KR20050071472A - 퀴놀린 항생 물질 중간체의 제조 방법 - Google Patents

퀴놀린 항생 물질 중간체의 제조 방법 Download PDF

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제이슨 위더링턴
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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 α4 인테그린 매개 세포 부착을 억제할 수 있는 신규한 피리돈 유도체, 이의 제조 방법, 이를 구성하는 조성물 및 세포 부착을 억제함에 의해 조절될 수 있는 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

퀴놀린 항생 물질 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING QUINOLIN ANTIBIOTIC INTERMEDIATES}
본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물 및 세포 부착을 억제함에 의해 조절될 수 있는 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 α4 인테그린 매개 세포 부착을 억제하고, 만성 면역 질환의 치료에 유용한, 신규한 피리돈 유도체에 관한 것이다.
백혈구와 내피 세포 또는 세포 간질 단백질 사이의 다중 부착 상호작용은 면역 및 염증의 조절에 있어서 핵심 인자이다. 염증 부위에서 백혈구가 맥관계 밖으로 이동하는 데 있어서 가장 초기의 단계는, 백혈구 롤링(rolling)에 이어서 인테그린 항원 항체 결합력의 변화를 포함하고, 이는 차후 강한 부착을 유도한다(재고를 위하여, 문헌[Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991)]; [Harlan, Blood 3:513-525 (1985)]; [Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990)]; [Osborn, Cell 62:3-6 (1990)]; [Shimizu 등, Immunol. Rev. 114:109-143 (1990)]; [Springer, Nature 346:425-434 (1990)]; 및 [Springer, Cell 76:301-314 (1994)] 참조). 화학 주성 인자에 반응하여, 백혈구는 두 개의 인접한 내피 세포를 통과하여, 부분적으로 세포 간질 단백질인 피브로넥틴(FN)(문헌 [Wayner 등, J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)] 참조) 및 콜라겐(CN)(문헌 [Bornstein 등, Ann. Rev.Biochem. 49:957-1003 (1980)]; 및 [Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, in "Extracellular Matrix Biochemistry", K.A. Piez and A.H. Reddi, editors, Elsevier, Amsterdam, 41-78 (1983)] 참조)으로 이루어진 조직으로 이동한다. 이들의 부착 반응에 관여하는 중요한 인식 분자는 인테그린 유전자 수퍼패밀리에 속한다(재고를 위하여 문헌 [Hemler, Annu. Rev. Immunal. 8:365-400 (1990)]; [Hynes, Cell 48:549-554 (1987)]; [Shimizu 등, Immunol. Rev. 114:109-143 (1990)]; 및 [Springer, Nature 346:425-434 (1990)] 참조).
인테그린은, 알파(α) 및 베타(β) 소단위로서 언급되는, 비-공유 결합된 소단위로 구성된 이종이중체이다. 현재까지, 8 개의 인테그린 β소단위가 확인되었고, 이는 16 개의 상이한 α소단위와 결합하여 23 개의 상이한 인테그린을 형성할 수 있다.
또한 VLA-4(Very Late Antigen-4)로서도 알려진, α4β1 인테그린은, 백혈구, 단백구, 호산구 및 호염기구를 포함하는 백혈구의 표면에서 항시적으로 발현된다(문헌 [Hemier 등, J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987)]; 및 [Bochner 등, J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)] 참조). VLA-4는 감염 환자의 호중구에 존재하는 것으로 보고된다(문헌 [Ibbotson 등, Nature Med. 7:465-470 (2001)] 참조). VLA-4는 활성화된 내피 세포 상의 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1)에 결합하여, 백혈구의 혈관 밖 유출을 야기한다(문헌[Elices 등, Cell 60:577-584 (1990)] 참조). 일단 세포가 혈관밖 공간에 도달하면, VLA-4는 FN A 사슬의 대안적으로 스플라이싱된 영역의 연결 부위 1(CS-1) 에 결합할 수 있다((Wayne 등, J. Cell Biol 109:1321-1330 (1989)). 또한, VLA-4는, 동맥경화 플라크에서 상향 조절되는 단백질인, 오스테오폰틴(osteopontin)에 결합하는 것으로 공지되어 있다(문헌 [Bayless 등, J. CO Science 111:1165-1174 (1998)] 참조).
[발명의 개시]
α4 인테그린 매개 세포 부착을 또한 억제하는, 신규한 일련의 화합물이 현재 발견되었다. 따라서, 본 발명은, 첫번째 국면에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체에 관한 것이다:
[상기 식 중,
A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 C, CH이거나, V기 또는 D기와 함께 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
D는 수소, C1-6알킬이거나, Q기와 함께 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
R1, R2 및 R3는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 시아노, CF3, 니트로, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 카르복시, C1-6알카노일, 아미도, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미도, NHCOR9 또는 NHSO2R9 {R9는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 페닐(C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 페닐 또는 CF3 로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의 치환됨)임}이거나 -E-(CH2)1-6NRxRy 기{E는 단일 결합이거나 -OCH2-이고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-6알킬이거나 서로 결합하여 5 내지 7원 복소환 고리를 형성함}이고;
R4는 수소, C1-6알킬, 할로겐 또는 C1-6알콕시이고;
V는 O, S, NH, N-C1-6알킬, NNO2, NCN이거나, Q기와 결합하여 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
W, X, Y 및 Z는 독립적으로 C, CH 또는 CH2이고;
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
L은 -(CH2)q- 또는 -(CH2)q'O- 기(q는 0, 1, 2 또는 3이고 q'는 2 또는 3임)이고;
J는 (i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임); 또는
(ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴임), -NHCOR9- 또는 -NHSO2R9- 기(R9 는 상기 정의한 바와 같음) 이거나 -(CH2)1-6NRxRy-기(Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같음); 또는
(iii) 단일 결합; 또는
(iv) -CHR6- (R6는 상기 정의된 바와 같음); 또는
(v) -O-CHR10-, -NR11-CHR10- 또는 CR12R13-CHR 10- 기(R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬이거나, R12와 R13은 서로 결합하여 C3-7시클로알킬 또는 5 내지 7원 복소환 고리를 형성함)이고;
m, n 및 p 는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2임].
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 부(副)-종류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체이다;
[상기 식 중:
R1, R2, R3, R4, L, J, m, n, p 및 t는 화학식 I에서 정의한 바와 같음].
본 명세서에서, 달리 기술되지 않는 한;
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 기를 기술하기 위하여 사용되고;
용어 "C1-6알킬"은 탄소수 1 내지 6을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하는 기 또는 기의 일부를 기술하기 위하여 사용되고; 상기 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert 부틸, 펜틸 또는 헥실을 포함하고;
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸(니프트-1-일 및 나프트-2-일)을 표시하기 위하여 사용되고;
용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 벤조융화된(benzofused) 방향족 고리를 의미하기 위한 것이다. 상기 방향족 고리의 적절한 예는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리딜을 포함한다. 상기 벤조융화된 방향족 고리의 적절한 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴 등을 포함한다;
용어 "5 내지 7원 복소환 고리"는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 복소환 고리를 의미하기 위한 것이다. 상기 고리의 적절한 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 등을 포함한다. 복소환고리는 C1-6알킬로 임의 치환된다;
용어 "C1-6 알콕시"는, 산소 원자가 상기-언급된 알킬기에 결합된 기 또는 기의 일부를 기술하기 위해 사용되고; 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 펜톡시 또는 헥속시를 포함하고;
용어 "C1-6 알카노일"은 C1-6 카르복실산의 카르복실기로부터 "OH"기를 제거함에 의해 형성되는 기를 기술하기 위해 사용되고; 상기 기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴을 포함하고;
용어 "C3-7 시클로알킬"은 환형 C3-7 알킬기를 의미하고; 상기 기의 예는 시클로헥실 또는 시클로펜틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 정의 이내에서:
Q는, 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하는 경우 뿐만 아니라 R1 기에 의해 치환되는 경우에도 C일 수 있다는 것이 식별될 것이고;
A 및/또는 B가 아릴인 경우, 바람직한 기는 페닐이다. A 및/또는 B가 헤테로아릴인 경우, 바람직한 기는 피리딜이고;
적절하게는, A는 페닐이거나 피리딜이고;
적절하게는, B는 페닐이고;
적절하게는, R1, R2 및 R3는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 시아노, CF3, 니트로, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 카르복시, C1-6알카노일, 아미도, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미도, NHCOR9 또는 NHSO2R9{R9는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 또는 페닐(C 1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 페닐 또는 CF3로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의 치환됨)임}이거나 -E-(CH2)1-6NRxRy기(E는 단일 결합이거나 -0CH2-이고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-6알킬이거나, 서로 결합하여, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 C1-6알킬로 임의 치환됨)이다.
Q 와 V가 서로 결합하는 경우, C1-6알킬로 임의 치환되는, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 포함하는 고리를 형성하고;
Q 와 D가 서로 결합하는 경우, C1-6알킬로 임의 치환되는, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 포함하는 고리를 형성하고;
적절하게는, J는 (i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임); 또는
(ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴임), -NHCOR9- 또는 -NHSO2R9-기(R 9는 상기 정의된 바와 같음)이거나 -(CH2)1-6NRxRy기(Rx 및 R y는 상기 정의된 바와 같음); 또는
(iii) 단일 결합; 또는
(iv) -CHR6-(R6는 상기 정의된 바와 같음); 또는
(v) -O-CHR10-, -NR11-CHR10- 또는 -CR12R13CHR 10-기(R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬이거나 R12와 R13은 서로 결합하여 C3-7 시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성함)이고;
m, n 또는 p가 0이 아닌 경우, 바람직한 R1, R2 및 R3는 각각 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노 또는 CF3를 포함한다. m, n 또는 p가 2 또는 3인 경우, R1, R2 및 R3기는 각각 동일하거나 상이할 수 있다;
바람직하게는, W, X, Y 및 Z를 포함하는 고리는
[상기 고리의 질소는 L기에 결합됨]이고;
바람직하게는, R1, R2 및 R3는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 또는 C1-6알콕시이고;
Q와 V가 서로 결합하여 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하는 경우, 적절한 예는, Q와 V가 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 고리의 일부를 형성하는 것이다.
Q와 D가 서로 결합하여 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하는 경우, 적절한 예는, Q와 D가 인돌린 고리의 일부를 형성하는 것이고;
적절하게는, R4는 수소 또는 할로겐이고;
바람직하게는, Q는 CH 또는 C(R1기로 임의 치환되는 경우)이고, V는 O이고 D는 수소이다.
적절하게는, L은 -(CH2)q-(q는 0, 1, 2 또는 3임)이다. 바람직하게는, L은 -CH2-이다. 바람직하게는 J는
(i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임); 또는
(ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7시클로알킬, 페닐임), -NHCOR9- 기(R9 는 C1-6알킬임); 또는
(iii) 단일 결합;
(iv) -CHR6- (R6는 상기 정의된 바와 같음); 또는
(v) -O-CHR10-, -NR11-CHR10- 또는 -CR12R13-CHR 10- 기(R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고 R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬이거나, R12와 R13은 서로 결합하여 C3-7시클로알킬기를 형성함)이다.
바람직하게는, J는 -CH=CH-, -(CH2)2-, -CHR7-CH2-기(R7 은 C1-6알킬임)이다.
화학식(Ia)의 정의 이내에서
적절하게는, R1, R2 및 R3는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 시아노, CF3, 니트로, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 카르복시, C1-6알카노일, 아미도, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미도, NHCOR9 또는 NHSO2R9(R9는 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 페닐 또는 CF3 로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의 치환되는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 페닐임);
m이 0이 아닌 경우, 바람직한 R1기는 할로겐(특히 플루오로 또는 클로로) 이거나 C1-6알킬기(특히 메틸)을 포함한다. m이 2 또는 3인 경우, R1기는 동일하거나 상이할 수 있다. 가장 바람직한 m은 1이고, R1은 우레아 부분과 오르토 관계인 메틸기이다.
n이 0이 아닌 경우, 바람직한 R2기는 할로겐(특히 플루오로 또는 클로로), C1-6알킬기(특히 메틸) 또는 C1-6알콕시기(특히 메톡시)을 포함한다. n이 2 또는 3인 경우, R1기는 동일하거나 상이할 수 있다. 특히 바람직하게는, n은 0이거나 n은 1이고, 여기서 R2는 우레아 부분과 오르토 관계는 메톡시기이다.
p가 0이 아닌 경우, 바람직한 R3기는 할로겐(특히 플루오로 또는 클로로) 또는 C1-6알콕시기(특히 메틸)을 포함한다. p가 2 또는 3인 경우, R3기는 동일하거나 상이할 수 있다.
R4는 바람직하게는 수소이다.
적절하게는, L은 -(CH2)q-(q는 0, 1, 2 또는 3임)이고;
적절하게는, J는
(i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임); 또는
(ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬임), -NHCOR9- 또는 -NHSO2R9- 기(R9 는 상기 정의한 바와 같음)이고;
바람직하게는, J는 -CH=CH-, -(CH2)2-, -CHR7-CH2-기(R7 은 C1-6알킬임)이고;
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 실시예 E1-E51(하기 기술된 바와 같음) 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 E5, E9, E32, E41 및 E51 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물 및 각각의 거울상체 또는 부분입체이성질체로서 나타날 수 있다는 것이 이해될 것이다. 상기 모든 이성질체 형태는, 이의 혼합물을 포함하여 본 발명의 범위 이내에 있다.
본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함하는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질화가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 각각의 입체 이성질체를 포함하고, 적절한 경우, 이의 혼합물과 함께, 각각의 토토머 형태를 포함한다.
부분입체이성질체 또는 시스 트란스 이성질체의 분리는, 통상의 기술, 예를 들어 부분 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다. 또한, 제제의 단일한 입체이성질체 형태는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나, 분해, 예컨대 적절한 카이랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 HPLC, 또는 상응하는 라세미체와 적절한 광학 활성 산 또는 염을 적절하게 반응시킴에 의해 형성된 부분입체이성질체의 염의 부분 결정화에 의해 제조될 수 있다. 또는, 거울상체의 혼합물은 새로운 공유 결합된 물질을 형성과 함께 적절한 카이랄 화합물과의 화학 반응에 의해 의해 분리될 수 있고, 예를 들어, 라세미의 카르복실산과 카이랄 아민 또는 알콜을 커플링함에 의해 부분입체이성질체 혼합물(각각 아미드 또는 에스테르의 경우)을 제조하고, 이는 통상의 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 부분 결정화에 의해 분리될 수 있다. 단일한 부분입체이성질체는 그 후, 적절한 화학 반응, 예컨대 새로운 공유 결합의 가수분해에 의해, 목적하는 화합물의 단일한 거울상체로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용가능한 유도체"는, 임의의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매, 또는 프로드러그, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 에스테르이고, 이는 수용자에게 투여시, (직접 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물, 또는 이의 대사 물질 또는 잔류물을 제공할 수 있다. 상기 유도체는 과도한 실험 없이도, 당업자에게 인지가능하다. 그러나, 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시가 참조되고, 이는 본 명세서에서 참고문헌으로서, 상기 유도체의 교시의 범위에 도입된다. 바람직한 제약학적으로 허용가능한 유도체는, 염, 용매화물, 에스테르, 카르바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 특히 바람직한 제약학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매 및 에스테르이다. 가장 바람직한 제약학적으로 허용가능한 유도체는 염 및 에스테르이다.
유기 화학 분야의 당업자는, 다수의 유기 화합물이, 이들이 그 내부에서 반응하거나, 이들이 그로부터 침전되거나 결정화되는 용매와 함께 복합체를 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 상기 복합체는 "용매화합물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 용매화합물은 본 발명의 범위 이내에 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 체내에서 전환되는 화합물, 예를 들어, 혈액 내에서 가수분해에 의하여 의학적 효과가 있는 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 프로드러그는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 문헌 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130]에서 기술되고, 이들 각각은 본 명세서에서 참고문헌으로서 도입된다.
프로드러그는, 환자에게 투여시 생체 내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 운반체이다. 프로드러그는 일반적으로, 일반적 조작에 의해서나 생체 내에서, 변형이 절단되는 방식으로 작용기를 개질함에 의해 모(母) 화합물을 산출함에 의해 제조된다. 프로드러그는, 예를 들어, 히드록시, 아민 또는 설피릴기가, 환자에게 투여시에 절단되어 히드록시, 아민 또는 설피드릴기를 형성하는 임의의 기에 결합되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 프로드러그의 대표적인 예는, 화학식 I의 화합물의 알콜, 설피드릴 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다(그러나 이에 국한되는 것은 아니다). 또한, 카르복실산(-COOH)의 경우에, 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이중 에스테르(double ester) 등이 이용될 수 있다. 에스테르는 그 자체로 활성 형태일 수 있고/있거나 인체 내에서, 생체 내 조건 하에서 가수분해 가능할 수 있다. 적절한 제약학적으로 허용가능한 생체내 가수분해 가능한 에스테르기는, 인체 내에서 쉽게 분해되어 모(母) 산 또는 이의 염을 남기는 기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고/있거나 그러한 형태로서 투여될 수 있다. 적절한 염에 대한 개관을 위하여, 문헌[Berge 등, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]이 참조된다.
일반적으로, 제약학적으로 허용가능한 염은, 목적하는 산 또는 염기를 적절하게 사용함에 의하여 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어, 여과에 의해 수집되거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
적절한 첨가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 이의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 디설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 석시네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트이다.
제약학적으로 허용가능한 염기 염은, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하는, 유기 염기와의 염, 예컨대 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민을 포함한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 카르복실산 에스테르 유도체의 가수분해를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[상기 식 중, R1 - R4, m, n, p, t, A, B, D, L, J, Q, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R은 카르복실산 에스테르를 형성하거나, 그 후 임의로 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 형성할 수 있는 기임].
적절한 R기의 예는 C1-6알킬, 예컨대 메틸 또는 t-부틸이다. 가수분해는 산성 또는 알칼리성 매질을 통해 일어날 수 있다. 상기 방법은 당업자에게 친숙하다.
[본 발명을 수행하기 위한 최상의 양태]
화학식 II의 화합물은 하기 (a), (b) 또는 (c)에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴:
[상기 식 중, R2-R4, n, p, t, A, B, L, J, R, W, X, Y 및 Z는 화학식 I 또는 II에서 정의된 바와 같음].
[상기 식 중, R1, m 및 Q는 상기 정의된 바와 같고, FG1 및 FG2는, 함께 반응하여 우레아 부분을 형성할 수 있는 적절한 작용기를 포함함]; 또는
(b) FG1이 상기 정의한 바와 같이 NH2인 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴:
[상기 식 중, R1, D 및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Q 및 V는 결합하여 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하고, LG는 이탈기임].
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴:
[상기 식 중, R1, R2, R4, m, n t, A, B, D, Q, R, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I 또는 화학식 II에서 정의한 바와 같음].
[상기 식 중, p, R, R3, J, B 및 L은 화학식 I 또는 II에서 정의한 바와 같고, J는 상기 정의된 바와 같으며, LG1는 이탈기임].
방법 (a)에 대하여, 적절한 FG1 및 FG2의 적절한 예는 하기를 포함한다:
(i) FG1은 -N=C=O이고, FG2는 NH2이거나; FG1은 NH2이고 FG2는 N=C=O임; 또는
(ii) 적절한 우레아 형성 제제와 함께, FG1은 NH2이고 FG2는 NH2임.
상기 (i)에서, 반응은 일반적으로 주위 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 내에서 수행된다.
상기 (ii)에서, 반응은 일반적으로 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 주위 온도 또는 승온에서, 불활성 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 테트리히드로푸란, 또는 디클로로메탄와 같은 적절한 용매 내에서, 적절한 우레아 형성 제제, 예컨대 카르보닐 디이미다졸 또는 포스겐의 존재 하에서 수행된다.
방법 (b)에 대하여, 이탈기의 적절한 예는 할로겐, 특히 클로로이다.
적절한 반응의 예는 문헌[Jung 등 (J. Med. Chem., 1991, 34(3), 1110] 및 문헌[Passerini (J. Chem. Soc. , 1954, 2256)]에서 기술된 것을 포함한다.
방법 (c)에 대하여, 이탈기의 적절한 예는 할로겐, 특히 클로로이다. 반응은 일반적으로 주위 온도에서 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 내에서 수행된다.
화학식 III, IV, V, VI 및 VII의 중간체 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에게 공지된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의하여, 본 명세서에서 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
당업자는, 본 발명의 화합물 또는 이의 용매의 제조에 있어서, 바람직하지 않은 부 반응을 막기 위하여, 분자 내 하나 이상의 감수성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명에서 사용하기 위한 적절한 보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 통상적인 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어 문헌["Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)] 또는 문헌[ "Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thierne Verlag 1994)]가 참조된다. 적절한 아미노 보호기의 예는 아실형 보호기(예를 들어, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄형 보호기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 치환된 Cbz), 지방족 우레탄 보호기(예를 들어, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), t-부틸옥시카르보닐(Boc), 이소프로폭시옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬형 보호기(예를 들어, 벤질, 트리틸, 클로로트리틸)을 포함한다. 적절한 산소 보호기의 예는 예를 들어, 알킬 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴; 알킬 에테르, 예컨대 테트라히드로피라닐 또는 tert-부틸; 또는 에스테르, 예컨대 아세테이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 하기의 분석법에 따라, 시험관 내 생물학적 활성에 대하여 시험될 수 있다.
Jurkat J6 섬광 근접 검색법(SPA)
Jurkat J6 세포 막에서 발현된 인테그린 VLA-4(Very Late Antigen-4; α4βl; CD49d, CD29)과 시험 화합물 간의 상호인력을 조사하기 위하여, Jurkat J6 섬광 근접 검색법을 사용하였다. 5OmM HEPES, 100mM NaCl 및 1mM MnC12 (4M NaOH로 pH 7.5임)을 포함하는 분석 완충제 내에서, J6 세포(1백만 세포/웰)가 밀 배아 응집소 코팅된 SPA 비드(Amersham, 1 ㎎/웰)를 코팅하게 하였다. 삼중수소 3H 표준 화합물 A(1-3 nM 최종 분석 농도) 및 시험 화합물을 적절한 용매 내에 용해시키고, 분석 완충제 내에 희석하였다. 화합물을 싱글리케이트(singlicate)로 분석하고, 화학식 I의 4개의 파라미터 곡선 피트(fit)를 적용하였다. 각각의 화합물에 대한 평형 해리 상수를 Cheng & Prusoff의 방법에 따라 계산하였다. 데이타는 pKi로서 나타내어진다.
표준 화합물 A는 특허 출원 WO 00/37444 (Glaxo Group Ltd.등)에서 기술되는, (2S)-3-[4-({[4-(아미노카르보닐)-1-피페리디닐]-카르보닐}옥시)-페닐]-2-[((2S)-4-메틸-2-{[2-(2-메틸페녹시)아세틸]아미노}-펜타노일)아미노]프로판산 칼륨 염이다. 삼중수소 3H 유도체는 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
식(I)
[상기 식 중, a는 최소값이고, b는 힐 기울기(Hill slope)이고, c는 IC50이며, d는 최대값임(최대값 및 최소값은, 화합물의 부재 하 및 2mM 이칼륨 염(Sigma Chemicals, UK, 제품 번호 ED2P)의 존재 하의 부착에 대한 비교값임)]. 데이타는 평균 pIC50으로 제시된다.
본 발명에 따라 제조된 모든 실시예는 상기 방법에 따라 시험되었고, 6.5 초과의 pKi를 가지는 것으로 발견되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 α4 인테그린 매개 세포 부착을 억제하고, 류마티스 관절염(RA); 천식; 알러지 상태, 예컨대 비염; 성인 호흡 곤란 증후군; AIDS-치매; 알츠하이머 병; 심장혈관병; 혈전증 또는 유해한 혈소판 응집; 혈전 용해 이후 재차단; 재관류 손상; 피부 염증 질병, 예컨대 건선, 습진, 접촉 피부염 및 아토피 피부염; 당뇨병(예를 들어, 인슐린 의존 당뇨병, 자가 면역 당뇨병); 다발 경화증; 전신성 홍반성 루푸스(SLE); 염증 창자병, 예컨대 궤양 결장염, 크론병(국소 창자염) 및 낭염(예를 들어, 직장결장절제 및 회장직장 연결 이후 생김); 위장관으로의 백혈구 침윤과 관련된 질환, 예컨대 만성 소화장애증, 비열대 스프루, 음성혈청 관절변증 관련 창자병증, 림프구 또는 아교질 결장염, 및 호산성 위장염; 기타 상피로 둘러싸인 조직, 예컨대 피부, 요로, 호흡 기도, 및 관절 활막으로의 백혈구 침윤과 관련된 질환; 이자염; 유방암(젖샘); 간염; 담낭염; 쓸개관염 또는 쓸개관주위염(쓸개관 및 간의 주위 조직); 기관지염; 굴염; 사이질 섬유증을 초래하는 폐의 염증 질환, 예컨대 과민성 폐렴; 아교질 병(SLE 및 RA 내); 사르코이드증; 골다공증; 골관절염; 죽상동맥경화증; 종양의 전이 또는 암 증식을 포함하는 종양병; 상처(상처 치유 강화); 특정 눈 질환, 예컨대 망막 박리, 알러지 결막염 및 자가면역 포도막염; 쉐그렌 증후군(Sjogren's syndrom); 장기 이식 이후 거부 반응(만성 및 급성); 숙주 대 이식 또는 이식 대 숙주 병; 내막 과다형성; 동맥경화증(이식 이후 이식 동맥경화증 포함); 수술 후 재경색 또는 재협착, 예컨대 경피 경관 관동맥 확장술(PTCA) 및 경피 경관 동맥 재소통혈전; 심장염; 종양 혈관형성; 악성 종양; 다발 골수증 및 골수종-유도 뼈 흡수; 패혈증; 및 중추 신경계 손상, 예컨대 뇌졸중, 외상 뇌 손상 및 척수 손상 및 과 같은 상태의 치료 또는 예방에 잠재적으로 사용될 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 천식, 알러지 상태, 예컨대 비염, 염증 창자병, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 다발 경화증 및 장기 이식 이후 거부 반응의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 안전하고 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, α4 매개 세포 부착의 억제제가 유익한 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 전술한 상태의 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 전술한 장애의 치료, 특히 처리에서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은, α4 매개 세포 부착의 억제제가 유익한 상태, 특히 전술한 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 유도체의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능한 반면, 이를 표준 제약학적 적용에 따라 제약학적 조성물로 제형화되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한, 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된, 화학식 I 화합물의 치료 유효량을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 의하여 제약학적 조성물의 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은, 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 혼합하는 것을 포함한다.
제약학적 조성물은 인체 의학 및 수의학에서 인간 또는 동물 용도를 위한 것이고, 일반적으로 임의의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함할 것이다. 치료 용도를 위한 허용가능한 담체 또는 희석제는 제약학적 분야에서 잘 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에서 기술된다. 제약학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은, 투여 및 표준 제약학적 적용의 목적하는 경로에 관련하여 선택될 수 있다. 담체 또는 희석제는 이의 수용자에게 유독하지 않다는 의미에서, 허용가능한 것이어야 한다. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는, 예를 들어, 결합제(예를 들어, 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가간스, 폴리비닐피롤리돈), 부형제(예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 옥수수 전분, 탄산칼륨, 소르비톨, 글리신), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분), 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴설페이트) 등일 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여(전달) 경로는, 하나 이상의: 경구(예를 들어 정제, 캡슐, 또는 섭취가능한 용액으로서), 국소, 점막(예를 들어 코 분무 또는 흡입용 에어로졸으로서), 코, 비경구(예를 들어 주사가능한 형태에 의해), 위장내, 척추관내, 복막내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 진피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 피하, 눈(유리체내 또는 앞방내를 포함), 경피, 직장, 볼, 경막, 설하를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
예를 들어, 화합물은, 즉시-, 지연된-, 개질된-, 지속된-, 펄스화된-, 또는 제어된- 방출 용도를 위하여, 향미료 또는 착색제를 포함하는 정제, 캡슐, 소란, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 정제는 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기 칼슘 포스페이트 및 글리신, 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정 복합체 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 부가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 사용될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐의 충전물로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는, 락토오스, 전분, 셀룰루오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르에 대하여, 제제는 유화제 및/또는 현탁제 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이의 혼합물과 함께, 각종 감미제 또는 향미료, 착색 물질 또는 염료와 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 제분 방법, 예컨대 습윤 제분에 의해 제분되어, 정제형 및 기타 제형물 유형을 위해 적절한 입자 크기로 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세 분할된(나노 미세입자) 제제는 종래 기술의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 02/00196 (SmithKline Beecham)이 참고된다.
본 발명의 화합물이 비경구 투여되는 경우, 상기 투여의 예는 하나 이상의: 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여 제제를 포함하고/하거나 융합 기술의 사용에 의해 투여된다. 비경구 투여를 위하여, 상기 화합물은, 혈액과 등장인 용액을 만들기 위하여 기타 물질, 예를 들어 충분한 염 또는 글루코스를 포함하는 무균 수용액의 형태로 가장 적절하게 사용된다. 수용액은, 필요에 따라, 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 3 내지 9의 pH). 무균 조건 하의 적절한 비경구 제형물의 제조는, 당업자에게 잘 공지되어 있는 표준 제약학적 기술에 의해 용이하게 달성된다.
지시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 코안으로 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있고, 적절한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134AT"") 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA)(예를 들어 Inneos Fluor사 제), 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스의 사용에 의해, 통상적으로 가압 컨테이너, 펌프, 스프레이, 네블라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 분무의 제공 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는, 측정량을 전달하기 위한 밸브를 제공함에 의해 결정될 수 있다. 가압 컨테이너, 펌프, 스프레이 또는 네블라이저는, 예를 들어 에탄올 및 용매로서의 추진제의 혼합물을 사용하는, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있고, 이는 부가적으로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레이트를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 주입기 내에서의 사용을 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로부터 제조됨)는 제형화되어, 상기 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함할 수 있다.
또는, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 이는 겔, 수화겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국소 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 피부 부착제의 사용에 의하여 피부로 또는 피하로 투여될 수 있다. 이들은 또한 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들은 또한 눈 경로에 의해 투여될 수 있다. 눈에 사용하기 위하여, 화합물은, 임의로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께, 등장의, pH 조절된, 무균 염수 내의 미세화 현탁액으로서, 또는, 바람직하게는, 등장의, pH 조절된, 무균 염수 내의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또는, 이들은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
피부로의 국소 투여를 위하여, 본 발명의 제제는, 예를 들어 하기의 하나 이상의 혼합물 내에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로서 제형화될 수 있다: 광물성 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화성 왁스 및 물. 또는, 이는, 예를 들어 하기의 하나 이상의 혼합물 내에 현탁되거나 용해된 적절한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다: 광물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물.
본 발명의 조성물은 직접 주사에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 제제는 전신적으로(예를 들어 경구, 볼, 설하), 더 바람직하게는 경구적으로 전달된다.
따라서, 바람직하게는 제제는 경구 전달에 적절한 형태이다.
일반적으로, 의사는 각각의 환자를 위해 가장 적절한 실제 복용량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개인을 위한 특정 복용량 수준 및 복용 빈도는 다양할 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 배합, 특정 상태의 심각성, 및 개인이 경험한 치료를 포함하는 각종 인자에 의존할 것이다.
사람에 대한 경구 및 비경구 투여에 대하여, 제제의 일일 투약 수준은 단일 또는 분산 복용량일 수 있다.
인간(대략적으로 70 kg 체중)에 대한 투여에 대하여, 본 발명에 따른 화합물의 제안되는 복용량은, 자유 염기의 중량으로서 표시하였을 때, 단위 복용량 당 활성 성분의 0.1 ㎎ 내지 1 ｇ, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 500 ㎎이다. 단위 복용량은, 예를 들어 1일 당 1 내지 4번 투여될 수 있다. 복용량은 투여의 경로에 의존할 것이다. 치료되는 상태의 심각성 뿐만 아니라 환자의 연령 및 체중에 의존하여, 복용량에 대한 일상적인 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 투약량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 투여의 정확한 양 및 경로는 궁극적으로 수행하는 의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 치료제와 배합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 따라서, 이의 추가의 국면에서, 추가의 치료제와 함께, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 배합물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 동일한 질병 상태에 대해 활성이 있는 제 2의 치료제와 배합하여 사용하는 경우, 각 화합물의 투약량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 것이다. 적절한 투약량은 당업자에게 용이하게 식별될 것이다. 치료에서 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료되는 상태의 특성 및 환자의 상태에 따라 다를 것이고, 궁극적으로 수행하는 의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다. 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 기타 제제의 예는 하기를 포함하지만 이에 국한되지 않는다: (a) 기타 VLA-4 길항제; (b) H1 히스타민 길항제; (c) NSAID 들; (d) 항 당뇨병 제제, 예를 들어 글리타존 (e) 항 콜린성 제제 (f) COX-2 저해제; (g) PDE-1V 저해제; (h) 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드; (i) 베타 작용제; (j) 케모킨 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-2, CCR-3, CCR-5 및 CCR-8; (k) 적절한 다발 경화증 제제, 예컨대 인터페론; 및 (l) LFA-1 길항제.
상기 언급된 배합물은, 제약학적 제형물의 형태 및 따라서 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기 정의된 배합물을 포함하는 제약학적 조성물의 형태로 사용되기 위하여 제공되거나, 부형제는 본 발명의 추가의 국면을 포함할 수 있다. 상기 배합물의 각각의 성분은 임의의 통상적인 경로에 의해, 단독 또는 배합된 제약학적 조성물로 일련으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 일련으로 투여되는 경우에, 본 발명의 화합물 또는 제 2의 치료제는 먼저 투여될 수 있다. 투여가 일련으로 행하여지는 경우, 배합물은 동일하거나 상이한 조성으로 투여될 수 있다.
동일한 제형물로 배합되는 경우, 두 화합물은 안정하고 서로 및 제형물의 기타 성분과 혼화성이어야 한다는 것이 이해될 것이다. 별개로 제형화되는 경우, 이들은, 종래 기술에서 상기 화합물에 대해 공지된 방법으로 편리하게, 임의의 편리한 제형물로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 언급되는, 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 국한되지 않는 공보는, 각각의 개별 공보가 구체적 및 개별적으로 완전히 제시되는 것처럼 참고 문헌으로서 도입되는 바와 같이, 참고 문헌으로서 본 명세서에서 도입된다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다.
제조예 1: 3-(4-니트로페닐)피리딘(P1)
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.2 ｇ, 0.2 mmol)을, 디메틸 포름아미드(50 ㎖) 및 물(20 ㎖) 중 2N 탄산나트륨 용액 중 4-브로모니트로벤젠(5 ｇ, 24.8 mmol) 및 피리딘-3-보론산(3.4 ｇ, 27.2 mmol)의 교반되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 용액을 셀라이트(규조토)를 통해 여과시킨 후, 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하였고, 유기상을 염수(200 ㎖)로 세 번 세정하였다. 유기물을 건조하였고(무수 황산마그네슘), 농축하였으며, 실리카겔(석유 에테르 중 30% v/v 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 2: 3-(4-니트로페닐)피리딘-1-옥시드(P2)
m-클로로벤조산(6.9 ｇ, 40.0 mmol)을 테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 3-(4-니트로페닐)피리딘(P1, 4 ｇ, 20.0 mmol) 용액에 천천히 적가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 티오황산나트륨 용액에 부었고, 생성되는 혼합물을 농축하였다. 에틸 아세테이트로 연화(trituration)하여 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 3: 3-(4-니트로페닐)-1H-피리딘-2-온(P3)
3-(4-니트로페닐)피리딘-1-옥시드(P2, 2.5 ｇ, 11.6 mmol)를 아세트산 무수물(25 ㎖) 내에서 18시간 동안 환류시 교반한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축하였고, 진한 염산(25 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 환류시 교반한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물에 부었고, 여과 후 고진공 하의 건조하에 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 4: 3-(4-히드록시메틸페닐)아크릴산 에틸 에스테르(P4)
4-브로모벤질 알콜(10.5 ｇ, 56.1 mmol), 트리페닐포스핀(0.5 ｇ, 1.9 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.5 ｇ, 2.2 mmol)을, 72시간 동안 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 트리에틸아민(100 ㎖) 내에서 환류시 교반한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(규조토)를 통해 여과시킨 후, 농축시켰다. 조 고체를 실리카겔(석유 에테르 중 20% v/v 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 5: 3-(4-히드록시메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P5)
에탄올(30 ㎖) 중에서, 3-(4-히드록시메틸페닐)아크릴산 에틸 에스테르(P4, 3 ｇ, 14.5 mmol) 및 목탄 상의 팔라듐(0.3 ｇ)을 수소 대기압 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(규조토)를 통해 여과하고 농축하여, 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 6: 3-(4-클로로메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P6)
트리에틸아민(4.0 ㎖, 27.8 mmol) 및 디클로로메탄(30 ㎖) 중 3-(4-히드록시메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P5, 2.9 ｇ, 13.9 mmol)의 교반된 용액에 메실 클로라이드(1.6 ㎖, 20.9 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용액을 1 N 수성 염산으로 세정하였다. 유기상을 건조하였고(무수 황산마그네슘) 농축하여, 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 7: 3-{4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}프로피온산 에틸 에스테르(P7)
3-(4-니트로페닐)-lH-피리딘-2-온(P3, 200 mg, 0.93 mmol), 3-(4-클로로메틸-페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P6, 270 mg, 1.20 mmol) 및 탄산세슘(900 mg, 2.78 mmol)을 실온에서 디메틸 포름아미드(5 ㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(규조토)를 통해 여과하였고, 농축하였으며, 조 혼합물을 실리카겔(석유 에테르 중 50% v/v 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 8: 3-{4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P8)
3-{4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}프로피온산 에틸 에스테르(P7, 300 mg, 0.74 mmol) 및 목탄 상의 팔라듐(30 mg)을 3시간 동안 수소 대기압 하에 에탄올(10 ㎖) 내에서 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 농축하였다. 조 오일을 실리카겔(석유 에테르 중 50% v/v 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 9: 3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐)-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}프로피온산 에텔 에스테르(P9)
3-{4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}프로피온산 에틸 에스테르(P8, 60 mg, 0.16 mmol) 및 o-톨릴 이소시아네이트 (40 ㎕, 0.32 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 내에서 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 디에틸 에테르로 연화하여 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 10: 3-{4-[3-(4-아미노페닐)-5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}프로피온산 에틸 에스테르(P10)
에탄올(10 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 3-(4-[5-클로로-3-(4-니트로페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐)프로피온산 에틸 에스테르(0.31 g, 0.72 mmol)의 용액에, 아세트산(1 ㎖) 및 이어서 철(160 ㎎, 2.9 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후 실온에서 냉각시켰다. 수성 암모니아로 염기화한 후, 혼합물을 셀라이트(규조토)의 패드를 통해 여과시켰고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 수성 나트륨 비카르보네이트/에틸 아세테이트로 취하였고, 유기층을 염수로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하고 증발 건조시켰다. 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트 구배에 의한 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로, 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 11: (±)-3-{4-[3-(4-아미노페닐-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}부티르산 메틸 에스테르(P11)
나트륨 보로히드라이드(0.042 ｇ, 1.1 mmol)를 메탄올(15 ㎖) 중 니켈 디클로라이드 헥사히드레이트(0.088 ｇ, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였고, 메탄올(10 ㎖) 중 (E)-3-4-[3-(4-니트로페닐)-2H-옥소-2-피리딘-1-일메틸}부트-2-에논산 메틸 에스테르(0.3 g, 0.74 mmol) 용액을 첨가시키기 이전에, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드의 추가의 분획(0.098 g, 2.59 mmol)을 첨가하였고, 교반을 밤새 지속하였다. 나트륨 보로히드라이드의 추가의 분획(0.15 g, 3.96 mmol)을 그 후 첨가하여, 반응을 완결하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 메탄올(50 ㎖)로 세정하였으며, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름(2 x 50 ㎖)로 추출하였고, 유기층을 물(20 ㎖)로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였고, 여과하였으며, 증발 건조하여 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
상기 합성을 위하여, (E)-3-{4-[3-(4-니트로페닐)-2H-옥소-2-피리딘-1-일]페닐}부트-2-에논산 메틸 에스테르를 P3로부터 제조하였고, (E)-3-(4-메탄설포닐옥시메틸페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르를 제조예 7의 방법에 의해 제조하였으며, (E)-3-(4-메탄설포닐옥시메틸페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르를 (E)-3-(4-히드록시메틸페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 제조예 6의 방법과 유사하게 제조하였다(본 경우, 클로라이드 보다 주로 메실레이트가 단리됨). (E)-3-(4-히드록시메틸페닐)부트-2-에논산 메틸 에스테르를 4-브로모벤질 알콜 및 메틸 크로토네이트로부터 제조예 4의 방법과 유사하게 제조하였다.
제조예 11a: (±)-3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)부티르산 메틸 에스테르(P11a)
제조예 9의 방법으로 (±)-3-{4-[3-(4-아미노페닐-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}부티르산 메틸 에스테르(P11) 및 o-톨릴 이소시아네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 12: 1-[3-플루오로-4-(2-메톡시피리딘-3-일)페닐]-3-o-톨릴우레아(P12)
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.1 ｇ)을, 디메틸 포름아미드(10 ㎖) 및 물(5 ㎖, 2N) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-o-톨리우레아(0.5 ｇ, 1.5 mmol) 및 2-메톡시피리드-3-일보론산(258 ㎎, 1.7 mmol)의 교반되고 탈기된 용액, 수성 탄산나트륨에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반한 후, 냉각시켰다. 용액을 농축한 후, 에틸 아세테이트(75 ㎖)을 첨가하였고, 유기상을 물(3x75㎖)로 세정하였다. 유기상을 건조하였고(무수 황산마그네슘), 농축하고, 실리카겔(헥산 중 20 내지 40% v/v 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
MS (ES+ve) : m/z 352에서의 [M+H]+ (C2OH18FN302 는 m/z 352에서의 [M+H]+ 를 요구함).
제조예 13: 1-[3-플루오로-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐]-3-o-톨릴우레아(P13)
에탄올성 염산(10 ㎖) 중 1-[3-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)페닐]-3-o-톨릴우레아(P12)(0.150 ｇ, 0.43 mmol)을 8시간 동안 환류시 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 냉각시켰고, 농축하여 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
MS (ES+ve): m/z 338에서의 [M+H]+ (C19H16FN302 는 m/z 338에서의 [M+H]+ 를 요구함).
제조예 14: 에틸 4-[2-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸카르바모일)-1-(R,S)-메틸에틸]벤조에이트(P14)
얼음조 내에서 냉각된 디클로로메탄(100 ㎖) 중 에틸 4-(2-카르복시-1-메틸에틸)벤조에이트(J. I. DeGraw 등. J. Med. Chem. 1986, 29, 1056)(3.54 ｇ, 15 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(3.9 ㎖, 45 mmol)를 첨가하였다. 디메틸포름아미드(0.1 ㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류하는 산 클로라이드를 디클로로메탈(60 ㎖) 내에 용해하였고, 30분에 걸쳐 디클로로메탄(60 ㎖) 중 (S)-2-페닐글리시놀(2.72 ｇ, 20 mmol)과 트리에틸아민(6.3 ㎖, 45 mmol)의 빙냉된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 2N 염산을 첨가하였고, 유기상을 분리한 후, 물로 세정하고, 건조하였으며(무수 황산마그네슘) 증발시켰다. 에틸 아세테이트, 그 후 아세테이트-메탄올(9:1)로 용출에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질 산물을 분리하였다. 초기의 용출 (SS) 부분입체이성질체 (Pl4a); TLC (실리카겔; 에틸 아세테이트) Rf 0.36; MS (ES+ve): m/z 356 에서의 [M+H]+(C21H25NO4 는 m/z 356에서의 [M+H]+를 요구함); 및 후기의 용출 (RS) 부분입체이성질체 (Pl4b); TLC (실리카겔; 에틸 아세테이트 Rf 0.19; MS (ES+ve): m/z 356 에서의 [M+H]+ (C21H25NO4 는 m/z 356에서의 [M+H]+를 요구함).
제조예 15: 3-(R 및 S)-(4-히드록시메틸페닐)-N-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)부티르아미드(P15a 및 P15b)
테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 후기의 용출 부분입체이성질체(P14b)의 용액에, 테트라히드로푸란(2M, 15 ㎖, 30 mmol) 중 리튬 보로히드라이드의 용액을 첨가하였다. 메탄올(1 ㎖)을 적가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 테트라히드로푸란(2M, 10 ㎖, 20 mmol) 및 메탄올(0.8 ㎖) 중의 리튬 보로히드라이드의 추가의 분획을 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반한 후, 얼음조 내에서 냉각하였다. 2M 염산(100 ㎖)를 조심스럽게 첨가한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기상을 물, 그 후 염수로 세정하였고, 건조하였으며(무수 황산마그네슘) 증발시켜, 표제 화합물의 (RS) 부분입체이성질체(P15b)를 제공하였다;
MS (ES-ve):m/z 312에서의 [M-H]-(C19H23NO3는 m/z 312에서의 [M-H]-를 요구함).
(SS) 부분입체이성질체(P15a)는 초기의 용출 부분입체이성질체 P14a로부터 동일한 방식으로 제조된다.
제조예 16: 메틸 (R)-(-)-3-(4-히드록시메틸페닐)부티레이트(P16)
디옥산(85 ㎖) 중 부분입체이성질체 P15b(2.0 ｇ, 6.38 mmol)의 용액에, 3N 황산(85 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류한 후, 감압하에 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트로 3번 추출하였고, 혼합된 유기상을 물, 그 후 염수로 세정하였고 건조시키고(무수 황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류하는 고체를 메탄올(90 ㎖) 내에 용해하였고, 진한 황산(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였고, 냉각시킨 후 감압하에 농축하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기상을 물, 그 후 염수로 세정하였고, 건조하였으며(무수 황산마그네슘) 증발시켰다. 에틸 에세테이트-헥산(1:1)에 의한 용출에 의한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 제공하였다; [α]D 30℃ -41.2°(c=1.0, MeOH)
제조예 17: 메틸 (S)-(+)-(4-히드록시메틸페닐)부티레이트(P17)
부분입체이성질체 P15a로부터 제조예 16과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다; [α]D 30℃ +42.4°(c=1.0, MeOH)
제조예 18 : 메틸 (R)-(-)-3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)부티레이트(P18)
0℃의 디클로로메탄 중 단계 P16(0.4 ｇ, 1.92 mmol)로부터의 생성물의 용액에 트리에틸아민(0.3 ㎖, 0.22 mmol), 그 후 메탄설포닐 클로라이드(0.16 ㎖, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물로 세정하고, 건조하였고(무수 황산마그네슘) 증발시켰다. 생성되는 메실레이트를 디메틸포름아미드(20 ㎖) 내에 용해하였고, 1-[4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐]-3-o-톨릴우레아(0.612 ｇ, 1.92 mmol) 및 탄산세슘(1.25 ｇ, 3.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분획화하였고, 유기상을 물, 염수로 세정하였고, 건조하였으며(무수 황산마그네슘) 증발시켰다. 에틸 아세테이트-톨루엔에 의한 용출에 의한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 검의 표제 화합물을 제공하였다; [α]D 26℃-17.2℃(c=0.5, MeOH); MS (ES+ve) : m/z 510에서의 [M+H]+ (C31H31N304 은 m/z 510에서의[M+H]+ 을 요구함).
제조예 19: 메틸 (S)-(+)-3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)부티레이트(P19)
P18의 제조예와 동일한 방식으로 P17로부터 표제 화합물을 제조하였다; [α]D 30℃+17.0℃(c=0.5, MeOH); MS (ES+ve):m/z 510에서의 [M+H]+(C31 H31N3O4는 m/z 510에서의 [M+H]+를 요구함)
제조예 20: 4-[2-에톡시카르보닐에틸]페닐보론산(P20)
4-(2-카르복시에틸)페닐보론산(4 ｇ, 20.6 mmol)을 에탄올성 염산 내에서 24시간 동안 환류시 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 농축하여 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 21: 3-(4-피리딘-3-일-페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P21)
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(0.1 ｇ, 0.1 mmol)을, 디메틸 포름아미드(30 ㎖) 및 물 중 2N 나트륨 카르보네이트 용액(15 ㎖)중 3-브로모피리딘(1.5 ㎖, 15.6 mmol) 및 4-[2-에톡시카르보닐에틸]페닐보론산(P20)(3.5 ｇ, 15.8 mmol)의 교반되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였고, 유기상을 염수(100 ㎖)로 3 번 세정하였다. 유기층을 건조하였고(무수 황산마그네슘), 농축하고 실리카겔(석유 에테르 중 30% v/v 에틸 아세테이트) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 22: 3-[4(3-{4-[(1-2,3-디히드로인돌-1-일메타노일)아미노]페닐}-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)페닐}프로피온산 메틸 에스테르(P22)
테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 3-{4-[3-(4-아미노페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}프로피온산 메틸 에스테르의 용액을 0℃의, 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 트리포스겐(0.135 ｇ, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 테트라히드로푸란(2.5 ㎖) 중 인돌린(0.054 ｇ, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하였고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 부었고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하기 이전에 염산(10 ㎖, 1M), 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(10 ㎖) 및 염수로 세정하였다. 여과 및 증발 건조한 후, 에틸 에세테이트 대 헥산의 구배를 1:1 에서 1:3으로 상승시키면서, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
제조예 23: (±)-3-(3-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]피페리딘-1-일메틸}페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P23)
에탄올(20 ㎖) 중 목탄 상의 10% 팔라듐과 함께 (E)-3-{3-[3-(4-니트로페닐-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸페닐)아크릴산 에틸 에스테르(85 ㎎, 0.21 mmol)을 대기압에서 18시간 동안 수소첨가 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 증발 건조하였고, 70% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
MS (AP+ve): m/z 381에서의 [M+H]+(C23H28N203는 m/z 381에서의 [M+H]+를 요구함).
제조예 24: 3-{4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]페닐}프로피온산 에틸 에스테르(P24)
3-(4-니트로페닐)-1H-피리딘-2-온(P3)(0.2 ｇ, 0.92 mmol), 아세트산구리(II)(0.334 ｇ, 2 당량), 디이소프로필에틸아민(0.31 ㎖, 2 당량) 및 피리딘(0.15 ㎖, 2 당량)을, 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 4-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐 보론산(0.308 ｇ, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 4시간 동안 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 용액을 그 후 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축하였으며, 실리카겔(헥산 중 50% v/v 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일의 표제 화합물을 제공하였다.
MS (ES+ve): m/z 393에서의 [M+H]+(C22H20N205는 m/z 393에서의[M+H]+를 요구함).
실시예 1: 3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)프로피온산(E1)
3-(4-{2-옥소-3-[4-o-톨릴-우레이도)페닐)-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)프로피온산 에틸 에스테르(P9, 55 ㎎, 0.11 mmol) 및 수산화리튬(50 ㎎, 2.5 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 내에서 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 산성화하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시켰고(무수 황산마그네슘), 증발 건조하여 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
MS (APCI-ve): m/z 481에서의 [M]-, m/z 480에서의 [M-H]- (C29H27 N304 는 m/z 480에서의 [M-H]-를 요구함).
실시예 2: 3-(3-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)-프로피온산(E2)
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES+ve): m/z 482에서의 [M+H]+(C29H27N304는 m/z 482에서의 [M+H]+를 요구함).
다르게 서술되지 않는 한, 표 1에 제시된 실시예를 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 방법으로부터의 별형이, 실시예 E7, E9, E11, E23, E30, E31, E32 및 E35에 대해 하기에 기술된다.
[표 1]
실시예 7: 3-(4-{5-클로로-2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)프로피온산(E7)
염소 도입의 부가적 단계와 함께, 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 2-(4-니트로페닐)-1H-피리딘-2-온(P3)를, 문헌[Imming 등, European J. Med. Chem. 2001. 36(4), 375]에 기술된 동일한 방식에 의해 N-클로로석신이미드로 처리하여 5-클로로-3-(4-니트로페닐)-1H-피리드-2-온을 제공하였다. 실시예 7의 제조에서의 부가적인 변형은, 제조예 10의 방법에서 니트로기가 환원되는 것이다.
실시예 9: (±)-3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)부티르산(E9)
(±)-3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)부티르산 메틸 에스테르(0.21 ｇ, 0.41 mmol)을 첨가된 테트라히드로푸란(3 ㎖) 및 수성 수산화리튬(0.5 M, 3 ㎖) 내에 교반하면서 용해시켰다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 염산(2M)으로 상성화시켰고, 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖) 및 염수로 세정된 혼합된 유기층으로 추출하였고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 증발 건조 이후, 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11: [메틸-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)아미노]아세트산(E11)
칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.035 ｇ, 0.25 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중의 [메틸-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)아미노]아세트산 에틸 에스테르(0.90 ｇ, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르(1M, 1 ㎖) 중의 염산 용액을 첨가하였고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하였고, 여과하고 건조하여, 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 [메틸-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)아미노]아세트산 에틸 에스테르를 반응식 1에서 보여지는 방법으로 제조하였다.
실시예 23: 2-아세틸아미노-3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)프로피온산(E23)
본 명세서에서 기술된 표준 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였고, 4-브로모벤질 알콜 및 메틸 2-메틸아세트아미도아크릴레이트를 제조예 4와 유사한 방식으로 커플링한 결과 생성된 알콜로부터 알킬화제를 제조하였다.
실시예 30: 3-(4-{3-[2-플루오로-4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)프로피온산(E30)
제조예 12 및 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였고 이어서 제조예 7의 방법에 의하여 알킬화하였으며 실시예 1의 일반적인 방법에 의해 가수분해하였다.
실시예 31: (S)-(+)-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}-페닐)부티르산(E31)
실시예 32와 동일한 방식으로 P19로부터 표제 화합물을 제조하였다;
[α]D 30℃+14.0°(c=0.5, MeOH); MS (ES+ve): m/z 496 에서의 [M+H]+ (C 3OH29N304는 m/z 496에서의 [M+H]+를 요구함).
실시예 32: (R)-(-)-3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴우레이도)페닐]-2H-피리딘-1-일메틸}페닐)부티르산(E32)
테트라히드로푸란(40 ㎖) 중 P18(1.02 ｇ, 2.0 mmol)의 용액에, 물 중 수산화리튬(0.5 M, 40 ㎖, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 2N 염산의 첨가에 의해 혼합물을 산성화하였다. 유기상을 물, 그 후 염수으로 세정하였고, 건조하였으며(무수 황산마그네슘) 증발시켰다. 디에틸 에테르에 의한 연화에 의해 백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다; [α]D 30℃-14.2°(c = 0.5, MeOH); MS (ES+ve): m/z 496 에서의 [M+H]+ (C3OH29N304는 m/z 496에서의 [M+H]+를 요구함).
카이랄 에틸 치환된 유사체 E43 및 E35를 상응하는 메틸 유사체 E31 및 E32과 유사하게 제조하였다. 표준 방법(상응하는 트리플레이트(triflate)를 형성하고메탄올의 존재 하에 팔라듐 아세테이트로 카르보닐화하여 메틸 에스테르를 제공하며, 디메틸 (벤질옥시카르보닐)메틸포스포네이트의 음이온과의 위팅 반응(Witting reaction)에 의해 불포화 벤질 에스테르의 혼합물을 제공하고, 상기 불포화 벤질 에스테르에 수소첨가하여 목적하는 포화 산을 제공함에 의해, 목적하는 전구체인 4-(1-카르복시메틸-프로필)벤조산 메틸 에스테르를 4-히드록시프로피오페논으로부터 4 단계로 제조하였다.
실시예 38: 3-(4-{2-옥소-1-[4-(3-o-톨릴-우레이도)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}페닐)프로피온산(E38)
표제 화합물을 제조하기 위한 방법은 실시예 1에서 기술된 것과 유사하고, 중간체 피리딘, 3-(4-피리딘-3-일-페닐)프로피온산 에틸 에스테르와 관련된 제제는 제조예 20 및 21의 방법에 의하여 제조하였다. 차후의 산화 및 목적하는 피리돈으로의 재배치는 알킬화를 위한 통상의 전구체를 제공하였다. 실시예 1의 방법에 의한 차후의 가수분해로 고체의 표제 화합물을 제공한다.
MS (APCI+ve): m/z 482에서의 [M+H]+ (C29H27N304는 m/z 482에서의 [M+H]+를 요구함)
실시예 39: 3-[4-(3-{4-[(1,2,3-디히드로인돌-1-일-메타노일)아미노]페닐}-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)페닐]프로피온산(E39)
실시예 1의 방법에 의하여 상응하는 메틸 에스테르(P22)로부터 고체의 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES+ve): m/z 494에서의 [M+H]+ (C30H27N304는 m/z 494에서의 [M+H]+를 요구함).
실시예 40: 3-{4-[2'-옥소-5-(3-o-톨릴-우레이도)-2H'-[2,3']비피리딜-1'-일메틸]-페닐}프로피온산(E40)
반응식 2에서 보여지는 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES+ve): m/z 483에서의 [M+H]+ (C28H26N404는 m/z 483에서의 [M+H]+를 요구함)
실시예 41: (S)-(+)-3-{4-[2'-옥소-5-(3-o-톨릴-우레이도)-2'H-[2,3']비피리디닐-1'-일메틸]페닐}부티르산 나트륨 염(E41)
실시예 42와 유사한 방식으로 상응하는 메틸 에스테르로부터 고체의 표제 화합물을 제조하였다; [α]D 30℃+12.5°(c = 1.0, MeOH); MS (ES+ve): m/z 497에서의 [M+H]+(C29H28N404는 m/z 497에서의 [M+H]+ 를 요구함).
실시예 42: (R)-(-)-3-{4-[2'-옥소-5-(3-o-톨릴-우레이도)-2'H-[2,3']비피리디닐-1'-일메틸]페닐}부티르산 나트륨 염(E42)
테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 상응하는 메틸 에스테르(60 ㎎, 0.118 mmol)의 용액에, 수산화리튬 수용액(0.5 M, 5 ㎖, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖) 및 2M 염산(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액에 포화 나트륨 디카르보네이트(5 ㎖)를 첨가한 후, 용액을 10g tC18 Sep-Pak 카트리지(Waters)를 통해 통과시켰다. 칼럼을 묽은 나트륨 비카르보네이트로 세정한 후, 물/에탄올 혼합물로 용출하여, 증발 후 고체 표제 화합물을 제공하였다; [α]D 30℃1-12.3°(c = 1.0, MeOH); MS (ES+ve): m/z 497에서의 [M+H]+(C29H28N404는 m/z 497에서의 [M+H]+ 를 요구함).
실시예 43: (R)-(-)-3-{4-[2-옥소-6'-(3-o-톨릴-우레이도)-2H-[3,3']비피리틸-1-일메틸]페닐}부티르산 염산 염(E43)
실시예 11의 방법에 의해 고체로서 실시예 43의 화합물을 제공하였다.
MS (APCI+ve): m/z 497에서의 [M+H]+ (C29H28N404.HCl는 m/z 497에서의 [M+H]+를 요구함). [α]D 29.4℃-10.7°(c = 1.0, MeOH)
실시예 44: (R)-(-)-3-{4-[2'-옥소-5-(3-페닐-우레이도)-2H'-[2,3']비피리디닐-1'-일메틸]페닐}부티르산 염산 염(E44)
실시예 11의 방법에 의해 고체의 실시예 44의 화합물을 제공하였다.
MS (APCI+ve): m/z 483에서의 [M+H]+ (C28H26N404.HCl는 m/z 483에서의 [M+H]+를 요구함). [α]D 26.6℃-13.2°(c = 0.5, MeOH)
실시예 45: (R)-(-)-3-(4-{5-[3-(2-플루오로페닐)-우레이도]-2'-옥소-2H-[2,3']비피리디닐-1'-일메틸}페닐)부티르산 염산 염(E45)
실시예 11의 방법에 의해 고체의 실시예 45의 화합물을 제조하였다.
MS (APCI+ve): m/z 501에서의 [M+H]+ (C28H25FN404.HCl는 m/z 501에서의 [M+H]+를 요구함). [α]D 29℃-10.3°(c = 0.5, MeOH)
실시예 46: (±)-3-(3-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]피리딘-1-일메틸}페닐)프로피온산(E46)
수소 첨가 단계를 제조예 23에서 상술된 바와 같이 변형된 조건 하에 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
달리 서술되지 않는 한, 표 2에서 제시된 실시예를 실시예 46에서 기술된 것과 동일한 방식으로 제조하였다. 상기 방법으로부터의 별형은 하기 실시예 50에 대하여 기술된다.
[표 2]
실시예 50: 3-(4-{2-옥소-3-[4-(3-o-톨릴-우레이도)페닐]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산(E50)
제조예 24에 기술된 바와 같이 제조되고, 이어서 제조예 23, 제조예 9 및 실시예 1과 유사한, 차후의 수소 첨가, 우레아 형성, 및 가수분해 단계 각각에 의해 제조된 3-{4-[3-(4-니트로페닐)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]페닐}프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체:
    [화학식 I]
    [상기 식 중
    A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q는 C, CH이거나, V기 또는 D기와 함께 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
    D는 수소, C1-6알킬이거나, Q기와 함께 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 시아노, CF3, 니트로, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 카르복시, C1-6알카노일, 아미도, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미도, NHCOR9 또는 NHSO2R9 {R9는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 페닐(C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 페닐 또는 CF3 로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의 치환됨)임}이거나 -E-(CH2)1-6NRxRy 기{E는 단일 결합이거나 -OCH2-이고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-6알킬이거나 서로 결합하여 5 내지 7원 복소환 고리를 형성함}이고;
    R4는 수소, C1-6알킬, 할로겐 또는 C1-6알콕시이고;
    V는 O, S, NH, N-C1-6알킬, NNO2, NCN이거나, Q기와 결합하여 5 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
    W, X, Y 및 Z는 독립적으로 C, CH 또는 CH2이고;
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    L은 -(CH2)q- 또는 -(CH2)q'O- 기(q는 0, 1, 2 또는 3이고 q'는 2 또는 3임)이고;
    J는 (i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임); 또는
    (ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴임), -NHCOR9- 또는 -NHSO2R9- 기(R9 는 상기 정의한 바와 같음) 이거나 -(CH2)1-6NRxRy-기(Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같음); 또는
    (iii) 단일 결합; 또는
    (iv) -CHR6- (R6는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    (v) -O-CHR10-, -NR11-CHR10- 또는 CR12R13-CHR 10-기(R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬이거나, R12와 R13은 서로 결합하여 C3-7시클로알킬 또는 5 내지 7원 복소환 고리를 형성함)이고;
    m, n 및 p 는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1 또는 2임].
  2. 제 1 항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, B가 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 시아노, CF3, 니트로, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 카르복시, C1-6알카노일, 아미도, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미도, NHCOR9 또는 NHSO2R9 {R9는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 페닐(C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 페닐 또는 CF3로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의 치환됨)이거나 -E-(CH2)1-6NRxRy 기(E는 단일 결합이거나 -0CH2-이고, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C1-6알킬이거나, 서로 결합하여, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 C1-6알킬로 임의 치환됨)이고;
    Q 와 V가 서로 결합하는 경우, C1-6알킬로 임의 치환되는, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 포함하는 고리를 형성하고;
    Q 와 D가 서로 결합하는 경우, C1-6알킬로 임의 치환되는, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 포함하는 고리를 형성하고;
    J는 (i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임); 또는
    (ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴임), -NHCOR9- 또는 -NHSO2R9-기(R 9는 상기 정의된 바와 같음)이거나 -(CH2)1-6NRxRy기(NRx 및 Ry는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    (iii) 단일 결합; 또는
    (iv) -CHR6-(R6는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    (v) -O-CHR10-, -NR11-CHR10- 또는 -CR12R13CHR 10-기(R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬이거나 R12와 R13은 서로 결합하여 C3-7 시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성함)이고;
    W, X, Y 및 Z를 포함하는 고리는
    인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3가 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이고;
    Q는 C, CH이거나, V기 또는 D기와 함께 벤즈이미다졸 도는 벤족사졸 고리의 일부를 형성하고;
    D는 수소, C1-6알킬이거나, Q기와 함께 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 고리의 일부를 형성하고;
    V는 O이거나, Q기와 함께 인돌린 고리의 일부를 형성하고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    J는 (i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임); 또는
    (ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7시클로알킬, 페닐임), -NHCOR9-기(R9 는 C1-6알킬임); 또는
    (iii) 단일 결합; 또는
    (iv) -CHR6- (R6는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    (v) -O-CHR10-, -NR11-CHR10- 또는 -CR12R13-CHR 10- 기(R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고 R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬이거나, R12와 R13은 서로 결합하여 C3-7시클로알킬기를 형성함)인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체인 화합물:
    [화학식 Ia]
    [상기 식 중:
    R1, R2, R3, R4, L, J, m, n, p 및 t는 화학식 I에서 정의된 바와 같음].
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 시아노, CF3, 니트로, C1-6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 카르복시, C1-6알카노일, 아미도, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미도, NHCOR9 또는 NHSO2R9 (R9는 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 페닐 또는 CF3 로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의 치환되는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 페닐이고;
    L은 -(CH2)q-(q는 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    J는 (i) -CR5=CR6-기(R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임); 또는
    (ii) -CHR7-CHR8-기(R7 및 R8는 독립적으로 수소, C1-6 알킬이거나, -NHCOR9- 또는 -NHSO2R9- 기(R9 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, J가 -CH=CH-, -(CH2)2-, -CHR7-CH2-기(R7은 C1-6알킬임)인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, E1 - E51로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체.
  10. 제 1 항에 있어서, E5, E9, E32, E41, E42 및 E51로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체.
  11. 하기 화학식 II의 카르복실산 에스테르 유도체의 가수분해을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    [상기 식 중, R1 - R4, m, n, p, t, A, B, D, L, J, Q, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R은 카르복실산 에스테르를 형성하고, 그 후 임의로이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 형성할 수 있는 기임].
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에서의 용도를 위한 화합물.
  13. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물.
  14. 또다른 치료 활성제와 함께, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 조성물.
  15. α4 매개 세포 부착의 억제제가 유익한 상태의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 안전하고 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, α4 매개 세포 부착의 억제제가 유익한 상태의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 상태가 류마티스 관절염; 천식; 알러지 상태; 성인 호흡 곤란 증후군; AIDS-치매; 알츠하이머 병; 심장혈관병; 혈전증 또는 유해한 혈소판 응집; 혈전 용해 이후 재차단; 재관류 손상; 피부 염증 질병; 당뇨병; 다발 경화증; 전신성 홍반성 루푸스; 염증 창자병; 위장관으로의 백혈구 침윤과 관련된 질환; 상피로 둘러싸인 조직으로의 백혈구 침윤과 관련된 질환; 이자염; 유방암; 간염; 담낭염; 쓸개관염 또는 쓸개관주위염; 기관지염; 굴염; 폐의 염증 질환; 아교질병; 사르코이드증; 공다공증; 골관절염; 죽상동맥경화증; 종양병; 상처; 눈 질환; 쉐그렌 증후군(Sjogren's symptom); 장기 이식 이후 거부 반응; 숙주 대 이식 또는 이식 대 숙주 병; 내막 과다형성; 동맥경화증; 수술 후 재경색 또는 재협착; 심장염; 종양 혈관형성; 악성 종양; 다발 골수증 및 골수종-유도 뼈 흡수; 패혈증, 및 중추 신경계 손상 및 메니에르병(Meniere's disease)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 상태가 천식, 알러지 상태, 염증 창자병, 류마티스관절염, 아토피 피부염, 다발 경화증 또는 장기 이식 이후 거부 반응인 방법.
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