JP5813106B2 - 代謝障害の処置のための11−β−HSD1のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン - Google Patents
代謝障害の処置のための11−β−HSD1のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5813106B2 JP5813106B2 JP2013515875A JP2013515875A JP5813106B2 JP 5813106 B2 JP5813106 B2 JP 5813106B2 JP 2013515875 A JP2013515875 A JP 2013515875A JP 2013515875 A JP2013515875 A JP 2013515875A JP 5813106 B2 JP5813106 B2 JP 5813106B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- ethyl
- phenyl
- spiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C[C@](*(CC[C@](CCC1)(CC1OC)O1)C1=O)c(cc1)ccc1C(C=C*1C)=CC1=O Chemical compound C[C@](*(CC[C@](CCC1)(CC1OC)O1)C1=O)c(cc1)ccc1C(C=C*1C)=CC1=O 0.000 description 5
- VKXUEEJCVGPDDK-UHFFFAOYSA-N C=CCC(CCC1)(CC11OCCO1)O Chemical compound C=CCC(CCC1)(CC11OCCO1)O VKXUEEJCVGPDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMYMSRLHHTADX-UHFFFAOYSA-N C=CCC(CCC1)(CC1=O)O Chemical compound C=CCC(CCC1)(CC1=O)O AGMYMSRLHHTADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFXVHDKOPLFKL-GKAPJAKFSA-N C=CC[C@](CCC1)(CC1O)O Chemical compound C=CC[C@](CCC1)(CC1O)O BHFXVHDKOPLFKL-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- BHFXVHDKOPLFKL-BDAKNGLRSA-N C=CC[C@](CCC1)(C[C@@H]1O)O Chemical compound C=CC[C@](CCC1)(C[C@@H]1O)O BHFXVHDKOPLFKL-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- QDEWRQOARALMBZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC1)CCC1(CC(CO)O)O)=O Chemical compound CCOC(C(CC1)CCC1(CC(CO)O)O)=O QDEWRQOARALMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIFTDIPIQXADD-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC1)CCC1(CC=C)O)=O Chemical compound CCOC(C(CC1)CCC1(CC=C)O)=O GFIFTDIPIQXADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXJVTIGLYMQEV-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC1)CCC1(CC=O)O)=O Chemical compound CCOC(C(CC1)CCC1(CC=O)O)=O CZXJVTIGLYMQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJLGSPZUSAMBP-ASFAAARLSA-N CCOC(C(CC1)CCC1(CCN[C@@H](C)c(cc1)ccc1Br)O)=O Chemical compound CCOC(C(CC1)CCC1(CCN[C@@H](C)c(cc1)ccc1Br)O)=O FQJLGSPZUSAMBP-ASFAAARLSA-N 0.000 description 1
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC1)CCC1=O)=O Chemical compound CCOC(C(CC1)CCC1=O)=O ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHMDMWXVQGYBL-AWEZNQCLSA-N C[C@@H](c(cc1)ccc1Br)N(CCC(CC=C)(CC=C)O1)C1=O Chemical compound C[C@@H](c(cc1)ccc1Br)N(CCC(CC=C)(CC=C)O1)C1=O NBHMDMWXVQGYBL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UFNZYAHTALXPEP-SWDVRCMSSA-N C[C@@H](c(cc1)ccc1Br)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1OC(c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O)O1)C1=O Chemical compound C[C@@H](c(cc1)ccc1Br)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1OC(c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O)O1)C1=O UFNZYAHTALXPEP-SWDVRCMSSA-N 0.000 description 1
- ZFXGPOHQSJHFHH-AWEZNQCLSA-N C[C@@H](c(cc1)ccc1Br)NCCC(CC=C)(CC=C)O Chemical compound C[C@@H](c(cc1)ccc1Br)NCCC(CC=C)(CC=C)O ZFXGPOHQSJHFHH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VWVZNJLUJXOPPL-JINQPTGOSA-N C[C@@H](c(cc1)ccc1C(C=CN1C)=CC1=O)N(CC(CO1)C(CC2)CCC22OCC(C)(C)CO2)C1=O Chemical compound C[C@@H](c(cc1)ccc1C(C=CN1C)=CC1=O)N(CC(CO1)C(CC2)CCC22OCC(C)(C)CO2)C1=O VWVZNJLUJXOPPL-JINQPTGOSA-N 0.000 description 1
- DFXKFJFJYXFSCR-NUTKFTJISA-N C[C@@H](c(cc1)ccc1Cl)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1O)N1)C1=O Chemical compound C[C@@H](c(cc1)ccc1Cl)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1O)N1)C1=O DFXKFJFJYXFSCR-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- XOIFXDPMUCNNDK-SFHVURJKSA-N C[C@@H](c1ccc(C)cc1)N(CCC(CC1)(CCC11OCC(C)(C)CO1)O1)C1=O Chemical compound C[C@@H](c1ccc(C)cc1)N(CCC(CC1)(CCC11OCC(C)(C)CO1)O1)C1=O XOIFXDPMUCNNDK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WRMWLEQUISNYHQ-DCPHZVHLSA-N C[C@@H](c1ccc(C2CC2)cc1)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1O)O1)C1=O Chemical compound C[C@@H](c1ccc(C2CC2)cc1)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1O)O1)C1=O WRMWLEQUISNYHQ-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- YMIDCXIECWAECW-JLJPHGGASA-N C[C@@H](c1ccccc1)N(CC[C@](CC1)(CC[C@@H]1O)O1)C1=O Chemical compound C[C@@H](c1ccccc1)N(CC[C@](CC1)(CC[C@@H]1O)O1)C1=O YMIDCXIECWAECW-JLJPHGGASA-N 0.000 description 1
- YMIDCXIECWAECW-QRTARXTBSA-N C[C@@H](c1ccccc1)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1O)O1)C1=O Chemical compound C[C@@H](c1ccccc1)N(CC[C@](CC1)(CC[C@H]1O)O1)C1=O YMIDCXIECWAECW-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
本発明は、アザスピロヘキサノン及び11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β−HSD1)のインヒビターとしてのそれらの使用に、前記化合物を含有する医薬組成物に、ならびに代謝症候群のような代謝障害、糖尿病、肥満症及び脂質代謝異常症の処置のためのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、本発明による医薬組成物ならびに化合物を調製するための方法に関する。
文献に、酵素11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β−HSD1)に対する阻害効果を有する化合物が、代謝症候群、特に2型糖尿病、肥満症及び脂質代謝異常症の処置のために提案されている。例えば、国際公開公報第09/102460号は、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のインヒビター、及びそのような疾患の処置におけるそれらの使用を開示している。
ここで、本発明の一般式Iの化合物が、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の有効なインヒビターであるということが見出された。
第一態様において、本発明は、一般式I:
[式中、
R1は、
H、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、C2−6−アルケニル−及びC2−6−アルキニル−からなる群R1aより選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−基又はC3−6−シクロアルキル−基の1個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられており、そして
ここで、前述のC1−6−アルキル−、C2−6−アルケニル−、C2−6−アルキニル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよく;
R2は、
H及びC1−4−アルキル−からなる群R2aより選択され、
ここで、前述のC1−4−アルキル−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよいか、あるいは
R1a及びR2aは、一緒になって、C2−5−アルキレン架橋を形成し、
ここで、先に述べたアルキレン基が、2個を超える−CH2−基を含有する場合、1個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく;
R3は、
H、F、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルからなる群R3aより選択され、
ここで、そのピロリル、フラニル、チエニル及びピリジル基において、1又は2個のCH基は、場合により、Nで置き換えられていてよく、そしてそのインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル基において、1〜3個のCH基は、場合により、Nで置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の全ての基は、場合により、同一であるか又は異なっていてよい1又は2個のR10で、置換されていてよく;
R4は、
H、ハロゲン、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、HO−、C1−4−アルキル−O−、HO−C2−4−アルキル−O−、H3CO−C2−4−アルキル−O−、NC−C1−4−アルキル−O−、C3−6−シクロアルキル−O−、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−O−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロピラニル−O−、NC−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−及びC1−4−アルキル−S(O)2−からなる群R4aより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−、C1−4−アルキル−O−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよく、そして
ここで、前述のC1−6−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、HO−、H3CO−、NC−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−又はC1−4−アルキル−S(O)2−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4aのうちの2個は、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、C3−5−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のC3−5−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−N(RN)−、−O−及び−C(O)−より選択される基のいずれかで置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、F及びH3C−より独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4aのうちの2個は、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、ハロゲン、C1−4−アルキル−、FH2C−、F2HC−、F3C−、H2N−、C1−4−アルキル−NH−、(C1−4−アルキル)2N−、HO−、C1−4−アルキル−O−、FH2CO−、F2HCO−、F3CO−及びNC−より互いに独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてよく;
Aは、
及び−(CH2)4−6−からなる基Aaより選択され、
ここで、1個の−CH2−CH2−基は、場合により、−CH=CH−基で置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の基は、場合により、1〜4個のR5で置換されていてよく;
R5は、
ハロゲン、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、C2−6−アルケニル−、C2−6−アルキニル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−及びC1−4−アルキル−S(O)2−からなる群R5aより互いに独立して選択され、
ここで、そのC1−6−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−、C2−6−アルケニル及びC2−6−アルキニル−基は、場合により、1〜3個のF及び/又はF、Cl、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−4−アルキル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−及びC1−4−アルキル−S(O)2−からなる群より選択される1個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R5aのうちの2個は、一緒になって、−(CH2)4−6−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−(CH2)4−6−アルキレン架橋は、場合により、F、H3C−、HO−及びH3C−O−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
ここで、前記(CH2)4−6−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく;
R6は、
H及びC1−4−アルキル−からなる群R6aより互いに独立して選択され;
R7は、
H、ハロゲン、C1−4−アルキル−、F3C−、HO−、C1−4−アルキル−O−、NC−からなる群R7aより選択されるか、又は
上記の基R7aは、R1と一緒になって、−(CH2)2−4−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−(CH2)2−4−アルキレン架橋は、場合により、F、H3C−、HO−及びH3C−O−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
ここで、1個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく;
R10は、
ハロゲン、C1−4−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、FH2C、F2HC−、F3C−、NC−、H2N−C(O)−、C1−4−アルキル−NH−C(O)−、(C1−4−アルキル)2N−C(O)−、HO2C−、C1−4−アルキル−O−C(O)−、O2N−、H2N−、C1−4−アルキル−NH−、(C1−4−アルキル)2N−、H3CC(O)NH−、H3C−S(O)2−NH−、HO−、C1−4−アルキル−O−、FH2CO−、F2HC−O−、F3C−O−、H3C−S−、H3C−S(O)−、H3C−S(O)2−からなる群R10aより互いに独立して選択され、
ここで、上記のC1−4−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、F、H3C−、H3C−O−、NC−、H2N−C(O)−、C1−4−アルキル−NH−C(O)−、(C1−4−アルキル)2N−C(O)−及びHO−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく;
Zは、
−CH2−、−N(R6)−及び−O−からなる群Zaより選択され;
RNは、
H、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、C3−6−アルケニル−、C3−6−アルキニル−、C1−4−アルキル−C(O)−、C3−6−シクロアルキル−C(O)−、H2N−C(O)−、C1−4−アルキル−NH−C(O)−、(C1−4−アルキル)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−O−C(O)−、C1−4−アルキル−S(O)2−、C3−6−シクロアルキル−S(O)2−からなる群RNaより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−、C3−6−アルケニル−及びC3−6−アルキニル−基は、場合により、フッ素で一、二又は三置換されていてよく;
mは、0、1、2又は3を示す]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
R1は、H、C1−4−アルキル−、FH2C−、F2HC−、F3C−、H3C−O−C1−2−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−からなる群R1bより選択される。
R1は、C1−4−アルキル−、HF2C−、F3C−及びC3−4−シクロアルキル−からなる群R1cより選択される。
R1は、H3C−、H3C−CH2−及びシクロプロピル−からなる群R1dより選択される。
R2は、H及びH3C−からなる群R2bより選択される。
R2は、Hからなる基R2cより選択される。
R3は、Hからなる群R3dより選択される。
R4は、
H、F、Cl、Br、C1−4−アルキル−、C3−5−シクロアルキル−、HO−、C1−4−アルキル−O−、HO−C2−4−アルキル−O−、H3CO−C2−4−アルキル−O−、NC−C1−4−アルキル−O−、C3−5−シクロアルキル−O−、テトラヒドロフラニル−O−、テトラヒドロピラニル−O−、NC−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−3−アルキル−S−、C1−3−アルキル−S(O)−及びC1−3−アルキル−S(O)2−からなる群R4bより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−4−アルキル−及びC1−4−アルキル−O−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよく、そして
ここで、前述のC1−4−アルキル−及びC3−5−シクロアルキル−基は、場合により、HO−、H3CO−、NC−、(R6)2N−C(O)−又はC1−3−アルキル−S(O)2−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4bのうちの2つは、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、C3−5−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のC3−5−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、1又は2個のFで置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4bのうちの2つは、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、F、Cl、Br、C1−4−アルキル−、FH2C−、F2HC−、F3C−、HO−、C1−4−アルキル−O−、FH2CO−、F2HCO−、F3CO−及びNC−より互いに独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてよい。
R4は、
H、F、Cl、Br、C1−4−アルキル−、C3−4−シクロアルキル−、C1−4−アルキル−O−、HO−C2−4−アルキル−O−、H3CO−C2−4−アルキル−O−、NC−C1−4−アルキル−O−、C3−5−シクロアルキル−O−、テトラヒドロフラニル−O−、テトラヒドロピラニル−O−、NC−、(R6)2N−C(O)−からなる群R4cより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−4−アルキル−及びC1−4−アルキル−O−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよく、ここで、前述のC1−4−アルキル−基は、場合により、HO−、H3CO−、NC−、(R6)2N−C(O)−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4cのうちの2つは、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、これらの炭素原子と一緒になって、ベンゾ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ環は、場合により、F、Cl、H3C−、FH2C−、F2HC−、F3C−、H3CO−、FH2CO−、F2HCO−、F3CO−及びNC−より選択される1個の置換基で置換されていてよい。
R4は、
H、F、Cl、Br、C1−4−アルキル−、シクロプロピル−、F2HC−、F3C−、H3CO−、F2HCO−又はF3CO−からなる群R4dより互いに独立して選択され、そして
ここで、上記の基R4dのうちの2つは、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、これらの炭素原子と一緒になって、ベンゾ環を形成してよい。
Aは、
−(CH2)5−からなる群Adより選択され、
ここで、前述の基は、場合により、1又は2個のR5で置換されていてよい。
R5は、
F、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−6−アルキル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−3−アルキル−S−、C1−3−アルキル−S(O)−及びC1−3−アルキル−S(O)2−からなる群R5bより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−基は、場合により、F、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−4−アルキル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−3−アルキル−S−、C1−3−アルキル−S(O)−及びC1−3−アルキル−S(O)2−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R5bのうちの2つが、同じ炭素原子に結合している場合、それらは、一緒になって、(CH2)4−6−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、前記(CH2)4−6−アルキレン架橋は、場合により、H3C−、HO−及びH3C−O−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
前記(CH2)4−6−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよい。
R5は、
NC−、HO−、O=、C1−3−アルキル−、HOOC−、C1−3−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−からなる群R5cより互いに独立して選択され、
ここで、そのC1−3−アルキル−基は、場合により、NC−、HO−、HOOC−、C1−3−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−からなる群より選択される置換基で一置換されていてよく、そして
上記の基R5cのうちの2つが、同じ炭素原子に結合している場合、それらは、一緒になって、−O(CH2)2−3O−架橋を形成してよく、
ここで、上記の架橋は、場合により、1又は2個のH3C−基で置換されていてよい。
R5は、
HO−、O=、H3C−、H2N−C(O)−及びHO−CH2−からなる群R5dより互いに独立して選択される。
R6は、
H3C−及びHからなる群R6bより互いに独立して選択される。
R6は、
Hからなる群R6cより互いに独立して選択される。
R7は、
H、F、Cl、Br、C1−3−アルキル−、F3C−、HO−、C1−3−アルキル−O−及びNC−からなる群R7bより選択されるか、又は
上記の基R7bは、R1と一緒になって、−(CH2)2−3−アルキレン架橋を形成してよい。
R7は、
H、F、Cl、及びH3C−からなる群R7cより選択されるか、又は
上記の基R7cは、R1と一緒になって、−(CH2)2−アルキレン架橋を形成してよい。
R7は、
H及びFからなる群R7dより選択される。
R10は、
F、Cl、C1−3−アルキル−、シクロプロピル−、F2HC−、F3C−、NC−、H2N−C(O)−、C1−3−アルキル−NH−C(O)−、(C1−3−アルキル)2N−C(O)−、HO−、C1−3−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−からなる群R10bより互いに独立して選択される。
R10は、
F、Cl、H3C−、F2HC−、F3C−、NC−、H2N−C(O)−、H3C−NH−C(O)−、(H3C)2N−C(O)−、HO−、H3C−O、F2HC−O−、F3C−O−からなる群R10cより互いに独立して選択される。
Zは、
−CH2−、−NH−及び−O−からなる群Zbより選択される。
Zは、
−NH−及び−O−からなる群Zcより選択される。
Zは、
−O−からなる群Zdより選択される。
RNは、
H、C1−4−アルキル−、C3−5−シクロアルキル−、C1−4−アルキル−C(O)−、C3−6−シクロアルキル−C(O)−、C1−4−アルキル−S(O)2−、C3−5−シクロアルキル−S(O)2−からなる群RNbより互いに独立して選択される。
RNは、
H、H3C−、H3C−C(O)−、H3C−S(O)2−からなる群RNcより互いに独立して選択される。
[式中、
R1は、
H3C−、H3C−CH2−及びシクロプロピル−からなる群R1dより選択され、
R2は、
Hからなる群R2cより選択され、
R3は、
Hからなる群R3dより選択され、
R4は、
H、F、Cl、Br、C1−4−アルキル−、シクロプロピル−、F2HC−、F3C−、H3CO−、F2HCO−及びF3CO−からなる群R4dより互いに独立して選択され、そして
ここで、上記の基R4dのうちの2つは、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、これらの炭素原子と一緒になって、ベンゾ環を形成してよく、
Aは、
−(CH2)5−からなる群Adより選択され、
ここで、前述の基は、場合により、1又は2個のR5で置換されていてよく、
R5は、
HO−、O=、H3C−、H2N−C(O)−及びHO−CH2−からなる群R5dより選択され、
R7は、
H及びFからなる群R7dより選択され、
Zは、
−O−からなる群Zdより選択され、そして
m=1である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩を網羅する。
カルボキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルであってよく、
ケトン又はアルデヒドのための保護基は、それぞれ、例えば、メタノール、エチレングリコール、プロパン−1,3−ジオール又はプロパン−1,3−ジチオールから誘導されるケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル又は2,4−ジメトキシベンジルであってよく、そしてアミノ基については、追加的にフタリル及びテトラクロロフタリルであってもよく、そして
末端アルキンのための保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル(trisopropylsilyl)、tert−ブチルジメチルシリル又は2−ヒドロキシ−プロパ−2−イルであってよい。
本新規化合物の生物学的特性(11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1に対する阻害活性)は、以下の通りに調査することができる:
試験化合物による11β−HSD1のインビトロ阻害を、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン(cortisterone)から生成されるコルチゾールを検出するHTRF(均一時間分解蛍光)法(cisbio international, France)で測定する。簡単に述べると、化合物を、NADPH(200μM)及びコルチゾン(80nM)を含有するトリス緩衝液(20mM トリス、5mM EDTA、pH6.0)中、37℃で1時間インキュベートする。次に、この反応で生成したコルチゾールを、2つのHTRF結合体(XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体)を含む競合免疫アッセイで検出する。検出反応のためのインキュベーション期間は、典型的には2時間である。コルチゾールの量を、ウェルの時間分解蛍光(Ex 320/75nm;Em 615/8.5nm及び665/7.5nm)を読み取ることにより測定する。次に、2つの発光シグナルの比率を計算する(Em665*10000/Em615)。各アッセイは、非阻害コルチゾール生成のための対照として化合物の代わりにビヒクル対照を用いたインキュベーション(100%CTL;「高値」)と、完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドのための対照としてカルベノキソロンを用いたインキュベーション(0%CTL;「低値」)とを包含する。各アッセイは、また、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するため、コルチゾールの較正曲線を包含する。各化合物の阻害パーセント(%CTL)を、カルベノキソロンシグナルに対して決定し、そしてIC50曲線を作成する。
テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した3−クロロ−プロピオニルクロリド(5.00g)を、−15℃に冷却したジエチルエーテル中の臭化アリルマグネシウムの1M溶液(72mL)に滴下した。この溶液を、冷却浴内で2時間かけて室温に温め、そして室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、そして得られた混合物を、4M 塩酸水溶液を使用して中和した。この混合物を、ジエチルエーテルで抽出し(3×)、そして合わせた抽出物を、水で洗浄した(2×)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得た。収量:7.87g(および85%純粋)。
4−(2−クロロ−エチル)−ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(7.87g)、(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(13.52g)、K2CO3(9.34g)、KI(8.23g)及びアセトニトリル(150mL)の混合物を、還流温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮し、そして水を、その残留物に加えた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し(3×)、そして合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1→0:1)、標記化合物を油状物として得た。収量:8.36g(理論値の55%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 338/340 (Br) [M+H]+。
トリホスゲン(6.90g)を、氷浴内で冷却したジクロロメタン(150mL)中の4−{2−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(7.86g)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(4mL)の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの溶液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、そして次に、有機相を分離した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。収量:8.65g(およそ90%純粋);LC(方法1):tR=4.03分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 364/366 (Br) [M+H]+。
臭化アリル(11.1mL)を、亜鉛粉末(8.37g)、11,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(10.00g)、飽和NH4Cl水溶液(70mL)及びテトラヒドロフラン(150mL)の激しく撹拌した混合物に室温で滴下した。この溶液を、出発物質が完全に消費されるまで(TLC又はHPLC)、室温で撹拌した。この混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物を得た。収量:12.59g(およそ90%純粋);質量スペクトル(ESI+): m/z = 181 [M+H-H2O]+。
NaIO4(18.13g)、続いてOsO4(水中4%、0.96mL)を、8−アリル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール(12.59g)、ジエチルエーテル(65mL)及び水(85mL)の混合物に室温で加えた。この混合物を、室温で一晩激しく撹拌し、その後、Na2S2O3水溶液(50mL)を加え、そして撹拌をさらに45分間続けた。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。粗生成物を、更に精製しないで使用した。収量:2.68g(およそ70%純粋);質量スペクトル(ESI+): m/z = 201 [M+H]+。
(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(2.68g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.84g)及び酢酸(0.77mL)を、所与の順番で、テトラヒドロフラン(150mL)中の(8−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアルデヒド(7.86g)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、水(100mL)及び1M NaOH水溶液(100mL)を加え、そしてこの混合物を、さらに20分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄した。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。収量:2.91g(粗);LC(方法3):tR=2.00分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 384/386 (Br) [M+H]+。
標記化合物を、中間体1の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、8−{2−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オール及びトリホスゲンから調製した。ケタール基を、これらの条件下で部分的に切断して、標記化合物の混合物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→1:1)によって分離した。
11−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−1,4,9−トリオキサ−11−アザ−ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン−10−オン:収率:理論値の6%;LC(方法1):tR=3.65分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 410/412 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2,9−ジオン:収率:理論値の19%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程1に記載した手順と同様の手順に従って、3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−オン及び臭化アリルから調製した。収率:定量;質量スペクトル(ESI+): m/z = 223 [M+H-H2O]+。
K2OsO4 *2H2O(0.23g)及びN−メチル−モルホリン−N−オキシド(3.22g)を、氷浴内で冷却したテトラヒドロフラン(75mL)及び水(35mL)の混合物中の9−アリル−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−オール(6.00g)の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、Na2S2O3水溶液(50mL)を加え、そして撹拌を、さらに45分間続けた。テトラヒドロフランを蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタン(3×)及び酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。収量:4.63g(粗);質量スペクトル(ESI+): m/z = 275 [M+H]+。
水(7mL)及びNaIO4(5.41g)を、氷浴内で冷却したジクロロメタン(70mL)中の3−(9−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−プロパン−1,2−ジオール(4.63g)の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そして得られた混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。次に、混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、次の反応工程に直接付した。収量:4.28g(粗);質量スペクトル(ESI+): m/z = 243 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、(9−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−アセトアルデヒド及び(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミンから調製した。収率:理論値の71%;LC(方法1):tR=4.06分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 426/428 (Br) [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程4に記載した手順と同様の手順に従って、9−{2−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−オール及びトリホスゲンから調製し;標記化合物のほかに、3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2,9−ジオン(理論値の36%)を得た。収率:理論値の40%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 452/454 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−12,12−ジメチル−1,10,14−トリオキサ−3−アザ−ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン−2−オン(0.75g)、塩酸水溶液(5mL)及びアセトン(10mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、アセトンを蒸発させ、そして残留物を、飽和K2CO3水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、それを、更に精製しないで使用した。収量:0.70g(およそ65%純粋);質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+。
(2S,5R)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラ−2−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン
(2S,5S)−、(2R,5R)−及び(2R,5S)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラ−2−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オンの混合物
(2R,5S)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラ−2−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン
12,12−ジメチル−3−{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−1,10,14−トリオキサ−3−アザ−ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン−2−オン
標記化合物を、中間体2の工程1に記載した手順と同様の手順に従って、1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−オン及び臭化アリルから調製した。収率:理論値の84%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 181 [M+H-H2O]+。
標記化合物を、中間体2の工程6に記載した手順と同様の手順に従って、7−アリル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−オールから調製した。収率:理論値の44%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 233 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程7に記載した手順と同様の手順に従って、3−(7−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−プロパン−1,2−ジオールから調製し;生成物を、次の反応工程に直接付した。収率:理論値の87%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 183 [M+H-H2O]+。
標記化合物を、中間体2の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、(7−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−イル)−アセトアルデヒド及び(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミンから調製した。収率:理論値の68%;LC(方法1):tR=3.83分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 384/386 (Br) [M+H]+。
クロロギ酸メチル(0.20mL)を、氷浴内で冷却したジクロロメタン(10mL)中の7−{2−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−オール(0.50g)、トリエチルアミン(0.4mL)及びピリジン(0.2mL)の溶液に滴下した。この溶液を、室温に温め、そしてこの温度で一晩撹拌した。次に、水を加え、そして得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、水で洗浄し(3×)、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。残留物を、逆相HPLC(メタノール/水)によって精製して、標記化合物を得た。収量:0.30g(理論値の50%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 442/444 (Br) [M+H]+。
(7S)−10−[(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン
(7R)−10−[(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン
標記化合物を、中間体2の工程1に記載した手順と同様の手順に従って、5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−オン及び臭化アリルから調製した。収量:定量;質量スペクトル(ESI+): m/z = 226 [M+NH4]+。
標記化合物を、中間体2の工程6に記載した手順と同様の手順に従って、4−アリル−アダマンタン−1,4−ジオールから調製した。収率:理論値の32%;質量スペクトル(ESI-): m/z = 287 [M+HCOO]-。
標記化合物を、中間体2の工程7に記載した手順と同様の手順に従って、4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アダマンタン−1,4−ジオールから調製し;生成物を、次の反応工程に直接付した。収量:定量的;質量スペクトル(ESI+): m/z = 228 [M+NH4]+。
標記化合物を、中間体2の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、(2,5−ジヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−アセトアルデヒド及び(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミンから調製し;標記化合物を、2つのジアステレオマーの混合物として得た。収率:理論値の20%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 394/396 (Br) [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程1に記載した手順と同様の手順に従って、4−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び臭化アリルから調製した。収量:定量;質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程6に記載した手順と同様の手順に従って、4−アリル−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから調製した。収率:理論値の71%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 247 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程7に記載した手順と同様の手順に従って、4−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから調製し;標記化合物を、次の反応工程に直接付した。収率:理論値の52%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 215 [M+H]+。
標記化合物(2つのジアステレオマーの混合物)を、中間体2の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、4−ヒドロキシ−4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミンから調製した。収率:理論値の45%;LC(方法5):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 398/400 (Br) [M+H]+。
3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−オン(10.0g)、シアン酢酸エチル(5.9mL)、ピペリジン(0.5mL)、酢酸(0.3mL)及びエタノール(100mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を、−5℃に冷却し、そして形成された沈殿物を、濾過により分離し、氷冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収量:13.7g(理論値の93%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 294 [M+H]+。
アリルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2mol/L、56mL)を、アルゴン雰囲気下の、かつ氷浴内で冷却したテトラヒドロフラン(100mL)中のシアノ−(3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イリデン)−酢酸エチルエステル(13.7g)及びCuI(2.7g)の溶液に加えた。この混合物を、冷却浴内で室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、NH4Cl水溶液を加え、そして得られた混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→2:3)、標記化合物を得た。収量:5.0g(理論値の31%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 336 [M+H]+。
3−(9−アリル−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−3−シアノ−プロピオン酸エチルエステル(4.21g)を、エチレングリコール(110mL)中のKOH(16.5g)の溶液に溶解し、そして得られた混合物を、190℃に加熱し、そしてこの温度で3時間撹拌した。室温に冷却した後、この溶液を、水で希釈し、そして酢酸で中和した。得られた溶液を、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を合わせ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→1:1)、標記化合物を得た。収量:3.54g(定量);質量スペクトル(ESI+): m/z = 283 [M+H]+。
(9−アリル−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−酢酸(0.50g)、ヨウ化メチル(0.12mL)、K2CO3(0.37g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、10% K2CO3水溶液を加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。収量:0.36g(粗);LC(方法6):tR=1.65分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 297 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程2に記載した手順と同様の手順に従って、(9−アリル−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル)−酢酸メチルエステルから調製し、そして次の反応工程に直接付した。質量スペクトル(ESI+): m/z = 299 [M+H]+。
(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(0.17mL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.25g)及び酢酸(0.07mL)を、所与の順番で、テトラヒドロフラン(5mL)中の[3,3−ジメチル−9−(2−オキソ−エチル)−1,5−ジオキサ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル]−酢酸メチルエステル(0.35g)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、水(5mL)及び1M NaOH水溶液(5mL)を加えて、そしてこの混合物を、さらに20分間撹拌した。混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄した。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、油状物を得て、これを、水及びエタノールの混合物で処理して、標記化合物を沈殿させた。収量:0.29g(およそ70%純粋);質量スペクトル(ESI+): m/z = 450/452 (Br) [M+H]+。
7−アリル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−オール(12.8g)及び0.5M 硫酸(13mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、水を加え、そして得られた混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、水(3×)、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジイソプロピルエーテル/ヘプタン 1:1でトリチュレートして、標記化合物を得た。収量:2.7g(理論値の27%);TLC[シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1]:rf=0.55;質量スペクトル(ESI+): m/z = 155 [M+H]+。
水素化ホウ素ナトリウム(0.22g)を、氷浴内で冷却したメタノール(30mL)中の3−アリル−3−ヒドロキシ−シクロヘキサノン(2.70g)の溶液に加えた。この混合物を、冷却浴内で室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、1M 塩酸(5mL)を加え、そして混合物を、さらに30分間撹拌した。混合物を濃縮して、そして残留物を、メタノールに取った。得られた混合物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーに付して(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1→0:1)、2つの標記化合物を別個の画分で得た。
1−アリル−シクロヘキサン−cis−1,3−ジオール:収量:0.85g(理論値の31%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 157 [M+H]+。
1−アリル−シクロヘキサン−trans−1,3−ジオール:収量:1.80g(理論値の66%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 139 [M+H-H2O]+。
イミダゾール(0.96g)及びtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド(1.27g)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の1−アリル−シクロヘキサン−cis−1,3−ジオール(1.10g)の溶液に室温で加えた。この溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、そして得られた溶液を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収率:理論値の85%;TLC[シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1]:rf=0.60;質量スペクトル(ESI+): m/z = 271 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程6に記載した手順と同様の手順に従って、1−アリル−cis−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサノールから調製した。収率:理論値の80%;質量スペクトル(ESI-): m/z = 349 [M+HCOO]-。
標記化合物を、中間体2の工程7に記載した手順と同様の手順に従って、3−[cis−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−プロパン−1,2−ジオールから調製し;生成物を、次の反応工程に直接付した。収量:定量的(粗)。
標記化合物を、中間体2の工程4に記載した手順と同様の手順に従って、[cis−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアルデヒド及び(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミンから調製した。収量:定量的;TLC[シリカゲル、CH2Cl2/(MeOH/NH4OH 10:1) 9:1]:rf=0.55。
標記化合物を、中間体37の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、1−アリル−シクロヘキサン−trans−1,3−ジオールから調製した。収量:定量的;質量スペクトル(ESI+): m/z = 271 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程6に記載した手順と同様の手順に従って、1−アリル−trans−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサノールから調製した。収率:理論値の86%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 305 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程7に記載した手順と同様の手順に従って、3−[trans−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−プロパン−1,2−ジオールから調製し;生成物を、次の反応工程に直接付した。収量:定量的(粗)。
標記化合物を、中間体2の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、[trans−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアルデヒド及び(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミンから調製した。収量:定量的;TLC[シリカゲル、CH2Cl2/(MeOH/NH4OH 10:1) 9:1]:rf=0.50。
2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(7.4g)を、テトラヒドロフラン(130mL)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(10.0g)及びチタンテトライソプロポキシド(37.9mL)の溶液に室温で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した後、それを、水中のNaHCO3の撹拌した飽和溶液に注いだ。得られた混合物を、Celite上で濾過し、そしてフィルター内の残留物を、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーに付して(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:2→0:1)、標記化合物を無色の固体として得た。収量:7.0g(理論値の42%);TLC[シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:2]:rf=0.5;質量スペクトル(ESI+): m/z = 260 [M+H]+。
アリルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2mol/L、17.0mL)を、−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(70mL)中の2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−アミド(7.0g)の溶液に加えた。得られた溶液を、冷却しながら3時間撹拌し、そして次に、10% NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、更に精製しないで使用した。収量:8.5g(粗);TLC[シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:2]:rf=0.2;質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
ジエチルエーテル(80mL)中の塩酸(ジエチルエーテル中2mol/L、40mL)及び2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(8−アリル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アミド(8.5g)の溶液を、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を固体として得た。収量:3.5g(不純);質量スペクトル(ESI+): m/z = 198 [M+H]+。
トリフルオロ酢酸無水物(2.5mL)を、ジクロロメタン(35mL)中の8−アリル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルアミン(塩化水素塩として、3.50g)、トリエチルアミン(4.5mL)及び4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)の氷冷溶液に、この溶液温度が10℃未満に維持されるような速度で加えた。この溶液を、10℃で1時間、そして室温でさらに2時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を加え、そして得られた溶液を、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーに付して(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:4)、標記化合物を油状物として得た。収量:2.00g(理論値の46%);LC(方法8):tR=1.18分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 294 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程6に記載した手順と同様の手順に従って、N−(8−アリル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドから調製した。収率:理論値の99%;LC(方法8):tR=0.72分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 328 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程7に記載した手順と同様の手順に従って、N−[8−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドから調製した。収量:定量的;LC(方法8):tR=0.80分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 296 [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程3に記載した手順と同様の手順に従って、2,2,2−トリフルオロ−N−[8−(2−オキソ−エチル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−アセトアミド及び(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミンから調製した。収率:理論値の75%;LC(方法8):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 435/437 (Cl) [M+H]+。
4M NaOH水溶液(6mL)、N−(8−{2−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2.10g)及びメタノール(10mL)の混合物を、50℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノールの大部分を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、標記化合物を得た。収率:理論値の98%;LC(方法8):tR=0.78分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 339/341 (Cl) [M+H]+。
標記化合物を、中間体2の工程4に記載した手順と同様の手順に従って、N−(8−{2−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド及びトリホスゲンから調製した。収量:定量的(粗);質量スペクトル(ESI+): m/z = 365/367 (Cl) [M+H]+。
収量:0.57g(理論値の21%);LC(方法1):tR=2.54分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 354/356 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 5H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 4.25 (mc, 1H), 4.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dm, J = 8.4 Hz, 2H);立体配置の帰属は、X線構造に基づく。
(2S,5R)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン
(2R,5R)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン(9)及び(2S,5S)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン(10)
(2R,5R)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン(9、2つの異性体のおよそ60:40混合物):収率:理論値の22%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 383 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ およそ1.48-2.09 (m, 8H)で重なっている1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.63 (d, J = 3.9 Hz, 0.6H), 4.65 (d, J = 3.9 Hz, 0.4H), 5.46-5.54 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (ほとんど分解されていない d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。スピロオキサジノンの立体中心の立体配置は、任意に割り当てた。
(2R,5S)−2−ヒドロキシ−8−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン(10、異性体のおよそ85:15混合物):収率:理論値の7%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 383 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ およそ1.48-1.59 (m, 1H)で重なっている1.52 (d, J = 7.13 Hz, 3H), 1.59-2.00 (m, 6H), 2.05 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 4.28 (mc, 1H), 4.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (ほとんど分解されていない d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。スピロオキサジノンの立体中心の立体配置は、任意に割り当てた。
(2R,5S)−8−{(S)−1−[4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−2−ヒドロキシ−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−オン
(2R,5S)−1−(5−{4−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−7−オキソ−6−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−エチル]−フェニル}−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボン酸アミド
12,12−ジメチル−3−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−1,10,14−トリオキサ−3−アザ−ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン−2−オン
5−{4−[(S)−1−(12,12−ジメチル−2−オキソ−1,10,14−トリオキサ−3−アザ−ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカ−3−イル)−エチル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
cis−9−ヒドロキシ−3−{(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−エチル}−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
(7R)−10−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(24)及び(7S)−10−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(25)
(7R)−10−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(24):収量:120mg(理論値の43%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 410/412 (Br) [M+H]+。
(7S)−10−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(25):収量:156mg(理論値の56%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 410/412 (Br) [M+H]+。
2つの化合物の構造は、X線構造によって確認した。
(7S)−10−[(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル]エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン
(7R)−10−[(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル]エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン
(6R)−8−ヒドロキシ−3−[(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル]エチル]−1−オキサ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
(6S)−8−ヒドロキシ−3−[(S)−1−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル]エチル]−1−オキサ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン
(7S)−10−[(S)−1−(4−メチルフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(30)及び(7S)−10−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(31)
(7S)−10−[(S)−1−(4−メチルフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(30):収量:61mg(理論値の23%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 346 [M+H]+。
(7S)−10−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1,4,8−トリオキサ−10−アザジスピロ[4.1.57.35]ペンタデカン−9−オン(31):収量:67mg(理論値の25%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 362 [M+H]+。
5’−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−cis−5−ヒドロキシスピロ[アダマンタン−2,2’−[1,5]オキサジナン]−6’−オン(38)及び5’−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−trans−5−ヒドロキシスピロ[アダマンタン−2,2’−[1,5]オキサジナン]−6’−オン(39)
5’−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−cis−5−ヒドロキシスピロ[アダマンタン−2,2’−[1,5]オキサジナン]−6’−オン(38):収率:理論値の53%;LC(方法4):tR=1.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=420/422(Br)[M+H]+。
5’−[(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−trans−5−ヒドロキシスピロ[アダマンタン−2,2’−[1,5]オキサジナン]−6’−オン(39):収率:理論値の19%;LC(方法4):tR=1.41分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 420/422 (Br) [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(40)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(41)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(40):収率:理論値の26%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)で重なっている1.31-1.58 (m, 4H), 1.58-1.78 (m, 5H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.69 (mc, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (dm, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dm, J = 8.6 Hz, 2H)。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(41):収率:理論値の26%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)で重なっている1.30-1.53 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.44 (mc, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (dm, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dm, J = 8.7 Hz, 2H)。立体配置の帰属は、化合物のX線構造に基づく。
3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(42)及び3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(43)
3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(42):収率:理論値の37%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 324/326 (Cl) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H)で重なっている1.31-1.59 (m, 4H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.69 (mc, 1H), 4.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 7.31 (dm, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (dm, J = 8.5 Hz, 2H)。
3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(43):収率:理論値の43%;質量スペクトル(ESI+):m/z = 324/326 (Cl) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.33-1.54 (m, 4H), 1.55-1.73 (m, 4H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.44 (mc, 1H), 4.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
3−[(S)−(4−ブロモフェニル)(シクロプロピル)メチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(44)及び3−[(S)−(4−ブロモフェニル)(シクロプロピル)メチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(45)
3−[(S)−(4−ブロモフェニル)(シクロプロピル)メチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(44):収率:理論値の30%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 394/396 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.37 (m, 1H), 0.39-0.47 (m, 1H), 0.55-0.64 (m, 1H), 0.73-0.82 (m, 1H), 1.33-1.63 (m, 5H), 1.65-1.83 (m, 5H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.70 (mc, 1H), 4.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dm, J = 8.3 Hz, 2H)。
3−[(S)−(4−ブロモフェニル)(シクロプロピル)メチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(45):収率:理論値の26%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 394/396 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.38 (m, 1H), 0.39-0.48 (m, 1H), 0.55-0.63 (m, 1H), 0.73-0.82 (m, 1H), 1.36-1.56 (m, 5H), 1.57-1.90 (m, 6H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 2H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.34 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
3−[(S)−1−(4−シアノ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(46)及び3−[(S)−1−(4−シアノ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(47)
3−[(S)−1−(4−シアノ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(46):収率:理論値の23%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 315 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.34-1.61 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.70 (mc, 1H), 4.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (dm, J = 8.3 Hz, 2H)。
3−[(S)−1−(4−シアノ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(47):収率:理論値の30%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 315 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.34-1.55 (m, 4H), 1.65-1.87 (m, 6H), 2.75-2.83 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.45 (mc, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.47 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (dm, J = 8.2 Hz, 2H)。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メチルフェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(50)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メチルフェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(51)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メチルフェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(50):収率:理論値の44%;LC(方法6):tR=1.25分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メチルフェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(51):収率:理論値の40%;LC(方法6):tR=1.30分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(53)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(54)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(53):収率:理論値の43%;LC(方法6):tR=1.12分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 308 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(54):収率:理論値の41%;LC(方法6):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 308 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−cis−カルボン酸エチルエステル(56)及び3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−trans−カルボン酸エチルエステル(57)
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−cis−カルボン酸エチルエステル(56):収率:理論値の23%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 424 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.97 (m, 10H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.42 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−trans−カルボン酸エチルエステル(57):収率:理論値の38%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 424 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.38-1.49 (m, 2H), 1.59-1.89 (m, 8H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−9−メチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(61)及び3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−9−メチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(62)
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−9−メチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(61):収量:69mg(理論値の17%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−9−メチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(62):収量:73mg(理論値の17%);質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシメチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(64)及び3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシメチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(65)
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシメチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(64):収量:23mg(理論値の10%);SFC(カラム:Daicel IC, 250×4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=4.55分;質量スペクトル(ESI+):m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシメチル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(65):収量:25mg(理論値の10%);SFC(カラム:Daicel IC, 250×4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=3.82分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(66)及び3−[(S)−1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(67)
3−[(S)−1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(66):収率:理論値の21%;LC(方法6):tR=1.15分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 356 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(67):収率:理論値の26%;LC(方法6):tR=1.19分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 356 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(68)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(69)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(68):収率:理論値の22%;LC(方法6):tR=1.29分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 358 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(69):収率:理論値の24%;LC(方法6):tR=1.32分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 358 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−シクロプロピル−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(70)及び3−[(S)−1−(4−シクロプロピル−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(71)
3−[(S)−1−(4−シクロプロピル−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(70):収率:理論値の26%;SFC(カラム:Daicel IC, 250×4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=2.92分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 330 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−シクロプロピル−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(71):収率:理論値の26%;SFC(カラム:Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=4.87分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 330 [M+H]+。
3−[(S)−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(73)及び3−[(S)−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(74)
3−[(S)−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(73):収率:理論値の20%;LC(方法6):tR=1.15分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 326 [M+H]+。
3−[(S)−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(74):収率:理論値の27%;LC(方法6):tR=1.18分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 326 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−cis−9−カルボン酸アミド(75)及び3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−trans−9−カルボン酸アミド(76)
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−cis−9−カルボン酸アミド(75):収量:0.07g(理論値の26%);SFC(カラム:Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=6.36分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 395/397 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−trans−9−カルボン酸アミド(76):収量:0.14g(理論値の56%);SFC(カラム:Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=8.04分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 395/397 (Br) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(82)及び3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(83)
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(82):収率:理論値の22%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.39 (m, 5H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.71 (m, 5H), 2.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.41 (mc, 1H), 4.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(83):収率:理論値の17%;質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42(d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.04-1.65 (m, 13H), 2.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.41 (mc, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(85)及び3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(86)
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(85):収率:理論値の12%;LC(方法6):tR=1.30分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(86):収率:理論値の20%;LC(方法6):tR=1.33分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−ナフタレン−2−イル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(94)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−ナフタレン−2−イル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(95)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−ナフタレン−2−イル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(94):収率:理論値の18%;LC(方法8):tR=1.34分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−ナフタレン−2−イル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(95):収率:理論値の35%;LC(方法8):tR=1.38分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−(S)−3−インダン−1−イル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(96)及びcis−9−ヒドロキシ−(S)−3−インダン−1−イル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(97)
trans−9−ヒドロキシ−(S)−3−インダン−1−イル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(96):収率:理論値の27%;LC(方法8):tR=1.17分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−(S)−3−インダン−1−イル−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(97):収率:理論値の31%;LC(方法8):tR=1.22分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−フェニル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(98)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−フェニル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(99)
trans−9−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(98):収率:理論値の18%;LC(方法8):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 290 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−エチル)−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(99):収率:理論値の25%;LC(方法8):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 290 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(100)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(101)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(100):収率:理論値の23%;LC(方法8):tR=1.11分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(101):収率:理論値の16%;LC(方法8):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−ナフタレン−1−イル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(102)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−ナフタレン−1−イル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(103)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−ナフタレン−1−イル−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(102):収率:理論値の3%;LC(方法8):tR=1.32分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(105)及び3−[(S)−1−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(106)
3−[(S)−1−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(105):収率:理論値の45%;LC(方法8):tR=1.11分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(106):収率:理論値の9%;LC(方法8):tR=1.15分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(110)及び3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(111)
3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(110):収率:理論値の31%;LC(方法8):tR=1.33分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 338/340 (Cl) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(111):収率:理論値の29%;LC(方法8):tR=1.37分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 338/340 (Cl) [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(113)及び3−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(114)
3−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(113):収率:理論値の38%;LC(方法8):tR=1.50分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 346 [M+H]+。
3−[(S)−1−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(114):収率:理論値の28%;LC(方法8):tR=1.53分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 346 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(115)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(116)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(115):収率:理論値の42%;LC(方法8):tR=1.34分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 374 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(116):収率:理論値の44%;LC(方法8):tR=1.37分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 374 [M+H]+。
3−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(118)及び3−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(119)
3−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(118):収率:理論値の26%;LC(方法8):tR=1.15分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+。
3−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(119):収率:理論値の24%;LC(方法8):tR=1.19分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(120)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(121)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(120):収率:理論値の34%;LC(方法7):tR=1.26分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 334 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(121):収率:理論値の35%;LC(方法7):tR=1.31分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 334 [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−p−トリル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(122)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−p−トリル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(123)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−p−トリル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(122):LC(方法8):tR=1.31分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 318 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−p−トリル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(123):LC(方法8):tR=1.35分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 318 [M+H]+。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(124)及び3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(125)
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−trans−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(124):収率:理論値の30%;LC(カラム:Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=3.14分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 380/382 (Br) [M+H]+。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−cis−9−ヒドロキシ−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(125):収率:理論値の29%;LC(カラム:Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm;溶離剤:0.2%ジエチルアミン/超臨界(SC)二酸化炭素 30:70を含有するメタノール;流速:4mL/分):tR=8.20分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 380/382 (Br) [M+H]+。
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−フェニル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(126)及びcis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−フェニル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(127)
trans−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−フェニル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(126):収率:理論値の10%;LC(方法8):tR=1.21分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
cis−9−ヒドロキシ−3−[(S)−1−フェニル−プロピル]−1−オキサ−3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(127):収率:理論値の15%;LC(方法8):tR=1.25分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
trans−3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−9−ヒドロキシ−1,3−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(129)及びcis−3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−9−ヒドロキシ−1,3−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(130)
trans−3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−9−ヒドロキシ−1,3−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(129):収率:理論値の16%;LC(方法8):tR=1.27分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 323 [M+H]+。
cis−3−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−9−ヒドロキシ−1,3−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン(130):収率:理論値の16%;LC(方法8):tR=1.38分;質量スペクトル(ESI+): m/z = 323 [M+H]+。
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、そしてポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけ、そしてラック型乾燥機(rack-type drier)内で50℃にて乾燥させた後、それを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、そして滑沢剤を加える。完成した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量: 220mg
直径: 10mm、2平面、両面に小面を切り出し、そして片面に刻み目をつける。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、そしてメッシュサイズ1.5mmの篩に通す。45℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、そして規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量: 300mg
型: 10mm、平坦
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成:
1個のカプセル剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約 180.0mg
乳糖(粉末) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約 420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、そして適切な装置を使用して、均一に混合する。完成した混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物: 約 320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル。
活性物質150mgを含有する坐剤
組成:
1個の坐剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
坐薬用錬剤を溶融した後、活性物質をそれに均一に分散させ、そして溶融物を冷却した鋳型に注ぐ。
活性物質10mgを含有するアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
再蒸留水 2.0mLにする量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、そして2mLアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
再蒸留水 10.0mLにする量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、そして10mLアンプルに移す。
Claims (15)
- 式I:
[式中、
R1は、
H、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、C2−6−アルケニル−及びC2−6−アルキニル−からなる群R1aより選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−基又はC3−6−シクロアルキル−基の1個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられており、そして
前述のC1−6−アルキル−、C2−6−アルケニル−、C2−6−アルキニル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよく、
R2は、
H及びC1−4−アルキル−からなる群R2aより選択され、
ここで、前述のC1−4−アルキル−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよいか、あるいは
R1a及びR2aは、一緒になって、C2−5−アルキレン架橋を形成し、
ここで、先に述べたアルキレン基が、2個を超える−CH2−基を含有する場合、1個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく;
R3は、
H、F、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルからなる群R3aより選択され、
ここで、当該ピロリル、フラニル、チエニル及びピリジル基において、1又は2個のCH基は、場合により、Nで置き換えられていてよく、そして当該インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル基において、1〜3個のCH基は、場合により、Nで置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の全ての基は、場合により、同一であるか又は異なっていてよい1又は2個のR10で、置換されていてよく、
R4は、
H、ハロゲン、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、HO−、C1−4−アルキル−O−、HO−C2−4−アルキル−O−、H3CO−C2−4−アルキル−O−、NC−C1−4−アルキル−O−、C3−6−シクロアルキル−O−、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−O−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロピラニル−O−、NC−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−及びC1−4−アルキル−S(O)2−からなる群R4aより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−、C1−4−アルキル−O−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよく、そして
ここで、前述のC1−6−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、HO−、H3CO−、NC−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−又はC1−4−アルキル−S(O)2−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4aのうちの2個は、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、C3−5−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のC3−5−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−N(RN)−、−O−及び−C(O)−より選択される基のいずれかで置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、F及びH3C−より独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4aのうちの2個は、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、ハロゲン、C1−4−アルキル−、FH2C−、F2HC−、F3C−、H2N−、C1−4−アルキル−NH−、(C1−4−アルキル)2N−、HO−、C1−4−アルキル−O−、FH2CO−、F2HCO−、F3CO−及びNC−より互いに独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてよく、
Aは、
及び−(CH2)4−6−からなる群Aaより選択され、
ここで、1個の−CH2−CH2−基は、場合により、−CH=CH−基で置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の基は、場合により、1〜4個のR5で置換されていてよく、
R5は、
ハロゲン、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、C2−6−アルケニル−、C2−6−アルキニル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−及びC1−4−アルキル−S(O)2−からなる群R5aより互いに独立して選択され、
ここで、当該C1−6−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−、C2−6−アルケニル及びC2−6−アルキニル−基は、場合により、1〜3個のF及び/又はF、Cl、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−4−アルキル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−S−、C1−4−アルキル−S(O)−及びC1−4−アルキル−S(O)2−からなる群より選択される1個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R5aのうちの2個は、一緒になって、−(CH2)4−6−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−(CH2)4−6−アルキレン架橋は、場合により、F、H3C−、HO−及びH3C−O−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
ここで、前記(CH2)4−6−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく、
R6は、
H及びC1−4−アルキル−からなる群R6aより互いに独立して選択され、
R7は、
H、ハロゲン、C1−4−アルキル−、F3C−、HO−、C1−4−アルキル−O−、NC−からなる群R7aより選択されるか、又は
上記の基R7aは、R1と一緒になって、−(CH2)2−4−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−(CH2)2−4−アルキレン架橋は、場合により、F、H3C−、HO−及びH3C−O−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
ここで、1個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく、
R10は、
ハロゲン、C1−4−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、FH2C、F2HC−、F3C−、NC−、H2N−C(O)−、C1−4−アルキル−NH−C(O)−、(C1−4−アルキル)2N−C(O)−、HO2C−、C1−4−アルキル−O−C(O)−、O2N−、H2N−、C1−4−アルキル−NH−、(C1−4−アルキル)2N−、H3CC(O)NH−、H3C−S(O)2−NH−、HO−、C1−4−アルキル−O−、FH2CO−、F2HC−O−、F3C−O−、H3C−S−、H3C−S(O)−、H3C−S(O)2−からなる群R10aより互いに独立して選択され、
ここで、上記のC1−4−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−基は、場合により、F、H3C−、H3C−O−、NC−、H2N−C(O)−、C1−4−アルキル−NH−C(O)−、(C1−4−アルキル)2N−C(O)−及びHO−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、
Zは、
−CH2−、−N(R6)−及び−O−からなる群Zaより選択され、
RNは、
H、C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、C3−6−アルケニル−、C3−6−アルキニル−、C1−4−アルキル−C(O)−、C3−6−シクロアルキル−C(O)−、H2N−C(O)−、C1−4−アルキル−NH−C(O)−、(C1−4−アルキル)2N−C(O)−、C1−4−アルキル−O−C(O)−、C1−4−アルキル−S(O)2−、C3−6−シクロアルキル−S(O)2−からなる群RNaより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−、C3−6−アルケニル−及びC3−6−アルキニル−基は、場合により、フッ素で一、二又は三置換されていてよく、
mは、0、1、2又は3を示す]で示される化合物又はその塩。 - R1が、
H、C1−4−アルキル−、FH2C−、F2HC−、F3C−、H3C−O−C1−2−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル−からなる群R1bより選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、
H及びH3C−からなる群R2bより選択される、請求項1又は2に記載の化合物。 - R4が、
H、F、Cl、Br、C1−4−アルキル−、C3−5−シクロアルキル−、HO−、C1−4−アルキル−O−、HO−C2−4−アルキル−O−、H3CO−C2−4−アルキル−O−、NC−C1−4−アルキル−O−、C3−5−シクロアルキル−O−、テトラヒドロフラニル−O−、テトラヒドロピラニル−O−、NC−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−3−アルキル−S−、C1−3−アルキル−S(O)−及びC1−3−アルキル−S(O)2−からなる群R4bより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−4−アルキル−及びC1−4−アルキル−O−基は、場合により、1〜3個のFで置換されていてよく、そして
ここで、前述のC1−4−アルキル−及びC3−5−シクロアルキル−基は、場合により、HO−、H3CO−、NC−、(R6)2N−C(O)−又はC1−3−アルキル−S(O)2−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4bのうちの2つは、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、C3−5−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のC3−5−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、1又は2個のFで置換されていてよく、そして
ここで、上記の基R4bのうちの2つは、それらが式I中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、F、Cl、Br、C1−4−アルキル−、FH2C−、F2HC−、F3C−、HO−及びC1−4−アルキル−O−、FH2CO−、F2HCO−、F3CO−及びNC−より互いに独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、
F、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−6−アルキル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−3−アルキル−S−、C1−3−アルキル−S(O)−及びC1−3−アルキル−S(O)2−からなる群R5bより互いに独立して選択され、
ここで、前述のC1−6−アルキル−基は、場合により、F、NC−、(R6)2N−、HO−、O=、C1−4−アルキル−、HOOC−、C1−4−アルキル−OC(O)−、(R6)2N−C(O)−、C1−3−アルキル−S−、C1−3−アルキル−S(O)−及びC1−3−アルキル−S(O)2−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
上記の基R5bのうちの2つが、同じ炭素原子に結合している場合、それらは、一緒になって、(CH2)4−6−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、前記(CH2)4−6−アルキレン架橋は、場合により、H3C−、HO−及びH3C−O−からなる群より互いに独立して選択される1又は2個の基で置換されていてよく、そして
ここで、前記(CH2)4−6−アルキレン架橋の1又は2個の−CH2−基は、場合により、−O−で置き換えられていてよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R6が、
H3C−及びHからなる基R6bより互いに独立して選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - R7が、
H、F、Cl、Br、C1−3−アルキル−、F3C−、HO−、C1−3−アルキル−O−及びNC−からなる群R7bより選択されるか、又は
上記の基R7bは、R1と一緒になって、−(CH2)2−3−アルキレン架橋を形成してよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - R10が、
F、Cl、C1−3−アルキル−、シクロプロピル−、F2HC−、F3C−、NC−、H2N−C(O)−、C1−3−アルキル−NH−C(O)−、(C1−3−アルキル)2N−C(O)−、HO−、C1−3−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−からなる群R10bより互いに独立して選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - Zが、
−CH2−、−NH−及び−O−からなる群Zbより選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - RNが、
H、C1−4−アルキル−、C3−5−シクロアルキル−、C1−4−アルキル−C(O)−、C3−6−シクロアルキル−C(O)−、C1−4−アルキル−S(O)2−、C3−5−シクロアルキル−S(O)2−からなる群RNbより互いに独立して選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、1種以上の薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する、医薬組成物。
- 酵素11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1を阻害することによって影響を受け得る疾患又は病状の治療又は予防のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 代謝障害の治療又は予防のための、請求項13に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10167325 | 2010-06-25 | ||
EP10167325.9 | 2010-06-25 | ||
EP10167958 | 2010-06-30 | ||
EP10167958.7 | 2010-06-30 | ||
PCT/EP2011/060386 WO2011161128A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-06-22 | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013529616A JP2013529616A (ja) | 2013-07-22 |
JP5813106B2 true JP5813106B2 (ja) | 2015-11-17 |
Family
ID=44509839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013515875A Active JP5813106B2 (ja) | 2010-06-25 | 2011-06-22 | 代謝障害の処置のための11−β−HSD1のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8765744B2 (ja) |
EP (1) | EP2585444B1 (ja) |
JP (1) | JP5813106B2 (ja) |
AR (1) | AR083724A1 (ja) |
TW (1) | TW201213313A (ja) |
WO (1) | WO2011161128A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE554078T1 (de) | 2007-07-26 | 2012-05-15 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern |
AR069207A1 (es) | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
EP2229368A1 (en) | 2007-12-11 | 2010-09-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2252601B1 (en) | 2008-01-24 | 2012-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5730021B2 (ja) | 2008-02-15 | 2015-06-03 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体 |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
US8138178B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-03-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW201016691A (en) | 2008-07-25 | 2010-05-01 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
NZ590495A (en) | 2008-07-25 | 2012-10-26 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CN102105454A (zh) | 2008-07-25 | 2011-06-22 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 合成1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂 |
CA2744946A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
WO2011011123A1 (en) | 2009-06-11 | 2011-01-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
US8552212B2 (en) | 2009-11-05 | 2013-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chiral phosphorus ligands |
WO2011149822A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives |
WO2011159760A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
JP5813106B2 (ja) | 2010-06-25 | 2015-11-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝障害の処置のための11−β−HSD1のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン |
WO2012059416A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
Family Cites Families (219)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3378587A (en) | 1963-03-14 | 1968-04-16 | Du Pont | 3, 3'-diaminomethyl-1, 1'-biadamantane |
NL127995C (ja) | 1963-12-20 | Geigy Ag J R | ||
US3341538A (en) | 1965-06-18 | 1967-09-12 | Geigy Chem Corp | Certain 2, 6-methano-3-benzazocines |
DE1801556A1 (de) | 1968-10-05 | 1970-05-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Hexahydropyrimidinonen-(2) |
GB1304175A (ja) | 1969-03-31 | 1973-01-24 | ||
US3681349A (en) | 1970-03-05 | 1972-08-01 | Morton Norwich Products Inc | 1-(substituted benzyl) tetrahydro-2-(1h) pyrimidones |
US4043927A (en) | 1972-03-07 | 1977-08-23 | Sun Ventures, Inc. | Friction or tractive drive containing ethers of adamantanes |
DE2338369A1 (de) | 1973-07-26 | 1975-02-13 | Schering Ag | Mikrobiologische hydroxylierung von 2,6-methano-3-benzazocinen |
US4009171A (en) | 1974-02-21 | 1977-02-22 | Sterling Drug Inc. | N-acylated-11-oxygenated-2,6-methano-3-benzazocine intermediates |
US4136162A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
US4136145A (en) | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
GB1513961A (en) | 1975-02-25 | 1978-06-14 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates |
US4108857A (en) | 1975-08-18 | 1978-08-22 | Sterling Drug Inc. | Imidazolylmethyl methanobenzazocines |
US5393735A (en) | 1990-08-09 | 1995-02-28 | Rohm And Haas Company | Herbicidal glutarimides |
CA2023492A1 (en) | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Barry Clifford Lange | Herbicidal glutarimides |
US5098916A (en) | 1990-03-29 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
EP0454444A1 (en) | 1990-04-24 | 1991-10-30 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Glutarimide derivatives and herbicides |
US5215992A (en) | 1990-04-30 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Ethanobicyclic amine derivatives for CNS disorders |
US5089506A (en) | 1990-04-30 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
DK204291D0 (da) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse |
CA2049244A1 (en) | 1990-08-16 | 1992-02-17 | Steven H. Christiansen | Process for absorption of sulfur compounds from fluids using heterocyclic compounds having at least one ring nitrogen atom |
ZA918044B (en) | 1990-10-10 | 1992-07-29 | Schering Corp | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines of piperazines,and compositions and methods of use thereof |
GB9023583D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
ATE216371T1 (de) | 1991-10-11 | 2002-05-15 | Du Pont Pharm Co | Cyclische harnstoffe und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer |
US5610294A (en) | 1991-10-11 | 1997-03-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
AU653896B2 (en) | 1992-04-30 | 1994-10-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof |
GB9225377D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Ici Plc | Herbicides |
WO1994022857A1 (en) | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same |
TW280812B (ja) | 1993-07-02 | 1996-07-11 | Bayer Ag | |
EP0640594A1 (en) | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
DE19500118A1 (de) | 1994-05-18 | 1995-11-23 | Bayer Ag | Substituierte Diazacyclohexandi(thi)one |
JP3948744B2 (ja) | 1994-11-04 | 2007-07-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なラクタム誘導体 |
FR2729954B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US5780466A (en) | 1995-01-30 | 1998-07-14 | Sanofi | Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
US5776959A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
GB9517622D0 (en) | 1995-08-29 | 1995-11-01 | Univ Edinburgh | Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations |
JP2000508631A (ja) | 1996-04-03 | 2000-07-11 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
US6251897B1 (en) | 1996-07-31 | 2001-06-26 | Nikken Chemicals Co., Ltd | 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same |
US5866702A (en) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
US6794390B2 (en) | 1996-08-02 | 2004-09-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha |
GB9623944D0 (en) | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
US6159990A (en) | 1997-06-18 | 2000-12-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Oxazolidinones as α1A receptor antagonists |
WO1998057940A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof |
DE19731784A1 (de) | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide |
GB9715892D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5936124A (en) | 1998-06-22 | 1999-08-10 | Sepacor Inc. | Fluoxetine process from benzoylpropionic acid |
US7410995B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-08-12 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
DE19918725A1 (de) | 1999-04-24 | 2000-10-26 | Bayer Ag | Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide |
DE19929348A1 (de) | 1999-06-26 | 2000-12-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten |
US7256005B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-08-14 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity |
EP1206262A4 (en) | 1999-08-26 | 2003-01-02 | Bristol Myers Squibb Co | Y NEUROPEPTID ANTAGONISTS: SPIROISOQUINOLINONE DERIVATIVES |
ATE318259T1 (de) | 1999-12-17 | 2006-03-15 | Schering Corp | Selektive neurokinin-antagonisten |
US6436928B1 (en) | 1999-12-17 | 2002-08-20 | Schering Corporation | Selective neurokinin antagonists |
WO2001055063A1 (fr) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. | Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane |
GB0003397D0 (en) | 2000-02-14 | 2000-04-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE10034623A1 (de) | 2000-07-17 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren |
DE10034803A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonsäureanilide |
DE10034800A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Substituierte Benzostickstoffheterocyclen |
DE10035928A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10035908A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10035927A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2004506038A (ja) | 2000-08-16 | 2004-02-26 | ニューロゲン コーポレイション | 2,4−置換ピリジン誘導体 |
US7517892B2 (en) | 2000-09-11 | 2009-04-14 | Sepracor Inc. | Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof |
US7294637B2 (en) | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
JP2002179572A (ja) | 2000-10-06 | 2002-06-26 | Nikken Chem Co Ltd | アレルギー性眼疾患治療剤 |
US6841671B2 (en) | 2000-10-26 | 2005-01-11 | Pfizer Inc. | Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
US20030143668A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-31 | National Institute Of Advanced Industrial | Guanosine triphosphate-binding protein coupled receptors |
JP3873115B2 (ja) | 2001-09-25 | 2007-01-24 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 環状ウレタン製造方法 |
JP4545437B2 (ja) | 2001-10-15 | 2010-09-15 | シェーリング コーポレイション | アデノシンa2a受容体アンタゴニストとしてのイミダゾ(4,3−e)−1,2,4−トリアゾロ(1,5−c)ピリミジン |
RU2004118719A (ru) | 2001-11-22 | 2005-03-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Производные пиперидин-2-она и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения в качестве активного ингредиента |
JP2005516964A (ja) | 2001-12-28 | 2005-06-09 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 5−ht2cレセプターと関連する疾患における使用のための1h−ピラゾリル誘導体化合物 |
JP2003300884A (ja) | 2002-04-08 | 2003-10-21 | Nikken Chem Co Ltd | TNF−α産生阻害剤 |
EP1501833B1 (en) | 2002-04-26 | 2005-11-02 | Pfizer Products Inc. | N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
JP2005527598A (ja) | 2002-04-26 | 2005-09-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | トリアリール−オキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−2,4,6−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
JP4500161B2 (ja) | 2002-04-30 | 2010-07-14 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | フタラジノン誘導体 |
JP5438250B2 (ja) | 2002-05-17 | 2014-03-12 | ジェンケン バイオサイエンスィズ,インコーポレイテッド | オピオイド及びオピオイド様の化合物並びにそれらの使用 |
EP1536797B1 (en) | 2002-07-03 | 2007-04-04 | Schering Corporation | 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough |
WO2004009559A2 (en) | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Queen's University At Kingston | Dihydrouracil compounds as anti-ictogenic or anti-epileptogenic agents |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
AR041198A1 (es) | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b] oxaxol, y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
WO2004046137A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Vicore Pharma Ab | New tricyclic angiotensin ii agonists |
GB0228410D0 (en) | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Glaxo Group Ltd | Novel Compounds |
WO2004055008A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds, compositions and methods |
WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
WO2004089470A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | New amide derivatives and pharmaceutical use thereof |
ATE474577T1 (de) | 2003-03-26 | 2010-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Bicyclische piperidin-derivate als melanocortin-4 rezeptor-agonisten |
US7700583B2 (en) | 2003-04-11 | 2010-04-20 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
RU2005135330A (ru) | 2003-04-16 | 2006-06-27 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн (Us) | Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 |
ITMI20031292A1 (it) | 2003-06-25 | 2004-12-26 | Nikem Research Srl | Derivati biciclici nk-2 antagonisti selettivi. |
DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
US7186844B2 (en) | 2004-01-13 | 2007-03-06 | Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. | Method for producing cyclic carbamate ester |
JP4324669B2 (ja) | 2004-01-21 | 2009-09-02 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 環状ウレタンの製造方法 |
JP2005239670A (ja) | 2004-02-27 | 2005-09-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
US7619086B2 (en) | 2004-03-09 | 2009-11-17 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
US8519158B2 (en) | 2004-03-12 | 2013-08-27 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
JP2005272321A (ja) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
ES2525319T3 (es) * | 2004-05-07 | 2014-12-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa |
ES2307175T3 (es) | 2004-05-07 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de adamantil-pirrolidin-2-ona como inhibidores dela 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. |
GB0411404D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AR049344A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-19 | Amgen Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa de tipo 1 |
EA200700118A1 (ru) | 2004-06-24 | 2007-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Амидосоединения и их применение в качестве лекарственных средств |
GB0414438D0 (en) | 2004-06-28 | 2004-07-28 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
EP1621535A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
EP1621536A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
EP1621539A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
TW200615268A (en) | 2004-08-02 | 2006-05-16 | Osi Pharm Inc | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
WO2006036395A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
EP1786774B1 (en) | 2004-08-30 | 2009-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
DE602005018509D1 (de) | 2004-08-30 | 2010-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-2-adamantanyl-2-phenoxy-acetamid-derivate als 11-betahydroxysteroid-dehydrogenase-hemmer |
WO2006031715A2 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
EP1802623A1 (en) | 2004-10-12 | 2007-07-04 | Novo Nordisk A/S | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
AU2005296124A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Neurogen Corporation | Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor |
US7713979B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-05-11 | Eli Lilly And Company | Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2006053024A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
GT200500375A (es) | 2004-12-20 | 2006-11-28 | Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios | |
AU2005318419A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Azole derivatives with antimuscarinic activity |
CA2590961C (en) | 2004-12-28 | 2013-11-26 | Exelixis, Inc. | [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases |
AU2006203918B2 (en) * | 2005-01-05 | 2011-05-19 | Abbvie Inc. | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
CA2595205A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Neurogen Corporation | Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues |
WO2006088920A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
MX2007010068A (es) | 2005-02-16 | 2007-10-10 | Schering Corp | Piperazino-piperidinas con actividad antagonista de cxcr3. |
KR20070107056A (ko) | 2005-02-16 | 2007-11-06 | 쉐링 코포레이션 | Cxcr3 길항제 활성을 지닌 피리딜 및 페닐 치환된피페라진-피페리딘 |
AU2006214380A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity |
EP1853587B1 (en) | 2005-02-16 | 2011-08-03 | Schering Corporation | Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity |
AU2006214477A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Pharmacopeia, Inc. | Heterocyclic substituted piperazines with CXCR3 antagonist activity |
WO2006090792A1 (ja) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体、除草剤及びその使用方法 |
EP1864971A4 (en) | 2005-03-31 | 2010-02-10 | Takeda Pharmaceutical | PROPHYLACTIC / THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIABETES |
DE602006018122D1 (de) | 2005-04-12 | 2010-12-23 | Vicore Pharma Ab | Neue tricyclische angiotensin-ii-agonisten |
WO2007008529A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc | Celullar cholesterol absorption modifiers |
CN101309690A (zh) | 2005-08-16 | 2008-11-19 | 阿诺麦德股份有限公司 | 趋化因子受体结合化合物 |
EP1937666B1 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-22 | Schering Corporation | Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity |
CN101296902A (zh) | 2005-10-27 | 2008-10-29 | Ucb医药有限公司 | 包含内酰胺或内酰胺衍生部分的化合物、制备它们的方法和它们的用途 |
CA2627306A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Transtech Pharma, Inc. | Pharmaceutical use of substituted amides |
JP2007140188A (ja) | 2005-11-18 | 2007-06-07 | Fujifilm Corp | ポジ型感光性組成物及びそれを用いたパターン形成方法 |
US8541592B2 (en) | 2005-11-22 | 2013-09-24 | Amgen Inc. | Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
EA200870019A1 (ru) | 2005-12-05 | 2008-12-30 | Инсайт Корпорейшн | Лактамовые соединения и способы их применения |
EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
WO2007076055A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
DE102005062990A1 (de) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte Thiazole und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
AU2006335110B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
AU2006332681B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors |
WO2007081570A2 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-19 | Merck & Co., Inc. | Cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
US7910592B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
WO2007084314A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
CA3044828A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Temperature adjusted analyte determination for biosensor systems |
US20070213311A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Yun-Long Li | Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
WO2007103719A2 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
WO2007109456A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Pharmacopeia, Inc. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
JP2007254409A (ja) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジノン誘導体 |
US7435833B2 (en) | 2006-04-07 | 2008-10-14 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
CN101426769A (zh) | 2006-04-20 | 2009-05-06 | 杜邦公司 | 五元杂环无脊椎害虫防治剂 |
AU2007240458B2 (en) | 2006-04-21 | 2012-03-15 | Eli Lilly And Company | Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2029576B1 (en) | 2006-04-21 | 2013-06-19 | Eli Lilly & Company | Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
AU2007240550B2 (en) | 2006-04-21 | 2012-02-23 | Eli Lilly And Company | Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
MX2008013644A (es) | 2006-04-24 | 2009-03-06 | Lilly Co Eli | Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. |
JP5324427B2 (ja) * | 2006-04-25 | 2013-10-23 | イーライ リリー アンド カンパニー | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤 |
US8178005B2 (en) | 2006-06-20 | 2012-05-15 | Chemtura Corporation | Liquid phosphite compositions having different alkyl groups |
PE20080344A1 (es) | 2006-06-27 | 2008-06-09 | Sanofi Aventis | Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1 |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008021338A2 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators |
US7649007B2 (en) | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
US7538107B2 (en) | 2006-08-15 | 2009-05-26 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators |
WO2008024497A2 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 |
CA2663280A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers |
JP5351025B2 (ja) | 2006-09-22 | 2013-11-27 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式有機化合物 |
DE102007005799B4 (de) | 2006-10-18 | 2018-01-25 | Heinz-Jürgen Mühlen | Verfahren zur Erzeugung eines wasserstoffreichen Produktgases |
RU2439062C2 (ru) | 2006-10-19 | 2012-01-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные имидазолона и имидазолидинона как 11в-hsd1 ингибиторы при диабете |
TW200829171A (en) * | 2006-11-17 | 2008-07-16 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Haloalkyl sulfonanilide derivatives or salts thereof, herbicide using it as effective constituent and use-method thereof |
EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
EP2125750B1 (en) | 2007-02-26 | 2014-05-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CN101679483A (zh) | 2007-03-23 | 2010-03-24 | 先灵公司 | 作为hcv ns3-蛋白酶抑制剂的酰肼-肽 |
AU2008233930A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
ATE554078T1 (de) | 2007-07-26 | 2012-05-15 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern |
WO2009020140A1 (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アダマンチルウレア誘導体 |
JP2009110842A (ja) | 2007-10-31 | 2009-05-21 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ボタンスイッチ被覆用積層樹脂体 |
AR069207A1 (es) | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
WO2009063061A2 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
EP2229368A1 (en) | 2007-12-11 | 2010-09-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
KR101460359B1 (ko) | 2007-12-13 | 2014-11-10 | 삼성전자주식회사 | 이동통신 시스템에서의 핸드오버 방법 및 장치 |
TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2252601B1 (en) | 2008-01-24 | 2012-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CA2714532A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US20110028445A1 (en) | 2008-02-12 | 2011-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
JP5730021B2 (ja) | 2008-02-15 | 2015-06-03 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体 |
EP2265588B1 (en) | 2008-02-27 | 2013-06-26 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 |
JP5108557B2 (ja) | 2008-02-27 | 2012-12-26 | 東京エレクトロン株式会社 | ロードロック装置および基板冷却方法 |
CA2718264A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
TW200944526A (en) | 2008-04-22 | 2009-11-01 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CL2009001058A1 (es) | 2008-05-01 | 2010-09-10 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras. |
JP5451752B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状インヒビター |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
US8138178B2 (en) | 2008-05-01 | 2012-03-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
AR071719A1 (es) | 2008-05-13 | 2010-07-07 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados aliciclicos de acido carboxilico de benzomorfanos y estructuras relacionadas, medicamentos que contienen dichos compuestos y su uso.procesos de obtencion |
US20110224242A1 (en) | 2008-07-23 | 2011-09-15 | Bioalliance Pharma | Styrlyquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses |
EP2303844A1 (en) | 2008-07-23 | 2011-04-06 | BioAlliance Pharma | Styrylquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses |
EP2318355B1 (en) | 2008-07-25 | 2018-09-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 1,1'-diadamantyl carboxylic acids, medicaments containing such compounds and their use |
CN102105454A (zh) | 2008-07-25 | 2011-06-22 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 合成1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂 |
NZ590495A (en) | 2008-07-25 | 2012-10-26 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW201016691A (en) | 2008-07-25 | 2010-05-01 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US8609690B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-12-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
AR073920A1 (es) | 2008-10-23 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados urea de nortropanos sustituidos, medicamentos que contienen dichos compuestos , su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y proceso para su preparacion. |
CA2744946A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2393813B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-07-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 useful for the treatment of diseases related to elevated level of cortisol |
WO2010104830A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
KR20120061771A (ko) | 2009-04-30 | 2012-06-13 | 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제 |
MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
AR076936A1 (es) | 2009-06-02 | 2011-07-20 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 |
WO2010139673A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2011011123A1 (en) | 2009-06-11 | 2011-01-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
WO2011002910A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
BR112012005550A2 (pt) | 2009-09-11 | 2015-09-08 | Cylene Pharmaceuticals Inc | lactamas heterociclo-substituídas farmaceuticamente úteis |
US8552212B2 (en) | 2009-11-05 | 2013-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chiral phosphorus ligands |
AR078887A1 (es) | 2009-11-06 | 2011-12-07 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
WO2011159760A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
JP5813106B2 (ja) | 2010-06-25 | 2015-11-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝障害の処置のための11−β−HSD1のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン |
WO2012059416A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
-
2011
- 2011-06-22 JP JP2013515875A patent/JP5813106B2/ja active Active
- 2011-06-22 EP EP11726792.2A patent/EP2585444B1/en active Active
- 2011-06-22 WO PCT/EP2011/060386 patent/WO2011161128A1/en active Application Filing
- 2011-06-23 US US13/166,895 patent/US8765744B2/en active Active
- 2011-06-24 AR ARP110102223A patent/AR083724A1/es unknown
- 2011-06-24 TW TW100122294A patent/TW201213313A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011161128A1 (en) | 2011-12-29 |
EP2585444A1 (en) | 2013-05-01 |
TW201213313A (en) | 2012-04-01 |
AR083724A1 (es) | 2013-03-20 |
JP2013529616A (ja) | 2013-07-22 |
US8765744B2 (en) | 2014-07-01 |
EP2585444B1 (en) | 2014-10-22 |
US20120190675A1 (en) | 2012-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5813106B2 (ja) | 代謝障害の処置のための11−β−HSD1のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン | |
US9090605B2 (en) | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use | |
US8497281B2 (en) | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline | |
KR102376248B1 (ko) | 삼환성 스피로 화합물 | |
SK13942002A3 (sk) | Benzoamidové piperidínové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny | |
TW200533641A (en) | Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists | |
JP6917379B2 (ja) | 8−アミノ−2−オキソ−1,3−ジアザ−スピロ−[4.5]−デカン誘導体 | |
US20060258665A1 (en) | Bridged ring NK1 antagonists | |
JP7237078B2 (ja) | 窒素含有三環式化合物及び医薬品におけるその使用 | |
EA022850B1 (ru) | Пиперидинонкарбоксамидазаинданы - антагонисты рецептора cgrp | |
WO2006068164A1 (ja) | 三環式化合物およびその用途 | |
JP6854823B2 (ja) | 3−(カルボキシメチル)−8−アミノ−2−オキソ−1,3−ジアザ−スピロ−[4.5]−デカン誘導体 | |
TW201443064A (zh) | 經雜芳基取代之六氫哌喃並[3,4-d][1,3]噻□-2-胺化合物 | |
MX2007015772A (es) | Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a. | |
CA3090385A1 (en) | Compounds for the treatment of pain | |
TW201726688A (zh) | N-[2-(2-胺基-6,6-二取代-4,4a,5,6-四氫哌喃[3,4-d][1,3]噻-8a(8H)-基)-1,3-噻唑-4-基]醯胺 | |
JP2014520810A (ja) | 末梢作用オピオイド化合物 | |
JP2002501516A (ja) | スピロアザシクロ誘導体および治療薬としての該誘導体の使用 | |
TW201139445A (en) | Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation | |
EP2865666B1 (en) | Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof | |
JP5947382B2 (ja) | フロ[3,4−c]キノリン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
JP5524183B2 (ja) | Nk1タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ(ピペリジン−4,2’−ピロリジン)−1−(3,5−トリフルオロメチルフェニル)メチルカルボキサミド | |
AU2004236227A1 (en) | Quinoline 3-amino chroman derivatives | |
JP2002536436A (ja) | スピロ環ケトン類およびそれのタキキニン拮抗薬としての使用 | |
EP3369736A1 (en) | Morphinan derivative and medical usage thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140620 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150306 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150428 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150723 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150818 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150915 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5813106 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |