JP2005272321A - 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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- ZQNMUQCUXMGDDB-UKRRQHHQSA-N CCc(cc1Cl)cc(Cl)c1N(C[C@@H](Cc(cccc1)c1F)C[C@H]1C)C1=O Chemical compound CCc(cc1Cl)cc(Cl)c1N(C[C@@H](Cc(cccc1)c1F)C[C@H]1C)C1=O ZQNMUQCUXMGDDB-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
Abstract
【課題】 ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有する化合物の提供。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、全ての記号は明細書に記載の通り。）
で示される化合物、その製造方法およびその用途。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有しており、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、炎症性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、中枢神経系疾患等の予防および／または治療に有用である。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、全ての記号は明細書に記載の通り。）
で示される化合物、その製造方法およびその用途。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有しており、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、炎症性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、中枢神経系疾患等の予防および／または治療に有用である。
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬品として有用な含窒素複素環化合物、その製造方法およびその用途に関する。
ｐ３８ Mitogen-activated protein キナーゼ（ｐ３８α／Ｍｐｋ２／ＲＫ／ＳＡＰＫ２ａ／ＣＳＢＰ）（以下、ｐ３８ＭＡＰキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド（LPS）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化を誘導する酵素としてクローニング（Nature, 372, 739 (1994)）された、種々の細胞外刺激（物理的刺激：浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射；化学的刺激：エンドトキシン、過酸化水素、亜砒酸、炎症性サイトカインや成長因子）により活性化を受けるキナーゼである。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＩＬ−８等の炎症性サイトカインやケモカイン）等の産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。
以上のことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison's disease）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば、腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、骨疾患［例えば、骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用であることが期待される。
一般式（Ａ）
［式中、ＡＡ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ１Ａは、(1) Ｃ１〜８アルキル基、(2) Ｃ２〜８アルケニル基、(3) Ｃ２〜８アルキニル基、(4) ハロゲン原子、(5) −ＯＲ４Ａ、(6) −ＮＲ５ＡＲ６Ａ、(7) −ＮＲ７ＡＣＯＲ８Ａ、(8) −ＣＯＮＲ９ＡＲ１０Ａ、(9) −ＣＯＯＲ１１Ａ、(10) −ＳＯ２ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ、(11) −ＮＲ１４ＡＳＯ２Ｒ１５Ａ、(12) −ＳＲ１６Ａ、(13) −Ｓ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、(14) −ＳＯ２Ｒ１８Ａ、(15) −ＮＲ２２ＡＣＯＯＲ２３Ａ、(16) −ＮＲ２４ＡＣＯＮＲ２５ＡＲ２６Ａ、(17) −ＣＯＲ２７Ａ、(18) ニトロ基、(19) シアノ基、(20) トリフルオロメチル基、(21) トリフルオロメトキシ基、(22) Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｒ４Ａ〜Ｒ１８ＡおよびＲ２２Ａ〜Ｒ２７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｃｙｃ１Ａは、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は、１〜５個のＲ４８Ａで置換されていてもよい。）；Ｒ４８Ａは、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等を表し；Ｒ２Ａは、Ｃ１〜８アルキル基、−ＯＲ２０Ａ、−ＮＲ６４ＡＲ６５Ａ、−ＣＯＯＲ６６Ａ、−ＣＯＮＲ６７ＡＲ６８Ａ、−ＮＲ６９ＡＣＯＲ７０Ａ、−ＳＯ２Ｒ７１Ａ、−ＳＯ２ＮＲ７２ＡＲ７３Ａ、−ＮＲ７４ＡＳＯ２Ｒ７５Ａ、−ＮＲ７６ＡＣＯＯＲ７７Ａ、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｒ２０ＡおよびＲ６４Ａ〜Ｒ７７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｃｙｃ２Ａは、Ｃ５〜６の単環炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は、１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ＧＡおよびＪＡは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し；ＥＡは、Ｃ１〜４アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−等を表し（ただし、Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基等で置換されていてもよい。）；ＢＡ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ３Ａは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ８１Ａ、−ＮＲ８２ＡＲ８３Ａ、−ＮＲ８４ＡＣＯＲ８５Ａ、−ＣＯＮＲ８６ＡＲ８７Ａ、−ＣＯＯＲ８８Ａ、−ＳＯ２ＮＲ８９ＡＲ９０Ａ、−ＮＲ９１ＡＳＯ２Ｒ９２Ａ、−ＳＲ９３Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４Ａ、−ＳＯ２Ｒ９５Ａ、−ＮＲ９６ＡＣＯＯＲ９７Ａ、−ＮＲ９８ＡＣＯＮＲ９９ＡＲ１００Ａ、−ＯＣＯＮＲ１０１ＡＲ１０２Ａ、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｒ８１Ａ〜Ｒ１０２Ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｃｙｃ４Ａは、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は、１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ｍＡは、０または１〜５の整数を表し；ｎＡは、０または１〜７の整数を表し；ｉＡは、０または１〜１２の整数を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物またはそれらの非毒性塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献１参照）。
一方、一般式（Ｘ）
［式中、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘは水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基等を表し；Ｒ３Ｘは、水素原子、水酸基または−ＣＨ２ＮＲ６ＸＲ７Ｘを表し；Ｒ６ＸとＲ７Ｘは、一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン等を形成し；Ｒ４Ｘは、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を表し；ＸＸは、−（ＣＨ２）ｎＸ−ＮＲ８Ｘ−、−（ＣＨ２）ｎＸ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｑＸ−等を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］で示される化合物が、ＩＬ−１２阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献２参照）。
これまでに知られているｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬は、チトクロームＰ４５０（以下ＣＹＰと略記する。）誘導作用を有するという問題点があった。ＣＹＰは医薬品の代謝に関わる重要な酵素の一つである。臨床において、医薬品は２種以上を併用することが多く、酵素誘導によって生体内のＣＹＰが増加すれば、目的とする医薬品あるいは併用薬の効果を減弱することがある。そのためＣＹＰ誘導作用を有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬は安全な医薬品になり得ない可能性がある。そこで、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の予防および／または治療薬として有用であり、経口吸収性に優れ、かつＣＹＰ誘導作用のない、多剤併用が可能で、安全に投与できるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬の開発が切望されている。
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制し、かつＣＹＰ誘導作用のない、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の安全な治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される新規な含窒素複素環化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
［１］一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) Ｃ２〜８アルケニル基、
(3) Ｃ２〜８アルキニル基、
(4) ハロゲン原子、
(5) −ＯＲ４、
(6) −ＮＲ５Ｒ６、
(7) −ＮＲ７ＣＯＲ８、
(8) −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
(9) −ＣＯＯＲ１１、
(10) −ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、
(11) −ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、
(12) −ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、
(13) −ＣＯＲ１８、
(14) シアノ基、
(15) Ｃｙｃ１または
(16) (a) −ＯＲ４、(b) −ＮＲ５Ｒ６、(c) −ＮＲ７ＣＯＲ８、(d) −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、(e) −ＣＯＯＲ１１、(f) −ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、(g) −ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、(h) −ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、(i) −ＣＯＲ１８および (j) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ４〜Ｒ１８は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ１〜８アルキル基、
(3) Ｃｙｃ１または
(4) (a) −ＯＲ１９、(b) −ＮＲ２０Ｒ２１、(c) −ＮＲ２２ＣＯＲ２３、(d) −ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、(e) −ＣＯＯＲ２６、(f) −ＣＯＮＲ２７ＮＲ２８Ｒ２９および (g) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ１９〜Ｒ２９は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基または(3) Ｃｙｃ１を表し、
Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＲ３０で置換されていてもよい。）、
Ｒ３０は、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) −ＮＲ３１Ｒ３２、
(4) −ＣＯＯＲ３３、
(5) −ＣＯＲ３４、
(6) −ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、
(7) −ＮＲ３７ＣＯＲ３８、
(8) −ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、
(9) −ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２、
(10) −ＳＯ２Ｒ４３、
(11) オキソ基、
(12) モルホリノ基、
(13) フェニル基または
(14) (a) ハロゲン原子、(b) −ＮＲ３１Ｒ３２、(c) −ＣＯＯＲ３３および (d) フェニル基から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ３１〜Ｒ４３は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル基を表し、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) Ｃ２〜８アルケニル基、
(3) Ｃ２〜８アルキニル基、
(4) ハロゲン原子、
(5) −ＯＲ４、
(6) −ＮＲ５Ｒ６、
(7) −ＮＲ７ＣＯＲ８、
(8) −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
(9) −ＣＯＯＲ１１、
(10) −ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、
(11) −ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、
(12) −ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、
(13) −ＣＯＲ１８、
(14) シアノ基、
(15) Ｃｙｃ１または
(16) (a) −ＯＲ４、(b) −ＮＲ５Ｒ６、(c) −ＮＲ７ＣＯＲ８、(d) −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、(e) −ＣＯＯＲ１１、(f) −ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、(g) −ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、(h) −ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、(i) −ＣＯＲ１８および (j) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ４〜Ｒ１８は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ１〜８アルキル基、
(3) Ｃｙｃ１または
(4) (a) −ＯＲ１９、(b) −ＮＲ２０Ｒ２１、(c) −ＮＲ２２ＣＯＲ２３、(d) −ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、(e) −ＣＯＯＲ２６、(f) −ＣＯＮＲ２７ＮＲ２８Ｒ２９および (g) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ１９〜Ｒ２９は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基または(3) Ｃｙｃ１を表し、
Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＲ３０で置換されていてもよい。）、
Ｒ３０は、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) −ＮＲ３１Ｒ３２、
(4) −ＣＯＯＲ３３、
(5) −ＣＯＲ３４、
(6) −ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、
(7) −ＮＲ３７ＣＯＲ３８、
(8) −ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、
(9) −ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２、
(10) −ＳＯ２Ｒ４３、
(11) オキソ基、
(12) モルホリノ基、
(13) フェニル基または
(14) (a) ハロゲン原子、(b) −ＮＲ３１Ｒ３２、(c) −ＣＯＯＲ３３および (d) フェニル基から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ３１〜Ｒ４３は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル基を表し、
は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−、−ＮＲ４４−、−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４５）−を表し、
Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) １〜５個の水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、(3) −ＣＯＯＲ４６または (4) アセチル基を表し、
Ｒ４６は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、
環Ｂは、ベンゼン、ナフタレンまたはピリジン環を表し、
Ｒ３は、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) −ＮＲ４７ＣＯＮＲ４８Ｒ４９または
(4) (a) ハロゲン原子または (b) −ＮＲ４７ＣＯＮＲ４８Ｒ４９から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４７〜Ｒ４９は、それぞれ独立して、(1) 水素原子または (2) Ｃｙｃ２を表し、
Ｃｙｃ２は、１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基または４−メチルフェニル基で置換されていてもよい。）、
ｍは、１〜５の整数を表し、
ｎは、０または１〜３の整数を表し、
ｉは、０または１〜５の整数を表す。
ただし、
(1) ｍが２以上を表すとき、Ｒ１は同じでも異なってもよく、
(2) ｎが２以上を表すとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、
(3) ｉが２以上を表すとき、Ｒ３は同じでも異なってもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［２］環Ｂがベンゼン環である前記［１］記載の化合物、
Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) １〜５個の水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、(3) −ＣＯＯＲ４６または (4) アセチル基を表し、
Ｒ４６は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、
環Ｂは、ベンゼン、ナフタレンまたはピリジン環を表し、
Ｒ３は、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) −ＮＲ４７ＣＯＮＲ４８Ｒ４９または
(4) (a) ハロゲン原子または (b) −ＮＲ４７ＣＯＮＲ４８Ｒ４９から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４７〜Ｒ４９は、それぞれ独立して、(1) 水素原子または (2) Ｃｙｃ２を表し、
Ｃｙｃ２は、１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基または４−メチルフェニル基で置換されていてもよい。）、
ｍは、１〜５の整数を表し、
ｎは、０または１〜３の整数を表し、
ｉは、０または１〜５の整数を表す。
ただし、
(1) ｍが２以上を表すとき、Ｒ１は同じでも異なってもよく、
(2) ｎが２以上を表すとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、
(3) ｉが２以上を表すとき、Ｒ３は同じでも異なってもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［２］環Ｂがベンゼン環である前記［１］記載の化合物、
［３］
が−ＣＨ２−である前記［１］記載の化合物、
［４］（１）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド、（３）Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４）Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（５）Ｎ−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（６）３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド、（７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−５−（１−ピロリジニル）−１−ペンテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−プロピニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３７）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリルアミド、（３８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３９）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリルアミド、（４０）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アクリルアミド、（４１）（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド、（４２）（２Ｅ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド、（４３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４４）２−（｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド、（４５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４７）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ＥＺ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチルベンズアミド、および（４８）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミドからなる群から選ばれる前記［１］記載の化合物、
［５］（１）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、および（１７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノンからなる群から選ばれる前記［１］記載の化合物、
［６］一般式（Ｉ）
［４］（１）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド、（３）Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４）Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（５）Ｎ−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（６）３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド、（７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−５−（１−ピロリジニル）−１−ペンテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−プロピニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３７）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリルアミド、（３８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３９）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリルアミド、（４０）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アクリルアミド、（４１）（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド、（４２）（２Ｅ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド、（４３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４４）２−（｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド、（４５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４７）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ＥＺ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチルベンズアミド、および（４８）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミドからなる群から選ばれる前記［１］記載の化合物、
［５］（１）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、および（１７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノンからなる群から選ばれる前記［１］記載の化合物、
［６］一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記［１］記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［７］ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である前記［６］記載の組成物、
［８］ＴＮＦ−α産生阻害剤である前記［６］記載の組成物、
［９］サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前記［６］記載の組成物、
［１０］サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前記［９］記載の組成物、
［１１］サイトカイン介在性疾患が中枢系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、感染症および／または癌疾患である前記［９］記載の組成物、
［１２］炎症性疾患が慢性関節リウマチである前記［１０］記載の組成物、
［１３］前記［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬、
［１４］前記［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療方法、
［１５］ｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
［１６］ 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［７］ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である前記［６］記載の組成物、
［８］ＴＮＦ−α産生阻害剤である前記［６］記載の組成物、
［９］サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前記［６］記載の組成物、
［１０］サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前記［９］記載の組成物、
［１１］サイトカイン介在性疾患が中枢系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、感染症および／または癌疾患である前記［９］記載の組成物、
［１２］炎症性疾患が慢性関節リウマチである前記［１０］記載の組成物、
［１３］前記［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬、
［１４］前記［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療方法、
［１５］ｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
［１６］ 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
本明細書中、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環とは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。
本明細書中、１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン環等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基またはその異性体を表す。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基またはその異性体を表す。
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基またはその異性体を表す。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
本発明において、好ましい基、好ましい環および好ましい原子を以下に列記するが、ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表す。
本発明において、環Ｂとしてはベンゼン、ピリジン環が好ましい。より好ましくのはベンゼン環である。
本発明において、
としては−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−基が好ましい。より好ましいのは−ＣＨ２−基である。
本発明において、Ｒ１としては（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）−ＮＲ５Ｒ６、（４）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（５）Ｃｙｃ１、（６）(a) −ＮＲ５Ｒ６、(b) −ＣＯＮＲ９ＮＲ１０、(c) −ＣＯＲ１８および (d) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基が好ましい。より好ましくは（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）−ＮＲ５Ｒ６、（４）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（５）(a) −ＮＲ５Ｒ６および (b) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基である。
本発明において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０としては （１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基または（３）(a) −ＮＲ２０Ｒ２１ 、(b) −ＣＯＮＲ２４Ｒ２５および(c)Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基が好ましい。より好ましくは （１）水素原子または（２）Ｃ１〜８アルキル基である。
本発明において、Ｃｙｃ１としてはＣ５〜６の単環式炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環が好ましい。より好ましいのはピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン環である。
本発明において、Ｒ２としてはＣ１〜４アルキル基が好ましい。より好ましいのはメチル基である。
本発明において、Ｒ３としてはハロゲン原子が好ましい。より好ましいのはフッ素原子である。
本発明において、ｍとしては２または３が好ましい。より好ましいのは３である。
本発明において、ｎとしては０または１〜３が好ましい。より好ましいのは１である。
本発明において、ｉとしては０または１〜３が好ましい。より好ましいのは１または２である。
本発明において、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上記した組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
より好ましくは、一般式（Ｉ−１）
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）または一般式（Ｉ−２）
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物である。
で示される化合物である。
さらに好ましくは、一般式（Ｉ−１−１）
（式中、Ｒ５またはＲ６は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−１−２）
一般式（Ｉ−１−２）
（式中、Ｒ５またはＲ６は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−１−３）
一般式（Ｉ−１−３）
（式中、Ｒ５またはＲ６は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−１−４）
一般式（Ｉ−１−４）
（式中、Ｃｙｃ１は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−１−５）
一般式（Ｉ−１−５）
（式中、Ｃｙｃ１は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−１−６）
一般式（Ｉ−１−６）
（式中、Ｃｙｃ１は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−２−１）
一般式（Ｉ−２−１）
（式中、Ｒ５またはＲ６は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−２−２）
一般式（Ｉ−２−２）
（式中、Ｒ５またはＲ６は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−２−３）
一般式（Ｉ−２−３）
（式中、Ｒ５またはＲ６は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−２−４）
一般式（Ｉ−２−４）
（式中、Ｃｙｃ１は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ−２−５）
一般式（Ｉ−２−５）
（式中、Ｃｙｃ１は前記と同じ意味を表す。）、または
一般式（Ｉ−２−６）
一般式（Ｉ−２−６）
（式中、Ｃｙｃ１は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物である。
で示される化合物である。
また、本発明において、例えば、以下の（１）〜（６０）に示される化合物、実施例に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはすべて好ましい。
（１）５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−ピペリジノン、（２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−２−ピペリジノン、（３）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチルブタンアミド、（４）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（５）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（６）（５Ｚ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（７）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（８）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（９）（５Ｅ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（１０）（５Ｚ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（１１）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ピリジンイルメチル）−２−ピペリジノン、（１２）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン、（１３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン、（１４）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−２−ピペリジノン、（１５）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−２−ピペリジノン、（１６）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２，６−ジメチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝ウレア、（１７）（５Ｚ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（１８）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−ピペリジノン、（１９）（５Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（２０）（５Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（２１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンゾイル）−２−ピペリジノン、（２２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（Ｅ）−（２−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−２−ピペリジノン、（２３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（Ｅ）−（２−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−２−ピペリジノン、（２４）エチル ５−（｛３−クロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−５−オキソペンタノエート、（２５）４−（５−｛２−［（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３，５−ジメチル安息香酸、（２６）４−（５−｛２−［（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２７）Ｎ−（４−｛［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア、（２８）Ｎ−（３−｛［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア、（２９）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝ベンジル）ウレア、（３０）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジンイル）ベンズアミド、（３１）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、（３２）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（２−ピリジンイル）エチル］ベンズアミド、（３３）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（３−ピリジンイル）エチル］ベンズアミド、（３４）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド、（３５）Ｎ−シクロペンチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（３６）Ｎ−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（３７）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−３，５−ジメチルベンズアミド、（３８）Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（３９）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジンイル）エチル］ベンズアミド、（４０）Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４１）メチル ４−｛５−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンジル］−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチルベンゾエート、（４２）４−｛５−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンジル］−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチル安息香酸、（４３）４−｛５−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンジル］−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４４）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４５）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル［（３Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］カルバメート、（４６）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）ウレア、（４７）Ｎ−（４−｛［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ’−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア、（４８）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝ウレア、（４９）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝ウレア、（５０）Ｎ−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］アセトアミド、（５１）Ｎ−｛２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル｝−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（５２）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジンイル）ベンズアミド、（５３）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジンイルメチル）ベンズアミド、（５４）メチル ４−（５−｛４−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３，５−ジメチルベンゾエート、（５５）４−（５−｛４−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３，５−ジメチル安息香酸、（５６）４−（５−｛４−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（５７）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（５８）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］フェニル｝ウレア、（５９）メチル ４’−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３’，５’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレートまたは（６０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン。
（１）５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−ピペリジノン、（２）１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−２−ピペリジノン、（３）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチルブタンアミド、（４）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（５）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−（２，６−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（６）（５Ｚ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（７）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（８）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（９）（５Ｅ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（１０）（５Ｚ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−クロロ−６−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（１１）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ピリジンイルメチル）−２−ピペリジノン、（１２）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン、（１３）１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン、（１４）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−２−ピペリジノン、（１５）（５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−２−ピペリジノン、（１６）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２，６−ジメチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝ウレア、（１７）（５Ｚ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン、（１８）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−２−ピペリジノン、（１９）（５Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（２０）（５Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペリジノン、（２１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンゾイル）−２−ピペリジノン、（２２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（Ｅ）−（２−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−２−ピペリジノン、（２３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−｛（Ｅ）−（２−フルオロフェニル）［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］メチル｝−２−ピペリジノン、（２４）エチル ５−（｛３−クロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−５−オキソペンタノエート、（２５）４−（５−｛２−［（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３，５−ジメチル安息香酸、（２６）４−（５−｛２−［（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２７）Ｎ−（４−｛［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア、（２８）Ｎ−（３−｛［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア、（２９）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝ベンジル）ウレア、（３０）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジンイル）ベンズアミド、（３１）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、（３２）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（２−ピリジンイル）エチル］ベンズアミド、（３３）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（３−ピリジンイル）エチル］ベンズアミド、（３４）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド、（３５）Ｎ−シクロペンチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（３６）Ｎ−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（３７）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−３，５−ジメチルベンズアミド、（３８）Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（３９）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジンイル）エチル］ベンズアミド、（４０）Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４１）メチル ４−｛５−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンジル］−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチルベンゾエート、（４２）４−｛５−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンジル］−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチル安息香酸、（４３）４−｛５−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ベンジル］−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４４）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４５）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル［（３Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］カルバメート、（４６）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）ウレア、（４７）Ｎ−（４−｛［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ’−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア、（４８）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝ウレア、（４９）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝ウレア、（５０）Ｎ−［４−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］アセトアミド、（５１）Ｎ−｛２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル｝−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（５２）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジンイル）ベンズアミド、（５３）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジンイルメチル）ベンズアミド、（５４）メチル ４−（５−｛４−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３，５−ジメチルベンゾエート、（５５）４−（５−｛４−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３，５−ジメチル安息香酸、（５６）４−（５−｛４−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−オキソ−１−ピペリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（５７）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（４−｛［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジニル］メチル｝フェニル）ウレア、（５８）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛４−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−オキソ−３−ピペリジニル）メチル］フェニル｝ウレア、（５９）メチル ４’−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３’，５’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレートまたは（６０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、全て本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をも全て包含する。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
はα−配置、β−配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
は、α−配置とβ−配置の任意の比率の混合物であることを表し、
は、Ｅ体とＺ体の任意の比率の混合物であることを表す。
［塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびプロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるもの全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるもの全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のＮ―オキシドは、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
本発明化合物の命名および番号付けは、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Advanced Chemistry Development 社のＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭを用いて行った。例えば、以下の構造式は、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミドと命名された。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、後述の方法、後述の実施例に示す方法または公知の方法（例えば国際公開第０３／０４３９８８号パンフレットに記載された方法もしくは Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等）を適宜改良し組み合わせることによって製造することができる。なお、各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、後述の方法、後述の実施例に示す方法または公知の方法（例えば国際公開第０３／０４３９８８号パンフレットに記載された方法もしくは Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等）を適宜改良し組み合わせることによって製造することができる。なお、各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環化反応に付し、所望により保護基の脱保護反応付すことにより製造することができる。
で示される化合物を環化反応に付し、所望により保護基の脱保護反応付すことにより製造することができる。
一般式（Ｉ）中、少なくとも一つの水酸基、アミノ基、メルカプト基およびカルボキシ基を含有する化合物は、保護が必要な場合には保護されているものとし、上記環化反応の後に、脱保護反応に付すことにより、製造することができる。
この環化反応または脱保護反応は公知であり、例えば、国際公開第０３／０４３９８８号パンフレットに記載されている。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の反応工程式１によって製造することもできる。
反応工程式中、Ｗは、結合手、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基を表す。
出発原料または試薬として用いる一般式（Ｉ−Ａ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、国際公開第０３／０４３９８８号パンフレットに記載された方法、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
［本発明化合物の薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により本発明化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を証明することができる。
（ａ）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベーション・トランスクリプション・ファクター２（activating transcription factor 2；ＡＴＦ−２，Cell Signaling社, #9224L）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology社, #14-251）によるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Cell Signaling社, #9221L）を用いたウェスタンブロッティング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（100 ng/tube）を含有する１０ μＬのキナーゼ緩衝液（Cell Signaling社, #9802）に既知濃度の本発明化合物を１０ μＬ添加し、３０℃で１０分間プレインキュベーションする。次に、２０ μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）／ＡＴＦ−２混液を加え、３０℃で３０分間インキュベーションし、２０ μＬのＳＤＳバッファー（187.5 mM Tris /6% SDS /30% グリセロール /150 mM DTT /0.03% ブロモフェノールブルー）添加により酵素反応を停止する。１００℃で５分間加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、２０ μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（10-20%，第一化学薬品（株））にて電気泳動する。泳動後、常法によりPVDF膜（Sequi-Blot（商品名）,0.2 μm, BIO-RAD）にブロッティングを行う。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温，１時間）、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体を1.5時間反応させた後、ＴＢＳ−Ｔ溶液（0.02M Tris /0.137M NaCl /0.05% Tween 20, pH7.6）にて洗浄する。さらに２次抗体（抗ウサギIgG， horseradish peroxide linked whole antibody, Amersham LIFE SCIENCE）を１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔ溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Western blotting detection reagent；Amersham Pharmacia Biotech)を用いてリン酸化ＡＴＦ−２を検出する。
（ｂ）マウス・サイトカイン産生モデル
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与による in vivo での効果を証明することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。
［実験方法］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に0.5%メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した本発明化合物を経口投与し、0.5時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ, 055:B5, Difco）を１ mg/kg の用量で腹腔内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には0.5％ＭＣを経口投与する（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000 rpm，3 min，4℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれＲ＆Ｄ社(#MTA00)およびEndogen社（#EM2IL6）のELISAキットを用いて定量する。
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により本発明化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を証明することができる。
（ａ）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベーション・トランスクリプション・ファクター２（activating transcription factor 2；ＡＴＦ−２，Cell Signaling社, #9224L）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology社, #14-251）によるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Cell Signaling社, #9221L）を用いたウェスタンブロッティング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（100 ng/tube）を含有する１０ μＬのキナーゼ緩衝液（Cell Signaling社, #9802）に既知濃度の本発明化合物を１０ μＬ添加し、３０℃で１０分間プレインキュベーションする。次に、２０ μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）／ＡＴＦ−２混液を加え、３０℃で３０分間インキュベーションし、２０ μＬのＳＤＳバッファー（187.5 mM Tris /6% SDS /30% グリセロール /150 mM DTT /0.03% ブロモフェノールブルー）添加により酵素反応を停止する。１００℃で５分間加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、２０ μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（10-20%，第一化学薬品（株））にて電気泳動する。泳動後、常法によりPVDF膜（Sequi-Blot（商品名）,0.2 μm, BIO-RAD）にブロッティングを行う。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温，１時間）、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体を1.5時間反応させた後、ＴＢＳ−Ｔ溶液（0.02M Tris /0.137M NaCl /0.05% Tween 20, pH7.6）にて洗浄する。さらに２次抗体（抗ウサギIgG， horseradish peroxide linked whole antibody, Amersham LIFE SCIENCE）を１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔ溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Western blotting detection reagent；Amersham Pharmacia Biotech)を用いてリン酸化ＡＴＦ−２を検出する。
（ｂ）マウス・サイトカイン産生モデル
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与による in vivo での効果を証明することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。
［実験方法］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に0.5%メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した本発明化合物を経口投与し、0.5時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ, 055:B5, Difco）を１ mg/kg の用量で腹腔内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には0.5％ＭＣを経口投与する（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000 rpm，3 min，4℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれＲ＆Ｄ社(#MTA00)およびEndogen社（#EM2IL6）のELISAキットを用いて定量する。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制するので、サイトカイン介在性疾患、例えば炎症性疾患［例えば炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison's disease）、関節炎（例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えばクローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えばアレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば中枢神経障害（例えば脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば糖尿病等］、骨疾患［例えば骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば悪性腫瘍（例えば悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えばウィルス感染（例えばサイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用である。
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制するので、サイトカイン介在性疾患、例えば炎症性疾患［例えば炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison's disease）、関節炎（例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えばクローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えばアレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば中枢神経障害（例えば脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば糖尿病等］、骨疾患［例えば骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば悪性腫瘍（例えば悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えばウィルス感染（例えばサイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用である。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのサブタイプ（α、β、β２、γ、δ）のうち、αを特異的に阻害するもの、およびα以外も阻害するものを含む。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、またはそれらの塩としての薬理学的に許容される塩（例えば、酸付加塩等）、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物等）、またはそのプロドラッグを前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えばラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
これらの組成物の製造に用いられる本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、全ての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）該化合物の副作用の低減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）該化合物の副作用の低減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の、（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤（例えば抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等）、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
ステロイド薬としては例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えばＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えばサラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えばＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等、またはＰＤＥ５阻害薬である、シルデナフィル等が挙げられる。
接着分子阻害薬としては、例えばα４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合蛋白等も含まれ、例えばインフリキシマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
抗ＩＬ−１製剤としては、ＩＬ−１に対する抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１受容体に対する抗体等も含まれ、例えばアナキンラ等が挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤としては、ＩＬ−６に対する抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、ＩＬ−６受容体に対する抗体等も含まれ、例えばＭＲＡ等が挙げられる。
免疫調節薬としては、例えばメトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムス、シクロフォスファミド等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロロキン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えばプランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えばスクラルファート、アルジオキサ、テプレノン、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えばセラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えばアミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えばアンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
抗生物質としては、例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。これらは吸入剤として用いてもよい。
抗ヒスタミン薬としては、例えばフマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
抗サイトカイン薬としては、非蛋白質製剤であって、サイトカインの作用を遮断するものは全て含み、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物等が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ阻害薬としては、例えばＰＤ−９８０５９等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えばＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイトカイン産生抑制薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えばＯＮＯ−４１２８等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えばインターロイキン４、インターロイキン１０、可溶性ＩＬ−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えばトラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬としては、例えば国際公開００／３５９０６号、同００／３５９０９号、同００／３５９２１号、同００／６４８７２号または同００／７５１１８号パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有し、また低毒性であるため、例えば、サイトカイン介在性疾患（例えば、炎症性疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、骨疾患、癌疾患、感染症等）等の予防および／または治療剤として非常に有用である。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
アモルファスであることは偏光顕微鏡にて確認した。
実施例１：メチル （４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソペンタノエート
（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン酸（３０ｇ）の酢酸エチル（９０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（４１ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミン（37.4ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチル混合溶媒で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（49.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例２：メチル （２Ｒ，４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソペンタノエート
実施例１で製造した化合物（25.53ｇ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（11.7 ｍｌ）のテトラヒドロフラン（1000ｍｌ）溶液に−７８℃で1.0 mol/Lのリチウムヘキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶液（164ｍｌ）を加えて−５０℃で3時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（16.02ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例３：（２Ｒ，４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソペンタン酸
実施例２で製造した化合物（138ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）混合溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.3ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた。析出した固体をろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（120ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）。
実施例４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド
実施例３で製造した化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（1.1ｍｌ）溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（0.011ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（43ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例５：（２Ｒ，４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−［（２−フルオロベンジル）メチル］−４−メチル−５−オキソペンチル メタンスルホネート
実施例４で製造した化合物（10.46ｇ）のピリジン（100ｍｌ）溶液に０℃でをメシルクロライド（3.3ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（10.66 ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例５で製造した化合物（17.63ｇ）のジメチルホルムアミド（62ｍｌ）溶液に０℃で28% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（6.68ｇ）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（13.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.29-2.59 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.09-3.29 (m, 2H), 6.99-7.25 (m, 6H)。
実施例７（１）および実施例７（２）
（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミンの代わりに相当するアニリン化合物を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
実施例７（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ1.29 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.53 (m, 2H)。
実施例７（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （酢酸エチル：トルエン＝１：４）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.55 (q, 1H), 1.99-2.20 (m, 1H), 2.32-2.66 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 3.08-3.54 (m, 2H), 6.86-7.41 (m, 4H), 8.07-8.43 (m, 2H)。
実施例８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例７（２）で製造した化合物（509ｍｇ）の酢酸（６ｍｌ）溶液に水（0.6ｍｌ）、鉄（311ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、フロリジル（商品名）を通してろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：トルエン＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.91-2.10 (m, 1H), 2.29-2.61 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.09-3.51 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.55-6.68 (m, 2H), 6.95-7.13 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 2H)。
実施例９：メチル ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾエート
実施例６で製造した化合物（1.57ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）混合溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（216ｍｇ）、トリエチルアミン（2.7ｍｌ）、酢酸パラジウム（86ｍｇ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、７０℃で3.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（586ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.11-3.32 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.00-7.24 (m, 4H), 7.76 (s, 2H)。
実施例１０：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチル安息香酸
実施例９で製造した化合物を実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.12-3.34 (m, 2H), 6.99-7.25 (m, 4H), 7.66 (s, 2H)。
実施例１１：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾイル クロライド
実施例１０で製造した化合物（2.57ｇ）のトルエン（14ｍｌ）溶液にチオニルクロライド（1.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（2.53ｇ）を得た。
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.84 (s, 2H)。
実施例１２：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例１：メチル （４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソペンタノエート
（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン酸（３０ｇ）の酢酸エチル（９０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（４１ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミン（37.4ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチル混合溶媒で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（49.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例２：メチル （２Ｒ，４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソペンタノエート
実施例１で製造した化合物（25.53ｇ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（11.7 ｍｌ）のテトラヒドロフラン（1000ｍｌ）溶液に−７８℃で1.0 mol/Lのリチウムヘキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶液（164ｍｌ）を加えて−５０℃で3時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（16.02ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例３：（２Ｒ，４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソペンタン酸
実施例２で製造した化合物（138ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）混合溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.3ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた。析出した固体をろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（120ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）。
実施例４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド
実施例３で製造した化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（1.1ｍｌ）溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（0.011ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（43ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例５：（２Ｒ，４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−［（２−フルオロベンジル）メチル］−４−メチル−５−オキソペンチル メタンスルホネート
実施例４で製造した化合物（10.46ｇ）のピリジン（100ｍｌ）溶液に０℃でをメシルクロライド（3.3ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（10.66 ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例５で製造した化合物（17.63ｇ）のジメチルホルムアミド（62ｍｌ）溶液に０℃で28% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（6.68ｇ）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（13.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.29-2.59 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.09-3.29 (m, 2H), 6.99-7.25 (m, 6H)。
実施例７（１）および実施例７（２）
（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミンの代わりに相当するアニリン化合物を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
実施例７（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ1.29 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.53 (m, 2H)。
実施例７（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （酢酸エチル：トルエン＝１：４）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.55 (q, 1H), 1.99-2.20 (m, 1H), 2.32-2.66 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 3.08-3.54 (m, 2H), 6.86-7.41 (m, 4H), 8.07-8.43 (m, 2H)。
実施例８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例７（２）で製造した化合物（509ｍｇ）の酢酸（６ｍｌ）溶液に水（0.6ｍｌ）、鉄（311ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、フロリジル（商品名）を通してろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：トルエン＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.91-2.10 (m, 1H), 2.29-2.61 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.09-3.51 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.55-6.68 (m, 2H), 6.95-7.13 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 2H)。
実施例９：メチル ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾエート
実施例６で製造した化合物（1.57ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）混合溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（216ｍｇ）、トリエチルアミン（2.7ｍｌ）、酢酸パラジウム（86ｍｇ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、７０℃で3.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（586ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.11-3.32 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.00-7.24 (m, 4H), 7.76 (s, 2H)。
実施例１０：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチル安息香酸
実施例９で製造した化合物を実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.12-3.34 (m, 2H), 6.99-7.25 (m, 4H), 7.66 (s, 2H)。
実施例１１：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾイル クロライド
実施例１０で製造した化合物（2.57ｇ）のトルエン（14ｍｌ）溶液にチオニルクロライド（1.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（2.53ｇ）を得た。
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.84 (s, 2H)。
実施例１２：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、０℃で実施例１１で製造した化合物（596ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝９：１：0.1→９：１：0.2）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（521ｍｇ）を得た。さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換した。
（フリー体）
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.47 (s, 2H)。
（塩酸塩）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.04 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 8.66 (m, 1H), 9.71 (m, 1H)。
実施例１２（１）〜１２（３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例１２と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例１２（１）：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.69 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 8.33 (m, 1H)。
実施例１２（２）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.54 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.17 (m, 7H), 2.35 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.96 (m, 1H), 5.86 (d, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.43 (s, 2H)。
実施例１２（３）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.91 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.02 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.59 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.70 (m, 1H), 9.98 (m, 1H)。
実施例１２（４）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.76 (m, 1H), 9.74 (m, 1H)。
実施例１２（５）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.12 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (m, 5H), 7.40 (s, 2H), 7.51 (s, 1H)。
実施例１２（６）：Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：トリエチルアミン＝9：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.14 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.03 (m, 7H), 2.49 (m, 5H), 2.70 (m, 3H), 3.35 (m, 4H), 4.52 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 4H), 8.72 (m, 1H), 10.84 (m, 1H)。
実施例１２（７）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 3.15 (m, 8H), 3.41 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 9.70 (m, 1H), 10.31 (m, 1H)。
実施例１２（８）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.14 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (m, 2H)。
実施例１２（９）：Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.39 (m, 13H), 1.94 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 8.83 (m, 1H), 9.32 (m, 1H)。
実施例１２（１０）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.89 (m, 7H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 3.31 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 8.56 (m, 1H), 10.08 (m, 1H)。
実施例１２（１１）：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.17 (m, 9H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.07 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.57 (t, 1H), 9.68 (m, 1H)。
実施例１２（１２）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (m, 2H)。
実施例１２（１３）：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.21 (t, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.16 (m, 8H), 3.60 (m, 2H), 7. 14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 8.76 (m, 1H), 9.81 (m, 1H)。
実施例１２（１４）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ベンズアミド 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.40 (m, 14H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 11.56 (m, 2H)。
実施例１２（１５）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 7.12 (m, 4H), 7.59 (m, 3H)。
実施例１２（１６）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 6.78 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.44 (s, 2H)。
実施例１２（１７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 7.08 (m, 4H), 7.20 (s, 2H)。
実施例１２（１８）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（４−モルホリニル）ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.42 (s, 2H)。
実施例１２（１９）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.77 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.52 (m, 1H), 9.96 (m, 1H)。
実施例１２（２０）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.70 (m, 6H), 1.92 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 7.23 (m, 4H), 7.55 (s, 2H), 8.58 (m, 1H), 9.55 (m, 1H)。
実施例１２（２１）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.37 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.58 (m, 1H), 10.27 (m, 1H)。
実施例１２（２２）：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.83 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.76 (m, 2H), 7.23 (m, 6H), 9.79 (m, 1H)。
実施例１２（２３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.10 (m, 8H), 2.36 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 3.53 (m, 9H), 4.10 (m, 1H), 7.24 (m, 6H), 10.43 (m, 1H)。
実施例１２（２４）：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 7.25 (m, 8H), 7.58 (s, 2H), 8.95 (m, 1H)。
実施例１２（２５）：Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.88 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.5 5 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 8.92 (m, 1H), 10.04 (m, 1H)。
実施例１２（２６）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.14 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.18 (m, 6H), 3.81 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.21 (m, 6H), 7.66 (m, 4H), 10.10 (s, 1H)。
実施例１２（２７）：エチル ４−（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.27 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.46 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.96 (m, 2H ), 3.19 (m, 2H), 4.13 (m, 5H), 5.91 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.42 (s, 2H)。
実施例１２（２８）：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.14 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.01 (m, 7H), 3.29 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.77 (m, 2H), 10.24 (m, 1H)。
実施例１２（２９）：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.52 (s, 1H)。
実施例１２（３０）：Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (m, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.92 (m, 9H), 2.15 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.52 (m, 7H), 8.43 (m, 1H), 10.19 (m, 1H)。
実施例１２（３１）：Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.34 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.13 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 7.26 (m, 6H), 7.47 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (m, 1H)。
実施例１２（３２）：メチル ３−（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.35 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.34 (m, 1H)。
実施例１２（３３）：Ｎ−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.15 (m, 3H), 1.43 (m, 5H), 1.87 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (m, 7H), 8.38 (m, 1H), 10.02 (m, 1H)。
実施例１２（３４）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 3.98 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.74 (m, 1H), 10.32 (m, 1H)。
実施例１２（３５）：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.71 (m, 8H), 3.04 (m, 3H), 3.24 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.46 (m, 1H), 10.04 (m, 1H)。
実施例１２（３６）：Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 8H), 3.01 (m, 3H), 3.22 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.69 (m, 1H)。
実施例１２（３７）：Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.57 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 8H), 3.01 (m, 3H), 3.22 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.84 (m, 1H)。
実施例１２（３８）：メチル Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝グリシネート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.05-2.17 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.28-2.63 (m, 2H), 2.69 (d, 2H), 3.01-3.43 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.95-7.33 (m, 4H), 7.45-7.54 (m, 2H)。
実施例１２（３９）：Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 6.47 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (m, 2H)。
実施例１３：Ｎ−［２−（１−オキシドジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例１２で製造した化合物（120ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に０℃でｍ−クロロ過安息香酸（74ｍｇ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン：メタノール＝４：１の混合溶媒で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝４：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６１ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.42 (q, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.93 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.75 (s, 2H), 9.34 (t, 1H)。
実施例１４：（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝アミノ）酢酸
実施例１２（３８）で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.48 (d, 2H)。
実施例１５：Ｎ−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例１２（３９）で製造した化合物（345ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、メチルエチルアミン（1.34ｍｌ）、炭酸カリウム（242ｍｇ）を加えた。反応混合物を１４時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→７：２：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.07 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.48 (m, 6H), 2.70 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (s, 2H)。
実施例１６：（１ＥＺ）−Ｎ’−（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝オキシ）エタンイミドアミド
（フリー体）
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.47 (s, 2H)。
（塩酸塩）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.04 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 8.66 (m, 1H), 9.71 (m, 1H)。
実施例１２（１）〜１２（３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例１２と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例１２（１）：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.69 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 8.33 (m, 1H)。
実施例１２（２）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.54 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.17 (m, 7H), 2.35 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.96 (m, 1H), 5.86 (d, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.43 (s, 2H)。
実施例１２（３）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.91 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.02 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.59 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.70 (m, 1H), 9.98 (m, 1H)。
実施例１２（４）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.76 (m, 1H), 9.74 (m, 1H)。
実施例１２（５）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.12 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (m, 5H), 7.40 (s, 2H), 7.51 (s, 1H)。
実施例１２（６）：Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：トリエチルアミン＝9：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.14 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.03 (m, 7H), 2.49 (m, 5H), 2.70 (m, 3H), 3.35 (m, 4H), 4.52 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 4H), 8.72 (m, 1H), 10.84 (m, 1H)。
実施例１２（７）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 3.15 (m, 8H), 3.41 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 9.70 (m, 1H), 10.31 (m, 1H)。
実施例１２（８）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.14 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (m, 2H)。
実施例１２（９）：Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.39 (m, 13H), 1.94 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 8.83 (m, 1H), 9.32 (m, 1H)。
実施例１２（１０）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.89 (m, 7H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 3.31 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 8.56 (m, 1H), 10.08 (m, 1H)。
実施例１２（１１）：Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.17 (m, 9H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.07 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.57 (t, 1H), 9.68 (m, 1H)。
実施例１２（１２）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (m, 2H)。
実施例１２（１３）：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.21 (t, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.16 (m, 8H), 3.60 (m, 2H), 7. 14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 8.76 (m, 1H), 9.81 (m, 1H)。
実施例１２（１４）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ベンズアミド 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.40 (m, 14H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 11.56 (m, 2H)。
実施例１２（１５）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 7.12 (m, 4H), 7.59 (m, 3H)。
実施例１２（１６）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 6.78 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.44 (s, 2H)。
実施例１２（１７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 7.08 (m, 4H), 7.20 (s, 2H)。
実施例１２（１８）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（４−モルホリニル）ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.42 (s, 2H)。
実施例１２（１９）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.77 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.52 (m, 1H), 9.96 (m, 1H)。
実施例１２（２０）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.70 (m, 6H), 1.92 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 7.23 (m, 4H), 7.55 (s, 2H), 8.58 (m, 1H), 9.55 (m, 1H)。
実施例１２（２１）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.37 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.58 (m, 1H), 10.27 (m, 1H)。
実施例１２（２２）：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.83 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.76 (m, 2H), 7.23 (m, 6H), 9.79 (m, 1H)。
実施例１２（２３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.10 (m, 8H), 2.36 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 3.53 (m, 9H), 4.10 (m, 1H), 7.24 (m, 6H), 10.43 (m, 1H)。
実施例１２（２４）：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.02 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 7.25 (m, 8H), 7.58 (s, 2H), 8.95 (m, 1H)。
実施例１２（２５）：Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.88 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.5 5 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 8.92 (m, 1H), 10.04 (m, 1H)。
実施例１２（２６）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.14 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.18 (m, 6H), 3.81 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.21 (m, 6H), 7.66 (m, 4H), 10.10 (s, 1H)。
実施例１２（２７）：エチル ４−（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.27 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.46 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.96 (m, 2H ), 3.19 (m, 2H), 4.13 (m, 5H), 5.91 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.42 (s, 2H)。
実施例１２（２８）：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.14 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.01 (m, 7H), 3.29 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.77 (m, 2H), 10.24 (m, 1H)。
実施例１２（２９）：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.52 (s, 1H)。
実施例１２（３０）：Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (m, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.92 (m, 9H), 2.15 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.52 (m, 7H), 8.43 (m, 1H), 10.19 (m, 1H)。
実施例１２（３１）：Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.34 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.13 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 7.26 (m, 6H), 7.47 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (m, 1H)。
実施例１２（３２）：メチル ３−（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.35 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.34 (m, 1H)。
実施例１２（３３）：Ｎ−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.15 (m, 3H), 1.43 (m, 5H), 1.87 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (m, 7H), 8.38 (m, 1H), 10.02 (m, 1H)。
実施例１２（３４）：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 3.98 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 8.74 (m, 1H), 10.32 (m, 1H)。
実施例１２（３５）：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.71 (m, 8H), 3.04 (m, 3H), 3.24 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 8.46 (m, 1H), 10.04 (m, 1H)。
実施例１２（３６）：Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 8H), 3.01 (m, 3H), 3.22 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.69 (m, 1H)。
実施例１２（３７）：Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.57 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 8H), 3.01 (m, 3H), 3.22 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.84 (m, 1H)。
実施例１２（３８）：メチル Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝グリシネート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.05-2.17 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.28-2.63 (m, 2H), 2.69 (d, 2H), 3.01-3.43 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.95-7.33 (m, 4H), 7.45-7.54 (m, 2H)。
実施例１２（３９）：Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 6.47 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (m, 2H)。
実施例１３：Ｎ−［２−（１−オキシドジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例１２で製造した化合物（120ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に０℃でｍ−クロロ過安息香酸（74ｍｇ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン：メタノール＝４：１の混合溶媒で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝４：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６１ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.42 (q, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.93 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.75 (s, 2H), 9.34 (t, 1H)。
実施例１４：（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝アミノ）酢酸
実施例１２（３８）で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.48 (d, 2H)。
実施例１５：Ｎ−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例１２（３９）で製造した化合物（345ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、メチルエチルアミン（1.34ｍｌ）、炭酸カリウム（242ｍｇ）を加えた。反応混合物を１４時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→７：２：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.07 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.48 (m, 6H), 2.70 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.47 (s, 2H)。
実施例１６：（１ＥＺ）−Ｎ’−（｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝オキシ）エタンイミドアミド
実施例１０で製造した化合物（100ｍｇ）と（１ＥＺ）−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド（２２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（97ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.15 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.74 (m, 2H)。
実施例１７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例１６で製造した化合物（９５ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）溶液を４時間還流した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（41ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.46 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.84 (s, 2H)。
実施例１８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
（１ＥＺ）−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミドの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例１６→実施例１７と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.33 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.88 (s, 2H), 10.67 (m, 1H)。
実施例１９：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例１１で製造した化合物（180ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、チオニルクロライド（0.11ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣のトルエン（２ｍｌ）溶液に30％アンモニア水（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（175ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.14 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.51 (s, 2H)。
実施例２０：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾニトリル
実施例１９で製造した化合物（109ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にピリジン（0.14ｍｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.1ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（82ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.38 (s, 2H)。
実施例２１：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.15 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.74 (m, 2H)。
実施例１７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例１６で製造した化合物（９５ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）溶液を４時間還流した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（41ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.46 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.84 (s, 2H)。
実施例１８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
（１ＥＺ）−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミドの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例１６→実施例１７と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.33 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.88 (s, 2H), 10.67 (m, 1H)。
実施例１９：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例１１で製造した化合物（180ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、チオニルクロライド（0.11ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣のトルエン（２ｍｌ）溶液に30％アンモニア水（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（175ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.14 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.51 (s, 2H)。
実施例２０：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンゾニトリル
実施例１９で製造した化合物（109ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にピリジン（0.14ｍｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.1ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（82ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.38 (s, 2H)。
実施例２１：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例２０で製造した化合物（103ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に塩酸ヒドロキシアミン（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（128ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.41-1.54 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.59 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 2H), 3.07-3.31 (m, 2H), 4.78-4.91 (m, 2H), 7.00-7.24 (m, 4H), 7.33 (s, 2H), 7.51 (s, 1H)。
実施例２２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
実施例２１で製造した化合物とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン用いて、実施例１６と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.22 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 11.09 (m, 1H)。
実施例２３：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例１０で製造した化合物（2.76ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、カルボジイミダゾール（1.82ｇ）を加えた。反応混合物を1.5時間還流した。放冷後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（0.28ｇ）の水（15ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.34ｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.62 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.12 (m, 6H)。
実施例２４：メチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ベンゾエート
実施例７（１）で製造した化合物を用いて、実施例９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46-1.62 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 3.25-3.44 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.99-8.05 (m,2H)。
実施例２５：３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド
実施例２４で製造した化合物を用いて、実施例１０→実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.51 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.77 (m, 2H)。
実施例２５（１）および２５（２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例２５と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例２５（１）：３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ジクロロメタン：メタノール＝5：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 2.71 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.76 (s, 2H), 9.07 (t, 1H)。
実施例２５（２）：３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.55 (m, 5H), 1.98 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.72 (m, 8H), 3.03 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.78 (m, 1H), 9.76 (m, 1H)。
実施例２６：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（４−ヒドロキシブタ−１−インイル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例６で製造した化合物（２ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１０ｍｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（693ｍｇ）、ヨウ化銅（112ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（226ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.18ｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.81 (t, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.08-2.16 (m, 4H), 2.26-2.58 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.97-3.36 (m, 2H), 3.64-3.90 (m, 2H), 6.94-7.25 (m, 6H)。
実施例２６（１）〜２６（３）
ブタ−３−イン−１−オールの代わりに、相当するアルキン化合物を用いて、実施例２６と同様の操作をし、以下の標題化合物を得た。
実施例２６（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（５−ヒドロキシペンタ−１−インイル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.34-1.58 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.26-2.61 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 2.98-3.37 (m, 2H), 3.57-3.96 (m, 2H), 6.68-7.64 (m, 6H)。
実施例２６（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−インイル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 1.61-1.86 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 4H), 2.21-2.61 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 3.01-3.36 (m, 2H), 3.50-3.83 (m, 2H), 6.51-7.75 (m, 6H)。
実施例２６（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝3：2）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.73 (t, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例２７：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（４−ヒドロキシブチル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例２６で製造した化合物（260ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム−炭素（50ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（262ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.37-1.54 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.27-2.45 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 3H), 2.68 (d, 2H), 3.04-3.36 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.95-7.26 (m, 4H)。
実施例２８：４−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝ブチル メタンスルホネート
実施例２７で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）。
実施例２９：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例２８で製造した化合物（150ｍｇ）の２−プロパノール（２ｍｌ）溶液に５０％ジメチルアミン水溶液（0.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.1）によって精製し、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物（88ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.71 (m, 8H), 2.97 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 12.10 (s, 1H)。
実施例２９（１）〜２９（３）
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例２９と同様の操作をし、以下の標題化合物を得た。
実施例２９（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.04 (t, 6H), 1.28 (t, 5H), 1.56 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.58 (m, 10H), 2.69 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (m, 4H)。
実施例２９（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=20：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 4H), 1.48 (m, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 2.52 (m, 11H), 2.69 (d, 2H), 3.34 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 4H)。
実施例２９（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（４−モルホリニル）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=20：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 4H), 1.50 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.42 (m, 5H), 2.58 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 7.20 (m, 4H)。
実施例３０：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例２６で製造された化合物とジメチルアミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 2.08 (m, 7H), 2.29 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.55 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例３０（１）〜３０（５）
実施例２６（１）〜２６（３）で製造された化合物と相当するアミン化合物を用いて、実施例３０と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例３０（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.47 (m, 6H), 2.68 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.13 (m, 6H)。
実施例３０（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（５−ピロリジン−１−イルペンタ−１−イニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：0.5：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.68 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.16 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 7.12 (m, 6H), 12.42 (s, 1H)。
実施例３０（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 1.62 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.37 (m, 5H), 2.51 (m, 1H), 2.68 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.13 (m, 6H)。
実施例３０（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロパ−１−インイル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.41-2.56 (m, 4H), 2.58-2.71 (m, 4H), 3.09-3.34 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 6.99-7.25 (m, 6H)。
実施例３０（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−インイル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.38-2.73 (m, 12H), 3.09-3.28 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 6.99-7.24 (m, 6H)。
実施例３１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０で製造された化合物（140ｍｇ）に９５％トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で６０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア＝９：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（99ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.40 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.18 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.68 (s, 2H)。
実施例３２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例３１で製造された化合物（63ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（16ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（57 ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.58-1.86 (m, 4H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.13-2.19 (m, 3H), 2.27-2.31 (m, 6H), 2.31-2.60 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 3.04-3.40 (m, 2H), 4.42-4.72 (m, 1H), 6.95-7.35 (m, 6H)。
実施例３３：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３２で製造された化合物（５５ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３１ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸チルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝９：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。さらに、公知の方法によって塩酸塩またはトシル酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物の塩を得た。
（フリー体）
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.37 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.19 (m, 2H)。
（塩酸塩）
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 3.31 (m, 4H), 6.16 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 9.78 (m, 1H)。
（トシル酸塩）
性状：結晶（DSCおよび粉末Ｘ線測定し、結晶であることを確認した）；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.32-1.52 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 3H), 6.07-6.22 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.05-7.20 (m, 6H), 7.20-7.38 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 9.13-9.25 (m, 1H)。
実施例３４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３４で製造された化合物（72ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にキノリン（１０ｍｇ）、５％パラジウム−硫酸バリウム（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝９：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（58ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.40 (m, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.69 (d, 2H), 3.20 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.13 (m, 6H)。
実施例３５：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンタノイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
実施例３０（１）で製造された化合物を用いて、実施例３１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：0.5：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.53 (m, 8H), 2.70 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 12.24 (s, 1H)。
実施例３５（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（５−ピロリジン−１−イルペンタノイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
実施例３０（２）で製造された化合物を用いて、実施例３１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：0.5：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.98 (m, 8H), 2.16 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 12.26 (s, 1H)。
実施例３６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０（１）で製造された化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (m, 5H), 1.54 (m, 5H), 2.05 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (m, 8H), 2.50 (m, 4H), 2.68 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.13 (m, 4H)。
実施例３６（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０（３）で製造された化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 7H), 1.51 (m, 5H), 2.08 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (m, 8H), 2.50 (m, 4H), 2.68 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.11 (m, 4H)。
実施例３７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｚ）−３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−プロペニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０（４）で製造された化合物を用いて、実施例３４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (m, 8H), 2.46 (m, 7H), 2.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 5.76 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例３７（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
実施例３０（５）で製造された化合物を用いて、実施例３４と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.51 (m, 10H), 5.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
実施例３８：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−１−エンイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例６で製造された化合物（682ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、ブタ−３−エン−１−オール（182ｍｇ）、トリエチルアミン（0.47ｍｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（59ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（347ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ1.30 (d, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.06 (m, 6H)。
実施例３８（１）および３８（２）
ブタ−３−エン−１−オールの代わりに相当するアリル化合物を用いて、実施例３８と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
実施例３８（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−１−エンイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.38-1.53 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.14-2.19 (m, 3H), 2.22-2.60 (m, 4H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 2H), 3.62-3.77 (m, 2H), 6.09-6.22 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.99-7.24 (m, 6H)。
実施例３８（２）：エチル （２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルエート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 6H), 1.47 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.59 (d, 1H)。
実施例３９：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.41-1.54 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.59 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 2H), 3.07-3.31 (m, 2H), 4.78-4.91 (m, 2H), 7.00-7.24 (m, 4H), 7.33 (s, 2H), 7.51 (s, 1H)。
実施例２２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
実施例２１で製造した化合物とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン用いて、実施例１６と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.22 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 11.09 (m, 1H)。
実施例２３：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例１０で製造した化合物（2.76ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、カルボジイミダゾール（1.82ｇ）を加えた。反応混合物を1.5時間還流した。放冷後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（0.28ｇ）の水（15ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.34ｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.62 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.12 (m, 6H)。
実施例２４：メチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ベンゾエート
実施例７（１）で製造した化合物を用いて、実施例９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46-1.62 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 3.25-3.44 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.99-8.05 (m,2H)。
実施例２５：３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド
実施例２４で製造した化合物を用いて、実施例１０→実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.51 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.77 (m, 2H)。
実施例２５（１）および２５（２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例２５と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例２５（１）：３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ジクロロメタン：メタノール＝5：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 2.71 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.76 (s, 2H), 9.07 (t, 1H)。
実施例２５（２）：３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.55 (m, 5H), 1.98 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.72 (m, 8H), 3.03 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.78 (m, 1H), 9.76 (m, 1H)。
実施例２６：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（４−ヒドロキシブタ−１−インイル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例６で製造した化合物（２ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１０ｍｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（693ｍｇ）、ヨウ化銅（112ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（226ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.18ｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.81 (t, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.08-2.16 (m, 4H), 2.26-2.58 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.97-3.36 (m, 2H), 3.64-3.90 (m, 2H), 6.94-7.25 (m, 6H)。
実施例２６（１）〜２６（３）
ブタ−３−イン−１−オールの代わりに、相当するアルキン化合物を用いて、実施例２６と同様の操作をし、以下の標題化合物を得た。
実施例２６（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（５−ヒドロキシペンタ−１−インイル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.34-1.58 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.26-2.61 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 2.98-3.37 (m, 2H), 3.57-3.96 (m, 2H), 6.68-7.64 (m, 6H)。
実施例２６（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−インイル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 1.61-1.86 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 4H), 2.21-2.61 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 3.01-3.36 (m, 2H), 3.50-3.83 (m, 2H), 6.51-7.75 (m, 6H)。
実施例２６（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝3：2）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.73 (t, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例２７：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（４−ヒドロキシブチル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例２６で製造した化合物（260ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム−炭素（50ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（262ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.37-1.54 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.27-2.45 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 3H), 2.68 (d, 2H), 3.04-3.36 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.95-7.26 (m, 4H)。
実施例２８：４−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝ブチル メタンスルホネート
実施例２７で製造した化合物を用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）。
実施例２９：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例２８で製造した化合物（150ｍｇ）の２−プロパノール（２ｍｌ）溶液に５０％ジメチルアミン水溶液（0.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.1）によって精製し、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物（88ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.71 (m, 8H), 2.97 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 12.10 (s, 1H)。
実施例２９（１）〜２９（３）
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例２９と同様の操作をし、以下の標題化合物を得た。
実施例２９（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.04 (t, 6H), 1.28 (t, 5H), 1.56 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.58 (m, 10H), 2.69 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (m, 4H)。
実施例２９（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=20：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 4H), 1.48 (m, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 2.52 (m, 11H), 2.69 (d, 2H), 3.34 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 4H)。
実施例２９（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（４−モルホリニル）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=20：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 4H), 1.50 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.42 (m, 5H), 2.58 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 7.20 (m, 4H)。
実施例３０：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例２６で製造された化合物とジメチルアミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 2.08 (m, 7H), 2.29 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.55 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例３０（１）〜３０（５）
実施例２６（１）〜２６（３）で製造された化合物と相当するアミン化合物を用いて、実施例３０と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例３０（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.47 (m, 6H), 2.68 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.13 (m, 6H)。
実施例３０（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（５−ピロリジン−１−イルペンタ−１−イニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：0.5：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.68 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.16 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 7.12 (m, 6H), 12.42 (s, 1H)。
実施例３０（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.45 (q, 1H), 1.62 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.37 (m, 5H), 2.51 (m, 1H), 2.68 (d, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.13 (m, 6H)。
実施例３０（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロパ−１−インイル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.41-2.56 (m, 4H), 2.58-2.71 (m, 4H), 3.09-3.34 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 6.99-7.25 (m, 6H)。
実施例３０（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−インイル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.38-2.73 (m, 12H), 3.09-3.28 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 6.99-7.24 (m, 6H)。
実施例３１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０で製造された化合物（140ｍｇ）に９５％トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で６０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア＝９：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（99ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.40 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.18 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.68 (s, 2H)。
実施例３２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例３１で製造された化合物（63ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（16ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（57 ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.58-1.86 (m, 4H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.13-2.19 (m, 3H), 2.27-2.31 (m, 6H), 2.31-2.60 (m, 5H), 2.68 (d, 2H), 3.04-3.40 (m, 2H), 4.42-4.72 (m, 1H), 6.95-7.35 (m, 6H)。
実施例３３：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３２で製造された化合物（５５ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３１ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸チルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝９：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。さらに、公知の方法によって塩酸塩またはトシル酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物の塩を得た。
（フリー体）
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.37 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.19 (m, 2H)。
（塩酸塩）
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 3.31 (m, 4H), 6.16 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 9.78 (m, 1H)。
（トシル酸塩）
性状：結晶（DSCおよび粉末Ｘ線測定し、結晶であることを確認した）；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.32-1.52 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 3H), 6.07-6.22 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.05-7.20 (m, 6H), 7.20-7.38 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 9.13-9.25 (m, 1H)。
実施例３４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３４で製造された化合物（72ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にキノリン（１０ｍｇ）、５％パラジウム−硫酸バリウム（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝９：１：0.1）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（58ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.40 (m, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.69 (d, 2H), 3.20 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.13 (m, 6H)。
実施例３５：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンタノイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
実施例３０（１）で製造された化合物を用いて、実施例３１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：0.5：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.53 (m, 8H), 2.70 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 12.24 (s, 1H)。
実施例３５（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（５−ピロリジン−１−イルペンタノイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
実施例３０（２）で製造された化合物を用いて、実施例３１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：0.5：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.98 (m, 8H), 2.16 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 12.26 (s, 1H)。
実施例３６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０（１）で製造された化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (m, 5H), 1.54 (m, 5H), 2.05 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (m, 8H), 2.50 (m, 4H), 2.68 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.13 (m, 4H)。
実施例３６（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０（３）で製造された化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 7H), 1.51 (m, 5H), 2.08 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (m, 8H), 2.50 (m, 4H), 2.68 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.11 (m, 4H)。
実施例３７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｚ）−３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−プロペニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３０（４）で製造された化合物を用いて、実施例３４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (m, 8H), 2.46 (m, 7H), 2.69 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 5.76 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例３７（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
実施例３０（５）で製造された化合物を用いて、実施例３４と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.51 (m, 10H), 5.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
実施例３８：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−１−エンイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例６で製造された化合物（682ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、ブタ−３−エン−１−オール（182ｍｇ）、トリエチルアミン（0.47ｍｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（59ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（347ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ1.30 (d, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.06 (m, 6H)。
実施例３８（１）および３８（２）
ブタ−３−エン−１−オールの代わりに相当するアリル化合物を用いて、実施例３８と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
実施例３８（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−１−エンイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.38-1.53 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.14-2.19 (m, 3H), 2.22-2.60 (m, 4H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 2H), 3.62-3.77 (m, 2H), 6.09-6.22 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.99-7.24 (m, 6H)。
実施例３８（２）：エチル （２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルエート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 6H), 1.47 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.59 (d, 1H)。
実施例３９：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例３８で製造した化合物とピロリジンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 8H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 10.00 (m, 1H)。
実施例３９（１）〜３９（１２）
ピロリジンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例３９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例３９（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.80 (m, 5H), 3.41 (m, 12H), 6.20 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7 .11 (m, 4H), 7.29 (m, 2H)。
実施例３９（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（４−モルホリニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.36 (m, 8H), 3.74 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 10.48 (m, 1H)。
実施例３９（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.37 (m, 6H), 3.77 (m, 4H), 5.29 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 9.36 (m, 1H)。
実施例３９（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.07 (m, 8H), 3.52 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 10.57 (m, 1H)。
実施例３９（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.43 (m, 7H), 2.10 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.17 (m, 8H), 6.02 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.13 (m, 6H), 12.32 (s, 1H)。
実施例３９（６）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.24 (m, 14H), 3.91 (s, 4H), 5.98 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.47 (s, 1H)。
実施例３９（７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.44 (m, 6H), 1.73 (d, 1H), 1.94 (d, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 6.00 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.15 (s, 1H)。
実施例３９（８）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピペリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.28 (s, 1H)。
実施例３９（９）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69 (m, 5H), 2.90 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 7.46 (s, 3H), 7.60 (s, 2H), 12.79 (s, 1H)。
実施例３９（１０）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−４−｛（１Ｅ）−４−［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−ブテニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.1 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 2.55 (m, 13H), 3.28 (m, 9H), 3.79 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.12 (m, 6H), 9.21 ( m, 1H), 12.39 (m, 2H)。
実施例３９（１１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.15 (m, 7H), 6.02 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.51 (s, 1H)。
実施例３９（１２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.27 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (d, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (m, 10H), 3.25 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.11 (m, 6H), 12.09 (m, 2H)。
実施例４０：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−５−（１−ピロリジニル）−１−ペンテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３８（１）で製造した化合物とピロリジンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン=10 ： 1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.43 (m, 8H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.12 (m, 6H)。
実施例４０（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例４０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン = 10 ： 1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.18 (m, 2H)。
実施例４１：（２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリル酸
実施例３８（２）で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.29-2.62 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 3.11-3.34 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.89-7.26 (m, 6H), 7.46 (d, 1H)。
実施例４２：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エンイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例４１で製造した化合物を用いて、実施例２４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.34-1.54 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.30-2.58 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.09-3.33 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.21-6.37 (m, 1H), 6.40-6.59 (m, 1H), 6.97-7.25 (m, 6H)。
実施例４３：（２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアルデヒド
塩化オキサリル（0.18ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に−６０℃でジメチルスルホキシド（0.22ｍｌ）、実施例４２で製造した化合物（400ｍｇ）、トリエチルアミン（0.73ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（406ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.26-1.35 (m, 3H), 1.37-1.55 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.29-2.64 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 3.06-3.35 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.96-7.32 (m, 6H), 7.38 (d, 1H), 9.67 (d, 1H)。
実施例４４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例４３で製造した化合物（200ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（45ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（21ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１０：１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（82ｍｇ）を得た。得られた化合物をさらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン=20 ：1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.77 (d, 6H), 3. 19 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.12 (m, 6H), 12.60 (s, 1H)。
実施例４５：３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例４１で製造した化合物を実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例４６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例４５で製造した化合物を用いて、実施例１６→実施例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.14 (m, 6H), 6.92 (s, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例４７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例６で製造した化合物（200ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に１−メチルピペラジン（７４ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８９ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８５ｍｇ）を加えた。混合物に、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→１０：１：１）によって精製した。さらに、得られた化合物を公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.64 (m, 6H), 4.11 (m, 2H), 7.13 (m, 6H), 13.46 (m, 1H)。
実施例４７（１）〜（３）
実施例６または実施例７（１）で製造した化合物と相当するピペラジン化合物を用いて、実施例４７と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例４７（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝6：3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.98 (m, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.78 (m, 12H), 7.11 (m, 6H), 12.17 (m, 2H)。
実施例４７（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （クロロホルム：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.49 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.46 (m, 6H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.19 (m, 2H)。
実施例４７（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 三塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.11 (d, 3H), 1.40 (q, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 3.40 (m, 13H), 3.99 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 10.61 (m, 1H), 11.14 (m, 1H)。
実施例４８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例７（１）で製造した化合物とプロパ−２−イン−１−オールを用いて、実施例２６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.41 (m, 2H)。
実施例４８（１）〜４８（３）
プロパ−２−イン−１−オールの代わりに相当するアルキン化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
実施例４８（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシブタ−１−インイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.78 (t, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 2H)。
実施例４８（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（５−ヒドロキシペンタ−１−インイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.21-1.35 (m, 3H), 1.39-1.63 (m, 2H), 1.74-1.92 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 1H), 2.34-2.60 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.19-3.43 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 2H), 6.96-7.45 (m, 6H)。
実施例４８（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−インイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.38-2.60 (m, 4H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 7.00-7.24 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H)。
実施例４９：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 8H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 10.00 (m, 1H)。
実施例３９（１）〜３９（１２）
ピロリジンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例３９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例３９（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.80 (m, 5H), 3.41 (m, 12H), 6.20 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7 .11 (m, 4H), 7.29 (m, 2H)。
実施例３９（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（４−モルホリニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.36 (m, 8H), 3.74 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 10.48 (m, 1H)。
実施例３９（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.37 (m, 6H), 3.77 (m, 4H), 5.29 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 9.36 (m, 1H)。
実施例３９（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.07 (m, 8H), 3.52 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 10.57 (m, 1H)。
実施例３９（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.43 (m, 7H), 2.10 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.17 (m, 8H), 6.02 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.13 (m, 6H), 12.32 (s, 1H)。
実施例３９（６）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.24 (m, 14H), 3.91 (s, 4H), 5.98 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.47 (s, 1H)。
実施例３９（７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.44 (m, 6H), 1.73 (d, 1H), 1.94 (d, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 6.00 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.15 (s, 1H)。
実施例３９（８）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピペリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.28 (s, 1H)。
実施例３９（９）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69 (m, 5H), 2.90 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 7.46 (s, 3H), 7.60 (s, 2H), 12.79 (s, 1H)。
実施例３９（１０）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−４−｛（１Ｅ）−４−［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−１−ブテニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.1 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 2.55 (m, 13H), 3.28 (m, 9H), 3.79 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.12 (m, 6H), 9.21 ( m, 1H), 12.39 (m, 2H)。
実施例３９（１１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.15 (m, 7H), 6.02 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.14 (m, 6H), 12.51 (s, 1H)。
実施例３９（１２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン=7：1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.27 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (d, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (m, 10H), 3.25 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.11 (m, 6H), 12.09 (m, 2H)。
実施例４０：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−５−（１−ピロリジニル）−１−ペンテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例３８（１）で製造した化合物とピロリジンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン=10 ： 1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.43 (m, 8H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.12 (m, 6H)。
実施例４０（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例４０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン = 10 ： 1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.18 (m, 2H)。
実施例４１：（２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリル酸
実施例３８（２）で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.29-2.62 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 3.11-3.34 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.89-7.26 (m, 6H), 7.46 (d, 1H)。
実施例４２：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エンイル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例４１で製造した化合物を用いて、実施例２４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.34-1.54 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.30-2.58 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.09-3.33 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.21-6.37 (m, 1H), 6.40-6.59 (m, 1H), 6.97-7.25 (m, 6H)。
実施例４３：（２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアルデヒド
塩化オキサリル（0.18ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に−６０℃でジメチルスルホキシド（0.22ｍｌ）、実施例４２で製造した化合物（400ｍｇ）、トリエチルアミン（0.73ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（406ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.26-1.35 (m, 3H), 1.37-1.55 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.29-2.64 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 3.06-3.35 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.96-7.32 (m, 6H), 7.38 (d, 1H), 9.67 (d, 1H)。
実施例４４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例４３で製造した化合物（200ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（45ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（21ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１０：１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（82ｍｇ）を得た。得られた化合物をさらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン=20 ：1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.77 (d, 6H), 3. 19 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.12 (m, 6H), 12.60 (s, 1H)。
実施例４５：３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例４１で製造した化合物を実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
実施例４６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例４５で製造した化合物を用いて、実施例１６→実施例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.14 (m, 6H), 6.92 (s, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例４７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例６で製造した化合物（200ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に１−メチルピペラジン（７４ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８９ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８５ｍｇ）を加えた。混合物に、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→１０：１：１）によって精製した。さらに、得られた化合物を公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.64 (m, 6H), 4.11 (m, 2H), 7.13 (m, 6H), 13.46 (m, 1H)。
実施例４７（１）〜（３）
実施例６または実施例７（１）で製造した化合物と相当するピペラジン化合物を用いて、実施例４７と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例４７（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝6：3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.98 (m, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.78 (m, 12H), 7.11 (m, 6H), 12.17 (m, 2H)。
実施例４７（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （クロロホルム：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.49 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.46 (m, 6H), 2.69 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.19 (m, 2H)。
実施例４７（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 三塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.11 (d, 3H), 1.40 (q, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 3.40 (m, 13H), 3.99 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 10.61 (m, 1H), 11.14 (m, 1H)。
実施例４８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例７（１）で製造した化合物とプロパ−２−イン−１−オールを用いて、実施例２６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.41 (m, 2H)。
実施例４８（１）〜４８（３）
プロパ−２−イン−１−オールの代わりに相当するアルキン化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下に示した化合物を得た。
実施例４８（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシブタ−１−インイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.78 (t, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 2H)。
実施例４８（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（５−ヒドロキシペンタ−１−インイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.21-1.35 (m, 3H), 1.39-1.63 (m, 2H), 1.74-1.92 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 1H), 2.34-2.60 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.19-3.43 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 2H), 6.96-7.45 (m, 6H)。
実施例４８（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−インイル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.38-2.60 (m, 4H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 7.00-7.24 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H)。
実施例４９：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例４８で製造した化合物とピロリジンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.96 (m, 5H), 2.35 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 11.13 (m, 1H)。
実施例４９（１）〜４９（７）
実施例４８または４８（１）〜４８（３）で製造した化合物と相当するアミン化合物を用いて、実施例４９と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例４９（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.16 (m, 6H), 3.88 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 11.55 (m, 1H)。
実施例４９（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−プロピニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.70 (m, 5H), 2.82 (s, 6H), 3.32 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.78 (s, 2H)。
実施例４９（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−インイル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.38-2.74 (m, 12H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 6.99-7.25 (m, 4H), 7.40 (s, 2H)。
実施例４９（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 3.31 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 10.77 (m, 1H)。
実施例４９（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67 （ジクロロメタン：メタノール＝8：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.11 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 7.38 (s, 2H)。
実施例４９（６）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝5：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.50 (q, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.48 (m, 5H), 2.70 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.36 (m , 2H)。
実施例４９（７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 3H), 1.36 (t, 4H), 1.50 (q, 1H), 1.69 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.47 (m, 8H), 2.69 (d, 2H), 3.06 (q, 2H), 3.30 (m, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例５０：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例４９で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.98 (m, 5H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 10.23 (m, 1H)。
実施例５０（１）〜５０（７）
実施例４９（１）〜４９（７）で製造した化合物を用いて、実施例５０と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例５０（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 3.08 (m, 6H), 3.32 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 10.49 (m, 1H)。
実施例５０（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.80 (m, 10H), 3.35 (m, 9H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 10.92 (m, 2H )。
実施例５０（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 3.38 (s, 14H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.46 (m, 2H)。
実施例５０（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.51 (q, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (m, 4H)。
実施例５０（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
（フリー体）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.58 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.48 (m, 6H), 2.70 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 4H)。
（塩酸塩）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.51 (q, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.70 (d, 2H), 2. 77 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 12.37 (m, 1H)。
実施例５０（６）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝5：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (m, 5H), 1.56 (m, 5H), 2.04 (m, 1H), 2.32 (m, 8H), 2.51 (m, 4H), 2.70 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.12 (m, 6H)。
実施例５０（７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 10H), 1.52 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.50 (m, 8H), 2.70 (d, 2H), 3.01 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例５１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.96 (m, 5H), 2.35 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 11.13 (m, 1H)。
実施例４９（１）〜４９（７）
実施例４８または４８（１）〜４８（３）で製造した化合物と相当するアミン化合物を用いて、実施例４９と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例４９（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.16 (m, 6H), 3.88 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 11.55 (m, 1H)。
実施例４９（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−プロピニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.70 (m, 5H), 2.82 (s, 6H), 3.32 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.78 (s, 2H)。
実施例４９（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−インイル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.38-2.74 (m, 12H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 6.99-7.25 (m, 4H), 7.40 (s, 2H)。
実施例４９（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 3.31 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 10.77 (m, 1H)。
実施例４９（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67 （ジクロロメタン：メタノール＝8：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.11 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 7.38 (s, 2H)。
実施例４９（６）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝5：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.50 (q, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.48 (m, 5H), 2.70 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.36 (m , 2H)。
実施例４９（７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 3H), 1.36 (t, 4H), 1.50 (q, 1H), 1.69 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.47 (m, 8H), 2.69 (d, 2H), 3.06 (q, 2H), 3.30 (m, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例５０：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例４９で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.98 (m, 5H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 10.23 (m, 1H)。
実施例５０（１）〜５０（７）
実施例４９（１）〜４９（７）で製造した化合物を用いて、実施例５０と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例５０（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 3.08 (m, 6H), 3.32 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 10.49 (m, 1H)。
実施例５０（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.80 (m, 10H), 3.35 (m, 9H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 10.92 (m, 2H )。
実施例５０（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 3.38 (s, 14H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.46 (m, 2H)。
実施例５０（４）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.51 (q, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (m, 4H)。
実施例５０（５）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
（フリー体）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.58 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.48 (m, 6H), 2.70 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 4H)。
（塩酸塩）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.51 (q, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.70 (d, 2H), 2. 77 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 12.37 (m, 1H)。
実施例５０（６）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝5：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (m, 5H), 1.56 (m, 5H), 2.04 (m, 1H), 2.32 (m, 8H), 2.51 (m, 4H), 2.70 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 7.12 (m, 6H)。
実施例５０（７）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 10H), 1.52 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.50 (m, 8H), 2.70 (d, 2H), 3.01 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 7.16 (m, 6H)。
実施例５１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例４９で製造した化合物を用いて、実施例３４と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 10.50 (m, 1H)。
実施例５１（１）〜５１（３）
実施例４９（３）、実施例４９（４）または実施例４９（７）で製造した化合物を用いて、実施例５１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例５１（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.42 (m, 14H), 6.01 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H)。
実施例５１（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.73 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7. 30 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 10.57 (m, 1H)。
実施例５１（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキセニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.39 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.97 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 10.03 (m, 1H)。
実施例５２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例４８で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.70 1.87 (m, 3H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.37-2.66 (m, 6H), 3.26-3.43 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 6.98-7.24 (m, 6H)。
実施例５３：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
実施例５２で製造した化合物と（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (m, 7H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 3.37 (m, 5H), 3.63 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 9.28 (m, 2H), 10.92 (m, 1H)。
実施例５３（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３−｛［２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−２，６−ジクロロフェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンの代わりに［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］アミンを用いて、実施例５３と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.46 (m, 5H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.34 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.85 (m, 5H), 3.04 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 8.82 (m, 2H), 10.47 (m, 1H)。
実施例５４：メチル （２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝アクリレート
実施例７（１）で製造した化合物とメチル アクリレートを用いて、実施例３８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.53 (m, 3H)。
実施例５４（１）：メチル （２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルエート
実施例６で製造した化合物を用いて、実施例５４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.59 (d, 1H)。
実施例５５：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝アクリル酸
実施例５４で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.51 (m, 3H)。
実施例５６：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリルアミド 塩酸塩
実施例５５で製造した化合物とＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用いて、実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 9.81 (m, 1H)。
実施例５６（１）〜５６（３）
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例５６と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例５６（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.73 (m, 5H), 3.28 (m, 8H), 4.53 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 10.73 (m, 1H)。
実施例５６（２）：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリルアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.72 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 9.91 (m, 1H)。
実施例５６（３）：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アクリルアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.73 (m, 5H), 3.23 (m, 10H), 7.14 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.34 (m, 1H)。
実施例５６（４）：（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン =5 ： 1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.48 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.27 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.11 (m, 6H), 7.52 (d, 1H)。
実施例５６（５）：（２Ｅ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン = 20 ： 1： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.46 (t, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.11 (m, 7H), 7.47 (d, 1H)。
実施例５７：ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニルカルバメート
実施例８で製造した化合物を通常の方法でＢｏｃ化し、さらに、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、アルカリ加水分解し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.42-1.51 (m, 10H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.21-3.40 (m, 2H), 6.97-7.25 (m, 6H), 7.48-7.52 (m, 1H)。
実施例５８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例７（２）で製造した化合物と４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを用いて、実施例４３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.69 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.93 (d, 2H), 4. 63 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.30 (m, 1H)。
実施例５９：メチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニルカルバメート
実施例７（２）で製造した化合物（71ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（0.12ｍｌ）、クロロギ酸メチル（84ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (d, 3H), 1.52 (q, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.69 (d, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.74 (s, 1H)。
実施例６０：ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバメート
実施例５７で製造した化合物（120ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に０℃で（２−クロロエチル）ジメチルアミン（４３ｍｇ）、水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（70ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）。
実施例６１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例６０で製造した化合物（69ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）と水（0.2ｍｌ）混合溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.52 (m, 4H), 2.68 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.22 (m, 2H)。
実施例６２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝グリシン
実施例５７で製造した化合物（145ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（417ｍｇ）、エチル ブロモアセテート（151ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.453ｍｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で30分間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（190ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.44-1.47 (m, 9H), 1.48-1.59 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.37-2.64 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 2H)。
実施例６３：２−（｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド
実施例６２で製造した化合物と１，１−ジメチルヒドラジンを用いて、実施例１６→実施例６１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.45 (m, 8H), 2.69 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 6.20 and 7.73 (s and s, 1H ), 6.40 and 6.48 and 6.59(d and d and m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 2H)。
実施例６３（１）：２−（｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド
１，１−ジメチルヒドラジンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例６３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.26 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 2.39 (m, 6H), 2.69 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (m, 2H)。
実施例６４：エチル ３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝プロパノエート
実施例３８（２）で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.24 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例６５：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例２３で製造した化合物とジメチルアミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.21 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 7.19 (m, 2H)。
実施例６５（１）〜６５（３）
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例６５と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例６５（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.52 (m, 10H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 4H)。
実施例６５（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（４−モルホリンイルメチル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 3.23 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 10.67 (m, 1H)。
実施例６５（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.43 (m, 10H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 6H)。
実施例６６：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド
実施例２３で製造した化合物（８０ｇ）のジメチルスルホキシド（５１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（2.1ｍｌ）三酸化硫黄−ピリジン錯体（2.4ｇ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.75ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.42-1.57 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27-2.60 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 2H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.60 (s, 2H), 9.93 (s, 1H)。
実施例６７：メチル ｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセテート
水素化ナトリウム（0.15ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に−５℃で実施例６６で製造した化合物（1.1ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物にホルムアルデヒド ジメチル メルカプタール Ｓ−オキシド（0.46ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を冷希塩酸中に注ぎ、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた化合物（1.19ｇ）を塩化水素メタノール（15ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０°Cで１時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→２：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（0.46ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.98 (s, 2H), 7.13 (m, 4H)。
実施例６８：｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝酢酸
実施例６７で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.39-1.55 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.33-2.74 (m, 4H), 3.11-3.31 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 6.92-7.24 (m, 6H)。
実施例６９：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセトアミド 塩酸塩
実施例６８で製造した化合物と（２−アミノエチル）ジメチルアミンを用いて、実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.78 (m, 6H), 3.31 (m, 8H), 6.96 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.90 (m, 1H)。
実施例６９（１）および６９（２）
（２−アミノエチル）ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例６９と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例６９（１）：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセトアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 8H), 3.02 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 9.75 (m, 1H)。
実施例６９（２）：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (m, 12H), 1.47 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.18 (m, 2H)。
実施例７０：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例６７で製造した化合物（136ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（130ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例７１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例７０で製造した化合物とジメチルアミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 10.01 (m, 1H)。
実施例７１（１）および７１（２）
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例７１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例７１（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.35 (m, 12H), 6.98 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H)。
実施例７１（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝エチル）−２，６−ジメチルフェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 三塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝6：3：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 8H), 3.12 (m, 10H), 3.72 (m, 9H), 6.97 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H)。
実施例７２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２，６−ジメチルフェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例６６で製造した化合物と（２−アミノエチル）ジメチルアミンを用いて、実施例５８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.19 (m, 2H)。
実施例７３：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド オキシム
実施例６６で製造した化合物を用いて、実施例２１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 11.17 (s, 1H)。
実施例７４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
プロパ−２−イン−１−イルアミン（１８μｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（754ｍｇ）、トリエチルアミン（２３μｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。この溶液に実施例７３で製造した化合物（150ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→８：１：１）によって精製した。さらに、得られた化合物を公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物（38ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 3.33 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.62 (s, 2H), 10.77 (m, 1H)。
実施例７５：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例２３で製造した化合物とｔ−ブチル ブロモアセテートを水酸化カリウム存在化反応し、ｔ−ブチル ｛［（４−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝―３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝アセテートを得、さらに、得られた化合物をトリフルオロ酢酸存在下、加水分解し、｛［（４−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝―３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝酢酸を得、さらに、得られた化合物をカルボジイミダゾールと水素化ホウ素ナトリウムと反応し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.32-2.77 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.99-7.25 (m, 6H)。
実施例７６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例７６で製造した化合物を用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.55 (t, J =5.86Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.15 (m, 6H)。
実施例７７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例２４で製造した化合物を用いて、実施例７０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (t, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.35 (m, 2H)。
実施例７８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１６（３）に記載された化合物）とブタ−３−イン−１−オールを用いて、実施例２６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン,1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.78 (t, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 2H)。
実施例７９：１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンとペンタ−４−イン−１−オールを用いて、実施例２６→実施例２７→実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.30 (m, 9H), 2.52 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 3.34 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.16 (m, 3H)。
実施例８０：５−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−メチルペンタンアミド
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンとペンタ−４−イン−１−オールを用いて、実施例２６→実施例２７と同様の操作をし、１−［２，６−ジクロロ−４−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル］−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンを得、得られた化合物を酸化反応に付し、５−（３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）ペンタン酸を得、得られた化合物とメチルアミンを用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.69 (m, 5H), 1.98 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 3.34 (d, 2H), 5.47 (m, 1H ), 6.82 (m, 2H), 7.16 (m, 3H)。
実施例８１：メチル ４−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェノキシ｝ベンゾエート
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８号の実施例１６（３）に記載された化合物、300ｍｇ）にＮ−メチルピロリドン（５ｍｌ）、メチル ４−ヒドロキシベンゾエート（203ｍｇ）、炭酸カリウム（277ｍｇ）、銅粉末（11ｍｇ）、ヨウ化銅（３２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→３：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.82 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 8.08 (d, 2H)。
実施例８２：３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝安息香酸（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１２５に記載された化合物）と（３−アミノプロピル）ジメチルアミンを用いて実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝18：2：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.73 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.37 (m, 7H), 2.53 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 3.35 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 9.13 (m, 1H)。
実施例８３：３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 10.50 (m, 1H)。
実施例５１（１）〜５１（３）
実施例４９（３）、実施例４９（４）または実施例４９（７）で製造した化合物を用いて、実施例５１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例５１（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.42 (m, 14H), 6.01 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H)。
実施例５１（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.73 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7. 30 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 10.57 (m, 1H)。
実施例５１（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｚ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキセニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.39 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.97 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 10.03 (m, 1H)。
実施例５２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例４８で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.70 1.87 (m, 3H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.37-2.66 (m, 6H), 3.26-3.43 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 6.98-7.24 (m, 6H)。
実施例５３：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
実施例５２で製造した化合物と（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (m, 7H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 3.37 (m, 5H), 3.63 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 9.28 (m, 2H), 10.92 (m, 1H)。
実施例５３（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３−｛［２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−２，６−ジクロロフェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンの代わりに［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］アミンを用いて、実施例５３と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.46 (m, 5H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.34 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.85 (m, 5H), 3.04 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 8.82 (m, 2H), 10.47 (m, 1H)。
実施例５４：メチル （２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝アクリレート
実施例７（１）で製造した化合物とメチル アクリレートを用いて、実施例３８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.53 (m, 3H)。
実施例５４（１）：メチル （２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルエート
実施例６で製造した化合物を用いて、実施例５４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.59 (d, 1H)。
実施例５５：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝アクリル酸
実施例５４で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.51 (m, 3H)。
実施例５６：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリルアミド 塩酸塩
実施例５５で製造した化合物とＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用いて、実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 9.81 (m, 1H)。
実施例５６（１）〜５６（３）
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例５６と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例５６（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.73 (m, 5H), 3.28 (m, 8H), 4.53 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 10.73 (m, 1H)。
実施例５６（２）：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリルアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.72 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 9.91 (m, 1H)。
実施例５６（３）：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アクリルアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.73 (m, 5H), 3.23 (m, 10H), 7.14 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.34 (m, 1H)。
実施例５６（４）：（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン =5 ： 1 ： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.48 (m, 4H), 2.69 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.27 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.11 (m, 6H), 7.52 (d, 1H)。
実施例５６（５）：（２Ｅ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル ： メタノール ： トリエチルアミン = 20 ： 1： 1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (q, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.46 (t, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.11 (m, 7H), 7.47 (d, 1H)。
実施例５７：ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニルカルバメート
実施例８で製造した化合物を通常の方法でＢｏｃ化し、さらに、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、アルカリ加水分解し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.31 (d, 3H), 1.42-1.51 (m, 10H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.21-3.40 (m, 2H), 6.97-7.25 (m, 6H), 7.48-7.52 (m, 1H)。
実施例５８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例７（２）で製造した化合物と４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを用いて、実施例４３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝4：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.69 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.93 (d, 2H), 4. 63 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.30 (m, 1H)。
実施例５９：メチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニルカルバメート
実施例７（２）で製造した化合物（71ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（0.12ｍｌ）、クロロギ酸メチル（84ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (d, 3H), 1.52 (q, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.69 (d, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.74 (s, 1H)。
実施例６０：ｔｅｒｔ−ブチル ３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバメート
実施例５７で製造した化合物（120ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に０℃で（２−クロロエチル）ジメチルアミン（４３ｍｇ）、水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（70ｍｇ）を得た。
性状：オイル；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）。
実施例６１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例６０で製造した化合物（69ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）と水（0.2ｍｌ）混合溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.48 (q, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.52 (m, 4H), 2.68 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.22 (m, 2H)。
実施例６２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝グリシン
実施例５７で製造した化合物（145ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（417ｍｇ）、エチル ブロモアセテート（151ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.453ｍｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で30分間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（190ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.44-1.47 (m, 9H), 1.48-1.59 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.37-2.64 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 2H)。
実施例６３：２−（｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド
実施例６２で製造した化合物と１，１−ジメチルヒドラジンを用いて、実施例１６→実施例６１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.45 (m, 8H), 2.69 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 6.20 and 7.73 (s and s, 1H ), 6.40 and 6.48 and 6.59(d and d and m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 2H)。
実施例６３（１）：２−（｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド
１，１−ジメチルヒドラジンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて、実施例６３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.26 (d, 3H), 1.49 (q, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 2.39 (m, 6H), 2.69 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.20 (m, 2H)。
実施例６４：エチル ３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝プロパノエート
実施例３８（２）で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.24 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例６５：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例２３で製造した化合物とジメチルアミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.21 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 7.19 (m, 2H)。
実施例６５（１）〜６５（３）
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例６５と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例６５（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.52 (m, 10H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 4H)。
実施例６５（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（４−モルホリンイルメチル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 3.23 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 10.67 (m, 1H)。
実施例６５（３）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.43 (m, 10H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 6H)。
実施例６６：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド
実施例２３で製造した化合物（８０ｇ）のジメチルスルホキシド（５１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（2.1ｍｌ）三酸化硫黄−ピリジン錯体（2.4ｇ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.75ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.42-1.57 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27-2.60 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 2H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.60 (s, 2H), 9.93 (s, 1H)。
実施例６７：メチル ｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセテート
水素化ナトリウム（0.15ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に−５℃で実施例６６で製造した化合物（1.1ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物にホルムアルデヒド ジメチル メルカプタール Ｓ−オキシド（0.46ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を冷希塩酸中に注ぎ、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた化合物（1.19ｇ）を塩化水素メタノール（15ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０°Cで１時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→２：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（0.46ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.98 (s, 2H), 7.13 (m, 4H)。
実施例６８：｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝酢酸
実施例６７で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.39-1.55 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.33-2.74 (m, 4H), 3.11-3.31 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 6.92-7.24 (m, 6H)。
実施例６９：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセトアミド 塩酸塩
実施例６８で製造した化合物と（２−アミノエチル）ジメチルアミンを用いて、実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.78 (m, 6H), 3.31 (m, 8H), 6.96 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.90 (m, 1H)。
実施例６９（１）および６９（２）
（２−アミノエチル）ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例６９と同様の操作をし、さらに、所望により、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例６９（１）：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセトアミド 塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝7：2：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.70 (m, 8H), 3.02 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 9.75 (m, 1H)。
実施例６９（２）：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (m, 12H), 1.47 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.18 (m, 2H)。
実施例７０：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例６７で製造した化合物（136ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→１：０）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（130ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.12 (m, 4H)。
実施例７１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩
実施例７０で製造した化合物とジメチルアミンを用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 10.01 (m, 1H)。
実施例７１（１）および７１（２）
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例７１と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下に示した化合物を得た。
実施例７１（１）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.35 (m, 12H), 6.98 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H)。
実施例７１（２）：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝エチル）−２，６−ジメチルフェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 三塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝6：3：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 8H), 3.12 (m, 10H), 3.72 (m, 9H), 6.97 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 2H)。
実施例７２：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２，６−ジメチルフェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例６６で製造した化合物と（２−アミノエチル）ジメチルアミンを用いて、実施例５８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.09 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.19 (m, 2H)。
実施例７３：４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンズアルデヒド オキシム
実施例６６で製造した化合物を用いて、実施例２１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.12 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 11.17 (s, 1H)。
実施例７４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン 塩酸塩
プロパ−２−イン−１−イルアミン（１８μｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（754ｍｇ）、トリエチルアミン（２３μｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。この溶液に実施例７３で製造した化合物（150ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→８：１：１）によって精製した。さらに、得られた化合物を公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物（38ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝8：1：1）；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.13 (d, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 3.33 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.62 (s, 2H), 10.77 (m, 1H)。
実施例７５：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−１−｛４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−３−メチルピペリジン−２−オン
実施例２３で製造した化合物とｔ−ブチル ブロモアセテートを水酸化カリウム存在化反応し、ｔ−ブチル ｛［（４−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝―３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝アセテートを得、さらに、得られた化合物をトリフルオロ酢酸存在下、加水分解し、｛［（４−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝―３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝酢酸を得、さらに、得られた化合物をカルボジイミダゾールと水素化ホウ素ナトリウムと反応し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.32-2.77 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.99-7.25 (m, 6H)。
実施例７６：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例７６で製造した化合物を用いて、実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.46 (q, 1H), 2.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.55 (t, J =5.86Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.15 (m, 6H)。
実施例７７：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
実施例２４で製造した化合物を用いて、実施例７０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (t, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.35 (m, 2H)。
実施例７８：（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１６（３）に記載された化合物）とブタ−３−イン−１−オールを用いて、実施例２６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン,1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.78 (t, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 2H)。
実施例７９：１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンとペンタ−４−イン−１−オールを用いて、実施例２６→実施例２７→実施例２８→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16 （ジクロロメタン：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.33 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.30 (m, 9H), 2.52 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 3.34 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.16 (m, 3H)。
実施例８０：５−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−メチルペンタンアミド
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンとペンタ−４−イン−１−オールを用いて、実施例２６→実施例２７と同様の操作をし、１−［２，６−ジクロロ−４−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル］−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンを得、得られた化合物を酸化反応に付し、５−（３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）ペンタン酸を得、得られた化合物とメチルアミンを用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.69 (m, 5H), 1.98 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 3.34 (d, 2H), 5.47 (m, 1H ), 6.82 (m, 2H), 7.16 (m, 3H)。
実施例８１：メチル ４−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェノキシ｝ベンゾエート
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８号の実施例１６（３）に記載された化合物、300ｍｇ）にＮ−メチルピロリドン（５ｍｌ）、メチル ４−ヒドロキシベンゾエート（203ｍｇ）、炭酸カリウム（277ｍｇ）、銅粉末（11ｍｇ）、ヨウ化銅（３２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→３：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.82 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 8.08 (d, 2H)。
実施例８２：３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝安息香酸（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１２５に記載された化合物）と（３−アミノプロピル）ジメチルアミンを用いて実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝18：2：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.73 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.37 (m, 7H), 2.53 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 3.35 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 9.13 (m, 1H)。
実施例８３：３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝ベンズアミド 塩酸塩
３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝安息香酸とメチル Ｄ−バリネートを用いて、実施例１６→実施例３と同様の操作をし、メチル Ｎ−［（３，５−クロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）カルボニル］−Ｄ−バリネートを得、さらに、得られた化合物と１，１−ジメチルヒドラジンを用いて、実施例１６と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.97 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 3.23 (s, 6H), 3.36 (m, 2H), 4.41 (m, 1H ), 6.83 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 12.39 (m, 1H)。
実施例８４：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
（２Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン酸（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１３４記載された化合物を加水分解して得られた）と（１−メチルエチル）アミンを用いて実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.20 (d, 6H), 1.74 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.38 (m, 3H)。
実施例８４（１）：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジンイル）アクリルアミド
（１−メチルエチル）アミンの代わりに、ピリジン−２−アミン １−オキシドを用いて、実施例８４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.76 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 10.27 (s, 1H)。
実施例８５：Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１０（１）に記載された化合物）、３−ブロモプロパノイル クロライドとジメチルアミンを用いて、実施例１２→実施例６０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.70 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.34 (m, 7H), 2.50 (m, 3H), 2.65 (m, 5H), 3.33 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.57 (s, 2H), 11.32 (s, 1H)。
実施例８６：２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アセトアミド
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンと（４−ニトロフェニル）酢酸を用いて、実施例１６→実施例８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.72 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 8.64 (s, 1H)。
実施例８７：１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−チオモルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１６（１）に記載された化合物）、プロパ−２−イン−１−オールとチオモルホリンを用いて、実施例２６→実施例２８→実施例２９を同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.76 (m, 6H), 2.91 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.44 ( m, 2H)。
実施例８８：Ｎ−（３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
１−［４−（３−アミノプロピル）−２，６−ジクロロフェニル］−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１３１に記載された化合物）を用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.76 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.14 (dt, 2H), 3.34 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.16 (m, 3H)。
実施例８９：１−｛２，６−ジクロロ−４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.97 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 3.23 (s, 6H), 3.36 (m, 2H), 4.41 (m, 1H ), 6.83 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 12.39 (m, 1H)。
実施例８４：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
（２Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン酸（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１３４記載された化合物を加水分解して得られた）と（１−メチルエチル）アミンを用いて実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.20 (d, 6H), 1.74 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.38 (m, 3H)。
実施例８４（１）：（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−（１−オキシド−２−ピリジンイル）アクリルアミド
（１−メチルエチル）アミンの代わりに、ピリジン−２−アミン １−オキシドを用いて、実施例８４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.76 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 10.27 (s, 1H)。
実施例８５：Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１０（１）に記載された化合物）、３−ブロモプロパノイル クロライドとジメチルアミンを用いて、実施例１２→実施例６０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ジクロロメタン：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.70 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.34 (m, 7H), 2.50 (m, 3H), 2.65 (m, 5H), 3.33 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.57 (s, 2H), 11.32 (s, 1H)。
実施例８６：２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アセトアミド
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オンと（４−ニトロフェニル）酢酸を用いて、実施例１６→実施例８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.72 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 8.64 (s, 1H)。
実施例８７：１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−チオモルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１６（１）に記載された化合物）、プロパ−２−イン−１−オールとチオモルホリンを用いて、実施例２６→実施例２８→実施例２９を同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.76 (m, 6H), 2.91 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.44 ( m, 2H)。
実施例８８：Ｎ−（３−｛３，５−ジクロロ−４−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
１−［４−（３−アミノプロピル）−２，６−ジクロロフェニル］−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１３１に記載された化合物）を用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.76 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.14 (dt, 2H), 3.34 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.16 (m, 3H)。
実施例８９：１−｛２，６−ジクロロ−４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピペリジノン
１−（３，５−ジクロロ−４−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−イル｝フェニル）プロパンニトリル（ＷＯ０３／０４３９８８の実施例１３７に記載された化合物、102ｍｇ）のトルエン（2.4ｍｌ）溶液にトリメチルスズアジド（７５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣にメタノール（2.4ｍｌ）と２Ｎ塩酸（2.4ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（115ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.77 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 15.30 (m, 1H)。
実施例９０：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−２−オン
エチル ５−［（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノエートと２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例２→実施例７０と同様の操作をし、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタンアミドを得、得られた化合物をｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いて、トシル化し、さらに、得られたトシル化合物をカリウムｔ−ブトキシドで反応することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33、0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例９１
実施例９０で製造した化合物（702ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に四臭化炭素（３ｇ）、トリフェニルホスフィン（2.4ｇ）を加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）によって精製し、以下の物性値を有する化合物（１）（230ｍｇ）および（２）（350ｍｇ）をそれぞれ得た。
実施例９１（１）：（５Ｓ＊）−５−［（Ｒ＊）−ブロモ（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−オン
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：メタノール＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.77 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 15.30 (m, 1H)。
実施例９０：１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−２−オン
エチル ５−［（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノエートと２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例２→実施例７０と同様の操作をし、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタンアミドを得、得られた化合物をｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いて、トシル化し、さらに、得られたトシル化合物をカリウムｔ−ブトキシドで反応することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33、0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例９１
実施例９０で製造した化合物（702ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に四臭化炭素（３ｇ）、トリフェニルホスフィン（2.4ｇ）を加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）によって精製し、以下の物性値を有する化合物（１）（230ｍｇ）および（２）（350ｍｇ）をそれぞれ得た。
実施例９１（１）：（５Ｓ＊）−５−［（Ｒ＊）−ブロモ（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.90-2.03 (m, 1H), 2.56-2.86 (m, 4H), 3.12-3.32 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H)。
実施例９１（２）：（５Ｓ＊）−５−［（Ｓ＊）−ブロモ（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−オン
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.90-2.03 (m, 1H), 2.56-2.86 (m, 4H), 3.12-3.32 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H)。
実施例９１（２）：（５Ｓ＊）−５−［（Ｓ＊）−ブロモ（２−フルオロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.64-1.77 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 2.41-2.68 (m, 2H), 2.83-3.00 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 8.28-8.35 (m, 2H)。
実施例９２：（５Ｓ＊）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ＊）−ブロモ（２−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.64-1.77 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 2.41-2.68 (m, 2H), 2.83-3.00 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 8.28-8.35 (m, 2H)。
実施例９２：（５Ｓ＊）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ＊）−ブロモ（２−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン
実施例９１（１）で製造された化合物を用いて、実施例８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.82-1.98 (m, 1H), 2.50-2.97 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.77-3.93 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 6.55-6.58 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H)。
実施例９３：（５Ｅ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.82-1.98 (m, 1H), 2.50-2.97 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.77-3.93 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 6.55-6.58 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H)。
実施例９３：（５Ｅ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジリデン）−２−ピペリジノン
実施例９２で製造された化合物（100ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に水酸化カリウムを加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：２）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.63 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H)。
実施例９４
２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例９０→実施例９１と同様の操作をし、以下に示した実施例９４（１）および実施例９４（２）をそれぞれ得た。
実施例９４（１）：（５Ｓ＊）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ＊）−ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）。
実施例９４（２）：（５Ｓ＊）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ＊）−ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）。
実施例９５：（５Ｅ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−２−オン
実施例９４（１）で製造した化合物を用いて、実施例９３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.60-2.70 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.80-6.96 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.59 (s, 2H)。
実施例９６：３，５−ジクロロ−４−［（５Ｅ）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
実施例９５で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75 （酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝16：3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.35 (s, 6H), 2.64 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.85 (s, 2H)。
実施例９７：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−メチルピペリジン−２−オン
エチル （４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソペンタノエートと２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例９０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.43-1.66 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.38-2.61 (m, 2H), 2.83-3.05 (m, 1H), 3.34 (t, 1H), 4.89 (dd, 1H), 6.98-7.09 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 1H)。
実施例９８：メチル ４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾエート
実施例９７で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例６６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.36 (d, 3H), 1.70-1.95 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.33-2.51 (m, 1H), 2.57-2.87 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.84-3.98 (m, 4H), 7.08-7.35 (m, 2H), 7.50-7.66 (m, 1H), 7.73-7.94 (m, 3H)。
実施例９９：メチル ４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ＥＺ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝−３，５−ジメチルベンゾエート
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.63 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H)。
実施例９４
２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例９０→実施例９１と同様の操作をし、以下に示した実施例９４（１）および実施例９４（２）をそれぞれ得た。
実施例９４（１）：（５Ｓ＊）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｒ＊）−ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）。
実施例９４（２）：（５Ｓ＊）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−［（Ｓ＊）−ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）。
実施例９５：（５Ｅ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−２−オン
実施例９４（１）で製造した化合物を用いて、実施例９３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.60-2.70 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.80-6.96 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.59 (s, 2H)。
実施例９６：３，５−ジクロロ−４−［（５Ｅ）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−２−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
実施例９５で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75 （酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝16：3：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.35 (s, 6H), 2.64 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.85 (s, 2H)。
実施例９７：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−メチルピペリジン−２−オン
エチル （４Ｒ）−５−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソペンタノエートと２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例９０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.30 (d, 3H), 1.43-1.66 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.38-2.61 (m, 2H), 2.83-3.05 (m, 1H), 3.34 (t, 1H), 4.89 (dd, 1H), 6.98-7.09 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 1H)。
実施例９８：メチル ４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−３，５−ジメチルベンゾエート
実施例９７で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例６６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.36 (d, 3H), 1.70-1.95 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.33-2.51 (m, 1H), 2.57-2.87 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.84-3.98 (m, 4H), 7.08-7.35 (m, 2H), 7.50-7.66 (m, 1H), 7.73-7.94 (m, 3H)。
実施例９９：メチル ４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ＥＺ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝−３，５−ジメチルベンゾエート
実施例９８で製造した化合物を用いて、実施例２１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ1.27-1.38 (m, 3H), 1.65-1.98 (m, 1H), 2.00-2.45 (m, 7H), 2.45-2.79 (m, 1H), 3.17-3.76 (m, 2H), 3.84-3.99 (m, 4H), 7.02-7.32 (m, 3H), 7.33-7.51 (m, 1H), 7.70-7.92 (m, 2H)。
実施例１００：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ＥＺ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例９９で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.14 (m, 7H), 2.31 (m, 6H), 2.59 (m, 3H), 3.55 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 7.39 (m, 3H)。
実施例１０１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）ピペリジン−２−オン
１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンの代わりに、１−（ブロモメチル）ナフタレンを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.34-2.64 (m, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H)。
実施例１０２：３，５−ジメチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］安息香酸
実施例１０１で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.44-1.70 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.46-7.62 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.99 (d, 1H)。
実施例１０３：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド 塩酸塩
実施例１０２で製造した化合物と（２−アミノエチル）ジエチルアミンを用いて、実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.42 (t, 6H), 1.57 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.14 (m, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.83 (m, 4H), 7.99 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 11.72 (s, 1H)。
実施例１０４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−プロペノイル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.96 ( m, 3H), 5.88 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.14 (m, 5H), 7.32 (m, 2H)。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ1.27-1.38 (m, 3H), 1.65-1.98 (m, 1H), 2.00-2.45 (m, 7H), 2.45-2.79 (m, 1H), 3.17-3.76 (m, 2H), 3.84-3.99 (m, 4H), 7.02-7.32 (m, 3H), 7.33-7.51 (m, 1H), 7.70-7.92 (m, 2H)。
実施例１００：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ＥＺ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例９９で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.14 (m, 7H), 2.31 (m, 6H), 2.59 (m, 3H), 3.55 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 7.39 (m, 3H)。
実施例１０１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）ピペリジン−２−オン
１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンの代わりに、１−（ブロモメチル）ナフタレンを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.34-2.64 (m, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H)。
実施例１０２：３，５−ジメチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］安息香酸
実施例１０１で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.29 (d, 3H), 1.44-1.70 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.46-7.62 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.99 (d, 1H)。
実施例１０３：Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド 塩酸塩
実施例１０２で製造した化合物と（２−アミノエチル）ジエチルアミンを用いて、実施例１１→実施例１２と同様の操作をし、さらに、公知の方法によって塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝9：1：0.1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28 (d, 3H), 1.42 (t, 6H), 1.57 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.14 (m, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.83 (m, 4H), 7.99 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 11.72 (s, 1H)。
実施例１０４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−プロペノイル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.32 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.96 ( m, 3H), 5.88 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.14 (m, 5H), 7.32 (m, 2H)。
［生物学的実施例］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
（１）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベーション・トランスクリプション・ファクター２（以下ＡＴＦ−２と略記する。）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。
（１）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベーション・トランスクリプション・ファクター２（以下ＡＴＦ−２と略記する。）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology #14-251）を含有するキナーゼ緩衝液（25 mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、5 mM β−グリセロリン酸、2 mM ジチオスレイトール、0.1 mM Ｎａ３ＶＯ４、10 mM ＭｇＣｌ２）を、蛍光測定用３８４ｗｅｌｌプレートに添加した（5 μＬ）（6.25 ng protein /well）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（5 μＬ）を添加し、室温で２０分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ＡＴＦ２（5 μg/mL）（Upstate Biotechnology #14-432）、アデノシン三リン酸（90 μmol/L）（Sigma #FL-AAS）、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（２０倍希釈）（Cell Signaling Technology #9221L））を5 μＬ添加し、３０℃で３０分間の酵素反応を行った。反応終了後、0.25％ＢＳＡ、100 ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液を5 μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ＡＴＦ２と抗リン酸化ＡＴＦ２の複合体量をAlpha ScreenTM Rabbit Detectionキット（Packard #6760607）を用いて測定した。
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology #14-251）を含有するキナーゼ緩衝液（25 mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、5 mM β−グリセロリン酸、2 mM ジチオスレイトール、0.1 mM Ｎａ３ＶＯ４、10 mM ＭｇＣｌ２）を、蛍光測定用３８４ｗｅｌｌプレートに添加した（5 μＬ）（6.25 ng protein /well）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（5 μＬ）を添加し、室温で２０分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ＡＴＦ２（5 μg/mL）（Upstate Biotechnology #14-432）、アデノシン三リン酸（90 μmol/L）（Sigma #FL-AAS）、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（２０倍希釈）（Cell Signaling Technology #9221L））を5 μＬ添加し、３０℃で３０分間の酵素反応を行った。反応終了後、0.25％ＢＳＡ、100 ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液を5 μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ＡＴＦ２と抗リン酸化ＡＴＦ２の複合体量をAlpha ScreenTM Rabbit Detectionキット（Packard #6760607）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝Ｘ１００
ＡＢ：酵素非添加での測定値
ＡＣ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：酵素添加、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
ＡＢ：酵素非添加での測定値
ＡＣ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：酵素添加、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
その結果、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害活性を有することが分かった。例えば、実施例３３化合物は、４１ｎＭ、実施例３９化合物は、２２ｎＭ、実施例３９（１１）化合物は、２０ｎＭ、実施例４４化合物は、２３ｎＭのＩＣ５０値をそれぞれ示した。
（２）ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１細胞を用いた、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
（２）ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１細胞を用いた、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
細胞培養用９６ｗｅｌｌプレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、RPMI-1640と略記する。）を用いて、40 ng/mLに調製したリポポリサッカライド（ＬＰＳ；Difco #3120-25-0）、および本発明化合物を含有するRPMI-1640を、共に50 μＬ添加した。RPMI-1640を用いて、２ｘ１０６cells/mLに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬 #06-202）細胞懸濁液を、100 μＬ添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Invitrogen #850090192）を用いて測定した。
細胞培養用９６ｗｅｌｌプレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、RPMI-1640と略記する。）を用いて、40 ng/mLに調製したリポポリサッカライド（ＬＰＳ；Difco #3120-25-0）、および本発明化合物を含有するRPMI-1640を、共に50 μＬ添加した。RPMI-1640を用いて、２ｘ１０６cells/mLに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬 #06-202）細胞懸濁液を、100 μＬ添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Invitrogen #850090192）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝Ｘ１００
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
ＡＢ：ＬＰＳ非惹起下での測定値
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物存在下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有することが分かった。例えば、実施例３３化合物は、１８ｎＭ、実施例３９化合物は、１３ｎＭ、実施例３９（１１）化合物は、２１ｎＭ、実施例４４化合物は、３４ｎＭのＩＣ５０値をそれぞれ示した。
（３）ラット・サイトカイン産生モデル
ラットを用いたリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系により、本発明化合物の in vivo での効果を検討した。
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物存在下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有することが分かった。例えば、実施例３３化合物は、１８ｎＭ、実施例３９化合物は、１３ｎＭ、実施例３９（１１）化合物は、２１ｎＭ、実施例４４化合物は、３４ｎＭのＩＣ５０値をそれぞれ示した。
（３）ラット・サイトカイン産生モデル
ラットを用いたリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系により、本発明化合物の in vivo での効果を検討した。
［実験方法］
雌性Lewラット（日本チャールスリバー（株））に、本発明化合物を含む媒体を経口投与し、2時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ, 055:B5, Difco）を10 μg/kgの用量で静脈内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には媒体のみを経口投与した（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000 rpm，3 min，4℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αは、Genzyme/Techne社(#10516)のELISAキットを用いて定量した。
雌性Lewラット（日本チャールスリバー（株））に、本発明化合物を含む媒体を経口投与し、2時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ, 055:B5, Difco）を10 μg/kgの用量で静脈内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には媒体のみを経口投与した（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000 rpm，3 min，4℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αは、Genzyme/Techne社(#10516)のELISAキットを用いて定量した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／ＡＣ｝Ｘ１００
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非投与下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物投与下での測定値
その結果、本発明化合物は10 mg/kgの投与量で、ＬＰＳ刺激によるｉｎ ｖｉｖｏでのＴＮＦ−α産生を抑制した。例えば、実施例３３化合物は、７６％、実施例３９化合物は、８３％、実施例３９（１１）化合物は、７０％、実施例４４化合物は、７４％抑制した。
（４）ヒトＣＹＰ３Ａ４誘導作用の評価
［実験方法］
HepG2細胞は、改変イーグルＭＥＭ培地アール（Minimum Essential Medium Eagle (Mod.) with Earle's Salts without L-Glutamine、ICN社、製品番号1210254）に、１／１００量のイーグルＭＥＭ培地用非必須アミノ酸（Non-Essential Amino Acids For MEM Eagle (100Ｘ)、ICN社、製品番号1681049）、Antibiotic-Antimycotic（(100Ｘ)、GIBCO社、製品番号15240-096）、Ｌ−グルタミン−200 mM（(100Ｘ)、GIBCO社、製品番号25030-081）および１／１０量のウシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum、Sigma社、製品番号F9423）を混和した培地（ＭＥＭ（＋））を用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。２〜３日に一度培地交換を行い、１週間に一度、コンフルエントになるまで培養した細胞の約１／５を継代した。225 cm2培養フラスコでほぼコンフルエントになるまで培養したHepG2細胞を、２４穴プレート（IWAKI社、製品番号3820-024）に５Ｘ１０４個／ＭＥＭ（＋） ５００μＬ／穴になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２日間培養した後、以下の形質導入を行った。２４穴プレート１穴当たり、ＭＥＭ（100 μＬ）に、自家調製したｈＰＸＲベクター（10 ng）、ＣＹＰ３Ａ４ベクター（200 ng）およびｐＲＬ−ＴＫベクター（200 ng）を混和した溶液に、予め調製したＴｆｘＴＭ−２０試薬（0.75 μＬ、Promega社、製品番号E2391、取扱説明書に従って調製）を添加し、数回転倒混和した後に、室温で１５分間放置した（ＤＮＡ・リポソーム混合液）。２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）で１回洗浄した後（１穴あたり1 mL）、調製したＤＮＡ・リポソーム混合液（100 μＬ）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養後、ＭＥＭ（＋）（440 μＬ／穴）および被験化合物（１％ＤＭＳＯを含むＭＥＭ（＋）で終濃度の１０倍に調製したもの、60 μＬ／穴）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２日間培養した。被験化合物添加後２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）（１穴あたり1 mL）で１回洗浄した後、細胞溶解バッファー（Passive Lysis Buffer (PLB)、100 μＬ／穴）を添加し、室温で１５分間以上放置した（細胞溶解液）。調製した細胞溶解液のうち20 μＬ／穴を９６穴ホワイトプレート（パーキンエルマー社、製品番号23300）に移し替え、ルミノメーター（ベルトールドジャパン社、Microlumat LB96P）を用いて、ルシフェラーゼアッセイ試薬ＩＩ（Luciferase Assay ReagentII (LARII)、100 μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、ストップ＆グロー試薬（Stop&Glo Reagent、100 μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、各々の化学発光を測定した。添付試薬（PLB、LARIIおよびストップ＆グロー試薬）の調製方法および操作手順については、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Dual-LuciferaseR Reporter Assay System、Promega社、製品番号E1910）の取扱説明書に従った。
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非投与下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物投与下での測定値
その結果、本発明化合物は10 mg/kgの投与量で、ＬＰＳ刺激によるｉｎ ｖｉｖｏでのＴＮＦ−α産生を抑制した。例えば、実施例３３化合物は、７６％、実施例３９化合物は、８３％、実施例３９（１１）化合物は、７０％、実施例４４化合物は、７４％抑制した。
（４）ヒトＣＹＰ３Ａ４誘導作用の評価
［実験方法］
HepG2細胞は、改変イーグルＭＥＭ培地アール（Minimum Essential Medium Eagle (Mod.) with Earle's Salts without L-Glutamine、ICN社、製品番号1210254）に、１／１００量のイーグルＭＥＭ培地用非必須アミノ酸（Non-Essential Amino Acids For MEM Eagle (100Ｘ)、ICN社、製品番号1681049）、Antibiotic-Antimycotic（(100Ｘ)、GIBCO社、製品番号15240-096）、Ｌ−グルタミン−200 mM（(100Ｘ)、GIBCO社、製品番号25030-081）および１／１０量のウシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum、Sigma社、製品番号F9423）を混和した培地（ＭＥＭ（＋））を用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。２〜３日に一度培地交換を行い、１週間に一度、コンフルエントになるまで培養した細胞の約１／５を継代した。225 cm2培養フラスコでほぼコンフルエントになるまで培養したHepG2細胞を、２４穴プレート（IWAKI社、製品番号3820-024）に５Ｘ１０４個／ＭＥＭ（＋） ５００μＬ／穴になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２日間培養した後、以下の形質導入を行った。２４穴プレート１穴当たり、ＭＥＭ（100 μＬ）に、自家調製したｈＰＸＲベクター（10 ng）、ＣＹＰ３Ａ４ベクター（200 ng）およびｐＲＬ−ＴＫベクター（200 ng）を混和した溶液に、予め調製したＴｆｘＴＭ−２０試薬（0.75 μＬ、Promega社、製品番号E2391、取扱説明書に従って調製）を添加し、数回転倒混和した後に、室温で１５分間放置した（ＤＮＡ・リポソーム混合液）。２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）で１回洗浄した後（１穴あたり1 mL）、調製したＤＮＡ・リポソーム混合液（100 μＬ）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養後、ＭＥＭ（＋）（440 μＬ／穴）および被験化合物（１％ＤＭＳＯを含むＭＥＭ（＋）で終濃度の１０倍に調製したもの、60 μＬ／穴）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２日間培養した。被験化合物添加後２日間培養した細胞を、ＰＢＳ（−）（１穴あたり1 mL）で１回洗浄した後、細胞溶解バッファー（Passive Lysis Buffer (PLB)、100 μＬ／穴）を添加し、室温で１５分間以上放置した（細胞溶解液）。調製した細胞溶解液のうち20 μＬ／穴を９６穴ホワイトプレート（パーキンエルマー社、製品番号23300）に移し替え、ルミノメーター（ベルトールドジャパン社、Microlumat LB96P）を用いて、ルシフェラーゼアッセイ試薬ＩＩ（Luciferase Assay ReagentII (LARII)、100 μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、ストップ＆グロー試薬（Stop&Glo Reagent、100 μＬ／穴）を添加後２〜１４秒間、各々の化学発光を測定した。添付試薬（PLB、LARIIおよびストップ＆グロー試薬）の調製方法および操作手順については、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Dual-LuciferaseR Reporter Assay System、Promega社、製品番号E1910）の取扱説明書に従った。
ＣＹＰ３Ａ４誘導活性は、陽性対照薬としてリファンピシン（10 μmol/L）使用時のＣＹＰ３Ａ４転写活性の上昇を１００％として計算した。
その結果、本発明化合物はヒトＣＹＰ３Ａ４誘導作用を持たないことがわかった。例えば、例えば、10 μＭにおいて、実施例３３化合物は、１７％、実施例３９化合物は、4.3％、実施例３９（１１）化合物は、8.9％、実施例４４化合物は、3.9％のＣＹＰ３Ａ４誘導活性しか示さなかった。
［製剤例］
製剤例１
（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩（実施例３９化合物、5.0 ｋｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（0.2 ｋｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（0.1 ｋｇ）と微結晶セルロース（4.7 ｋｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
製剤例２
（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩（実施例３９化合物、2.0ｋｇ）、マンニトール（20 ｋｇ）、蒸留水（500 Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
製剤例１
（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩（実施例３９化合物、5.0 ｋｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（0.2 ｋｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（0.1 ｋｇ）と微結晶セルロース（4.7 ｋｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
製剤例２
（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン 塩酸塩（実施例３９化合物、2.0ｋｇ）、マンニトール（20 ｋｇ）、蒸留水（500 Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは低毒性であるため、医薬品原薬として利用可能であり、またｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有するため、慢性関節リウマチ等のサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
Claims (15)
- 一般式（Ｉ）
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) Ｃ２〜８アルケニル基、
(3) Ｃ２〜８アルキニル基、
(4) ハロゲン原子、
(5) −ＯＲ４、
(6) −ＮＲ５Ｒ６、
(7) −ＮＲ７ＣＯＲ８、
(8) −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
(9) −ＣＯＯＲ１１、
(10) −ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、
(11) −ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、
(12) −ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、
(13) −ＣＯＲ１８、
(14) シアノ基、
(15) Ｃｙｃ１または
(16) (a) −ＯＲ４、(b) −ＮＲ５Ｒ６、(c) −ＮＲ７ＣＯＲ８、(d) −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、(e) −ＣＯＯＲ１１、(f) −ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、(g) −ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、(h) −ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、(i) −ＣＯＲ１８および (j) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ４〜Ｒ１８は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ１〜８アルキル基、
(3) Ｃｙｃ１または
(4) (a) −ＯＲ１９、(b) −ＮＲ２０Ｒ２１、(c) −ＮＲ２２ＣＯＲ２３、(d) −ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、(e) −ＣＯＯＲ２６、(f) −ＣＯＮＲ２７ＮＲ２８Ｒ２９および (g) Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ１９〜Ｒ２９は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８アルキル基または(3) Ｃｙｃ１を表し、
Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＲ３０で置換されていてもよい。）、
Ｒ３０は、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) −ＮＲ３１Ｒ３２、
(4) −ＣＯＯＲ３３、
(5) −ＣＯＲ３４、
(6) −ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、
(7) −ＮＲ３７ＣＯＲ３８、
(8) −ＳＯ２ＮＲ３９Ｒ４０、
(9) −ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４２、
(10) −ＳＯ２Ｒ４３、
(11) オキソ基、
(12) モルホリノ基、
(13) フェニル基または
(14) (a) ハロゲン原子、(b) −ＮＲ３１Ｒ３２、(c) −ＣＯＯＲ３３および (d) フェニル基から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ３１〜Ｒ４３は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) １〜５個の水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基、(3) −ＣＯＯＲ４６または (4) アセチル基を表し、
Ｒ４６は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、
環Ｂは、ベンゼン、ナフタレンまたはピリジン環を表し、
Ｒ３は、
(1) Ｃ１〜８アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) −ＮＲ４７ＣＯＮＲ４８Ｒ４９または
(4) (a) ハロゲン原子または (b) −ＮＲ４７ＣＯＮＲ４８Ｒ４９から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ４７〜Ｒ４９は、それぞれ独立して、(1) 水素原子または (2) Ｃｙｃ２を表し、
Ｃｙｃ２は、１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し（ただし、該複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基または４−メチルフェニル基で置換されていてもよい。）、
ｍは、１〜５の整数を表し、
ｎは、０または１〜３の整数を表し、
ｉは、０または１〜５の整数を表す。
ただし、
(1) ｍが２以上を表すとき、Ｒ１は同じでも異なってもよく、
(2) ｎが２以上を表すとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、
(3) ｉが２以上を表すとき、Ｒ３は同じでも異なってもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - 環Ｂがベンゼン環である請求項１記載の化合物。
-
- （１）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２）４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド、（３）Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（４）Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（５）Ｎ−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（６）３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミド、（７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｚ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−５−（１−ピロリジニル）−１−ペンテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２，６−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（２９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−プロピニル｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３７）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリルアミド、（３８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３９）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリルアミド、（４０）（２Ｅ）−３−｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）アクリルアミド、（４１）（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド、（４２）（２Ｅ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルフェニル｝アクリルアミド、（４３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４４）２−（｛３，５−ジクロロ−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド、（４５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４７）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（ＥＺ）−（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル｝−３，５−ジメチルベンズアミド、および（４８）Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ベンズアミドからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
- （１）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド、（２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１−ペンチニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヘキシニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−ブテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（１Ｅ）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブテニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−｛（１Ｅ）−４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ブテニル｝−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１０）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）−１−ペンテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１１）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−プロペニル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１２）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ブチニル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１３）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１４）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、（１６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノン、および（１７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２，６−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−５−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−ピペリジノンからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
- 一般式（Ｉ）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。 - ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である請求項６記載の組成物。
- ＴＮＦ−α産生阻害剤である請求項６記載の組成物。
- サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項６記載の組成物。
- サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である請求項９記載の組成物。
- サイトカイン介在性疾患が中枢系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、感染症および／または癌疾患である請求項９記載の組成物。
- 炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求項１０記載の組成物。
- 請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
- 請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療方法。
- ｐ３８ＭＡＰキナーゼに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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