WO2006090698A1 - キナーゼ阻害薬およびその用途 - Google Patents

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WO2006090698A1
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Toshio Yoshizawa
Koji Ogawa
Masaki Ima
Yoshisuke Nakayama
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to kinase inhibitors useful as pharmaceuticals, particularly c Jun N-terminal kinase (c
  • protein kinases At least 400 types have been identified so far. Phosphate to adenosine triphosphate (ATP) force amino acid residues such as tyrosine, serine, threonine or histidine on proteins An enzyme that catalyzes the transfer of a group. These protein kinases are responsible for cell division, cell differentiation, cell death (apoptosis), changes in cell motility and cytoskeletal structure, control of DNA replication, transcription, splicing and translation, endoplasmic reticulum and Golgi apparatus membranes and cells Wide range of protein transport to outer space, nuclear import and export of proteins, metabolic reactions, and more! Essential for sputum cell function.
  • ATP adenosine triphosphate
  • Eukaryotic protein kinases are based on structural and functional characteristics.
  • AGC prote in kinase A, G and C
  • gnoleps For example, PKA (cAMP—Dependent Protein Kinase), Cyclic nucleotide-dependent, phosphorylated lipid-dependent protein kinases such as PKG (cGMP—Dependent Protein Kinase) and PKC (Protein Kinase C), ribosomal S6 kinase, etc .
  • CaMK CalciumZcalmodulin—dependent protein kinase) group : For example, Ca 2+ Z calmodulin kinase such as CaMK
  • CMGC cyclin-dependent kinase-like kinase
  • Cytalin-dependent protein kinases such as Synthase Kinase 3
  • PTK Protein Tyrosine Kinase
  • SRC Session Control Reduction
  • EGFR Epidermal growth factor receptor
  • Protein tyrosine kinases such as Factor Receptor; (5) Others: For example, ME K (Mitogen-activated or extracellular signal- regulated protein kma se), Raf, TGFR (transforming growth factor receptor), LIMK (Lim do main -containing It is classified into 5 groups such as other kinases.
  • each of the above groups is classified based on the directivity to the substrate! /,
  • the A GC and CaMK groups are the serine Z threonine residues near arginine and lysine, and the C MGC group. Phosphorylates the serine Z threonine residue of the proline-rich domain.
  • the PTK group also phosphorylates tyrosine residues.
  • the PTK group is known to have a “receptor type”, which is a receptor for cell growth factors, and a “non-receptor type” typified by oncogene products contained in RNA tumor viruses.
  • kinases can phosphorylate either serine Z threonine or tyrosine residues, and some kinases also phosphorylate both serine Z threonine and tyrosine residues. Because of this, it is sometimes called dual-specificity kinase.
  • PTKs protein tyrosine kinases
  • the “receptor type” is sometimes referred to as the receptor tyrosin kinase (RTK).
  • Growth factors such as epidermal growth factor (EGF)
  • EGF epidermal growth factor
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR has also been implicated as a factor in the proliferation of epithelial cysts in polycystic kidneys [Du, J., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J., Pediatri c Res., 37 (6), 755 (1995); Gattone, VH, Developmental Biology, 169 (2), 504 (1995); Wilson, PD, Eur. J. Cell B iol., 61 ( 1), 131 (1993)].
  • FGFR which is a receptor for fibroblast growth factor (FGF), and flk-1 / KDR (VEGFR-2, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, which is a receptor for endothelial growth factor (VEGF) 2) and fit 1
  • PDGFR which is a receptor for platelet-derived growth factor (PDGF)
  • Tumor growth is important for the formation of new blood vessels, a process known as angiogenesis, and FGF and VEG F are known to stimulate angiogenesis.
  • RTKs called tie-1 and tie-2 have been reported to be involved in angiogenesis [Sato, T. N., Nature, 37 6, 70 (1995)].
  • RTK includes colon stimulating factor receptor, nerve growth factor receptor (trkA, trkB and trkC), insulin receptor, insulin-like growth factor receptor, hepatocyte growth factor receptor and erythropoietin-producing hepatocytes. The existence of (EPH) etc. is known.
  • non-receptor type protein tyrosine kinases exist in the cytoplasm and cell nucleus and are involved in various signal pathways.
  • Src activity is up-regulated in breast, colon ( ⁇ 90%), spleen (> 90%) and liver (> 90%) tumors, and Src's antisense ability colon tumors in nude mice It has also been shown to inhibit cell growth [Staley, CA, Cell Growth Dif ferentiation, 8, 269 (1997)].
  • Src antisense has also been shown to reduce angiogenesis [Ellis, LM, J. Biol. Chem., 273, 105 2 (1998)].
  • Src has been reported to be involved in osteoclast function [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, BF, J. Clin., Invest., 90, 1622 (1992); Missbach, M., Bone, 24, 437 (1 999)].
  • Lck and ZAP-70 are molecules that are expressed primarily in T cells and natural killer (NK) cells, suggesting that these “non-receptor” protein tyrosine kinases are important for the immune system. [Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)].
  • MAP kinase groups as protein kinases that phosphorylate serine Z threonine residues.
  • the MAP kinase group consists of two strains: stress-activated protein kinase (SAPK) and mitogen-activated protein kinase (M APK). These kinases are involved in cellular responses to a variety of stimuli such as growth factors, chemicals, osmotic stress, radiation, bacterial infection or various site forces.
  • MAP kinases The two MAP kinases described above are activated by the Thr-Xaa-Tyr motifs Thr and Tyr being double phosphated by upstream kinases such as MAP kinase kinase MEKs (MKKs). Hesitate. MEKs are activated by more than 30 known MAP kinase kinase kinases upstream.
  • MKKs MAP kinase kinase MEKs
  • MAP kinase group molecules have been identified in mammalian cells, and RU The most studied MAP kinases in mammalian cells are ERK (Extracellular signal-regulated kinase) 1/2, p38 [SAPK2 (Stress Activated Protein Kinase-2)], and c-Jun N-terminal kinase ( JNK).
  • ERK Extracellular signal-regulated kinase 1/2
  • SAPK2 Stress Activated Protein Kinase-2
  • JNK c-Jun N-terminal kinase
  • Cycline-dependent kinases such as cdc2 (Cyclin-dependent protein kinase 2) / cyclin B, cdk (Cyclin—dependent kinase) 2Z cyclin A, cdk2Z cyclin E, and cdk4Z cyclin D Serine Z threonine kinase to control. It has been reported that the activity of these kinases is frequently observed in human tumor cells [Garrett, MD, Current Opin. Genetics Devel., 9, 104 (1999); Webster, KR, Exp O pin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)].
  • Protein kinases 8, B and C are also important serine Z threonine kinases. These kinases are sometimes referred to as PKA / cyclic AMP-dependent protein kinase, PKBZAkt, PKC, and the like.
  • protein phosphate defects are widely known to be associated with the pathogenesis of many diseases, eg, cancer, and immune, neurological and metabolic diseases .
  • RTKs such as EGFR and PDGFR
  • tyrosine kinase mutations that constitutively produce active forms are known to exist in many cancer cells [Druker, Nat. Med. , 2, 561 (1996)].
  • protein serine / threonine kinase gene defects are known to be associated with myotonic dystrophy and several diseases such as cancer and Alzheimer's disease [Sanpei, Biochem. Biophys. Res. Commun., 212, 341 (1995); Sperber, Neurosci. Lett., 197, 149 (1995); Grammas, Neurobiol. Aging, 16, 563 (1995); Govoni, Ann. NY Acad. Sci., 777, 332 (1996)].
  • protein kinase inhibitors are thought to be useful in the treatment of diseases based on the abnormalities of protein phosphate as described above.
  • MAP kinase is particularly involved in various immune and inflammatory reactions, so its activation is Inhibiting drugs have the potential to be therapeutic agents for a wide variety of diseases.
  • JNK a type of MAP kinase
  • c-Jun is a component of the transcription factor AP-1 (Activator protein-1), and its N-terminus is known to be specifically phosphorylated by JNK.
  • AP-1 Activator protein-1
  • JNK transcription activity of the AP-1 downstream gene is increased by phosphorylation at the N-terminal of c Jun [E MBO J., 15, 2760 (1996); Biochemica et Biophysica Acta, 13 33, F85 (1997)].
  • JNK1 knockout mice are less likely to become obese even after high-fat diet loading.
  • JNK1 knockout mice are less likely to become obese even after high-fat diet loading.
  • the muscular atrophy of skeletal muscles seen in diabetic muscular atrophy may be caused by the degradation of JNK-phosphorylated protein [FEBS Letters, 553, 63-67, 2003]. .
  • compounds that inhibit the activity of JNK can be found in metabolic diseases (eg, diabetes (insulin-resistant diabetes or non-insulin-resistant diabetes), hyperlipidemia, other insulin resistance diseases, etc.), inflammatory diseases (for example, rhinitis, sore throat, bronchitis, pneumonia, pleurisy, tracheal asthma, chronic emphysema, pulmonary fibrosis, inflammatory bowel disease, acute splenitis, chronic splenitis, adult respiratory distress syndrome, chronic thyroiditis, autoimmunity Gastritis, etc.), scleroderma, deep lupus erythematosus, Graves' disease, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, Chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, capodisarcoma, debilitating disease, Huntington's disease
  • JNK is also suggested to be involved in the production process of TNF (tumor necrosis factor) - ⁇ . Therefore, a compound that inhibits JNK activity is used to prevent diseases involving TNF-a. And is also expected to be useful as Z or a therapeutic agent [Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98 (24), 13681 (2001)].
  • R 1A and R 2A are the same or different and are represented by the formula R 9A — X 2A — group (wherein R 9A is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 substituents; Substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 3 to 8 membered cycloalkyl group, aryl group having 6 to 14 carbon atoms, aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with 1 to 5 carbon atoms
  • R 10A is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 substituted with a substituent
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-255964
  • the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) is a kinase.
  • the present invention was completed by finding that it has an inhibitory action, particularly a JNK inhibitory action.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 2 represents a substituent containing a basic nitrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • ring A is further substituted with a substituent.
  • ring B is further substituted by a substituent, may represent a heterocycle
  • X is a bond, and is substituted by a substituent.
  • a spacer having 1 to 5 atoms in the chain, and Y being a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted by a bond or a substituent.
  • R 2 is substituted with a heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom which may have a substituent, or a heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 2 contains at least one basic nitrogen atom which may have a substituent, and further contains 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and V,
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which may be further substituted with a substituent. 1, the compound according to
  • ring B is a 3- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing at least 1 to 3 nitrogen atoms which may be further substituted with a substituent
  • X is —CO or —SO—
  • Y is a bond, O or —NH—
  • R 3 — 1 represents an aromatic ring which may have a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 7 represents a hydrogen atom or a substituent, and other symbols have the same meanings as in the above 1, 11 and 12
  • R 2 contains at least one basic nitrogen atom which may have a substituent, and further contains 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power !,
  • R 2 is may 4-pyridyl group which may have a substituent
  • R 3 - 1 is I have a substituent
  • of the 11 to 14 is a benzene ring, according to any deviation Compound
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) as described in 1 above, a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof,
  • composition according to 18 above which is a c-Jun N-terminal kinase inhibitor
  • composition according to 18 above which is a preventive and Z or therapeutic agent for c-Jun N-terminal kinase-related diseases
  • the diabetic power The pharmaceutical composition according to the above 23, which is S insulin-resistant diabetes,
  • Jun N-terminal kinase inhibition method Jun N-terminal kinase inhibition method
  • a mammal characterized by administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), the salt, the solvate or the prodrug thereof according to the above 1 to the mammal.
  • the kinase inhibitor of the present invention comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, particularly inhibits JNK and also inhibits TNF- ⁇ production.
  • a compound represented by the general formula (I) particularly inhibits JNK and also inhibits TNF- ⁇ production.
  • it since it has low toxicity, it is very useful as an agent for preventing and treating or treating metabolic diseases such as diabetes and hyperlipidemia and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
  • R 1 includes a hydrogen atom or a substituent.
  • substituent represented by R 1 include (1) an alkyl group which may have a substituent, (2) an alkyl group which may have a substituent, and (3) a substituent.
  • an optionally protected thiol group (8) an optionally protected amino group, (9) an optionally substituted rubamoyl group, (10) a substituent.
  • a sulfamoyl group (11) a carboxyl group, (12) an alkoxycarbol group (for example, Cl-6 such as methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol and the like). Alkoxycarbonyl group, etc.), (13) sulfo group (one SO H), (14) sulfino group, (15)
  • Gen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkylsulfinyl groups for example, Cl to 4 alkylsulfier groups, such as methylsulfiel, ethylsulfur, etc.
  • aromatic sulfiel Groups for example, C6-10 aromatic ring sulfier groups such as fursulfiel
  • alkylsulfol groups for example, Cl-4 alkylsulfol groups such as methylsulfol, ethylsulfol, etc.)
  • aromatic ring sulfo group eg C6-10 aromatic ring sulfo group such as phenol sulfol
  • acyl group eg formyl, acetyl, propanol, bivaloyl
  • Cl-6 alkanoyl group such as, for example, C6-10 aromatic ring carbo ol group
  • alkyl group in the "optionally substituted alkyl group" as the substituent represented by R 1 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Linear chain such as isobutyl, sec-butyl, tert-butinole, pentinole, hexyl, heptyl, octinole, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl group Or a branched Cl-20 alkyl group.
  • the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an azide group, a mono- or di-Cl to 67 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino, N-aromatic ring amino group (eg, N-phenylamino group), N-aromatic ring-N-alkylamino group (eg, N-phenyl-amino group) Mino group, N-Fueru N-Ethylamino group, N-Fueru N-Propylamino group, N-Fueru N-Butylamino group, N-Fueru N-pentylamino group, N-Fueru-Lo N —Hexylamino group, etc.), acylamino group, N-acyl-N-alkylamino group, Cl-6 alkoxy group
  • the acyl group in the acyl group as the substituent of the alkyl group and the acyl group in the N-acyl-N-alkylamino group are “may be protected as a hydroxyl group” and “protected” as the substituents described later. It represents the same meaning as the acyl group as the protective group in “may be a thiol group” and “protected, but may be an amino group”.
  • alkyl group in the N-acyl-N-alkylamino group examples include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropylinole, n-butinole, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, pentinore, hexinole, Examples thereof include linear or branched Cl-20 alkyl groups such as ptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl and icosyl groups.
  • Examples of the carbocycle as a substituent of the alkyl group include a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or wholly saturated.
  • the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbon ring which may be partially or fully saturated includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclo Octane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclodecane, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexadiene, cyclobutadiene Tatagene, benzene
  • a C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic unsaturated carbocyclic ring that may be partially or fully saturated may be spiro-bonded bicyclic carbocyclic and bridged bicyclic carbon. Rings are also included, for example spiro [4. 4] nonane, spiro [4. 5] decane, spiro [5. 5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepter 2—Yen, Bisikoku [3. 1. 1] Heptane, Bicyclo [3. 1. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [2. 2. 2] Octane, Bicyclo [2.2.2] Octa (1) 2-en, adamantane or noradamantan ring.
  • the substituent of the carbocycle as the substituent of the alkyl group includes a Cl-8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group, etc.), hydroxyl group, amino group, carboxyl group, nitro group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing cetylamino) , C1-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), C1 ⁇ 6 alkoxy carbo groups (e.g., methoxy carbo yl, ethoxy carbo l, tert
  • heterocyclic ring as the substituent of the alkyl group may be partially or fully saturated, including 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Unsaturated heterocycles include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine , Piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazin
  • a Cl to 8 alkyl group for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl) , Hexyl, heptyl, octyl group, etc.
  • hydroxyl group amino group, carboxyl group, nitro group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamido-demethylamino), C1- 6 alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), C1-6 alkoxy carbo groups (for example, methoxy carboyl, ethoxy carbo yl, tert butoxy carb
  • Examples of the alkenyl group in "having a alkenyl group which may have a substituent" as the substituent represented by R 1 include, And straight-chain or branched C2-20 alkenyl groups such as -l and hexenyl.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • alkyl group in the "alkyl group that may have a substituent" as the substituent represented by R 1 include, for example, ethynyl, propiel, butul, pentyl, Hex
  • alkynyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • the carbocycle in "having a substituent, or a carbocyclic group" as the substituent represented by R 1 may be, for example, partially or fully saturated C3-15 Monocyclic, bicyclic, or tricyclic unsaturated carbocycles may be mentioned. Some or all may be saturated !, may!
  • C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocycles include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, Cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, Cyclooctadene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene,
  • a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or fully saturated, may be a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridged bicyclic carbon. Rings are also included, such as spiro [4. 4] nonane, spiro [4. 5] decane, spiro [5. 5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, Bicyclo [2. 2. 1] hepter 2-en, bicyclo [3. 1. 1] heptane, bicyclo [3. 1. 1] Hepter 2-en, bicyclo [2. 2. 2] octane, bicyclo [ 2. 2. 2] Otter 2--en, adamantane or noradamantan ring.
  • examples of the substituent on the carbocycle include Cl to 4 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), C2 to 4 alkenyl groups (for example, ethyl, probe, butyl).
  • C2-4 alkyl groups eg, etul, probule, pentyl, etc.
  • hydroxyl groups Cl-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), Cl— 6 alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbon, ethoxycarbol, tert-butoxycarbonyl, etc.), thiol groups, Cl-4 alkylthio groups (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.), amino groups, Mono- or di-Cl-4 alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino-containing propylamino-containing dimethylamino-containing diethylamino), amino-Cl-4 alkyl groups (for example, Minomethyl group), mono- or di-Cl-4 alkylamino-Cl-4 alkyl group (eg dimethylamin
  • heterocyclic ring in the "having a heterocyclic group which may have a substituent" as the substituent represented by R 1 , for example, an oxygen atom, a nitrogen atom and sulfur nuclear power are also selected.
  • substituents for example, an oxygen atom, a nitrogen atom and sulfur nuclear power are also selected. Examples thereof include a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocyclic ring which may be partially or wholly saturated, including one heteroatom.
  • Oxygen, nitrogen and sulfur atoms are also selected 1 or 5 heteroatoms may be partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic Among unsaturated heterocycles, oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power 3 to 15 membered monocyclic ring containing 1 to 5 selected heteroatoms
  • Examples of the bicyclic or tricyclic unsaturated heterocyclic ring include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, and chepin.
  • Oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power 1 to 5 heteroatoms selected may be partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated hetero Of the ring, oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated, partially or fully saturated, containing 1 to 5 selected heteroatoms
  • Heterocycles include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazir.
  • the substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the above-mentioned “having a substituent! /! May be! / ⁇ carbocyclic group”, and these optional substituents are 1 to 4 may be substituted at the substitutable position.
  • R 1 in the "protected! ⁇ hydroxy group”, “protected! Thiol group” and “optionally protected amino group”
  • the protecting group for example, it may have a substituent, and may have an alkyl group (which has the same meaning as the above-mentioned “having a substituent, may be an alkyl group”), and has a substituent.
  • An optionally substituted carbocyclic group (having the same meaning as the above-mentioned “optionally substituted carbocyclic group”), an optionally substituted heterocyclic group (the above “substituted group having a substituent”).
  • alkyl sulfo group for example, Cl to 4 alkyl sulfo group such as methyl sulfo group, ethyl sulfo group, etc.
  • aromatic sulfo group — Group for example, C6-10 aromatic sulfonyl group such as fullsulfol
  • an acyl group include: (1) an alkyl carbo group which may have a substituent, (2) a V alkyl carbonyl group which may have a substituent, (3 ) May have a substituent! /, May be an alkyl carbonyl group, (4) a carbocyclic carbonyl group which may have a substituent, or (5) may have a substituent.
  • a heterocyclic carbo group may be mentioned.
  • the alkenyl may have a substituent in the above-mentioned “(2) have a substituent! /, Or a alkenyl carbonate group”. And may represent the same meaning as the alkenyl group. "(3) having a substituent! /, But an alkyl carbol"
  • the alkyl which may have a substituent in the “group” may have the above-mentioned “substituent”.
  • V alkynyl group
  • the carbocycle which may have a substituent in the above-mentioned “(4) have a substituent! / ⁇ may be a carbocyclic force carbonyl group” may have the above-mentioned “substituent”. It has the same meaning as “carbocyclic group”.
  • the heterocyclic ring which may have a substituent in the above-mentioned “(5) have a substituent! / May be a heterocyclic carbonyl group” is the above-mentioned “having a substituent, V may be And the same meaning as “heterocyclic group”.
  • a rubamoyl group which may have a substituent may be, for example, an unsubstituted rubamoyl group, N-monoc Cl-4 alkyl rubamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl-carbamoyl, N-isopropyl-carbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, etc. , N, N dipropyl-powered rubermoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.) or 1 piperidylcarbol group.
  • N-monoc Cl-4 alkyl rubamoyl for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl-carbamoyl, N-isopropyl-carbamoyl, N-is
  • Examples of the "substituent having a sulfamoyl group" as the substituent represented by R 1 include, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-Cl-4 alkylsulfamoyl (examples).
  • N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl) or N, N—diCl-4 alkylsulfamoyl For example, N, N dimethylsulfamoyl, N, N jetylsulfamoyl, N, N dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc.
  • R 2 includes a substituent containing a basic nitrogen atom.
  • the “substituent containing a basic nitrogen atom” represented by R 2 include, for example, (1) “heterocycle containing at least one basic nitrogen atom optionally having substituent”, (2 ) “Optionally substituted amino group”, (3) “hydrocarbon group substituted with an optionally substituted amino group”, or (4) “substituted” And a hydrocarbon group substituted with a heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom ”.
  • the above ((1) may have a substituent! V ⁇ a heterocycle containing at least one basic nitrogen atom) or “(4) may have a substituent!
  • heterocycle containing at least one basic nitrogen atom includes at least one basic nitrogen atom, and further contains 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power.
  • 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring may be mentioned, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, diazepine, pyrazoline, thiazoline, isothiazoline, oxazoline, isoxazoline, imidazoline, 1 , 2, 3 or 1, 2, 4-triazoline, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, 1, 3, 5, or 1, 2, 4-triazine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, naphthyridin, tetrahydronaphthyridine, quinoline, Isoquinoline, tetrahydroquinoline, indoline, isoindoline, quinazoli And quinoxaline, tetrahydroquinoxaline, benzoxazoxazoline, benzothiazoline or benzoimidazoline ring.
  • a Cl-8 alkyl group eg, methyl, optionally having substituents
  • substituents 5-6 Membered cyclic groups for example, cyclopentyl, cyclohexyl, phenol, etc.
  • amino group optionally having 1 or 2 substituents include, for example, N-methylamino group, N-ethylamino group, N-propylamino group, N-isopropylamino group, N-butylamino group, N-isobutyl.
  • N-tert-butylamino group N-pentylamino group, N-hexylamino group, N-benzylamino group, N-cyclopropylamino group, N-cyclopentylamino group, N-cyclohexylamine group, N-phenylamino group N- (dimethylamino) ethyl group, N, N dimethylamino group, N, N jetylamino group, N, N dipropylamino group, N, N-dibutylamino group, N, N dipentylamino group, N, N dihexylamino Group, N-methyl N ethylamino group, N, N dibenzyl Amino group, N-benzyl-1-N-methylamino group, N-benzyl-1-N-ethylamino group, N, N-diphenylamino group, N-phenyl-N-methylamino group or N
  • Hydrocarbon group substituted with an optionally substituted amino group or "Hydrocarbon group substituted with a heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom optionally having a substituent”
  • Examples of the “aliphatic hydrocarbon” include “linear or branched aliphatic hydrocarbon group”.
  • Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” and the like, and “the aliphatic carbon group having 1 to 8 carbon atoms”.
  • Examples of the ⁇ hydrogen group '' include Cl to 8 alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof).
  • Cl to 8 alkyl groups e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof).
  • C2-8 alkyl groups e.g., butles, probes, butyrs, pentales, hexyls, heptenolinoles, octenolinoles, butageninoles, pentageninoles, hexagenenoles, heptajeses
  • Ninole Octagel, Hexatriol, Heptatriol, Ottatriol group and their isomer groups, etc.
  • C2-8 alkyl group eg Etul, Propinyl, Butynyl, Pentini
  • the “cyclic hydrocarbon group” includes, for example, a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or fully saturated.
  • Examples of the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or fully saturated include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cycloota.
  • C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocycles may be spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • R 3 includes a hydrogen atom or a substituent.
  • the substituent represented by R 3 represents the same meaning as the “substituent” represented by R 1 .
  • R 3 - 1 group (R 3 -. 1 group is representative of the aromatic ring which may have a substituent) include substituted
  • R 3 — 1 has a substituent.
  • the monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring 1 may have a substituent group represented by C3-15, for example, benzene, Azuren or And a naphthalene ring.
  • R 3 - 1 at the indicated Ru oxygen atom, including TeroHara terminal 1-5 of the selected from a nitrogen atom and Z, or sulfur atom, 3 may have a substituent 15
  • Examples of the monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazole, isoxazole and thiazole.
  • Isothiazole furazane, oxadiazole, thiadiazole, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine , Pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazolone, benzothiazole, benzimidazole, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, carbazole, 13 carboline, atalidine, phenazine, dibenzofuran, dibenzothiophene, phenanthridine Phenantorin phosphorus or perimidine ring.
  • Represented by ring A is, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur nuclear atom.
  • examples thereof include a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocyclic ring which contains an atom and may be partially or fully saturated. 1! Selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, partially or fully saturated, including 5 heteroatoms, but 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocycles containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Examples of the ring include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole, isoxazole, thiazole, isothiazole.
  • Oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom which may be partially or fully saturated, containing 1 to 5 heteroatoms selected 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocycle Of these, oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur nuclear atoms, including 1 to 5 heteroatoms selected, partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocycles
  • the ring include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, pipette Razine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydride Pyridazine,
  • Examples of the 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from the oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom represented by ring A include (1) (i) 1 to 3 nitrogen atoms And (ii) a sulfur atom and oxygen nuclear energy, including one or two heteroatoms selected, partially or fully saturated, but may be a 5-6 membered monocyclic unsaturated heterocycle ( The total number of heteroatoms shall be up to 4. The same shall apply hereinafter.) Or (2) Partially or fully saturated containing 1 to 3 nitrogen atoms, but may be 5 to 6 membered monocyclic And unsaturated heterocycles.
  • the heterocyclic ring include oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, oxazine, oxazidine, thiazine or thiadiazine ring.
  • Examples of the 5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing 1 to 3 nitrogen atoms include pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine or birazine ring. .
  • Partially or fully saturated monocyclic unsaturated heterocycles containing 1 to 3 nitrogen atoms include, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, Examples include peridine or piperazine rings.
  • the "substituent" of the heterocyclic ring which may be further substituted by a substituent represented by ring A, has the same meaning as the "substituent” in R 1 above, and this optional substituent can be substituted. 1-5 may be substituted at the position.
  • Heterocycle of "may be further substituted with a substituent, a heterocycle” represented by ring B is It represents the same meaning as “heterocycle” of “may be further substituted by substituents!” Represented by ring A. That is, a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring which may be partially or fully saturated, containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Saturated heterocycle and the like can be mentioned.
  • the “substituent” of the “heterocycle which may be further substituted with a substituent” represented by ring B has the same meaning as the “substituent” in R 1 , and this optional substituent is substituted. You can substitute 1-5 in the possible positions.
  • Examples of the 3- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing at least 1 to 3 nitrogen atoms represented by ring B include, for example, partially or fully saturated containing at least 1 to 3 nitrogen atoms. 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocycle which may be used.
  • the phrase “containing at least 1 to 3 nitrogen atoms” may include 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms in addition to 1 to 3 nitrogen atoms. , Including that. Say! In other words, it contains 1 to 3 nitrogen atoms, and may further contain 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • 3 to 15 membered monocyclic or bicyclic ring A heterocycle of the formula, for example containing 1 to 3 nitrogen atoms, which may further contain 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms 3 to 15 membered monocycle A part or all of a formula or bicyclic unsaturated heterocycle, or containing 1 to 3 nitrogen atoms, and further containing 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms A saturated 3 to 15 membered monocyclic or bicyclic heterocycle.
  • the 3- to 15-membered monocyclic heterocycle containing at least 1 to 3 nitrogen atoms which may be partially or fully saturated includes 3 to 15-membered monocycles containing at least 1 to 3 nitrogen atoms.
  • Unsaturated heterocycle i.e. containing 1 to 3 nitrogen atoms, and optionally containing 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms
  • a partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic heterocycle which may contain an oxygen atom and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • pyrrole imidazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxazidine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazonole, Examples include thiazine, thiadiazine, thiazepine, or thiadiazepine ring.
  • the 3- to 15-membered bicyclic heterocycle containing at least 1 to 3 nitrogen atoms represented by ring B which may be partially or fully saturated includes at least 1 to 3 nitrogen atoms.
  • a 15-membered bicyclic unsaturated heterocycle i.e. a bicyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms, which may further contain 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms
  • a partially or fully saturated bicyclic heterocycle which may contain oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • Bicyclic unsaturated heterocycles that may contain two sulfur atoms include, for example, indole, isoindole, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, Examples include benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, benzoxaziazepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzozepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzothiadiazole or benzotriazole ring.
  • Examples of partially or fully saturated bicyclic heterocycles which may contain 1 to 2 sulfur atoms include, for example, endrin, isoindoline, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, Perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinoxaline Phosphorus
  • fully saturated 3- to 15-membered bicyclic heterocycles include spiro-linked bicyclic heterocycles and bridged bicyclic heterocycles, such as azaspiro [4.4] nonane, oxazaspiro [ 4.4] Nonane, Azaspiro [4.5] Decane, Oxazaspiro [4.5] Decane, Azaspiro [5.5] Undecane, Azabicyclo [2.2.1] Heptane, Azabicyclo [3.1.1] Heptane, Azabicyclo [3.2.1] Examples include octane, azabicyclo [2.2.2] octane or diazabicyclo [2.2.2] octane ring.
  • X represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted with a bond or a substituent.
  • V may be a “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” in a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain.
  • the nuclear ⁇ means an interval of 5 pieces.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” include, for example, a methylene group (one CH ⁇ which may have 1 or 2 substituents).
  • Optionally substituted nitrogen atom (—NH—), —CO—, —O—, —S—, —SO or mono-SO—power is also selected 1 to 5 power divalent groups, etc. Is mentioned.
  • substituent of the tylene group and the substituent of the nitrogen atom the same meaning as the “substituent” in the above R 1 is represented, or (i) an oxo group, (ii) one oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom Or a C2-5 alkylene group, or (iii) substituted! Or a C16 alkylidene group.
  • each of R 1Q1 to R 1Q3 independently represents a hydrogen atom or the same meaning as the “substituent” in R 1, or R 1Q1 and R 1Q2 are taken together to form (i) an oxo group (Ii) one oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom may be substituted, a C2-5 alkylene group (the C2-5 alkylene group may be substituted with a substituent), or (iii) The C1-6 alkylidene group which may be substituted is represented.
  • the C2-5 alkylene group which may be replaced with one oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom includes C2-5 linear or branched groups such as ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene and pentylene groups.
  • the remaining bond of the nitrogen atom is a hydrogen atom, Cl-6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl), C2 To 6-acyl group (for example, Cl to 6 alkanol group such as formyl, acetyl, propanol, bivaloyl, etc.), or Cl to 6 alkoxycarbol group (for example, methoxycarbon, ethoxycarbo, t ert butoxycarbonyl, etc. ).
  • the C2-5 alkylene group may be substituted with a substituent.
  • a C1-8 alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group
  • Etc. a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a nitro group, a mono- or di-C1-6 alkylamino group (for example, methylamidoethylamino, propylamidodimethylamidojetylamino, etc.), a C1-6 alkoxy group (eg, , Methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), C1 6 alkoxy carbo group (eg, methoxy carbol, ethoxy carbol, tert butoxy carbole, etc.), C 16 alkyl carboxy
  • Examples of the C16 alkylidene group in the “alkylidene group” include methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, and hexylidene groups.
  • examples of the substituent of the “optionally substituted C1-6 alkylidene group” include a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an azide group, a mono- or di-C1-6 alkylamino group (for example, Methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing ketylamino, etc., N aromatic ring amino group (eg, N phenylamino group, etc.), N aromatic ring N alkylamino group (eg, N-phenol-N-methylamino group, N-phenol) -Lu N-ethylamino group, N-phenol-N propylamino group, N-ferro-N butylamino group, N-ferro-N pentylamino group, N-phenol-hexylamino group, etc.), C1 6 alkoxy Groups (eg, methoxy, ethoxy,
  • Y represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted with a bond or a substituent.
  • Y may be ⁇ substituted by substituents! V, a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain ”is represented by the above-mentioned“ substituted by a substituent! X, but a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain ”.
  • R 4 includes a hydrogen atom or a substituent.
  • the substituent represented by R 4 has the same meaning as the “substituent” represented by R 1 .
  • R 5 includes a hydrogen atom or a substituent.
  • the substituent represented by R 5 has the same meaning as the “substituent” represented by R 1 .
  • R 6 includes a hydrogen atom or a substituent.
  • the substituent represented by R 6 has the same meaning as the “substituent” represented by R 1 .
  • R 7 includes a hydrogen atom or a substituent.
  • the substituent represented by R 7 has the same meaning as the “substituent” represented by R 1 .
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, having a substituent! / !, an alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or a substituent.
  • double arsenide is preferably as R 2, containing heterocycle, which may have a substituent at least one basic nitrogen atom containing at least one basic nitrogen atom which may have a substituent It is a hydrocarbon group substituted with a ring, or a hydrocarbon group having a substituent and substituted with an amino group.
  • the heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom which may have a substituent is preferably a heterocyclic ring which has a substituent, and at least one basic nitrogen atom, Furthermore, it is a 3- to 7-membered monocyclic heterocycle which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and sulfur nuclear power, and the monocyclic heterocycle is monocyclic unsaturated Is a fully saturated monocyclic unsaturated heterocycle, specifically aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, diazepine, pyrazoline, thiazoline, isothiazoline, Xazoline, isobaric xazoline, imidazoline, 1, 2, 3 or 1, 2, 4-triazoline, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, 1, 3, 5 or 1, 2, 4 triazine, piperazine, monoreforin, Other are Chiomonore
  • the 4-position (4-pyridyl group) is preferable. In the above, it may have a substituent represented by R 2 ! /, And the hydrocarbon group substituted with a heterocyclic ring containing at least one basic nitrogen atom is preferably a carbon group.
  • a carbocyclic ring more preferably a methyl, ethynole, propyl, butynole, benzene, cyclohexane or cyclopentane ring.
  • the ⁇ hydrocarbon group '' of the hydrocarbon group substituted with an optionally substituted amino group is preferably a cyclic hydrocarbon group, more preferably partly or entirely saturated! However, it is a C3-15 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocycle, and more preferably a benzene, cyclohexane or cyclopentane ring.
  • R 3 preferably has a hydrogen atom, a substituent, or may have an alkyl group, an optionally substituted alkyl group, or a substituent.
  • An alkyl group or a substituent may be an aromatic ring, more preferably an aromatic ring which may have a substituent, and most preferably a substituent.
  • heterocycle represented by ring A, preferably an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur nuclear atom are selected.
  • a 3 to 15-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may be partially or fully saturated, including a telo atom, more preferably 1 to 4 selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 heteroatom more preferably (1) containing (i) 1 to 3 nitrogen atoms, and (ii) a sulfur atom and oxygen nuclear selection 1-2 heterogeneous Partially or fully saturated, including atoms, 5-6 membered monocyclic unsaturated heterocycles, or (2) partially or fully saturated, containing 1-3 nitrogen atoms
  • a 5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring specifically, oxazole, isoxazole, thiazole, is
  • the nitrogen atom and R 2 group in the general formula (I) may be bonded to the carbon atom in the "heterocycle" of the "heterocycle optionally substituted by a substituent" represented by ring A. preferable. Specifically, the bond between ring A and the nitrogen atom and R 2 group is
  • a “heterocycle” of “may be substituted by a substituent, represented by ring B” is preferably a 3- to 15-membered monocyclic group containing at least 1 to 3 nitrogen atoms or A bicyclic heterocycle, i.e. containing 1 to 3 nitrogen atoms, and further containing 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms; Bicyclic heterocycle. 3- to 15-membered monocyclic heterocycle containing at least 1 to 3 nitrogen atoms, i.e.
  • the 3- to 15-membered monocyclic heterocycle optionally containing 5 to 6-membered sulfur atoms is a 5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing at least 1 to 3 nitrogen atoms, that is, 1 to A 5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring, which contains 3 nitrogen atoms and may further contain 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms, more preferably It is an imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, oxazine, oxadiazine, thiazine, or thiadiazine ring.
  • 4- to 15-membered bicyclic heterocycles containing at least 1 to 3 nitrogen atoms, i.e. containing 1 to 3 nitrogen atoms, additionally 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms May contain 4
  • the ⁇ 15-membered bicyclic heterocycle is preferably a benzothiazole or benzoimidazole ring.
  • Ring B is more preferably a thiazole, oxazole, imidazole, thiadiazole or benzothiazole ring, and more preferably a thiazole or imidazole ring.
  • the nitrogen atom and R 3 group in the general formula (I) may be bonded to the carbon atom in the “heterocycle” of the “heterocycle optionally substituted by a substituent” represented by ring B. preferable. Specifically, the bond between ring B and the nitrogen atom and R 3 group is
  • X is preferably a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain, which is substituted by a substituent, and more preferably one CO, one O, one S, one SO- , -SO one, one C
  • Y is preferably a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain which may be substituted with a bond or a substituent, preferably a bond or —CH 2 —, —NH—, -C
  • —X—Y—R 1 group is preferably CO—Y—R 1 or SO—Y—R 1 group
  • R la represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an alkyl group which may have a substituent. ).
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, having a substituent! / !, an alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or a substituent.
  • An alkyl group which may have an alkoxy group.
  • R 5 has a hydrogen atom, a substituent, or may have an alkyl group, a substituent, or may have a alkenyl group or a substituent. /! May be! /, An alkyl group, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
  • R 6 preferably has a hydrogen atom or a substituent, and may be an alkyl group.
  • R 7 preferably has a hydrogen atom or a substituent, and may be an alkyl group.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably the general formula (I 1).
  • the CO — Y—R 1 group is preferably one CO—R la , one CO—O—R la , one CO—NH—R la group (wherein R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an alkyl group which may have a substituent) Represents an alkyl group which may have a group or a substituent.
  • R 2 contains at least one basic nitrogen atom which may have a substituent, and further contains 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A 3- to 7-membered monocyclic heterocycle may be preferable.
  • R 2 is a 4-pyridyl group
  • R 3 — 1 is preferably a combination of benzene rings which may have a substituent.
  • R 2 force is an S4-pyridyl group
  • R 3 — 1 is benzene.
  • a ring combination is preferred.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, and an alkylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • isomers E, Z, cis, trans isomers
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt examples include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, and acid addition salts.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, or pharmaceutically acceptable organic amines (eg, , Tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N -Methyl D glucamine etc.).
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Examples include organic acid salts such as benzoates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, isethionates, glucuronates or dalconates.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water or alcohol solvents (eg ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body. Indicated by general formula (I)
  • a prodrug of the compound when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the general formula (I)
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or non-hydrate!
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the method shown below, a method analogous thereto or the method shown in Examples.
  • the raw material mixture may be used as a salt.
  • a salt it may be used as a pharmaceutically acceptable salt of the general formula (I) described later.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • Y 3 represents a bonder or a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain in which the atom bonded to the carbonyl group represented by X is a carbon atom, and the other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (II) is a bonder or a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain in which the atom bonded to the carbonyl group represented by X is a carbon atom, and the other symbols have the same meaning as described above.
  • R 1 — 1 has the same meaning as R 1 and Y al has the same meaning as Y 3 , but the hydroxyl group, amino group, thiol group or carboxyl group contained in R 1 — 1 and Y al is It can be produced by subjecting the compound represented by (2) to an amidation reaction and deprotecting as necessary.
  • Amidoch reaction of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is known, for example, (1) a method using an acid halide,
  • a method using an acid or a ride includes, for example, using a carboxylic acid in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or without a solvent, and an acid halide agent.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • a base e.g., pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine
  • amine in an organic solvent (for example, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, etc.) at a temperature of about 0-40 ° C. It will be done from Yuko.
  • the obtained acid or chloride is mixed with a phase transfer catalyst (for example, tetrabutyl ammonium chloride, triethylbenzyl ammonium chloride, tri n-octylmethyl ammonium chloride in an organic solvent (for example, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.).
  • a phase transfer catalyst for example, tetrabutyl ammonium chloride, triethylbenzyl ammonium chloride, tri n-octylmethyl ammonium chloride in an organic solvent (for example, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.).
  • Quaternary ammonium salts such as trimethyldecyl ammonium-um chloride, tetramethyl ammonium ammonium chloride, etc.
  • alkaline aqueous solutions for example, aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution
  • the method using a mixed acid anhydride includes, for example, a carboxylic acid in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (eg, pyridine, In the presence of triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) or acid derivatives (eg, chloroquine chloride, tosyl lipide, mesyl lipide) It is allowed to react at about 0 to 40 ° C with ethyl acetate formate, isobutyl chloroformate, etc.), and the resulting mixed acid anhydride is dissolved in an organic solvent (for example, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.). By reacting with amin at about 0-40 ° C
  • a method using a condensing agent includes, for example, a carboxylic acid and an amine in an organic solvent (for example, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran). Etc.) or without solvent, with a base (eg pyridine, triethylamine, dimethylamine)
  • an organic solvent for example, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran). Etc.
  • a base eg pyridine, triethylamine, dimethylamine
  • a condensing agent eg 1,3 dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC) , 1, 1, -carbodiimidazole (CDI), 2-chloromouth 1-methylpyridyl-mud iodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (PPA), etc.
  • a condensing agent eg 1,3 dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC) , 1, 1, -carbodiimidazole (CDI), 2-chloromouth 1-methylpyridyl-mud iodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (PPA), etc.
  • 1-Hydroxybenztriazole (HOBt) is used with or without
  • reactions (1), (2) and (3) are all preferably carried out under an inert gas (eg, argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • an inert gas eg, argon, nitrogen, etc.
  • gamma 32 is the same meanings as gamma 2, hydroxyl group contained in Y a2, amino group, thiol or carboxyl group is protected if the protection is necessary, and shall, other symbols Represents the same meaning as described above.
  • the compound represented by the above can be reacted and deprotected if necessary.
  • This reaction is publicly known, for example, in an organic solvent (eg, chloroformate, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.), a base (eg, diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethylamine). , Dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of about 0 ° C to 40 ° C.
  • an organic solvent eg, chloroformate, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethylamine.
  • Dimethylaminopyridine, etc. in the presence of about 0 ° C to 40 ° C.
  • This reaction is publicly known, for example, in an organic solvent (eg, chloroformate, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.), a base (eg, diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethylamine). , Dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of about 0 ° C to 40 ° C.
  • an organic solvent eg, chloroformate, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethylamine.
  • Dimethylaminopyridine, etc. in the presence of about 0 ° C to 40 ° C.
  • Sulfonamide reactions are known, for example, in organic solvents (for example, chloroform, chloroform, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in bases (for example, diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine). , Dimethylaniline, dimethylaminoviridine, etc.) in the presence of about 0-40 ° C.
  • organic solvents for example, chloroform, chloroform, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • bases for example, diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine.
  • Dimethylaniline, dimethylaminoviridine, etc. in the presence of about 0-40 ° C.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out in, for example, an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, etc.) in an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • an alkali metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, etc.
  • organic solvent eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, by using an organic acid (eg, acetic acid, trifluoro) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole). 2, 2, 2-trifluoro in an acetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc., or an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (eg, hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) It is carried out at a temperature of about 0-100 ° C in the presence or absence of tanol.
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoro
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole
  • (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.) , Benzene (eg, benzene, toluene, etc.), ketone (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrinole (eg, acetonitrile), amide (eg, dimethylformamide, etc.), water, acetic acid Ethyl, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof) in the presence of a catalyst (for example, palladium-carbon, palladium black, hydroxide-palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.), at normal pressure or under pressure. It is carried out at a temperature of about 0 to 200 ° C. in
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, at about 0 to 40 ° C using tetraptylammonum fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile).
  • tetraptylammonum fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile).
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by using an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran. ) In the presence of powdered zinc, it is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out by, for example, trapping in an organic solvent (for example, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Reagents eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts eg, 2-ethyl
  • Metal complexes eg tetrakistriphenylphosphine
  • phosphine reagents eg triphenylphosphine
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, 2 —A solid phase carrier to which a black mouth trityl group or a structure thereof is bound.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and 2-tetrahydrovinyl (THP).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples thereof include a p-methoxybenzyl group, an aryloxycarbol (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxy group (Troc) group.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxy carbo ol group, a t-butoxy carbo ol group, an allyloxy carbo ol (Alloc) group, a 1-methyl- 1- (4-biphenyl).
  • Ethoxycarbol (Bpoc) trifluoroacetyl, 9-fluoromethoxycarbol, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl (BOM) or 2- ( And a trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
  • Examples of the protecting group for the thiol group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and a acetyl (Ac) group. It is done.
  • the protecting group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a thiol group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • R 4 — 1 has the same meaning as R 4 and R 5 — 1 has the same meaning as R 5 ; And the hydroxyl group, amino group, thiol group, or carboxyl group contained in R 5_1 is protected when necessary. Other symbols have the same meaning.
  • Halo represents a halogen atom
  • R 2QQ represents a Cl- 4 alkyl group or a phenyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I) is sufficiently low and confirmed to be sufficiently safe for use as a pharmaceutical product.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is a mammal (for example, human, non-human animal, for example, , Monkeys, hidges, rushes, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) have excellent kinase inhibitory activity, especially JNK inhibitory activity.
  • Jun-related diseases such as metabolic diseases (eg diabetes (insulin resistance Diabetic or non-insulin resistant diabetes), hyperlipidemia, other insulin resistant diseases, etc.), inflammatory diseases (eg rhinitis, pharyngitis, bronchitis, pneumonia, pleurisy, bronchial asthma, chronic emphysema, lungs) Fibrosis, inflammatory bowel disease, acute splenitis, chronic splenitis, adult respiratory distress syndrome, chronic thyroiditis, autoimmune gastritis, etc.), scleroderma, deep lupus erythematosus, Graves' disease, autoimmunity Neutropenia, thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, positive sarcoma, debilitating disease, Huntington's disease , Diseases
  • the compound of the present invention can be used for mammals (eg, humans, non-human animals such as monkeys, hidges, mice, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.).
  • TNF ⁇ -mediated diseases such as inflammatory diseases [eg diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorder etc.), inflammation, dermatitis, atopy Dermatitis, hepatitis, nephritis, glomerulonephritis, splenitis, psoriasis, gout, Addison's disease, bone inflammation (eg, osteomyelitis (eg, osteomyelitis, osteomalacia, periosteitis, etc.) , Arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovitis, etc.), inflammatory eye disease, inflammatory lung disease (eg
  • Kinase-related diseases, JNK-related diseases, c Jun-related diseases, and TNF- ⁇ -mediated diseases are not limited to the above-listed diseases. Diseases that have been suggested to be involved, and their involvement will be discovered in the future. It also includes all the diseases that can occur. Furthermore, the compound of the present invention can bring about an eosinophil infiltration suppressing action based on a kinase inhibitory action, particularly a JNK inhibitory action and a TNF- ⁇ production inhibitory action. Due to this action, the compound of the present invention can also be used as an agent for improving nasal congestion.
  • the compound of the present invention is used for diseases involving infiltration of eosinophils such as chronic urticaria, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, hypersensitivity pneumonitis, eczema, herpetic dermatitis, psoriasis, Eosinophilic pneumonia (PIE syndrome), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, contact dermatitis, epilepsy, dry dermatitis, acute urticaria, urticaria etc. It can also be used as a closure improver.
  • diseases involving infiltration of eosinophils such as chronic urticaria, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, hypersensitivity pneumonitis, eczema, herpetic dermatitis, psoriasis, Eosinophilic pneumonia (PIE syndrome), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, contact
  • JNK1 NK1 The compound of the present invention should inhibit the function of JNK as a protein kinase. Therefore, the specificity for JNK subtypes (eg, JNK1, JNK2, JNK3) is not particularly limited.
  • non-specific inhibitory substances including JNK1 for example, in the enzyme system described in the examples below, the dissociation of the values at JNK1 ⁇ JNK2, JNK1 ⁇ JNK3, and ⁇ and NK1, 2, 3 is 10 It also specifically inhibits NK1 NK1
  • JNK1 It specifically inhibits.
  • the compound of the present invention is safe and has low toxicity, it can be used against mammals (eg, humans, non-human animals such as monkeys, hidges, sushi, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.). Can be administered.
  • mammals eg, humans, non-human animals such as monkeys, hidges, sushi, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of about lmg to lOOOmg per adult, once to several times a day. Orally administered once, or per adult, in the range of about lmg to lOOmg, once a day parenterally (preferably intravenously administered), or about a day It is continuously administered intravenously in the range of 1 to 24 hours.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dose may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • the compound of the present invention is mixed as it is or with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se generally used in the production of pharmaceutical preparations.
  • a pharmacologically acceptable carrier for example, solid preparations for internal use (for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, pills, granules, capsules, etc.), liquids for internal use, liquids for external use, injections, suppositories, gradual
  • a pharmaceutical preparation such as a release agent, it can be safely administered orally or parenterally (for example, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • the content of the compound of the present invention in a powerful preparation is about 0.01% to about 100% by weight of the whole preparation, preferably about 0.1% to about 50% by weight, more preferably about 0.1%. 5% to about 20% by weight.
  • the compounds of the present invention used for the production of these pharmaceutical preparations are not limited to those which are substantially pure and single substances, but impurities (for example, by-products derived from the production process, solvents, Raw materials, etc., or degradation products) may be contained as long as it is acceptable as an active pharmaceutical ingredient.
  • Examples of pharmacologically acceptable carriers used in the production of these pharmaceutical preparations include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials. Examples thereof include excipients, lubricants, binders and disintegrants, solvents in solution, solubilizers, emulsifying or suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents. Further, if necessary, additives such as usual preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and condyles.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances can be force or excipients (eg, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, corn starch, light anhydrous key acid) Etc.), binders (for example, hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, crystalline cellulose, sucrose, D-manntol, dextrin, hydroxypropylmethylcellulose, starch, sucrose, gelatin , Methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose) Scan, etc.), a lubricant (e.g., mug
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • liquids for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified using commonly used diluents (eg purified water, ethanol or mixtures thereof).
  • the liquid preparation may further contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • injections for parenteral administration include all injections and also include drops.
  • intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection examples include intravenous injections, intraperitoneal injections, spinal cord injections, intravenous infusions, and the like.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • solvent examples include distilled water for injection, physiological saline, macrogol, vegetable oil (eg, sesame oil, corn oil, olive oil, etc.), propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof. Etc. are used.
  • the injection is further provided with a stabilizer (for example, D-sorbitol, D-mannitol, L-alanine, ascorbic acid, albumin, inositol, sodium dalconate, sodium thioglycolate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.) , Solubilizers (eg, dartamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), polyethylene glycol, propylene glycol, D-manntol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanol Amine, sodium carbonate, sodium quenate, etc.), emulsifying or suspending agents (eg, surfactants (eg, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkoxide chloride).
  • a stabilizer for example, D-sorbitol, D-mannitol, L-alanine
  • Benzeneton chloride Glyceryl monostearate, etc. hydrophilic polymers (for example, poly (bulanolanolone), polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresolerose, hydroxypropinocellulose, etc.) ), Soothing agents (eg, benzyl alcohol, etc.), isotonic agents (eg, sugar, D-sorbitol, sodium chloride salt, glycerin, D-mannitol, etc.), buffers (eg, phosphoric acid) Salts, acetates, carbonates, kenates, etc.), preservatives (eg, parahydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, etc.), antioxidants Agents (eg, sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tokov) It may also include
  • a sterile solid preparation for example, a freeze-dried product can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use. Freeze-drying can be performed by a method known per se. In general, after freezing at a temperature of about -25 ° C or less, the degree of vacuum in the drying cabinet is about 13.3 Pa or more. A method of drying while raising the shelf temperature until it reaches about 25 ° C. to about 40 ° C. is preferred while keeping the temperature below.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, coatings, inhalants, sprays, suppositories, and vagina, which contain one or more active substances and are formulated by conventional methods. Pessaries for internal administration are included.
  • sprays are buffering agents that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride salt, sodium citrate, or citrate. May contain a tonicity agent.
  • the production method of the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compound of the present invention comprises (1) complementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound, (2) improvement of the kinetics of the compound, absorption reduction, and Z or (3 )
  • it may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs.
  • (1) supplementation and Z or enhancement of preventive and Z or therapeutic effects, (2) kinetics' absorption improvement, dosage of other drugs used in combination hereinafter sometimes abbreviated as concomitant drugs
  • the compounds of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug for reducing and reducing Z or (3) side effects.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be administered as a separate preparation.
  • simultaneous administration and administration by time lag are included.
  • administration by time difference may be performed by administering the compound of the present invention first and administering the concomitant drug later, or administering the concomitant drug first and administering the compound of the present invention later. May be the same or different.
  • the disease that exerts the preventive and Z or therapeutic effect by the concomitant drug of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, and is a force that is a disease that complements and enhances or enhances the preventive and Z or therapeutic effect of the compound of the present invention, or Any disease that complements and enhances or enhances the prophylactic and Z or therapeutic effects of concomitant drugs.
  • the weight ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited.
  • Concomitant drugs are not limited to low molecular weight compounds, but include high molecular weight proteins, polypeptides, polynucleotides (DNA, RNA, genes), antisenses, decoys. It may be an antibody, a vaccine, or the like.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like. For example, about 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the concomitant drugs and the heterogeneous group powers shown below may be administered in any combination of one or two or more at any ratio!
  • Concomitant drugs that complement and Z or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the mechanism described above. included. Examples of concomitant drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include the following.
  • Examples of the concomitant drug for supplementing and enhancing Z or therapeutic effect of the compound of the present invention on arthritis with respect to Z and treatment include steroid drugs, elastase inhibitors, cannapinoid-1 receptor stimulants, prostaglandins Prostaglandin synthetic enzyme inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors, anti-site force-in protein preparations (for example, anti-TNF- ⁇ preparations, anti-IL (inter-orificin)) -1 preparations, anti-IL-6 preparations, etc.), anti-cytodynamic drugs, immunomodulators, disease-modifying anti-rheumatic drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs or c Jun N-terminal kinase inhibitors.
  • Examples of the concomitant drug for complementing and / or enhancing the preventive and Z or therapeutic effect of the compound of the present invention on inflammatory bowel disease include, for example, steroid drugs, elastase inhibitors, cannapinoid 12 receptor stimulants , Prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors, anti-site force-in protein preparations, anti-site force-in drugs, immunomodulators, leukotriene receptors Body antagonists, anticholinergics, 5-lipoxygenase inhibitors, nitric oxide synthase inhibitors, interleukin 8 antagonists, poly (ADP) -ribose polymerase inhibitors, mitochondrial lupenzodiazepine receptor agonists, Antioxidants, local anesthetics, gastrointestinal ulcers, protective factor enhancers, mesalazine or salazos Fuabirijin,
  • Examples of the concomitant drug for complementing and / or enhancing the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention on respiratory diseases include, for example, steroid drugs, elastase inhibitors, cannapinoid 12 receptor stimulants , Prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors, leukotriene receptor antagonists, anticholinergics, thromboxane A2 receptor antagonists, thromboxane synthesis Enzyme inhibitors, ⁇ 2 adrenergic receptor stimulants, xanthine derivatives, expectorants, antibiotics, antihistamines, anti-site force-in protein preparations, anti-site force-in drugs, forskolin preparations, mediator release inhibitors, etc. Can be mentioned.
  • MTP Mercomitant Triglyce ride Transfer Protein
  • HMG-Co A 3-hydroxy-3-methyldaltalyl coenzyme A
  • reductase inhibitor squalene synthase inhibitor
  • fibrate preparation fibrate preparation (fibric acid derivative)
  • AC AT acyl CoA: cholesterol O acyltransferase
  • 5-lipoxygenase inhibitor Drug, cholesterol absorption inhibitor, bile acid absorption inhibitor, ileal Na + Z bile acid transporter (IBAT) inhibitor, LDL (low molecular weight lipoprotein) receptor activator, LDL receptor
  • body expression enhancers include body expression enhancers, lipase inhibitors, probucol preparations, nicotinic acid preparations and other anti-hypercholesterolemic agents.
  • Concomitant drugs for complementing and / or enhancing the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention on diabetes or diabetic complications include, for example, sulfonylurea hypoglycemic drugs, biguanide preparations, a darcosidase inhibition Drug, fast-acting insulin secretion promoter, insulin preparation, DPP (dipeptidyl peptidase) 4 inhibitor, PTP 1B (protein tyrosine phosphatase 1B) inhibitor, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, PPAR ((peroxisome proliferative activity Activating receptors; for example, PPAR a, PPAR y, PP AR ⁇ , etc.) agonists, PPAR inhibitors, 11 ⁇ -HSD (hydroxysteroid dehydrogenase) 1 inhibitors or therapeutic agents for diabetic complications.
  • sulfonylurea hypoglycemic drugs biguanide preparations
  • the wrinkle inhibitor includes, for example, BMS-201038, BMS-212122, BMS-200 150, GW-328713 or R-103757.
  • HMG-CoA reductase inhibitor examples include atorvastatin, flupastatin, oral pastatin, pitapastatin, pravastatin, rospastatin, sympastatin, and the like.
  • ACAT inhibitor examples include F-12511, F-1394, CI-1011, melinamide, F CE27677 or RP73163.
  • Examples of the squalene synthetase inhibitor include TAK-475.
  • Examples of the fibrate preparation include gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate or fenofibrate.
  • Examples of the cholesterol absorption inhibitor include SCH48461.
  • bile acid absorption inhibitors examples include cholestyramine or cholestagel.
  • LDL receptor active agonist and LDL receptor expression enhancer examples include MD-700 or LY295427.
  • lipase inhibitors examples include orlistat.
  • sulfonylurea hypoglycemic agent examples include acetohexamide, darifenclamide, daliclazide, glycloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like.
  • biguanide preparations include pformin hydrochloride or metformin hydrochloride.
  • darcosidase inhibitors include carbose and voglibose.
  • fast-acting insulin secretagogues examples include nateglinide or levaglinide.
  • DPP4 inhibitor examples include NVP-DPP728A and the like.
  • ⁇ 3 adrenergic receptor agonists include AJ9677, L750355 or CP33
  • PPAR agonists include pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone, and ⁇ -TT-5.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include enolrestat and the like.
  • steroidal drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluoconide, mometasone furocarboxylate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, difluprednate, diflucolt valerate.
  • elastase inhibitors include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-3116 16, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845 or AE-3763.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antagonists, PG receptor antagonists, and the like.
  • PG receptors examples include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP) or TX
  • Prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfaviridine, mesalazine, osalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, calpe mouth phen, diphenpyramide, flunoxaprofen , Flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, parsalmid, piproxene, piroxicam, piroxicam beta detas, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen or pranoprofen It is.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, PDE4 inhibitors rolipram, siromirast (trade name: arifuguchi), Bayl9—8004, NIK—616, oral flumilast (BY—217), synomphyrin (BRL—61063) , Atizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, or sildenafil, which is a PDE5 inhibitor.
  • adhesion molecule inhibitors include antagonists such as ⁇ 4 integrin.
  • Anti-TNF-a preparations include, for example, antibodies to TNF-a, soluble TNF-a receptors, antibodies to TNF- ⁇ receptors, or soluble TNF- ⁇ binding proteins, such as infliximab or etanercept Etc.
  • Anti-IL-1 preparations include, for example, antibodies against IL-1, soluble IL-1 receptor, IL-1 Ra or antibodies against IL 1 receptor, and examples include anakinra.
  • Anti-IL-6 preparations include, for example, antibodies to IL-6, soluble IL-6 receptor or antibodies to IL-6 receptor, such as MRA (Anti-Interleukin 6 Receptor Antibody). Can be mentioned.
  • immunomodulator examples include methotrexate, cyclosporine, ascomycin, leflunomide, bucillamine, salazosulfaviridine, azathioprine, tacrolimus, or cyclophosphamide.
  • the disease-modifying anti-rheumatic drug includes, for example, gold thioglucose, sodium thiomalate, auranofin, black mouth quint, actactite, D-pecillamine preparation, oral benzalit disodium, bucillamine, hydroxychloroquine or Salazosulfaviridine etc. It is.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate combination, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethylisopropylazulene, bufuexamac, ferrobinac, diclofenac , Tolmetine sodium, clinolinyl, fenbufen, nafumetone, progourmetacin, indomethacin phanesyl, acemetacin, progourmetasin maleate, amphenac sodium, mofuazolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen , Flurbiprofen axetil, ketoprofen, phenoprofen calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, mouth So
  • Leukotriene receptor antagonists include, for example, pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494 LM-1484, RS-635, A-93178, S-36 496, BIIL-284 or ONO-4057.
  • anticholinergic agent examples include odorous platato-mouth pium, oxytropium bromide, flutropium bromide, simetropium bromide, temiverine, tioto-mouth pium bromide or levatrope (U K-112166).
  • Examples of the local anesthetic include cocaine hydrochloride, pro-power-in hydrochloride, lidocaine, dibu-power-in hydrochloride, tetracaine hydrochloride, and the like.
  • Examples of the protective factor enhancer include sucralfate, aldioxa, teprenone, cetraxate hydrochloride, ornoprostil, and the like.
  • Examples of the thromboxane A2 receptor antagonist include seratrodast, ramatroban, domitroban calcium hydrate, KT-2-962, and the like.
  • Examples of the thromboxane synthase inhibitor include ozadarel hydrochloride, ozadaler sodium or imitrodast sodium.
  • ⁇ 2 adrenergic receptor stimulants include fenoterol hydrobromide, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenalin sulfate, Pinephrine, trimethoquinol hydrochloride, hexoprenaline mesyl sulfate, proterol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, pyrbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bumpterol, dopexamine hydrochloride, meladrin tartrate, AR-C68397, levosalbutamol, formoterol, KUR-1246, KUL
  • xanthine derivatives include aminophylline, theophylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline, and the like.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netinoremycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, sulfate Examples include stromycin or ceftametopivoxil hydrochloride.
  • Antibiotics for inhalation include, for example, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, or ceftametopivoxil hydrochloride.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latazine , Death mouth latazine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, Mometasomphe mouthate, Mizolastine, BP-294, Andlast, Auranofin or Ataribas Chin etc. are mentioned.
  • Anti-site force-in drugs include all non-protein preparations that block the action of site force-in, such as MAP kinase inhibitors, gene modulators, cytoforce-in production inhibitors, Examples include TNF-a converting enzyme inhibitors, IL- ⁇ converting enzyme inhibitors, IL 6 antagonists, IL-8 antagonists, chemokine antagonists, gene therapy agents or antisense compounds.
  • Examples of the MAP kinase inhibitor include PD-98059 and the like.
  • gene modulators include inhibitors of molecules related to signal transduction, such as NF- ⁇ B (Enf kappaby), ⁇ ( ⁇ kinase) 1, ⁇ 2 or ⁇ -1. I can get lost.
  • cytoforce-in production inhibitor examples include subrastast tosylate (trade name: IPD), 614, SR-31747, or sonatimod.
  • chemokine antagonists examples include 4-4128.
  • Examples of gene therapy drugs include interleukin 4, interleukin 10, and soluble IL.
  • Examples thereof include gene therapy drugs intended to enhance the expression of genes having anti-inflammatory activity such as 1 receptor or soluble TNF-a receptor.
  • mediator release inhibitor examples include tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, levirinast, ibudilast, dazanolast or bemirolast potassium.
  • Examples of c-Jun N-terminal kinase inhibitors include SP600125 (Anthra [l, 9-cd] Pyrazol-6 (2H) -one), WO00 / 35906, WO00 / 35909, WO00 / 359 21, WO00 / 64872 or WO00 / 75118
  • the dose of the compound of the present invention or the concomitant drug can be reduced compared to when administered alone, (2) Patient The compound of the present invention and a concomitant drug can be selected according to the symptoms of the disease (mild, severe, etc.). (3) Administration to a patient by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention The amount of treatment can be reduced, and the treatment period can be extended arbitrarily. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained.
  • an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.
  • the concomitant drug is a steroid
  • a weaker class of steroid can be used than when the steroid is used alone.
  • rhabdomyolysis may occur as a side effect. Therefore, there is a possibility that the incidence and the degree of rhabdomyolysis can be reduced.
  • the combination agent of the present invention the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, etc., according to the dose used clinically.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined in vivo.
  • dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately. Simultaneous administration of the two different preparations obtained by the same route of administration, (3) A time difference in the same route of administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • Administration (4) two different formulations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, or (5) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately.
  • Administration of the two types of preparations obtained at different time intervals by different administration routes for example, the compound of the present invention; administration in the order of concomitant drugs, or administration in the reverse order).
  • the compound of the present invention and Z or the concomitant drug are used as they are or according to pharmacology according to a method known per se generally used in the production of pharmaceutical preparations.
  • tablets including sugar-coated tablets and film-coated tablets
  • powders pills, granules, capsules, etc.
  • liquids for internal use and liquids for external use.
  • It can be safely administered orally or parenterally (for example, topical, rectal, intravenous administration, etc.) by making it a pharmaceutical preparation such as an injection, suppository or sustained release.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier used in the production of these pharmaceutical preparations include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials. Examples include excipients and lubricants in solid preparations. Examples thereof include solvents, binders and disintegrants, or solvents, solubilizers, emulsifying or suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents. Further, if necessary, additives such as usual preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • Examples of the excipient include latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, corn starch, and light anhydrous key acid.
  • Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, polybutylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl methylcellulose, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose or carboxy Examples include methyl cellulose sodium.
  • Examples of the disintegrant include calcium cellulose glycolate, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc or colloidal silica.
  • Examples of the solvent include distilled water for injection, physiological saline, macrogol, vegetable oil (eg, sesame oil, corn oil, olive oil, etc.), propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof. Is mentioned.
  • Examples of the stabilizer include D-sorbitol, D-mannitol, L-alanine, ascorbic acid, albumin, inositol, sodium dalconate, sodium thioglycolate, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • solubilizers include glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), polyethylene glycol, propylene dallicol, D-manntol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, and triethanol.
  • emulsifying or suspending agents include surfactants (for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzoyl chloride).
  • benzene glyceryl monostearate, etc.
  • hydrophilic polymers eg, polybulal alcohol, polybulurpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methinoresenololose, hydroxymethinoresenorelose) , Hydroxyethinoresenolate mouthpiece, hydroxypropylcellulose, etc.
  • soothing agents include benzyl alcohol.
  • isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride salt, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffering agent include a buffer solution such as phosphate, acetate, carbonate or citrate.
  • Examples of the preservative include norahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid or sorbic acid.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually about 0.01% by weight to about 100% by weight, preferably about 0.1% with respect to the whole preparation. % By weight to about 50% by weight, more preferably about 0.5% to about 20% by weight.
  • the compounding ratio of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually about 0.01% by weight to about 100% by weight, preferably about 0.1% by weight to about 50% with respect to the whole preparation. % By weight, more preferably about 0.5% to about 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1% to about 99.99% by weight, preferably about 10% by weight, based on the whole preparation. Or about 90% by weight.
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the tablet can be obtained by granulating the compound of the present invention or vaginal drug and concomitant drug as they are, or by adding excipients, binders, disintegrants or other appropriate additives, and mixing them uniformly. Add the lubricant, etc., and compress or mold it, or mix the compound of the present invention or the drug and the concomitant drug as they are, or add the excipient, binder, disintegrant or other appropriate additive and mix evenly. The resulting product is directly compression-molded, or it is compressed into a granule that has been produced in advance or mixed evenly with appropriate additives. Can be manufactured. Such tablets can also have colorants, flavoring agents, and the like as needed. Further, the coating can be applied with an appropriate coating agent. Injection
  • a certain amount of the compound of the present invention or Z and a concomitant drug is dissolved, suspended or emulsified in water for injection, physiological saline, Ringer's solution, etc. in the case of an aqueous solvent, and usually in vegetable oil etc. in the case of a non-aqueous solvent.
  • a certain amount can be produced, or a certain amount of the compound of the present invention or Z and a concomitant drug can be sealed in an injection container.
  • the carrier used in the preparation for oral administration for example, substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc. are used.
  • As the carrier used for the preparation for injection for example, distilled water, physiological saline, dalcose solution, infusion solution and the like are used. In addition, it can be done by appropriately adding additives commonly used in pharmaceutical preparations.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on age, weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but the compound of the present invention and the concomitant drug are usually once per adult.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dose may be sufficient or may be necessary beyond the range.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem and the object of the present invention can be achieved.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. There is no particular limitation.
  • the concomitant drug of the present invention When the concomitant drug of the present invention is administered, it may be administered at the same time, but the concomitant drug may be administered first, followed by administration of the compound of the present invention, or the compound of the present invention first. Followinged by concomitant medication.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration.For example, when administering a concomitant drug first, within about 1 minute to about 3 days after administering the concomitant drug , Preferably about 10 minutes to about 1 day or less Among them, a method of administering the compound of the present invention within about 15 minutes to about 1 hour is more preferable.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered first, it is within about 1 minute to about 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within about 10 minutes to about 6 hours, more preferably within about 15 minutes to about 1 hour. Examples include a method of administering a concomitant drug.
  • the location in the chromatographic separation and the solvent in the cutlet shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in Katsuko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the nomenclature used in this specification is ACDZName (version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) ).
  • Example 3 The compound (5.09 g) prepared in Example 3 was suspended in methanol (18 mL), 5N aqueous sodium hydroxide solution (4.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then heated to 50 ° C. The temperature was raised, the mixture was further stirred for 3 hours, and left at room temperature overnight. After 2N hydrochloric acid was added to the reaction solution for neutralization, methanol was distilled off under reduced pressure, and water was added to collect crystals. The obtained crystals were washed with water and dried. Recrystallization from hexane Z ethyl acetate gave the title compound (3.39 g) having the following physical data.
  • Example 1 The compound prepared in Example 1 (3.64 g) and the compound prepared in Example 4 (2.67 g) were dissolved in ethanol (40 mL) and stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. The mixture was concentrated, ethyl acetate was added, and the crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (3.79 g) having the following physical data.
  • Example 3 Example using the corresponding compound (promoketone) instead of the compound prepared in Example 1 and using the corresponding compound (ammine) instead of the compound prepared in Example 2 4 ⁇
  • Example 5 Example 5 ⁇ The same operation as in Example 6 was performed, and the following compounds of the present invention were obtained by substituting with salts as necessary. [0175]
  • Example 6 (1) Example using the corresponding compound (promoketone) instead of the compound prepared in Example 1 and using the corresponding compound (ammine) instead of the compound prepared in Example 2 4 ⁇
  • Example 5 Example 5 ⁇ The same operation as in Example 6 was performed, and the following compounds of the present invention were obtained by substituting with salts as necessary. [0175]
  • Methyl 4 (2-Methoxy-4-pyridyl) 1-2— [(4-Ferro 1,3 thiazole —2-yl) (propiol) amino] — 1, 3 Thiazole-5-carboxylate
  • the bromoketone (methyl 2-bromo-3- (2-methoxy-4 pyridi-) was prepared in the same manner as in Example 1, except that the compound prepared in Example 9 was used instead of ethyl 3-oxo-3- (4-pyridyl) propanoate.
  • the compound of the present invention (26 mg) having the following physical properties was obtained by subjecting it to the same procedures as in Example 5 ⁇ Example 6.
  • the title compound (1) having the following physical property values was obtained by subjecting the compound prepared in Example 7 to the same procedure as Example 9 in place of the compound prepared in Example 8. 16g) was obtained.
  • the measurement method of the present invention is one in which the measurement accuracy is improved and the measurement sensitivity is improved in order to evaluate the compound of the present invention as follows.
  • the detailed experimental method is shown below.
  • the enzyme reaction was stopped by adding 5 L of Hepes buffer (pH 7.4) containing 0.25% ushi serum albumin (BSA) and lOOmM EDTA.
  • BSA ushi serum albumin
  • the amount of the complex of phosphorylated ATF2 and antiphosphorylated ATF2 produced by this reaction was measured using Alpha Seren TM Rabbit Detection Kit (Packard # 6760607).
  • the enzyme inhibitory activity of JNK which is the effect of the compound of the present invention, was calculated as an inhibition rate (%) by the following formula.
  • the 5 value was 2.8 nmol / L.
  • EI—305, Lot # P6361a is suspended in methylcellulose and 15 mgZkg to 30 mgZkg body weight per day is subcutaneously administered to the mouse using a syringe. It was administered every day.
  • methyl cell Loose alone (same amount as the drug administration group)
  • pioglitazone (Pioglitaz one) as a positive control were orally administered once a day at 50 mgZkg body weight.
  • Body weight, blood glucose level, and plasma triglyceride were measured 2 days after the start of dosing (Day 2) and 7 days after (Day 7).
  • the compound represented by the general formula (I) is also examined in the same manner as in the above method, or the compound represented by the general formula (I) is mixed with the above medium (for example, methylcellulose, carboxymethylenosolerose, After suspending or dissolving in hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinoremethinorescenose, propylene glycol, polyethylene glycol, sugar, sugar alcohol, edible oil, distilled water, physiological saline and mixtures thereof, etc. Similar results can be obtained by forcing oral administration with a sonde or parenterally subcutaneously with a syringe.
  • the above medium for example, methylcellulose, carboxymethylenosolerose, After suspending or dissolving in hydroxypropinoresenololose, hydroxypropinoremethinorescenose, propylene glycol, polyethylene glycol, sugar, sugar alcohol, edible oil, distilled water, physiological saline and mixtures thereof, etc. Similar results can be obtained by forcing oral administration with a sonde or parent
  • the medium used for administering the compound represented by the general formula (I) to the animal may be any medium that can suspend or dissolve the compound in a safe and administrable state.
  • Vehicles used for administration e.g. methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, propylene glycol, polyethylene glycol, sugar, sugar alcohol, edible oil, distilled water, physiological saline and mixtures thereof Etc. can be appropriately selected and used.
  • mice Male BalbZc mice are administered a test drug suspended or dissolved in the above medium (preferably oral administration), and after 30 minutes, lipopolysaccharide (LPS, 055: B5, Difco) is administered at a dose of lmg Zkg body weight. Administer intraperitoneally (5 patients in each group). Control group receives vehicle only (5 subjects).
  • LPS lipopolysaccharide
  • Control group receives vehicle only (5 subjects).
  • Plasma sample is obtained by centrifugation (12, OOOr. Pm, 3 minutes, 4 ° C). Obtained Store the plasma samples at 80 ° C until use.
  • TNF-a in plasma can be quantified using a commercially available ELISA kit (for example, R & D: #MTAOO).
  • LPS lipopolysaccharide
  • 055 B5
  • Difco lipopolysaccharide
  • Administer intravenously (5 patients in each group). Only the vehicle is administered to the control group (5 cases).
  • blood was collected from the abdominal vena cava under ether anesthesia, and the sample was centrifuged (12, OOOr. P. M., 3 minutes, 4 ° C) to obtain a plasma sample.
  • TNF-a in plasma can be quantified using a commercially available E LISA kit (for example, Genzyme ZTechne: # 10516).
  • Ethyl 2 [(4-Ferro 1,3 thiazole-2-yl) (propiol) amino] -4- (4 Pyridyl) -1,3 thiazole-5 carboxylate (100 g), carboxy Tablets containing methylcellulose calcium (20. Og), magnesium stearate (10. Og) and microcrystalline cellulose (870 g) mixed in a conventional manner and then compressed into tablets, each containing 10 mg of active ingredient. 10,000 tablets were obtained.
  • Ethyl 2 [(4-Fu-Lu 1,3 thiazole-2-yl) (propiol) amino] —4— (4 Pyridyl) -1,3 thiazole-5-carboxylate (200 g), Manthol (20 g) and distilled water (50 L) are mixed in a conventional manner, filtered through a dust filter, filled in 5 ml aliquots, sterilized by heating in an autoclave, and contains 20 mg of active ingredient in 1 ampule. Obtained 10,000 ampoules.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof has a kinase, particularly a JNK inhibitory action, and is safe. Since it can be used as a preventive and Z or therapeutic agent for metastatic H4 diseases such as hyperlipidemia and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, it is useful as a medicament.

Description

キナーゼ阻害薬およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なキナーゼ阻害薬、特に c Jun N末端キナーゼ (c
-Jun N- Terminal kinase、以下 JNKと略記する場合がある。）阻害薬およびそ の用途に関する。詳しくは、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ の溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびその用途に関する。
背景技術
[0002] プロテインキナーゼは、現在迄に少なくとも 400種以上が同定されている、アデノシ ン三リン酸 (ATP)力 アミノ酸残基、例えば、タンパク質上のチロシン、セリン、スレオ ニンまたはヒスチジンへのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これらのプロテイン キナーゼは、細胞分裂、細胞分化、細胞死 (アポトーシス）、細胞運動性および細胞 骨格構造の変化、 DNA複製の制御、転写、スプライシングおよび翻訳、小胞体およ びゴルジ装置力 膜および細胞外空間へのタンパク質輸送、タンパク質の核移入お よび移出、代謝反応等の幅広！ヽ細胞機能に必須である。
[0003] 真核生物のプロテインキナーゼは、構造的.機能的特徴をもとに、 (l)AGC (prote in kinase A, G and C)グノレープ：例えば、 PKA(cAMP— Dependent Prot ein Kinase) , PKG (cGMP— Dependent Protein Kinase)、 PKC (Protein Kinase C)等のサイクリックヌクレオチド依存性、リン酸化リピッド依存性プロテインキ ナーゼ、リボソーム S6キナーゼ等；（2) CaMK(CalciumZcalmodulin—depende nt protein kinase)グループ：例えば、 CaMK等の Ca2+Zカルモジュリンキナーゼ 等；（3) CMGC (cyclin—dependent kinase -like kinase)グループ：例えば、 C DKv, MAPK (Mitogen -Activated Protein Kinase)、 GSK— 3 (Glycogen
Synthase Kinase 3)等のサイタリン依存性プロテインキナーゼ等；（4) PTK (Pr otein Tyrosine Kinase)グループ：例えば、 SRC、 EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor)等のプロテインチロシンキナーゼ等；（5)その他：例えば、 ME K (Mitogen― activated or extracellular signal― regulated protein kma se)、 Raf、 TGFR (transforming growth factor receptor)、 LIMK (Lim do main -containing kinase)等のその他のキナーゼ等の 5グループに分類される。
[0004] 上記の各グループは基質に対する指向性に基づ!/、て分類されており、例えば、 A GCや CaMKのグループは、アルギニンやリジン付近のセリン Zスレオニン残基を、 C MGCのグループは、プロリンリッチドメインのセリン Zスレオニン残基をリン酸化する 。また、 PTKのグループは、チロシン残基をリン酸化する。 PTKのグループには、細 胞増殖因子の受容体である「受容体型」と RNA腫瘍ウィルスに含まれる癌遺伝子産 物を代表とする「非受容体型」があることが知られている。その他のキナーゼは、セリ ン Zスレオニンまたはチロシン残基の 、ずれかをリン酸ィ匕することができ、またさらに 幾つかのキナーゼは、セリン Zスレオニンおよびチロシン残基両方をリン酸ィ匕するこ と力できると 、うことから、 dual— specificityキナーゼと呼ばれることもある。
[0005] 上記したように、プロテインチロシンキナーゼ (PTK)は、「受容体型」と「非受容体 型」に分類される。「受容体型」はレセプターチ口シンキナーゼ (RTK)と称されること もある。増殖因子、例えば、上皮細胞増殖因子 (EGF)は、 RTKの細胞外ドメインに 結合し、力かるキナーゼの活性ィ匕を介して増殖シグナルを細胞内に伝達する。 EGF および上皮細胞増殖因子受容体 (EGFR)ファミリーに属する分子群、例えば、 EGF -r, erbB— 2、 erbB— 3、 erbB— 4等の過剰発現は癌の発生および進行に関与す ることが知られている [Rusch, V. , Cytokine Growth Factor Rev. , 7,
133 (1996)； Davies, D. E. , Biochem. Pharmacol. , 51, 1101
(1996)； Modjtahedi, E. , Int. J. Oncol. , 4, 277 (1994) ]。より 具体例な例としては、ヒトの乳癌および子宮癌において、 erbB— 2遺伝子産物の過 剰発現が見られること [Slamon, D. J. , Science, 244, 707 (1989) ; S lamon, D. J. , Science, 235, 177 (1987) ]や、類表皮腫瘍や乳腫瘍お よび別の主要な組織を伴う腫瘍にぉ 、て、 EGFRキナーゼ活性の過剰亢進が見ら れること [Reiss, M. , Cancer Res. , 51, 6254 (1991) ; Macias, A. , Anticancer Res. , 7, 459 (1987)； Gullick, W. J. , Brit. Med . Bull. , 47, 87 (1991) ]等が報告されている。また、多発性嚢胞腎における 上皮嚢胞の増殖の要因としても EGFRの関与が示唆されている [Du, J. , Amer . J. Physiol. , 269 (2 Pt 1) , 487 (1995)； Nauta, J. , Pediatri c Res. , 37 (6) , 755 (1995)； Gattone, V. H. , Developmental Biology, 169 (2) , 504 (1995)； Wilson, P. D. , Eur. J. Cell B iol. , 61 (1) , 131 (1993) ]。
[0006] また、繊維芽細胞増殖因子 (FGF)の受容体である FGFR、内皮細胞増殖因子 (V EGF)の受容体である f lk— 1/KDR (VEGFR— 2 ; Vascular Endothelial Gro wth Factor Receptor 2)および fit 1、および血小板由来増殖因子（PDGF) の受容体である PDGFR等も RTKに分類される。腫瘍増殖には、新しい血管の形成 、すなわち、脈管形成として知られている過程が重要であり、また、 FGFおよび VEG Fは脈管形成を刺激することが知られている。また、 tie— 1、 tie— 2と呼ばれる RTK も脈管形成に関与していることが報告されている [Sato, T. N. , Nature, 37 6, 70 (1995) ]。 PDGFおよび PDGFRは、種々のヒト神経膠腫で過剰発現する ことが知られているため、 PDGFRのキナーゼ活性を阻害する化合物は、腫瘍の治 療に有用であるとされている [Nister, M. , J. Biol. Chem. , 266, 1675 5 (1991)； Strawn, L. M. , J. Biol. Chem. , 269, 21215 (199 4) ]。 RTKとしては上記の他に、結腸刺激因子受容体、神経増殖因子受容体 (trkA 、 trkBおよび trkC)、インシュリン受容体、インシュリン様増殖因子受容体、肝細胞増 殖因子受容体およびエリスロポエチン産生肝細胞 (EPH)等の存在が知られて 、る。
[0007] また、「非受容体型」のプロテインチロシンキナーゼは、細胞質および細胞核に存 在し、種々のシグナル経路に関与している。「非受容体型」のプロテインチロシンキナ ~~ゼに ίま、 Abl、 Ja；、 Fak (Focal adhesion kinase)、 syk (spleen tyrosine k inase)、 Zap— 70 (70 kDa Zeta― associated protein)および Csk (じ一 termi nal Src kinase)等、多くの種類が存在することが知られている力 このうち、シグ ナル伝達において特に重要である分子は、 Src、 Fyn、 Lyn、 Yes、 Lck (Lymphoc yte cell— specific protein— tyrosine kinase)、 Fgr、 Hck (Hemopoietic ce 11 kinase)および Blk(B lymphoid tyrosine kinase)の 8種の Srcファミリーであ ると考えられている [Schwartzberg, P. L. , Oncogene, 17, 1463 (199 8) ]。 Src活性は、乳房、結腸 (〜90%)、脾臓（> 90%)および肝臓（> 90%)の腫 瘍でその発現が上昇しており、また、 Srcのアンチセンス力 ヌードマウスの結腸腫瘍 細胞の増殖を阻害することも示されている [Staley, C. A. , Cell Growth Dif ferentiation, 8, 269 (1997) ]。加えて、 Srcのアンチセンスは、血管新生を減 少させることも示されている [Ellis, L. M. , J. Biol. Chem. , 273, 105 2 (1998) ]。さらに Srcは、破骨細胞の機能にも関与していることが報告されている [Soriano, P. , Cell, 64, 693 (1991) ; Boyce, B. F. , J. Clin. , Invest. , 90, 1622 (1992)； Missbach, M. , Bone, 24, 437 (1 999) ]。
Lckおよび ZAP— 70は、主に T細胞およびナチュラルキラー（NK)細胞に発現が 認められる分子であり、これらの「非受容体型」のプロテインチロシンキナーゼが免疫 システムに重要であることが示唆されている [Myers, M. , Current Pharm. Design, 3, 473 (1997) ]。
一方、セリン Zスレオニン残基をリン酸化するプロテインキナーゼとして、 mitogen -activated protein (MAP)キナーゼ群がある。 MAPキナーゼ群は、ストレス活 性ィ匕プロテインキナーゼ（SAPK)およびマイトジェン活性ィ匕プロテインキナーゼ (M APK)の二系統カゝら構成される。これらのキナーゼは成長因子、化学薬品、浸透圧 ストレス、放射線、細菌感染または各種サイト力イン等、多様な刺激に対する細胞反 応に関与している。上記の二系統の MAPキナーゼは、その Thr—Xaa—Tyrモチー フの Thrと Tyrが、 MAPキナーゼキナーゼゃ MEKs (MKKs)といった上流のキナー ゼによって二重にリン酸ィ匕されることにより活性ィ匕する。 MEKsは、より上流の、既に 3 0個以上が知られて ヽる MAPキナーゼキナーゼキナーゼにより活性ィ匕される。現在 、哺乳類細胞においては、 12の異なる MAPキナーゼ群分子が同定されており、また
Figure imgf000007_0001
、る。哺乳類細胞にお 、て、 最も研究されている MAPキナーゼは、 ERK (Extracellular signal -regulated kinase) 1/2、 p38 [SAPK2 (Stress Activated Protein Kinase - 2 ) ]、お よび c -Jun N末端キナーゼ (JNK)である。
[0009] cdc2 (Cyclin- dependent protein kinase 2) /サイクリン B、 cdk (Cyclin— dependent kinase ) 2Zサイクリン A、 cdk2Zサイクリン Eおよび cdk4Zサイクリン D等のサイクリン依存キナーゼ (cdks)は、哺乳類細胞の細胞分裂を制御するセリン Zスレオニンキナーゼである。ヒトの腫瘍細胞において、これらのキナーゼの活性ィ匕 が高頻度で認められることが報告されている [Garrett, M. D. , Current Opi n. Genetics Devel. , 9, 104 (1999)； Webster, K. R. , Exp. O pin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998) ]。
[0010] また、プロテインキナーゼ八、 Bおよび Cも重要なセリン Zスレオニンキナーゼである 。これらのキナーゼはそれぞれ、 PKA/サイクリック AMP依存性プロテインキナーゼ 、 PKBZAktおよび PKC等と称されることもある。
[0011] 上記したように、タンパク質のリン酸ィ匕の異常は、多くの疾病、例えば、癌、ならびに 免疫性、神経性および代謝性疾患の病因に関連していることが広く知られている。例 えば、 EGFRや PDGFR等の RTKの過剰発現、または活性型を構成的に産生する ようになるチロシンキナーゼの突然変異が多くの癌細胞に存在することが知られてい る [Druker, Nat. Med. , 2, 561 (1996) ]。また、プロテインセリン/スレ ォニンキナーゼ遺伝子の欠陥が、筋緊張性ジストロフィーならびに癌、およびァルツ ハイマー病等の数種の疾患に関係して 、ることが知られて 、る [Sanpei, Bioche m. Biophys. Res. Commun. , 212, 341 (1995)； Sperber, Neur osci. Lett. , 197, 149 (1995)； Grammas, Neurobiol. Aging, 16 , 563 (1995)； Govoni, Ann. N. Y. Acad. Sci. , 777, 332 ( 1996) ]。
[0012] 従って、プロテインキナーゼの阻害剤は、上記のようなタンパク質のリン酸ィ匕の異常 に基づく疾患の治療に有用であると考えられる。プロテインキナーゼのなかでも特に MAPキナーゼは、種々の免疫反応や炎症反応に関与しているため、その活性化を 阻害する薬剤は、非常に多岐にわたる疾患の治療剤と成り得る可能性がある。
前述した様に、 MAPキナーゼの一種である JNKは、外界からの刺激に応じて活性 ィ匕され、 c—Junや ATF— 2 (Activating transcription factor 2)等の基質タン パク質をリン酸化することで、より下流にシグナルを伝達するキナーゼである。 c-Jun は、転写因子 AP— 1 (Activator protein— 1)の構成因子であり、その N末端は、 J NKによって特異的にリン酸ィ匕されることが知られている。また、この c Junの N末端 のリン酸ィ匕により、 AP— 1下流遺伝子の転写活性が増大することが知られている [E MBO J. , 15, 2760 (1996)； Biochemica et Biophysica Acta, 13 33, F85 (1997) ]。 JNKと疾患の関連については、これらの転写因子だけでなく 、細胞内の重要なシグナル伝達因子を基質にすることから近年さらに注目を集めて いる。例えば、 JNKの活性が、高脂肪食負荷肥満マウスや obZobマウスの肝臓、脂 肪、骨格筋等で上昇し、 IRS— 1のセリンリン酸ィ匕を介してインスリン反応の制御に関 わっていることが報告されている [Nature, 420 (6913) , 333 (2002) ]。また、 同文献では、 JNK1ノックアウトマウスは、高脂肪食負荷を行っても肥満になりにくいと いう結果が報告されている。さらに，糖尿病性筋萎縮症で見られる骨格筋の筋萎縮 は、 JNKがリン酸ィ匕したタンパク質の分解によって引き起こされている可能性が示唆 された [FEBS Letters, 553, 63— 67, 2003]。
従って、 JNKの活性を阻害する化合物は、代謝性疾患 (例えば、糖尿病 (インスリン 抵抗性糖尿病または非インスリン抵抗性糖尿病）、高脂血症、その他のインスリン抵 抗性疾患等)、炎症性疾患 (例えば、鼻炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎、胸膜炎、気管 支喘息、慢性肺気腫、肺繊維症、炎症性腸疾患、急性脾炎、慢性脾炎、成人呼吸 困難症候群、慢性甲状腺炎、自己免疫性胃炎等)、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、グ レーブス病、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨 髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポ ジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再還流に伴う疾患、心 筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、 心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患等の予防およ び Zまたは治療剤として有用であることが期待される。 [0014] また、 JNKは、 TNF (tumor necrosis factor)— αの産生過程にもその関与が 示唆されていることから、 JNKの活性を阻害する化合物は、 TNF— aが関与する疾 患の予防および Zまたは治療剤としても有用であることが期待される [Proc. Natl. Acad. Sci. USA. , 98 (24) , 13681 (2001) ]。
[0015] 一方、 2つの環で置換されたァミン誘導体として一般式 (A)
[化 2]
Figure imgf000009_0001
[式中 R1Aおよび R2Aは、同一または異なって、式 R9A— X2A—基 (式中、 R9Aは水素原 子、炭素数 1乃至 6個のアルキル基、置換基で 1乃至 3置換された炭素数 1乃至 6個 のアルキル基、 3乃至 8員のシクロアルキル基、炭素数 6乃至 14個のァリール基、置 換基で 1乃至 5置換された炭素数 6乃至 14個のァリール基、複素環基、置換基で 1 乃至 5置換された複素環基を示し、 X2Aは単結合、カルボニル基（一 C ( = 0)―)、ォ キシカルボ-ル基（ー0じ（=0)—）、ァミノカルボ-ル基（一 NHC ( = 0)—）または スルホ -ル基（一 SO -）を示す。）を示し、 R3A、 R4A、 R5A、 R6A、 R7Aおよび R8Aは、同
2
一または異なって、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、式 R1QA— X3A—基 (式中、 R10A は水素原子、炭素数 1乃至 6個のアルキル基、置換基で 1乃至 3置換された炭素数 1 乃至 6個のアルキル基、 3乃至 8員のシクロアルキル基、炭素数 6乃至 14個のァリー ル基、置換基で 1乃至 5置換された炭素数 6乃至 14個のァリール基、複素環基、置 換基で 1乃至 5置換された複素環基を示し、 X3Aは単結合、酸素原子（一 O ）、硫黄 原子（ S ）、カルボ-ル基（ C ( = O)—）、カルボ-ルォキシ基（ C ( = O) O— )、ォキシカルボ-ル基（ OC ( = O) )、ァミノカルボ-ル基（ NHC ( = O) )ま たはスルホ -ル基（一 SO—）を示す。）を示す。 x1Aは、酸素原子、硫黄原子、または
2
式 NH基を示す。 ]で表わされる化合物（ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋 した。 )またはその薬理上許容される塩が抗腫瘍活性を有することが知られて 、る (特 許文献 1参照)。 特許文献 1：特開 2002— 255964号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0016] 代謝性疾患や炎症性疾患をはじめとする種々の疾患の予防および Zまたは治療 剤として有用であり、効果、持続性、経口吸収性に優れ、かつ安全なキナーゼ阻害 薬、特に JNK阻害薬の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0017] 本発明者らは、 JNKを対象としてそのキナーゼ活性を抑制することにより、各種疾 患の治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、一般式 (I)で示される 化合物がキナーゼ阻害作用、特に JNK阻害作用を有することを見出し、本発明を完 成した。
[0018] すなわち、本発明は、
1. 一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 R2は塩基性窒素原子を含有する置換 基を表わし、 R3は水素原子または置換基を表わし、環 Aはさらに置換基によって置換 されて 、てもよ 、複素環を表わし、環 Bはさらに置換基によって置換されて 、てもよ ヽ 複素環を表わし、 Xは結合手ある 、は置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の 原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、 Yは結合手あるいは置換基によって置換されて いてもよい主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わす。）で示される化合物、その塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
2. R2が置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環、 または置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環で置 換された炭化水素基である前記 1記載の化合物、
3. R2が置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含み、さらに 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含有して V、てもよ 、3〜7員の単環複素環である前記 2記載の化合物、
4. R2が置換基を有していてもよい 4 ピリジル基である前記 2記載の化合物、
5. 環 Aがさらに置換基によって置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および 硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜6員の単環式複素環である 前記 1記載の化合物、
6. 環 Aがさらに置換基によって置換されていてもよいチアゾール、ォキサゾールま たはイミダゾールである前記 5記載の化合物、
7. 環 Bがさらに置換基によって置換されていてもよい少なくとも 1〜3個の窒素原子 を含む 3〜15員の単環式または二環式複素環である前記 1記載の化合物、
8. 環 Bがさらに置換基によって置換されていてもよいチアゾール、ォキサゾール、 イミダゾール、ベンゾチアゾールまたはチアジアゾールである前記 7記載の化合物、
9. R3が置換基を有して 、てもよ 、芳香環である前記 1記載の化合物、
10. Xが— CO 、または— SO—であり、 Yが結合手、 O または— NH—であ
2
る前記 1記載の化合物、
11. 一般式 (I 1)
[化 4]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R3—1は置換基を有していてもよい芳香環を表わし、 R4は水素原子または置換 基を表わし、 R5は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記 1と同じ意 味を表わす。）で示される前記 10記載の化合物、 12. 一般式 (I 2)
[化 5]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R°は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記 1および 11と同 じ意味を表わす。）で示される前記 10記載の化合物、
13. 一般式 (I 3)
[化 6]
Figure imgf000012_0002
(式中、すべての記号は前記 1および前記 11と同じ意味を表わす。）で示される前記 10記載の化合物、
14. 一般式 (I 4)
[化 7]
Figure imgf000012_0003
(式中、 R7は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記 1、前記 11およ び前記 12と同じ意味を表わす。）で示される前記 10記載の化合物、
15. R2が置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含み、さら に窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含有し て!、てもよ 、3〜7員の単環複素環である前記 11乃至 14の 、ずれかに記載の化合 物、
16. R2が置換基を有していてもよい 4 ピリジル基であり、 R3—1が置換基を有してい てもよ 、ベンゼン環である前記 11乃至 14の 、ずれかに記載の化合物、
17. (1)ェチル 2— [ (4—フエ-ルー 1, 3 チアゾール—2—ィル）（プロピオ-ル )ァミノ ]ー4一（4 ピリジ-ル） 1, 3 チアゾールー 5 カルボキシラート、
(2) N— (4 フエ-ル— 1, 3 チアゾール—2—ィル） N— [4— (4 ピリジ-ル） —1, 3 チアゾールー 2 ィル]ァセトアミド、
(3) N— (4 フエ-ル— 1, 3 チアゾール—2—ィル） N— [4— (4 ピリジ-ル） - 1, 3 チアゾールー 2 ィル]プロパンアミド、
(4) 2—メチルー N— (4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）—N— [4— (4— ピリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]プロパンアミド、
(5) N- [5—メチルー 4一（4 ピリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル] N— ( 4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）プロパンアミド、および
(6)ェチル 2 {プロピオ-ル [4— (3 チェ-ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル] アミノ}ー4一（4一ピリジ-ル）—1, 3—チアゾールー 5—カルボキシラートである前記 1記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
18. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれ らのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
19. c-Jun N末端キナーゼ阻害剤である前記 18記載の医薬組成物、
20. c-Jun N末端キナーゼカ SJNK1である前記 19記載の医薬組成物、
21. c-Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 1 8記載の医薬組成物、
22. c-Jun N末端キナーゼ関連疾患が、代謝性疾患または炎症性疾患である前 記 21記載の医薬組成物、
23. 代謝性疾患が糖尿病である前記 22記載の医薬組成物、
24. 糖尿病力 Sインスリン抵抗性糖尿病である前記 23記載の医薬組成物、
25. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれ らのプロドラッグと、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、 フイブラート系製剤、 ACAT阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸 収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸 Na+Z胆汁酸共輸送体阻害薬、 LDL受容体活 性化薬、 MTP阻害薬、 LDL受容体発現増強薬、リパーゼ阻害薬、プロブコール製 剤、ニコチン酸製剤、スルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、 a—ダル コシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP4阻害薬、 P TP1B阻害薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR作動薬、 PPAR阻害薬、 11 β — HSD1阻害薬および糖尿病合併症治療薬カゝら選択される 1種以上を組合せてな る医薬、
26. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれ らのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけ る c Jun N末端キナーゼの阻害方法、
27. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれ らのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけ る c Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療方法、および
28. c -Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤を製造する ための、前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそ れらのプロドラッグの使用に関する。 発明の効果
一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを 含有してなる、本発明のキナーゼ阻害剤は、特に JNKを阻害するとともに、 TNF - α産生をも阻害し、また低毒性であるため、例えば、糖尿病、高脂血症等の代謝性 疾患、関節リウマチ等の炎症性疾患等の予防および Ζまたは治療剤として、非常に 有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0024] 本明細書中、 R1としては、水素原子または置換基が挙げられる。 R1で示される置換 基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を有して いてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換基を 有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護され ていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていてもよ ぃァミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10)置換基を有してい てもよ 、スルファモイル基、（11)カルボキシル基、 ( 12)アルコキシカルボ-ル基（例 えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル等の Cl〜 6アルコキシカルボニル基等）、（13)スルホ基（一 SO H)、 （14)スルフィノ基、（15)
3
ホスホノ基、（16) -トロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19) (Cl〜6アルコキシ ィミノ)メチル基 (例えば、（メトキシィミノ)メチル基等）（20)— B (OH)基、（21)ハロ
2
ゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（22)アルキルスルフィニル基 (例 えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の Cl〜4アルキルスルフィエル基 等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フ -ルスルフィエル等の C6〜 10芳香 環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチ ルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、（25)芳香環スルホ -ル基（例 えば、フエ-ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ -ル基等）、または（26)ァシル 基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の Cl〜6アルカノィル基 、例えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基等）等が挙げられる。
[0025] R1で示される置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」におけるアル キル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、ィ ソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、 ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキ サデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状または 分岐状の Cl〜20アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、 水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ—またはジ— Cl〜67 ルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルァミノ、 ジェチルアミ入メチルェチルァミノ等）、 N—芳香環ァミノ基 (例えば、 N—フエ-ルァ ミノ基等）、 N—芳香環—N—アルキルアミノ基（例えば、 N—フエ-ルー N—メチルァ ミノ基、 N—フエ-ルー N—ェチルァミノ基、 N—フエ-ルー N—プロピルアミノ基、 N —フエ-ルー N—ブチルァミノ基、 N—フエ-ルー N—ペンチルァミノ基、 N—フエ- ルー N—へキシルァミノ基等）、ァシルァミノ基、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基、 Cl〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、へキシ ルォキシ等）、 C3〜7シクロアルキル— Cl〜6アルコキシ基（例えば、シクロへキシル メチルォキシ基、シクロペンチルェチルォキシ基等）、 C3〜7シクロアルキルォキシ基 (例えば、シクロへキシルォキシ基等）、 C7〜15ァラルキルォキシ基 (例えば、ベンジ ルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフ チルェチルォキシ等）、フエノキシ基、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキ シカルボニル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル等）、 Cl〜6アルキル カルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ等）、 Cl〜4アル キルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロ ゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホ -ル基 (例えば、メチルスル ホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、芳香環スルホ-ル 基（例えば、フ -ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ -ル基等）、ァシル基（例 えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の Cl〜6アルカノィル基、例 えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基等）、ォキソ基、イミノ基 (HN = ) 、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して ヽても よい。
ここで、アルキル基の置換基としてのァシルァミノ基および N—ァシルー N—アルキ ルァミノ基におけるァシル基は、後述する置換基としての「保護されて ヽてもよ 、水酸 基」、「保護されて 、てもよ ヽチオール基」および「保護されて 、てもよ 、ァミノ基」にお ける保護基としてのァシル基と同じ意味を表わす。 N -ァシル -N-アルキルアミノ 基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピ ノレ、 n—ブチノレ、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へ プチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、 ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基 等の直鎖状または分岐状の Cl〜20アルキル基等が挙げられる。
[0027] アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和され ていてもよい C3〜 15の単環、二環または三環式不飽和炭素環等が挙げられる。一 部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二環または三環式不飽和炭 素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン 、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シク ロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテ ン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキ サジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、ノ ーヒドロ ペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナ フタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン 、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレ ン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレンまたはアントラセン環等が 挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二環ま たは三環式不飽和炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環 式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシク 口 [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ ン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタンまたはノルァダマンタン環等が 挙げられる。
[0028] ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、 Cl〜8アルキル基（ 例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec— ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、水酸基、ァ ミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノーまたはジ—Cl〜6アルキルアミノ基（例えば 、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 C1 〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、 C1 〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ 、ェチルカルボ-ルォキシ等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチル チォ、プロピルチオ、プチルチオ等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）ま たはトリハロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等)等が挙げられ、これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および 硫黄原子から選択される 1な ヽし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和され ていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和複素環等が挙げられる。酸 素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和複 素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテ 口原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、例えば 、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン 、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピン、チ才フエ ン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾ ール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキ サジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピ ン、インドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾ チォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキ ノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリ ン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン 、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベン ゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレノ ゾーノレ、 β一力ノレボリ ン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチ才フェン、フエノ チアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナン トロリンまたはペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から 選択される 1な 、し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されて 、てもよ!/、3 〜15員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子およ び硫黄原子から選択される 1な ヽし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和さ れた 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和複素環としては、アジリジン、ァゼチ ジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テト ラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン 、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テ トラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ノ ーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒド 口ジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、 ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン 、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフエ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピ ン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキ サゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（ イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒ ドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサ ジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒド ロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロ ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリ ジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチア ジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、 チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パー ヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベン ゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロ イソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン 、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン 、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノ キサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒ ドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒ ドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジ ン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジ ヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロ ベンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒ ドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン 、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒド ロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒド ロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサイ ンダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオランまたはベンゾジチアン環等が 挙げられる。
ここでアルキル基の置換基としての複素環の置換基としては、 Cl〜8アルキル基（ 例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec— ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、水酸基、ァ ミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノーまたはジ—Cl〜6アルキルアミノ基（例えば 、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 C1 〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、 C1 〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ 、ェチルカルボ-ルォキシ等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチル チォ、プロピルチオ、プチルチオ等)またはハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 )等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換してい てもよい。
[0031] R1で示される置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」におけるァ ルケ-ル基としては、例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ ニル等の直鎖状または分岐状の C2〜20アルケニル基等が挙げられる。ここでアル ケニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基 と同じ意味を表わす。
[0032] R1で示される置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」におけるァ ルキ-ル基としては、例えば、ェチニル、プロピエル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシ
-ル等の直鎖状または分岐状の C2〜20アルキ-ル基等が挙げられる。ここでアル キニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基 と同じ意味を表わす。
[0033] R1で示される置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における炭素 環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、二環ま たは三環式不飽和炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されて!、てもよ!/、 C3〜15の単環、二環または三環式不飽和炭素環としては、例えば、シクロプロパン 、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シク ロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテ トラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シ クロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォ クタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレ ン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒド ロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナ レン、フエナントレンまたはアントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽 和されていてもよい C3〜15の単環、二環または三環式不飽和炭素環にはスピロ結 合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、 ァダマンタンまたはノルァダマンタン環等が挙げられる。
[0034] ここで炭素環の置換基としては、例えば Cl〜4アルキル基（例えば、メチル、ェチル 、プロピル、ブチル等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテ -ル等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチュル、プロビュル、プチ-ル等）、水酸 基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等）、 Cl〜 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert— ブトキシカルボニル等）、チオール基、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、 ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジー Cl〜4アル キルアミノ基 (例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入プロピルアミ入ジメチルアミ入ジ ェチルァミノ等）、アミノー Cl〜4アルキル基 (例えば、アミノメチル基等）、モノーまた はジ—Cl〜4アルキルアミノー Cl〜4アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、メ チルァミノメチル等）、イミノ基、ィミノ基で置換されたアルキル基 (例えば、ェタンイミド ィル等）、ォキソ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリノ、ロメチル基 (例 えば、トリフルォロメチル等）、 トリノ、ロメトキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ等）、トリ ノ、ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基 (例えば 、ジフルォロメチルチオ等）、環状基 (例えば、フエ-ル基、ピリジル基等）、シァノ基、 Cl〜4アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等）また は-トロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置 換していてもよい。
[0035] R1で示される置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」における複素 環としては、例えば酸素原子、窒素原子および硫黄原子力も選択される 1ないし 5個 のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環 または三環式不飽和複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子 力も選択される 1な 、し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されて ヽても よい 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子 および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環、 二環または三環式不飽和複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾ ール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、 ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾ ール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、 ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チ ァジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、イン ドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、 ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン 、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ 、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサ ゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジ ァゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾー ル、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジべ ンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノ キサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ォキサゾロ ピリジン、チアゾロピリミジンまたはイミダゾピリジン環等が挙げられる。酸素原子、窒 素原子および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または 全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式不飽和複素環のうち 、酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含 む、一部または全部飽和された 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和複素環と しては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリ ジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン 、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジ ン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロ ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロ ァゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロ ジァゼピン、才キシラン、才キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン 、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン 、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジ ヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾ ール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒ ドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (ィ ソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキ サジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テ トラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド 口ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒド ロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロ チアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロ チアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン 、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイ ソベンゾフラン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、テトラヒドロォキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、ォキサ ジナンまたはォキサゼパン環等が挙げられる。
[0036] ここで複素環の置換基は、前記「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭素環基」における置 換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置 換していてもよい。
[0037] R1で示される置換基としての「保護されて!ヽてもよ ヽ水酸基」、「保護されて!ヽてもよ ぃチオール基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としては、例え ば置換基を有して 、てもよ 、アルキル基 (前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル 基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基 (前記「置換基を有 していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環 基 (前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルス ルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスル ホ-ル基等）、芳香環スルホ -ル基（例えば、フ -ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香 環スルホニル基等）またはァシル基等が挙げられる。ここでァシル基としては、例えば 、 （1)置換基を有していてもよいアルキルカルボ-ル基、（2)置換基を有していてもよ Vヽァルケ-ルカルポ-ル基、（3)置換基を有して!/、てもよ 、アルキ-ルカルボ-ル基 、 （4)置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基、または（5)置換基を有してい てもよ 、複素環カルボ-ル基が挙げられる。
上記「（1)置換基を有して ヽてもよ 、アルキルカルボ-ル基」における置換基を有し て!、てもよ 、アルキルは、前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」と同じ意味を 表わす。上記「（2)置換基を有して!/、てもよ 、ァルケ-ルカルポ-ル基」における置 換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ルは、前記「置換基を有して 、てもよ 、アルケニル 基」と同じ意味を表わす。上記「（3)置換基を有して!/、てもよ 、アルキ-ルカルボ-ル 基」における置換基を有していてもよいアルキ-ルは、前記「置換基を有していてもよ
Vヽアルキニル基」と同じ意味を表わす。上記「 (4)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭素環力 ルポ二ル基」における置換基を有していてもよい炭素環は、前記「置換基を有してい てもよ 、炭素環基」と同じ意味を表わす。上記「（5)置換基を有して!/、てもよ 、複素環 カルボニル基」における置換基を有していてもよい複素環は、前記「置換基を有して V、てもよ 、複素環基」と同じ意味を表わす。
[0038] R1で示される置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基」としては、 例えば、無置換の力ルバモイル基、 N モノー Cl〜4アルキル力ルバモイル（例えば 、 N—メチルカルバモイル、 N ェチルカルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル力ルバモイル、 N ブチルカルバモイル等）、 N, N ジ Cl〜4アルキ ルカルバモイル（例えば、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモ ィル、 N, N ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル等）または 1 ピペリジルカルボ-ル基等が挙げられる。
[0039] R1で示される置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、スルファモイル基」としては 、例えば、無置換のスルファモイル基、 N—モノー Cl〜4アルキルスルファモイル（例 えば、 N—メチルスルファモイル、 N ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファ モイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N ブチルスルファモイル等）または N, N —ジ Cl〜4アルキルスルファモイル（例えば、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N ジェチルスルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルス ルファモイル等)等が挙げられる。
[0040] 本明細書中、 R2としては塩基性窒素原子を含有する置換基が挙げられる。 R2で示 される「塩基性窒素原子を含有する置換基」としては、例えば、（1)「置換基を有して いてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環」、 (2)「置換基を有してい てもよぃァミノ基」、 (3)「置換基を有していてもよいァミノ基で置換された炭化水素基 」、または (4)「置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複 素環で置換された炭化水素基」等が挙げられる。上記「（ 1)置換基を有して!ヽてもよ Vヽ少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環」または「 (4)置換基を有して!/ヽても よ!、少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環で置換された炭化水素基」にお ける「少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環」としては、少なくとも 1つの塩基 性窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる 1〜2 個のへテロ原子を含有していてもよい 3〜 15員の単環または二環式複素環が挙げら れ、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼピン、ジァゼピン、 ピラゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、ォキサゾリン、イソォキサゾリン、イミダゾリン、 1 , 2, 3 または 1, 2, 4ートリアゾリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、 1, 3 , 5 または 1, 2, 4ートリアジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ナフチリジ ン、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソ インドリン、キナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾ才キサゾリン、ベ ンゾチアゾリンまたはべンゾイミダゾリン環等が挙げられる。該「置換基を有して ヽても よい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環」における「置換基」とは、前記し た R1で示される置換基において定義した「置換基」と同じ意味を表わす。
上記「（2)置換基を有して!/、てもよ 、ァミノ基」または「（3)置換基を有して!/、てもよ V、ァミノ基で置換された炭化水素基」における「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基」と しては、例えば「置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ基」等が挙げられる。該「 置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、 (1)置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ベンジル、 シクロプロピル、 N— (ジメチルァミノ）ェチル等）、または（2)置換基を有していてもよ い 5〜6員の環状基（例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、フエ-ル等）等が挙げ られる。「置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ基」として詳しくは、例えば、 N ーメチルァミノ基、 N—ェチルァミノ基、 N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピルアミノ 基、 N ブチルァミノ基、 N イソブチルァミノ基、 N— tert ブチルァミノ基、 N ぺ ンチルァミノ基、 N へキシルァミノ基、 N—ベンジルァミノ基、 N シクロプロピルアミ ノ基、 N シクロペンチルァミノ基、 N シクロへキシルァミノ基、 N—フエ-ルァミノ基 、 N— (ジメチルァミノ）ェチル基、 N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基 、 N, N ジプロピルアミノ基、 N, N—ジブチルァミノ基、 N, N ジペンチルァミノ基 、 N, N ジへキシルァミノ基、 N—メチル N ェチルァミノ基、 N, N ジベンジル アミノ基、 N—ベンジル一 N—メチルァミノ基、 N—ベンジル一 N—ェチルァミノ基、 N , N—ジフエ-ルァミノ基、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基または N—フエ-ルー N —ェチルァミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいァミノ基で置換された 炭化水素基」、または「置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を 含む複素環で置換された炭化水素基」における「炭化水素基」とは、「脂肪族炭化水 素基」または「環状炭化水素基」である。該「脂肪族炭化水素」としては「直鎖状また は分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。該「直鎖状または分枝状の脂肪族 炭化水素基」としては、例えば、「炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、 該「炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 Cl〜8アルキル基 (例えば 、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ぺ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびこれらの異性体基等）、 C2〜8アル ケ-ル基（例えば、ビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、ヘプテ 二ノレ、ォクテ二ノレ、ブタジェニノレ、ペンタジェ二ノレ、へキサジェニノレ、ヘプタジェ二ノレ 、ォクタジェ -ル、へキサトリエ-ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル基およびこれ らの異性体基等）または C2〜8アルキ-ル基 (例えば、ェチュル、プロピニル、ブチ ニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタジィ ニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリ ィニル、オタタトリイニル基およびこれらの異性体基等)等が挙げられる。該「環状炭 化水素基」としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単 環、二環または三環式不飽和炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されて いてもよい C3〜15の単環、二環または三環式不飽和炭素環としては、例えば、シク 口プロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオタ タン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン 、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロへ プテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン 、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒド ロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフ ェニレン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルォレ ン、フエナレン、フエナントレンまたはアントラセン環等が挙げられる。また、一部また は全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、二環または三環式不飽和炭素環に はスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、ス ピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタンまたはノルァダマンタン環等が挙げられる。該炭化水素基は、 1〜5個の置換基 (前記 R1で示される置換基と同じ意味を表わす。 )によって置換可 能な任意の位置に置換されて 、てもよ 、。
[0042] 本明細書中、 R3としては水素原子または置換基が挙げられる。 R3で示される置換 基とは、前記 R1で示される「置換基」と同じ意味を表わす。
[0043] 本明細書中、 R3で示される置換基が R3—1基 (R3—1基は、置換基を有していてもよい 芳香環を表わす。）、具体的には置換基を有していてもよい炭素環基における芳香 環、または置換基を有していてもよい複素環における芳香環であるとき、具体的な R3— 1としては、置換基を有していてもよい C3〜 15の単環、二環または三環式芳香族性 炭素環、または酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5 個のへテロ原子を含む、置換基を有していてもよい 3〜 15員の単環、二環または三 環式芳香族性複素環等が挙げられる。 R3、具体的には R3—1で示される置換基を有し ていてもよい C3〜15の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、 ベンゼン、ァズレンまたはナフタレン環等が挙げられる。
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具体的には R3—1で示され る酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原 子を含む、置換基を有していてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香族性 複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾ ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、 イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チア ジァゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォ フェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン 、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ 、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベ ンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフ ラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リンまたはペリミジン環等が 挙げられる。
[0044] R3で示される置換基を有して 、てもよ 、芳香環における「置換基」は、前記 R1で示 される「置換基」と同じ意味を表わす。
[0045] 環 Aで示される「さらに置換基によって置換されてもよ!ヽ複素環」の「複素環」とは例 えば酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を 含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式不 飽和複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1 な!、し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されて 、てもよ 、3〜15員の単 環、二環または三環式不飽和複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子か ら選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環、二環または三環式 不飽和複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール 、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン 、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾ ール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキ サジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジア ジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾ フラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン 、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフ チリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾー ル、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォ キサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾ ァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾ ール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサ ンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チア ンスレン、フエナントリジン、フエナント口リンまたはペリミジン環等が挙げられる。酸素 原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一 部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽和複素 環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ 原子を含む、一部または全部飽和された 3〜 15員の単環、二環または三環式不飽 和複素環としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン 、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピ ラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒ ドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン 、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テ トラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ノ ーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒド 口ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォ キセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチ ォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチ ェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソ ォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール 、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチア ゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァ ゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テト ラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキ サゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピ ン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾー ル、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチア ジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロ チアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピ ン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン 、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラ ン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチオフヱ ン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾー ル、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン 、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチ リジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒド 口キノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒド 口シンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒド 口べンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾォキ サゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロベン ゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロべ ンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロベン ゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾー ル、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフ ラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジべンゾチ オフヱン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジ ォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベ ンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノ ナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカ ン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジォキサスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプ タン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシク 口 [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンまたはジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。
環 Aで示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテ 口原子を含む 5〜6員の単環式複素環としては、例えば（1) (i) 1〜3個の窒素原子を 含み、かつ (ii)硫黄原子および酸素原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子を含む 、一部または全部飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単環式不飽和複素環 (ヘテロ原子 の合計は 4個までとする。以下において同じ。）、あるいは（2) 1〜3個の窒素原子を 含む一部または全部飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単環式不飽和複素環等が挙げ られる。（1) (i) l〜3個の窒素原子を含み、かつ (ii)硫黄原子および酸素原子力 選 択される 1〜2個のへテロ原子を含む、 5〜6員の単環式不飽和複素環としては、例 えばォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキ サジァゾール、チアジアゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジンまたはチアジ アジン環等が挙げられる。（1) (i) l〜3個の窒素原子を含み、かつ (ii)硫黄原子およ び酸素原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和され た 5〜6員の単環式不飽和複素環としては、例えばジヒドロォキサゾール、テトラヒドロ ォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾー ル (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザ ン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォ キサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジアジ ン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（ チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テト ラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリンまたはォキサチアン環等が挙げら れる。 （2) 1〜3個の窒素原子を含む 5〜6員の単環式不飽和複素環としては、ピロ一 ル、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはビラ ジン環等が挙げられる。 （2) 1〜3個の窒素原子を含む一部または全部飽和された 5 〜6員の単環式不飽和複素環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ィ ミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ピぺリジンまたはピぺラジン環等が挙げられる。
[0047] 環 Aで示されるさらに置換基によって置換されてもょ ヽ複素環の「置換基」は、前記 R1における「置換基」と同じ意味を表わし、この任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよい。
[0048] 環 Bで示される「さらに置換基によって置換されてもよ!、複素環」の「複素環」は前記 環 Aで示される「さらに置換基によって置換されてもよ!ヽ複素環」の「複素環」と同じ意 味を表わす。つまり、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1ないし 5 個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二 環または三環式不飽和複素環等が挙げられる。環 Bで示される「さらに置換基によつ て置換されてもょ ヽ複素環」の「置換基」とは前記 R1における「置換基」と同じ意味を 表わし、この任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
環 Bで示される少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む 3〜 15員の単環式または二環 式複素環としては、例えば、少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む一部または全部飽 和されていてもよい 3〜 15員の単環式または二環式複素環等が挙げられる。少なくと も 1〜3個の窒素原子を含むとは、 1〜3個の窒素原子以外に、さらに 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んで 、てもよ 、ことを包含する。言！ヽ換 えると、 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2 個の硫黄原子を含んでいてもよい 3〜 15員の単環式または二環式複素環であり、例 えば、 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個 の硫黄原子を含んでいてもよい 3〜 15員の単環式または二環式不飽和複素環、また は 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の 硫黄原子を含んでいてもよい一部または全部飽和された 3〜 15員の単環式または二 環式複素環である。
少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む一部または全部飽和されていてもよい 3〜15 員の単環式複素環としては、少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む 3〜15員の単環式 不飽和複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい 3〜15員の単環式不飽和複素環、 または少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む一部または全部飽和された 3〜15員の単 環式複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Z または 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい一部または全部飽和された 3〜15員 の単環式複素環が挙げられる。少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む 3〜15員の単環 式不飽和複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子およ び Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい 3〜15員の単環式不飽和複素環 としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ ン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、 チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァ ジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チ ァゼピンまたはチアジアゼピン環等が挙げられる。少なくとも 1〜3個の窒素原子を含 む一部または全部飽和された 3〜15員の単環式複素環、つまり 1〜3個の窒素原子 を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでいて もよい一部または全部飽和された 3〜15員の単環式複素環としては、例えば、アジリ ジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリア ゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミ ジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダ ジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキ サゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（ イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒ ドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサ ジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒド ロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロ ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリ ジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチア ジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリンま たはチオモルホリン環等が挙げられる。
環 Bで示される少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む一部または全部飽和されてい てもよい 3〜15員の二環式複素環としては、少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む 3〜 15員の二環式不飽和複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい二環式不飽和複素環 、または少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む一部または全部飽和された 3〜15員の 二環式複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい一部または全部飽和された二環式 複素環が挙げられる。少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む 3〜15員の二環式不飽 和複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zま たは 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい二環式不飽和複素環としては、例えば、 インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリ ジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾ ール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチア ゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾールまたはべンゾトリアゾール環等が挙げられる。少なくとも 1〜3個 の窒素原子を含む一部または全部飽和された 3〜15員の二環式複素環、つまり 1〜 3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原 子を含んでいてもよい一部または全部飽和された二環式複素環としては、例えば、ィ ンドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリ ン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン 、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジ ン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキ ノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラ ヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パー ヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリ ン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチア ゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾィ ミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼ ピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ジヒドロべンゾォキサゼピンまたはテトラヒドロベン ゾォキサゼピン環等が挙げられる。また、少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む一部ま たは全部飽和された 3〜15員の二環式複素環にはスピロ結合した二環式複素環、 および架橋した二環式複素環も含まれ、例えば、ァザスピロ [4.4]ノナン、ォキサザス ピロ [4.4]ノナン、ァザスピロ [4.5]デカン、ォキサザスピロ [4.5]デカン、ァザスピロ [ 5.5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンまたはジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン環等が挙げられる。
本明細書中、 Xは結合手あるいは置換基によって置換されていてもよい主鎖の原 子数 1〜5のスぺ一サーを表わす。 Xで示される置換基によって置換されて 、てもよ V、主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一における「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」と は、主鎖の原子力^〜 5個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は 、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ 一」としては、例えば、 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基（一 CH -
2
)、置換基を有していてもよい窒素原子（—NH—）、— CO—、— O—、— S—、— S O または一 SO—力も選ばれる 1〜5個力もなる 2価基等が挙げられる。ここで、メ
2
チレン基の置換基および窒素原子の置換基としては、前記 R1における「置換基」と同 じ意味を表わすか、または (i)ォキソ基、（ii) lつの酸素原子、窒素原子および硫黄 原子と置き換わってもよ 、C2— 5アルキレン基、または（iii)置換されて!、てもよ 、C1 6アルキリデン基を表わす。具体的には、例えば、 -CR101R102- ,—NR1Q3—、 -C O一、 O一、 S一、 SO 一、 NR103CO一、 CONR103一、 -NR103COCR101
2
R102—、 -CONR103CR101R102- ,— C (R101) =C (R102)—、— C≡C―、 -CR101R102 CO—、— COCR101R102—、— CR101R102CR101R102—、— C (R101) =C (R102) SO— (
2 式中、 R1Q1〜R1Q3は、それぞれ独立して、水素原子または前記 R1における「置換基」と 同じ意味を表わすか、 R1Q1と R1Q2が一緒になつて、（i)ォキソ基、（ii) lつの酸素原子、 窒素原子および硫黄原子と置き換わってもよ 、C2〜5アルキレン基 (該 C2〜5アル キレン基は、置換基で置換されていてもよい）、または (iii)置換されていてもよい C1 〜6アルキリデン基を表わす。 1つの酸素原子、窒素原子および硫黄原子と置き換わ つてもよい C2〜5アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチ レン、イソブチレン、ペンチレン基等の C2— 5の直鎖状または分枝状アルキレン基、 またはエチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基中 の 1つの炭素原子が酸素原子、窒素原子、または硫黄原子に置き換わっている C2 〜5アルキレン基等が挙げられる。該窒素原子の残る結合手は、水素原子、 Cl〜6 アルキル基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブ チル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル）、 C2〜6ァシル基（例えば 、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の Cl〜6アルカノィル基）、または Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 t ert ブトキシカルボニル等）と結合する。該 C2— 5アルキレン基は、置換基で置換さ れていてもよい。ここで、置換基としては、例えば、 C1— 8アルキル基（例えば、メチ ル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ーブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、水酸基、アミノ基、カル ボキシル基、ニトロ基、モノ一またはジ一 C1— 6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ 入ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 C 1—6アルコキ シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、 C1 6アルコキシ カルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカル ボ-ル等）、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ -ルォキシ等）、 C1—4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピル チォ、プチルチオ等)またはハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)等が挙げられ 、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。該 C2 —5アルキレン基の具体的な例としては、 （CH ) —、—（CH ) —、—（CH ) —、
2 2 2 3 2 4 (CH ) 一、 O CH —、 一 O (CH ) 一、 O (CH ) 一、 O (CH )
2 5 2 2 2 2 3 2 4
、— CH -O-CH―、 -CH -0- (CH ) ―、— CH O— (CH ) ―、 - (CH
2 2 2 2 2 2 2 3 2
) 一 O (CH ) 一、 -NH-CH 一、 -NH- (CH ) 一、 一 NH— (CH ) 一、 一 N
2 2 2 2 2 2 2 3
H— (CH ) 一、 -CH -NH-CH 一、 CH— NH— (CH ) 一、 CH— NH
2 4 2 2 2 2 2 2
- (CH ) ―、 - (CH ) -NH- (CH ) ―、 -N (CH )― CH―、― N (CH ) - (
2 3 2 2 2 2 3 2 3
CH ) 一、 -N (CH ) (CH ) 一、 -N (CH ) (CH ) 一、—CH—N (CH )
2 2 3 2 3 3 2 4 2 3
CH 一、 -CH -N (CH ) - (CH ) 一、― CH― N (CH ) - (CH ) 一、 - (CH )
2 2 3 2 2 2 3 2 3 2 2 N (CH ) (CH ) 一、 -S -CH 一、 S— (CH ) 一、 S— (CH ) 一、 S— (CH ) 一、 CH -S -CH 一、 CH— S— (CH ) 一、 CH— S— (CH )
2 4 2 2 2 2 2 2 2 3 または—（CH ) -S- (CH ) —基等が挙げられる。「置換されていてもよい C 1—6
2 2 2 2
アルキリデン基」における C1 6アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、ェチリ デン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンまたはへキシリデン基等が挙げられる。 ここで「置換されていてもよい C1— 6アルキリデン基」の置換基としては、水酸基、アミ ノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ一またはジ一 C1— 6アルキルアミノ基 (例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ 等）、 N 芳香環ァミノ基 (例えば、 N フ ニルァミノ基等）、 N 芳香環 N アル キルアミノ基（例えば、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基、 N—フエ-ルー N ェチル アミノ基、 N—フエ-ルー N プロピルアミノ基、 N—フエ-ルー N ブチルァミノ基、 N—フエ-ルー N ペンチルァミノ基、 N—フエ-ルー N へキシルァミノ基等）、 C1 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、へキシル ォキシ等）、 C3— 7シクロアルキル— C1— 6アルコキシ基（例えば、シクロへキシルメ チルォキシ基、シクロペンチルェチルォキシ基等）、 C3— 7シクロアルキルォキシ基（ 例えば、シクロへキシルォキシ基等）、 C7— 15ァラルキルォキシ基 (例えば、ベンジ ルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフ チルェチルォキシ等）、フエノキシ基、 C1 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキ シカルボニル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等）、 C1— 6アルキル カルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ等）、 C1 4アル キルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロ ゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホ -ル基 (例えば、メチルスル ホ -ル、ェチルスルホ -ル等の C1 4アルキルスルホ -ル基等）、芳香環スルホ-ル 基（例えば、フ -ルスルホ-ル等の C6— 10芳香環スルホ -ル基等）、ァシル基（例 えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の C 1—6アルカノィル基、例 えば、ベンゾィル等の C6— 10芳香環カルボ-ル基等）等が挙げられ、これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。 )等が挙げられる。 本明細書中、 Yは結合手あるいは置換基によって置換されていてもよい主鎖の原 子数 1〜5のスぺ一サーを表わす。 Yで示される「置換基によって置換されて!、てもよ V、主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」は、前記 Xで示される「置換基によって置換され て!、てもよ 、主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。
本明細書中、 R4としては水素原子または置換基が挙げられる。 R4で示される置換 基とは、前記 R1で示される「置換基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、 R5としては水素原子または置換基が挙げられる。 R5で示される置換 基とは、前記 R1で示される「置換基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、 R6としては水素原子または置換基が挙げられる。 R6で示される置換 基とは、前記 R1で示される「置換基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、 R7としては水素原子または置換基が挙げられる。 R7で示される置換 基とは、前記 R1で示される「置換基」と同じ意味を表わす。
[0053] R1として好ましくは、水素原子、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルキル基、置換基を有 していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有 していてもよい炭素環基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ま しくは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい ァルケ-ル基、または置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基である。
[0054] R2として好ましくは、置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を 含む複素環、置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複 素環で置換された炭化水素基、または置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基で置換され た炭化水素基である。上記中、置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒 素原子を含む複素環として好ましくは、置換基を有して 、てもよ 、少なくとも 1つの塩 基性窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子力ゝら選ばれる 1〜 2個のへテロ原子を含有していてもよい 3〜7員の単環複素環であり、該単環複素環 は単環不飽和複素環、または一部ある!、は全部飽和した単環不飽和複素環であつ てよぐ具体的にはアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼピン、ジァゼ ピン、ピラゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、才キサゾリン、イソ才キサゾリン、イミダゾ リン、 1, 2, 3 または 1, 2, 4ートリアゾリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン 、 1, 3, 5 または 1, 2, 4 トリァジン、ピぺラジン、モノレホリン、またはチォモノレホリ ン環であり、より好ましくはピリジン環である。 R2で示されるピリジンの置換位置として 好ましくは、 4位 (4—ピリジル基)である。上記中、 R2で示される置換基を有していて もよ!/、少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環で置換された炭化水素基の「炭 化水素基」として好ましくは、炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基または環状炭化水素 基であり、より好ましくは Cl〜8アルキル基、あるいは一部または全部が飽和されて いてもよい C3〜15の単環または二環不飽和炭素環であり、さらに好ましくは、メチル 、ェチノレ、プロピル、ブチノレ、ベンゼン、シクロへキサンまたはシクロペンタン環である 。また、置換基を有していてもよいァミノ基で置換された炭化水素基の「炭化水素基」 として好ましくは、環状炭化水素基であり、より好ましくは一部または全部が飽和され て!、てもよ 、C3〜 15の単環または二環不飽和炭素環であり、さらに好ましくはベン ゼン、シクロへキサンまたはシクロペンタン環である。
[0055] 前記の好ま 、R2として挙げた複素環、炭化水素基、および具体的名で示した環 における「置換基」は、前記 R1で示される「置換基」と同じ意味を表わす。
[0056] R3として好ましくは、水素原子、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルキル基、置換基を有 していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有 していてもよい炭素環基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ま しくは置換基を有して 、てもよ 、アルキル基、または置換基を有して 、てもよ 、芳香 環であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよい芳香環であり、最も好ましくは置 換基を有して 、てもよい C3〜 15の単環、二環または三環式芳香族性炭素環であり、 具体的には置換基を有していてもよいベンゼン、ァズレン、ナフタレン環である。 前記の好ましい R3として挙げたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環 、複素環、芳香環、芳香族性炭素環、および具体的名で示した環における「置換基」 は、前記 R1で示される「置換基」と同じ意味を表わす。
[0057] 環 Aで表わされる「置換基によって置換されてもよ!、複素環」の「複素環」として好ま しくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1な 、し 5個のへテロ原子 を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環式不飽和複素環であ り、より好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへ テロ原子を含む 5〜6員の単環式複素環であり、さらに好ましくは、 (1) (i) l〜3個の 窒素原子を含み、かつ (ii)硫黄原子および酸素原子力 選択される 1〜2個のへテロ 原子を含む、一部または全部飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単環式不飽和複素環 、あるいは（2) 1〜3個の窒素原子を含む一部または全部飽和されていてもよい 5〜6 員の単環式不飽和複素環であり、具体的にはォキサゾール、イソォキサゾール、チア ゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、ォキサジン、 ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、イミダゾール環である。最も好ましくは、チ ァゾール、ォキサゾール、イミダゾール環である。
[0058] 一般式 (I)中の窒素原子および R2基は、環 Aで示される「置換基によって置換され てもよぃ複素環」の「複素環」中の炭素原子に結合することが好ましい。具体的には、 環 Aと窒素原子および R2基の結合は、
[化 8]
Figure imgf000042_0001
(式中、 R2は前記と同じ意味を表わす。）で表わされる位置が好ましい。
[0059] 環 Bで表わされる「置換基によって置換されてもよ!、複素環」の「複素環」として好ま しくは少なくとも 1〜3個の窒素原子を含む 3〜15員の単環式または二環式複素環、 つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個 の硫黄原子を含んでいてもよい 3〜 15員の単環式または二環式複素環である。少な くとも 1〜3個の窒素原子を含む 3〜15員の単環式複素環、つまり 1〜3個の窒素原 子を含み、さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでい てもよい 3〜 15員の単環式複素環として好ましくは、少なくとも 1〜3個の窒素原子を 含む 5〜6員の単環式不飽和複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、さらに 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい 5〜6員の単環 式不飽和複素環であり、より好ましくはイミダゾール、ォキサゾール、イソォキサゾー ル、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、ォ キサジン、ォキサジァジン、チアジン、またはチアジアジン環である。少なくとも 1〜3 個の窒素原子を含む 4〜15員の二環式複素環、つまり 1〜3個の窒素原子を含み、 さらに 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含んでいてもよい 4 〜 15員の二環式複素環として好ましくは、ベンゾチアゾールまたはべンゾイミダゾー ル環である。環 Bとしてより好ましくは、チアゾール、ォキサゾール、イミダゾール、チア ジァゾールまたはべンゾチアゾール環であり、より好ましくは、チアゾールまたはイミダ ゾール環である。
[0060] 一般式 (I)中の窒素原子および R3基は、環 Bで示される「置換基によって置換され てもよぃ複素環」の「複素環」中の炭素原子に結合することが好ましい。具体的には、 環 Bと窒素原子および R3基の結合は、
[化 9]
Figure imgf000043_0001
(式中、 R3は前記と同じ意味を表わす。）で表わされる位置が好ましい。
[0061] Xとして好ましくは、置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜3のス ぺーサ一であり、より好ましくは一 CO 、 一 O 、 一 S 、 一 SO—、 -SO 一、 一 C
2
ONH 、 一 NHCO—、 -SO NH—、または NHSO—であり、さらに好ましくは
2 2
CO—、または so—である。
2
[0062] Yとして好ましくは、結合手あるいは置換基によって置換されていてもよい主鎖の原 子数 1〜3のスぺーサ一であり、好ましくは結合手あるいは—CH —、—NH—、 -C
2
O—、— O—、— S―、— SO 、または— SO—であり、より好ましくは結合手、 N
2
H—、または—O 、 一 S であり、さらに好ましくは結合手である。
—X—Y—R1基として好ましくは、 CO—Y—R1または SO—Y—R1基であり、
2
より好ましくは一CO—Rla、 -SO—Rla、 一CO— 0—Rla、 一CO— NH—Rla基（基
2
中、 Rlaは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよ いアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキ-ル基を表わす。）である。
[0063] R4として好ましくは、水素原子、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルキル基、置換基を有 していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有 していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、カルボ キシル基、アルコキシカルボ-ル基、ハロゲン原子、またはァシル基であり、より好ま しくは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、またはアルコキシカルボ- ル基である。
[0064] R5として好ましくは、水素原子、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルキル基、置換基を有 して 、てもよ 、ァルケ-ル基、または置換基を有して!/、てもよ!/、アルキ-ル基であり、 より好ましくは水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である。
R6として好ましくは、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキル基である。 R7として好ましくは、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキル基である。
[0065] 一般式 (I)で示される化合物として好ましくは、一般式 (I 1)
[化 10]
Figure imgf000044_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (I-
2)
[0066] [化 11]
Figure imgf000044_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -般式 (I- 3)
[0067] [化 12]
Figure imgf000045_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般 式 (I 4)
[0068] [化 13]
Figure imgf000045_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物である。
[0069] 一般式 (I 1)、 (1- 2) , (I 3)および (I 4)で示される化合物において、 CO — Y— R1基としては、好ましくは一 CO— Rla、 一 CO— O— Rla、 一 CO— NH— Rla基 (基中、 Rlaは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて もよぃァルケ-ル基、または置換基を有していてもよいアルキ-ル基を表わす。）であ る。また、 R2としては置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含 み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜2個のへテロ原子を 含有していてもよい 3〜7員の単環複素環が好ましい。さらに、 R2が 4 ピリジル基で あり、 R3—1が置換基を有していてもよいベンゼン環の組み合わせが好ましぐ特に R2 力 S4—ピリジル基であり、 R3—1がベンゼン環の組み合わせが好まし 、。
[0070] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 (x、 j8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、互変異性体、クロマトグラフ分離 による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィヒ合物、回転異性体、これらの任意の割 合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0071] [塩]
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的 に許容される塩が好まし ヽ。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、アミン塩または 酸付加塩等が挙げられる。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（例えば、カリウム 、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、 アンモ-ゥム塩または薬学的に許容される有機アミン (例えば、テトラメチルアンモ- ゥム、トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジル ァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス (ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン等）の 塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、また は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル クロン酸塩またはダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0072] 一般式 (I)で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもでき る。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例 えば水またはアルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げ られる。
[0073] 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換する化合物を ヽぅ。一般式 (I)で示さ れる化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有する 場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化されたィ匕合物 (例えば、一般式 (I
)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボ
-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカルボ- ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセト キシメチル化、 tert プチルイ匕されたィ匕合物など）；一般式 (I)で示される化合物が水 酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化 合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、 プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノ メチルカルボニル化された化合物など）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシ 基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化されたィ匕合物 (例えば、一 般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、イソプロピルエステ ルイ匕、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエス テル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステ ル化、フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィ ル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルァ ミド化されたィ匕合物など）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合 、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わったィ匕合物等が挙げられる。これら の化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示さ れる化合物のプロドラッグは水和物および非水和物の!、ずれであってもよ 、。
[0074] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる 方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。以下の各製造方法に おいて、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。塩としては、後述する一般式 (I)の薬 学的に許容される塩として用いてもょ ヽ。
[0075] 一般式 (I)で示される化合物は、例えば以下の方法によって製造することができる。
(A)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Xがカルボ二ル基を表わし、 Yが結合手、あ るいは Xが表わすカルボニル基と結合する原子が炭素原子である主鎖の原子数 1〜 5のスぺ' サーを表わす化合物、すなわち一般式 (I a)
[化 14]
Figure imgf000048_0001
(式中、 Y3は結合手、あるいは Xが表わすカルボニル基と結合する原子が炭素原子 である主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。）で示される化合物は、一般式 (II)
[0076] [化 15]
Figure imgf000048_0002
環 Aおよび環 Bと同じ意味 を表わすが、
Figure imgf000048_0003
R3— 2、環 A1および環 B1に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基ま たはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されて ヽるものとする。）で示され る化合物と一般式 (ΠΙ)
[0077] [化 16]
Figure imgf000048_0004
(式中、 R1—1は R1と同じ意味を表わし、 Yalは Y3と同じ意味を表わすが、 R1— 1および Yal に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場 合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要に 応じて脱保護することにより製造することができる。
一般式 (Π)で示される化合物と、一般式 (ΠΙ)で示される化合物とのアミドィヒ反応は 公知であり、例えば、 (1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、または
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0078] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロロホ ルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等）中ま たは無溶媒で、酸ハライド化剤 (例えば、ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等） と約— 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基 (例えば、ピリジン、ト リエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン 等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等）中、約 0〜40°Cの温度で反 応させること〖こより行なわれる。また、得られた酸ノ、ライドを有機溶媒 (例えば、ジォキ サン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒 (例えば、テトラブチルァ ンモ -ゥムクロライド、トリェチルベンジルアンモ-ゥムクロリド、トリ n—ォクチルメチル アンモ-ゥムクロリド、トリメチルデシルアンモ -ゥムクロリド、テトラメチルアンモ -ゥム プロミド等の四級アンモ-ゥム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液 (例え ば、重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、ァミンと約 0〜40°Cで反応させ ることにより行なうことちでさる。
[0079] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、 塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (例えば、ビバロイノレクロライド、 トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体 (例えば、クロ口ギ酸ェチル、ク ロロギ酸イソブチル等）と、約 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶 媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中 、ァミンと約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
[0080] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (例えば、クロ 口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 等）中、または無溶媒で、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン
、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、 1, 3 ジシク 口へキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル] カルボジイミド（EDC)、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メ チルピリジ-ゥムヨウ素、 1 プロピルホスホン酸環状無水物（1—propanephospho nic acid cyclic anhydrideゝ PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（ HOBt)を用いるか用いな!/、で、約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (例えば、アルゴン、窒素 等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
[0081] (B)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Xがカルボ-ル基であり、 Yがー O— Y2 あ るいは一 NH— Y2 基である場合、つまり一 X— Y— R1基が一 CO— O— Y2— R1基、 ある!/、は— CO— NH— Y2— R1基である化合物、すなわち一般式 (I b— 1 )または 一般式 (I b— 2)
[0082] [化 17]
Figure imgf000050_0001
(I-b-1) (I-b-2)
(式中、 Y2は結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わし、その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (X)
[0083] [化 18]
Figure imgf000050_0002
(式中、 Wはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で 示される化合物と、一般式 (XI— 1)または一般式 (XI— 2)
[0084] [化 19]
HO—— Ya2—— R1"1 または H2N—— Ya2—— R1"1
(XI- 1) (XI-2)
(式中、 γ32は γ2と同じ意味を表わすが、 Ya2に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基 またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されて 、るものとし、その他の 記号は前記とを同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、必要に応じて脱 保護すること〖こより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジ クロ口エタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基 (例えば、ジイソプロピ ルェチルァミン、ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン 等)存在下、約 0°C〜40°Cで反応させることにより行われる。
[0085] (C)一般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが SO基であり、 Yがー NH— Y2 基であ
2
る場合、つまり— X— Y— R1基が— SO— NH— Y2— R1基である化合物、すなわち
2
一般式 (I c)
[化 20]
Figure imgf000051_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (X II)
[0086] [化 21]
(XII)
Figure imgf000051_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (XI - 2)
[0087] [化 22]
H2N— Ya2—— R1-1 (XI-2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、 必要に応じて脱保護することにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジ クロ口エタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基 (例えば、ジイソプロピ ルェチルァミン、ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン 等)存在下、約 0°C〜40°Cで反応させることにより行われる。
[0088] (D)一般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが SO基を表わし、 Yが結合手、あるいは
2
Xが表わす SO基と結合する原子が炭素原子である主鎖の原子数 1
2 〜5のスぺーサ 一を表わす化合物、すなわち一般式 (I一 d)
[化 23]
Figure imgf000052_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )
[0089] [化 24]
Figure imgf000052_0002
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式 (XIII) [0090] [化 25]
Figure imgf000053_0001
(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をスルホンアミド 化反応に付し、必要に応じて脱保護することにより製造することができる。
スルホンアミドィ匕反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジクロロエタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基 (例えば 、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチル アミノビリジン等）の存在下、約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる
[0091] カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、 よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、または
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
[0092] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、メタノール 、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、 水酸化バリウム、水酸ィ匕カルシウム等)または炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約 0〜40°Cの温度 で行なわれる。
[0093] (2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、クロ口 ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸 (例えば、酢酸、トリフル ォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸 (例えば、塩酸、硫酸等 )もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素 Z酢酸等）中、 2, 2, 2—トリフルォロェ タノールの存在下または非存在下、約 0〜100°Cの温度で行なわれる。
[0094] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (例えば、エーテル系（例えば、 テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール 系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等） 、ケトン系（例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリノレ系（例えば、ァセトニトリ ル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれ らの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (例えば、パラジウム—炭素、パラジウム黒、水酸 ィ匕パラジウム 炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の 水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、約 0〜200°Cの温度で行なわれる。
[0095] (4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (例えば、テトラヒド 口フラン、ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、約 0 〜40°Cの温度で行なわれる。
[0096] (5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (例えば、酢酸、 pH約 4. 2〜7 . 2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉 末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をカゝけながら、約 0〜40°Cの温度で行なわ れる。
[0097] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、ェ タノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (例えば、水素化トリブチル スズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（ 例えば、酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩 (例えば、 2 —ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィ ン系試薬 (例えば、トリフエ-ルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（ 例えば、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0)、二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム (Π)、塩化トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジゥ ム (I)等）を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。 また、上記以外にも、例えば 、 T. W. Greene, Protective uroups m Organic synthesis, "Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる [0098] カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tーブチ ル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基、 p—メトキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げら れる。
[0099] 水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基 、 1—エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ -ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tーブチルジ メチルシリル（TBDMS)基、 tーブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac )基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリル ォキシカルボ-ル（Alloc)基または 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル（Troc)基 等が挙げられる。
[0100] ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 t—ブトキシカル ボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1一（4ービフヱ-ル）エト キシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ -ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基または 2—（トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。
[0101] チオール基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメ チル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエニルメチル基またはァセ チル (Ac)基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T . W. Greene, Protective Groups m Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
[0102] 一般式 (Π)で示される化合物のうち環 Aがチアゾールであり、環 Bがチアゾールで ある化合物、すなわち一般式 (Π— 1) [化 26]
Figure imgf000056_0001
(式中、 R4—1は R4と同じ意味を表わし、 R5—1は R5と同じ意味を表わすが、
Figure imgf000056_0002
および R 5_1に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場 合には保護されているものとする。その他の記号は同じ意味を表わす。）で示される 化合物は反応工程式 1に示される方法で製造することができる。反応工程式 1中、 H aloはハロゲン原子を表わし、 R2QQは Cl〜4アルキル基またはフエ二ル基を表わし、そ の他の記号は上記と同じ意味を表わす。
[化 27]
反応工程式 1
Figure imgf000057_0001
チォゥレア化反応
Figure imgf000057_0002
また、 一般式 (X)および一般式 (ΧΠ)で示される化合物のうち環 Aおよび環 Bが伴 にチアゾールであり、 Wが塩素である化合物、すなわち一般式 (X— 1)および (XII— 1)
[化 28]
Figure imgf000058_0001
(X-l) (XII-1)
(式中、全ての記号は同じ意味を表わす。）で示される化合物は、例えば、反応工程 式 2に示される方法で製造することができる。
[化 29]
反応工程式 2
H
Figure imgf000058_0002
(X-1) (XII-1)
(式中、全ての記号は同じ意味を表わす。 )
反応工程式 1中、出発原料として用いる一般式 (IV)および (VI)で示される化合物 は公知である力、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Tra nsf ormations： A Guide to Functional Group Preparations 2nd Editio n (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された 方法を用いることにより容易に製造することができる。
[0106] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物について は、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehen sive urganic Transformations： A Guide to Functional Group Prepar ations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
[0107] 本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0108] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することがで きる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい
[0109] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用す るために十分安全であることが確認された。
[0110] [医薬品への適用]
一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（ 以下、本発明化合物と略記する場合がある。）は、哺乳動物 (例えば、ヒト、非ヒト動物 、例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）に対して、優 れたキナーゼ阻害活性、特に JNK阻害活性を有するため、キナーゼ関連疾患、 JNK 関連疾患や c Jun関連疾患、例えば、代謝性疾患 (例えば、糖尿病 (インスリン抵抗 性糖尿病または非インスリン抵抗性糖尿病）、高脂血症、その他のインスリン抵抗性 疾患等)、炎症性疾患 (例えば、鼻炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎、胸膜炎、気管支喘 息、慢性肺気腫、肺繊維症、炎症性腸疾患、急性脾炎、慢性脾炎、成人呼吸困難 症候群、慢性甲状腺炎、自己免疫性胃炎等)、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、グレー ブス病、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫 、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉 腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再還流に伴う疾患、心筋虚 血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥 大、異常免疫応答、発熱、細胞老化、アポトーシス関連疾患、糖尿病性筋萎縮、体 重増加等の予防および zまたは治療剤として用いることができる。また、本発明化合 物は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネ コ、ゥサギ、ラット、マウス等）に対して、 TNF— α産生阻害作用を有するため、 TNF α介在性疾患、例えば、炎症性疾患 [例えば、糖尿病性合併症 (例えば、網膜症 、腎症、神経障害、大血管障害等)、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、 糸球体腎炎、脾炎、乾癬、痛風、アジソン病 (Addison' s disease)、骨炎症（例え ば、骨炎 (例えば、骨髄炎、骨軟化症、骨膜炎等)、関節炎 (例えば、関節リウマチ、 変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等)）、炎症性眼疾患、炎 症性肺疾患 (例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫 症候群 (ARDS)、重症急性呼吸器症候群 (SARS)等）、炎症性腸疾患 (例えば、ク ローン病 (Crohn' s disease)、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患 (例えば、アレル ギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等)、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶 (例えば、 対宿主性移植片拒絶反応等)等]、中枢系疾患 [例えば、中枢神経障害 (例えば、脳 出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症 等）、神経変性疾患 (例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬 化症 (ALS)、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト ヤコブ病等]、呼吸器系疾 患 [例えば、喘息、成人呼吸脅迫症候群 (ARDS) ,慢性肺炎症性疾患等]、循環器 系疾患 [例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋 梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析 低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群 (DIC)、再灌流障害、 PTCA後再狭窄 等]、泌尿器系疾患 [例えば、腎不全等]、代謝系疾患や内分泌系疾患 [例えば、糖 尿病、高脂血症等]、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症等]、癌疾患 [例えば、悪性腫瘍 (例 えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪 液質等]、感染症 [例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルェン ザウィルス、ヘルぺスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液 質、後天性免疫不全症候群 (AIDS)による悪液質、毒血症 (例えば、敗血症、敗血 症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィル ス感染に伴う重症急性呼吸器症候群 (SARS)等)等]等の予防および Zまたは治療 剤として用いることができる。キナーゼ関連疾患、 JNK関連疾患、 c Jun関連疾患、 および TNF— α介在性疾患としては、上記に列挙した疾患に限定されず、これらの 関与が示唆されている疾患、およびこれらの関与が今後見出される疾患をもすベて 包含する。さらに、本発明化合物は、キナーゼ阻害作用、特に JNK阻害作用、およ び TNF— α産生阻害作用に基づいて、好酸球浸潤抑制作用をもたらすことができる 。この作用によって、本発明化合物は、鼻閉改善剤として用いることもできる。従って 、本発明化合物は、好酸球の浸潤が関与する疾患、例えば、慢性蓴麻疹、アトピー 性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎、湿疹、疱疹性 皮膚炎、乾癬、好酸球性肺炎 (PIE症候群)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、 接触性皮膚炎、搔痒、乾燥性皮膚炎、急性蓴麻疹、痒疹等の予防および Zまたは 治療剤として、さらに鼻閉改善剤としても用いることができる。
本発明化合物は、 JNKのプロテインキナーゼとしての機能を阻害するものであれば ょ 、。従って、 JNKのサブタイプ（例えば、 JNK1、 JNK2、 JNK3)に対する特異性は 特に限定されない。例えば、 JNK1を含めて非特異的に阻害するもの（例えば、後記 の実施例に記載の酵素系等で、 JNK1^JNK2、 JNK1^JNK3、また ίお NK1、 2、 3 における 値の解離が 10倍以内であるもの等)また ίお NK1を特異的に阻害する
50
もの（例えば、後記の実施例に記載の酵素系等で、 JNK1と他の酵素活性に対する I C 値の解離が少なくとも約 10倍以上のもの）が含まれる。特に好ましくは、 JNK1を 特異的に阻害するものである。
[0112] 本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常、医薬組成物として、全身的また は局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、哺乳動物 (例えば、ヒト、非ヒト動物、 例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）に対して投与 することができる。
[0113] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 1回につき、約 lmgから lOOOmgの範囲で、 1日 1回から数 回経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、約 lmgから lOOmgの範 囲で、 1日 1回力 数回非経口投与 (好ましくは、静脈内投与)されるか、または 1日約 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
[0114] 本発明化合物を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている 自体公知の手段に従って、本発明化合物をそのまま、或いは薬理学的に許容される 担体と混合して、例えば、内服用固形剤（例えば、錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティン グ錠を含む)、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等)、内服用液剤、外用液剤、注射 剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口的または非経口的 (例えば、局所 、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。力かる製剤中の本発明化合物 の含有量は、製剤全体の約 0. 01重量％ないし約 100重量％、好ましくは、約 0. 1 重量％ないし約 50重量％、さらに好ましくは、約 0. 5重量％ないし約 20重量％であ る。
[0115] これらの医薬製剤の製造に用いられる本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物 質であるものに限定されず、不純物 (例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、 原料等、または分解物等)を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有してい てもよい。
これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤 素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤に おける賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、或いは液剤における溶剤、溶解補助 剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さら に必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添 加物を適宜、適量用いることもできる。
経口投与のための内服用固形剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤または顆 粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま れる。力かる内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのま ま力、または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロー ス、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケィ酸等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セル口 ース、白糖、 D—マン-トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デ ンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチル セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリ ゥム、 L—ヒドロキシプロピルセルロース等)または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等)等と混合され、常法に従 つて製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で 被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような 吸収されうる物質のカプセルを用いてもょ 、。
[0116] 経口投与のための内服用液剤としては、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤またはエリキシル剤等が挙げられる。力かる液剤においては、ひとつまた はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノー ルまたはそれらの混液等）を用いて溶解、懸濁または乳化される。該液剤はさらに、 湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有し ていてもよい。
[0117] 非経口投与のための注射剤は、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例 えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、 静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤または静脈内への点滴 剤等が挙げられる。また、非経口投与のための注射剤は、溶液、懸濁液、乳濁液お よび用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひ とつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、 ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。 該注射剤はさらに、安定化剤（例えば、 D—ソルビトール、 D—マン-トール、 Lーァラ ニン、ァスコルビン酸、アルブミン、イノシトール、ダルコン酸ナトリウム、チォグリコー ル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、溶解補助剤（例えば、ダルタミ ン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピ レングリコール、 D—マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン 、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等）、乳化ま たは懸濁化剤（例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリ ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化 ベンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等）、親水性高分子 (例えば、ポリビュルァ ノレコーノレ、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル口 ース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセ ルロース等)等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）、等張化剤（例えば、ブ ドウ糖、 D—ソルビトール、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール等）、緩衝剤（ 例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等）、保存剤（例えば、パ ラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチル アルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、ァスコルビ ン酸、 α—トコフエロール等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌 するか無菌操作法によって製造、調製される。また、無菌の固形剤、例えば、凍結乾 燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に 溶解して使用することもできる。凍結乾燥は、自体公知の方法によって行うことができ る。一般的には、約— 25°C以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約 13. 3Pa以 下に保ちながら、棚温を約 25°Cないし約 40°Cに到達するまで昇温させつつ乾燥す る方法が好ましい。
[0118] 非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤 および膣内投与のためのペッサリー等が挙げられる。スプレー剤は、一般的に用いら れる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩 衝剤、例えば、塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウム或いはクェン酸のような等張剤を含 有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2, 868, 691号お よび同第 3, 095, 355号に詳しく記載されている。
[0119] 本発明化合物は、（1)該化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強、（2)該化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)該 化合物の副作用の低減等の目的のために、他の薬物と組み合わせて、併用剤として 投与してもよい。また、併用する他の薬物 (以下、併用薬物と略記する場合がある。 ) の、（1)予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、（2)動態'吸収改 善、投与量の低減、および Zまたは（3)副作用の低減のために本発明化合物を組み 合わせて、併用剤として投与してもよい。
[0120] 本発明化合物と併用薬物の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤として投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤として投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また 、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、併用薬物を後に投与してもよ いし、併用薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよぐそれぞれの投与 方法は同じでも異なっていてもよい。本発明化合物と併用薬物の併用剤により、予防 および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防お よび Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患である力、または併用薬 物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患であればよ い。本発明化合物と併用薬物の併用剤における本発明化合物と併用薬物の重量比 は特に限定されない。また、併用薬物は、低分子化合物に限定されず、高分子のタ ンパク、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ 、抗体、またはワクチン等であってもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられて いる用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の 配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組 み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1重量部に対 し、併用薬物を約 0. 01重量部ないし約 100重量部用いればよい。併用薬物は、以 下に示す同種群および異種群力 任意に 1種または 2種以上を任意の割合で、適宜 組み合わせて投与してもよ!/、。
[0121] 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する併 用薬物には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけで なく今後見出されるものも含まれる。本発明化合物と併用し得る併用薬物としては、 例えば以下に示すもの等が挙げられる。
[0122] 本発明化合物の、関節炎に対する予防および Zまたは治療効果を補完および Z または増強するための併用薬物としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬 、カンナピノイド一 2受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵 素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、接着分子阻 害薬、抗サイト力イン性タンパク質製剤 (例えば、抗 TNF— α製剤、抗 IL (インター口 ィキン） - 1製剤、抗 IL— 6製剤等)、抗サイト力イン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リ ゥマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬または c Jun N末端キナーゼ阻害薬等が挙げ られる。
[0123] 本発明化合物の、炎症性腸疾患に対する予防および Zまたは治療効果を補完お よび/または増強するための併用薬物としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ 阻害薬、カンナピノイド一 2受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン 合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、接着 分子阻害薬、抗サイト力イン性タンパク質製剤、抗サイト力イン薬、免疫調節薬、ロイ コトリェン受容体拮抗薬、抗コリン薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成 酵素阻害薬、インターロイキン 8拮抗薬、ポリ (ADP)—リボースポリメラーゼ阻害薬、 ミトコンドリアルペンゾジァゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰 瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジンまたはサラゾスルフアビリジン等が挙げられる。 [0124] 本発明化合物の、呼吸器系疾患に対する予防および Zまたは治療効果を補完お よび/または増強するための併用薬物としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ 阻害薬、カンナピノイド一 2受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン 合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、接着 分子阻害薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサン A2受容体拮抗 薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、 β 2アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導 体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイト力イン性タンパク質製剤、抗サイト力 イン薬、フオルスコリン製剤またはメディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
[0125] 本発明化合物の、高脂血症に対する予防および Ζまたは治療効果を補完および Ζまたは増強するための併用薬物としては、例えば、 MTP (Microsomal Triglyce ride Transfer Protein)阻害薬、 HMG— Co A (3—ヒドロキシ— 3—メチルダルタ リル コェンザィム A)還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フイブラート系 製剤（フイブリン酸誘導体）、 AC AT (ァシル CoA:コレステロール O ァシルトラン スフエラーゼ）阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆 汁酸吸収阻害薬、回腸 Na+Z胆汁酸共輸送体 (ileal NaVbile acid transport er;IBAT)阻害薬、 LDL (低分子量リポ蛋白質)受容体活性化薬、 LDL受容体発現 増強薬、リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤またはその他の抗高コ レステロール血症治療薬等が挙げられる。
[0126] 本発明化合物の、糖尿病または糖尿病合併症に対する予防および Zまたは治療 効果を補完および Zまたは増強するための併用薬物としては、例えば、スルホニル 尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系製剤、 a ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インス リン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP (ジぺプチジルぺプチダーゼ ) 4阻害薬、 PTP 1B (プロテインチロシンフォスファターゼ 1B)阻害薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬 、 PPAR ( (ペルォキシソーム増殖活性化受容体；例えば、 PPAR a、 PPAR y、 PP AR δ等）作動薬、 PPAR阻害薬、 11 β—HSD (ヒドロキシステロイドデヒドロゲナー ゼ） 1阻害薬または糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。
[0127] ΜΤΡ阻害薬としては、例えば、 BMS— 201038、 BMS— 212122、 BMS— 200 150、 GW— 328713または R— 103757等力挙げられる。 HMG— CoA還元酵素阻害薬としては、例えば、アトルバスタチン、フルパスタチン 、口パスタチン、ピタパスタチン、プラバスタチン、ロスパスタチンまたはシンパスタチン 等が挙げられる。
ACAT阻害薬としては、例えば、 F— 12511、 F— 1394、 CI— 1011、メリナミド、 F CE27677または RP73163等が挙げられる。
スクアレン合成酵素阻害薬としては、例えば、 TAK— 475等が挙げられる。 フイブラート系製剤としては、例えば、 gemfibrozil, clofibrate、 bezafibrateまた は fenofibrate等が挙げられる。
[0128] コレステロール吸収阻害薬としては、例えば、 SCH48461等が挙げられる。
胆汁酸吸収阻害薬としては、例えば、 cholestyramineまたは cholestagel等が挙 げられる。
LDL受容体活性ィ匕薬および LDL受容体発現増強薬としては、例えば、 MD - 70 0または LY295427等が挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、例えば、 orlistat等が挙げられる。
[0129] スルホニル尿素系血糖降下薬としては、例えば、ァセトへキサミド、ダリベンクラミド、 ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミドまたはグリメピリ ド等が挙げられる。
ビグアナイド系製剤としては、例えば、塩酸プフォルミンまたは塩酸メトフオルミン等 が挙げられる。
a ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ァカルボースまたはボグリボース等が 挙げられる。
速効型インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニドまたはレバグリニド等が 挙げられる。
DPP4阻害薬としては、例えば、 NVP— DPP728A等が挙げられる。
β 3アドレナリン受容体作動薬としては、 f列えば、 AJ9677, L750355または CP33
1648等が挙げられる。
PPAR作動薬としては、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまた ίお TT— 5
01等が挙げられる。 糖尿病合併症治療薬としては、例えば、エノ ルレスタツト等が挙げられる。
[0130] ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロラゾン、フル オシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオ ン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、 アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デ キサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸 プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、トリアムシノロンァセト -ド、ピ バル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン 、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナト リウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、酢酸プレドニゾ ロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾ ロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸 デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾ ン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、 ST— 126P、シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネ ート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネートまたはメチルプレド-ゾロン ナトリウムスクシネート等が挙げられる。
[0131] エラスターゼ阻害薬としては、例えば、 ONO— 5046、 ONO— 6818、 MR— 889 、 PBI— 1101、 EPI— HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0892、 ZD— 8321、 GW— 3116 16、 DMP— 777、 L— 659286、 L— 658758、 L— 680833、 L— 683845または AE— 3763等が挙げられる。
[0132] プロスタグランジン類 (以下、 PGと略記する。）としては、例えば、 PG受容体ァゴ- スト、 PG受容体アンタゴ-スト等が挙げられる。
PG受容体としては、例えば、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体 (DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)または TX
(トロンボキサン)受容体 (TP)等が挙げられる。 [0133] プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルフアビリジン、メサ ラジン、ォサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 JTE— 522、オーラノフィン、カルプ口フエ ン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケト プロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサプロジン、パーサ ルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデッタス、ピロキシカムシンナ メート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェンまたはプラノプロフェン等が挙げら れる。
[0134] ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、 PDE4阻害薬であるロリプラム、シロ ミラスト（商品名ァリフ口）、 Bayl9— 8004、 NIK— 616、口フルミラスト（BY— 217)、 シノ ムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM — 976、 V- 11294A, PD— 168787、 D— 4396、 IC— 485等、または PDE5阻害 薬である、シルデナフィル等が挙げられる。
[0135] 接着分子阻害薬としては、例えば、《4インテグリン等の拮抗薬等が挙げられる。
[0136] 抗 TNF— a製剤としては、例えば、 TNF— aに対する抗体、可溶性 TNF— a受 容体、 TNF— α受容体に対する抗体または可溶性 TNF— α結合タンパク等も含ま れ、例えば、インフリキシマブまたはエタネルセプト等が挙げられる。
抗 IL—1製剤としては、例えば、 IL—1に対する抗体、可溶性 IL—1受容体、 IL- 1 Raまたは IL 1受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、アナキンラ等が挙げられ る。
[0137] 抗 IL— 6製剤としては、例えば、 IL— 6に対する抗体、可溶性 IL 6受容体または I L 6受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、 MRA (Anti— Interleukin 6 Re ceptor Antibody)等が挙げられる。
[0138] 免疫調節薬としては、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、ァスコマイシン、レフ ルノミド、ブシラミン、サラゾスルフアビリジン、ァザチォプリン、タクロリムスまたはシクロ フォスフアミド等が挙げられる。
[0139] 疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば、金チォグルコース、金チオリンゴ酸ナト リウム、オーラノフィン、クロ口キン、ァクタリット、 D ぺ-シラミン製剤、口ベンザリット ニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキンまたはサラゾスルフアビリジン等が挙げら れる。
[0140] 非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピ リン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプロフェン、 ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、ジクロ フエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシ ン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエ ナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナ プロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フエ ノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプ 口フェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸 アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキシフェン ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾー ル、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン 、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン 、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬または非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
[0141] ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカス ト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 CS— 615、 YM— 158、 L— 740515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 36 496、 BIIL— 284または ONO— 4057等が挙げられる。
[0142] 抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウムまたはレバトロペート（U K— 112166)等が挙げられる。
[0143] 局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ 力インまたは塩酸テトラカイン等が挙げられる。
[0144] 防御因子増強薬としては、例えば、スクラルフアート、アルジォキサ、テプレノン、塩 酸セトラキサートまたはオルノプロスチル等が挙げられる。
[0145] トロンボキサン A2受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミ トロバンカルシウム水和物または KT— 2— 962等が挙げられる。 トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレル、ォザダレルナト リウムまたはイミトロダストナトリウム等が挙げられる。
[0146] β 2アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フエノテロール、硫酸 サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテ ロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピ ネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩 酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩 酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリ ン、 AR— C68397、レボサルブタモール、フオルモテロール、 KUR— 1246、 KUL — 7211、 AR— C89855または S— 1319等力挙げられる。
[0147] キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シ パムフィリンまたはジプロフィリン等が挙げられる。
[0148] 去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロム へキシン、カルボシスティン、塩酸アンブロキノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L ェチルシスティンまたはチロ キサポール等が挙げられる。
[0149] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ノレマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシ ン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシンまたは塩酸セフエタメトピボキ シル等が挙げられる。
[0150] 吸入用の抗生物質としては、例えば PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシンまたは塩酸セフエタメトピボキシル等が 挙げられる。
[0151] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミ ゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、 デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタ ゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィンまたはアタリバス チン等が挙げられる。
[0152] 抗サイト力イン薬としては、非タンパク質製剤であって、サイト力インの作用を遮断す るものはすべて含み、例えば、 MAPキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイト力イン 産生抑制薬、 TNF- a変換酵素阻害薬、 IL- Ι β変換酵素阻害薬、 IL 6拮抗薬 、 IL— 8拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬またはアンチセンス化合物等が 挙げられる。
[0153] MAPキナーゼ阻害薬としては、例えば、 PD— 98059等が挙げられる。
遺伝子調節薬としては、例えば、 NF- κ B (ェヌエフカッパビー）、 ΙΚΚ (Ι κ Βキナ ーゼ） 1、 ΙΚΚ 2または ΑΡ— 1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙 げられる。
サイト力イン産生抑制薬としては、例えば、トシル酸スブラタスト (商品名アイピーディ )、 Τ 614、 SR— 31747またはソナチモド等が挙げられる。
ケモカイン拮抗薬としては、例えば、 ΟΝΟ— 4128等が挙げられる。
[0154] 遺伝子治療薬としては、例えば、インターロイキン 4、インターロイキン 10、可溶性 IL
1受容体または可溶性 TNF— a受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を 亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。
[0155] メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラストまたはべミロラストカリウム等 が挙げられる。
[0156] c-Jun N末端キナーゼ阻害薬としては、例えば、 SP600125 (Anthra[l, 9— cd]Pyrazol-6 (2H) -one)、 WO00/35906, WO00/35909, WO00/359 21、 WO00/64872または WO00/75118に記載のィ匕合物等力 S挙げられる。
[0157] 本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（1)本発明化合物または併 用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（2)患 者の症状 (軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用薬物を選択することがで きる、（3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、患者へ の投与量を減らすことができ、治療期間を任意に延長することができる、（4)本発明 化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図るこ とができる、（5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ る、等の優れた効果を得ることができる。特に併用薬物がステロイド薬である場合には 、ステロイド薬単独で用いる時よりも弱いクラスのステロイド薬の使用が可能である。ま た、一般的に、フイブラート系製剤と HMG— CoA還元酵素阻害薬を併用した場合 には、副作用として横紋筋融解症が起こりうることが知られているが、上記の併用剤と することで、横紋筋融解症の発生率およびその程度を低減し得る可能性がある。
[0158] 以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称 する。本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は 限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成 物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投 与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の併用剤の 投与形態は、特に限定されず、生体内で、本発明化合物と併用薬物とが組み合わさ れていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)本発明化合物と併用薬 物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)本発明化合物と併用薬物 とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)本発 明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での 時間差をおいての投与、（4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、または（5)本発明化合物と併用薬物 とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての 投与 (例えば、本発明化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投 与)等が挙げられる。
[0159] 本発明の併用剤を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられてい る自体公知の手段に従って、本発明化合物および Zまたは併用薬物をそのまま、或 いは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、内服用固形剤 (例えば、錠剤（ 糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等）、内 服用液剤、外用液剤、注射剤、坐剤または徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口 的または非経口的 (例えば、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができ る。
[0160] これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤 素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤に おける賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、或いは液剤における溶剤、溶解補助 剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さら に必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添 加物を適宜、適量用いることもできる。
[0161] 賦形剤としては、例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース 、デンプン、コーンスターチまたは軽質無水ケィ酸等が挙げられる。結合剤としては、 例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム、結晶セルロース、 白糖、 D—マン-トール、デキストリン、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロースまたはカルボキシ メチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、繊維素グリコー ル酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー スカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたは L—ヒドロキシプロピルセル ロース等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸カルシウム、タルクまたはコロイドシリカ等が挙げられる。溶剤としては、例えば、 注射用蒸留水、生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、ゴマ油、トウモロコシ油 、ォリーブ油等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのような アルコール類等およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。安定化剤としては、例 えば、 D—ソルビトール、 D—マン-トール、 L—ァラニン、ァスコルビン酸、アルブミン 、イノシトール、ダルコン酸ナトリウム、チォグリコール酸ナトリウムまたはポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、グルタミン酸、ァ スパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピレンダリ コール、 D—マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレス テロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウムまたはクェン酸ナトリウム等が挙げられ る。乳化または懸濁化剤としては、例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリェタノ ールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン ザルコ-ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等)または親水性高分 子（例えば、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチルセルロー スナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース等）等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D—ソル ビトール、塩ィ匕ナトリウム、グリセリンまたは D—マン-トール等が挙げられる。緩衝剤 としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩またはクェン酸塩等の緩衝液等が挙げ られる。保存剤としては、例えば、ノラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一 ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸またはソルビン酸等が 挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸または α—トコフ エロール等が挙げられる。
[0162] 本発明の併用剤における本発明化合物の配合比は、製剤の形態によって相違す る力 通常製剤全体に対して約 0. 01重量％ないし約 100重量％、好ましくは、約 0. 1重量％ないし約 50重量％、さらに好ましくは、約 0. 5重量％ないし約 20重量％で ある。本発明の併用剤における併用薬物の配合比は、製剤の形態によって相違する 力 通常製剤全体に対して約 0. 01重量％ないし約 100重量％、好ましくは、約 0. 1 重量％ないし約 50重量％、さらに好ましくは、約 0. 5重量％ないし約 20重量％であ る。本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相 違するが、通常製剤全体に対して約 1重量％ないし約 99. 99重量％、好ましくは、 約 10重量％ないし約 90重量％程度である。また、本発明化合物と併用薬物をそれ ぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
[0163] これらの製剤は常法 (例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。例 えば、錠剤は、本発明化合物または Ζおよび併用剤薬物をそのまま、または賦形剤 、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを適 当な方法で顆粒とし、滑沢剤等を加えて圧縮成型するか、本発明化合物または Ζお よび併用剤薬物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な 添加剤を加えて均等に混和したものを直接圧縮成型して製造するか、または予め製 造した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型 することで製造することができる。かかる錠剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を カロえることもできる。また、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤は
、本発明化合物または Zおよび併用剤薬物の一定量を、水性溶剤の場合は、注射 用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は、通常植物油等に溶解、懸 濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物または Zおよび併用剤薬 物の一定量を、注射用容器に密封して製造することができる。経口投与用の製剤に 用いられる担体としては、例えば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシ メチルセルロースナトリウム等の製剤分野にぉ 、て常用されて 、る物質が用いられる 。注射用の製剤に用いられる担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、ダルコ一 ス溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添カロ することちでさる。
[0164] 本発明の併用剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間 等により異なるが、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ成人一人あ たり、 1回につき、約 0. lmg力ら lOOOmgの範囲で、 1曰 1回力ら数回経口投与され る力、または成人一人あたり、 1回につき、約 0. lmgから lOOmgの範囲で、 1日 1回 力も数回非経口投与 (好ましくは、静脈内投与)されるか、または 1日約 1時間から 24 時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0165] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与 量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。併用薬 物は、副作用が問題とならない範囲で、かつ本発明の目的が達成できる限り、どのよ うな量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、 投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調 剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
[0166] 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、そ の後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与す る有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合 、併用薬物を投与した後約 1分ないし約 3日以内、好ましくは約 10分ないし約 1日以 内、より好ましくは約 15分ないし約 1時間以内に本発明化合物を投与する方法等が 挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、約 1 分ないし約 1日以内、好ましくは約 10分ないし約 6時間以内、より好ましくは約 15分 ないし約 1時間以内に併用薬物を投与する方法等が挙げられる。
実施例
[0167] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLC (Thin Layer Chromatograph y)に示されるカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は 体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している 本明細書で用いた命名法は、 ACDZName (登録商標）（バージョン 6.00、 Advanc ed Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行なった。
[0168] 実施例 1
ェチル 2 ブロモー 3 ォキソー3—（4 ピリジ-ル）プロパノアート 臭化水素酸 塩
ェチル 3—ォキソ 3— (4—ピリジ-ル）プロパノアート（8. l lg)をジクロロメタン（ 80mL)に溶解した。反応液に臭素（2. ImL)を加えて室温で 2. 5時間撹拌した。析 出してきた結晶を濾取し、乾燥することにより以下の物性値を有する標題ィ匕合物（11 . 2 g)を得た。
TLC :Rf 0. 30 (へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)；
NMR (DMSO- d )： δ 8. 94, 8. 09, 7. 68, 4. 76, 4. 09, 1. 13。
6
[0169] 施例 2
4 フエニノレー 1, 3 チアゾーノレ 2 ァミン
2 クロ口一 1—フエ-ルエタノン（3. 09g)、チォゥレア（1. 67g)をァセトニトリル（2 OmL)に溶解し、トリェチルァミン（2. 9mL)をカ卩えて 80°Cで 2時間加熱した。反応溶 液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。濃縮し、得ら れた残渣を (へキサン Z酢酸ェチル)で再結晶することにより、以下の物性値を有す る標題化合物（2. 64g)を得た。
TLC :Rf 0. 52 (へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)；
NMR (CDC1 )： δ 7. 83- 7. 75, 7. 42— 7. 34, 7. 34— 7. 26, 6. 73, 5. 0
3
4
[0170] 実施例 3
Ν べンゾィルー Ν，一（4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォゥレア 実施例 2で製造したィ匕合物（3. 2g)をアセトン（20mL)に溶解し、ベンゾィルイソチ オシアナート（2. 96g)を加えて室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、ァセト ンで洗浄し、乾燥した。さらに母液を濃縮し、残渣をアセトンで洗浄し、濾取して乾燥 させ、先程の析出した結晶を合わせ、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（5. 09g) を得た。
TLC :Rf 0. 61 (n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)；
NMR (CDC1 )： δ 13. 93, 9. 15, 7. 97— 7. 88, 7. 72— 7. 65, 7. 62— 7.
3
54, 7. 47- 7. 39, 7. 38— 7. 30, 7. 23
[0171] 施例 4
Ν- (4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォゥレア
実施例 3で製造したィ匕合物（5. 09g)をメタノール（18mL)に懸濁し、 5N水酸化ナ トリウム水溶液 (4. 5mL)をカ卩えて室温で 3時間撹拌後、 50°Cに昇温し、さらに 3時間 撹拌し、室温で一晩放置した。反応溶液に 2N塩酸を加えて中和した後、メタノール を減圧留去し、水をカ卩えて結晶を濾取した。得られた結晶は水で洗浄し、乾燥した。 へキサン Z酢酸ェチルで再結晶を行うことにより、以下の物性値を表わす標題ィ匕合 物（3. 39g)を得た。
TLC :Rf 0. 39 (n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)；
NMR (DMSO- d )： δ 11. 67, 8. 75, 7. 87— 7. 82, 7. 52, 7. 46— 7. 38
6
, 7. 36- 7. 28
[0172] 実施例 5 ェチル 2— [ (4 フエ-ル— 1, 3 チアゾール—2—ィル）ァミノ]— 4— (4 ピリジ -ル）ー1, 3 チアゾールー 5 カルボキシラート 二臭化水素酸塩
実施例 1で製造した化合物（3. 64g)と実施例 4で製造した化合物 (2.67g)をェタノ ール (40mL)に溶解し、 80°Cで 1. 5時間撹拌した。濃縮し、酢酸ェチルを加えて結 晶を濾取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（3. 79g)を得 た。
TLC :Rf 0. 35 (ジクロロメタン Zメタノール = 19Zl)；
NMR (DMSO- d )： δ 9. 02— 8. 93, 8. 37— 8. 23, 7. 97, 7. 69, 7. 56—
6
7. 45, 7. 45- 7. 35, 4. 26, 1. 26。
[0173] 実施例 6
ェチル 2— [ (4—フエ-ルー 1, 3 チアゾール—2—ィル）（プロピオ-ル）ァミノ]— 4一（4 ピリジ-ル）—1, 3—チアゾールー 5—カルボキシラート
[化 30]
Figure imgf000080_0001
実施例 5で製造したィ匕合物（123mg)にピリジン（2mL)および無水プロピオン酸（1 mL)を加えて 80°Cで 3時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl→ lZl)で精製し以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (73mg)を得た。
TLC :Rf 0. 50 (へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 09, 1. 23, 2. 43— 2. 56, 4. 25, 7. 36, 7. 44, 7
6
. 54, 7. 94, 8. 39, 8. 58。
[0174] ¾施例 6 (ί)〜 施例 6 (1 3)
実施例 1で製造したィ匕合物の代わりに相当する化合物 (プロモケトン体)を用い、実 施例 2で製造した化合物の代わりに相当する化合物（ァミン体)を用いて実施例 3→ 実施例 4→実施例 5→実施例 6と同様の操作を行 ヽ、必要に応じて塩に置換すること によって以下の本発明化合物を得た。 [0175] 実施例 6 (1)
N- (4—フエ-ルー 1, 3—チアゾール—2—ィル）— N— [4— (4—ピリジ-ル）—1 , 3—チアゾール—2—ィル]ァセトアミド 酢酸塩
TLC :Rf 0. 33 (へキサン Z酢酸ェチル = lZl)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 88— 1. 92, 2. 23, 7. 28— 7. 38, 7. 38— 7. 48,
6
7. 74- 7. 81, 7. 84- 7. 93, 8. 19, 8. 44, 8. 56— 8. 63, 11. 96。
[0176] 実施例 6 (2)
Ν- (4—フエ-ルー 1, 3—チアゾール—2—ィル）— Ν— [4— (4—ピリジ-ル）—1 , 3—チアゾールー 2—ィル]プロパンアミド
TLC :Rf 0. 30 (へキサン Z酢酸ェチル = lZl)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 09, 2. 43— 2. 50, 7. 28— 7. 37, 7. 37— 7. 47,
6
7. 73- 7. 80, 7. 83- 7. 92, 8. 20, 8. 44, 8. 56— 8. 63。
Figure imgf000081_0001
2—メチル— N— (4—フエ-ルー 1, 3—チアゾール—2—ィル） -N- [4— (4—ピリ ジニル）—1, 3—チアゾールー 2—ィル]プロパンアミド
TLC :Rf 0. 36 (へキサン Z酢酸ェチル = lZl)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 17, 2. 59— 2. 71, 7. 33, 7. 42, 7. 76, 7. 86, 8
6
. 22, 8. 45, 8. 59。
[0178] ¾細16 (4)
3—メチル— Ν— (4—フエ-ルー 1, 3—チアゾール—2—ィル） -Ν- [4— (4—ピリ ジニル）—1, 3—チアゾールー 2—ィル]ブタンアミド
TLC :Rf 0. 38 (へキサン Z酢酸ェチル = lZl)；
NMR (DMSO- d )： δ 0. 89, 2. 09— 2. 22, 2. 34, 7. 27— 7. 37, 7. 37—
6
7. 47, 7. 76, 7. 86, 8. 21, 8. 44, 8. 59。
[0179] 実施例 6 (5)
Ν- (4—フエ-ル— 1, 3—チアゾール—2—ィル）— Ν— [4— (3—ピリジ-ル）—1
, 3—チアゾーノレー2—ィノレ]ァセトアミド
TLC :Rf 0. 43 (へキサン Z酢酸ェチル = lZl)； NMR (DMSO-d )： δ 2.23, 7.28— 7.37, 7.37— 7.50, 7.87, 8.14—
6
8.22, 8.28, 8.51, 9.03— 9.08。
[0180] 実施例 6 (6)
N- (4 フエ-ルー 1, 3 チアゾール—2—ィル） N— [4— (2 ピリジ-ル）—1
, 3 チアゾーノレー2—ィノレ]ァセトアミド
TLC:Rf 0.70 (へキサン Z酢酸ェチル =lZl)；
NMR (DMSO-d )： δ 2.23, 7.27— 7.46, 7.78— 7.89, 8.13, 8.32,
6
8.58-8.64。
[0181] 実施例 6 (7)
Ν- [5—メチルー 4一（4 ピリジ-ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル] Ν— (4— フエニル—1, 3 チアゾール - 2 ィル）プロパンアミド
TLC:Rf 0.59 (ジクロロメタン Zメタノール =9Zl)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.09, 2.48— 2.52, 2.78, 7.34, 7.42, 7.88, 8
6
.01-8.11, 8.22, 8.82。
[0182] meis)
N-{4-[4- (ジメチルァミノ）フエ-ル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル } -N-(4 —フエ二ノレ 1, 3 チアゾーノレ - 2 ィル）プロパンアミド
TLC:Rf 0.71 (へキサン Z酢酸ェチル =lZl)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.08, 2.39— 2.57, 2.91, 6.72, 7.31, 7.40, 7
6
.67, 7.79-7.88, 8.09。
[0183] 実施例 6 (9)
ェチル 2—[1, 3 べンゾチアゾールー 2—ィル（プロピオ-ル）ァミノ]ー4 （4 ピリジニル） 1, 3 チアゾールー 5 カルボキシラート
TLC:Rf 0.73 (ジクロロメタン Zメタノール =9Zl)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.08, 1.23, 2.44— 2.56, 4.26, 7.49— 7.63,
6
7.99-8.06, 8. 17-8.23, 8.57。
[0184] 実施例 6 (10)
ェチル 2— [ァセチル（4 フエ-ルー 1, 3 チアゾール—2—ィル）ァミノ]— 4— ( 4 ピリジニル）—1, 3—チアゾールー 5—カルボキシラート
TLC :Rf 0. 52 (クロ口ホルム Zメタノール =95Z5)；
NMR (DMSO- d )： δ 8. 58— 8. 56, 8. 38, 7. 93, 7. 54— 7. 52, 7. 46—
6
7. 32, 4. 24, 2. 22, 1. 22。
[0185] 実施例 6 (11)
Ν— [4— (4 二トロフエ-ノレ） 1, 3 チアゾーノレ一 2—ィノレ Ν— (4 フエ-ノレ - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）プロパンアミド
TLC :Rf 0. 63 (へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 09, 2. 42— 2. 56, 7. 33, 7. 42, 7. 87, 8. 08, 8
6
. 22, 8. 26, 8. 43。
[0186] me (12)
ェチル 2—[ (5—フェニルー1, 2, 4ーチアジアゾールー 3 ィル）（プロピオ-ル） ァミノ]—4— (4 ピリジ-ル）—1, 3 チアゾール—5—カルボキシラート
TLC :Rf 0. 48 (ジクロロメタン:メタノール = 19 : 1)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 09, 1. 23, 2. 41, 4. 24, 7. 44— 7. 49, 7. 55—
6
7. 73, 8. 05-8. 13, 8. 50— 8. 59。
[0187] me (13)
ェチル 2 {プロピオ-ル [4一（3 チェ-ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]アミ ノ} 4 （4 ピリジ-ル） 1, 3 チアゾールー 5 カルボキシラート
TLC :Rf 0. 29 (へキサン Z酢酸ェチル = lZl)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 08, 1. 23, 2. 41— 2. 49, 4. 25, 7. 50— 7. 57,
6
7. 59- 7. 67, 7. 93— 7. 96, 8. 22, 8. 56— 8. 62。
[0188] 実施例 7
メチル 2—クロ口イソニコチナート
2 クロ口イソニコチン酸（7. 88g)をトルエン（10mL)に懸濁した。懸濁液に塩ィ匕 チォニル（7. 3mL)をカ卩えて 2時間加熱還流した。反応混合物にさらに塩化チォ- ル（5mL)、トルエン（lOmL)を加えて 2. 5時間加熱還流した。反応混合物を室温に 冷却した後、氷冷下でメタノール Zトルエン = 1Z1溶液 20mLを滴下した。反応混 合物は再度加熱還流を行った。反応混合物に水を加えた後、 1N水酸化ナトリウム水 溶液で PH12に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、以下の物性値を有 する標題化合物（9. 79g)を得た。
TLC :Rf 0. 48 (へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)；
NMR (CDC1 )： δ 8. 55, 7. 91— 7. 88, 7. 78, 3. 97。
3
[0189] 実施例 8
メチル 2—メトキシイソニコチナート
実施例 7で製造したィ匕合物（3. 38g)、ナトリウムメトキシド（1. 6g)をジォキサン（10 ml)に懸濁し、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水をカ卩えてジクロロメタン で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル =9Zl→4Zl)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合 物（2. 55g)を得た。
TLC :Rf 0. 69 (へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)；
NMR (CDC1 )： δ 8. 28, 7. 40, 7. 31, 3. 98, 3. 94。
3
[0190] 実飾 19
メチル 3—（2—メトキシー4 ピリジ-ル）ー3 ォキソプロパノアート
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（1. 22g)を Ν, N—ジメチルホルムアミド（10 mL)に溶解し、実施例 8で製造したィ匕合物（2. 55g)の N, N—ジメチルホルムアミド (2mL)溶液をカ卩え、 10分間撹拌した。さらに酢酸メチル（1. 22mL)をカ卩えて 2. 5時 間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸で反応液の液性を pH6とした。へキサ ン Z酢酸ェチル = 1Z2で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 9/1→4/ 1 )で精製し、以下の物性値を有する 標題化合物を含む混合物（ 1. 17g)を得た。
TLC :Rf 0. 41 (へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)；
NMR (CDC1 )： δ 12. 31, 8. 22, 7. 14, 7. 10, 5. 72, 3. 96, 3. 82。 [0191] 実施例 10
メチル 4— (2—メトキシ一 4 ピリジ-ル）一2— [ (4—フエ-ルー 1, 3 チアゾール —2—ィル）（プロピオ-ル）ァミノ]— 1, 3 チアゾール—5—カルボキシラート ェチル 3—ォキソー3—（4 ピリジ-ル)プロパノアートの代わりに実施例 9で製造 した化合物を用い、実施例 1と同様の方法でブロモケトン体 (メチル 2 ブロモー 3 - (2—メトキシ— 4 ピリジ-ル）—3—ォキソプロパノアート）を製造し、実施例 5→ 実施例 6と同様の操作に付すことにより以下の物性値を有する本発明化合物（26mg )を得た。
TLC :Rf 0. 72 (へキサン Z酢酸ェチル = lZl)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 09, 2. 44— 2. 58, 3. 79, 3. 82, 6. 96— 7. 01,
6
7. 13, 7. 36, 7. 40- 7. 49, 7. 90— 7. 99, 8. 15, 8. 40。
[0192] 実施例 11
メチル 3— (2—クロ口一 4—ピリジ-ル） 3—ォキソプロパノアート
実施例 8で製造したィ匕合物の代わりに実施例 7で製造したィ匕合物を用い、実施例 9 と同様の操作に付すことによって以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1. 16g)を得 た。
TLC :Rf 0. 36 (へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)；
NMR (DMSO- d )： δ 12. 34, 8. 48, 7. 67, 7. 52, 5. 77, 3. 84。
6
[0193] 実施例 12
メチノレ 4— (2 クロ口一 4 ピリジ-ノレ）一 2— [ (4 フエ-ノレ一 1, 3 チアゾーノレ —2—ィル）（プロピオ-ル）ァミノ]— 1, 3 チアゾール—5—カルボキシラート ェチル 3—ォキソ 3— (4—ピリジ-ル)プロパノアートの代わりに実施例 11で製 造した化合物（759mg)を用いて実施例 1と同様に操作し、得られた化合物と実施例 4で製造した化合物（707mg)を用いて、実施例 5→実施例 6と同様の操作に付すこ とにより以下の物性値を有する本発明化合物 (8.8mg)を得た。
TLC :Rf 0. 23 (へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 09, 2. 44— 2. 58, 3. 81, 7. 32— 7. 40, 7. 41—
6
7. 49, 7. 54, 7. 71, 7. 91— 7. 97, 8. 41, 8. 43。 [0194] 実施例 13
N- [4- (4 ァミノフエ-ル） 1, 3 チアゾール—2—ィル] N— (4 フエ-ル - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）プロパンアミド
実施例 6 (11)で製造したィ匕合物（663mg)を酢酸 (8mL)および水（0.8mL)に懸 濁し、さらに鉄粉 (424mg)をカ卩えて 80°Cで 3時間加熱した。酢酸ェチルを加えて撹 拌した後、不溶物を濾別した。溶媒を減圧留去したのち、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl→lZl)、分取薄層クロマト グラフィー（ジクロロメタン Zメタノール = 19Zl)で精製することにより、以下の物性値 を有する本発明化合物（55mg)を得た。
TLC :Rf 0. 63 (へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2)；
NMR (DMSO- d )： δ 1. 09, 2. 34, 7. 33, 7. 41— 7. 49, 7. 54, 7. 67, 7
6
. 87, 7. 96, 9. 95, 12. 42。
[0195] [生物学的実施例]
一般式 (I)で示される本発明化合物が、 JNK阻害活性を有することは、例えば、以 下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し た。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測 定精度の向上および Ζまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実 験方法を示した。
[0196] (l) TNK阳.害活件の枪討
[実験方法]
リコンビナント.ヒト JNK(JNK1 : Upstate Biotechnology # 14 327、および J NK2 : Upstate Biotechnology # 14— 329を購入した。）を含有するキナーゼ 緩衝液（25mM Tris— HCl (pH7. 5)、 5mM j8—グリセ口リン酸、 2mM ジチォ スレイトール、 0. ImM Na VO、 10mM MgCl )を、蛍光測定用 384wellプレー
3 4 2
トに添カロした（5 L) (jNKl ^O w UZwell JNKS ^O w UZwell さらに本発明 化合物を含有するキナーゼ緩衝液（5 μ L)を添加し、室温で 20分間インキュベーシ ヨンを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液 [ピオチン化 ATF 2 (5 μ g/mL) (Upstate Biotechnology # 14 432)、アデノシン三リン酸 (JN K1活性測定の場合： 2 μ molZL、 JNK2活性測定の場合： 5 μ mol/L) (Cell Sig naling Technology # 9804)、抗リン酸化 ATF2抗体（20倍希釈）（Cell Signa ling Technology # 9221L) ]を 5 μ L添加し、 30°Cで 30分間の酵素反応を行つ た。反応終了後、 0. 25%ゥシ血清アルブミン（BSA)、 lOOmM EDTAを含有する Hepes緩衝液 (pH7. 4)を 5 L添加することにより、酵素反応を停止させた。この反 応により生成された、リン酸化 ATF2と抗リン酸化 ATF2の複合体量を Alpha Sere en™ Rabbit Detectionキット（Packard # 6760607)を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、 JNKの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率(％ )として算出した。
[数 1]
A八一 Αχ)
阻害率（％) = 1 00
(AC-AB)
A：酵素非添加での測定値
B
A：酵素添加、化合物非存在下での測定値
C
A：酵素添加、化合物存在下での測定値
X
その結果、本発明化合物は、いずれも 1 molZL以下で 50%以上の JNKの酵素 阻害活性を有することが分力つた。例えば、実施例 6の化合物は、 JNK1に対する IC
5 値が、 2. 8nmol/Lであった。
0
(2) KKAvマウス 用いた糖尿病モデルにおけるインスリン抵抗件 B 善作用の檢討 雄性 KKAyZTa Jclマウスを 8週齢で入荷後、個別ケージにて約 1週間の予備飼 育を行った。予備飼育期間中および試験期間中は、固形飼料及び上水道水を給水 瓶から自由摂取させた。実験開始当日（DayO)、体重を測定し、尾静脈力もマイクロ キヤピラリーを用いて採血後、血糖値を測定した。血糖値を指標に層別無作為化法 による群分けを行ない、 1群あたり 5匹を割り付けし、投薬を開始した。投薬は、購入し ^JNK阻害化合物（SP600125 : BIOMOL カタログ No. EI— 305, Lot # P6361a)を、メチルセルロースに懸濁し、シリンジを用いてマウスの皮下に 15mgZk g体重乃至 30mgZkg体重を 1日あたり 1回連日投与した。対照群には、メチルセル ロースのみ (薬物投与群と同量）、および陽性対照薬としてピオグリタゾン (Pioglitaz one)を 50mgZkg体重を 1日 1回経口投与した。投薬開始から 2日後（Day2)な 、し 7日後（Day7)に、体重、血糖値、血漿中トリグリセライドを測定した。
[0198] その結果、投与開始から 2日後には、ピオグリタゾン投与群のみで有意な血糖値の 低下が認められた力 7日後に ίお NK阻害化合物 30mgZkg体重投与群において ピオグリタゾン投与群を上回る顕著な血糖値の低下が確認された。血漿中トリダリセラ イド値も、 JNK阻害化合物 30mgZkg体重投与群にぉ 、て有意に低下した。
一般式 (I)で示される化合物においても、前記方法と同様に検討を行うか、あるい は一般式 (I)で示される化合物を上記の媒体 (例えば、メチルセルロース、カルボキ シメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口 ース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸 留水、生理食塩水およびこれらの混合物等）に懸濁または溶解後、ゾンデを用いて 強制的に経口投与するか、またはシリンジを用いて皮下に非経口的に投与すること によって行うことで、同様の結果が得られる。
さらに、前述の生物学的実施例以外に、以下に示す用法によっても、一般式 (I)で 示される化合物の in vivoでの薬理効果を証明することができる。一般式 (I)で示さ れる化合物を動物へ投与するために用いる媒体は、化合物を、安全かつ投与可能 な状態に懸濁または溶解できるものであればよぐ例えば、当業者が化合物を動物 に投与するために用いる媒体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩 水およびこれらの混合物等を適宜選択して用いることができる。
[0199] (3)マウス ·サイト力イン産牛.モデルにおける TNF— a産牛.阻害作用の検討
雄性 BalbZcマウスに、上記の媒体に懸濁または溶解した被験薬を投与 (好ましく は、経口投与等）し、 30分後にリポポリサッカライド（LPS、 055 : B5、 Difco)を lmg Zkg体重の用量で腹腔内投与する (各群 5例)。対照群には媒体のみを投与する（5 例)。 LPS処置 90分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへノ^ン加採血を行い、 遠心分離（12, OOOr. p. m. 、 3分間、 4°C)することにより血漿サンプルを得る。得ら れた血漿サンプルは使用時まで 80°Cで保存する。血漿中の TNF— aは、市販の ELISAキット（例えば、 R&D社： # MTAOO等）等を用いて定量することができる。
[0200] (4)ラット 'サイト力イン産牛.モデルにおける TNF— a産牛.阻害作用の検討
雌性 Lewラットに、上記の媒体に懸濁または溶解した被験薬を投与 (好ましくは、経 口投与等）し、 2時間後にリポポリサッカライド (LPS、 055 : B5、 Difco)を gZkg 体重の用量で静脈内投与する (各群 5例)。対照群には媒体のみを投与する（5例)。 LPS処置 90分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへノ^ン加採血をおこない、遠 心分離（12, OOOr. p. m. 、 3分間、 4°C)することにより血漿サンプルを得る。得られ た血漿サンプルは使用時まで 80°Cで保存する。血漿中の TNF— aは、市販の E LISAキット（例えば、 GenzymeZTechne社： # 10516等）等を用いて定量すること ができる。
[0201] [製剤例]
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例 1
ェチル 2— [ (4—フエ-ルー 1, 3 チアゾール—2—ィル）（プロピオ-ル）ァミノ] -4- (4 ピリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 5 カルボキシラート（100g)、カルボ キシメチルセルロースカルシウム（20. Og)、ステアリン酸マグネシウム（10. Og)およ び微結晶セルロース（870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活 性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
[0202] 製剤例 2
ェチル 2— [ (4—フエ-ルー 1, 3 チアゾール—2—ィル）（プロピオ-ル）ァミノ] —4— (4 ピリジ-ル）—1, 3 チアゾール—5—カルボキシラート（200g)、マン- トール (20g)および蒸留水（50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し 、 5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの 活性成分を含有するアンプル 1万本を得た。
産業上の利用可能性
[0203] 一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは 、キナーゼ、特に JNK阻害作用を有し、かつ安全であることから、例えば、糖尿病、 高脂血症等の代 H4疾患や、関節リウマチ等の炎症 ¾疾患の予防および Zまたは 治療剤として使用できることから、医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000091_0001
(式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 R2は塩基性窒素原子を含有する置換 基を表わし、 R3は水素原子または置換基を表わし、環 Aはさらに置換基によって置換 されて 、てもよ 、複素環を表わし、環 Bはさらに置換基によって置換されて 、てもよ ヽ 複素環を表わし、 Xは結合手ある 、は置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の 原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、 Yは結合手あるいは置換基によって置換されて いてもよい主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わす。）で示される化合物、その塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[2] R2が置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環、ま たは置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含む複素環で置 換された炭化水素基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[3] R2が置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含み、さらに窒 素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含有してい てもよい 3〜7員の単環複素環である請求の範囲第 2項記載の化合物。
[4] R2が置換基を有していてもよい 4—ピリジル基である請求の範囲第 2項記載の化合 物。
[5] 環 Aがさらに置換基によって置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄 原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜6員の単環式複素環である請求 の範囲第 1項記載の化合物。
[6] 環 Aがさらに置換基によって置換されて!、てもよ!/、チアゾール、ォキサゾールまた はイミダゾールである請求の範囲第 5項記載の化合物。 [7] 環 Bがさらに置換基によって置換されていてもよい少なくとも 1〜3個の窒素原子を 含む 3〜15員の単環式または二環式複素環である請求の範囲第 1項記載の化合物
[8] 環 Bがさらに置換基によって置換されて!、てもよ!/、チアゾール、ォキサゾール、イミ ダゾール、ベンゾチアゾールまたはチアジアゾールである請求の範囲第 7項記載の 化合物。
[9] R3が置換基を有していてもよい芳香環である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[10] Xが一 CO 、または一 SO—であり、 Yが結合手、 O または一 NH である請
2
求の範囲第 1項記載の化合物。
[11] 一般式 (I 1)
[化 2]
Figure imgf000092_0001
(式中、 R3—1は置換基を有していてもよい芳香環を表わし、 R4は水素原子または置換 基を表わし、 R5は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は請求の範囲第 1 項と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲第 10項記載の化合物。
一般式 (I 2)
[化 3]
Figure imgf000092_0002
(式中、 R6は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は請求の範囲第 1項お よび請求の範囲第 11項と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲第 10項記載 の化合物。
一般式 (I 3)
[化 4]
Figure imgf000093_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および請求の範囲第 11項と同じ意味を表 わす。 )で示される請求の範囲第 10項に記載の化合物。
[14] 一般式 (I 4)
[化 5]
Figure imgf000093_0002
(式中、 R7は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は請求の範囲第 1項、 請求の範囲第 11項および請求の範囲第 12項と同じ意味を表わす。）で示される請 求の範囲第 10項に記載の化合物。
[15] R2が置換基を有していてもよい少なくとも 1つの塩基性窒素原子を含み、さらに窒 素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含有してい てもよ!/、3〜7員の単環複素環である請求の範囲第 11項乃至第 14項の 、ずれかに 記載の化合物。
[16] R2が置換基を有していてもよい 4 ピリジル基であり、 R3_1が置換基を有していても よいベンゼン環である請求の範囲第 11項乃至第 14項のいずれかに記載の化合物。 [17] (1)ェチル 2— [ (4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）（プロピオ-ル）ァ ミノ ]ー4一（4 ピリジ-ル） 1, 3 チアゾールー 5 カルボキシラート、
(2) N— (4 フエ-ル— 1, 3 チアゾール—2—ィル） N— [4一（4 ピリジニル） - 1, 3 チアゾールー 2 ィル]ァセトアミド、
(3) N— (4 フエ-ル— 1, 3 チアゾール—2—ィル）—N— [4—（4 ピリジ-ル) - 1, 3 チアゾールー 2 ィル]プロパンアミド、
(4) 2—メチルー N— (4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）—N— [4— (4— ピリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]プロパンアミド、
(5) N— [5—メチルー 4一（4 ピリジ-ル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル] N— ( 4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）プロパンアミド、および
(6)ェチル 2 {プロピオ-ル [4— (3 チェ-ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル] アミノ}ー4一（4一ピリジ-ル）—1, 3—チアゾールー 5—カルボキシラートである請求 の範囲第 1項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[18] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[19] c-Jun N末端キナーゼ阻害剤である請求の範囲第 18項記載の医薬組成物。
[20] c-Jun N末端キナーゼが JNK1である請求の範囲第 19項記載の医薬組成物。
[21] c-Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範 囲第 18項記載の医薬組成物。
[22] c-Jun N末端キナーゼ関連疾患が、代謝性疾患または炎症性疾患である請求 の範囲第 21項記載の医薬組成物。
[23] 代謝性疾患が糖尿病である請求の範囲第 22項記載の医薬組成物。
[24] 糖尿病力 Sインスリン抵抗性糖尿病である請求の範囲第 23項記載の医薬組成物。
[25] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグと、 HMG— CoA還元酵素阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻 害薬、フイブラート系製剤、 ACAT阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロ ール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸 Na+Z胆汁酸共輸送体阻害薬、 MTP 阻害薬、 LDL受容体活性化薬、 LDL受容体発現増強薬、リパーゼ阻害薬、プロブ コール製剤、ニコチン酸製剤、スルホニル尿素系血糖低下薬、ビグアナイド系製剤、 a ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、 DPP4 阻害薬、 PTP1B阻害薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR作動薬、 PPAR阻 害薬、 11 18 HSD1阻害薬および糖尿病合併症治療薬力 選択される 1種以上を 組合せてなる医薬。
[26] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物 における c -Jun N末端キナーゼの阻害方法。
[27] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物 における c Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療方法。
[28] c -Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するため の、請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグの使用。
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