JP4973191B2 - 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品として有用な、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する含窒素複素環化合物、その製造方法およびその用途に関する。
p38 mitogen-activated proteinキナーゼ（p38α／Mpk2／RK／SAPK2a／CSBP）（以下、ｐ３８ＭＡＰキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化を誘導する酵素としてクローニング（Nature，372，739 (1994)）された、種々の細胞外刺激［物理的刺激（浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射）、化学的刺激（エンドトキシン、過酸化水素、亜砒酸、炎症性サイトカインや成長因子）］により活性化を受けるキナーゼである。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン［例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＩＬ−８等の炎症性サイトカインやケモカイン］等の産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。
以上のことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物は、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison’s disease）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患［例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等］、炎症性腸疾患［例えば、クローン病（Crohn’s disease）、潰瘍性大腸炎等］、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患（例えば、腎不全等）、代謝系疾患や内分泌系疾患（例えば、糖尿病等）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症等）、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）等］等の予防および／または治療に有用であることが期待される。
一方、一般式（Ｗ）
Figure 0004973191
 ［式中、ＱＷはＮＨ、ＯまたはＳを示し；Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗは同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基または式−ＸＷ−ＡＷ（基中、ＸＷは結合手、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６Ｗ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｗ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８Ｗ）−、−Ｎ（Ｒ９Ｗ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０Ｗ）−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１１Ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｍＷ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＷ−Ｎ（Ｒ１２Ｗ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐＷ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＷ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１３Ｗ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｗ）−または−Ｎ（Ｒ１５Ｗ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１６Ｗ）−（基中、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｗ、Ｒ８Ｗ、Ｒ９Ｗ、Ｒ１０Ｗ、Ｒ１１Ｗ、Ｒ１２Ｗ、Ｒ１３Ｗ、Ｒ１４Ｗ、Ｒ１５ＷおよびＲ１６Ｗは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシ基を示し；ｍＷ、ｎＷ、ｐＷおよびｑＷはそれぞれ独立に整数０、１または２を示す。）を示し；ＡＷはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルケニル基、５〜１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６〜１４芳香族炭化水素環式基または５〜１４員芳香族複素環式基を示す。）で表される基を示す（ただし、Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗのうち３つの基は常に同一または相異なって−ＸＷ−ＡＷを示し、残る２つの基は常に水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基を示す。）；ただし、上記定義において、(1)ＱＷがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ５Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３ＷおよびＲ４Ｗがフェニル基である場合、(2)ＱＷがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ４Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３ＷおよびＲ５Ｗがフェニル基である場合、ならびに、(3)ＱＷがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ２Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗがフェニル基である場合は除かれる。］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が、AMPA受容体阻害作用および／またはカイニン酸受容体阻害作用を有することが記載されている（特許文献１参照）。
また、一般式（Ｙ）
Figure 0004973191
 ［式中、Ｒ１Ｙはシクロアルキル基、環状アミノ基、置換基として低級アルキル基、フェニル基、アセチル基あるいは低級アルコキシカルボニルアセチル基を１または２個有していてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基、カルボキシル基あるいは低級アルコキシカルボニル基を有していてもよいアルキル基または置換基としてカルボキシル基、２−カルボキシルエテニル基あるいは２−カルボキシ−１−プロペニル基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ２Ｙは置換基として低級アルキル基を有していてもよいピリジル基を、Ｒ３Ｙは置換基として低級アルコキシ基、低級アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲンまたはメチレンジオキシ基を有していてもよいフェニル基を示す。］
で表される１，３−チアゾール誘導体またはその塩が、鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ２（TXA2）合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有することが記載されている（特許文献２参照）。
さらに、Ｎ−オキシド化されていてもよい一般式（Ｚ）
Figure 0004973191
 ［式中、Ｒ１Ｚは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシル基を、Ｒ２Ｚは置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ３Ｚは水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、ＸＺは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＹＺは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式ＮＲ４Ｚ（式中、Ｒ４Ｚは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す。）で表される基を、ＺＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。］
で表される化合物またはその塩がｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献３参照）。
さらにまた、一般式（Ａ）
Figure 0004973191
 ［式中、ＡＡ環はＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ１Ａは、(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ２〜８アルキニル基、(4)ハロゲン原子、(5)−ＯＲ４Ａ、(6)−ＮＲ５ＡＲ６Ａ、(7)−ＮＲ７ＡＣＯＲ８Ａ、(8)−ＣＯＮＲ９ＡＲ１０Ａ、(9)−ＣＯＯＲ１１Ａ、(10)−ＳＯ２ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ、(11)−ＮＲ１４ＡＳＯ２Ｒ１５Ａ、(12)−ＳＲ１６Ａ、(13)−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、(14)−ＳＯ２Ｒ１８Ａ、(15)−ＮＲ２２ＡＣＯＯＲ２３Ａ、(16)−ＮＲ２４ＡＣＯＮＲ２５ＡＲ２６Ａ、(17)−ＣＯＲ２７Ａ、(18)ニトロ基、(19)シアノ基、(20)トリフルオロメチル基、(21)トリフルオロメトキシ基、(22)Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｒ４Ａ〜Ｒ１８ＡおよびＲ２２Ａ〜Ｒ２７Ａはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｃｙｃ１ＡはＣ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＲ４８Ａで置換されていてもよい。）；Ｒ４８ＡはＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等を表し；Ｒ２ＡはＣ１〜８アルキル基、−ＯＲ２０Ａ、−ＮＲ６４ＡＲ６５Ａ、−ＣＯＯＲ６６Ａ、−ＣＯＮＲ６７ＡＲ６８Ａ、−ＮＲ６９ＡＣＯＲ７０Ａ、−ＳＯ２Ｒ７１Ａ、−ＳＯ２ＮＲ７２ＡＲ７３Ａ、−ＮＲ７４ＡＳＯ２Ｒ７５Ａ、−ＮＲ７６ＡＣＯＯＲ７７Ａ、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｒ２０ＡおよびＲ６４Ａ〜Ｒ７７Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｃｙｃ２ＡはＣ５〜６の単環炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ＧＡおよびＪＡはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し；ＥＡはＣ１〜４アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−等を表し（ただし、該Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基等で置換されていてもよい。）；ＢＡ環はＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ３ＡはＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ８１Ａ、−ＮＲ８２ＡＲ８３Ａ、−ＮＲ８４ＡＣＯＲ８５Ａ、−ＣＯＮＲ８６ＡＲ８７Ａ、−ＣＯＯＲ８８Ａ、−ＳＯ２ＮＲ８９ＡＲ９０Ａ、−ＮＲ９１ＡＳＯ２Ｒ９２Ａ、−ＳＲ９３Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４Ａ、−ＳＯ２Ｒ９５Ａ、−ＮＲ９６ＡＣＯＯＲ９７Ａ、−ＮＲ９８ＡＣＯＮＲ９９ＡＲ１００Ａ、−ＯＣＯＮＲ１０１ＡＲ１０２Ａ、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｒ８１Ａ〜Ｒ１０２Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｃｙｃ４ＡはＣ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ｍＡは０または１〜５の整数を表し；ｎＡは０または１〜７の整数を表し；ｉＡは０または１〜１２の整数を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］
で示される化合物またはそれらの非毒性塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献４参照）。
そしてさらに、一般式（Ｂ）
Figure 0004973191
 ［式中、ＺＢはＮまたはＣＨであり；ＸＢは−ＮＲ６Ｂ−ＹＢ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ここでＲ６Ｂは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜３アルキル基、Ｃ６〜１８アリール基、Ｃ３〜１８ヘテロアリール基、Ｃ７〜１９アラルキル基またはＣ４〜１９ヘテロアラルキル基であり、−ＹＢ−はＣ１〜４アルキレン基または結合手である）；Ｒ２Ｂは任意に１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基であり、その置換基はハロ、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミド基もしくはチオアミド基、カルボキシレート基もしくはチオカルボキシレート基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、または任意に一もしくは二−Ｃ１〜４アルキル置換されていてもよいアミノ基から独立に選択され、Ｒ３ＢはＨ、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ３〜１８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６〜１８アリール基、またはＣ３〜１８ヘテロアリール基であり、その各々はそれぞれＣ１〜４アルキル基、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、または任意に一または二−Ｃ１〜４アルキル置換されていてもよいアミノ基から選択される４個までの置換基により、あるいは５〜７個の環原子を有し、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有するＮ−含有ヘテロ環により任意に置換されていてもよく；Ｒ４ＢはＣ１〜４アルキル基、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、または任意に一もしくは二−Ｃ１〜４アルキル置換されていてもよいアミノ基から選択されるそれぞれ４個までの置換基により、あるいは５〜７個の環原子を有し、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有するＮ−含有ヘテロ環により、任意に置換されていてもよいＣ６〜１８アリール基、Ｃ３〜１８ヘテロアリール基、またはＣ３〜１２シクロアルキル基である。］
で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルおよびその酸付加塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献５参照）。
国際公開第０１／０９６３０８号パンフレット 特開昭６０−５８９８１号公報 国際公開第００／０６４８９４号パンフレット 国際公開第０３／０４３９８８号パンフレット 国際公開第０１／０３０７７８号パンフレット
炎症性疾患を代表とする種々の疾患の予防および／または治療薬として有用であり、経口吸収性に優れ、安全性の高いｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬の開発が切望されている。
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制し、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の安全な治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される新規な含窒素複素環化合物が、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有することを見出した。加えて、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験、およびｉｎ ｖｉｖｏ試験においても強力なＴＮＦ−α産生阻害作用を示すことをも見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］ 一般式（Ｉ）
Figure 0004973191
 （式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、環Ｄは置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｅは置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ１は塩基性を有する窒素原子を含有する置換基を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２］ 環Ａが、さらに置換基を有していてもよい
Figure 0004973191
 （式中、矢印１は環Ｂと結合することを表し、矢印２は環Ｄと結合することを表し、矢印３はＲ１と結合することを表し、ＮＨの窒素原子は置換基を有していてもよいものとする。）
環である前項［１］記載の化合物；
［３］ 環Ａが
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前項［２］記載の記号と同じ意味を表す。）
環である前項［１］記載の化合物；
［４］ 環Ｂが
Figure 0004973191
 （式中、矢印４は環Ｅと結合することを表し、矢印５は環Ａと結合することを表す。）
環である前項［１］記載の化合物；
［５］ Ｒ１が置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアミノ基で置換された脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基である前項［１］記載の化合物；
［６］ Ｒ１が置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環である前項［１］記載の化合物；
［７］ Ｒ１が置換基を有していてもよいピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピン環である前項［１］記載の化合物；
［８］ Ｒ１が
Figure 0004973191
 （式中、矢印６は環Ａと結合することを表す。）
である前項［１］記載の化合物；
［９］ 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ２は水素原子または置換基を表し、その他の記号は前項［１］記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前項［１］記載の化合物；
［１０］ 環Ｄが置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環である前項［２］記載の化合物；
［１１］ 環Ｄが置換基を有していてもよいベンゼン環である前項［１０］記載の化合物；
［１２］ 環Ｅが置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環である前項［４］記載の化合物；
［１３］ 環Ｅが置換基を有していてもよいベンゼン環である前項［１２］記載の化合物；
［１４］ 環Ｄおよび／または環Ｅの置換基が、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基および／またはハロゲン原子である前項［１１］または［１３］記載の化合物；
［１５］ （１）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（３）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（４）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（５）５−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（６）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（７）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（８）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（９）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１０）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１１）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１２）１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１３）１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１４）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１５）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１６）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１７）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１８）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１９）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２０）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２１）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２２）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２３）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２４）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２５）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、および（２６）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンからなる群から選ばれる前項［１］記載の化合物；
［１６］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［１７］ ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤である前項［１６］記載の組成物；
［１８］ サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前項［１６］記載の組成物；
［１９］ サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前項［１８］記載の組成物；
［２０］ 炎症性疾患が関節リウマチである前項［１９］記載の組成物；
［２１］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；
［２２］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療方法；
［２３］ サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
［２４］ ラット・サイトカインモデルにおいて、３ｍｇ／ｋｇの投与量で９０％以上のＴＮＦ−α産生阻害活性を有する前項［１］記載の化合物；および
［２５］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
本発明化合物は、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性および／またはＴＮＦ−α産生阻害活性を有し、また低毒性であるため、例えば、サイトカイン介在性疾患（例えば、炎症性疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、骨疾患、癌疾患、感染症等）等の予防および／または治療剤として非常に有用である。
本明細書中、環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環等が挙げられる。該「炭素環」としては、炭素環であればよく、環の員数に限定されない。好ましい炭素環としては、例えば、「５〜１０員の単環または多環式炭素環」等が挙げられる。該「５〜１０員の単環または多環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。また、該「５〜１０員の単環または多環式炭素環」にはスピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。これらのうち、５〜１０員の単環または多環式芳香族炭素環として特に好ましくは、ベンゼンまたはナフタレン環が挙げられる。また、該「複素環」としては、複素環であればよく、環の員数に限定されない。好ましい複素環としては、例えば、「５〜１０員の単環または多環式複素環」等が挙げられる。該「５〜１０員の単環または多環式複素環」としては、例えば、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」等が挙げられる。該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン環等が挙げられる。さらに、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」のうち、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。これらのうち、「異原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または多環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。
本明細書中、環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、(2)下記第一群から選択される置換基、(3)「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」または (4)「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜１２個、好ましくは１〜３個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。該「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、該「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ２〜８アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ２〜８アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)下記第一群から選択される置換基、(2)置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または(3)置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第一群＞
(a)ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子）、(b)−ＯＲａ１基、(c)−ＮＲａ１Ｒａ２基、(d)−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、(e)−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、(f)−ＣＯＯＲａ１基、(g)−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、(h)−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、(i)−ＳＲａ１基、(j)−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１基、(k)−ＳＯ２Ｒａ１基、(l)−ＣＯＲａ１基、(m)ニトロ基、(n)シアノ基、(o)トリフルオロメチル基、(r)トリフルオロメトキシ基、および (s)−Ｃ＝（ＮＯＲａ１）Ｒａ２基［基中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。
ここで、Ｒａ１およびＲａ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒａ１およびＲａ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)下記第二群から選択される置換基、(2)置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または(3)置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第二群＞
(a)−ＯＲｂ１、(b)−ＮＲｂ１Ｒｂ２、(c)−ＮＲｂ１ＣＯＲｂ２、(d)−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、(e)−ＣＯＯＲｂ１、(f)−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、(g)−ＮＲｂ１ＳＯ２Ｒｂ２、(h)−ＣＯＮＲｂ１ＮＲｂ２Ｒｂ３および (i)−ＣＯＮＲｂ１ＯＲｂ２［基中、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。
ここで、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)下記第三群から選択される置換基、(2)置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または(3)置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第三群＞
(a)−ＯＲｃ１、および (b)−ＮＲｃ１Ｒｃ２［基中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環を表す。］。
ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｃ１およびＲｃ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環または (2)置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
環Ｄまたは環Ｅの「置換基」中の「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」における「５〜１０員の炭素環」は、前記した「５〜１０員の単環または多環式炭素環」と同じ意味を表す。また、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「５〜１０員の複素環」は、前記した「５〜１０員の単環または多環式複素環」と同じ意味を表す。さらに、「置換基を有していてもよい５〜１０員の炭素環」、または「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)下記第四群から選択される置換基、および (2)「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第四群＞
(a)Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、(b)ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、(c)ニトロ基、(d)シアノ基、(e)−ＯＲｄ１基、(f)−ＮＲｄ１Ｒｄ２基、(g)−ＣＯＯＲｄ１基、(h)−ＣＯＲｄ１基、(i)−ＣＯＮＲｄ１Ｒｄ２基、(j)−ＮＲｄ１ＣＯＲｄ２基、(k)−ＳＯ２ＮＲｄ１Ｒｄ２基、(l)−ＮＲｄ１ＳＯ２Ｒｄ２基、(m)−ＳＲｄ１基、(n)−ＳＯ２Ｒｄ１基、(o)オキソ基および (p)チオキソ基［基中、Ｒｄ１およびＲｄ２はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）を表す。］。
環Ｄまたは環Ｅの「置換基」中の「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「５〜６員の環状基」としては、例えば、「５〜６員の単環式炭素環」、「５〜６員の単環式複素環」等が挙げられる。該「５〜６員の単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。一方、「５〜６員の単環式複素環」としては、例えば、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環」等が挙げられ、該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
環Ｄまたは環Ｅの「置換基」中の「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、(2)Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびこれらの異性体基等）、(3)ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、(4)トリフルオロメチル基、(5)トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環」における「異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジチオラン環等が挙げられる。これらのうち、「異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環等が挙げられる。
本明細書中、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の複素環」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されず、その置換基はＮＨの窒素原子に置換していてもよい。該「置換基」としては、例えば、(1)前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、(2)下記第五群から選択される置換基、(3)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１または２個置換していてもよい。
＜第五群＞
(a)−ＯＲｅ１基、(b)−ＮＲｅ１Ｒｅ２基、(c)−ＣＯＯＲｅ１基、(d)−ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２基、(e)−ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２基、(f)−ＳＯ２Ｒｅ１基、(g)−ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２基、(h)−ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２基、(i)−ＳＲｅ１基、(j)−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１基、(k)−ＣＯＲｅ１基、(l)−Ｃ＝（ＮＯＲｅ１）Ｒｅ２基、(m)ニトロ基、(n)シアノ基、(o)トリフルオロメチル基、(p)トリフルオロメトキシ基［基中、Ｒｅ１およびＲｅ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。］。
ここで、Ｒｅ１およびＲｅ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｅ１およびＲｅ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意な置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、前記した環Ｄ、環Ｅの「置換基」において定義した「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表す。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、（２）下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第六群＞
(a)−ＯＲｆ１基、(b)−ＮＲｆ１Ｒｆ２基、(c)−ＣＯＯＲｆ１基、(d)−ＣＯＮＲｆ１Ｒｆ２基、(e)−ＮＲｆ１ＣＯＲｆ２基、(f)−ＳＯ２Ｒｆ１基、(g)−ＳＯ２ＮＲｆ１Ｒｆ２基、(h)−ＮＲｆ１ＳＯ２Ｒｆ２基および (i)−ＮＲｆ１ＣＯＯＲｆ２基［基中、Ｒｆ１およびＲｆ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。］。
ここで、Ｒｆ１およびＲｆ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｆ１およびＲｆ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」における「少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」としては、環の構成に寄与する原子のうち、１原子が前記環Ｅと結合する窒素原子であれば、環の構成に寄与する残りの原子は限定されない。該「少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」としては、例えば、「少なくとも１個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式または多環式複素環」等が挙げられる。該「少なくとも１個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式または多環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール環等が挙げられる。
本明細書中、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、(2)前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、(3)前記第五群から選択される置換基、(4)オキソ基、(5)チオキソ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜９個、好ましくは１〜３個置換していてもよい。ここで、環Ｂの「置換基」としての「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における置換基は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、(1)前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、または (2)前記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、Ｒ１で表される「塩基性を有する窒素原子を含有する置換基」としては、例えば、(1)「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」、(2)「置換基を有していてもよいアミノ基」、(3)「置換基を有していてもよいアミノ基で置換された脂肪族炭化水素基」、または (4)「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」または「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」における「少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、イミダゾリン、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，３，５−または１，２，４−トリアジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、キナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾオキサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンゾイミダゾリン環等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」または「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」における「置換基」とは、前記した環Ｂの「置換基」において定義した「置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」における「置換基」と同じ意味を表す。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」または「置換基を有していてもよいアミノ基で置換された脂肪族炭化水素基」における「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基を１または２個有していてもよいアミノ基」等が挙げられる。該「置換基を１または２個有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、(2)置換基を有していてもよい５〜６員の環状基（前記と同じ意味を表す。）等が挙げられる。「置換基を１または２個有していてもよいアミノ基」として詳しくは、例えば、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−tert-ブチルアミノ基、Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−シクロペンチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−（ジメチルアミノ）エチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいアミノ基で置換された脂肪族炭化水素基」、または「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とは、前記した環Ｄ、環Ｅの「置換基」において定義した「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｒ２は「水素原子または置換基」を表し、該「置換基」は、前記Ｒ１で表される「塩基性を有する窒素原子を含有する置換基」として定義した「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」または「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表す。
本発明において、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、環ＥおよびＲ１が表すそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表す。
本発明において、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環」における「異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環」として好ましくは、例えば、「異原子として酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式芳香族複素環」等であり、より好ましくは、例えば、
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環等である。特に好ましくは、例えば、
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環等である。とりわけ、
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環が好ましい。
また、該「さらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の複素環」における「置換基」として好ましくは、例えば、Ｃ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、メチル基等である。また、環Ａは無置換のものも好ましい。
本発明において、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」における「少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」として好ましくは、例えば、「少なくとも１個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式または多環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「少なくとも１個の窒素原子を含む５〜７員の単環式複素環」等であり、さらに好ましくは、例えば、「少なくとも１個の窒素原子を含む６員の単環式複素環」等である。また、該「置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」における「置換基」として好ましくは、例えば、必ず１つのオキソ基を有するものであり、より好ましくは、窒素原子に隣接する炭素原子に結合するオキソ基である。他の置換基は存在しない（いわゆる、無置換）か、または、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＲｅ１、−ＣＯＯＲｅ１等の置換基が好ましい。より好ましくは、無置換か、メチル基、エチル基、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３等の置換基であり、無置換のものが特に好ましい。すなわち、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環」として好ましくは、例えば、
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環等である。より好ましくは、例えば、
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環等であり、特に好ましくは、
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環である。
本発明において、環Ｄとして好ましくは、例えば、「５〜１０員の単環または多環式炭素環」、「５〜１０員の単環または多環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「５〜１０員の単環または多環式芳香族炭素環」、「５〜１０員の単環または多環式芳香族複素環」等であり、さらに好ましくは、「５〜６員の単環式芳香族炭素環」または「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式芳香族複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、チオフェン、ピロールまたはピリジン環等である。とりわけ、ベンゼン環が好ましい。また、該「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、−ＯＲａ１基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、または−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基等であり、特に好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基およびこれらの異性体基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子）等である。とりわけ、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子等が好ましく、なかでも、メチル基またはフッ素原子が好ましい。置換基の数は、１〜３個が好ましく、より好ましくは１〜２個である。なお、環Ｄがベンゼン環である場合、該ベンゼン環の置換基の位置は、環Ａと結合する原子を１位として、２位および／または４位が好ましい。
本発明において、環Ｅとして好ましくは、例えば、「５〜１０員の単環または多環式炭素環」、「５〜１０員の単環または多環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「５〜１０員の単環または多環式芳香族炭素環」、「５〜１０員の単環または多環式芳香族複素環」等であり、さらに好ましくは、「５〜６員の単環式芳香族炭素環」または「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式芳香族複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、チオフェン、ピロールまたはピリジン環等である。とりわけ、ベンゼン環が好ましい。また、該「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、−ＯＲａ１基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、または−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基等であり、特に好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基およびこれらの異性体基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子）等である。とりわけ、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子等が好ましく、なかでも、メチル基またはフッ素原子が好ましい。置換基の数は、１〜３個が好ましく、より好ましくは１〜２個である。なお、環Ｅがベンゼン環である場合、該ベンゼン環の置換基の位置は、環Ｂと結合する原子を１位として、２位、４位および／または６位が好ましい。
本発明において、Ｒ１で表される「塩基性を有する窒素原子を含有する置換基」として好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基で置換された脂肪族炭化水素基」または「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」等であり、より好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはパーヒドロアゼピン環等であり、とりわけ好ましくは、置換基を有していてもよいピペリジン環である。また、「塩基性を有する窒素原子を含有する置換基」として定義した「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基で置換された脂肪族炭化水素基」または「置換基を有していてもよい少なくとも１個の塩基性窒素原子を含む複素環で置換された脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の環状基等であり、より好ましくは、水素原子、または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基等であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基または（ジメチルアミノ）エチル基等である。すなわち、Ｒ１として好ましくは、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、（ジメチルアミノ）プロピル、または（ジメチルアミノ）エチル基等であり、より好ましくは、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基等である。特に、
Figure 0004973191
 （式中、矢印６は前記と同じ意味を表す。）
で示される基が好ましい。
本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙した意味の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、例えば、一般式（Ｉａ）
Figure 0004973191
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉｂ）
Figure 0004973191
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉｃ）
Figure 0004973191
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
または、一般式（Ｉｄ）
Figure 0004973191
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等であり、特に好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−Ａ）
Figure 0004973191
 ［式中、ＲＡ、ＲＢは、前記「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」を表し、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｍは０または１〜５の整数を表し、（ただし、ｎが２以上のとき、ＲＡは同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上のときＲＢは同じでも異なっていてもよい。）、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉ−Ｂ）
Figure 0004973191
 [式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
、一般式（Ｉ−Ｃ）
Figure 0004973191
 [式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
または、一般式（Ｉ−Ｄ）
Figure 0004973191
 [式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
また、本発明においては、実施例に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはすべて好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。構造異性体としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物［例えば、約９５：５〜５５：４０（重量比）等］、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
［塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびプロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、または酸付加物塩［例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］等が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表す。Ｒ０基は、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のＮ−オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体の溶媒和物も含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Advanced Chemistry Development社のＡＣＤ／ＮＡＭＥ（商品名）を用いて行った。例えば、以下に示す化合物は、５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンと命名された。
Figure 0004973191
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、公知の方法、例えば、以下に示す（Ａ）〜（Ｈ）および（Ｊ）の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition (Richard C. Larock，John Wiley & Sons Inc，1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
（Ａ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがチアゾールを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−２）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（１）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（２）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と、一般式（３）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このチアゾール環形成反応は公知であり、例えば、水、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物等）の存在下または非存在下、超音波照射するかあるいは照射しないで、約−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（Ｉ−１）または一般式（Ｉ−２）で示される本発明化合物および一般式（１）、（２）または（３）で示される出発原料が、水酸基、カルボキシ基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、上記環化反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル（Ｂｎ）基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル（Ｂｎ）基等が挙げられる。
カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene，John Wiley & Sons Inc，1999)に記載されたものも用いられる。
カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護反応は、よく知られており、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene，John Wiley & Sons Inc，1999)に記載されている。
また、カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応も、よく知られており、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene，John Wiley & Sons Inc，1999)に記載されている。
具体的には、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、または
（６）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応等）は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、tert-ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、約０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒［例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
（Ｂ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがオキサゾールを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−３）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−４）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記した一般式（１）または（２）で示される化合物と、一般式（４）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このオキサゾール環形成反応は、前記したチアゾール環形成反応と同様の方法により行われる。また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｃ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがチオフェンを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−５）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−６）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（５）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（６）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（７）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このチオフェン環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、ピリジン等）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）の存在下、約０〜１００℃で反応させることにより行われる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｄ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａがフランを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−７）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−８）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（８）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（９）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このフラン環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール等）中、有機酸（例えば、ギ酸等）と触媒（例えば、パラジウム−炭素／濃硫酸、濃塩酸等）の存在下、約−７８℃〜１００℃で反応させることにより行われる。
また、このフラン環形成反応は、J. Org. Chem.，2003，68(13)，5392記載の方法と同様の操作をすることにより行うこともできる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｅ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがイミダゾールを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−９）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（１０）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（１１）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（１２）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このイミダゾール環形成反応は公知であり、例えば、水、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、もしくはこれらの混合物等）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）の存在下、約０〜１００℃で反応させた後、有機溶媒（例えば、，ギ酸，酢酸等）中，アンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム，酢酸アンモニウム等）と銅試薬（例えば、酢酸銅（Cu(OAc)2）等）の存在下、約０〜１００℃で反応させることにより行われる。
また、このイミダゾール環形成反応は、Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004. 14(4)，919記載の方法と同様の操作をすることにより行うこともできる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｆ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがイミダゾールを表す化合物、すなわち、前記した一般式（Ｉ−９）で示される化合物は、一般式（１３）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（１４）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このイミダゾール環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸、ギ酸、キシレン等）中、アンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウム等）とｐ−トルエンスルホン酸の存在下、約−７８〜１５０℃で反応させることにより行われる。
また、このイミダゾール環形成反応は、Tetrahedoron Lett.，1998，39(49)，8939記載の方法と同様の操作をすることにより行うこともできる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｇ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（１５）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（１６）
Figure 0004973191
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子または−Ｂ（ＯＨ）２を表し、環Ｅは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
Ｘがハロゲン原子の場合の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）中、塩基（例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）もしくはこれらの混合物等）と銅試薬（例えば、ヨウ化銅、塩化銅、シアン化銅、酢酸銅、臭化銅、酸化銅、銅等）の存在下、約０〜１００℃で反応させることにより行われる。
Ｘが−Ｂ（ＯＨ）２の場合の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等、もしくはこれらの混合物等）と有機金属試薬（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PdCl2(PPh3)2）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、酢酸銅（Cu(OAc)2）等）の存在下、モレキュラシーブスの存在または非存在下、約−２０〜１５０℃で反応させることにより行われる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｈ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１がピペリジニル基（ピペリジン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基）を表し、かつピペリジニル基の１位が置換基によって置換した化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１０）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ２−１０は前記において定義したＲ２の置換基を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記（Ａ）乃至（Ｆ）のいずれかの方法で製造された一般式（Ｉ−１１）
Figure 0004973191
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（１７）
Figure 0004973191
 （式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ２−１０は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等）中、塩基（例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物等）の存在下または非存在下、約−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｊ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１がピペリジニル基を表し、かつピペリジニル基の１位がメチレンを介した置換基によって置換した化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１２）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ２−１２は前記において定義したＲ２の置換基のうち、メチレンを介してピペリジンと結合する置換基を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−１１）で示される化合物と一般式（１８）
Figure 0004973191
 （式中、Ｒ２−１２は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
出発原料または試薬として用いる一般式（１）〜（１８）で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition (Richard C. Larock，John Wiley & Sons Inc，1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
［本発明化合物の薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により本発明化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を証明することができる。
（ａ）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベイティング・トランスクリプション・ファクター２（activating transcription factor 2；ATF-2，Cell Signaling社，#9224L）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology社，#14-251）によるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Cell Signaling社，#9221L）を用いたウェスタンブロッティング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（１００ｎｇ／ｔｕｂｅ）を含有する１０μＬのキナーゼ緩衝液（Cell Signaling社，#9802）に、既知濃度の本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液を１０μＬ添加し、３０℃で１０分間プレインキュベーションする。次に、２０μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）／ＡＴＦ−２混液を加え、３０℃で３０分間インキュベーションし、２０μＬのＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）バッファー（１８７．５ｍＭ Ｔｒｉｓ／６％ＳＤＳ／３０％グリセロール／１５０ｍＭ ＤＴＴ（Dithiothreitol）／０．０３％ブロモフェノールブルー）添加により酵素反応を停止する。１００℃で５分間加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、２０μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（１０−２０％，第一化学薬品（株））にて電気泳動する。泳動後、常法によりＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）膜（Sequi-Blot（商品名），０．２μm，BIO-RAD）にブロッティングを行う。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温，１時間）、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体を１．５時間反応させた後、ＴＢＳ−Ｔ溶液（０．０２Ｍ Ｔｒｉｓ／０．１３７Ｍ ＮａＣｌ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０，ｐＨ７．６）にて洗浄する。さらに２次抗体（抗ウサギＩｇＧ，horseradish peroxide linked whole antibody，Amersham LIFE SCIENCE）を１時間反応させ、ＴＢＳ−Ｔ溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Western blotting detection reagent，Amersham Pharmacia Biotech)を用いてリン酸化ＡＴＦ−２を検出する。
（ｂ）マウス・サイトカイン産生モデル
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与によるｉｎ ｖｉｖｏでの効果を証明することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば、当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。
［実験方法］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した本発明化合物を経口投与し、０．５時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ，０５５：Ｂ５，Ｄｉｆｃｏ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には０．５％ＭＣを経口投与する（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ，３ｍｉｎ，４℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれＲ＆Ｄ社（#MTA00）およびEndogen社（#EM2IL6）のＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）キットを用いて定量する。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素活性を抑制するので、サイトカイン介在性疾患、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Addison’s disease）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患［（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等］、炎症性腸疾患［例えば、クローン病（Crohn’s disease）、潰瘍性大腸炎等］、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患［例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ脳症等］、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患（例えば、腎不全等）、代謝系疾患や内分泌系疾患（例えば、糖尿病等）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症等）、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）等］等の予防および／または治療に有用である。
また、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのサブタイプ（α、β、β２、γ、δ）のうち、αを特異的に阻害するもの、およびα以外も阻害するものを含む。
本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、約０．１ｍｇから約１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
これらの組成物の製造に用いられる本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール等）、懸濁化剤（例えば、カルメロース、寒天、ゼラチン、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、アラビアゴム、ポピドン、モノステアリン酸グリセリン等）、甘味剤（例えば、果糖、ブドウ糖等）、風味剤（例えば、コーヒー、茶、ココア等）、芳香剤（例えば、オレンジ油、チモール等）、保存剤（例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、緩衝剤（例えば、クエン酸、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸、乳酸等）等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０等）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース等）、乳化剤（例えば、ポリソルベート８０等）、無痛化剤（例えば、プロカイン、塩酸リドカイン等）、緩衝剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣坐剤等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
本発明化合物は、(1)該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、(2)該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または(3)該化合物の副作用の低減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の、(1)予防および／または治療効果の補完および／または増強、(2)動態・吸収改善、投与量の低減、および／または(3)副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
例えば、本発明化合物の関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。
本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
カンナビノイド−２受容体刺激薬としては、例えば、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）または２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬としては、例えば、ＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等、またはＰＤＥ５阻害薬である、シルデナフィル等が挙げられる。
メタロプロテイナーゼ阻害薬としては、例えば、ＢＢ９４、ＯＮＯ−４８１７等が挙げられる。
接着分子阻害薬としては、例えば、α４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
抗サイトカイン性タンパク質製剤としては、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合タンパク等も含まれ、例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
抗ＩＬ−１製剤としては、例えば、ＩＬ−１に対する抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤としては、例えば、ＩＬ−６に対する抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、ＩＬ−６受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、ＭＲＡ等が挙げられる。
免疫調節薬としては、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムス、シクロフォスファミド等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロロキン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えば、スクラルファート、アルジオキサ、テプレノン、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入用の抗生物質としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
抗サイトカイン薬としては、非タンパク質製剤であって、サイトカインの作用を遮断するものはすべて含み、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物等が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤ−９８０５９等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えば、ＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイトカイン産生抑制薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えば、ＯＮＯ−４１２８等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、可溶性ＩＬ−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬としては、例えば、国際公開第００／３５９０６号、同第００／３５９０９号、同第００／３５９２１号、同第００／６４８７２号または同第００／７５１１８号パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。
抗酸化薬としては、例えば、ビタミンＥ、エダラボン等が挙げられる。
以下、実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ここでアンモニア水は市販の２８％アンモニア水を用いた。
ＮＭＲは特記しない限り、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて測定した１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
実施例１：エチル １−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
エチル ５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノエート（９．２２ｇ、国際公開第０３／０４３９８８号パンフレットの参考例１に記載されている化合物）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で１．６ｍｏｌ／Ｌリチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液（５６．８ｍＬ）、ギ酸エチル（４．９０ｍＬ）を加えた。氷冷下で２時間攪拌した後、室温で４日間攪拌した。氷冷下、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなしに、次の反応に用いた。
実施例２：エチル １−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
実施例１で製造した化合物のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１２．２７ｇ）および塩化メタンスルホニル（６．６５ｇ）を加えた。反応混合物を同温度で１５分間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（４．００ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（へキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 1.30 (t，J=7.14Hz，3H)，2.71-2.86 (m，4H)，4.22 (q，J=7.14Hz，2H)，7.07-7.16 (m，1H)，7.27-7.36 (m，1H)，7.40-7.48 (m，2H)。
実施例３：エチル １−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
実施例２で製造した化合物（３．８７ｇ）のベンゼン（８０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（３２．１４ｇ）を加えた。反応混合物を８時間還流した。反応溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジイソプロピルエーテル＝１：１）にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（２．３４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（へキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.36 (t，J=7.14Hz，3H)，4.34 (q，J=7.14Hz，2H)，6.69 (dd，J=9.52，0.92Hz，1H)，7.34-7.44 (m，1H)，7.48-7.56 (m，2H)，7.91-8.04 (m，2H)。
実施例４：１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
実施例３で製造した化合物（２．３４ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２．１３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（酢酸エチル）；
NMR：δ 6.72 (dd，J=9.70，0.73Hz，1H)，7.35-7.45 (m，1H)，7.48-7.56 (m，2H)，7.99 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)，8.03-8.08 (m，1H)。
実施例５：１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロライド
実施例４で製造した化合物（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１３４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、標題化合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなしに、次の反応に用いた。
実施例６：５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
亜鉛粉末（２０８ｍｇ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）を混合し、１，２−ジブロモエタン（２０ｍｇ）および２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（４７３ｍｇ）を加え、７５℃で１時間攪拌した。さらに、反応溶液に実施例５で製造した化合物およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（へキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 4.18 (s，2H)，6.73 (dd，J=9.61，0.82Hz，1H)，6.93-7.04 (m，1H)，7.16 (dd，J=8.42，2.56Hz，1H)，7.20-7.29 (m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.50-7.58 (m，2H)，7.98-8.09 (m，2H)。
実施例７：５−［ブロモ（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例６で製造した化合物（３８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３５１ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（４１３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（へキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 6.49 (s，1H)，6.71 (d，J=9.79Hz，1H)，7.02-7.20 (m，2H)，7.38-7.48 (m，1H)，7.49-7.57 (m，2H)，7.72 (dd，J=8.70，5.77Hz，1H)，7.98 (dd，J=9.79，2.65Hz，1H)，8.01-8.06 (m，1H)。
実施例８：ｔｅｒｔ-ブチル ４−｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７で製造した化合物（４１３ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０６ｍｇ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３５０ｍｇ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよび水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（４１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（へキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.47 (s，9H)，1.67-1.87 (m，2H)，2.07-2.20 (m，J=6.00，3.00Hz，2H)，2.79-2.99 (m，2H)，3.07-3.22 (m，1H)，4.15-4.29 (m，2H)，6.58 (d，J=9.70Hz，1H)，6.98-7.09 (m，1H)，7.19-7.40 (m，4H)，7.41-7.49 (m，3H)。
実施例９：５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004973191
 実施例８で製造した化合物（４１４ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（３７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝３０：１０：１）；
NMR：δ 1.98-2.23 (m，2H)，2.33-2.49 (m，J=5.00，4.00Hz，2H)，3.12-3.27 (m，2H)，3.38-3.62 (m，3H)，6.63 (dd，J=9.70，0.73Hz，1H)，7.12-7.23 (m，1H)，7.31 (dd，J=2.56，0.73Hz，1H)，7.38 (dd，J=8.60，2.56Hz，1H)，7.44-7.62 (m，4H)，7.72 (dd，J=9.70，2.56Hz，1H)。
実施例１０：５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004973191
 実施例９で製造した化合物（４０ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、臭化エチル（１５ｍｇ）および炭酸カリウム（２９ｍｇ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（クロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１２０：２０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６１（クロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１２０：２０：１）；
NMR：δ 1.07-1.18 (m，3H)，1.85-2.26 (m，6H)，2.40-2.55 (m，2H)，2.92-3.15 (m，3H)，6.58 (d，J=9.70Hz，1H)，6.99-7.07 (m，1H) ，7.23 (dd，J=8.51，2.47Hz，1H)，7.29-7.48 (m，6H)。
実施例１０（１）〜１０（３）
臭化エチルの代わりに、相当するハロゲン化物を用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１０（１）：５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（クロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１２０：２０：１）；
NMR：δ 1.09 (d，J=6.59Hz，6H) ，1.81-2.00 (m，2H)，2.10-2.40 (m，4H)，2.72-2.89 (m，1H)，2.92-3.10 (m，3H) ，6.57 (d，J=9.70Hz，1H) ，6.98-7.08 (m，1H)，7.23 (dd，J=8.42，2.56Hz，1H)，7.29-7.49 (m，6H)。
実施例１０（２）：５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（クロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１２０：２０：１）；
NMR：δ 1.83-2.01 (m，2H)，2.04-2.22 (m，4H)，2.33 (s，3H)，2.89-3.06 (m，3H)，6.58 (dd，J=9.70，0.73Hz，1H)，6.98-7.08 (m，1H)，7.23 (dd，J=8.33，2.65Hz，1H)，7.27-7.49 (m，6H)。
実施例１０（３）：５−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（クロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１２０：２０：１）；
NMR：δ 1.82-2.02 (m，2H)，2.06-2.21 (m，4H)，2.26 (s，6H)，2.40-2.58 (m，4H)，2.91-3.12 (m，3H)，6.57 (d，J=9.52Hz，1H)，6.98-7.09 (m，1H)，7.19-7.41 (m，4H)，7.41-7.49 (m，3H)。
実施例１１：５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２Ｈ−ピラン−２−オン
実施例５における実施例４で製造した化合物の代わりにクマリン酸を、実施例６における２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.41 (dd，J=2.7，1.2Hz，1H)，7.87 (dd，J=9.9，2.7Hz，1H)，7.20 (m，1H)，6.94-6.82 (m，2H)，6.39 (dd，J=9.9，1.2Hz，1H)，4.03 (s，2H)。
実施例１２：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１で製造した化合物（８００ｍｇ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）溶液に、室温で２，６−ジフルオロアニリン（１．０ｍＬ）を加え、８０℃で４．５時間撹拌した。反応液を氷冷した１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にあけ酢酸エチルにて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１→３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（３７５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 8.12 (m，1H)，8.02 (dd，J=9.9，2.4Hz，1H)，7.50 (m，1H)，7.27-7.08 (m，3H)，6.92-6.80 (m，2H)，6.71 (dd，J=9.9，0.6Hz，1H)，4.07 (s，2H)。
実施例１３：５−［ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例６で製造した化合物の代わりに実施例１２で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.17 (d，J=2.7Hz，1H)，7.98 (dd，J=9.9，2.7Hz，1H)，7.69 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7.20-7.10 (m，2H)，6.98 (m，1H)，6.84 (m，1H)，6.71 (d，J=9.9Hz，1H)，6.29 (s，1H)。
実施例１４：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 0004973191
 実施例７で製造した化合物の代わりに実施例１３で製造した化合物を用いて、実施例８→実施例９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.56-7.29 (m，4H)，7.12-6.89 (m，4H)，6.58 (d，J=9.6Hz，1H)，3.30-3.06 (m，3H)，2.83-2.75 (m，2H)，2.21-2.08 (m，2H),2.00-1.60 (m，2H)，1.80 (br s，1H)。
実施例１５（１）〜実施例１５（２）：
実施例１２における２，６−ジフルオロアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を用いて、実施例１２→実施例１３→実施例１４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１５（１）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.51 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)，7.40-7.10 (m，5H)，6.98-6.84 (m，2H)，6.63 (d，J=9.6Hz，1H)，3.38-3.26 (m，2H)，3.18 (m，1H)，2.94-2.82 (m，2H)，2.50 (br s，1H)，2.30-2.20 (m，2H)，2.04 (s，6H)，2.06-1.86 (m，2H)。
実施例１５（２）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：２：１）；
NMR：δ 1.71-2.34 (m，11H)，2.74-2.89 (m，2H)，3.07-3.18 (m，1H)，3.21-3.32 (m，2H)，3.79 (s，3H)，6.61 (d，J=9.5Hz，1H)，6.65 (s，2H)，6.82-6.98 (m，2H)，7.28-7.37 (m，2H)，7.45-7.53 (m，1H)。
実施例１６：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004973191
 実施例１４で製造した化合物（１９０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６４ｍｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（１９３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.55-7.30 (m，4H)，7.10-6.88 (m，4H)，6.57 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.04-2.90 (m，3H)，2.33 (s，3H)，2.22-1.82 (m，6H)。
実施例１６（１）〜実施例１６（２）：
実施例１４で製造した化合物の代わりに実施例１５（１）〜実施例１５（２）で製造した化合物を用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１６（１）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.51 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)，7.40-7.10 (m，5H)，6.98-6.84 (m，2H)，6.62 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.04-2.90 (m，3H)，2.33 (s，3H)，2.20-1.80 (m，6H)，2.04 (s，6H)。
実施例１６（２）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
NMR：δ 1.76-2.04 (m，8H)，2.05-2.24 (m，4H)，2.34 (s，3H)，2.90-3.07 (m，3H)，3.79 (s，3H)，6.61 (d，J=9.7Hz，1H)，6.65 (s，2H)，6.82-6.98 (m，2H)，7.27-7.38 (m，2H)，7.44-7.53 (m，1H)。
実施例１７：１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝ ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
実施例１３で製造した化合物（４７１ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸ナトリウム（５３７ｍｇ：本品は、Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した後、濃縮し、トルエン共沸後、１１０℃で５時間乾燥することで製造したものを用いた。）を加え、３０分間加熱還流した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１→２：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（５３８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 8.13 (d，J=2.4Hz，1H)，7.88 (dd，J=9.9，2.4Hz，1H)，7.54-7.39 (m，2H)，7.15-7.09 (m，2H)，7.00-6.85 (m，2H)，6.82 (s，1H)，6.66 (d，J=9.9Hz，1H)，4.10-3.90 (m，2H)，3.00-2.80 (m，2H)，2.63 (m，1H)，2.05-1.82 (m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.45 (s，9H)。
実施例１８：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 0004973191
 実施例１７で製造した化合物（５３３ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１．０５ｇ）を加え、１００℃で１時間加熱還流した。反応液に氷冷した５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１→２：１→３：２）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ）を得た。得られた化合物（２２０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷冷した５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.63 (m，1H)，7.54-7.37 (m，3H)，7.10-6.91 (m，4H)，6.63 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.26-3.14 (m，2H)，2.99 (m，1H)，2.84-2.72 (m，2H)，2.20-1.70 (m，5H)。
実施例１９：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004973191
 実施例１４で製造した化合物の代わりに実施例１８で製造した化合物を用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.62 (m，1H)，7.54-7.37 (m，3H)，7.14-6.90 (m，4H)，6.63 (d，J=9.6Hz，1H)，3.00-2.75 (m，3H)，2.33 (s，3H)，2.25-1.90 (m，6H)。
実施例２０（１）〜実施例２０（１４）：
実施例１１における２，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに相当するハロゲン化物を、実施例１２における２，６−ジフルオロアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を、実施例１７におけるＮ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸ナトリウムの代わりに相当するカルボン酸のナトリウム塩を用いて、実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１７→実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２０（１）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.72 (d，J=2.7Hz，1H)，7.54-7.20 (m，6H)，7.06-6.91 (m，2H)，6.61 (d，J=9.9Hz，1H)，3.23-3.17 (m，2H)，2.98 (m，1H)，2.82-2.73 (m，2H)，2.20-1.60 (m，5H)。
実施例２０（２）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３４（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝４０：１０：１）；
NMR：δ 1.74-1.91 (m，2H)，2.02-2.14 (m，2H)，2.69-2.83 (m，2H)，2.91-3.05 (m，1H)，3.13-3.25 (m，2H)，6.62 (d，J=9.7Hz，1H)，6.80-6.91 (m，2H)，6.92-7.06 (m，2H)，7.42-7.56 (m，2H)，7.59 (d，J=2.4Hz，1H)。
実施例２０（３）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝６：３：１）；
NMR：δ 1.79-1.99 (m，3H)，2.05-2.17 (m，2H)，2.74-2.86 (m，2H)，2.94-3.06 (m，1H)，3.17-3.28 (m，2H)，6.64 (d，J=9.7Hz，1H)，6.92-7.09 (m，3H)，7.23-7.35 (m，1H)，7.42-7.56 (m，2H)，7.60-7.64 (m，1H)。
実施例２０（４）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１５（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 2.11-2.25 (m，5H)，2.25-2.37 (m，2H)，2.97-3.20 (m，3H)，3.31-3.45 (m，2H)，6.65 (d，J=9.51Hz，1H)，6.89-7.16 (m，4H)，7.27-7.37 (m，1H)，7.42-7.57 (m，3H)。
実施例２０（５）：１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.75-1.92 (m，2H)，2.02-2.14 (m，2H)，2.18 (s，3H)，2.69-2.83 (m，2H)，2.90-3.06 (m，1H)，3.14-3.24 (m，2H)，6.67 (d，J=9.51Hz，1H)，6.89-7.04 (m，2H)，7.21-7.33 (m，2H)，7.35-7.41 (m，1H)，7.42-7.58 (m，3H)。
実施例２０（６）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝５０：１０：１）；
NMR：δ 1.76-1.95 (m，2H)，2.10 (s，9H)，2.72-2.84 (m，2H)，2.91-3.05 (m，1H)，3.15-3.26 (m，2H)，6.67 (d，J=9.52Hz，1H)，6.85-7.05 (m，2H)，7.12-7.19 (m，2H)，7.20-7.25 (m，1H)，7.46 (d，J=2.01Hz，1H)，7.48-7.56 (m，2H)。
実施例２０（７）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR（CD3OD）：δ 7.72-7.60 (m，2H)，7.55 (d，J=2.1Hz，1H)，7.17-7.09 (m，2H)，6.99 (s，1H)，6.96 (s，1H)，6.70 (d，J=9.6Hz，1H)，3.20-3.00 (m，3H)，2.80-2.70 (m，2H)，2.15-2.00 (m，2H)，2.05 (s，6H)，1.95-1.75 (m，2H)。
実施例２０（８）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
NMR：δ 1.64-1.93 (m，5H)，2.08 (s，6H)，2.69-2.84 (m，2H)，2.91-3.03 (m，1H)，3.13-3.26 (m，2H)，6.67 (d，J=9.1Hz，1H)，6.86-7.06 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.41 (d，J=2.4Hz，1H)，7.45-7.57 (m，2H)。
実施例２０（９）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：２：１）；
NMR：δ 1.85-1.98 (m，2H)，2.03-2.28 (m，9H)，2.74-2.87 (m，2H)，2.94-3.08 (m，1H)，3.17-3.27 (m，2H)，3.80 (s，3H)，6.64-6.72 (m，3H)，6.87-7.04 (m，2H)，7.43-7.55 (m，3H)。
実施例２０（１０）：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 2.28-2.50 (m，4H)，3.09-3.28 (m，3H)，3.42-3.57 (m，2H)，6.67 (d，J=9.88Hz，1H)，7.03-7.20 (m，4H)，7.37-7.49 (m，1H)，7.50-7.63 (m，4H)。
実施例２０（１１）：１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.56 (m，1H)，7.47 (d，J=2.1Hz，1H)，7.41 (t，J=7.8Hz，1H)，7.25 (m，1H)，7.20-7.12 (m，2H)，7.04 (m，1H)，6.97 (m，1H)，6.67 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.26-3.14 (m，2H)，2.98 (m，1H)，2.84-2.72 (m，2H)，2.41 (s，3H)，2.20-1.78 (m，5H)，2.11 (s，6H)。
実施例２０（１２）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004973191
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.50-1.67 (m，1H)，1.70-1.99 (m，2H)，2.11 (s，6H)，2.13-2.26 (m，1H)，2.65-2.80 (m，1H)，2.92-3.10 (m，3H)，3.28-3.45 (m，1H)，6.68 (d，J=9.5Hz，1H)，6.86-7.06 (m，2H)，7.14-7.21 (m，2H)，7.21-7.30 (m，1H)，7.42-7.57 (m，3H)。
実施例２０（１３）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0004973191
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.48-1.67 (m，1H)，1.70-1.97 (m，2H)，2.11 (s，6H)，2.12-2.26 (m，1H)，2.64-2.80 (m，1H)，2.93-3.09 (m，3H)，3.27-3.44 (m，1H)，6.68 (d，J=9.5Hz，1H)，6.85-7.06 (m，2H)，7.14-7.20 (m，2H)，7.21-7.31 (m，1H)，7.43-7.58 (m，3H)。
実施例２０（１４）：１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.73-1.92 (m，2H)，2.01-2.15 (m，2H)，2.68-2.83 (m，2H)，2.89-3.06 (m，1H)，3.12-3.25 (m，2H)，3.83 (s，3H)，6.52-6.67 (m，3H)，6.89-7.06 (m，2H)，7.40-7.56 (m，2H)，7.60 (d，J=2.4Hz，1H)。
実施例２１（１）〜実施例２１（１４）：
実施例１８で製造した化合物の代わりに実施例２０（１）〜実施例２０（１４）で製造した化合物を用いて、実施例１９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２１（１）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.71 (d，J=2.7Hz，1H)，7.54-7.20 (m，6H)，7.04-6.91 (m，2H)，6.60 (dd，J=9.9，0.9Hz，1H)，3.06-2.76 (m，3H)，2.36 (s，3H)，2.28-1.90 (m，6H)。
実施例２１（２）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝４０：１０：１）；
NMR：δ 1.87-2.19 (m，6H)，2.31 (s，3H)，2.74-3.00 (m，3H)，6.62 (d，J=9.7Hz，1H)，6.80-6.91 (m，2H)，6.91-7.06 (m，2H)，7.40-7.55 (m，2H)，7.59 (d，J=2.2Hz，1H)。
実施例２１（３）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９：１）；
NMR：δ 1.92-2.22 (m，6H)，2.33 (s，3H)，2.76-3.00 (m，3H)，6.63 (d，J=9.7Hz，1H)，6.92-7.10 (m，3H)，7.24-7.36 (m，1H)，7.43-7.55 (m，2H)，7.59-7.64 (m，1H)。
実施例２１（４）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.92-2.25 (m，9H)，2.35 (s，3H)，2.75-3.02 (m，3H)，6.65 (d，J=9.51Hz，1H)，6.89-7.16 (m，4H)，7.27-7.38 (m，1H)，7.44-7.55(m，3H)。
実施例２１（５）：１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.89-2.21 (m，9H)，2.34 (s，3H)，2.74-2.89 (m，1H)，2.89-3.00 (m，2H)，6.67 (d，J=9.70Hz，1H)，6.88-7.03 (m，2H)，7.20-7.33 (m，2H)，7.35-7.41 (m，1H)，7.42-7.57 (m，3H)。
実施例２１（６）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：１０：１）；
NMR：δ 1.89-2.20(m，12H)，2.33(s，3H)，2.71-2.88(m，1H)，2.89-3.00(m，2H)，6.67(dd，J=9.52，0.73Hz，1H)，6.86-7.04(m，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)。
実施例２１（７）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８６（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.56-7.42 (m，3H)，7.03-6.85 (m，2H)，6.89 (s，1H)，6.86 (s，1H)，6.67 (d，J=9.6Hz，1H)，3.00-2.90 (m，2H)，2.81 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2.20-1.90 (m，6H)，2.09 (s，6H)。
実施例２１（８）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
NMR：δ 1.90-2.19 (m，12H)，2.34 (s，3H)，2.75-2.88 (m，1H)，2.88-3.01 (m，2H)，6.66 (d，J=9.7Hz，1H)，6.85-7.07 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.40 (d，J=2.6Hz，1H)，7.44-7.57 (m，2H)。
実施例２１（９）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
NMR：δ 1.89-2.20 (m，12H)，2.32 (s，3H)，2.74-2.99 (m，3H)，3.80 (s，3H)，6.63-6.72 (m，3H)，6.87-7.04 (m，2H)，7.42-7.56 (m，3H)。
実施例２１（１０）：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.93-2.20 (m，6H)，2.33 (s，3H)，2.75-2.87 (m，1H)，2.89-3.00 (m，2H)，6.69 (d，J=10.43Hz，1H)，7.03-7.17 (m，4H)，7.37-7.48 (m，1H)，7.53-7.63 (m，4H)。
実施例２１（１１）：１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.57 (m，1H)，7.46 (d，J=2.1Hz，1H)，7.38 (t，J=7.8Hz，1H)，7.25 (m，1H)，7.20-7.12 (m，2H)，7.04 (m，1H)，6.97 (m，1H)，6.67 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.30-2.74 (m，3H)，2.41 (s，3H)，2.33 (s，3H)，2.24-1.90 (m，6H)，2.11 (s，6H)。
実施例２１（１２）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.49-1.93 (m，3H)，1.97-2.22 (m，8H)，2.22-2.41 (m，4H)，2.75-2.89 (m，1H)，3.05-3.23 (m，2H)，6.67 (d，J=9.7Hz，1H)，6.85-7.06 (m，2H)，7.13-7.21 (m，2H)，7.20-7.31 (m，1H)，7.42-7.59 (m，3H)。
実施例２１（１３）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.50-1.96 (m，3H)，1.95-2.20 (m，8H)，2.21-2.42 (m，4H)，2.75-2.88 (m，1H)，3.05-3.24 (m，2H)，6.67 (d，J=9.7Hz，1H)，6.85-7.06 (m，2H)，7.13-7.20 (m，2H)，7.21-7.31 (m，1H)，7.41-7.57 (m，3H)。
実施例２１（１４）：１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.88-2.20 (m，6H)，2.32 (s，3H)，2.70-3.03 (m，3H)，3.82 (s，3H)，6.54-6.65 (m，3H)，6.89-7.03 (m，2H)，7.39-7.53 (m，2H)，7.58 (d，J=2.4Hz，1H)。
実施例２２：１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５における実施例４で製造した化合物の代わりにクマリン酸を、実施例６における２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−フルオロ−４−メチルベンジルブロミドを、実施例１２における２，６−ジフルオロアニリンの代わりに２，６−ジメチルアニリンを用いて、実施例５→実施例６→実施例１２→実施例７→実施例８→実施例９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.53 (dd，J=9.6，2.4Hz，1H)，7.35 (dd，J=2.4，0.6Hz，1H)，7.28-7.16 (m，2H)，7.16-7.08 (m，2H)，6.99-6.89 (m，2H)，6.60 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.32-3.19 (m，2H)，3.13 (m，1H)，2.89-2.73 (m，2H)，2.38 (s，3H)，2.25-1.70 (m，5H)，2.03 (s，6H)。
実施例２２（１）〜実施例２２（５）
実施例４で製造した化合物の代わりにクマリン酸を、２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを、２，６−ジフルオロアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに相当するチオアミド化合物を用いて、実施例２２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２２（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２０（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝６：３：１）；
NMR：δ 1.73-1.90 (m，2H)，1.98-2.04 (m，7H)，2.12-2.23 (m，2H)，2.74-2.87 (m，2H)，3.07-3.30 (m，3H)，6.62 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.85-6.99 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.29-7.39 (m，2H)，7.51 (dd，J=9.5，2.6Hz，1H)。
実施例２２（２）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２：２：１）；
NMR：δ 1.82-1.96 (m，2H)，2.15-2.26 (m，2H)，2.79-2.91 (m，2H)，3.08-3.22 (m，2H)，3.24-3.35 (m，2H)，6.55 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，6.89-7.01 (m，2H)，7.18-7.48 (m，6H)，7.60-7.65 (m，1H)。
実施例２２（３）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.47-1.77 (m，4H)，1.87-1.99 (m，1H)，2.03 (s，6H)，2.10-2.22 (m，1H)，2.75-2.92 (m，1H)，3.15-3.27 (m，1H)，3.98-4.09 (m，1H)，6.62 (dd，J=9.51，0.64Hz，1H)，6.83-6.98 (m，2H)，7.10-7.17 (m，2H)，7.18-7.27 (m，1H)，7.28-7.38 (m，2H)，7.50 (dd，J=9.51，2.56Hz，1H)。
実施例２２（４）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.50 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)，7.38-7.25 (m，2H)，6.98-6.84 (m，4H)，6.62 (d，J=9.6Hz，1H)，3.38-3.26 (m，2H)，3.18 (m，1H)，2.92-2.83 (m，2H)，2.90 (br s，1H)，2.30-2.18 (m，2H)，2.03 (s，6H)，2.02-1.86 (m，2H)。
実施例２２（５）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 2.04 (s，6H)，3.45-3.54 (m，4H)，3.78-3.85 (m，4H)，6.58 (d，J=9.5Hz，1H)，6.82-6.94 (m，2H)，7.11-7.18 (m，2H)，7.19-7.39 (m，3H)，7.47 (dd，J=9.5，2.6Hz，1H)。
実施例２３：１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１４で製造した化合物の代わりに実施例２２で製造した化合物を用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.54 (dd，J=9.6，2.4Hz，1H)，7.37 (dd，J=2.4，0.6Hz，1H)，7.30-7.17 (m，2H)，7.16-7.09 (m，2H)，7.00-6.89 (m，2H)，6.61 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.06-2.88 (m，3H)，2.38 (s，3H)，2.33 (s，3H)，2.23-1.80 (m，6H)，2.03 (s，6H)。
実施例２３（１）〜実施例２３（３）
実施例２２で製造した化合物の代わりに実施例２２（１）〜（３）で製造した化合物を用いて、実施例２３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２３（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
NMR：δ 1.84-1.97 (m，2H)，2.01 (s，6H)，2.05-2.21 (m，4H)，2.33 (s，3H)，2.91-3.04 (m，3H)，6.61 (d，J=9.6Hz，1H)，6.85-6.98 (m，2H)，7.14 (s，2H)，7.29-7.39 (m，2H)，7.51 (dd，J=9.6，2.7Hz，1H)。
実施例２３（２）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
NMR：δ 1.83-2.00 (m，2H)，2.03-2.22 (m，4H)，2.33 (s，3H)，2.89-3.05 (m，3H)，6.53 (dd，J=9.7，0.7Hz，1H)，6.87-6.99 (m，2H)，7.17-7.46 (m，6H)，7.59-7.65 (m，1H)。
実施例２３（３）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.31-1.48 (m，1H)，1.58-1.77 (m，3H)，1.78-1.90 (m，1H)，1.97-2.09 (m，7H)，2.12-2.28 (m，4H)，3.01-3.10 (m，1H)，3.32-3.39 (m，1H)，6.63 (d，J=9.51Hz，1H)，6.84-7.00 (m，2H)，7.09-7.17 (m，2H)，7.18-7.27 (m，1H)，7.28-7.42 (m，2H)，7.51 (dd，J=9.51，2.56Hz，1H)。
実施例２４：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例１５（１）で製造した化合物を、臭化エチルの代わりにメトキシエチルブロミドを用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.81-2.08 (m，8H)，2.07-2.27 (m，4H)，2.62 (t，J=5.4Hz，2H)，2.89-3.17 (m，3H)，3.37 (s，3H)，3.54 (t，J=5.4Hz，2H)，6.62 (d，J=9.6Hz，1H)，6.82-6.99 (m，2H)，7.10-7.19 (m，2H)，7.18-7.29 (m，1H)，7.29-7.41 (m，2H)，7.50 (dd，J=9.6，2.3Hz，1H)。
実施例２４（１）〜実施例２４（５）
実施例１５（１）で製造した化合物の代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例２４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２４（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.81-2.05 (m，8H)，2.06-2.25 (m，4H)，2.62 (t，J=5.5Hz，2H)，2.90-3.15 (m，3H)，3.37 (s，3H)，3.54 (t，J=5.5Hz，2H)，6.61 (d，J=9.5Hz，1H)，6.82-6.99 (m，2H)，7.11-7.18 (m，2H)，7.29-7.41 (m，2H)，7.50 (dd，J=9.5，2.6Hz，1H)。
実施例２４（２）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.83-2.04 (m，8H)，2.06-2.21 (m，4H)，2.61 (t，J=5.58Hz，2H)，2.92-3.15 (m，3H)，3.37 (s，3H)，3.53 (t，J=5.58Hz，2H)，6.61 (dd，J=9.51，0.64Hz，1H)，6.82-6.98 (m，4H)，7.29-7.39 (m，2H)，7.49 (dd，J=9.51，2.56Hz，1H)。
実施例２４（３）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７３（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.55-7.41 (m，3H)，7.27-7.11 (m，3H)，7.03-6.87 (m，2H)，6.67 (dd，J=9.3，0.6Hz，1H)，3.53 (t，J=5.4Hz，2H)，3.36 (s，3H)，3.07-2.96 (m，2H)，2.83 (m，1H)，2.61 (t，J=5.4Hz，2H)，2.30-1.90 (m，6H)，2.10 (s，6H)。
実施例２４（４）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.93-2.25 (m，12H)，2.60 (t，J=5.7Hz，2H)，2.75-2.91 (m，1H)，2.95-3.10 (m，2H)，3.36 (s，3H)，3.53 (t，J=5.7Hz，2H)，6.66 (d，J=9.5Hz，1H)，6.84-7.05 (m，4H)，7.42 (d，J=2.6Hz，1H)，7.45-7.54 (m，2H)。
実施例２４（５）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２０（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝７５：５：２）；
NMR：δ 1.88-2.26 (m，12H)，2.60 (t，J=5.6Hz，2H)，2.74-2.93 (m，1H)，2.96-3.09 (m，2H)，3.36 (s，3H)，3.53 (t，J=5.6Hz，2H)，6.66 (d，J=9.1Hz，1H)，6.87-7.06 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.40 (d，J=2.2Hz，1H)，7.44-7.56 (m，2H)。
実施例２５：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１５（１）で製造した化合物（３００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−（２Ｈ）−ピラン（２８５μＬ）およびトリエチルアミン（２６３μＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、５０℃で４０分攪拌した。反応液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液−氷に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.78-1.98 (m，2H)，2.04 (s，6H)，2.08-2.33 (m，4H)，2.58 (t，J=5.4Hz，2H)，2.93-3.11 (m，3H)，3.63 (t，J=5.4Hz，2H)，6.63 (d，J=9.5Hz，1H)，6.83-6.99 (m，2H)，7.10-7.17 (m，2H)，7.18-7.28 (m，1H)，7.29-7.40 (m，2H)，7.51 (dd，J=9.5，2.6Hz，1H)。
実施例２５（１）〜実施例２５（５）
実施例１５（１）で製造した化合物の代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例２５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２５（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.79-1.98 (m，2H)，2.01 (s，6H)，2.09-2.33 (m，4H)，2.59 (t，J=5.3Hz，2H)，2.93-3.15 (m，3H)，3.64 (t，J=5.3Hz，2H)，6.62 (d，J=9.6Hz，1H)，6.84-6.99 (m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.28-7.41 (m，2H)，7.51 (dd，J=9.6，2.5Hz，1H)。
実施例２５（２）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.80-2.05 (m，8H)，2.12-2.37 (m，4H)，2.61 (t，J=5.49Hz，2H)，2.95-3.14 (m，3H)，3.66 (t，J=5.49Hz，2H)，6.62 (dd，J=9.51，0.64Hz，1H)，6.82-6.98 (m，4H)，7.29-7.39 (m，2H)，7.51 (dd，J=9.51，2.56Hz，1H)。
実施例２５（３）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.56-7.44 (m，3H)，7.30-7.12 (m，3H)，7.04-6.88 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.3，0.6Hz，1H)，3.63 (t，J=5.4Hz，2H)，3.06-2.93 (m，2H)，2.87 (m，1H)，2.58 (t，J=5.4Hz，2H)，2.55 (m，1H)，2.33-1.88 (m，6H)，2.11 (s，6H)。
実施例２５（４）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.86-2.17 (m，10H)，2.20-2.33 (m，2H)，2.58 (t，J=5.4Hz，2H)，2.79-2.94 (m，1H)，2.94-3.06 (m，2H)，3.62 (t，J=5.4Hz，2H)，6.65 (d，J=10.1Hz，1H)，6.82-7.05 (m，4H)，7.42 (d，J=2.2Hz，1H)，7.45-7.55 (m，2H)。
実施例２５（５）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.82-2.18 (m，10H)，2.18-2.32 (m，2H)，2.58 (t，J=5.4Hz，2H)，2.79-2.94 (m，1H)，2.94-3.05 (m，2H)，3.63 (t，J=5.4Hz，2H)，6.67 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，6.86-7.07 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.42 (d，J=2.0Hz，1H)，7.45-7.57 (m，2H)。
実施例２６（１）〜実施例２６（１０）
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例２０（６）で製造した化合物を、臭化エチルの代わりに相当するハライドを用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２６（１）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−エチル−４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.07-1.19 (m，3H)，1.92-2.22 (m，12H)，2.38-2.58 (m，2H)，2.78-2.93 (m，1H)，2.95-3.10 (m，2H)，6.67 (dd，J=9.70，0.73Hz，1H)，6.87-7.03 (m，2H)，7.13-7.29 (m，3H)，7.44-7.55 (m，3H)。
実施例２６（２）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.07 (d，J=5.67Hz，6H)，1.85-2.16 (m，10H)，2.18-2.38 (m，2H)，2.69-2.90 (m，2H)，2.90-3.04 (m，2H)，6.67 (dd，J=9.51，0.55Hz，1H)，6.86-7.04 (m，2H)，7.13-7.28 (m，3H)，7.43-7.55 (m，3H)。
実施例２６（３）：５−［２−［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７１（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.54-7.42 (m，3H)，7.30-7.10 (m，3H)，7.02-6.86 (m，2H)，6.66 (dd，J=9.3，0.6Hz，1H)，3.20-3.05 (m，2H)，2.84 (m，1H)，2.40-1.80 (m，8H)，2.10 (s，6H)，0.90 (m，1H)，0.60-0.45 (m，2H)，0.20-0.05 (m，2H)。
実施例２６（４）：５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［２−（メチルチオ）エチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.88-2.22 (m，15H)，2.58-2.69 (m，4H)，2.75-2.90 (m，1H)，2.93-3.06 (m，2H)，6.67 (dd，J=9.51，0.73Hz，1H)，6.87-7.04 (m，2H)，7.13-7.29 (m，3H)，7.44-7.55 (m，3H)。
実施例２６（５）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
NMR：δ 1.90-2.03 (m，2H)，2.04-2.23 (m，10H)，2.25-2.39 (m，2H)，2.58-2.68 (m，2H)，2.77-2.89 (m，1H)，2.90-3.00 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.5，0.5Hz，1H)，6.88-7.04 (m，2H)，7.14-7.26 (m，3H)，7.45-7.55 (m，3H)。
実施例２６（６）：（４−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−ピペリジニル）アセトニトリル
Figure 0004973191
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.88-2.05 (m，2H)，2.11 (s，6H)，2.12-2.23 (m，2H)，2.42-2.57 (m，2H)，2.78-2.96 (m，3H)，3.56 (s，2H)，6.68 (d，J=9.5Hz，1H)，6.87-7.05 (m，2H)，7.12-7.20 (m，2H)，7.21-7.29 (m，1H)，7.41-7.57 (m，3H)。
実施例２６（７）：３−（４−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−ピペリジニル）プロパンニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.88-2.15 (m，10H)，2.18-2.31 (m，2H)，2.52 (t，J=6.86Hz，2H)，2.72 (t，J=6.86Hz，2H)，2.77-2.90 (m，1H)，2.91-3.01 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.51，0.73Hz，1H)，6.88-7.05 (m，2H)，7.13-7.28 (m，3H)，7.45-7.55 (m，3H)。
実施例２６（８）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−オキソプロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 2.01-2.13 (m，10H)，2.17 (s，3H)，2.20-2.39 (m，2H)，2.78-3.00 (m，3H)，3.23 (s，2H)，6.67 (dd，J=9.51，0.73Hz，1H)，6.88-7.04 (m，2H)，7.14-7.28 (m，3H)，7.45-7.55 (m，3H)。
実施例２６（９）：（４−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−ピペリジニル）酢酸
Figure 0004973191
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）；
NMR（CD3OD）：δ 2.05 (s，6H)，2.15-2.31 (m，2H)，2.31-2.44 (m，2H)，3.12-3.28 (m，3H)，3.55-3.68 (m，4H)，6.70 (d，J=9.51Hz，1H)，7.07-7.32 (m，5H)，7.57 (d，J=2.01Hz，1H)，7.60-7.75 (m，2H)。
実施例２６（１０）：２−（４−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.91-2.19 (m，10H)，2.21-2.42 (m，2H)，2.78-2.92 (m，1H)，2.92-3.05 (m，5H)，3.09 (s，3H)，3.23 (s，2H)，6.67 (d，J=9.51Hz，1H)，6.88-7.04 (m，2H)，7.13-7.29 (m，3H)，7.44-7.55 (m，3H)。
実施例２７（１）〜実施例２７（４）
実施例９で製造した化合物の代わりに実施例２０（８）で製造した化合物を、臭化エチルの代わりに相当するハライドを用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２７（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［２−（メチルチオ）エチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.88-2.25 (m，15H)，2.57-2.70 (m，4H)，2.75-2.90 (m，1H)，2.93-3.06 (m，2H)，6.65 (d，J=9.70Hz，1H)，6.85-7.05 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.39 (d，J=2.56Hz，1H)，7.43-7.54 (m，2H)。
実施例２７（２）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（酢酸エチル）；
NMR：δ 1.91-2.03 (m，2H)，2.04-2.24 (m，10H)，2.26-2.40 (m，2H)，2.58-2.68 (m，2H)，2.78-2.88 (m，1H)，2.89-2.99 (m，2H)，6.66 (d，J=9.5Hz，1H)，6.88-7.04 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.41 (d，J=2.7Hz，1H)，7.45-7.55 (m，2H)。
実施例２７（３）：３−｛４−［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１−ピペリジニル｝プロパンニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.92-2.16 (m，10H)，2.18-2.32 (m，2H)，2.52 (t，J=6.86Hz，2H)，2.72 (t，J=6.86Hz，2H)，2.78-2.90 (m，1H)，2.91-3.01 (m，2H)，6.66 (dd，J=9.70，0.73Hz，1H)，6.87-7.06 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.41 (d，J=2.20Hz，1H)，7.45-7.56 (m，2H)。
実施例２７（４）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−オキソプロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１５（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.99-2.12 (m，10H)，2.16 (s，3H)，2.19-2.31 (m，2H)，2.77-2.98 (m，3H)，3.20 (s，2H)，6.65 (d，J=9.51Hz，1H)，6.86-7.04 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.40 (d，J=2.56Hz，1H)，7.43-7.55 (m，2H)。
実施例２８：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（６）で製造した化合物（１０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６７ｍｇ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（７７ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１００：１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（７３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.87-2.15 (m，10H)，2.45-2.58 (m，2H)，2.75-2.91 (m，1H)，2.94-3.09 (m，4H)，6.67 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.87-7.06 (m，2H)，7.12-7.20 (m，2H)，7.21-7.28 (m，1H)，7.44-7.55 (m，3H)。
実施例２８（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（６）で製造した化合物の代わりに実施例２０（８）で製造した化合物を用いて、実施例２８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.89-2.12 (m，10H)，2.45-2.59 (m，2H)，2.77-2.90 (m，1H)，2.94-3.10 (m，4H)，6.66 (dd，J=9.61，0.64Hz，1H)，6.87-7.05 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.41 (d，J=2.01Hz，1H)，7.45-7.55 (m，2H)。
実施例２９：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（３−オキソブチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（６）で製造した化合物（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液に、メチルビニルケトン（０．０５４ｍＬ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→１３：１：１）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
NMR：δ 1.84-2.00 (m，2H)，2.01-2.15 (m，10H)，2.18 (s，3H)，2.59-2.73 (m，4H)，2.76-2.88 (m，1H)，2.89-2.99 (m，2H)，6.67 (d，J=9.5Hz，1H)，6.87-7.04 (m，2H)，7.13-7.25 (m，3H)，7.43-7.55 (m，3H)。
実施例２９（１）〜実施例２９（４）
実施例２０（６）で製造した化合物の代わりに相当するアミン化合物を、メチルビニルケトンの代わりに相当するオレフィン化合物を用いて、実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２９（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（３−オキソブチル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
NMR：δ 1.87-2.00 (m，2H)，2.01-2.14 (m，10H)，2.17 (s，3H)，2.58-2.72 (m，4H)，2.76-2.86 (m，1H)，2.88-3.00 (m，2H)，6.65 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.85-7.03 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.39 (d，J=2.4Hz，1H)，7.43-7.54 (m，2H)。
実施例２９（２）：メチル ３−（４−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−ピペリジニル）プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
NMR：δ 1.86-2.22 (m，12H)，2.53 (t，J=7.4Hz，2H)，2.72 (t，J=7.4Hz，2H)，2.77-2.89 (m，1H)，2.90-3.00 (m，2H)，3.68 (s，3H)，6.67 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.87-7.04 (m，2H)，7.13-7.25 (m，3H)，7.43-7.55 (m，3H)。
実施例２９（３）：５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
NMR：δ 1.85-1.99 (m，2H)，2.06-2.29 (m，10H)，2.79-2.86 (m，1H)，2.90 (t，J=6.3Hz，2H)，2.94-3.03 (m，2H)，3.05 (s，3H)，3.15 (t，J=6.3Hz，2H)，6.67 (d，J=9.5Hz，1H)，6.88-7.04 (m，2H)，7.14-7.29 (m，3H)，7.44-7.54 (m，3H)。
実施例２９（４）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
NMR：δ 1.83-2.00 (m，2H)，2.05-2.30 (m，10H)，2.78-2.87 (m，1H)，2.90 (t，J=6.1Hz，2H)，2.94-3.03 (m，2H)，3.04 (s，3H)，3.15 (t，J=6.1Hz，2H)，6.67 (dd，J=9.5，0.5Hz，1H)，6.88-7.07 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.40 (d，J=2.0Hz，1H)，7.44-7.56 (m，2H)。
実施例３０：５−［２−（１−シクロプロピル−４−ピペリジニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
アルゴン雰囲気下、実施例２０（６）で製造した化合物（１００ｍｇ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．２６ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ）および酢酸（０．１２ｍＬ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液を氷冷した２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール，２０：１→酢酸エチル：メタノール：水，８：２：０．１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８４（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.54-7.44 (m，3H)，7.27-7.12 (m，3H)，7.03-6.87 (m，2H)，6.67 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.16-3.02 (m，2H)，2.85 (m，1H)，2.40-2.23 (m，2H)，2.16-1.98 (m，2H)，2.10 (s，6H)，1.98-1.80 (m，2H)，1.63 (m，1H)，0.52-0.38 (m，4H)。
実施例３１：５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（６）で製造した化合物（１４４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１２６ｍｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩（１７９ｍｇ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール（１９：１→９：１）→酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（９：１：０．３））にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝４：１／０．１）；
NMR：δ 1.71-2.01 (m，2H)，2.06-2.19 (m，8H)，2.29 (s，6H)，2.83-2.99 (m，1H)，3.02-3.29 (m，4H)，4.10-4.23 (m，1H)，4.42-4.56 (m，1H)，6.67 (dd，J=9.33，0.91Hz，1H)，6.89-7.04 (m，2H)，7.14-7.28 (m，3H)，7.44-7.54 (m，3H)。
実施例３１（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（６）で製造した化合物の代わりに実施例２０（８）で製造した化合物を用いて、実施例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.73-1.99 (m，2H)，2.02-2.21 (m，8H)，2.30 (s，6H)，2.84-2.99 (m，1H)，3.01-3.33 (m，4H)，4.08-4.24 (m，1H)，4.41-4.58 (m，1H)，6.67 (dd，J=9.51，0.73Hz，1H)，6.88-7.05 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.42 (d，J=2.01Hz，1H)，7.44-7.55 (m，2H)。
実施例３２：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−フェニル−４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（６）で製造した化合物（１０２ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、フェニルホウ酸（５４ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）１水和物（８８ｍｇ）およびモレキュラーシーブス４Ａ（１００ｍｇ）を加え、４０℃で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２／３→トルエン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.98-2.28 (m，10H)，2.83-3.08 (m，3H)，3.67-3.79 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.81-7.06 (m，5H)，7.13-7.20 (m，2H)，7.20-7.32 (m，3H)，7.45-7.58 (m，3H)。
実施例３３：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（６）で製造した化合物（１０１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン（４３ｍｇ）および炭酸カルシウム（９１ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ（１５０Ｗ，２００℃）を１時間照射した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１００：１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.89-2.28 (m，10H)，2.99-3.19 (m，3H)，4.24-4.40 (m，2H)，6.55-6.75 (m，3H)，6.87-7.06 (m，2H)，7.12-7.20 (m，2H)，7.20-7.31 (m，2H)，7.43-7.57 (m，3H)，8.19 (dd，J=4.8，1.2Hz，1H)。
実施例３４：５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（７）で製造した化合物（２４９ｍｇ）にメチル １．３−ジオキソラン ５−オン（１０１ｍｇ）およびチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（２９５ｍｇ）を加え、５時間室温で撹拌した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２９ｍｇ）を加え、撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸ナトリウムおよび水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：６：１）にて精製し、アセトニド体（９２ｍｇ）を得た。このアセトニド体（９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、５Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：６：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.79-2.00 (m，2H)，2.06-2.19 (m，8H)，2.60-2.73 (m，2H)，2.77-2.94 (m，2H)，2.95-3.06 (m，2H)，3.59-3.71 (m，4H)，6.65 (d，J=9.5Hz，1H)，6.83-7.05 (m，4H)，7.42 (d，J=2.0Hz，1H)，7.44-7.55 (m，2H)。
実施例３４（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０（７）で製造した化合物の代わりに実施例２０（８）で製造した化合物を用いて、実施例３４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.79-2.22 (m，10H)，2.61-2.76 (m，2H)，2.78-2.95 (m，2H)，2.96-3.08 (m，2H)，3.56-3.77 (m，4H)，6.67 (d，J=9.7Hz，1H)，6.87-7.06 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.41 (d，J=2.4Hz，1H)，7.46-7.57 (m，2H)。
実施例３５：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５における実施例４で製造した化合物の代わりにクマリン酸を、実施例６における２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを、実施例１２における２，６−ジフルオロアニリンの代わりに２，６−ジメチル−４−クロロアニリンを、実施例１７におけるＮ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸ナトリウムの代わりに相当するカルボン酸のナトリウム塩を用いて、実施例５→実施例６→実施例１２→実施例７→実施例１７→実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.81-2.04 (m，2H)，2.03-2.35 (m，8H)，2.98-3.11 (m，1H)，3.11-3.26 (m，1H)，4.37 (dd，J=7.8，6.1Hz，1H)，6.66 (d，J=9.5Hz，1H)，6.85-7.06 (m，2H)，7.12-7.21 (m，2H)，7.38-7.59 (m，3H)。
実施例３５（１）〜実施例３５（１５）
２，６−ジフルオロアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸ナトリウムの代わりに相当するカルボン酸のナトリウム塩を用いて、実施例３５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例３５（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピロリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝３００：１０：３）；
NMR：δ 1.78-2.34 (m，10H)，2.97-3.11 (m，1H)，3.12-3.24 (m，1H)，4.37 (dd，J=8.0，6.1Hz，1H)，6.65 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.87-7.06 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.41-7.58 (m，3H)。
実施例３５（２）：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.48-1.97 (m，5H)，2.04-2.16 (m，1H)，2.73-2.85 (m，1H)，3.14-3.25 (m，1H)，3.95 (dd，J=10.25，3.11Hz，1H)，6.61 (dd，J=9.70，0.73Hz，1H)，6.90-7.12 (m，4H)，7.35-7.57 (m，3H)，7.67-7.72 (m，1H)。
実施例３５（３）：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.44-1.96 (m，5H)，2.03-2.14 (m，1H)，2.72-2.83 (m，1H)，3.13-3.23 (m，1H)，3.93 (dd，J=10.34，3.02Hz，1H)，6.60 (d，J=9.70Hz，1H)，6.87-7.13 (m，4H)，7.34-7.56 (m，3H)，7.68 (d，J=1.83Hz，1H)。
実施例３５（４）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
NMR：δ 1.48-1.59 (m，2H)，1.62-1.80 (m，2H)，1.85-1.96 (m，1H)，2.03-2.15 (m，8H)，2.73-2.84 (m，1H)，3.14-3.23 (m，1H)，3.94 (dd，J=10.4，3.1Hz，1H)，6.62-6.67 (m，1H)，6.88-7.05 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.45-7.56 (m，3H)。
実施例３５（５）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.44-1.97 (m，4H)，2.00-2.17 (m，8H)，2.70-2.85 (m，1H)，3.11-3.25 (m，1H)，3.93 (dd，J=10.34，3.02Hz，1H)，6.63 (d，J=10.25Hz，1H)，6.86-7.04 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.44-7.56 (m，3H)。
実施例３５（６）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 2.08 (s，6H)，3.14-3.33 (m，2H)，4.14-4.28 (m，2H)，4.33 (dd，J=8.0，6.9Hz，1H)，6.61-6.73 (m，1H)，6.89-7.12 (m，3H)，7.12-7.23 (m，5H)，7.46-7.60 (m，3H)。
実施例３５（７）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.49-2.28 (m，10H)，2.67-2.81 (m，1H)，2.94-3.13 (m，3H)，3.31-3.46 (m，1H)，6.66 (d，J=9.5Hz，1H)，6.88-7.06 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.41 (d，J=2.6Hz，1H)，7.45-7.56 (m，2H)。
実施例３５（８）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.48-2.28 (m，10H)，2.65-2.83 (m，1H)，2.94-3.13 (m，3H)，3.30-3.47 (m，1H)，6.66 (d，J=9.5Hz，1H)，6.87-7.07 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.41 (d，J=2.4Hz，1H)，7.45-7.58 (m，2H)。
実施例３５（９）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 2.09 (s，6H)，2.31-2.43 (m，2H)，3.07 (t，J=5.6Hz，2H)，3.79-3.89 (m，2H)，6.67 (d，J=9.5Hz，1H)，6.85-7.08 (m，3H)，7.17 (s，2H)，7.43 (d，J=2.0Hz，1H)，7.47-7.58 (m，2H)。
実施例３５（１０）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−モルホリニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 2.10 (s，6H)，2.87-2.96 (m，1H)，2.96-3.09 (m，1H)，3.15-3.26 (m，1H)，3.26-3.35 (m，1H)，3.71-3.85 (m，1H)，3.97-4.06 (m，1H)，4.73 (dd，J=9.1，3.0Hz，1H)，6.66 (d，J=9.5Hz，1H)，6.87-7.07 (m，2H)，7.12-7.19 (m，2H)，7.20-7.29 (m，1H)，7.45-7.60 (m，3H)。
実施例３５（１１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−モルホリニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.55-7.45 (m，3H)，7.17 (s，2H)，7.05-6.90 (m，2H)，6.65 (d，J=10.5Hz，1H)，4.22-4.10 (m，2H)，3.90-3.78 (m，2H)，3.67 (m，1H)，3.14-2.98 (m，2H)，2.08 (s，6H)，1.62 (br s，1H)。
実施例３５（１２）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシド−３−チオモルホリニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１６０：８：３）;
NMR：δ 2.07 (s，6H)，3.04-3.15 (m，2H)，3.28 (dd，J=13.8，11.1Hz，1H)，3.36-3.63 (m，3H)，4.57 (dd，J=11.1，2.7Hz，1H)，6.61-6.70 (m，1H)，6.89-7.08 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.40-7.55 (m，3H)。
実施例３５（１３）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−チアゾリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：１０：１）；
NMR：δ 2.08 (s，6H)，3.21 (dd，J=10.6，7.0Hz，1H)，3.37 (dd，J=10.6，7.0Hz，1H)，4.23-4.44 (m，2H)，4.52 (t，J=7.0Hz，1H)，6.63-6.70 (m，1H)，6.89-7.07 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.45-7.57 (m，3H)。
実施例３５（１４）：５−［２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.55-7.47 (m，2H)，7.43 (dd，J=2.1，0.6Hz，1H)，7.18 (s，2H)，7.06-6.90 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，4.00-3.92 (m，2H)，3.74-3.67 (m，2H)，2.38-2.29 (m，2H)，2.09 (s，6H)，1.85-1.70 (m，2H)，1.62 (br s，2H)。
実施例３５（１５）：５−［２−（４−アミノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７０（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：１０：１）；
NMR：δ 2.09 (s，6H)，2.23-2.39 (m，2H)，2.68-2.84 (m，2H)，2.93-3.07 (m，2H)，3.44-3.60 (m，2H)，6.67 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.91-7.09 (m，2H)，7.19 (s，2H)，7.41-7.55 (m，3H)。
実施例３６：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１４で製造した化合物の代わりに実施例３５で製造した化合物を用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.81-1.96 (m，1H)，1.97-2.12 (m，7H)，2.12-2.33 (m，2H)，2.32-2.51 (m，4H)，3.14-3.30 (m，1H)，3.49 (t，J=8.0Hz，1H)，6.58-6.71 (m，1H)，6.84-7.07 (m，2H)，7.10-7.20 (m，2H)，7.41-7.62 (m，3H)。
実施例３６（１）〜実施例３６（６）
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例３５（１）〜（６）で製造した化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例３６（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１５０：１０：１）；
NMR：δ 1.81-2.33 (m，10H)，2.33-2.46 (m，4H)，3.16-3.28 (m，1H)，3.49 (t，J=8.0Hz，1H)，6.59-6.68 (m，1H)，6.86-7.05 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.43-7.60 (m，3H)。
実施例３６（２）：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.30-1.46 (m，1H)，1.66-1.78 (m，2H)，1.79-1.97 (m，3H)，2.11-2.26 (m，4H)，2.97-3.08 (m，1H)，3.23-3.33 (m，1H)，6.61 (d，J=9.70Hz，1H)，6.89-7.12 (m，4H)，7.35-7.48 (m，2H)，7.49-7.59 (m，1H)，7.72-7.76 (m，1H)。
実施例３６（３）：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.30-1.48 (m，1H)，1.64-1.79 (m，2H)，1.79-1.99 (m，3H)，2.10-2.19 (m，1H)，2.21 (s，3H)，2.98-3.07 (m，1H)，3.27 (dd，J=9.70，3.84Hz，1H)，6.61 (d，J=9.70Hz，1H)，6.88-7.15 (m，4H)，7.36-7.48 (m，2H)，7.49-7.63 (m，1H)，7.74 (d，J=2.56Hz，1H)。
実施例３６（４）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（酢酸エチル：トリエチルアミン＝１９：１）；
NMR：δ 1.31-1.48 (m，1H)，1.67-1.77 (m，2H)，1.81-1.95 (m，3H)，2.09 (s，6H)，2.12-2.19 (m，1H)，2.21 (s，3H)，2.99-3.08 (m，1H)，3.24-3.31 (m，1H)，6.65 (dd，J=9.6，0.8Hz，1H)，6.89-7.05 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.46-7.60 (m，3H)。
実施例３６（５）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.29-1.49 (m，1H)，1.66-1.79 (m，2H)，1.79-1.99 (m，3H)，2.09 (s，6H)，2.12-2.25 (m，4H)，2.97-3.08 (m，1H)，3.22-3.33 (m，1H)，6.65 (dd，J=9.51，0.73Hz，1H)，6.88-7.06 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.45-7.62 (m，3H)。
実施例３６（６）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 2.06-2.13 (m，6H)，2.45 (s，3H)，3.19 (dd，J=16.5，4.8Hz，1H)，3.41 (dd，J=16.5，8.4Hz，1H)，3.80 (d，J=15.6Hz，1H)，3.93-4.07 (m，2H)，6.66 (d，J=9.5Hz，1H)，6.85-7.22 (m，8H)，7.41-7.57 (m，3H)。
実施例３７：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
相当するカルボン酸のナトリウム塩を用いて、実施例３５と同様の操作をし（ただし最終工程の脱保護反応は行わなかった。）、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２０（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
NMR：δ 2.08 (s，6H)，2.21-2.36 (m，1H)，4.79 (s，2H)，6.67 (d，J=10.43Hz，1H)，6.90-7.07 (m，2H)，7.16-7.18 (m，2H)，7.46-7.59 (m，3H)。
実施例３７（１）〜実施例３７（８）
カルボン酸のナトリウム塩と、２，６−ジメチル−４−クロロアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を用いて、実施例３７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例３７（１）：５−［２−（１−tert-ブチル−４−ピペリジニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.54-7.40 (m，3H)，7.04-6.82 (m，4H)，6.66 (dd，J=9.9，0.6Hz，1H)，3.20-3.05 (m，2H)，2.81 (m，1H)，2.35-1.85 (m，6H)，2.09 (s，6H)，1.10 (s，9H)。
実施例３７（２）：５−［２−（１−tert-ブチル−４−ピペリジニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.55-7.46 (m，2H)，7.41 (m，1H)，7.16 (s，2H)，7.04-6.88 (m，2H)，6.66 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.20-3.05 (m，2H)，2.80 (m，1H)，2.30-1.82 (m，6H)，2.08 (s，6H)，1.10 (s，9H)。
実施例３７（３）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝５０／５／１）；
NMR：δ 2.10 (s，6H)，2.42 (s，3H)，2.60-2.77 (m，4H)，3.12-3.25 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.5，0.7Hz，1H)，6.71-6.78 (m，1H)，6.86-7.07 (m，2H)，7.11-7.22 (m，2H)，7.20-7.31 (m，1H)，7.44-7.61 (m，3H)。
実施例３７（４ａ）：５−［２−（１−アミノシクロプロピル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 0004973191
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.53-7.42 (m，3H)，7.28-7.14 (m，3H)，7.02-6.88 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.3，0.9Hz，1H)，2.11 (s，6H)，1.70 (br s，2H)，1.37-1.33 (m，2H)，1.21-1.17 (m，2H)。
実施例３７（４ｂ）：５−［２−（１−アミノシクロプロピル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 0004973191
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.55 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.26-7.10 (m，4H)，6.94-6.82 (m，2H)，6.64 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，2.05 (s，6H)，1.70 (br s，2H)，1.43-1.39 (m，2H)，1.08-1.04 (m，2H)。
実施例３７（５ａ）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.55-7.43 (m，3H)，7.29-7.14 (m，3H)，7.03-6.88 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，2.56 (s，3H)，2.11 (s，6H)，1.75 (br s，1H)，1.35-1.30 (m，2H)，1.20-1.15 (m，2H)。
実施例３７（５ｂ）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 9.80 (br s，1H)，7.57 (m，1H)，7.40 (m，1H)，7.32-7.10 (m，4H)，6.96-6.82 (m，2H)，6.66 (d，J=9.6Hz，1H)，2.43 (s，3H)，2.07 (s，6H)，1.65 (br s，1H)，1.35-1.30 (m，2H)，1.10-1.02 (m，2H)。
実施例３７（６ａ）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.56-7.43 (m，3H)，7.29-7.14 (m，3H)，7.03-6.88 (m，2H)，6.68 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，2.61 (s，6H)，2.11 (s，6H)，1.35-1.25 (m，2H)，1.15-1.05 (m，2H)。
実施例３７（６ｂ）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 9.43 (br s，1H)，7.61 (m，1H)，7.45-7.10 (m，5H)，6.96-6.85 (m，2H)，6.67 (m，1H)，2.37 (s，6H)，2.08 (s，6H)，1.20-1.10 (m，4H)。
実施例３７（７）：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.93-2.06 (m，2H)，2.10 (s，6H)，2.39-2.53 (m，6H)，2.85 (t，J=7.4Hz，2H)，3.63-3.72 (m，4H)，6.67 (d，J=9.3Hz，1H)，6.87-7.06 (m，2H)，7.12-7.20 (m，2H)，7.20-7.30 (m，1H)，7.43-7.56 (m，3H)。
実施例３７（８）：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２２（酢酸エチル）；
NMR：δ 1.30-1.39 (m，1H)，1.66-1.96 (m，6H)，2.05-2.25 (m，8H)，2.86-3.00 (m，1H)，3.95-4.05 (m，1H)，6.66 (d，J=9.70Hz，1H)，6.83-7.06 (m，4H)，7.41-7.57 (m，3H)。
実施例３８：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニルメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３７で製造した化合物（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３０．２μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１５．４μＬ）を加え２時間撹拌し、さらにモルホリン（７８ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（酢酸エチル）；
NMR：δ 2.08 (s，6H)，2.59-2.66 (m，4H)，3.69-3.81 (m，6H)，6.66 (dd，J=9.06，1.19Hz，1H)，6.90-7.07 (m，2H)，7.17 (s，2H)，7.45-7.58 (m，3H)。
実施例３８（１）：１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
モルホリンの代わりにピロリジンを用いて、実施例３８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（酢酸エチル）；
NMR：δ 1.80-1.89 (m，4H)，2.08 (s，6H)，2.64-2.76 (m，4H)，3.83 (s，2H)，6.65 (d，J=10.43Hz，1H)，6.88-7.06 (m，2H)，7.16 (s，2H)，7.46-7.63 (m，3H)。
実施例３９：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル（１１０μＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ここにジメチルスルホキシド（１１６μＬ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、１０分撹拌した。ここに実施例３７（８）で製造した化合物（３１２ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１５分、−４５℃で１時間撹拌した。ここにトリエチルアミン（６３８μＬ）を加え０℃で２０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２８１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（酢酸エチル）；
NMR：δ 2.10 (s，6H)，2.14-2.32 (m，2H)，2.35-2.64 (m，6H)，3.26-3.38 (m，1H)，6.67 (dd，J=9.51，0.73Hz，1H)，6.85-7.06 (m，4H)，7.43-7.56 (m，3H)。
実施例４０：５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（低極性体：化合物４０ａ）および５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（高極性体：化合物４０ｂ）
実施例３９で製造した化合物（５０ｍｇ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１８ｍｇ）、酢酸（２９μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：０．１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４０ａ）（３２ｍｇ）および（４０ｂ）（２２ｍｇ）を得た。
化合物４０ａ：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.61-1.85 (m，6H)，2.10 (s，6H)，2.16-2.40 (m，3H)，2.44-2.60 (m，4H)，3.03-3.15 (m，1H)，3.64-3.78 (m，4H)，6.67 (dd，J=9.61，0.64Hz，1H)，6.84-7.05 (m，4H)，7.41 (d，J=2.01Hz，1H)，7.45-7.57 (m，2H)。
化合物４０ｂ：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.30-1.50 (m，2H)，1.55-1.81 (m，2H)，2.02-2.16 (m，8H)，2.20-2.40 (m，3H)，2.55-2.67 (m，4H)，2.71-2.84 (m，1H)，3.69-3.81 (m，4H)，6.66 (dd，J=9.51，0.73Hz，1H)，6.84-7.05 (m，4H)，7.43 (d，J=2.01Hz，1H)，7.45-7.55 (m，2H)。
実施例４１：５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（高極性体：化合物４１ａ）および５−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（低極性体：化合物４１ｂ）
モルホリンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて、実施例４０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
化合物４１ａ：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.16-1.37 (m，2H)，1.55-1.79 (m，2H)，1.87-1.27 (m，10H)，2.45-2.61 (m，1H)，2.73-2.90 (m，3H)，3.37 (s，3H)，3.46-3.57 (m，2H)，6.60-6.72 (m，1H)，6.81-7.06 (m，4H)，7.43 (d，J=2.0Hz，1H)，7.45-7.57 (m，2H)。
化合物４１ｂ：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.45-1.66 (m，2H)，1.69-1.94 (m，4H)，2.10 (s，6H)，2.18-2.34 (m，2H)，2.63-2.74 (m，1H)，2.75-2.83 (m，2H)，2.98-3.12 (m，1H)，3.35 (s，3H)，3.46-3.53 (m，2H)，6.66 (d，J=9.0Hz，1H)，6.84-7.05 (m，4H)，7.42 (d，J=2.0Hz，1H)，7.44-7.55 (m，2H)。
実施例４２：tert-ブチル ４−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
実施例１２における２，６−ジフルオロアニリンの代わりに２，６−ジメチル−４−ヒドロキシアニリンを用いて、実施例１２→実施例７→実施例１７→実施例１８と同様の操作をし（ただし最終工程の脱保護反応は行わなかった。）、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 7.60 (m，1H)，7.53-7.45 (m，2H)，7.03-6.89 (m，2H)，6.72 (d，J=9.3Hz，1H)，6.38 (s，2H)，4.20-4.00 (m，2H)，3.05-2.90 (m，3H)，2.10-1.70 (m，4H)，1.97 (s，6H)，1.46 (s，9H)。
実施例４２（１）：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート
２，６−ジメチル−４−ヒドロキシアニリンの代わりに２，６−ジメチル−４−ブロモアニリンを用いて、実施例４２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 7.55-7.45 (m，2H)，7.42-7.38 (m，1H)，7.31 (s，2H)，7.05-6.88 (m，2H)，6.65 (dd，J=9.6，0.3Hz，1H)，4.20-4.02 (m，2H)，3.05-2.88 (m，3H)，2.12-2.00 (m，8H)，1.90-1.73 (m，2H)，1.46 (s，9H)。
実施例４３：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
アルゴン雰囲気下、実施例４２で製造した化合物（８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド（３１ｍｇ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ）を加え、１００℃で５時間加熱撹拌した。反応液を氷にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、Ｎ−Ｂｏｃ体（６４ｍｇ）を得た。このＮ−Ｂｏｃ体（６１ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。反応液を氷冷した５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１４（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR：δ 7.53-7.43 (m，3H)，7.02-6.88 (m，2H)，6.71 (s，2H)，6.66 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，4.06 (t，J=5.7Hz，2H)，3.26-3.15 (m，2H)，2.98 (m，1H)，2.84-2.70 (m，2H)，2.73 (t，J=5.7Hz，2H)，2.34 (s，6H)，2.20-2.00 (m，3H)，2.06 (s，6H)，1.95-1.78 (m，2H)。
実施例４３（１）：２−｛４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミドを用いて、実施例４３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.54-7.43 (m，3H)，7.03-6.88 (m，2H)，6.74 (s，2H)，6.66 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，4.68 (s，2H)，3.24-3.13 (m，2H)，3.10 (s，3H)，3.00 (s，3H)，2.98 (m，1H)，2.83-2.70 (m，2H)，2.16-1.76 (m，5H)，2.06 (s，6H)。
実施例４４：４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチルフェニル メタンスルホナート
アルゴン雰囲気下、実施例４２で製造した化合物（８０ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３μＬ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液を氷冷した１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、Ｎ−Ｂｏｃ体（８１ｍｇ）を得た。このＮ−Ｂｏｃ体（８０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を氷冷した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 7.55-7.44 (m，3H)，7.11 (s，2H)，7.05-6.90 (m，2H)，6.67 (dd，J=9.6，0.6Hz，1H)，3.26-3.14 (m，2H)，3.20 (s，3H)，2.98 (m，1H)，2.84-2.70 (m，2H)，2.24-1.76 (m，5H)，2.13 (s，6H)。
実施例４５：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−［２，６−ジメチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４２（１）で製造した化合物（３８３ｍｇ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、モルホリン（６３μＬ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（８６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、５．５ｍｇ）および（±）−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、１１ｍｇ）を加え１００℃で１時間攪拌した。さらにＰｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（１１２ｍｇ）を加え１００℃で３時間攪拌した後、モルホリン（６３μＬ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（８６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（１１２ｍｇ）を加え１００℃で終夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、不溶物をセライト（商品名）にてろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（カラム：メインカラムＬ，インジェクトカラムＭ；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，Ｒｆ＝０．３０，分取モードＧＲ）にて精製し、Ｂｏｃ体（８６ｍｇ）を得た。このｂｏｃ体（８０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
NMR：δ 1.72-1.93 (m，2H)，1.94-2.21 (m，8H)，2.67-2.84 (m，2H)，2.88-3.05 (m，1H)，3.10-3.28 (m，6H)，3.78-3.90 (m，4H)，6.60-6.72 (m，3H)，6.81-7.03 (m，2H)，7.36-7.57 (m，3H)。
実施例４６：ベンジル １−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
エチル ５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノエートの代わりにベンジル ５−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノエートを用いて、実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 2.14 (s，6H)，2.71-2.87 (m，4H)，5.18 (s，2H)，7.06-7.14 (m，2H)，7.14-7.23 (m，2H)，7.28-7.45 (m，5H)。
実施例４７：１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
実施例４６で製造した化合物（４．７７ｇ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム／炭素（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、２時間室温で撹拌した。反応液をセライト（商品名）を用いてろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（２．９３ｇ）を得た。
NMR：δ 2.16 (s，6H)，2.75-2.84 (m，4H)，7.08-7.16 (m，2H)，7.17-7.25 (m，1H)，7.28 (s，1H)。
実施例４８：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５における実施例４で製造した化合物の代わりに実施例４７で製造した化合物を、実施例６における２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、実施例５→実施例６→実施例７→実施例１７→実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.68-1.90 (m，2H)，1.97-2.10 (m，2H)，2.18 (s，6H)，2.52-2.64 (m，2H)，2.65-2.80 (m，4H)，2.84-3.00 (m，1H)，3.09-3.23 (m，2H)，6.55 (s，1H)，6.84-7.02 (m，2H)，7.05-7.20 (m，3H)，7.36-7.49 (m，1H)。
実施例４９：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１４で製造した化合物の代わりに実施例４８で製造した化合物を用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.84-2.15 (m，6H)，2.18 (s，6H)，2.31 (s，3H)，2.54-2.64 (m，2H)，2.67-2.84 (m，3H)，2.84-2.97 (m，2H)，6.51-6.59 (m，1H)，6.86-7.03 (m，2H)，7.06-7.21 (m，3H)，7.37-7.50 (m，1H)。
実施例５０：メチル １−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
エチル ５−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノエートの代わりにメチル ５−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタノエートを用いて、実施例１→実施例２→実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 2.10 (s，6H)，3.86 (s，3H)，6.69 (dd，J=9.3，0.9Hz，1H)，7.14-7.24 (m，2H)，7.24-7.32 (m，1H)，7.90-8.04 (m，2H)。
実施例５１：メチル １−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例５０で製造した化合物（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に５％パラジウム／炭素（ｗｅｔ、２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：４→０：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１０（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）；
NMR：δ 7.18-7.05 (m，3H)，3.74 (s，3H)，3.71 (m，1H)，3.54 (ddd，J=12.6，5.7，1.5Hz，1H)，3.02 (m，1H)，2.76-2.54 (m，2H)，2.34-2.11 (m，2H)，2.20 (s，3H)，2.19 (s，3H)。
実施例５２：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジノン
Figure 0004973191
 実施例４における実施例３で製造した化合物の代わりに実施例５１で製造した化合物を、実施例６における２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例１７→実施例１８→実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ジクロロメタン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
NMR：δ 7.45 (m，1H)，7.14-6.92 (m，5H)，3.85 (t，J=11.1Hz，1H)，3.40-3.21 (m，2H)，2.96-2.70 (m，4H)，2.61 (m，1H)，2.42-1.88 (m，8H)，2.32 (s，3H)，2.27 (s，3H)，2.19 (s，3H)。
実施例５３：１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例５０で製造した化合物を用いて、実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
NMR：δ 2.11 (s，6H)，6.74 (d，J=9.5Hz，1H)，7.15-7.23 (m，2H)，7.24-7.34 (m，1H)，7.99 (dd，J=9.5，2.7Hz，1H)，8.08 (dd，J=2.7Hz，1H)。
実施例５４：エチル ［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］アセタート
実施例５３で製造した化合物（４．１１ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（３．２２ｇ）を加え、撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌した後、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液、４２．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．５５ｇ）を加え、６０℃で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）混合溶液に、安息香酸銀（Ｉ）（０．７７ｇ）およびトリエチルアミン（５．１３ｇ）を加え、７０℃で撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１．００ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（酢酸エチル）；
NMR：δ 1.26 (t，J=7.1Hz，3H)，2.10 (s，6H)，3.37 (s，2H)，4.17 (q，J=7.1Hz，2H)，6.70 (d，J=9.5Hz，1H)，7.03 (dd，J=2.6，0.8Hz，1H)，7.13-7.19 (m，2H)，7.20-7.28 (m，1H)，7.41 (dd，J=9.5，2.6Hz，1H)。
実施例５５：［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］酢酸
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例５４で製造した化合物を用いて、実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
NMR：δ 2.08 (s，6H)，3.40 (s，2H)，6.78 (d，J=9.5Hz，1H)，7.04 (dd，J=2.6，0.7Hz，1H)，7.12-7.19 (m，2H)，7.20-7.28 (m，1H)，7.45 (dd，J=9.5，2.6Hz，1H)。
実施例５６：５−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５５で製造した化合物（４１８ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（３０９ｍｇ）を加え、撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を滴下した。５分撹拌した後、濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、１，３−ジフルオロベンゼン（３ｍＬ）および塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（６４９ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト（商品名）を用いてろ過後、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２０１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（酢酸エチル）；
NMR：δ 2.08 (s，6H)，4.02 (d，J=2.7Hz，2H)，6.71 (dd，J=9.4，0.6Hz，1H)，6.84-6.95 (m，1H)，6.95-7.06 (m，2H)，7.13-7.20 (m，2H)，7.20-7.29 (m，1H)，7.35 (dd，J=9.4，2.7Hz，1H)，7.89-8.03 (m，1H)。
実施例５７：５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 0004973191
 実施例６で製造した化合物の代わりに実施例５６で製造した化合物を用いて、実施例７→実施例１７→実施例１８→実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.92-2.33 (m，12H)，2.38 (s，3H)，2.76-3.10 (m，3H)，6.69 (d，J=9.7Hz，1H)，6.80-6.91 (m，1H)，6.93-7.03 (m，1H)，7.13-7.21 (m，2H)，7.21-7.31 (m，2H)，7.37-7.48 (m，1H)，7.53-7.66 (m，1H)。
［生物学的実施例］
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
本発明化合物が、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
（１）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベイティング・トランスクリプション・ファクター２（以下ATF-2と略記する。）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによるATF-2のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology #14-251）を含有するキナーゼ緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ β−グリセロリン酸、２ｍＭ ジチオスレイトール、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）を、蛍光測定用３８４ｗｅｌｌプレートに添加した（５μＬ）（６．２５ｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｗｅｌｌ）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（５μＬ）を添加し、室温で２０分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ＡＴＦ２（５μｇ／ｍＬ）（Upstate Biotechnology #14-432）、アデノシン三リン酸（９０μｍｏｌ／Ｌ）（Sigma #FL-AAS）、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（２０倍希釈）（Cell Signaling Technology #9221L））を５μＬ添加し、３０℃で３０分間の酵素反応を行った。反応終了後、０．２５％ＢＳＡ、１００ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液を５μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ＡＴＦ２と抗リン酸化ＡＴＦ２抗体の複合体量をAlpha ScreenTM Rabbit Detectionキット（Packard #6760607）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×１００
ＡＢ：酵素非添加での測定値
ＡＣ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：酵素添加、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
その結果、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害活性を有することが分かった。例えば、実施例１０（２）の化合物は１．４ｎＭのＩＣ５０値を示した。
また、本発明化合物が、ＴＮＦ−α産生阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
（２）ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１を用いた、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
細胞培養用９６ｗｅｌｌプレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、ＲＰＭＩ−１６４０と略記する。）を用いて、４０ｎｇ／ｍＬに調製したリポポリサッカライド（ＬＰＳ，０５５：Ｂ５，Difco）、および本発明化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０を、共に５０μＬ添加した。ＲＰＭＩ−１６４０を用いて、２×１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬 #06-202）細胞懸濁液を、１００μＬ添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Invitrogen #850090192）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×１００
ＡＢ：ＬＰＳ非惹起下での測定値
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有することが分かった。例えば、実施例１０（２）の化合物は、１．４ｎＭのＩＣ５０値を示した。
（３）ラット・サイトカイン産生モデル
ラットを用いたリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系により、本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの効果を検討した。
［実験方法］
雌性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールスリバー（株））に、本発明化合物を含む媒体を経口投与し、２時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ，０５５：Ｂ５，Difco）を１０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には媒体のみを経口投与した（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ，３ｍｉｎ，４℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αは、Genzyme/Techne社のＥＬＩＳＡキット（#10516）を用いて定量した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／ＡＣ｝×１００
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非投与下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物投与下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＴＮＦ−αの産生阻害活性を有することが分かった。例えば、実施例１０（２）の化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＬＰＳ刺激によるｉｎ ｖｉｖｏでのＴＮＦ−α産生を９０％抑制した。それに対して、特許文献５に記載されている化合物（４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピリジナミン）は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、同モデルにおいてＴＮＦ−α産生を９５％抑制した。したがって、本発明化合物である実施例１０（２）の化合物は、特許文献５に記載されている化合物よりも同モデルにおいて、約１０倍強いＴＮＦ−α産生阻害作用を有することがわかった。
［製剤例］
製剤例１
５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｋｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（０．２ｋｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（０．１ｋｇ）、および微結晶セルロース（４．７ｋｇ）の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
製剤例２
５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｋｇ）、マンニトール（２０ｋｇ）、および蒸留水（５００Ｌ）の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは低毒性であるため、医薬品原薬として利用可能であり、またｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有するため、関節リウマチ等のサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004973191
    （式中、環Ａは
    Figure 0004973191
    を表し、矢印１は環Ｂと結合することを表し、矢印２は環Ｄと結合することを表し、矢印３はＲ １ と結合することを表し、環Ｂは
    Figure 0004973191
    を表し、矢印４は環Ｅと結合することを表し、矢印５は環Ａと結合することを表し、環Ｄは置換基を有していてもよい、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環を表し、環Ｅは置換基を有していてもよい、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよい、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を表す。）
    で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物。
  2. Ｒ１が置換基を有していてもよいピロリジン、またはピペリジンである請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. Ｒ １ の置換基がメチル基、エチル基、イソプロピル基、または（ジメチルアミノ）エチル基である請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. Ｒ１が
    Figure 0004973191
    （式中、矢印６は環Ａと結合することを表す。）
    である請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
    Figure 0004973191
    （式中、Ｒ２は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、または（ジメチルアミノ）エチル基を表し、その他の記号は請求の範囲第１項記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 環Ｄの置換基がＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、および／またはハロゲン原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 環ＤがＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲第６項記載の化合物。
  8. 環Ｅの置換基がＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、および／またはハロゲン原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 環ＥがＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲第８項記載の化合物。
  10. （１）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（３）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（４）５−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（５）５−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（６）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（７）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（８）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（９）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１０）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１１）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１２）１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１３）１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１４）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１５）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１６）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１７）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１８）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（１９）５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２０）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２１）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２２）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２３）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２４）５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２５）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、および（２６）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
  12. ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤である請求の範囲第１１項記載の組成物。
  13. サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第１１項記載の組成物。
  14. サイトカイン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である請求の範囲第１３項記載の組成物。
  15. 炎症性疾患が関節リウマチである請求の範囲第１４項記載の組成物。
  16. 請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物と、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
EP1932840B1 (en) 2005-10-03 2014-04-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof
WO2007139150A1 (ja) * 2006-05-30 2007-12-06 The University Of Tokushima ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
GB0622202D0 (en) * 2006-11-07 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
BRPI0905758A2 (pt) * 2008-01-25 2015-07-14 Du Pont Composto, método de controle de doenças de plantas e composição fungicida
CN103965187A (zh) 2008-01-25 2014-08-06 杜邦公司 杀真菌杂环化合物
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
EP2358709B1 (en) 2008-12-02 2014-01-22 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal heterocyclic compounds
US9006268B2 (en) * 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
JP2013177318A (ja) * 2010-06-30 2013-09-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途
CN104024241B (zh) * 2011-08-01 2016-01-20 大日本住友制药株式会社 尿嘧啶衍生物和其用于医学目的的用途
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001449A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-14 Novartis Ag 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles
WO2000064894A1 (fr) * 1999-04-23 2000-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes 5-pyridyle-1,3-azole, leur procede de fabrication et leur utilisation
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1224185B1 (en) 1999-10-27 2005-11-30 Novartis AG Thiazole and imidazo[4,5-b]pyridine compounds and their pharmaceutical use
BR0207957A (pt) * 2001-03-09 2004-02-25 Pfizer Prod Inc Compostos antiinflamatórios de benzimidazol
WO2002100433A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
GEP20063937B (en) 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
WO2003097062A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001449A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-14 Novartis Ag 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles
WO2000064894A1 (fr) * 1999-04-23 2000-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes 5-pyridyle-1,3-azole, leur procede de fabrication et leur utilisation
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤

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