ES2334990T3 - Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa. - Google Patents

Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa. Download PDF

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Balekudru Devadas
John Walker
Shaun R. Selness
Terri L. Boehm
Richard C. Durley
Rajesh Devraj
Brian S. Hickory
Paul V. Rucker
Kevin D. Jerome
Heather M. Madsen
Edgardo Alvira
Michele A. Promo
Radhika M. Blevis-Bal
Laura D. Marrufo
Jeff Hitchcock
Thomas Owen
Win Naing
Li Xing
Huey S. Shieh
Shuang Liu
Ian L. Scott
Aruna Sambandam
Kevin F. Mcgee
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo y los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente -C(O)NR6R7, -(alquil C1-C4)-C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxialquilo(C1-C4), dihidroxi C1-C4 alquilo, H, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, R6R7N-(alquilo C1-C6)-, -CO2-alquil(C1-C6), -N(R)C(O)NR6R7 o -N(R)C(O)-alcoxi(C1-C6); o R5 es **(Ver fórmula)** X1 se selecciona independientemente entre -C(O)NR6R7, -(alquil C1-C4)-C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxialquil(C1-C4), dihidroxi C1-C4 alquilo, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C7, R6R7N-(alquilo C1-C6)-, -CO2-alquilo(C1-C6), -N(R)C(O)NR6R7, -N(R)C(O)-alcoxi(C1-C6), CO2R-(alquilo C1-C6)- o -SO2NR6R7; en los que los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -NR6R7, -C(O)NR6R7, R6R7N-(alquilo C1-C6)-, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno; X2, Xa, Xb, Xc, Xd y Xe se seleccionan independientemente entre -C(O)NR6R7, -(alquil C1-C4)-C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroxialquilo (C1-C4), dihidroxi C1-C4 alquilo, H, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C7, R6R7N-(alquilo C1-C6)-, -CO2-alquilo (C1-C6), -N(R)C(O)NR6R7, -N(R)C(O)-alcoxi (C1-C6), CO2R-(alquilo C1-C6)- o -SO2NR6R7; donde los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -NR6R7, -C(O)NR6R7, R6R7N-(alquilo C1-C6)-, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno; Y, Y1, Y2, Y3, y Y4 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo, carboxaldehído, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, CN, alcanolilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo y carboxilo; R6 y R7 son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, OH, hidroxi C1-C6 alquilo, dihidroxi C1-C4 alquilo, tiohidroxi C1-C6 alquilo, -alquil(C1-C4)-CO2-alquilo, piridilalquilo C1-C6, alcanoilo C1-C6, bencilo, fenilalcoxi C1-C6 o fenilalcanoilo C1-C6, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, piperidinilalquilo C1-C6, morfolinilalquilo C1-C6, piperazinilalquilo C1-C6, OH, SH, NH2, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C1-C4, alquilo C1-C4, CF3 u OCF3; o R6, R7 y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, dihidroxialquilo C1-C4 o halógeno; y R, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C6.

Description

Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 MAP quinasa.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a piridinonas sustituidas útiles para tratar enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por la actividad de p38 MAP quinasa desregulada. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de piridinona, métodos para preparar los compuestos de piridona y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos.
Descripción de la técnica relacionada
Numerosos receptores de superficie celular utilizan una o más de las cascadas de proteína quinasa activadas por mitógenos (MAP quinasa) durante la transducción de señal. Las MAP quinasas son una familia de quinasas de serina/treonina dirigidas a proteínas, activadas por fosforilación dual. Un subgrupo de las MAP quinasas es la p38 MAP quinasa, que está activada por una variedad de señales, incluyendo citocinas proinflamatorias tales como factor de necrosis tumoral (FNT) e interleucina-1 (IL-1), como también lipopolisacáridos bacterianos y estrés ambiental, como choque osmótico y radiación ultravioleta (Ono, K. y J. Han, Cell Signal. 12: 1, 2000). Dentro de la familia de la p38 quinasa, existen cuatro isozimas diferentes. p38 alfa, p38 beta, p38 gama y p38 delta. La familia de la p38 quinasa funciona en dirección 3' de un estímulo activador, fosforilando y activando factores de transcripción (p. ej., ATF2, CHOP y MEF2C) como también otras quinasas (p. ej., MAPKAP-2 y MAPKAP-3) (Trends in Cell biology 7, 353-361, 1997; Mol Cell Biology 19, 21-30, 1999; EMBO J 20, 466-479, 2001). Al momento de la activación, la cascada de p38 quinasa conduce a la inducción de expresión génica de varios factores involucrados en inflamación e inmunidad, incluyendo FNT, interleucina-6, factor estimulante granulocito-macrófago (GM-CSF) y repetición larga de VIH (Paul et al., Cell Signal. 9: 403-410, 1997). Los productos de fosforilación de la p38 estimulan la producción de citocinas inflamatorias y otras proteínas, incluyendo FNT e IL-1 y ciclo-oxigenasa-2, y posiblemente también modulan los efectos de estas citocinas en sus células diana, estimulando así los procesos de inflamación (Lee, J.C. et al, Nature, 372: 376, 1994).
También se ha demostrado que las p38 MAP quinasas promueven la apoptosis durante la isquemia en miocitos cardíacos, lo que sugiere que los inhibidores de p38 MAP quinasa se pueden utilizar para tratar enfermedades coronarias isquémicas (J. Biol. Chem. 274, 6272, 1999). También se requieren para la replicación de VIH-1 en células T y pueden ser útiles para la terapia de sida. Los inhibidores de la vía de P38 se han utilizado para aumentar la sensibilidad del cáncer a la terapia de esta enfermedad y también son útiles para el tratamiento del asma (JPET 293, 281, 2000).
El FNT es una citocina y un potente mediador proinflamatorio implicado en afecciones inflamatorias tales como artritis, asma, choque séptico, diabetes mellitus no insulino-dependiente, esclerosis múltiple, asma y enfermedad intestinal inflamatoria. Por lo tanto, los inhibidores de p38 MAP quinasas (requeridos para la producción de FNT) pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias resultantes de la producción excesiva de citocina, como artritis. (Boehm, J.C. y J.L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patentes 10: 25, 2000 y referencias citadas en ese documento). El FNT también ha estado implicado en infecciones víricas, tales como VIH, virus de la gripe, virus herpes, incluyendo herpes simple del tipo 1 (HSV-1), herpes simple del tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de varicela-zoster (VZV), virus de Epstein-Barr, virus herpes humano 6 (HHV-6), virus herpes humano 7 (HHV-7), virus herpes humano 8 (HHV-8), seudorrabia y rinotraqueítis, entre otras.
También se ha demostrado que la producción excesiva o desregulada de FNT produce niveles elevados de IL-1. La inhibición de FNT, en consecuencia, debe reducir los niveles de IL-1 (European Cytokine Netw 6, 225, 1995) y aliviar los estados de enfermedad causados por la síntesis desregulada de IL-1. Dichos estados de enfermedad incluyen artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, artritis gotosa, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativo, síndrome de choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio del adulto, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción injerto contra hospedante, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), complejo relacionado con sida (CRS), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
También se ha demostrado que la IL-1 media una variedad de actividades biológicas tales como la activación de células T helper, la inducción de fiebre, la estimulación de prostaglandina o la producción de colagenasa, la quimiotaxis de neutrófilos y la supresión de niveles de hierro en plasma (Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)). Los niveles elevados de IL-1 también han estado implicados en la mediación o exacerbación de una cantidad de estados de enfermedad, incluyendo artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis reumatoidea, artritis gotosa, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), soriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, anafilaxis, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes del tipo I y del tipo II, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión isquémica, arteriosclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, sepsis, choque séptico y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición de FNT, tales como VIH-1, VIH-2, VIH-3, también están afectados por la producción de IL-1. En artritis reumatoidea, tanto la IL-1 como el FNT inducen la síntesis de colagenasa y finalmente conducen a destrucción del tejido dentro de las articulaciones artríticas (Lymphokine Cytokine Res. (11): 253-256, (1992) y Clin. Exp. Immunol. 989:244-250, (1992)).
La IL-6 es otra citocina proinflamatoria asociada con muchas afecciones, incluyendo inflamación. En consecuencia, el FNT, la IL-1 y la IL-6 afectan a una amplia variedad de células y tejidos y son mediadores inflamatorios importantes de una amplia variedad de estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas citocinas por inhibición o modulación de p38 quinasa beneficia el control, la reducción y el alivio de muchos de estos estados de enfermedad y afecciones. Por lo tanto, la presente invención se refiere al hallazgo de inhibidores o moduladores de pequeñas moléculas de p 38 quinasa y de la vía de p38 quinasa.
Resumen de la invención
En un aspecto general, la invención provee compuestos de la Fórmula I (Realización 37):
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R_{5} es heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo y los grupos heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1-}C_{4} alquilo, H, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7} o -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}); o
R_{5} es
2
X_{1} se selecciona independientemente entre -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7}, -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}), CO_{2}R-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -SO_{2}NR_{6}R_{7}; en los que los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
X_{2}, X_{a}, X_{b}, X_{c}, X_{d} y X_{e} se seleccionan independientemente entre -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7},
-NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), dihidroxialquilo C_{1}-C_{4}, H, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7}, -N(R)C(O)-alcoxi (C_{1}-C_{6}), CO_{2}R-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -SO_{2}NR_{6}R_{7}; donde los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
Y, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, y Y_{4} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo, carboxaldehído, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, CN, alcanolilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo y carboxilo;
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, tiohidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, SH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, -dióxido, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo que opcionalmente se sustituye con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, dihidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno; y
R, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.
Estos compuestos se unen y/o interactúan con p38 quinasa y/o FNT. Preferentemente, inhiben la actividad de p38 quinasa y/o FNT. Por lo tanto, se utilizan para tratar trastornos mediados por p38 map quinasa o FNT. Preferentemente, se utilizan para tratar trastornos mediados por p38 alfa o FNT.
La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y al menos un vehículo, disolvente, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por FNT, un trastorno mediado por p38 quinasa, inflamación y/o artritis.
La invención también proporciona las siguientes realizaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 38
Compuestos de acuerdo con la realización 37, en la que
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 50
Compuestos de acuerdo con la realización 38, en la que
X_{a} es hidrógeno;
dos de X_{b}, X_{c}, y X_{d} son hidrógeno y el otro es -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}); en los que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al que se acoplan forman un anillo morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o halógeno; y
X_{e} es hidrógeno, metilo, alcoxi C_{1}-C_{2} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 51
Compuestos de acuerdo con la realización 50, en la que
X_{b} es -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7} o R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-; en el que
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{7} es OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alcanoilo C_{1}-C_{6}, en el que los grupos alquilo y alcanoilo se sustituyen con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 52
Compuestos de acuerdo con la realización 38, en la que
X_{a} es halógeno o metilo;
X_{b} es H, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7} o -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
X_{c} es -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, halógeno, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o halógeno;
X_{d} es hidrógeno;
X_{e} es H, metilo, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 53
Compuestos de acuerdo con la realización 38, en la que
X_{1}, X_{2}, X_{a}, X_{b}, X_{c}, X_{d} y X_{e} se seleccionan independientemente entre H, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo, OCF_{3}, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados, grupos heteroarilo y heterocicloalquilo, se sustituye con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 54
Compuestos de acuerdo con la realización 37, en la que
R_{5} es un grupo heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que cada heteroarilo es pirazolilo, imidazolilo, furanilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indolon-2-ilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo o indolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7} o -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}); en los que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, tiohidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no se sustituye o se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, SH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 55
Compuestos de acuerdo con la realización 54, en la que
Y_{2}, Y_{4}, y Y son independientemente halógeno; y
Y_{1} y Y_{3} son ambos hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 56
Compuestos de acuerdo con la realización 55, en la que
X_{1} es metilo, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o -(alquilo C_{1}-C_{4})-morfolinilo;.y
X_{2} es H, metilo, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o -(alquil C_{1}-C_{4})-morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 57
Compuestos de acuerdo con la realización 56, en la que
R_{5} es piridilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidinilalquilo C_{1}-C_{6} o pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}
R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 58
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z_{5} es hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7} o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 59
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z_{5} es hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7} o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Realización 60
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
6
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 61
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
7
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 62
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
8
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 63
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
9
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 64
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
10
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 65
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
11
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 66
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización 67
Compuestos de acuerdo con la realización 57, en la que
R_{5} es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquil(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\newpage
Realización A134
Un compuesto de la fórmula
14
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R_{5} es 15 o 16 en la que
X_{1} es -C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7}, -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}), CO_{2}H-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -SO_{2}NR_{6}R_{7}; en los que
los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
X_{2}, X_{a}, X_{b}, X_{c}, X_{d} y X_{e} se seleccionan independientemente entre -C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), H, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7}, -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}), CO_{2}H-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -SO_{2}NR_{6}R_{7}; en los que
los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, tiohidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no se sustituye o se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, SH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
R, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; y
Y, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, y Y_{4} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo, carboxaldehído, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, CN, alcanoilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo y carboxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A135
Compuestos de acuerdo con la realización A134, en la que
Y_{2}, Y_{4}, y Y son independientemente halógeno; y
Y_{1} y Y_{3} son ambos hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A136
Compuestos de acuerdo con la realización A135, en la que
X_{1} es metilo, -NR_{6}R_{7}, NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo o -(alquilo C_{1}-C_{4})-morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A137
Compuestos de acuerdo con la realización A136, en la que
X_{a} y X_{e} son independientemente halógeno, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A138
Compuestos de acuerdo con la realización A137, en la que
X_{b} o X_{c} es -NR_{6}R_{7}, NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, -SO_{2}NR_{6}R_{7} o halógeno, en el que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no se sustituye o se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, SH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A139
Compuestos de acuerdo con la realización A138, en la que
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A140
Compuestos de acuerdo con la realización A138, en la que
R_{5}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A141
Compuestos de acuerdo con la realización A138, en la que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no se sustituye o se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A142
Compuestos de acuerdo con la realización A138, en la que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6} o alcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente OH, SH, halógeno o cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A143
Compuestos de acuerdo con la realización A137, en la que
X_{a} y X_{e} son independientemente fluoro, cloro o metilo; y
X_{c} es hidrógeno o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A144
Compuestos de acuerdo con la realización A137, en la que
X_{a} es halógeno;
X_{e} es NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6});
X_{b} y X_{d} son ambos hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A145
Compuestos de acuerdo con la realización A144, en la que
X_{c} es -NR_{6}R_{7}, NR_{6}R_{7} alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}NR_{6}R_{7} o halógeno, en el que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no se sustituye o se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, SH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A146
Compuestos de acuerdo con la realización A145, en la que
X_{c} es fluoro, cloro, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A147
Compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones A137 o A144, en la que
X_{c} es -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7} o NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-; en el que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no se sustituye o se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno.
\newpage
Realización A148
Compuestos de acuerdo con la realización A147, en la que
R_{6} es hidrógeno; y
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcanoilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), OH, SH, ciclopropilo o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A148a
Compuestos de acuerdo con la realización A148, en la que
R_{7} es alcanoilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente OH, ciclopropilo o NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A149
Compuestos de acuerdo con la realización A135, en la que
X_{a} es hidrógeno;
X_{b}, X_{c} o X_{d} es -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}); en el que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no se sustituye o se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno; y
X_{e} es hidrógeno, metilo, alcoxi C_{1}-C_{2} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A150
Compuestos de acuerdo con la realización A149, en la que
X_{b} es -NR_{6}R_{7} o NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7} o -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}); en el que
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{7} es OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alcanoilo C_{1}-C_{6}, en el que el los grupos alquilo y alcanoilo se sustituyen con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A151
Compuestos de acuerdo con la realización A137, en la que
X_{a} es halógeno;
X_{b} es -NR_{6}R_{7} o NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7} o -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6});
X_{c} es -NR_{6}R_{7}, NR_{6}R_{7}-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, halógeno, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
X_{d} es hidrógeno;
X_{e} es H, metilo, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A152
Compuestos de acuerdo con la realización A135, en la que
X_{1} es OH, halógeno, CF_{3}, alquilo, OCF_{3}, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados se sustituye opcionalmente con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno; y
X_{2}, X_{a}, X_{b}, X_{c}, X_{d}, y X_{e} se seleccionan independientemente entre H, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo, OCF_{3}, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados se sustituye opcionalmente con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización A153
Compuestos de acuerdo con la realización A152, en la que al menos tres de X_{2}, X_{a}, X_{b}, X_{c}, X_{d}, y X_{e} son hidrógeno.
La invención provee además composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo, disolvente, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable y compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes.
Como se observó previamente, la invención abarca un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por FNT, un trastorno mediado por p38 quinasa, inflamación y/o artritis en un sujeto.
Más específicamente, la invención provee un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento o la prevención de inflamación; artritis, artritis reumatoidea, espondilartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y otras afecciones artríticas; neuroinflamación; alergia, enfermedades mediadas por Th2; dolor, dolor neuropático; fiebre; trastornos pulmonares, inflamación pulmonar, síndrome de distrés respiratorio del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); enfermedad cardiovascular, arteriosclerosis, infarto de miocardio (incluyendo indicaciones post-infarto de miocardio), trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva, lesión por reperfusión cardíaca, como así también complicaciones asociadas con hipertensión y/o insuficiencia cardíaca, como daño vascular de órganos, restenosis; cardiomiopatía; accidente cerebrovascular, incluyendo accidente isquémico y hemorrágico; lesión por reperfusión; reperfusión renal; isquemia, incluyendo accidente cerebrovascular e isquemia cerebral, e isquemia como consecuencia de derivación cardíaca/coronaria; neurotrauma y trauma cerebral, incluyendo lesión cefálica cerrada; edema cerebral; trastornos neurodegenerativos; enfermedad hepática y nefritis; afecciones gastrointestinales, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa; enfermedades ulcerosas, úlceras gástricas; enfermedades oftálmicas, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, lesión aguda al tejido ocular y traumas oculares tales como glaucoma post-traumático, neuropatía óptica traumática y oclusión de la arteria central de la retina; enfermedad periodontal; afecciones oftalmológicas, retinitis, retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), uveítis, fotofobia ocular, atrofia no glaucomatosa del nervio óptico y degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) (forma atrófica de DMRE), rechazo de injerto en cornea, neovascularización ocular, neovascularización retinal, neovascularización posterior a lesión o infección, fibroplasia retrolenticular, glaucoma neovascular; glaucoma, incluyendo glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), glaucoma primario de ángulo abierto juvenil, glaucoma de cierre de ángulo, glaucoma seudoexfoliativo, neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA), hipertensión ocular, síndrome de Reiger, glaucoma de tensión normal, glaucoma neovascular, inflamación ocular y glaucoma inducido por corticosteroides; diabetes; nefropatía diabética; afecciones relacionadas con la piel, soriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, trastornos angiogénicos; infecciones virales y bacterianas, sepsis, choque séptico, sepsis por gram negativo, paludismo, meningitis, infección VIH, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), sida, CRS (complejo relacionado con sida), neumonía, herpes virus; mialgias debidas a infección; gripe; choque endotóxico; síndrome de choque tóxico; enfermedad autoinmune, reacción del hospedante frente al injerto y rechazo de injertos; tratamiento de enfermedades de resorción ósea, osteoporosis; esclerosis múltiple; trastornos del sistema reproductor femenino, endometriosis; hemangiomas, hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe, necrosis avascular de los huesos; neoplasia/tumores benignos y malignos, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia epitelial (carcinoma epitelial), carcinoma basocelular, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, cáncer de labio, cáncer de la cavidad bucal, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de células escamosas y/o células basales, cáncer de próstata, carcinoma celular renal y otros cánceres conocidos que afectan las células epiteliales de todo el cuerpo; leucemia; linfoma; lupus eritematoso sistémico (LES); angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis; trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema nervioso central que tienen componentes inflamatorios o apoptóticos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica; linfoma de células B caninas. Los compuestos de la invención también son útiles para prevenir la producción o expresión de ciclo-oxigenasa-2 o la actividad de la ciclo-oxigenasa-2.
Los compuestos representativos de la invención son:
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-(benciloxi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-(benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la realización 1 son:
1-bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-(benciloxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la realización 1 son:
1-bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-acetil-4-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-(benciloxi)-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Otros compuestos preferidos de acuerdo con la realización 1 son:
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la realización 1 son:
5-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-1H-indol-1-carboxamida;
5-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
5-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-1H-bencimidazol-1,3(2H)-dicarboxamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-1H-pirrol-1-carboxamida;
4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-1H-imidazol-1-carboxamida;
4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-1H-pirazol-1-carboxamida;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-isoquinolin-7-il-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolina-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-{[5-(clorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(hidroximetil)-2-metoxifenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]4-metilbenzoato de metilo;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{3-[(4-(metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-[2-dimetilamino)etil]benzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoxietil)benzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-[2-dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoxietil)-N-metilbenzamida;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoato de metilo;
1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona;
2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-3,5-difluorobencilcarbamato de metilo;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{4-[(4-(metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoxietil)-4-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,N,4-trimetilbenzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-metil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-(3-dimetilaminometil-bencil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
N-{3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}-2-hidroxi-acetamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-[4-(piperidina-1-carbonil)-bencil]-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(etoxiamino)metil]piridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-isopropil-benzamida;
hidrocloruro de N-(3-aminopropil)-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-bencil]-1H-piridin-2-ona;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-hidroxi-benzamida;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-metil-benzamida;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-bencil]-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-(4-dimetilaminometil-bencil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoxietil)-4-metilbenzamida;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}
benzamida;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-(4-hidroximetil-bencil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-metoxi-etil)-benzamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-{4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-bencil}-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-metil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(4-metilaminometil-bencil)-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-[4-(morfolina-4-carbonil)-bencil]-1H-piridin-2-ona;
N-(2-aminoetil)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il] benzamida;
hidrocloruro de N-(3-aminopropil)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benza-
mida;
1-(4-aminometil-bencil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-[4-(isopropilamino-metil)bencil]-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-{3-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-bencil}-6-metil-1H-piridin-2-ona;
1-(3-aminometil-bencil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-(4-hidroxi-bencil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona;
N-{3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}-acetamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de etilo;
1-(3-{[Bis(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-bencil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-[3-(isopropilamino-metil)bencil]-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(3-piperidin-1-ilmetil-bencil)-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,4-difluoro-6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(3-morfolin-4-ilmetil-bencil)-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona;
1-(4-{[Bis(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-bencil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,N,4-trimetilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-isopropilbenzamida;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(3-piperazin-1-ilmetil-bencil)-1H-piridin-2-ona;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-benzamida;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzoato de metilo;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-[3-(morfolina-4-carbonil)-bencil]-1H-piridin-2-ona;
3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
éster metílico de ácido 4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-benzoico;
3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-hidroxi-benzamida;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-(3-hidroximetil-bencil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-[3-(pirrolidina-1-carbonil)-bencil]-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de N-(3-aminopropil)-3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(4-piperidin-1-ilmetil-bencil)-1H-piridin-2-ona;
hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}
benzamida;
3-bromo-1-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-1-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[3-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil]piridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)benzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-(4-metoxi-bencil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
4-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida;
3-bromo-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-4-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-metil-benzamida;
éster metílico de ácido {3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}-carbámico;
3-bromo-4-[(2,6-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-(benciloxi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-benciloxi-3-bromo-6-metil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(benciloxi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(4-piperazin-1-ilmetil-bencil)-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N,N-dimetil-benzamida;
3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-benzamida;
trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(4-(metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(4-morfolin-4-ilmetil-bencil)-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-hidroxibenzamida;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-N-isopropil-benzamida;
3-bromo-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2,3-hidroxipropil)pirazin-2-carboxamida;
5-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona;
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-(benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[3-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-[3-(piperidina-1-carbonil)-bencil]-1H-piridin-2-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,N-dimetilbenzamida;
hidrocloruro de N-(3-aminopropil)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)benzamida;
3-bromo-1-(4-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
éster metílico de ácido 3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-benzoico;
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida;
3-bromo-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-6-metil-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-5'-carboxilato de etilo;
carbamato de [5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]metilo;
1-bencil-4-(benciloxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-(benciloxi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-(benciloxi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona;
trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-benciloxi-3-bromo-1-(2-cloro-fenil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
1-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
2-[1-(4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-3-bromo-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-iloximetil]-5-fluoro-benzonitrilo;
4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(2,4,6-trifluoro-fenil)-1H-piridin-2-ona;
1-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
éster metílico de ácido 3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il]-benzoico;
metilamida de ácido 3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;
(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;
(2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-Bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-5'-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-metil-2H-1,2'-bipiridin-2-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(1-hidroxi-1-metiletil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamida;
1-[2-(aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[3-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-hidroxibenzamida;
1-bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[(5-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}pirazin-2-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (sal);
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{5-[(isopropilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-N'-metilurea;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
N'-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-N,N-dimetilurea;
2-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil} benzamida;
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}morfolina-4-carboxamida;
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}metanosulfonamida;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-isopropilbenzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencilcarbamato de metilo;
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-2-metoxiacetamida;
trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-({5-[(dimetilamino)metil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,N-bis(2-hidroxietil)benzamida;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de N^{1}-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}glicinamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-metilpirazina-2-carboxamida;
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil} acetamida;
acetato de 2-({3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}amino)-2-oxoetilo;
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}urea;
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-2-hidroxiacetamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,N-dimetilbenzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
ácido 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxílico;
o una sal aceptable para el uso farmacéutico.
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3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-1H-piridin-2-ona;
3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-(5-hidroximetil-pirazin-2-ilmetil)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-piridin-2-ona;
3-[3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il]-4,N-dimetil-benzamida;
3-[3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il]-4-metil-benzamida;
3-[3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il]-4-fluoro-N-metil-benzamida;
4-cloro-3-[3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il]-N-metil-benzamida;
3-[3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il]-4-fluoro-benzamida;
4-[3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il]-3,N-dimetil-benzamida;
3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-2-metil-fenil]-6-metil-1H-piridin-2-ona;
N-{4-[3-Cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-2-hidroxi-acetamida;
4-[3-cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencilamida de ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico;
N-{4-[3-Cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}-2-hidroxi-acetamida;
N-{4-[3-Cloro-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida;
éster etílico de ácido {2-[3-Bromo-1-(2,6-difluoro-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-iloximetil]-5-fluoro-bencil}-carbámico
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Los nombres anteriores se generaron con ChemDraw Ultra, versión 6.0.2, producido por CambridgeSoft.com, de Cambridge, Ma; o ACD Namepro, versión 5.09, producido por ACDlabs.com.
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Definiciones
Tal como se usa en la presente invención, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de un número designado de átomos de carbono que contienen por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de "alquenilos" incluyen vinilo, alilo y 2-metil-3-hepteno.
El término "alcoxi" representa un alquilo acoplado al resto molecular madre por medio de un puente de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.
El término "tioalcoxi" representa un alquilo acoplado al resto molecular madre por medio de un átomo de azufre. Ejemplos de grupos tioalcoxi incluyen, por ejemplo, tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi y tioisopropoxi.
Tal como se usa en la presente invención, el término "alquilo" incluye aquellos grupos alquilo de un número designado de átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo y similares. "Alquilo Cx-Cy" representa un grupo alquilo del número especificado de carbonos. Por ejemplo, el alquilo C_{1}-C_{4} abarca todos los grupos alquilo que incluyen por lo menos uno, y no más de cuatro, átomos de carbono. También contiene subgrupos, tales como, alquilo C_{2}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{3}.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de hidrocarburos que contiene por lo menos un anillo aromático. El anillo aromático puede estar fusionado o acoplado de otra manera a otros anillos aromáticos de hidrocarburos o anillos no aromáticos de hidrocarburos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indanilo y bifenilo. Los ejemplos preferidos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. El grupo arilo más preferido es el fenilo. Los grupos arilo de la presente invención no están sustituidos o, según se especifica, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Así, tales grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con grupos tales como, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}).
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo, tal como se definió anteriormente, acoplado al resto molecular madre por medio de un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente. Los grupos arilalquilo preferidos incluyen bencilo, fenetilo, fenpropilo y fenbutilo. Los grupos arilalquilo más preferidos incluyen bencilo y fenetilo. El grupo arilalquilo más preferido es el bencilo. Las porciones arilo de estos grupos no están sustituidas o, como se especifica, están sustituidas en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Así, tales grupos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente con grupos tales como, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}).
El término "arilalcoxi" se refiere a un grupo arilo, tal como se definió anteriormente, acoplado al resto molecular madre por medio de un grupo alcoxi, tal como se definió anteriormente. Los grupos arilalcoxi preferidos incluyen benciloxi, fenetiloxi, fenpropiloxi y fenbutiloxi. El grupo arilalcoxi más preferido es el benciloxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo C_{3}-C_{8} cíclico. Ejemplos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilos más preferidos incluyen el ciclopropilo.
El término "cicloalquilalquilo", tal como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} acoplado al resto molecular madre por medio de un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentiletilo.
Los términos "halógeno" o "halo" indican flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el heterociclo no aromático está acoplado al núcleo. El anillo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente condensado o acoplado de otra manera a otros anillos heterocicloalquilos, heterociclos aromáticos, hidrocarburos aromáticos y/o anillos no aromáticos de hidrocarburos. Los grupos heterocicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 miembros. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, piperazina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, morfolina, piperidina, tetrahidrofurano, pirrolidina y pirazol. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirolidinilo. Los grupos heterocicloalquilo de la presente invención no están sustituidos o, como se especifica, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Así, tales grupos heterocicloalquilo pueden ser sustituidos opcionalmente con grupos tales como, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino alquilo(C_{1}-C_{6}).
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo heteroarilo puede estar condensado o acoplado de otra manera a uno o más anillos heteroarilos, anillos aromáticos o no aromáticos de hidrocarburos o anillos heterocicloalquilos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridina, furano, tiofeno, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina y pirimidina. Ejemplos preferidos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo y benzopirazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen el piridilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención no están sustituidos o, según se especifica, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Así, tales grupos heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente con grupos tales como, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino alquilo(C_{1}-C_{6}).
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo, tal como se definió anteriormente, acoplado al resto molecular madre por medio de un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente. Los grupos heteroalquilo preferidos incluyen pirazolmetilo, pirazoletilo, piridilmetilo, piridiletilo, tiazolmetilo, tiazoletilo, imidazolmetilo, imidazoletilo, tienilmetilo, tieniletilo, furanilmetilo, furaniletilo, isoxazolmetilo, isoxazoletilo, pirazinmetilo y pirazinetilo. Los grupos heteroarilalquilo más preferidos incluyen piridilmetilo y piridiletilo. Las porciones heteroarilo de estos grupos no están sustituidas o, según se especifica, están sustituidas en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Así, tales grupos heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente con grupos tales como, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino alquilo(C_{1}-C_{6}).
Si dos o más de los mismos sustituyentes están en un mismo átomo, por ejemplo di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, se entiende que la naturaleza de cada grupo es independiente de la otra.
Tal como se usa en la presente invención, el término "trastorno mediado por p38" se refiere a todo y cualquier trastorno y estado de enfermedad en los que el p38 tiene un papel, ya sea por control del p38 mismo o porque el p38 causa que otro factor sea liberado, tal como, pero sin carácter limitativo, el IL-1, IL-6 ó IL-8. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, la IL-1 constituye un componente principal, y su producción o acción se ve exacerbada o segregada en respuesta al p38 se podría considerar, en consecuencia, un trastorno mediado por p38.
Dado que el FNT-beta tiene una homología estructural cercana al FNT-alfa (también conocido como caquectina) y como ambos inducen respuestas biológicas similares y se enlazan al mismo receptor celular, la síntesis tanto del FNT-alfa como del FNT-beta son inhibidas por los compuestos de la presente invención y, por eso, en la presente memoria nos referimos a ellos colectivamente como "FNT" salvo que se describa específicamente de otra manera.
Las sales no tóxicas aceptables para uso farmacéutico incluyen, sin carácter limitativo, sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico o sales de ácidos orgánicos tales como fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, salicílico y esteárico. De modo similar, los cationes aceptables para uso farmacéutico incluyen, sin carácter limitativo, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos en la técnica reconocerán una gran variedad de sales de adición, no tóxicas, aceptables para uso farmacéutico.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en distintas formas esteroisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos, quirales no racémicos o diastereómeros. En estas situaciones, los enantiómeros aislados, es decir, formas ópticamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, por métodos convencionales tales como la cristalización en la presencia de un agente de resolución; la cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) quiral; o derivatizando la mezcla racémica con un reactivo de resolución para generar diastereómeros, separando los diastereómeros mediante cromatografía o cristalización selectiva y eliminando el agente de resolución para generar el compuesto original de forma enantioméricamente enriquecida. Cualquiera de los procedimientos anteriores se puede repetir a fin de incrementar la pureza enantiomérica de un compuesto.
Los compuestos de la invención pueden existir como atropoisómeros, es decir, isómeros rotacionales quirales. La invención abarca los atropoisómeros racémicos y los resueltos. La siguiente ilustración muestra genéricamente un compuesto (Z) que puede existir como atropoisómeros así como sus dos atropoisómeros posibles (A) y (B). Esta ilustración también muestra cada uno de los atropoisómeros (A) y (B) en una proyección de Fischer. En esta ilustración, R_{1}, R_{2} y R_{4} llevan las mismas definiciones establecidas para la Fórmula I, R_{p'} es un sustituyente en la definición de R_{5}, y R_{p} es un sustituyente no hidrógeno en la definición de R_{5}.
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Cuando los compuestos que se describen en esta patente contienen enlaces olefínicos dobles u otros centros de asimetría geométrica, y salvo que se especifique lo contrario, los compuestos incluyen las configuraciones cis, trans, Z- y E-. Del mismo modo, están incluidas todas las formas tautoméricas.
Los compuestos de la Fórmula general I se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o esprai o por vía rectal en formulaciones para unidades de dosificación que contengan portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos aceptables para uso farmacéutico. El término parenteral, tal como se usa en la presente memoria, incluye técnicas de infusión o inyección percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal y similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula general I y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Uno o más compuestos de la Fórmula general I pueden estar presentes asociados con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos aceptables para uso farmacéutico y, si se desea, con otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la Fórmula general I pueden tener una presentación adecuada para el uso oral, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas desleíbles, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos o polvos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tener la presentación de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula dura o blanda, una pastilla, polvos dispersables, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica está hecha, preferentemente, con la presentación de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son los comprimidos o las cápsulas.
Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar siguiendo cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de suministrar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos aceptables para uso farmacéutico que son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o estar recubiertos mediante técnicas conocidas. En algunos casos, dichos recubrimientos se pueden preparar con técnicas conocidas con el fin de demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material que demora el tiempo de absorción tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como pastillas desleíbles.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de anhídridos de hexitol y ácidos grasos, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietileno. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden estar formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar preparaciones orales con buen sabor. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los gránulos y polvos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes o los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por aquellos que se mencionaron anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes pueden estar presentes también.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden tener la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o una mezcla de ambos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma de acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, haba de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden estar formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en la forma de una suspensión inyectable, estéril, acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede estar formulada de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se mencionaron anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o disolución estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la disolución de Ringer y la disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos, estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo neutro incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tal como el ácido oleico son de utilidad en la preparación de
inyectables.
Los compuestos de la Fórmula general I también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado, que no irrite, que sea sólido a temperatura normal pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se funda en el recto a fin de liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la Fórmula general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. Según cuál sea el vehículo y la concentración que se usen, el fármaco podrá estar en suspensión o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tampón se pueden disolver en el
vehículo.
También es posible administrar el ingrediente activo por medio de una inyección (IV, IM, subcutánea o a chorro) como una composición en la que, por ejemplo, se pueden usar disolución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado. Si fuera necesario, se puede ajustar el pH de la composición con un ácido, una base o un tampón adecuados. También se pueden incluir en la composición agentes de carga, de dispersión, humectantes o de suspensión, incluyendo el manitol y PEG 400. Una composición parenteral adecuada puede incluir también un compuesto formulado como una sustancia sólida estéril, incluyendo polvo liofilizado, en viales de inyección. Se puede agregar una disolución acuosa para disolver el compuesto antes de aplicar la inyección.
Para trastornos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una crema, un gel, un esprai o un ungüento tópicos, o como un supositorio, que contienen los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo 0,075 a 30% peso/peso, preferiblemente 0,2 a 20% peso/peso y más preferiblemente 0,4 a 15% peso/peso. Cuando están formulados en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear ya sea con una base de ungüento parafínica o miscible en agua.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar formulados en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% peso/peso de un alcohol polihídrico tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. La formulación tópica puede incluir, deseablemente, un compuesto, lo que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras zonas afectadas. Ejemplos de tales intensificadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y compuestos análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica será realizará usando un parche, ya sea del tipo de reservorio y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En ambos casos, el agente activo es liberado continuamente desde el reservorio o las microcápsulas a través de la membrana y hacia el adhesivo permeable al agente activo que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo resulta absorbido por la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente que encapsula puede funcionar también como membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema disolvente con sistema adhesivo adecuados, tales como una emulsión acrílica y un parche de poliéster. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos y de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender tan solo un emulsionante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con una grasa y un aceite. Preferiblemente se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico, que actúa como un estabilizante. También es preferible incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de ungüento emulsionante, que forma la fase dispersada, oleosa, de las formulaciones en crema. Estabilizantes de emulsión y emulsionantes adecuados para ser usados en las formulaciones de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio, entre otros. La elección de los aceites o las grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites aptos para usar en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas es muy baja. Así, la crema debería ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable, con una consistencia adecuada para evitar que se derrame de los tubos o de otros envases. Se pueden usar ésteres de alquilo mono- o di-básicos, de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etilhexil palmitato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Éstos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades que se requieran. Alternativamente, se pueden usar lípidos con un punto de fusión alto, tal como la parafina blanda blanca, y/o parafina líquida u otros aceites
minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas oftálmicas en las que los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios están presentes en dichas formulaciones, preferentemente, en una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente 0,5 a 10% y particularmente alrededor de 1,5% peso/peso. Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención de combinación se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, estos compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil-ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sal de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después darles la forma de comprimido o de cápsula para hacer más conveniente su administración. Dichos comprimidos o cápsulas pueden contener una formulación de liberación controlada tal como la que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxi-propilmetil celulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden presentarse en forma de suspensiones o soluciones de inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de gránulos o polvos estériles que tengan uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones que se administran por vía oral. Estos compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos tampones. Hay otros adyuvantes y modos de administración que son ampliamente conocidos en la técnica
farmacéutica.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la gravedad de la inflamación o del trastorno relacionado con la inflamación, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto en particular que se emplea y, por lo tanto, pueden variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de alrededor de 0,1 a 1.000 mg, preferentemente en el intervalo de alrededor de 7,0 a 350 mg. Una dosis diaria de alrededor de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente, entre alrededor de 0,1 y alrededor de 50 mg/kg de peso corporal y, más preferentemente, entre alrededor de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal puede ser la apropiada. Se puede administrar la dosis diaria en una a cuatro dosis por día. En el caso de afecciones de la piel, quizá sea preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención dos a cuatro veces por día en la zona afectada.
Se entenderá, no obstante, que el nivel de la dosis específica para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud en general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular que es objeto de la terapia.
Para la administración a animales no humanos, se podrá añadir la composición al alimento o al agua dulce del animal. Quizá sea conveniente formular las composiciones de alimento y agua dulce de manera tal que el animal ingiera una cantidad terapéuticamente apropiada de la composición junto con la dieta. Quizá sea conveniente también presentar la composición como una premezcla para agregar al alimento o al agua.
La invención está ilustrada, además, por los siguientes ejemplos.
Los materiales de inicio y diversos intermedios se pueden obtener de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente o prepararse usando métodos sintéticos bien conocidos.
Los nombres de los compuestos en esta solicitud de patente se crearon usando los programas informáticos ACD Name Pro, versión 5.09, o ChemDraw ultra versión 6.0.2.
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Procedimientos sintéticos generales
Procedimientos representativos para la preparación de los compuestos de la invención se delinean más adelante en los Esquemas. Los materiales de inicio se pueden adquirir o preparar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. De modo similar, la preparación de los diversos intermedios se puede lograr usando métodos conocidos en la técnica. Los materiales de inicio pueden ser variados y se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos que abarca la invención, tal como se demuestra con los siguientes ejemplos. Además, para obtener las transformaciones anteriores se pueden usar distintos disolventes y reactivos. Para lograr las transformaciones anteriores quizá sea necesaria la protección de los grupos reactivos. En general, la necesidad de grupos protectores, así como las condiciones necesarias para acoplar y eliminar tales grupos, será evidente para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando se emplea un grupo protector, en general se requerirá la desprotección. Los grupos protectores adecuados y la metodología para la protección y la desprotección tales como los descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis de Green y Wuts son conocidos y apreciados por los expertos en la
técnica.
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Esquema 1
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En este esquema, R_{5} es tal como se definió anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el método esbozado en el Esquema 2.
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Esquema 2
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En el esquema 2, en cada aparición Q es independientemente alquilo, halógeno, alcoxi, arilalquilo, tioalcoxi, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, CO_{2}H, CN, amidinooxima, NR_{6}R_{7}, NR_{6}R_{7}alquilo, -C(O)NR_{6}R_{7}, amidino, haloalquilo o haloalcoxi; y n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden preparar usando los procedimientos esbozados en los Esquemas 3-25. En los Esquemas 3-25, los sustituyentes X, X', R, R' y R'' en grupos tales como arilo, heteroarilo, amino y alquilo llevan la misma definición descrita anteriormente para sustituyentes en estos grupos.
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Esquema 3
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20 
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Esquema 16
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Esquema 17
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Esquema 18
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Esquema 19
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36 
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Esquema 20
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37 
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Esquema 21
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38 
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Esquema 22
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39 
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Esquema 23
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40 
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Esquema 24
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Esquema 25
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42 
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La invención está ilustrada, además, por los siguientes ejemplos. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales de inicio se pueden variar y que se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos que abarca la invención, tal como se demuestra con los siguientes ejemplos. Los expertos en la técnica también reconocerán que quizá sea necesario utilizar disolventes o reactivos diferentes para obtener algunas de las transformaciones anteriores. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de las funcionalidades reactivas para obtener las transformaciones anteriormente mencionadas. En general, dicha necesidad de grupos protectores, así como las condiciones necesarias para acoplar y eliminar dichos grupos, será evidente para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Cuando se emplea un grupo protector, quizá se requiera una etapa de desprotección. Grupos protectores adecuados y la metodología para la protección y la desprotección tales como los descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis de Green y Wuts son bien conocidos y apreciados por los expertos en la técnica.
A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos y disolventes tienen un grado comercial estándar y se usan sin mayor purificación. La atmósfera apropiada para llevar a cabo la reacción, por ejemplo, aire, nitrógeno, hidrógeno, argón y similares, será evidente para los expertos en la técnica.
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Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
4-(Benciloxi)-1-(4-metilbencil)piridin-2(1H)-ona 
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43 
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Se calentaron a 80ºC durante 2 horas 4-benciloxi-2(1H)-piridona (3,0 g, 0,015 mol), bromuro de 4-metilbencilo (3,15 g, 0,17 mol) y carbonato de potasio (3,0 g, 0,022 mol). Los contenidos se dejaron enfriar, se diluyeron con agua y se filtró un sólido (5,52 g). FABHRMS m/z 306,1494 (M+H C_{20}H_{20}NO_{2} requiere 306,1494). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz): 7,50-7,40 (m, 5H); 7,20-7,05 (m, 5H); 6,07-6,00 (m, 1H); 5,95-5,90 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 2,32 (s; 3H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{19}NO_{2}: C, 78,66; H, 6,27; N, 4,59. Hallado: C, 78,54; H, 6,38; N, 4,58.
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Ejemplo de referencia 2
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-(4-metilbencil)piridin-2(1H)-ona
44
El material preparado en el Ejemplo de referencia 1 (2,1 g, 0,007 mol) y acetato de sodio (738 mg, 0,009 mol) en ácido acético glaciar (15 ml) se enfriaron hasta 15ºC. Se agregó gota a gota bromo (0,412 ml, 0,008) en ácido acético glaciar (5 ml). Se agitaron los contenidos durante 2 horas, hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó agua (200 ml) y se filtró un sólido de color amarillo claro. Mp 150,4 -151,2ºC. FABHRMS m/z 384,0599 (M+H, C_{20}H_{19}BrNO_{2} requiere 384,0601). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,42-7,30 (m, 5H); 7,22-7,08 (m, 5H); 6,02 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 2,32 (s; 3H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{18}BRNO_{2}: C, 62,51; H, 4,72; N, 3,65. Hallado: C, 62,11; H, 4,48; N, 3,54.
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Ejemplos de referencia 3-10
45
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 3-10 se preparan esencialmente de acuerdo con el procedimiento establecido anteriormente con respecto al Ejemplo de referencia 1. Los compuestos en los que R_{1} = Br se preparan esencialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
46
Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos de referencia 3-10
47
Ejemplo de referencia 11
4-(Benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona
49
El material del Ejemplo de referencia 11 se preparó conforme al procedimiento del Ejemplo de referencia 2. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,50-7,30 (m, 6H); 6,20 (d, 1H); 5,24 (s, 2H).
Anal. Calculado para C_{12}H_{10}BrNO_{2} (0,3H_{2}O): C, 50,48; H, 3,74; N, 4,91. Hallado: C, 50,79; H, 3,41; N, 4,82.
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Ejemplos de referencia 12-19
50
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 12-19 se prepararon esencialmente conforme a los procedimientos establecidos anteriormente para el Ejemplo de referencia 1. Compuestos en los que R_{1} = Br se preparan esencialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de referencia 2.
51
Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos de referencia 12-19
53
Ejemplo de referencia 20
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-ona
54
A 4-benciloxi-2(1H)-piridona (1,0 g, 0,005 mol) y carbonato de potasio (1,0 g, 0,007 mol) en DMF (10 ml) se agregó bromoetano (0,82 ml, 0,011 mol). Los contenidos se calentaron a 75ºC durante toda la noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se dividieron en EtOAc y agua. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró in vacuo lo que dejó un sólido ceroso, que se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos para dar un sólido blanco (720 mg). Al sólido blanco (700 mg, 0,003 mol) en ácido acético glaciar (10 ml), se agregó gota a gota bromo (0,17 ml, 0,00325 mol) en ácido acético glaciar (5 ml) a 15ºC. Los contenidos se agitaron durante una hora a temperatura ambiente y se filtró un sólido amarillo (1,1 g). El sólido se dividió en EtOAc y 2,5 N hidróxido de sodio. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró in vacuo lo que dejó un aceite incoloro (710 mg) que se solidificó. FABHRMS m/z 310,0267 (M+H C_{14}H_{15}BrNO_{2} requiere 310,0263). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,45-7,30 (m, 6H); 7,22 (d, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Anal. Calculado para C_{14}H_{14}BrNO_{2}: C, 54,56; H, 4,58; N, 4,55. Hallado: C, 54,21; H, 4,38; N, 4,43.
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Ejemplo de referencia 21
3-Bromo-4-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)piridin-2(1H)-ona
55
El material del Ejemplo de referencia 12 (120 mg, 0,25 mol) y paladio/carbono al 10% (30 mg) en ácido acético glaciar (ml) se agitaron a 55 lbs de hidrógeno durante 4 horas. Los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo lo que dejó un aceite. FABHRMS m/z 295,9952 (M+H C_{12}H_{11}BrNO_{3} requiere 295,9922). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) \delta: 11,40 (br s, 1H); 9,40 (br s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,70 (d, 2H); 6,02 (d; 1H); 4,93
(s, 2H).
Anal. Calculado para C_{12}H_{10}BrNO_{3} (1,4 H_{2}O): C, 44,85; H, 4,02; N, 4,36. Hallado: C, 45,07; H, 4,10; N, 4,35.
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Ejemplo de referencia 22
Hidrobromuro de 4-(benciloxi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona
56
A 4-benciloxi-2(1H)-piridona (1,0 g, 0,005 mol) y carbonato de potasio (760 mg, 0,0055 mol) en DMF (10 ml) se agregó yoduro de metilo (0,342 ml, 0,0055 mol). Los contenidos se agitaron durante toda la noche. Los contenidos se dividieron en EtOAc y agua. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dejó un sólido blanco (960 mg).
Al sólido blanco (332 mg, 0,0015 mol) en ácido acético glaciar (10 ml) se agregó bromo (256 mg, 0,0016 mol) en ácido acético glaciar (5 m) gota a gota a 15ºC. Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante una hora y el producto deseado se filtró como un sólido blanco, 262 mg (rendimiento 59%). mp 105,3-105,6ºC. FABHRMS m/z 296,0097 (M+H C_{13}H_{13}BrNO_{2} requiere 296,0110). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,45-7,30 (m, 6H); 7,22 (d, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Anal. Calculado para C_{13}H_{12}BrNO_{2} (HBr, 0,3H_{2}O): C, 41,04; H, 3,60; N, 3,68. Hallado: C, 41,00; H, 3,87; N,
3,52.
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Ejemplo de referencia 23
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 
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El material del Ejemplo de referencia 22 se dividió en EtOAc y 2,5 N hidróxido de sodio. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dejó un aceite rojo, que se solidificó. FABHRMS m/z 294,0112 (M+H C_{13}H_{13}BrNO_{2} requiere 294,0130). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz): 7,45-7,30 (m, 6H); 7,22 (d, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Anal. Calculado para C_{13}H_{12}BrNO_{2}: C, 53,08; H, 4,11; N, 4,76. Hallado: C, 53,06; H, 4,20; N, 4,74.
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Ejemplo de referencia 24
4-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N'-hidroxibencenocarboximidamida 
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Se sometió a reflujo el material del Ejemplo de referencia 17 (500 mg, 0,00127 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (90 mg, 0,0013 mol) y bicarbonato de sodio (109 mg) en etanol (15 ml) durante toda la noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se filtró un sólido que se lavó con agua para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco, 447 mg, (rendimiento 82%). mp 210,2-212,2ºC FABHRMS m/z 428,0634 (M+H C_{20}H_{19}BrN_{3}O_{3} requiere 428,0610). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz): 9,66 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,55-7,35 (m, 5H); 7,30 (d, 2H); 6,54 (d, 1H); 5,82 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,17 (s, 2H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{18}BrN_{3}O_{3}: C, 56,09; H, 4,24; N, 9,81. Hallado: C, 55,92; H, 4,01; N, 9,52.
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Ejemplo de referencia 25
Hidrocloruro de 4-(benciloxi)-3-bromo-1-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
59
Al material del Ejemplo de referencia 11 (924 mg, 0,0033 mol) en DMF (5 ml) se agregó gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF, 3,6 ml). Los contenidos se agitaron durante 1 hora antes de agregar gota a gota una disolución de éster terc-butílico de ácido 4-metanosulfoniloximetil-1-piperidina-1-carboxílico (J. Labelled Compd, Radiopharm, 38(7), 1996, 595-606) (1,0 g, 0,0036 mol) en DMF (5 ml). Los contenidos se calentaron a 75ºC durante toda la noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se vertieron en agua (100 ml). Un sólido se filtró y se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar cristales blancos (546 mg). Los cristales blancos se sometieron a reflujo en 4 N HCl/dioxano (10 ml) durante 3 horas, se dejó enfriar y se filtró para dar el producto deseado como un sólido, 415 mg (rendimiento 30%). mp 207,9ºC. FABHRMS m/z 377,0852 (M+H C_{18}H_{23}BrClN_{2}O_{2} requiere 377,0865). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) \delta: 8,90 (br, 1H); 8,64 (br, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,50-7,30 (m, 5H); 6,48 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 3,83 (d, 2H); 3,20 (d, 2H); 2,88-2,64 (m, 2H); 2,10-1,90 (m, 1H); 1,60 (d, 2H); 1,50-1,40 (m, 2H).
Anal. Calculado para C_{18}H_{22}BrClN_{2}O_{2} (0,3 H_{2}O): C, 51,58; H, 5,43; N, 6,68. Hallado: C, 51,59; H, 5,42; N, 6,81.
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Ejemplo de referencia 26
4-(Benciloxi)-1-[4-(trifluorometil)bencil)]piridin-2(1H)-ona
60
Se preparó el material del Ejemplo de referencia 26 de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 1. FABHRMS m/z 360,1213 (M+H, C_{20}H_{17}F_{3}NO_{2} requiere 360,1211). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,60 (d, 2H); 7,41-7,30 (m, 7H); 7,13 (d, 1H); 6,05-6,01 (m, 1H); 6,00-5,95 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 5,00 (s, 2H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{16}F_{3}NO_{2}: C, 66,85; H, 4,49; N, 3,90. Hallado: C, 66,64; H, 4,26; N, 3,93.
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Ejemplo de referencia 27
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometil)bencil)]piridin-2(1H)-ona
61
Se preparó el material del Ejemplo de referencia 27 de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 2. FABHRMS m/z 438,0308 (M+H, C_{20}H_{16}BrF_{3}NO_{2} requiere 438,0316). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,65-7,20 (m, 10H); 6,13-6,03 (m, 1H); 5,30-5,13 (m, 4H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{15}BrF_{3}NO_{2}: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20. Hallado: C, 54,69; H, 3,34; N, 3,19.
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Ejemplo de referencia 28
Hidrocloruro de 4-(benciloxi)-3-bromo-1-(piperidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
62
Al material del Ejemplo de referencia 11 (3,1 g, 0,011 mol) en DMF (20 ml) se agregó gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF, 12 ml). Los contenidos se agitaron durante 1 hora antes de agregar gota a gota una disolución de éster terc-butílico de ácido 3-metanosulfoniloximetil-1-piperidina-1-carboxílico (Bioorg. Med. Chem. Lett, 8(13), 1998, 1595-1600) (4,2 g, 0,015 mol) en DMF (5 ml). Los contenidos se calentaron a 75ºC durante toda la noche. Los contenidos se dejaron enfriar, se vertieron en agua (100 ml) y se filtró un sólido. El sólido se agitó en 4 N HCl/dioxano (15 ml) durante 3 horas y se filtró para dar el producto deseado como un sólido blanco, 752 mg (rendimiento 18%). mp 138,1-139,2ºC. FABHRMS m/z 377,0859 (M+H C_{18}H_{22}BrN_{2}O_{2} requiere 377,0865). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz): 9,50-9,10 (br, 2H); 8,00 (d, 1H); 7,50-7,30 (m, 5H); 6,93 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,30-3,90 (m, 3H); 3,40-3,10 (m, 3H); 2,80-2,50 (m, 3H); 2,40-2,00 (m, 1H); 1,90-1,60 (m, 4H); 1,40-1,10 (m, 1H).
Anal. Calculado para C_{18}H_{21}BrN_{2}O_{2} (2HCl, 0,25 H_{2}O): C, 47,55; H, 5,21; N, 6,16. Hallado: C, 47,48; H, 5,46; N, 6,27.
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Ejemplo de referencia 29
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-(2-tien-3-iletil)piridin-2(1H)-ona
63
Al material del Ejemplo de referencia 11 (500 mg, 0,0018 mol) en DMF (5 ml) se agregó gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF, 2 ml). Los contenidos se agitaron durante una hora antes de agregar gota a gota una disolución de éster 2-tiofen-3-il-etílico de ácido metanosulfónico (J.A.C.S, 109(6), 1987, 1858, -1859) (412 mg, 0,002 mol) en DMF (5 ml). Los contenidos se calentaron a 75ºC durante toda la noche. Los contenidos se dejaron enfriar, se vertieron en agua (100 ml) y se extrajeron en EtOAc, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron in vacuo lo que dejó un aceite de color amarillo claro. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos al 50% para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco, 199 mg (rendimiento 28%). mp 134,0-134,3ºC.
FABHRMS m/z 390,0144 (M+H C_{18}H_{17}BrNO_{2}S requiere 390,0163). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz): 7,43-7,20 (m, 6H); 6,92-6,80 (m, 3H); 5,90 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,13 (t, 2H); 3,10 (t; 2H).
Anal. Calculado para C_{18}H_{16}BrNO_{2}S: C, 55,39; H, 4,13; N, 3,59. Hallado: C, 55,21; H, 3,87; N, 3,52.
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Ejemplo de referencia 30
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-(2-tien-2-iletil)piridin-2(1H)-ona
64
El compuesto del título se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 29. mp 128,0-129,5ºC. FABHRMS m/z 390,0160 (M+H C_{18}H_{17}BrNO_{2}S requiere 390,0163). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,48-7,30 (m, 5H); 7,12 (d, 1H); 6,95-6,80 (m, 2H); 6,75-6,68 (m 1H); 5,95 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,30 (t, 2H).
Anal. Calculado para C_{18}H_{16}BrNO_{2}S: C, 55,39; H, 4,13; N, 3,59. Hallado: C, 55,06; H, 4,01; N, 3,56.
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Ejemplo de referencia 31
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-[3-(trifluorometil)bencil)]piridin-2(1H)-ona
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Al material del Ejemplo de referencia 11 (500 mg, 0,0018 mol) en DMF (5 ml) se agregó gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF, 2 ml). Los contenidos se agitaron durante una hora antes de agregar gota a gota una disolución de bromuro 3-trifluorometilbencílico (478 mg, 0,002 mol) en DMF (5 ml). Los contenidos se calentaron a 75ºC durante dos horas. Los contenidos se dejaron enfriar, se vertieron en agua (100 ml) y se extrajeron en EtOAc, lo que se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo, y dejó un sólido blanco. FABHRMS m/z 438,0301 (M+H C_{20}H_{16}BrF_{3}NO_{2} requiere 438,0316). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz): 7,60-7,20 (m, 10H); 6,10 (d, 1H); 5,14 (s, 2H); 5,20 (s, 2H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{15}BrF_{3}NO_{2}: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20. Hallado: C, 54,81; H, 3,36; N, 3,13.
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Ejemplo de referencia 32
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-[2-(trifluorometil)bencil)]piridin-2(1H)-ona
66
El material del Ejemplo de referencia 32 se preparó de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 31.
FABHRMS m/z 438,0280 (M+H C_{20}H_{16}BrF_{3}NO_{2} requiere 438,0316). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,68 (d, 1H); 7,55-7,20 (m, 8H); 7,15 (d, 1H); 6,10 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,13 (s, 2H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{15}BrF_{3}NO_{2}: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20. Hallado: C, 54,48; H, 3,36; N, 3,17.
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Ejemplo de referencia 33
4-(Benciloxi)-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]piridin-2(1H)-ona 
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67 
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El material del Ejemplo de referencia 33 se preparó de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 1.
FABHRMS m/z 376,1158 (M+H C_{20}H_{17}F_{3}NO_{3} requiere 376,1161). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,40-7,05 (m, 10H); 6,05-5,95 (m, 2H); 5,06 (s, 2H); 4,98 (s, 2H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{16}F_{3}NO_{3}: C, 64,00; H, 4,30; N, 3,73. Hallado: C, 63,97; H, 4,26; N, 3,57.
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Ejemplo de referencia 34
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil)]piridin-2(1H)-ona 
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68 
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El material del Ejemplo de referencia 34 se preparó de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 2.
FABHRMS m/z 454,0240 (M+H C_{20}H_{16}BrF_{3}NO_{3} requiere 454,0266). ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,45-7,10 (m, 10H); 6,08 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,12 (s, 2H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{15}BrF_{3}NO_{3}: C, 52,88; H, 3,33; N, 3,08. Hallado: C, 52,53; H, 3,09; N, 2,92.
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Ejemplo 35
1-Bencil-4-(benciloxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
69
Etapa 1
Preparación de 1-bencil-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agregaron 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (0,2 mol, 25,2 g) y bencilamina (0,2 mol, 21,4 g) a agua (800 ml) y se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se recogió mediante filtración un sólido de color marrón claro. (33,4 g, al 77%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) \delta: 10,5 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 5H), 5,8-5,6 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). ESHRMS m/z 216,100 (M+H C_{12}H_{13}NO_{2} requiere 216,102).
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Etapa 2
Preparación de 1-bencil-4-(benciloxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente 1-bencil-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (10 mmol, 2,15 g), diclorometano (100 ml), bromuro de bencilo (11 mmol, 1,88 g), hidróxido de sodio (2,5 N, 20 mmol, 8 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (0,5 g) durante 16 horas. Se agregó ácido clorhídrico (1 N) hasta que la mezcla produjo una reacción acidógena al papel pH. Luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto se obtuvo mediante cromatografía rápida eluyendo con acetato de etilo: hexanos (1:2). Las fracciones apropiadas se concentraron hasta obtener un aceite transparente. (1,3 g, al 43%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) \delta: 7,4-7,1 (m, 10H), 6,0-5,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). ESHRMS m/z 306,147 (M+H C_{20}H_{19}NO_{2} requiere 306,149).
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Ejemplo 36
1-Bencil-4-(benciloxi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
70
El producto del Ejemplo 35, 1-bencil-4-(benciloxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (4,2 mmol, 1,3 g), ácido acético (50 ml) y acetato de sodio (5,0 mmol, 0,41 g) se agitaron a temperatura ambiente. Se agregó bromo (4,2 mmol, 0,67 g) gota a gota con agitación. Después de media hora, se agregó agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de concentrar, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna rápida eluyendo con acetato de etilo: hexanos (1:2). Las fracciones apropiadas se concentraron para producir un aceite ligero. (1,0 g, al 62%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,4-7,0 (m, 10H), 6,5 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). ESHRMS m/z 384,057 (M+H C_{20}H_{18}NO_{2}Br requiere 384,060).
Ejemplo de referencia 37
1-Bencil-4-(benciloxi)-3,5-dibromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
71
Se agitó a temperatura ambiente el producto del Ejemplo 35, 1-bencil-4-(benciloxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (4,2 mmol, 1,3 g), ácido acético (50 ml) y acetato de sodio (5,0 mmol, 0,41 g). Se agregó bromo (4,2 mmol, 0,67 g) gota a gota con agitación. Después de media hora, se agregó agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de concentrar, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna rápida eluyendo con acetato de etilo: hexanos (1:2). Las fracciones apropiadas se concentraron para producir un sólido blanco. (0,3 g, al 15%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,5-7,0 (m, 10H), 5,42 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). ESHRMS m/z 463,966 (M+H C_{20}H_{17}NO_{2}Br_{2} requiere 463,968).
Ejemplo 38
1-Bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
72
Etapa 1
Preparación de 4-bromobencenosulfonato de 1-bencil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo
Se agitaron a temperatura ambiente 1-bencil-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (del Ejemplo 35) (10 mmol, 2,15 g), N,N'-dimetilformamida (30 ml), carbonato de potasio (20 mmol, 2,76 g) y cloruro de bromobencenosulfonilo (10 mmol, 2,55 g) durante 16 horas. Se agregó ácido clorhídrico (1N) hasta que la mezcla produjo una reacción acidógena al papel pH. Se agregó salmuera (50 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Después de efectuar la concentración, el material se purificó mediante cromatografía en columna rápida eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2). Se concentraron las fracciones apropiadas hasta lograr un aceite transparente, que solidificó y se convirtió en un sólido blanco al estacionarlo varios días. (3,3 g, al 76%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,9 (m, 4H), 7,32-7,00 (m, 5H), 7,3 (m, 1H), 6,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). ESHRMS m/z 436,002 (M+H C_{19}H_{16}NO_{4}SBr requiere 436,004).
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Etapa 2
Preparación de 1-bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agitaron 4-bromobencenosulfonato de 1-bencil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo (3,0 mmol, 1,3 g), N,N'-dimetilformamida (30 ml), alcohol 3-clorobencílico (3 mmol, 0,43 g) e hidróxido de sodio (60%, 3,3 mmol, 0,13 g) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas. Se agregó ácido clorhídrico (1 N, 10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de concentrar, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna rápida eluyendo con acetato de etilo: hexanos (1:1) hasta obtener un aceite de color amarillo claro. (14,3 g, al 64%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) \delta: 7,4-7,0 (m, 10H), 6,0-5,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 2,1 (s, 3H). ESHRMS m/z 340,110 (M+H C_{20}H_{18}NO_{2}Cl requiere 340,110).
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Ejemplo 39
1-Bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
73
Se agitaron el producto del Ejemplo 38 (SC-83316), 1-bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,91 mmol, 310 Mg), ácido acético (20 ml) y acetato de sodio (0,91 mmol, 80 Mg) a temperatura ambiente cuando se agregó bromo (0,91 mmol, 145 Mg). Después de agitar durante una hora, la mezcla se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de concentrar, el producto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano/hexanos para producir un sólido blanco. (240 Mg, al 63%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/300 MHz) 7,6-7,0 (m, 10H), 6,5 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,3 (s, 3H). ESHRMS m/z 420,019 (M+H C_{20}H_{17}NO_{2}BrCl requiere 420,019).
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Ejemplo de referencia 40
1-Bencil-4-[(2,6-diclorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
74
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo de referencia 1. mp 151,6-152,0ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,31 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 2,42 Hz), 5,90 (dd, 1H, J = 2,62 Hz), 5,22 (s, 2H), 5,10 (s, 2H). ESHRMS m/z 360,0551 (M+H C_{19}H_{15}Cl_{2}NO_{2} requiere 360,0558).
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Ejemplo de referencia 41
1-Bencil-3-bromo-4-[2,6-(diclorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona 
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75 
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Se disolvió 1-bencil-4-[(2,6-diclorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (0,400 g, 1,11 mmol) en ácido acético (10 ml). Se agregó acetato de sodio (0,091 g, 1,11 mmol) y la mezcla se enfrió a 15ºC. Se agregó bromo (0,195 g, 1,22 mmol) vía jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (15 ml) y se transfirió la mezcla a un embudo separador. Se agregó acetato de etilo (50 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso (2 x 25 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para producir un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,34 (m, 9H), 6,24 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). ESHRMS m/z 439,9646 (M+H C_{19}H_{14}BrCl_{2}NO_{2} requiere 439,9641).
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Ejemplo de referencia 42
1-Bencil-4-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona 
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El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al descrito en Ejemplo de referencia 1. mp 124,6-125,0ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,36 (m, 9H), 7,14 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 2,62 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 2,82 Hz), 5,10 (s, 2H), 5,09 (s, 2H). ESHRMS m/z 326,0950 (M+H C_{19}H_{16}ClNO_{2} requiere 326,0948).
Anal. Calculado para C_{19}H_{16}ClNO_{2}: C, 70,05; H, 4,95; N, 4,30; Cl, 10,88. Hallado: C, 69,87; H, 4,74; N, 4,42; Cl, 11,08.
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Ejemplo de referencia 43
1-Bencil-3-bromo-4-[(-2-clorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
77
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2. mp 143,3-145,5ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,63 (d, 2H, J = 1,81 Hz), 7,44 (m, 9H), 6,06 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 5,29 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). ESHRMS m/z 406,0036 (M+H C_{19}H_{15}BrClNO_{2} requiere 406,0032).
Anal. Calculado para C_{19}H_{15}ClBrNO_{2}: C, 56,39; H, 3,74; N, 3,46; Cl, 8,76. Hallado: C, 56,01; H, 3,38; N, 3,36; Cl, 9,01.
Ejemplo de referencia 44
1-Bencil-3-bromo-4-[(-4-metilbencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
78
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2. mp 149,0-149,7ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,25 (m, 10H), 6,04 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). ESHRMS m/z 386,0583 (M+H C_{20}H_{18}BrNO_{2} requiere 386,0581).
Ejemplo 45
1-Bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
79
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1. mp 95,5-95,7ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,34 (m, 9H), 7,13 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 5,96 (m, 1H), 5,95 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,96 (s, 2H). ESHRMS m/z 326,0977 (M+H C_{19}H_{16}ClNO_{2} requiere 326,0948).
Ejemplo de referencia 46
1-Bencil-4-[benciltio]-3-bromopiridin-2(1H)-ona
80
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2. mp 180,6-182,1ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,33 (m, 10H), 7,14 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,15 (s, 2H). ESHRMS m/z 386,0211 (M+H C_{19}H_{16}BrNOS requiere 386,0214).
Ejemplo de referencia 47
1-Bencil-3-bromo-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2(1H)-ona
81
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2. mp 133,2-133,5ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/300 MHz) \delta: 7,81 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 7,38 (m, 7H), 6,01 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 5,39 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 438,0313 (M+H C_{20}H_{15}BrF_{3}NO_{2} requiere 403,0316).
Ejemplo de referencia 48
1-Bencil-4-(benciloxi)-3-yodopiridin-2(1H)-ona
82
Una mezcla de N,O-dibencil-2-piridona (2,0 g, 6,87 mmol), N-yodosuccinimida (1,7 g) ácido dicloroacético (0,15 ml) en acetonitrilo (40,0 ml) se calentó a 65ºC bajo una atmósfera de argón durante 3,5 horas, con agitación constante. La mezcla de reacción se concentró hasta lograr la sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos 1:1 vol/vol para proporcionar el compuesto del título 2,3 g (al 80%) como un sólido blanco en escamas: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,4 - 7,2 (m, 10H), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,2 (s, 1H), 5,15 (s, 2H); ER-MS m/z = 418 (MH ^{+}); HR-MS m/z calculado para C_{19}H_{17}NO_{2} 418,0304, hallado 418,0277.
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Ejemplo de referencia 49
1-Bencil-4-(benciloxi)-3-vinilpiridin-2(1H)-ona 
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83 
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Se desgasificó una disolución de 1-bencil-4-(benciloxi)-3-yodopiridin-2(1H)-ona (1,9 g, 4,56 mmol) y vinil-tri-butilestaño (2,5 ml) en acetonitrilo (20 0 ml) que contenía DMF (2,0 ml) utilizando una bomba de vacío, y se purgó con argón. Luego se agregó PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,3 g) y la mezcla se calentó a 65ºC bajo atmósfera de argón durante 4 horas, con agitación. Los disolventes se destilaron in vacuo y el residuo fue triturado con EtOAc y filtrado a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando EtOAc en hexanos al 25% para proporcionar el compuesto del título (0,75 g al 50%) como un sólido de color anaranjado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,4-7,2 (m, 10H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 12,0 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,4 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,13 (s, 4H); ER-MS m/z = 418 (MH ^{+}); ER-MS m/z = 318 (MH^{+}); HR-MS m/z calculado para C_{21}H_{20}NO_{2} 318,1494, hallado 318,1480.
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Ejemplo de referencia 50
1-Bencil-4-(benciloxi)-3-etilpiridin-2(1H)-ona 
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84 
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A una disolución de 1-bencil-4-(benciloxi)-3-vinilpiridin-2(1H)-ona (0,5 g, 1,6 mmol) en EtOH (10,0 ml) y EtOAc (10,0 ml) se le agregó Pd/C (al 10%, 0,25 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno gaseoso a 30 libras por pulgada cuadrada durante 16 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado hasta lograr la sequedad y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía rápida en gel de sílice, usando EtOAc/hexanos (1:1, vol/vol) para proporcionar el compuesto del título (0,32 g, al 64%) como un polvo de color amarillo pálido:H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,52 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39-7,2 (m, 10H), 6,41 (d, 1h, J = 7,6 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,58 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,2 Hz), ER-MS m/z = 320 (MH ^{+}); HR-MS m/z calculado para C_{21}H_{22}NO_{2} 320,1651, hallado 320,1648.
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Ejemplo 51
3-Acetil-4-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
85
Etapa A
Preparación de 3-acetil-1-(2-clorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
86
Una mezcla de 2-clorofenilisocianato (3,0 g, 19,53 mmol) y dicetena (3,3 g, 39,28 mmol) en tolueno (10,0 ml) que contenía trietilamina (0,05 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas, bajo una atmósfera de argón. El tolueno se destiló in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando EtOAc en hexanos al 25% como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,85 g, ver ref.: Heterocycles 27(9), 2063, 1988.) como un sólido de color amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,58 (s, 3H) y 1,95 (s, 3H); ES-MS m/z = 278 (MH^{+}).
Etapa B
Preparación de 3-acetil-4-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución de 3-acetil-1-(2-clorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,56 g, 2,02 mmol) en DMF (5,0 ml) se agregaron bromuro de bencilo (0,3 ml) y carbonato de potasio (0,3 g, 2,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 65ºC durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió en ácido cítrico al 5% (25 ml) y EtOAc (50,0 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta lograr la sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando EtOAc en hexanos al 50% para producir el compuesto del título (0,58 g, al 75%) como una sustancia amorfa de color amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,65-7,3 (m, 9H), 6,5 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), y 2,01 (s, 3H); ER-MS m/z = 368 (MH ^{+}); HR-MS m/z calculado para C_{21}H_{19}NO_{3}Cl, 368,1060, hallado 368,1053.
Ejemplo de referencia 52
1-Bencil-3-bromo-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-ona
87
Etapa A
Preparación de 1-bencil-3-bromo-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona 
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88 
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Una suspensión de N-bencil-4-hidroxi-2-piridona (0,75 g, 3,7 mmol), NBS (0,7 g, 1,05 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante una hora y media. Se diluyó con diclorometano (25 ml), se enfrió y se filtró. Los sólidos se lavaron con diclorometano y se secaron in vacuo. El filtrado y los productos lavados se combinaron y se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta lograr la sequedad. El residuo resultante se lavó con EtOAc, y se secó in vacuo para proporcionar una masa combinada de 0,65 g del compuesto del título como un polvo blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,54 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27 (m, 5H), 6,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,15 (s, 2H); ES-MS: m/z = 280 (MH^{+}).
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Etapa B
Preparación de trifluorometanosulfonato de 1-bencil-3-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo 
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89 
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A una suspensión fría (-30ºC) de 1-bencil-3-bromo-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (0,78 g, 2,8 mmol) en diclorometano (10,0 ml) se agregó trietilamina (0,6 ml, 4,28 mmol) seguido por la adición de anhídrido tríflico (0,7 ml, 4,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a -30ºC bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. Luego se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de hielo/agua (50 ml) y los productos se extrajeron con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta lograr la sequedad. El residuo se secó in vacuo para producir el trifluorosulfanato deseado (1,0 g) como un sólido de color amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (m, 6H), 6,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz); ^{19}F- NMR (CDCl_{3}) \delta: -73,73 ppm; ES-MS: m/z = 412 (MH^{+}).
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Etapa C
Preparación de 1-bencil-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-ona
90
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 1-bencil-3-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo (1,0 g) en DMF (5,0 ml) se agregó fenilacetileno (0,4 ml) y se desgasificó utilizando una bomba de vacío. Luego se purgó con argón el matraz de reacción, se agregó diisopropiletilamina (0,53 ml) y también PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,35 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se calentó a 65ºC en una atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla de reacción oscura resultante se concentró in vacuo y el residuo se dividió en EtOAc (50 ml) y ácido cítrico acuoso al 5% (25 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta lograr la sequedad. El material resultante se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando EtOAc en hexanos al 25% como el eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (m, 2H), 7,38 (m, 8H), 7,21 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 6,8 Hz) y 5,16 (d, 2H), ES-MS: m/z = 364 (MH^{+});
HR-MS m/z (MH^{+}) calculado para C_{20}H_{15}NOBr 364,0337 hallado 364,0337.
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Etapa D
Preparación de 1-bencil-3-bromo-4-(2-feniletinil)piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 1-bencil-3-bromo-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-ona (0,3 g) y óxido de platino (0,05 g) en una mezcla de disolvente de EtOAc (10,0 ml) y EtOH (10,0 ml) se agitaron en una atmósfera de hidrógeno a 15 psi en una botella Fischer Porter durante 45 minutos. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando EtOAc en hexanos al 25% como el eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas (visualizadas bajo una lámpara UV) y se concentraron bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,56 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,31-7,17 (m, 10H), 6,24 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,19 (s, 2H), 2,96 (m, 2H) y 2,91 (m, 2H); ES-MS m/z = 368 (MH^{+}); HR-MS m/z (MH^{+}) calculado para C_{20}H_{19}NOBr 368,0650, hallado 368,0630.
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Ejemplo de referencia 53
3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-ona
91
El compuesto del título se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 52. ^{1}H NMR \delta: (CD_{3}OD) \delta: 7,35 (m, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,94 (m, 4H) y 2,24 (s, 3H); ^{19}F-NMR (CD_{3}OD) \delta: -115,01 (m); ES-MS, m/z = 400 (MH^{+}); HR-MS m/z calculado para C_{21}H_{20}NOBrF 400,0712, hallado 400,0695.
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Ejemplo 54
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
92
Etapa A
Preparación de 3-acetil-1-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
93
Una mezcla de 2,6 diclorofenilisocianato (4,8 g, 0,025 mol) y dicetena (4,3 g, 0,05 mol) en tolueno (15,0 ml) se calentó hasta reflujo durante 4 horas en una atmósfera de argón. Después de eliminar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (1:3 vol/vol). Se combinaron las fracciones apropiadas, vigiladas mediante espectrometría de masas ES (MH^{+} m/z = 312) y se concentraron bajo una presión reducida. El sólido amarillo resultante (2,3 g) se purificó más mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua al 10-90% (45 minutos) a un caudal de 100 ml/min. Las fracciones apropiadas, vigiladas por espectrometría de masas ES (MH ^{+} m/z = 312) se combinaron y se concentraron hasta reducir el volumen a la mitad. El sólido que se separó se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta alcanzar la sequedad para producir el compuesto del título (0,77 g) como un polvo de color amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 2,59 (s, 3H) y 1,96 (s, 3H); ES-MS m/z = 312 (MH^{+}); HR-MS, m/z calculado para C_{14}H_{12}NO_{3}Cl_{2} 312,0189, hallado 312,0214.
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Etapa B
Preparación de 1-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
94
Una mezcla de 3-acetil-1-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 0,7 g (0,002 mol) en n-butanol (3,0 ml) que contenía ácido sulfúrico (1,5 ml) se calentó a 120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción oscura se enfrió, se le agregó hielo/agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida y el material resultante se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando EtOAc en hexanos al 25% como el eluyente para producir el compuesto del título (0,14 g) como un polvo de color amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,6 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 1,91 (s, 3H); ES-MS m/z = 270 (MH^{+}); HR-MS, m/z calculado para C_{12}H_{10}NO_{2}Cl_{2} 270,0083, hallado 270,0103.
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Etapa C
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
95
Una mezcla de 1-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,125 g, 0,46 mmol) y bromuro de bencilo (0,1 ml) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10,0 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida y el material resultante se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice usando EtOAc en hexanos al 25% para producir el compuesto del título (0,11 g) como un jarabe de color amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,61 (m, 2H), 7,55-7,3 (m, 6H), 6,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,12 (s, 2H) y 1,93 (s, 3H); ES-MS m/z = 360 (MH^{+}); HR-MS, m/z calculado para C_{19}H_{16}NO_{2}Cl_{2}, 360,0553, hallado 360,0569.
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Etapa D
Preparación de 4-(benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-(benciloxi)-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,1 g, 0,278 mmol) y N-bromosuccinimida (0,055 g, 0,3 mmol) en dicloroetano (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se calentó a 60ºC bajo argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se diluyó con dicloroetano (15 ml), se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se concentró bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,64 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) y 2,00(s, 3H); ES-MS m/z = 439 (MH^{+}); HR-MS, m/z calculado para C_{19}H_{16}NO_{2}Cl_{2}Br, 439,9635, hallado 439,9669.
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Ejemplo de referencia 55
3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-ona
96
El compuesto del título se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento establecido para el Ejemplo de referencia 52. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,58 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,4-7,0 (m, 9H), 6,26 (d, 1H. J = 6,8 Hz), 5,19 (s, 2H), 2,97 (m, 2H) y 2,90 (m, 2H); ES-MS m/z = 386 (MH^{+}); HR-MS, m/z calculado para C_{20}H_{18}NOFBr, 386,0550, hallado 386,0585.
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Ejemplo de referencia 56
Metil(fenil)carbamato de 1-bencil-3-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo 
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97 
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Etapa A
Preparación de metil(fenil)carbamato de 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo 
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98 
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A una disolución enfriada de 1-bencil-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (0,375 g, 1,86 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se agregó trietilamina (0,206 g, 2,04 mmol) y luego cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo (0,379 g, 2,24 mmol) La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vigiló mediante TLC (metanol al 5% en diclorometano). El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se lavó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtraron. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un jarabe amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto deseado (0,382 g, al 61%) como un semisólido blanco.
MS y ^{1}H NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta: 7,8 (d, 1H), 7,39 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{20}H_{18}N_{2}O_{3} (MH^{+}) = 335,1396, observado 335,1418.
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Etapa B
Metil(fenil)carbamato de 1-bencil-3-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo
99
A una disolución de metil(fenil)carbamato de 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo (0,38 g, 1,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (7 ml) se agregó N-bromosuccinimida (NBS, 0,24 g, 1,34 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando EtOAc/hexanos (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se recogieron de acuerdo con ES MS (M+H 413) y se concentraron. El producto secado mostró alrededor del 14% del producto desbromado por HPLC analítica. Los compuestos se separaron mediante HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo al 10-90% en agua, gradiente de 30 minutos a un caudal de 100 ml/min. para proporcionar (después de la liofilización) la sal del compuesto deseado. La sal se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado (0,271 g, al 58%) como un sólido de color beis.
MS y ^{1}H NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta: 7,83 (d, 1H), 7,39 (m, 10H), 6,48 (s, 1H), 5,12 (s,2H), 3,33 (s, 3H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{20}H_{17}O_{3}Br (MH^{+})= 413,0495, observado 413,0496.
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Ejemplo de referencia 57
4-(Benciloxi)-3-etinil-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
100 
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Etapa A
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodopiridin-2(1H)-ona
101
Una mezcla de reacción de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (4,83 g, 15,6 mmol) en acetonitrilo anhidro (55 ml) y N-yodosuccinimida (NIS, 3,86 g, 17,1 mmol) se calentó a 65ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (en gel de sílice) usando EtOAc/hexanos (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se recogieron de acuerdo con ES MS (M+H 436) y se lavaron con Na_{2}SO_{3} para eliminar las impurezas del color. Las fracciones se concentraron bajo una presión reducida y se secaron in vacuo para proporcionar el producto deseado (6,15 g, 90%) como un sólido amarillo claro.
MS y ^{1}H-NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta: 7,73 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,08 (m, 3H), 6,39 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{19}H_{15}NO_{2}FI (MH^{+})= 436,0210, observado 436,0196.
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Etapa B
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-ona 
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102 
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Se desgasificó una disolución de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodopiridin-2(1H)-ona (2,01 g, 4,62 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) en una atmósfera de argón. Se agregó trietilamina (1,11 g, 11 mmol) y se desgasificó rápidamente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos antes de agregar cloruro de bistrifenilfosfina-paladio (0,34 g, 0,48 mmol) y yoduro cuproso (0,2 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentarla a 60ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró bajo una presión reducida. El residuo de color marrón oscuro se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo de color marrón oscuro se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando EtOAc al 30% en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo una presión reducida para proporcionar el producto deseado (1,34 g, 72%) como un sólido amarillo claro.
MS y ^{1}H-NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta: 7,74 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,46 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 0,18 (s, 9H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{24}H_{24}NO_{2}FSi (MH^{+})= 406,1638, observado 406,1610.
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Etapa C
Preparación de 4-(benciloxi)-3-etinil-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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103 
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A una disolución de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-[(trimetilisil)etinil]piridin-2(1H)-ona (1,31 g, 3,2 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) a 0ºC se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0,611 g, 1,93 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo una presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando EtOAc/hexanos (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo una presión reducida para proporcionar el producto deseado (0,779 g, 72%) como un sólido de color dorado.
MS y ^{1}H-NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta: 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,35 (m,4H), 7,09 (m,3H), 6,45 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,13 (s,2H), 3,78 (s, 1H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{21}H_{16}NO_{2}F (MH^{+})= 334,1243, observado 334,1234.
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Ejemplo de referencia 58
4-(Bencilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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104 
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Etapa A
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona 
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105 
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En una botella Fischer Porter, se agregó una disolución de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (4,5 g, 14,56 mmol) en etanol absoluto (20 ml). La disolución se lavó con nitrógeno y después se agregó catalizador de paladio (1,05 g). Se selló la botella y se vació el sistema. El sistema se purgó con gas hidrógeno (2 x 15 libras por pulgada cuadrada) para controlar que no hubiera fugas. La reacción se cargó con hidrógeno (35 libras por pulgada cuadrada) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sistema se vació y se lavó con nitrógeno. La reacción se filtró y el catalizador se lavó cuidadosamente con etanol nuevo. El filtrado se concentró bajo una presión reducida.
MS y ^{1}H-NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta: 7,54 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,05 (dd, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,09 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{12}H_{10}NO_{2}F (MH^{+})= 220,0774, observado 220,0787.
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Etapa B
Preparación de 4-(bencilamino)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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106 
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Una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (1,005 g, 4,5 mmol) en bencilamina (15 ml) se calentó a reflujo (185ºC) bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La reacción se vigiló mediante ES-MS (MH+ 309). El disolvente se eliminó por destilación en vacío para proporcionar un residuo de color amarillo.
MS y ^{1}H-NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta: 7,31 (m, 7H), 7,03 (m, 3H), 5,98 (dd, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{19}H_{17}N_{2}OF (MH^{+}) = 309,1403, observado 309,1375.
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Etapa C
Preparación de 4-(bencilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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107 
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A una disolución de 4-(bencilamino)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H) ona (0,50 g, 1,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se agregó N-bromosuccinimida (NBS, 0,30 g, 1,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando EtOAc en hexanos (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron.
MS y ^{1}H-NMR resultaron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta: 7,41 (d, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,04 (m, 3H), 5,99 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z calculado para C_{19}H_{16}N_{2}OFBr (MH^{+}) = 387,0508, observado 387,0504.
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Ejemplo de referencia 59
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108 
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3-Bromo-1-ciclopropilmetil-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(4-fluorobenciloxi]piridin-1-óxido
A una disolución enfriada con hielo de hidruro de sodio (1,9 g, de una dispersión en aceite mineral al 60%, 46 mmol) en DMF (39 ml) se agregó alcohol 4-fluorobencílico (5,1 ml, 46 mmol). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se agregó 4-cloropiridin-1-óxido^{1} (5,0 g, 39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución acuosa de salmuera al 50%, y se extrajo con CHCl_{3} (7 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La trituración con Et_{2}O produjo un 4-[(4-fluorobencil]piridin-1-óxido como un sólido blanquecino (9,1 g, 90%) que se usó en la siguiente etapa sin mayor purificación o caracterización.
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Etapa 2
Preparación de 4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
Una disolución de 4-[(fluorobenciloxi]piridin-1-óxido (6,4 g, 29 mmol) en anhídrido acético (97 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con 1:1 MeOH/agua (34 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La trituración con Et_{2}O/hexanos produjo 4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido marrón (3,1 g, al 48%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,03 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,98
(s, 2H).
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Etapa 3
Preparación de 3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 4-(4-fluorobenciloxi)piridin-2(1H)-ona (3,1 g, 14 mmol) en AcOH (26 ml) se agregó una disolución de bromo (0,79 ml, 15 mmol) en AcOH (51 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida y se realizó la purificación mediante cromatografía rápida en columna (sílice, 1:1 Et_{2}O/hexanos) que produjo 3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido de color anaranjado (0,78 g, al 48%): MS APCI m/z 298 [M + H]^{+}.
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Etapa 4
Preparación de 3-bromo-1-ciclopropilmetil-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona (0,25 g, 0,84 mmol) en DMF (13 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (0,33 g, 1,7 mmol) y bromuro de ciclopropilmetilo (0,14 g, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con una disolución acuosa de salmuera al 50% y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, 1:1 EtOAc/hexanos) proporcionó 3-bromo-1-ciclopropil-metil-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido de color amarillo (0,12 g, al 39%): mp 139-141ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43-7,34 (m, 3H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 1,26-1,23 (m, 1H), 0,62-0,57 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H). ESHRMS m/z 352,0368 (M+H C_{16}H_{16}BrFNO_{2} requiere 352,0343).
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Ejemplos de referencia 60-69
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109 
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Los compuestos de los Ejemplos de referencia 60-69 se prepararon esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos anteriormente para el Ejemplo de referencia 59.
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Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos de referencia 60-69
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Ejemplo de referencia 70
114
Éster terc-butílico de ácido {3-[3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}-carbámico
Etapa 1
Preparación de 3-hidroximetilbenzonitrilo
A una disolución enfriada con hielo de 3-cianobenzaldehído (5,0 g, 38 mmol) en 1:1 MeOH/THF (90 ml) se agregó NaBE_{4} (1,6 g, 42 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O (3 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida para proporcionar 3-hidroximetil-benzonitrilo (4,95 g, al 98%) como un aceite transparente, que se usó en la siguiente etapa sin mayor purificación ni caracterización.
Etapa 2
Preparación de 3-(terc-butildimetilsililoximetil)benzonitrilo
A una disolución enfriada con hielo de 3-hidroximetil benzonitrilo (4,95 g, 37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (47 ml) se agregó imidazol (5,1 g, 74 mmol), DMAP (0,45 g, 3,7 mmol) y TBSCl (6,2 g, 41 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida para proporcionar 3-(terc-butildimetilsililoximetil)-benzonitrilo (9,1 g, al 99%) como un aceite transparente: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Etapa 3
Preparación de 3-(terc-butildimetilsililoximetil)bencilamina
A una disolución enfriada con hielo de 3-(terc-butildimetilsililoximetil)benzonitrilo (4,5 g, 18 mmol) en THF (47 ml) se agregó LiAlh_{4} (27 ml, de una disolución de 1 M en THF, 27 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y la reacción se enfrió repentinamente con agua (25 ml) y NaOH al 15% en agua (75 ml). La mezcla de reacción se filtró, se concentró bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para proporcionar 3-(terc-butildimetilsililoximetil)-bencilamina (1,4 g, al 30%) como un aceite transparente: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,10 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
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Etapa 4
Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-(hidroximetil)bencilcarbámico
A una disolución de 3-(terc-butildimetilsililoximetil)bencilamina (1,4 g, 5,5 mmol) y Et_{3}N (1,5 ml, 11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (28 ml) se agregó dicarbonato di-terc-butílico (1,3 g, 5,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna rápida (sílice, CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar éster terc-butílico de ácido 3-(hidroximetil)bencilcarbámico como un aceite de color amarillo (1,4 g, al 46%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,04 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
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Etapa 5
Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-(bromometil)bencilcarbámico
A una disolución enfriada con hielo de éster terc-butílico de ácido 3-(hidroximetilbencil)carbámico (0,7 g, 3,0 mmol) y CBr_{4} (1,0 g, 3,1 mmol) en THF (14 ml) se agregó Ph_{3}P (0,81 g, 3,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 5:95 a 15:85 EtOAc/hexanos) para proporcionar éster terc-butílico de ácido 3-(bromometil)bencil-carbámico como un sólido blanco (0,42 g, al 51%): ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 7,55 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 1,28 (s, 9H).
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Etapa 6
Preparación de éster terc-butílico de ácido 1-{3-[3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}carbámico
A una disolución de 3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 3, síntesis del Ejemplo de referencia 59) (0,2 g, 0,67 mmol) en DMF (11 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (0,26 g, 1,3 mmol) y éster terc-butílico de ácido 3-(bromometil)bencil-carbámico (0,23 g, 0,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con una disolución acuosa de salmuera al 50% (24 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (4 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La purificación mediante cromatografía rápida en columna (sílice, 3:7 EtOAc/hexanos) y la recristalización de MeOH proporcionaron éster terc-butílico de ácido {3-[3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}carbámico como un sólido blanquecino (0,07 g, al 20%); mp 136-138ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,37 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). ESHRMS m/z 517,1124 (M+H C_{25}H_{27}BrFN_{2}O_{4} requiere 517,1133).
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Ejemplo de referencia 71
115
1-(3-Aminometilbencil)-3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 1-[3-{N-terc-butoxicarbonil}aminometilbencil]-3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)piridin-2(1H)-ona (Ejemplo de referencia 69) (0,05 g, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agregó TFA (2 ml,) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida para proporcionar 1-(3-aminometilbencil)-3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido de color tostado (0,049 g, al 100%) como la sal de TFA: mp 127-139ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,13 (br s, 2H), 7,94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 3H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,01 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,39 (br s, 2H).
Anal. Calculado para C_{20}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{2}\cdot1,125 TFA: C, 48,99; H, 3,53; N, 5,13. Hallado: C, 48,80; H, 3,43; N, 4,75. ESHRMS m/z 417,0608 (M+H C_{20}H_{19}BrFN_{2}O_{2} requiere 417,0609).
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Ejemplo de referencia 72
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116 
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2-[3-Bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 59 (0,36 g, al 48%): mp 161-165ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,51-7,26 (m, 6H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). ESHRMS m/z 446,0430 (M+H C_{21}H_{18}BrFNO_{4} requiere 418,0398).
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Ejemplo de referencia 73
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117 
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3-Bromo-1-(4-fluorobenciloxi)-1-(2-hidroximetilbencil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 3-bromo-4-(4-fluorobenciloxi)-1-(2-hidroximetilbencil)-1H-piridin-2-ona (Ejemplo de referencia 72) (0,25 g, 0,56 mmol) en THF (1 ml) se agregó LiBH_{4} (disolución de 2,0 M en THF, 0,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 4H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,30-5,25 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 4,60 (d, J = 7 Hz, 2H). ESHRMS m/z 418,0437 (M+H C_{20}H_{18}BrFNO_{3} requiere 418,0449).
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Ejemplo de referencia 74
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3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(4-dimetilaminometil)bencil]-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobenciloxi]piridin-1-óxido
A una disolución enfriada con hielo de hidruro de sodio (1,2 g, de una dispersión en aceite mineral al 60%, 51 mmol) en DMF (43 ml) se agregó alcohol 2,4-difluorobencílico (5,7 ml, 51 mmol). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se agregó 4-cloropiridin-1-óxido^{1} (5,5 g, 43 mmol) y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución acuosa de salmuera al 50%, y se extrajo con CHCl_{3} (7 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. La trituración con Et_{2}O produjo 4-(2,4-difluorobenciloxi)piridin-1-óxido como un sólido blanquecino (9,1 g, al 90%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16-8,08 (m, 1H), 7,47-7,36 (m, 1H), 6,97-6,81 (m, 1H), 5,09 (d, J = 8 Hz, 1H).
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Etapa 2
Preparación de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
Una disolución de 4-(2,4-difluorobenciloxi)piridin-1-óxido (13,4 g, 57 mmol) en anhídrido acético (30 ml) se agitó a reflujo durante 4 horas. Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida, se diluyó el residuo con 1:1 MeOH/agua (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, eluyente cloruro de metileno a 9:1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido de color marrón claro (4,2 g, al 31%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,02 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H).
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Etapa 3
Preparación de 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 4-(2,4-difluorobenciloxi)1H-piridin-2-ona (0,75 g, 3,1 mmol) en AcOH (12 ml) se agregó una disolución de bromo (0,2 ml, 3,5 mmol) en AcOH (6 ml), y la mezcla de reacción se agitó 10 minutos. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida para producir 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (1,0 g, al 100%): ESI MS m/z 299 [M + H]^{+}.
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Etapa 4
Preparación de 3-bromo-1-(4-clorometilbencil)-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona (0,60 g, 2,5 mmol) en DMF (40 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (0,70 g, 5,1 mmol) y \alpha,\alpha'-dicloro-p-xileno (0,53 g, 3,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo con CHCl_{3} (4 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida para producir 3-bromo-1-(4-clorometilbencil)-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanquecino (0,49 g, al 43%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (q ap., J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
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Etapa 5
Preparación de 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(4-dimetilaminometil)bencil]-1H-piridin-2-ona
A un tubo sellado que contenía 3-bromo-1-(4-clorometilbencil)-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1H-piridin-2-ona (0,49 g, 1,1 mmol) se agregó una disolución de dimetilamina(5,5 ml de una disolución de 2,0 M en THF, 11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, eluyente cloruro de metileno a 92:7,2:0,8 cloruro de metileno/metanol/amoníaco) proporcionó 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(4-dimetilaminometilbencil)-1H-piridin-2-ona como un sólido de color amarillo claro (0,23 g, al 46%): mp 111-113ºC; ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,49 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 5H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,04 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,19 (s, 6H). ESHRMS m/z 463,0782 (M+H C_{22}H_{22}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 463,0827).
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Ejemplo de referencia 75
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119 
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3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[3-(isopropilaminometil)bencil]-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,06 g, al 35%): mp 109-110ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 6,94-6,81 (m, 2H), 6,10 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,88 (t, J = 6 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 6H). ESHRMS m/z 477,0955 (M+H C_{23}H_{24}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 477,0984)
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Ejemplo de referencia 76
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120 
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3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(3-dimetilaminometil)bencil]-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,06 g, al 25%): mp 103-107ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 5H), 6,94 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). ESHRMS m/z 463,0801 (M+H C_{22}H_{22}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 463,0827).
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Ejemplo de referencia 77
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121
3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(3-metilaminometil)bencil]-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,05 g, al 16%): mp 107-111ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,31-7,19 (m, 5H), 6,94-6,81 (m, 2H), 6,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,45 (s, 1H). ESHRMS m/z 449,0652 (M+H C_{21}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 449,0671).
Ejemplo de referencia 78
122
Éster terc-butílico de ácido {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-bencil}carbámico
El compuesto del título se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 70. mp 80-84ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,60-7,50 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 5H), 6,97-6,81 (m, 2H), 6,10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,87 (br s, 2H), 4,30 (s, 2H) 1,45 (s, 9H). ESHRMS m/z 535,1019 (M+H C_{25}H_{26}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 535,1039).
Ejemplo de referencia 79
123
1-[(3-Aminometil)bencil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 1-[(3-aminometil)bencil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de éster terc-butílico de ácido {3[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]bencil}carbámico (Ejemplo de referencia 78) (0,05 g, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agregó TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida para proporcionar 1-[(3-aminometil)bencil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido de color tostado (0,049 g, al 100%), como la sal de TFA: mp 80-84ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (br s, 3H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79-7,60 (m, 1H), 7,44-7,30 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,03 (s, 2H); ^{19}F NMR (282 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -74,56 (4,8F), -109,63 (1F), -113,61 (1F). ESHRMS m/z 435,0540 (M+H C_{20}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 435,0515).
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Ejemplo de referencia 80
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124 
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3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[4-(isopropilaminometil)bencil]-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 4-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 2, Ejemplo de referencia 74) (1,4 g, 5,9 mmol) en AcOH (25 ml) se agregó N-clorosuccinimida (0,95 g, 7,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 7,63-7,55 (m, 1H), 7,45(d, J = 8 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8 Hz, 1H).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-1-(4-clorometilbencil)-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
Se preparó 3-cloro-1-(4-clorometilbencil)-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona mediante un procedimiento similar al que se describe para 3-bromo-1-(4-clorometil-bencil)-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona (Etapa 3) como un sólido blanco (0,24 g, al 34%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (q ap., J = 9 Hz, 1H), 7,34 (q ap., J = 9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 10, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 10, 2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
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Etapa 3
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(4-isopropilamino-metil)bencil]-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,17 g, al 69%): mp 146-151ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (q ap., J = 9 Hz, 1H), 7,35-7.21 (m, 5H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,98 (br s, 1H), 1,20 (s, 6H). ESHRMS m/z 433,1481 (M+H C_{23}H_{24}ClF_{2}N_{2}O_{2} requiere 433,1489).
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Ejemplo de referencia 81
125
3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(3-metanosulfonil)bencil]-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de (3-metanosulfonil)fenil metanol
A una disolución enfriada con hielo de ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (1,4 g, 7,1 mmol) en 2:1 Et_{2}O/THF (60 ml) se agregó LiAlH_{4} (8,5 ml, de una disolución de 1,0 M en THF, 8,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y la reacción se enfrió repentinamente con agua (15 ml) y NaOH al 15% en agua (35 ml). La mezcla de reacción se filtró, se concentró bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, 1:2 a 3:1 EtOAc/hexanos) proporcionó (3-metanosulfonil)fenil metanol como un aceite de color amarillo claro (0,56 g, al 42%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,61 (br s, 1H).
Etapa 2
Preparación de 1-clorometil-3-metanosulfonilbenceno
Una disolución de (3-metanosulfonil)fenil metanol (0,21 g, 1,1 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida para proporcionar 1-clorometil-3-metanosulfonilbenceno como un aceite de color amarillo (0,23 g, al 95%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,08 (s, 3H).
Etapa 3
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(3-metanosulfonil)bencil]-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 80 (0,14 g, al 78%): mp 155-157ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 4H), 3,08 (s, 3H). ESHRMS m/z 440,0525 (M+H C_{20}H_{17}ClF_{2}NO_{4}S requiere 440,0529).
Ejemplo de referencia 82
126
3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-[(4-metanosulfonil)bencil]-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 81 (0,08 g, al 73%): mp 223-225ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 4H), 3,03 (s, 3H). ESHRMS m/z 440,0512 (M+H C_{20}H_{17}ClF_{2}NO_{4}S requiere 440,0529).
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Ejemplo de referencia 83
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127 
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4-[3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzamida
Etapa 1
Preparación de 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzoato de metilo
Se preparó 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil] benzoato de metilo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 81 (0,14 g, al 60%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,52 (q ap., J = 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 4H), 3,92 (s, 3H).
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Etapa 2
Preparación de 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzamida
Se calentó a 75ºC durante 16 horas un tubo sellado que contenía una disolución de éster metílico de ácido 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzoico (0,25 g, 0,60 mmol) y NH_{3} (20 ml de una disolución de 7 N en MeOH, 140 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La trituración con Et_{2}O/MeOH proporcionó 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzamida como un sólido blanco (0,14 g, al 60%): mp 235-238ºC; ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (q ap., J = 8 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 4H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 405,0788 (M+H C_{20}H_{16}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 405,0812).
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Ejemplo 84
128
3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-isoquinolin-5-ilmetil-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de isoquinolin-5-ilmetanol
A una disolución enfriada con hielo de isoquinolin-5-carbaldehído^{2} (0,68 g, 4,3 mmol) en MeOH (15 ml) se agregó NaBH_{4} (0,17 g, 4,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió repentinamente con salmuera, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para proporcionar isoquinolin-5-ilmetanol como un sólido de color marrón (0,63 g, al 93%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,87(s, 1H), 8,82 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 5-bromometilisoquinolina
A una disolución de isoquinolin-5-ilmetanol (0,63 g, 3,9 mmol) en AcOH (3,3 ml) se agregó HBr (6,6 ml, una disolución al 30% peso/peso en AcOH, 24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió para proporcionar la sal ácida de hidrobromuro de 5-bromometilisoquinolina como un sólido de color marrón (1,1 g, al 87%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,22 (s, 1H), 8,58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
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Etapa 3
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-isoquinolin-5-ilmetil-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 81, como la sal de TFA (0,13 g, al 33%): mp 235-238ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,32 (s, 2H); ^{19}F NMR (282 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -74,79 (3F), -109,43 (1F), -113,62 (1F). ESHRMS m/z 413,0868 (M+H C_{22}H_{16}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 413,0863).
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Ejemplo de referencia 85
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129 
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3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-isoquinolin-5-ilmetil-1H-piridin-2-ona (Ejemplo de referencia 84) (0,14 g, 0,34 mmol) en AcOH (1,3 ml) se agregó NaCNBH_{3} (0,09 g, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, se diluyó con agua (10 ml) y NaOH acuoso al 40% (10 ml) y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, eluyente 98:1,8:0,2 a 88:10,8:1,2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}) proporcionó 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (0,13 g, al 92%): mp 180-184ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 7,65-7,55 (m, 2H), 7,16-7,00 (m, 4H), 6,90-6,80 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6 Hz, 2H). ESHRMS m/z 417,1173 (M+H C_{22}H_{20}ClF_{2}N_{2}O_{2} requiere 417,1176).
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Ejemplo de referencia 86
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130 
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3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de éster terc-butílico de ácido 5-(carboximetil)-indol-1-carbámico
A una disolución de indol-5-carboxilato de metilo (6,9 g, 39 mmol) y Et_{3}N (6,0 ml, 43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se agregó dicarbonato di-terc-butílico (19 g, 86 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y luego salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, 3:7 EtOAc/hexanos) produjo éster terc-butílico de ácido 5-(carboximetil)-indol-1-carbámico como un aceite de color amarillo claro (11 g, al 100%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,68 (s, 9H).
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Etapa 2
Preparación de éster terc-butílico de ácido 5-hidroximetilindol-1-carbámico
A una disolución a -78ºC de éster terc-butílico de ácido 5-(carboximetil)-indol-1-carbámico (10,8 g, 39 mmol) en THF (180 ml) se agregó DIBAL (127 ml, de una disolución de 1 M en THF, 127 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas. La reacción se enfrió repentinamente con 1:1 1 N HCl/MeOH (100 ml), la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se separó. La disolución orgánica se lavó con sal de Rochelle saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, 1:1 EtOAc/hexanos) produjo éster terc-butílico de ácido 5-hidroximetilindol-1-carbámico como un aceite de color amarillo (6,5 g, al 68%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,97 (s, 9H).
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Etapa 3
Preparación de éster terc-butílico de ácido 5-bromometilindol-1-carbámico
A una disolución enfriada con hielo de éster terc-butílico de ácido 5-hidroximetilindol-1-carbámico (0,51 g, 2,1 mmol) en 4:1 Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agregó PBr_{3} (0,2 ml, 2,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (3 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida para proporcionar éster terc-butílico de ácido 5-bromometil-indol-1-carbámico como un sólido de color amarillo (0,59 g, al 93%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,67 (s, 9H).
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Etapa 4
Preparación de éster terc-butílico de ácido 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-carbámico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-carbámico mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 81 como un sólido blanquecino (0,54 g, al 67%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,94 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9, 2 Hz, 1H) 6,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 1,66 (s, 9H).
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Etapa 5
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Un matraz que contenía éster terc-butílico de ácido 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-carbámico (0,48 g, 0,96 mmol) se calentó a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la purificación mediante HPLC preparatoria (columna Phenomenex Luna, C18(2), 250 x 21,20 mm 10 \mu.
Disolvente A: al 0,05% TFA en 95:5 H_{2}O/CH_{3}CN; Disolvente B: al 0,05% TFA en 95:5 CH_{3}CN/H_{2}O.
Eluyente: al 30-95% B en 20 min.; caudal 20,0 ml/min.; Detector UV: 254 nm; Tiempo de retención: 15,6 min) proporcionó 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona como un sólido de color blanquecino (0,14 g, al 36%): mp 152-153ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,11 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (q ap., J = 8 Hz, 1H, 7,51 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 3H), 7,16 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 401,0845 (M+H C_{21}H_{16}ClF_{2}N_{2}O_{2} requiere 401,0863).
Ejemplo de referencia 87
131
1-(1-Acetil-1H-indol-5-ilmetil)-3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona (Etapa 5, síntesis del Ejemplo de referencia 86) (0,22 g, 0,57 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se agregó anhídrido acético (0,06 ml, 0,58 mmol) y Et_{3}N (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 86ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en 1 N HCl y EtOAc. La disolución orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,29 (s, 4H), 2,63 (s, 3H). ESHRMS m/z 443,0965 (M+H C_{23}H_{18}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 443,0969).
Ejemplo de referencia 88
132
3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona (Etapa 5, síntesis del Ejemplo de referencia 86) (0,24 g, 0,60 mmol) en AcCOH (5 ml) se agregó NaCNBH_{3} (0,06 g, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió en agua y EtOAc y el precipitado se recogió por filtración. La trituración con CH_{2}Cl_{2} proporcionó 3-cloro-4-(2,4-difluorobencil-oxi)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (0,2 g, al 81%): mp 137-139ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (q ap., J = 9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99-6,80 (m, 3H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,83 (br s, 1H), 3,55 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 9 Hz, 2H). ESHRMS m/z 403,1022 (M+H C_{21}H_{18}ClF_{2}N_{2}O_{2} requiere 403,1019).
Los compuestos del siguiente ejemplo se prepararon mediante procedimientos similares a los que se describen para el Ejemplo de referencia 74. Los rendimientos y los datos analíticos de los compuestos del título se detallan a continuación.
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Ejemplos de referencia 89-101
133
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 89-101 se preparan esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos anteriormente para el Ejemplo 74. El rendimiento (Rend.), la fórmula molecular (FM) y los datos analíticos para estos compuestos se presentan a continuación.
134
%): mp 179-182ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,53 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,96-6,82 (m, 2H), 6,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). ESHRMS m/z (M+H requiere).
Ejemplo de referencia 96
135
3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(2,4-difluorobencil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(2,4-difluorobencil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 2,4-dihidroxipiridina (0,35 g, 3,2 mmol) en DMF (50 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (2,5 g, 13 mmol) y bromuro de 2,4-difluorobencilo (1,0 ml, 7,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo con CHCl_{3} (4 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (q ap., J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(2,4-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(2,4-difluorobencil)-1H-piridin-2-ona (0,72 g, 2,0 mmol) en AcOH (4,0 ml) se agregó una disolución de bromo (0,11 ml, 2,2 mmol) en AcOH (7,2 ml), y la mezcla de reacción se agitó 40 minutos. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,45 (m, 2H), 7,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,93-6,77 (m, 4H), 6,12 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H). ERMS m/z M+H 442.
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Ejemplo de referencia 97
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136 
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{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetonitrilo
Etapa 1
Preparación de 3-cianometilbenzoato de metilo
A una disolución enfriada con hielo de 3-bromometilbenzoato de metilo (9,1 g, 40 mmol) en CH_{3}CN (108 ml) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (17,3 ml, 60 mmol) y trimetilsililcianuro (8,0 ml, 60 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, 1:1 EtOAc/hexanos) proporcionó 3-cianometilbenzoato de metilo como un aceite transparente (3,0 g, al 43%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
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Etapa 2
Preparación de (3-hidroximetilfenil)acetonitrilo
A una disolución enfriada con hielo de 3-cianometilbenzoato de metilo (2,8 g, 18 mmol) en THF (23 ml) se agregó LiBH_{4} (8,8 ml, de una disolución de 2 M en THF, 18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, la reacción se enfrió repentinamente con 1:1 agua/1 N HCl y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 150 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, 2:1 EtOAc/hexanos) proporcionó (3-hidroximetilfenil)-acetonitrilo como un aceite transparente (0,97 g, al 41%): ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 8,15-8,08 (m, 1H), 7,47-7,34 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97-6,82 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
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Etapa 3
Preparación de (3-bromometilfenil)acetonitrilo
A una disolución enfriada con hielo de (3-hidroximetilfenil)acetonitrilo (0,97 g, 7,3 mmol) en THF (35 ml) se agregó CBr_{4} (2,5 g, 7,7 mmol) y Ph_{3}P (2,0 g, 7,7 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, eluyente 1:9 a 1:4 EtOAc/hexanos) proporcionó (3-bromometilfenil)acetonitrilo como un aceite transparente (0,89 g, al 58%): ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 7,47-7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97-6,82 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
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Etapa 4
Preparación de {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,07 g, al 10%): mp 120-121ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,50 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 5H), 6,96 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 445,0381 (M+H C_{21}H_{16}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 445,0358).
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Ejemplo de referencia 98
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137 
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2-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzonotrilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,13 g, al 47%): mp 194-197ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69-7,49 (m, 4H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,96-6,73 (m, 2H), 6,18 (d, J = 8 Hz, H), 6,17 (s, 2H), 5,30 (s, 2H). ESHRMS m/z 431,0210 (M+H C_{20}H_{14}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 431,0201.
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Ejemplo de referencia 99
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138 
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1-[(2-(Aminometil)bencil)]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenciloxi]1H-piridin-2-ona
A una disolución de 2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-benzonitrilo (0,11 g, 0,25 mmol) en THF (3 ml) se agregó BH_{3} DMS (0,25 ml de una disolución de 2,0 M en THF, 0,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y la reacción se enfrió repentinamente con MeOH. El disolvente se eliminó bajo una presión reducida y el residuo se dividió en 2N NaOH y EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente cloruro de metileno a 90:9:1 cloruro de metileno/metanol/amoníaco) proporcionó 1-[(2-aminometil)bencil]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (0,15 g, al 48%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (q ap., J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,21 (s, 2H) 4,03 (s, 2H). ESHRMS m/z 435,0517 (M+H C_{20}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 435,0514).
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Ejemplo de referencia 100
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139 
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3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,05 g, al 11%): mp 115-117ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15-7,95 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). ESHRMS m/z 464,0292 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}NO_{4} requiere 464,0303).
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Ejemplo de referencia 101
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140 
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4-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,17 g, al 46%): mp 136-139ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,93 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 4H), 3,91 (s, 3H). ESHRMS m/z 464,0306 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}NO_{2} requiere 464,0304).
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Ejemplo de referencia 102
141
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzamida
Se calentó a 75ºC durante 16 horas un tubo que contenía una disolución de 3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzoato de metilo (0,1 g, 0,21 mmol) y NH_{3} (3 ml de una disolución de 7 N en MeOH, 21 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La trituración con Et_{2}O/MeOH produjo un sólido blanco (0,06 g, al 64%): mp 198-201ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,02-8,00 (m, 2H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,17 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). ESHRMS m/z 449,0295 (M+H C_{20}H_{16}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 449,0307).
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Ejemplo de referencia 103
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142 
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4-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]benzamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 102 a partir del Ejemplo de referencia 101 (0,04 g, al 12%): mp 235-238ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (q ap., J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,30(m, 4H), 7,17 (td, J = 6, 2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 449,0291 (M+H C_{20}H_{16}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 449,0307).
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Ejemplo de referencia 104
143
1-(3-(Aminometil-2-fluorobencil)-3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-1-(3-bromometil-2-fluorobencil)-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona (de la Etapa 3, Ejemplo de referencia 74) (0,3 g, 0,95 mmol) en DMF (26 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (0,26 g, 1,9 mmol) y 2,6-bis(bromometil)fluorobenceno (1,6 g, 5,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con una disolución acuosa de salmuera al 50% y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 99:1 a 95:5 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 3-bromo-1-(3-bromometil-2-fluorobencil)-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanquecino (0,24 g, al 49%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,40 (m, 3H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,14 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,50 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 1-(3-aminometil-2-fluorobencil)-3-bromo-4-(2,4-difluoro-benciloxi)-1H-piridin-2-ona
Se calentó a 80ºC durante 1 hora un tubo sellado que contenía una disolución de 3-bromo-1-(3-bromometil-2-fluorobencil)-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona (0,24 g, 0,45 mmol) y NH_{3} (24 ml de una disolución de 7 N en MeOH, 168 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 99,5:0,5 a 96:4 cloruro de metileno/metanol) proporcionó un sólido blanco (0,12 g, al 60%): mp 160-163ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,45 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 1 H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (s, 2H). ESHRMS m/z 453,0442 (M+H C_{20}H_{17}BrF_{3}N_{2}O_{2} requiere 453,0420).
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Ejemplo de referencia 105
144
3-[3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzoato de metilo
Etapa 1
Preparación de 2-fluoro-3-metilbenzoato de metilo
A una disolución de ácido 2-fluoro-3-metil benzoico (3,57 g, 23 mmol) en MeOH (40 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (2,3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para proporcionar 2-fluoro-3-metilbenzoato de metilo como un aceite de color amarillo (3,2 g, al 82%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76-7,71 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,31 (d, J = 3 Hz, 3H).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo
A una mezcla de 2-fluoro-3-metilbenzoato de metilo (1,5 g, 8,9 mmol) y N-bromosuccinimida (1,67 g, 9,4 mmol) se agregó tetracloruro de carbono (24 ml) y peróxido de benzoilo (5 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 5:95 a 60:40 EtOAc/hexanos) proporcionó 3-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo como un sólido de color amarillo claro (0,91 g, al 41%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93-7,88 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de 3-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluorobenzoato de metilo
Se preparó 3-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluorobenzoato de metilo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 81 (0,33 g, al 69%): mp 171-174ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89-7,84 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). ESHRMS m/z 438,0747 (M+H C_{21}H_{16}ClF_{3}NO_{4} requiere 438,0714).
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Ejemplo de referencia 106
145
3-[3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-2-fluoro-benzamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 99 (0,15 g, al 62%): mp 252-254ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,79-7,65 (m, 3H), 7,49-7,48 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,33 (s, 2H). ESHRMS m/z 423,0710 (M+H C_{20}H_{15}ClF_{3}N_{2}O_{3} requiere 423,0718).
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Ejemplo de referencia 107
146
3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 4-benciloxi-1H-piridin-2-ona (1,0 g, 5 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,0 g, 9,9 mmol) en DMF (30 ml) se agregó bromuro de 3-fluorobencilo (1,4 g, 7,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en EtOAc y agua. La disolución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 97:3 a 93:7 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 4-benciloxi-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona (1,04 g, al 67%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,25 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-6,90 (m, 3H), 6,10-5,95 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,00 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 4-benciloxi-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona (1,79 g, 5,8 mmol) en EtO (50 ml) se agregó Pd/C al 10% (0,4 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y se concentró bajo una presión reducida para producir 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (0,92 g, al 72%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,07 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).
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Etapa 3
Preparación de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (0,67 g, 3,1 mmol) en AcOH (5,7 ml) se agregó una disolución de bromo (0,52 g, 3,24 mmol) en AcOH (10,8 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se concentró bajo una presión reducida para producir 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona como un sólido de color amarillo (1,07 g, en bruto): ^{1}H NMR (500 MHz, MeOD) \delta 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H).
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Etapa 4
Preparación de 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (0,20 g, 0,67) y K_{2}CO_{3} (0,27 g, 1,34 mmol) en acetona (10 ml) se agregó bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,16 g, 0,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65-7,55 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,15-6,80 (m, 5H), 6,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 424,0159 (M+H C_{19}H_{14}BrF_{3}NO_{2} requiere 424,0155).
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Ejemplo de referencia 108
147 
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3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-4-(2,3,4-trifluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 107 (0,09 g, al 39%): mp 176-178ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,25 (m, 4H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 442,0060 (M+H C_{19}H_{13}BrF_{4}NO_{2} requiere 442,0061).
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Ejemplo de referencia 109
148 
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1-[3-(2-(Aminoetil)bencil)]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de referencia 97 mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 99, como la sal de TFA (0,13 g, al 33%): mp 70-74ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (br s, 1H), 6,60-6,50 (m, 1H), 7,52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 2H), 6,20 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,23 (br s, 2H), 2,97 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,05 (br s, 2H). ESHRMS m/z 449,0698 (M+H C_{21}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 449,0671).
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Ejemplo de referencia 110
149 
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3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (de la Etapa 2, Ejemplo de referencia 107) (0,92 g, 4,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,2 g, 8,4 mmol) en acetona (62 ml) se agregó bromuro de 2,4-difluorobencilo (1,3 g, 6,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo una presión reducida y el residuo se dividió en agua y EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente cloruro de metileno a 95:5 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorbencil)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (1,21 g, al 84%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,75 (m, 5H), 6,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona (0,15 g, 0,4 mmol) en AcOH (3 ml) se agregó N-clorosuccinimida (70 mg, 0,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,50 (m, 1H), 7,45-7,20 (m, 2H), 7,10-6,80 (m, 5H), 6,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,15 (s, 2H). ESHRMS m/z 380,0641 (M+H C_{19}H_{14}ClF_{3}NO_{2} requiere 480,0660).
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Ejemplos de referencia 111-123
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon mediante procedimientos similares a los que se describen para el Ejemplo de referencia 107. Los rendimientos y los datos analíticos de los compuestos del título se detallan a continuación.
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Ejemplo de referencia 111
150
3-Bromo-4-(3-clorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 107 (0,12 g, al 42%): mp 149-153ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,23 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESMS m/z M+H 442.
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Ejemplo de referencia 112
151
3-Bromo-4-(3,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 107 (0,08 g, al 48%): mp 172-174ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-6,95 (m, 8H), 6,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,16 (s, 4H). ESHRMS m/z 424,0111 (M+H C_{19}H_{14}BrF_{3}NO_{2} requiere 424,0155).
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Ejemplo de referencia 113
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152 
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3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-4-(4-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 107 (0,07 g, al 35%): mp 180-183ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,25 (m, 5H), 7,15-7,00 (m, 4H), 6,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 406,0258 (M+H C_{19}H_{15}BrF_{2}NO_{2} requiere 406,0249).
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Ejemplo de referencia 114
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153 
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3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-4-(3-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 1-(3-fluorobencil)-4-(3-fluorobenciloxi)-1H-piridin-2-ona (0,14 g, 0,43 mmol) en AcOH (2 ml) se agregó una disolución de bromo (72 mg, 0,45 mmol) en AcOH (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-6,95 (m, 9H), 6,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 406,0254 (M+H C_{19}H_{15}BrF_{2}NO_{2} requiere 406,0249).
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Ejemplos de referencia 115-123
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 115-123 se prepararon esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos anteriormente para el Ejemplo de referencia 107:
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154
155 
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Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos de referencia 115-123 
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156
157 
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Ejemplo de referencia 124
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158 
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3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-4-(2-hidroximetilbenciloxi)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-(2-hidroximetilbenciloxi)-1H-piridin-2-ona
A una disolución enfriada con hielo de 2-[3-bromo-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-iloximetil]benzoato de metilo (0,12 g, 0,28 mmol) en THF (5 ml) se agregó LiBH_{4} (0,15 ml de una disolución de 2,0 M en THF, 0,30 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 7,15-7,10 (m, 3H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,25 (br s, 1H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 418,0453 (M+H C_{20}H_{18}BrFNO_{3} requiere 418,0449).
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Ejemplo de referencia 126
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159 
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2-{2-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetamida
Etapa 1
Preparación de ácido (2-bromometilfenil)acético
Una disolución de isocroman-3-ona (1,5 g, 10 mmol) en HBr al 30% en ácido acético (13 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se recogió para proporcionar ácido (2-bromometilfenil)acético como un sólido blanquecino (2,15 g, al 93%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,45-7,23 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 3,73 (s,
2H).
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Etapa 2
Preparación de (2-bromometilfenil)acetato de metilo
A una disolución enfriada con hielo de ácido (2-bromometilfenil)acético (1 g, 4,4 mmol) en THF (2,4 ml) se agregó trimetisilildiazometano (3 ml de una disolución de 2 M en hexanos, 6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 14 horas. La reacción se enfrió repentinamente con AcOH y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 98:2 a 94:6 cloruro de metileno/hexanos) proporcionó (2-bromometilfenil)acetato de metilo como un sólido de color amarillo claro (0,34 g, al 32%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,20 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 3,81 (s 2H), 3,71 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de {2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}acetato de metilo
Se preparó {2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetato de metilo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,41 g, al 68%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-6,81 (m, 8H), 6,10 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 4 H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (s, 3H).
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Etapa 4
Preparación de 2-{2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}acetamida
Se preparó 2-{2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}-acetamida mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 102 (0,07 g, al 72%): mp 178-183ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,54 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,98 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,62 (s, 2H). ESHRMS m/z 463,0442 (M+H C_{21}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 463,0463).
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Ejemplo de referencia 127
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160 
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{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetato de etilo
Etapa 1
Preparación de (3-bromometilfenil)acetato de etilo
A una mezcla de éster etílico de ácido m-tolilacético (3,0 g, 16,8 mmol) y N-bromosuccinimida (3,0 g, 16,8 mmol) se agregó tetracloruro de carbono (45 ml) seguido de peróxido de benzoilo (5 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 5:95 a 2:3 EtOAc/hexanos) proporcionó (3-bromometilfenil)acetato de etilo como un sólido blanquecino (0,89 g, al 21%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,21 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 4,16 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,27 (t, J = 6 Hz, 3H).
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Etapa 2
Preparación de {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]fenil}acetato de etilo
Se preparó {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetato de etilo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,27 g, al 69%): mp 95-98ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65-7,55 (m, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,14 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H). ESHRMS m/z 492,0655 (M+H C_{23}H_{21}BrF_{2}NO_{4} requiere 435,0617).
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Ejemplo de referencia 128
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161 
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2-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}acetamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 102 (0,07 g, al 28%): mp 164-167ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,50-7,10 (m, 6H), 6,89 (br s, 1H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,32 (s, 2H). ESHRMS m/z 463,0485 (M+H C_{21}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 463,0464).
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Ejemplo de referencia 129
162
4-(2,4-Difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-metil-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-metil-1H-piridin-2-ona
A una disolución de 3-bromo-4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona (Ejemplo de referencia 107) (0,14 g, 0,32 mmol), K_{2}CO_{3} (88 mg, 0,64 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,10 g, 0,32 mmol) en dioxano (2 ml) se agregó Pd(PPh_{3})_{4} (18mg, 0,12 mmol) seguido de trimetilboroxina (40 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en agua y EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente cloruro de metileno a 97:3 cloruro de metileno/MeOH) proporcionó 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorbencil)-3-metil-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (0,09 g, al 79%): mp 127-129ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,40 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,00-6,80 (m, 4H), 6,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,12 (s, 4H), 2,07 (s, 3H). ESHRMS m/z 360,1180 (M+H C_{20}H_{16}F_{3}NO_{2} requiere 360,1206).
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Ejemplo de referencia 130
163
4-(2,4-Difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodo-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona
A una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (de la Etapa 1, Ejemplo de referencia 110) (0,92 g, 4,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,15 g, 8,4 mmol) en acetona (62 ml) se agregó bromuro de 2,4-difluorobencilo (1,3 g, 6,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente cloruro de metileno a 95:5 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorbencil)-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (1,21 g, al 84%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,75 (m, 5H), 6,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodo-1H-piridin-2-ona
A una mezcla de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona (0,15 g, 0,43 mmol) y N-yodosuccinimida (0,10 g, 0,46 mmol) en CH_{3}CN (3 ml) se agregó ácido dicloroacético (13 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La disolución orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente 90:10 cloruro de metileno/hexanos a 99:1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorbencil)-3-yodo-1H-piridin-2-ona como un sólido blanco (0,15 g, al 77%): mp 164-167ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65-7,55 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H) 7,15-6,80 (m, 5H), 6,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 472,0033 (M+H C_{19}H_{14}F_{3}INO_{2} requiere 472,0018).
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Ejemplo de referencia 131
164
4-(2,4-Difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo
Etapa 1
Preparación de 4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo
Una disolución de 2-(dimetilaminoetoximetileno)malononitrilo (1,97 g) en ácido sulfúrico concentrado (7,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se recogió mediante filtración. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,14 (br s, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
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Etapa 2
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
Se preparó 1-(3-fluorobencil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 74 (0,56 g, al 93%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo
A una disolución de hidruro de sodio (92 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 2,3 mmol) en DMF (7 ml) se agregó etanotiol (0,14 g, 2,2 mmol) seguido por una disolución de 1-(3-fluorobencil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (0,23 g, 0,89 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con 3 N HCl y se lavó con EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para producir 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo como un sólido de color blanquecino (0,20 g, al 91%): ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,15-7,00 (m, 2H), 6,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).
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Etapa 4
Preparación de 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo
Se preparó 4-(2,4-difluorobenciloxi)-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 107 (0,09 g, al 30%): mp 187-190ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60-7,45 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,10-6,50 (m, 5H), 6,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,10 (s, 2H).
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Ejemplo de referencia 132
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165 
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1-Ciclohexil-4-(2,4-difluorobenciloxi)-3,6-dimetil-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de 1-ciclohexil-4-hidroxi-2,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo
A una disolución de éster metílico de ácido 3-ciclohexilaminobut-2-enoico (1,12 g, 5,72 mmol) en bromo-benceno (20 ml) se agregó bis-(2,4,6-tricloro-fenil) éster de ácido 2-metilmalónico (2,71 g, 5,72 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 170ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, eluyente cloruro de metileno a 94:6 cloruro de metileno/MeOH) y la recristalización de MeOH caliente proporcionaron 1-ciclohexil-4-hidroxi-2,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo como cristales de color amarillo pálido (0,34 g, al 21%): ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,82 (s, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 1H).
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Etapa 2
Preparación de ácido 1-ciclohexil-4-hidroxi-2,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico
Una disolución de 1-ciclohexil-4-hidroxi-2,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxilato de metilo (0,35 g, 1,26 mmol) en 2 N NaOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 1-2 con 1 N HCl y se lavó con EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para producir ácido 1-ciclohexil-4-hidroxi-2,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico como un sólido blanco (0,31 g, al 94%): ^{1}H NMR (300 MHz, MeOD) \delta 4,30-4,00 (br s, 1H), 2,76 (br s, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,50-1,15 (m, 3H).
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Etapa 3
Preparación de 1-ciclohexil-4-hidroxi-3,6-dimetil-1H-piridin-2-ona
Una disolución de ácido 1-ciclohexil-4-hidroxi-2,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,15 g, 0,57 mmol) en HCl concentrado (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para producir 1-ciclohexil-4-hidroxi-3,6-dimetil-1H-piridin-2-ona- como un sólido blanco (0,2 g, al 77%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,81 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,95-3,75 (m, 1H), 2,80-2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,40 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,38-1,05 (m, 3H).
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Etapa 4
Preparación de 1-ciclohexil-4-(2,4-difluorobenciloxi)-3,6-dimetil-1H-piridin-2-ona
Se preparó 1-ciclohexil-4-(2,4-difluorobenciloxi)-3,6-dimetil-1H-piridin-2-ona mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 107 (0,05 g, al 16%): mp 118-120ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48-7,41 (m, 1H), 6,95-6,81 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 3H).
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Ejemplo 133
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166 
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3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-metilpirazol-1-carboxílico
A una disolución de 4-metil-1H-pirazol (1 g, 12 mmol) y DMAP (0,15 g, 1,2 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se agregó dicarbonato di-terc-butílico (2,8 g, 13 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La disolución orgánica se lavó con 1 N HCl, agua y luego con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo una presión reducida para proporcionar éster terc-butílico de ácido 4-metil-pirazol-1-carboxílico como un aceite de color amarillo claro (2,2 g, al 100%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,64 (s, 9H).
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Etapa 2
Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-bromometilpirazol-1-carboxílico
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 4-metilpirazol-1-carboxílico (1,0 g, 5,5 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se agregó N-bromosuccinimida (1,0 g, 5,6 mmol) y peróxido de benzoilo (50 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía en columna rápida (sílice, 1:4 EtOAc/hexanos) produjo éster terc-butílico de ácido 4-bromometilpirazol-1-carboxílico como un aceite de color amarillo claro (0,42 g, al 30%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 1,65 (s, 9H).
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Etapa 3
Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-carboxílico mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 632: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (q ap., J = 6 Hz, 1H), 6,97-6,82 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
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Etapa 4
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Se calentó a 140ºC durante 16 horas éster terc-butílico de ácido 4-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-carboxílico (0,16 g, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 2H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,52 (q ap., J = 6 Hz, 1H), 6,93-6,83 (m, 2H), 6,47 68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,20 (s, 2H).
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Ejemplo de referencia 134
4-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1-(2H)-il]metil}benzonitrilo
167
Preparación de 4-{[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
Se disolvió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 3,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL). Se añadió \alpha-Bromo-p-tolunitrilo (0,85 g, 4,3 mmol) seguido de K_{2}CO_{3} (0,59 g, 4,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 hs. La reacción se concentró hasta lograr un aceite que estaba dividido en agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (0,65 g, al 46%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 7H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). ES HRMS m/z 395,0404 (M+H C_{20}H_{15}BrN_{2}O_{2} requiere 395,0390).
Ejemplo de referencia 135
3-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
168
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 134. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62-7,54 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H). ES HRMS m/z 395,0420 (M+H C_{20}H_{15}BrN_{2}O_{2} requiere 395,0390).
Ejemplo de referencia 136
2-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
169
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 134. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,63 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,43-7,30 (m, 6H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H,), 5,33 (s, 2H), 5,23 (s, 2H). ES HRMS m/z 395,0398 (M+H C_{20}H_{15}BrN_{2}O_{2} requiere 395,0390).
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Ejemplo de referencia 137
1-[4-(Aminometil)bencil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona
170
Preparación de 1-[4-(aminometil)bencil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona
El material del Ejemplo de referencia 134 (100 mg, 0,25 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) bajo N_{2}. Se agregó complejo borano dimetilsulfuro (0,25 mL, 0,5 mmol, 2M en tetrahidrofurano). Luego, se calentó la reacción hasta 70ºC y se dejó en agitación durante la noche. Se enfrió la mezcla y se destiló todo el disolvente bajo vacío. El residuo resultante se dividió en acetato de etilo y 0,2 N NaOH, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se trituró con diclorometano y hexano para proporcionar un sólido de color blanquecino. (80 mg, al 80%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,43-7,21 (m, 9H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,71 (s, 2H). ES HRMS m/z 399,0721 (M+H C_{20}H_{19}BrN_{2}O_{2} requiere 399,0703).
Ejemplo de referencia 138
1-[3-(Aminometil)bencil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona
171
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 137 utilizando el compuesto del título del Ejemplo 135 como material de inicio. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,22 (m, 9H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,88 (s, 2H). ES HRMS m/z 399,0730 (M+H C_{20}H_{19}BrN_{2}O_{2} requiere 399,0703).
Ejemplo de referencia 139
1-[2-(Aminometil)bencil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona
172
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 137, usando el compuesto del título del Ejemplo 136 como material inicial. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,45-7,34 (m, 5H), 7,26-7,21 (m, 3H); 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,90 (s, 2H). ES HRMS m/z 399,0699 (M+H C_{20}H_{19}BrN_{2}O_{2} requiere 399,0703).
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Ejemplo de referencia 140
4-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida
173
Preparación de 4-{[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida
Se agregó el material del Ejemplo de referencia 134 (100 mg, 0,25 mmol) a una suspensión de fluoruro potásico (al 40% en alúmina) en alcohol t-butílico, se calentó hasta 85ºC, y se agitó durante 20 hs. Se eliminó la alúmina mediante filtración y se lavó con diclorometano y agua. Se separó el filtrado resultante y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite. La trituración con diclorometano y hexano produjo un sólido (11,5 mg, al 11%) ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,43-7,29 (m, 7H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ES HRMS m/z 413,0541 (M+H C_{20}H_{17}BrN_{2}O_{3} requiere 413,0495).
Ejemplo de referencia 141
3-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida
174
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 140 utilizando el compuesto del título del Ejemplo 135 como material de inicio. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H); 7,43-7,26 (m, 8H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,15 (s, 2H). ESHRMS m/z 413,0497 (M+H C_{20}H_{17}BrN_{2}O_{3} requiere 413,0495).
Ejemplo de referencia 142
2-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida
175
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 140, utilizando el compuesto del título del Ejemplo 136 como material de inicio. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,44-7,32 (m, 5H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,30 (s, 2H). ES HRMS m/z 4413,0506 (M+H C_{20}H_{17}BrN_{2}O_{3} requiere 413,0495).
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Ejemplo de referencia 143
3-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo
176
Preparación de 3-{[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo
El material del Ejemplo de referencia 134 (100 mg, 0,25 mmol) se suspendió en metanol y se enfrió hasta 0ºC. Se hizo burbujear HCl (g) a través de la mezcla hasta su saturación (\sim30 minutos). Se entibió la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se eliminaron el HCl y el metanol in vacuo, obteniendo un aceite, que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (3 mg, al 3%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,98 (d ap., J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (d ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,55 (d ap., J = 8,0 Hz, 2H); 7,41-7,35 (m, 5H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,27 (s, 2H); 3,88 (s, 3H). API-ES MS m/z 429,0 (M+H C_{21}H_{18}BrNO_{4} requiere 428,0492).
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Ejemplo de referencia 144
4-{[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo
177
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 143 utilizando el compuesto del título del Ejemplo de referencia 134 como material de inicio. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,94 (, ap. J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d ap., J = 7,6 Hz, 1H); 7,46 (d ap., J = 8,0 Hz, 2H); 7,39-7,35 (m, 5H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,26 (s, 2H); 3,88 (s, 3H). ES HRMS m/z 428,0492 (M+H C_{21}H_{18}BrNO_{4} requiere 428,0492).
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Ejemplo de referencia 145
4-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo
178
Preparación de 4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo
Se suspendió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,36 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL), se agregó carbonato de cesio (375 mg, 1,15 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos. Luego, se agregó 4-fluorobenzonitrilo (52 mg, 0,43 mmol), se calentó la reacción hasta 80ºC, y se agitó. La reacción se vigiló mediante LC/MS (Cromatografía líquida/Espectrometría de masa), y después de 4 hs se calentó hasta 100ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (40 mg, al 29%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,42 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 5,31 (s, 2H). ES HRMS m/z 381,0230 (M+H C_{19}H_{13}BrN_{2}O_{2} requiere 381,0233).
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Ejemplo de referencia 146
2-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo 
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179 
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Preparación de 2-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo
Se suspendió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,36 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL), se agregó carbonato de cesio (375 mg, 1,15 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos. Luego, se agregó 4-fluorobenzonitrilo (52 mg, 0,43 mmol), se calentó la reacción hasta 80ºC con agitación. La reacción se vigiló mediante LC/MS, y después de 4 hs se calentó hasta 100ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (18 mg, al 13%) ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,36 (m, 6H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5,31 (s, 2H). ES HRMS m/z 381,0249 (M+H C_{19}H_{13}BrN_{2}O_{2} requiere 381,0233).
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Ejemplo de referencia 147
Ácido 4-{[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acético 
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180 
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Se disolvió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,5 g, 1,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL). Se agregó ácido 4-(bromometil)fenilacético (0,5 g, 2,14 mmol) seguido de K_{2}CO_{3} (0,3 g, 2,14 mmol). La reacción se calentó hasta 80ºC y se agitó durante 16 horas, luego se calentó hasta 100ºC y se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se acidificó la capa acuosa (pH 2) con 1N HCl y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) seguido de cromatografía de fase inversa (C_{18}, ácido trifluoroacético acuoso/acetonitrilo al 0,1%) para producir un sólido de color blanco (25 mg, al 3%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,38 (m, 3H), 7,25-7,20 (m, 7H), 6,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H); 5,13, (s, 2H); 3,62 (s, 2H). ES HRMS m/z 428,0510 (M+H C_{21}H_{18}BrNO_{4} requiere 428,0492).
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Ejemplo de referencia 148
Ácido {4-[(4-(benciloxi)-3-bromo-2-{[4-(carboximetil)bencil]oxi}-1lambda^{5}-piridin-1-il)metil]fenil}acético 
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181 
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Preparación de ácido {4-[(4-(benciloxi)-3-bromo-2-{[4-(carboximetil)bencil]oxi}-1lambda^{5}-piridin-1-il)metil]fenil}acético
El producto deseado se aisló mediante cromatografía de fase inversa (C_{18}, ácido trifluoroacético acuoso/acetonitrilo al 0,1%) utilizando la preparación del Ejemplo de referencia 147 proporcionando un sólido de color blanco (53 mg, al 5%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,38 (m, 3H), 7,27-7,24 (m, 6H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,58 (s, 2H). ES HRMS m/z 576,1009 (M+H C_{30}H_{28}BrNO_{6} requiere 576,1016).
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Ejemplo de referencia 149
2-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo 
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182 
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Preparación de 2-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
Se disolvió 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). Se agregó \alpha-bromo-o-tolunitrilo (44 mg, 0,23 mmol) seguido por hidruro de sodio (7,2 mg, 0,18 mmol, al 60% en aceite mineral) y yoduro de sodio (56 mg, 0,38 mmol). Se calentó la reacción hasta 50ºC y se agitó durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró hasta lograr un aceite que se dividió en agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (25 mg, al 37%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H); 7,58 (q ap., J = 8,8 Hz, 1H); 7,52 (dt, J = 8,0 & 1,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H); 6,89-6,84 (m, 1H); 6,05 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 2,28, (s, 3H). ES HRMS m/z 445,0335 (M+H C_{21}H_{15}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere
445,0358).
\newpage
Ejemplo de referencia 150
3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
183
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 149 utilizando 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1 g, 3,0 mmol) como material de inicio. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,61-7,55 (m, 2H); 7,45-7,41 (m, 3H); 6,98-6,94 (m, 1H); 6,89-6,84 (m, 1H); 6,03 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 2,30 (s, 3H). ES HRMS m/z 445,0349 (M+H C_{21}H_{15}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 445,0358).
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Ejemplo de referencia 151
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
184
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 149 utilizando 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1 g, 3,0 mmol) como material de inicio. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,62-7,56 (m, 1H); 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,95 (t ap., J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H); 6,03 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H), ES HRMS m/z 445,0359 (M+H C_{21}H_{15}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 445,0358).
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Ejemplo 152
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida
185
Se agregó el material del Ejemplo de referencia 151 (50 mg, 0,11 mmol) a una suspensión de fluoruro de potasio (al 40% en alúmina) en alcohol t-butílico. Se calentó la reacción hasta 90ºC y se agitó durante 20 horas. Se eliminó la alúmina mediante filtración y se lavó con diclorometano y agua. Se separó el filtrado resultante y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco, proporcionando el producto (13 mg, al 25%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d ap., J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (q ap., J = 8,4 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,98-6,94 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H) 6,01 (s, 1H); 5,40 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463,0486 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 463,0463).
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Ejemplo 153
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo
186
El material del Ejemplo de referencia 151 (50 mg, 0,11 mmol) se suspendió en metanol y se enfrió hasta 0ºC. Se hizo burbujear HCl (g) a través de la mezcla hasta su saturación (\sim30 minutos). Se selló la reacción, se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se eliminaron el HCl y el metanol in vacuo, obteniendo un aceite, que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (19 mg, al 36%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d ap., J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (dt ap., J = 1,5, 9,6 Hz, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,00 (s, 1H); 5,41 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,27 (s, 3H). ES HRMS m/z 478,0461 (M+H C_{22}H_{18}BrNO_{4} requiere 478,0460).
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Ejemplo 154
3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo
187
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo de referencia 149 utilizando el compuesto del título del Ejemplo de referencia 150 como material de inicio.^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95-7,92 (m, 1H); 7,84 (bs, 1H); 7,58 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,39-7,37 (m, 2H); 6,95 (dt ap., J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,00 (s, 1H); 5,40 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 3,90, (s, 3H); 2,30 (s, 3H). ES HRMS m/z 478,0449 (M+H C_{22}H_{18}BrNO_{4} requiere 478,0460).
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Ejemplo 155
3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida
188
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo 152 utilizando el compuesto del título del Ejemplo de referencia 150 como material de inicio. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68-7,66 (m, 2H), 7,57 (q ap., J = 8,4 Hz, 1H); 7,42-7,34 (m, 2H); 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H) 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463,0461 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere
463,0463).
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Ejemplo 156
2-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida 
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189 
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El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo 152 utilizando el compuesto del título del Ejemplo de referencia 149 como material de inicio. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68-7,66 (m, 2H), 7,57 (q ap., J = 8,4 Hz, 1H); 7,42-7,34 (m, 2H); 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H) 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463,0461 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 463,0463). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,55 (m, 2H); 7,32-7,25 (m, 2H); 7,00-6,94 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H); 6,81-6,79 (m, 1H) 6,11 (s, 1H); 5,51 (s, 2H), 5,24 (s, 2H); 2,43 (s, 3H). ESHRMS m/z 463,0467 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 463,0463).
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Ejemplo 157
1-[2-(Aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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190 
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El material del Ejemplo de referencia 149 (50 mg, 0,11 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) bajo N_{2}. Se agregó complejo borano-metilsulfuro (0,11 mL, 0,22 mmol, 2M en tetrahidrofurano). Luego, se calentó la reacción hasta 70ºC y se dejó en agitación durante la noche. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se destiló todo el disolvente bajo vacío. El residuo resultante se dividió en acetato de etilo y 0,2 N NaOH, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco, para proporcionar el producto (19 mg, al 39%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,55 (m, 2H); 7,32-7,25 (m, 2H); 7,00-6,94 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H); 6,81-6,79 (m, 1H); 6,11 (s, 1H); 5,44 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 2,18 (s, 3H), ESHRMS m/z 449,0692 (M+H C_{21}H_{19}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 449,0671).
\newpage
Ejemplo 158
3-Bromo-1-[3-(bromometil)bencil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
191
Preparación de 3-bromo-1-[3-(bromometil)bencil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se disolvió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (2 g, 6,06 mmol) en 1,4-dioxano (250 mL). Se añadió \alpha,\alpha'-dibromo-m-xileno (8 g, 30,3 mmol) seguido de hidruro de sodio (0,3 g, 7,5 mmol, al 60% en aceite mineral). Se calentó la reacción hasta 60ºC y se agitó durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró hasta lograr un aceite que se dividió en agua y diclorometano y se extrajo con diclorometano (4 x 250 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta lograr un aceite, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (1,2 g, al 38%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (q ap., J = 7,6 Hz, 1H); 7,28-7,25 (m, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,94 (dt ap., J = 1,2, 9,6 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H); 5,99 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,20 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,29 (s, 3H). ES HRMS m/z 511,9672 (M+H C_{21}H_{17}Br_{2}F_{2}NO_{2} requiere 511,9667).
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Ejemplo 159
3-Bromo-1-[4-(bromometil)bencil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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192 
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El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en el Ejemplo 158. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68-7,66 (m, 2H), 7,57 (q ap., J = 8,4 Hz, 1H); 7,42-7,34 (m, 2H); 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463,0461 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 463,0463). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap. J = 7,6 Hz, 1H); 7,32(d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,94 (t ap., J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H); 5,98 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 2,29 (s, 3H). ES HRMS m/z 511,9683 (M+H C_{21}H_{17}Br_{2}F_{2}NO_{2} requiere 511,9667).
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Ejemplo 160
1-[4-(Aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
193
El material del Ejemplo 159 (200 mg, 0,39 mmol) se suspendió en metanol (3 mL) y se enfrió hasta -78ºC. Se hizo burbujear amoniaco (g) a través de la mezcla durante 30 minutos. Se selló el recipiente, se permitió que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El disolvente y el amoniaco se eliminaron de la reacción in vacuo con agitación y el aceite resultante se trituró con éter para proporcionar un sólido (174 mg, al 99%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,03 (t ap., J = 8,8 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (s, 2H); 4,07 (s, 2H); 2,36 (s, 3H). ES HRMS m/z 449,0673 (C_{21}H_{19}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 449,0671).
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Ejemplos 161-168
Los compuestos de los Ejemplos 161-168 se preparan esencialmente conforme a los procedimientos establecidos anteriormente para los Ejemplos 158-160 o utilizando el compuesto del Ejemplo 158:
194
195
Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos 161-168
196
197 
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Ejemplo de referencia 169
Ácido 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico 
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198 
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Preparación de ácido 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico
El compuesto del Ejemplo 154 (150 mg, 0,31 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL). Se agregó trimetilsilanolato de potasio (80 mg, 0,62 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener un aceite que se dividió en agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C_{18}, ácido trifluoroacético acuoso/acetonitrilo al 0,1%) para proporcionar el producto (64 mg, al 44%) ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,92 (d ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,62 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,36 (d ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,02 (t ap., J = 7,6 Hz, 2H); 6,51 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 2,37 (s, 3H). ES HRMS m/z 464,0328 (C_{21}H_{16}BrF_{2}NO_{4} requiere 464,0304).
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Ejemplos 170-174
Los compuestos de los Ejemplos 170-174 se preparan utilizando el compuesto del Ejemplo 159 ó 161:
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199 
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200
Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos 170-174
201
Ejemplos 175-185
Los compuestos de los Ejemplos 175-185 se preparan utilizando el compuesto del Ejemplo 159 ó 160:
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202 
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203
204 
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Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos 175-185 
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205
206 
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Ejemplo de referencia 186
4-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoil)piperazina-1-carboxamida
207
Se disolvió 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil]piridin-2(1H)-ona (300 mg, 0,54 mmol) en N,N-dimetilacetamida (5 mL). Se agregó trimetilsilil isocianato (0,15 mL, 1,08 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,3 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego, se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (40 mL) y resina poliamina (1,3 g, 2,81 mmol/g) y se agregó poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1 g, 1,38 mmol/g). La mezcla se agitó durante 6 horas, se filtró y el filtrado resultante se concentró hasta lograr un sólido de color blanco (279 mg, al 90%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (t ap., J = 8,8 Hz, 2H); 6,51 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75-3,35 (m, 8H); 2,37 (s, 3H). ES HRMS m/z 575,1104 (C_{26}H_{25}BrF_{2}N_{4}O_{4} requiere
575,1100).
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Ejemplo 187
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-2-metoxiacetamida
208
Se suspendió resina carbodiimida aglutinada con polímero (2,3 g, 1,18 meq/g, 2,7 mmol) en N,N-dimetilformamida. Se agregó ácido acetoxiacético (120 mg, 1,33 mmol), seguido por 1-hidroxibenzotriazol (1M en N,N-dimetilformamida, 0,165 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL, 2,0 mmol). La reacción se agitó durante una hora cuando se agregó el Ejemplo 159 (300 mg, 0,67 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas y luego se diluyó con tetrahidrofurano. Se agregaron resina poliamina (1 g, 2,81 mmol/g) y poliestireno funcionalizado con metilisocianato (2 g, 1,38 mmol/g) y se agitó la mezcla durante 72 horas, se filtró y el filtrado resultante se concentró. La trituración con agua seguida de la trituración con éter produjo un sólido de color blanco (125 mg, al 36%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (t ap., J = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H); 5,97(s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,39 (s, 3H); 2,29 (s, 3H). ES HRMS m/z 521,0882 (C_{24}H_{22}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 521,0882).
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Ejemplos 188-193
209
Los compuestos de los Ejemplos 188-193 se prepararon siguiendo el método general para la preparación del Ejemplo 187 y sustituyendo el ácido acetoxiacético por el ácido carboxílico apropiado. Estos compuestos se trituraron con agua y una vez más con éter y se purificaron mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) tal como resulta adecuado para producir sólidos de color blanquecino. El Ejemplo 191 se preparó a partir de su intermedio protegido N-t-butoxicarbonilo. La desprotección se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar el compuesto del título como su sal hidrocloruro (86 mg, al 24%). La desprotección del éster de metilo del Ej. 188 se logró con K_{2}CO_{3} en metanol/agua para proporcionar el Ej. 192 como un sólido de color blanco. Se muestran a continuación los rendimientos y los datos analíticos.
210
Ejemplo de referencia 194
1-{4-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
211
Se disolvió 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil]piridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL). Se agregó N,N-Diisopropiletilamina (0,25 mL, 1,44 mmol) seguido de anhídrido acético (0,10 mL, 1,06 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró hasta obtener un aceite que se trituró en éter y otra vez más en agua para proporcionar un sólido de color blanquecino (131 mg, al 63%) ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,62 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62-7,02 (m, 1H); 7,02 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H); 6,52 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 3,80-3,65 (m, 8H); 2,37 (s, 3H); 2,11 (s, 3H). ES HRMS m/z 574,1150 (C_{27}H_{26}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 574,1148).
Ejemplo de referencia 195
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(4-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)piridin-2(1H)-ona
212
Se disolvió 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-1-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil]piridin-2(1H)-ona (300 mg, 0,54 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL). Se agregó 4-metilmorfolina (0,23 mL, 2,2 mmol) seguida por cloruro metanosulfonílico (0,10 mL, 1,33 mmol) y la reacción se agitó durante 2 hs. Luego se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (40 mL) y se agregaron resina poliamina (1,3 g, 2,81 mmol/g) y poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1 g, 1,38 mmol/g). Se agitó la mezcla durante 16 horas, se filtró, y el filtrado resultante se concentró hasta lograr un aceite que se trituró con agua. Se recogió el sólido de color blanco resultante, se lavó con éter y se secó (172 mg, al 52%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (q ap., J = 8,2 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (dt ap., J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 1H); 6,02 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 3,80-3,20 (m, 8H); 2,79 (s, 3H); 2,30 (s, 3H), ES HRMS m/z 610,0851 (C_{26}H_{26}BrF_{2}N_{3}O_{5}S requiere 610,0817).
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Ejemplo de referencia 196
4-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo
213
Etapa 1
Preparación de 4-[4-(benciloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo
214
Se disolvió 4-benciloxi-2(1H)-piridona (12,00 g, 59,63 mmol) en dimetil sulfóxido (100 mL). Se agregó carbonato de potasio (10,99 g, 79,50 mmol), seguido de 4-fluorobenzonitrilo (4,81 g, 39,75 mmol). La reacción se agitó a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se diluyó la reacción con H_{2}O (150 mL) y se recogieron los sólidos filtrando el lavado con éter dietílico. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionó un sólido de color blanquecino (7,78 g, al 65%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 5H), 7,22 (d, J = 13,3, 1H), 6,13 (dd, J = 2,6, 7,7 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo
215
Se suspendió 4-[4-(benciloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo (Etapa 1) (2,76 g, 9,13 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (1,71 g, 9,54 mmol). Una vez que se completó la adición, se eliminó el baño refrigerante. Después de agitar durante 45 minutos, se diluyó la reacción con acetonitrilo y se recogieron los sólidos mediante filtración para proporcionar un sólido de color blanco (3,13 g, al 90%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5, 2H), 7,50-7,37 (m, 5H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H).
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Etapa 3
Preparación de metil-4-[4-(bencil)oxi-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato
Se suspendió 4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo (Etapa 2) (1,50 g, 3,93 mmol) en metanol (50 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se hizo burbujear HCl (g) a través de la mezcla durante 5 minutos. Luego se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, momento en el cual la mezcla de reacción estaba concentrada. El residuo se suspendió en 6N HCl (60 mL) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, los sólidos se recogieron mediante filtración. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionó un sólido brillante de color blanquecino (0,540 g, al 61%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47-7,39 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), ES-HRMS m/z 416,0355 (M+H calculado para C_{20}H_{16}BrNO_{4} requiere
414,0341).
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Ejemplo de referencia 197
Ácido 4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico 
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216 
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Preparación de ácido 4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico
Los materiales del Ejemplo de referencia 196 (0,460 g, 1,11 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (5,0 mL). Se agregó trimetilsilanolato de potasio (0,285 g, 2,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que se agregó H_{2}O (10 mL). La mezcla acuosa de reacción se acidificó (pH-3) con 1N HCl. Se evaporó el tetrahidrofurano, se agregó H_{2}O adicional (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido de color óxido (0,444 g, al 100%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50-7,34 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), ES-HRMS m/z 400,0191 (M+H calculado para C_{19}H_{14}BrNO_{4} requiere 400,0184).
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Ejemplo de referencia 198
4-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida 
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217 
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Preparación de 4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida
Etapa 2, se suspendió el compuesto del Ejemplo de referencia 196 (0,238 g, 0,624 mmol) en alcohol terc-butílico (3,0 mL). Se agregó KF en Al_{2}O_{3} al 40% en peso (0,453 g, 3,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 días. Se agregó KF adicional en 40% en peso de Al_{2}O_{3} (0,453 g, 3,12 mmol) y se continuó calentando a reflujo durante la noche. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron cloroformo y metanol y se recogieron los sólidos por filtración. La cromatografía (fase inversa, acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó un sólido de color tostado(0,073 g, al 30%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 7H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), ES-HRMS m/z 399,0372 (M+H calculado para C_{19}H_{15}BrN_{2}O_{3} requiere 399,0344).
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Ejemplo de referencia 199
1-[4-(Aminometil)fenil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona 
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218 
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Preparación de 1-[4-(aminometil)fenil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona
El compuesto de la Etapa 2, Ejemplo de referencia 196 (1,25 g, 3,28 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL). Se agregó borano-dimetilsulfuro (3,44 mL, 6,89 mmol, 2,0 M en tetrahidrofurano) y se calentó la mezcla a reflujo. Después de transcurridas 14,5 horas se evaporó el disolvente. Se agregó 0,5M NaOH (50 mL) seguido de acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con 1N HCl. Se agregó metanol saturado con HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó éter dietílico y se recogieron los sólidos por filtración. Los sólidos se trataron con 4N HCl en dioxano (5 mL) y metanol (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el que se agregó éter dietílico y se recogieron los sólidos mediante filtración para proporcionar un sólido de color tostado (0,920 g, al 67%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50-7,37 (m, 7H), 6,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,09 (br s, 2H), ES-HRMS m/z 385,0555 (M+H calculado para C_{19}H_{17}BrN_{2}O_{2} requiere 385,0552).
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Ejemplo de referencia 200
Metil-4-[3-cloro-4-[(2,4-diflurobencil)oxi]-2-oxipiridin-1(2H)-il]benzoato
219
Etapa 1
Preparación de 4-[4-(benciloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo
220
Se disolvió 4-benciloxi-2(1H)-piridona (50,0 g, 248,47 mmol) en dimetil sulfóxido (300 mL). Se agregó carbonato de potasio (68,68 g, 496,94 mmol), seguido de 4-fluorobenzonitrilo (31,60 g, 260,89 mmol). La reacción se agitó a 100ºC durante 20 horas. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se diluyó la reacción con H_{2}O (600 mL) y se recogieron los sólidos filtrando el lavado con éter dimetílico. Luego, se lavaron los sólidos con metanol caliente para proporcionar un sólido de color tostado (55,6 g, al 74%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 5H), 7,22 (d, J = 13,3, 1H), 6,13 (dd, J = 2,6, 7,7 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 1-[4-nitrilofenil]-4-hidroxi-2(1H)-piridinona
221
Se disolvió 4-[4-(benciloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo (Etapa 1) (20,0 g, 66,15 mmol) en metanol (300 mL). Se agregó formiato de amonio (8,34 g, 132,3 mmol) seguido de Pd/C al 5% (6,62 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 minutos, momento en el que la reacción comenzó a ser exotérmica. Se permitió que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, momento en el cual se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavándola con metanol. El filtrado se evaporó para proporcionar un sólido amarillo pálido (16,2 g, > al 100%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 2,6, 7,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 3
Preparación de 4-[4-[(2,4-difluorobenciloxi)]-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo
222
Se disolvió 1-[4-nitrilofenil]-4-hidroxi-2(1H)-piridinona (Etapa 2) (16,2 g) en N,N-dimetilformamida (100 mL). Se agregó carbonato de potasio (10,06 g, 72,77 mmol) seguido de \alpha-bromo-2,4-difluorotolueno (8,91 mL, 69,46 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 65ºC durante 1 hora. Se agregó \alpha-bromo-2,4-difluorotolueno adicional (4,25 mL, 33,08 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 65ºC durante 5 horas. Se agregó \alpha-bromo-2,4-difluorotolueno adicional (2,12 mL, 16,54 mmol). Después de agitar a 65ºC durante la noche, se dejó que la reacción se enfriara hasta alcanzar temperatura ambiente. Se agregó H_{2}O (300 mL) y se recogió el sólido mediante filtración. Una porción (8,0 g) de los sólidos se lavó con metanol caliente para producir un sólido de color amarillo pálido (6,22 g, al 78%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,17-6,11 (m, 2H), 5,17 (s, 2H).
Etapa 4
Preparación de 4-[4-[2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo
223
Se suspendió 4-[4-[(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzonitrilo (Etapa 3) (2,00 g, 5,91 mmol) en metanol (20 mL) y H_{2}O (5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se hizo burbujear HCl (g) a través de la mezcla hasta que la mayoría de los sólidos se disolvieron. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción luego se volvió a enfriar en un baño de hielo y se hizo burbujear HCl a través de la mezcla durante 5 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se evaporó el metanol. Se agregó H_{2}O adicional (50 mL) y la mezcla de reacción acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y tetrahidrofurano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó un sólido de color blanquecino (0,630 g, al 29%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42-7,34 (dt ap., J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 2,6, 7,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Etapa 5
Preparación de 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxipiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo
Se suspendió 4-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (Etapa 4) (0,520 g, 1,40 mmol) en acetonitrilo (10,0 mL). Se agregó N-clorosuccinimida (0,196 g, 1,47 mmol) seguido de varias gotas de ácido dicloroacético. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregó acetonitrilo adicional y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,331 g, al 58%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,15 (s, 3H). ES-HRMS m/z 406,0644 (M+H calculado para C_{20}H_{14}ClF_{2}NO_{4} requiere 406,0652).
Ejemplo 201
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
224
Etapa 1
Preparación de 4-hidroxi-1-[3-(hidroximetil)fenil]6-metilpiridin-2(1H)-ona
225
Se combinaron 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (10,0 g, 79,3 mmol) y alcohol 3-aminobencílico (9,77 g, 79,3 mmol) en H_{2}O (100 mL) y se calentó a reflujo. Después de 48 horas a reflujo, se concentró la mezcla de la reacción. El residuo se trató con metanol y el precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (3,04 g, al 17%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) d 10,6 (br s, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 2H), 5,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H).
Etapa 2
Preparación de 1-[3-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
226
Se suspendió 4-hidroxi-1-[3-(hidroximetil)fenil]6-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 1) (0,674 g, 2,91 mmol) en acetona (10 mL). Se agregó carbonato de cesio (1,04 g, 3,21 mmol) seguido de \alpha-bromo-2,4-difluorotolueno (0,392 mL, 3,06 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante dos días, se concentró la reacción. El residuo se dividió en porciones entre H_{2}O (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa se extrajo más con acetato de etilo (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó un sólido de color blanco (0,531 g, al 51%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51-7,39 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,16 (d, J = 26,8 Hz, 1H), 7,08-6,86 (m, 2H), 6,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 1,93 (s, 3H). ES-HRMS m/z 358,1256 (M+H calculado para C_{20}H_{17}F_{2}NO_{3} requiere 358,1249).
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Etapa 3
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se suspendió 1-[3-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 2) (0,460 g, 1,29 mmol) en acetonitrilo (5,0 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (0,241 g, 1,35 mmol). Una vez que se completó la adición, se eliminó el baño refrigerante. Después de agitar durante 1,5 horas se diluyó la reacción con acetonitrilo y se recogieron los sólidos mediante filtración para dar un sólido de color blanco (0,385 g, al 68%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) d 7,70 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,32 (m, 3H), 7,24-7,10 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H). ES-HRMS m/z 436,0384 (M+H calculado para C_{20}H_{16}BrF_{2}NO_{3} requiere 436,0354).
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Ejemplo 202
4-[3-Bromo-4-[(difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo 
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227 
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Etapa 1
Preparación de 4-[4-hidroxi-6-metil-2-oxipiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo 
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228 
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Se combinaron 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (21,00 g, 166,70 mmol) y 4-metilaminobenzoato (25,20 g, 166,70 mmol) en 1,2-diclorobenceno (50 mL) y se calentó rápidamente hasta 160ºC. Después de 15 minutos a 160ºC, se dejó que la reacción se enfriara hasta alcanzar temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se extrajo con Na_{2}CO_{3} saturado (2 x 100 mL). Las capas acuosas combinadas se acidificaron (pH-2) con HCl concentrado. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar un sólido de color amarillo/naranja (10,9 g, al 25%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 2,4, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
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Etapa 2
Preparación de 4-[4-[(difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo 
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229 
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Se suspendió 4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (Etapa 1) (10,90 g, 42,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL). Se agregó carbonato de potasio (6,97 g, 50,45 mmol), seguido de bromuro 2,4-difluorobencílico (5,66 mL, 44,14 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se diluyó con H_{2}O (100 mL). Se extrajo la mezcla de reacción en acetato de etilo y tetrahidrofurano (2 x 100 mL). El precipitado se recogió mediante filtración y el filtrado orgánico se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El sólido resultante se combinó con el precipitado para proporcionar un sólido de color rosa pálido (6,77 g, al 42%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,18 (dt ap., J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de metil-4-[3-bromo-4-[(difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato
Se suspendió metil-4-[-4-[(difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato (Etapa 2) (6,74 g, 17,49 mmol) en acetonitrilo (100 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (3,27 g, 18,36 mmol). Después de una hora se eliminó el baño de hielo y después de 30 minutos adicionales se diluyó la reacción con acetonitrilo (20 mL). El precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (6,94 g, al 85%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,90 (dt ap., J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464,0304 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{2}NO_{4} requiere 464,0301).
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Ejemplo de referencia 203
Ácido 4-[3-bromo-4-[(difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico 
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230 
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El compuesto del Ejemplo 202 (7,43 g, 16,00 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mL). Se agregó trimetilsilanolato de potasio (4,10 g, 32,00 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 22 horas. El tetrahidrofurano se evaporó y se agregó H_{2}O (50 mL). Se acidificó la mezcla de reacción acuosa con 1N HCl y se recogió el precipitado mediante filtración. Se lavaron los sólidos con metanol hirviendo para proporcionar un sólido de color blanquecino (5,05 g, al 70%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,2 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (dt ap., J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,23 (dt ap., J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0154 (M+H calculado para C_{20}H_{14}BrF_{2}NO_{4} requiere 450,0147).
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Ejemplo de referencia 204
4-(Benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
231
El material de inicio (0,250 g, 0,591 mmol) se disolvió en 1-metil-2-pirrolidinona (5,0 mL). Se agregó ácido trifluoroacético, sal de sodio (0,322 g, 2,36 mmol), seguido de yoduro de cobre(I) (0,225 g, 1,18 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 180ºC durante 5 horas y luego se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con H_{2}O (50 mL) y salmuera (50 mL), y luego se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía (fase inversa, acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó un sólido de color blanquecino (0,050 g, al 22%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,27 (m, 8H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,06 (s, 2H). ES-HRMS m/z 378,1097 (M+H calculado para C_{20}H_{15}F_{4}NO_{2} requiere 378,1112).
Ejemplo de referencia 205
Ácido 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenciloxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico
232
El compuesto del Ejemplo 153 (50,0 g, 104,54 mmol) se disolvió en metanol (500 mL) y dioxano (100 mL). Se agregó 1N NaOH (130 mL, 130 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC durante 5,5 horas. La reacción se concentró parcialmente y se acidificó (pH 2) la mezcla heterogénea con 1N HCl. El precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar un sólido de color blanco (49,2 g, > al 100%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 2,2, 9,9 Hz, 1H), 7,18 (d ap., J = 8,3 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464,0327 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{2}NO_{4} requiere 464,0304).
Ejemplo 206
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(hidroximetil)bencil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
233
El compuesto del Ejemplo de referencia 205 (40,0 g, 86,16 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (300 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó dimetilsulfuro de borano (129,2 mL, 258,48 mmol, 2,0 M en tetrahidrofurano) lentamente. Durante la noche, se dejó entibiar lentamente la mezcla resultante hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se volvió a enfriar en baño de hielo y se enfrió repentinamente con la adición de pequeños trozos de hielo. Después de que cesó la evolución de gas, se agregó agua helada adicional. El matraz se equipó con un aparato de destilación y se eliminó el dimetilsulfuro. Después de que la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron H_{2}O (300 mL), acetato de etilo (200 mL) y tetrahidrofurano (300 mL). El precipitado que se formó se recogió mediante filtración, y el filtrado se colocó en un embudo separador. La capa acuosa se extrajo más con acetato de etilo (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, lo que se combinó con el precipitado para producir un sólido de color blanquecino (37,8 g, al 97%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,86 (dt ap., J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 6,79 (dt ap., J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0512 (M+H calculado para C_{21}H_{18}BrF_{2}NO_{3} requiere 450,0511).
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Ejemplo 207
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
234
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del Ejemplo 153 (2,00 g, 4,18 mmol) suspendido en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrió en el baño de hielo seco/acetona. Se agregó lentamente bromuro de metil magnesio (4,32 mL, 12,96 mmol, 3,0 M en éter dietílico). Durante la noche, se dejó entibiar lentamente la reacción hasta alcanzar temperatura ambiente. Luego, se enfrió la reacción en un baño de hielo y se enfrió repentinamente mediante la adición de NH_{4}Cl saturado (50 mL). Se agregó H_{2}O y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) para proporcionar una espuma de color blanquecino. La espuma se disolvió en acetonitrilo y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (0,057 g, 0,320 mmol). Una vez que se completó la adición, se eliminó el baño refrigerante. Después de 2,5 horas a temperatura ambiente, se concentró la reacción. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 78,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (dt ap., J = 1,7, 8,4 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). ES-HRMS m/z 478,0811 (M+H C_{23}H_{22}BrF_{2}NO_{3} requiere 478,0824).
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Ejemplo 208
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{4-[(metilamino)metil]bencil}piridin-2(1H)-ona
235
Etapa 1
Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzaldehído 
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236 
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El compuesto del Ejemplo 206 (1,30 g, 2,89 mmol) se suspendió en acetonitrilo (10 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 1-hidroxi-1,3-dihidro-3,3-bis(trifluorometil)-1,2-bencyodoxol 1-óxido (0,580 g, 1,44 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó éter dietílico y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar un sólido blanco (1,14 g, al 88%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,93 (dt ap., J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
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Etapa 2
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{4-[(metilamino)metil]bencil}piridin-2(1H)-ona
Se disolvió 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzaldehído (Etapa 1) (1,53 g, 3,41 mmol) de la Etapa 1 en N,N-dimetilformamida (5,0 mL). Se agregó metilamina (3,41 mL, 6,83 mmol, 2,0 M en tetrahidrofurano) seguido por NaHB(OAc)_{3} (2,17 g, 10,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (8,0 mL) y ácido acético (2,0 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que se agregó 1N NaOH (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo con amoniaco metanólico/hexanos al 5%) proporcionó un sólido de color tostado (0,810 g, al 53%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (q ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (dt ap., J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,90-6,80 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0838_{ }(M+H calculado para C_{22}H_{21}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 463,0827).
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Ejemplo 209
4-[(2,4-Difluorobencil)oxi]-1-(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2-(1H)-ona 
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237 
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Etapa 1
Preparación de 1-(4-metoxibencil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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238 
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4-Hidroxi-6-metil-2-pirona (4,60 g, 36,45 mmol) y 4-metoxibencilamina (5,00 g, 36,45 mmol) en H_{2}O (100 mL) se calentaron a reflujo. Después de 15 horas a reflujo, se dejó que la reacción se enfriara hasta alcanzar temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración del lavado con H_{2}O para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (8,00 g, al 89%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,2 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
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Etapa 2
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se disolvió 1-(4-metoxibencil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 1) (7,97 g, 32,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 mL). Se agregó carbonato de potasio (4,94 g, 35,74 mmol), seguido de \alpha-bromo-2,4-difluorotolueno (4,38 mL, 34,11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, momento en el que la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con acetonitrilo y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en H_{2}O (150 mL) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La cromatografía (sobre gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó un sólido de color blanquecino (3,64 g, al 30%). ^{1}H NMR (300 MHz CDCl_{3}) \delta 7,42 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96-6,84 (m 2H), 6,85 (d ap., J = 8,7 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 372,1412 (M+H C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3} requiere 372,1417).
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Ejemplo 210
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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239 
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Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(4-metoxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del Ejemplo 209 (0,200 g, 0,538 mmol) se suspendió en acetonitrilo (3 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (0,101 g, 0,565 mmol). Una vez se completó la adición, se eliminó el baño refrigerante. Después de 1 hora se concentró la reacción. La purificación por cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionó un sólido de color blanco (0,240 g, al 99%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (q ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (dt ap., J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 6,85 (d ap, J = 8,7 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0491 (M+H C_{21}H_{18}BrF_{2}NO_{3} requiere 450,0511).
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Ejemplo 211
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(4-hidroxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
240
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(4-hidroxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del Ejemplo 210 (0,235 g, 0,522 mmol) se suspendió en acetonitrilo (3 mL). Se agregó nitrato cérico amónico (1,14 g, 2,09 mmol) disuelto en H_{2}O (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con diclorometano (25 mL). Luego se lavó la reacción con H_{2}O (10 mL). La fase acuosa se retroextrajo con diclorometano (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Se lavó el residuo con acetato de etilo caliente para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,134 g, al 59%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,36 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,49 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). ES-HRMS m/z 436,0187 (M+H C_{20}H_{16}BrF_{2}NO_{3} requiere 436,0354).
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Ejemplo 212
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{4-[(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)carbonil]bencil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
241
Etapa 1
Preparación de hidrocloruro de 4-hidroxi-4-metilpiperidina
242
Se enfrió en un baño de hielo terc-butil-4-oxo-1-piperidina (10,0 g, 50,19 mmol) disuelta en éter dietílico (100 mL). Se agregó bromuro de metil magnesio (18,40 mL, 55,21 mmol, 3,0 M en éter dietílico). Después de entibiarla lentamente hasta temperatura ambiente, se volvió a enfriar la reacción en un baño de hielo y se enfrió rápidamente mediante la adición de NH_{4}Cl saturado (75 mL). Se agregó H_{2}O adicional y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo más con éter dietílico (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionó un aceite transparente. El aceite resultante se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató con 4N HCl/dioxano (32,61 mL, 130,43 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora la mezcla de reacción se concentró para dar un sólido de color amarillo pálido (5,05 g, > al 100%).
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Etapa 2
Preparación de 3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{4-[(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)carbonil]bencil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El ácido (0,300 g, 0,646 mmol) se suspendió en diclorometano (6,0 mL). Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0,044 g, 0,323 mmol) seguido de gel de sílice funcionalizado con 3-(1-ciclohexilcarbodiimida)propilo (2,02 g, 1,29 mmol, carga = 0,64 mmol/g), gel de sílice funcionalizado con 3-(1-morfolina)propilo (1,84 g, 1,29 mmol, carga = 0,7 mmol/g) y diclorometano (2 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó hidrocloruro de 4-hidroxi-4-metilpiperidina (0,147 g, 0,969 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que se agregó gel de sílice funcionalizado con dimetilamina (1,7 g, 2,58 mmol, carga = 1,5 mmol/g) seguido de gel de sílice funcionalizado con isocianato-3 (1,3 g, 1,62 mmol, carga = 1,22 mmol/g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó una espuma de color blanco (0,200 g, al 55%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (t ap, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (dt ap., J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,27 (br m, 1H), 3,41 (br m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 1H), 1,60 (br m, 4H), 1,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 561,1173 (M+H C_{27}H_{27}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 561,1195).
Ejemplo 213
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxipiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida
243
El compuesto del título se logró utilizando un procedimiento esencialmente similar al del Ejemplo 212 usando hidrocloruro de 1-amino-2-metil-2-propanólico como material inicial.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (q ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,98 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,21 (s, 6H). ES-HRMS m/z 535,1012 (M+H C_{25}H_{25}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 535,1039).
Ejemplo 214
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]bencil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
244
El compuesto del título se produjo esencialmente como en el Ejemplo 212 utilizando 4-hidroxipiperidina como material inicial. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,94 (dt ap., J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,84 (ddd ap., J = 2,6, 8,9, 10,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,33 (br s, 1H), 3,13 (br s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,91 (br s, 3H), 1,77 (br s, 1H), 1,57 (br s, 1H), 1,44 (br s, 1H). ES-HRMS m/z 547,1006 (M+H C_{26}H_{25}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 547,1039).
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Ejemplo 215
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)benzamida
245
Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)benzamida
A un recipiente de reacción (un tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo de referencia 205 (0,300 g, 0,646 mmol). Se agregó una disolución madre de 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilformamida (3 mL, 0,11 M) al recipiente de reacción seguido por aproximadamente 1,10 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,8 mmol/g). Luego se agregó N,N-dimetilformamida adicional (2 mL) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó etanolamina (0,06 mL, 0,994 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (20 mL) y se trató con aproximadamente 2,0 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 2,6 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y el producto de fase de disolución se separó de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante filtración y su recolección en un vial. Después de una evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron más con tetrahidrofurano (2 x 10 mL) y se combinaron con el filtrado parcialmente reducido. El filtrado resultante se concentró soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) para proporcionar un sólido de color blanquecino. (0,111 g, al 34%) ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,45 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,27 (d ap., J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (dt ap., J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,83 (br s, 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 2,47-3,42 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). ES-HRMS m/z 507,0742 (M+H C_{23}H_{21}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 507,0726).
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Ejemplos 216-231
Preparación de compuestos de 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-1-[4-(aminocarbonil)bencil]piridin-2(1H)-ona
246
Los compuestos de los Ejemplos 216-231 se preparan siguiendo el método del Ejemplo 215 y sustituyendo la amina apropiada. La desprotección de los intermedios protegidos se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar los compuestos como sales de hidrocloruro.
247
Ejemplo 232
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)benzamida
248
Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)benzamida
A un recipiente de reacción (un tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo de referencia 203 (0,300 g, 0,666 mmol). Se agregó una disolución madre de 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilformamida (3 mL, 0,11 M) al recipiente de reacción seguido por aproximadamente 1,13 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,8 mmol/g). Luego se agregó N,N-dimetilformamida adicional (2 mL) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó etanolamina (0,06 mL, 0,994 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (20 mL) y se trató con aproximadamente 2,0 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 2,7 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de una evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron más con tetrahidrofurano (2 x 10 mL) y se combinaron con el filtrado parcialmente reducido. El filtrado resultante se concentró soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor). La purificación mediante cromatografía (gel de sílice) proporcionó un sólido de color blanquecino (0,155 g, 47%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,21 (dt ap., J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,68 (t ap., J = 5,9 Hz, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0597 (M+H C_{22}H_{19}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere
493,0569).
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Ejemplos 233-243
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249 
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Los compuestos de los Ejemplos 233-243 se preparan siguiendo el método del Ejemplo 232 y sustituyendo la amina apropiada por etanolamina. La desprotección de los intermedios protegidos se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar los compuestos como sales de hidrocloruro.
250 
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Ej. 244
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida
251
Preparación de 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida
El compuesto del Ejemplo de referencia 203 (0,500 g, 1,11 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (5,0 mL). Se agregó 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (0,234 g, 1,33 mmol) seguido de 4-metilmorfolina (0,366 mL, 3,33 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, momento en el que se agregó NH_{4}OH (2,5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron H_{2}O (25 mL) y tetrahidrofurano (25 mL). La capa acuosa se extrajo más con acetato de etilo (25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de carbonato de sodio saturado (25 mL), 1N HCl (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (0,500 g, al 100%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,22 (dt ap., J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 449,0281 (M+H C_{20}H_{15}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 449,0307).
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Ej. de referencia 245
4-(Benciloxi)-3-bromo-1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona
252
Preparación de 4-(benciloxi)-3-bromo-1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo de referencia 197 (0,100 g, 0,250 mmol) que se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,0 mL). Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0,017 g, 0,125 mmol) al recipiente de reacción seguido por aproximadamente 0,423 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,8 mmol/g). Luego se agregó N,N-dimetilformamida adicional (2 mL) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, morfolina (0,033 g, 0,0375 mmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se agregó al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con N,N-dimetilformamida (2,0 mL) y diclorometano (4,0 mL) y se trató con aproximadamente 0,770 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 1,0 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y el producto de fase de disolución se separó de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante filtración y su recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con diclorometano (2 x 10 mL). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,092 g, al 79%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48-7,33 (m, 7H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,76-3,47 (br m, 8H). ES-HRMS m/z 469,0733 (M+H C_{23}H_{21}BrN_{2}O_{4} requiere
469,0757).
Ej. de referencia 246
Hidrocloruro de 4-(Benciloxi)-3-bromo-1-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona
253
Preparación de hidrocloruro de 4-(benciloxi)-3-bromo-1-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el método del Ej. de referencia 245 y sustituyendo la morfolina por piperazina carboxilato N-terc-butílico (0,070 g, 0,375 mmol), se preparó el compuesto del título como el compuesto N-t-butoxicarbonilo protegido. La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonilo se logró con 4N HCl en dioxano, para proporcionar el compuesto del título como su sal hidrocloruro (0,112 g, > al 100%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,55 (br s, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48-7,33 (m, 7H), 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,79-3,36 (br m, 4H), 3,30-3,14 (br s, 4H), ES-HRMS m/z 468,0940 (M+H C_{23}H_{22}BrN_{3}O_{3} requiere 468,0917).
Ej. de referencia 247
4-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-hidroxibenzamida
254
Preparación de 4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-hidroxibenzamida
El compuesto del título se preparó como el compuesto protegido tetrahidropiranilo siguiendo el método del Ejemplo de referencia 245 y sustituyendo la morfolina por O-(tetrahidro-2H-piranil-2-il) hidroxilamina (0,044 g, 0,375 mmol). La desprotección del intermedio tetrahidropiranilo se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar el compuesto del título (0,056 g, > al 71%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,03 (br s,1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 7H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H). ES-HRMS m/z 415,0278 (M+H C_{19}H_{15}BrN_{2}O_{4} requiere 415,0288).
Ej. 248
Metil-4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato
255
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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256 
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(5,00 g, 19,90 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (100 mL). Se agregó ácido dicloroacético (0,082 mL, 0,995 mmol), seguido de N-clorosuccinimida (3,19 g, 23,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 15,5 horas. Se evaporó el 1,2-dicloroetano y los sólidos remanentes se lavaron con acetonitrilo para proporcionar un sólido de color tostado (4,97 g, al 88%).
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Etapa 2
Preparación de metil-4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato
Se suspendió 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 1) (4,97 g, 17,40 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 4-(bromometil)benzoato de metilo (5,98 g, 26,10 mmol), seguido por hidruro de sodio (0,835 g, 20,88 mmol, dispersión en aceite mineral al 60%). Una vez que se completó la adición, se eliminó el baño refrigerante y la mezcla se calentó a 50ºC durante 19 horas. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregó NH_{4}Cl saturado (50 mL). Se agregó acetato de etilo y se recogió el precipitado mediante filtración. El filtrado se extrajo más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se combinó con el precipitado y se lavó con acetato de etilo caliente para proporcionar un sólido de color blanquecino (5,24 g, al 69%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dt ap., J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), ES-HRMS m/z 434,0931 (M+H C_{22}H_{18}BrF_{2}NO_{4} requiere 434,0965).
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Ejemplo 249
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257 
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3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-metilbenzamida
A un recipiente de reacción (un tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo de referencia 169 (0,300 g, 0,646 mmol). Se agregó una disolución madre de 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilformamida (3 mL, 0,11 M) seguido por aproximadamente 1,10 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,8 mmol/g). Luego se agregó N,N-dimetilformamida adicional (2 mL) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó N-Metilamina (0,50 mL, 0,999 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (35 mL) y se trató con aproximadamente 2,0 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 2,6 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,50 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con tetrahidrofurano (2 x 10 mL). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor). La cromatografía (C-18, acetonitrilo/H_{2}O con ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionó un sólido de color blanco (0,178 g, al 58%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 7,65-7,53 (m, 3H), 7,37-7,28 (m, 2H), 6,97-6,82 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,19 (s, 3H), 2,96 (t, J = 4,83 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477,0635 (M+H C_{22}H_{19}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 477,0620).
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Preparación de los Ejemplos 250-261 
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258 
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Los compuestos de los Ejemplos 250-261 se preparan siguiendo el método del Ejemplo 249 y reemplazando N-metilamina con la amina apropiada. La desprotección de los intermedios protegidos se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar los compuestos como sales de hidrocloruro.
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259 
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Ejemplo 262
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261 
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N-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-2-metoxiacetamida
A un recipiente de reacción (un tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó ácido metoxiacético (0,09 g, 1,00 mmol). Se agregó una disolución madre de 1-hidroxibenzotriazol (3 mL, 0,16 M) y N-metilmorfolina (3 mL, 0,43 M) en N,N-dimetilformamida al recipiente de reacción seguidos por aproximadamente 0,97 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,38 mmol/g). Luego se agregó N,N-dimetilformamida adicional (3 mL) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se agregó 1-[3-(aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Ejemplo 161) (0,30 g, 0,668 mmol) al recipiente de reacción seguido de N,N-dimetilformamida adicional (5,0 mL) y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (20 mL) y se trató con aproximadamente 2,06 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 2,67 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con tetrahidrofurano (2 x 10 mL). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) proporcionando un sólido de color tostado (0,321 g, al 89,4%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,33 (br s, 1H), 7,81 (q ap., J = 7,85 Hz, 1H), 7,40-7,23 (m, 5H), 7,09 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,45 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). ES-HRMS m/z 521,0891 (M+H C_{24}H_{23}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 521,0882).
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Preparación de los Ejemplos 263-265 
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262 
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Los compuestos de los Ejemplos 263-265 se prepararon siguiendo el método del Ejemplo 262 y reemplazando el ácido metoxiacético con el ácido apropiado. La desprotección de los intermedios protegidos se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar los compuestos como sales de hidrocloruro.
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263 
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Ejemplo 266
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264 
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N-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se disolvieron ácido 1-[3-(aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Ejemplo 161) (0,300 g, 0,668 mmol), ácido 1-hidroxiisobutírico (0,215 g, 2,064 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,112 g, 0,826 mmol), e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,185 g, 0,963 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 mL). Se agregó N-metilmorfolina (0,209 g, 2,064 mmol), y se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con H_{2}O (50 mL), y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 25 mL). Luego, los materiales orgánicos combinados se lavaron con 1N HCl (25 mL), Na_{2}CO_{3} saturado (25 mL), salmuera (25 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,235 g, al 64%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,25 (br s, 1H), 7,81 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,40-7,21 (m, 5H), 7,09 (d, J = 6,84 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,42 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). ES-HRMS m/z 535,1024 (M+H C_{25}H_{25}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 535,1039).
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Ejemplo de referencia 267
265
N-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida
El compuesto del título (0,352 g, al 96%) se preparó siguiendo el método del Ejemplo 266 y sustituyendo el ácido 1-hidroxiisobutírico por ácido 1-hidroxi-1-ciclopropano-carboxílico. ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,46 (t ap., J = 6,24 Hz, 1H), 7,81 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,40-7,22 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,17-1,12 (m, 2H), 0,93 (q ap., J = 3,82 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 533,0861 (M+H C_{25}H_{23}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 533,0882).
Ejemplo de referencia 267a
266
N'-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N,N-dimetilurea
Etapa 1
Preparación de 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencilcarbamato de 4-nitrofenilo
267
Se suspendió 1-[3-(aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Ejemplo 161) (2,00 g, 4,45 mmol) en diclorometano (15 mL). Se agregó piridina (0,43 mL, 5,34 mmol). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregó gota a gota una disolución madre de cloroformiato 4-nitrofenílico (10,0 mL, 0,50 M) en diclorometano. Después de agitar durante 4,5 horas a temperatura ambiente, se agregó nuevamente gota a gota una disolución madre de cloroformiato 4-nitrofenílico (2,5 mL, 0,50 M) en diclorometano y se continuó agitando a 40ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color amarillo (1,11 g, al 66%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (t ap., J = 6,10 Hz, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 7,62 (q ap., J = 7,88 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 7H), 6,98 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,18 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 614,0753 (M+H C_{28}H_{22}BrF_{2}N_{3}O_{6} requiere 614,0733).
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Etapa 2
Preparación de N'-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N,N-dimetilurea
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencilcarbamato de 4-nitrofenilo (de la Etapa 1) (0,350 g, 0,570 mmol) disuelto en diclorometano (6,0 mL). Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó una disolución madre de N,N-dimetilamina en tetrahidrofurano (0,427 mL, 2,0 mmol) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido blanquecino (0,226 g, al 63,3%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 7,81 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,88 (t ap., J = 5,84 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,84 Hz, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,44 (s, 3H). ES-HRMS m/z 520,1065 (M+H C_{24}H_{24}BrF_{2}N_{3}O_{3} requiere 520,1042).
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Preparación del Ejemplo de referencia 268-270 
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268 
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Los compuestos de los Ejemplos de referencia 268-270 se prepararon siguiendo el método del Ejemplo de referencia 267 y reemplazando N,N-dimetilamina con la amina apropiada. La desprotección de los intermedios protegidos se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar los compuestos como sales de hidrocloruro.
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1000 
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Ejemplo de referencia 271
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269 
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Ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico
Etapa 1
Preparación de 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo 
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270 
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Se suspendieron 3-aminobenzoato de metilo (75,00 g, 496,13 mmol) y 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (62,57 g, 496,13 mmol) en 1,2-diclorobenceno (150 mL) y la suspensión se calentó a 165ºC durante 15 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con 0,54 M K_{2}CO_{3} (4 x 250 mL). Las capas acuosas se acidificaron (pH 2) con 4N HCl. El precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar un sólido de color amarillo-naranja (20,24 g, al 16%). El filtrado resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El sólido resultante se lavó con H_{2}O caliente para proporcionar un sólido de color amarillo-naranja (3,84 g, al 3%). Luego se combinaron los dos sólidos. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (dt, J = 1,31, 7,79 Hz, 1H), 7,69 (t ap., J = 1,78 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,78 Hz, 1H) 7,49 (ddd, J = 1,07, 1,07, 7,85 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 0,87, 2,48 Hz, 1H), 5,55 (d ap., J = 0,94 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,80 (s, 3H). ES-HRMS m/z 260,0895 (M+H C_{14}H_{13}NO_{4} requiere 260,0917).
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Etapa 2
Preparación de 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo 
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271 
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Se disolvieron 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo (de la Etapa 1) (24,00 g, 92,57 mmol) y K_{2}CO_{3} (15,35 g, 111,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (220 mL). Luego se agregó bromuro 2,4-difluorobencílico (20,12 g, 97,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (1 L) y se recogió el precipitado por filtración para proporcionar un sólido de color blanco (4,08 g, al 11%). El aceite resultante se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color blanquecino (11,88 g, al 33%). Se combinaron los dos sólidos. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (dt, J = 1,41, 7,79 Hz, 1H), 7,87 (t ap., J = 1,78 Hz, 1H), 7,58 (t ap., J = 7,69 Hz, 1H) 7,45-7,38 (m, 2H), 6,94-6,84 (m, 2H), 5,97 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 5,90 (ddd, J = 0,94, 1,74, 1,74 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). ES-HRMS m/z 386,1179 (M+H C_{22}H_{17}F_{2}NO_{4} requiere 386,1198).
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Etapa 3
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo 
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272 
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En un baño de hielo se enfrió 3-[-4-[(2,4-Difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (de la Etapa 2) (15,85 g, 41,130 mmol) suspendido en acetonitrilo (165 mL). Se agregó N-bromosuccinimida (7,687 g, 43,186 mmol) y se eliminó el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color blanquecino (17,63 g, al 92%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (dt, J = 1,41, 7,85 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,81 Hz, 1H), 7,67-7,41 (m, 3H), 7,05-6,88 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 2,01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464,0286 (M+H C_{21}H_{16}BrF_{2}NO_{4} requiere 464,0304).
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Etapa 4
Preparación del compuesto del título
Se disolvió 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (de la Etapa 3) (10,0 g, 21,539 mmol) en metanol (36 mL) y tetrahidrofurano (14 mL). Se agregó 4N NaOH (13,5 mL, 53,847 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se acidificó (pH 2) con 4N HCl. Se recogió el precipitado mediante filtración para proporcionar un sólido de color blanquecino (7,83 g, al 81%) ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (dt, J = 1,41, 7,65 Hz, 1H), 7,76 (t ap., J = 1,78 Hz, 1H), 7,76-7,15 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,92 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0134 (M+H C_{20}H_{14}BrF_{2}NO_{4} requiere
450,0147).
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Ejemplo 272
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273 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de etilo
El compuesto del título (2,66 g, al 79%) se preparó siguiendo el método del Ejemplo de referencia 271 y sustituyendo 3-aminobenzoato de metilo por 3-aminobenzoato de etilo. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (dt, J = 1,41, 7,85 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,88 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,36 (dq ap., J = 1,07, 7,85 Hz, 1H), 6,96 (d ap.t, J = 2,55, 8,35 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,42-4,30 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 478,0482 (M+H C_{22}H_{18}BrF_{2}NO_{4} requiere 478,0460).
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Ejemplo 273
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274 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamida
A un recipiente de reacción (un tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo de referencia 271 (0,300 g, 0,666 mmol). Se agregó una disolución madre de 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilformamida (3 mL, 0,11 M) al recipiente de reacción seguido por aproximadamente 0,97 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,38 mmol/g). Luego se agregó N,N-dimetilformamida adicional (2 mL) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó N-metilamina en tetrahidrofurano (0,50 mL, 0,999 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (30 mL) y se trató con aproximadamente 2,0 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 3,6 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con tetrahidrofurano (2 x 10 mL). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,189 g, al 61%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,56 (br d, J = 4,16 Hz, 1H), 8,05-7,76 (m, 3H), 7,66 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,56-7,19 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0476 (M+H C_{21}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 463,0463).
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Preparación de los Ejemplos 274-289 
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275 
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Los compuestos de los Ejemplos 274-289 se preparan siguiendo el método del Ejemplo 273 y reemplazando N-metilamina con la amina apropiada. La desprotección de los intermedios protegidos se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar los compuestos como sus sales de hidrocloruro.
276 
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Ejemplo 290
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277 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida
Se suspendieron el compuesto del Ejemplo de referencia 271 (2,00 g, 4,44 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (0,94 g, 5,33 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). Se agregó 4-metilmorfolina (1,5 mL, 13,32 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se agregó NH_{4}OH (10 mL, 148,00 mmol), y se agitó la reacción durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se agregaron H_{2}O (50 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 mL) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con Na_{2}CO_{3} saturado (50 mL), 1N HCl (50 mL), y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El sólido resultante se lavó con éter dietílico para proporcionar un sólido de color blanco (1,86 g, al 93%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,20 (br s, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,79 (q ap., J = 7,83 Hz, 1H), 7,66 (t ap., J = 7,79 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,36-7,19 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,04 (s, 3H). ES-HRMS m/z 449,0307 (M+H C_{20}H_{15}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 449,0307).
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Ejemplo de referencia 291
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278 
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Ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico
Etapa 1
Preparación de 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo 
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279 
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Se suspendieron el producto de la Etapa 2, Ejemplo de referencia 271 (4,54 g, 11,78 mmol) y N-clorosuccinimida (1,65 g, 12,37 mmol) en diclorometano (12 mL). Se agregó ácido dicloroacético (0,10 ml, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con diclorometano (3 x 10 mL) para proporcionar un sólido blanco (1,75 g, al 35%). El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color blanquecino (1,29 g, al 26%). Luego se combinaron los dos sólidos. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (dt, J = 1,38, 7,83 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 1,74 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,37 (dq, J = 0,92, 7,92 Hz, 2H), 6,95 (dt ap., J = 2,55, 8,32 Hz, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420,0783 (M+H C_{21}H_{16}ClF_{2}NO_{4} requiere 420,0809).
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Etapa 2
Se disolvió 3-[3-cloro-4-[2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (de la Etapa 1) (2,90 g, 6,91 mmol) en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (12 mL). Se agregó 4N NaOH (4,3 mL, 17,27 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se acidificó (pH-2) con 4N HCl. El precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar un sólido de color blanquecino (2,36 g, al 84%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (dt, J = 1,41, 7,65 Hz, 1H), 7,76 (t ap., J = 1,68 Hz, 1H), 7,69-7,53 (m, 3H), 7,36-7,14 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,93 (s, 3H). ES-HRMS m/z 406,0662 (M+H C_{20}H_{14}ClF_{2}NO_{4} requiere
406,0652).
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Ejemplo 292
280
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El material inicial (0,550 g, 1,540 mmol) y N-clorosuccinimida (0,214 g, 1,602 mmol) se suspendieron en diclorometano (15 mL). Se agregó ácido dicloroacético (0,01 ml, 0,154 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 9 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con diclorometano (3 x 10 mL) para proporcionar un sólido blanco (0,286 g, al 47%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (q ap., J = 7,35 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,00 (br s, 1H), 6,85 (dt ap., J = 2,37, 6,24 Hz, 1H), 6,82-6,67 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,48 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 1,81 (d ap., J = 0,40 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 392,0885 (M+H C_{20}H_{16}ClF_{2}NO_{3} requiere 392,0860).
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Ejemplo 293
281
1-[3-(Aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-[3-(clorometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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282 
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Se disolvió 2,4,6-tricloro-[1,3,5]-triazina (3,09 g, 16,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (45 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó diclorometano (90 mL). Luego se agregó el alcohol (5,72 g, 15,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mL) y se lavó la fase orgánica con H_{2}O (200 mL), Na_{2}CO_{3} saturado (200 mL), 1N HCl (200 mL), y salmuera (200 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para proporcionar un sólido de color naranja (5,95 g, al 99%).
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Etapa 2
Preparación de 1-[3-(aminometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
283
Se suspendió 1-[3-(clorometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona de la Etapa 1 (1,00 g, 2,66 mmol) en metanol (5 mL). Luego, se llevó la suspensión a -78ºC y se hizo burbujear NH_{3} a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Luego se permitió que la reacción se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se concentró y el residuo se absorbió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró para eliminar el exceso de sal. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido de color tostado (0,94 g, al 99%).
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
Se suspendió 1-[3-(aminometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona de la Etapa 3 (3,89 g, 10,93 mmol) en acetonitrilo (42 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (2,04 g, 11,47 mmol) y se eliminó el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetonitrilo (100 mL) y el precipitado que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con acetonitrilo (3 x 30 mL) para proporcionar un sólido de color blanquecino (2,74 g, al 58%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,67-7,59 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,04 (t ap., J = 8,72 Hz, 2H), 7,05-6,88 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 2,01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435,0538 (M+H C_{20}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 435,0514).
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Ejemplo de referencia 294
284
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}metanosulfonamida
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo 293 (0,200 g, 0,459 mmol) y N,N-dimetilformamida (4 mL). Se agregó una disolución madre de 4-metilmorfolina en N,N-dimetilformamida (1,8 mL, 1,0 M) al recipiente de reacción y el aparato de reacción en paralelo se agitó orbitalmente (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregó una disolución madre de cloruro metanosulfonílico en N,N-dimetilformamida (4,50 mL, 0,15 mmol) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. En este momento se diluyó la reacción con diclorometano (4 mL) y se trató con aproximadamente 2,1 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 0,8 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,7 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante la noche. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con diclorometano (2 x 5 mL). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) para proporcionar un sólido de color amarillo (0,190 g, al 81%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (q ap., J = 7,00 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (dt, J = 1,94, 7,25 Hz, 1H), 7,04 (t ap., J = 8,59 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 513,0313 (M+H C_{21}H_{19}BrF_{2}N_{2}O_{4}S requiere 513,0290).
Preparación del Ejemplo 295-296
285
Los compuestos de los Ejemplos 295-296 se preparan siguiendo el método del Ejemplo de referencia 294 y reemplazando el cloruro metanosulfonílico con el cloruro ácido apropiado.
286
Ejemplo 297
287
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-2-metoxiacetamida
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó aproximadamente 2,87 g de resina carbodiimida aglutinada con polímero (0,96 mmol/g) seguida por una disolución madre de ácido metoxiacético (8,0 mL, 0,10 M) en N,N-dimetilacetamida. Se agregaron una disolución madre de 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilacetamida (3,0 mL, 0,10 M) y N-metilmorfolina (6,0 mL, 0,10 M) en 1,2-dicloroetano al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se agregó una disolución madre del Ejemplo 293 en N,N-dimetilacetamida (5,0 mL, 0,10 M) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con 1,2-dicloroetano (10 mL) y se trató con aproximadamente 1,70 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 0,84 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,50 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con N,N-dimetilacetamida (2 x 5 mL). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,081 g, al 28%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 7,59 (q, J = 7,65 Hz, 1H), 7,46 (t ap., J = 7,55 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,56 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,35 (d ap., J = 0,80 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 507,0699 (M+H C_{23}H_{21}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 507,0726).
Preparación de los Ejemplos 298-300
288
Los compuestos de los Ejemplos 298-300 se preparan siguiendo el método de y reemplazando el ácido metoxiacético con el ácido apropiado. La desprotección de los intermedios protegidos se logró con 4N HCl en dioxano o 1 M K_{2}CO_{3} en metanol para proporcionar los compuestos como sales de hidrocloruro.
289
Ejemplo de referencia 301
290
N'-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-N,N-dimetilurea
Etapa 1
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencilcarbamato de 4-nitrofenilo
291
Se suspendió 1-[3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,08 g, 2,48 mmol) en diclorometano (7,5 mL). Se agregó piridina (0,222 mL, 2,74 mmol). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregó gota a gota una disolución madre de cloroformiato 4-nitrofenílico (5,0 mL, 0,50 M) en diclorometano. Después de agitar durante 4,5 horas a temperatura ambiente, se agregó nuevamente gota a gota una disolución madre de cloroformiato 4-nitrofenílico (2,5 mL, 0,50 M) en diclorometano y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color amarillo (0,85 g, al 57%).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencilcarbamato de 4-nitrofenilo (de la Etapa 1) (0,150 g, 0,250 mmol) y diclorometano (2,5 mL). Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó una disolución madre de N,N-dimetilamina (0,15 mL, 2,0 mmol) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,065 g, al 51%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 7,58 (q ap., J = 7,79 Hz, 1H), 7,42 (t ap., J = 7,65 Hz, 1H), 7,37 (d ap., J = 7,79 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (dt ap., J = 1,58, 5,37 Hz, 1H), 6,96 (, ap. J = 2,55, 8,39 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,95 (t ap., J = 5,57 Hz, 1H), 4,42 (dddd ap., J = 5,10, 5,71, 10,20, 15,17 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 506,0848 (M+H C_{23}H_{22}BrF_{2}N_{3}O_{3} requiere 506,0885).
Preparación de los Ejemplos de referencia 302-303
292
Los compuestos de los Ejemplos 302-303 se preparan siguiendo el método del Ejemplo de referencia 301 y sustituyendo N,N-dimetilamina con la amina apropiada.
293
Ejemplo de referencia 304
294
N-3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}urea
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo 293 (0,200 g, 0,459 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 mL). Se agregó una disolución madre de 4-metilmorfolina en tetrahidrofurano (1,8 mL, 1,0 M) al recipiente de reacción y el aparato de reacción en paralelo se agitó orbitalmente (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregó una disolución madre de isocianato de trimetilsililo en tetrahidrofurano (4,0 mL, 0,2 M) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. En este momento la reacción se diluyó con tetrahidrofurano (4,0 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. Luego se lavó el sólido con tetrahidrofurano (3 x 5 mL) para proporcionar un sólido de color blanco (0,214 g, al 97%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,72 (q ap., J = 7,83 Hz, 1H), 7,55 (t ap., J = 8,06 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (t ap., J = 0,80 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,05 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478,0594 (M+H C_{21}H_{18}BrF_{2}N_{3}O_{3} requiere 478,0572).
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Ejemplo 305
295
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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296 
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Se suspendió 1-[3-(clorometil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1 de la síntesis del Ejemplo 293) (0,500 g, 1,330 mmol) en una disolución madre de N,N-dimetilamina en metanol (2,0 mL, 2,0 M) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se dividió en H_{2}O (25 mL) y acetato de etilo (25 mL). La capa acuosa se extrajo más con acetato de etilo (2 x 30 mL), y los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino (0,508 g, al 99%).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se suspendió 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona de la Etapa 1 (0,200 g, 0,521 mmol) en acetonitrilo (2,5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N-bromosuccinimida (0,097 g, 0,547 mmol) y se eliminó el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetonitrilo (100 mL). El precipitado que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con acetonitrilo (3 x 15 mL) para proporcionar un sólido amarillo (0,160 g, al 66%). La cromatografía (C-18, acetonitrilo/H_{2}O con ácido trifluoroacético al 0,1%, seguido por cromatografía sobre gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) proporcionó un sólido de color blanquecino (0,024 g, al 10%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,68 (q ap., J = 7,85 Hz, 1H), 7,58 (t ap., J = 7,65 Hz, 1H), 7,50 (d ap., J = 7,85 Hz, 1H), 7,25-7,05 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,61 (q ap., J = 12,08 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,08 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0782 (M+H C_{22}H_{21}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 463,0827).
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Ejemplo de referencia 306
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297 
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N-{4-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}acetamida
Se disolvió hidrocloruro de 1-[4-(aminometil)fenil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona (0,150 g, 0,389 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,5 mL). Se agregó una disolución madre de 4-metilmorfolina en N,N-dimetilformamida (1,5 mL, 1,0 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregó una disolución madre de cloruro de acetilo en N,N-dimetilformamida (3,0 mL, 0,2 M) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a 200 rpm durante 2 horas a temperatura ambiente. En este momento se diluyó la reacción con diclorometano (4 mL) y se trató con aproximadamente 1,8 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 0,8 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,7 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante la noche. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de una evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron más con diclorometano (3 x 5 mL) y se combinaron con el filtrado parcialmente concentrado. El filtrado resultante se concentró soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,083 g, al 50%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,59 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,48-7,29 (m, 9H), 6,55 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). ES-HRMS m/z 427,0625 (M+H C_{21}H_{19}BrN_{2}O_{3} requiere 427,0652).
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Ejemplo de referencia 307
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298 
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N-{4-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-2-hidroxiacetamida
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó aproximadamente 1,95 g de resina carbodiimida aglutinada con polímero (0,96 mmol/g) seguida por una disolución madre de ácido glicólico (5,8 mL, 0,10 M) en N,N-dimetilacetamida. Se agregaron una disolución madre de 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilacetamida (0,4 mL, 0,10 M) y N-metilmorfolina en 1,2-dicloroetano (3,9 mL, 0,10 M) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se agregó una disolución madre de hidrocloruro de 1-[4-(aminometil)fenil]-4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona en N,N-dimetilacetamida (0,05 M, 7,8 mL) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó orbitalmente a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se diluyó la reacción con 1,2-dicloroetano (8 mL) y se trató con aproximadamente 1,17 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 0,58 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,50 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de una evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con N,N-dimetilacetamida (2 x 5 mL) y se combinaron con el filtrado parcialmente concentrado. El filtrado se concentró soplando N_{2} sobre el vial mientras se calentaba (60ºC) en un bloque de reacción (KEM-Lab Parallel Reactor) y se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) lo que proporcionó un sólido de color blanquecino (0,081 g, al 21%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55-7,30 (m, 10H), 6,51 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,08 (s, 2H). ES-HRMS m/z 443,0605 (M+H C_{21}H_{19}BrN_{2}O_{4} requiere 443,0601).
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Ejemplo de referencia 308
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299 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2(1H)-ona
Se suspendieron 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,100 g, 0,303 mmol), carbonato de cesio (0,296 g, 0,909 mmol), y 4-(2-cloroetil)morfolina (0,059 g, 0,394 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La reacción se agitó a 60ºC durante la noche. Se agregó H_{2}O (25 mL) y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. El sólido se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol al 10%) para proporcionar un sólido de color blanquecino (0,040 g, al 30%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 6,93 (t ap., J = 8,39 Hz, 1H), 6,84 (t ap., J = 9,40 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,16 (t ap., J = 6,78 Hz, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,65 (t ap., J = 6,38 Hz, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,43 (s, 3H). ES-HRMS m/z 443,0743 (M+H C_{19}H_{21}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere
443,0776).
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Ejemplo de referencia 309
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300 
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3-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoato de etilo
Se suspendieron 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,50 g, 1,78 mmol) y fluoruro de cesio (0,0027 g, 0,178 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) seguido por la adición gota a gota de tetraetilorto-silicato (0,37 g, 1,78 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregó gota a gota acrilato de etilo (0,23 g, 2,32 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo resultante se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color blanco (0,62 g, al 92%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H), 6,03 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,98 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,98 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,18 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 380,0523 (M+H C_{17}H_{18}BrNO_{4} requiere 380,0492).
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Ejemplo de referencia 310
301
3-[4-(Benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoato de metilo
Se suspendieron 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (5,00 g, 17,85 mmol) y fluoruro de cesio (0,27 g, 1,78 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) seguido por la adición gota a gota de tetrametilorto-silicato (2,70 g, 17,85 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregó gota a gota acrilato de metilo (2,00 g, 23,20 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo resultante se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexanos al 10%) para proporcionar un sólido de color blanco (6,10 g, al 93%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H), 6,04 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,91 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,85 (t, J = 5,91 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 366,0350 (M+H C_{16}H_{16}BrNO_{4} requiere 366,0335).
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Ejemplo de referencia 311
302
N-[3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]-2,6-difluorobenzamida
Etapa 1
Preparación de 3,4-dibromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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303 
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Se disolvieron 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il trifluorometanosulfonato (2,00 g, 4,65 mmol), KBr (5,53 g, 46,49 mmol), y 18-corona-6 (0,10 g, 0,38 mmol) en N,N-dimetilacetamida (26 mL). Luego, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se concentró y el residuo resultante se dividió en agua (50 mL) y acetato de etilo (3 X 50 mL). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2 X 30 mL), salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexano al 10%) para proporcionar un sólido de color marrón (0,850 g, al 51%).
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Etapa 2
Preparación de 4-azido-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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304 
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Se suspendió azida de sodio (1,08 g, 16,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y una disolución madre de 3,4-dibromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) en N,N-dimetilformamida (33,0 mL, 0,33 M) y la mezcla resultante se calentó hasta 60ºC durante 4 horas. Se agregó agua helada (30 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 X 50 mL). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3 X 50 mL), salmuera (2 X 25 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo con metanol/hexano al 10%) para proporcionar un sólido de color blanquecino (3,50 g, al 98%).
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Etapa 3
Preparación de hidrocloruro de 4-amino-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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305 
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Se suspendió 4-azido-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 2) (4,00 g, 12,38 mmol) en acetato de etilo (300 mL) y se agregó Fe (2,07 g, 37,14 mmol). Se agregó una disolución madre de NH_{4}Cl en H_{2}O (300 mL, 0,2 M) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (3 X 50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38-7,29 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 7,39 Hz 1H), 5,09 (s, 2H). ES-HRMS m/z 297,0023 (M+H C_{20}H_{17}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 297,0033).
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Etapa 4
Preparación del compuesto del título
Se suspendieron 4-amino-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 3) (0,30 g, 1,01 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,002 g, 0,01 mmol) en acetonitrilo (5 mL) seguido por la adición gota a gota de trietilamina (0,2 mL, 1,41 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de ser enfriada hasta 0ºC. Se agregó gota a gota cloruro 2,6-difluorobenzoílico (0,37 g, 2,12 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 1N NaOH (10 mL). Luego, la reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) y la capa orgánica se lavó con 1N NaOH (2 X 25 mL), H_{2}O (hasta pH neutro), salmuera (50 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se sometió a cromatografía (sobre C-18, acetonitrilo/H_{2}O con ácido trifluoracético al 0,1%) para proporcionar un sólido de color blanco (0,19 g, al 43%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,49 (tt ap., J = 6,31, 8,60 Hz, 1H), 7,33-28 (m, 2H), 7,10-6,97 (m, 5H), 5,17 (s, 2H). ES-HRMS m/z 437,0083 (M+H C_{19}H_{12}BrF_{3}N_{2}O_{2} requiere 437,0107).
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Ej. 312
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306 
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3-Bromo-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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307 
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Se suspendieron 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (30,0 g, 238 mmol) y 4-bromo-2,6-difluoroanilina (49,5 g, 238 mmol) en 50 ml de 1,2-diclorobenceno en un matraz de fondo redondo, de tres cuellos de 250 ml, equipado con una sonda controladora de temperatura J-Kem, una trampa Dean-Stark y un manto calentador. La reacción se calentó a 165ºC durante 15 minutos, durante los cuales se recogió agua y algo de 1,2-diclorobenceno en la trampa Dean-Stark. Se permitió que la reacción se enfriara hasta aproximadamente 80ºC. El matraz se colocó en un baño de hielo y se agregaron aproximadamente 25 ml de tolueno y se agitó. Después de aproximadamente 10 minutos, se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó tres veces con tolueno, 3 veces con agua caliente para retirar el exceso de pirona y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color tostado (22,1 g, al 29%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,00 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 6,98 Hz, 2H), 5,97 (t, J = 0,88 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H). LC/MS, t_{r} = 1,96 minutos (acetonitrilo/agua 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 316 (M+H). ES-HRMS m/z 315,9779 (M+H calculado para C_{12}H_{8}BrF_{2}NO_{2} requiere
315,9779).
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Etapa 2
Preparación de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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308 
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Se agitó enérgicamente 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) (5,0 g, 15,8 mmol) a temperatura ambiente con bromuro de 2,4-difluorobencilo (2,23 ml, 17,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,27 g, 23,7 mmol) en 50 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante la noche, la reacción se vertió rápidamente en 900 ml de agua fría. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua y hexano. El producto se purificó usando un sistema de cromatografía de sílice Biotage usando acetato de etilo/hexanos al 20% para proporcionar un sólido de color beis (4,32 g, al 62%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (q ap., J = 6,31 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,33, 1,74 Hz, 2H), 6,91 (dt, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 2,56, 0,94 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). LC/MS, t_{r} = 3,04 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 442 (M+H). ES-HRMS m/z 442,0057 (M+H calculado para C_{19}H_{12}BrF_{4}NO_{2} requiere 442,0060).
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
Se agitó 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la Etapa 2) (500 mg, 1,13 mmol) a temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (221 mg, 1,24 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 1,5 horas. La reacción se evaporó en un rotavapor y se lavó 4 veces el sólido resultante con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (478 mg, al 92%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (q ap., J = 6,64 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 7,01 (t ap., J = 8,36 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 9,46, 2,21 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,10 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 3,17 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 520 (M+H). ES-HRMS m/z 521,9134 (M+H calculado para C_{19}H_{11}Br_{2}F_{4}NO_{2} requiere 521,9146).
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Ej. 313
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309 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se produjo esencialmente como en el Ejemplo 313, usando 2,4,6-trifluoroanilina en vez de 4-bromo-2,6-difluoroanilina. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (q ap., J = 7,79 Hz, 1H), 7,01 (dt ap., J = 8,26, 2,01 Hz, 1H), 6,95 -6,85 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,11 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,81 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 460 (M+H). ES-HRMS m/z 459,9954 (M+H calculado para C_{19}H_{11}BrF_{5}NO_{2} requiere 459,9966).
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Ej. 314
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310 
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3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona
Se sometió a reflujo 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (350 mg, 0,92 mmol) con N-clorosuccinimida (147 mg, 1,1 mmol) y ácido dicloroacético (0,038 ml, 0,46 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche. La reacción se evaporó en un rotavapor y se lavó 4 veces el sólido resultante con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (217 mg, al 57%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (q ap., J = 7,75 Hz, 1H), 7,00 (dt ap., J = 8,23, 2,05 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,78 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 416 (M+H). ES-HRMS m/z 416,0472 (M+H calculado para C_{19}H_{11}ClF_{5}NO_{2} requiere 416,0471).
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Ej. 315
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311 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona 
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312 
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Se calentó 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (9,0 g, 23,6 mmol) hasta 135ºC durante la noche con SeO_{2} (13,1 g, 118 mmol) en 75 ml de 1,4-dioxano en un recipiente a presión de vidrio hermético de 350 ml. La mezcla de reacción se enfrió y se colocó sobre un tapón de gel de sílice y se lavó con metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó y el sólido resultante se lavó con éter dietílico y se disolvió en acetato de etilo caliente. Se filtraron y retiraron las sales de Se insolubles y se evaporó la capa orgánica. Se aislaron 7,01 g (17,6 mmol) con una relación de 3:1 de aldehído respecto del alcohol deseado. La mezcla se agitó con NaBH_{4} (802 mg, 21,2 mmol) en 30 ml de metanol a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó y se utilizaron CH_{2}Cl_{2} y acetonitrilo para disolver el volumen del sólido. El sólido insoluble remanente se filtró y retiró. Se lavó 3 veces la capa orgánica con NH_{4}Cl, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El sólido resultante se lavó 3 veces con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color naranja claro (4,35 g, al 46%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,47 (t ap., J = 8,57 Hz, 2H), 7,35 (dt, J = 9,87, 2,42 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,31, 1,71 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 5,67 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,98 (s, 2H); LC/MS, t_{r} = 2,31 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95%/a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 398 (M+H).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se agitó 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) (2,1 g, 5,28 mmol) a temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (1,13 g, 6,34 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 2 horas. La reacción se evaporó en un rotavapor y se lavó 4 veces el sólido resultante con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (1,35 g, al 54%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,69 (q ap., J = 6,65 Hz, 1H), 7,20 (t ap., J = 8,36 Hz, 2H), 7,09 (t ap., J = 8,46 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,21 (s, 2H); LC/MS, t_{r} = 2,48 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 476 (M+H). ES-HRMS m/z 475,9907 (M+H calculado para C_{19}H_{11}BrF_{5}NO_{3} requiere 475,9915).
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Ej. 316
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313 
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3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona
Se sometió a reflujo 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (2,1 g, 5,28 mmol) con N-clorosuccinimida (846 mg, 6,34 mmol) y ácido dicloroacético (0,87 ml, 10,56 mmol) en 5 ml CH_{2}Cl_{2} durante la noche. La reacción se evaporó en un rotavapor y el aceite resultante se trituró con éter dietílico para obtener un sólido. El sólido se lavó 4 veces con acetonitrilo. Se realizó una cromatografía utilizando un sistema de gel de sílice Biotage con acetato de etilo/hexanos al 60%. La recuperación de la columna fue pobre, y proporcionó un sólido de color blanco (109 mg, 5%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,67 (q ap., J = 7,85 Hz, 1H), 7,24 - 7,06 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,22 (s, 2H); LC/MS, t_{r} = 2,71 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 432 (M+H). ES-HRMS m/z 432,0413 (M+H calculado para C_{19}H_{11}ClF_{5}NO_{3} requiere 432,0420).
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Ej. 317
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314 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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315 
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Se calentó 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (870 mg, 2,28 mmol) hasta 100ºC con K_{2}CO_{3} (630 mg, 4,56 mmol) en 5 ml de morfolina durante 36 horas. Se agregó la reacción a 200 ml de agua fría y el sólido resultante se lavó con agua y 50:50 de éter dietílico/hexanos y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color beis (738 mg, al 72%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (q ap., J = 7,70 Hz, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,49 (d, J = 10,47 Hz, 2H), 5,96 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,83 (t, J = 4,83 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 4,84 Hz, 4H), 1,99 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 3,09 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 449 (M+H). ES-HR/MS m/z 449,1485 (M+H calculado para C_{23}H_{20}F_{4}N_{2}O_{3} requiere 449,1483).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se agitó 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) (500 mg, 1,12 mmol) a temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (236 mg, 1,33 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 2 horas. La reacción se evaporó en un rotavapor y el aceite resultante se trituró con éter dietílico para obtener un sólido. El sólido se lavó 4 veces con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (171 mg, al 29%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (q ap., J = 7,74 Hz, 1H), 6,96 (t ap., J = 8,39 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 9,46, 2,28 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 10,74 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,84 (t, J = 4,84 Hz, 4H), 3,20 (t, J = 4,83 Hz, 4H), 2,07 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 3,18 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 527 (M+H). ES-HRMS m/z 527,0570 (M+H calculado para C_{23}H_{19}BrF_{4}N_{2}O_{3} requiere 527,0588).
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Ej. 318
316 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 317, utilizando 1-metilpiperazina en vez de morfolina. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (q ap., J = 7,79 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 8,19, 1,88 Hz, 1H), 6,86 (dt ap., J = 9,44, 2,48 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,72 (br s, 4H), 3,51 (d, J = 11,27 Hz, 2H), 3,07 (br s, 2H), 2,85 (d, J = 4,29 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,50 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 540 (M+H). ES-HRMS m/z 540,0930 (M+H calculado para C_{24}H_{22}BrF_{4}N_{3}O_{2} requiere 540,0904).
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Ej. 320
317 
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3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agitó a reflujo 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,3 g, 2,82 mmol) con N-clorosuccinimida (451 mg, 3,38 mmol) y ácido dicloroacético (0,17 ml, 1,41 mmol) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche. La LC-MS mostró una compleción del 33%. Se agregó más N-clorosuccinimida (271 mg, 2,23 mmol) y se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se evaporó en un rotavapor y el aceite resultante se trituró con acetato de etilo para obtener un sólido. El sólido se lavó 4 veces con acetato de etilo y éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (606 mg, al 43%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (br q, J = 7,74 Hz, 1H), 7,33 (br t, J = 9,00 Hz, 1H), 7,16 (br t, J = 7,65 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 11,81 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,61 (br m, 4H), 3,25 (br m, 4H), 3,21 (br s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,45 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 496 (M+H). ES-HRMS m/z 496,1400 (M+H calculado para C_{24}H_{22}ClF_{4}N_{3}O_{2} requiere 496,1409).
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Ejemplo 321
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318 
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3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 317, utilizando dimetilamina en vez de morfolina. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (q, J = 7,74 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,32, 1,61 Hz, 1H), 6,85 (dt ap., J = 9,54, 2,41 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 11,01 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 3,35 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485,0447 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{4}N_{2}O_{2} requiere 485,0482).
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Ejemplo 322
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319 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo 317, utilizando 2-(metilamino)etanol en vez de morfolina.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (q, J = 7,74 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,24, 1,66 Hz, 1H), 6,85 (dt ap., J = 9,49, 2,37 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 11,01 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,77 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,78 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,96 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515,0576 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{4}N_{2}O_{3} requiere 515,0588).
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Ejemplo 323
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320 
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3-Bromo-1-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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321 
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Se calentó 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (Etapa 2 anterior) (10,0 g, 26,2 mmol) hasta 45ºC con KOSiMe_{3} (10,08 g, 78,6 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano durante 4 días. La reacción se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se lavó con 1N HCl y agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido se agitó en acetato de etilo/hexanos al 60% caliente y se filtró para proporcionar un sólido de color blanco, que se secó in vacuo para obtener un sólido blanco (3,79 g, al 38%). Se descubrió que el filtrado contenía una mezcla del producto deseado y el regioisómero sustituido en orto. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (q ap., J = 7,70 Hz, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 2H), 6,34 (d, J = 9,40 Hz, 2H), 6,05 (s ap., 2H), 5,06 (s, 2H), 2,01 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,80 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 380 (M+H). ES-HRMS m/z 380,0926 (M+H calculado para C_{19}H_{13}F_{4}NO_{3} requiere
380,0904).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se agitó 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) (3,73 g, 8,14 mmol) como una suspensión a temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (1,52 g, 8,55 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche. La LC-MS mostró un 60% de material inicial. El sólido se filtró y se retiró, se disolvió en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}/N,N-dimetilformamida y se agitó con más N-bromosuccinimida (0,76 g, 4,28 mmol) durante la noche. La LC-MS mostró el producto tri-bromado como el producto principal. La reacción se vertió en agua y se extrajo con n-butanol. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron en un rotavapor y el sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (873 mg, al 17%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (q ap., J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 4,86, 2,11 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,48, 1,84 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,08 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 3,26 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 616 (M+H). ES-HRMS m/z 615,8234 (M+H calculado para C_{19}H_{10}Br_{3}F_{4}NO_{3} requiere 615,8200).
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Ejemplo de referencia 324
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322 
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2-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorofenoxi}acetamida
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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323 
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Se calentó 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (anterior) (7,5 g, 16,3 mmol) hasta 45ºC con KOSiMe_{3} (10,08 g, 78,6 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano durante 48 horas. La reacción se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se lavó con 1N HCl y agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó para proporcionar un aceite de color negro. El aceite se disolvió en acetato de etilo. Se formó un precipitado al estacionarlo, que se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó in vacuo para obtener un sólido de color blanco (2,80 g, al 37%). El filtrado mostró la presencia del producto deseado y su regioisómero sustituido en orto. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 8,77, 2,19 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,66 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,92 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 458 (M+H). ES-HRMS m/z 457,9995 (M+H calculado para C_{19}H_{12}BrF_{4}NO_{3} requiere 458,0009).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se agitó enérgicamente 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) (500 mg, 1,09 mmol) con 2-bromoacetamida (196 mg, 1,43 mmol) y K_{2}CO_{3} (282 mg, 2,05 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 24 horas. Se vertió rápidamente la reacción en agua fría y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, acetonitrilo y éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (289 mg, al 51%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,33 (dt, J = 10,07, 2,15 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,53, 1,88 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,54 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,70 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515,0245 (M+H calculado para C_{21}H_{15}BrF_{4}N_{2}O_{4} requiere 515,0224).
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Ejemplo de referencia 325
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324 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de referencia 324. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 10,04, 2,19 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,68, 1,84 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,67 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,92 (t, J = 4,86 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,77 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,83 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,81 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502,0291 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{4}NO_{4} requiere 502,0272).
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Ejemplo 326
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325 
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3-Bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroximetil)bencil]oxi}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroximetil)bencil]oxi}-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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326 
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Se disolvió 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 1) (3,0 g, 12,65 mmol) en N,N-dimetilformamida y se enfrió hasta 0ºC. Se agregaron trifenilfosfina (3,98 g, 15,18 mmol) y azodicarboxilato dietílico (2,39 ml, 15,18 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó 1,2-bis(hidroximetil)-4-fluorobenceno (2,57 g, 16,44 mmol)y se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La LC-MS mostró solamente un producto, no una mezcla de regioisómeros, como se esperaba. La reacción se agregó a agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. Se utilizó una columna de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 60% como eluyente. El producto deseado se obtuvo con una impureza sustancial. Se utilizó otra columna de sílice Biotage usando acetato de etilo/hexanos al 30% para obtener el producto puro. El aceite resultante se trituró con éter dietílico para obtener un sólido de color blanco (720 mg, al 15%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 9,62, 2,51 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 3H), 6,03 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,81 (br s, 1H), 2,02 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,37 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC ), ES-MS m/z 376 (M+H). ES-HR/MS m/z 376,1181 (M+H calculado para C_{20}H_{16}F_{3}NO_{3} requiere 376,1155). La identidad del isómero posicional se determinó a partir de experimentos hmbc (experimento de correlación de enlace múltiple heteronuclear), 2-D NMR (experimentos de resonancia magnética nuclear en 2 dimensiones) usando H a C 2- y acoplamiento de triple enlace.
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se agitó 1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroximetil)bencil]oxi}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) (350 mg, 0,93 mmol) a temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (199 mg, 1,12 mmol) en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 1,5 horas. La reacción se evaporó en un rotavapor y se lavó 4 veces el sólido resultante con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (197 mg, al 47%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53-7,43 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9,46, 2,62 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,28 (br s, 1H), 2,10 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,38 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454,0247 (M+H calculado para C_{20}H_{15}BrF_{3}NO_{3} requiere
454,0260).
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Ejemplo 327
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327 
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3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroximetil)bencil]oxi}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agitó a reflujo 1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroximetil)bencil]oxi}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 1 anterior) (275 mg, 0,73 mmol) con N-clorosuccinimida (117 mg, 0,88 mmol) y ácido dicloroacético (0,03 ml, 0,36 mmol) en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche. La reacción se evaporó en un rotavapor y el sólido resultante se lavó 4 veces con acetato de etilo y éter dietílico y se secó in vacuo para obtener un sólido de color blanco (65,5 mg, al 22%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 9,38, 2,52 Hz, 1H), 7,12 -7,04 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,29 (br s, 1H), 2,11 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,32 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 410 (M+H). ES-HRMS m/z 410,0755 (M+H calculado para C_{20}H_{15}ClF_{3}NO_{3} requiere 410,0765).
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Ejemplo 328
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328 
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3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
Etapa 1
Preparación de 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-2-metilbenzoato de metilo
329
Se suspendieron 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (72,6 g, 576 mmol) y metil-3-amino-2-metilbenzoato (100 g, 605 mmol) en 75 ml de 1,2-diclorobenceno en un matraz de fondo redondo, de tres cuellos de 500 ml, equipado con una sonda controladora de temperatura J-Kem, una trampa Dean-Stark y un manto calentador. La reacción se calentó a 165ºC durante 15 minutos, durante los cuales se recogió agua y algo de 1,2-diclorobenceno en la trampa Dean-Stark. Se permitió que la reacción se enfriara hasta aproximadamente 80ºC. El matraz se colocó en un baño de hielo y se agregaron aproximadamente 300 ml de tolueno y se agitó. Después de aproximadamente 30 minutos, se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó tres veces con tolueno, 3 veces con agua caliente para eliminar el exceso de pirona y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color tostado (44,6 g, al 28%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,66 (br s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,72, 1,28 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,78, 1,34 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 2,41, 0,69 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 1,85 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 274 (M+H). ES-HRMS m/z 274,1078 (M+H calculado para C_{15}H_{15}NO_{4} requiere 274,1074).
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Etapa 2
Preparación de 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoato de metilo 
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330 
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Se agitó enérgicamente metil-3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-2-metilbenzoato (de la Etapa 1) (42,0 g, 154 mmol) a temperatura ambiente con bromuro 2,4-difluorobencílico (19,7 ml, 154 mmol) y K_{2}CO_{3} (31,8 g, 231 mmol) en 250 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante la noche, la reacción se vertió en 1 L de agua fría. La disolución se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron. El producto se llevó a la siguiente Etapa como un aceite en bruto (60,4 g, al 85%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (dd, J = 7,85, 1,28 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 5,98 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 2,69, 0,81 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,96 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 400 (M+H). ES-HRMS m/z 400,1341 (M+H calculado para C_{22}H_{19}F_{2}NO_{4} requiere 400,1355).
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Etapa 3
Preparación de ácido 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico 
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331 
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3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoato de metilo (de la Etapa 2) (60,0 mg, 150 mmol) se agitó con 2,5 N NaOH (120 ml, 300 mmol) en 375 ml de tetrahidrofurano y 75 ml de agua a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidificó con 1 N HCl, se agregaron 350 ml de agua y la disolución se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (33,8 g, al 58%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, J = 7,92, 1,20 Hz, 1H), 7,43 (q ap., J = 7,70 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,81, 1,21 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 6,17 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 2,55, 0,81 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,61 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 386 (M+H). ES-HR/MS m/z 386,1228 (M+H calculado para C_{21}H_{17}F_{2}NO_{4} requiere 386,1198).
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Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico 
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332 
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Se agitó ácido 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico (de la Etapa 3) (23,0 g, 59,7 mmol) a temperatura ambiente con N-bromosuccinimida (12,74 g, 71,6 mmol) en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 2 horas. La reacción se evaporó en un rotavapor y el sólido resultante se agitó en acetonitrilo durante 1 hora, se lavó 7 veces con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (19,14 g, al 69%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,87 (dd, J = 7,52, 1,61 Hz, 1H), 7,67 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 9,87, 2,54 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,50, 1,67 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,86 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,69 minutos (acetonitrilo agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464,0284 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{2}NO_{4} requiere 464,0304).
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Etapa 5
Preparación del compuesto del título
Se disolvió ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico (la Etapa 4 anterior) (500 mg, 1,08 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agregó 4-(2-aminoetil)morfolina (170 \mul, 1,29 mmol), seguida, en orden, por EDCI (247 mg, 1,29 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (174 mg, 1,29 mmol) y trietilamina (301 \mul, 2,16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió repentinamente con NH_{4}Cl y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El aceite resultante se trituró con éter dietílico/hexano para obtener un sólido, que se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (472 mg, al 76%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (q ap., J = 7,79 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,65, 1,01 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,65, 0,81 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 8,26, 1,61 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 9,42, 2,32 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 5,04 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,73 (t, J = 4,53 Hz, 4H), 3,68 - 3,47 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 4,33 Hz, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,27 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 576 (M+H). ES-HRMS m/z 576,1313 (M+H calculado para C_{27}H_{28}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 576,1304).
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Ejemplos 329-337
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente conforme al procedimiento establecido para el Ejemplo 328:
333 
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Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos 329-337
335
336 
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337
Ejemplo 338
338
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se enfrió ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico (Etapa 4 anterior) (2,0 g, 4,31 mmol) hasta 0ºC en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 19,5 ml de 1M BH_{3}\cdotTHF en tetrahidrofurano y se agitó durante la noche, permitiendo que la temperatura se eleve hasta temperatura ambiente. Se enfrió nuevamente la reacción hasta 0ºC y se agregaron astillas de hielo para enfriar repentinamente la reacción. La suspensión se extrajo 3 veces con una mezcla de acetato de etilo/tetrahidrofurano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco (1,73 g, al 89%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,67 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 10,74, 2,42 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,46, 1,88 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,38 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,29 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), LC/MS, t_{r} = 2,64 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 450 (M+H). ES-HRMS m/z 450,0480 (M+H calculado para C_{21}H_{18}BrF_{2}NO_{3} requiere 450,0511).
Ejemplo 339
339
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metoxietil)-2-metilbenzamida
Etapa 1
Preparación de ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico
340 
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Se sometió a reflujo ácido 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico (Etapa 3 anterior) (10,0 g, 25,9 mmol) con N-clorosuccinimida (4,15 g, 31,1 mmol) y ácido dicloroacético (1,06 ml, 12,9 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche. La reacción se evaporó en un rotavapor y el sólido resultante se agitó en acetonitrilo durante 30 minutos, se lavó 4 veces con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (8,3 g, al 78%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (dd, J = 7,15, 1,92 Hz, 1H), 7,72 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 3H), 7,22 (dt, J = 8,47, 2,01 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,64 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 420 (M+H). ES-HRMS m/z 420,0806 (M+H calculado para C_{21}H_{16}ClF_{2}NO_{4} requiere 420,0809).
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Etapa 5
Preparación del compuesto del título
Se disolvió ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico (de la Etapa 1 anterior) (500 mg, 1,19 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agregó 2-metoxietilamina (129 \mul, 1,49 mmol), seguido, en orden, por EDCI (286 mg, 1,49 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (202 mg, 1,49 mmol) y trietilamina (332 \mul, 2,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió repentinamente con NH_{4}Cl y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El sólido resultante se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (401 mg, al 71%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap., J = 7,74 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,98 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,23, 1,66 Hz, 1H), 6,87 (dt, J = 9,51, 2,46 Hz, 1H), 6,35 (br s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,56 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 477 (M+H). ES-HRMS m/z 477,1363 (M+H calculado para C_{24}H_{23}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 477,1387).
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Ejemplo 340
341
3-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,2-dimetilbenzamida
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 337, en el que se utilizó metilamina como amina, y el producto se obtuvo con un rendimiento de un 73%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,37 (d ap., J = 4,64 Hz, 1H), 7,72 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 8,54, 1,61 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,79 (d, J = 4,43 Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,46 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 433 (M+H). ES-HRMS m/z 433,1163 (M+H calculado para C_{22}H_{19}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 433,1125).
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Ejemplo 341
342
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-2-metilbenzamida
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito para, en el que se utilizó etanolamina como amina, y el producto se obtuvo con un rendimiento de un 65%. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (t, J = 5,51 Hz, 1H), 7,67 (q ap., J = 7,88 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,39, 1,66 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,34 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 463 (M+H). ES-HRMS m/z 463,1220 (M+H calculado para C_{23}H_{21}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 463,1231).
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Ejemplo 342
343
3-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzamida
Se agitó ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzoico (Etapa 1 anterior) (500 mg, 1,19 mmol) con 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (251 mg, 1,43 mmol) y N-metilmorfolina (392 \mul, 3,57 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 2,5 ml de NH_{4}OH y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se diluyó con tetrahidrofurano y acetato de etilo y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}, 1 N HCl, y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se secó in vacuo para obtener un sólido de color blanco (313 mg, al 63%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,87 (br s, 1H), 7,66 (q, J = 7,83 Hz, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,44 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 419 (M+H). ES-HRMS m/z 419,0963 (M+H calculado para C_{21}H_{17}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 419,0969).
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Ejemplo de referencia 343
344
4-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitrilo
Etapa 1
Preparación de 1-óxido de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridina
345
Se combinaron alcohol 2,4-difluorobencílico (100 g, 0,694 mol) y N-óxido de 4-nitropiridina (98 g, 0,700 mol) con 250 g Cs_{2}CO_{3} (1,1 eq) en 2,5 L de dimetilformamida anhidra y se calentó hasta 80ºC con agitación. A la reacción le siguió una ^{19}F-NMR (mezcla de reacción en bruto con referencia D_{2}O externa) y se completó después de 40 hs. La mezcla se filtró en caliente; el producto se cristalizó al enfriarse. Se recogieron 90,21 g (al 55%) de placas de color blanco mediante filtración y lavado con éter dietílico. El licor madre se diluyó con 2,5 L de éter dietílico y se almacenó en el congelador durante una noche, produciendo una segunda cosecha de 68,76 g (al 41%, rendimiento combinado 96%) ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (m, 2 H), 7,61 (cuarteto, J = 8,45 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 10,37 Hz,1H), 7,12, (t, J = 8,45 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,06 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,43 (quinteto, J = 7,78 Hz, 1F), -113,82 (cuarteto, J = 9,55 Hz, 1F). LC/MS t_{r} = 3,90 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 238 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-piridin-2(1H)-ona (7)
346
Se combinaron 1-óxido de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridina (de la Etapa 1) (30,0 g, 0,127 mol), acetato de potasio anhidro (25 g, 0,25 mol), anhídrido acético (25 g, 0,25 mol), y 10 ml de ácido acético en un matraz de fondo redondo con agitación superior y se calentaron hasta 130ºC durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo vacío, los sólidos se disolvieron en 95 ml de acetonitrilo: 5 ml de agua, se filtraron a través de carbón y se vertieron en 600 ml de hielo con agitación. Se permitió que la mezcla reposara durante la noche a temperatura ambiente, luego se recogieron 9,62 g (al 30%) de producto mediante filtración en forma de sólido de color marrón medio (adecuado para la siguiente Etapa sin purificación). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,10 (s, 1H), 7,59 (cuarteto, J = 9,91 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 10,36 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 5,83 (m, 2H), 5,02 (s, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,57(quinteto, J = 7,66 Hz, 1F) -113.88 (cuarteto, J = 8,93 Hz, 1F). LC/MS t_{r} = 4,29 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 238 (M+H).
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Etapa 3
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona 
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347 
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Se agitó 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 2) (8,60 g, 36,3 mmol) en 150 ml dimetilformamida y se trató con N-clorosuccinimida (5,4 g, 39,9 mmol). Después de 15 horas, se recogió el precipitado mediante filtración (5,11 g, al 52%) proporcionando un sólido de color blanco lustroso. El licor madre se diluyó en 500 ml con éter dietílico, proporcionando 2,47 g (al 25%) en una segunda cosecha. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 7,60 (cuarteto, J = 6,34 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 10,08, 2,21 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 8,65, 1,79 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,58 (quinteto, J = 7,75 Hz, 1F), -113,68 (cuarteto, J = 8,68 Hz, 1F). LC/MS t_{r} = 4,47 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 272, 274 3:1 (M+H).
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Etapa 4
Preparación del compuesto del título
Se combinó 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 3) (3,25 g, 11,9 mmol) con Cs_{2}CO_{3} (3,93 g, 12,1 mmol) en 50 ml de dimetilformamida y se calentó a 70ºC, agitando bajo nitrógeno. Se agregó 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (1,83 g, 11,9 mmol). Después de 4 horas, la mezcla se filtró, se concentró in vacuo, se lavó tres veces con ciclohexano caliente, se disolvió en tetrahidrofurano, se trató con MgSO_{4} y carbón y se filtró. La disolución se evaporó dejando un sólido blanco fino (3,99 g, al 82%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (d, J = 7,59 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,65 (cuarteto, J = 6,77, 1H), 7,34 (dt, J = 9,81, 2,71 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,59, 2,50 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,17 (quinteto, J = 8,97 Hz, 1F), -113,51(cuarteto, J = 9,53 Hz, 1F), -116,32 (d, J = 7,69 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,51 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 409 (M+H). ES-HRMS m/z 409,0351 (M+H calculado para C_{19}H_{10}ClF_{4}N_{2}O_{2} requiere 409,0361).
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Ejemplo de referencia 344
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348 
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Hidrocloruro de 1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencilcarbamato de terc-butilo 
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349 
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Se combinaron 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitrilo (2,84 g, 6,95 mmol), di-t-butil-dicarbonato (3,18 g, 14,6 mmol), y cloruro de níquel(II) (0,90 g, 6,95 mmol) con 40 ml de metanol y 40 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron hasta 0ºC agitando en baño de hielo. Se agregó borohidruro de sodio (1,33 g, 35,2 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 10 minutos para controlar la formación de espuma, y se agitó la reacción 1 hora. Se requirió borohidruro de sodio adicional (0,50 g, 13,2 mmol) para forzar la compleción de la reacción mediante LC. A su compleción, persistió un cambio de color de amarillo a negro. La mezcla se filtró a través de un lecho de carbón colocado en capas sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó hasta sequedad. Se eliminó el exceso de di-t-butil-dicarbonato y el subproducto t-butanol mediante el calentamiento repetido con agua hasta 80ºC in vacuo, proporcionando el producto como un fino polvo de color blanco (3,11 g, al 87%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,65 (cuarteto, J = 6,73 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,73 Hz,1H), 7,34, (dt, J = 10,05, 2,51 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,18 (d, J = 5,68 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,26 (quinteto, J = 6,91 Hz, 1F), -113,53(cuarteto, J = 7,73 Hz, 1F), -120,32 (d, J = 8,91 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,90 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 513 (M+H). ES-HRMS m/z 513,1164 (M+H calculado para C_{24}H_{22}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 513,1199).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se disolvió 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencilcarbamato terc-butílico (de la Etapa 3) (1,39 g, 2,71 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y se trató con 4 ml de ácido clorhídrico concentrado. La disolución se evaporó y se secó in vacuo hasta lograr un sólido blanco fino (1,20 g, al 99%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,65 (cuarteto, J = 7,62, 1H), 7,50 (d, J = 9,25 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 10,50, 2,45 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,38, 2,55 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 4,97-3,14 (v br s, 3H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,21 (quinteto, J = 7,77 Hz, 1F), -113,51(cuarteto, J = 8,95 Hz, 1F), -119,56 (d, J = 9,44 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 4,33 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 413 (M+H). ES-HRMS m/z 413,0712 (M+H calculado para C_{19}H_{14}ClF_{4}N_{2}O_{2} requiere 413,0674).
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Ejemplo de referencia 345
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350 
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Hidrocloruro de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,6-difluoro-4-[(metilamino)metil]fenil}piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil(metil)carbamato terc-butílico 
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351 
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Se combinaron 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencilcarbamato terc-butílico (de la Etapa 1) (252 mg, 0,491 mmol) y yodometano (75 mg, 0,528 mmol) en 8 ml de dimetilformamida anhidra. Se agregó hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (30 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó NH_{4}Cl acuoso saturado (4 ml) seguido de 20 ml de agua y el producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto como un polvo blanco (208 mg, al 80%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,87 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,64 (cuarteto, J = 6,66 Hz, 1H), 7,32, (dt, J = 9,39, 3,29 Hz, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,94 Hz, 1), 5,38 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,40 (br m, 9H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,25 (quinteto, J = 8,93 Hz, 1F), -113,53(cuarteto, J = 9,73 Hz, 1F), -119,89 (d, J = 9,35 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 6,16 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético 0,05%, a lo largo de 6 minutos, luego acetonitrilo al 95% durante 2 minutos, a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 527 (M+H). ES-HRMS m/z 527,1338 (M+H calculado para C_{25}H_{24}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 527,1355).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se sometió 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil(metil)carbamato terc-butílico (de la Etapa 1) (188 mg, 0,357 mmol) a las condiciones de la Etapa 2, proporcionando un sólido blanco fino (165 mg, al 100%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,30 (br s, 2H), 7,89 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 7,65 (cuarteto, J = 7,64, 1H), 7,55 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 9,93, 2,57 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,49, 2,48 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,20 (quinteto, J = 7,56 Hz, 1F), -113,52(cuarteto, J = 9,67 Hz, 1F), -119,21 (d, J = 8,79 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 4,30 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 427 (M+H). ES-HRMS m/z 427,0816 (M+H calculado para C_{20}H_{16}ClF_{4}N_{2}O_{2} requiere 427,0831).
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Ejemplo de referencia 346
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352 
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Hidrocloruro de 3-cloro-1-(4-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante analogía directa con, reemplazando yodometano con bromociclopropilmetano y ampliando el tiempo de reacción a 6 horas en la Etapa 1.
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Etapa 1
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353 
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4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil(ciclopropilmetil)carbamato 1 terc-butílico
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,89 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65 (cuarteto, J = 6,81 Hz, 1H), 7,33, (dt, J = 9,90, 2,26 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,90 Hz, 1), 5,38 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,10 (br s, 2H), 1,36 (m, 9H), 0,97 (br s, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,18 (m, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,25 (quinteto, J = 7,77 Hz, 1F), -113,54 (cuarteto, J = 9,02 Hz, 1F), -120,24(m, 2F). LC/MS t_{r} = 5,99 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético 0,05%, a lo largo de 6 minutos, luego acetonitrilo al 95% durante 2 minutos, a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 567 (M+H). ES-HRMS m/z 567,1653 (M+H calculado para C_{28}H_{28}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 567,1668).
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Etapa 2
Compuesto del título
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (br s, 2H), 7,87 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,33 (dt, J = 9,93, 2,65 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,36, 2,32 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,22 (br s, 2H), 2,82 (br s, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,25 (quinteto, J = 7,69 Hz, 1F), -113,54 (cuarteto, J = 9,35 Hz, 1F), -120,24 (m, 2F). LC/MS t_{r} = 4,55 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 467 (M+H). ES-HRMS m/z 467,1119 (M+H calculado para C_{23}H_{20}ClF_{4}N_{2}O_{2} requiere 467,1144).
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Ejemplo de referencia 347
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354 
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4-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluoro-N,N-dimetilbenzamida
Etapa 1
Preparación de 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzamida 
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355 
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Se combinaron 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitrilo (540 mg, 1,32 mmol) y trimetilsilonato de potasio al 90% (375 mg, 2,63 mmol) en 8 ml de tolueno anhidro y se calentó a reflujo con agitación. Después de 10 minutos, se dejó enfriar la mezcla y luego se dividió en cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron in vacuo. El producto en bruto se absorbe en tetrahidrofurano y se filtró a través de carbón colocado en forma de capa sobre gel de sílice, y la disolución se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un polvo blanco (468 mg, al 83%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,22 (br s, 2H), 7,92 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,45, 2H), 7,65 (cuarteto, J = 8,40 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 10,09, 2,58 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,72, 2,30 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,21 (quinteto, J = 7,43 Hz, 1F), -113,52(cuarteto, J = 9,62 Hz, 1F), -118,74 (d, J = 8,88 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 4,67 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético 0,05%, a lo largo de 6 minutos, luego acetonitrilo al 95% durante 2 minutos, a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 427 (M+H). ES-HRMS m/z 427,0454 (M+H calculado para C_{19}H_{12}ClF_{4}N_{2}O_{3} requiere 427,0467).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se sometió 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzamida (de la Etapa 1) (243 mg, 0,357 mmol) a las condiciones de la Etapa 1, con la excepción de que se utilizaron dos equivalentes de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral y yodometano en vez de uno (46 mg, 0,69 mmol y 103 mg, 0,724 mmol respectivamente). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,66 (cuarteto, J = 7,33, 1H), 7,44 (d, J = 7,59 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 9,88, 2,63 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,35, 2,06 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,22 (quinteto, J = 8,10 Hz, 1F), -113,53(cuarteto, J = 9,18 Hz, 1F), -118,88 (d, J = 7,77 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,13 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 455 (M+H). ES-HRMS m/z 455,0791 (M+H calculado para C_{21}H_{16}ClF_{4}N_{2}O_{3} requiere 455,0780).
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Ejemplo de referencia 348
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356 
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4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-5-metoxibenzonitrilo
Etapa 1
Preparación de 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo 
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357 
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Se combinaron 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitrilo (522 mg, 1,28 mmol) y trimetilsilonato de potasio al 90% (655 mg, 4,60 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogió la sal de potasio precipitada mediante filtración, se lavó con un mínimo de tetrahidrofurano, y se secó in vacuo. Se disolvió una porción de esta sal (275 mg, 0,618 mmol) en 5 ml de agua, se ajustó el pH por debajo de 6 con ácido clorhídrico concentrado, se recogió el producto por filtración, se lavó con agua, se secó por absorción bajo un manto de nitrógeno seco, y se secó aun más in vacuo durante la noche (251 mg, al 100%, al 98% en general). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,46 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,67 (cuarteto, J = 6,76 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,76, 1H), 7,364, (dt, J = 10,18, 2,37 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,17 (br t, J = 8,75, 1H), 6,74 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta-109,26 (quinteto, J = 8,50 Hz, 1F), -113,52 (cuarteto, J = 9,29 Hz, 1F), -118,06 (d, J = 9,38 Hz, 1F). LC/MS t_{r} = 5,13 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético 0,05%, a lo largo de 6 minutos, luego acetonitrilo al 95% durante 2 minutos, a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 407 (M+H). ES-HRMS m/z 407,0381 (M+H calculado para C_{19}H_{11}ClF_{3}N_{2}O_{3} requiere 407,0405).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
La sal de potasio de 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (de la Etapa 1) (273 mg, 0,614 mmol) se agitó en 5 ml de dimetilformamida anhidra bajo nitrógeno. Se agregó yodometano (93 mg, 0,66 mmol) y la agitación continuó durante 2 hs. La mezcla se diluyó hasta 50 ml con agua enfriada con hielo, y se recogió el precipitado blanco por filtración. El precipitado se lavó tres veces con agua, se dejó secar por absorción bajo un manto de nitrógeno y se secó más in vacuo durante la noche (242 mg, al 87%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,73 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 9,90, 2,39 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,75, 2,47 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,24 (quinteto, J = 7,85 Hz, 1F), -113,54 (cuarteto, J = 9,83 Hz, 1F), -118,33 (d, J = 7,77 Hz, 1F). LC/MS t_{r} = 5,40 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 421 (M+H). ES-HRMS m/z 421,0522 (M+H calculado para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{2}O_{3} requiere 421,0561).
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Ejemplo de referencia 349
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358 
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N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}urea
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
Se disolvió hidrocloruro de 1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (162 mg, 0,361 mmol) en 4 ml de ácido acético acuoso al 50% y se trató con cianato de potasio (59 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó 2 hs, luego se diluyó la mezcla hasta alcanzar 50 ml con agua fría, y el producto en bruto, contaminado con la acetamida, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con etanol al 20% en hexano luego etanol al 40% en hexano. Las fracciones al 50% se unieron mediante TLC (cromatografía de capa fina) y se evaporaron, proporcionando el producto como un fino polvo blanco (65 mg, al 40%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,87 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,64 (cuarteto, J = 6,53 Hz, 1H), 7,33, (dt, J = 9,47, 1,99 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,76 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,65 (br s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,22 (m, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,22 (quinteto, J = 7,86 Hz, 1F), -113,51 (cuarteto, J = 9,40 1F), -120,65 (d, J = 8,75 Hz, 2). LC/MS t_{r} = 4,85 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 456 (M+H).
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Ejemplo de referencia 350
359
Acetato de 2-({4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}amino)-1,1-dimetil-2-oxoetilo
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
Se disolvió hidrocloruro de 1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (225 mg, 0,501 mmol) en una disolución de 10 ml de tetrahidrofurano y trietilamina (111 mg, 1,10 mmol). Se agregó cloruro de 2-acetoxi-2-metil-propionilo (85 mg, 0,516 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de dividirlo entre cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron in vacuo, proporcionando el producto como un fino polvo blanco (254 mg, al 94%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (t, J = 6,16 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 7,65 (cuarteto, J = 7,24 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 10,04, 2,49 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,93 2H), 2,02 (s, 3H), 1,48(s, 6H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,26 (quinteto, J = 9,00 Hz, 1F), -113,52 (cuarteto, J = 9,52 Hz, 1F), -120,62 (d, J = 9,09 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,43 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 541 (M+H). ES-HRMS m/z 541,1128 (M+H calculado para C_{25}H_{22}ClF_{4}N_{2}O_{5} requiere 541,1148).
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Ejemplo de referencia 351
360
N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}acetamida
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 350, sustituyendo cloruro de 2-acetoxi-2-metil-propionilo (128 mg, al 96%) por cloruro de acetilo (24 mg, 0,30 mmol). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,64 (cuarteto, J = 8,01 Hz, 1H), 7,33, (dt, J = 9,87, 2,25 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 1,88 (s, 3H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,22 (quinteto, J = 8,04 Hz, 1F), -113,52 (cuarteto, J = 9,91 Hz, 1F), -120,43 (d, J = 8,77 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,04 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 555 (M+H). ES-HRMS m/z 455,0824 (M+H calculado para C_{21}H_{16}ClF_{4}N_{2}O_{3} requiere 455,0780).
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Ejemplo de referencia 352
361
N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}-2-metoxiacetamida
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 350, sustituyendo cloruro de 2-acetoxi-2-metil-propionilo (124 mg, al 78%) por cloruro de 2-metoxi-acetilo (45 mg, 0,415 mmol). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (t, J = 6,77 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,67 (cuarteto, J = 7,67 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 10,03, 2,36 Hz, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,28 Hz, 2H), 3,91(s, 2H), 3,35 (s, 3 H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,23 (quinteto, J = 8,29 Hz, 1F), -113,50 (cuarteto, J = 9,36 Hz, 1F), -120,43 (d, J = 9,07 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,13 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485,0856 (M+H calculado para C_{22}H_{18}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 485,0886).
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Ejemplo de referencia 353
362
N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}-2-furamida
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 350, sustituyendo cloruro de 2-acetoxi-2-metil-propionilo por cloruro de furoilo (62 mg, 0,48 mmol). Rendimiento: 142 mg, al 85%. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (t, J = 6,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,69, 0,80 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 8,46, 6,80 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 10,00, 2,81 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,18 (ddt, J = 8,58, 2,30, 1,07 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,52, 0,77 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 3,16, 1,73 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,13 Hz, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,23 (quinteto, J = 7,65 Hz, 1F), -113,50(cuarteto, J = 9,84 Hz, 1F), -120,29 (d, J = 9,41 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,32 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507,0716 (M+H calculado para C_{24}H_{16}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 507,0729).
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Ejemplo de referencia 354
363
N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}-1H-imidazol-4-carboxamida
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
Se disolvió hidrocloruro de 1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,334 mmol) en una disolución de 4 ml de tetrahidrofurano y trietilamina (35 mg, 0,35 mmol). Se combinaron ácido 4-imidazolcarboxílico (62 mg, 0,56 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (90 mg, 0,67 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (128 mg, 0,668 mmol), y trietilamina (100 mg, 0,989 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y se agitó bajo nitrógeno. Se agregó la disolución que contenía hidrocloruro de 1-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona en una porción, enjuagando con 2 ml de tetrahidrofurano. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante la noche, luego la reacción se vertió en 90 ml de agua helada, y el producto se recogió por filtración y se secó in vacuo (254 mg, al 94%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,55 (br s, 1H), 8,73 (t, J = 6,57 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35, (dt, J = 10,04, 2,54 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,47 (m, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,26 (quinteto, J = 7,87 Hz, 1F), -113,52 (cuarteto, J = 9,30 Hz, 1F), -120,59 (d, J = 9,21 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 4,48 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507,0818 (M+H calculado para C_{23}H_{16}ClF_{4}N_{4}O_{3} requiere 507,0842).
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Ejemplo de referencia 355
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364 
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N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}-5-oxoprolinamida
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 354, sustituyendo ácido 4-imidazolcarboxílico por ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (t, J = 6,08 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,65 (qr, J = 7,57, 1H), 7,34, (dt, J = 9,32, 2,63 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,36, 2H), 7,17 (dt, J = 8,51, 2,55 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,74, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,25 (quinteto, J = 7,72 Hz, 1F), -113,52 (cuarteto, J = 8,94 Hz, 1F), -120,39 (d, J = 9,11 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 4,81 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 524 (M+H). ES-HRMS m/z 524,0998 (M+H calculado para C_{24}H_{19}ClF_{4}N_{3}O_{4} requiere 524,0995).
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Ejemplo de referencia 356
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365 
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N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}-3-hidroxi-3-metilbutanamida
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del, sustituyendo ácido 4-imidazolcarboxílico por ácido 2-hidroxi-2-metil-butírico. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,01, 1H), 7,65 (qr, J = 6,84, 1H), 7,34 (dt, J = 10,13, 2,55 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,74, 2H), 7,16 (dt, J = 8,57, 2,45 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,75 (s, 0,5H (OH)), 4,35 (d, J = 6,48, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,47 (s, 0,5H(OH)), 1,16 (s, 6H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,26 (quinteto, J = 7,79 Hz, 1F), -113,53(cuarteto, J = 9,23 Hz, 1F), -120,49 (d, J = 9,39 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,08 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 513 (M+H). ES-HRMS m/z 513,1177 (M+H calculado para C_{24}H_{22}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 513,1199).
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Ejemplo de referencia 357
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366 
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N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}-1-hidroxiciclopropanocarboxamida
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del, sustituyendo ácido 4-imidazolcarboxílico por ácido 1-hidroxi-1-ciclopropanocarboxílico. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (t, J = 6,26 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,31, 1H), 7,65 (qr, J = 6,83, 1H), 7,34 (t, J = 10,58 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,66, 2H), 1,14 (s, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,25 (quinteto, J = 8,05 Hz, 1F), -113,53(cuarteto, J = 8,27 Hz, 1F), -120,59 (d, J = 8,99 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,01 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 497 (M+H). ES-HRMS m/z 497,0873 (M+H calculado para C_{23}H_{18}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 497,0886).
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Ejemplo de referencia 358
367
N-{4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del, sustituyendo ácido 4-imidazolcarboxílico por ácido 2-hidroxiisobutírico. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (t, J = 6,41 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,78, 1H), 7,65 (qr, J = 9,10, 1H), 7,33 (dt, J = 10,12, 2,41 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,31 (d, J = 6,50, 2H), 1,41 (s, 1H), 1,33 (s, 6H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,25 (quinteto, J = 7,49 Hz, 1F), -113,53(cuarteto, J = 9,64 Hz, 1F), -120,59 (d, J = 8,68 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,05 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 499 (M+H). ES-HRMS m/z 499,1020 (M+H calculado para C_{23}H_{20}ClF_{4}N_{2}O_{4} requiere 499,1042).
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Ejemplo de referencia 359
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368 
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4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitrilo
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona 
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369 
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El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (Etapa 3), sustituyendo N-clorosuccinimida por N-bromosuccinimida. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,85 (br s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,69 (quinteto, J = 7,93 Hz, 1F), -113,63 (cuarteto, J = 9,55 Hz, 1F). LC/MS t_{r} = 4,48 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 316 (M+H).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento para 4-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzonitrilo (Etapa 4), sustituyendo 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (de Etapa 3) por 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 1) (1,92 g, 6,06 mmol). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,13 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,66 (cuarteto, J = 8,71 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 9,94, 2,53 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,64, 2,33 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,28 (quinteto, J = 7,98 Hz, 1F), -113,45(cuarteto, J = 9,29 Hz, 1F), -116,30 (d, J = 7,44 Hz, 2F). LC/MS t_{r} = 5,48 minutos (acetonitrilo/agua al 0-95%, ácido trifluoroacético al 0,05%, a lo largo de 6 minutos a 1 ml/min con detección a 215 nm, a 50ºC) ES-MS m/z 453 (M+H). ES-HRMS m/z 452,9836 (M+H calculado para C_{19}H_{10}BrF_{4}N_{2}O_{2} requiere 452,9856).
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Ejemplo de referencia 360
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370 
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3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-6-metil-4-(2-feniletil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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371 
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Se calentaron a reflujo una mezcla de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (2,5 g, 0,02 mol) y 3-fluorobencilamina (2,5 g, 0,02 mol) en n-butanol (15,0 mL) durante 16 hs bajo atmósfera de argón. Se destiló butanol in vacuo, se trituró el residuo con EtOAc, se enfrió y se filtró el precipitado. Se lavó con EtOAc frío y se secó para proporcionar 0,86 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido: 1H- NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,31 (m, 1H), 7,0 - 6,85 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,30 (s, 2H), y 2,24 (s, 3H); ES MS m/z = 234 (MH+).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
372
Se agitó una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,8 g, 0,0034 mol), NBS (0,64 g, 0,0036 mol) en diclorometano (15,0 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después de 1,5 hs, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15,0 mL), se enfrió y se filtraron los sólidos. El residuo se lavó con diclorometano y se secó in vacuo para proporcionar 0,93 g del compuesto del título como un polvo blanco: ^{1}H- NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,33 (m, 1H), 7,2 - 6,8 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,26 (s, 3H); ESHRMS m/z 312,0016 (M+H C_{13}H_{12}NO_{2}BrF requiere 312,0035).
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Etapa 3
Preparación de trifluorometanosulfonato de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo
373
A una suspensión de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,86 g, 0,0028 mol) en diclorometano (15,0 mL) enfriada a -30ºC, se le agregó trietilamina (0,5 mL, 0,004 mol) y anhídrido tríflico (0,7 mL, 0,0042 mol) y se agitó durante 1 hora. La disolución de color naranja resultante se vertió en agua enfriada con hielo (25 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice usando 1:1 EtOAc/hexano vol/vol para proporcionar 1,0 g (al 85%) del compuesto del título como un sólido marrón claro: ^{1}H- NMR (CDCl_{3}/400 MHz)\delta 7,32 (m,1H), 7,0 - 6,85 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), y 2,34 (s, 3H); ESHRMS m/z 443,9492 (M+H C_{14}H_{11}NO_{4}BrF_{4}S requiere 443,9528).
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Etapa 4
Preparación de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-6-metil-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-ona
374
Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo (1,0 g, 0,0022 mol) y fenilacetileno (0,3 mL, 0,0029 mol) en DMF (5,0 mL) utilizando una bomba de vacío, y se purgó con argón (3 ciclos).
Luego se agregó diisopropiletilamina, (0,5 mL) seguido de la adición de PdCl2(PPh3)2 (0,36 g). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 1,5 hs bajo atmósfera de argón. Los disolventes se destilaron in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (2:3 vol/vol) para proporcionar 0,65 g (al 70%) del compuesto del título como un sólido amorfo de color marrón: ^{1}H- NMR (CD3OD/400 MHz)\delta 7,59 (m, 2H), 7,45 - 7,3 (m, 4H), 7,05 - 6,85 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), y 2,31 (s, 3H); ^{19}F-NMR (CD3OD/400 MHz) \delta -116,33 (m); ESHRMS m/z 396,0373 (M+H C_{21}H_{16}NOBrF 396,0399).
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Etapa 5
Preparación de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-6-metil-4-(2-feniletinil)piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-6-metil-4-(feniletinil)piridin-2(1H)-ona (0,55 g, 0,0014 mol) en EtOAc (10,0 mL) y EtOH (10,0 mL) se le agregó PtO2 (0,05 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno gaseoso a 15 libras por pulgada cuadrada durante 30 minutos. Se eliminó el catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía rápida en gel de sílice, usando EtOAc al 25% en hexano como eluyente.
Se combinaron las fracciones apropiadas (visualizadas bajo UV) y se concentraron hasta alcanzar la sequedad. ^{1}H- NMR (CD3OD/400 MHz) \delta 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,94 (m, 4H), y 2,24 (s, 3H); ^{19}F-NMR (CD3OD/400 MHz) \delta -115,01 (m); ESHRMS m/z 400,0695 (M+H C_{21}H_{20}NOBrF 400,0712).
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Ejemplo de referencia 361
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375 
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3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-(1-feniletoxi)piridin-2(1H)-ona
Se agitó una mezcla de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (0,2 g, 0,72 mmol), carbonato de potasio (0,1 g, 0,72 mmol) y (1-bromoetil)benceno (0,19 g, 1 mmol) en DMF (3,0 mL) a temperatura ambiente durante 16 hs. Se destiló DMF in vacuo, y se purificó el residuo mediante cromatografía rápida (EtOAc en hexano (1:3 vol/vol) para proporcionar un jarabe amarillo pálido. Este material se purificó más mediante HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo agua al 10 - 90% (30 min), a un caudal de 100 mL/min. Se combinaron las fracciones adecuadas, se concentraron hasta obtener un volumen pequeño 20 mL), se agregó EtOAc (25 mL) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado, agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se elimino el EtOAc bajo presión reducida y se secó el residuo in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, al 52%) como una sustancia amorfa: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,4 - 7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 3H), 6,28 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,65 (m, 1H), 5,19 (d x d, 2H, J = 14,8 Hz), y 1,64 (d, 3H, J = 6,4 Hz), ES-HRMS m/z 402,0492 (M+H C_{20}H_{18}NO_{2}Br, requiere 402,0499).
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Ejemplo de referencia 362
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376 
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3-bromo-1-(3-fluorobencil)-4-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-bromo-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo (1,0 g, 0,0023 mol), y 4-fluoroestireno (0,33 mL, 0,0028 mol) en DMF desgasificado (10,0 ml) que contenía diisopropil etil amina (0,37 g, 0,0029 mol) se trató con PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,32 g, 0,46 mmol) y se calentó hasta 65ºC bajo atmósfera de argón durante 16 hs. Se destiló DMF in vacuo, y se purificó el residuo mediante cromatografía rápida (EtOAc/hexano 1:4 vol/vol) para proporcionar una sustancia amarilla que se purificó más mediante HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo agua al 10 - 90% (30 min), a un caudal de 100 mL/min. Se combinaron las fracciones adecuadas, se concentró hasta lograr un volumen pequeño (20 mL), se agregó EtOAc (25 mL) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado, agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se elimino el EtOAc bajo presión reducida y se secó el residuo in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,06 g, al 6%) como un polvo amarillo: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz)\delta 7,68 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,2 - 7,0 (m, 5H), 6,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), y 5,22 (s, 2H); ^{19}F NMR(CD_{3}OD/400 MHz) \delta -113,9(m) y -115 (m); ES-HRMS m/z 402,0305 (M+H C_{20}H_{15}NOF_{2}Br, requiere
402,0300).
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Ejemplo de referencia 363
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377 
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4-(Benciloxi)-3-bromo-1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-(benciloxi)-3-bromopiridin-2(1H)-ona (0,2 g, 0,00076 mol), 5-bromometil-2-fluoropiridina (0,25 g, 0,0013 mol) y carbonato de potasio (0,15 g, 0,0011 mol) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs bajo atmósfera de argón. Se destiló DMF in vacuo y el residuo se dividió en agua (15 ml) y EtOAc (25 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,22 (m, 1H, 2,4 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 - 7,31 (m 5H), 7,03 (m, 1H) 6,49 (d, 1H, J = 7,6 Hz),5,29 (s, 2H), y 5,20 (s, 2H); ^{19}F NMR(CD_{3}OD/400 MHz) \delta -72,30 (d, J = 6,0 Hz) y -115 (m); ES-HRMS m/z 389,0295 (M+H C_{18}H_{15}N_{2}O_{2}FBr, requiere 389,0309).
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Ejemplo 364
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378 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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379 
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Una mezcla de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (2,5 g, 0,02 mol), 2,6 dimetilanilina (2,4 g, 0,02 mol), y ácido p-toluenosulfónico (0,2 g) se calentó hasta 140ºC durante 3 hs bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se trituró con acetonitrilo, se enfrió y se filtraron los sólidos. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,22 (m, 3H), 6,12 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 2,00 (s, 6H), y 1,82 (s, 3H); ES MS m/z 229 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 3-Bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
380
Se agitó una mezcla de 1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,4 g, 0,00175 mol) y NBS (0,35 g, 0,0019 mol) en diclorometano (10,0 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se filtraron los sólidos, se lavaron con diclorometano para proporcionar 0,42 g (al 78%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,22 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 1,99 (s, 6H), y 1,82 (s, 3H); ES MS m/z 308/310 (M+H).
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Etapa 3
Se agitó una mezcla de 3-Bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,15 g, 0,00049 mol), bromuro de 2,4 difluorobencilo (0,12 g, 0,00058 mol) y carbonato de potasio (0,075 g, 0,00054 mol) en DMF 3,00 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 2 hs. Luego, se calentó hasta 60ºC durante 30 min y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/ 400 MHz) \delta 7,62 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,35 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), y 1,92 (s, 3H); ES-HRMS m/z 434,0574 (M+H C_{21}H_{19}NO_{2}F_{2}Br, requiere 434,0562).
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Ejemplo 365
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381 
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3-Bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 364. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,98 (m, 6H), y 1,91 (s, 3H); ES-HRMS m/z 416,0670. (M+H C_{21}H_{20}NO_{2}FBr, requiere 416,0656).
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Ejemplo 366
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382 
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3-Bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 364. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,19 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 1,95 (s, 6H), y 1,90 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452,0471. (M+H C_{21}H_{18}NO_{2}F_{3}Br, requiere 452,0468).
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Ejemplo 367
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383 
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3-Bromo-4-[(2,6-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 364. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,46 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 1,99 (s, 6H), y 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 434,0589. (M+H C_{21}H_{19}NO_{2}F_{2}Br, requiere 434,0562).
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Ejemplo 368
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384 
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3-Bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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385 
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Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la Etapa 1 para el Ejemplo 364. Rendimiento: 28%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,6 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 1,91 (s, 3H); (ES-MS m/z = 270 (MH^{+});
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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386 
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Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la Etapa 2 para el Ejemplo 364. Rendimiento: 78%, ^{1}H NMR (400 MHz) CD_{3}OD \delta 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), y 1,91 (s, 3H); ES-MS, m/z = 348 (MH^{+}).
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Etapa 3
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la Etapa 3 para el Ejemplo 364. Rendimiento: 44%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,51 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), y 2,0 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -166,21 (m); ES-HRMS m/z 455,9541(M+H C_{19}H_{14}NO_{2}Cl_{2}BrF, requiere 455,9564).
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Ejemplo 369
387
3-Bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 368. Rendimiento: 64%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz \delta 7,62 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), y 2,02 (s, 3H),F NMR (CD_{3}OD) \delta -111,43 (m) y -115,89 (m); ES-HRMS m/z 473,9450 (M+H C_{19}H_{13}NO_{2}Cl_{2}BrF_{2}, requiere 473,9469).
Ejemplo 370
388
3-Bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 368. Rendimiento: 78%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), y 2,04 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -117,04 (m); ES-HRMS m/z 473,9468 (M+H C_{19}H_{13}NO_{2}Cl_{2}BrF_{2}, requiere 473,9469).
Ejemplo 371
389
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-hidroxi-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
390
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la Etapa 1 para el Ejemplo 368. Rendimiento: 21%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,31 (m, 1H), 6,94 (m, 2H, 6,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), y 1,83 (s, 3H); ES-HRMS m/z 246,1092 (M+H C_{14}H_{16}NO_{3}, requiere 246,1123).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-hidroxi-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
391
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la Etapa 2 para el Ejemplo 368. Rendimiento: 58%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,34 (m, 1H), 6,96 m (2H), 6,15 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), y 1,83 (s, 3H); ES MS m/z 324 (M+H).
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Etapa 3
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 368. Rendimiento: 60%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,01 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,99(s, 3H), y 1,95 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,64 (m), y -116,03 (m); ES-HRMS m/z 450,0532 (M+H C_{21}H_{19}NO_{3}Cl_{2}BrF_{2}, requiere 450,0511).
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Ejemplo 372
392
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)bencenosulfonamida
393
Se calentó una mezcla de 4-hidroxi-6-metilpirona (1,2 g, 0,0095 mol), y 2,6-diclorosulfanilamida (2,4 g, 0,0099 mol) hasta 170ºC bajo argón durante 20 min. Se enfrió el fundido de color oscuro resultante y el material en bruto se purifico por primera vez mediante cromatografía rápida (EtOAc) para proporcionar un material parcialmente purificado que contenía el producto deseado. Éste se purificó más mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Se combinaron las fracciones adecuadas (m/z = 349) y se liofilizaron para proporcionar 0,19 g de 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)bencenosulfonamida como un sólido amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,06 (s, 2H), 6,13 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,78 (d, 1H,
J = 1,6 Hz), y 1,94 (s, 3H)); ES-HRMS m/z 348,9819 (M+H C_{12}H_{11}N_{2}O_{4}SCl_{2} requiere 348,9811).
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Etapa 2
Se agitó una mezcla de 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)bencenosulfonamida (0,18 g, 0,0005 mol), N-bromosuccinimida (0,1 g, 0,00056 mol) en ácido acético (2,0 mL) a temperatura ambiente bajo
atmósfera de argón durante 1 hora. Se eliminó el ácido acético in vacuo, el residuo se disolvió en DMF (2,0 mL), y se agregó bromuro de 2,4 difluorobencilo (0,128 g, 0,0006 mol), carbonato de potasio (0,1 g, 0,0007 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se destilaron in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc/hexano 1:3 vol/vol) para proporcionar 0,14 g de producto parcialmente purificado. Este se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% (30 min en gradiente) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 553) se combinaron y se liofilizaron para producir 0,045 g de polvo amarillo pálido. Este se dividió en EtOAc (25 ml) y bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. Este material se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,033 g) como una sustancia blanca amorfa: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 7,99 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 1,97 (s, 3H), y 1,76 (br, 2H); ES-HRMS m/z 552,7214 (M+H C_{19}H_{14}BrCl_{2}N_{2}O_{4}S requiere 552,9197).
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Ejemplo 373
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394 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
395
Se calentó una mezcla de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (10,0 g, 0,079 mol) y 2,6 difluoroanilina (9,5 g, 0,073 mol) a 170ºC bajo atmósfera de argón durante 20 min. Se eliminó el agua que se formó utilizando un aparato Dean-Stark. Se enfrió el fundido, se trituró el sólido oscuro con EtOAc, y se filtró. Este material se lavó minuciosamente con EtOAc para proporcionar el producto deseado 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 6,5 g (al 35%) como un sólido marrón claro: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,56 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz), y 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 238,0679 (M+H C_{12}H_{10}NO_{2}F_{2} requiere 238,0674).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
396
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en la Etapa 2 para el Ejemplo 364. Rendimiento: 79%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,58 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,19 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 315,9811 (M+H C_{12}H_{9}NO_{2}F_{2}Br requiere 315,9779).
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Etapa 3
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento descrito en la Etapa 3 para el Ejemplo 364. Rendimiento: 63%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), y 2,10 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -111,50 (m), -115,96 (m), y -121,93 (m); ES-HRMS m/z 442,0061 (M+H C_{19}H_{13}NO_{2}F_{4}Br requiere 442,0060).
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Ejemplo de referencia 374
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397 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se calentó a reflujo una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,3 g, 0,00068 mol) y N-yodosuccinimida (0,22 g, 0,00098 mol) en dicloroetano que contenía ácido dicloroacético (0,1 mL) durante 6 horas bajo atmósfera de argón. Después de eliminar los disolventes bajo presión reducida, se dividió el residuo en diclorometano (20 mL) y sulfito de sodio al 5% (10 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc al 25% en hexano) para producir el compuesto del título (0,125 g, al 32%) como un polvo amarillo pálido: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 7,68 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), y 2,38 (s, 3H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}) \delta -109,15 (m), -112,95 (m), -118,50 (m); ES-HRMS m/z 567,9014 (M+H C_{19}H_{12}NO_{2}F_{4}BrI requiere 567,9027).
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Ejemplo 375
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398 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
399
3,5-difluoro-N-1-,N-1-dimetilbenceno-1,2-diamina
A una disolución de 2,4,6-trifluoronitrobenceno (2,58 g, 0,0145 mol) en THF (20,0 ml) se agregó una disolución de N,N-dimetilamina en THF (8,5 mL de disol. 2M) y se agitó durante 45 min a 0ºC. Luego, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró hasta alcanzar la sequedad. El material resultante se disolvió en EtOH (25 mL), se agregó Pd/C (al 10%, 0,6 g) y se hidrogenó a 50 libras por pulgada cuadrada durante 4 h. El catalizador se eliminó mediante filtración, y se concentró el filtrado hasta alcanzar la sequedad bajo presión reducida. El residuo se dividió en bicarbonato de sodio (al 10%, 25 mL) y EtOAc (30 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta alcanzar la sequedad para producir el compuesto del título (1,3 g, al 50%) como sólido de color oscuro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 6,52 (m, 2H), 3,64 (br, 2H), y 2,65 (s, 6H); ES-HRMS m/z 172,0772 (M+ C_{8}H_{10}N_{2}F_{2} requiere 172,0810).
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Etapa 2
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400 
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1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se calentó una mezcla íntima de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (1,3 g, 0,0103 mol), y 3,5-difluoro-N,N-dimentilbenceno-1,2-diamina (1,4 g, 0,008 mol) a 160ºC en atmósfera de argón durante 15 minutos. La mezcla de reacción de color oscuro se enfrió, se trituró con EtOAc (15 ml), y se filtró. Los sólidos se lavaron con EtOAc caliente, luego con hexano y se secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido azul claro (0,4 g, 14%). Se preparó una muestra analíticamente pura mediante purificación por HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (en gradiente de 30 minutos) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del título: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 6,61 (m, 2H), 6,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 2,69 (s, 6H), y 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 281,1084 (M+H C_{14}H_{15}N_{2}O_{2}F_{2} requiere 281,1096).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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401 
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El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento que se describe en la Etapa 2 del EJEMPLO 364. Rendimiento: 71%, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 6,62 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 2,67 (s, 6H), y 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 359,0188 (M+H C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}F_{2}Br requiere 359,0201).
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Etapa 3
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento descrito en la Etapa 3 para el Ejemplo 364.
Rendimiento: 34%, ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 7,62 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,46 (m, 2H), 6,11(s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), y 1,98 (s, 3H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta-108,06 (m), -109,60 (m), -115,02 (m), y -116,01 (m); ES-HRMS m/z 485,0451 (M+H C_{21}H_{18}N_{2}O_{2}F_{4}Br requiere 485,0482).
El compuesto del título se preparó agitando una suspensión del producto de la Etapa 3, precedente, (0,14 g) con 4N HCl en dioxano (0,7 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró hasta lograr la sequedad. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,62 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), y 2,05 (s, 3H); ESMS m/z = 485.
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Ejemplo 376
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402 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,4-difluoro-6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 375, reemplazando el grupo N,N-dimetilo por N-Metil-aminoetanol. ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 7,59 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,61(m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,66 (s, 6H), y 2,09 (s, 3H); ES-HRMS m/z 515,0512 (M+H C_{22}H_{20}N_{2}O_{3}F_{4}Br requiere 515,0588).
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Ejemplo 377
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403 
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2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}methil)-5-fluorobenzonitrilo
Etapa 1
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404 
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2-(Bromometil)-5-fluorobenzonitrilo
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla de 5-fluoro-2-metilbenzonitrilo (2,0 g, 0,015 mol), NBS (N-bromosuccinimida) (3,2 g, 0,018 mol) y benzoilperoxido (0,25 g) en tetracloruro de carbono (25,0 ml) bajo atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía rápida (5% EtOAc en hexano) para proporcionar 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (1,9 g, 60%) como un líquido incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 7,59 (m), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H) y 7,25 (m, 1H).
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Etapa 2
Una mezcla de 3-bromo-1-[2,6-(difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 0,0032 mol), carbonato de potasio (0,65 g, 0,0047 mol) y 2-(Bromometil) 5-fluorobenzonitrilo (0,95 g, 0,0045 mol) en dimetilacetamida (15,0 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de 1 hora, se destiló dimetilacetamida in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (50 ml) y ácido cítrico 55 (15 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta lograr la sequedad. El material resultante se trituró con EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,86 g, 60%) como un polvo blanco: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 7,95 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,79(s, 1H), 5,45 (s, 2H), y 2,03 (s, 3H); ^{19}F- NMR (DMSO-d_{6}) \delta -111,31 (m), -120,34 (m); ES-HRMS m/z 449,0094 (M+H C_{20}H_{13}N_{2}O_{2}F_{3}Br requiere
449,0107).
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Ejemplo 378
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405 
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Trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una suspensión fría de 2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobenzonitrilo (0,3 g, 0,00066 mol) en tetrahidrofurano (THF) (3,0 mL), se agregó BH_{3}\cdotTHF (1,0 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min en atmósfera de argón. La disolución transparente resultante se dejó enfriar, se le agregó MeOH (2,0 mL), se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante purificación por HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z= 453 M+H) se combinaron y se congelaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título (0,16 g, 43%) como su sal de trifluoroacetato: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 8,19 (br, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,21 (br, 2H), y 2,04 (s, 3H); ^{19}F- NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta -112,96(m), y -120,41 (m); ES-HRMS m/z 453,0387 (M+H C_{20}H_{17}N_{2}O_{3}F_{3}Br requiere 453,0420).
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Ejemplo de referencia 379
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406 
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N-[2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencil]urea
A una suspensión de trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,13 g, 0,00023 mol) en THF (3,0 mL), se agregó trietil amina (0,07 mL, 0,0005 mol) seguido por el agregado de trimetilsililisocianato (0,066 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el producto deseado se aisló mediante purificación por HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z= 496 M+H) se combinaron y se liofilizaron, y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio al 5% (20 mL) y diclorometano (20 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta lograr la sequedad bajo presión reducida, para producir el compuesto del título como un polvo blanco amorfo (0,065 g): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (t, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,38 (s. 2H), 4,28 (d, 2H, J= 6,0 Hz), y 2,02 (s, 3H); ^{19}F NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta -114,044 (m), y -120,31 (m); ES-HRMS m/z 496,0460 (M+H C_{21}H_{18}N_{3}O_{3}F_{3}Br requiere 496,0478).
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Ejemplo 380
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407 
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2-({[3-Bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de metilo
A una disolución de trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,12 g, 0,00021 mol) en dimetilacetamida (2,0 mL) a 0ºC, se agregó trietilamina (0,06 mL, 0,00043 mol) seguido por el agregado de metilcloroformiato (0,05 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en atmósfera de argón. La dimetilacetamida se destiló in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (10 mL) y 5% ácido cítrico (10 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta lograr la sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (60% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del título (0,09 g, 75%) como un polvo amorfo blanco: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 7,68 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,115 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,38 (s. 2H), 4,31 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,53 (s, 3H), y 2,03 (s, 3H); ^{19}F NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta-113,77 (m), y -120,33 (m); ES-HRMS m/z 511,0508 (M+H C_{22}H_{19}N_{2}O_{4}F_{3}Br requiere 511,0475).
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Ejemplo 381
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408 
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N-[2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencil]-2-hidroxiacetamida
A una suspensión de trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,12 g, 00021 mol) en THF (2,0 mL) a 5ºC, se agregó trietil amina (0,036 g, 0,00035 mol) seguido del agregado de cloruro de acetoxiacetilo (0,05 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se diluyó con agua fría (10 mL), y se extrajeron los productos con diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta lograr la sequedad. El residuo se disolvió en etanol (0,5 mL), se agregó 1 N NaOH (0,5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución resultante se diluyó con agua (15 mL), y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta lograr la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (MeOH al 1% en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,032 g, 30%) como un polvo amorfo blanco: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 Hz) \delta 7,45(m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 2,79 (t, 1H), y 2,08 (s, 3H); ^{19}F NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta -111,88(m), y -118,62 (m); ES-HRMS m/z 511,0482 (M+H C_{22}H_{19}N_{2}O_{4}F_{3}Br requiere
511,0475).
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Ejemplo 382
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409 
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2-({[3-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de etilo
A la disolución de trifluoracetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,3 g, 0,00057 mol) en dimetilacetamida (3,0 mL) se le agregó N-metilmorfolina (0,064 g, 0,00064 mol), seguido del agregado de etilcloroformiato (0,06 mL) y se agitó a -10ºC, durante 30 min. Los disolventes se destilaron in vacuo y el residuo se purificó mediante purificación por HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z=481 M+H) se combinaron y se liofilizaron, y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio al 5% (20 mL) y diclorometano (20 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta lograr la sequedad bajo presión reducida, para producir el compuesto del título como un polvo blanco amorfo (0,15 g, 55%): ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (\simt, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (3d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,12 (s, 3H), y 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES-HRMS m/z 481,1118 (M+H C_{23}H_{21}N_{2}O_{4}F_{3}Cl requiere 481,1136).
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Ejemplo 383
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410 
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2-({[3-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de isobutilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se describe para el EJEMPLO 382. Rendimiento 57%; ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,61 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,24 (\simt, 2H, J = 8,0 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,79 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), y 0,91 (d, 6H, J = 6,4 Hz); ES-HRMS m/z 509,1422 (M+H C_{25}H_{25}N_{2}O_{4}F_{3}Cl requiere 509,1449).
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Ejemplo 384
411
2-({[3-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de ciclopropilmetilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se describe para el EJEMPLO 382. Rendimiento 46%; ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 Hz) \delta 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,24 (\simt, 2H, J = 7,6 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83 (d. 2H, J = 7,2 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,1 (br, 1H), 0,58 (\simd, 2H), y 0,22 (\simd, 2H); ES-HRMS m/z 507,1316 (M+H C_{25}H_{23}N_{2}O_{4}F_{3}Cl requiere 507,1293).
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Ejemplo 385
412
Trifluoroacetato de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
413
1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (0,9 g, 0,007 mol) y 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina (1,0 g, 0,007 mol) en agua (10,0 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora en atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró el precipitado amarillo. Se lavó sucesivamente con agua fría, etanol y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1,01 g, 51%) como un polvo amarillo pálido: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 7,62 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,83 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), y 2,22 (s, 3H); ES-HRMS m/z 325,0304 (M+H C_{12}H_{14}N_{4}O_{2}Br requiere 325,0295).
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Etapa 2
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414 
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1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,5 g, 0,002 mol), y NBS (0,4 g, 0,002 mol) en ácido acético glaciar (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de argón. El ácido acético se eliminó in vacuo, el residuo se trituró con EtOAc que contenía EtOH al 10%, y se filtró. El precipitado amarillo pálido se lavó con EtOAc que contenía EtOH al 10% y se secó in vacuo para producir el compuesto del título (0,47 g, 725) como un polvo amarillo pálido:
^{1}H NMR ((CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,62 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) y 2,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 247,1160 (M+H C_{12}H_{15}N_{4}O_{2} requiere 247,1190).
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Etapa 3
A la suspensión de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 0,0031 mol) y carbonato de potasio (0,0 g, 0,004 mol) en dimetilacetamida (10,0 mL) se agregó bromuro de 2,4 difluorobencilo (0,62 mL, 0,0048 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La dimetilacetamida se destiló in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 566) se combinaron y liofilizaron para producir 0,65 g (37%) del compuesto del título como su sal de trifluoroacetato: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,65 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) y 2,46 (s, 3H); ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,39(m) y -115,98(m); ES-HRMS m/z 451,0590 (M+H C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}BrF_{2} requiere
451,0576).
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Ejemplo 386
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415 
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Hidrocloruro de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
La resina BioRad AG 2X8 de intercambio iónico (25 g) (en forma de cloruro de 200-400 mallas) se lavó con 1M HCl (150 mL), y se dejó equilibrar durante 2,5 hrs. Esta resina se cargó sobre una columna, y se agregó la disolución del Ejemplo 385 (3,3 g, 5,8 mmol) en agua/CH_{3}CN (1:1). La columna se eluyó lentamente durante 1 hora, se recogieron las fracciones y se liofilizaron para proporcionar la sal HCl deseada (2,2 g, 72%) como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta 7,60 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 451,0544/453,0577 (M+HC_{19}H_{17}N_{4}O_{2}F_{2}Br requiere 451,0581/453,0563).
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Ejemplo 387
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416 
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Trifluoroacetato 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-cloro-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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417 
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^{1}H NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta 7,62 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,66 (s, 3H) y 2,42 (s, 3H); ES-HRMS m/z 281,0793 (M+H C_{12}H_{13}N_{4}O_{2}Cl requiere 281,0800).
Etapa 2
Preparación de trifluoroacetato de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se describe para el Ejemplo 385 Etapa 2. ^{1}H NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta 7,59 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); ES-HRMS m/z 407,1097 (M+HC_{19}H_{17}N_{4}O_{2}ClF_{2} requiere 407,1081).
Ejemplo 388
418
Hidrocloruro de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
La resina BioRad AG 2X8 (12,5 g) de intercambio iónico (en forma de cloruro de 200-400 mallas) se lavó con 1M HCl (150 mL), y se dejó equilibrar durante 2,5 hrs. Esta resina se cargó sobre una columna, y se agregó la disolución del Ejemplo 387 (1,2 g, 2,4 mmol) en agua/CH_{3}CN (1:1). La columna se eluyó lentamente durante 1 hora, se recogieron las fracciones y se liofilizaron para proporcionar la sal de HCl deseada (1,03 g, 97%) como un sólido blanco: ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 Hz) \delta 7,60 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 407,1079(M+H C_{19}H_{17}N_{4}O_{2}ClF_{2} requiere 407,1081).
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Ejemplo 389
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419 
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Trifluoroaceto de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una mezcla de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,55 g, 0,0017 mol) y 5-(bromometil)-1-tetrahidro-2H-piran-2-il-1H-indazol (0,5 g, 0,0017 mol) en THF (10,0 mL) se agregó NaH (0,045 g, 0,0019 mol) y se calentó a 60ºC durante 16 hs en atmósfera de argón. El THF se destiló bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en EtOAc, se agregó ácido acético (0,5 mL) y el producto se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc al 80% en hexano). Las fracciones apropiadades se combinaron y se concentraron para producir una sustancia amorfa (0,31 g). Esto se agitó con trifluoroacético (0,5 mL) durante 30 min, la disolución se diluyó con acetonitrilo (5 mL) y el producto se aisló mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 460) se combinaron y se liofilizaron para producir 0,14 g (52%) del compuesto del título como su sal de trifluoroacetato: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,97 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (t, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), y 2,40 (s,3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,69 (m), -116.09 (m); ES-HRMS m/z 460,0432 (M+H C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}BrF_{2} requiere 460,0467).
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Ejemplo 390
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420 
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Trifluoroacetato de N-1--(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-metilpirimidin-4-il)glicinamida
A una disolución de BOC-Gly-OH (0,19 g, 0,0011 mol) en DMF (dimetilformamida) (2,0 mL) se agregó N-metilmorfolina (0,14 mL, 0,0011 mol), seguido del agregado de cloroformiato de isobutilo (0,15 mL, 0,0011 mol) y se agitó a -10ºC durante 15 min. Después se agregó una disolución de trifluoroacetato de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0/125 g, 0,00022 mol) en DMF (2,0 mL) que contenía diisopropiletilamina (0,1 g, 0,006 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 16 hs, a temperatura ambiente. Los disolventes se destilaron in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 608/610) se combinaron y se liofilizaron para producir 0,025 g de polvo blanco. Esto se agitó con ácido trifluoroacético (0,5 mL) durante 1 hora y el producto se aisló por HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 508/510) se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título (0,02 g) como un polvo blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,18 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (s, 4H), 4,23 (s, 2H), 2,60 (s, 3H) y 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 508,0797 (M+H C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}BrF_{2} requiere 508,0790).
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Ejemplo de referencia 391
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421 
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3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
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422 
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4-(bromometil)-2-(metiltio)pirimidina
A una disolución de 4-metil-2-metiltiopirimidina (12,6 g, 0,09 mol) en ácido acético (50,0 mL) se agregó bromo (5,5 mL, 0,11 mol) y se calentó a 80ºC bajo atmósfera de argón durante 2 hs. El ácido acético se destiló in vacuo, el residuo se trituró con diclorometano (100,0 mL) y se vertió en una disolución de bicarbonato de sodio saturado (200,0 mL). Se agregó diclorometano adicional (100,0 ml) y se agitó durante 15 min. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo oscuro se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc/hexano 1:4 vol/vol) para producir 4-(bromometil)-2-(metiltio)pirimidina (10,9 g, 55%) como un líquido de color oscuro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}/400 MHz) \delta 8,50 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,34 (s, 2H), y 2,56 (s, 3H); ESMS m/z 219 (M+H).
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Etapa 2
A una mezcla de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (5,0 g, 0,015 mol) y 4-(bromometil)-2-(metiltio)pirimidina (4,0 g, 0,018 mol) en THF (50,0 mL) se agregó NaH (0,4 g, 0,0017) y se agitó a 55ºC en argón durante 16 hs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre ácido cítrico al 5% (25 mL) y EtOAc (50 mL). Se formó un precipitado, el cual se filtró, se lavó con agua, EtOAc, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (4,2 g, 59%) como un polvo color marrón claro, ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,45 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,06 (d sobre m, 2H, J = 5,2 Hz), 6,54 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 468,0173 (M+H C_{19}H_{17}N_{3}O_{2}BrSF_{2} requiere
468,0187).
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Ejemplo de referencia 392
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423 
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3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}piridin-2(1H)-ona
Una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}piridin-2(1H)-ona (0,28 g, 0,0006 mol), y hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (90,6 g, 0,0012 mol) en acetonitrilo (8,0 ml) y agua (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs. La disolución transparente resultante se concentró bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre diclorometano (30 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el compuesto del título (0,27 g, 90%) como una sustancia color amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,91 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,63 (d sobre m, 2H, J = 5,2 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,28 (s, 3H) y 2,49 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,58 (m), -115,98(m); ES-HRMS m/z 500,0113 (M+H C_{19}H_{17}N_{3}O_{4}BrF_{2} requiere 500,0086).
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Ejemplo de referencia 393
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424 
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Trifluoroacetato de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidina-2-carbonitrilo
Una mezcla de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}piridin-2(1H)-ona (1,0 g, 0,002 mol) y NaCN (0,15 g, 0,0031 mol) en DMF (5,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de argón. Se destilo DMF in vacuo, el residuo se trituró con acetonitrilo (10 mL) y agua (10 mL), y se filtró el precipitado de color rojo. Se lavó con acetonitrilo y se secó para producir el compuesto del título (0,26 g). Los lavados y el filtrado se combinaron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min para proporcionar 0,5 g adicionales del compuesto del título: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,83 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (d sobre m, 2H, J = 5,2 Hz), 7,00 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), y 2,47 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,64(m), -116,03(m); ES-HRMS m/z 447,0278 (M+H C_{19}H_{14}N_{4}O_{2}BrF_{2} requiere 447,0263).
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Ejemplo 394
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425 
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Trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución de trifluoroacetato de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidina-2-carbonitrilo (0,3 g, 0,00066 mol) en una mezcla de disolvente de EtOAc (15,0 mL) y ácido acético (5,0 mL), se agregó Pd/C (10%, 0,18 g) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a 15 libras por pulgada cuadrada durante 2 hs. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado se concentró hasta lograr la sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 451) se combinaron y liofilizaron para producir (0,32 g, 645) del compuesto del título como su sal de trifluoroacetato: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 mHz) \delta 8,78 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,28 (br, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), y 2,46 (s, 3H); ^{19}F NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta -109,59(m), -113,67 (m); ES-HRMS m/z 451,0530 (M+H C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}BrF_{2} requiere 451,0576).
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Ejemplo de referencia 395
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426 
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Trifluoroaceto de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[(2-metoxipirimidin-4-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Una disolución de trifluoroacetato de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidina-2-carbonitrilo (0,13 g, 0,00023 mol) en MeOH (2,0 mL) se trató con 1N NaOH (0,5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 hs, se calentó a 60ºC durante 3 hs adicionales y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución resultante se diluyó con acetonitrilo, y se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando gradiente de acetonitrilo/agua al 10-90% (30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 452) se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título (0,015 g) como un polvo blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,84(d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), y 2,49 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452,0440 (M+HC_{19}H_{17}N_{3}O_{3}BrF_{2} requiere
452,0416).
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Ejemplo 396
427
Trifluoroacetato de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidina-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se obtuvo como un segundo producto en la formación de trifluoroaceto de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[(2-metoxipirimidin-4-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,00 (m 2H), 6,93 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,55 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), y 2,44 (s, 3H); ES-HRMS m/z 480,0340 (M+H C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}BrSF_{2} requiere 480,0365).
Ejemplo 397
428
Trifluoroaceto de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[(2-hidroxipirimidin-4-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de trifluoroacetato de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidina-2-carbonitrilo (0,2 g, 0,00035 mol) fluoruro de potasio sobre óxido de aluminio (0,25 g) en t-butanol (5,0 mL) se sometió a reflujo durante 4 hs en atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se enfrió, se filtró el precipitado y se lavó con etanol. El filtrado y los lavados combinados se concentraron hasta lograr la sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando gradiente de acetonitrilo/agua al 10 -90% (30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 452) se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título (0,05 g) como un polvo blanco:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 Mz) \delta 7,85 (d, 1HJ= 6,4 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,55(s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,28 (s, 2H), 5,12 (d, 2H) y 2,29 (s, 3H); ^{19}F NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta -109,69 (m), y -113,67 (m); ES-HRMS m/z 438,0228 (M+H C_{21}H_{18}N_{3}O_{3}BrF_{2} requiere 438,0259).
Ejemplo 398
429
Trifluoroacetato de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidina-2-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo mediante un procedimiento que se describe para el Ejemplo 397. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 8,82 (d, 1H J = 5,2 Hz), 8,01 (br, 1H), 7,79 (br, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,30 (s, 2H) y 2,38 (s, 3H); ^{19}F NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta -109,64 (m), y -113,66 (m); ES-HRMS m/z 465,0385 (M+H C_{19}H_{16}N_{4}O_{3}BrF_{2} requiere 465,0368).
Ejemplo 399
430
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirimidin-2-il)metilcarbamato de metilo
A una disolución de trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,13 g, 0,00023 mol) en dimetilacetamida (1,0 mL), se agregó trietilamina (0,04 mL, 0,0003 mol) seguido por el agregado de metilcloroformiato (0,05 mL) y se agitó a 0ºC durante 30 min en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta lograr la sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida (MeOH al 5% en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,055 g, 37%) como un polvo amarillo pálido: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 Mz) \delta 8,65 (d, 1H J = 5,6 Hz), 7,63 (1H), 7,5 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,13(m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,28 (s, 4H), 5,26 (d, 2H J = 6,0 Hz) y 2,46 (s, 3H); ^{19}F NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta -109,64 (m), y -113,71 (m); ES-HRMS m/z 509,0621 (M+H C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 509,0630).
Ejemplo 400
431
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(5-(metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
432
4-hidroxi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (5,0 g, 0,04 mol) y 5-aminoaminometil-2-metilpirazina (5,0 g, 0,041 mol) en agua (25,0 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora en atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró el precipitado amarillo. Se lavó con etanol y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (5,8 g, 63%) como un polvo amarillo pálido: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 10,43(br, 1H), 8,38 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), y 2,22 (s, 3H); ESMS m/z 232 (M+H).
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Etapa 2
433
3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en la Etapa 2 para el Ejemplo 385.
Rendimiento: 64%,H NMR ((CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) y 2,44 (s, 3H), ESMS m/z 310 y 312 (M+H).
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Etapa 3
A una mezcla de 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona (0,45 g, 0,0015 mol), y carbonato de potasio (0,25 g, 0,0018 mol) en dimetilacetamida (5,0 mL) se agregó bromuro de 2,4 difluorobencilo (0,25 mL, 0,0019 mol) y se agitó a temperatura ambiente en argón durante 1 hora. La dimetilacetamida se destiló in vacuo y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc/hexano 4:1 vol/vol) como el eluyente. Las fracciones apropiadas (m/z=451/453) se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido (0,25 g, 38%) blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,29 (s. 2H), 2,54 (s, 3H) y 2,50 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -117,70 (m), y -116,09 (m); ES-HRMS m/z 436,0439 (M+H C_{19}H_{17}N_{3}O_{2}BrF_{2} requiere 436,0467).
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Ejemplo 401
434
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
435
2-Clorometilpirazina
Una mezcla de 2-metilpirazina (3,5 g, 0,037 mol), NCS (N-clorosuccinimida) (6,3 g, 0,047 mol) y peróxido de benzoilo (0,05 g) se calentó hasta reflujo durante 16 hs bajo atmósfera de argón. Se filtró y el filtrado se concentró hasta lograr la sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía rápida utilizando EtOAc al 30% en hexano para proporcionar 2-clorometilpirazina como un líquido de color oscuro (1,7 g, 365): ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,75 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,58 (m, 1H, 8,56 (m, 1H) y 4,75 (s, 2H); ESMS m/z = 129 (M+H).
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Etapa 2
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,8 g, 0,0055 mol) y 2-cloropirazina (0,8 g, 0,00625) se suspendieron en THF (25 mL), después se agregó NaH (0,15 g, 0,0062 mol), KI (0,1 g) y la mezcla se calentó a 65ºC en atmósfera de argón durante 16 hs. La mezcla de reacción se enfrío, se agregó ácido acético (0,5 mL) y se concentró hasta lograr la sequedad bajo presión reducida. El residuo se agitó con una mezcla de agua (50 mL) y EtOAc (25 mL) y se filtró el precipitado. Se lavó con agua y acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar 1,7 g de polvo marrón claro. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,65 (d, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,47 (9m, 1H), 7,61 (-q, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), y 2,53 (s, 3H);^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,72 (m), y -116,07 (m); ES-HRMS m/z 422,0283 (M+H C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}BrF_{2} requiere 422,0310).
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Ejemplo 402
436
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
437
5-metilpirazina-2-carboxilato de etilo
Una disolución de ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (15,0 g, 0,109 mol) en etanol (70,0 mL) que contiene (1,5 g, 0,0079 mol) se calentó hasta reflujo durante 4 hs bajo atmósfera de argón. La disolución de color oscuro se enfrío, se le agregó bicarbonato de sodio (1,0 g) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (50 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 5-metilpirazina-2-carboxilato de etilo (12,05 g, 67%) como un líquido de color naranja: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,1 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,63 (s, 3H) y 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ESMS m/z 167 (M+H).
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Etapa 2
438
5-(bromometil)pirazina-2-carboxilato de etilo
Una disolución de 5-metilpirazina-2-carboxilato de etilo (12,0 g, 0,072 mol) en ácido acético glaciar (60 mL) que contenía bromo (4,0 mL) se calentó a 80ºC bajo condiciones anhidro durante 45 min. Luego de eliminar el ácido acético in vacuo, el residuo se dividió entre bicarbonato saturado (100 mL) y EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua (2 x 25 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El líquido resultante se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar (5 bromometilpirazina-2)-carboxilato de etilo (7,7 g, 44%) como un líquido de color naranja: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,18 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,71 (q, 2H), 4,47 (q, 2H, J = 7,2 Hz), y 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES-HRMS m/z 244,9942 (M+H C_{8}H_{10}N_{2}O_{2}Br requiere 244,9920).
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Etapa 3
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439 
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5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (6,0 g, 0,018 mol) y 5-(bromometil)pirazina-2-carboxilato de etilo (4,9 g, 0,02 mol) en THF (50,0 mL) se agregó NaH (0,5 g) y se calentó a 55ºC bajo atmósfera de argón durante 3 hs. La mezcla de reacción se enfrió, se le agregó ácido acético (1,2 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con agua y se filtró el sólido. Se lavó con agua, después con etanol y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (3,0 g, 78%) como un polvo marrón claro: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,10 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,52 (s, 3H) y 1,39 (t, 3H, J = 6,8 Hz); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,64 (m), y -116,04 (m); ES-HRMS m/z 494,0482 (M+H C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}BrF_{2} requiere
494,0522).
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Etapa 4
A una suspensión de 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 0,004 mol) en t-butanol (15,0 mL y THF (5,0 mL) se agregó NaBH_{4} (0,18 g, 0,0047 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs bajo atmósfera de argón. Se enfrió, se agregó MeOH (5,0 mL) y ácido acético (1,0 mL) y se concentró hasta lograr la sequedad. El residuo se trituró con agua y se filtró. Se lavó con agua, se secó in vacuo y se purificó mediante cromatografía rápida (MeOH al 1% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,75 g, 41%) como un polvo amarillo pálido: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,58 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), y 2,54 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -111,70 (m), y -116,06 (m); ES-HRMS m/z 452,0394 (M+H C_{19}H_{17}N_{3}O_{3}BrF_{2} requiere 452,0416).
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Ejemplo 403
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440 
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Trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-({5-[dimetilamino)metil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
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441 
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3-bromo-1-{[5-(clorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agregó cloruro de cianurilo (0,42 g, 0,0023 mol) a DMF (0,52 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se agregó diclorometano (15 mL) seguido por el agregado de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 0,0022 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después de 1 hora, se agregó 1,0 mL adicional de DMF (dimetilformamida) y se dejó que continuara la reacción durante otra hora, cuando se obtuvo una disolución clara. La disolución se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta lograr la sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc y se secó para proporcionar 0,79 g (77%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido: ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,66 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,74 (s, 2H) y 2,57 (s, 3H); ES-HRMS m/z 470,0051(M+HC_{19}H_{16}N_{3}O_{2}BrClF_{2} requiere 470,0077).
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Etapa 2
Una suspensión de 3-bromo-1-{[5-(clorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,25 g, 0,00053 mol) en THF (1,0 mL) se trató con N,N,-dimetil amina (1,0 mL de disolución 2M en THF) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs. La mezcla de reacción se concentró y el compuesto del título se aisló mediante HPLC de fase inversa utilizando gradiente de acetonitrilo/agua al 10-90% (30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z= 479) se combinaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 87%) como un polvo blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,78 (d, 1H, J Hz), 8,56 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,94 (s, 6H) y 2,57 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD) = \delta -111,56 (m) y -116,02(m); ES-HRMS m/z 479,0885 (M+H C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}BrF_{2} requiere
479,0889).
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Ejemplo 404
442
Trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[(5-{[2-hidroxietil)(metil)amino]-metil}pirazin-2-il)metil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en una manera similar a la descrita para el Ejemplo 403 sustituyendo N, N-dimetilamina por N-metilaminoetanol. Rendimiento = 78%.
^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,78 (d, 1H, J Hz), 8,59 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,89 (\simt, 2H), 2,97 (s, 3H) y 2,57 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) = \delta -111,56 (m) y -116,04(m); ES-HRMS m/z 509,0964 (M+H C_{22}H_{24}N_{4}O_{3}BrF_{2} requiere 509,0994).
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Ejemplo 405
443
Trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2-il} metil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
444
Ácido 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxílico
Una suspensión de 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo (0,18 g, 0,002 mol) y 1N NaOH (0,6 mL en EtOH/agua 1:1 vol/vol) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al 5% y se filtró el precipitado. Se lavó con agua, después con etanol y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,14 g, 77%) como un polvo marrón claro: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) = \delta 9,03 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), y 2,52 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) = \delta -111,75 (m) y -116,06 (m); ES-HRMS m/z 466,0209 (M+H C_{19}H_{15}N_{4}O_{3}BrF_{2} requiere 466,0209).
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Etapa 2
A una disolución de ácido 5-{[3-bromo-4-[(2,4-diflurobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxílico (0,28 g, 0,0006 mol) en DMF (3,0 mL), a -15ºC, se agregó cloroformiato de isobutilo (0,082 g, 0,0006 mol), seguido del agregado de N-metilmorfolina (0,06 g, 0,00063 mol) y se agitó bajo argón durante 15 min. Después se agregó a la reacción N-metilpiperazina (0,072 g, 0,00072 mol) en DMF (2,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego de eliminar los disolventes in vacuo, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando gradiente de acetonitrilo/agua al 10-90% (30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 548) se combinaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (0,32 g, 80%) como un polvo blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,89 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,9 (s, 3H), y 2,57 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) = \delta 109,36 (m), y -114,91 (m); ES-HRMS m/z 548,1090 (M+H C_{24}H_{25}N_{3}O_{3}BrF_{2} requiere 548,1103).
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Ejemplo 406
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445 
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3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona
Una disolución de trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona (0,17 g, 0,00026 mol) en 0,1 N NaOH (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. y se extrajo el producto en acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta lograr la sequedad. El residuo se secó in vacuo para proporcionar el producto del título (0,09 g, 64%) como un polvo blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,526 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 4,8 Hz), y 2,31 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) = \delta -111,65 (m), y -116,06 (m); ES-HRMS m/z 548,1123 (M+H C_{24}H_{25}N_{5}O_{3}BrF_{2} requiere 548,1103).
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Ejemplo 407
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446 
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5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó en una manera similar a la descrita para el Ejemplo 405, sustituyendo N-metilapiperazina por N-metiletanolamina. Rendimiento = 60%.
^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,81 (\sim t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,56 (t, 1H J = 5,2 Hz), 3,12 (d, 3H J = 7,6 Hz), 2,56 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -109,64 (m), y -113,66 (m); ES-HRMS m/z 523,0743 (M+H C_{22}H_{22}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 523,0797).
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Ejemplo 408
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5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2,3-dihidroxipropil)pirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó en una manera similar a la descrita para el Ejemplo 405 sustituyendo N-metilpiperazina por 3-amino-1,2-propanodiol. Rendimiento = 56%; ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,09 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 5,53 (d, 2H J = 5,2 Hz), 3,42 (dd, 1H) y 2,55 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta -109,65 (m), y -113,67 (m); ES-HRMS m/z 539,0703 (M+H C_{22}H_{22}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 539,0736).
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Ejemplo 409
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448 
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5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)pirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó en una manera similar a la descrita para el Ejemplo 405, sustituyendo N-metilpiperazina por 2-aminoetanol. Rendimiento = 46%; ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,08 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,601 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,69 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 Hz) -111,67 (m), y -116,07 (m); ES-HRMS m/z 509,0616 (M+H C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 509,0630).
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Ejemplo de referencia 410
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449 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{(5-metoximetil)pirazin-2-il]-metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,35 g, 0,00078 mol) en DMF a 0ºC, se agregó NaH (0,022 g, 0,00092 mol) y se agitó durante 10 min. Se agregó yodometano (0,05 mL) a la reacción y la mezcla se agitó a 10ºC durante 3 hs. Se destiló DMF in vacuo y el residuo se dividió entre ácido cítrico y EtOAc (15,0 mL) al 5%. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta lograr la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (EtOAc), y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron hasta lograr un polvo amarillo pálido.
^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,59 (s), 8,55 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,44 (s, 2H) y 2,54 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 Hz) \delta-111,69 (m) y -116,09 (m); ES-HRMS m/z 466,0577 (M+H C_{21}H_{19}N_{3}O_{3}BrF_{2} requiere 466,0572).
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Ejemplo de referencia 411
450
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-({5-[(2-metoxietoxi)metil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,25 g, 0,00055 mol) en dimetil acetamida a 0ºC, se agregó NaH (0,016 g, 0,00067 mol) y se agitó durante 15 min. Después se agregó bromuro de 2-metoxietilo (0,09 g, 0,0065 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 hs. La dimetilacetamida se destiló in vacuo y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando gradiente de acetonitrilo/agua al 10-90% (30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 510) se combinaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (0,32 g, 80%) como un polvo blanco:
^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,59 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,71 (\simt, 2H), 3,57 (\simt, 2H), 3,34 (s, 3H) y 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 510,0852 (M+H C_{20}H_{18}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 510,0835).
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Ejemplo de referencia 412
451
Carbamato de (5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metilo
A una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,21 g, 0,00055 mol) en THF (5,0 mL) y DMF (2,0 mL), se agregó 4-nitrofenilcloroformiato (0,1 g, 0,0005 mol) y se enfrió a 0ºC. Después se agregó trietilamina (0,052 g, 0,0005 mol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a 65ºC durante 1 hora más. Se enfrió en un baño de hielo y se agregó 2M amoníaco en propanol (1,0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hs. Luego de eliminar los disolventes bajo presión reducida, el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio al 5% y EtOAc (25 mL). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 5%, (3 x 25 mL), agua (3 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La sustancia resultante se purificó y aisló mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z=495 M+H) se combinaron y se liofilizaron, y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio al 5% (20 mL) y EtOAc (25 mL). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta lograr la sequedad bajo presión reducida, para producir el compuesto del título como un polvo blanco (0,065 g):
^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,61 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,15 (s, 2H) y 2,54 (s, 3H): ^{19}F NMR (CD_{3}OD) \delta -111,70 (m), y -116,09 (m); ES-HRMS m/z 495,0449 (M+H C_{20}H_{18}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 495,0474).
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Ejemplo de referencia 413
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452 
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1-bencil-3-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il metil(fenil)carbamato
Etapa 1
Preparación de 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il metil(fenil)carbamato 
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453 
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A una disolución enfriada de 1-bencil-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (0,375 g, 1,86 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) se agregó trietilamina (0,206 g, 2,04 mmol) y luego cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo (0,379 g, 2,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vigiló mediante TLC (cromatografía de capa fina) (metanol al 5% en diclorometano). El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se lavó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un jarabe amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto deseado (0,382 g, 61%) como un semisólido blanco. ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 7,8 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,39 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); ES-HRMS m/z 335,1396 (M+H calculado para C_{20}H_{19}N_{2}O_{3} requiere 335,1418).
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Etapa 2
Preparación de 1-bencil-3-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il metil(fenil)carbamato 
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454 
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A una disolución de 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il metil(fenil)carbamato (0,38 g, 1,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (7 mL) se agregó N-bromosuccinimida (NBS, 0,24 g, 1,34 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando acetato de etilo/hexano (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se recogieron de acuerdo con ES MS (M+H 413) y se concentraron. El producto deshidratado mostró alrededor del 14% del producto dibromado por HPLC analítica. Los compuestos se separaron mediante HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo al 10-90% en agua (gradiente de 30 minutos) a un caudal de 100 mL/min para proporcionar (luego de la liofilización) la sal del compuesto deseado. La sal se diluyó en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto deseado (0,271 g, 58%) como un sólido de color beis. ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 7,94 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,29 (m, 10H), 6,48 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 413,0495 (M+H calculado para C_{20}H_{18}O_{3}Br requiere 413,0496).
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Ejemplo de referencia 414
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455 
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4-(benciloxi)-3-etinil-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodopiridin-2(1H)-ona 
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456 
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Una mezcla de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (4,83 g, 15,6 mmol) en acetonitrilo anhidro (55 mL) y N-yodosuccinimida (NIS, 3,86 g, 17,1 mmol) se calentó a 65ºC bajo nitrógeno durante 4 hs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando acetato de etilo/hexano (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se recogieron de acuerdo con ES MS (M+H 436) y se lavó con Na_{2}SO_{3} para eliminar las impurezas del color. Las fracciones se concentraron bajo presión reducida y se secaron in vacuo para proporcionar el producto deseado (6,15 g, 90%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,39 (m, 4H), 7,08 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436,0210 (M+H calculado para C_{19}H_{16}NO_{2}FI requiere 436,0196).
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Etapa 2
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-ona
457
Se desgasificó una disolución de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodopiridin-2(1H)-ona (2,01 g, 4,62 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 mL) bajo atmósfera de argón. Se agregó trietilamina (1,11 g, 11 mmol) y se desgasificó rápidamente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos antes de agregar cloruro de bistrifenilfosfina-paladio (0,34 g, 0,48 mmol) y yoduro cuproso (0,2 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentarla a 60ºC bajo atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo marrón oscuro se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo marrón oscuro se purificó mediante cromatografía rápida utilizando acetato de etilo al 30% en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (1,34 g, 72%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,26 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 0,18 (s, 9H); ES-HRMS m/z 406,1638 (M+H calculado para C_{24}H_{25}NO_{2}FSi requiere 406,1610).
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Etapa 3
Preparación de 4-(benciloxi)-3-etinil-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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458 
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A una disolución de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-[(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-ona (1,31 g, 3,2 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 mL) a 0ºC se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0,611 g, 1,93 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 mintuos y luego durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando acetato de etilo/hexano (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (0,779 g, 72%) como un sólido color dorado. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,45 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,27 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,78 (s, 1H); ES-HRMS m/z 334,1243 (M+H calculado para C_{21}H_{17}NO_{2}F requiere 334,1234).
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Ejemplo de referencia 415
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459 
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4-(bencilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona 
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460 
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En una botella Fischer Porter, se agregó una disolución de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (4,5 g, 14,56 mmol) en etanol absoluto (20 mL). La disolución se lavó con nitrógeno y después se agregó catalizador de paladio (1,05 g, Pd/C al 10%). Se selló la botella y se vació el sistema. El sistema se purgó con gas hidrógeno (2 X 15 psi) para vigilar las fugas. La reacción se cargó con hidrógeno (35 psi) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sistema se vació y se lavó con nitrógeno. La reacción se filtró y el catalizador se lavó cuidadosamente con etanol nuevo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,54 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,05 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 2,8 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H); ES-HRMS m/z 220,0774 (M+H calculado para C_{12}H_{11}NO_{2}F requiere 220,0787).
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Etapa 2
Preparación de 4-(bencilamino)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
461
Una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (1,005 g, 4,5 mmol) en bencilamina (15 mL) se calentó a reflujo (185ºC) bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La reacción se vigiló por ES-MS (MH+ 309). El disolvente se eliminó por destilación en vacío para proporcionar un residuo amarillo. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,31 (m, 7H), 7,03 (m, 3H), 5,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (s, 2H); ES-HRMS m/z 309,1403 (M+H calculado para C_{19}H_{18}N_{2}OF requiere 309,1375).
Etapa 3
Preparación de 4-(bencilamino)-3-bromo-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
462
A una disolución de 4-(bencilamino)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (0,50 g, 1,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 mL) se agregó N-bromosuccinimida (NBS, 0,30 g, 1,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando acetato de etilo en hexano (1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (m, 6H), 7,04 (m, 3H), 5,99 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 387,0508 (M+H calculado para C_{19}H_{17}N_{2}OBrF requiere 387,0504).
Ejemplo de referencia 416
463
4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodopiridin-2(1H)-ona
464
Una mezcla de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (4,83 g, 15,6 mmol) y N-yodosuccinimida (NIS, 3,86 g, 17,1 mmol) en acetonitrilo anhidro (55 mL) se calentó a 65ºC durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/hexano 1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se recogieron de acuerdo con ES MS (M+H 436) y se lavó con Na_{2}SO_{3} para eliminar las impurezas del color. Las fracciones se concentraron bajo presión reducida y se secaron in vacuo para proporcionar el producto deseado (6,15 g, 90%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 (m, 6H), 7,08 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436,0196 (M+H calculado para C_{19}H_{16}NO_{2}FI requiere 436,0210).
Etapa 2
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona
465
A una disolución desgasificada de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)-3-yodopiridin-2(1H)-ona (1,03 g, 2,36 mmol) en DMF anhidro (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregó trietilamina (1,11 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 mintuos antes de agregar tetrametil estaño (2,10 g, 11,75 mmol) seguido por cloruro de bistrifenilfosfina-paladio (0,166 g, 0,24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentarla a 95ºC bajo atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo marrón oscuro se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo marrón oscuro se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo al 30% en hexano). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (0,1758 g, 22%) como un sólido amarillo claro. El producto se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo/agua al 10-90% (gradiente de 30 minutos) a un caudal de 100 mL, para proporcionar un producto más puro como un sólido amarillo claro (0,0975 g, 8%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (m, 6H), 6,98 (m, 3H), 6,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,19 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,0 (s, 3H); ES-HRMS m/z 324,1366 (M+H calculado para C_{20}H_{19}NO_{2}F requiere 324,1394).
Ejemplo de referencia 417
466
1-(3-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-3-yodopiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-3-yodopiridin-2(1H)-ona
467
A una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (1,1 g, 5 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agregó N-yodosuccinimida (1,1 g, 5,5 mmol) junto con una cantidad aproximada de ácido dicloroacético (0,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se enfrió por filtración con MeCl_{2} nuevo. El sólido beis se secó para proporcionar el intermedio yodado deseado (1,21 g, 69%). ES-LRMS m/z 346.
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Etapa 2
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-3-yodopiridin-2(1H)-ona
A una mezcla de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-3-yodopiridin-2(1H)-ona (0,5 g, 1,44 mmol) en DMF (5 mL) se agregó K_{2}CO_{3} (0,199 g, 1,44 mmol) seguido del agregado de bromuro 4-fluorobencilo (0,189 mL, 1,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron hasta lograr la sequedad. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,49 (q, 2H), 7,34 (q, 1H), 7,11 (m, 5H), 6,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,26 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 454,0098 (M+H calculado para C_{19}H_{15}NO_{2}F_{2}I requiere 454,0110).
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Ejemplo de referencia 418
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468 
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1-(3-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-3-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución desgasificada de 1-(3-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-3-yodopiridin-2(1H)-ona (0,804 g, 1,7 mmol) en DMF (10 mL) y LiCl (0,25 g, 5,9 mmol) se agregó tetrametilestaño (0,49 mL, 3,54 mmol) y luego el catalizador cloruro de bistrifenilfosfina-paladio (0,124 g, 0,177 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite (85º-90ºC) bajo nitrógeno durante 3 horas. El disolvente se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron hasta lograr la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida de columna (acetato de etilo al 20% en hexano). Las fracciones apropiadas se concentraron. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 342,1314 (M+H calculado para C_{20}H_{18}NO_{2}F_{2} requiere 342,1300).
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Ejemplo 419
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469 
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1-bencil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución fría desgasificada de DMF (10 mL) y PPh_{3} (resina, 0,93 g, 2,75 mmol) se agregó DEAD (0,44 mL, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 20 minutos bajo nitrógeno. Una disolución de 1-bencil-3-bromo-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,62 g, 2,1 mmol) y alcohol 2,4-difluorobencílico (0,283 mL, 2,5 mmol) en DMF (10 mL) se agregó a la suspensión de resina. La mezcla de reacción se agitó a-10ºC durante 30 minutos y luego se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se filtró y se enjuagó con MeOH nuevo y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se purificó por cromatografía de columna rápida (acetato de etilo/hexano 1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se concentraron. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,62 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,1 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,48 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); ES-HRMS m/z 420,0399/422,0380 (M+H calculado para C_{20}H_{17}NO_{2}F_{2}Br requiere 420,0405/422,0387).
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Ejemplo de referencia 420
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470 
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N-[3-bromo-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]-4-fluorobenzamida
Etapa 1
Preparación de 4-amino-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona 
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471 
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En una botella Fischer Porter, se agregó una disolución de 4-(bencilamino)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (2,5 g, 8,11 mmol) en ácido acético glaciar (20 mL). Después de lavar la disolución con nitrógeno, se agregó el catalizador (10% Pd/C, 2,0 g). Se selló el recipiente, se vació y se purgó con gas hidrógeno. Se cargó el sistema con gas hidrógeno (50 psi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sistema se vació y se lavó con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con etanol nuevo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (hexano/acetato de etilo 3:4 vol/vol). El filtrado se concentró. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,32 (q, 1H), 7,02 (m, 3H), 5,93 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 2,8 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz); ES-HRMS m/z 219,0966 (M+H calculado para C_{12}H_{12}N_{2}OF requiere 219,0928).
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Etapa 2
Preparación de 4-fluoro-N-[1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzamida 
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472 
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A una disolución de 4-amino-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona (0,263 g, 1,2 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se le agregó (aprox.) DMAP, trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,213 mL, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 25 minutos y luego se filtró. El sólido se lavó con ácido cítrico y agua al 10% para proporcionar el compuesto deseado (0,326 g, 79%) luego de secar. ^{1}H-NMR (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 7,98 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 2,4 Hz), 5,03 (s, 2H); ESLRMS m/z 341,1.
\newpage
Etapa 3
Preparación de N-[3-bromo-1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]-4-fluorobenzamida
A una mezcla de 4-fluoro-N-[1-(3-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzamida (0,305 g, 0,89 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se agregó NBS (0,159 g, 0,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El filtrado se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (acetato de etilo/hexano 1:1 vol/vol). Las fracciones se concentraron. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,03 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 5,23 (s, 2H); ES-HRMS m/z 419,0202/421,0191 (M+H calculado para C_{19}H_{14}NO_{2}F_{2}Br requiere 419,0201/421,0183).
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Ejemplo 421
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473 
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3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-1-[2,6-(difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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474 
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A una mezcla de 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,30 g, 1,26 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó NCS (2,52 g, 1,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4,5 horas. La suspensión se enfrío en un baño de hielo, se filtró y el sólido se enjuagó con diclorometano nuevo para proporcionar el producto deseado (0,271 g, 79%) como un sólido blanco. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,20 (s 1H), 2,00 (s, 3H); ES-HRMS m/z 272,0287 (M+H calculado para C_{12}H_{9}NO_{2}F_{2}Cl requiere 272,0290).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución de 3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,27 g, 1,00 mmol) en DMA (5 mL) se agregó K_{2}CO_{3} seguido por el agregado de bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,128 mL, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó en agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna rápida (acetato de etilo/hexano 3:4 vol/vol) para proporcionar el producto deseado. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,60 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,11 (s, 3H); ES-HRMS m/z 398,0551 (M+H calculado para C_{19}H_{13}NO_{2}F_{4}Cl requiere 398,0571).
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Ejemplo de referencia 422
475
3-bromo-1-[4-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-(4-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
476
Una mezcla de 4-hidroxi-6-metilpirona (5,0 g, 0,04 mol) y 4-fluorobencilamina (10,0 g, 0,08 mol) en n-butanol (25,0 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas bajo atmósfera de argón. La disolución resultante se concentró hasta lograr la sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y se filtró. Se lavó minuciosamente con acetato de etilo y se secó hasta proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (4,1 g, 30%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,33 (q, 2H), 7,04 (m, 5H), 5,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,44 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 5,20 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 341,1488 (M+H calculado para C_{20}H_{19}N_{2}OF_{2} requiere 341,1460).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-1-[4-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución de 1-(4-fluorobencil)-4-[(4-fluorobencil)amino]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,2857 g, 0,84 mmol) en MeCl_{2} se agregó NBS (0,156 g, 0,88 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con MeCl_{2} y se lavó con NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para proporcionar el producto deseado (0,3242 g, 92%) como un sólido amarillo. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,32 (q, 2H), 7,04 (m, 6H), 5,91 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 419,0549/421,0537 (M+H calculado para C_{20}H_{18}N_{2}OBrF_{2} requiere 419,0565/421,0547).
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Ejemplo de referencia 423
477
3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una mezcla de 3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,276 g, 1,07 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,148 g, 1,07 mmol) en DMA (4 mL) se agregó bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,14 ml, 1,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (acetato de etilo/hexano 1:1 vol/vol). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,60 (q, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,53 (m, 2H), 0,43 (m, 2H); ES-HRMS m/z 384,0392 (M+H calculado para C_{17}H_{17}N_{2}OBrF_{2} requiere 384,0405).
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Ejemplo 424
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478 
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3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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479 
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Se condensó 4-hidroxi-6-metil pirona (10 g, 79,3 mmol) que está a la venta con 4-(aminometil) piridina también en venta (8 mL, 79,3 mmol) en agua (50 mL). La mezcla se calentó en un baño de aceite a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno. El disolvente se evaporó. MS y ^{1}H-NMR concordaron con la estructura desbromada deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,45 (dd, 2H, J = 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,34 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
A una suspensión del compuesto precedente (0,801 g, 3,7 mmol) en MeCl_{2} (10 mL) se agregó NBS (0,725 g, 4,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Se lavó el sólido con MeCl_{2} nuevo y se secó para proporcionar un sólido de color beis (0,9663 g, 88%) luego de secar. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,47 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,09 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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480 
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A una disolución fría de alcohol 2,4-difluorobencílico (0,569 mL, 5,1 mmol) en THF (5 mL) se le agregó PPh_{3} (resina, 2,55 g, 7,65 mmol) seguido por el agregado de DIAD (1,48 mL, 7,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 15 minutos bajo nitrógeno. Una disolución de 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (1,0 g, 3,4 mmol), en DMF (10 mL) se agregó a la suspensión de resina. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 hora y luego se permitió que continuara agitándose a temperatura ambiente durante la noche. La resina se filtró y se enjuagó con MeOH nuevo y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se purificó por cromatografía de columna rápida (acetato de etilo). Las fracciones apropiadas se concentraron. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,63 (q, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421,0366/423,0355 (M+H calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}F_{2}Br requiere 421,0358/423,0339).
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Ejemplo 428
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481 
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3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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482 
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Se condensó 4-hidroxi-6-metil pirona (15 g, 119,0 mmol) que está a la venta con 3-(aminometil) piridina también en venta (12,10 mL, 119,0 mmol) en agua (75 mL). La mezcla se calentó en un baño de aceite a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno. El disolvente se evaporó. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,38 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,33 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
A una suspensión del compuesto precedente (5,01 g, 23,1 mmol) en MeCl_{2} (50 mL) se agregó NBS (4,53 g, 25,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Se lavó el sólido con MeCl_{2} nuevo y se secó para proporcionar un sólido de color beis (7,89 g, 114%) luego de secar. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,44 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,39 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 4,4 Hz), 6,07 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z
295/297.
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difourobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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483 
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El compuesto se preparó esencialmente como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 424 utilizando 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,41 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 4,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421,0355/423,0358 (M+H calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}F_{2}Br requiere 421,0358/423,0339).
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Ejemplo 435
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484 
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3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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485 
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Se condensó 4-hidroxi-6-metil pirona (5 g, 39,6 mmol) que está a la venta con 2-(aminometil) piridina también en venta (4,03 mL, 39,6 mmol) en agua (25 mL). La mezcla se calentó en un baño de aceite a reflujo durante 1,5 hora bajo nitrógeno. El disolvente se evaporó. MS y ^{1}H-NMR concordaron con la estructura desbromada deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,75 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,11(d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,35 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
A una suspensión del compuesto precedente (3,0 g, 13,8 mmol) en MeCl_{2} (30 mL) se agregó NBS (2,71 g, 15,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Se lavó el sólido con MeCl_{2} nuevo y se secó para proporcionar un sólido de color beis (3,18 g, 77%) luego de secar. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 5,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,07 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difourobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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486 
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El compuesto se preparó esencialmente como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 424 utilizando 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 2,0 Hz, 1,6 Hz), 7,62 (q, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 5,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421,0354/423,0332 (M+Hcalculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}F_{2}Br requiere 421,0358/423,0339).
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Ejemplos 425-427, 429-435, 436-437
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487 
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Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente conforme a los procedimientos establecidos precedentemente para el Ejemplo 424, utilizando los productos de la Etapa 1 de los Ejemplos 424, 428 ó 435.
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488
489 
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Caracterización de NMR de los compuestos de los Ejemplos 425-427, 429-435, 436-437
490
491 
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492
Ejemplo de referencia 439
493
3-bromo-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de trifluorometanosulfonato de 3-bromo-6-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-ilo
494
A una suspensión fría (-30ºC) de 3-bromo-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (0,481 g, 1,63 mmol) en diclorometano (6 mL) se le agregó trietilamina (0,28 mL, 2,04 mmol), seguido del agregado de una disolución de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,4 mL, 2,44 mmol) en diclorometano (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a -30ºC bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3}/agua fríos. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto deseado como un semisólido amarillo (0,6675 g, 95%) luego de secar. ES-LRMS (M+H) m/z 427,1/429,1.
Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
495 
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A una disolución desgasificada de trifluorometanosulfonato de 3-bromo-6-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-ilo (0,6675 g, 1,56 mmol) en DMF (9 mL), se agregó DIEA (0,35 mL, 2,03 mmol), 4-fluorofenilacetileno (0,235 mL, 1,95 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,11 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora y luego se calentó en un baño de aceite (65ºC) bajo nitrógeno durante la noche. Los disolventes se destilaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (metanol en acetato de etilo al 5%). Los extractos se concentraron para proporcionar el compuesto deseado (0,432 g, 69%) luego de secar. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,45 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,18 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); ES-HRMS m/z 397,0361/399,0310 (M+H calculado para C_{20}H_{15}N_{2}OFBr requiere 397,0346/399,0328).
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Etapa 3
Preparación de 3-bromo-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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496 
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Una suspensión de 3-bromo-4-[(4-fluorofenil)etinil]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (0,430 g, 1,01 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y EtOH (5 mL), que contenía PtO_{2} (0,015 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno (15 psi) en una botella Fischer - Porter durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para reducir el volumen. El material se purificó mediante cromatografía de columna rápida (acetato de etilo). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (0,0943 g, 22%) como un semisólido pegajoso luego de secar. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,46 (d, 2H, J = 26,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,21 (m, 2H), 6,97 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,24 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401,0645/403,0603 (M+H calculado para C_{20}H_{19}N_{2}OFBr requiere 401,0659/403,0641).
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Ejemplo 440 de referencia
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497 
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3-Bromo-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la etapa 1 a la etapa 3 (0,374 g, 25%). Para la etapa 1 MS y ^{1}H-NMR fueron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,80 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,61 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); ES-HRMS m/z 427,9645/429,9625 (M+H calculado para C_{13}H_{11}N_{2}O_{4}SF_{3}Br requiere 427,9599/429,9578).
MS y ^{1}H-NMR para la Etapa 3 fueron compatibles con la estructura deseada. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,48 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 6,98 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,26 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,25 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401,0682/403,0636 (M+H calculado para C_{20}H_{19}N_{2}OFBr requiere 401,0659/403,0641).
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Ejemplo 441
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498 
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3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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499 
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A una suspensión de 4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (1,016 g, 4,7 mmol) en MeCl_{2} (10 mL) se agregó NCS (1,21 g, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Se lavó el sólido con MeCl_{2} nuevo y se secó para proporcionar un sólido de color amarillo (1,00 g, 85%) luego de secar. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,54 (m, 2H), 7,85 (d. 1H, J = 1,6 Hz), 7,61 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 251/253.
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difourobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
500
A una disolución fría desgasificada de DMF (10 mL) y PPh_{3} (resina, 2,2 g, 6,6 mmol) se agregó DEAD (1,038 mL, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 20 minutos bajo nitrógeno. Una disolución de 3-cloro-4-hidroxi-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (1,00 g, 4,0 mmol), y alcohol 2,4-difluorobencílico (0,66 mL, 6,0 mmol) en DMF (10 mL) se agregó a la suspensión de resina. La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 30 mintuos y luego se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se filtró y se enjuagó con MeOH nuevo y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se purificó por cromatografía de columna rápida (metanol al 5% en acetato de etilo). Las fracciones apropiadas se concentraron. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,45 (ddd, 2H, J = 1,6 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 4,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); ES-HRMS m/z 377,0882/379,0840 (M+H calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}F_{2}Cl requiere 377,0863/379,0840).
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Ejemplo 442
501
Trifluoroacetato de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 385, etapa 2 (0,142 g, 9%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,64 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 469,0488/471,0464 (M+H calculado para C_{19}H_{17}N_{4}O_{2}F_{3}Br requiere 469,0481/471,0463).
Ejemplo 443
502
Trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-metil-4-(metilamino)pirimidin-5-il]metil}pi- ridin-2(1H)-ona
A una disolución de hidrocloruro 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,15 g, 0,3 mmol) en DMF (3 mL) se agregó DBU (0,09 mL, 0,6 mmol). La disolución se enfrió en un baño de hielo y se agregó yodometano (0,019 mL, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 100 mL/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 465 M+H) se combinaron y se liofilizaron para producir el producto deseado (0,036 g, 25%) como un polvo blanco. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,72 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465,0717/467,0712 (M+H calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}F_{2}Br requiere 465,0732/467,0714).
Ejemplo 444
503
N-(5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-metilpirimidin-4-il)glicinato trifluoroacetato de etilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 442 excepto que la mezcla de reacción tuvo que calentarse a una temperatura de baño de aceite de 70ºC durante 2 días (0,1384 g, 51%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz); ES-HRMS m/z 537,0936/539,0932 (M+H calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{4}F_{2}Br requiere 537,0943/539,0926).
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Ejemplo 445
504
Trifluoroacetato de N-(5-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-metilpirimidin-4-il)-2-hidroxiacetamida
A una disolución enfriada de trifluoroacetato de 1-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,200 g, 0,38 mmol) en DMF (20 mL) y una cantidad catalítica de DMAP se agregó trietilamina(0,064 mL, 0,38 mmol). La reacción se agitó a -20ºC y se agregó cloruro de acetoxiacetilo (0,082 mL, 0,76 mmol). La reacción se enfrió agitando durante 15 minutos y luego se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vigiló mediante LR-ESMS (m/z) = 466. Después de 3 horas la reacción estaba incompleta. Se agregó cloruro de acetoxiacetilo (0,05 mL, 0,466 mmol) y trietilamina (0,2 mL, 1,43 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente. A la mañana siguiente se calentó la reacción a 65ºC durante 3 horas. Se eliminó el disolvente in vacuo y se agregó 1N LiOH (2,5 mL) al residuo. La reacción se calentó a 60ºC durante 5 horas. La reacción se diluyó con acetonitrilo y agua (1:1) y se purificó mediante HPLC de fase inversa en CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 minutos) a un caudal de 50 mL/min. Las fracciones apropiadas se liofilizaron para proporcionar el producto deseado (0,020 g, 9%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,04 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465,1161 (M+H calculado para C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}F_{2}Cl requiere 465,1136).
Ejemplo 446
505
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-4-hidroxi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona
506
A una disolución de 4-hidroxi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona (1,00 g, 4,3 mmol) en ácido acético glaciar (10 mL) se agregó NCS (0,79 g, 5,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 6 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se trituró con acetato de etilo. El producto deseado se filtró y secó (0,80 g, 69%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 266,0691 (M+H calculado para C_{12}H_{13}N_{3}O_{2}Cl requiere 266,0691).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 3-cloro-4-hidroxi-6-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]piridin-2(1H)-ona (2,48 g, 9,3 mmol) en DMA (7 mL) se agregó K_{2}CO_{3} (1,54 g, 11,0 mmol) y luego bromuro 2,4-difluorobencílico (1,2 mL, 9,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1,5 horas. El disolvente se destiló in vacuo. El residuo resultante se diluyó en diclorometano y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna rápida (acetato de etilo). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,49 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,40 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 392,1014 (M+H calculado para C_{19}H_{17}N_{3}O_{2}ClF_{2} requiere 392,0972).
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Ejemplo 447
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507 
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Trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona
A una suspensión de 3-bromo-1-{[5-(clorometil)pirazin-2-il]metil}-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,25 g, 0,53 mmol) en THF se agregó metilamina (1 mL, 2,1 mmol). La reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo:agua (1:1) y se purificó mediante HPLC de fase inversa en CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 minutos) a un caudal de 70 mL/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar el producto deseado (0,22 g, 71%) como un sólido amorfo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,73(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). ES-HRMS m/z 465,0732/467.0709 (M+H calculado para C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}BrF_{2} requiere 465,0732/467,0714).
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Ejemplo 448
508
5-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,59 g, 2,07 mmol) y 5-(bromometil)pirazina-2-carboxilato de etilo (0,62 g, 2,4 mmol) en THF (15 mL) se agregó NaH (0,06 g, 2,4 mmol). La reacción se agitó a 60ºC durante 3,5 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió en diclorometano y ácido cítrico (5%). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} (anhidro). Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida (acetato de etilo al 100%). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para eliminar el disolvente. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,11 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,77 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,49 (q, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES-HRMS m/z 450,1045 (M+H calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}ClF_{2} requiere 450,01027).
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Ejemplo 449
509
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[(5-hidroximetil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una suspensión de 5-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo (4,0 g, 8,9 mmol) en THF: t-butanol (1:1) (10 mL) se agregó NaBH_{4} (0,46 g, 12,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con ácido acético (2 mL) y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se trituró con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua dulce seguido por etanol. El sólido se purificó mediante cromatografía de columna rápida (acetato de etilo al 100%). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (1,58 g, 44%) como un sólido de color blanco. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,59 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29(s, 2H), 4,71 (2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 408,0940 (M+H calculado para C_{19}H_{17}N_{3}O_{3}ClF_{2} requiere 408,0921).
Ejemplo 450
510
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida
A una disolución fría de ácido 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxílico (0,175 g, 0,37 mmol) en DMF (5 mL, -10ºC) se agregó IBCF (isobutilcloroformiato)(0,046 mL, 0,35 mmol) seguido por NMM (0,041 mL 0,37 mmol). La reacción se activó durante 20 minutos a -15ºC luego de lo cual se agregó dimetilamina (0,375 mL, 0,74 mmol). La reacción se agitó a -10ºC hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 70 mL/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para producir el producto deseado (0,140 g, 75%) como un sólido blanco. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,68 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s,2H), 3,11 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); ES-HRMS m/z 493,0680/495,0657 (M+H calculado para C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}BrF_{2} requiere 493,0680/495,0657).
Ejemplo 451
511
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-metilpirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ej. 450, sustituyendo dimetilamina con metilamina. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 9,07 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 479,0542/481,0518 (M+H calculado para C_{20}H_{18}N_{4}O_{3}BrF_{2} requiere 479,0525/481,0507).
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Ejemplo 452
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512 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(1-hidroxi-1-metiletil)pirazin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A un matraz frío de MeMgBr (1,59 mL, 1,0 mmol) se le agregó una suspensión de 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,0 mmol) en THF (20 mL). La reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con ácido cítrico frío (25 mL, 5%) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Se lavaron los extractos orgánicos con agua dulce. Los extractos orgánicos se concentraron y purificaron mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/agua al 10-90% (gradiente de 30 min) a un caudal de 70 mL/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para producir el producto deseado (29,9 mg, 6%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,76 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); ES-HRMS m/z 480,0745/482,0722 (M+H calculado para C_{21}H_{21}N_{3}O_{3}BrF_{2} requiere 480,0729/482,0711).
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Ejemplo 453
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513 
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5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ej. 450, sustituyendo dimetilamina con 2-metoxietilamina. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,08 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 523,0822/525,0810 (M+H calculado para C_{22}H_{22}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 523,0787/525,0770).
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Ejemplo 454
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514 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[5-morfolin-4-ilcarbonil)pirazin-2-il]metil}piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ej. 450, sustituyendo dimetilamina con morfolina. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,77 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,67 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,59 (dd, 4H, J = 5,6 Hz, 5,2 Hz), 2,55 (s, 3H); ES-HRMS m/z 535,0816/537,0817 (M+H calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{4}BrF_{2} requiere 535,0787/537,0770).
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Ejemplo 455
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515 
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3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-({5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de ácido 5-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxílico 
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516 
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Una mezcla de 5-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxilato de etilo (1,03 g, 2,3 mmol) en 1N NaOH (3,4 ml, 3,45 mmol, EtOH/agua 1:1 vol/vol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con ácido cítrico al 5% y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado (1,011 g, 100%) como un sólido blanco. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 9,02 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,52 (s, 3H); ES-HRMS m/z 422,0732 (M+H calculado para C_{19}H_{15}N_{3}O_{4}ClF_{2} requiere 422,0714).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-({5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]pirazin-2-il}metil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 453 (0,1396 g, 47%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,67 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,89 (septeto, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (m, 2H); ES-HRMS m/z 505,1485 (M+H calculado para C_{24}H_{24}N_{6}O_{4}ClF_{2} requiere 505,1449).
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Ejemplo 456
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517 
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5-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 455 (0,215 g, 71%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,08 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,31 (s, 4H), 2,55 (s, 3H), 0,912 (s, 6H); ES-HRMS m/z 507,1630 (M+H calculado para C_{24}H_{26}N_{4}O_{4}ClF_{2} requiere 507,1605).
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Ejemplo 457
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518 
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5-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 455 excepto que no se requirió ninguna purificación, solamente fue necesaria una extracción con NaHCO_{3}/acetato de etilo (0,2176 g, 73%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,11 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,59 (m 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 503,0930 (M+H calculado para C_{21}H_{17}N_{4}O_{3}ClF_{5} requiere 503,0904).
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Ejemplo de referencia 458
519
1-Alil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
1-alil-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
4-hidroxi-6-metil-2-pirona (2 g, 16 mmol) se agitó en agua (25 mL). Se agregó alilamina (1,2 ml, 16 mmol) a la reacción. La reacción luego se calentó a 100ºC punto en el cual la reacción se volvió homogénea. La reacción se agitó a 100ºC durante 2 hs. Después se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente luego de lo cual se formó un precipitado blanco. El precipitado se aisló mediante filtración por aspiración. Luego de lavar adicionalmente con agua, se obtuvo 1,8 g (69%) de un sólido blanquecino.
Etapa 2
1-alil-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución agitada de la pirona precedente (4,0 g, 24 mmol) en DMF (75 ml) se le agregó Cs_{2}CO_{3} (7,8 g, 24 mmol) seguido por el agregado de bromuro de 2,4-difluorobencílico (3,4 mmol, 26,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hs. Se agregó Cs_{2}CO_{3} (1 g) y bromuro (1 ml) adicionales y la reacción se agitó durante dos horas más. El Cs_{2}CO_{3} se eliminó mediante filtración por aspiración. La DMF se eliminó bajo vacío y el material bruto se purificó mediante cromatografía rápida. La elusión con acetato de etilo-hexanos (2:1 a 1:1) proporcionó 1,5 g (21%) del compuesto deseado.
Etapa 3
1-alil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una suspensión agitada de la piridinona precedente (1 g, 3,4 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se agregó n-bromosuccinimida (670 mg, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente, durante 3 hs. El producto se obtuvo por filtración de la mezcla de reacción y lavado del sólido con éter dietílico. ^{1}H-NMR (DMSOd_{6}/400 MHz) \delta 7,62 (q ap., J = 8,8 hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 12,0, 9,6, 2,8 hz, 1H); 7,15 (dtd ap., J = 8,4, 2,4, 0,8 Hz, 1H); 6,50 (s, 1H); 5,87 (ddt, J = 12,4, 10,4, 5,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,10 (dd, J = 10, 1,6 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 17,6, 1,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 2H), 2,34 (s, 3H); ^{19}F-NMR (DMSOd_{6}/282,2 MHz) -109,68 (quin, J = 1H), -113,66 (cuar, J = 1H); HRMS m/z 370,0255 (M+H calculado para C_{16}H_{15}BrF_{2}NO_{2} = 370,0246).
Ejemplo de referencia 459
520
1-Alil-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
1-alil-3-cloro-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
A una disolución agitada de 1-alil-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 3,0 mmol) en CH_{3}CN (10 ml), a temperatura ambiente, se agregó secuencialmente n-bromosuccinimida (440 mg, 3,3 mmol) y ácido dicloroacético (546 \mul, 6,62 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 hs. La mezcla heterogénea se filtró y el sólido se lavó con CH_{3}CN adicional para proporcionar 350 mg (59%) del producto deseado como un sólido de color tostado. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/300 MHz) \delta 11,16 (s, 1H), 5,98-5,86 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 200,050 (M+H calculado para C_{9}H_{11}ClNO_{2} = 200,0470).
Etapa 2
1-alil-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento señalado en la síntesis del Ejemplo de referencia 458, etapa 3. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/300 MHz) \delta 7,67 (q ap., J = 8,4 hz, 1H), 7,36 (dt ap., J = 10,2, 2,7 hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,93 (ddt, J = 15,3, 9,6, 4,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H) 5,15 (dd, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 17,4, 1,2 Hz, 1H), 4,69-4,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). ES-HRMS m/z 326,0760 (M + H calculado para C_{16}H_{15}F_{2}NO_{2} = 326,0790).
Ejemplo de referencia 460
521
(2E)-4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]but-2-enoato de metilo
A una suspensión agitada de NaH (277 mg, 11 mmol) en THF anhidro (30 ml), la cual se enfrió a 0ºC, se agregó lentamente 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (3,3 g, 10 mmol). La suspension resultante se agitó durante 15 min, luego de lo cual se agregó a la reacción 4-bromocrotonato de metilo (1,4 ml, 12 mmol). Se eliminó el baño de hielo y la reacción se calentó a reflujo durante 16 hs. La reacción se enfrió repentinamente mediante el agregado de 1N NH_{4}Cl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5x). Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron in vacuo. El material amarillento bruto luego se trituró con Et_{2}O para proporcionar, luego de la filtración y el secado, 1,8 g (43%) de un sólido blanco. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/300 MHz) \delta 7,65 (q ap., J = 8,7 hz, 1H), 7,36 (dt ap., J = 12,0, 3,0 hz, 1H); 7,17 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H); 6,94 (dt, J = 15,9, 4,5 Hz, 1H); 6,57 (s, 1H), 5,52 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). ES-HRMS m/z 428,0301 (M + H calculado para C_{18}H_{17}F_{2}NO_{4} = 428,0310).
Ejemplo de referencia 461
522
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-prop-2-inilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-prop-2-inilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó por alquilación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (2,5 g, 10 mmol) con bromuro de propargilo (1,3 ml, 11,0 mmol) como se describió en lo precedente para proporcionar 1,3 g (44%) del producto deseado. ^{1}H- NMR (DMSO_{d6}/300 MHz) \delta 7,60 (q ap., J = 8,4 hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H); 7,16-7,10 (m, 1H); 5,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,76 (d, J = 2,4, Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,24 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H); ES-HRMS m/z 290,0994 (M + H calculado para C_{16}H_{14}F_{2}NO_{2} = 290,0993).
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Etapa 2
La bromación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-prop-2-inilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1,67 mmol) con NBS (300 mg, 1,67 mmol) se llevó a cabo en la forma descrita en lo precedente para proporcionar 350 mg (57%) del compuesto deseado. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/300 MHz) \delta 7,67 (q ap., J = 9,0 hz, 1H), 7,36 (dt ap., J = 10,5, 2,4 hz, 1H); 7,23-7,16 (m, 1H); 6,60 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,90 (d, J = 2,4, Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,32 (s, 1H), 2,53 (s, 3H); ES-HRMS m/z 368,0107 (M + H calculado para C_{16}H_{13}BrF_{2}NO_{2} = 368,0098).
Ejemplo 462
523
4-[(2,4-Difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
A una suspensión de (4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (710 mg, 2 mmol) en dioxano (10 mL) se agregó dióxido de selenio (1,1 g, 10 mmol). La mezcla resultante se calentó a 160ºC en un tubo sellado de 125 mL durante 1 hora. La reacción se filtró a través de un embudo de vidrio poroso. El filtrado se lavó con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (10:1). Los materiales orgánicos se combinaron y se concentraron in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía rápida. La elución con hexanos (50:50 \rightarrow 0:100) produjo 450 mg (63%) de aldehído. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/400 MHz). \delta 9,48 (s, 1H, CHO).
Etapa 2
El aldehído (350 mg, 1 mmol) se disolvió en MeOH (4 mL) y se enfrió a 0ºC. A esta mezcla se agregó NaBH_{4} (28 mg, 1 mmol) en una porción. Después de 30 minutos, se agregó a la reacción NaBH_{4} (20 mg) adicional. Luego se eliminó el MeOH bajo vacío. El residuo se diluyó con 1N NH_{4}Cl y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4X). Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron in vacuo. El producto bruto amarillento entonces se absorbió en CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O (1:1). Luego de reposar durante un período de tiempo se obtuvo un precipitado blanco. La filtración y el lavado con Et_{2}O adicional produjo, luego de secar, 250 mg (55%) del alcohol deseado. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/400 MHz). \delta 8,42 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (M, 2H), 7,12 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 2H). LC/MS, t_{r} = 1,19 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min. con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 359,1 (M+H).
Ejemplo 463
524
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante bromación como se describió en lo precedente para proporcionar un rendimiento del 60%. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/300 MHz). \delta 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 3H), 7,38 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (t ap., J = 8,7 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,38-5,36 (m, 4H), 4,50 (s, 2H); ES-HRMS m/z 437,0311 (M + H calculado para C_{19}H_{16}BrF_{2}N_{2}O_{2} = 437,0313).
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Ejemplo 464
525
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-[dimetilamino)metil]-1-(piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en una forma similar al procedimiento resumido a continuación para 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)-metil]piridin-2(1H)-ona utilizando el aldehído (300 mg, 0,85 mmol) descrito en lo precedente y disolución de 2,0 N THF de dimetilamina (500 \muL, 1 mmol) para proporcionar 110 mg (34%) de un aceite incoloro. El aceite luego se disolvió en MeOH (1 mL) y se agitó con ácido fumárico (25 mg) durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar el producto puro como su sal de fumurato. ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/400 MHz). \delta 8,43-8,41 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,12 (s, 6H). LC/MS, t_{r} = 1,55 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min. con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 464 (M+H).
Ejemplo 465
526
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbaldehído
527 
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En un recipiente para reacciones de vidrio de alta presión de 300 ml se disolvió (16,3 g, 45 mmol) en 1,4-dioxano (90 mL). El recipiente de reacción se selló y se sumergió en un baño de aceite calentado previamente a 170ºC. La reacción se calentó a 170ºC (165-170ºC) durante 1,5 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se trató filtrando la mezcla de reacción a través de un tapón de celite y gel de sílice. El tapón luego se lavó con 500 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}-metanol (1:5). El filtrado se evaporó para proporcionar 14,2 g del aldehído bruto
deseado.
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Etapa 2
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona 
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528 
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En un matraz de fondo redondo, de tres cuellos de 500 ml, equipado con una varilla de agitación, se disolvió 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbaldehído (14,2 g, 37,7 mmol) en metanol (200 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y a esto se agregó borohidruro de sodio (2,13 g, 56,30 mmol) en forma lenta y en porciones. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 hs. Se agregó una cantidad excedente de borohidruro de sodio para completar la reacción. Luego de agitar durante aproximadamente 2,5 horas, se dejó entibiar la reacción a temperatura ambiente y luego se concentró hasta lograr la sequedad. El residuo se absorbió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con HCl diluido (el pH de la capa acuosa era de aproximadamente 4). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (1 X 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron in vacuo. El producto bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para producir 7,56 g (rendimiento del 44%, comenzando desde la Etapa 1) del alcohol deseado.
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
En un matraz de fondo redondo de 100 ml de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (2,49 g, 6,56 mmol), de la etapa 2, se disolvió en acetonitrilo (35 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo durante 10 min. y luego se cargó con N-bromosuccinamida (1,17 g, 6,6 mmol). Se dejó que la mezcla se agitara, a 0ºC, bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción luego se trató eliminando el acetonitrilo bajo vacío. El residuo resultante luego se filtró, con el lavado a partir de una pequeña cantidad de acetonitrilo, para proporcionar un sólido amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,695 - 7,588 (m, 2H), 7,368-7,314 (m, 3H), 7,175 (dt, J = 8,5, 2,5, Hz, 1H), 6,760 (s, 1H), 5,712 (t, J = 5,674 Hz, 1H), 5,384 (s, 2H), 4,004-3,990 (m, 2H); ES-HRMS m/z 458,0013 (M+H-calculado para C_{19}H_{13}BrF_{4}NO_{3}, requiere
458,0013).
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Ejemplo 466
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529 
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3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó poniendo 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (1,5 g, 3,9 mmol) en acetonitrilo (15 mL) y agregándole N-clorosuccinimida (580 mg, 4,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas luego de lo cual se agregó a la reacción una pequeña cantidad de N-clorosuccinimida adicional (50 mg, 0,4 mmol). La agitación continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio poroso para obtener el material bruto. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,69 -7,61 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,17 (dt, J = 8,8, 2,0, Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,01 (d, J= 6,0 Hz, 2H); ES-HRMS m/z 414,0515 (M+H calculado para C_{19}H_{13}ClF_{4}NO_{3}, requiere 414,0520).
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Ejemplo de referencia 467
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530 
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5-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbaldehído
Preparación del compuesto del título. En un matraz de fondo redondo, de cuello único de 50 ml, se disolvió 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbaldehído (0,36 g, 0,95 mmol) en acetonitrilo (5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se cargó con N-bromosuccinamida (0,17 g, 0,95 mmol). Se dejó agitar la mezcla a 0ºC durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Luego de 2 horas, el disolvente se evaporó bajo vacío. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,35 (dt, J = 10,40, 2,56 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,35 Hz, 2H), 7,19 (dt, J = 8,60, 2,44 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H); ES-MS m/z 455,9836 (M+H calculado para C_{19}H_{11}BrF_{4}NO_{3}, requiere 455.9859).
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Ejemplo 468
531
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se agitó 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbaldehído (0,456 g, 1,0 mmol) en diclorometano (5 mL). A esta mezcla se agregó una disolución de 2M THF de dimetil amina (1,25 ml, 2,5 mmol). Se dejó agitar la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se agregó a esta mezcla triacetoxiborohidruro de sodio (0,37 g, 1,75 mmol) seguido por dos a tres gotas de ácido acético. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes luego se eliminaron por evaporación y el residuo se absorbió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Los materiales orgánicos luego se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna rápida utilizando un gradiente de disolvente de acetato de etilo-hexano (3:1) a acetato de etilo (0:100) para proporcionar 0,14 g (rendimiento del 30%) del producto deseado. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,73-7,58 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,22 (dt, J = 8,73, 2,60 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,96 (s, 6H); ES-MS m/z 485,0 (M+H). ES-HRMS m/z 485,0457 (M+H calculado para C_{21}H_{18}BrF_{4}N_{2}O_{2}, requiere 485,0489).
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Ejemplo 469
532
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbaldehído (0,456 g, 1 mmol) con morfolina (0,13 ml; 1,5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,42 g, 2,0 mmol) en diclorometano (7 mL) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 468. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna rápida. La elución con hexanos-acetato de etilo (50:50 \rightarrow 0:100) proporcionó 0,15 g (rendimiento del 29%) del producto deseado. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,75-7,57 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 3H), 7,20 (dt, J=8,64, 2,48 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,37 (t ap., J = 4,37 Hz, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,08 (t, J = 4,19 Hz, 4H); ES-HRMS m/z 527,0600 (M+H calculado para C_{23}H_{20}BrF_{4}N_{2}O_{3} requiere 527,0594).
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Ejemplo 470
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533 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbaldehído (0,319 g, 0,7 mmol) con 2-metoxi etilamina (0,086 ml; 1,0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,42 g, 2,0 mmol) en diclorometano (4 mL) utilizando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 468. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna rápida. La elución con hexanos-acetato de etilo (50:50 \rightarrow 0:100) proporcionó 0,13 g del producto deseado.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (q, J = 6,89 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,99 (t, J = 7,90 Hz, 2H), 6,90 (dt, J = 7,90, 2,78, Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 10,60, 2,34 Hz, 1H), 6,51 (s,1H), 5,24 (s,2H), 3,33 (t, J = 4,69 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,57(t, J = 4,86 Hz, 2H), 1,53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 515,0548 (M+H calculado para C_{22}H_{20}BrF_{4}N_{2}O_{3}, requiere 515,0594).
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Ejemplo de referencia 471
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534 
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Ácido 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (1,70 g, 3,7 mmol), en acetona (10 mL) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A la reacción se agregó disolución de 1M acetona de Jones (5 ml, cantidad en exceso). Se agregó un reactivo Jones adicional durante un tiempo extra (aproximadamente 6 horas) hasta completar la reacción. La reacción luego se concentró hasta la sequedad. El residuo luego se absorbió en acetato de etilo (10 mL) y se lavó con salmuera. El producto en bruto oscuro cuyo color oscilaba entre amarillo y marrón se purificó mediante disolución en 1N NaOH acuoso. Las impurezas orgánicas restantes se eliminaron mediante extracción con éter dietílico. Las capas orgánicas se descartaron y la capa acuosa se acidificó con HCl diluido (hasta pH aprox. 1) para precipitar el ácido puro el cual luego se filtró y trituró con éter para obtener 1,17 g (65%) del producto deseado. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (q, J = 9,41 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 10,11, 2,78 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,18 (dt, 8,90, 2,42 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H). ES-HRMS m/z 471,9814 (M+H calculado para C_{19}H_{11}BrF_{4}NO_{4}, requiere 471,9808).
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Ejemplo 472
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535 
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4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbenzoato de metilo
Etapa 1
Preparación de 4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoato de metilo 
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536 
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En un matraz de fondo redondo y sólo un cuello de 50 ml, equipado con una varilla de agitación, una trampa Dean Stark, y un condensador se mezcló conjutamente 4-amino-2-metil-metilbenzoato (1,19 g, 11,63 mmol) y 4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona (1,611 g, 12,78 mmol) y se disolvió en 1,2-diclorobenceno (5 mL). La mezcla se agitó vigorosamente y luego se colocó en un baño de aceite precalentado a 165ºC. La reacción se mantuvo a 165ºC durante 1,5 hora y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se trató mediante dilución con tolueno (10 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Como resultado se obtuvo un precipitado marrón claro. El producto en bruto se aisló mediante filtración y luego se trituró con éter. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,64 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (dd, 8,46 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s,3H). ES-HRMS m/z 272,0880 (M-H calculado para C_{15}H_{14}NO_{4} requiere 272,1001).
\newpage
Etapa 3
Preparación de 4-(3-bromo-4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoato de metilo 
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537 
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Se preparó 4-(3-bromo-4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoato de metilo haciendo reaccionar 4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoato de metilo con N-bromosuccinamida en acetonitrilo siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 465 - etapa 3. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,95 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,76, 2,02 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,54, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,74 (s, 1H). ES-HRMS m/z 352,0195 (M+H calculado para C_{15}H_{14}BrNO_{4}, requiere 352,0185).
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Etapa 4
El compuesto del título se preparó tomando 4-(3-bromo-4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbenzoato de metilo (0,92 g, 2,61 mmol) y disolviéndolo en DMF seca (5 mL). Luego se agregó carbonato de potasio (0,432 g, 3,13 mmol) y bromuro de 2,4 difluorobencilo (0,335 ml, 2,61 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas.
La reacción luego se trató vertiéndola en 100 ml de agua enfriada con hielo lo cual dio como resultado la formación de un precipitado que se aisló filtrándolo a través de un embudo de vidrio poroso. El producto en bruto se lavó con éter y se secó a vacío para proporcionar 0,85 g (76,20%) de producto puro. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,04, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478,0459 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{2}NO_{4}, requiere 478,0466).
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Ejemplos 473-476
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538 
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Los compuestos del Ejemplo de referencia 473 y de los Ejemplos 474-476 se preparan mediante derivatización de los compuestos del Ejemplo 472.
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539 
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Caracterización por NMR de los compuestos del Ejemplo de referencia 473 y de los Ejemplos 474-476
540
Ejemplo de referencia 477
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541 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de -1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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542 
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El compuesto del título se preparó en una forma similar a la del procedimiento delineado en lo precedente para 4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il-3-metilbenzoato. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,84 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,39, 2,44 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,44, 1H), 5,89 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,30, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). ES-HRMS m/z 294,0127 (M+H calculado para C_{13}H_{13}BrNO_{3}, requiere
294,0130).
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Etapa 2
Preparación de -1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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543 
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Se disolvió 1-(4-bromo-2-metilfenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (7,35 g, 25,0 mmol) en DMF (15 mL) y se agitó con carbonato de potasio (4,14 g, 30,0 mmol) y bromuro de 2,4 difluorobencilo (3,21 ml, 25,0 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se trató al verterla en los 300 ml de agua enfriada con hielo bajo agitación continua. Se obtuvo un precipitado blanco que se aisló mediante filtrado y se purificó adicionalmente mediante trituración con éter para proporcionar 3,06 g (29%) del producto deseado. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,65-7,59 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,45, 2,22 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 9,79, 2,22 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,05 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420,0390 (M+H calculado para C_{20}H_{17}BrF_{2}NO_{2}, requiere 420,0411).
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Etapa 3
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-ona 
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544 
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En un matraz de fondo redondo de 50 ml que previamente se vació y se llenó con nitrógeno, se disolvió 1-(4-bromo-2-metifenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,420 g, 1,0 mmol) en THF seco (10 mL). A esta mezcla se agregó Pd (PPh_{3})_{4} (0,173 g, 0,15 mmol). El matraz de reacción se selló con un diafragma de caucho, se vació y se llenó con nitrógeno. Bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó tributil(vinil)estaño (0,35 ml, 1,2 mmol) a la mezcla de reacción sellada y se agitó durante la noche a 50ºC.
La reacción se trató enfriando rápidamente con agua y extrayendo el producto con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna. La elusión con acetato de etilo-hexanos (50:50 \rightarrow 0:100) proporcionó 0,32 g (69%) del producto deseado.
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Etapa 4
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 4-[(2,4-Difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-ona (0,64 g, 1,74 mmol) con N-bromosuccinamida (0,325 g, 1,83 mmol) en acetonitrilo (9 mL) a 0ºC utilizando un procedimiento similar al que se describe en la Etapa 3 del Ejemplo 465, para proporcionar 0,423 g (54,5% luego de la recristalización) del producto deseado. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,67(q ap., J = 7,59 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,21, 1,98 Hz,1H), 7,33 (dt, J = 10,00, 2,27 Hz, 1H), 7,17(dt, J = 8,51, 2,44 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,88 Hz, 1H) 6,74(dd, J = 11,29, 6,34 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,88 (d, J = 17,85, 1H), 5,32-5,30 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). ES-HRMS m/z 446,0579 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{2}NO_{2}, requiere
446,0568).
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Ejemplo 478
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545 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1,2-dihidroxietil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se disolvió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-ona (0,126 g, 0,28 mmol) en una mezcla de acetona (3 mL) y agua (1 mL). A esto se agregó N-óxido de 4-metilmorfolina (0,032 g, 0,28 mmol) y una cantidad catalítica (aproximadamente 5 mg) de tetróxido de osmio, y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. Luego de aproximadamente 2 horas, la reacción se trató mediante la evaporación de la acetona. El producto se extrajo en acetato de etilo y se concentró para proporcionar un sólido de color oscuro que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna para proporcionar 0,049 g (rendimiento del 37%) de sólido color carbón. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,67 (q, J = 8,24 Hz, 1H), 7,37-7,23 (m, 3H), 7,17 (dt, J = 8,62, 2,62 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,36, 2,24 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,74 (t, J = 6,16 Hz, 1H), 4,57-4,50 (m, 1H), 3,45 (t ap., J = 6,12 Hz, 2H), 3,41-3,37 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480,0625 (M+H calculado para C_{22}H_{21}BrF_{2}NO_{2}, requiere 480,0623).
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Ejemplo 479
546
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-clorobenzoato de metilo
Etapa 1
Preparación de 4-cloro-3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo
547
Una reacción de condensación con 3-amino-4-clorobenzoato de metilo (14,5 g, 78,2 mmol) y 4-hidroxi-6-metil piranona bajo una condición de reacción similar a la descrita en el Ejemplo 465 - etapa 3 proporcionó 12,32 g (53,8%) del producto deseado.
Etapa 3
Preparación de 4-cloro-3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo
548
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se hizo reaccionar 4-cloro-3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo (5,28 g, 18,0 mmol) de la etapa 1 con bromuro 2,4-difluoro-bencilo (3,72 g, 18,0 mmol) en DMF utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 472 - etapa 3. Luego del tratamiento acuoso y la purificación cromatográfica, se obtuvo 2,3 g (30%) de producto puro.
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Etapa 4
Se preparó 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-clorobenzoato de metilo haciendo reaccionar 4-cloro-3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (2,3 g, 5,47 mmol) con N-bromosuccinamida (0,97 g, 5,47 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a 0ºC, utilizando un procedimiento similar al descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 465, para proporcionar 1,80 g (66,2%) del producto deseado. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,06-8,03 (m, 2H), 7,86 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 7,68 (q, J = 7,62, 1H), 7,34 (dt, J = 10,07, 2,46 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,72, 2,90 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). ES-MS m/z 495,9757 (M-H calculado para C_{21}H_{14}BrClF_{2}NO_{4} requiere 495,9795).
Ejemplo de referencia 480
549
Ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-clorobenzoico
En un matraz de fondo rendondo de 50 ml, se agitó -4-cloro-3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (0,450 g, 0,90 mmol) en THF (5 mL). A esta mezcla se agregó NaOH (0,120 g, 3,0 mmol) como una disolución en agua (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se evaporó y el residuo se acidificó con HCl diluido. Se obtuvo un precipitado blanco. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 0,375 g (rendimiento del 86%) del producto deseado. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,89 (dd, J = 7,78, 1,73 Hz, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 9,95, 2,59 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,22, 2,59 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,89 (s, 3H). ES-MS m/z 481,9585 (M-H calculado para C_{20}H_{12}BrClF_{2}NO_{4} requiere 481,9601).
Ejemplo 481
550
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-hidroxi-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metil piridin-2(1H)-ona
551
4-Hidroxi-6-metil-2-pirona (23,0 g, 182,2 mmol) y 3-amino-4-metilbencil alcohol (25,0 g, 182,2 mmol) se absorvieron en 25 ml de 1,2-diclorobenceno. La disolución se calentó a 165ºC en un matraz de fondo rendondo de 250 ml equipado con una sonda controladora de temperatura J-Kem y un manto calentador. En un matraz de fondo redondo de 250 ml separado se suspendió 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (23,0 g, 182,2 mmol) en 25 ml de 1,2-diclorobenceno y también se calentó a 165ºC. La disolución de pirona se vertió en el matraz que contenía la anilina y la reacción se agitó a 165ºC durante 20 minutos. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente. El contenido de la reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado (ac.). Se separaron las capas orgánicas y acuosas. La capa acuosa se convirtió en acidógena con el agregado gota a gota de HCl concentrado. El producto se extrajo de la capa acuosa acidógena con n-BuOH. Se eliminó el N-BuOH in vacuo para producir un aceite marrón rojizo. (8,5 g, 19%). Los contenidos se llevaron a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,35 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,08 (br s, 1H), 5,81 (br s, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). LC/MS, t_{r} = 1,42 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min. con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 246,1131 (M+H). ES-HRMS m/z 246,1107 (M+H calculado para C_{14}H_{16}NO_{3}, requiere 246,1125).
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Etapa 2
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metil-piridin-2(1H)-ona 
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552 
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4-Hidroxi-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metil piridin-2(1H)-ona de la Etapa 1 (8,0 g, 32,6 mmol) se agitó enérgicamente a temperatura ambiente con bromuro de 2,4-difluorobencilo (4,2 ml, 32,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (4,5 g, 32,6 mmol) en 50 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante 8 horas, se agregó H_{2}O (100 ml) a la mezcla de reacción. El producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El acetato de etilo se eliminó in vacuo. Se obtuvo un aceite amarillo. El aceite se pasó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo primero con 500 ml de acetato de etilo/hexano (1:1). Este eluyente se apartó. A continuación, se pasó acetato de etilo (100%) a través del tapón hasta sacar completamente la sílice (3 litros) del producto deseado. El disolvente se eliminó in vacuo. Se obtuvo un aceite amarillo claro (7,5 g, 62%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,60 (q ap., J = 6,44 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 0,81 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 1,61, 1,00 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,38 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 372
(M+H).
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metil-piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 2) (4,0 g, 10,8 mmol) se agitó enérgicamente a temperatura ambiente con bromosuccinimida (2,1 g, 11,9 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 2,0 horas. La reacción se evaporó en un rotavapor y el sólido resultante se lavó con acetonitrilo y se secó in vacuo para producir un sólido blanco (3,9 g, 80%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (q ap., J = 6,24 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,01 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,91 (ddd, J = 11,08, 8,66, 2,42 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 0,63 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); ES-MS m/z 450 (M+H). ES-HRMS m/z 450,0467 (M+H calculado para C_{21}H_{19}BrF_{2}NO_{3} requiere 450,0511).
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Ejemplo 482
553
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-hidroximetil-2-[(-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descripto para el Ejemplo 481, con excepción del producto de la Etapa 2, Ejemplo 481 que en lugar de ser bromado fue clorado. El procedimiento es el siguiente: 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metil-piridin-2(1H)-ona (de la Etapa 2, Ejemplo 481 más arriba) (7,0 18,8 mmol) se sometió a reflujo con N-clorosuccinimida (2,5 g, 18,8 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche. La reacción se evaporó en un rotavapor y el sólido resultante se agitó en MeOH. El precipitado se recolectó en un papel de filtro, se lavó con MeOH y se secó in vacuo para proporcionar un sólido blanco (1,6 g 21%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMF-d_{7}) \delta 7,85 (q ap., J = 6,44 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,81, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ES-MS m/z 406 (M+H). ES-HRMS m/z 406,1033 (M+H calculado para C_{21}H_{19}BrF_{2}NO_{3} requiere 406,1016).
Ejemplo 483
554
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-hidroximetil-2-[(-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de alcohol 3-amino-4-cloro-bencílico
555
El alcohol 3-Nitro-4-cloro-bencílico (23,0 g, 122,6 mmol) se absorbe en alcohol isopropílico (175 ml) y agua (35 ml). Se agrega polvo de hierro (<10 micrómetros) (68,0 g, 1,2 mol) y NH_{4}Cl (66,0 g, 1,2 mol). Se realiza la agitación superior de la suspensión a 70ºC en un matraz de tres cuellos con fondo redondo equipado con manta de calentamiento y una sonda controladora de temperatura J-Kem. Después de 4 horas, el alcohol isopropílico se eliminó in vacuo. Se agregó a la mezcla el agua (100 ml) y el HCl concentrado (100 ml). El contenido se transfiere a un embudo separador y el acetato de etilo se usa para extraer la capa acuosa de impurezas. Luego la capa acuosa se basificó con NaOH acuoso al 50%. El producto se extrajo de la capa acuosa básica con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se eliminó in vacuo. El residuo restante se absorbió en acetato de etilo/hexano al 50% y el precipitado se recolectó en un papel de filtro. El precipitado se lavó con acetato de etilo/hexano al 50% para proporcionar un sólido marrón floculante (8,4 g, 44%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,17 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,01, 0,61 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H); LC/MS, t_{r} = 0,32 minutos (5 a 95% de acetonitrilo/ agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC); ES-MS m/z 158 (M+H).
Etapa 2
1-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona
556
Se absorbieron alcohol 3-amino-4-cloro-bencílico (8,0 g, 51,0 mmol) y 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (6,4 g, 51,0 mmol) en 1,2-diclorobenceno (50 ml). La mezcla se sumergió en un baño de aceite a 165ºC en el cual se agitó durante 20 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se trató mediante el lavado con HaHCO_{3} saturado (ac.) y la extracción de las impurezas con acetato de etilo. El producto se mantuvo en la fase acuosa. La capa acuosa básica se transformó en ácida con HCl concentrado. El producto se extrajo de la capa acuosa ácida con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se eliminó el disolvente in vacuo. El producto se obtuvo como aceite amarillo a un rendimiento del 26% y se transfirió a la etapa siguiente sin ninguna otra purificación. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,62 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,46, 2,22 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 6,13 (br s, 1H), 5,84 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,97 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 0,25 minutos y 1,41 minutos (tautómero), (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 266 (M+H).
Etapa 3
1-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
557
1-[2-Cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la etapa 2) (3,5 g, 13,2 mmol) se absorbió en DMF (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó bromuro de 2,4-difluorobencilo (1,7 ml, 13,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,8 g, 13,2 mmol) y la reacción se agitó durante 6 horas. La reacción se trató mediante el agregado de NaHCO_{3} saturado (ac.) y la extracción con acetato de etilo. La extracción de acetato de etilo se lavó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó in vacuo. El producto se obtuvo a un rendimiento del 83% en bruto y se transfirió a la etapa siguiente como aceite marrón. LC/MS, t_{r}. = 2,48 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 392 (M+H). ES-HRMS m/z 392,0853 (M+H calculado para C_{20}H_{17}ClF_{2}NO_{3} requiere 392,0860).
Etapa 4
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona de la etapa 3 (1,8 g, 4,6 mmol) y N-bromosuccinimida (0,82 g, 4,6 mmol) mediante la disolución de las mismas en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se absorbió en CH_{3}CN. El precipitado se recolectó en un papel de filtro y se enjuagó con CH_{3}CN para proporcionar un sólido blanco (370 mg, 17%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (q ap., J = 6,24 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,26, 2,01 Hz 1H), 7,26 (d, J = 0,81 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (ddd, J = 11,08, 8,66, 2,42 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 0,81 1H), 5,29 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,02 (s, 3H); ES-MS m/z 471 (M+H). ES-HRMS m/z 471,9953 (M+H calculado para C_{20}H_{16}BrClF_{2}NO_{3} requiere 471,9944).
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Ejemplo 484
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558 
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3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (2,4 g, 6,1 mmol) y NCS (815,0 mg, 6,1 mmol) en dicloroetano (20 ml) a 65ºC. Se agregó una cantidad catalítica de ácido dicloroacético (2 gotas). Después de dos horas el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se absorbió en éter dietílico. El precipitado se recolectó en un filtro de papel y luego se absorbió en acetato de etilo/hexanos al 50% para eliminar la succinimida residual. El precipitado se recolectó en un papel de filtro y luego se secó in vacuo para proporcionar un sólido blanco (180 mg, 6,9%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (q ap., J = 6,44 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,26, 2,01 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,20(s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); ES-MS m/z 426 (M+H). ES-HRMS m/z 426,0453 (M+H calculado para C_{20}H_{16}Cl_{2}F_{2}NO_{3} requiere 426,0470).
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Ejemplo 485
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559 
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Hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzaldehido
560
Se disolvió 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,5 g, 3,33 mmol) en CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} (20 ml) al 75% y se enfrió a 0ºC. Se agregó Peryodinano Dess-Martin (2,8 g, 6,66 mmol) y la reacción se agitó durante cuatro horas. En este momento, la reacción se enfrió rápidamente con bisulfito de sodio (ac.) al 5%. El producto se extrajo con acetato de etilo. Luego los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} (ac.) saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se absorbió en éter dietílico y el precipitado se recolectó en un filtro de papel y se lavó con más éter dietílico para proporcionar un sólido blanco (1,35 g, 91%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,00 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,65, 1,61 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,95 (ddd, J = 12,69, 8,86, 2,62 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); ES-MS m/z 448 (M+H). ES-HRMS m/z 448,0347 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{2}NO_{3} requiere
448,0354).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se disolvió 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzaldehido (de la Etapa 1) (0,50 g, 1,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agregó N,N-dimetilamina (2,0 M en THF) (1,11 ml, 2,22 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación, se agregó tri-acetoxiborohidruro de sodio (0,47 g, 2,22 mmol) y la reacción se agitó durante dos horas adicionales. La reacción se lavó con 1 N NaOH (ac.) y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se absorbió en éter dietílico. Se agregó 1M HCl en éter dietílico (5 ml) y el precipitado se recolectó en un filtro de papel. Este precipitado fue higroscópico. El sólido higroscópico luego se absorbió en acetato de etilo caliente. Se agregó hexano hasta que estalló un precipitado. El precipitado se recolectó en un papel de filtro para proporcionar un sólido blanco (150 mg, 26%). ^{1}H NMR (400 MHz, D_{2}O) \delta 7,42 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,53(s, 1H), 5,20(s, 2H), 4,18(s, 1H), 2,72 (s, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H); ES-MS m/z 477 (M+H). ES-HRMS m/z 477,0955 (M+H calculado para C_{23}H_{24}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 477,0984).
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Ejemplo 486
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561 
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Hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{5-[(isopropilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se preparó el compuesto del título mediante la aminación reductora de 3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metibenzaldehído (de la Etapa 1) (0,50 g, 1,11 mmol) con isopropilamina (0,13 g, 2,22) de acuerdo con el procedimiento descripto más arriba para el Ejemplo 485 (Etapa 2) para proporcionar el compuesto deseado (0,49 g, 84%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (cuarteto ap., J = 6,58 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,58 Hz, 6H); ES-MS m/z 491 (M+H). ES-HRMS m/z 491,1107 (M+H calculado para C_{24}H_{26}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere
491,1140).
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Ejemplo 487
562
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida
563
Etapa 1
Preparación de 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metilo
Se realizó la suspensión de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (22,9 g, 181,6 mmol) y 3-amino-2-metilbenzoato de metilo (25 g, 151,3 mmol) en 50 ml de 1,2-diclorobenceno en un matraz de 250 ml, de tres cuellos, con fondo redondo, equipado con una sonda controladora de temperatura J-Kem, una trampa Dean-Stark y un manto de calentamiento. La reacción se calentó a 165ºC durante 15 minutos, durante los cuales se recolectó agua y cierta cantidad de 1,2-diclorobenceno en la trampa Dean-Stark. La reacción se dejó enfriar hasta alrededor de 110ºC. En este punto, se agregaron 200 ml de tolueno. El matraz se sumergió en un baño de hielo a 0ºC mientras se lo agitaba. Se produjo la "salida" de aceite. Quizá se agregó demasiado tolueno, de modo que parte del disolvente se eliminó in vacuo. El aceite volvió a la disolución y quedó un precipitado de color marrón claro. Se dejó la mezcla de tolueno en agitación durante 72 horas a temperatura ambiente. Se recolectó un precipitado en un papel de filtro. El precipitado se filtró y se lavó 3 veces con tolueno, 3 veces con agua a 50ºC para eliminar el exceso de pirona, y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color tostado (16,5 g, 40% de rendimiento). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,06 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,06, Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 2,42, 0,81 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 2,42 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); ES-MS m/z 274 (M+H). ES-HRMS m/z 274,1066 (M+H calculado para C_{15}H_{16}NO_{4} requiere 274,1074).
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Etapa 2
Preparación 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo 
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564
Se realizó la absorción de 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metilo (de la Etapa 1) (16,5 g, 60,4 mmol) bromuro de 2,4-difluorobencilo (7,8 ml, 60,4 mmol) en 250 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se agregó K_{2}CO_{3} (8,3 g, 60,4 mmol) y la reacción se agitó durante 12 horas, tiempo en el cual se permitió que la reacción se entibiara a temperatura ambiente. LC/MS indicó la presencia de material de inicio después de 12 horas. Se agregó un exceso de K_{2}CO_{3} a temperatura ambiente junto con 0,50 ml de bromuro de 2,4-difluorobencilo. La reacción se agitó durante dos horas adicionales. Se vertió NaHCO_{3} (ac.) saturado en el recipiente de reacción. Se extrajo la disolución con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas y luego se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El producto se transfirió a la etapa siguiente como aceite en bruto (rendimiento cuantitativo 24,1 g). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (dd, J = 7,85, 1,61 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,61, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), 6,05 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 2,62, 0,81 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); ES-MS m/z 400 (M+H). ES-HRMS m/z 400,1374 (M+H calculado para C_{22}H_{20}F_{2}NO_{4} requiere 400,1355).
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Etapa 3
Preparación de ácido 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico 
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565 
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Se absorbió 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo (14 g, 35,0 mmol) (de la Etapa 2) en THF (25 ml) y H_{2}O. Se agregó 2,5 N NaOH (ac.) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se transformó en un ácido a través del agregado de HCl concentrado. El producto se extrajo con acetato de etilo. La extracción de acetato de etilo se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente in vacuo. Al eliminar el disolvente a vacío, el producto estalló y salió del acetato de etilo. Este precipitado se recolectó en un papel de filtro y se lavó con acetato de etilo/hexanos al 50% para proporcionar un polvo blanco (9 g, 7%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (dd, J = 1,61 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (q ap., J = 8,26, 1H), 7,43 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,19 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 2,62, 1,81 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); ES-HR/MS m/z 386,12 (M+H calculado para C_{21}H_{18}F_{2}NO_{4} requiere 386,1198).
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Etapa 4
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico 
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566 
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Se absorbió ácido 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (5,9 g, 15,2 mmol) (de la Etapa 3 más arriba) en diclorometano (25 ml). Se agregó N-Bromosuccinimida y la reacción se agitó durante 14 horas. El diclorometano se eliminó in vacuo y el residuo se absorbió en acetonitrilo. El precipitado se recolectó en un papel de filtro y se enjuagó con acetonitrilo para proporcionar el producto deseado bajo la forma de un sólido blanco (5,2 g, 74%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,87 (dd, J = 7,85, 1,61,Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,69 (q ap., J = 8,06 Hz 1H), 7,57 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 8,66, 2,22 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464,0275 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{2}NO_{4} requiere 464,0304).
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Etapa 5
Preparación del compuesto del título
Se disolvió ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (de la Etapa 4 más arriba,) (1,9 g, 4,10 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agregó etanolamina (297 \mul, 4,92 mmol) y luego, en orden, se adicionó EDCI (0,764 g, 4,92 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,665 g, 4,92 mmol) y trietilamina (1,14 ml, 8,20 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con NH_{4}Cl y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Luego se lavó la capa orgánica combinada con NaHCO_{3} (ac.) saturado, y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con H_{2}O y se extrajeron 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo resultante se trituró con éter dietílico/hexano para obtener un sólido, el cual se secó in vacuo para proporcionar un sólido blanco (1,5 g, 72%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (dd, J = 7,85, 1,61 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,62 (q ap., J = 8,26 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,70 - 3,52 (m, 1H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507,0719 (M+H calculado para C_{23}H_{22}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 507,0726).
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Ejemplos 488-491
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567 
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Los compuestos de los Ejemplos 488-491 se preparan esencialmente de acuerdo con los procedimientos establecidos para el Ejemplo 487.
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568 
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Ejemplo 492
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569 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo 
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570 
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Se absorbió 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo según la preparación anterior) (1,8 g, 4,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agregó N-bromosuccinimida (0,80 g, 4,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El CH_{2}Cl_{2} se elimina in vacuo y el residuo se absorbe en CH_{3}CN. El precipitado resultante se recolecta en un papel de filtro y se lava con CH_{3}CN para proporcionar un sólido blanco (0,30 g, 14%, primera cosecha). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,61 Hz, 2H), 7,65 (q ap., J = 8,46 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,06, 1H), 7,05 -6,99 (m, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478,0476 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{2}NO_{4} requiere 478,0476).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
Se absorbió 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo (0,22 g, 0,46 mmol) en THF y se enfrió a 0ºC. Se agregó lentamente MeMgCl (3,0 M en THF) (0,73 ml, 2,2 mmol) a la disolución a 0ºC. Se dejó que continuara la reacción sin mantener la temperatura del baño a 0ºC. La reacción se completó en el lapso de dos horas. En este momento la mezcla se enfrió rápidamente con NH_{4}Cl (ac.) saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O y se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El residuo se absorbió en acetato de etilo/hexanos al 50%. El precipitado se recolectó en un papel de filtro y se lavó con acetato de etilo/hexanos al 50% para proporcionar un sólido blanco (0,10 g, 45%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,70 (q ap., J = 8,26, Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). ES-HRMS m/z 478,0785 (M+H calculado para C_{23}H_{23}BrF_{2}NO_{3} requiere
478,0824).
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Ejemplo 493
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571 
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3-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó mediante la absorción de 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo (1,46 g, 3,66 mmol) en dicloroetano (25 ml) y el agregado de N-clorosuccinimida (0,49 g, 3,66 mmol), ácido dicloroacético (catalítico), y mediante calentamiento a 50ºC durante 6 horas. En este momento, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se absorbió en éter dietílico. Se recolectó el precipitado en un papel de filtro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (dd, J = 7,85, 1,61 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,81 Hz, 2H), 7,62 (q ap., J = 8,46 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,85, 1H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 434,0932 (M+H calculado para C_{22}H_{19}ClF_{2}NO_{4} requiere
434,0965).
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Ejemplo 494
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572 
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4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzoato de metilo
Etapa 1
Preparación 3-cloro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-benzoato de metilo 
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573
Se realizó la suspensión de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (24,5 g, 193,9 mmol) y metil-3-amino-2-clorobenzoato (30 g, 161,6 mmol) en 75 ml de 1,2-diclorobenceno en un matraz de 250 ml, de tres cuellos, con fondo redondo, equipado con una sonda controladora de temperatura J-Kem, una trampa Dean-Stark y un manto de calentamiento. La reacción se calentó a 175ºC durante 20 minutos, durante los cuales se recolectó agua y cierta cantidad de 1,2-diclorobenceno en la trampa Dean-Stark. La reacción se dejó enfriar hasta alrededor de 110ºC. En este punto, se agregaron 200 ml de tolueno. Se dejó la mezcla de tolueno en agitación durante 72 horas a temperatura ambiente. Se recolectó un precipitado en un papel de filtro. El precipitado se filtró y se lavó 3 veces con tolueno, 3 veces con agua a 50ºC para eliminar el exceso de pirona, y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color tostado (13,0 g, 27% de rendimiento). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,26 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,26, 1,81 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,26, Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 2,42, 1,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,42 1H), 4,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 1,81 minutos (5 a 95% de acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 294 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-benzoato de metilo 
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574 
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Se absorbió 3-cloro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo (de la Etapa 1) (2,4 g, 8,17 mmol) en DMF (10 ml). Se agregó 2,4-difluorobencilbromuro (1,05 ml, 8,17 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,13 g, 8,17 mmol). La reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. En este momento, la reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente in vacuo para proporcionar un aceite color ámbar (2,62 g, 77% de rendimiento en bruto). LC/MS, t_{r} = 2,79 minutos (en acetonitrilo/agua al 5-95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 294
(M+H).
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
Se absorbió 3-cloro-4-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-benzoato de metilo (de la etapa 2) (2,60 g, 6,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agregó N-bromosuccinimida (1,11 g, 6,21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El CH_{2}Cl_{2} se elimina in vacuo y el residuo se absorbe en CH_{3}CN. El precipitado resultante se recolecta en un papel de filtro y se lava con CH_{3}CN para proporcionar un sólido blanco (0,75 g, 24%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,19, 1,75 Hz, 1H), 7,59 (q ap., J = 8,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,19, 1H), 6,96 (dt, J = 8,06, 1,21 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). ES-HRMS m/z 497,9892 (M+H calculado para C_{22}H_{16}BrClF_{2}NO_{4} requiere
497,9914).
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Ejemplo de referencia 495
575
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-1-(3-fluorobencil)piridin-2-(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(3-fluorobencil)piridin-2(1H)-ona
576
Un matraz de 100 ml, de fondo redondo, equipado con barra de agitación y entrada de nitrógeno, se cargó con 4-benciloxi-2(1H)-piridinona (20 g, 99,6 mmol) y N,N-dimetil-formamida (50 ml) Se agregó K_{2}CO_{3} (13,7 g, 99,6 mmol) y KI (1,6 g, 9,6 mmol) y luego bromuro de 3-fluorobencilo (14,6 mL, 119,4 mmol). La mezcla de la reacción se calentó durante 18 horas a 80ºC. La mezcla de la reacción se concentró in vacuo y se trató con acetato de etilo caliente. Los sólidos se filtraron, el producto del filtrado se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente y se precipitó con hexanos para proporcionar el compuesto del título (10 g, 33%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d ap., J = 8,4 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 2,68 y 7,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,08 (s, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta-114,88 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 310,1271 (M+H calculado para C_{19}H_{17}FNO_{2} requiere 310,1238).
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Etapa 2
Preparación de 1-(3-fluorobencil)-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona
577
Una botella Parr pequeña se cargó con SC-82484 (10 g, 32,3 mmol), etanol (175 ml) y 10% Pd/C (0,5 g). El sistema se lavó dos veces con nitrógeno y con hidrógeno. La mezcla de la reacción se hidrogenó a 30 psi hasta que mediante LC-MS no se visualizó más material de inicio. Se realizó una suspensión espesa de la mezcla de la reacción con Celite y luego se la filtró a través de un filtro de celite. El producto del filtrado y los lavados subsiguientes con etanol se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido beis. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,53 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,05 (dd, J = 2,58 y 7,67 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -115,33 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 218,0641 (M+H calculado para C_{12}H_{11}FNO_{2} requiere 218,0612).
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Etapa 3
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)amino-1-(3-fluorobencil)piridin-2-(1H)-ona
578
Se realizó la combinación del producto de la Etapa 2 (0,5 g, 2,28 mmol) y 2,4-difluoro bencilamina (4 ml, 33,6 mmol) en un tubo de cultivo lavado con nitrógeno. Se tapó el tubo y se lo calentó a 180ºC durante 24 horas. El exceso de amina se diluyó in vacuo y se realizó la cromatografía del residuo sobre sílice (95:5 de acetato de etilo/metanol). El compuesto final se aisló como sólido amarillo claro (0,16 g, 36%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,33 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 5,97 (dd, J = 3,2 y 8,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -113,88 (1 F), -115,33 (1F), -116,78 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 345,1221 (M+H calculado para C_{19}H_{17}F_{3}N_{2}O requiere 345,1209).
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Etapa 4
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-1-(3-fluorobencil)piridin-2-(1H)-ona
579
Se agregó N-Bromo succinimida (81 mg, 0,46 mmol) a una disolución del producto de la Etapa 3 (0,15 g, 0,44 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 1 hora, se completó mediante LC-MS. La mezcla de la reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro y se concentró in vacuo. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,3-7,2 (m, 4H), 7,07 (t ap., J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta -110,64 (1 F), -112,75 (1 F), -114,79 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 423,0275 (M+H calculado para C_{19}H_{15}BrF_{3}N_{2}O requiere 423,0314).
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Ejemplo de referencia 496
580
3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}piridin-2-(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo de referencia 495. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,27 (q, J = 3,1, 9,0 Hz, 1H), 6,96 (t ap., J = 8,8 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,4 (br m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta -63 (3 F), -112 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 455,0388 (M+H calculado para C_{20}H_{16}BrF_{4}N_{2}O requiere 455,0377).
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Ejemplo de referencia 497
581
3-Bromo-1-(3-fluorobencil)-4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]amino}piridin-2-(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo de referencia 495. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,46 (br s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta -61,31 (3 F), -112,69 (1 F), 112,97 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 473,0246 (M+H calculado para C_{20}H_{15}BrF_{5}N_{2}O requiere 473,0282).
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Ejemplo de referencia 498
582
Preparación de -bromo-4-[(4-cloro-2-fluorobencil)amino]-1-(3-fluorobencil)piridin-2-(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo de referencia 495. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 1H), 7,19 (t ap., J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,95 (t ap., J = 8,8 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,47 (d, J = 6 Hz, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta -112,67 (3 F), -116,39 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 439,0047 (M+H calculado para C_{19}H_{15}ClBrF_{2}N_{2}O requiere 439,0019).
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Ejemplo 499
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583 
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El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo de referencia 495. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,2 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 2,5 y 8 Hz, 1H), 7,05 (d ap., J = 7,2 Hz, 3H), 6,97 (m, 4H), 5,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta -112,5 (1 F), -113 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 405,0431 (M+H calculado para C_{19}H_{16}BrF_{2}N_{2}O requiere 405,0409).
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Ejemplo de referencia 500
584
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
585
Se realizó la combinación de (0,3 g, 1,39 mmol) y 2,4-difluoro bencilamina (1 ml, 8,4 mmol) en un tubo de cultivo lavado con nitrógeno. El tubo se tapó y calentó a 180ºC durante 24 horas. El exceso de amina se destiló in vacuo. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,44 (dd, J = 1,7 y 4,8 Hz, 2H), 7,38 (q, J = 10 y 15 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 1 y 2,5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,27 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -113,73 (1 F), -116,66 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 342,1422 (M+H calculado para C_{19}H_{18}F_{2}N_{3}O requiere 342,1418).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-1-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 
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586 
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Se agregó N-Bromo succinimida (77 mg, 0,43 mmol) a una disolución del producto de la Etapa 1 (0,14 g, 0,41 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 1 hora, se completó mediante LC-MS. La mezcla de la reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (81 mg, 47%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (dd, J = 1,6 y 4,8 Hz, 2H), 7,24 (q, J = 6,4 y 13,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,45 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta -110,51 (m, 1 F), -114,66 (m, 1 F) ppm. ES-HRMS m/z 420,0524 (M+H calculado para C_{19}H_{17}BrF_{2}N_{3}O requiere
420,0523).
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Ejemplo de referencia 501
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587 
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Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-1-(-piridin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo de referencia 500. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,55 (t ap., J = 6 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,10 (d, J = 4,8 Hz, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta -110,74 (1 F), -114,86 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 420,0533 (M+H calculado para C_{19}H_{17}BrF_{2}N_{3}O requiere 420,0523).
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Ejemplo de referencia 502
588
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
589
Se combinaron 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,3 g, 1,26 mmol) y 2,4-difluoro bencilamina (1 ml, 8,4 mmol) en un tubo de cultivo lavado con nitrógeno. Se tapó el tubo y se lo calentó a 180ºC durante 24 horas. El exceso de amina se destiló in vacuo y se realizó la cromatografía del residuo sobre sílice (1:1 hexanos/acetato de etilo). El compuesto fue puro en aproximadamente el 50% y se lo transfirió sin ulterior purificación (0,633 g). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,53 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 1,93 (s, 3H) ppm. LC/MS, t_{r} = 4,65 minutos (en acetonitrilo/agua al 5-95% durante 8 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 363 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
590
Se agregó N-Bromo succinimida (168 mg, 0,945 mmol) a una disolución del producto de la Etapa 1 (0,633 g) en cloruro de metileno (10 mL). Después de agitar a 25ºC durante 1 hora, la reacción se completó en un 50% por medio de LC-MS. Se agregó N-bromo succinimida adicional (150 mg) y se agitó la reacción a 25ºC durante 12 horas. La mezcla de la reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (60:40 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,05%). El compuesto del título se aisló como sal de TFA (0,161 g, 23%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,53 (m, 1H), 7,35 (q, J = 8, 15,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (q ap., J = 8, 16,4 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,94 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -77,33 (1 F), -113,60 (1 F) -116,63 (1 F), -121,50 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 441,0231 (M+H calculado para C_{19}H_{14}BrF_{4}N_{2}O requiere 441,0220).
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Ejemplo de referencia 503
591
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se combinaron 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,3 g, 1,26 mmol) y 2,4-difluoro bencilamina (1 mL, 84 mmol) en un tubo de cultivo lavado con nitrógeno. Se tapó el tubo y se lo calentó a 180ºC durante 24 horas. El exceso de amina se destiló in vacuo y el residuo se usó sin ninguna otra purificación. Se agregó N-Cloro succinimida (168 mg, 1,26 mmol) a una disolución del residuo en cloruro de metileno (10 mL). Después de agitar a 25ºC durante 1 hora, la mezcla de la reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro y se concentró in vacuo. Se sometió el residuo a cromatografía sobre sílice (25:75 hexanos: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 6%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55 (m, 1H), 7,36 (q, J = 9,2 y 15,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,96 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -113,78 (1 F), -116,72 (1 F), -121,57 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 397,0752 (M+H calculado para C_{19}H_{14}ClF_{4}N_{2}O requiere 397,0725).
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Ejemplo de referencia 504
592
Preparación de 3-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
Etapa 1
Preparación de 3-ftalimidometil-benzonitrilo
593
Se preparó 3-ftalimidometil-benzonitrilo según lo descripto en la bibliografía. (Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18).
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Etapa 2
Preparación de 3-(aminometil)benzonitrilo 
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594 
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Se preparó 3-(Aminometil)benzonitrilo según lo descripto en la bibliografía. (Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18).
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Etapa 3
Preparación de 3-[(4-(hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-metil]benzonitrilo
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595 
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Se cargó un tubo de reacción Pyrex lavado con nitrógeno, con 3-(aminometil)benzonitrilo (1 g, 7,9 mmol), 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (1 g, 7,9 mmol) y agua (20 ml). El tubo se tapó y se calentó hasta reflujo. Después de 1,5 hora, el producto se precipitó de la disolución. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua. El producto se usó sin ninguna otra purificación (1,67 g, 88%). ^{1}H NMR (400 MHz, dmso-d_{6}) \delta 10,53 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 1 y 2,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,14 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 241,0968 (M+H calculado para C_{14}H_{13}N_{2}O_{2} requiere 241,0972).
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Etapa 5
Preparación de 3-{[4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo 
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596 
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Se realizó la combinación del producto de la Etapa 4 (0,5 g, 2,08 mmol) y 2,4-difluoro bencilamina (2 mL, 16,8 mmol) en un tubo de cultivo lavado con nitrógeno. Se tapó el tubo y se lo calentó a 180ºC durante 24 horas. El exceso de amina se destiló in vacuo y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos para precipitar los materiales de inicio. Se realizó la cromatografía del residuo en fase inversa (1:1 agua: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%). El producto de la Etapa 5 se aisló como un semisólido blanco (0,125 g, 15%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (d, J = 8Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 5,89 (dd, J = 0,8 y 2,7 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm. LC/MS, t_{r} = 4,87 minutos (en acetonitrilo/agua al 5-95% durante 8 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 366 (M+H).
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Etapa 6
Preparación de 3-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo 
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597 
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Se agregó N-Cloro succinimida (36 mg, 0,27 mmol) a una disolución del producto de la Etapa 5 (0,125 g, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 2 horas, se completó mediante LC-MS. La mezcla de la reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado (20 mg, 13%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (q, J = 8,4 y 14,8 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -114,00 (1 F), -116,89 (1 F) ppm. LC/MS, t_{r} = 5,49 minutos (en acetonitrilo/agua al 5-95% durante 8 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 400 (M+H).
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Ejemplo de referencia 505
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598 
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Preparación de 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)amino]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
El compuesto del título se preparó esencialmente como en el Ejemplo de referencia 504. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (q, J = 8 y 15,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,19 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta-77,52 (1 F), -113,89 (1 F), -116,71 (1 F) ppm. LC/MS, t_{r} = 5,49 minutos (en acetonitrilo/agua al 5-95% durante 8 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 400 (M+H).
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Ejemplo 506
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599 
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Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)metanol 
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600 
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Se cargó un matraz equipado con agitador superior con alcohol 4-fluoro-3-nitrobencilíco (20 g, 0,117 mol) y 200 mL de 5:1 isopropanol:agua. Se agregó cloruro de amonio (62 g, 1,17 mol) y luego virutas de hierro (65 g, 1,17 mol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 hora cuando pareció estar completa mediante LC-MS. El líquido decantó y los sólidos se lavaron con más isopropanol:agua. Se eliminó el isopropanol y el residuo se diluyó con 0,5 N HCl y se extrajo con acetato de etilo. Se llevó la capa acuosa a un pH igual a 12-14 con 2,5 N NaOH y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro y se concentró in vacuo. Se aisló 3-Amino-4-fluorofenil metanol como un sólido marrón (4,5 g, 27%) y se lo usó sin ninguna otra purificación. LC/MS, t_{r} = 2,40 minutos (en acetonitrilo/agua al 5-95% durante 8 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 142
(M+H).
ES-HRMS m/z 142,0692 (M+H calculado para C_{7}H_{8}FNO requiere 142,0663).
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Etapa 2
Preparación de 1-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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601 
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Un matraz de 100 ml, de fondo redondo, equipado con barra de agitación, trampa Dean-Stark y condensador de reflujo, se cargó con (3-amino-4-fluorofenil)metanol (4,5 g, 31,9 mmol), 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (4 g, 31,9 mmol) y o-diclorobenceno (5 mL). El sistema se sumergió en un baño de aceite a 170ºC durante 10 minutos. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de fase inversa (75:25 de agua:acetonitrilo con TFA al 0,05%). El producto contenía algunos materiales de inicio después de la purificación y se lo usó sin ninguna otra purificación (1,27 g, 15%). ^{1}H NMR (400 MHz, dmso-d_{6}) \delta 7,39 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 2,2 y 7,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,7 y 9,6 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 1,2 y 2,2 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 0,4 y 2,2 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 250,0862 (M+H calculado para C_{13}H_{13}FNO_{3} requiere 250,0874).
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Etapa 3
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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602 
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Se cargó un matraz de 100 mL, de fondo redondo (purgado con nitrógeno), con 1-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,2 g, 4,82 mmol) y N,N-dimetil formamida (10 mL). Se agregó carbonato de potasio (0,6 g, 4,4 mmol) y bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,56 mL, 4,4 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (9:1 cloruro de metileno:etanol). El aceite impuro (0,3 g, 17%) se transfirió sin ninguna otra purificación. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,54 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,17 (dd, J = 1 y 2,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,14 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,35 (1 F), -115,97 (1 F), -127,31 (1 F) ppm. LC/MS, t_{r} = 5,05 minutos (en acetonitrilo/agua al 5-95% durante 8 minutos a 1 ml/min con detección 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 375 (M+H).
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Etapa 4
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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603 
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Se agregó N-bromo succinimida (50 mg, 0,3 mmol) a una disolución del producto de la Etapa 3 (0,12 g, 0,32 mmol) en N,N-dimetil formamida (4 mL). Después de agitar a 25ºC durante 2 horas, se agregó ácido trifluoroacético (50 \muL). Una hora después de agregó más N-bromo succinimida (30 mg). Una hora después, la reacción se completó mediante LC-MS. La mezcla de la reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, anhidro y se concentró in vacuo. Se realizó la cromatografía del residuo en fase inversa (95:5 cloruro de metileno:etanol). El compuesto del título se aisló como sal de TFA (38 mg, 26%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (q, J = 7,6 y 14,8 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,31 (t ap., J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,06 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,48 (1 F), -115,92 (1 F), -127,23 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 454,0228 (M+H calculado para C_{20}H_{16}BrF_{3}NO_{3} requiere
454,0260).
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Ejemplo de referencia 507
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604 
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Preparación de ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico
Etapa 1
Preparación de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 
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605 
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Un matraz de 1 litro, con tres cuellos y fondo redondo, equipado con entrada de nitrógeno, barra de agitación, embudo de adición y termocupla se cargó con ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (50 g, 0,27 mol) y metanol (300 mL). El sistema se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro de acetilo (27 mL, 0,37 mol) gota a gota. El sistema se entibió a temperatura ambiente, el embudo de adición se cambió por un condensador de reflujo y se calentó a reflujo durante 1,5 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para proporcionar 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo como un sólido de color anaranjado (40,6 g, 75%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,67 (dd, J = 2,2 y 6,8 Hz, 1H), 8,34 (dddd, J = 2,2, 4,4, 6,4 y 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8 y 10,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 200,02446 (M+H calculado para C_{8}H_{7}FNO_{4} requiere 200,0354).
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Etapa 2
Preparación de 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo 
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606 
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Una botella Parr se cargó con el producto de la Etapa 1 (40 g, 0,2 mmol), etanol (400 ml) y 10% Pd/C (1 g). El sistema se lavó dos veces con nitrógeno y con hidrógeno. La mezcla de la reacción se hidrogenó a 40 psi hasta que mediante LC-MS no se visualizó más material de inicio. Se realizó una suspensión espesa de la mezcla de la reacción con Celite y luego se la filtró a través de un filtro de celite. El producto del filtrado y los lavados subsiguientes con etanol se concentraron in vacuo para proporcionar 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo bajo la forma de un sólido de color anaranjado (30,6 g, 91%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -131,02 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 199,0281 (M+H calculado para C_{8}H_{7}FNO_{4} requiere 199,02).
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Etapa 3
Preparación de 4-fluoro-3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-benzoato de metilo 
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607 
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Un matraz de 250 ml, de fondo redondo, equipado con barra de agitación, trampa Dean-Stark y condensador de reflujo se cargó con el producto de la Etapa 3 (30 g, 0,18 mol), 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (22,6 g, 0,18 mol) y o-diclorobenceno (90 ml). El sistema se sumergió en un baño de aceite a 170ºC durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso (38 g, 0,36 mol, 300 ml de agua). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y luego se acidificó a un pH 1-2 con HCl concentrado. Éste se extrajo con acetato de etilo, el cual luego se secó con MgSO_{4} y se concentró in vacuo. El aceite anaranjado viscoso se usó sin ninguna otra purificación (14,4 g, 28%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,18 (dddd, J = 2,3, 5,2, 7,2 y 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2 y 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -117,29 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 278,0796 (M+H calculado para C_{14}H_{13}FNO_{4} requiere 278,0823).
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Etapa 4
Preparación de 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoato de metilo 
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608 
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Un matraz de 100 ml, de fondo redondo, equipado con barra de agitación y entrada de nitrógeno, se cargó con el producto de la Etapa 3 (14,4 g, 51,9 mmol) y N,N-dimetil-formamida (40 mL) Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (10,9 mL, 72,8 mmol) y luego bromuro de 2,4-difluorobencilo (9,3 mL, 72,8 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 65ºC durante 18 horas, se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para proporcionar el producto del título, bajo la forma de aceite de color anaranjando (21,5 g), el cual se transfirió a la reacción siguiente sin ninguna otra purificación. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,20 (dddd, J = 2,2, 4,8, 7,2 y 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,2 y 7,2 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 2,4, 6,4 y 9,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 0,8 y 2,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,34 (1 F), -116,00 (1 F), -117,35 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 404,1104 (M+H calculado para C_{21}H_{17}F_{3}NO_{4} requiere
404,1104).
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Etapa 5
Preparación de 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoato de metilo 
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609 
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Un matraz de 250 mL, de fondo redondo, equipado con barra de agitación y entrada de nitrógeno, se cargó con el producto de la Etapa 4 (21 g, 52 mmol) y N-metil-2-pirrolidina (100 ml). Se agregó N-Cloro succinimida (8,3 g, 62 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título, bajo la forma de polvo blanco (5,9 g, 25%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,22 (dddd, J = 2, 4,8, 6,8 y 8,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2 y 7,2 Hz, 1H), 7,62 (q, J = 8,4 y 14,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,38 (1 F), -115,97 (1 F), -117,43 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 438,0723 (M+H calculado para C_{21}H_{16}ClF_{3}NO_{4} requiere 438,0714).
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Etapa 6
Preparación de ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico 
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610 
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Un matraz de 100 ml, de fondo redondo, se cargó con el producto de la Etapa 5 (2,5 g, 5,72 mmol), tetrahidrofurano (40 mL), metanol (10 mL) y agua (10 mL). A esta suspensión se agregó 2,5 N NaOH (4,6 mL, 11,4 mmol). La mezcla de la reacción se aclaró después de transcurridos 5 minutos y la reacción se completó en 35 minutos mediante LC-MS. Se eliminaron los elementos orgánicos en el rotavapor y la disolución restante se acidificó a un pH 3 con 6N HCl. El compuesto deseado se precipitó mediante el agregado de éter dietílico y la subsiguiente filtración. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco (2,5 g, 98%). ^{1}H NMR (400 MHz, dmso-d_{6}) \delta 8,10 (dddd, J = 2,1, 4,8, 7,2 y 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,1 y 7,6 Hz, 1H), 7,66 (q, J = 9,2 y 15,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 2,4 y 10,4 Hz, 1H), 7,17 (tdd, J = 1, 2,7 y 8,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 1,98 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, dmso-d_{6}) \delta -109,32 (1 F), -113,64 (1 F), -117,22 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 424,0575 (M+H calculado para C_{20}H_{14}ClF_{3}NO_{4} requiere 424,0558).
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Ejemplo 508
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611 
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Preparación de 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-metilbenzamida
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo de borosilicato) se agregó ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico (0,300 g, 0,708 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,048 g, 0,45 mmol). Se agregó N,N-Dimetilformamida (3 mL) al recipiente de reacción, y luego aproximadamente 1,2 gramos de la resina carbodiimida aglutinada con polímeros (1,38 mmol/g). Luego se agregó al recipiente de reacción N,N-dimetilformamida adicional (2 mL). Luego se sacudió en forma orbital el aparato de reacción paralela (Agitador Orbital Labline Benchtop) a aproximadamente 200 RPM, a temperatura ambiente, durante 15 minutos. Después se agregó N-Metilamina (1 mL, 2 mmol) al recipiente de reacción y el aparato de reacción se agitó en forma orbital a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento la reacción se diluyó con tetrahidrofurano (20 mL) y se la trató con aproximadamente 2,17 g de resina de poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 2,8 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,5 mmol/g) y continuó la agitación orbital a 200 RPM a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y se separó el producto de la fase de disolución de los subproductos insolubles enfriados rápidamente mediante filtrado y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con tetrahidrofurano (2 x 10 mL). El producto de filtrado se evaporó mediante soplado de N_{2} sobre el vial y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar un sólido blanquecino. (0,168 g, 59%)
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,02 (dddd, J = 2, 4,4, 7,2 y 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 y 6,8 Hz, 1H), 7,62 (q, J = 8 y 14,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -108,94 (1 F), -113,55 (1 F), -117,76 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 437,0861 (M+H calculado para C_{21}H_{17}ClF_{3}N_{2}O_{3} requiere 437,0874).
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Ejemplos 509-518
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612 
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Mediante el método del Ejemplo 508 y el reemplazo de N-metilamina por la amina apropiada, se preparan los compuestos de los Ejemplos 509-518.
613
Ejemplo de referencia 519
615
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico
Etapa 1
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoato de metilo
616
Un matraz de 100 ml, de fondo redondo, equipado con barra de agitación y entrada de nitrógeno se cargó con 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoato de metilo (7,3 g, 18 mmol) y N-metil-2-pirrolidina (20 ml). Se agregó N-Bromosuccinimida (3,5 g, 19,8 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título, bajo la forma de polvo blanco (3,49 g). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (qd, J = 3, 6,8 y 15,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8,4 y 14,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta-111,51 (1 F), -115,98 (1 F), -117,43 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 494,0387 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{2}NO_{5} requiere 494,0409).
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Etapa 2
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico
617
Un matraz de 100 ml, de fondo redondo, se cargó con el producto de la Etapa 2 (3,4 g, 7,05 mmol), tetrahidrofurano (40 mL), metanol (10 mL) y agua (10 mL). A esta suspensión se agregó 2,5 N NaOH (5,6 mL, 14,1 mmol). La mezcla de la reacción se aclaró después de transcurridos 5 minutos y la reacción se completó en 1 hora mediante LC-MS. Se eliminaron los elementos orgánicos en el rotavapor y la disolución restante se acidificó a un pH 1-2 con 6N HCl. El compuesto deseado se precipitó mediante el agregado de agua y éter dietílico y la subsiguiente filtración. El compuesto del título se aisló como un polvo blanco (2,64 g, 80%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,21 (dddd, J = 2,4, 5,2, 7,2 y 9,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,0 y 7,2 Hz, 1H), 7,65 (q, J = 8,4 y 14,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t ap., J = 9,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,07 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,40 (1 F), -116,00 (1 F), -118,36 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 480,0259 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{2}NO_{5} requiere 480,0253).
Ejemplo de referencia 520
618
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibenzoico
Etapa 1
Preparación de 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo
619
Un matraz de 1 L, 3 cuellos y fondo redondo, equipado con una entrada de nitrógeno, una varilla de agitación, un embudo de agregado y una termocupla se cargó con ácido 3-amino-4-metoxibenzoico (50 g, 0,299 mol) y metanol (300 mL). El sistema se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloruro de acetilo (30 mL, 0,42 mol) gota a gota. El sistema se llevó a temperatura ambiente, el embudo de adición se reemplazó por un condensador de reflujo y se calentó hasta llegar a reflujo durante una hora y media. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió repentinamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para dar 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo como un sólido oscuro (47,9 g, 88%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40 (t, J = 2,68 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 182,0826 (M+H calculado para C_{9}H_{12}ClNO_{3} requiere 182,0812).
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Etapa 2
Preparación de 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metoxibenzoato de metilo 
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620 
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Un matraz de 250 mL con fondo redondo y equipado con una varilla de agitación, trampa Dean-Stark y condensador de reflujo se cargó con el producto de la Etapa 1 (23,5 g, 0,129 mol), 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (17,8 g, 0,14 mol) y o-diclorobenceno (200 mL). El sistema se sumergió en un baño de aceite a 170ºC durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso (28 g, 0,26 mol, 500 mL de agua). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y luego se acidificó a un pH 1-2 con HCl concentrado. Esto se extrajo con acetato de etilo, el que luego se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo. El aceite anaranjado viscoso se trituró con MeOH para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1,61 g, 4%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,14 (dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,90 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 290,0997 (M+H calculado para C_{15}H_{16}NO_{5} requiere 290,1023).
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Etapa 3
Preparación de 3-[(4-[2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibenzoato de metilo 
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Un matraz de 100 mL y con fondo redondo, equipado con una entrada de nitrógeno y una varilla de agitación, se cargó con el producto de la Etapa 2 (1,6 g, 5,5 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL). Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,91 mL, 6 mmol) y luego bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,77 mL, 6 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60ºC durante 4 horas, se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título en forma de espuma anaranjada (2,13 g, 93%), la cual se llevó a la siguiente reacción sin ninguna otra purificación. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,17 (dd, J = 2,64 y 11,6 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 2,7 y 6,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 6,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,93 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,43 (1 F), -116,04 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 416,1310 (M+H calculado para C_{22}H_{20}F_{2}NO_{5} requiere 416,1304).
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Etapa 4
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibenzoato de metilo 
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622 
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Un matraz de 100 mL y con fondo redondo, equipado con varilla de agitación y entrada de nitrógeno, se cargó con el producto de la Etapa 3 (2,1 g, 5,06 mmol) y N-metil-2-pirrolidina (10 mL). Se agregó N-Bromosuccinimida (1 g, 5,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo. El residuo se separó por cromatografía sobre sílice (1:1 hexanos:acetato de etilo) para producir el compuesto del título en forma de aceite anaranjado (0,77 g, 31%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,16 (qd ap., J = 2,5 y 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t ap., J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 1,99 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,56 (1 F), -116,00 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 494,0398 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{2}NO_{5} requiere 494,0409).
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Etapa 5
Preparación de ácido 3-[(3-bromo-4-[2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibenzoico 
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623 
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Un matraz de 100 mL con fondo redondo se cargó con el producto de la Etapa 4 (0,77 g, 1,55 mmol), tetrahidrofurano (10 mL), metanol (5 mL) y agua (5 mL). A esta suspensión se agregó 2,5 N NaOH (1,2 mL, 3,1 mmol). La mezcla de reacción se volvió transparente después de 30 minutos y la reacción se completó en una hora por medio de LC-MS (cromatografía líquida/espectrometría de masa). Los elementos orgánicos se retiraron sobre el rotavapor y la disolución restante se acidificó a un pH 2-3 con 6 N HCl. El compuesto deseado se precipitó mediante el agregado de agua y éter dietílico, y su posterior filtrado. El compuesto del título se aisló en forma de polvo blanco (0,60 g, 81%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,17 (dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 480,0259 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{2}NO_{5} requiere 480,0253).
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Ejemplo 521
624
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxi-N-metilbenzamida
Etapa 1
En un recipiente de reacción (tubo de cultivo de borosilicato) se agregó el Ejemplo de referencia 520 (0,300 g, 0,624 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,042 g, 0,31 mmol). Se agregó N,N-dimetilformamida (3 mL) al recipiente de reacción, seguido de aproximadamente 1,06 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,38 mmol/g). Después de ello, se agregó más N,N-dimetilformamida (2 mL) al recipiente de reacción. Luego, el aparato de reacción en paralelo se sacudió en forma orbital (Agitador Orbital Labline Benchtop) a aproximadamente 200 RPM, a temperatura ambiente, durante 15 minutos. Luego, se agregó N-metil amina (2 mL, 4 mmol) al recipiente de reacción, y el aparato de reacción se sacudió en forma orbital a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento, la reacción se diluyó con tetrahidrofurano (20 mL) y se trató con aproximadamente 2 g de resina de poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 2,5 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,5 mmol/g), y se continuó sacudiendo en forma orbital a 200 RPM a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, el recipiente de reacción se abrió y el producto de la fase de disolución se separó de los subproductos insolubles enfriados repentinamente mediante filtrado y recolección en un vial. Después de una evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con tetrahidrofurano (2 x 10 mL). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para generar el producto deseado en forma de sólido de color blanquecino (0,094 g, 31%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,98 (dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta-111,59 (1 F), -116,01 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 493,0593 (M+H calculado para C_{22}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 493,0569).
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Ejemplo 522
625
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxi-N,N-dimetilbenzamida
El compuesto del título se preparó esencialmente como indica el Ejemplo 521. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 2 y 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 2,02 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,60 (1 F), -116,01 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 507,0716 (M+H calculado para C_{23}H_{22}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 507,0726).
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Ejemplo 523
Hidrocloruro de 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
626
Etapa 1
Preparación de 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzamida
627
Un matraz de 250 mL con fondo redondo y equipado con varilla de agitación y entrada de nitrógeno se cargó con ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico (2,58 g, 6,1 mmol), 4-metilmorfolina (2,0 mL, 18,3 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1,28 g, 7,3 mmol) y tetrahidrofurano (30 mL). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a 25ºC, se añadió NH_{4}OH (15,0 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se diluyó con agua. El producto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y lavó con agua y éter dietílico para producir el compuesto del título (2,55 g, 78%) en forma de sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 8,10 (m, 1H), 7,9 (dd, J = 2,1 y 5,2 Hz, 1H), 7,5 (q, 6,7 y 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 2,4 y 8,2 Hz, 1H) 7,17 (td, J = 2 y 6,6 Hz, 1H) 6,78 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 423,0719 (M+H calculado para C_{20}H_{15}ClF_{3}N_{2}O_{3} requiere 423,0718).
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Etapa 2
Preparación de hidrocloruro de 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
628
Un matraz de 100 mL y con fondo redondo, equipado con varilla de agitación y entrada de nitrógeno, se cargó con el producto de la Etapa 1 (1,5 g, 3,5 mmol), el complejo BH_{3}\cdotTHF (7,4 mL, 7,4 mmol) y tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con HCl 6N. Los elementos orgánicos se evaporaron, y la disolución acuosa restante se saturó con NaOH 2,5 N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró_{ }in vacuo. Se añadió HCl 6 N y se concentró in vacuo. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 8,2 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H) 6,78 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 409,0940 (M+H calculado para C_{20}H_{17}ClF_{3}N_{2}O_{2} requiere 409,0925).
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Ejemplo 524
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(-(hidroximetil)etil]benzamida 
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629 
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Preparación de 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(-(hidroximetil)etil]benzamida
El compuesto del título se preparó esencialmente como indica el Ejemplo 521. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,1 (m, 1H), 7,8 (dd, J = 2,3 y 5,1 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 7,4 y 7,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,1 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,7 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 2,1 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 497,1045 (M+H calculado para C_{23}H_{21}ClF_{3}N_{2}O_{5} requiere 497,1086).
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Ejemplos 525-526 y Ejemplos de referencia 527-528
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630 
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Los compuestos de los Ejemplos 525-526 y de los Ejemplos de referencia 527-528 se preparan por derivatización del Ejemplo 523. A continuación, se presentan los datos analíticos.
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631 
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Caracterización de NMR de los compuestos de los Ejemplos 525-526 y de los Ejemplos de referencia 527-528
632 
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Ejemplo 529
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633 
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2-({[3-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}methil)-5-fluorobenzonitrilo
2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (3,47 g, 16,2 mmol), 3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (3,15 g, 11,6 mmol), K_{2}CO_{3} (2,56 g, 18,6 mmol), y 18-corona-6 (0,15 g) se disolvieron en N,N-dimetilacetamida (25 mL). La mezcla de la reacción se agitó en un baño de aceite a 60ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó mediante destilación. La reacción se neutralizó con ácido cítrico al 5%. El producto sólido se lavó con hexano seguido de EtOAc/hexano al 30%. Se filtró un sólido marrón (5,2 g, rendimiento del 79%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,82 (m, 2H), 7,61 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,13 (s, 3H). ESHRMS m/z 405,0616 (M+H C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{2}O_{2} requiere 405,0612).
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Ejemplo 530
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634 
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Trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agregó BH_{3}THF (17,8 mL, 17,8 mmol) gota a gota a una disolución fría (0ºC) de 2-({[3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobenzonitrilo (3,61 g, 8,92 mol) en THF (30 mL). Luego del agregado, la reacción se calentó a 60ºC durante una hora y media. La reacción se enfrió repentinamente con MeOH, se evaporó el disolvente, y el producto bruto se purificó mediante HPLC prep. El producto se aisló mediante liofilización y evaporación del disolvente para producir un sólido blanco (1,52 g, 32,6%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,62 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (tr, 2H, J = 8,00 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). ESHRMS m/z 409,0900 (M+H C_{20}H_{17}N_{2}O_{2}F_{3}Cl requiere 409,0925).
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Ejemplos y Ejemplos de referencia 531-551
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635 
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Los compuestos de los Ejemplos y los Ejemplos de referencia 531-551 se preparan por derivatización del Ejemplo 530. A continuación, se presentan los datos analíticos.
636
637 
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Caracterización por NMR de los compuestos de los Ejemplos 531-551
638
639
640
^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,58 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,06 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ^{1}H NMR (CD_{3}OD/300 MHz) \delta 7,63 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,26 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). ESHRMS m/z 466,1141 (M+H C_{22}H_{20}ClF_{3}N_{3}O_{3} requiere 466,1140).
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Ejemplo 552
641
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 6-metilnicotinato 1-óxido de metilo
642
Se añadió 6-metilnicotinato de metilo (6,0 g, 39,7 mmol) al diclorometano (100 mL) en el matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. Luego, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (10,0 g, 57,9 mmol) en el matraz y se agitó durante 5 horas. Se agregó disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) a la reacción y la mezcla se transfirió al embudo separador. Se agregaron otros 200 mL de diclorometano en el embudo y se obtuvo la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua (150 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La disolución resultante se evaporó para producir un sólido blanco (6 g, 90%). LC/MS, t_{r} = 0,33 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 168 (M+H). ES-HRMS m/z 168,0628 (M+H calculado para C_{8}H_{10}NO_{3} requiere 168,0655).
Etapa 2
Preparación de 6-(clorometil)nicotinato de metilo
643
Se agregó 6-metilnicotinato 1-óxido de metilo (de la Etapa 1) (6,0 g, 35,9 mmol) al cloruro de p-toluensulfonilo (10 g, 52,4 mmol) en 100 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Se agregó en la reacción disolución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y la mezcla se transfirió al embudo separador. El compuesto se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2) y la disolución combinada de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta obtener un sólido negro (5,2 g, 78%). LC/MS, t_{r} = 1,52 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 186 (M+H). ES-HRMS m/z 186,0314 (M+H calculado para C_{8}H_{9}ClNO_{2} requiere 186,0316).
Etapa 3
Preparación de 6-{[(4-[2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-metil}nicotinato de metilo
644 
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6-(Clorometil)nicotinato de metilo (de la Etapa 2). Se añadieron (2 g, 10,8 mmol) en 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona en 20 mL de dimetilformamida, seguido del agregado de carbonato de cesio (5 g, 15,3 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se le agregaron 400 mL de agua. La disolución produjo un precipitado marrón. Se filtró y se enjuagó con agua (200 mL x 3) y se secó para obtener 4 g de sólido. El producto se purificó utilizando cromatografía preparativa de fase inversa Gilson para obtener un sólido blanco (1,4 g, 32%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,09 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 6,04, 2,15 Hz, 1H), 7,37 (q ap., J = 8,32 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,94 (d, J = 2,82 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,30 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 401 (M+H). ES-HRMS m/z 401,1307 (M+H calculado para C_{21}H_{19}F_{2}N_{2}O_{4} requiere 401,1307).
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Etapa 4
Preparación del compuesto del título
Se agregó una disolución 3 molar de bromuro de metil magnesio en éter (5 mL, 15 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro en los matraces de fondo redondo bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0ºC. Se disolvió 6-{[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}nicotinato de metilo (de la Etapa 3) (300 mg, 0,75 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro en el embudo de goteo, y la disolución se agregó lentamente a la disolución fría de bromuro de metil magnesio en el matraz de fondo redondo. Después del agregado, la mezcla se agitó en forma continua a 0ºC durante 30 minutos y se agregó lentamente la disolución fría de cloruro de amonio saturado (100 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se transfirió al embudo separador y el producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La disolución combinada de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta secarse. El residuo resultante (220 mg) se agregó a 10 ml de diclorometano seguido por la adición de N-bromo succinimida (100 mg, 0,56 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una disolución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) en la mezcla de reacción y se la transfirió a un embudo separador. El producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La disolución de acetato de etilo combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta lograr la sequedad.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,77, 2,42 Hz, 1H), 7,55 (q ap., J = 6,31 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,19 b Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,56 (s, 6H); LC/MS, t_{r} = 2,29 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479,0791 (M+H calculado para C_{22}H_{22}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 479,0776).
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Ejemplo 553
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645 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
646
Se agregó 6-{[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}nicotinato de metilo de la preparación de la etapa 3) (350 mg, 0,87 mmol) en el tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y la disolución se enfrió a -78ºC. En la disolución fría se agregó hidruro de aluminio y litio (100 mg, 2,6 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se entibió a 0ºC y se continuó la agitación durante una hora adicional. Se agregó lentamente sulfato de hidrógeno y potasio (disolución 1 N, 150 ml) en la mezcla de reacción para enfriar la reacción repentinamente. La mezcla resultante fue transferida a un embudo separador y el producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La disolución de acetato de etilo combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta lograr la sequedad. LC/MS, t_{r} = 1,88 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 373 (M+H).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona (de la etapa 1). Se agregó (230 mg, 0,62 mmol) en 10 ml de diclorometano seguido por la adición de N-bromo succinimida (110 mg, 0,62 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una disolución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) en la mezcla de reacción y se la transfirió a un embudo separador. El producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La disolución de acetato de etilo combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta lograr la sequedad. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (s ap., 1H), 7,64 (dd, J = 5,77, 2,29 Hz, 1H), 7,55 (q ap., J = 6,45 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,05 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,01 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 451 (M+H).
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Ejemplo 554
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647 
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6-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)-N-metilnicotinamida
Etapa 1
Preparación de 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}nicotinato de metilo 
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648 
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Se agregó 6-{[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}nicotinato de metilo (350 mg, 0,87 mmol) (1,0 g, 2,5 mmol) en 150 ml de diclorometano seguido por la adición de N-bromo succinimida (500 mg, 2,8 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una disolución de bicarbonato de sodio saturada (300 ml) en la mezcla de reacción y se la transfirió a un embudo separador. El producto se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2). La disolución de acetato de etilo combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta lograr la sequedad. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08 (d ap., J = 2,15 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 6,04, 2,15 Hz, 1H), 7,55 (qt ap., J = 6,31 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,31 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,85 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479,0415 (M+H calculado para C_{21}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 479,0413).
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Etapa 2
Preparación de ácido 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}nicotínico 
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649 
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Se agregó 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}nicotinato de metilo de la etapa 1) (1,0 g, 2,1 mmol) en la mezcla de 100 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de metanol seguido por la adición de hidróxido de sodio 2,5 N (0,85 ml, 2,1 mmol). La disolución se calentó a 50ºC durante 2 horas. Después, la disolución se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta lograr un residuo completamente seco. El residuo se agregó en 50 ml de tetrahidrofurano y 4 N HCl en 1,4-dioxano (0,52 ml, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se evaporó hasta lograr la sequedad. Se agregó al residuo 20 ml de agua y la disolución acuosa se neutralizó hasta lograr exactamente un ph 7 mediante la adición gota a gota de una disolución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla heterogénea resultante se dejó reposar durante 20 horas. Se filtró, se enjuagó con agua (30 ml x 3) y se secó en horno de alto vacío para lograr un sólido blanco (950 mg, 97%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3} y CD_{3}OD) \delta 8,98 (br s ap., 1H), 8,15 (dd, J = 6,17, 2,02 Hz, 1H), 7,45 (q ap., J = 6,58 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), LC/MS, t_{r} = 2,48 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 465 (M+H). ES-HRMS m/z 465,0254 (M+H calculado para C_{20}H_{16}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 465,0256).
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
Se agregó ácido 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}nicotínico de la etapa 2) (230 mg, 0,5 mmol) en 1-hidroxibenzotriazol (101 mg, 0,75 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se agregó 4-metil morfolina (0,16 ml, 1,5 mmol) en la mezcla seguido por la adición de hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (143 mg, 0,75 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 minutos para generar una disolución homogénea. A dicha disolución homogénea se adicionó 2-(metilamino)etanol (0,06 ml, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se agregó agua (150 ml) en la mezcla de reacción y el producto se extrajo empleando acetato de etilo (400 ml x 2). La disolución de acetato de etilo combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta lograr la sequedad. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (br s ap., 1H), 7,80 (br d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,64 (q ap., J = 6,58 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,93 (m, 3H), 2,36 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,29 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-HRMS m/z 522,0850 (M+H calculado para C_{23}H_{23}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 522,0835).
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Ejemplo 555
650
6-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)nicotinamida
Siguiendo el método del Ejemplo 554 (etapa 3) y sustituyendo la etanolamina por 2-(metilamino)etanol se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 79%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,93 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 6,04, 2,21 Hz, 1H), 7,67 (q ap., J = 6,44 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,74 (t ap., J = 5,73 Hz, 2H), 3,53 (t ap., J = 5,73 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,26 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-HRMS m/z 508,0673 (M+H calculado para C_{22}H_{21}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 508,0678).
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Ejemplo 556
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651 
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6-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilnicotinamida
Siguiendo el método del Ejemplo 554 (etapa 3) y sustituyendo la etanolamina por dimetilamina se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 75%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,77, 2,15 Hz, 1H), 7,55 (q ap., J = 6,45 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,45 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-HRMS m/z 492,0710 (M+H calculado para C_{22}H_{21}BrF_{2}N_{3}O_{3} requiere 492,0729).
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Ejemplo 557
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652 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-hidroxi-6-metil-1-[2-trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
653
Se adicionó 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (10 g, 79,3 mmol) en la 2-(trifluorometil)anilina (14 ml, 111,3 mmol) en 10 ml de 1,2-diclorobenceno en un matraz de fondo redondo. La mezcla después se colocó en un baño de aceite precalentado a 165ºC. Después de 30 minutos de calentamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 250 ml de disolución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se transfirió a un embudo separador. Se agregó acetato de etilo (300 ml) en el embudo separador y se dividieron las capas. Se obtuvo la capa acuosa y a la capa orgánica se agregaron 200 ml de disolución de bicarbonato de sodio saturada. La capa acuosa se obtuvo nuevamente y la disolución acuosa combinada fue neutralizada con la disolución de HCl. Después de la neutralización, el sólido blanco se precipitó de la disolución. Se filtró el sólido, se lo enjuagó con agua (100 ml x 5) y se lo secó en un horno de alto vacío hasta obtener el sólido blanco (7,5 g, 35,5%). LC/MS, t_{r} = 1,77 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 270 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona 
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654 
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Se agregó 4-hidroxi-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona de la etapa 1) (7,3 g, 27,1 mmol) en bromuro 3,4-difluorobencílico (5,5 g, 26,5 mmol) en 60 ml de dimetil formamida. La mezcla se enfrió a 0ºC y se agregó carbonato de cesio (20 g, 61,3 mmol) en la mezcla. Después de la adición, la mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se agregó agua (500 ml) a la mezcla de reacción. De la disolución surgió un sólido de color amarillo. Se la filtró y enjuagó con agua (200 ml x 2) para obtener el sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml) y se transfirió a un embudo separador a fin de obtener la capa orgánica. La capa orgánica se lavó nuevamente con agua (200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La disolución orgánica se evaporó hasta lograr la sequedad. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,7 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (q, J = 6,45 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,89 (m, 2H), 5,95 (d ap., J = 2,42 Hz, 1H), 5,90 (d ap., J = 2,42 Hz, 1H), 5,01 (d ap., J = 2,94 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,74 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 396 (M+H).
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
Se agregó N-bromosuccinimida (0,24 g, 1,36 mmol) en 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona (0,54 g, 1,36 mmol) en 20 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio saturada (150 ml) en la mezcla de reacción y la disolución combinada se transfirió a un embudo separador. El producto se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta lograr la sequedad. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,7 (t ap., J = 7,66 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,25 (d ap., J = 3,35 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,84 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-HRMS m/z 474,0113 (M+H calculado para C_{20}H_{14}BrF_{5}NO_{4} requiere 474,0123).
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Ejemplo de referencia 558
655
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-(difluorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
A una disoluctión a temperatura ambiente de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,00 g, 1,76 mmol) en THF anhidro (12 ml) se agregó, de manera secuencial, tributil(vinil)estaño (1,21 g, 3,81 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (236 mg, 0,204 mmol) bajo una corriente de argón. El recipiente de reacción después se equipó con un condensador de reflujo y el sistema de reacción se purgó con un flujo de argón. La disolución de color amarillo resultante se calentó a 68ºC y se agitó bajo una presión de argón positiva durante 12,0 horas hasta la desaparición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para generar un sólido rojizo. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (q ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (tt ap., J = 8,4, 6,2, 1H), 7,09 (t ap., J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (dt ap., J = 6,8, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 17,7, 11,4 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 11,4, 1,5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 17,8, 1,5 Hz, 1H), 5,09 (br s, 2H), 2,09 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,20 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468,0210 (M+H calculado para C_{21}H_{15}BrF_{4}NO_{2} requiere 468,0217).
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Ejemplo de referencia 560
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656 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-(difluorofenil)-5-(1,2-dihidroxietil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
A una disolución a temperatura ambiente de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1H)-ona (0,970 g, 2,07 mmol) en agua/acetona 1:3 (8,7 ml) se agregó, de manera secuencial, tetróxido de osmio (0,110 g, 0,433 mmol) y óxido de N-metil morfolina (1,32 g, 11,2 mmol). La disolución resultante se agitó durante una hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS, y la reacción se concentró in vacuo. El residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para generar un sólido. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (q ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 14,7, 8,5, 6,8 Hz, 1H), 7,08 (t ap., J = 8,5 Hz, 2H), 6,94 (t ap., J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (t ap., J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (AB-q, J = 10,6 Hz, \Delta = 38,3 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 9,1, 3,8 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1H), 2,94 (br s, 1H), 2,16 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,26 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502,0276 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{4}NO_{4} requiere 502,0272).
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Ejemplo de referencia 561
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657 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-(difluorofenil)-5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
A una disolución de 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído a -20ºC (0,659 g, 1,40 mmol) en metanol (10 ml) se agregó, en porciones, borohidruro de sodio sólido (3,6 g, 96 mmol) durante una hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 X 200 ml de agua. El extracto orgánico resultante fue secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtrado y concentrado in vacuo aproximadamente a un volumen de 100 ml. El líquido resultante se diluyó con hexanos (100 ml) para formar un sólido amorfo que fue recolectado y secado a un vacío de 1 mm Hg para formar 620 mg, 94% del producto deseado. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,70 (q ap., J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (tt ap., J = 10,4, 6,3 Hz, 1H), 7,25 (t ap., J = 8,6 Hz, 2H), 7,03 (t ap., J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (t ap., J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,49 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 472 (M+H). ES-HRMS m/z 472,0152 (M+H calculado para C_{20}H_{15}BrF_{4}NO_{3} requiere 472,0166).
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Ejemplo 562
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658 
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4-(benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-(benciloxi)-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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659 
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A una disolución de 1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente agitada enérgicamente (1,43 g, 6,03 mmol) en dimetilformamida (4,6 ml) se adicionó secuencialmente K_{2}CO_{3} (2,01 g, 14,5 mmol) y bromuro de bencilo (2,40 ml, 20,2 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 6,5 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con salmuera (3 X 200 ml). El extracto orgánico resultante fue secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtrado y concentrado in vacuo aproximadamente a un volumen de 100 ml. El licor madre resultante se precipitó rápidamente y formó un sólido amorfo que fue recolectado y secado a un vacío de 1 mm Hg para proporcionar un sólido (1,62 g, 82%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,62 (tt ap., J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,52-7,32 (m, 4H), 7,30-7,12 (m, 3H), 6,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,06 (s, 3H). LC/MS, columna C-18, t_{r} = 2,51 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 328 (M+H). ES-HRMS m/z 328,1179 (M+H calculado para C_{19}H_{16}F_{2}NO_{2} requiere 328,1144).
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Etapa 2
A una disolución de 4-(benciloxi)-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente (1,52 g, 4,64 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se adicionó N-bromosuccinimida sólida (2,01 g, 11,3 mmol) y la disolución rojiza resultante se agitó durante 4,0 horas. En este momento la reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con sulfito sódico (disolución acuosa al 5%, 100 ml) y salmuera (3 X 200 ml). Los extractos orgánicos resultantes fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados in vacuo aproximadamente a un volumen de 60 ml. El licor madre resultante se precipitó rápidamente y formó un sólido amorfo que fue recolectado y secado a un vacío de 1 mm Hg para proporcionar un sólido (1,70 g, 91%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,64 (tt ap., J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,57 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,50-7,34 (m, 4H), 7,27 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,63 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 406 (M+H). ES-HRMS m/z 406,0228 (M+H calculado para C_{19}H_{15}BrF_{2}NO_{2} requiere 406,0249).
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Ejemplo de referencia 563
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660 
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Carbamato de 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-(difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]metilo
Etapa 1
A una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente (76,2 mg, 0,161 mmol) en cloruro de metileno (0,4 ml) se agregó una disolución de tricloroacetil isocianato (tolueno, 0,60 M, 0,5 ml, 0,30 mmol). La disolución resultante se agitó durante una hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción después se aplicó directamente a Al_{2}O_{3} (0,5 g de actividad Broeckman tipo I) y la suspensión se maduró durante tres horas. En este momento, el tapón de Al_{2}O_{3} se lavó con acetato de etilo/metanol (95:5) y el licor madre resultante se concentró hasta un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexanos (1:1) para formar un sólido blanco (71,0 mg, 85%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,71-7,59 (m, 2H), 7,26 (t ap., J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (t ap., J = 9,2 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,35 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515,0188 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{4}N_{2}O_{4} requiere 515,0224).
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Ejemplo de referencia 564
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661 
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5-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-(difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído
Etapa 1
A una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-(1,2-dihidroxietil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente (550 mg, 1,10 mmol) en tolueno (10,0 ml) se agregó acetato de plomo (IV) (810 mg, 1,82 mmol). La disolución de color marrón oscuro resultante se agitó durante dos horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (3 X 100 ml) y se lavó con salmuera (3 X 300 ml). El extracto orgánico resultante se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (1:1) para generar un sólido de color amarillo claro (321 mg, 62%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,08 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,12 (t ap., J = 7,3 Hz, 2H), 6,94 (t ap., J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (t ap., J = 8,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); LC/MS, columna C-18, t_{r} = 2,94 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 470 (M+H). ES-HRMS m/z 469,9996 (M+H calculado para C_{20}H_{13}BrF_{4}NO_{3} requiere 470,0009).
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Ejemplo de referencia 565
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662 
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5-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-(difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído oxima
Etapa 1
A una disolución de 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído a temperatura ambiente (316,5 mg, 0,673 mmol) en metanol (10,0 ml) se agregó NH_{2}OH\cdotH_{2}O sólido (300,0 mg, 4,32 mmol) y acetato de sodio (480,0 mg, 5,85 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1,5 hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción después se concentró in vacuo y el residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con agua (2 X 100 ml). El extracto orgánico resultante se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró hasta formar un sólido color amarillo claro (390 mg, 99%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH con CDCl_{3}) \delta 8,06 (s, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,06 (dd ap., J = 8,6, 7,4 Hz, 2H), 6,88 (dt ap., J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (dt ap., J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,76 (s, 3H); LC/MS, columna C-18, t_{r} = 2,61 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485,0093 (M+H calculado para C_{20}H_{14}BrF_{4}N_{2}O_{3} requiere
485,0118).
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Ejemplo de referencia 566
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663 
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5-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2,6-(difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo
Etapa 1
A una disolución de 5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído oxima a temperatura ambiente (340,0 mg, 0,701 mmol) en cloruro de metileno (8,0 ml) se agregó 1,1' carbonil diimidazola sólida (290,0 mg, 1,79 mmol) y acetato de sodio (480,0 mg, 5,85 mmol). La disolución resultante se agitó durante 1,5 hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se aplicó directamente a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para generar un sólido blanco (262 mg, 90%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (q ap., J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (tt ap., J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 7,14 (t ap., J = 8,6, 7,4 Hz, 2H), 6,94 (dt ap., J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dt ap., J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,95 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). IR (puro) 3111, 3067, 3032, 2914, 2840, 2215 (estiramiento del nitrilo), 1678, 1587, 1470 cm^{-1}; ES-MS m/z 467 (M+H). ES-HRMS m/z 467,0037 (M+H calculado para C_{20}H_{12}BrF_{4}N_{2}O_{2} requiere 467,0013).
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Ejemplo de referencia 567
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664 
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4-(Benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Una disolución de 4-(benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,42 g, 3,50 mmol) en 1,2 dicloroetano (18 ml) se trató con N-yodosuccinimida sólida (1,59 g, 7,06 mmol) y ácido dicloroacético (0,260 g, 2,01 mmol). La disolución resultante se agitó y se calentó a 50ºC durante 2,5 horas hasta la consumición completa del material de inicio por LC/MS. En este momento la reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con sulfito sódico (disolución acuosa al 5%, 100 ml) y salmuera (3 X 200 ml). Los extractos orgánicos resultantes fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados in vacuo aproximadamente a un volumen de 30 ml. El licor madre resultante se precipitó rápidamente y formó un sólido amorfo que fue recolectado y secado a un vacío de 1 mm Hg para proporcionar un sólido (1,49 g, 82%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d ap., J = 6,8 Hz, 2H), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,09 (t ap., J = 8,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,28 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 532 (M+H). ES-HRMS m/z 531,9196 (M+H calculado para C_{19}H_{14}BrF_{2}INO_{2} requiere 531,9215).
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Ejemplo de referencia 568
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665 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-oxiran-2-ilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Una muestra de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-vinilpiridin-2(1H)-ona (10,0 mg, 0,0214 mmol) se trató con una disolución de dimetil dioxirano en acetona (aprox. 0,1 M, 5 ml, 0,5 mmol). El recipiente de reacción se tapó y se selló, y la disolución resultante se agitó durante 6,0 horas. En este momento, la reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (4:6) para generar un semisólido (5,0 mg, 48%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (q ap., J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (tt ap., J = 8,5, 6,2, 1H), 7,11 (t ap., J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (t ap., J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (t ap., J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (AB-q, J = 10,9 Hz, \Delta = 29,0 Hz, 2H), 3,63 (t ap., J = 3,5 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 9,4, 5,0 1H), 2,85 (dd, J = 5,2, 2,7, 1H), 2,14 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,26 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-HRMS m/z 484 (M+H) y 502 (M+H_{3}O). ES-HRMS m/z 502,0273 (M+H_{3}O calculado para C_{21}H_{17}BrF_{4}NO_{4} requiere 502,0272).
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Ejemplo 569
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666 
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4-(Bencilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (80,0 mg, 0,141 mmol) y bencil amina (300 mg, 2,80 mmol) se calentó a 63ºC y se agitó durante 1,0 hora hasta la desaparición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con salmuera (3 X 200 ml). Los extractos orgánicos resultantes fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados in vacuo hasta un residuo que después se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para formar un sólido de color marrón (60,0 mg, al 81%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43-7,22 (m, 6H), 7,04 (t ap., J = 8,4 Hz, 2H), 5,02 (br t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,02 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 531 (M+H). ES-HRMS m/z 530,9344 (M+H calculado para C_{19}H_{15}BrF_{2}IN_{2}O requiere 530,9375).
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Ejemplo de referencia 570
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-5-[(E)-2-feniletenil]piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
A una disolución anhidra a -78ºC de \beta-bromoestireno (1,80 g, 10,0 mmol) en éter (18 ml) se adicionó secuencialmente una disolución de cloruro de zinc (10,0 ml, 1,0 M éter, 10,0 mmol) durante 1,0 minuto y una disolución de litio terc-butílico (15,0 ml, 1,6 M pentanos, 24,0 mmol) durante 8,0 minutos. La disolución resultante se enturbió y la mezcla de reacción se dejó entibiar por sí sola a temperatura ambiente (durante 30 minutos). Después de 1 hora adicional, la suspensión se transfirió por jeringa directamente a un recipiente separado que contenía una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,50 g, 2,64 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (294 mg, 0,254 mmol) en THF anhidro (4 ml). Esta suspensión resultante se calentó a 55ºC durante 40 minutos y se enfrió a temperatura ambiente, por lo cual se agitó bajo una presión de argón positiva durante 4 horas adicionales hasta la desaparición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La suspensión de reacción, posteriormente, se trató con NaHCO_{3} y salmuera (100 y 200 ml, respectivamente). La emulsión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml) y los extractos orgánicos fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados in vacuo hasta lograr un residuo que después se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para formar un sólido rojizo (1,25 g, al 86%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51-7,39 (m, 2H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,10 (t ap., J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,69 (d, J = 17,2, 1H), 5,11 (br s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,74 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 544 (M+H). ES-HRMS m/z 544,0565 (M+H calculado para C_{27}H_{19}BrF_{4}NO_{2} requiere 544,0530).
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Ejemplo de referencia 574
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4-(Alilamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,40 g, 2,46 mmol) y alil amina (1,98 mg, 34,6 mmol) se calentó a 50ºC y se agitó durante 1,0 hora hasta la desaparición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción después se concentró in vacuo (1,0 mm Hg) durante 2 días a 50ºC para formar un sólido de color marrón (1,18 g, al 99%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (tt ap., J = 8,4, 6,2, 1H), 7,09 (t ap., J = 8,4 Hz, 2H), 6,02 (dq ap., J = 11,0, 6,2 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 16,9, 1,8 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 11,0, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 2,42 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,71 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 481 (M+H). ES-HRMS m/z 480,9261 (M+H calculado para C_{15}H_{13}BrF_{2}IN_{2}O requiere 480,9219).
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Ejemplo de referencia 575
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4-(Alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Una disolución de 4-(alilamino)-3-bromo-1-[(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,00 g, 2,07 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (420 mg, 0,363 mmol) en THF anhidro (10 ml) bajo una corriente de argón se calentó a 64ºC y se agitó durante 12 horas hasta la desaparición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La suspensión de reacción posteriormente se trató con salmuera (600 ml). La emulsion resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 400 ml) y los extractos orgánicos fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrados y concentrados in vacuo hasta un residuo que después se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (gradiente 3:7) para formar un sólido (376 mg, al 45%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,55 (tt ap., J = 8,7, 6,3 1H), 7,18 (t ap., J = 7,6 Hz, 2H), 5,89 (ddd ap., J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz, 1H), 5,01 (d ap., J = 17,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,22 (d ap., J = 11,0 Hz, 1H), 4,35 (d ap., J = 5,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,33 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 403 (M+H). ES-HRMS m/z 403,0133 (M+H calculado para C_{15}H_{14}F_{2}IN_{2}O requiere 403,0113).
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Ejemplo de referencia 576
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670 
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4-(Alilamino)-1-(2,6-difluorofenil)-5-yodo-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (197 mg, 0,445 mmol) y alil amina (1,32 mg, 23,1 mmol) en THF (6,0 ml) se calentó a 68ºC y se agitó durante 74,0 horas. La mezcla de reacción después se concentró in vacuo (30 mm Hg) para formar un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para formar un sólido (36,0 mg, al 23%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,55 (tt ap., J = 8,5, 6,5 1H), 7,18 (t ap., J = 8,5 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,91 (dq ap., J = 11,5, 6.4 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 4,00 (d ap., J = 4,7 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,24 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 355 (M+H). ES-HRMS m/z 355,0257 (M+H calculado para C_{15}H_{14}F_{2}BrF_{2}N_{2}O requiere 355,0252).
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Ejemplo 577
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-5'-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente(500,0 mg, 1,51 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,50 g, 4,60 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3,0 ml) se adicionó 6-cloronicotinato de etilo (900 mg, 4,85 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó a 106ºC durante 36 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (3 X 200 ml). El extracto orgánico resultante se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para generar un sólido. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,68 (d ap., J =2,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (q ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,44 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479,0401 (M+H calculado para C_{21}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 479,0431).
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Ejemplo 578
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672 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-5'-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-metil-2H-1,2'-bipiridin-2-ona
Etapa 1
A una disolución de bromuro de metil magnesio a 0ºC (3,0 M, 3,5 ml, 10,5 mmol) se agregó gota a gota durante 15 minutos una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxo-2H-1,2'-bipiridina-5'-carboxilato de etilo (500,0 mg, 1,05 mmol) en THF (4,0 ml). Nunca se permitió que la temperatura interna de la reacción superara los 0ºC. La disolución resultante se mantuvo durante 30 minutos hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. A continuación, se agregó una disolución de cloruro de amonio (acuosa saturada, 160 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml) y los extractos orgánicos resultantes fueron separados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados in vacuo hasta lograr un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (gradiente 3:7 a 6:4) para formar un sólido (386 mg, al 79%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,23 (d ap., J = 2,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (q ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,75 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 465 (M+H). ES-HRMS m/z 465,0615 (M+H calculado para C_{21}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 465,0620). IR (puro) 3366, 3030, 2974, 1600, 1507, 1362, 1232 cm^{-1}. ^{13}C NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH, picos visibles con presencia de acoplamiento de fluor de carbono) \delta 164,4, 160,7, 158,9, 157,6, 143,6, 141,6, 137,5, 131,61, 131,56, 131,51, 131,46, 119,29, 119,25, 119,15, 119,11, 112,23, 111,55, 111,52, 111,33, 111,29, 106,0, 103,9, 103,7, 103,4, 96,8, 70,3, 64,9, 64,8, 30,5, 22,6.
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Ejemplo 579
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2-(furilmetil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
A una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente (330,0 mg, 1,00 mmol) y NaH (48,0 mg, 2,00 mmol) en THF (3,0 ml) se adicionó 2-(clorometil)furano (461 mg, 3,97 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó a 68ºC durante 9 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (3 X 200 ml). El extracto orgánico resultante se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (4:6) para generar un sólido. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,62 (q ap., J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,06 (t ap., J = 8,7 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,41-6,37 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,63 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 410 (M+H). ES-HRMS m/z 410,0177 (M+H calculado para C_{18}H_{15}BrF_{2}NO_{3} requiere 410,0198).
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Ejemplo 580
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(tien-2-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
A una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente (330,0 mg, 1,00 mmol) y NaH (48,0 mg, 2,00 mmol) en THF (3,0 ml) se adicionó 2-(clorometil)tiofeno (461 mg, 3,97 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó a 68ºC durante 12 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (3 X 200 ml). El extracto orgánico resultante se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (4:6) para generar un sólido. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,58 (q ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (dd ap., J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,01 (t ap., J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,51 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,74 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 426 (M+H). ES-HRMS m/z 425,9936 (M+H calculado para C_{18}H_{15}BrF_{2}NO_{2}S requiere
425,9969).
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Ejemplo de referencia 581
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675 
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3-Bromo-1-[2,6-(difluorofenil)-4-(2-furilmetoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
A una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,445 mmol) y alcohol furfurílico (198 mg, 2,0 mmol) en THF (2,5 ml) se adicionó NaH sólido (46,0 mg, 1,92 mmol). Después de la evolución del gas, la suspensión resultante se calentó a 60ºC y se agitó durante 3,5 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio (acuoso saturado, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Los extractos orgánicos resultantes fueron separados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para formar un sólido (110,0 mg, al 49%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,63 (tt ap., J = 8,5, 6,2, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,28 (t ap., J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 4,2, 3,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,43 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z 396,0044 (M+H calculado para C_{17}H_{13}BrF_{2}NO_{3} requiere 396,0041).
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Ejemplo de referencia 582
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676 
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3-Bromo-1-[2-fluoro-6-(3-furilmetoxi)fenil]-4-(3-furilmetoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Siguiendo el método de preparación de 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-(2-furilmetoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Ejemplo 581) y sustituyendo alcohol furfurílico por 3-furilmetanol, el compuesto del título se preparó con un rendimiento químico del 55%. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,64 (s, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,40 (t ap., J = 1,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (t ap., J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 6,34 (br s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,03 (AB-q, J = 14,0 Hz, \Delta = 58,0 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,67 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 474 (M+H). ES-HRMS m/z 474,0346 (M+H calculado para C_{22}H_{18}BrFNO_{5} requiere 474,0347).
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Ejemplo de referencia 583
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677 
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3-bromo-1-[2-fluoro-6-(tien-3-ilmetoxi)fenil]-6-metil-4-(tien-3-ilmetoxi)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el método de preparación de 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-(2-furilmetoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Ejemplo de referencia 581) y sustituyendo alcohol furfurílico por tien-3-ilmetanol, el compuesto del título se preparó con un rendimiento químico del 38%. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,50-7,42 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 1H), 7,26 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 14,9, 1,3 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,14 (AB-q, J = 12,1 Hz, \Delta = 50,0 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,93 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 506 (M+H). ES-HRMS m/z 505,9881 (M+H calculado para C_{22}H_{18}BrFNO_{3}S_{2} requiere 505,9890).
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Ejemplo 584
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678 
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2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo
Etapa 1
Preparación de ácido 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-(metoxicarbonil)benzoico 
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679 
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Se suspendieron 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (75,0 g, 595 mmol) y ácido 3-amino-4-(metoxicarbonil)benzoico (40,0 g, 0,205 mmol) en 56 ml de 1,2-diclorobenceno en un matraz de fondo redondo, de tres cuellos de 500 ml, equipado con una sonda controladora de temperatura J-Kem, una trampa Dean-Stark y un manto calentador. La reacción se calentó a 180ºC durante un período de 26 minutos tiempo durante el cual se disolvieron los sólidos. Al alcanzar una temperatura interna de 180ºC, se dejó que la reacción conservara esta termperatura durante 25,0 minutos adicionales tiempo durante el cual la evolución del agua desde la mezcla de reacción resultó evidente. A continuación, el aparato para calentamiento se retiró y se dejó que la reacción se enfriara por sí sola aproximadamente a 100ºC. Después la reacción se diluyó con 160 ml de tolueno y se agitó. Después de alrededor de 10 minutos, la reacción alcanzó la temperatura ambiente y se había formado un sólido gomoso. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc (400 ml) y agua (200 ml, 55ºC) y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color tostado (30,5 g, 49%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,20-8,09 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 6,08 (d ap., J = 1,0 Hz, 1H), 5,76 (d ap., J = 2,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). LC/MS, columna C-18, t_{r} = 1,96 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 304 (M+H). ES-HRMS m/z 304,0803 (M+H calculado para C_{15}H_{14}NO_{6} requiere 304,0816).
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Etapa 2
Preparación de 2-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo 
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680 
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A una disolución de ácido 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-(metoxicarbonil)benzoico de la etapa 1) (1,00 g, 3,30 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y THF (10 ml) se agregó gel de sílice derivado de ciclohexilcarbodiimida (un producto de la división química de Silicycle, Quebec, Canadá) con una carga de 0,60 mmol/g (15,2 g, 9,73 mmol). Después de 30 minutos de agitación, se agregó una disolución de metilamina (2,0 M, THF, 2,9 ml, 5,8 mmol) seguida por la adición de 1-hidroxi-benzotriazol (20,0 mg, 0,15 mmol). La suspensión de reacción se agitó durante 24 horas hasta la desaparición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La suspensión de sílice se filtró y se lavó con 300 ml de acetato de etilo/metanol (9:1) y 300 ml de acetato de etilo/metanol (1:1). El licor madre resultante se concentró para formar un semisólido de color marrón (898 mg, al 86%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 1,5, Hz, 1H), 5,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). LC/MS, columna C-18, t_{r} = 1,31 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 317 (M+H). ES-HRMS m/z 317,1142 (M+H calculado para C_{16}H_{17}N_{2}O_{5} requiere 317,1132).
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Etapa 3
Preparación de 2-(3-bromo-4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo 
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681 
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A una suspension de 2-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo a temperatura ambiente de la etapa 2) (406,0 mg, 1,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se agregó N-bromosuccinimida sólida (251 mg, 1,41 mmol) y se agitó durante 10 minutos hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La reacción después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), acetato de etilo (5 ml) y hexanos (1 ml). Aproximadamente después de 30 minutos, el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (5 ml) para formar un sólido (298 mg, al 62%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,18 (s 1H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 1,27 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 395 (M+H). ES-HRMS m/z 395,0237 (M+H calculado para C_{16}H_{16}BrN_{2}O_{5} requiere 395,0237).
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Etapa 4
Preparación del compuesto del título
682
A una disolución de 2-(3-bromo-4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo de la etapa 3) (241 mg, 0,610 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) se agregó secuencialmente K_{2}CO_{3} (240 mg, 1,73 mmol) y bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,085 ml, 0,66 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 6,5 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con salmuera (3 X 200 ml). El extracto orgánico resultante fue secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtrado y concentrado in vacuo aproximadamente a un volumen de 5 ml. El licor madre resultante se precipitó rápidamente y formó un sólido amorfo que fue recolectado. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (q ap., J = 8,3, Hz, 1H), 7,05 (t ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). LC/MS, columna C-18, t_{r} = 2,87 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 521 (M+H). ES-HRMS m/z 521,0491 (M+H calculado para C_{23}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{5} requiere 521,0518).
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Ejemplo 585
683
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-N-metilbenzamida
Etapa 1
A una disolución de bromuro de metil magnesio a -10ºC (3,0 M, 0,60 ml, 1,8 mmol) se agregó gota a gota durante 10 minutos una disolución de 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo (85,0 mg, 0,163 mmol) en THF (1,0 ml). Nunca se permitió que la temperatura interna de la reacción superara los 0ºC. La disolución resultante se mantuvo durante 10 minutos. A continuación, se agregó una disolución de cloruro de amonio (acuosa saturada, 100 ml). La mezcla de reacción se quitó del baño y la emulsión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml) y los extractos orgánicos resultantes fueron separados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados in vacuo hasta lograr un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (gradiente 3:7 a 6:4) para formar un sólido (16 mg, al 19%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,61 (q ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,28 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 521 (M+H). ES-HRMS m/z 521,0860 (M+H calculado para C_{24}H_{24}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 521,0882).
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Ejemplo de referencia 586
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684 
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3-Bromo-1-[2-fluoro-6-(tien-3-ilmetoxi)fenil]-6-metil-4-(tien-3-ilmetoxi)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el método de preparación de 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-(2-furilmetoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona Ejemplo de referencia 581 y sustituyendo 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona por 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida, se preparó el compuesto del título con un rendimiento químico del 76%. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (d ap., J = 1,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 3,1, 1,8 Hz, 1H), 5,45 (br s, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 1,98 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 417 (M+H). ES-HRMS m/z 417,0469 (M+H calculado para C_{19}H_{18}BrN_{2}O_{4} requiere 417,0444).
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Ejemplo 587
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685 
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(-)-3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida
Ejemplo 489 (1,78 g, 4,36 mmol) se separaron usando una columna AD de Chiral Technologies Chiralpak (21 mm x 250 mm, 20 \mum) con elusión con etanol al 100% (isocrático, 20 ml/min), y una carga de 10 mg por inyección. Las fracciones del atropoisómero de elusión temprana se acumularon y concentraron in vacuo hasta lograr el compuesto del título (718 mg, al 80%). LC quiral analítica (Chiralpak AD, 4,6 mm x 50 mm, tamaño de partículas 10 \mum, 0,5 ml/min etanol) Tiempo de retención: 1,70 min, ee 94%. [\alpha]_{D} = -23,8º (5 mg/ml DMSO, 22ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (br qr, J = 4,51 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,92, 1,70 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 8,24, 6,58 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 9,90, 2,50 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,53, 2,57 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,58 (quinteto, J = 7,49 Hz, 1F), -113,65 (cuarteto, J = 9,11 Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477,0612 (M+H calculado para C_{22}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 477,0620).
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Ejemplo 588
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686 
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(+)-3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida
El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 587, acumulando el atropisómero de elusión tardía (722 mg, al 81%). LC quiral analítica (Chiralpak AD, 4,6 mm x 50 mm, tamaño de partículas 10 \mum, 0,5 ml/min etanol) Tiempo de retención: 2,00 min, ee 98%. [\alpha]_{D} = +28,2º (5 mg/ml DMSO, 22ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (br qr, J = 4,51 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,92, 1,70 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 8,24, 6,58 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 9,90, 2,50 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,53, 2,57 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). ^{19}F-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta -109,58 (quinteto, J = 7,49 Hz, 1F), -113,65 
\hbox{(cuarteto,  J = 9,11
Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477,0614 (M+H calculado para
C _{22} H _{20} BrF _{2} N _{2} O _{3}  requiere 
477,0620).}
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Ejemplo 589
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687 
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4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzamida
Etapa 1
Preparación de 3-cloro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo
688
Se suspendieron 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (24,5 g, 193,9 mmol) y metil-3-amino-2-clorobenzoato (30 g, 161,6 mmol) en 75 ml de 1,2-diclorobenceno en un matraz de fondo redondo, de tres cuellos de 250 ml, equipado con una sonda controladora de temperatura J-Kem, una trampa Dean-Stark y un manto calentador. La reacción se calentó a 175ºC durante 20 minutos, durante los cuales se recogió agua y una cantidad de 1,2-diclorobenceno en la trampa Dean-Stark. Se permitió que la reacción se enfriara hasta aproximadamente 110ºC. En este punto, se agregaron 200 ml de tolueno. La mezcla de tolueno se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Se recolectó un precipitado en una almohadilla de filtro. El precipitado se filtró y se lavó 3 veces con tolueno, 3 veces con agua a 50ºC para eliminar el exceso de pirona y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color tostado (13,0 g, rendimiento 27%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,26 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,26, 1,81 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,26, Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 2,42, 1,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,42, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 1,81 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 294
(M+H).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo 
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689 
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El compuesto 3-cloro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo de la etapa 1) (2,4 g, 8,17 mmol) fue absorbido en DMF (10 ml). Se agregaron 2,4-difluorobencilbromuro (1,05 ml, 8,17 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,13 g, 8,17 mmol). La reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. En este momento, la reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite de color ámbar (2,63 g, rendimiento bruto 77%). LC/MS, t_{r} = 2,79 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% a lo largo de 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 294 (M+H).
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Etapa 3
Preparación de 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzoato de metilo 
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690 
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El compuesto 3-cloro-4-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo de la etapa 2) (2,60 g, 6,21 mmol) fue absorbido en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se agregó N-bromosuccinimida (1,11 g, 6,21 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. El CH_{2}Cl_{2} se eliminó in vacuo y el residuo se absorbió en CH_{3}CN. El precipitado resultante se recolectó sobre una almohadilla de filtro y se lavó con CH_{3}CN para proporcionar un sólido de color blanco (0,75 g, 24%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,19, 1,75 Hz, 1H), 7,59 (q ap., J = 8,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,19, 1H), 6,96 (dt, J = 8,06, 1,21 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,95 (s, 3H); ES-MS m/z 478 (M+H). ES-HRMS m/z 497,9892 (M+H calculado para C_{22}H_{16}BrClF_{2}NO_{4} requiere 497,9914).
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Etapa 4
Preparación de ácido 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzoico 
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691 
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El compuesto 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzoato de metilo (2,30 g, 4,61 mmol) fue absorbido en THF (20 ml) y H_{2}O (4 ml). Se agregó 2,5 N NAOH (9,2 ml) al recipiente y la reacción se agitó durante toda la noche hasta completarse. Se agregó HCl concentrado gota a gota hasta que la reacción se convirtió en acidógena (pH = 1). Se agregaron H_{2}O (100 ml) y THF (100 ml) a la mezcla. Los contenidos se vertieron en un embudo separador y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se absorbió en una mezcla al 50% de acetato de etilo/hexano. El precipitado se recolectó sobre una almohadilla de filtro para proporcionar un polvo blanco (1,5 g, al 67%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 13,59 (1H), 8,16 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 6,24, 1,81 Hz, 1H), 7,73 (q ap., J = 8,46, 1H), 7,68 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 9,48, 2,62 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); ES-MS m/z 483 (M+H). ES-HRMS m/z 483,9749 (M+H calculado para C_{20}H_{14}BrClF_{2}NO_{4} requiere 483,9757).
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Etapa 5
El ácido 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzoico (0,5 g, 1,03 mmol) fue absorbido en THF (10 ml). Se agregaron 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (0,22 g, 1,24 mmol) y N-metil morfolina (0,34 ml, 3,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se agregó NH_{4}OH (2,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la mezcla de reacción se agregó más THF (50 ml) y agua (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La extracción con acetato de etilo se lavó con disolución de salmuera saturada. La capa de salmuera se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo fue absorbido en acetato de etilo y el precipitado resultante fue recolectado sobre una almohadilla de filtro para propocionar un polvo blanco (0,38 g, 76%) ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,26, 2,01 Hz, 1H), 7,69 (q ap., J = 8,26 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). ES-MS m/z 482 (M+H). ES-HRMS m/z 482,9919 (M+H calculado para C_{21}H_{15}BrClF_{2}N_{2}O_{3} requiere
482,9917).
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Ejemplo 590
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692 
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3-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(H)-il]-4-metilbenzamida
Etapa 1
Preparación de ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico 
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693 
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Ácido 3-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico precedente) (7,5 g, 19,4 mmol) y NCS (2,6 g, 19,4 mmol) fueron absorbidos en dicloroetano a 65ºC (100 ml). Se agregó una cantidad catalítica de ácido dicloroacético (2 gotas). Después de dos horas, el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue absorbido en éter dietílico. El precipitado fue recolectado sobre una almohadilla de filtro y después absorbido en acetato de etilo/hexanos al 50% para retirar la succinimida residual. El precipitado fue recolectado sobre una almohadilla de filtro y después secado in vacuo para producir un polvo blanco (4,2 g, 52%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,10 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,26, 1,81 Hz, 1H), 7,40 (q ap., J = 8,26 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,85, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ES-MS m/z 420 (M+H). ES-HRMS m/z 420,0786 (M+H calculado para C_{21}H_{17}ClF_{2}NO_{4} requiere 420,0809).
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Etapa 2
El ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (1,5 g, 3,57 mmol) fue absorbido en THF (30 ml). Se agregaron 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (0,75 g, 4,28 mmol) y N-metil morfolina (1,18 ml, 10,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se agregó NH_{4}OH (7,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la mezcla de reacción se agregó más THF (100 ml) y agua (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La extracción con acetato de etilo se lavó con disolución de salmuera saturada. La capa de salmuera se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo fue absorbido en acetato de etilo y el precipitado resultante fue recolectado sobre una almohadilla de filtro para producir un polvo blanco (1,32 g, 88%) ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,67 (q ap., J = 8,06 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). ES-MS m/z 419 (M+H). ES-HRMS m/z 419,0979 (M+H calculado para C_{21}H_{18}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere
419,0969).
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Ejemplo 591
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694 
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3-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico de la etapa 1 anterior) (1,5 g, 3,57 mmol) en diclorometano (35 ml). A esta mezcla se agregó 2,0 M metil amina en THF (3,6 ml, 7,14 mmol), seguida, en orden, por EDCI (0,67 g, 4,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,58 g, 4,28 mmol) y trietilamina (0,99 ml, 7,14 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió repentinamente con NH_{4}Cl y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada después se lavó con NaHCO_{3} (ac.) saturada y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con H_{2}O y se extrajeron 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre Na_{2}SO_{4} y evaporadas. El residuo resultante se trituró con éter dietílico/hexano para obtener un sólido, que se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (1,5 g, al 72%). ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,90 (dd, J = 8,06, 1,81 Hz, 1H), 7,67 (q ap., J = 6,44 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ES-MS m/z 433 (M+H). ES-HRMS m/z 433,1153 (M+H calculado para C_{22}H_{20}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 433,1125).
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Ejemplo 592
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695 
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N-{3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobencil}propanamida
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con hidrocloruro de 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4 difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,56 mmol), cloruro de propionilo (49 \muL, 0,56 mmol), trietilamina (195 \muL, 1,4 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 5 minutos, ésta se completó por LC/MS. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para obtener (240 mg, al 91%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 8,3 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,7 y 6,58 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 2,6 y 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,51 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 2,0 y 6,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,23 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,1 (q, J = 7,7 Hz 2H), 1,98 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 465,1203 (M+H calculado para C_{23}H_{21}ClF_{3}N_{2}O_{3} requiere 465,1187).
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Ejemplo de referencia 593
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696 
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N-{3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobencil}dimetilurea
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con hidrocloruro de 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4 difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,56 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo (52 \muL, 0,56 mmol), trietilamina (195 \muL, 1,4 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 5 minutos, ésta se completó por LC/MS. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para obtener el producto deseado (245 mg, 86%) como un sólido color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3}OD) \delta 7,61 (q, J = 7,9 y 6,7 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 480,1269 (M+H calculado para C_{23}H_{22}ClF_{3}N_{3}O_{3} requiere 480,1296).
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Ejemplo 594
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697 
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N-{3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobencil}-2-hidroxiacetamida
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con hidrocloruro de 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4 difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,56 mmol), cloruro de acetoxiacetilo (66 \muL, 0,62 mmol), trietilamina (195 \muL, 1,4 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 5 minutos, ésta se completó por LC/MS. Se agregó NaOH (2,5 M, 2,24 mmol, 1,0 ml) y MeOH (2,0 mL) y se agitó durante 10 minutos para proporcionar el compuesto del título. La mezcla de reacción se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con etilo. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para obtener (217 mg, 78%) del producto deseado como un sólido color amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3}OD) \delta 7,6 (q, J = 7,6 y 6,9 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 467,0957 (M+H calculado para C_{22}H_{19}ClF_{3}N_{2}O_{4} requiere 467,0980).
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Ejemplo 595
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698 
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N-{3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobencil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 594 con acetato de 1-clorocarbonil-1-metiletilo sustituyente del cloruro de acetoxiacetilo ^{1}H NMR (400 MHz, (CDCl_{3}) \delta 9,9 (q, J = 8,2 y 6,5 Hz, 1H), 9,7 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 9,5 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 9,3 (m, 1H), 9,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H) 7,6 (s, 2H), 6,8 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 3,2 Hz, 6H), 3,99 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 495,1271 (M+H calculado para C_{24}H_{23}ClF_{3}N_{2}O_{4} requiere 495,1293).
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Ejemplo 596
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699 
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Hidrocloruro de N^{1}-{3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobencil}glicina- mida
Un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con boc-glicina (105 mg, 0,6 mmol) y 8 ml de DMF. La mezcla se enfrió a 0ºC y se agregó isboutilcloroformiato (77,5 \muL, 0,6 mmol) y se agitó durante 20 min. Se agregó hidrocloruro de 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4 difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,6 mmol) y se agitó durante 3 horas. Después de completar la reacción por LC/MS, se agregaron HCl concentrado (2 ml) y 2 ml de metanol para eliminar el grupo boc. La reacción se agitó durante 24 h, se neutralizó con 2M NaOH y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo para obtener (196 mg, 66%) del producto deseado como una sal de HCl. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3}OD) \delta 7,6 (q, J = 8 y 6,5 Hz, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,4 (q, J = 15 y 13,6 Hz, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 466,1157 (M+H calculado para C_{22}H_{20}ClF_{3}N_{2}O_{3} requiere 466,1140).
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Ejemplo 597
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700 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzamida
Un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargo con ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico (3,65 g, 7,8 mmol), 4-metilmorfolina (2,6 ml, 23,4 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1,64 g, 9,36 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a 25ºC, se agregó NH_{4}OH (20,0 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se diluyó con agua. El producto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (2,37 g, 65%) como un sólido de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 7,9 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (q, J = 8,6 y 6,7 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 469,0172 (M+H calculado para C_{20}H_{15}BrF_{3}N_{2}O_{3} requiere 469,0195).
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Ejemplo 598
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701 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-metilbenzamida
Una disolución de ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico (1 g, 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se enfrió a -10ºC. Se agregaron cloroformaito de isobutilo (0,27 ml, 2,1 mmol) y N-metil morfolina (0,23 ml, 2,1 mmol) al recipiente de reacción. Después de la agitación a -10ºC durante 20 minutos, se agregó una disolución de N-metil amina (2,1 ml, 4,2 mmol, 2 M en THF) y la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente mientras se la agitaba durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se suspendió en agua, se filtró y se lavó con agua, acetato de etilo y éter dietílico. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,03 (dddd, J = 3,0, 6,4, 9,2 y 11,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 3,0 y 0,2 Hz, 1H), 7,66 (q, J = 10,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 12 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 12 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,50 (1F), -115,97 (1F), -120,16 ppm. ES-HRMS m/z 481,0346 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{3}N_{2}O_{3} requiere 481,0369).
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Ejemplo 599
702
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
Una disolución de ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico (1 g, 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se enfrió a -10ºC. Se agregaron cloroformiato de isobutilo (0,27 ml, 2,1 mmol) y N-metil morfolina (0,23 ml, 2,1 mmol) al recipiente de reacción. Después de la agitación a -10ºC durante 20 minutos, se agregó una disolución de N-metil amina (2,1 ml, 4,2 mmol, 2 M en THF) y la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente mientras se la agitaba durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El sólido se sometió a cromatografía sobre sílice (95:5 cloruro de metileno: alcohol isopropílico) para proporcionar el producto deseado como un polvo de color blanco (0,31 g, al 30%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4 y 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,51 (1F), -115,88 (1F), -121,90 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 495,0508 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{3}N_{2}O_{3} requiere 495,0526).
Ejemplo 600
703
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-fluoro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2-fluoro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
704
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzoico (0,300 g, 0,623 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,042 g, 0,45 mmol). Se agregó N,N-dimetilformamida (3 ml) al recipiente de reacción seguido por aproximadamente 1,1 g de la resina carbodiimida aglutinada con polímero (1,38 mmol/g). Luego se agregó N,N-dimetilformamida adicional (2 ml) al recipiente de reacción. Luego, se agitó orbitalmente el aparato de reacción en paralelo (agitador orbital Labline Benchtop) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó N-metilamina (1 ml, 2 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (20 ml) y se trató con aproximadamente 2,0 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 2,5 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,5 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se abrió el recipiente de reacción y el producto de fase de disolución se separó de los subproductos enfriados rápidamente insolubles mediante filtración y su recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con tetrahidrofurano (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para propocionar un sólido blanquecino (0,14 g, al
41%).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 2,2 y 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,08 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,31 (1F), -115,72 (1F), -121,41 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 550,0946 (M+H calculado para C_{25}H_{24}ClF_{3}N_{3}O_{3} requiere 550,0948).
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Ejemplos 601-603
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705 
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Los compuestos de los Ejemplos 601-603 se preparan siguiendo el método del Ejemplo 600 y reemplazando N-metilamina con la amina apropiada.
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706 
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Ejemplo 604
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707 
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4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluorobenzoato de metilo
Etapa 1
Preparación de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico 
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708 
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El ácido 3-fluoro-4-aminobenzoico se preparó como se describe en la bibliografía. (Schmelkes, F.C.; Rubin, M. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1631-2).
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Etapa 2
Preparación de 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo 
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709 
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Un matraz de fondo redondo de tres cuellos y de 250 ml equipado con una entrada para nitrógeno, varilla para agitación, embudo de adición y termocupla se cargó con ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (11,8 g, 76 mol) y metanol (100 ml). El sistema se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro de acetilo (7,6 ml, 107 mol) gota a gota. El sistema se entibió a temperatura ambiente, el embudo de adición se reemplazó con un condensador de reflujo y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió repentinamente con disolución NaHCO_{3} acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró in vacuo para proporcionar 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo como un sólido de color tostado (8,2 g, al 64%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,56 (dd, J = 1,6 y 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,9 y 12 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -139,05 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 170,0565 (M+H calculado para C_{8}H_{9}FNO_{2} requiere 170,0612).
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Etapa 3
Preparación de 3-fluoro-4-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo 
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Un matraz de fondo redondo, de 250 ml, equipado con varilla para agitación, una trampa Dean-Stark y condensador de reflujo se cargó con el producto de la Etapa 2 (8 g, 47,3 mmol), 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (12 g, 84,6 mmol) y N-metil-2-pirrolidina (8 ml). El sistema se sumergió en un baño de aceite a 150ºC durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con K_{2}CO_{3} acuosa (8,5 g, 200 ml agua). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y después se acidificó a pH 4-5 con HOAc glaciar. Esto se extrajo con acetato de etilo, el cual fue concentrado in vacuo. El aceite viscoso fue triturado con acetonitrilo y filtrado al compuesto del título como un sólido de color tostado (2,3 g, al 17%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,98 (dd, J = 1,8 y 8,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,7 y 10 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 0,9 y 2,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -123,00 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 278,0781 (M+H calculado para C_{14}H_{13}FNO_{4} requiere 278,0823).
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Etapa 4
Preparación de 4-[4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluorobenzoato de metilo 
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711 
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el producto de la Etapa 4 (2,3 g, 8,3 mmol) y N,N-dimetil formamida (20 ml). Se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,4 ml, 9,1 mmol) seguido por bromuro de 2,4-difluorobencilo (1,2 ml, 9,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 horas, se vertió en NaHCO_{3} acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El sólido se trituró con acetonitrilo y se filtró para proporcionar el compuesto del título (2,15 g, al 64%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,99 (dd, J = 1,7 y 8,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,8 y 10,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 1,3 y 2,76 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,34 (1F), -115,97 (1F), -122,98 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 404,1133 (M+H calculado para C_{21}H_{17}F_{3}NO_{4} requiere
404,1104).
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Etapa 5
Preparación de 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluorobenzoato de metilo 
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712 
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el producto de la Etapa 4 (2,15 g, 5,3 mmol) y N-metil-2-pirrolidina (15 ml). Después del enfriamiento a 0ºC, se agregó una disolución de N-bromo succinimida (1,03 g, 5,8 mmol) en 10 ml de N-metil-2-pirrolidina en un lapso de 15 minutos. Después de los 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego la mezcla se vertió en una disolución NaHCO_{3} acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo fue triturado con acetonitrilo y filtrado para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color blanco (1,5 g, al 59%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,00 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,7 y 10 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8,8 y 14,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,01 (s,3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,50 (1F), -115,97 (1F), -123,01 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 484,0169 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{3}NO_{4} requiere 484,0192).
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Ejemplo de referencia 605
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713 
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Ácido 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico Preparación de ácido 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico
Se suspendió 4-{[3-cloro-4-[2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo (30,4 g, 70,1 mmol) en metanol (150 ml) y dioxano (150 ml). Se agregó 2,5 N NaOH (30,8 ml, 77,08 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC durante 8,0 horas. La reacción se concentró parcialmente y se acidificó (pH 2) la mezcla heterogénea con 1N HCl. El precipitado fue recolectado por filtrado lavándolo con H_{2}O y éter dietílico para proporcionar un sólido de color blanco (29,2 g, al 99%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,18 (d ap., J = 8,3 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420,0821 (M+H calculado para C_{21}H_{17}ClF_{2}NO_{4} requiere 420,0809).
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Ejemplo 606
714
4-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida
Preparación de 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida. Se suspendió ácido 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico (12,0 g, 28,58 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agregó 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (6,02 g, 34,3 mmol) seguido de 4-metilmorfolina (9,43 ml, 85,74 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, momento en el que se agregó NH_{4}OH (50,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró parcialmente. El precipitado fue recolectado por filtrado lavándolo con H_{2}O y éter dietílico para proporcionar un sólido blanquecino (12,11 g, >100%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,91 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 2,6, 10,5 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,13 (d ap., J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 419,0968 (M+H calculado para C_{21}H_{18}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 419,0969).
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Ejemplo 607
715
4-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamida Preparación de 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamida
Se suspendió ácido 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico (2,00 g, 4,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0,773 g, 5,72 mmol) seguido por 4-metilmorfolina (1,57 ml, 14,28 mmol), dimetilamina (7,14 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano, 14,28 mmol) y después hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,28 g, 6,66 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que la reacción se diluyó con H_{2}O (75 ml). La mezcla de reacción después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (1,67 g, al 78%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (q ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95-6,90 (m,1H), 6,84 (dt ap., J = 2,5, 9,4 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,97-2,93 (br m, 6H), 2,26 (s, 3H).ES-HRMS m/z 447,1246 (M+H calculado para C_{23}H_{22}ClF_{2}N_{2}O_{3} requiere 447,1282).
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Ejemplo 608
716
4-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida Preparación de 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida
Se suspendió ácido 4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico (2,00 g, 4,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). A continuación se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0,772 g, 5,71 mmol) seguido por 4-metilmorfolina (1,57 ml, 14,28 mmol), hidrocloruro de 1-amino-2-metil-2-propanol (1,49 g, 11,90 mmol) y después hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,28 g, 6,66 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días momento en el que la reacción se diluyó con H_{2}O (50 ml). La mezcla de reacción después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado (2,08 g, al 89%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 710 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,93 (dt ap., J = 1,6, 8,3, 9,4 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,23 (s, 6H). ES-HRMS m/z 491,1522 (M+H calculado para C_{25}H_{26}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 491,1544).
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Ejemplo 609
717
N-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-2-hidroxiacetamida
Etapa 1
Preparación de 1-[4-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
718
El Ejemplo 244 (0,250 g, 0,556 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (2,0 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó borano dimetilsulfuro (0,500 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano, 1,00 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche y después se enfrío en un baño de hielo. La reacción se enfrió repentinamente por la adición de 6,0 N HCl (5,0 ml) y después se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó con 2,5 N NaOH y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino (0,180 g, al 74%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (d ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H); 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 6,95 (dt ap., J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,06 (s, 1H); 5,24 (s, 2H), 3,93 (s, 2H); 1,96, (s, 3H).
Etapa 2
Preparación de 2-({4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}amino)-2-oxoetilo
719
El ácido acetoxiacético (0,037 g, 0,310 mmol) se disolvió en diclorometano (2,0 ml). Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0,021 g, 0,155 mmol) seguido de gel de sílice funcionalizado con 3-(1-ciclohexilcarbodiimida)propilo (1,00 g, 0,620 mmol, carga = 0,64 mmol/g). Después de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó 1-[4-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Etapa 1) (0,180 g, 0,310 mmol) en diclorometano (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, momento en el cual la mezcla de reacción se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó un sólido de color blanco (0,130 g, al 78%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (q ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (d ap., J = 8,3 Hz, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Etapa 3
Preparación de N-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}-2-hidroxiacetamida
Se disolvió 2-({4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]bencil}amino)-2-oxoetilo (Etapa 2) (0,130 g, 0,243 mmol) en metanol (5 ml) y H_{2}O (1 ml). Se agregó K_{2}CO_{3} (0,055 g, 0,398 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla se concentró y el residuo se dividió entre H_{2}O y acetato de etilo. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se extrajo aun más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino (0,100 g, al 84%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d ap., J = 8,3 Hz, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H); 6,88-6,83 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,87 (s, 2H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0575 (M+H calculado para C_{22}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 493,0569).
Ejemplo 610
720
3-[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida
Se suspendieron el compuesto del Ejemplo de referencia 291 (2,00 g, 4,93 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1,04 g, 5,91 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agregó 4-metilmorfolina (1,6 ml, 14,79 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 hora a temperatura ambiente. Se agregó NH_{4}OH (10 ml, 148,00 mmol), y se agitó la reacción durante 0,5 hora a temperatura ambiente. Se agregaron H_{2}O (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con Na_{2}CO_{3} saturado (50 ml), 1N HCl (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El sólido resultante se lavó con éter dietílico para proporcionar un sólido de color blanco (1,96 g, al 98%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,24 (br s, 1H), 8,10 (dt, J = 1,21, 7,79 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,88 Hz, 1H), 7,79 (dt ap., J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,33 (ddd, J = 2,55, 9,26, 11,82 Hz, 1H) 7,24-7,19 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,04 (s, 3H). ES-HRMS m/z 405,0835 (M+H calculado para C_{20}H_{16}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 405,0812).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 611
721
1-(4-Aminobencil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 1-terc-butil-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenilcar- bamato
722
Se suspendió ácido 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico (8,00 g, 17,23 mmol) en 1:1 acetonitrilo:t-butanol (172 ml). Se agregaron azida de difenilfosforilo (5,69 g, 20,68 mmol) y trietilamina (2,08 g, 20,68 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se sometió a cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo con hexanos/metanol al 10%) para proporcionar un sólido blanquecino (6,14 g, al 66%).
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Etapa 2
Se suspendió 1-terc-butil-4-{[3-bromo-4-[2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenilcar-
bamato (Etapa 1) (6,14 g, 11,47 mmol) en 4N HCl en dioxano (5,74 ml, 22,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con éter dietílico. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico (3 x 30 ml) para proporcionar un sólido de color tostado (3,45 g, al 69%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (dt ap., J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H), 7,29-7,12 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435,0516 (M+H calculado para C_{20}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 435,0514).
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Ejemplo 612
723
1-(3-Aminobencil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Siguiendo el método del Ejemplo 611 y sustituyendo ácido 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico por ácido 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoico, se preparó el compuesto del título (2,65 g, al 67%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 7,64 (dt ap., J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H) 7,18-7,08 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435,0513 (M+H calculado para C_{20}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{2} requiere 435,0514).
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Ejemplo 613
724
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acetamida
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo 611 (0,300 g, 0,689 mmol) y diclorometano (3,0 ml). Se agregó una disolución madre de N-metilmorfolina (0,30 M, 3,0 ml) y el aparato de reacción en paralelo se agitó orbitalmente (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregó cloruro de acetilo (0,074 ml, 1,033 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 hora. En este momento se diluyó la reacción con diclorometano (15 ml) y se trató con aproximadamente 2,1 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 3,8 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados repentinamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con diclorometano (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial para proporcionar un sólido de color blanco (0,135 g, al 41%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 7,75 (dt ap., J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H) 7,22-7,14 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 5,37 (s, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477,0600 (M+H calculado para C_{22}H_{21}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 477,0620).
Preparación de los Ejemplos 614-615 y del Ejemplo de referencia 616
725
Los compuestos de los Ejemplos 614-615 y del Ejemplo de referencia 616 se preparan siguiendo el método del Ejemplo 613 y reemplazando el cloruro de acetilo con el cloruro ácido apropiado o cloruro de sulfamoílo. La desprotección del intermedio 
\hbox{protegido se llevó a cabo
con 1 M K _{2} CO _{3}  en metanol para proporcionar  el compuesto
del título.}
726
Ejemplo 617
727
N-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acetamida
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo 612 (0,300 g, 0,689 mmol) y diclorometano (3,0 ml). Se agregó una disolución madre de N-metilmorfolina (0,30 M, 3,0 ml) y el aparato de reacción en paralelo se agitó orbitalmente (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregó cloruro de acetilo (0,074 ml, 1,033 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 hora. En este momento se diluyó la reacción con diclorometano (15 ml) y se trató con aproximadamente 2,1 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 3,8 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados repentinamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con diclorometano (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial para proporcionar un sólido de color blanco (0,167 g, al 51%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 7,77 (dt ap., J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,34-7,17 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,39 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477,0620 (M+H calculado para C_{22}H_{21}BrF_{2}N_{2}O_{3} requiere 477,0620).
Preparación de los Ejemplos 618-619 y del Ejemplo de referencia 620
728
Los compuestos de los Ejemplos 618-620 se preparan siguiendo el método del Ejemplo 617 y reemplazando el cloruro de acetilo con el cloruro ácido apropiado o cloruro de sulfamoílo. La desprotección del intermedio protegido se llevó a cabo con 1 M K_{2}CO_{3} en metanol para proporcionar el compuesto del título.
729
Ejemplo 621
730
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N'-metilurea Preparación de (4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N'-metilurea
El compuesto del Ejemplo 159 (150 mg, 0,33 mmol) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (100 mg, 0,5 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,85 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se agregó N-metilamina (0,5 ml, 1,0 mmol, 2M en tetrahidrofurano) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego, se diluyó la reacción con tetrahidrofurano (40 ml) y resina poliamina (1,3 g, 2,81 mmol/g) y se agregó poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1 g, 1,38 mmol/g). Se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado resultante se concentró hasta lograr un aceite que se trituró con éter. Se recogió el sólido de color blanco resultante, se lavó con éter y se secó (87 mg, al 52%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (q ap., J = 8,4 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (t ap, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,28 (s, 2H); 4,26 (s, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,34 (s, 3H). 
\hbox{ES-HRMS m/z 506,0862 (M+H calculado para
C _{23} H _{23} BrF _{2} N _{3} O _{3}  requiere 
506,0885).}
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo de referencia 622
731
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N'-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea Preparación de N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N'-(2-hidroxi-2-metilpropil)urea
El compuesto del Ejemplo 159 (300 mg, 0,67 mmol) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (200 mg, 1,0 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,7 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se agregó 3-amino-2-metil-2-propanol (248 mg, 2,0 mmol) y se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción después se diluyó con tetrahidrofurano (40 ml) y se agregaron resina poliamina (1,3 g, 2,81 mmol/g) y poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1 g, 1,38 mmol/g). Se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado resultante se concentró hasta lograr un aceite que se trituró con éter. El sólido de color blanco resultante se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo/metanol) seguido de cromatografía de fase inversa (C_{18}, ácido trifluoroacético acuoso/acetonitrilo al 0,1%) para producir un sólido blanquecino (43 mg, al 11%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (dt ap., J = 1,6, 8,0 Hz, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,14 (s, 6H). ES-HRMS m/z 564,1279 (M+H calculado para C_{26}H_{29}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 564,1304).
Ejemplo de referencia 623
732
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el método general para el Ejemplo de referencia 622 y sustituyendo 3-amino-2-metil-2-propanol por piperidina (170 mg, 2,0 mmol) se preparó el compuesto del título y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo/metanol) y así se proporcionó un aceite que fue triturado con éter para proporcionar un sólido de color blanco (107 mg, al 28%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (t ap., J = 8,0 Hz, 2H), 6,81-6,88 (m, 1H); 5,97 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,37 (s, 2H); 3,34-3,28 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 1,68-1,50 (m, 6H). ES-HRMS m/z 560,1365 (M+H calculado para C_{27}H_{29}BrF_{2}N_{3}O_{3} requiere 560,1355).
Ejemplo de referencia 624
733
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)morfolina-4-carboxamida
Siguiendo el método general para el Ejemplo 622 y sustituyendo 3-amino-2-metil-2-propanol por morfolina (175 mg, 2,0 mmol) se preparó el compuesto del título y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo/metanol) seguido por cromatografía de fase inversa (C_{18}, ácido trifluoroacético acuoso/acetonitrilo al 0,1%) para proporcionar un sólido blanquecino (51 mg, al 13%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (dt ap., J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H); 6,02 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,65-3,62 (m, 4H); 3,34-3,36 (m, 4H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 562,1152 (M+H calculado para C_{26}H_{27}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 562,1148).
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Ejemplo de referencia 625
734
Hidrocloruro de N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)piperazina-1-carboxamida
Siguiendo el método general para el Ejemplo 622 y sustituyendo 3-amino-2-metil-2-propanol por 1-boc-piperazina (372 mg, 2,0 mmol) se preparó el compuesto del título a partir de su intermedio protegido N-t-butoxicarbonilo que fue purificado por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo/metanol). La desprotección se logró con 4N HCl en dioxano para proporcionar el compuesto del título como su sal de hidrocloruro (78 mg, al 19%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (q ap., J = 7,6 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,4, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,28 (s, 2H); 4,31 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 4H), 3,21-3,17 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). ES-HRMS m/z 561,1318 (M+H calculado para C_{26}H_{28}BrF_{2}N_{4}O_{3} requiere 561,1307).
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Ejemplo de referencia 626
735
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N'-(2-hidroxietil)urea
Siguiendo el método general para el Ejemplo de referencia 622 y sustituyendo 3-amino-2-metil-2-propanol por etanolamina (121 mg, 2,0 mmol) se preparó el compuesto del título y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo/metanol) para proporcionar un sólido blanquecino (130 mg, al 36%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (q ap., J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536,0948 (M+H calculado para C_{24}H_{25}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 536,0991).
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Ejemplo 627
736
N'-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-N,N-dimetilurea
Siguiendo el método general para el Ejemplo de referencia 622 y sustituyendo 3-amino-2-metil-2-propanol por N,N-dimetilamina (1,0 ml, 2,0 mmol, 2 M en tetrahidrofurano) se preparó el compuesto del título y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo/metanol) y así se proporcionó un aceite que fue triturado con éter para lograr un sólido de color blanco (65 mg, al 19%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,93 (dt ap., J = 2,0, 8,0 Hz, 1H); 6,87-6,81 (m, 1H); 5,97 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,36 (s, 3H); 2,89 (s, 6H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 520,1072 (M+H calculado para C_{24}H_{25}BrF_{2}N_{3}O_{3} requiere 520,1042).
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Ejemplo de referencia 628
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737 
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N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida
Siguiendo el método general para el Ejemplo de referencia 622 y sustituyendo 3-amino-2-metil-2-propanol por 4-hidroxipiperidina (202 mg, 2,0 mmol) se preparó el compuesto del título y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo/metanol) y así se proporcionó un aceite que fue triturado con éter para proporcionar un sólido de color blanco (41 mg, al 11%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,56 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H); 6,84 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H); 5,99 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 3,84-3,70 (m, 3H); 3,04-2,92 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,84-1,81 (m, 2H); 1,47-1,44 (m, 2H). ES-HRMS m/z 576,1348 (M+H calculado para C_{27}H_{29}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 576,1304).
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Ejemplo 629
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738 
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4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 4-bromometil-N,N-dimetilbencenosulfonamida 
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739 
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Se disolvió cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (5,0 g, 18,6 mmol) en tetrahidrofurano. Se agregó N,N-dimetilamina (7,7 ml, 15,5 mmol, 2M en tetrahidrofurano) y N,N-diisopropiletilamina (3,5 ml, 20,1 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró hasta obtener un aceite que se dividió entre agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado resultante se concentró hasta obtener un aceite el cual depositó agujas que eran una mezcla del compuesto del título y 4-clorometil N,N-dimetilbencenosulfonamida. Las agujas resultantes fueron recolectadas y secadas (2,3 g, al 44%). ES-MS m/z 534 (M+H) y 578 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbencenosulfonamida
Se suspendió 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (300 mg, 0,91 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml). Se agregó 4-(bromometil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida (de la Etapa 1) (300 mg, 1,09 mmol) seguido de hidruro de sodio (45 mg, 1,09 mmol, en aceite mineral al 60%). La reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 16 horas después de lo cual se agregó más hidruro de sodio (45 mg, 1,09 mmol, en aceite mineral al 60%) y yoduro de sodio (150 mg, 1,0 mmol). La reacción se agitó a 80ºC durante 4 horas más. Luego la reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró hasta lograr un aceite que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) seguido de cromatografía de fase inversa (C_{18}, ácido trifluoroacético acuoso/acetonitrilo al 0,1%) para producir un sólido blanquecino (41 mg, al 8%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,57 (q ap., J = 7,6 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,95 (dt ap., J = 2,0, 8,0 Hz, 1H); 6,88-6,83 (m, 1H); 6,05 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 2,69 (s, 6H); 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 527,0439 (M+H calculado para C_{22}H_{22}Br_{2}F_{2}N_{2}O_{4}S requiere 527,0446).
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Ejemplo 630
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740 
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4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil) bencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 4-bromometil-N-(2-hidroxietil) bencenosulfonamida 
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741 
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Se disolvió cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (5,0 g, 18,6 mmol) en tetrahidrofurano. Se agregó etanolamina (1,1 ml, 18,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,9 ml, 22,3 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró hasta obtener un aceite que se dividió entre agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado resultante se concentró hasta obtener un aceite que fue una mezcla del compuesto del título y 4-clorometil N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida. El aceite resultante se secó in vacuo (3,7 g, al 68%). ES-MS m/z 250 (M+H) y 294 (M+H).
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Etapa 2
Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 629, usando 4-bromometil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (de la etapa 1). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,61 (q ap., J = 7,6 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (t ap., J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,36 (s, 3H). ES-HRMS m/z 543,0453 (M+H calculado para C_{22}H_{22}Br_{2}F_{2}N_{2}O_{5}S requiere 543,0395).
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Ejemplo 631
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742 
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4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 4-bromometil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida 
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743 
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Se disolvió cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (2,0 g, 7,3 mmol) en tetrahidrofurano. Se agregó 3-amino-2-metil-2-propanol (1,0 g, 8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,8 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró hasta obtener un aceite que se dividió entre agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El filtrado resultante se concentró hasta obtener un aceite que fue una mezcla del compuesto del título y 4-clorometil N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida. El aceite resultante se secó in vacuo (1,9 g, al 81%).
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Etapa 2
Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó esencialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 629, usando 4-bromometil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida (de la etapa 1). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,56 (q ap., J = 7,6 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,4 Hz); 6,95 (, ap. J = 8,4 Hz, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H); 6,07 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 4,98 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 2,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,21 (s, 6H). ES-HRMS m/z 571,0684 (M+H calculado para C_{24}H_{26}Br_{2}F_{2}N_{2}O_{5}S requiere
571,0708).
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Ejemplo 632
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744 
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3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de -4-hidroxi-6-metil-1H-piridin-2-ona 
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745 
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Se disolvió 4-hidroxi-6-metil-piran-2-ona (25,8 g, 0,2 mol) en 180 ml de hidróxido de amonio concentrado. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó en un rotavapor a un cuarto del volumen original. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua fría, hexanos, y se secó en un horno de vacío durante toda la noche para proporcionar un sólido de color blanco (25 g, al 98%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (br s, 1H), 10,34 (s, 1H), 5,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-hidroxi-6-metil-1H-piridin-2-ona 
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746 
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Se disolvieron 4-hidroxi-6-metil-1H-piridin-2-ona (25g, 0,2 mol) y N-clorosuccinimida (29,4 g, 0,22 mol) en 200 ml de ácido acético. La reacción se calentó a 115ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se lavó con ácido acético y hexanos. El sólido se secó en un horno de vacío durante toda la noche para proporcionar un sólido de color blanco (19,2 g, al 60%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,46 (br s, 1H), 11,04 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,09 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona 
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747 
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Se disolvieron 3-cloro-4-hidroxi-6-metil-1H-piridin-2-ona (19,2 g, 0,12 mol) y DBU (19,9 ml, 0,13 mol) en 70 ml de NMP. Se agregó 2,4-difluorobencilbromuro (17 ml, 0,13 mol) gota a gota y la reacción se calentó a 80ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se lavó con NMP y hexanos. El sólido se secó en un horno de vacío durante toda la noche para proporcionar un sólido de color blanco (4,4 g, al 13%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,88 (br s, 1H), 7,63 (q ap., J = 9 Hz, 1H), 7,33 (t ap., J = 10 Hz, 1H), 7,16 (t ap., J = 9 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
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Etapa 4
Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-metilpirazol-1-carboxílico 
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748 
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El compuesto 3-metil-1H-pirazol (5,3 g, 65 mmol), DMAP (0,79 g, 6,5 mmol) y el dicarbonato di-terc-butílico (2,8 g, 13 mmol) estuvieron a temperatura ambiente en 90 ml de CH_{3}CN durante 1 hora. La reacción se evaporó en un rotavapor, y el sólido resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con 1 N HCl, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en un rotavapor para proporcionar un aceite de color amarillo claro (11,4 g, al 96%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
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Etapa 5
Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-bromometilpirazol-1-carboxílico 
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749 
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Se disolvieron éster terc-butílico de ácido 3-metilpirazol-1-carboxílico (6,0 g, 33 mmol), N-bromosuccinimida (1,0 g, 5,6 mmol) y peróxido de benzoílo (50 mg) en 20 ml de tetracloruro de carbono. La reacción se calentó a reflujo durane 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, 1:4 EtOAc/hexanos) proporcionó un aceite de color amarillo claro (4,5 g, al 53%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 1,64 (s, 9H).
\newpage
Etapa 6
Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-carboxílico
750
Se preparó éster terc-butílico de ácido 3-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-carboxílico mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 401 proporcionando un sólido de color amarillo (1,4 g, al 39%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53-7,49 (m, 2H), 6,97-6,81 (m, 2H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H); 5,32, (s, 2H); 5,26, (s, 2H),, 2,52 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
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Etapa 7
Preparación del compuesto del título del Ejemplo 632 éster terc-butílico de ácido 3-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]pirazol-1-carboxílico (0,16 g, 0,34 mmol) se calentó a 140ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La recristalización del cloruro de metileno/hexanos proporcionó un sólido blanquecino (1,0 g, al 91%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,67 (br s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,48 (s, 2H).
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Ejemplo de referencia 633
751
3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Etapa 1
Preparación de éster terc-butílico de ácido 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-carbámico
752
Se preparó éster terc-butílico de ácido 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-carbámico mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 632 como un sólido blanqucino (2,5 g, al 61%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
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Etapa 2
Preparación de 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
753
Éster terc-butílico de ácido 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]indol-1-carbámico (1,08 g, 2,1 mmol) disuelto en 40 ml de DMSO se agitó a 120ºC durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó 5 veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron 1 vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,1 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Etapa 3
3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona (de la Etapa 2) (1,7 g, 4,1 mmol) se agitó en 26 ml de ácido acético y se agregó NaCNBH_{3} (0,27 g, 4,3 mmol) por porciones. La reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se lavó 5 veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron 1 vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, EtOAc al 100%) proporcionó un sólido de color blanco (1,2 g, al 71%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (q ap., J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (t ap., J = 8,5, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48 (br s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,37 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 634
754
5-[3-Cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-1,3-dihidro-indol-2-ona
Etapa 1
Preparación de 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-3,3-dibromo-1H-indol-2-ona
755
Se suspendió 3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-1-(1H-indol-5-ilmetil)-1H-piridin-2-ona (0,45 mg, 1,1 mmol) (Ejemplo 633, Etapa 2) en 11 ml de terc-butanol y se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (1,04 g, 3,3 mmol) por porciones. La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se lavó 4 veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron 1 vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La trituración con cloruro de metileno produjo un sólido blanquecino (0,25 g, al 39%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,26 (br s, 1H), 7,66 (q ap., J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (dt, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,7, 1,9, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,29 (s, 4H), 2,36 (s, 3H).
Etapa 2
Se suspendió 5-[3-cloro-4-(2,4-difluorobenciloxi)-6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil]-3,3-dibromo-1H-indol-2-ona (0,2 g, 0,34 mmol) en 5 ml de ácido acético, y se agregó metal de zinc (0,22 g, 3,4 mmol). La reacción se agitó durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua y se lavó 2 veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron 1 vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. La purificación por cromatografía rápida en columna (sílice, EtOAc al 100%) proporcionó un sólido de color blanco (0,12 g, al 82%): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,37 (br s, 1H), 7,65 (q ap., J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 7,1, 1,9, 1H), 6,98 (br s, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 635
756
N-[5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metil]-N-metilmetanosulfonamida
A una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona (0,16 g, 0,34 mmol) en acetonitrilo a 0ºC se agregó trietilamina (0,043 g, 0,42 mmol), seguida de la adición de sulfonilcloruro de metano (0,047 g, 0,41 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de argón. Los disolventes fueron retirados in vacuo y el residuo fue triturado con agua y filtrado. Se lavó con agua y acetonitrilo, y se secó in vacuo para proporcionar 0,11 g de material. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) y 2,55 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) -111,70 (m) y -116,07 (m); ES-HRMS m/z 543,0515 (M+H calculado para C_{21}H_{22}BrF_{2}N_{4}O_{4}S requiere 543,0508).
Ejemplo 636
757
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metil(metil) carbamato de metilo
A una disolución fría (5ºC) de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona (0,20 g, 0,4 mmol) en DMF (2,0 ml), se agregó metilcloroformiato (0,049 g, 0,52 mmol), seguido de la adición de trietilamina (0,072 g, 0,71 mmol). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre agua (5,0 ml) y EtOAc (10,0 ml). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta lograr la sequedad. El material resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% en gradiente (60 min) a un caudal de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 523 M+H) se combinaron y se liofilizaron para producir un polvo de color blanco. Esto se dividió entre NaHCO_{3} al 5% (10 ml) y EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta alcanzar la sequedad para producir el compuesto del título (0,12 g, al 53%) como un polvo de color blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,59 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,69 y 3,64 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) y 2,55 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) -111,69 (m) y -116,09 (m); ES-HRMS m/z 523,0775 (M+H calculado para C_{22}H_{22}BrF_{2}N_{4}O_{4} requiere 523,0787).
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Ejemplo 637
758
N-[(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazin-2-il)metil]-2-hidroxi-N,2-dimetilpropanamida
A una disolución fría (5ºC) de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-({5-[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)piridin-2(1H)-ona (0,24 g, 0,52 mmol) en DMF (2,0 ml), se agregó cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (0,093 g, 0,56 mmol), seguido de la adición de trietilamina (0,072 g, 0,71 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre agua (5,0 ml) y EtOAc (15,0 ml). El extracto de EtOAc se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta lograr la sequedad. El material resultante (0,2 g) se agitó con 1 M. LiOH (0,5 ml, MeOH/Agua 1:1 vol/vol) a temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrió, se acidificó con ácido trifluoroacético y el producto se purificó por HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% en gradiente (60 min.) a un caudal de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 551 M+H) se combinaron y se liofilizaron para producir un polvo de color blanco. Esto se dividió entre NaHCO_{3} al 5% (10 ml) y EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta alcanzar la sequedad para producir el compuesto del título (0,075 g) como un polvo de color blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,59 (s, 1H), 8,41 (br, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H).
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Ejemplo 638
759
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirazina-2-carboxamida
A una disolución de ácido 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxílico (0,42 g, 0,9 mmol) en DMF (3,0 ml) se agregó isobutilcloroformiato (0,126 g, 0,13 mmol) seguido de la adición de N-metilmorfolina (0,11 g, 1,1 mmol) y se agitó a -10ºC, bajo atmósfera de argón. Después de 20 minutos, se agregó una disolución de hidrocloruro de 1,1 dimetil-2-aminoetanol (0,135 g, 1,1 mmol) en DMF (2,0 ml) que contenía N-metilmorfolina (0,11 g, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró in vacuo hasta lograr la sequedad. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% (60 min) a un caudal de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 537 M+H) se combinaron y se liofilizaron para producir un polvo de color blanco. Esto se dividió entre NaHCO_{3} al 5% (10 ml) y EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta alcanzar la sequedad para producir el compuesto del título (0,35 g, al 75%) como un polvo de color blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 9,1 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,30 (s, 2h). 3,30 (s, 2h), 2,55 (s, 3H) y 1,21 (s, 6H); ^{19}F NMR(CD_{3}OD/400 MHz) -111,67 (m) y -116,05 (m); ES-HRMS m/z 537,0948 (M+H calculado para C_{23}H_{24}BrF_{2}N_{4}O_{4} requiere 537,0943).
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Ejemplo 639
760
Trifluoroacetato de 1-[(5-aminopirazin-2-il)-metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Una mezcla de ácido 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}pirazina-2-carboxílico (0,70 g, 1,5 mmol) difenilfosforilazida (0,51 g, 1,8 mmol) en dimetilacetamida (15,0 ml) y t-butanol (5,0 ml) que contenía trietilamina (0,18 g, 1,8 mmol) se calentó a 90ºC durante 6 horas, bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró el precipitado. Se lavó con acetonitrilo y se secó para obtener 0,22 g del ácido sin reaccionar. El filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo y el material resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% en gradiente (60 min) a un caudal de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 437 M+H) se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título (0,21 g, 37%) como un polvo de color blanco: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 7,88 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), y 2,49 (s, 3H); ^{19}F NMR(CD_{3}OD/400 MHz) -111,72(m) y -116,11 (m); ES-HRMS m/z 437,0402 (M+H calculado para C_{18}H_{16}BrF_{2}N_{4}O_{2} requiere 437,0419).
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Ejemplo 640
761
Trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(3-(metil-1,2,4-triazin-6-il)metil]piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de trifluoroacetato de (2-metilpirimidin-5-il)metanol
762
A una disolución de 2-metilpirimidinacarboxilato de metilo (2,6 g, 17,1 mmol) en THF se agregó gota a gota diisobutilaluminiohidruro (39,5 ml, disolución 1 M en THF) y se agitó a -20ºC bajo atmósfera de argón durante 1,5 hora, y a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió repentinamente mediante la adición de sulfato de sodio decahidratado en polvo (25 g), se agregó THF (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta mezcla se dejó reposar en el refrigerador durante toda la noche y se filtró a través de una almohadilla de celite. El precipitado se lavó por completo con THF (100 ml) tibio que contenía etanol al 10%. Los lavados combinados y el filtrado se concentraron para producir un jarabe de color amarillo, el cual se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% en gradiente (60 minutos) a un caudal de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 125 M+H) se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (0,67 g, al 32%) como su sal de trifluoroacetato: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,65 (s, 2H) 4,62 (s, 2H) y 2,66 (s, 3H); ES-HRMS m/z 125,0678 (M+H calculado para C_{6}H_{9}N_{2}O requiere 125,0709).
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Etapa 2
Preparación de trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[(3-(metil-1,2,4-triazin-6-il)metil]piridin-2(1H)-ona
A una disolución de trifluoroacetato de (2-metilpirimidin-5-il)metanol (0,9 g, 3,76 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC, se agregó trietilamina (0,95 g, 9,41 mmol), seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,59 g, 5,17 mmol) y se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después de la agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se agregó trietilamina (0,22 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,15 g) adicionales y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora bajo atmósfera de argón. La reacción se enfrió repentinamente mediante la adición de agua fría (15 ml) y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se lavó con agua, seguida de bicarbonato de sodio al 5% (2 x 15 ml), agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la eliminación del disolvente bajo una presión reducida, el residuo se secó en un secante bajo vacío durante 4 horas. Este material se suspendió en THF (10 ml) y DMF (5,0 ml), se agregó 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,5 g, 1,52 mmol) y NaH (0,04 g). La mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 16 horas bajo atmósfera de argón. Los disolventes fueron destilados bajo vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% en gradiente (60 minutos) a un caudal de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 436 M+H) se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (0,045 g) como su sal de trifluoroacetato: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,58 (s, 2H) 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,37 (s, 2h), 5,29 (s, 2H), 2,65 (s, 3H) y 2,46 (s, 3H); ^{19}F NMR(CD_{3}OD/400 MHz) -111,62 (m) y -116,08 (m); ES-HRMS m/z 436,0433(M+H calculado para C_{19}H_{17}BrF_{2}N_{3}O_{2} requiere 436,0467).
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Ejemplo 641
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763 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-hidroxi-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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764 
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Una mezcla de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (3,75 g, 0,029 mol) y 5-aminoindazol (4,0 g, 0,03 mol) en agua (70 ml) se calentó a 90ºC bajo argón durante 1 h. La mezcla se enfrió, se decantó el sobrenadante y el residuo se trituró con etanol, se enfrió y se filtró el sólido. Se lavó con etanol frío y se secó. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/ 400 MHz) \delta 8,11 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,07 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 2,8 Hz) y 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 242,0962(M+H calculado para C_{13}H_{12}N_{3}O_{2} requiere 242,0924).
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Etapa 2
Una mezcla de 4-hidroxi-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,2 g, 0,83 mmol), N-bromosuccinmida (0,15 g, 0,84 mmol) en diclorometano (4,0 ml) y ácido acético (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 2,5 horas. Después de retirar los disolventes, el residuo se secó in vacuo durante 4 horas en un secante. Se suspendió en DMF (3,0 ml), se agregó carbonato de potasio (0,1 g) y bromuro de 2,4 difluorobencilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se destiló DMF in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando CH_{3}CN/Agua al 10-90% en gradiente (60 min.) a un caudal de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas (m/z = 537 M+H) se combinaron y se liofilizaron para producir un polvo de color blanco. Esto se dividió entre NaHCO_{3} al 5% (10 ml) y EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta alcanzar la sequedad para producir el compuesto del título (0,075 g) como un polvo de color blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,13 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,20 (2d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,35 (s, 2H) y 2,05 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz) -111,62 (m) y -116,02 (m); ES-HRMS m/z 446,0305(M+H calculado para C_{20}H_{15}BrF_{2}N_{3}O_{2} requiere 446,0310).
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Ejemplo 642
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765 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(1H-indazol-6-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-hidroxi-1-(1H-indazol-6-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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766 
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El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para 4-hidroxi-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona. Rendimiento = 12%; ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,12 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,08 (br s, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz) y 1,96 (s, 3H); ES-HRMS m/z 242,0946 (M+H calculado para C_{13}H_{12}N_{3}O_{2} requiere 242,0924).
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Etapa 2
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(1H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,14 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m 1H), 7,46 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) y 2,06 (s, 3H); ^{19}F NMR (CD_{3}OD/400 MHz)-111,62 (m) y -116,03 (m); ES-HRMS m/z 446,0302 (M+H calculado para C_{13}H_{12}N_{3}O_{2} requiere 446,0310).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 643
767
2-{[(3-Bromo-6-metil-1-{2-metil-5-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi]metil}-5-fluorobencilcarbamato de metilo
Etapa 1
Preparación de 3-[4-[(2-ciano-4-fluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo
768
A una disolución enfriada (0ºC) de 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (4,31 g, 20,1 mmol) y 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-metilbenzoato de metilo (5,00 g, 18,3 mmol) en DMF (20 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (3,00 g, 22,0 mmol). La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se agregaron 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (0,39 g, 1,83 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,25 g, 1,83 mmol) adicionales y la reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó por destilación. La reacción se neutralizó con ácido cítrico al 5% (50 ml). Los productos orgánicos fueron extraídos en DCM (3 x 25 ml), secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados hasta obtener un aceite espeso de color marrón oscuro. Se purificó mediante cromatografía rápida en columna de gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente para generar el producto como un sólido de color marrón, y se secó in vacuo (6,18 g, al 76%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,03 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ESHRMS m/z 407,1408 (M+H calculado para C_{23}H_{20}FN_{2}O_{4} requiere 407,1402).
Etapa 2
Preparación de trifluoroacetato de 3-[4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo
769 
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A una disolución enfriada (0ºC) de 3-[4-[(2-ciano-4-fluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo (de la Etapa 1) (0,510 g, 1,25 mmol) en THF (5 ml) se agregó gota a gota BH_{3}THF (2,51 ml, 2,51 mmol). La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se enfrió (0ºC), se enfrió repentinamente por la adición lenta de MeOH, se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria. El producto se aisló mediante liofilización y evaporación del disolvente para proporcionar un sólido de color blanco, secado in vacuo (0,39 g, al 76%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,04 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ESHRMS m/z 411,1691 (M+H calculado para C_{23}H_{24}FN_{2}O_{4} requiere 411,1715).
Etapa 3
Preparación de 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo
770
A una disolución enfriada (0ºC) de trifluoroacetato de 3-[4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo (de la Etapa 2) (0,50 g, 0,95 mmol) en DMA (4 ml) se agregó 4-metilmorfolina (0,21 ml, 1,9 mmol) y cloroformiato de metilo (0,08 ml, 1,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo en DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido de color blanco, secado in vacuo (0,36 g, al 81%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,03 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). ESHRMS m/z 469,1767 (M+H calculado para C_{25}H_{26}FN_{2}O_{6} requiere 469,1769).
Etapa 4
Preparación de ácido 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico
771
Al compuesto 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo (de la Etapa 3) (0,17 g, 0,36 mmol) se agregó disolución NaOH 1,5 N en 1:1 MeOH:agua (0,39 ml, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2,5 horas. La disolución se enfrió a (0ºC), se neutralizó por la adición lenta de ácido cítrico al 5% y los productos orgánicos se extrajeron en DCM. Un sólido de color blanco suspendido en la capa orgánica se filtró, se lavó con DCM y agua, se secó in vacuo y se convirtió en el producto deseado (0,090 g, al 55%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,03 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ESHRMS m/z 455,1632 (M+H calculado para C_{24}H_{24}FN_{2}O_{6} requiere 455,1613).
Etapa 5
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico
772
Se agregó NBS (0,69 g, 3,85 mmol) a una disolución de ácido 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (de la Etapa 4) (1,75 g, 3,85 mmol) en DCM (45 ml). Después de 1,5 hora, el disolvente se eliminó en un rotavapor. Se agregaron el sólido disuelto en EtOAc y hexano, lo que produjo un precipitado sólido. Se filtró el sólido. Posteriormente, el sólido se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El sólido de color amarillo pálido se secó in vacuo (1,47 g, al 72%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,04 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). ESHRMS m/z 533,0700 y 535,0677 (M+H calculado para C_{24}H_{23}BrFN_{2}O_{6} requiere 533,0718 y 535,0701).
Etapa 6
Preparación del compuesto del título
A una disolución enfriada (-10ºC) de ácido 3-[3-bromo-4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (0,07 g, 0,13 mmol) en DMF (2,0 ml) se agregó cloroformiato de isobutilo (0,02 ml, 0,16 mmol) y 4-metilmorfolina (0,02 ml, 0,16 mmol). Después de 15 minutos, se agregó 2,0 M metilamina en THF (0,01 ml, 0,20 mmol). El disolvente se eliminó por destilación después de 30 minutos. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo en DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se secaron in vacuo para proporcionar una espuma de color blanco, (0,061 g, al 86%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). ESHRMS m/z 546,0987 y 548,1018 (M+H calculado para C_{25}H_{26}BrFN_{3}O_{5} requiere 546,1034 y 548,1018).
Ejemplo 644
773
2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,88 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,48 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 576,1101 y 578,1072 (M+H calculado para C_{26}H_{28}BrFN_{3}O_{6} requiere 576,1140 y
578,1124).
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Ejemplo 645
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774 
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2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,89 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,38 (s, 2H, 2,09 (s, 3H), 2,01 (d, 6H, J = 3,2 Hz), 1,21 (s, 3H). ESHRMS m/z 604,1412 y 606,1418 (M+H calculado para C_{28}H_{32}BrFN_{3}O_{6} requiere 604,1453 y 606,1438).
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Ejemplo 646
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775 
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2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,87 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (s, 4H, 3,35 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 590,1267 y 592,1219 (M+H calculado para C_{27}H_{30}BrFN_{3}O_{6} requiere 590,1297 y 592,1281).
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Ejemplo 647
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776 
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2-[({1-[5-(Aminocarbonil)-2-metilfenil]-3-bromo-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il}oxi)metil]-5-fluorobencilcarbamato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,91 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,09 (s, 3H, 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 532,0836 y 534,0787 (M+H calculado para C_{24}H_{24}BrFN_{3}O_{5} requiere 532,0878 y 534,0861).
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Ejemplo de referencia 648
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777 
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N-[2-({[3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencil]-N'-fenilurea
A una disolución enfriada (0ºC) de trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,25 g, 0,48 mol) en DMA (2,0 ml), se agregó 4-metilmorfolina (0,06 ml, 0,53 mmol) y fenil isocianato (0,06 ml, 0,53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora. El disolvente se destiló y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo en DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido de color blanco, secado in vacuo (0,18 g, al 71%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,60 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22 (m, 5H), 7,06 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,73 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). ESHRMS m/z 528,1304 (M+H calculado para C_{27}H_{22}ClF_{3}N_{3}O_{3} requiere 528,1296).
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Ejemplo de referencia 649
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778 
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2-({[3-Cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de tien-3-ilmetilo
A una disolución enfriada (0ºC) de trifluoroacetato de 4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,26 g, 0,50 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,10 g, 0,60 mmol) en DMA (2,0 ml), se agregó 4-metilmorfolina (0,06 ml, 0,55 mmol). Despúes de 1 hora a temperatura ambiente, se agregó 3-tiofenometanol (0,09 ml, 0,99 mmol). No se observaron productos después de 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó NaH (0,01 g, 0,50 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC. La reacción se completó después de 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió (0ºC) y se agregó ácido acético para enfriar repentinamente la reacción. El disolvente se eliminó por destilación. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo en DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener una espuma de color blanco, secada in vacuo (0,20 g, al 73%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,23 (t, 3H, J = 8,4 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,10 (s, 3H). ESHRMS m/z 549,0858 (M+H calculado para C_{26}H_{21}ClF_{3}N_{2}O_{4}S requiere 549,0857).
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Ejemplo 650
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779 
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2-{[(3-Bromo-6-metil-1-{2-metil-5-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi]metil}-5-fluorobencilcarbamato de etilo
Etapa 1
Preparación de 3-[4-[(2-{[(etoxicarbonil)amino]metil}-4-fluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo 
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780 
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Se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del compuesto 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,03 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,89 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 483,1900 (M+H calculado para C_{26}H_{28}FN_{2}O_{6} requiere
483,1926).
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Etapa 2
Preparación de ácido 3-[4-[(2-{[(etoxicarbonil)amino]metil}-4-fluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico 
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Se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del ácido 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,03 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 469,1738 (M+H calculado para C_{25}H_{26}FN_{2}O_{6} requiere 469,1769).
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Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-[(2-{[(etoxicarbonil)amino]metil}-4-fluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico 
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782 
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Se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la Etapa 5 de la síntesis del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,04 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 547,0842 y 549,0818 (M+H calculado para C_{25}H_{25}BrFN_{2}O_{6} requiere 547,0875 y 549,0858).
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Etapa 4
Se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 560,1215 y 562,1193 (M+H calculado para C_{26}H_{28}BrFN_{3}O_{5} requiere 560,1191 y 562,1175).
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Ejemplo de referencia 651
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783 
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3-[3-Bromo-4-{[2-({[(ciclopropilamino)carbonil]amino}metil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida
Etapa 1
Preparación de 3-[4-{[2-({[(ciclopropilamino)carbonil]amino}metil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo 
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784 
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A una disolución enfriada (0ºC) de trifluoroacetato de 3-[4-{[2-(aminometil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo (1,13 g, 2,16 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,42 g, 2,59 mmol) en DMA (8,0 ml) se agregó 4-metilmorfolina (0,36 ml, 3,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La DMA se eliminó por destilación. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo en DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se secaron in vacuo (0,78 g, al 73%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/ 400 MHz) \delta 8,03 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 0,70 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). ESHRMS m/z 494,2076 (M+H calculado para C_{27}H_{29}FN_{3}O_{5} requiere 494,2086).
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Etapa 2
Preparación de ácido 3-[4-{[2-({[(ciclopropilamino)carbonil]amino}metil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico 
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785 
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Se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del ácido 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoxicarbonil)amino]metil}bencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,02 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). ESHRMS m/z 480,1921 (M+H calculado para C_{26}H_{27}FN_{3}O_{5} requiere 480,1929).
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Etapa 3
Preparación de ácido 3-[3-bromo-4-{[2-({[(ciclopropilamino)carbonil]amino}metil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico 
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786 
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Se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la Etapa 5 de la síntesis del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/400 MHz) \delta 7,92 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 0,56 (m, 2H), 0,33 (m, 2H). ESHRMS m/z 558,0988 y 560,0981 (M+H calculado para C_{26}H_{26}BrFN_{3}O_{5} requiere 558,1034 y 560,1018).
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Etapa 4
Se preparó utilizando un procedimiento similar al empleado en la preparación del Ejemplo 643. ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). ESHRMS m/z 571,1348 y 573,1355 (M+H calculado para C_{27}H_{29}BrFN_{4}O_{4} requiere 571,1351 y 573,1335).
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Ejemplo de referencia 652
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787 
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Ácido 3-[3-bromo-4-{[2-({[(ciclopropilamino)carbonil]amino}metil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico
Etapa 1
Preparación de (5-fluoro-2-metilfenoxi)acetato de etilo 
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788 
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A una disolución de 5-fluoro-2-metilfenol (1,00 g, 7,93 mmol) y etilbromoacetato (1,59 g, 9,51 mmol) en DMF (15 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (1,10 g, 7,93 mmol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el DMF se eliminó por destilación. El producto en bruto se lavó con ácido cítrico al 5% (30 ml) y agua (30 ml), se extrajo en DCM (3 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se secó in vacuo. El producto deseado se obtuvo como un aceite de color amarillo (1,30 g, al 77%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,09 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 212,0847 (M+H calculado para C_{11}H_{13}FO_{3} requiere 212,0849).
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Etapa 2
Preparación de [2-(bromometil)-5-fluorofenoxi]acetato de etilo 
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789 
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Una disolución de (5-fluoro-2-metilfenoxi) acetato de etilo (de la Etapa 1) (0,65 g, 3,06 mmol), NBS (0,65 g, 3,68 mmol) y peróxido de benzoílo (0,05 g, 0,21 mmol) en CCl4 (7,0 ml) se sometió a reflujo a 90ºC durante 2,5 horas. Se agregó NBS (0,16 g, 0,92 mmol) adicional y la racción continuó durante toda la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró sobre gel de sílice. Se purificó mediante cromatografía rápida en columna utilizando hexano y EtOAc/hexano al 2,5% como eluyente. El producto se obtuvo como un líquido de color amarillo (0,27 g, al 30%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,37 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
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Etapa 3
Preparación de [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorofenoxi]acetato de etilo 
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790 
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A una disolución de [2-(bromometil)-5-fluorofenoxi]acetato de etilo (de la Etapa 2) (0,59 g, 2,03 mmol) y 3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,61 g, 1,93 mmol) en DMF (3,0 ml) se agregó K_{2}CO_{3} (0,34 g, 2,43 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la DMF se eliminó por destilación. El producto en bruto se lavó con ácido cítrico al 5%, se extrajo en DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. Se purificó mediante cromatografía rápida en columna utilizando EtOAc/hexano al 50% como eluyente. El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido (0,45 g, al 42%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,21 (q, 3H, J = 8,4 Hz), 6,80 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,08 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 526,0446 y 528,0414 (M+H calculado para C_{23}H_{20}BrF_{3}NO_{5} requiere 526,0471 y 528,0454).
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Etapa 4
Preparación de ácido [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorofenoxi]acético 
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791 
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Una disolución de 2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorofenoxi]acetato de etilo (de la Etapa 3) (0,62 g, 1,18 mmol), disolución 1,5 N NaOH en 1:1 MeOH:agua (1,2 ml, 1,77 mmol), y THF (1,2 ml) se sometió a reflujo a 60ºC durante 1 hora. La disolución se concentró en un rotavapor, se enfrió y se le agregó ácido cítrico al 5%. El precipitado sólido se filtró y se secó in vacuo. El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido (0,35 g, al 60%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). ESHRMS m/z 498,0143 y 500,0186 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{3}NO_{5} requiere 498,0158 y 500,0141).
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Etapa 5
Preparación de 2-[2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorofenoxi]-N-etilacetamida 
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792 
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A una disolución enfriada (-10ºC) de ácido [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorofenoxi]acético (de la Etapa 4) (0,15 g, 0,30 mmol) en DMA (2,0 ml) se agregó 4-metilmorfolina (0,04 ml, 0,36 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,05 ml, 0,36 mmol). Se agregó etilamina (0,04 ml, 0,45 mmol) después de 20 minutos. La DMF se eliminó por destilación después de 1 hora. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo en DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se secaron in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (0,080 g, al 51%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,60 (m, 1H), 7,53 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,82 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 525,0616 y 527,0568 (M+H calculado para C_{23}H_{21}BrF_{3}N_{2}O_{4} requiere 525,0631 y 527,0614).
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Ejemplo 653
793
3-[6-[(Acetiloxi)metil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo
Etapa 1
Preparación de acetato de 3-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-dioxin-6-il)-2-oxopropilo
794
Una disolución de 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (20 g, 141 mmol) en THF seco (400 ml) se enfrió a -78ºC. A esta disolución se agregó lentamente LiHMDS (1M-THF, 160 ml, 160 mmol). La disolución resultante se mantuvo a -78ºC con agitación durante 30 min. A la mezcla de reacción se agregó acetoxi acetilcloruro (17 ml, 160 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a -78ºC durante 1 hora. Luego se dejó que la reacción se entibiara lentamente a temperatura ambiente y se agitara durante 1 hora adicional. A continuación, la reacción se enfrió repentinamente con la adición de una disolución 1N de cloruro de amonio. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5x). Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron in vacuo. El producto en bruto fue purificado utilizando un sistema biotage de cromatografía líquida con presión media. La elución con hexanos-acetato de etilo (3:1) proporcionó 13,1 g (al 38%) de un aceite de color rojo-marrón. El producto se ve limpio por NMR. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,42 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,75 (s, 6H).
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Etapa 2
Preparación de 3-[6-[(acetiloxi)metil]-4-hidroxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo
795
A 100 ml de RBF que contenía 3-amino,4-metilbenzoato de metilo (1,65 g, 10 mmol) se agregó la enona de la Etapa 1 (2,6 g, 10,7 mmol). La mezcla luego se disolvió en tolueno (40 ml), se equipó con un condensador de reflujo y se colocó en un baño de aceite previamente configurado a 115ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 hora. El matraz de reacción se retiró del baño de aceite y se agregó una cantidad catalítica de TFA (5-6 gotas). La reacción volvió a colocarse en el baño de aceite y se calentó a reflujo durante 2 horas adicionales. Luego se dejó que la reacción se enfriara a 0ºC. El tolueno después se eliminó bajo vacío para proporcionar un residuo espeso de color marrón. El residuo luego se disolvió en acetonitrilo (10-15 ml) y se lo dejó reposar. Después de 20-30 minutos se produce un precipitado que se filtra y se lava con éter dietílico. Después del secado, se obtuvo un sólido blanquecino (1,9 g, rendimiento 57%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 7,94 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,73-5,71 (m, 1H), 4,47 (AB cuar, J = 10,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). ES-HRMS m/z 332,1096 (M+H calculado para C_{17}H_{18}NO_{6} requiere 332,1129).
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Etapa 3
Preparación de 3-[6-[(acetiloxi)metil]-3-bromo-4-hidroxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoato de metilo
796
A una suspensión de fenol (2,5 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml), a temperatura ambiente, se agregó n-bromosuccinimida (1,33 g, 7,5 mmol). La mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó secuencialmente con acetonitrilo el éter dietílico. El producto se secó en un horno de vacío para producir un sólido blanquecino (2,5 g, al 81%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 11,82 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,49 (AB cuar, J = 13,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). ES-HRMS m/z 410,0225 (M+H calculado para C_{17}H_{17}NBrO_{6} requiere 410,0234).
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Etapa 4
Preparación del compuesto del título
A una disolución del fenol precedente (2,5 g, 6,0 mmol) en DMF seca (25 ml) se agregó carbonato potásico sólido (804 mg, 6,0 mmol). A esta mezcla después se agregó, vía jeringa, bromuro de 2,4-difluorobencilo (783 \muL, 6,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la reacción se vertió en agua con hielo y se agitó enérgicamente. El precipitado resultante se filtró y se lavó secuencialmente con agua y éter dietílico. El sólido se secó en un horno de vacío para producir un sólido blanquecino (3,3 g, al 99%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 7,97 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,57 (AB cuar, J = 13,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536,0484 (M+H calculado para C_{24}H_{21}NF_{2}BrO_{6} requiere 536,0515).
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Ejemplo de referencia 654
797
Ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico
A una suspensión agitada, a temperatura ambiente, del Ejemplo 643 (2,0 g, 3,7 mmol) en THF (10 ml) se agregó una disolución de 2,5 N NaOH (3 ml, 7,5 mmol). La disolución homogénea resultante se agitó durante 2 horas. La reacción se consideró completa y se agregó gota a gota 1N HCl hasta obtener un pH \sim 4. Luego se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} (10 ml). El precipitado resultante se filtró con lavado adicional de CH_{2}Cl_{2}. El sólido se secó en un horno de vacío para producir un sólido de color blanco puro (1,8 g, al 99%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 7,95 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dq, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,83 (AB cuar, J = 15,6 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480,0253 (M+H calculado para C_{21}H_{17}NF_{2}BrO_{5} requiere 480,0253).
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Ejemplo 655
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798 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida
A una suspension del Ejemplo de referencia 654 (500 mg, 1,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro se agregó Et_{3}N (218 \muL, 1,56 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. A esta mezcla luego se agregó etanolamina (70 \muL, 1,14 mmol) vía jeringa. Luego se agregó HOBt (155 mg, 1,14 mmol) mediante la adición de EDC (217 mg, 1,14 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió repentinamente por la adición de una disolución de 1N NH_{4}Cl. La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4X). Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante fue purificado por cromatografía rápida sobre una columna Michele-Miller de 16 g. La elusión con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (10:1 \rightarrow 12:1) dio por resultado la obtención del producto deseado como un aceite viscoso. El aceite después se disolvió en una combinación CH_{3}CN-Et_{2}O. Después de 5-10 minutos, se produjo un precipitado que, después de la filtración y el secado, produjo un sólido de color blanco puro (210 mg, al 40%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 8,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dq, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dq, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,68 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 5,40 (s, 2H), 4,73 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 4,02 (dd, J = 16,4, 5,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 16,4, 5,6 Hz, 1H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 2H), 2,00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 523,0674 (M+H calculado para C_{23}H_{22}N_{2}F_{2}BrO_{5} requiere 523,0675).
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Ejemplo 656
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799 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida
El compuesto del título se preparó a partir del ácido del Ejemplo de referencia 654 (550 mg, 1,07 mmol) de manera similar a la amida descrita en lo precedente utilizando EDC (245 mg, 1,28 mmol), HOBt (171 \muL, 1,28 mmol), Et_{3}N (225 ml, 1,6 mmol), y 2,0 M MeNH_{2}-THF (1,2 \muL, 2,48 mmol). Después de la preparación con 1N NH_{4}Cl, el producto se precipitó de la mezcla bifásica después de la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional para producir un sólido de color blanco (250 mg, rendimiento 51%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 8,48 (cuar, J = 4,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (q ap., J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dt ap., J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0575 (M+H calculado para C_{22}H_{20}N_{2}F_{2}BrO_{4} requiere 493,0569).
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Ejemplo 657
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800 
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3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida
A una suspensión agitada, a temperatura ambiente, del ácido carboxílico del Ejemplo de referencia 654 (400 mg, 0,80 mmol) en THF anhidro (4 ml) se agregó 4-metilmorfolina (274 \muL, 2,5 mmol). A la disolución heterogénea resultante luego se agregó 2-cloro-4,6-dimetiltriazina (170 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregó una disolución de hidróxido de amonio (28-32%, 2 ml) a la reacción y se la agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se preparó luego diluyendo con H_{2}O (2-3 ml) y se la agitó enérgicamente. El precipitado resultante se filtró y se lavó con H_{2}O y después con éter dietílico. Después del secado con un horno de vacío se obtuvo un sólido blanquecino (140 mg, al 32%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 7,99-7,80 (m, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,20 (dt, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,02-3,62 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 479,0411 (M+H calculado para C_{21}H_{18}N_{2}F_{2}BrO_{4} requiere 479,0413).
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Ejemplo 658
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801 
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Acetato de (5-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2-metil-5-[(metilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)metilo
A una disolución de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida, (225 mg, 0,50 mmol) agitada en CH_{2}Cl_{2} se agregó piridina (55 \muL, 0,69 mmol). A la disolución homogénea resultante luego se agregó anhídrido acético (47 \muL, 0,51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se agregaron piridina (150 \muL, 1,8 mmol) y anhídrido acético (100 \muL, 1,05 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después la reacción se enfrió repentinamente con 1N NHCl_{4} y se la diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa orgánica luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Los materiales orgánicos luego se combinaron, se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con Et_{2}O y se filtró para producir un sólido blanquecino (150 mg, al 61%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO_{-d6}) \delta 8,48 (br s, 1H), 7,87 (d ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t ap., J = 8,1 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). ES-HRMS m/z 535,0676 (M+H calculado para C_{24}H_{22}N_{2}F_{2}BrO_{5} requiere 535,0675).
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Ejemplo de referencia 659
802
(2E)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-metilbut-2-enamida
Etapa 1
Ácido (2E)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]but-2-enoico
La composición de ácido carboxílico se preparó agitando el éster (900 mg, 2,1 mmol) en THF (10 ml). A esta disolución se agregó 1N NaOH (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregó NaOH (1 ml) adicional a la reacción y se la agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF después se concentró bajo vacío. La capa acuosa remanente luego se acidificó a un pH \sim 4 después de lo cual se produjo un precipitado de color blanco. La filtración y el secado bajo vacío dieron origen a un sólido de color blanco (900 mg) que se utilizó como en la etapa siguiente.
El compuesto del título se preparó agitando el ácido precedente (480 mg, 1,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó secuencialmente Et_{3}N (244 \muL), HOBt (188 mg, 1,4 mmol), MeNH_{2} (2,0 M-THF, 700 ml, 1,4 mmol) y, por último, EDC (266 mg, 1,4 mmol). La mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió repentinamente con 1N HCl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4X). Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo en bruto se trituró en una combinación CH_{3}CN-Et_{2}O y se filtró para producir un sólido de color blanco puro (330 mg, al 67%). ^{1}H-NMR (DMSO_{d6}/300 MHz) \delta 8,20-7,90 (m, 1H), 7,68 (q, J = 8,4 hz, 1H); 7,37 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H); 7,20 (dt, J = 15,6, 4,2 Hz, 1H); 6,60 (s, 1H), 5,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,81 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H). ES-HRMS m/z 427,0493 (M+H calculado para C_{18}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{3} = 427,0463).
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Ejemplo 660
803
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoato de metilo
Etapa 1
A una suspensión de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente (330,1 mg, 1,00 mmol) y NaH (48,0 mg, 2,0 mmol) en THF (1,6 ml) se adicionó metil-5-clorometil-2-furato (400 mg, 2,30 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó a 68ºC durante 8 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de amonio (disolución acuosa saturada, 10 ml) y agua (100 ml). Esta emulsión resultante después se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml). El extracto orgánico resultante se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (3:7) para generar un sólido. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (q ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,93 (dt ap., J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (ddd ap., J = 10,2, 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,64 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468,0276 (M+H calculado para C_{20}H_{17}BrF_{2}NO_{5} requiere 468,0253).
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Ejemplo 661
804
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(hidroximetil)-N-metilbenzamida
Etapa 1
Preparación de ácido 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoico
805
A una disolución de 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo a temperatura ambiente (1,05 g, 2,02 mmol) en THF (10,0 ml) se agregó gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de sodio (3,0 M, 3,5 ml, 10 mmol). La reacción luego se calentó a 60ºC durante 8,0 horas. La suspensión resultante después se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y se neutralizó con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 N, 5,0 ml, 10 mmol). La disolución bifásica resultante se separó y la capa acuosa resultante se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 X 200 ml). Los extractos orgánicos combinados resultantes fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados in vacuo a un volumen de 50 ml. En este momento comenzó a formarse un sólido de color blanco y la suspensión sólida resultante se dejó reposar hasta que pareció detenerse la precipitación (aproximadamente 1,0 hora). El precipitado se recolectó y se secó in vacuo (1,0 mm Hg) para formar el ácido sólido como un intermedio (806 mg, al 78%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{7}-DMF) \delta 13,19 (s, 1H), 8,63 (d ap., J = 4,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,34 (dt ap., J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dt ap., J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,15 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507,0344 (M+H calculado para C_{22}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{5} requiere
507,0362).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
A una disolución de ácido 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoico, a 0ºC, (500 mg, 0,986 mmol) en THF (6,8 ml) se agregó gota a gota una disolución de complejo borano-dimetil sulfuro (disolución THF, 2,0 M, 2,0 ml, 4,0 mmol). No se permitió que la temperatura interna de la reacción superara los 0ºC. La disolución resultante se conservó durante 4,0 horas, en cuyo momento se quitó el baño refrigerante y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante dos horas adicionales. A continuación, se agregó una disolución de cloruro de amonio (acuosa saturada, 300 ml). La emulsión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml) y los extractos orgánicos resultantes fueron separados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados in vacuo hasta lograr un residuo que después se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (6:4) para formar un sólido (392 mg, al 81%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,96 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (t ap., J = 8,5 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,35 (AB-q, J = 14,1 Hz, \Delta = 60,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,16 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 493 (M+H). ES-HRMS m/z 493,0590 (M+H calculado para C_{22}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 493,0596).
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Ejemplo 662
806
2-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,N'-dimetiltereftalamida
Etapa 1
A una disolución de ácido 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoico a temperatura ambiente (500 mg, 0,986 mmol) en DMF (5,0 ml) se agregó secuencialmente hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (EDC-HCl, 350,0 mg, 1,83 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT, 100,0 mg, 0,74 mmol). A esta suspensión resultante luego se agregó una disolución de metilamina (2,0 M THF, 1,0 ml, 2,0 mmol). La reacción se agitó durante 16,0 horas, en cuyo momento la reacción se diluyó con acetato de etilo (600 ml). La mezcla se lavó con (3 x 200 ml) de agua y el extracto orgánico se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo hasta obtener un volumen de aproximadamente 60 ml. En este momento se formó un precipitado sólido y se recolectó para formar (289 mg, al 56%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,06 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (q ap., J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (t ap., J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,13 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 520 (M+H). ES-HRMS m/z 520,0700 (M+H calculado para C_{23}H_{21}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 520,0678).
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Ejemplo 663
807
2-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-4-metiltereftalamida
Etapa 1
A una suspensión de ácido 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoico a temperatura ambiente (302 mg, 0,595 mmol) en THF (1,8 ml) se agregó secuencialmente 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5 triazina (140,5 mg, 0,800 mmol) y N-metil morfolina (NMM, 184 mg, 1,824 mmol). La disolución resultante se maduró durante 2 horas y luego se le agregó una disolución acuosa saturada de hidróxido de amonio (0,60 ml). La reacción se dejó continuar durante 1 hora adicional en cuyo momento se formó un precipitado que fue recolectado, lavado con 20 ml de éter dietílico y secado in vacuo para formar un sólido (201 mg, al 66%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,59 (br d, J = 8,0, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,0, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,19 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,31(s, 2H), 3,85 (s, 1H), 2,78 (br d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,96 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,20 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 506 (M+H). ES-HRMS m/z 506,0550 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 506,0522).
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Ejemplo 664
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808 
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4-(Aminocarbonil)-2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo
Etapa 1
A una disolución de ácido 3-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-4-(metoxicarbonil)benzoico a temperatura ambiente (3,01 g, 9,93 mmol) en DMF (20 ml) se agregó secuencialmente hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (EDC-HCl, 2,00 g, 10,4 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT, 50,0 mg, 0,367 mmol). A esta suspensión resultante luego se agregó una disolución de amoníaco (0,5 M 1,4 dioxano, 30,0 ml, 15,0 mmol). La reacción se agitó durante 16,0 horas hasta que se observó la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. En este momento, el recipiente de reacción se colocó sobre un rotavapor a un vacío de 30 mm Hg y se mantuvo a 30ºC durante 30 minutos para quitar todo los residuos de amoníaco de la mezcla de reacción. El recipiente de reacción se retiró del rotavapor y, posteriormente, se lo cargó con N-bromosuccinimida sólida (1,790 g, 10,06 mmol) y la disolución de color rojizo resultante se agitó durante 3,0 horas. En este momento la reacción se cargó con K_{2}CO_{3} (3,00 g, 21,7 mmol) y bromuro de 2,4 difluorobencilo (1,95 ml, 15,2 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 16,0 horas. En este momento la suspensión de reacción se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml). Los extractos orgánicos fueron separados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexanos/metanol (6:3,5:0,5) para formar un sólido blanquecino (1,09 g, al 21%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,21 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,65 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (t ap., J = 8,0 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,28 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507,0385 (M+H calculado para C_{22}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{5} requiere 507,0362).
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Ejemplo 665
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809 
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2-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N^{1},N^{1},N^{4}-trimetiltereftalamida
Etapa 1
A una disolución de ácido 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoico a temperatura ambiente (300 mg, 0,591 mmol) en DMF (1,8 ml) se agregó secuencialmente hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (EDC-HCl, 190,0 mg, 1,0 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT, 26,0 mg, 0,191 mmol). A esta suspensión resultante luego se agregó una disolución de dimetilamina (2,0 M THF, 0,50 ml, 1,0 mmol). La reacción se agitó durante 16,0 horas, en cuyo momento la mezcla de reacción se aplicó directamente a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (6:4) para formar un sólido (206 mg, al 65%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,01 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d ap., J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (q ap., J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (d ap., J = 9,5 Hz, 1H), 7,04 (t ap., J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 2,13 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,20 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 534 (M+H). ES-HRMS m/z 534,0820 (M+H calculado para C_{24}H_{23}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere 534,0835).
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Ejemplo de referencia 666
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810 
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2-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]bencil carbamato
Etapa 1
A una disolución de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(hidroximetil)-N-metilbenzamida a temperatura ambiente (493 mg, 1,00 mmol) en cloruro de metileno (5,0 ml) se agregó una disolución de tricloroacetil isocianato (tolueno, 0,53 M, 1,9 ml, 1,0 mmol). La disolución resultante se agitó durante una hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción después se aplicó directamente a Al_{2}O_{3} (0,5 g de actividad tipo I) y la suspensión se maduró durante tres horas. En este momento, el tapón de Al_{2}O_{3} se lavó con acetato de etilo/metanol (95:5) y el licor madre resultante se concentró a un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexanos/metanol (6:3,5:0,5) para formar un sólido de color blanco (396 mg, al 74%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 8,00 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,09 (t ap., J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,15 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 536 (M+H). ES-HRMS m/z 536,0617 (M+H calculado para C_{23}H_{21}BrF_{2}N_{3}O_{5} requiere 536,0627).
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Ejemplo de referencia 667
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811 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-(difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona 
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812 
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A una disolución a temperatura ambiente de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (4,01 g, 9,06 mmol) en THF anhidro (30 ml) se agregó, de manera secuencial, tributil(vinil)estaño (5,00 g, 15,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1,00 g, 0,865 mmol) bajo una corriente de argón. El recipiente de reacción después se equipó con un condensador de reflujo y el sistema de reacción se purgó con un flujo de argón. La disolución de color amarillo resultante se calentó a 68ºC y se agitó bajo una presión de argón positiva durante 12,0 horas hasta la desaparición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml). Los extractos orgánicos fueron separados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados in vacuo y el residuo oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (1:1) para formar un sólido de color amarillento (3,18 g, al 90%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.41 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d ap., J = 8,3 Hz, 2H), 6,90 (t ap., J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (t ap., J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 5,96 (d ap., 15,8 Hz, 1H), 5,94 (d ap., J = 15,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,01 (br s, 2H), 1,99 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,93 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 390 (M+H). ES-HRMS m/z 390,1095 (M+H calculado para C_{21}H_{16}F_{4}NO_{2} requiere 390,1112).
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Etapa 2
A una disolución a temperatura ambiente agitada enérgicamente de 4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (721 mg, 1,85 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se agregó N-bromosuccinimida sólida (330 mg, 1,86 mmol) y la disolución de color rojizo resultante se agitó durante 10 minutos. En este momento la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con sulfito sódico (disolución acuosa al 5%, 50 ml). Los extractos orgánicos resultantes se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron in vacuo a un volumen de aproximadamente 50 ml. El licor madre resultante se precipitó rápidamente y formó un sólido amorfo que fue recolectado y secado a un vacío de 1 mm Hg para proporcionar un sólido (610 mg, 70%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d ap., J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (t ap., J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (t ap., J = 7,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,81 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,25 (br s, 2H), 2,07 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,17 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468,0249 (M+H calculado para C_{21}H_{15}BrF_{4}NO_{2} requiere 468,0217).
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Ejemplo 668
813
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1,2-dihidroxietil)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
A una disolución a temperatura ambiente de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (408,0 mg, 0,871 mmol) en agua/acetona 1:3 (8,0 ml) se agregó, de manera secuencial, óxido de N-metil morfolina (268,0 mg, 2,29 mmol) y tetróxido de osmio (disolución acuosa al 4%, 0,25 ml o aproximadamente 10 mg, 0,039 mmol). La disolución resultante se agitó durante 8 horas hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS, y la reacción se concentró in vacuo a un cuarto del volumen original. La disolución resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (2 X 100 ml). El extracto orgánico se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo y el residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos/metanol (6:3,5:0,5) para formar un sólido (389 mg, al 88%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,62 (q ap., J = 8,0, Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,6, 4,5 Hz, 2H), 7,04 (t ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,75 (t ap., J = 5,6 Hz, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,11 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,26 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502,0247 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{4}NO_{4} requiere 502,0272).
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Ejemplo de referencia 669
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814 
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4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzaldehído
Etapa 1
Preparación del compuesto del título
A una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(4-(1,2-dihidroxietil)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona a temperatura ambiente (310 mg, 0,615 mmol) en tolueno (3,0 ml) se agregó acetato de plomo (IV) (443 mg, 1,63 mmol). La disolución de color marrón oscuro resultante se agitó durante una hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (3 X 100 ml) y se lavó con salmuera (3 X 30 ml). El extracto orgánico resultante se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo de color oscuro resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (1:1) para generar un sólido de color amarillo claro (269 mg, 93%). Precaución, el producto se oxida fácilmente al contacto con el aire. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 10,05 (s, 1H), 7,68 (q ap., J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (t ap., J = 8,2 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,72 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 470 (M+H). ES-HRMS m/z 470,0049 (M+H calculado para C_{20}H_{13}BrF_{4}NO_{3} requiere
470,0009).
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Ejemplo de referencia 670
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815 
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4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobencil carbamato
Etapa 1
A una disolución de 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-difluorobenzaldehído a temperatura ambiente (220 mg, 0,468 mmol) en metanol (10 ml) se agregó borohidruro de sodio sólido (60,0 mg, 1,58 mmol). La disolución resultante emanó gas durante aproximadamente 0,5 minuto y se agitó durante 10 minutos adicionales hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. Después la reacción se diluyó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 X 50 ml). El extracto orgánico se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta lograr un residuo. Este residuo resultante luego se diluyó con cloruro de metileno (5,0 ml) y se agregó una disolución de tricloroacetil isocianato (tolueno, 0,53 M, 1,0 ml, 0,53 mmol). La disolución resultante se agitó durante una hora hasta la consumición completa del material de inicio por análisis LC/MS. La mezcla de reacción después se aplicó directamente a Al_{2}O_{3} (0,5 g de actividad tipo I) y la suspensión se maduró durante tres horas. En este momento, el tapón de Al_{2}O_{3} se lavó con acetato de etilo/metanol (95:5) y el licor madre resultante se concentró a un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexanos/metanol (6:3,8:0,2) para formar un sólido de color blanco (181 mg, al 75%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,63 (q ap., J = 8,0, Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2, Hz, 2H), 7,04 (t ap., J = 8,1 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,12 (m, 2H), 2,11 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,54 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515,0232 (M+H calculado para C_{21}H_{16}BrF_{4}N_{2}O_{4} requiere 515,0234).
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Ejemplos 671-687
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con los procedimientos desarrollados en los esquemas y en los ejemplos precedentes.
816
817
818 
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Ejemplo 701
819
N-(4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-2-hidroxiacetamida
Etapa 1
Preparación de 1-[4-(aminometil)bencil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
820
El compuesto del Ejemplo 606 (10,0 g, 23,38 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó borano dimetil sulfuro (29,9 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano, 59,7 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche y después se enfrío en un baño de hielo. Se agregó borano dimetil sulfuro adicional (5,85 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano, 11,7 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche y se enfrió a temperatura ambiente. El matraz se equipó con un cabezal de destilación y la reacción se concentró parcialmente. Se agregó borano dimetil sulfuro adicional (5,85 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano, 11,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche y se enfrío en un baño de hielo. La reacción se enfrió repentinamente por la adición de 1,0 N HCl (75,0 ml) y después se concentró parcialmente. La capa acuosa se alcalinizó con 2,5 N NaOH y se desarrolló un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración del lavado con éter dietílico para proporcionar un sólido de color violeta pálido (3,00 g, al 32%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (q ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 (dt ap., J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,14 (dt ap., J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,27 (s, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Etapa 2
Preparación de N-(4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-2-hidroxiacetamida
Se disolvió ácido acetoxiacético (1,46 g, 12,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se agregó 1-hidroxibenzotriazol (1,84 g, 13,59 mmol) seguido de 4-metilmorfolina (2,04 ml, 18,53 mmol), 1-[4-(aminometil)bencil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (compuesto de la etapa 1) (2,50 g, 6,18 mmol) y después hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,84 g, 14,83 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el que la reacción se diluyó con H_{2}O (100 ml). La mezcla de reacción después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturada, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó una espuma de color blanco. La espuma resultante se disolvió en metanol acuoso al 10% (20 ml). Se agregó K_{2}CO_{3} (0,653 g, 4,73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se agregó H_{2}O (50 ml). El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración del lavado con éter dietílico para proporcionar un sólido blanquecino (1,34 g, al 47%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (t ap., J = 5,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,1256 (M+H calculado para C_{23}H_{22}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 463,1231).
Ejemplo de referencia 702
821
N-(4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida Preparación de N-(4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida
Se disolvió ácido 1-hidroxi-1-ciclopropano-carboxílico (1,26 g, 12,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml). Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (1,84 g, 13,59 mmol) seguido de 4-metilmorfolina (2,04 ml, 18,53 mmol), 1-[4-(aminometil)bencil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (Ejemplo 701, etapa 1) (2,50 g, 6,18 mmol) y después hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,84 g, 14,83 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, momento en el que la reacción se diluyó con H_{2}O (100 ml). La mezcla de reacción después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturada, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo con metanol al 10%) proporcionó una espuma de color blanco. La espuma resultante se disolvió en metanol acuoso al 10% (20 ml) para proporcionar una espuma de color blanco (1,45 g, al 48%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52-7,46 (m, 1H), 7,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (q ap., J = 4,1 Hz, 2H), 0,90 (q ap., J = 4,1 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 489,1420 (M+H calculado para C_{25}H_{24}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 489,1387).
Ejemplo de referencia 703
822
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil carbamato Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}bencil carbamato
El compuesto del Ejemplo 206 (0,868 g, 1,93 mmol) se suspendió en diclorometano (7,0 ml). Se agregó tricloroacetil isocianato (4,00 ml, 0,53 M en tolueno, 2,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se diluyó con tetrahidrofurano (50 ml) y se agregó Al_{2}O_{3} (5,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (30 ml). Se agregó Al_{2}O_{3} (5,0 g) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el sólido resultante se lavó con éter dietílico para producir un sólido blanquecino (0,831 g, al 87%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (q ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,25 (dt ap., J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,86-6,30 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,81 (br s, 2H), 2,25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0580 (M+H calculado para C_{22}H_{20}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 493,0569).
Ejemplo 704
823
Acetato de 2-[(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)amino]-1-metil-2-oxoetilo
A un recipiente de reacción (tubo de cultivo borosilicatado) se le agregó el compuesto del Ejemplo 611 (0,300 g, 0,69 mmol) y diclorometano (3,0 ml). Se agregó una disolución madre de N-metilmorfolina (0,30 M, 3,0 ml) y el aparato de reacción en paralelo se agitó orbitalmente (Labline Benchtop Orbital Shaker) a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregó cloruro de (S)-(-)-2-acetoxipropionilo (0,131 ml, 1,04 mmol) al recipiente de reacción y se agitó orbitalmente el aparato de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 hora. En este momento se diluyó la reacción con diclorometano (20 ml) y se trató con aproximadamente 2,1 g de resina poliamina (2,63 mmol/g) y aproximadamente 3,8 g de poliestireno funcionalizado con metilisocianato (1,10 mmol/g) y se continuó la agitación orbital a 200 rpm a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se abrió el recipiente de reacción y los productos de fase de disolución se separaron de los subproductos enfriados repentinamente insolubles mediante su filtración y recolección en un vial. Después de la evaporación parcial, los subproductos insolubles se enjuagaron con diclorometano (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó soplando N_{2} sobre el vial para proporcionar un sólido blanquecino (0,375 g, al 99%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 10,14 (s, 1H), 7,75 (dt ap., J = 6,98, 8,59 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,26, 11,81 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,37 (s, 4H), 5,11 (q, J = 6,85 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,85 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 549,0790 (M+H calculado para C_{25}H_{23}BrF_{2}N_{2}O_{5} requiere 549,0831).
Ejemplo 705
824
Acetato de 2-[(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)amino]-1,1-dimetil-2-oxoetilo
Por el método del Ejemplo 704 y sustituyendo cloruro de (S)-(-)-2-acetoxipropionilo con cloruro de 2-acetoxi-2-metilpropionilo, se preparó el compuesto del título (0,380 g, al 98%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 9,68 (s, 1H), 7,75 (dt ap., J = 6,72, 8,60 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,40, 11,95 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,37 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). ES-HRMS m/z 563,1027 (M+H calculado para C_{26}H_{25}BrF_{2}N_{2}O_{5} requiere 563,0988).
Ejemplo 706
825
Acetato de {1-[3-(aminocarbonil)fenil]-5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il}metilo
Etapa 1
Preparación de acetato de {1-[3-(aminocarbonil)fenil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il}metilo
826
Acetato de 3-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-dioxin-6-il)-2-oxopropilo (4,00 g, 16,52 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (160 ml) y se agregó 3-aminobenzamida (1,73 g, 12,71 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a 70ºC. Se agregó ácido metanosulfónico (1,22 g, 12,71 mmol) y la reacción se volvió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se utilizó como producto en bruto para la etapa siguiente.
Etapa 2
Preparación de acetato de {1-[3-(aminocarbonil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il}metilo
827
Acetato de {1-[3-(aminocarbonil)fenil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il}metilo (bruto de la etapa 1) (3,61 g, 11,94 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 ml). Se agregó K_{2}CO_{3} (3,80 g, 27,46 mmol), seguido de bromuro 2,4-difluorobencílico (5,44 g, 26,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró parcialmente y el residuo se absorbió en diclorometano/tetrahidrofurano 1:1 y se filtró. El filtrado fue recolectado, concentrado y el residuo triturado con diclorometano para producir un sólido de color tostado (1,64 g, al 32%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,19 (br s, 1H), 8,07 (dt ap., J = 1,35, 7,66 Hz, 1H), 7,91 (t ap., J = 1,81 Hz, 1H), 7,76 (dt ap., J = 6,58, 8,59 Hz, 1H) 7,62 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 1,21, 2,01, 7,79 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,34 (ddd, J = 2,55, 9,40, 10,47 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,62 (AB q, J_{AB} = 14,97 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 429,1280 (M+H calculado para C_{22}H_{18}F_{2}N_{2}O_{5} requiere 429,1257).
Etapa 3
Preparación del compuesto del título
Se suspendió acetato de {1-[3-(aminocarbonil)fenil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il}metilo (de la etapa 2) (1,02 g, 2,39 mmol) en diclorometano (15 ml) y se agregó N-clorosuccinimida (0,37 g, 2,75 mmol). Se agregó ácido dicloroacético (0,10 ml, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 1,5 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con éter dietílico (3 x 15 ml) para producir un sólido de color de tostado (0,940 g, 85%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMF-d_{6}) \delta 8,21 (br s, 1H), 8,11 (dt ap., J = 1,48, 7,52 Hz, 1H), 7,95 (t ap., J = 1,61 Hz, 1H), 7,80 (dt ap., J = 6,72, 8,59 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,35 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,71 (AB q, J_{AB} = 15,04 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0883 (M+H calculado para C_{22}H_{17}ClF_{2}N_{2}O_{5} requiere 463,0867).
Ejemplo de referencia 707
828
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de metilo
829
Una disolución de sal de sodio de 3,3-dimetoxi-2-metoxicarbonilpropen-1-ol (5,0 g, 25 mmol), sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (3,5 g, 25 mmol) en metanol anhidro (25 ml) fue sometida a reflujo durante 3 horas bajo condiciones anhidras. La mezcla de reacción después se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando acetato de etilo al 25% en hexano para proporcionar el producto deseado (3,5 g, al 75%) como un polvo de color blanco. ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,0 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); ES-HRMS m/z 185,041 (M+H C_{7}H_{8}N_{2}O_{2}S requiere 185,0379).
Etapa 2
Preparación de [2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol
830
A una suspension fría de 2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de metilo (1,74 g, 9,4 mmol) en diclorometano (20 ml, -70ºC) se agregó DIBAL (20,8 ml, 20 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a -70ºC durante 1 hora y después a -50ºC durante 3 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se enfrió repentinamente con una suspensión de sulfato sódico decahidratado (10 g) en agua (50 ml). La suspension se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando acetato de etilo al 100% para proporcionar el compuesto deseado (0,7813 g, al 39%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,53 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 157,0409 (M+H C_{6}H_{8}N_{2}OS requiere 157,0430).
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Etapa 3
Preparación de 5-(clorometil)-2-(metiltio)pirimidina
831
A una disolución fría de [2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol (0,7813 g, 5,0 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml, 0ºC) se agregó trietilamina (0,836 ml, 8,2 mmol) seguida de la adición de cloruro de metanosulfonilo (0,465 ml, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La reacción se enfrió repentinamente con bicarbonato de sodio (100 ml, al 5%) y se extrajo con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) utilizando acetato de etilo al 15% en hexano para proporcionar el compuesto deseado (0,720 g, al 82%) como un sólido de color blanco. ^{1}H-NMR ((CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,60 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 175,0106 (M+H C_{6}H_{7}N_{2}ClS requiere 175,0091).
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Etapa 4
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 5-(clorometil)-2-(metiltio)pirimidina (0,62 g, 3,56 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se agregó KBr (0,424, 3,56 mmol). Después de que la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona (1,05 g, 3,19 mmol) seguida de NaH (0,102 g, 4,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. El disolvente se destiló y el residuo se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo/agua al 10-90% (gradiente en 30 minutos) a un caudal de 70 ml/min para producir la sal TFA deseada (0,32 g, al 15%) como un polvo de color blanco. El compuesto TFA se lavó con bicarbonato de sodio (al 5%) y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se concentró para producir el compuesto deseado (0,295 g, 18%) como un sólido de color amarillo. ^{1}H-NMR ((CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,47 (s, 2H), 7,62 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,47 (s, 2H); ES-HRMS m/z 468,0174/470,0156 (M+H C_{19}H_{16}N_{3}O_{2}F_{2}BrS requiere 468,0187/470,0168).
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Ejemplo de referencia 708
832
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-{[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metil}piridin-2(1H)-ona (Ejemplo 707) (0,26 g, 0,55 mmol) en acetonitrilo:agua (4:1 vol/vol, 10 ml) se agregó MMPP (0,549 g, 1,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo/agua al 10-90% (gradiente en 30 minutos) a un caudal de 70 ml/min para producir la sal TFA deseada del compuesto del título (0,13 g, al 38%) como un polvo de color blanco. ^{1}H-NMR ((CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,86 (s, 2H), 7,62 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,49 (s, 2H); ES-HRMS m/z 500,0109/502,0066 (M+H C_{19}H_{16}N_{3}O_{4}F_{2}BrS requiere 500,0086/502,0067).
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Ejemplo 709
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833 
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2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]oxi}metil)-5-fluorobencilcarbamato de etilo
A una disolución enfriada (-10ºC) de ácido 3-[3-bromo-4-[(2-{[(etoxicarbonil)amino]metil}-4-fluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (0,25 g, 0,46 mmol) y 4-metilmorfolina (0,06 ml, 0,55 mmol) en DMF se agregó cloroformiato de isobutilo (0,07 ml, 0,55 mmol). La disolución incolora gradualmente se tornó de color marrón oscuro. Después de 30 minutos, se agregó etanolamina (0,04 ml, 0,69 mmol) y la disolución se entibió a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el disolvente fue retirado y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (20 ml) y se extrajo en DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido de color blanco, secado in vacuo (0,09 g, al 33%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,88 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,2 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 590,1266 y 592,1254 (M+H calculado para C_{27}H_{30}BrFN_{3}O_{6} requiere 590,1297 y 592,1281).
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Ejemplo 710
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834 
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Trifluoroacetato de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Un matraz secado en horno se evacuó alternativamente y se lavó con argón. Se agregaron secuencialmente tolueno (2,18 ml) y trimetil aluminio (1,25 ml, 2,51 mmol) y la disolución se enfrió a -5ºC. Se agregó gota a gota etilen diamina (0,17 ml, 2,51 mmol). Se agregó 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]4-metilbenzoato de metilo (0,75 g, 1,57 mmol) por porciones a la disolución enfriada. Luego, la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 110ºC durante 4 horas. La disolución se enfrió y se agregaron agua (0,7 ml), DCM (2,2 ml) y MeOH (2,2 ml). La disolución se sometió a reflujo durante 15 minutos después de esta adición y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se sometió a reflujo 15 minutos, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El producto se aisló mediante liofilización y evaporación del disolvente para proporcionar un sólido de color blanco, secado in vacuo (0,30 g, al 31%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,88 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,09 (s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESHRMS m/z 488,0750 y 490,0774 (M+H calculado para C_{23}H_{21}BrF_{2}N_{3}O_{2} requiere 488,0780 y 490,0762).
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Ejemplo de referencia 711
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835 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilfenil}-3-oxopropanoato de etilo 
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836
En un matraz de fondo redondo secado en horno se combinaron bajo argón ácido 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (véase Ejemplo 487) (0,75 g, 1,62 mmol), DCM (2,00 ml), y cloruro de oxalilo (0,97 ml, 1,94 mmol). Se agregó DMF (3-5 gotas) para colaborar en la disolución. Se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se quitó y el cloruro de ácido en bruto se coevaporó con DCM (3-5 ml x 3) y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color anaranjado. En un matraz secado en horno separado, en una atmósfera de argón, una disolución de monoetil malonato (0,38 ml, 3,23 mmol) en THF (3,00 ml) se enfrió a -78ºC. Se agregó gota a gota cloruro de isopropil magnesio (3,23 ml, 6,46 mmol). La disolución se agitó durante 30 minutos a -78ºC. El cloruro ácido preparado como se describió en lo precedente se agregó gota a gota como una disolución en THF. La reacción se entibió a temperatura ambiente. Después de 30 min., la reacción se enfrió (0ºC) y se agregó ácido cítrico al 10% (5,0 ml). El producto en bruto se extrajo en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} al 5%, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite de color marrón en bruto. Recristalización de DCM y hexano. Un sólido de color beis se filtró y se secó in vacuo (0,41 g, al 47%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 8,02 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,05 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 534,0744 y 536,0746 (M+H calculado para C_{25}H_{23}BrF_{2}NO_{5} requiere 534,0722 y 536,0706).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
A una mezcla de 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilfenil}-3-oxopropanoato de etilo (de la Etapa 1) (0,20 g, 0,37 mmol) en EtOH (5,00 ml) se agregó hidrato de hidracina (0,01 ml, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC con un condensador. Después de 1 hora, se agregó hidrato de hidracina adicional (0,01 ml). Después de 2 horas, se agregó ácido acético (2 gotas). Después de 4 horas, se agregó hidracina adicional (0,1 ml). A las 5 horas, la reacción parecía estar completa. Se guardó en el refrigerador durante toda la noche. El precipitado se filtró, se lavó con hexano, se halló que el producto era un sólido de color blanco (0,10 g, al 54%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,66 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,05 (t, 2H, J = 9,6 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESHRMS m/z 502,0552 y 504,0569 (M+H calculado para C_{23}H_{19}BrF_{2}N_{3}O_{3} requiere 502,0572 y 504,0555).
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Ejemplo de referencia 712
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837 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(5-hidroxiisoxazol-3-il)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Una disolución de 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilfenil}-3-oxopropanoato de etilo (0,20 g, 0,37 mmol), trietilamina (0,06 ml, 0,41 mmol), e hidrocloruro de hidroxilamina (0,03 g, 0,41 mmol) en EtOH (3,00 ml) se calentó durante toda la noche a 60ºC con un condensador. Se agregaron trietilamina adicional (0,06 ml) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,03 g). Después de 2,5 horas, se reiteraron las adiciones de trietilamina y de hidrocloruro de hidroxilamina. Después de 1 hora, la reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria. El producto se aisló mediante liofilización y evaporación del disolvente para proporcionar un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en DCM. Después de la adición de NaHCO_{3} al 5%, la disolución se convirtió en una emulsión lechosa. Se agregó DCM adicional y una cantidad de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido de color rosa, secado in vacuo (120 mg, al 64%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ESHRMS m/z 503,0415 y 505,0402 (M+H calculado para C_{23}H_{18}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 503,0413 y 505,0395).
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Ejemplo de referencia 713
838
3-[4-{[2-({[(Ciclopropilamino)carbonil]amino}metil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida
A una disolución enfriada (-15ºC) de ácido 3-[4-{[2-({[(ciclopropilamino)carbonil]amino}metil)-4-fluorobencil]oxi}-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzoico (véase Ejemplo de referencia 651) (0,30 g, 0,63 mmol) y cloroformiato isobutílico (0,10 ml, 0,75 mmol) en DMF (3,00 ml) se agregó 4-metilmorfolina (0,08 ml, 0,75 mmol). La disolución instantáneamente se tornó de un color amarillo y en apenas minutos tenía un color marrón oscuro. Después de 20 minutos, se agregó metilamina (0,47 ml de una disolución de 2,0 M en THF, 0,94 mmol). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, se agregó una cantidad catalítica de DMAP y metilamina adicional (0,47 ml, 0,94 mmol). Después de 2,5 horas adicionales, la reacción se concentró hasta obtener un aceite de color rojo oscuro. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria. El acetonitrilo se evaporó y la disolución se lavó con NaHCO_{3} al 5% (20 ml) y se extrajo en DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido blanquecino, secado in vacuo (0,06 g, al 19%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD/400 MHz) \delta 7,85 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 0,71 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). ESHRMS m/z 493,2260 (M+H calculado para C_{27}H_{30}N_{4}O_{4}F requiere 493,2246).
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Ejemplo de referencia 714
839
4-{[4-[(2,4-Difluorobencil)oxi]-2-oxoquinolin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]quinolin-2(1H)-ona
840
A una disolución a temperatura ambiente de 4-hidroxi-1,2-dihidroquinolin-2-ona (500 mg, 3,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10,0 ml) se agregó por porciones N-bromosuccinimida sólida (551,5 mg, 3,10 mmol). La reacción se agitó enérgicamente durante 1,0 h, seguido de la adición secuencial de K_{2}CO_{3} (540 mg, 3,90 mmol), DMF (4,0 ml), y 2,4 bromuro de difluorobencilo (0,430 ml, 3,30 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 4,5 horas hasta que la formación completa del producto deseado se observó por análisis LC/MS. Después la reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con salmuera (3 X 200 ml). El extracto orgánico resultante se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró in vacuo hasta obtener un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos/metanol (60:35:5) para formar un sólido (529 mg, al 47%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,23 (s, 1H), 7,68 (q ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (q ap., J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (q ap., J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,20 (t ap., J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (dt ap., J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,64 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 366 (M+H). ES-HRMS m/z 365,9967 (M+H calculado para C_{16}H_{11}BrF_{2}NO_{2} requiere 365,9936).
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Etapa 2
Preparación de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxoquinolin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo 
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841 
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A una disolución a temperatura ambiente de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]quinolin-2(1H)-ona (400 mg, 1,09 mmol) en THF (4,5 ml) se agregó por porciones hidruro de sodio sólido (95% libre de aceite, 60,0 mg, 2,49 mmol). La reacción se agitó enérgicamente durante 30 minutos seguida por la adición de metil-4-(bromometil)-benzoato (400 mg, 1,75 mmol). Esta suspensión resultante luego se calentó a 60ºC durante 12,0 horas. Después la disolución resultante se trató con cloruro de amonio acuoso saturado (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml). Los extractos orgánicos resultantes fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados in vacuo a un residuo que después se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos (60:40) para formar un sólido (396 mg, al 71%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d ap., J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (q ap., J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,94 (t ap., J = 6,3 Hz, 1H), 6,88 (t ap., J = 9,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,46 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 514 (M+H). ES-HRMS m/z 514,0451 (M+H calculado para C_{25}H_{19}BrF_{2}NO_{4} requiere 514,0460).
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Etapa 3
Preparación del compuesto del título
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se agregó, a temperatura ambiente, una disolución de 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2-oxoquinolin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo (Etapa 2) (120 mg, 0,233 mmol) en MeOH (3,0 ml). A continuación, se agregó una combinación de Pd sobre carbono (Pd al 10%, peso por peso agua al 50%, 100 mg, 0,047 mmol) y Pd (OAc)_{2} (15 mg, 0,067 mmol) al recipiente de reacción que se purgó con argón y luego se equipó con un diafragma. El recipiente luego se equipó con un balón de hidrógeno de 2,0 l (aprox. 20 libras por pulgada cuadrada). La suspensión resultante se agitó durante 12,0 horas y luego se aplicó directamente a cromatografía sobre SiO_{2} utilizando acetato de etilo/hexanos (3:7) para formar el compuesto del título deseado como un sólido (52 mg, al 51%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05-7,98 (m, 3H), 7,55 (q ap., J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (q ap., J = 8,5, 2H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,71 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436,1371 (M+H calculado para C_{25}H_{20}BrF_{2}NO_{4} requiere 436,1355).
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Ejemplo 715
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842 
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5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furamida
Etapa 1
Preparación de ácido 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoico 
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843 
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A una disolución de 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoato de metilo a temperatura ambiente (Ejemplo 660) (608 g, 1,30 mmol) en THF (8,0 ml) se agregó gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de sodio (3,0 M, 0,50 ml, 1,50 mmol). La reacción luego se calentó a 60ºC durante 12,0 horas. La suspensión resultante después se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y se neutralizó con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (1,0 N, 1,5 ml, 10 mmol). La disolución bifásica resultante luego se concentró in vacuo hasta un volumen de 50 ml. En este momento comenzó a formarse un sólido de color blanco y la suspensión sólida resultante se dejó reposar hasta que pareció detenerse la precipitación (aproximadamente 1,0 hora). El precipitado se recolectó y se secó in vacuo (1,0 mm Hg) para formar el ácido sólido como un intermedio (500 mg, al 85%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,64 (q ap., J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,38 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454,0070 (M+H calculado para C_{19}H_{15}BrF_{2}NO_{5} requiere 454,0096).
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Etapa 2
Preparación del compuesto del título
A una suspensión a temperatura ambiente de ácido 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoico (500 mg, 1,10 mmol) en THF (6,0 ml) se agregaron secuencialmente 2-cloro-4,6 dimetoxi-1,3,5 triazina (307 mg, 1,75 mmol) y N-metil morfolina (NMM, 184 mg, 1,82 mmol). La disolución resultante se maduró durante 2 horas y luego se le agregó una disolución acuosa saturada de hidróxido de amonio (0,70 ml). Se dejó que la suspensión resultante continuara durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con 400 ml de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 X 400 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos/metanol (57:38:5) para proporcionar el compuesto del título (370 g, al 74%). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,64 (q ap., J = 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,15 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 453 (M+H). ES-HRMS m/z 453,0249 (M+H calculado para C_{19}H_{16}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 453,0256).
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Ejemplo 716
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844 
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5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-furamida
Etapa 1
Preparación de 5-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-2-furoato de metilo 
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845 
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A una disolución a temperatura ambiente de metil-2-amino-5-furoato (4,85 g, 34,4 mmol) en 1,4 dioxano (28,0 ml) se agregó 5-(1-hidroxi-3-oxobutilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8,16 g, 44,3 mmol). La reacción se agitó enérgicamente y se calentó rápidamente (dentro de 8 minutos) a una temperatura interna de 98ºC. Al alcanzar dicha temperatura, la reacción se mantuvo durante 1 hora. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente rápidamente utilizando un baño de hielo y se agregó ácido metano sulfónico (3,30 g, 34,4 mmol). La mezcla de reacción una vez más se llevó a una temperatura interna de aproximadamente 100ºC. Después de 1,0 hora, la reacción se diluyó con 10 ml de tolueno y se enfrió a temperatura ambiente por sí sola. Después de 3,0 horas se formó un sólido que se recolectó y posteriormente se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo (1:1). Se formaron los cristales en desarrollo y reposaron durante 12,0 horas antes de ser recolectados para formar con ellos el producto deseado como un sólido (3,78 g, al 44%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{7}-DMF) \delta 11,34 (s, 1H), 7,43 (d ap., J = 3,6 Hz, 1H), 6,79 (d ap., J = 3,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 1,47 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 250 (M+H). ES-HRMS m/z 250,0696 (M+H calculado para C_{12}H_{12}NO_{5} requiere 250,0710).
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Etapa 2
Preparación de 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-fuorato de metilo 
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A una disolución a temperatura ambiente de 5-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-2-fuorato de metilo (Etapa 1) (3,19 g, 12,8 mmol) en DMF (14 ml) se agregó por porciones N-bromosuccinimida sólida (2,29 g, 12,9 mmol). La reacción se agitó enérgicamente durante 1,0 h, seguido de la adición secuencial de K_{2}CO_{3} (1,88 g, 13,6 mmol), DMF (4,0 mL), y bromuro de 2,4-difluorobencilo (2,00 mL, 15,55 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 9,0 horas hasta que la formación completa del producto deseado se observó por análisis LC/MS. Después la reacción se diluyó con salmuera saturada (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml). Los extractos orgánicos resultantes fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados in vacuo a un residuo que se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con un gradiente de elusión utilizando acetato de etilo/hexanos (40:60 a 60:40) para formar un sólido (3,20 mg, al 55%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{7}-DMF) \delta 7,78 (q ap., J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d ap., J = 3,6 Hz, 1H), 7,33 (dt ap., J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dt ap., J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 3,11 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454,0117 (M+H calculado para C_{19}H_{15}BrF_{2}N_{2}O_{5} requiere 454,0096).
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Etapa 3
Ácido 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-furoico 
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A una disolución de 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-furoato de metilo a temperatura ambiente (Etapa 2) (3,00 g, 6,61 mmol) en THF (20 ml) se agregó gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de sodio (3,0 M, 4,00 ml, 12,0 mmol). La reacción luego se calentó a 60ºC durante 12,0 horas. La suspensión resultante después se diluyó con 800 ml de acetato de etilo y se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (3,0 N, 4,0 ml, 12 mmol). La disolución bifásica resultante luego se concentró in vacuo hasta un volumen de 90 ml. En este momento comenzó a formarse un sólido de color blanco y la suspensión sólida resultante se dejó reposar hasta que pareció detenerse la precipitación (aproximadamente 1,0 hora). El precipitado se recolectó y se secó in vacuo (1,0 mm Hg) para formar el ácido sólido como un intermedio (2,27 g, al 78%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{7}-DMF) \delta 7,79 (q ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (t ap., J = 7,4 Hz, 1H), 6,88 (d ap., J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,10 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,77 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 440 (M+H). ES-HRMS m/z 439,9959 (M+H calculado para C_{18}H_{13}BrF_{2}NO_{5} requiere 439,9940).
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Etapa 4
Preparación del compuesto del título
A una suspensión a temperatura ambiente de ácido 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-furoico (1,00 g, 2,27 mmol) en THF (8,0 ml) se agregó secuencialmente 2-cloro-4,6 dimetoxi-1,3,5 triazina (610 mg, 3,47 mmol) y N-metil morfolina (NMM, 368 mg, 3,62 mmol). La disolución resultante se maduró durante 2 horas y luego se le agregó una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio (1,5 ml). Se dejó que la suspensión resultante continuara durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con 800 ml de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 X 600 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con acetato de etilo/hexanos/metanol (57:38:5) para formar el compuesto del título (710 mg, al 71%). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{7}-DMF) \delta 8,07 (s, 1H), 7,79 (q ap., J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (dt ap., J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (dd ap., J = 8,0, 3,3 Hz, 1H), 7,20 (dt ap., J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); LC/MS columna C-18, t_{r} = 2,60 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección a 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 439 (M+H). ES-HRMS m/z 439,0088 (M+H calculado para C_{18}H_{14}BrF_{2}N_{2}O_{4} requiere 439,0010).
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Ejemplo 717
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848 
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1-[3,5-Bis(hidroximetil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 5-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)isoftalato de dimetilo 
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849 
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Se disolvió 5-aminoisoftalato de dimetilo (24,45 g, 117 mmol) en 500 ml de tolueno y se calentó a reflujo. Se agregó 5-(1-hidroxi-3-oxobutilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (40,0 g, 175,3 mmol) y se sometió a reflujo durante 15 minutos. La reacción se evaporó. Se agregaron 500 ml de acetonitrilo y ácido p-toluenosulfónico (22,25 g, 117 mmol) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró, se lavo tres veces con 250 ml de agua y 250 ml de acetonitrilo y se secó in vacuo para producir un sólido de color tostado (18,85 g, rendimiento 51%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (br s, 1H), 8,47 (t, J = 1,54 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 5,90 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 1,82 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 1,79 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 318 (M+H). ES-HRMS m/z 318,0994 (M+H calculado para C_{16}H_{16}NO_{6} requiere 318,0972).
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Etapa 2
Preparación de 5-(3-bromo-4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)isoftalato de dimetilo 
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Se agitó 5-(4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)isoftalato de dimetilo (de la Etapa 1) (18,0 g, 56,7 mmol) a temperatura ambiente con N-Bromosuccinimida (10,6 g, 59,6 mmol) en 35 ml de N,N-dimetilformamida y 180 ml de cloruro de metileno. Después de 1 hora de agitación, se había formado un precipitado de color blanco. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (11,55 g, al 51%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,49 (br s, 1H), 8,49 (t, J = 1,24 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 1,82 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 1,81 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z 396,0102 (M+H calculado para C_{16}H_{15}NO_{6} requiere
396,0077).
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Etapa 3
Preparación de 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftalato de dimetilo 
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Se agitó enérgicamente 5-(3-bromo-4-hidroxi-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)isoftalato de dimetilo (de la Etapa 2) (11,3 g, 28,5 mmol) con 2,4-difluorobencilbromuro (3,66 ml, 28,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,91 g, 42,8 mmol) en 50 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se vertió la reacción en 1 litro de agua fría y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (13,8 g, al 93%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (t, J = 1,60 Hz, 1H), 8,12, (d, J = 1,60 Hz, 2H), 7,67 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,34 (dt ap., J = 9,94, 2,19 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,53, 2,11 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,77 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HR/MS m/z 522,0335 (M+H calculado para C_{23}H_{19}BrF_{2}NO_{6} requiere 522,0358).
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Etapa 4
Preparación de ácido 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftálico 
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Se agitó 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftalato de dimetilo (de la Etapa 3) (5,0 g, 9,57 mmol) a temperatura ambiente con 2,5 N NaOH (15,3 ml, 38,3 mmol) en 30 ml de 5:1 THF/agua durante 1 hora. La reacción se acidificó con 1 N HCl y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para producir un sólido de color blanco (4,48 g, al 95%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,50 (br s, 2H), 8,51 (t, J = 1,41 Hz, 1H), 8,02, (d, J = 1,48 Hz, 2H), 7,67 (q ap., J = 7,88 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 9,94, 2,19 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,52, 1,99 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,94 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,27 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 494 (M+H). ES-HRMS m/z 494,0054 (M+H calculado para C_{21}H_{15}BrF_{2}NO_{6} requiere 494,0045).
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Etapa 5
Preparación del compuesto del título
Se agregó ácido 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftálico (de la Etapa 4 precedente) (500 mg, 1,01 mmol) a una disolución de complejo 1M borano-dimetilsulfuro en tetrahidrofurano (9,0 ml, 9,00 mmol) en 2,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Se dejó entibiar la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente durante la agitación. Después de la agitación durante toda la noche, se agregó más complejo 1M borano-dimetilsulfuro en tetrahidrofurano (0,60 ml, 0,60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se agregaron astillas de hielo para enfriar la reacción repentinamente. La reacción se extrajo 2 veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El sólido resultante se lavó con acetonitrilo y éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (281 mg, al 60%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (dt, J = 9,40, 2,24 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,52, 1,88 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,27 (br s, 2H), 4,51 (s, 4H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,19 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutes a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 466 (M+H). ES-HRMS m/z 466,0454 (M+H calculado para C_{21}H_{19}BrF_{2}NO_{4} requiere
466,0460).
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Ejemplo 718
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853 
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5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftalamida
Se disolvió ácido 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftálico (Ejemplo 717, Etapa 4) (500 mg, 1,01 mmol) en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agregó amoníaco 0,5 M en 1,4-dioxano (12,12 ml, 6,06 mmol), seguida, en orden, por EDCI (494 mg, 2,53 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (342 mg, 2,53 mmol) y trietilamina (563 \mul, 4,04 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se evaporó y se usó agua para triturar el producto. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua, acetonitrilo, acetato de etilo y éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (202 mg, al 41%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (s, 1H), 8,08 (br s, 2H), 7,86, (d, J = 1,34 Hz, 2H), 7,67 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,55 (br s, 2H), 7,33 (dt, J = 9,94, 2,18 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,59, 1,92 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 1,96 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,10 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 492 (M+H). ES-HRMS m/z 492,0381 (M+H calculado para C_{21}H_{17}BrF_{2}N_{3}O_{4} requiere
492,0365).
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Ejemplo 719
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854 
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1-[3,5-Bis(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agregó gota a gota 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftalato de dimetilo (Ejemplo 717, Etapa 3) (500 mg, 0,96 mmol) a una disolución de 3M MeMgBr en éter dietílico (1,6 ml, 4,79 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano a -5ºC y se agitó a -5ºC. La reacción se tornó de color rojo. Después de 2,5 horas, la reacción se enfrió repentinamente con una disolución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (329 mg, al 66%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,69-7,63 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 9,87, 2,41 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,46, 1,75 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,48 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,41 (s, 12H); LC/MS, t_{r} = 2,45 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HRMS m/z 522,1098 (M+H calculado para C_{25}H_{27}BrF_{2}NO_{4} requiere
522,1086).
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Ejemplo 720
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855 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agregó ácido 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoico (Ejemplo de referencia 203) (500 mg, 1,11 mmol) a una disolución de complejo 2M borano-dimetilsulfuro en tetrahidrofurano (3,33 ml, 6,66 mmol) en 2,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Se dejó entibiar la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente durante la agitación. Después de 2,5 horas, se agregaron astillas de hielo para enfriar la reacción repentinamente. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (160 mg, al 33%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (q ap., J = 7,88 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,33 (dt, J = 9,87, 2,06 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,24, 2H), 1,92 (s, 3H); LC/MS, t_{r} = 2,36 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436,0374 (M+H calculado para C_{20}H_{17}BrF_{2}NO_{3} requiere
436,0354).
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Ejemplo 721
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856 
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3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agregó gota a gota 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo (Ejemplo 202) (500 mg, 1,08 mmol) a una disolución de 3M MeMgBr en éter dietílico (0,90 ml, 2,69 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano a -5ºC y se agitó a -5ºC. Después de 2,75 horas, se agregó más 3M MeMgBr en éter dietílico (0,45 ml, 1,35 mmol) y se agitó a -5ºC. Después de 4 horas, la reacción se enfrió repentinamente con una disolución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (268 mg, al 53%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,66 (q ap., J = 7,92 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,33 (dt, J = 9,87, 2,11 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,59, 2,24 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,44 (s, 6H); LC/MS, t_{r} = 2,54 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50ºC), ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464,0604 (M+H calculado para C_{22}H_{21}BrF_{2}NO_{3} requiere 464,0667).
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Ejemplo 722
857
Hidrocloruro de 1-(5-amino-2-fluorofenil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Etapa 1
Preparación de 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
858
Se lavó una disolución del compuesto del Ejemplo de referencia 519 (4,3 g, 9,2 mmol) en terc-butanol (50 ml) con nitrógeno. Se agregaron difenilfosforilazida (2 ml, 9,2 mmol) y trietilamina (1,3 ml, 9,2 mmol). Después se calentó a 90ºC durante 20 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó secuencialmente con cloruro de amonio acuoso y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se concentró in vacuo; los sólidos resultantes se suspendieron en acetonitrilo y se filtraron para producir el compuesto del título (2,9 g, al 58%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (q, J = 7,2 y 14,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,24 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) ppm. ^{19}F NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,53 (1F), -115,93 (1F), -132,58 ppm. ES-HRMS m/z 540,0822 (M+H calculado para C_{24}H_{23}BrF_{3}N_{2}O_{4} requiere 540,0820).
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Etapa 2
Preparación de hidrocloruro de 1-(5-amino-2-fluorofenil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona
859
El producto de la Etapa 1, (2,9 g, 5,3 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (75 ml) y 6N HCl (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 horas y se concentró in vacuo para proporcionar el producto final (1,89 g, 75%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (q, J = 8,4 y 152 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,10 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,37 (1F), -115,86 (1F), -123,16 ppm. ES-HRMS m/z 440,0334 (M+H calculado para C_{19}H_{15}BrFN_{2}O_{2} requiere 440,0295).
Ejemplo 723
860
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroxiacetamida
Etapa 1
Preparación de acetato de 2-({3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}amino)-2-oxoetilo
861
Una disolución del compuesto del Ejemplo 722 (0,5 g, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con trietil amina (0,3 ml, 2,1 mmol) y acetoxi acetilcloruro (0,12 ml, 1,15 mmol). Después 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua y éter dietílico. El producto del título se aisló como un sólido de color blanco (0,32 g, al 58%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (m, 3H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,56 (1F), -115,99 (1F), -129,48 (1F) ppm. LC/MS, t_{r} = 5,35 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 8 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 540 (M+H).
Etapa 2
Preparación de N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroxiacetamida
862
El producto de la Etapa 1, (0,1 g, 0,18 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml), metanol (2 ml), y 2,5 N NaOH (1 ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se completó la reacción y los materiales orgánicos fueron retirados in vacuo. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con 6N HCl, los sólidos se suspendieron en agua, se filtraron y se lavaron con éter dietílico. El compuesto del título, se obtuvo como un polvo de color blanco (56,2 mg, al 61%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,75 (dq, J = 2,9, 4,8 y 9,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,4 y 6,8 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8 y 14,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,10 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,54 (1F), -115,99 (1F), -129,71 (1F) ppm. LC/MS, t_{r} = 5,04 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 498 (M+H).
Ejemplo 724
\vskip1.000000\baselineskip
863 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Etapa 1
Preparación de acetato de 2-({3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}amino)-1,1-dimetil-2-oxoetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
864 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto del Ejemplo 722 (0,5 g, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) y acetato de 1-clorocarbonil-1-metiletilo (0,16 ml, 1,15 mmol). Después 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua y éter dietílico. El compuesto de la Etapa 1 se aisló como un sólido de color blanco (0,23 g, al 39%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 2,8 y 6,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,61 (s, 6H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,57 (1F), -116,00 (1F), -129,56 (1F) ppm. LC/MS, t_{r} = 5,65 minutos (acetonitrilo/agua al 5 a 95% durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC). ES-MS m/z 568
(M+H).
\newpage
Etapa 2
Preparación de N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroxi-2-metilpropanamida
865
El producto de la Etapa 1, (0,1 g, 0,17 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml), metanol (2 ml), y 2,5 N NaOH (1 ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se completó la reacción y los materiales orgánicos fueron retirados in vacuo. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con 6N HCl, los sólidos se suspendieron en agua, se filtraron y se lavaron con éter dietílico. El compuesto del título, se obtuvo como un polvo de color blanco (56 mg, al 61%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,75 (dq, J = 2,8, 4,4 y 9,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,8 y 6,8 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8 y 14,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,43 (s, 6H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,55 (1F), -115,95 (1F), -129,80 (1F) ppm. LC/MS, t_{r} = 5,34 minutos (acetonitrilo/agua al 
\hbox{5 a 95%
durante 5 minutos a 1 ml/min con detección de 254 nm, a 50ºC).
ES-MS  m/z  526 (M+H).}
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Ejemplo 725
866
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
Etapa 1
Preparación de ácido 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluorobenzoico
867
El compuesto del Ejemplo 604 (4,1 g, 8,5 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (30 ml), metanol (15 ml), agua (15 ml) y 2,5 N NaOH (6,8 mL, 17 mmol). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se completó la reacción y los materiales orgánicos fueron retirados. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con 3N HCl, los sólidos se suspendieron en agua, se filtraron y se lavaron con éter dietílico. El compuesto del título, se obtuvo como un polvo de color blanco y se utilizó sin una purificación adicional (4,4 g). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,00 (dd, J = 1,8 y 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,48 y 10 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8 y 14,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 10 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,08 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta -111,48 (1F), -115,96 (1F), -123,35 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 468,9987 (M+H calculado para C_{20}H_{14}BrF_{3}NO_{4} requiere 469,0086).
Etapa 2
Preparación de 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
868
Una disolución del producto de la Etapa 1, (0,5 g, 1,07 mmol) en N,N-dimetil formamida se enfrió a 0ºC. Se agregaron iso-butil cloroformiato (0,14 ml, 1,07 mmol) y N-metil morfolina (0,12 ml, 1,07 mmol). Después de 20 minutos, se agregó N,N-dimetilamina (2,0 M, 1,1 ml, 2,14 mmol) y la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada. Los elementos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron in vacuo. El semisólido resultante se trató con acetato de etilo y acetona para precipitar el compuesto del título, (90 mg, al 17%). ^{1}H NMR (400 MHz, dmso-d_{6}) \delta 7,67 (q, J = 8 y 14,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (td, J = 2,8 y 8,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) ppm. ^{19}F NMR (400 MHz, dmso-d_{6}) \delta -109,50 (1F), -113,63 (1F), -122,09 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 496,0570 (M+H calculado para C_{22}H_{19}BrF_{3}N_{2}O_{3} requiere 496,0558).
Ejemplo de referencia 726
869
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(1-glicoloil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 633 (180 mg, 0,43 mmol), acetoxiacetil cloruro (51 \muL, 0,47 mmol), trietilamina (119 \muL, 0,86 mmol) y tetrahidrofurano (3,0 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 20 minutos, ésta se completó por LC/MS. Se agregó NaOH (2,5 M, 2,24 mmol, 1,0 ml) y MeOH (2,0 ml) y se agitó durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener el compuesto del título (130 mg, al 64%) como un sólido de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 7,9 (d, J = 8,2, 1H), 7,6 (q, J = 8,5 y 6,9 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,9 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,1 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,9 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,2 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 475,1220 (M+H calculado para C_{24}H_{22}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 475,1231).
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Ejemplo de referencia 727
870
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 633 (200 mg, 0,48 mmol), acetato de 1-clorocarbonil-1-metiletilo (104,3 \muL, 0,72 mmol), trietilamina (133 \muL, 0,96 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 20 minutos, ésta se completó por LC/MS. Se agregó NaOH (2,5 M, 2,24 mmol, 1,5 ml) y MeOH (2,0 ml) y se agitó durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener un sólido de color blanco (240 mg, al 99%). ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 8,0 (d, J = 8,3, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 y 6,9 Hz, 1H), 7,3 (td, J = 2,5 y 7,8 Hz, 1H), 7,1 (td, J = 1,75 y 6,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,3 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,0 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 503,1561 (M+H calculado para C_{26}H_{26}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 503,1544).
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Ejemplo de referencia 728
871
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[1-(metoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]metil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 633 (200 mg, 0,48 mmol), metoxiacetil cloruro (66 \muL, 0,72 mmol), trietilamina (134 \muL, 0,96 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de 20 minutos de agitación a 25ºC, la reacción se completó mediante LC/MS. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener un sólido de color blanco (195 mg, al 83%). ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 8,0 (d, J = 8,0, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 y 6,7 Hz, 1H), 7,3 (td, J = 2,4 y 6,7 Hz, 1H), 7,1 (td, J = 1,88 y 6,6 Hz, 1H), 6,9 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,9 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,0 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 489,1387 (M+H calculado para C_{25}H_{24}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 489,1387).
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Ejemplo 729
872
5-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilindolina-1-carboxamida
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 633 (200 mg, 0,48 mmol), dimetilcarbamil cloruro (66 \muL, 0,72 mmol), trietilamina (133 \muL, 0,96 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de 5 minutos de agitación a 25ºC, la reacción se completó mediante LC/MS. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener un sólido de color blanco (198 mg, al 85%). ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 7,6 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,9 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,8 (s, 6H), 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 488,1548 (M+H calculado para C_{25}H_{24}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 488,1547).
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Ejemplo de referencia 730
873
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(1-glicoloil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]piridin-2(1H)-ona
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 88 (200 mg, 0,5 mmol), acetoxiacetil cloruro (59 \muL, 0,55 mmol), trietilamina (140 \muL, 1,0 mmol) y tetrahidrofurano (3,0 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 20 minutos, ésta se completó por LC/MS. Se agregó NaOH (2,5 M, 2,24 mmol, 1,0 ml) y MeOH (2,0 ml) y se agitó durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener el compuesto del título (200 mg, al 83%) como un sólido de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,9 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 y 6,6 Hz, 1H), 7,3 (dt, J = 2,4 y 7,2 Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,1 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,9 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,1 (t, J = 7,9 Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461,1088 (M+H calculado para C_{23}H_{20}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 461,1074).
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Ejemplo de referencia 731
874
Preparación de 3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(1-glicoloil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]piridin-2(1H)-ona
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 88 (200 mg, 0,50 mmol), acetato de 1-clorocarbonil-1-metiletilo (80 \muL, 0,55 mmol), trietilamina (140 \muL, 1,0 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de agitar la reacción a 25ºC durante 20 minutos, ésta se completó por LC/MS. Se agregó NaOH (2,5 M, 2,24 mmol, 1,5 ml) y MeOH (2,0 ml) y se agitó durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener el compuesto del título (136 mg, 55%) como un sólido de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,9 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 y 6,6 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 4,3 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,0 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 489,1376 (M+H calculado para C_{25}H_{24}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere
489,1387).
\newpage
Ejemplo de referencia 732
875
3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{[1-(metoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]metil}piridin-2(1H)-ona
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 88 (200 mg, 0,5 mmol), metoxiacetil cloruro (69 \muL, 0,75 mmol), trietilamina (139 \muL, 1,0 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de 20 minutos de agitación a 25ºC, la reacción se completó mediante LC/MS. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener un sólido de color blanco (195 mg, al 83%). ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 7,98 (d, J = 8,2, 1H), 7,9 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,0 (t, J = 7,9 Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461,1088 (M+H calculado para C_{23}H_{20}ClF_{2}N_{2}O_{4} requiere 461,1074).
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Ejemplo de referencia 733
876
5-{[3-Cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-N-dimetilindolina-1-carboxamida
Un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con varilla para agitación y entrada para nitrógeno se cargó con el compuesto del Ejemplo de referencia 88 (200 mg, 0,5 mmol), dimetilcarbamil cloruro (69 \muL, 0,75 mmol), trietilamina (139 \muL, 1,0 mmol) y tetrahidrofurano (4,0 ml). Después de 5 minutos de agitación a 25ºC, la reacción se completó mediante LC/MS. El compuesto se precipitó de la disolución. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para obtener un sólido de color blanco (188 mg, al 58%). ^{1}H NMR (400 MHz, (DMSO) \delta 7,9 (d, J = 8,1, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 y 6,6 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,8 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 7,8 Hz, H), 5,25 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,7 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,8 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 474,1387 (M+H calculado para C_{24}H_{23}ClF_{2}N_{3}O_{3} requiere 474,1391).
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Evaluación biológica Estudio de la p38 quinasa Clonación de la p38a humana
La región codificadora de la p38a humana del cDNA se obtuvo por amplificación por PCR del RNA aislado de la línea celular monocítica humana THP.1. La primera hebra de CDNA se sintetizó del RNA total como se describe a continuación: se templaron 2 \mug de RNA a 100 ng de iniciadores hexámeros aleatorios en 10 \mul de reacción por calentamiento a 70ºC durante 10 minutos seguido por 2 minutos sobre hielo. El cDNA luego se sintetizó mediante la adición de 1 \mul de RNAsin (Promega, Madison Wis.), 2 \mul de dNTP 50 mM, 4 \mul de tampón 5X, 2 \mul de DTT 100 mM y 1 \mul (200 U) de transcriptasa inversa Superscript II^{TM} AMV. El iniciador aleatorio, los reactivos dNTP y Superscript II^{TM} fueron comprados a Life-Technologies, Gaithersburg, Mass. La reacción se incubó a 42ºC durante 1 hora. La amplificación de la p38 del cDNA se realizó mediante alícuotas de 5 \mul de la reacción de transcriptasa inversa en 100 \mul de una reacción PCR que contenía lo siguiente: 80 \mul de dH.sub.2 O, 2 de \mul dNTP 50 mM, 1 \mul de cada uno de los iniciadores directos e inversos (50 pmol/\mul), 10 \mul de tampón 10X y 1 \mul de polimerasa Expand^{TM} (Boehringer Mannheim). Los iniciadores de la PCR incorporaron sitios Bam HI en los extremos 5' y 3' del fragmento amplificado, y fueron comprados a Genosys. Las secuencias de los iniciadores directos e inversos fueron 5'-GATCGAGGATTCATGTCT
CAGGAGAGGCCCA-3' y 5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3' respectivamente. La amplificación por PCR se llevó a cabo en un termociclador de DNA (Perkin Elmer) repitiendo 30 ciclos de 94ºC durante 1 minuto, 60ºC durante 1 minuto y 68ºC durante 2 minutos. Después de la amplificación, los iniciadores sobrantes y los dNTP no incorporados fueron eliminados del fragmento amplificado con una preparación Wizard^{TM} PCR (Promega) y digeridos con Bam HI (New England Biolabs). El fragmento digerido por Bam HI se ligó en plásmido de DNA pGEX 2T digerido por Bam HI (PharmaciaBiotech) utilizando T-4 DNA ligasa (New England Biolabs) como lo describe T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2^{a} ed. (1989). La reacción de ligación se transformó en células E. Coli DH10B químicamente competentes adquiridas en Life-Technologies siguiendo las instrucciones del fabricante. El plásmido de DNA se aisló de las colonias bacterianas resultantes utilizando un kit Promega Wizard^{TM} miniprep. Los plásmidos que contenían el fragmento Bam HI apropiado fueron secuenciados en un termociclador de DNA (Perkin Elmer) con Prism^{TM} (Applied Biosystems Inc.). Se identificaron los clones de DNA que codificaban ambas isoformas de p38a humanas (Lee et al. Nature 372, 739). Uno de los clones que contenían el cDNA para p38a-2 (CSB-2) insertado en el sitio de clonación del PGEX 2T, 3' de la región codificadora de GST fue designado pMON 35802. La secuencia obtenida para este clon es una combinación exacta del clon de cDNA enunciado por Lee et al. Este plásmido de expresión permite la producción de una proteína de fusión GST-p38a.
Expresión de la p38a humana
La proteína de fusión GST/p38a fue expresada del plásmido pMON 35802 en E. coli, cepa DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Durante toda la noche los cultivos se desarrollaron en caldo Luria (LB) que contenía 100 mg/ml de ampicilina. Al día siguiente, se inocularon 500 ml de LB nuevo con 10 ml de cultivo de la noche, y se cultivaron en un matraz de 2 litros a 37ºC con agitación constante hasta que el cultivo alcanzó una absorbancia de 0,8 a 600 nm. La expresión de la proteína de fusión fue inducida por la adición de isopropil b-D-tiogalactosidasa (IPTG) hasta una concentración final de 0,05 mM. Los cultivos se agitaron durante tres horas a temperatura ambiente, y las células se cosecharon por centrifugación. Los sedimentos celulares se almacenaron congelados hasta la purificación de la proteína.
Purificación de P38 quinasa-alfa
Todos los elementos químicos fueron de Sigma Chemical Co. a menos que se indique de otro modo. Se resuspendieron 20 gramos de sedimentos celulares de E. coli recolectados de cinco fermentaciones en matraces de 1 litro con agitación en un volumen de PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, Na.sub.2 HPO.sub.4 10 mM, KH.sub.2 PO.sub.4 1,8 mM, pH 7,3) hasta 200 ml. La suspensión celular se ajustó a DTT 5 mM con DTT 2 M y luego se dividió por igual en cinco tubos cónicos Falcon de 50 ml. Las células se sonicaron (Ultrasonics modelo W375) con una sonda de 1 cm (3 veces, 1 minuto)(pulsado) sobre hielo. El material celular lisado fue eliminado por centrifugación (12.000 x g, 15 minutos) y el sobrenadante clarificado se aplicó a resina glutation/sepharose (Pharmacia).
Cromatografía de afinidad en glutation-sepharose
Se agregaron 12 ml de una suspensión de glutation sepharose-PBS al 50% a 200 ml de sobrenadante clarificado y se incubó por lotes durante 30 minutos a temperatura ambiente. La resina fue recolectada por centrifugación (600 veces x g., 5 min.) y se lavó con 2 veces x 150 ml de PBS/Triton X-100 al 1%, seguido de 4 veces x 40 ml de PBS. Para escindin la p38 quinasa de la proteína de fusión GST-p38, la resina glutation-sepharose fue resuspendida en 6 ml de PBS que contenía 250 unidades de proteasa trombina (Pharmacia, actividad específica >7500 unidades/mg) y se mezcló suavemente durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina glutation-sepharose se eliminó por centrifugación (600 veces x g, 5 min.) y se lavó 2 veces x 6 ml con PBS. Las fracciones de lavado con PBS y el sobrenadante de digestión que contenía proteína p38 quinasa fueron combinados y ajustados a 0,3 mM PMSF.
Cromatografía de intercambio aniónico en columnas Mono Q
La p38 quinasa escindida con trombina se purificó adicionalmente por cromatografía de intercambio aniónico en sistema de FPLC. La muestra escindida con trombina se diluyó al doble con Tampón A (HEPES 25 mM, pH 7,5, beta-glicerofosfato 25 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%) y se inyectó sobre una columna de intercambio aniónico Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) equilibrada con Tampón A. La columna se eluyó con 160 ml de solución de NaCl/Tampón A 0,1 M-0,6 M en gradiente (caudal 2 ml/minuto). El pico de p38 quinasa, que se eluía a NaCL 200 mM se recolectó y se concentró a 3-4 ml con un concentrador Filtron 10 (Filtron Corp.)
Cromatografía de filtración en gel Sephacril S100
La muestra de p38 quinasa purificada en columnas Mono Q concentrada se purificó por cromatografía de filtración en gel (columna de Sephacril S100 Pharmacia HiPrep 26/60 equilibrada con Tampón B (HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%)). La proteína se eluyó de la columna con Tampón B a un caudal de 0,5 ml/minuto y se detectó proteína por absorbancia a 280 nm. Las fracciones que contenían p38 quinasa (detectada por electroforesis en gel de poliacrilamida en presencia de SDS) fueron combinadas y congeladas a -80ºC. Los rendimientos de la proteína purificada típicos de fermentaciones en matraces de 5 litros de E. coli con agitación fueron de 35 mg de p38 quinasa.
Ensayo in vitro
Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la p38 quinasa alfa humana utilizando dos métodos de ensayo in vitro. En el primer método, la p38 quinasa alfa humana activada fosforila un sustrato biotinilado, PHAS-I (proteína estable al ácido y al calor fosforilada inducible por insulina), en presencia de ^{32}P-ATP gamma (^{32}P-ATP). La PHAS-I fue biotinilada antes del ensayo y proporciona un medio para capturar el sustrato, el cual se fosforila durante el ensayo. La p38 quinasa fue activada por MKK6. Los compuestos se probaron en diluciones seriales 10 veces sobre el rango de 100 \muM a 0,001 \muM utilizando DMSO al 1%. Cada concentración de inhibidor se probó por triplicado.
Todas las reacciones fueron ejecutadas en placas de polipropileno de 96 pocillos. Cada pocillo de reacción contenía HEPES 25 mM pH 7,5, acetato de magnesio 10 mM y 50 \muM de ATP no rotulado. Fue necesaria la activación de p38 para lograr una señal suficiente en el ensayo. Se utilizó PHAS-I biotinilada a 1-2 \mug por 50 \mul de volumen de reacción, con una concentración final de 1,5 \muM. La p38 quinasa alfa humana activada se utilizó a 1 \mug por 50 \mul de volumen de reacción lo que representó una concentración final de 0,3 \muM. La ^{32}P-ATP gamma se utilizó para seguir la fosfoliración de PHAS-I. La ^{32}P-ATP tiene una actividad específica de 3000 Ci/mmol y se empleó a 1,2 \muCi por 50 \mul de volumen de reacción. La reacción siguió su curso durante una hora o durante toda la noche a 30ºC.
Después de la incubación, se transfirieron 20 \mul de la mezcla de reacción a una placa de filtro recubierta con estreptavidina de alta capacidad (matriz de estreptavidina SAM, Promega) prehumedecida con solución salina tamponada con fosfato. La mezcla de reacción transferida se puso en contacto con la membrana de estreptavidina de la placa Promega durante 1-2 minutos. Después de la captura de la PHAS-I biotinilada con ^{32}P incorporada, se lavó tres veces cada pocillo para quitar la ^{32}P-ATP no incorporada con NaCl 2M, tres lavados de NaCl 2M con fosfórico al 1%, tres lavados de agua destilada y finalmente un único lavado de etanol al 95%. Las placas de filtro se secaron con aire y se agregó 20 \mul de escintilante. Las placas se sellaron y contaron.
También se empleó un segundo formato de ensayo basado en la fosforilación de EGFRP (péptido receptor del factor de crecimiento epidérmico, 21 mer) inducida por p38 quinasa alfa en presencia de ^{33}P-ATP. Los compuestos se probaron en diluciones seriales 10 veces sobre el rango de 100 \muM a 0,001 \muM en DMSO al 1%. Cada concentración de inhibidor se probó por triplicado. Los compuestos fueron evaluados en volúmenes de reacción de 50 \mul en presencia de Hepes 25 mM pH 7,5, acetato de magnesio 10 mM, glicerol al 4%, albúmina de sueron bovino al 0,4%, DTT 0,4 mM, ATP no rotulado 50 \muM, 25 \mug de EGFRP (200 \muM) y 0,05 \muCi ^{33}P-ATP. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 0,09 \mug de GST-p38 quinasa alfa humana purificada, activada. La activación se llevó a cabo usando GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) durante una hora a 30ºC en presencia de ATP 50 \muM. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 150 \mul de AG 1 proporción x 8 de resina en tampón formato de sodio 900 mM, pH 3,0 (1 volumen de resina a 2 volúmenes de tampón). La mezcla se mezcló tres veces con pipeta y la resina se dejó asentar. Un total de 50 \mul del volumen principal de solución clarificada se transfirió desde los pocillos de reacción a 2 placas Microlite. Luego se agregaron 150 \mul de Microscint 40 a cada pocillo de la placa Microlite, y la placa se selló, se mezcló y se contó.
Los compuestos representativos que exhiben valores IC_{50} entre 1 y 25 \muM (ensayo de p38 quinasa alfa) son: Ejemplos y Ejemplos de referencia Nº 20, 22, 23, 39, 43, 44, 48, 50, 52, 53, 55, 57, 58, 62, 92, 115, 118, 136, 139, 141, 142, 149, 156, 157, 169, 174, 219, 220, 244, 245, 387, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 297, 300, 301, 302 304, 305, 309, 310, 311, 323, 360, 394, 403, 414, 415, 416, 418, 420, 444, 447, 449, 451, 452, 471, 485, 486, 496, 498, 499, 503, 506, 561, 569, 574, 575 y 576.
Los compuestos representativos que exhiben valores IC_{50} entre 25 y 100 \muM (ensayo de p38 quinasa alfa) son: Ejemplos y Ejemplos de referencia Nº 1, 25, 33, 35, 37, 42, 45, 47, 49, 119, 204, 308, 558, 560, 564, 565, 566, 568 y 577.
Los compuestos representativos que exhiben valores IC_{50} menores que 1 \muM (ensayo de p38 quinasa alfa) son: Ejemplos y Ejemplos de referencia Nº 6, 14, 8, 17, 10, 15, 4, 117, 161, 162, 165, 170, 171, 172, 173 176, 179, 217, 218, 219, 220, 221, 223, 225, 230, 231, 234, 235, 272, 273, 275, 276, 278, 280, 282, 286, 285, 290, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 320, 321, 322, 364, 366, 400, 402, 405, 421, 422, 423, 446, 448, 450, 458, 466, 467, 468, 469, 470, 481, 482, 483, 484, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 504, 521, 522, 523 557, 587, 589, 590, 591, 597, 609, 610, 613, 629, 642 y 643.
Los compuestos representativos que exhiben valores IC_{50} mayores que 100 \muM (ensayo de p38 quinasa alfa) son: Ejemplos y Ejemplos de referencia Nº 3, 11, 38, 56, 116, 121, 237, 236, 413, 497 y 578.
Ensayos de células FNT Método de aislamiento de células mononucleares de sangre periférica de seres humanos
Se recolectó sangre completa de seres humanos en tubos Vacutainer que contenían EDTA como anticoagulante. Se formó cuidadosamente una capa de muestra de sangre (7 ml) sobre 5 ml de medio de aislamiento de células PMN (Robbins Scientific) en un tubo centrífugo de fondo redondo de 15 ml. La muestra se centrífugo a 450-500 veces x g durante 30-35 minutos en un rotor oscilante a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, la banda superior de células se quitó y se lavó 3 veces con PBS sin calcio ni magnesio. Las células se centrifugaron a 400 veces x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las células se resuspendieron en medio libre de suero con macrófagos (Gibco BRL) a una concentración de 2 millones de células/mi.
Estimulación por LPS de PBM humanas
Las células de PBM (0,1 ml, 2 millones/ml) se coincubaron con 0,1 ml de compuesto (10-0,41 \muM, concentración final) durante 1 hora en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano. Los compuestos se disolvieron en DMSO inicialmente y se diluyeron en TCM para obtener una concentración final de DMSO al 0,1%. Luego se agregó LPS (Calbiochem, 20 ng/ml, concentración final) a un volumen de 0,010 ml. Los cultivos se incubaron durante toda la noche a 37ºC. Después se retiraron los sobrenadantes y se probaron mediante la técnica de ELISA respecto del FNT-a e IL1-b. La viabilidad se analizó utilizando MTS. Después de recolectar 0,1 ml de sobrenadante, se agregó 0,020 ml de MTS al 0,1 ml de células remanentes. Las células se incubaron a 37ºC durante 2-4 horas, luego se midió la O.D. a 490-650 nM.
Mantenimiento y diferenciación de la línea celular de linfoma histiocítico humano U937
Las células U937 (ATCC) se propagaron en RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%, 100 IU/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM (Gibco). Cincuenta millones de céulas en 100 ml de medio fueron inducidas a diferenciación monocítica terminal por 24 horas de incubación con 20 ng/ml de forbol 12-miristato 13-acetato (Sigma). Las células se lavaron por centrifugación (200 veces x g durante 5 min.) y se resuspendieron en 100 ml de medio nuevo. Después de 24-48 horas, las células fueron cosechadas, centrifugadas y resuspendidas en medio de cultivo a 2 millones de células/ml.
Estimulación por LPS de la producción de FNT por células U937
Las células U937 (0,1 ml, 2 millones/ml) se incubaron con 0,1 ml de compuesto (0,004-50 \muM, concentración final) durante 1 hora en placas de microtitulación de 96 pocillos. Los compuestos se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO y se diluyeron en medio de cultivo para producir una concentración final de DMSO de 0,1% en el ensayo celular. Luego se agregó LPS (E coli, 100 ng/ml, concentración final) a un volumen de 0,02 ml. Después de 4 horas de incubación a 37ºC, la cantidad de FNT-alfa liberado en el medio de cultivo se cuantificó mediante la técnica de ELISA. La potencia inhibidora se expresa como IC50 (\muM).
Ensayo en ratas
La eficacia de los compuestos novedosos para bloquear la producción de FNT también se evaluó utilizando un modelo basado en ratas inducidas con LPS. En este modelo se utilizaron ratas macho Harlen Lequis [Sprague Dawley Co.]. Cada rata pesaba aproximadamente 300 g y se sometió a ayuno durante toda la noche anterior a la prueba. La administración del compuesto fue típicamente por vía oral (cebadura) (si bien en algunas ocasiones también se empleó administración intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) de 1 a 24 horas antes de la inducción con LPS. A las ratas se les administró 30 \mug/kg de LPS [salmonella tifosa, Sigma Co.] por vía intravenosa a través de la vena del rabo. La sangre fue recolectada mediante punción cardíaca 1 hora después de la inducción con LPS. Las muestras de suero se almacenaron a -20ºC hasta el análisis cuantitativo de FNT-alfa mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción ("ELISA") [Biosource]. En Perretti, M., et al., Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874 se establecen detalles adicionales del ensayo.
Ensayo en ratones Modelo de producción de FNT-alfa inducido con LPS en ratones
El FNT alfa fue inducido en ratones hembra BALB/c de 10-12 semanas de edad por inyección en la vena del rabo con 100 ng de lipopolisacárido (de S. Tifosa) en 0,2 ml de solución salina. Una hora más tarde a los ratones se les extrajo sangre del seno retroorbital y las concentraciones de FNT en suero de sangre coagulada fueron cuantificadas mediante la técnica de ELISA. Típicamente, los niveles pico de FNT en suero oscilaron entre 2-6 ng/ml una hora después de la inyección de LPS.
Los compuestos ensayados fueron administrados a ratones en ayuno por vía oral (cebadura) como suspensión en 0,2 ml de metilcelulosa al 0,5% y Tween 20 al 0,025% en agua 1 hora o 6 horas antes de la inyección de LPS. Mediante el protocolo de 1 hora se evaluó la potencia del compuesto en niveles de plasma Cmax mientras que con el protocolo de 6 horas se estimó la duración de la acción del compuesto. Se determinó la eficacia en cada punto de tiempo como la inhibición porcentual de los niveles de FNT en suero en relación con los ratones a los que se había inyectado LPS que sólo recibieron el vehículo.
Inducción y evaluación de artritis inducida por colágeno en ratones
Se indujo artritis en ratones de acuerdo con el procedimiento establecido en J. M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199 (1984). Específicamente, se indujo artritis en ratones macho DBA/1 de 8 a 12 semanas de edad por inyección de 50 \mug de colágeno de pollo tipo II (CII) (provisto por Dr. Marie Griffiths, Univ. of UTA, Salt Lake City, Utah) en adyuvante completo de Freund (Sigma) el día 0 en la base del rabo. El volumen de inyección fue de 100 \mul. El día 21 se inyectó a los animales con 50 \mug de CII en adyuvante incompleto de Freund (volumen 100 \mul). Cada semana se evaluó a los animales varias veces para detectar signos de artritis. Los animales que presentaban enrojecimiento o hinchazón en las patas se consideraron artríticos. Se llevó a cabo una puntuación de las patas artríticas de acuerdo con el procedimiento establecido en Wooley et al., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15:180 (1983). La calificación de la gravedad se efectuó utilizando un puntaje de 1 a 3 por cada pata (puntaje máximo de 12/ratón). Los animales que mostraron cierto enrojecimiento o hinchazón de los dedos o de la pata recibieron un puntaje de 1. Una inflamación masiva de toda la pata o su deformidad se puntuó como 2. El anquilosamiento de las articulaciones recibió un puntaje de 3. Los animales fueron evaluados durante 8 semanas. Se utilizaron de 8 a 10 animales por grupo.
La invención y el modo y proceso de hacerla y de utilizarla se describen ahora con términos tan abarcativos, claros, concisos y exactos que permitan a un experto en esta técnica realizar y utilizar dicha invención.

Claims (30)

1. Un compuesto de la fórmula:
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877 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R_{5} es heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que el heteroarilo y los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1-}C_{4} alquilo, H, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7} o -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}); o
R_{5} es
878
X_{1} se selecciona independientemente entre -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquil(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7}, -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}), CO_{2}R-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -SO_{2}NR_{6}R_{7}; en los que los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
X_{2}, X_{a}, X_{b}, X_{c}, X_{d} y X_{e} se seleccionan independientemente entre -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7},
-NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, H, OH, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7}, -N(R)C(O)-alcoxi (C_{1}-C_{6}), CO_{2}R-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -SO_{2}NR_{6}R_{7}; donde los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
Y, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, y Y_{4} se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo, carboxaldehído, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, CN, alcanolilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo y carboxilo;
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, tiohidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, SH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al cual se acoplan forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, dihidroxialquilo C_{1}-C_{4} o halógeno; y
R, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R_{5} es
879
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que
X_{a} es hidrógeno;
dos de X_{b}, X_{c}, y X_{d} son hidrógeno y el otro es -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}); en los que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}; o
R_{6}, R_{7} y el nitrógeno al que se acoplan forman un anillo morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o halógeno; y
X_{e} es hidrógeno, metilo, alcoxi C_{1}-C_{2} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que
X_{b} es -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7} o R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-; en el que
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{7} es OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alcanoilo C_{1}-C_{6}, en el que los grupos alquilo y alcanoilo están sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que
X_{a} es halógeno o metilo;
X_{b} es H, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7} o -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
X_{c} es -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, halógeno, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}), N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}) o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o halógeno;
X_{d} es hidrógeno; y
X_{e} es H, metilo, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o N(alquilo C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que
X_{1} es OH, halógeno, CF_{3}, alquilo, OCF_{3}, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en los que cada uno de los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con -NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno; y
X_{2}, X_{a}, X_{b}, X_{c}, X_{d}, y X_{e} se seleccionan independientemente entre H, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo, OCF_{3}, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en los que cada uno de los grupos heteroarilo y heterocicloalquilo anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
R_{5} es un grupo heteroarilo o heteroarilalquilo, en el que cada heteroarilo es pirazolilo, imidazolilo, furanilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indolon-2-ilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo o indolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustitido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, -NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalcoxi, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R)C(O)NR_{6}R_{7} o -N(R)C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6}); en los que
R_{6} y R_{7} son independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, OH, hidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, tiohidroxi C_{1}-C_{6} alquilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}-alquilo, piridilalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilalcanoilo C_{1}-C_{6}, en los que cada uno de los anteriormente mencionados no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperazinilalquilo C_{1}-C_{6}, OH, SH, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquil)(alquilo), -O-alcanoilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} u OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que
Y_{2}, Y_{4}, y Y son independientemente halógeno; y
Y_{1} y Y_{3} son ambos hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que
X_{1} es metilo, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o -(alquilo C_{1}-C_{4})-morfolinilo;.y
X_{2} es H, metilo, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(O)NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo o-(alquil C_{1}-C_{4})-morfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que
R_{5} es piridilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidinilalquilo C_{1}-C_{6} o pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, -(alquil C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
880
en la que
Z_{5} es hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7} o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
881
en la que
Z_{5} es hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})-, -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7} o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
882
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
883
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
884
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
885
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
886
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
887
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
888
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que
R_{5} es de la fórmula:
889
en la que
Z_{10} es H o metilo; y
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Z_{20} es -(alquilo C_{1}-C_{4})-C(O)NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), dihidroxi C_{1}-C_{4} alquilo, OH, halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), OCF_{3}, -NR_{6}R_{7}, R_{6}R_{7}N-(alquilo C_{1}-C_{6})- o -C(O)NR_{6}R_{7}, en el que
R_{6} y R_{7}, en cada aparición, son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, OH, SH o alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (-)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1-(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida o su sal farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (+)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1-(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida o su sal farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-bencil-4-(benciloxi)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-(benciloxi)-3-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-4-[(3-clorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-acetil-4-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-acetil-1-(2-clorofenil)-4-hidroxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-(benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida;
3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo;
3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida;
2-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida;
1-[2-(aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-[3-(bromometil)bencil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-[4-(bromometil)bencil]-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-[4-(aminometil)bencil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-diflurobencil)oxi]-1-[4-(hidroximetil)bencil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-diflurobencil)oxi]-1-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencil]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-diflurobencil)oxi]-6-metil-1-{4-[(metilamino)metil]bencil}piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-diflurobencil)oxi]-1-(4-hidroxibencil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxipiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)benzamida;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)benzamida;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
4-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-hidroxibenzamida;
metil-4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzoato;
3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-[3-(aminometil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroximetil)bencil]oxi}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-4-{[4-fluoro-2-(hidroximetil)bencil]oxi}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[3-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1 H)-ona;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,2-dimetilbenzamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-2-metilbenzamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2-metilbenzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metil-4-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,6-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(4-fluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{2,4-difluoro-6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]fenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-bencil-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-(2-metil-4-vinilfenil)piridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1,2-dihidroxietil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(hidroximetil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de 3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-{5-[(isopropilamino)metil]-2-metilfenil}-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metilfenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzoato de metilo;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-metilbenzamida;
hidrocloruro de 1-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida;
2-({[3-cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-il]oxi}metil)-5-fluorobenzonitrilo;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona;
4-(benciloxi)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-[(metilamino)carbonil]benzoato de metilo;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-N-metilbenzamida;
(-)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida;
(+)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-clorobenzamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(H)-il]-4-metilbenzamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-N,N-dimetilbenzamida;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluorobenzoato de metilo;
4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}benzamida;
4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamida;
4-{[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida;
3-[3-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzamida;
1-(4-aminobencil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-(3-aminobencil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
N-(4-([3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acetamida;
N-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}fenil)acetamida;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N,N-dimetilbencenosulfonamida;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]metil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,4-dimetilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-(hidroximetil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilbenzamida;
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(hidroximetil)-N-metilbenzamida;
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N,N'-dimetiltereftalamida;
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-4-metiltereftalamida;
4-(aminocarbonil)-2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de metilo;
2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N1,N1,N4-trimetiltereftalamida;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1,2-dihidroxietil)-2,6-difluorofenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
1-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]isoftalamida;
1-[3,5-bis(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
hidrocloruro de 1-(5-amino-2-fluorofenil)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona;
4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida;
3-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-4-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-metilpiridin-2(1H)-ona; y
3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]benzoato de etilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 25, para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por FNT, una enfermedad mediada por p38 quinasa, inflamación o artritis.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 26, para uso en el tratamiento del dolor.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 26, para uso en el tratamiento de trastornos pulmonares.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 28, para uso en el tratamiento de asma o enfermedad inflamatoria pulmonar crónica.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, el asma o la enfermedad inflamatorio pulmonar crónica.
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