CN116444493A - 含双并环类衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

含双并环类衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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俞文胜
金芳芳
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Abstract

本发明涉及含双并环类衍生物、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为生物调节剂在制备治疗自身免疫疾病、慢性炎性疾病、急性炎症性疾病、自身炎性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维变性疾病、代谢疾病、癌症、肿瘤、白血病和淋巴瘤的药物中的应用，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含双并环类衍生物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含双并环类衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
MK2(MAPK activated protein kinase 2，MAPK激活蛋白激酶2)是一种蛋白激酶，作为经典炎症信号转导途径MAPK的重要下游分子，调控炎症因子的表达。细胞受炎性刺激后，激活的p38 MAPK蛋白磷酸化并活化MK2，导致MK2底物TTP磷酸化，促进促炎细胞因子mRNA的稳定性，从而提高炎症细胞因子的蛋白表达水平。
在小鼠关节炎模型和骨关节炎病人软骨细胞中，MK2都表现激活状态，通过遗传学或者药理学手段抑制p38-MK2通路均可以抑制炎症因子表达水平，说明MK2参与介导了关节炎的炎症调控。p38-MK2抑制剂有望治疗复发、难治、对现有疗法响应差的类风湿性关节炎病人。
目前全球仅Aclaris Therapeutics公司的p38-MK2抑制剂ATI-450进入类风湿性关节炎临床IIb，初步临床实验结果表明ATI-450在类风湿性关节炎病人中安全耐受，药效出众持续。其他在临床的MK2抑制剂还有BMS公司的CC-99677和Moerae Matrix的MMI-0100，均可直接抑制MK2的活性，与ATI-450机制不同。
现已公开的p38-MK2(或MK2)抑制剂专利申请包括：Aclaris Therapeutics专利(WO-2012078684，WO-2013086208，WO-2014197846，WO-2021022186，WO-2012078687，WO2012078673，WO2012078674)；BMS专利(WO-2020236636，WO-2018170199，WO-2016044463，WO-2018170201，WO-2018170200，WO-2018170203，US20210198276，US20210139501，US20200148701，US20200102326)；Moerae Matrix专利(WO-2016112292，WO-2016145234，US-10336788，WO-2014040074，WO-2018231722，WO-2012142320，WO-2016033432，WO-2013134636，WO-2011149964)等。
p38-MK2抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。p38-MK2抑制剂为复发、难治、对现有疗法响应差的类风湿性关节炎病人提供了更安全更有效的治疗方法；p38-MK2抑制剂具有广谱抑炎效果(TNF/IL-6/IL-1)，理论上可以用于治疗多种炎症疾病和自身免疫疾病；p38-MK2抑制剂为小分子抑制剂，相比与大分子药物如TNF单抗具有口服便利、病人依从性好等优势，同时p38-MK2抑制剂临床未见有JAK抑制剂毒副作用如感染、肿瘤、血栓、心脏毒性等报道。因此，研发新型的p38-MK2抑制剂有巨大的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I-1)所示的化合物结构如下：
其中：
M1选自C、CH、N或不存在；
M2选自C、CH、N或不存在；
M3选自C、CH、N或不存在；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
优选地，环B选自5元杂芳基、6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基或5-6元杂芳基并苯基；
更优选地，环B选自5元杂芳基；
L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRcc(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n(CH2)n1NRcc-、-(CH2)nNRcc(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nNRccC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRcc-和-(CH2)nNRccS(O)m-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n2-、-(CH2)n2C(O)(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2C(O)NRc1(CH2)n3-、-(CH2)n2(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2O(CH2)n3-、-(CH2)n2O(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2S(CH2)n3-、-(CH2)n2S(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2(CH2)n3NRc1-、-(CH2)n2NRc1(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2NRc1C(O)-、-(CH2)n2P(O)p1Ra1-、-(CH2)n2S(O)m1-、-(CH2)n2S(O)m1NRc1-和-(CH2)n2NRc1S(O)m1-；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Ra与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L2与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rb与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n4为0、1、2、3或4；
优选地，
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L3与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rc与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
y为0～6的整数；
z为0～6的整数；
e为0～6的整数；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；
n2为0、1、2或3；
n3为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
m1为0、1、2或3；
p1为0、1、2或3。
在本发明优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(I)所示：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRcc(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n(CH2)n1NRcc-、-(CH2)nNRcc(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nNRccC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRcc-和-(CH2)nNRccS(O)m-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n2-、-(CH2)n2C(O)(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2C(O)NRc1(CH2)n3-、-(CH2)n2(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2O(CH2)n3-、-(CH2)n2O(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2S(CH2)n3-、-(CH2)n2S(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2(CH2)n3NRc1-、-(CH2)n2NRc1(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2NRc1C(O)-、-(CH2)n2P(O)p1Ra1-、-(CH2)n2S(O)m1-、-(CH2)n2S(O)m1NRc1-和-(CH2)n2NRc1S(O)m1-；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Ra与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L2与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rb与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n4为0、1、2、3或4；
优选地，
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L3与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rc与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
y为0～6的整数；
z为0～6的整数；
e为0～6的整数；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；
n2为0、1、2或3；
n3为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
m1为0、1、2或3；
p1为0、1、2或3。
在本发明优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(XIII)所示：
其中：
M1选自C、CH、N或不存在；
M2选自C、CH、N或不存在；
M3选自C、CH、N或不存在；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRcc(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n(CH2)n1NRcc-、-(CH2)nNRcc(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nNRccC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRcc-和-(CH2)nNRccS(O)m-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L3选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n2-、-(CH2)n2C(O)(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2C(O)NRc1(CH2)n3-、-(CH2)n2(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2O(CH2)n3-、-(CH2)n2O(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2S(CH2)n3-、-(CH2)n2S(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2(CH2)n3NRc1-、-(CH2)n2NRc1(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2NRc1C(O)-、-(CH2)n2P(O)p1Ra1-、-(CH2)n2S(O)m1-、-(CH2)n2S(O)m1NRc1-和-(CH2)n2NRc1S(O)m1-；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，L1与Ra链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，L1与Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Ra与Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rc链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6桥环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhORgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4S(O)Rgg、-(CReeRff)n4SRgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg、-(CReeRff)n4S(O)NRhhRgg、-(CReeRff)n4SNRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6桥环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0～6的整数；
y为0～6的整数；
z为0～6的整数；
e为0～6的整数；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；
n2为0、1、2或3；
n3为0、1、2或3；
n4为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
m1为0、1、2或3；
p1为0、1、2或3；
所述的不为
在本发明优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(III)、(III-1)、(III-2)或(III-3)所示：
在本发明更优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(III-4)或(III-5)所示：
在本发明更优选的实施方案中，本发明所述的环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，环A选自C6--12芳基；
和/或
优选地，环A选自3-7元单环杂环基、6-12元双环杂环基、5-6元单环杂芳基或7-10元双环杂芳基；
更优选地，环A选自吡啶酮、咪唑、
在本发明更优选的实施方案中，本发明所述的环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，环B选自3-7元单环杂环基、6-12元双环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或7-14元杂芳基并环；
更优选地，环B选自5元单环含氮杂芳基、6元单环含氮杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基或5-6元杂芳基并苯基；
进一步优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基、吡啶并环戊烯基、吡啶、噻唑、吡唑，吡啶并吡咯酮、吡啶并呋喃酮、吡啶并环丁砜、
更进一步优选地，环B选自噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、嘧啶基、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基、吡啶并环戊烯基、吡啶基、吡啶并吡咯酮、吡啶并呋喃酮或吡啶并环丁砜。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的环B选自5元杂芳基；优选噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基。
在本发明进一步优选的实施方案中，当环A为吡啶酮时，环B不为嘧啶。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(IV)所示：
M1、M2、M3、M4各自独立地选自C或N；且当M2、M3或M4各自独立的选自N时，R2、R3或R4不存在；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
优选地，当M1和M2均为N，且R1为R3和R4不同时为氢。
在本发明进一步优选的实施方案中，M1、M2、M3、M4各自独立地选自C或N；且当M2、M3或M4各自独立的选自N时，R2、R3或R4不存在；
R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg；所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg；所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
n4为0、1、2、3或4；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
优选地，当M1和M2均为N，且R1为R3和R4不同时为氢。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(VII)所示：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成C3-8环烷基、含1-3个N、O、或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O、或S原子的5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、含1-3个N、O、或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O、或S原子的5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C5-8环烷基、5-8元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成 任选地可进一步被氘、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基中的一个或多个所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(VII-1)或(VII-2)所示：
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRcc(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n(CH2)n1NRcc-、-(CH2)nNRcc(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nNRccC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRcc-和-(CH2)nNRccS(O)m-；
优选地，L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CRaaRbb)nO-、-O(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS-、-S(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n1NRcc-、-NRcc(CRaaRbb)n1-或-NRccC(O)-；
更优选地，L1选自键、-CH2-、-OCH2-、-OCD2-、-NH-、-C(O)NH-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-NH-CH2-或
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基和C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(XII-A)、(XII-B)或(XII-E)所示：
其中：
X1选自N或者CRa5；
X3选自N或者CRb1；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4或Ra5各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa或Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb1和Rb2取代基链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc1、Rc2或Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc1和Rc2取代基链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc1和Rb2取代基链接形成3-12元杂环基或5-14元杂芳基，所述3-12元杂环基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rda、Rdb、R’da或R’db各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻的或者不相邻的Rda、Rdb、R’da和R’db链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rdc或Rdd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rdc和Rdd链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2、R3或R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的R2、R3和R4链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0、1或2；
n5’为0、1或2；
n5和n5’不同时为0；
n7为0、1、2或3；
n8为0、1、2或3；
所述的不为
在本发明进一步优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(XIII-A)所示：
其中：
X1选自N或者CRa5；
X2选自N或者CR2；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4或Ra5各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa或Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb2或Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc1、Rc2或Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc1和Rc2取代基链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6桥环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhORgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4S(O)Rgg、-(CReeRff)n4SRgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg、-(CReeRff)n4S(O)NRhhRgg、-(CReeRff)n4SNRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6桥环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2、R3或R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的R1、R2、R3和R4链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n4为0、1、2、3或4。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述化合物进一步如通式(XII-A-1)、(XII-A-2)、(XII-B-1)、(XII-B-2)、(XII-E-1)或(XII-E-2)所示：
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb与Rc链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、5-10元桥环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基或-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、C1-6烷基、5-10元桥环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n4为0、1、2、3或4。
优选地，
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb1、Rb2、Rb3、Rc1、Rc2及Rc3各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的Rda、Rdb、R’da、R’db、Rdc及Rdd各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的R2、R3及R4各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明所述的R2选自卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R2选自卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
进一步优选地，R2选自卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；
更进一步优选地，R2选自氟。
本发明进一步提供一种通式(M-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
所述X1、X3、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Raa、Rbb、Rb2、Rb3、Rc1、Rc2及Rc3如上所述。
本发明进一步提供如上所述的通式(XII-A)化合物或其立体异构体及其要学上可接受的盐，其特征在于，包含如下步骤：
通式(M-1)与通式(M-2)反应，得到通式(XII-A)所示的目标化合物；
所述X1、X3、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Raa、Rbb、Rb2、Rb3、Rc1、Rc2、Rc3、Rda、Rdb、R’da、Rdc、Rdd、R3、R4、n5及n5’如上所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；进一步地所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，在组合物中所占的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选10％～50％，更进一步优选15-40％，更进一步优选20-30％，更进一步优选20-25％(以药物组合物总重计)。
本发明进一步涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗p38激酶介导的疾病药物中的应用。
本发明进一步涉及所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗自身免疫疾病、代谢疾病和肿瘤等的药物中的应用，自身免疫疾病选自慢性炎性疾病、急性炎症性疾病、自身炎性疾病及动脉粥样硬化等；代谢性疾病选自糖尿病及纤维变性疾病等；肿瘤选自白血病及淋巴瘤等。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗自身免疫疾病、代谢疾病和肿瘤等的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明所述化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物；其中自身免疫疾病选自慢性炎性疾病、急性炎症性疾病、自身炎性疾病及动脉粥样硬化等；代谢性疾病选自糖尿病及纤维变性疾病等；肿瘤选自白血病及淋巴瘤等。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与p38激酶介导的疾病有关的状况。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至8个碳原子的烷基，进一步优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价烷基，其中烷基如上所定义。例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。亚烷基链与分子其余部分及与基团的连接点可经由该链内的一个碳或任何两个碳。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的烯基，更优选含有2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基，最优选2至4个碳原子的烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚烯基”是指烯基的一个氢原子进一步被取代形成的二价烯基，其中烯基如上所定义例如：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。亚烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的炔基，更优选含有2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基，最优选2至4个碳原子的炔基。例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚炔基”是指炔基的一个氢原子进一步被取代形成的二价炔基，其中炔基如上所定义。例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等。亚炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元或5至14元，更优选为7至10元或5至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基、等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚环烷基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价环烷基，其中，亚环烷基是任选取代的或非取代的，环烷基定义如上所述。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧、C(O)或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至6个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括单环杂环基、螺杂环基或稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡啶酮基、吡喃基、四氢噻喃二氧化物基、等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为8至12元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为8至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为4元/5元、5元/5元、5元/6元、6元/6元6元/7元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基亚烷基”是指杂环基与亚烷基相连形成“杂环基-亚烷基-”，其中的杂环基或烷基可以是任选取代的或非取代的，杂环基和亚烷基的定义如上所述。
术语“亚杂环基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂环基，其中，亚杂环基可以是任选取代的或非取代的，杂环基定义如上所述。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5-6元单环杂芳基或8-12元双环杂芳基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选四氮唑基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。
所述双环杂芳基非限制性实例包括：
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。所述卤代烷基非限制性实例包括：三氟甲基、-CH2CF3、
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基羰基”或“酰基”指(烷基)-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“乙酸乙酯”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“TEA”指三乙胺。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“DCC”指二环己基碳二亚胺。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代氯仿(CDCl3)或氘水(D2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体及实施例中纯化化合物采用的硅胶柱色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非特别说明，本发明实施例中，HPLC手性拆分条件和HPLC手性分析条件中的流动相中的比值为体积比。
中间体1
2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮a(200mg,0.8mmol，其合成方法参考WO2014197846A1)，2-(氯甲基)-3,5-二氟-吡啶(157mg,0.96mmol)，碳酸钾(276mg,1.99mmol)和18-冠-6(21mg,0.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。反应加热至60℃搅拌16小时。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮b(301mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):378.1[M+H]+.
第二步
将2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮b(301mg,0.8mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(117mg,0.88mmol)溶解于异丙醇(6mL)中，反应加热至60℃搅拌16小时。冷却至室温，反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体1(190mg)，产率：57.9％。
MS m/z(ESI):412.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.07-8.13(m,1H),7.69(s,1H),6.80(s,1H),5.48(s,2H),1.98(s,3H),1.96(s,3H).
中间体2
2’-乙酰基-3-氯-4-羟基-5’,6-二甲基-2H-[1,4’-联吡啶]-2-酮
中间体2的制备方法参考WO2014197846A1进行合成。
MS m/z(ESI):293.0[M+H]+.
中间体3
2',3-二氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将a(10g，40mmol)溶解在二氯乙烷(600mL)和异丙醇(400mL)的混合液中。反应液加热到60℃，向反应液中分批加N-氯代丁二酰胺(6.4g，50mmol)，反应在60℃下继续搅拌2小时。反应液浓缩，向残余物中加入异丙醇(50mL)，混合液在60℃下搅拌1小时。混合液冷却，过滤，滤饼用异丙醇洗涤。滤饼干燥得到产物2',3-二氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体3(8.0g)，产率：71％。
MS m/z(ESI):285.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.52(s,1H),7.64(s,1H),6.17(d,1H),1.97(s,3H),1.86(s,3H).
中间体4
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2'-(三丁基甲锡烷基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
氮气保护下，将中间体1(500mg，1.21mmol)，六正丁基二锡(1.06g，1.82mmol)，氯化锂(51mg，1.21mmol)，三环己基膦(68mg，0.24mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(111mg，0.12mmol)分散到1,4-二氧六环(8mL)中。反应加热至130℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2'-(三丁基甲锡烷基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体4(400mg)，产率：49.4％。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.40(d,1H),7.32(td,1H),7.12(s,1H),6.35(s,1H),5.39(d,2H),2.07(s,3H),1.92(s,3H),1.71–1.42(m,6H),1.31(h,6H),1.13(t,6H),0.96–0.83(m,9H).
中间体5
(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)硼酸
第一步
将4-溴噻唑-2-羧酸5A(1g,4.81mmol)溶解于甲醇(10mL)中，室温下向反应液中缓慢滴加氯化亚砜(1.72g，14.42mmol)。滴加完成后，反应加热至50℃,搅拌3.5小时。反应恢复至室温，直接浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物4-溴噻唑-2-羧酸甲酯5B(1.02g)，产率：95.6％。
MS m/z(ESI):222.1,224.1[M+H]+.
第二步
将4-溴噻唑-2-羧酸甲酯5B(970mg,4.37mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，冷却至0℃。向反应液中滴加甲基溴化镁(3M,4.37mL)，恢复至室温，继续搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵(15mL)溶液，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，残余物用用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2-(4-溴噻唑-2-基)丙烷-2-醇5C(805mg,)，产率：83.0％。
MS m/z(ESI):222.1,224.1[M+H]+.
第三步
将2-(4-溴噻唑-2-基)丙烷-2-醇5C(100mg,0.45mmol)，联硼酸频那醇酯(137.2mg,0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20.6mg,0.02mmol)，2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(25.8mg,0.05mmol)和醋酸钾(88.4mg,0.9mmol)溶解于无水1，4-二氧六环(9mL)中，氮气置换1分钟，反应加热至110C搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液浓缩，残余物经反相HPLC(甲酸体系)制备得到标题产物(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)硼酸中间体5(65mg)，产率：77.2％。
MS m/z(ESI):188.1[M+H]+.
中间体6
2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将中间体3(350mg,1.23mmol)，2-(1-氯乙基)-3,5-二氟-吡啶(218mg,1.23mmol)，碳酸钾(509mg,3.68mmol)和18-冠-6醚(324mg,1.23mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌。反应加热至60℃搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，有机相用水洗涤2次，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体6(280mg)，产率：53.5％。
MS m/z(ESI):426.0[M+H]+.
中间体7
2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(10.04g,70.66mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中，冷却至-78C。向反应液中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,71mL)。反应在-78℃下搅拌1小时。向反应液中滴加2，2，2-三氘乙酰氯(2.88g,35.33mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应在-78℃下搅拌16小时。冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)，用稀盐酸调节pH至弱酸性。有机相分离，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2,2-二甲基-6-(2-羰基丙基-3,3,3-d3)-4H-1,3-二噁英-4-酮7-A(2.66g)，产率：40％。
MS m/z(ESI):188.1[M+H]+.
第二步
将2,2-二甲基-6-(2-羰基丙基-3,3,3-d3)-4H-1,3-二噁英-4-酮7-A(2.66g,14.21mmol)和2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶(2.63g,18.47mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)中。反应加热至90℃搅拌2小时。向反应液中加入浓硫酸(1.06mL)，反应在90℃下继续搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用冰水打浆得到产物2'-氯-4-羟基-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7-B(2.66g)，产率：73.9％。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+.
第三步
将2'-氯-4-羟基-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7-B(500mg,1.97mmol)，2-(氯甲基)-3,5-二氟-吡啶(419mg,2.56mmol)，碳酸钾(544mg,3.94mmol)和18-冠-6(521mg,1.97mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应加热至60℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入水(20mL),水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7-C(660mg)，产率：87.9％。
MS m/z(ESI):381.1[M+H]+.
第四步
将2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7-C(651mg,1.71mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(251mg,1.88mmol)溶解于异丙醇(2mL)中。反应加热至60℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体7(560mg)，产率：78.9％。
MS m/z(ESI):415.0[M+H]+.
中间体8
2',3,5'-三氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2,2-二甲基-6-(2-羰基丙基)-4H-1,3-二噁英-4-酮(2.26g，12.3mmol)和2,5-二氯-4-氨基吡啶8-A(1g，6.13mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中。反应液加热至100℃搅拌3小时。向反应体系中加入浓硫酸(842mg，8.59mmol)，并继续在100℃下搅拌2小时。浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得产物2',5'-二氯-4-羟基-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8-B(700mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI):271.0[M+H]+.
第二步
将2',5'-二氯-4-羟基-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8-B(400mg，1.48mmol)、2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(313mg，1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(509mg，3.69mmol)和18-冠醚-6(585mg，2.21mmol)。反应液加热至70℃搅拌4小时。向反应液加入饱和氯化钠(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2',5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8-C(500mg)，产率：85％。
MS m/z(ESI):398.0[M+H]+.
第三步
将2',5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8-B(120mg，0.301mmol)溶于异丙醇(2mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(45mg，0.331mmol)。反应液于60℃下搅拌4小时。将反应液浓缩得粗品,粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2',3,5'-三氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体8(83mg)，产率：63％
MS m/z(ESI):431.9[M+H]+.
实施例1
3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶
-4-基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮1a(8.16g,57.40mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中，冷却至-78℃。向反应液中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,63mL)，滴加完成后，反应在-78℃搅拌1小时。向反应液中滴加环丙基甲酰氯(3g,28.70mmol,2.60mL)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应在-78℃搅拌16小时。冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，并用稀盐酸调节pH至弱酸性，有机相分离，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物6-(2-环丙基-2-羰基乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮1b(2.93g)，产率：48％。
MS m/z(ESI):211.1[M+H]+.
第二步
将6-(2-环丙基-2-羰基乙基)-2,2-二甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮1b(700mg,3.33mmol)和2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶(617mg,4.33mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，反应加热至90℃搅拌3.5小时。向反应液中加入浓硫酸(0.25mL)，反应在90℃搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，经反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物2'-氯-6-环丙基-4-羟基-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1c(318mg)，产率：34.5％。
MS m/z(ESI):277.1[M+H]+.
第三步
将2'-氯-6-环丙基-4-羟基-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1c(318mg,1.15mmol)，2-(氯甲基)-3,5-二氟-吡啶(226mg,1.38mmol)，碳酸钾(397mg,2.87mmol)和18-冠-6(30mg,0.11mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应加热至60℃搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2'-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1d(380mg)，产率：81％。
MS m/z(ESI):404.1[M+H]+.
第四步
将2'-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1d(150mg,0.37mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(148mg,0.41mmol)和双三苯基膦二氯化钯(26mg,0.04mmol)溶解于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气置换2分钟。反应用微波加热至130℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩。残余物用四氢呋喃(3mL)溶解，并滴加稀盐酸(2M，1mL)反应至原料完全水解。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2'-乙酰基-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1e(90mg)，产率：58.9％。
MS m/z(ESI):412.1[M+H]+.
第五步
将2'-乙酰基-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1e(90mg,0.22mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(32mg,0.24mmol)溶解于异丙醇(2mL)中，反应加热至60℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2'-乙酰基-3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1f(90mg)，产率：92％。
MS m/z(ESI):446.1[M+H]+.
第六步
将2'-乙酰基-3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1f(90mg,0.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(72mg,0.61mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应加热至50℃搅拌16小时。向反应液中加入水(10mL)，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得到粗产品(E)-3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1g(80mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):501.1[M+H]+.
第七步
将(E)-3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1g(80mg,0.16mmol)，2-羟基-2-甲基丙脒盐酸(33mg,0.24mmol)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应加热至75℃搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤液经反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮1(55mg)，产率：63.8％。
MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),8.62(d,1H),8.24(d,1H),8.15-8.05(m,1H),6.47(s,1H),5.53(d,2H),5.24(s,1H),2.13(s,3H),1.53(d,6H),1.36-1.23(m,1H),1.02-0.93(m,1H),0.92-0.81(m,1H),0.75-0.63(m,2H).
实施例1的拆分
(S)-3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
将实施例1(40mg,0.074mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物1-1(16.0mg，R.T＝3.263min)，产率：39.2％；1-2(17.6mg，R.T＝5.040min)，产率：43.2％。
实施例1-1：MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
实施例1-2：MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例2
4-氯-5-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮
第一步
将2,4-二溴-5-甲基吡啶2a(3.8g,15.14mmol)溶解于水合肼(13.28mL,363mmol)中搅拌。反应加热至70℃搅拌18小时。浓缩反应液，得到粗品化合物2-溴-4-肼基-5-甲基吡啶2b(3g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):202.0[M+H]+.
第二步
将2-溴-4-肼基-5-甲基吡啶2b(3g,14.85mmol)和2,3-二氯-4-羰基-丁-2-烯酸(2.51g,14.85mmol)溶解于乙酸(6mL)中。反应加热至100℃搅拌2小时。反应液浓缩，向残余物加入乙酸乙酯和甲醇，有固体析出。过滤收集固体，为目标化合物。滤液浓缩，残余物用反相柱(甲酸体系)分离纯化，所得产物与滤饼合并，共得到化合物2-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮2c(2.7g)，产率：54.3％。
MS m/z(ESI):335.9[M+H]+.
第三步
氮气保护下，将2-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮2c(1.8g,5.37mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.13g,5.91mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(377mg,0.537mmol)溶解于1，4-二氧六环(20mL)溶液中。反应加热至110℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩得粗品。粗品用硅胶色谱法(洗脱剂体系B)分离纯化得到化合物2-(2-乙酰基-5-甲基吡啶-4-基)-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮2d(650mg)，产率：40.6％。
MS m/z(ESI):298.0[M+H]+.
第四步
将2-(2-乙酰基-5-甲基吡啶-4-基)-4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮2d(0.24g,0.805mmol)，(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(168mg,1.02mmol)和碳酸铯(525mg,1.61mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应加热至70℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，有机相用水和饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩。粗品用硅胶色谱法(洗脱剂体系B)分离纯化得到化合物2-(2-乙酰基-5-甲基吡啶-4-基)-4-氯-5-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮2e(80mg)，产率：24.43％。
MS m/z(ESI):407.1[M+H]+.
第五步
将2-(2-乙酰基-5-甲基吡啶-4-基)-4-氯-5-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮2e(80mg，0.197mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35mg,0.295mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应液加热至60℃搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，有机相用水，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得粗品。粗品用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解，并加入2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐(14mg,0.136mmol)和碳酸钾(82mg,0.590mmol)。反应加热至75℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物4-氯-5-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮2(52mg)，产率：52.0％
MS m/z(ESI):499.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,1H),8.79(s,1H),8.62(s,1H),8.53(d,1H),8.23(d,1H),8.20(s,1H),8.01(t,1H),5.32(s,2H),5.24(s,1H),2.19(s,3H),1.53(s,6H).
实施例3
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(5-甲基-5-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
氮气保护下，将3-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮3a(1g，5.97mmol，其制备方法参考CN109824591)溶解于四氢呋喃(25mL)中。反应液在0℃下搅拌，并滴加甲基溴化镁(1M，四氢呋喃溶液，5.97mL，5.97mmol)。滴加完成后，反应液缓慢升温至室温，并在室温下搅拌2小时。向反应液加入乙二胺四乙酸钠(10％溶液，5mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩。粗品用硅胶色谱法(洗脱剂体系B)分离纯化得到化合物3-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇3b(950mg)，产率：86.7％。
MS m/z(ESI):184.1[M+H]+.
第二步
氮气保护下，将3-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇3b(950mg，5.17mmol)，三丁基锡烷(3.01g，10.35mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(363mg,0.517mmol)溶解于1，4-二氧六环(10mL)溶液中。反应加热至120℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩得粗品。粗品用硅胶色谱法(洗脱剂体系B)分离纯化得到化合物5-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-醇3c(1.8g)，产率：79.4％。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
第三步
氮气保护下，将3c(300mg，0.685mmol)，中间体1(282mg，0.685mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(48mg,0.068mmol)溶解于1，4-二氧六环(5mL)溶液中。反应加热至120℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩得粗品。粗品用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(5-甲基-5-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮3(250mg)，产率：69.6％。
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),8.77(s,1H),8.61(d,1H),8.36(dd,1H),8.14–8.06(m,2H),6.81(s,1H),5.49(s,2H),5.26(d,1H),3.01(dd,1H),2.89(dd,1H),2.14(t,2H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.48(d,3H).
实施例4
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶4a(800mg,5.21mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下向反应液中加入3-氯过氧苯甲酸(1.59g,7.81mmol,纯度：85％)。反应恢复至室温搅拌16小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物1-氧化-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶4b(876mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):170.1[M+H]+.
第二步
将1-氧化-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶4b(876mg,5.16mmol)溶解于乙酸(2mL)中，向反应液中加入乙酸酐(1.58g,15.49mmol)，反应加热至80℃搅拌16小时。反应液直接浓缩得到粗产品产物2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯4c(1.09g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):212.1[M+H]+.
第三步
将2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯4c(1.09g,5.15mmol)和氢氧化锂(123mg,5.15mmol)溶解于甲醇(3.00mL)和水(1.00mL)混合溶剂中。反应在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇4d(876mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):170.1[M+H]+.
第四步
将2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酚4d(653mg,3.85mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，冰浴下向反应液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.96g,4.62mmol)，恢复至室温，搅拌2小时。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2-氯-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮4e(580mg)，产率：89％。
MS m/z(ESI):168.1[M+H]+.
第五步
将2-氯-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮4e(300mg,1.79mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，冰浴下向反应液中加入甲基溴化镁(1M,2.7mL)。反应恢复至室温，搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇4f(210mg)，产率：47.9％。
MS m/z(ESI):184.1[M+H]+.
第六步
将2-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇4f(176mg,0.96mmol)，六丁基二锡(667mg,1.15mmol)，三亚苄基丙酮二钯(44mg,0.05mmol)，三环己基膦(32mg,0.12mmol)和氯化锂(244mg,5.75mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气置换。反应加热至120℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物7-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇4g(210mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):436.1,438.1,440.1[M+H]+.
第七步
氮气保护下，将2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体1(30mg,0.07mmol)，7-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酚4g(32mg,0.07mmol)和双三苯基膦二氯化钯(5mg,0.007mmol)溶解于1,4-二氧六环(0.8mL)中，反应加热至120℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到标题产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮4(13mg)，产率：34％。
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
实施例4的拆分
(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((R)-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢
-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((S)-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((S)-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((R)-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例4(36mg)经反相HPLC纯化(甲酸体系)分离得到4-a(12.2mg，RT＝1.95min)
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.61(d,1H),8.29-8.23(m,2H),8.14-8.05(m,1H),7.80(d,1H),6.82(s,1H),5.49(s,2H),5.11(s,1H),3.00-2.90(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.12(t,2H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.46(s,3H).
和4-b(12.3mgRT＝2.005min)；
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.61(d,1H),8.28-8.21(m,2H),8.14-8.04(m,1H),7.80(d,1H),6.82(s,1H),5.49(s,2H),5.13(s,1H),3.03-2.91(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.17-2.07(m,2H),2.06(s,3H),1.98(s,4H),1.49(s,3H).
4-a(12.2mg)经手性拆分(OD柱)得到实施例4-1(5.5mg,R.T＝4.550min)，产率：45％；和实施例4-2(5.9mg，R.T＝5.583min)，产率：48％。
实施例4-1：MS m/z(ESI):525.1[M+H]+；
实施例4-2：MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
4-b(12.3mg)经手性拆分(OD柱)得到实施例4-3(4.7mg，R.T＝3.280min)，产率：38％；和实施例4-4(4.9mg,，R.T＝4.283min)，产率：40％。
实施例4-3：MS m/z(ESI):525.1[M+H]+；
实施例4-4：MS m/z(ESI):525.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件(4-a)：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件(4-a)：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
HPLC手性拆分条件(4-b)：
HPLC手性分析条件(4-b)：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例5
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮1a(6.77g,47.6mmol)溶解于四氢呋喃(45mL)中，冷却至-78℃，向反应液中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,53mL)，滴加完成后，反应在-78℃搅拌1小时。向反应液中滴加三氟乙酸酐(5g,23.81mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，反应在-78℃搅拌16小时。冰浴下向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，反应液过滤，滤液经反相HPLC制备分离(碳酸氢铵体系)得到产物2,2-二甲基-6-(3,3,3-三氟-2-羰基丙基)-4H-1,3-二噁英-4-酮5b(1.2g)，产率：21％。
MS m/z(ESI):256.1[M+18]+.
第二步
将2,2-二甲基-6-(3,3,3-三氟-2-羰基丙基)-4H-1,3-二噁英-4-酮5b(1.2g,5.04mmol)和2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶(862mg,6.05mmol)溶解于1,4-二氧六环(15mL)中，反应加热至90℃搅拌3.5小时。向反应液中加入浓硫酸(0.38mL)，反应在90℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(15mL)，经反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物2'-氯-4-羟基-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5c(640mg)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI):305.1[M+H]+.
第三步
将2'-氯-4-羟基-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5c(350mg,1.15mmol)，2-(氯甲基)-3,5-二氟-吡啶(226mg,1.38mmol)，碳酸钾(397mg,2.87mmol)和18-冠-6(30mg,0.11mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应加热至60℃搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5d(430mg)，产率：86.7％。
MS m/z(ESI):432.1[M+H]+.
第四步
将2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5d(160mg,0.37mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(148mg,0.41mmol)和双三苯基膦二氯化钯(26mg,0.04mmol)溶解于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气置换2分钟。反应用微波加热至130℃搅拌5小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用四氢呋喃(3mL)溶解，并滴加稀盐酸(2M，0.5mL)反应至原料完全水解。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5e(95mg)，产率：58.4％。
MS m/z(ESI):440.1[M+H]+.
第五步
将2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5e(95mg,0.22mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(32mg,0.24mmol)溶解于异丙醇(2mL)中，反应加热至60℃搅拌3小时。冷却至室温，反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5f(93mg)，产率：90.8％。
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.
第六步
将2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5f(93mg,0.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(72mg,0.61mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应加热至50℃搅拌16小时。冷却至室温，向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到粗产品(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5g(86mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):529.1[M+H]+.
第七步
将(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5g(86mg)，2-羟基-2-甲基丙脒盐酸(34mg,0.24mmol)和碳酸钾(45mg,0.33mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应加热至75℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液经反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5'-甲基-6-(三氟甲基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮5(60mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):568.1[M+H]+.
实施例6
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(7-乙基-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2-氯-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮4e(300mg,1.79mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，冰浴下向反应液中加入甲基溴化镁(1M,2.7mL)。反应恢复至室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇6a(156mg)，产率：44％。
MS m/z(ESI):198.0[M+H]+.
第二步
将2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇6a(190mg,0.96mmol)，六丁基二锡(667mg,1.15mmol)，三亚苄基丙酮二钯(45mg,0.05mmol)，三环己基膦(32mg,0.12mmol)和氯化锂(244mg,5.75mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气置换。反应加热至120℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物7-乙基-2-(三丁基甲锡烷基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇6b(235mg)，产率：54％。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
第三步
氮气保护下，将2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体1(30mg,0.07mmol)，7-乙基-2-(三丁基甲锡烷基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇6b(32mg,0.07mmol)和双三苯基膦二氯化钯(5mg,0.007mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中。反应加热至120℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到标题产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(7-乙基-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮6(10mg)，产率：27％。
MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
实施例6的拆分
(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((R)7-乙基-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((S)7-乙基-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-
基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((S)7-乙基-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-((R)7-乙基-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例6(粗品80mg)经反相HPLC纯化(甲酸体系)分离得到6-a(21.0mg，RT＝2.047min)和6-b(17.0mgRT＝2.119min)。
6-a:
MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.62(d,1H),8.25(d,2H),8.16-8.09(m,1H),7.80(d,1H),6.83(s,1H),5.50(s,2H),4.96(s,1H),2.98-2.91(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.07(s,3H),2.03-1.83(m,5H),1.75-1.65(m,1H),0.87(t,3H).
6-b：
MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.61(d,1H),8.27-8.23(m,2H),8.16-8.06(m,1H),7.80(d,1H),6.83(s,1H),5.49(d,2H),4.96(s,1H),3.01-2.90(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.06(s,3H),2.04-1.95(m,5H),1.74-1.64(m,1H),0.90(t,3H).
6-a(21.0mg)经手性拆分(OJ柱)得到实施例6-1(8.4mg，R.T＝3.423min)，产率：40.0％；实施例6-2(9.1mg，R.T＝4.870min)，产率：43.3％。
实施例6-1：MS m/z(ESI):539.1[M+H]+；
实施例6-2：MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
6-b(17.0mg)经手性拆分(OD柱)得到实施例6-3(7.1mg，R.T＝3.083min)，产率：41.8％；实施例6-4(7.2mg，R.T＝3.837min)，产率：42.4％。
实施例6-3：MS m/z(ESI):539.1[M+H]+；
实施例6-4：MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件(6-a)：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OJ-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件(6-a)：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 OJ-H 20mmID*250mmL
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
HPLC手性拆分条件(6-b)：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件(6-b)：
实施例7
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基环丙基)嘧啶-4-
基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将1-羟基环丙烷-1-羧酸7a(5g，48.98mmol)溶解到醋酸酐(50mL)中。反应加热至140℃搅拌1小时。将反应液浓缩，向其中加入水(10mL)，反应加热至80℃搅拌10分钟。将反应液冻干得到产物1-乙酰氧基环丙烷-1-甲酸7b(6.60g)，产率：93.5％。
MS m/z(ESI):145.0[M+H]+.
第二步
向1-乙酰氧基环丙烷-1-甲酸7b(6.10g，42.32mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(309mg，4.23mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。搅拌下向反应液滴加草酰氯(8.06g，63.49mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物使用四氢呋喃(20mL)溶解，冰浴下将该溶液滴加到氨的甲醇溶液(7M,26.36mL)中。反应在冰浴下搅拌1小时反应液过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物1-氨基甲酰环丙基乙酸酯7c(5.00g)，产率：94.6％。MS m/z(ESI):144.1[M+H]+.
第三步
冰浴下将三氯乙酰氯(8.28g，45.52mmol)滴加到三乙胺(8.43g，83.46mmol)和1-氨基甲酰环丙基乙酸酯7c(5.43g，37.93mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。反应在室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲基叔丁基醚(30mL)，有大量白色固体析出。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物1-氰基环丙基乙酸酯7d(3.20g)，产率：67.4％。
MS m/z(ESI):126.0[M+H]+.
第四步
将1-氰基环丙基乙酸酯7d(450mg，3.60mmol)溶解到盐酸甲醇溶液(4M,20mL)中。反应在室温下搅拌16小时。反应液浓缩，室温下将残余物溶解到氨气甲醇溶液(7M,20mL)中。反应在室温下搅拌16小时。将反应液浓缩，得到产物1-羟基环丙烷-1-碳杂氧杂脒7e(300mg)，产率：83.3％。
MS m/z(ESI):101.1[M+H]+.
第五步
将1-羟基环丙烷-1-碳杂氧杂脒7e(316mg，3.16mmol)，3-氯-4-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲氧基]-1-[2-[(E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰]-5-甲基-4-吡啶基]-6-甲基-吡啶-2-酮7f(100mg，0.21mmol，其制备方法参考WO2014197846进行合成)，和碳酸钾(88mg，0.63mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应加热至75℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液使用反相HPLC制备分离(甲酸体系)分离得到标题产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基环丙基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7(1mg)，产率：0.9％。
MS m/z(ESI):512.1[M+H]+.
实施例8
3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-
基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2'-乙酰基-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体2(240mg,0.82mmol)，2-(1-氯乙基)-3,5-二氟吡啶(175mg,0.98mmol)，碳酸钾(283mg,2.05mmol)和18-冠-6(22mg,0.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应加热至60℃搅拌16小时。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物2'-乙酰基-3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8b(230mg)，产率：64％。
MS m/z(ESI):434.1[M+H]+.
第二步
将2'-乙酰基-3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8b(230mg,0.53mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(190mg,1.59mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应加热至50℃搅拌16小时。向反应液中加入水(15mL)，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得到粗产品3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8c(259mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):489.1[M+H]+.
第三步
将3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8c(259mg,0.53mmol)，2-羟基-2-甲基丙脒盐酸(110mg,0.79mmol)和碳酸钾(220mg,1.59mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应加热至75℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液经反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮8(170mg)，产率：60％。MS m/z(ESI):528.1[M+H]+.
实施例8的拆分
(S)-3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮，(S)-3-氯-4-((S)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮，(R)-3-氯-4-((R)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
将实施例8(170mg,0.32mmol)经HPLC手性拆分(OD柱)得到实施例8-a(68mg，R.T＝2.947min)，产率：40％；实施例8-b(72mg，R.T＝7.260min)，产率：42.4％。
实施例8-a：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.94(m,1H),8.85(s,1H),8.68(d,1H),8.60(d,1H),8.27-8.20(m,1H),8.11-8.03(m,1H),6.67(d,1H),6.14-6.02(m,1H),5.25(s,1H),2.08(d,3H),1.94(d,3H),1.74(d,3H),1.59-1.47(m,6H).
实施例8-b：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.94(m,1H),8.85(s,1H),8.68(d,1H),8.60(d,1H),8.26-8.21(m,1H),8.07(m,1H),6.67(d,1H),6.13-6.02(m,1H),5.25(d,1H),2.08(d,3H),1.94(d,3H),1.74(d,3H),1.57-1.48(m,6H).
实施例8-a(68mg,0.13mmol)经SFC手性拆分得到实施例8-1(25mg,RT＝2.384min)，产率：37％；实施例8-2(23.3mg,RT＝3.249min)，产率：34％。
实施例8-1：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
实施例8-2：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
实施例8-b经SFC手性拆分得到实施例8-3和实施例8-4
实施例8-3：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
实施例8-4：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝20/80
流速 8mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝20/80
流速 0.5mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
SFC手性拆分条件：
SFC手性分析条件：
实施例9
3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将3-溴-5-氟吡啶甲酸9a(300mg，1.36mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入浓硫酸(1.34g，13.6mmol)。反应液于70℃下搅拌1小时。反应液浓缩，向残余物加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物3-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯9b(266mg)，产率：84％
MS m/z(ESI):233.9[M+H]+.
第二步
将3-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯9b(250mg，1.07mmol)，环丙基三氟硼酸钾(315mg，2.14mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(87mg，0.107mmol)和碳酸铯(697mg，2.14mmol)溶于1，4-二氧六环/水(v/v＝4:1,2mL)中，氮气保护下将反应加热至105℃搅拌8小时。向反应液加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并,干燥,浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱(洗脱剂体系B)分离，得到产物3-环丙基-5-氟吡啶甲酸甲酯9c(124mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):196.0[M+H]+.
第三步
将3-环丙基-5-氟吡啶甲酸甲酯2c(140mg，0.71mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入硼氢化钠(81mg，2.13mmol)。反应液于25℃下搅拌4小时。反应液浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物(3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲醇9d(108mg)，产率：90％。
MS m/z(ESI):168.0[M+H]+.
第四步
冰浴下将(3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲醇9d(100mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入氯化亚砜(142mg，1.2mmol)。反应液于25℃下搅拌4小时。将反应液浓缩得粗品,粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2-(氯甲基)-3-环丙基-5-氟吡啶9e(111mg)，产率：81％
MS m/z(ESI):186.0[M+H]+.
第五步
将2'-乙酰基-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体2(120mg，0.41mmol)、2-(氯甲基)-3-环丙基-5-氟吡啶9e(91mg，0.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(141mg，1.03mmol)和18-冠醚-6(162mg，0.62mmol)。反应液加热至70℃搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2'-乙酰基-3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮9f(129mg)，产率：71％。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
第六步
将2'-乙酰基-3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮9f(100mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(109mg，0.92mmol)。反应液于50℃下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物(E)-3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮9g(105mg)，产率：92％。
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
第七步
将(E)-3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮9g(100mg，0.20mmol)、碳酸钾(83mg，0.60mmol)和2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐(33mg，0.24mmol，其制备方法参考WO2014197846)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。氮气保护下将反应加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮9(84mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.41(d,1H),8.24(d,1H),7.44(dd,1H),6.85(s,1H),5.57(s,2H),5.25(s,1H),2.23–2.14(m,1H),2.10(s,3H),1.98(s,3H),1.53(d,6H),1.11–1.02(m,2H),0.91–0.83(m,2H).
实施例9的拆分
(S)-3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例9(48mg,0.09mmol)通过手性拆分(OD柱)得到实施例9-1(20.1mg，R.T＝3.267min，产率：41.9％)和实施例9-2(21.2mg，R.T＝6.290min，产率：44.1％)，
实施例9-1：MS m/z(ESI):536.1[M+H]+；
实施例9-2：MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例10
3-氯-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-2'-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
氮气保护下，将4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮10a(1.0g,7.99mmol)和(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺(3mL)置于反应封管。反应加热至150℃搅拌72小时。反应液冷至室温，并搅拌12小时。将反应液用硅胶色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮10b(1.2g)，产率：60％。
MS m/z(ESI):252.1[M+H]+.
第二步
将4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮10b(0.1g,0.398mmol)和4,6-二氯-3-甲基哒嗪(193mg,1.19mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)，加入碳酸铯(389mg,1.19mmol)。反应加热至120℃搅拌过夜。向反应液加入乙酸乙酯，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用硅胶色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2'-氯-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮10c(110mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):377.2[M+H]+.
第三步
氮气保护下，将2'-氯-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮10c(0.4g,1.06mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入双三苯基磷二氯化钯(75mg,0.106mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(0.96g,2.65mmol)。反应用微波加热至130℃搅拌2小时。将反应液冷至室温，经硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，所得残留物重新溶于四氢呋喃(6mL)，加入盐酸(1M，2mL)。反应在室温下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，干燥，浓缩。用硅胶色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2'-乙酰基-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮10d(320mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):385.1[M+H]+.
第四步
将2'-乙酰基-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮10d(100mg,0.260mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(38mg,0.286mmol)溶于异丙醇(5mL)，置于反应封管。反应加热至60℃搅拌3小时。反应液冷至室温，浓缩，用硅胶色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2'-乙酰基-3-氯-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮10e(92mg)，产率：84％。
MS m/z(ESI):419.1[M+H]+.
第五步
将2'-乙酰基-3-氯-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮10e(80mg,0.191mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(34mg,0.287mmol)，反应加热至55℃搅拌18小时，将反应液氮气吹扫浓缩一半，加入2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐(40mg,0.287mmol)和碳酸钾(79mg,0.573mmol)，反应加热至75℃搅拌18小时。反应液冷至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型HPLC分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-4–(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-2'–(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5',6二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮10(62mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI):513.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,1H),8.81(s,1H),8.60(s,1H),8.56(d,1H),8.23(d,1H),8.01(m,1H),6.95(t,1H),6.31(s,1H),5.27(s,1H),4.72(d,2H),2.09(s,3H),1.85(s,3H),1.52(d,6H).
实施10的拆分
(S)-3-氯-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例10(25mg,0.049mmol)通过手性拆分(OD柱)得到实施例10-1(9mg，R.T＝3.650min，产率：36％)和实施例10-2(19.2mg，R.T＝7.133min，产率：36％)。
实施例10-1：MS m/z(ESI):513.1[M+H]+；
实施例10-2：MS m/z(ESI):513.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
实施例11
3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将2-氯-5-碘吡啶-4-胺11a(2.0g，7.86mmol)、环丙基三氟硼酸钾(1.38g，9.43mmol)、三环己基膦(440mg，1.57mmol)、磷酸钾(3.33g，15.7mmol)和醋酸钯(176mg，0.79mmol)溶于甲苯/水(v:v＝10:1,33mL)中，氮气保护下将反应加热至130℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物2-氯-5-环丙基吡啶-4-胺11b(800mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):169.0[M+H]+.
第二步
将2,2-二甲基-6-(2-羰基丙基)-4H-1,3-二噁英-4-酮(874mg，4.74mmol)和2-氯-5-环丙基吡啶-4-胺11b(800mg，4.74mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中。反应液加热至95℃搅拌4小时。向反应体系中加入浓硫酸(652mg，6.64mmol)，并继续在95℃下搅拌2小时。浓缩有机溶剂，加入水(15mL)，固体析出，抽滤得产物2'-氯-5'-环丙基-4-羟基-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11c，产率：85％。
MS m/z(ESI):277.0[M+H]+.
第三步
将2'-氯-5'-环丙基-4-羟基-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11c(400mg，1.45mmol)、2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(284mg，1.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入碳酸钾(499mg，3.61mmol)和18-冠醚-6(572mg，2.17mmol)。反应液加热至70℃搅拌4小时。向反应液加入饱和氯化钠(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物2'-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11d(584mg)，产率：85％。
MS m/z(ESI):404.0[M+H]+.
第四步
将2'-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11d(480mg，1.19mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(515mg，1.43mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(84mg，0.12mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下将反应加热至130℃搅拌3小时。反应液用硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，加入盐酸溶液(1M，2mL，in 1,4-dioxane)，反应于室温搅拌1小时。向反应液加入饱和氯化钠(15mL)，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物2'-乙酰基-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11e(363mg)，产率：74％。
MS m/z(ESI):412.1[M+H]+.
第五步
将2'-乙酰基-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11e(300mg，0.73mmol)溶于异丙醇(3mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(102mg，0.76mmol)。反应液于60℃下搅拌4小时。反应液浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物2'-乙酰基-3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11f(230mg)，产率：70％
MS m/z(ESI):446.1[M+H]+.
第六步
将2'-乙酰基-3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11f(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(107mg，0.90mmol)。反应液于55℃下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离，得到产物(E)-3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11g(95mg)，产率：84％。
MS m/z(ESI):501.1[M+H]+.
第七步
将(E)-3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11g(95mg，0.19mmol)、碳酸钾(79mg，0.59mmol)和2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐(39mg，0.28mmol，其制备方法参考WO2014197846)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。氮气保护下将反应加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮11(60mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,1H),8.65(s,1H),8.61(d,1H),8.55(s,1H),8.20(d,1H),8.10(td,1H),6.85(s,1H),5.49(s,2H),2.02(s,3H),1.53(d,6H),1.52–1.48(m,1H),1.09(m,1H),1.03–0.92(m,2H),0.87–0.76(m,1H).
实施例11的拆分
(S)-3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-5'-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例11(54mg,0.10mmol)通过手性拆分(OD柱)得到实施例11-1(22.4mg，R.T＝3.663min，产率：41.5％)和实施例11-2(19.2mg，R.T＝8.890min，产率：35.6％)，
实施例11-1：MS m/z(ESI):540.1[M+H]+；
实施例11-2：MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝20/80
流速 8mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例12
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基环丁基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7f(50mg，0.11mmol)，碳酸钾(44mg，0.32mmol)和1-羟基环丁烷-1-碳杂氧杂脒盐酸盐(14mg，0.14mmol，其制备方法参考WO2006106812A1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。氮气保护下将反应加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，粗品用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基环丁基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮12(24mg)，产率：43％。
MS m/z(ESI):526.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,1H),8.86(s,1H),8.63(s,1H),8.61(d,1H),8.26(d,1H),8.14–8.07(m,1H),6.84(s,1H),5.67(s,1H),5.49(d,2H),2.71–2.58(m,2H),2.36–2.24(m,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.95–1.80(m,2H).
实施例12的拆分
(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基环丁基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基环丁基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例12(23mg,0.044mmol)通过手性拆分(OD柱)得到实施例12-1(9.4mg，R.T＝4.140min，产率：41％)和实施例12-2(8.6mg，R.T＝14.873min，产率：37％)。
实施例12-1：MS m/z(ESI):526.1[M+H]+；
实施例12-2：MS m/z(ESI):526.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H 4.6mmID*150mmL
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例13
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2'-(2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
室温下将氧杂环丁烷-3-腈(0.6g,7.22mmol)溶于乙醇(10mL)，加入50％的羟胺水溶液(525mg,7.94mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应液有大量固体析出。将反应液浓缩后所得残留物用甲基叔丁基醚/乙醇(10mL/2mL)打浆纯化，过滤，得到产物N'-羟基氧杂环丁烷-3-羧酰亚胺酰胺13b(660mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI):117.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),5.45(s,2H),4.69–4.53(m,4H),3.70–3.54(m,1H).
第二步
将N'-羟基氧杂环丁烷-3-甲脒13b(0.4g,3.44mmol)溶于乙酸(6mL)，加入乙酸酐(527mg,5.17mmol)和10％的钯/碳(60mg)，氢气置换三次。反应在氢气氛围下25℃油浴加热搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤，浓缩，加入乙醇溶解(4mL)，搅拌下加入甲基叔丁基醚(12mL)，有固体析出，打浆半小时，过滤产物N-(亚氨基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺13c(0.462g)，产率：84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(brs,2H),4.69(dtd,4H),4.04(ddt,1H),1.67(d,3H).
第三步
将3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7f(0.12g,0.253mmol)和N-(亚氨基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺(108mg,0.758mmol)和碳酸钾(140mg,1.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。反应升温至75℃搅拌过夜。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型薄层色谱板纯化(洗脱体系A)得标题化合物(50mg)，产率：39％。
MS m/z(ESI):511.8[M+H]+.
实施例13的拆分
(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2'-(2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2'-(2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例13(50mg，0.098mmol)经手性拆分(OD柱)得到13-1(20mg，R.T＝7.027min)，产率：40％；13-2(18mg，R.T＝10.417min)，产率：36％。
实施例13-1：MS m/z(ESI):511.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝5.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.31(dd,J＝19.5,11.1Hz,1H),6.43(s,1H),5.38(d,J＝37.1Hz,2H),5.16(t,J＝6.1Hz,1H),5.12–4.99(m,3H),4.68–4.52(m,1H),2.20(s,3H),2.01(s,3H).
实施例13-2：MS m/z(ESI):511.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.75(s,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J＝19.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(s,1H),5.43(s,2H),5.16(s,1H),5.12–4.94(m,3H),4.60(s,1H),2.20(s,3H),2.01(s,3H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例14
3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将5-溴-3-氟吡啶甲酸14a(2g，9.09mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入浓硫酸(4.46g，45.5mmol)。反应液于70℃下搅拌2小时。反应液浓缩，向残余物加入饱和氯化钠(40mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯14b(2g)，产率：94％
MS m/z(ESI):233.9[M+H]+.
第二步
将5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯14b(1g，4.27mmol)，环丙基三氟硼酸钾(930mg，8.55mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(349mg，0.427mmol)和碳酸铯(2.78g，8.55mmol)溶于甲苯/水(5:1,12mL)中。氮气保护下将反应加热至105℃搅拌8小时。向反应液加入饱和氯化钠(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物5-环丙基-3-氟吡啶甲酸甲酯14c(425mg)，产率：51％。
MS m/z(ESI):196.0[M+H]+.
第三步
将5-环丙基-3-氟吡啶甲酸甲酯14c(425mg，2.18mmol)溶于甲醇(7mL)中，搅拌下加入硼氢化钠(247mg，6.53mmol)。反应液于25℃下搅拌4小时。反应液浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲醇14d(305mg)，产率：83％。
MS m/z(ESI):168.0[M+H]+.
第四步
冰浴下将(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲醇14d(305mg，1.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，搅拌下加入氯化亚砜(434mg，3.65mmol)。反应液于25℃下搅拌4小时。将反应液浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2-(氯甲基)-5-环丙基-3-氟吡啶14e(397mg)，产率：97％。
MS m/z(ESI):186.0[M+H]+.
第五步
将2'-乙酰基-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体2(100mg，0.342mmol)、2-(氯甲基)-5-环丙基-3-氟吡啶14e(99mg，0.535mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入碳酸钾(141mg，1.02mmol)和18-冠醚-6(135mg，0.512mmol)。反应液加热至70℃搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物2'-乙酰基-3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮14f(85mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
第六步
将2'-乙酰基-3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮14f(80mg，0.181mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(87mg，0.724mmol)。反应液于50℃下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离，得到产物(E)-3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮14g(76mg)，产率：84％。
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
第七步
将(E)-3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮14g(76mg，0.153mmol)、碳酸钾(84mg，0.611mmol)和2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐(53mg，0.382mmol，其制备方法参考WO2014197846)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。氮气保护下将反应加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到标题产物3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮14(60mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,1H),8.86(s,1H),8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.24(d,1H),7.48(dd,1H),6.85(s,1H),5.43(d,2H),5.25(s,1H),2.10(s,3H),2.05(dt,1H),1.98(s,3H),1.53(d,6H),1.07(dt,2H),0.89–0.83(m,2H).
实施例14的拆分
(S)-3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例14(60mg,0.112mmol)通过手性拆分(OD柱)得到实施例14-1(21mgR.T＝3.700min，产率：35％)和实施例14-2(22mg，R.T＝7.000min，产率：37％)。
实施例14-1：MS m/z(ESI):536.1[M+H]+；
实施例14-2：MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例15
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
室温下将15a(2g,20.2mmol)和羟胺(733mg,22.2mmol)溶解于乙醇(40mL)中搅拌48小时。反应液浓缩，得到粗产品(Z)-N',3-二羟基-2,2-二甲基丙脒15b(2.22g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):133.1[M+H]+.
第二步
将15b(2.2g,16.65mmol)，醋酸酐(2.55g,24.97mmol)和钯碳(300mg,2.47mmol)溶解于醋酸(10mL)中。反应液经氢气置换3次，室温下搅拌16小时。向反应液中加入甲醇，过滤。滤液浓缩得到粗产品标题产物3-羟基-2,2-二甲基丙脒15c(2.3g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):117.2[M+H]+.
第三步
将7f(100mg,0.21mmol)，3-羟基-2,2-二甲基丙脒(500mg,4.3mmol)和碳酸钾(1g,7.24mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应加热至75℃，搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵(20mL)溶液，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到粗产品，再用反相HPLC(甲酸体系)制备得到产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮15(21.3mg)，实际产率约10％。
MS m/z(ESI):528.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,1H),8.86(s,1H),8.61(d,1H),8.35(s,1H),8.16(d,1H),8.14-8.08(m,1H),6.83(s,1H),5.49(d,2H),4.55(t,1H),3.72(d,2H),2.09(s,3H),1.97(s,3H),1.34(s,6H).
实施例15的拆分
(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
将实施例15(20mg,0.04mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物15-1(7.8mg，R.T＝5.510min)，产率：39.0％；15-2(8.4mg，R.T＝6.713min)，产率：42.0％。
实施例15-1：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
实施例15-2：MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝80/20
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 OD-H 4.6mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例16
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈
第一步
将氯化铵(4.21g,78.65mmol)溶于甲苯(10mL)，氮气置换保护。冰浴下向反应液缓慢滴加三甲基铝(2M,39.33mL)。反应液转至室温搅拌2小时。向反应液加入甲基2-氰基-2-甲基-丙酸乙酯16a(2g,15.73mmol)，加热至80℃搅拌40小时。冰浴下，向反应液加入甲醇(150mL)淬灭过量三氯化铝，所得溶液过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗涤，滤液浓缩得淡黄色固体，再用丙酮/氯仿(60mL/30mL)煮沸提取两次，提取液浓缩后再用去离子水打浆提取，水相冷冻干燥得目标产物2-氰基-2-甲基丙胺酰亚胺16b(300mg)，产品不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):112.0[M+H]+.
第二步
将3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7f(0.12g,0.253mmol)和2-氰基-2-甲基丙胺酰亚胺(140mg,1.26mmol)和碳酸钾(175mg,1.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。反应加热至75℃搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用硅胶柱层析洗脱体系B)得标题产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈16(20mg)，收率：15％。
MS m/z(ESI):522.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,1H),8.74(s,1H),8.41(d,1H),8.32(d,1H),8.30(s,1H),7.33(t,1H),6.44(s,1H),5.43(s,2H),2.20(s,3H),2.00(s,3H),1.85(s,3H),1.84(s,3H).
实施例16的拆分
(S)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈和(R)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈
实施例16(20mg，0.038mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物16-1(6mg，R.T＝4.257min)，产率：30％；16-2(6mg，R.T＝5.173min)，产率：30％。
实施例16-1，MS m/z(ESI):522.8[M+H]+；
实施例16-2，MS m/z(ESI):522.8[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H 4.6mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 45bar
流动相 Hexane:EtOH＝70:30
流速 1mL/min
检测波长 214nm
柱温 35℃
实施例17
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸
第一步
将2-氰基乙酸叔丁酯17a(3g,21.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，氮气置换后冰浴下搅拌。氮气流下向反应液加入碳酸钾(8.81g,63.75mmol)，随后通过针筒加入碘甲烷(9.05g,63.75mmol,3.97mL)。反应在冰浴下搅拌1小时后，转至室温搅拌15小时。向反应液加入乙酸乙酯(150mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得产物2-氰基-2-甲基丙酸叔丁酯17b(2.54g)，产率：71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(s,6H),1.52(s,9H).
第二步
将2-氰基-2-甲基丙酸叔丁酯17b(2.54g,15.01mmol)溶于乙醇(25mL)，加入50％的羟胺水溶液(1.09g,16.51mmol)，室温搅拌16小时。TLC监测剩余较多原料，补加50％的羟胺水溶液(0.504g,5.25mmol)后继续室温反应4小时。减压浓缩反应液，用冰浴冷却的乙醇(10mL)打浆，过滤得产物3-氨基-3-(羟基亚氨基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯17c(1.70g)，产率：56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(s,2H),1.45(s,9H),1.40(s,6H).
第三步
将3-氨基-3-(羟基亚氨基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯17c(1.5g,7.42mmol)溶于乙酸(15mL)，加入乙酸酐(1.14g,11.12mmol)和10％的钯/碳(0.2g)，氢气置换3次，室温下搅拌16小时。滤液经硅藻土过滤，乙醇洗涤，减压后用乙醇(4mL)重新溶解，搅拌下加入甲基叔丁基醚(40mL)，析出大量固体，过滤，干燥得化合物3-(乙酰亚氨基)-3-氨基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯17d(1.22g)，产率：67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(brs,2H),1.68(s,3H),1.39(s,9H),1.36(s,6H).
第四步
将3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7f(0.4g,0.842mmol)和3-(乙酰亚氨基)-3-氨基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯17d(981mg,4.21mmol)和碳酸钾(1.16g,8.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。反应加热至75℃搅拌18小时。向反应液加入乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用硅胶柱层析(洗脱体系B)得产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯17e(0.279g)，产率：55％。
MS m/z(ESI):597.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.25(s,2H),7.33(t,1H),6.41(s,1H),5.43(s,2H),2.19(s,3H),1.97(s,3H),1.64(s,6H),1.30(s,9H).
第五步
将2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯17e(0.23g,0.385μmol)溶于二氯甲烷(4mL)，搅拌下加入三氟乙酸(1mL)，室温反应4小时。减压浓缩反应液后，加入甲醇(3mL)重新溶解，搅拌下加入甲基叔丁基醚(15mL)，有固体析出，继续打浆半小时，过滤，干燥得标题产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基))-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸叔丁酯17(0.166g)，产率：80％。
MS m/z(ESI):541.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.95(d,1H),8.87(s,1H),8.61(d,1H),8.28(s,1H),8.22(d,1H),8.14–8.07(m,1H),6.84(s,1H),5.49(s,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.58(d,6H).
实施例18
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-
基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将3-羟基氧杂环丁烷-3-腈18a(0.6g,6.06mmol)溶于乙醇(10mL)。向反应液加入50％的羟胺水溶液(440mg,6.66mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液有大量固体析出。反应液浓缩后用乙醇(2mL)分散，搅拌下加入甲基叔丁基醚(10mL)，有大量固体析出，继续搅拌半小时。过滤，干燥得-N',3-二羟基氧杂环丁烷-3-酰亚胺酰胺18b(0.623g)，产率：78％。
MS m/z(ESI):133.0[M+H]+.
第二步
将(Z)-N',3-二羟基氧杂环丁烷-3-酰亚胺酰胺18b(0.5g,3.78mmol)溶于乙酸(7mL)，加入乙酸酐(579mg,5.68mmol)和10％的钯/碳(0.07g)，氢气置换3次。反应在室温下搅拌16小时。滤液经硅藻土过滤，乙醇洗涤，减压后用乙醇(4mL)重新溶解，搅拌下加入甲基叔丁基醚(20mL)，析出大量固体，过滤，干燥得标题化合物N-(氨基(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)亚甲基)乙酰胺18c(0.362g)，产率：82％。
MS m/z(ESI):117.0[M-42]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.76(d,2H),4.55(d,2H),1.71(s,3H).
第三步
将3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7f(0.06g,0.126mmol)和N-(氨基(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)亚甲基)乙酰胺18c(100mg,0.758mmol)和碳酸钾(175mg,1.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。反应加热至75℃搅拌18小时。向反应液加入乙酸乙酯(30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型硅胶色谱板(洗脱体系A)纯化后得标题产物3-氯-4-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲氧基]-1-[2-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]-5-甲基-4-吡啶基]-6-甲基-吡啶-2-酮18(0.04g)，产率：60％。
MS m/z(ESI):528.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(d,1H),8.73(s,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),8.29(d,1H),7.63(t,1H),6.73(s,1H),5.42(s,2H),5.06(dd,2H),4.80-4.72(m,2H),2.09(s,3H),1.98(s,3H).
实施例18的拆分
(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
实施例18(40mg，0.076mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物18-1(6mg，R.T＝5.290min)，产率：15％；18-2(6mg，R.T＝6.953min)，产率：15％。
实施例18-1，MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
实施例18-2，MS m/z(ESI):528.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OD-H 4.6mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 65bar
流动相 EtOH＝100(V)
流速 0.5mL/min
检测波长 214nm
柱温 35℃
实施例19
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
将2-[4-[4-[3-氯-4-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代-1-吡啶基]-5-甲基-2-吡啶基]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酸17(40mg,0.074mmol)、氯化铵(39mg,0.74mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(41.77mg,0.110mmol)和三乙胺(89.63mg,0.885mmol)溶于乙腈(1.5mL)。反应在室温下搅拌18小时。向反应液加入乙酸乙酯(20mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型硅胶色谱板分离(洗脱体系A)得到标题产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺19(39mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI):540.8[M+H]+.
实施例19的拆分
(S)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺和(R)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
实施例19(39mg，0.072mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物19-1(17mg，R.T＝4.173min)，产率：44％；19-2(17mg，R.T＝6.047min)，产率：44％。
实施例19-1，MS m/z(ESI):541.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(d,1H),8.81(s,1H),8.46(d,1H),8.37(s,1H),8.27(d,1H),7.78–7.68(m,1H),6.82(d,1H),5.51(s,2H),2.17(s,3H),2.06(s,3H),1.67(s,6H).
实施例19-2，MS m/z(ESI):541.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(d,1H),8.81(s,1H),8.46(d,1H),8.37(s,1H),8.27(d,1H),7.78–7.67(m,1H),6.83(s,1H),5.51(d,2H),2.17(s,3H),2.06(s,3H),1.66(s,6H).
HPLC手性拆分条件：
仪器 Waters HPLC
柱型 DAICEL CHIRALCEL OJ-H 20mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 760psi
流动相 Hexane:EtOH:MeOH＝70:15:15(V:V:V)
流速 15mL/min
检测波长 214nm
柱温 R.T.
HPLC手性分析方法：
实施例20
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
将2-[4-[4-[3-氯-4-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代-1-吡啶基]-5-甲基-2-吡啶基]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酸17(40mg,0.074mmol)、甲胺盐酸盐(50mg,0.738mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg,0.110mmol)和三乙胺(90mg,0.886mmol)溶于乙腈(1.5mL)。反应在室温下搅拌18小时。向反应液加入乙酸乙酯(20mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型硅胶色谱板分离(洗脱体系A)得到标题产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺20(40mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI):554.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.86(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,1H),7.37(s,1H),6.84(s,1H),5.49(s,2H),2.53(d,3H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.57(s,6H).
实施例20的拆分
(S)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺和(R)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
实施例20(50mg，0.090mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物20-1(20mg，R.T＝3.697min)，产率：44％；20-2(20mg，R.T＝4.707min)，产率：44％。
实施例20-1，MS m/z(ESI):554.9[M+H]+.
实施例20-2，MS m/z(ESI):554.9[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
仪器 Waters HPLC
柱型 DAICEL CHIRALCEL OJ-H 20mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 850psi
流动相 Hexane:EtOH:MeOH＝70:15:15(V:V:V)
流速 15mL/min
检测波长 214nm
柱温 R.T.
HPLC手性分析方法：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OJ-H 4.6mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 45bar
流动相 Hexane:EtOH:MeOH＝70:15:15(V:V:V)
流速 1mL/min
检测波长 214nm
柱温 35℃
实施例21
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将21a(1g,4.61mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中。0℃下，搅拌下向反应液中滴加甲基溴化镁(3M,4.6mL)。反应恢复至室温搅拌2小时。在0℃下向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)溶液。有机相分离，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(6-溴吡嗪-2-基)丙烷-2-醇21b(568mg)，产率：56.8％。
MS m/z(ESI):217.1,219.1[M+H]+.
第二步
氮气保护下，将21b(44.0mg,0.2mmol)，中间体4(90mg,0.135mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(9.9mg,0.013mmol)溶解于1,4-二氧六环(1.2mL)中。反应加热至120℃搅拌6小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到标题产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮21(45mg)，产率：48.7％。
MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.95(s,1H),8.83(s,1H),8.61(d,1H),8.33(s,1H),8.15-8.05(m,1H),6.83(s,1H),5.52(s,1H),5.49(d,2H),2.08(s,3H),1.97(s,3H),1.53(d,6H).
实施例21的拆分
(S)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮和(R)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
将实施例21(45mg,0.088mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物21-1(12.1mg，R.T＝3.497min)，产率：26.9％；21-2(12.2mg，R.T＝4.957min)，产率：27.1％。
实施例21-1：MS m/z(ESI):514.1[M+H]+；
实施例21-2：MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
仪器 HPLC(Waters)
柱型 OD-H 20mmID*250mmL
柱压 850psi
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 15mL/min
检测 UV 214nm
柱温 25℃
HPLC手性分析条件：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 OD-H 4.6mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 45bar
流动 Hexane/EtOH＝70/30
流速 1mL/min
检测 UV 214nm
柱温 35℃
实施例85
2-(4-(3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
第一步
氮气保护下，将中间体6(300mg,0.704mmol)，六丁基二锡(1.22g,2.11mmol)，三亚苄基丙酮二钯(32mg,0.035mmol)，三环己基膦(24mg,0.084mmol)和氯化锂(149mg,3.52mmol)溶解于1，4-二氧六环(6mL)中。反应加热至100℃，搅拌16小时。过滤反应液，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2'-(三丁基锡)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮85a(240mg)，产率50.1％。
MS m/z(ESI):682.2[M+H]+.
第二步
将丙二酸叔丁基甲酯(8g,45.93mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)中。0℃下向反应液中加入叔丁醇钾(5.67g,50.52mmol)。反应升至室温，搅拌3小时。一次性将4-氯-2-甲磺酰-嘧啶85b(9.29g,48.22mmol)加入以上反应液中。反应在室温下继续搅拌16小时。在0℃下向反应液中加入冰水(100mL)，用稀盐酸(2M)调节pH至5。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物3-甲基-2-(4-氯嘧啶-2-基)丙二酸叔丁酯85c(3.64g)，产率：27.6％。
MS m/z(ESI):287.0[M+H]+.
第三步
0℃下向3-甲基-2-(4-氯嘧啶-2-基)丙二酸叔丁酯85c(3.64g,12.70mmol)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入三氟乙酸(14.48g,126.96mmol)。反应恢复至室温，搅拌1小时。反应液浓缩，0℃下向残余物中加入饱和碳酸氢钠(50mL)溶液。水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得到粗产物2-(4-氯嘧啶-2-基)乙酸甲酯85d(2.3g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):187.0[M+H]+.
第四步
将2-(4-氯嘧啶-2-基)乙酸甲酯85d(2.3g,12.33mmol)溶解于四氢呋喃(35mL)中搅拌。0℃下向反应液加入氢化钠(1.48g,36.98mmol,含量:60％)，搅拌20分钟。0℃向反应液中滴加碘甲烷(7.00g,49.30mmol)，反应恢复至室温搅拌40分钟。0℃向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(30mL)，水相用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相合并，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯85e(2.2g)，产率：83.15％。
MS m/z(ESI):215.1[M+H]+.
第五步
将2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯85e(600mg,2.80mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(20mL)的混合溶剂中搅拌。0℃下向反应液中加入氢氧化锂(201mg,8.39mmol)，反应在室温下搅拌16小时。0℃下向反应液中滴加稀盐酸(2M)，调节pH至5。水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得到粗产物2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-丙酸85f(557mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):201.0[M+H]+.
第六步
将2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-丙酸85f(1.66g,8.27mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中搅拌。0℃下向反应液中滴加草酰氯(1.58g,12.41mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(4滴)，反应在0℃下继续搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用干燥二氯甲烷溶解，再浓缩。残余物溶解于无水四氢呋喃(35mL)中，0℃下向反应液中加入氨水(8.22mmol,7mL)，搅拌10分钟。向反应液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物经过重结晶(石油醚：乙酸乙酯＝10：1v/v)得到产物2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-丙酰胺85g(1.07g)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
第七步
氮气保护下，将2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-丙酰胺85g(84mg,0.423mmol)，3-氯-4-[1-(3,5-二氟-2-吡啶基)乙氧基]-6-甲基-1-(5-甲基-2-三丁基锡-4-吡啶基)吡啶-2-酮85a(240mg,0.353mmol)和双三苯基膦二氯化钯(25mg,0.035mmol)溶解于1，4-二氧六环(5mL)中，反应加热至106℃，搅拌14小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(4-(3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺85(150mg)，产率：76.7％。
MS m/z(ESI):555.1[M+H]+.
实施例85的拆分
(S)-2-(4-(3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺和(R)-2-(4-(3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
实施例85(158mg,0.285mmol)经手性拆分(AD柱)得到标题产物85-1(67mg，R.T＝5.05,5.25min)，产率：42.4％；85-2(38.9mg，R.T＝6.13min)，产率：21.6％；85-3(34.5mg，R.T＝7.743min)，产率：19.8％。
实施例85-1，MS m/z(ESI):555.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.92(m,1H),8.85(s,1H),8.61-8.59(m,1H),8.33(d,1H),8.21-8.19(m,1H),8.10-8.03(m,1H),6.94(d,2H),6.66(d,1H),6.08-6.05(m,1H),2.06(d,3H),1.93(d,3H),1.74(d,3H),1.57(d,6H).
实施例85-2，MS m/z(ESI):555.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.85(s,1H),8.60(d,1H),8.34(s,1H),8.20(d,1H),8.10-8.04(m,1H),6.94(d,2H),6.63(s,1H),6.08-6.03(m,1H),2.08(s,3H),1.92(s,3H),1.74(d,3H),1.56(s,6H).
实施例85-3，MS m/z(ESI):555.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.85(s,1H),8.60(d,1H),8.32(s,1H),8.20(d,1H),8.09-8.03(m,1H),6.95(d,2H),6.69(s,1H),6.10-6.04(m,1H),2.05(s,3H),1.93(s,3H),1.74(d,3H),1.58(s,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例86
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
第一步
将油浴预热到80℃，氮气保护下，将2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮中间体7(300mg，0.72mmol)，六正丁基二锡(629mg，1.08mmol)，氯化锂(61mg，1.44mmol)，三环己基膦(40mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(66mg，0.07mmol)溶解在1,4-二氧六环(3mL)中搅拌。反应液升温至110℃继续搅拌12小时后过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2'-三丁基锡基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮86a(160mg)，产率：33.1％。
MS m/z(ESI):671.2[M+H]+.
第二步
将油浴预热到90℃，氮气保护下，将3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2'-三丁基锡基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮86a(70mg,0.11mmol)，2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基丙胺(31mg,0.16mmol)，四(三苯基膦)钯(24mg,0.02mmol)溶解在1,4-二氧六环(3mL)中搅拌。反应液升温至105℃继续搅拌12小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺86(33mg)，产率：58.0％。
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
实施例86的拆分
(R)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺和(S)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-甲基-6-(甲基-d3)-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
实施例86(56mg，0.103mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物86-1(20mg，R.T＝4.182min)，产率：35.7％；86-2(20mg，R.T＝6.066min)，产率：35.7％。
实施例86-1，MS m/z(ESI):544.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,1H),8.87(s,1H),8.61(s,1H),8.35(s,1H),813(s,1H),8.09(m,1H),6.99(m,2H),6.84(s,1H),5.50(s,2H),2.51(s,3H),1.58(s,6H).
实施例86-2，MS m/z(ESI):544.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,1H),8.87(s,1H),8.61(s,1H),8.35(s,1H),813(s,1H),8.09(m,1H),6.99(m,2H),6.84(s,1H),5.50(s,2H),2.51(s,3H),1.58(s,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例88
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧基-2H-[1,4'-
联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
参照实施例86的合成方法，合成得到目标产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺88。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
实施例88的拆分
(R)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺和(S)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
实施例88(30mg，0.55mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物88-1(12mg，R.T＝4.181min)，产率：40.0％；88-2(13mg，R.T＝6.103min)，产率：43.3％。
实施例88-1，MS m/z(ESI):543.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.87(s,1H),8.61(d,1H),8.34(s,1H),8.21(d,1H),8.11(m,1H),6.92(d,2H),6.84(s,1H),2.49(s,3H),1.97(s,3H),1.57(s,6H).
实施例88-2，MS m/z(ESI):543.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.87(s,1H),8.61(d,1H),8.34(s,1H),8.21(d,1H),8.11(m,1H),6.92(d,2H),6.84(s,1H),2.49(s,3H),1.97(s,3H),1.57(s,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例92
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
第一步
-78℃下，向置于氮气氛围中的二异丙基氨基锂(2M,8mL)溶液中缓慢滴加2-甲基丙酸甲酯(1.63g,16.0mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)，反应保持在-78℃下继续搅拌1小时。通过注射器滴加2-氯-5-氟-4-甲氧基-嘧啶92a(2g,12.3mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应升至室温搅拌3小时。向反应液中滴加饱和氯化铵淬灭，减压浓缩后所得残留物用硅胶柱层析(洗脱体系B)得产物2-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯92b(1.22g)，产率：44％。
MS m/z(ESI):229.1[M+H]+.
第二步
将2-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯92b(1g,4.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(8mL)，加入氢氧化锂(472mg,19.7mmol)，30℃油浴搅拌48小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，冰浴下用盐酸(2M)调至pH＝5。水相用含10％甲醇的二氯甲烷溶液(20mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩得产物2-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸92c(930mg)，产物无需纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):215.1[M+H]+.
第三步
将2-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸92c(930mg,4.34mmol)，氯化铵(1.16g,21.7mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.46g,6.51mmol)溶于乙腈(20mL)，搅拌下加入三乙胺(3.08g,30.4mmol)。反应在室温下搅拌1.5小时。反应液用乙酸乙酯稀释后再用水洗，水层用乙酸乙酯萃取一次。有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱层析(洗脱体系B)得产物2-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺92d(910mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI):214.0[M+H]+.
第四步
将2-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺92d(430mg,2.02mmol)和碘化钠(1.81g,12.1mmol)溶于乙腈(6mL)。反应加热至60℃搅拌2小时。反应液冷至室温后加入饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌10分钟，溶液浓缩，残余物用反相柱(甲酸体系)分离得产物2-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺92e(170mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI):200.0[M+H]+.
第五步
室温下，将2-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺92e(58mg,0.291mmol),1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(229mg,0.641mmol),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(98mg,0.641mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.56mg,0.291mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中搅拌2小时。补加1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(229mg,0.641mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(98mg,0.641mmol)，继续室温反应3小时。反应液用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化钠洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取一次。有机相合并，干燥，浓缩。残余物用制备型硅胶色谱板纯化(洗脱体系A)得产物2-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-氟嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯92f(40mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI):332.0[M+H]+.
第六步
氮气保护下，将中间体4(90mg,0.135mmol)，2-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-氟嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯92f(41mg,0.123mmol)和四三苯基膦钯(21.27mg,0.018mmol)溶于二氧六环(2mL)反应液于105℃下搅拌18小时。反应液减压浓缩后用制备型硅胶色谱板纯化(洗脱体系A)得标题产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺92(25mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.71(d,1H),8.41(s,1H),8.03(s,1H),7.33(t,1H),6.43(s,1H),6.31(brs,1H),5.43(s,3H),2.20(s,3H),1.99(s,3H),1.72(s,6H).
实施例94
2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基
-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)-2-甲基丙酰胺
第一步
氮气保护下，将94a(2g，8.44mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。-78℃下，搅拌下向反应液中滴加二异丙基氨基锂(2M,4.64mL在己烷中)，继续搅拌1小时。-78℃下向反应液中滴加异丁酸甲酯(948mg，9.29mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，继续搅拌6小时。0℃下向反应液中加入饱和氯化铵(10mL)溶液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物甲基2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯94b(1.65g)，产率：76％。
MS m/z(ESI):258.0[M+1]+.
第二步
将94b(1.3g，5.04mmol)溶于氨水(10mL)中。反应加热至90℃搅拌20小时。反应液浓缩，残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到产物2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺94c(340mg)，产率：37％。
MS m/z(ESI):243.0[M+1]+.
第三步
氮气保护下，将94c(20mg,0.082mmol)，中间体4(66mg,0.099mmol)和双三苯基磷二氯化钯(2.88mg,0.004mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中。反应加热至110℃，搅拌12小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)-2-甲基丙酰胺94(20.8mg)，产率：47％。
MS m/z(ESI):540.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.61(d,1H),8.26(d,2H),8.10(m,1H),7.92(t,1H),7.44(dd,1H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),5.49(d,2H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.54(d,6H).
实施例96
N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
第一步
将2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐96a(4g,33.17mmol)和乙酸酐(4.06g,39.81mmol)溶解于乙酸乙酯(80mL)中。0℃下向反应液加入碳酸钾(10.54g,76.30mmol)搅拌。反应升至室温搅拌48小时。过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，向残余物中加入甲基叔丁基醚(30mL)。混合物在0℃下搅拌30分钟，过滤得到产物N-(2-氰基丙烷-2-基)乙酰胺96b(3.2g)，产率：76.46％。MS m/z(ESI):127.1[M+H]+.
第二步
将N-(2-氰基丙烷-2-基)乙酰胺96b(1.5g,11.89mmol)和羟胺水溶液(1.57g,23.78mmol，含量：50％)溶解于乙醇(30mL)中。反应在室温下搅拌16小时。反应液浓缩，向残余物中加入甲基叔丁基醚(16mL)和乙腈(4mL)。混合物在0℃下搅拌30分钟，过滤，得到产物(Z)-N-(1-胺基-1-(羟基亚胺基)-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺96c(1.57g)，产率：82.95％。
MS m/z(ESI):160.1[M+H]+.
第三步
室温下将(Z)-N-(1-胺基-1-(羟基亚胺基)-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺96c(1.57g,9.86mmol)和乙酸酐(1.11g,10.85mmol)溶解于乙腈(30mL)中搅拌16小时。反应液浓缩，得到产物(Z)-N-(1-(乙酰氧亚氨基)-1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺96d(1.98g)，产物无需纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):202.1[M+H]+.
第四步
氢气保护下，将(Z)-N-(1-(乙酰氧亚氨基)-1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺96d(1.98g,9.84mmol)和钯碳(1.20g,含55％水，含10％钯)溶解于甲醇(30mL)中。反应在室温下搅拌4小时。反应液过滤，滤液浓缩。向残余物中加入乙腈(5mL)，混合液在0℃下搅拌并向其中加入甲基叔丁基醚(25mL)，搅拌30分钟。过滤得到产物N-(1-氨基-1-亚氨基-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺醋酸盐96e(1.98g)，产率：99.01％。
MS m/z(ESI):144.2[M+H]+.
第五步
将3-氯-4-[(3,5-二氟-2-吡啶基)甲氧基]-1-[2-[(E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰]-5-甲基-4-吡啶基]-6-甲基-吡啶-2-酮7f(100mg,0.211mmol)，N-(1-氨基-1-亚氨基-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺醋酸盐96e(86mg,0.421mmol)和碳酸钾(87mg,0.632mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应加热至75℃搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)。水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相合并，浓缩，残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系A)分离得到标题产物N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺96(29.6mg)，产率：25.3％。
MS m/z(ESI):555.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,1H),8.67(s,1H),8.61(d,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.08-8.16(m,2H),6.84(s,1H),5.50(d,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.78(s,3H),1.63(s,3H),1.61(s,3H).
实施例96的拆分
(S)-N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代
-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
实施例96(28mg，0.05mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物96-1(11.4mg，R.T＝3.047min)，产率：40.7％；96-2(11.0mg，R.T＝4.533min)，产率：39.3％。
实施例96-1，MS m/z(ESI):555.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,1H),8.67(s,1H),8.61(d,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.08-8.16(m,2H),6.84(s,1H),5.50(d,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.78(s,3H),1.63(s,3H),1.61(s,3H).
实施例96-2，MS m/z(ESI):555.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,1H),8.67(s,1H),8.61(d,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.08-8.16(m,2H),6.84(s,1H),5.50(d,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.78(s,3H),1.63(s,3H),1.61(s,3H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例99
2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-
联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
第一步
将中间体8(700mg，1.62mmol),三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(701mg，1.94mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(114mg，0.162mmol)溶于1，4-二氧六环(7mL)中，氮气保护下将反应加热至130℃搅拌3小时。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩。向残余物中加入盐酸溶液(1M的1，4-二氧六环溶液，2mL)，于室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化钠(15mL)，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩。残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系B)分离，得到产物2'-乙酰基-3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮99a(500mg)，产率：70％。
MS m/z(ESI):440.0[M+1]+.
第二步
将99a(500mg，1.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(541mg，4.54mmol)。反应于50℃下搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(12mL×3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩。残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系B)分离，得到产物(E)-3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-6-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮99b(400mg)，产率：71％。
MS m/z(ESI):495.0[M+1]+.
第三步
将99b(400mg，0.807mmol)和3-(乙酰亚氨基)-3-氨基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯17d(736mg，3.23mmol)和碳酸钾(1.11g，8.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。反应加热至75℃搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(15mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用硅胶柱层析(洗脱体系B)得产物叔丁基-2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸酯99c(400mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI):618.1[M+H]+.
第四步
将99c(200mg，0.323mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，搅拌下加入三氟乙酸(1.2mL)，室温搅拌16小时。反应液经减压浓缩后，加入甲醇(1mL)重新溶解，搅拌下加入甲基叔丁基醚(6mL)，继续搅拌半小时后过滤，干燥得产物2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸99d(140mg)，产率：77％。
MS m/z(ESI):562.0[M+H]+.
第五步
将99d(40mg，0.071mmol)、甲胺盐酸盐(14.4mg，0.213mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(40.3mg，0.107mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.356mmol)溶于乙腈(1mL)中，反应在室温下搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型硅胶色谱板分离(洗脱体系A)得到产物2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺99(32mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI):575.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.98(d,1H),8.64(s,1H),8.61(d,1H),8.21(d,1H),8.10(d,1H),7.37(d,1H),6.87(s,1H),5.51(d,2H),2.54(d,3H),2.01(s,3H),1.59(d,6H).
实施例99的拆分
(R)-2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺和(S)-2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
实施例99(32mg)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物99-1(14.4mg，R.T＝3.383min)，产率：45％；99-2(13.4mg，R.T＝5.167min)，产率：42％。
实施例99-1，MS m/z(ESI):575.1[M+H]+；
实施例99-2，MS m/z(ESI):575.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例100
2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
参照实施例99的合成方法，合成得到目标产物2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺100。
MS m/z(ESI):577.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.98(d,1H),8.64(s,1H),8.61(d,1H),8.21(d,1H),8.10(m,1H),7.37(d,1H),6.87(d,1H),2.54(d,3H),2.01(s,3H),1.59(d,6H).
实施例100的拆分
(R)-2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺和(S)-2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
实施例100(72mg)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物100-1(27.8mg，R.T＝3.410min)，产率：38％；100-2(29.9mg，R.T＝5.253min)，产率：42％。
实施例100-1，MS m/z(ESI):577.1[M+H]+；
实施例100-2，MS m/z(ESI):577.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例101
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代
-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
参照实施例20的合成方法，合成得到目标产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺101。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+；
实施例101的拆分
(S)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺和(R)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙酰胺
实施例101(68mg,0.122mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物101-1(23.1mg，R.T＝3.290min)，产率：34.0％；101-2(25.8mg，R.T＝4.707min)，产率：37.9％。
实施例101-1，MS m/z(ESI):557.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,1H),8.79(s,1H),8.42(d,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.36-7.31(m,1H),6.55(s,1H),6.46(s,1H),2.79(s,3H),2.22(s,3H),2.00(s,3H),1.76(d,6H).
实施例101-2，MS m/z(ESI):557.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,1H),8.79(s,1H),8.42(d,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.36-7.31(m,1H),6.55(s,1H),6.46(s,1H),2.79(s,3H),2.22(s,3H),2.00(s,3H),1.76(d,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例102
1-(4-(3-氯-4-((,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'，6-二甲基-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺
第一步
将1-氰基环丁烷甲酸甲酯102a(500mg，3.59mmol)溶解到甲胺的甲醇溶液(3M，10mL)中。反应在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩得到产物1-氰基-N-甲基-环丁烷酰胺102b(460mg)，产物无需纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):139.1[M+H]+.
第二步
将1-氰基-N-甲基-环丁烷酰胺102b(600mg，4.34mmol)和55％的羟胺水溶液(287mg，8.69mmol)溶解到乙醇(8mL)中。反应在室温下搅拌16小时。将反应液浓缩得到产物1-(N-羟基氨基甲酰)-N-甲基环丁烷酰胺102c(700mg)，产物无需纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):172.2[M+H]+.
第三步
将1-(N-羟基氨基甲酰)-N-甲基环丁烷酰胺102c(700mg，4.09mmol)，醋酸酐(626mg，6.13mmol)和钯碳(500mg，含55％水，含10％钯)分散到醋酸(5mL)中，氢气置换。反应于氢气环境下室温下搅拌16小时。向反应液中加入乙醇，过滤。滤液浓缩，残余物使用甲基叔丁基醚重结晶得到产物1-氨基甲酰-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺102d(420mg)，产率：66.2％。
MS m/z(ESI):156.1[M+H]+.
第四步
将(E)-3-氯-6-环丙基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰)-5'-甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮7f(55mg,0.12mmol)，1-氨基甲酰-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺102d(90mg,0.58mmol)和碳酸钾(48mg,0.35mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应加热至75℃搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤液经反相HPLC(甲酸体系)分离得到标题产物1-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'，6-二甲基-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺102(50mg)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI):567.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,1H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.26(m,2H),7.33(m,1H),6.44(s,1H),6.34(s,1H),5.44(s,2H),2.81(m,7H),2.19(s,3H),2.01(m,4H),1.86(m,1H).
实施例102的拆分
(R)-1-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5'，6-二甲基-2-氧基
-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺和(S)-1-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5'，6-二甲基-2-氧基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺
实施例102(30mg，0.052mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物102-1(11mg，R.T＝3.770min)，产率：36.7％；102-2(10mg，R.T＝5.613min)，产率：33.3％。
实施例102-1，MS m/z(ESI):567.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,1H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.26(m,2H),7.33(m,1H),6.44(s,1H),6.34(s,1H),5.44(s,2H),2.81(m,7H),2.19(s,3H),2.01(m,4H),1.86(m,1H).
实施例102-2，MS m/z(ESI):567.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,1H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.26(m,2H),7.33(m,1H),6.44(s,1H),6.34(s,1H),5.44(s,2H),2.81(m,7H),2.19(s,3H),2.01(m,4H),1.86(m,1H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例103
N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例96的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺103。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.78(s,1H),8.41(d,2H),8.27(s,1H),7.33(m,2H),6.45(s,1H),2.21(s,3H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),1.88(s,3H),1.81(s,3H).
实施例103的拆分
(S)-N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
实施例103(55mg，0.099mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物103-1(22.1mg，R.T＝3.007min)，产率：40.2％；103-2(22.7mg，R.T＝4.500min)，产率：40.7％。
实施例103-1，MS m/z(ESI):557.2[M+H]+；
实施例103-2，MS m/z(ESI):557.2[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例104
2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺
第一步
将99d(40mg，0.071mmol)、二甲胺盐酸盐(17mg，0.213mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(40mg，0.107mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.356mmol)溶于乙腈(1mL)中，反应在室温下搅拌4小时。向反应液加入乙酸乙酯(10mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型硅胶色谱板分离(洗脱体系A)得到标题产物2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺104(33mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI):589.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.93(d,1H),8.57(s,1H),8.46(d,1H),8.31(d,1H),7.76–7.68(m,1H),6.84(s,1H),5.52(d,2H),2.90(s,3H),2.43(s,3H),2.10(d,3H),1.64(d,6H).
实施例104的拆分
(R)-2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺和(S)-2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺
实施例104(33mg)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物104-1(14.3mg，R.T＝3.550min)，产率：43％；104-2(11.2mg，R.T＝4.810min)，产率：34％。
实施例104-1，MS m/z(ESI):589.1[M+H]+；
实施例104-2，MS m/z(ESI):589.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例105
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺
第一步
室温下将2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸17(50mg,0.092mmol)，二甲胺盐酸盐(23mg,0.277mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg,0.185mmol)溶解于乙腈(1mL)中搅拌。缓慢向反应液中滴加二异丙基乙基胺(60mg,0.461mmol)，反映继续搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解，经反相HPLC(甲酸体系)分离得到产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺105(44mg)，产率：83.8％。
MS m/z(ESI):569.2[M+H]+；
实施例105的拆分
(S)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺和(R)-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-
基)-N,N,2-三甲基丙酰胺
实施例105(44mg,0.077mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物105-1(16.3mg，R.T＝3.390min)，产率：37.1％；105-2(17.9mg，R.T＝4.583min)，产率：40.7％。
实施例105-1，MS m/z(ESI):569.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,1H),8.88(s,1H),8.61(d,1H),8.29(s,1H),8.22(d,1H),8.13-8.08(m,1H),6.84(s,1H),5.49(d,2H),2.50(s,6H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.55(d,6H).
实施例105-2，MS m/z(ESI):569.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,1H),8.88(s,1H),8.61(d,1H),8.29(s,1H),8.22(d,1H),8.13-8.08(m,1H),6.84(s,1H),5.49(d,2H),2.50(s,6H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.55(d,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例106
5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
第一步
氮气保护下，将5-溴-1,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮106a(730mg,3.43mmol)和四甲基乙二胺(1.80mL,11.99mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，冷却至-78℃下向反应液中滴加正丁基锂(1.6M，7.5mL,11.99mmol)溶液。滴加完成后，反应液在-78℃下搅拌1小时。将碘甲烷(1.46g,10.28mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，并滴加到反应液中。滴加完成后，反应液在-78℃下继续搅拌1小时。在-20℃下向反应液加入饱和氯化铵溶液。有机相分离，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系A)分离得到产物5-溴-3,3-二甲基-1H-1,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮106b(314mg)，产率：38.01％。
MS m/z(ESI):241.9,243.9[M+H]+.
第二步
氮气保护下，将5-溴-3,3-二甲基-1H-1,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮106b(80mg,0.33mmol)，中间体4(201mg,0.30mmol)和四(三苯基磷)钯(69.7mg,0.06mmol)溶解在1，4-二氧六环(1mL)中加热至106℃搅拌16小时。反应液过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系A)分离得到产物5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮106(120mg)，产率：73.95％。
MS m/z(ESI):538.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.72(s,1H),8.61(d,1H),8.25(d,1H),8.12(d,1H),8.11(t,1H),7.35(d,1H),6.81(s,1H),5.49(s,2H),2.04(s,3H),1.97(s,3H),1.31(d,6H).
实施例106的拆分
(S)-5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例106(120mg,0.223mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物106-1(26.8mg，R.T＝4.463min)，产率：22.33％；106-2(30mg，R.T＝5.913min)，产率：25.00％。
实施例106-1，MS m/z(ESI):538.1[M+H]+；
实施例106-2，MS m/z(ESI):538.1[M+H]+。
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例107
5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
参照实施例106的合成方法，合成得到目标产物5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮107。
MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(m,1H),8.72(s,1H),8.61(d,1H),8.25(d,1H),8.12(s,1H),8.10(t,1H),7.35(d,1H),6.81(s,1H),2.04(s,3H),1.97(s,3H),1.31(d,6H).
实施例107的拆分
(S)-5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-
联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3-氯
-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-
基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例107(59mg,0.109mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物107-1(11mg，R.T＝4.407min)，产率：18.64％；107-2(8.8mg，R.T＝5.813min)，产率：14.92％。
实施例107-1，MS m/z(ESI):540.1[M+H]+；
实施例107-2，MS m/z(ESI):540.1[M+H]+。
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例108
5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
第一步
氮气保护下，将106b(250mg,1.04mmol)，六丁基二锡(902mg,1.56mmol)，氯化锂(66mg,1.56mmol)，三环己基膦(58mg,0.207mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(95mg,0.104mmol)溶于二氧六环(1.5mL)中，反应加热至110℃搅拌12小时。反应液减压浓缩后经硅胶柱色谱(洗脱体系B)分离得产物3,3-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮108a(441mg)，产率：94％。MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
第二步
将3,3-二甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮108a(150mg,0.332mmol)，中间体8(96mg,0.222mmol)和Xphos Pd G2(35mg,0.044mmol)溶于二氧六环(2mL)中，反应在105℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯稀释、饱和食盐水洗、干燥、浓缩，残余物用制备型硅胶色谱板纯化(洗脱体系A)得5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮108(37mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
实施例108的拆分
(S)-5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例108(36mg，0.064mmol)经手性拆分(OJ柱)得到108-1(14mg，R.T＝2.643min)产率：39％；108-2(16mg，R.T＝4.320min)，产率：44％。
实施例108-1：MS m/z(ESI):558.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.41(d,1H),8.32(s,1H),8.26(d,1H),7.98(s,1H),7.32(dd,1H),7.20(d,1H),6.43(s,1H),5.43(s,2H),2.10(s,3H),1.41(d,6H).
实施例108-2：MS m/z(ESI):558.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例109
5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
参照实施例108的合成方法，合成得到目标产物5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮109。
MS m/z(ESI):560.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.41(d,1H),8.33(s,1H),8.29(d,1H),7.58(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22(d,1H),6.42(s,1H),2.08(s,3H),1.45(s,6H).
实施例109的拆分
(S)-5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例109(15mg，0.027mmol)经手性拆分(OJ柱)得到109-1(6.5mg，R.T＝2.630min)，产率：44％；109-2(5.5mg，R.T＝4.303min)，产率：39％。
实施例109-1：MS m/z(ESI):560.0[M+H]+；
实施例109-2：MS m/z(ESI):560.0[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例110
2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)-2-甲基丙酰胺
第一步
氮气保护下，将6-氯-3-氟-2-甲基吡啶110a(1g，6.87mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。0℃下，搅拌下向反应液中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,20.6mL in hexane)，继续搅拌0.5小时。升温到25℃，向反应液中滴加碳酸二乙酯(1.3g，11mmol)，继续搅拌4小时。冷却到0℃，向反应液中加入饱和氯化铵(10mL)溶液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯110b(1.3g)，产率：87％。
MS m/z(ESI):218.0[M+1]+.
第二步
氮气保护下，将110b(500mg，2.3mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中。0℃下，搅拌下向反应液中加入氢化钠(368mg，9.19mmol，60％纯度)，继续搅拌10分钟。0℃下向反应液中滴加碘甲烷(385mg，9.19mmol)，继续搅拌4小时。然后向反应液中加入饱和氯化铵(10mL)溶液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯110c(400mg)，产率：71％。
MS m/z(ESI):246.0[M+1]+.
第三步
将110c(350mg，1.42mmol)、氢氧化钠(570mg，14.3mmol)溶于水/四氢呋喃/甲醇(5mL/2.5mL/2.5mL)混合液中。反应液加热至70℃搅拌16小时。将反应液浓缩，调节pH值至5。向反应液中加入饱和食盐水(10mL),水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩，残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系A)分离，得到产物2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酸110d(200mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):218.0[M+1]+.
第四步
将110d(100mg，0.459mmol)、氯化铵(73.7mg，1.38mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(260mg，0.069mmol)和N,N-二异丙基乙胺(297mg，2.3mmol)溶于乙腈(2mL)中，反应在室温下搅拌4小时。向反应液加入乙酸乙酯(10mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用制备型硅胶色谱板分离(洗脱体系A)得到产物2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺110e(35mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI):217.0[M+H]+.
第五步
氮气保护下，将110e(35mg,0.162mmol)，中间体4(108mg,0.162mmol)和双三苯基磷二氯化钯(11.33mg,0.016mmol)溶解于1,4-二氧六环(2mL)中。反应加热至110℃，搅拌12小时。反应液浓缩，残余物用硅胶柱色谱(洗脱剂体系B)分离得到产物2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)-2-甲基丙酰胺110(58mg)，产率：64％。
MS m/z(ESI):558.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.61(d,1H),8.35(dd,1H),8.18(s,1H),8.14–8.06(m,1H),7.76(dd,1H),7.08(s,1H),6.96(s,1H),6.82(s,1H),5.49(s,2H),2.05(s,3H),1.98(s,3H),1.53(s,6H).
实施例110的拆分
(S)-2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基
-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)-2-甲基丙酰胺和(R)-2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)-2-甲基丙酰胺
实施例110(58mg)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物110-1(17.1mg，R.T＝4.027min)，产率：30％；110-2(20.7mg，R.T＝5.957min)，产率：37％。
实施例110-1，MS m/z(ESI):558.1[M+H]+；
实施例110-2，MS m/z(ESI):558.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例111
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2'-(2-(3-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)嘧啶-4-基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
将丙二腈(3g,45.4mmol)和2-溴乙醇(5.96g,47.7mmol)溶解在无水甲醇(30mL)中，冰浴下向上述溶液中滴加30％的甲醇钠甲醇溶液(8.6mL,47.7mmol)。反应加热至50℃搅拌2小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得到5-氨基-2,3-二氢呋喃-4-碳腈111a(5g，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(s,2H),4.33(t,2H),2.73(t,2H).
第二步
氮气保护下将111a(3g,27.2mmol)溶解在吡啶(6mL)中冷却至0℃搅拌。向反应液滴加对氟苯甲酰氯(4.75g,30.0mmol)，反应在0℃下搅拌0.5小时，然后升至室温搅拌1小时。将反应液倒入水(100mL)中，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。有机相合并，依次用稀盐酸(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱体系B)，得到N-(3-氰基-4,5-二氢呋喃-2-基)-4-氟苯甲酰胺111b(2.1g)，产率：33.2％。
MS m/z(ESI):233.0[M+H]+.
第三步
氮气保护下将111b(3.0g,12.9mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碘化钠(2.90g,19.4mmol)，反应加热至150℃搅拌0.5小时。反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相合并，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱体系B)，得到N-(3-氰基-4,5-二氢呋喃-2-基)-4-氟苯甲酰胺111c(1.6g)，产率：53.3％。
MS m/z(ESI):233.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.71(m,2H),7.33-7.28(m,2H),4.46-4.41(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.78-3.71(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.45-2.36(m,1H).
第四步
在0℃下将111c(1.6g,6.89mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，搅拌下分批加入氢化钠(827mg,20.7mmol,含量：60％)。反应在0℃下搅拌30分钟。向反应液加入碘甲烷(1.96g,13.8mmol)，继续搅拌30分钟。将反应液倒入冰水(50mL)中，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相合并，依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱体系B)，得到1-(4-氟苯甲酰基)-3-甲基-2-氧吡咯烷-3-碳腈111d(1.4g)，产率：82.5％。
MS m/z(ESI):247.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73-7.69(m,2H),7.33-7.29(m,2H),3.93-3.88(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.32-2.26(m,1H),1.60(s,3H).
第五步
将111d(700mg,2.84mmol)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中，加入正辛胺(1.10g,8.53mmol)，反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水(50mL)中，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相合并，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱体系B)，得到3-甲基-2-氧吡咯烷-3-碳腈111e(180mg)，产率：51.0％。
MS m/z(ESI):125.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),3.32-3.26(m,2H),2.55-2.48(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.44(s,3H).
第六步
将111e(180mg，1.45mmol)溶解在乙醇(3mL)中，加入羟胺溶液(144mg，2.17mmol，50％w.t.)，反应在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到N-羟基-3-甲基-2-氧吡咯烷-3-羧酰胺111f(225mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):158.1[M+H]+.
第七步
将111f(225mg,1.43mmol)溶解在乙酸(3mL)中，搅拌下加入乙酸酐(219mg,2.15mmol)和钯碳(76mg,0.072mmol，10％w.t.)，反应在氢气环境下室温搅拌16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，得到3-甲基-2-氧吡咯烷-3-羧酰胺乙酸盐111g(285mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):142.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),3.30-3.20(m,2H),2.38-2.30(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.39(s,3H).
第八步
将7f(100mg,0.211mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入111g(193mg,1.05mmol)和碳酸钾(146mg,1.05mmol)，反应在氮气保护下加热至75℃搅拌48小时。将反应液冷却至室温，倒入水(50mL)中，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相合并，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，干燥，浓缩，残余物用反相色谱柱(洗脱剂体系C)纯化，得到3-氯-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'，6-二甲基-2'-(2-(3-甲基-2-氧吡咯烷-3-基)嘧啶-4-基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮111(80mg)，产率：68.3％。
MS m/z(ESI):553.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,1H),8.88(s,1H),8.61(d,1H),8.28-8.22(m,2H),8.13-8.08(m,1H),7.82(d,1H),6.84(d,1H),5.49(s,2H),3.45-3.38(m,1H),3.30(s,1H),2.72-2.64(m,1H),2.16-2.11(m,1H),2.10(s,3H),1.97(d,3H),1.59(s,3H).
实施例112
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-N-环丙基-2-甲基丙酰胺
第一步
将17(22mg，0.04mmol)，环丙基胺(7mg，0.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15mg，0.05mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液于22℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用Prep-HPLC色谱法(洗脱剂体系A)分离得到标题产物2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2)'-基)嘧啶-2-基)-N-环丙基-2-甲基丙酰胺112(13mg)，产率：55.1％。
MS m/z(ESI):581.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,1H),8.73(s,1H),8.41(d,1H),8.20(m,2H),7.36(m,1H),6.53(s,1H),6.44(s,1H),5.43(d,2H),2.67(d,1H),2.19(s,3H),1.99(s,3H),1.68(d,6H),0.72(m,2H),0.39(dd,2H).
实施例113
N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基
-2H-[1,4'-联吡啶)]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例96的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶)]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)环丙烷甲酰胺113。
MS m/z(ESI):581.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,1H),8.76(s,1H),8.41(d,1H),8.36(d,1H),8.27(s,1H),7.39(s,1H),7.32(m,1H),6.43(s,1H),5.42(d,2H),2.20(s,3H),2.00(s,3H),1.84(d,6H),1.54(dd,1H),0.89(d,2H),0.70(m,2H).
实施例116
N-(2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基
-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)丙烷-2-基)乙酰胺
第一步
将2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)丙烷-2-醇116a(300mg,1.58mmol)和乙酸(475mg,7.91mmol)溶解于乙腈(3mL)中搅拌，0℃下向以上反应液中缓慢滴加浓硫酸(776mg,7.91mmol)。反应加热至45℃搅拌16小时。0℃下向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至pH>7，水相用乙酸乙酯(25mL)萃取，干燥，浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到N-(2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺116b(239mg)，产率：65.49％。
MS m/z(ESI):231.0[M+H]+；
第二步
氮气保护下，将N-(2-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺116b(37mg,0.161mmol)，3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2'-(三丁基甲锡烷基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮116c(90mg,0.135mmol，其合成方法参考中间体4的合成)和双三苯基膦二氯化钯(9mg,0.013mmol)溶解于1，4-二氧六环(2mL)中，反应加热至106℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到N-(2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)丙烷-2-基)乙酰胺116(65mg)，产率：84.16％。
MS m/z(ESI):574.2[M+H]+；
实施例116的拆分
(S)-N-(2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5”-氟-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-6”-基)丙烷-2-基)乙酰胺
实施例116(65mg,0.113mmol)经手性拆分(OD柱)得到标题产物116-1(21.3mg，R.T＝2.710min)，产率：32.77％；116-2(21.6mg，R.T＝2.993min)，产率：33.23％。
实施例116-1，MS m/z(ESI):574.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.61(d,1H),8.31-8.26(m,1H),8.24(s,1H),8.15-8.07(m,2H),7.74-7.66(m,1H),6.82(d,1H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.78(s,3H),1.62(s,3H),1.61(s,3H).
实施例116-2，MS m/z(ESI):574.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.61(d,1H),8.31-8.26(m,1H),8.24(s,1H),8.15-8.07(m,2H),7.74-7.66(m,1H),6.82(d,1H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.78(s,3H),1.62(s,3H),1.61(s,3H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例119
5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
第一步
将5-氯-1,3-二氢吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮119a(80mg,0.475mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌，冰浴下向反应液中加入氢化钠(95mg,2.37mmol,含量：60％)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)。反应继续在冰浴下搅拌15分钟，向反应液中滴加碘甲烷(404mg,2.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)。反应转至室温继续搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩，残余物用制备型硅胶色谱板纯化(洗脱体系B)得到5-氯-1,3,3-三甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮119b(82mg)，产率：82％。
MS m/z(ESI):211.1[M+H]+.
第二步
参照实施例116第二步的合成方法，合成得到目标产物5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮119。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.47(s,1H),8.41(d,1H),8.24(s,1H),7.33(ddd,1H),7.21(s,1H),6.43(s,1H),3.28(s,3H),2.17(s,3H),2.04(d,3H),1.44(s,6H).
实施例119的拆分
(S)-5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代
-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例119(35mg，0.063mmol)经手性拆分(AD柱)得到119-1(7mg，R.T＝7.573min)，产率：20％；119-2(7mg，R.T＝8.970min)，产率：20％。
实施例119-1：MS m/z(ESI):554.2[M+H]+；
实施例119-2：MS m/z(ESI):554.2[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例120
5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
第一步
将119a(200mg,1.19mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中搅拌，冰浴下向反应液加入氢化钠(237mg,5.93mmol,纯度：60％)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)。反应在冰浴下搅拌15分钟，向反应液加入1,2-二溴乙烷(669mg,3.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)。反应转至室温搅拌16小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱体系B)得到产物5'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮120a(114mg)，产率：49％。
MS m/z(ESI):193.0[M-H]-.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.16(d,1H),7.12(d,1H),1.94(q,2H),1.83(q,2H).
第二步
将5'-氯螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮120a(58mg,0.298mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌，冰浴下向反应液加入氢化钠(36mg,0.894mmol,纯度：60％)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)。反应继续在冰浴下搅拌15分钟，向反应液加入碘甲烷(85mg,0.596mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，反应转至室温搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩，残余物用制备型薄层色谱纯化(洗脱体系B)得产物5'-氯-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮120b(51mg)，产率：82％。
MS m/z(ESI):209.0[M+H]+.
第三步
参照实施例116第二步的合成方法，合成得到目标产物5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮120。
MS m/z(ESI):552.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.40(d,1H),8.38(d,1H),8.10(s,1H),7.33(ddd,1H),7.21(d,1H),6.40(s,1H),3.35(s,3H),2.14(s,3H),2.01(s,3H),1.88(s,2H),1.79(d,2H).
实施例120的拆分
(S)-5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮和(R)-5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
实施例120(50mg，0.091mmol)经手性拆分(OD柱)得到120-1(22mg，R.T＝6.617min)，产率：44％；120-2(22mg，R.T＝8.397min)，产率：44％。
实施例120-1：MS m/z(ESI):552.1[M+H]+；
实施例120-2：MS m/z(ESI):552.1[M+H]+；
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例131
5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
参照实施例106的合成方法，合成得到目标产物5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮131。
MS m/z(ESI):566.2[M+H]+.
实施例131的拆分
(S)-5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-
二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例131(20mg，0.035mmol)经手性拆分(OJ柱)得到131-1(5mg，R.T＝4.721min)，产率：25％；131-2(6mg，R.T＝5.993min)，产率：30％。
实施例131-1：MS m/z(ESI):566.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.41(s,1H),8.25(d,1H),8.13(s,1H),7.89(s,1H),7.32(d,1H),7.18(d,1H),6.42(s,1H),5.42(s,2H),2.86(m,10H),0.62(m,6H).
实施例131-2：MSm/z(ESI):566.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.41(s,1H),8.25(d,1H),8.13(s,1H),7.89(s,1H),7.32(d,1H),7.18(d,1H),6.42(s,1H),5.42(s,2H),2.86(m,10H),0.62(m,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
仪器 Thermo Ultimate 3000
柱型 DAICEL CHIRALCEL OJ-H 4.6mm I.D×150mmL 5.0μm
柱压 45bar
流动相 Hexane/EtOH/MeOH＝70/15/15
流速 1mL/min
检测波长 214nm
柱温 35℃
实施例132
5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
参照实施例120的合成方法，合成得到目标产物5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮132。
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.29(d,1H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.33(t,1H),7.22(d,1H),6.42(s,1H),5.50–5.36(m,2H),2.15(s,3H),2.01(s,3H),1.94–1.86(m,2H),1.84–1.78(m,2H).
实施例132的拆分
(S)-5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮和(R)-5'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
实施例132(25mg，0.215mmol)经SFC手性拆分得到132-1(12mg，R.T＝4.213min)，产率：48％；132-2(3mg，R.T＝4.617min)，产率：12％。
实施例132-1：MS m/z(ESI):536.1[M+H]+；
实施例132-2：MS m/z(ESI):536.2[M+H]+；
SFC手性拆分方法：
SFC手性分析方法：
实施例133
2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
第一步
冰浴下将2-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(800mg,4.75mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.926mL,5.22mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(10mL)中，搅拌下向反应液一次性加入氢化钠(247mg,6.17mmol,纯度：60％)。反应在冰浴下搅拌1小时，向反应液加入饱和氯化铵(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，有机相分离，干燥，浓缩，得到2-氯-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮133a(1.3g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):299.1[M+H]+.
第二步
氮气保护下，将2-氯-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮133a(1.3g,4.35mmol)和碘甲烷(1.85g,13.05mmol,0.812mL)溶解在干燥的四氢呋喃(25mL)中。反应液用冰浴冷却搅拌15分钟后，向反应液缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,13.05mL,13.05mmol)。反应在冰浴下继续搅拌1小时。向反应液加入饱和氯化铵(10mL)，有机相分离，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂体系B)分离得到2-氯-7,7-二甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮133b(350mg)，产率：24.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,1H),7.42(d,1H),5.07(s,2H),3.67–3.57(m,2H),1.62(s,6H),0.98–0.88(m,2H),0.16(s,9H).
第三步
室温下将2-氯-7,7-二甲基-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮133b(350mg,1.07mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合液中搅拌3小时。浓缩反应液，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮133c(200mg)，产率：95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,1H),7.42(d,1H),5.18(s,1H),1.61(s,6H).
第四步
氮气保护下，将2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮133c(30mg,0.153mmol)，中间体4(51mg,0.076mmol)和四(三苯基膦)钯(9mg,0.008mmol)溶解与1,4-二氧六环(1mL)中加热至106℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用乙酸乙酯(10mL)溶解，有机相用饱和氯化铵(5mL)洗涤，干燥，浓缩。残余物用反相HPLC制备分离(甲酸体系)得到目标产物2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮133(12mg)，产率：29.2％。
MS m/z(ESI):538.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.50(d,1H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.18(d,1H),6.83(s,1H),5.49(s,2H),2.09(s,3H),1.98(s,3H),1.51(d,6H).
实施例140
5-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
参照实施例106的合成方法，合成得到目标产物5-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮140。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
实施例140的拆分
(S)-5-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例140(36mg，0.067mmol)经手性拆分(OD柱)得到140-1(12mg，R.T＝3.487min)，产率：33％；293-2(12mg，R.T＝4.867min)，产率：33％。
实施例140-1：MS m/z(ESI):539.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.72(s,1H),8.25(d,1H),8.12(s,1H),7.71(q,1H),7.44-7.30(m,2H),7.26-7.16(m,1H),6.83(s,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.31(d,6H).
实施例140-2：MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例141
5-(3-氯-5',6-二甲基-2-氧代-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
参照实施例106的合成方法，合成得到目标产物5-(3-氯-5',6-二甲基-2-氧代-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮141。
MS m/z(ESI):557.1[M+H]+.
实施例141的拆分
(S)-5-(3-氯-5',6-二甲基-2-氧代-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(R)-5-(3-氯-5',6-二甲基-2-氧代-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
实施例141(40mg，0.072mmol)经手性拆分(OD柱)得到141-1(12mg，R.T＝3.483min)，产率：30％；141-2(12mg，R.T＝4.813min)，产率：30％。
实施例141-1：MS m/z(ESI):557.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.72(s,1H),8.25(d,1H),8.14(s,1H),7.46–7.29(m,3H),6.85(s,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.31(d,6H).
实施例141-2：MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例142
5-(3-氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡
啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
参照实施例106的合成方法，合成得到目标产物5-(3-氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮142。
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
实施例142的拆分
(S)-5-(3-氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮和(S,R)-5-(3-氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯和(S,R)-5-(3-氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯
实施例142(95mg，0.172mmol)经手性拆分(IB柱)得到142-1(43mg，R.T＝3.547min)，产率：45％；142-2(21mg，R.T＝5.637min)，产率：22％；142-3(20mg，R.T＝6.687min)，产率：21％。
实施例142-1：MS m/z(ESI):551.2[M+H]+；
实施例142-2：MS m/z(ESI):551.2[M+H]+；
实施例142-3：MS m/z(ESI):551.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.69(s,1H),8.25(d,1H),8.11(s,1H),7.64(td,1H),7.40–7.29(m,2H),7.20(td,1H),6.67(s,1H),6.01(q,1H),1.97(s,3H),1.93(s,3H),1.66(d,3H),1.32(d,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例143
2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-二氮杂萘-7(6H)-酮
第一步
将2,6-二氯-3-吡啶甲醛143a(2g,11.36mmol)和4-甲氧基苄胺(1.71g,12.50mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)和甲醇(10mL)混合溶剂中，向以上反应液中分批加入氰基硼氢化钠(1.07g,17.05mmol)，搅拌16小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N-(4-甲氧苄基)甲胺143b(611mg)，产率：18.09％。MS m/z(ESI):297.1[M+H]+；
第二步
将143b(612mg,2.06mmol)和N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(1.01g,2.68mmol)溶解于四氢呋喃(4.00mL)和二氯甲烷(4.00mL)混合溶剂中，向以上反应液中加入二异丙基乙基胺(533mg,4.12mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化钠溶液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到3-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(4-甲氧苄基)氨基)-3-羰基丙酸叔丁酯143c(594mg)，产率：65.62％。
MS m/z(ESI):439.1[M+H]+；
第三步
将143c(454mg,1.03mmol)和氢化钠(83mg,2.07mmol,60％purity)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，反应加热至70℃搅拌5小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中缓慢滴加冰水淬灭反应，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到2-氯-6-(4-甲氧苄基)-7-羰基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-8-羧酸叔丁酯143d(295mg)，产率：70.86％。
MS m/z(ESI):403.1[M+H]+；
第四步
在0℃下向143d(295mg,0.73mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.6mL)，反应升至室温搅拌2.5小时。反应液浓缩，得到粗产品2-氯-6-(4-甲氧苄基)-5,8-二氢-1,6-二氮杂萘-7(6H)-酮143e(182mg)，不经进一步纯化，直接用于下一步反应中。
MS m/z(ESI):303.1[M+H]+；
第五步
在0℃下向143e(182mg,0.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(84mg,2.10mmol,60％purity)，搅拌15分钟，向以上反应液中加入碘甲烷(256mg,1.80mmol)，反应升至室温搅拌3小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到2-氯-6-(4-甲氧苄基)-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-二氮杂萘-7(6H)-酮143f(175mg)，产率：88.00％。
MS m/z(ESI):331.1[M+H]+；
第六步
氮气保护下，将143f(150mg,0.45mmol)和4-甲基苯磺酸(312mg,1.81mmol)溶解于甲苯(6mL)中，反应加热至120℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到2-氯-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-二氮杂萘-7(6H)-酮143g(95mg)，产率：99.46％。
MS m/z(ESI):211.1[M+H]+；
第七步
氮气保护下，将143g(50mg,0.24mmol)，3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2'-(三丁基甲锡烷基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(175mg,0.26mmol)和双三苯基磷二氯化钯(17mg,0.02mmol)溶解于1,4-二氧六环(2mL)中，反应加热至120℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱体系B)分离得到2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-二氮杂萘-7(6H)-酮143(52mg)，产率：39.55％。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+；
实施例143的拆分
(S)-2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-二氮杂萘-7(6H)-酮和(R)-2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-二氮杂萘-7(6H)-酮
实施例143(52mg,0.09mmol)经手性拆分(OJ柱)得到标题产物143-1(15.7mg，R.T＝7.123min)，产率：30.19％；143-2(15.4mg，R.T＝10.810min)，产率：29.62％。
实施例143-1，MS m/z(ESI):554.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.62(d,1H),8.30-8.23(m,2H),8.14-8.07(m,1H),8.06(s,1H),7.84(d,1H),6.82(s,1H),4.49-4.45(m,2H),2.06(s,3H),1.97(s,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H).
实施例143-2，MS m/z(ESI):554.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.62(d,1H),8.30-8.23(m,2H),8.14-8.07(m,1H),8.06(s,1H),7.84(d,1H),6.82(s,1H),4.49-4.45(m,2H),2.06(s,3H),1.97(s,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例144
5'-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
参照实施例120的合成方法，合成得到目标产物5'-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮144。
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.70(s,1H),8.23(d,1H),8.07(s,1H),7.71(td,1H),7.43–7.33(m,2H),7.27–7.17(m,1H),6.83(d,1H),2.03(s,3H),1.97(s,3H),1.81(t,2H),1.62–1.53(m,2H).
实施例144的拆分
(S)-5'-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮和(R)-5'-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
实施例144(10mg，0.019mmol)经手性拆分(AD柱)得到144-1(2mg，R.T＝5.933min)，产率：20％；144-2(2mg，R.T＝6.720min)，产率：20％。
实施例144-1：MS m/z(ESI):537.2[M+H]+；
实施例144-2：MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例148
N-(2-(4-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例96的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺148。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例148的拆分
(S)-N-(2-(4-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-(3-氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
实施例148(150mg，0.270mmol)经手性拆分(AD柱)得到148-1(51.8mg，R.T＝4.683min)，产率：34.5％；148-2(47.4mg，R.T＝5.747min)，产率：31.5％。
实施例148-1：MS m/z(ESI):556.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,1H),8.87(s,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,1H),7.75-7.69(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.86(s,1H),2.10(s,3H),1.99(s,3H),1.78(s,3H),1.62(d,6H).
实施例148-2：MS m/z(ESI):556.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,1H),8.87(s,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,1H),7.75-7.69(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.86(s,1H),2.10(s,3H),1.99(s,3H),1.78(s,3H),1.62(d,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例149
N-(2-(4-(3-氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例96的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3-氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺149。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,1H),8.85(d,1H),8.26(d,1H),8.20(d,1H),8.14(dd,1H),7.67-7.59(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.69-6.67(d,1H),6.04-5.99(m,1H),2.09-2.03(d,3H),1.93-1.92(d,3H),1.78-1.73(d,3H),1.68-1.58(m,9H).
实施例150
N-(2-(4-(3-氯-5',6-二甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例96的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3-氯-5',6-二甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺150。
MS m/z(ESI):574.2[M+H]+.
实施例150的拆分
(S)-N-(2-(4-(3-氯-5',6-二甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-(3-氯-5',6-二甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
实施例150(70mg，0.122mmol)经手性拆分(AD柱)得到150-1(32.0mg，R.T＝4.417min)，产率：45％；150-2(34.3mg，R.T＝5.727min)，产率：48％。
实施例150-1：MS m/z(ESI):574.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,1H),8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,1H),7.44-7.31(m,2H),6.88(d,1H),2.11(s,3H),2.00(s,3H),1.78(s,3H),1.62(d,6H).
实施例150-2：MS m/z(ESI):574.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,1H),8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,1H),7.43-7.31(m,2H),6.88(s,1H),2.11(s,3H),1.99(s,3H),1.78(s,3H),1.62(d,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例153
2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
参照实施例133的合成方法，合成得到目标产物2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮153。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
实施例153的拆分
(S)-2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮和(R)-2-(3-氯
-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-
基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
实施例153(13mg，0.024mmol)经手性拆分(OJ柱)得到153-1(4.8mg，R.T＝4.527min)，产率：35.4％；153-2(5.2mg，R.T＝7.283min)，产率：36.6％。
实施例153-1：MS m/z(ESI):540.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.50(d,1H),8.35(s,1H),8.18(d,1H),8.13–8.08(m,1H),6.83(s,1H),2.09(s,3H),1.98(s,3H),1.51(d,6H).
实施例153-2：MS m/z(ESI):540.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.50(d,1H),8.35(s,1H),8.18(d,1H),8.13–8.08(m,1H),6.83(s,1H),2.09(s,3H),1.98(s,3H),1.51(d,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例157
N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例99的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺157。
MS m/z(ESI):577.1[M+H]+.
实施例157的拆分
(S)-N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
实施例157(90mg，0.156mmol)经手性拆分(IB柱)得到157-1(21.0mg，R.T＝3.717min)，产率：23.3％；157-2(21.1mg，R.T＝4.590min)，产率：23.4％。
实施例157-1：MS m/z(ESI):577.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.51(d,1H),8.03(s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.39-7.29(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.57(d,1H),5.10(s,1H),2.18(s,3H),2.06(s,3H),1.48(s,6H).
实施例157-2：MS m/z(ESI):577.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例158
N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例99的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺158。
MS m/z(ESI):576.1[M+H]+.
实施例158的拆分
(S)-N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((2,4-二氟苯基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-((2,4-二氟苯基-2-基)甲氧基-d2)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)
乙酰胺
实施例158(90mg，0.156mmol)经手性拆分(AD柱)得到158-1(18.6mg，R.T＝4.403min)，产率：20.7％；158-2(19.7mg，R.T＝5.263min)，产率：21.9％。
实施例158-1：MS m/z(ESI):576.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.51(d,1H),8.03(s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.39-7.29(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.57(d,1H),5.10(s,1H),2.18(s,3H),2.06(s,3H),1.48(s,6H).
实施例158-2：MS m/z(ESI):576.1[M+H]+.
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例159
N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例96的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3,5'-二氯-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)-6-甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺159。
MS m/z(ESI):588.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.94(dd,1H),8.55(d,1H),8.22-8.19(d,1H),8.14(dd,1H),7.67-7.59(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.73-6.68(s,1H),6.05-6.00(m,1H),1.97-1.96(d,3H),1.78-1.75(d,3H),1.68-1.60(m,9H).
实施例160
N-(2-(4-(3,5'-二氯-6-甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
参照实施例96的合成方法，合成得到目标产物N-(2-(4-(3,5'-二氯-6-甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺160。
MS m/z(ESI):594.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.95(d,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,1H),7.42-7.33(m,2H),6.91(s,1H),2.04(s,3H),1.78(s,3H),1.63(s,6H).
实施例160的拆分
(S)-N-(2-(4-(3,5'-二氯-6-甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-(3,5'-二氯-6-甲基-2-羰基-4-((2,4,6-三氟苯基)甲氧基-d2)-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺
实施例160(80mg，0.135mmol)经手性拆分(AD柱)得到160-1(32.6mg，R.T＝4.340min)，产率：40.8％；160-2(31.9mg，R.T＝5.347min)，产率：39.9％。
实施例160-1：MS m/z(ESI):594.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.95(d,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,1H),7.42-7.33(m,2H),6.91(s,1H),2.04(s,3H),1.78(s,3H),1.63(s,6H).
实施例160-2：MS m/z(ESI):594.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.95(d,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,1H),7.42-7.33(m,2H),6.91(s,1H),2.04(s,3H),1.78(s,3H),1.63(s,6H).
HPLC手性拆分条件：
HPLC手性分析方法：
实施例167
2'-(6-乙酰基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-2-基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
参照实施例107的合成方法，合成得到目标产物2'-(6-乙酰基-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-2-基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮167。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.61(d,1H),8.34(d,1H),8.27(s,1H),8.15-8.06(m,1H),7.94(d,1H),6.82(s,1H),4.87(s,2H),2.07(s,6H),1.97(s,3H),1.71(s,3H),1.68(s,3H)。
实施例170
6-乙酰基-2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基
-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
参照实施例133的合成方法，合成得到目标产物6-乙酰基-2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-羰基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮170。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.64(d,1H),8.41(d,1H),8.34(s,1H),8.27(d,1H),7.34(t,1H),6.80(s,1H),6.44(s,1H),2.69(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,3H),1.82(d,6H).
实施例172
2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-萘啶-7(6H)-5-酮-5,5-d2
参照实施例143的合成方法，合成得到目标产物2-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)-8,8-二甲基-5,8-二氢-1,6-萘啶-7(6H)-5-酮-5,5-d2 172。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.41(d,1H),8.31(d,1H),8.22(s,1H),7.58(d,1H),7.33(td,1H),6.42(s,1H),6.17(s,1H),2.16(s,3H),2.02(s,3H),1.64(s,3H),1.58(s,3H).
实施例175
3-氯-2'-(6-(环丙羰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-
基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
参照实施例107的合成方法，合成得到目标产物3-氯-2'-(6-(环丙羰基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮175。
MS m/z(ESI):594.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),8.41(d,1H),8.36(m,1H),8.25(d,1H),7.71(dd,1H),7.33(m,1H),6.42(d,1H),5.02(s,1H),5.02-4.82(d,1H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.86(d,2H),1.77(d,4H),1.05(dt,1H),0.85(d,3H),
实施例测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对p38α/MK2酶活抑制作用的测定
1.实验目的：该测试例的目的是测量化合物对p38α/MK2酶活的抑制能力。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
2.2试剂：
3.实验方法：
在1×酶反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,1mM EGTA,10mM MgCl2,2mM DTT,0.01％ Tween-20)中，孵育0.06nM p38α(Active p38 alpha Protein)，1.2nM MK2(Inactive MK2)以及浓度梯度稀释的化合物1小时。加入50nM ULight-CREBtide和25μMATP(ATP Solution)，室温反应1.5小时。加入等体积检测及终止混合液(含20mM EDTA以及2nM Europium-anti-phospho-CREB的1×LANCE detection buffer)，混匀离心，贴上封板膜，室温反应1小时。用EnVision仪器的TR-FRET程序进行读板，检测各孔665nm/615nm的荧光值。
4.实验数据处理方法：
将原始数据(665nm/615nm读值比率)按照以下公式进行计算，得到抑制率。抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物酶反应孔，阴性对照孔为不加酶的反应孔。
使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
5.实验结果：
6.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对p38α/MK2酶活具有较强的抑制能力。
测试例2、本发明化合物对U937细胞p-Hsp27抑制作用的测定
1.实验目的：该测试例的目的是测试本发明化合物对U937细胞p-Hsp27的抑制能力。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
仪器名称 厂家 规格型号
EnVision PerkinElmer ENVISION 2015
2.2试剂：
试剂材料 厂家 货号
U937 ATCC CRL-1593.2
Phospho-HSP27(S78/S82)DuoSet IC ELISA R&D systems DYC2314-5
DuoSet ELISA Ancillary Reagent Kit 2 R&D systems DY008
Phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA) Abcam Ab120297
Lipopolysaccharides from Escherichia coli O111:B4 Sigma-Aldrich L4391
3.实验方法：
20ng/ml PMA处理U937分化过夜，换新鲜培养液，U937静息过夜。分化后的U937消化计数，按照每孔25,000细胞种于96孔板中至细胞贴壁。配置化合物浓度梯度，化合物预处理细胞1小时(化合物终浓度最高浓度1μM，3倍浓度梯度稀释)，加入10ng/ml LPS(Lipopolysaccharides from Escherichia coli O111:B4)刺激0.5小时。用PBS清洗细胞后，裂解液裂解细胞。使用Phospho-HSP27(S78/S82)DuoSet IC ELISA试剂盒进行细胞裂解液中p-Hsp27检测，具体步骤参照试剂盒厂商提供的标准步骤。
4.实验数据处理方法：
计算p-Hsp27抑制率：抑制率百分比＝[(阳性对照孔p-Hsp27平均值–样品孔p-Hsp27平均值)/(阳性对照孔p-Hsp27平均值–阴性对照孔p-Hsp27平均值)]×100％，其中阳性对照孔为无化合物孔(DMSO处理孔)，阴性对照孔为无LPS刺激孔。
剂量响应曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
5.实验结果：
6.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对U937细胞p-Hsp27具有较强的抑制能力。
测试例3、本发明化合物对U937细胞TNF-α表达水平的抑制作用的测定
1.实验目的：该测试例的目的是测量本发明化合物对U937细胞TNF-α表达水平的抑制能力。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
2.2试剂：
3.实验方法：
20ng/ml PMA处理U937分化过夜，换新鲜培养液，U937静息过夜。分化后的U937消化计数，按照每孔50,000细胞种于96孔板中至细胞贴壁。配置化合物浓度梯度，化合物预处理细胞1小时(化合物终浓度最高浓度1μM，3倍浓度梯度稀释)，加入10ng/ml LPS(Lipopolysaccharides from Escherichia coli O111:B4)刺激4小时后离心收集培养上清，用于后续ELISA检测上清中TNF-α浓度。TNF-α浓度检测依据ELISA试剂盒厂商提供的标准步骤进行。
4.实验数据处理方法：
TNF-α标准品通过线性回归方法绘制标准曲线，依据标准曲线换算样品TNF-α浓度。
计算抑制率：抑制率百分比＝[(阳性对照孔TNF-α浓度平均值–样品孔TNF-α浓度平均值)/(阳性对照孔TNF-α浓度平均值–阴性对照孔TNF-α浓度平均值)]×100％，其中阳性对照孔为无化合物孔(DMSO处理孔)，阴性对照孔为培养基孔。
剂量响应曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。拟合计算方程为Y＝Bottom
+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
5.实验结果：
6.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对U937细胞TNF-α表达水平具有较强的抑制能力。
测试例4、SD大鼠药代动力学测定
1.实验目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服和1mg/kg剂量下静脉注射给药在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.实验方案
2.1试验药品：
本发明的化合物，自制。
2.2试验动物：
SD大鼠每组3只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
PO，10％solutol HS15，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
IV，5％DMSO+10％Solutol HS15+85％PBS，超声溶解，配制为澄清溶液。
2.4给药方案：
SD大鼠每组3只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg；i.v.，剂量为1mg/kg，给药体积5mL/kg。
2.5样品采集：
大鼠口服给药后，在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时；大鼠静脉注射给药后，在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时；颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品20uL加入100uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000Qtrap。
2.7液相分析：
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·色谱柱：Waters Xbridge C18 5μm,4.6X 50mm移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为甲醇
·流速：1.0mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果及数据处理：
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到。
4.实验结论：
SD大鼠药代动力学测定结果显示，本发明化合物呈现好较好的PK优势。
测试例5、Wistar大鼠急性炎症模型PD测试
1.实验目的：
以6-8周的Wistar大鼠为受试动物，研究本发明化合物在不同剂量不同时间点下口服给药在大鼠体内(血清)的药效学行为。
2.实验方案
2.1试验样品：
本发明化合物，自制。
Wistar大鼠，维通利华公司。
2.2药物配制：
称取适量化合物，加入对应溶剂10％Solutol HS15，通过超声、涡旋、搅拌得到终浓度为0.2mg/mL的悬浊液。
2.3给药方案：
Wistar大鼠每组8只，雄性；禁食一夜后p.o.给药，剂量为1mg/kg，给药体积5mL/kg。
大鼠体重在200-230g后，开始进行实验。给造模剂LPS前1h、5h、11h、17h、23h给Vehicle或给药。尾静脉注射造模剂LPS或PBS后1h采样。
2.4样品采集：
大鼠颈静脉采血，将采集的血液加入离心管中，在室温放置60min，8000转/分，离心5分钟。离心后的血清取50μL转移至新的标记好的离心管中，取2份，干冰速冻后置于-80℃冰箱保存，用于检测。
2.5样品处理：
血清样品：融化后，正常组与给药6h组进行1.5倍稀释，即取80.0μL样品加入40.0μL 1x reagent diluent buffer(R&D试剂盒配制)；造模组和给药18h组进行3倍稀释，即取40.0μL样品加入80.0μL 1x reagent diluent buffer。
2.6实验过程
TNF-α测试(试剂盒DY510)：
1)提前一天包被检测板：取适当包被抗体加入PBS中，得到浓度约4.00μg/mL的包被抗体溶液，将其加入检测板中，每孔100.0μL，放置于24℃恒温箱孵育过夜。
2)洗板：弃去检测板中的包被液，每孔加入wash buffer 300.0ul，重复洗3次，每次除尽检测板中残留液体。
3)封闭：每孔加入300.0μL的1×blocking buffer进行封闭，24℃至少孵育1h。
4)制备标准品：先将其Rat TNFa标准品稀释成1000pg/ml，取4.17μL标准品加入495.83μL1xreagent dilute，再用1xRegent dilute对其进行两倍稀释，制备具有8个浓度的标准品。
5)封闭后的检测板取出，洗板。
6)样品孵育：取稀释后的样品或标准品100.0μL到ELISA检测板对应的测试孔中，粘结带封闭并放入24℃培养箱孵育2h。
7)洗板。
8)检测抗体孵育：配制检测抗体工作液：取适当检测抗体到1xRegent Dilute中，得到检测抗体溶液。每孔加入100.0μL检测抗体工作液，用新的粘合带封闭，24℃培养箱孵育2小时。
9)洗板。
10)二抗HRP孵育避光：取适当40xStreptavidin-HRP到1xRegent Dilute中稀释成1x。每孔加入100.0μL，24℃培养箱孵育约20min。
11)洗板，重复步骤2。
12)显色避光:将color reagent A和B等体积混匀配制成Substrate solution，每孔加入100.0ul，室温孵育约20min。
13)终止：等到显色合适，每孔加入50.0μL STOP solution。
IL-6检测(试剂盒K15059D-2)：
1)试剂准备：准备工作，从冰箱中取出试剂盒，室温平衡30min
2)准备标准品：稀释液42加1ml到标准品中，充分振荡，室温放置15-20min，作为最高的浓度点，依次做4倍稀释，7个标准品+1个Blank。
3)准备样品：大鼠血清进行适当稀释
4)准备检测抗体稀释液：吸取检测抗体，并用稀释液40补足体积。
5)准备清洗液：配置1*的PBS(0.05％吐温-20)待用。
6)准备读板液：配置2*的读板液。(抗体孵育结束前10min时配置)
7)将复温后的MSD板及Blocker H取出，每孔加入150ul Block H室温800rpm震荡孵育1h。
8)清洗MSD板3次，每次150ul的清洗液。
9)每孔加入50ul稀释好的样本和标准品，并用封口膜封上，室温振荡2h。
10)清洗MSD板3次，每次150ul的清洗液。
11)每孔加入配置好的25ul检测抗体，并用封口膜封上，室温振荡2h。
12)清洗MSD板3次，每次150ul的清洗液。
13)每孔加入150ul配置好的读板液，上机检测。
3实验结果及及结论：
利用Graph pad中进行数据处理。
Wistar大鼠急性炎症模型PD实验结果显示，本发明化合物显示出优异的PD效应，对TNF-α、IL-6均具有较高的抑制率。

Claims (22)

1.一种通式(I-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
M1选自C、CH、N或不存在；
M2选自C、CH、N或不存在；
M3选自C、CH、N或不存在；
环A选自吡啶酮、咪唑、
环B选自5元单环含氮杂芳基、6元单环含氮杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基或5-6元杂芳基并苯基；
优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基或吡啶并环戊烯基；
L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRcc(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n(CH2)n1NRcc-、-(CH2)nNRcc(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nNRccC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRcc-和-(CH2)nNRccS(O)m-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n2-、-(CH2)n2C(O)(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2C(O)NRc1(CH2)n3-、-(CH2)n2(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2O(CH2)n3-、-(CH2)n2O(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2S(CH2)n3-、-(CH2)n2S(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2(CH2)n3NRc1-、-(CH2)n2NRc1(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2NRc1C(O)-、-(CH2)n2P(O)p1Ra1-、-(CH2)n2S(O)m1-、-(CH2)n2S(O)m1NRc1-和-(CH2)n2NRc1S(O)m1-；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Ra与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L2与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rb与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n4为0、1、2、3或4；
优选地，Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L3与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rc与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
y为0～6的整数；
z为0～6的整数；
e为0～6的整数；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；
n2为0、1、2或3；
n3为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
m1为0、1、2或3；
p1为0、1、2或3。
2.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A选自吡啶酮、咪唑、
环B选自5元单环含氮杂芳基、6元单环含氮杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基或5-6元杂芳基并苯基；
优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基或吡啶并环戊烯基；
L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRcc(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n(CH2)n1NRcc-、-(CH2)nNRcc(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nNRccC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRcc-和-(CH2)nNRccS(O)m-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n2-、-(CH2)n2C(O)(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2C(O)NRc1(CH2)n3-、-(CH2)n2(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2O(CH2)n3-、-(CH2)n2O(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2S(CH2)n3-、-(CH2)n2S(CRa1Rb1)n3-、-(CRa1Rb1)n2(CH2)n3NRc1-、-(CH2)n2NRc1(CRa1Rb1)n3-、-(CH2)n2NRc1C(O)-、-(CH2)n2P(O)p1Ra1-、-(CH2)n2S(O)m1-、-(CH2)n2S(O)m1NRc1-和-(CH2)n2NRc1S(O)m1-；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L1与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Ra与Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L2与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rb与Rc链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
n4为0、1、2、3或4；
优选地，Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，L3与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Rc与Rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
y为0～6的整数；
z为0～6的整数；
e为0～6的整数；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；
n2为0、1、2或3；
n3为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
m1为0、1、2或3；
p1为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(III)、(III-1)、(III-2)或(III-3)所示：
4.根据权利要求1-2任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，环A选自C6--12芳基；
和/或
优选地，环A选自3-7元单环杂环基、6-12元双环杂环基、5-6元单环杂芳基或7-10元双环杂芳基；
更优选地，环A选自吡啶酮、咪唑、
5.根据权利要求1、2、3或4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，环B选自3-7元单环杂环基、6-12元双环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或7-14元杂芳基并环；
更优选地，环B选自5元单环含氮杂芳基、6元单环含氮杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基或5-6元杂芳基并苯基；
进一步优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基、吡啶并环戊烯基、吡啶、噻唑、吡唑，吡啶并吡咯酮、吡啶并呋喃酮、吡啶并环丁砜、
更进一步优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基、吡啶并环戊烯基、吡啶、噻唑、吡唑，吡啶并吡咯酮、吡啶并呋喃酮或吡啶并环丁砜。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(IV)所示：
M1、M2、M3、M4各自独立地选自C或N，且当M2、M3或M4各自独立的选自N时，R2、R3或R4不存在；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
优选地，当M1和M2均为N，且R1为R3和R4不同时为氢。
7.根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VII)所示：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成C3-8环烷基、含1-3个N、O、或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O、或S原子的5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、含1-3个N、O、或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O、或S原子的5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C5-8环烷基、5-8元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成 任选地可进一步被氘、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基中的一个或多个所取代。
8.根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VII-1)或(VII-2)所示：
9.根据权利要求1-3，或5-6任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(XII-A)、(XII-B)或(XII-E)所示：
其中：
X1选自N或者CRa5；
X3选自N或者CRb1；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4或Ra5各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa或Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb1和Rb2取代基链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc1、Rc2或Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc1和Rc2取代基链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc1和Rb2取代基链接形成3-12元杂环基或5-14元杂芳基，所述3-12元杂环基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rda、Rdb、R’da或R’db各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻的或者不相邻的Rda、Rdb、R’da和R’db链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rdc或Rdd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rdc和Rdd链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2、R3或R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的R2、R3和R4链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0、1或2；
n5’为0、1或2；
n5和n5’不同时为0；
n7为0、1、2或3；
n8为0、1、2或3；
所述的不为
10.根据权利要求1-9任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(XII-A-1)、(XII-A-2)、(XII-B-1)、(XII-B-2)、(XII-E-1)或(XII-E-2)所示：
11.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRcc(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n(CH2)n1NRcc-、-(CH2)nNRcc(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nNRccC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRcc-和-(CH2)nNRccS(O)m-；
优选地，L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CRaaRbb)nO-、-O(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)nS-、-S(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n1NRcc-、-NRcc(CRaaRbb)n1-或-NRccC(O)-；
更优选地，L1选自键、-CH2-、-OCH2-、-OCD2-、-NH-、-C(O)NH-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-NH-CH2-或
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Raa、Rbb和Rcc中的任意两个链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基和C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
12.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
14.根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb与Rc链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
15.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、5-10元桥环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基或-(CReeRff)n4C(O)Rgg、-(CReeRff)n4NRhhC(O)Rgg、-(CReeRff)n4S(O)2Rgg、-(CReeRff)n4C(O)NRhhRgg或-(CReeRff)n4S(O)2NRhhRgg，所述的氨基、C1-6烷基、5-10元桥环烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C1-8氘代烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选地，Ree、Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者Ree、Rff链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n4为0、1、2、3或4；
优选地，
Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
16.根据权利要求6-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R2选自卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
更优选地，R2选自氟。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物的结构如下所示：
18.一种通式(M-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
所述X1、X3、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Raa、Rbb、Rb2、Rb3、Rc1、Rc2及Rc3如权利要求9所述。
19.一种制备权利要求9所述的通式(XII-A)化合物或其立体异构体及其要学上可接受的盐，其特征在于，包含如下步骤：
通式(M-1)与通式(M-2)反应，得到通式(XII-A)所示的目标化合物；
所述X1、X3、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Raa、Rbb、Rb2、Rb3、Rc1、Rc2、Rc3、Rda、Rdb、R’da、Rdc、Rdd、R3、R4、n5及n5’如权利要求9所述。
20.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～17任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.根据权利要求1～17任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求20所述的药物组合物在制备治疗p38激酶介导的疾病药物中的应用。
22.根据权利要求1～17任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求20所述的药物组合物在制备治疗自身免疫疾病、慢性炎性疾病、急性炎症性病症、自身炎性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维变性疾病、代谢疾病、癌症、肿瘤、白血病和淋巴瘤的药物中的应用。
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