KR20160142401A - 도파민 d1 리간드로서 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

도파민 d1 리간드로서 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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레이 장
제니퍼 엘리자베쓰 다보렌
에이미 베쓰 도우네이
이반 비크토로비치 에프레모브
스콧 리차드 멘트
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Abstract

본 발명은, 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염; 이의 제조 방법; 이의 제조에 사용된 중간체; 및 상기 화합물 및 염을 함유하는 조성물, 및 예를 들면, 정신분열증(예를 들면, 정신분열증의 인지 및 음성 증상), 분열형 인격 장애, 인지 장애(예를 들면, 정신분열증, AD, PD 또는 약물요법 치료와 관련된 인지 장애), ADHD, 파킨슨병, 불안증 및 우울증을 비롯한 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하기 위한 이의 용도를 제공한다:
[화학식 I]

Description

도파민 D1 리간드로서 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도{HETEROAROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS DOPAMINE D1 LIGANDS}
본 발명은 일반적으로 도파민 D1 리간드인 헤테로방향족 화합물, 예를 들면, 도파민 D1 작용제 또는 부분 작용제에 관한 것이다.
도파민은 도파민 수용체의 2개의 패밀리, 즉, D1-유사 수용체(D1R) 및 D2-유사 수용체(D2R)를 통해 뉴런에 의해 작용한다. D1-유사 수용체 패밀리는 뇌의 많은 부위에서 발현되는 D1 및 D5 수용체로 이루어진다. D1 mRNA는, 예를 들면, 선조체 및 중격의지핵에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌[Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamin receptor: from structure to function", Physiological Reviews 78:189-225(1998)]을 참조한다. 약물학적 연구는, D1 및 D5 수용체(D1/D5), 즉 D1-유사 수용체가 아데닐릴 시클라아제의 자극과 관련되는 반면, D2, D3 및 D4 수용체, 즉 D2-유사 수용체는 cAMP 생성의 억제와 관련되는 것으로 보고하였다.
도파민 D1 수용체는 많은 신경약리학적 및 신경생물학적 기능에 연루되어 있다. 예를 들면, D1 수용체는 상이한 유형의 기억 기능 및 시냅스 가소성에 수반된다. 예를 들면, 문헌[Goldman-Rakic PS et al., "Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1):3-16(2004)]을 참조한다. 더욱이, D1 수용체는 여러 가지 정신질환적, 신경학적, 신경발달학적, 신경퇴행적, 기분적, 동기적, 대사적, 심혈관적, 신장의, 안과용, 내분비의 장애, 및/또는 본원에 기재된 다른 장애, 예컨대 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증상), 분열형 인격 장애, D2 길항제 치료와 관련된 인지 장애, ADHD, 충동성, 자폐 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련 인지 저하, 알츠하이머 치매, 파킨슨병(PD), 헌팅턴 무도병, 우울증, 불안증, 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무감동, 쾌감 불감증, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회적 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존, 투렛 증후군, 지발성 안면 마비, 졸음, 성기능 장애, 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 폐혈증, 허혈후 세뇨관 괴사, 신부전, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술 후 안압 저하, 수면 장애, 통증, 및 포유동물에서 다른 장애에 연루되어 있다. 예를 들면, 문헌[Goulet M, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys", Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24(2000)]; [Surmeier DJ et al., "", Prog. Brain Res. 183:149-67(2010)]을 참조한다.
D1R을 조절하는(예컨대 작용하거나 부분적으로 작용하는) 신규하거나 개선된 약제는 D1R의 활성화 조절 장애와 관련된 질병 또는 질환, 예컨대 본원에 기재된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 신규하고 더욱 효과적인 제약을 개발할 필요가 있다.
WO 2013/026516은, 키나아제 억제제이고, 예를 들면 종양을 치료하는데 사용될 수 있는, 하기 구조의 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물을 보고한다:
Figure pct00001
.
US 2012/0329780은, 하나 이상의 키나아제, 특히 SYK(비장 타이로신 키나아제), LRRK2(류신-풍부 분해 키나아제 2) 및/또는 MYLK(마이오신 경쇄 키나아제) 또는 이의 돌연변이체를 억제할 수 있는, 하기 구조의 피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물을 보고한다:
Figure pct00002
.
CN 102558147은, 암을 치료하기 위한 타이로신 키나아제 및/또는 세린-트레오닌 키나아제의 억제제로서, 하기 화학식의 피리딘카복스아미드 유도체를 보고한다:
Figure pct00003
.
US 2012/0022090은, 질병의 치료에 유용한 γ-세크레타아제 조절제인, 하기 구조의 치환된 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸로피리딘 및 이미다조피리딘 유도체를 보고한다:
Figure pct00004
.
US 2010/0056548은, Mnk1 및/또는 Mnk2(Mnk2a 또는 Mnk2b) 및/또는 이의 변이체의 키나아제 활성의 억제에 의해 영향받을 수 있는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물의 생성에 유용한, 하기 구조의 티에노피리미딘을 보고한다:
Figure pct00005
.
WO 2007/009524는, 세포의 비정상 및 과다증식과 관련된 질병의 치료를 위해 단백질 키나아제 억제제로서 유용한, 하기 화학식의 2-아릴벤조티아졸을 보고한다:
Figure pct00006
.
US 2005/0153989는, 키나아제 활성, 예를 들면 EGFR 활성과 관련된 질환 및 질병, 예컨대 암, 과형성, 건선, 심장 비대, 관절 경화, 피부염 및/또는 바람직하지 않은 세포의 과다증식과 관련된 질병 또는 질환를 치료하고/하거나 예방하는데 유용한, 하기 구조의 화합물을 보고한다:
Figure pct00007
.
문헌[Abou-Zeid, K. A. M. et al, "synthesis of 6-(4-(substituted amino)phenyl)-4,5-dihydropyridazine-3(2H)-ones as potential positive inotropic agents,"Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences(1998), Volume Date 1997, 38(4-6), 319-331]은, 심장의 cAMP 포스포다이에스터라아제의 억제제로서 평가되고 있는, 일부 피리다진온, 예를 들면
Figure pct00008
Figure pct00009
및
Figure pct00010
를 보고한다.
제 1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00011
상기 식에서,
L1은 O, S, NRN, C(=O), CH(OH) 또는 CH(OCH3)이고;
Q1은, 각각이 1개의 R9로 임의적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R10으로 추가로 임의적으로 치환된, N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, N-함유 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이고;
X1은 O, S, NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이고,
X2는 N 또는 C-T2이고,
X3은 N 또는 C-T3이되,
X1이 O 또는 S일 때, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이 아니고;
X4는 N 또는 C-T4이고;
T1운 H, -OH, 할로겐, -CN 또는 임의적으로 치환된 C1 -2 알킬이고;
T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 C1 -4 알킬, 임의적으로 치환된 C3 -4 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸 및 임의적으로 치환된 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은 H, C1 -4 알킬, C3 -4 사이클로알킬 또는 -C1 -2 알킬-C3 -4 사이클로알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬 및 C3 -6 사이클로알킬은 각각 할로, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -OC(=O)-R8, -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 할로겐, -CN, -OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-OR8, -C(=O)H, -C(=O)R8, -C(=O)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R1 및 R3은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 각각이 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고;
R5는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고,
R6은 H이거나, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1 -4 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 하이드록실알킬, -S-C1 -4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-O-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
R7은 H, C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1 -4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1 -4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R9 및 인접한 R10은 이들이 부착된 Q1의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R5)(R6), -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, -SF5, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되,
(1) X1이 NH이고, X3이 N이고, L1이 NH일 때, Q1은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 1H-이미다졸-1-일 또는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 1H-1,2,4-트라이아졸-일이 아니고;
(2) Q1은 임의적으로 치환된 벤조[d]티아졸릴(예를 들면, 벤조[d]티아졸-2-일)이 아니고;
(3) X1이 S이고, X2가 C-T2이고, X3이 C-T3이고, X4가 N일 때, L1은 NRN이 아니고;
(4) X4가 N일 때, Q1은 임의적으로 치환된 페닐이 아니고;
(5) X2가 N이고, X3이 C-T3이고, X4가 N일 때, X1은 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이 아니다.
일부 실시양태에서, X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)일 때, L1은 NRN이 아니다.
일부 실시양태에서, X1이 S, NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)일 때, L1은 NRN이 아니다.
일부 실시양태에서, L1은 NRN이 아니다.
일부 실시양태에서, X4가 N일 때, X1은 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이 아니다.
일부 실시양태에서, Q1은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 2-옥소-1H-피리딘-1-일이 아니다.
일부 실시양태에서, L1은 NRN이 아니고, Q1은 임의적으로 치환된 벤조[d]티아졸릴이 아니고, Q1은 임의적으로 치환된 페닐이 아니고; X4가 N일 때, X1은 NH, N(C1-4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이 아니다. 일부 추가 실시양태에서, Q1은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 2-옥소-1H-피리딘-1-일이 아니다. 일부 다른 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다.
일부 실시양태에서, 장애는 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증상), 분열형 인격 장애, 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 치료)와 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 상습적인 도박, 과식, 자폐 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련 인지 저하, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령-관련 우울증), 주요 우울성 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무감동, 쾌감 불감증, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회적 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 안면 마비, 졸음, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 성기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당, 죽상경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 폐혈증, 허혈후 세뇨관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술 후 안압 저하, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 S이다.
일부 실시양태에서, L1은 O이다.
일부 실시양태에서, L1은 NH이다.
일부 실시양태에서, L1은 C(=O), CH(OH) 또는 CH(OCH3)이다.
일부 실시양태에서, T1은 H, F, Cl, 메틸 또는 C1 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, T1은 H, F, Cl, 메틸 또는 C1 플루오로알킬이고, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -4 사이클로알킬, C3 -4 할로사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메톡시, C1 플루오로알콕시, 메틸 및 C1 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, T1은 H이고, T4는 H이다.
일부 실시양태에서, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, Br, 메틸, 메톡시, C1 플루오로알콕시 또는 C1 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고; X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이다. 일부 추가 실시양태에서, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이다. 일부 추가 실시양태에서, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이다. 일부 추가 실시양태에서, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-a]
Figure pct00012
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-b]
Figure pct00013
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-c]
Figure pct00014
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-d]
Figure pct00015
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-e]
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-f]
Figure pct00017
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-g]
Figure pct00018
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-h]
Figure pct00019
.
본 발명의 제 1 양상에서 본원에 기재된 실시양태는, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 또는 I-h의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 H, 할로겐, -CN, 메틸 또는 C1 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Q1은, 각각이 1개의 R9 및 1, 2, 3 또는 4개의 R10으로 임의적으로 치환된, N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, Q1은, 각각이 1개의 R9로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R10으로 추가로 임의적으로 치환된, N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다,
일부 실시양태에서, R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알킬이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1-4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R9 및 인접한 R10은 이들이 부착된 Q1의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알킬이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 추가 실시양태에서, R9는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알킬이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서,
Q1은
Figure pct00020
의 잔기("잔기 M1")이고;
고리 Q1a는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
Figure pct00021
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, -CN, -N(R5)(R6), C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알콕시이되, 상기 C1-4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2-4 알켄일-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2 -4 알켄일-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1-4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, 1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R9 및 인접한 R10은 이들이 부착된 고리 Q1a에서 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5의 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 하이드록실알킬, (C1-2 알콕시)-C1-4 알킬-, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, Q1은 잔기 M1의 잔기이고, Z1은 C이다.
일부 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는 임의적으로 치환된 N-함유 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는 임의적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 일부 추가 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는 임의적으로 치환된 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다.
일부 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는, 각각이 OH, 할로겐(예를 들면, Cl), CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 일부 추가 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는, 각각이 CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 다른 추가 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는, 각각이 CN, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다.
일부 실시양태에서, 잔기 M1은, 각각이 1, 2 또는 3개의 R10으로 임의적으로 치환되고 1 또는 2개의 R10a로 추가로 임의적으로 치환된, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸릴, 9H-퓨린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, 이속사졸로[5,4-c]피리다진일, 이속사졸로[3,4-c]피리다진일 및 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 잔기 M1은, R9로 치환되고 1, 2 또는 3개의 R10으로 추가로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 4H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-이미다졸릴, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
잔기 M1은
Figure pct00022
Figure pct00023
이고;
R10a는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
t1은 0 또는 1이고;
t는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 잔기 M1은
Figure pct00024
이다.
일부 실시양태에서, 잔기 M1은
Figure pct00025
Figure pct00026
이다.
일부 실시양태에서, 잔기 M1은
Figure pct00027
Figure pct00028
이고;
R11은 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 또는 C3 -7 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C3 -6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), C1 -4 알킬 또는 -CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬 또는 -CN이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1 -4 알킬 또는 -CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9는 C1 -4 알킬이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬-, -CN 및 -N(R5)(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 할로겐, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성한다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬 또는 CN이다. 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 C1 -4 알킬(예를 들면, 메틸)이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 C1 -4 알킬 메틸이다.
일부 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, Cl), C3 -6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), C1 -4 알킬 또는 -CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬 또는 -CN이다.
일부 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
본 발명의 제 1 양상은 본원에 기재된 임의의 실시양태의 임의의 부분집합을 포함한다.
본 발명의 제 1 양상은 본원에 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합 또는 이의 임의의 부분집합을 포함한다.
본 발명의 제 1 양상은 본원에 기재된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(모든 실시양태 및 본원에 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합 또는 이의 임의의 부분집합 포함)을 추가로 제공한다.
본 발명의 제 1 양상은 본원에 기재된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(모든 실시양태 및 본원에 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합 또는 이의 임의의 부분집합 포함)의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 제 1 양상은 본원에 기재된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(모든 실시양태 및 본원에 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합 또는 이의 임의의 부분집합 포함)의 용도를 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하는 투여되는 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함) 의 양을 나타낸다. D1-매개된 장애(예를 들면, 정신분열증)의 치료와 관련하여, 치료 효과량은 D1-매개된 장애와 관련된 하나 이상의 증상(예를 들면, 정신분열증, 또는 정신분열증에서 인지 및 음성 증상, 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애)을 어느 정도 완화하는(또는, 예를 들면 제거하는) 효과를 갖는 양을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 상기 용어를 적용하기 위한 장애 또는 질환, 또는 상기 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전시키거나 완화하거나 이의 진행을 억제하거나 예방함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, "치료하는"이 본원에 정의된 것과 같은 치료의 작용을 나타낸다. 또한, 용어 "치료하는"은 대상체의 어쥬번트 및 신생-어쥬번트 치료를 포함한다.
본 발명의 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하는 방법에 사용된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 D1R 조절제(예를 들면, D1 작용제, 예를 들면, D1 부분 작용제)이다. 본 발명의 방법에 사용된 화학식 I의 화합물의 양 또는 약학적으로 허용되는 양은 D1R을 조절하는데(예를 들면, 작용화하거나 부분적으로 작용화하는데) 효과적이다.
본 발명은 D1R을 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원의 실시예 1 내지 69 중 선택된 하나)과 접촉시킴(항온처리를 비롯함)을 포함하는, DIR의 활성(시험관내 또는 생체내)을 조절하는(예컨대, 작용화하거나 부분적으로 작용화하는) 방법을 제공한다.
제 2 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00029
상기 식에서,
L1은 O, S, NRN, C(=O) 또는 CH(OH)이고;
Q1은, 각각이 1개의 R9로 임의적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R10으로 추가로 임의적으로 치환된, N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
X1은 O, S, NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이고,
X2는 N 또는 C-T2이고,
X3은 N 또는 C-T3이되,
X1이 O 또는 S일 때, X2 및 X2 중 하나 이상은 N이 아니고;
X4는 N 또는 C-T4이고;
T1은 H, F, Cl, 메틸 또는 C1 플루오로알킬이고;
T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, C3 -4 할로사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은 H, C1 -4 알킬, C3 -4 사이클로알킬 또는 -C1 -2 알킬-C3 -4 사이클로알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, -C(=O)OH 및 C(=O)-O-(C1 -4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬 및 C3 -6 사이클로알킬은 각각 할로, -OH, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -OC(=O)-R8, -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-OR8, -C(=O)H, -C(=O)R8, -C(=O)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R1 및 R3은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 각각이 할로, -CN, -OH, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고;
R5는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고,
R6은 H이거나, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 -OH, -CN, C1 -4 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 하이드록실알킬, -S-C1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-O-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
R7은 H, C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 할로겐, -CF3, -CN, -OH, 옥소, -S-C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알킬이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1 -4 알킬, C1-4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1-4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1 -4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R9 및 인접한 R10은 이들이 부착된 Q1의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R5)(R6), -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, -SF5, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되,
(1) X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필), N(-CH2-사이클로프로필) 또는 S일 때, Q1은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 5-원 고리가 아니고;
(2) X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필), N(-CH2-사이클로프로필) 또는 S이고, L1이 NRN일 때, Q1의 고리-형성 탄소 원자는 R1, R2, R3 및 R4에 의해 치환된 벤젠 고리에 직접 결합되고;
(3) Q1의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이고(즉, Q1 고리는 고리-형성 원자로서 O 또는 S 헤테로 원자를 갖지 않음);
(4) X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이고, X2 및 X3 중 하나 이상이 N이고, L1이 NRN일 때, X4는 C-T4이고;
(5) Q1이 임의적으로 치환된 2-옥소-1H-피리딘-1-일일 때, Q1은 -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8 또는 -C(=O)-OR8로 치환되지 않는다.
일부 실시양태에서, Q1은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 2-옥소-1H-피리딘-1-일이 아니다.
일부 실시양태에서, Q1이 임의적으로 치환된 모노사이클릭 고리일 때, Q1의 고리-형성 탄소 원자는 R1, R2, R3 및 R4에 의해 치환되는 화학식 I의 벤젠 고리에 직접 결합된다.
일부 실시양태에서, Q1의 고리-형성 질소 원자가 R1, R2, R3 및 R4에 의해 치환되는 화학식 I의 벤젠 고리에 직접 결합될 때, Q1은 임의적으로 치환된 바이사이클릭 고리(예를 들면, 임의적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이고, L1이 NRN일 때, X4는 C-T4이다. 일부 추가 실시양태에서, X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)일 때, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)일 때, L1은 NRN이 아니다.
일부 실시양태에서, X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)일 때, X4는 C-T4가 아니다.
일부 실시양태에서, L1은 NRN이 아니다.
일부 실시양태에서, L1은 NRN이 아니고, Q1의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이고, Q1은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 5-원 고리가 아니고, X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)일 때, X4는 C-T4이고, Q1이 임의적으로 치환된 모노사이클릭 고리일 때, Q1의 고리-형성 탄소 원자는 R1, R2, R3 및 R4에 의해 치환되는 화학식 I의 벤젠 고리에 직접 결합된다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다.
일부 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 S이다.
일부 실시양태에서, L1은 O이다.
일부 실시양태에서, L1은 NH이다.
일부 실시양태에서, L1은 C(=O), CH(OH) 또는 CH(OCH3)이다. 일부 추가 실시양태에서는 C(=O) 또는 CH(OH)이다.
일부 실시양태에서, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메톡시, C1 플루오로알콕시, 메틸 및 C1 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, T1은 H이고, T4는 H이다.
일부 실시양태에서, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, Br, 메톡시, C1 플루오로알콕시, 메틸 또는 C1 플루오로알킬이다.
일부 실시양태에서, T1은 H이고, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, 메톡시, C1 플루오로알콕시, 메틸 또는 C1 플루오로알킬이고, T4는 H이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다. 일부 추가 실시양태에서, X4는 C-T4이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이다. 일부 추가 실시양태에서, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이다. 일부 추가 실시양태에서, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이다. 일부 추가 실시양태에서, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-a]
Figure pct00030
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-b]
Figure pct00031
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-c]
Figure pct00032
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-d]
Figure pct00033
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-e]
Figure pct00034
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-f]
Figure pct00035
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-g]
Figure pct00036
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-h]
Figure pct00037
.
본 발명의 제 2 양상에서 본원에 기재된 실시양태는, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 또는 I-h의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이다.
일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 H, 할로겐, -CN, 메틸 또는 C1 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Q1은, 각각이 1개의 R9로 치환되고 추가로 1, 2, 3 또는 4개의 R10으로 임의적으로 치환된, N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서,
Q1은
Figure pct00038
의 잔기("잔기 M1")이고;
고리 Q1a는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
Figure pct00039
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, -CN, -N(R5)(R6), C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알콕시이되, 상기 C1-4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
각각의 R10은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2-4 알켄일-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2 -4 알켄일-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1-4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, 1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R9 및 인접한 R10은 이들이 부착된 고리 Q1a의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, (C1 -2 알콕시)-C1-4 알킬-, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, Z1은 C이다.
일부 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는 임의적으로 치환된 N-함유 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는 임의적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 일부 추가 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는 임의적으로 치환된 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다.
일부 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는, 각각이 OH, 할로겐(예를 들면, Cl), CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (C1-2 알콕시)-C1-4 알킬- 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 일부 추가 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는, 각각이 CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 다른 추가 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는, 각각이 CN, C1 -4 알킬 및 C1 -4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다. 또 다른 추가 실시양태에서, Q1 또는 고리 Q1a는, 각각이 CN 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이다.
일부 실시양태에서, 잔기 M1은, 각각이 1, 2 또는 3개의 R10으로 임의적으로 치환되고 추가로 1 또는 2개의 R10a로 임의적으로 치환된, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸릴, 9H-퓨린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, 이속사졸로[5,4-c]피리다진일, 이속사졸로[3,4-c]피리다진일 및 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 잔기 M1은, 각각이 R9로 치환되고 추가로 1, 2 또는 3개의 R10으로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 4H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-이미다졸릴, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
잔기 M1은
Figure pct00040
이고;
R10a는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
t1은 0 또는 1이고;
t는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 잔기 M1은
Figure pct00041
이다.
일부 실시양태에서, 잔기 M1은
Figure pct00042
Figure pct00043
이다.
일부 실시양태에서,
잔기 M1은
Figure pct00044
Figure pct00045
이고;
R11은 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 또는 C3 -7 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C3 -6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), C1 -4 알킬 또는 -CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9는 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬 또는 -CN이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1 -4 알킬 또는 -CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9는 C1 -4 알킬이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬-, -CN 및 -N(R5)(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성한다. 일부 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1 -4 알킬이다. 또 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R10은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, Cl), C3 -6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), C1 -4 알킬 또는 -CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, Cl), C1 -4 알킬 또는 -CN이다.
일부 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 일부 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 S이고, X2 및 X3 중 1개 및 오직 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 X3 중 0 또는 1개는 N이고, X4는 C-T4이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 N이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 C-T2이고, X3은 C-T3이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 S이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 NH이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 본원에 제공된 실시양태 중 하나에 기재된 바와 같다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-g이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-h이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-k이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-m이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X4는 C-T4이고, X1은 O이고, Q1은 M1이고, M1은 M1-n이다. 일부 추가 실시양태에서, L1은 O 또는 S이다. 다른 추가 실시양태에서, L1은 O이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-h인, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-k인, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-m인, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-n인, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-h인, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-k인, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-m인, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-n인, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-h인, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-k인, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-m인, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-n인, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-h인, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-k인, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-m인, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-n인, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-h인, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-k인, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-m인, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-n인, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-h인, 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-k인, 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-m인, 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-n인, 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-g인, 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-h인, 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-k인, 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-m인, 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 Q1이 M1이고, M1이 M1-n인, 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 염이다. 일부 추가 실시양태에서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시이다. 다른 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이고, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 일부 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬 또는 CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 대상체 적용의 실시예 부분에서 실시예 1 내지 69에 기재된 하나 이상의 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 N-옥사이드를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
(+)-1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
(-)-1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-([1,2]티아졸로[5,4-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;
7-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]티에노[2,3-c]피리딘;
7-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[2,3-c]피리딘;
1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;
4-[3-클로로-4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페녹시]티에노[3,2-d]피리미딘;
4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
4,6-다이메틸-5-[4-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
7-[3-클로로-4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페녹시]티에노[2,3-c]피리딘;
6-메틸-5-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리미딘-4-카보니트릴;
6-메틸-5-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리미딘-4-카보니트릴, ENT-1;
6-메틸-5-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리미딘-4-카보니트릴, ENT-2;
2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)벤조니트릴;
4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시][1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘;
4,6-다이메틸-5-[4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온; 및
1,5-다이메틸-6-[4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온.
본 발명의 제 2 양상은 본원에 기재된 임의의 실시양태의 임의의 부분집합을 포함한다.
본 발명의 제 2 양상은 상기 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합, 또는 이의 임의의 부분집합을 포함한다.
본 발명의 제 2 양상은 본원에 기재된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(모든 실시양태 및 본원에 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합 또는 이의 임의의 하위조합 포함)을 추가로 제공한다.
본 발명의 제 2 양상은 본원에 기재된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(모든 실시양태 및 본원에 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합 또는 이의 임의의 하위조합 포함)의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 제 2 양상은 본원에 기재된 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(모든 실시양태 및 본원에 기재된 2개 이상의 실시양태의 조합 또는 이의 임의의 하위조합 포함)의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 제 2 양상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 D1R 조절제(예를 들면, D1R 작용제, 예를 들면, D1R 부분 작용제)이다. 따라서, 본 발명의 제 2 양상은, D1R을 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 본원의 실시예 1 내지 69 중에서 선택된 하나)과 접촉시킴을 포함하는, D1R(시험관내 또는 생체내)의 활성을 조절하는(예컨대, 작용화하거나 부분적으로 작용화하는) 방법을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "n-원"(여기서, n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 잔기에서 고리-형성 원자의 수를 나타낸다. 예를 들면, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.
본원의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 상기 군 및 범위의 일원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 알킬"은 C1 알킬(메틸), C2 알킬(에틸), C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 또 다른 예를 들면, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴 기"는 임의의 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로아릴 기를 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 포함하는 것으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 알킬" 뿐만 아니라 본원에 언급된 다른 기의 알킬 잔기(예를 들면, C1-6 알콕시)는 1 내지 6개의 탄소 원자(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)의 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 -4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 나타내고, 용어 "C1 -3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 나타내고, 용어 "C1 -2 알킬"은 1 또는 2개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 나타내고, 용어 "C1 알킬"은 메틸을 나타낸다. 알킬 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 본원에 사용된 용어 "C2 -6 알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는), 예컨대, 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 이소프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 등을 의미한다. 알켄일 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 기를 함유할 때, 상기 알켄일 기는 순수한 E 형태, 순수한 Z 형태 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 알킨일 기는 2 내지 20개, 2 내지 10개, 2 내지 6개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 본원에 사용된 용어 "C2-6 알킨일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 알킨일 라디칼을 나타낸다. 알킨일 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 불포화된 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들면, 모노사이클릭, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 또는 바이사이클릭, 예컨대 스피로, 융합된 또는 가교된 시스템(예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일 또는 바이사이클로[5.2.0]노난일, 테카하이드로나프탈렌일 등)을 나타낸다. 사이클로알킬 기는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 임의적으로 1, 2 또는 그 이상의 비-누적 비방향족 이중 또는 삼중 결합 및/또는 1 내지 3개의 옥소 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이사이클로알킬 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 용어 "C3 -14 사이클로알킬"은 3 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일 또는 사이클로데칸일)의 포화된 또는 불포화된 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리를 나타내고, 용어 "C3 -7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리-형성 탄소 원자(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 또는 바이사이클로[1.1.1]펜탄-2-일)의 포화된 또는 불포화된 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C3 -6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리-형성 탄소 원자의 포화된 또는 불포화된 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C3 -4 사이클로알킬"은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타낸다. 또한, 사이클로알킬의 정의에서는 사이클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 잔기, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등의 벤조 또는 티엔일 유도체(예를 들면, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)가 포함된다. 사이클로알킬 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 공액결합된 pi-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 기를 나타낸다. 아릴 기는 고리 내에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 일반적으로, 아릴 기는 고리 내에 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 본원에 사용된 용어 "C6 -10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 아릴 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리에서 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 고리 원(고리-형성 원자)을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 1 내지 13개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로 원자를 포함하는, 5 내지 14개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리-형성 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 또한 1 내지 3개의 옥소 또는 티오노(즉, =S) 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 예를 들면, 용어 "5-원 헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 고리 내에 5개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 용어 "6-원 헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 고리 내에 6개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 고리 내에 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 기를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "5- 또는 10-원 헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 내에 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5개의 고리-형성 원자를 갖는 것, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 것을 포함한다. 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 2개의 융합된 5- 및/또는 6-원 모노사이클릭 고리를 포함한다.
헤테로아릴 기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들면, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-옥사다이아졸릴), 티아다이아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아다이아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티엔일, 벤조푸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸릴, 9H-퓨린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 이속사졸로[5,4-c]피리다진일, 이속사졸로[3,4-c]피리다진일, 피리돈, 피리미돈, 피라진온, 피리미딘온, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-다이온, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피라진일 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 1 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 형성된 1 내지 10개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(스피로 융합된, 또는 가교된 시스템, 예를 들면, 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는, 함께 융합되는 2개 이상의 고리를 포함함) 포화된 또는 불포화된 비방향족 4- 내지 15-원 고리 시스템(예컨대, 4- 내지 14-원 고리 시스템, 4- 내지 12-원 고리 시스템, 5- 내지 10-원 고리 시스템, 4- 내지 7-원 고리 시스템, 4- 내지 6-원 고리 시스템, 또는 5- 또는 6-원 고리 시스템)을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 임의적으로 하나 이상의 옥소 또는 티오노(즉, =S) 기를 함유할 수 있다. 예를 들면, 용어 "4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 포화된 또는 불포화된 비방향족 4- 내지 12-원 고리 시스템을 나타내고, 용어 "4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 포화된 또는 불포화된 비방향족 4- 내지 10-원 고리 시스템을 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 포화된 또는 불포화된 비방향족 4- 내지 6-원 고리 시스템을 나타내고, 용어 "5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 포화된 또는 불포화된 비방향족 5- 또는 6-원 고리 시스템을 나타낸다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의에서는 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 잔기, 예를 들면, 피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐, 피라졸릴, 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 및 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리의 벤조 유도체가 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
상기 헤테로사이클로알킬 고리의 예는 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 이미다졸리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피라졸리딘일, 티오모폴린일, 테트라하이드로티아진일, 테트라하이드로티아다이아진일, 모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로다이아진일, 옥사진일, 옥사티아진일, 퀴누클리딘일, 크로만일, 이소크로만일, 벤족사진일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온-2-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리의 추가 예는 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-1-일, 이소티아졸리딘일, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리딘온일, 2-옥소-피페리딘일(예를 들면, 2-옥소-피페리딘-1-일) 등을 포함한다. 방향족-융합된 헤테로사이클로알킬 기의 일부 예는 인돌린일, 이소인돌린일, 이소인돌린-1-온-3-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일 및 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환된다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리, 및 9- 또는 10-원 융합된 바이사이클릭 고리를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C1 -6 알킬 기를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C1 -4 알킬 기를 나타내고, 용어 "C1 -3 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C1-3 알킬 기를 나타내고, 용어 "C1 -2 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 C1 -2 알킬 기(즉, 메틸 또는 에틸)를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 할로알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메틸 기를 나타낸다. 할로알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로사이클로알킬까지, 즉, 사이클로알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체됨)를 갖는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "C3 -4 할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬의 예는 2-플루오로사이클로프로판-1-일이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 알콕시" 또는 "C1 -6 알킬옥시"는 -O-(C1 -6 알킬) 기를 나타내고, 용어 "C1 -4 알콕시" 또는 "C1 -4 알킬옥시"는 -O-(C1 -4 알킬) 기를 나타내고, 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 -2 알콕시" 또는 "C1 -2 알킬옥시"는 -O-(C1 -2 알킬) 기를 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 알콕시 또는 알킬옥시 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 할로알콕시"는 -O-(C1 -6 할로알킬) 기를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 -4 할로알콕시"는 -O-(C1 -4 할로알킬) 기를 나타내고, 용어 "C1 -2 할로알콕시"는 -O-(C1 -2 할로알킬) 기를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 할로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메톡시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 -OCF3 또는 -OCHF2이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알콕시" 또는 "사이클로알킬옥시"는 -O-사이클로알킬 기를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "C3 -7 사이클로알콕시" 또는 "C3 -7 사이클로알킬옥시"는 -O-(C3 -7 사이클로알킬) 기를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C3 -6 사이클로알콕시" 또는 "C3 -6 사이클로알킬옥시"는 -O-(C3 -6 사이클로알킬) 기를 나타낸다. 사이클로알콕시의 예는 C3 -6 사이클로알콕시(예를 들면, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥산옥시 등)를 포함한다. 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬옥시 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C6 -10 아릴옥시"는 -O-(C6 -10 아릴) 기를 나타낸다. C6 -10 아릴옥시 기의 예는 -O-페닐[즉, 페녹시]이다. C6 -10 아릴옥시 기는 임의적으로 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체됨)를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "C1 -2 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로알킬까지, 즉, C1 -2 알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체됨)를 갖는 C1 -2 알킬 기를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 플루오로알킬"은 1, 2 또는 3개의 불소 치환기를 갖는 C1 알킬 기(즉, 메틸)를 나타낸다. 플루오로알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CH2CF3, CHF2, CH2F 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시"는 -O-플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "C1 -2 플루오로알콕시"는 -O-C1 -2 플루오로알킬 기를 나타낸다. 또 다른 예를 들면, 용어 "C1 플루오로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기를 갖는 메톡시를 나타낸다. C1 플루오로알콕시의 예는 -OCF3 또는 -OCHF2이다.
본원에 사용된 용어 "하이드록실알킬" 또는 "하이드록시알킬"은 1개 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 용어 "C1 -6 하이드록실알킬" 또는 "C1 -6 하이드록시알킬"은 1개 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1 -6 알킬 기를 나타낸다. 용어 "C1 -4 하이드록실알킬" 또는 "C1-4 하이드록시알킬"은 1개 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1-4 알킬 기를 나타내고, 용어 "C1 -3 하이드록실알킬" 또는 "C1 -3 하이드록시알킬"은 1개 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1 -3 알킬 기를 나타내고, 용어 "C1 -2 하이드록실알킬" 또는 "C1 -2 하이드록시알킬"은 1개 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1 -2 알킬 기를 나타낸다. 하이드록실알킬의 예는 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 나타낸다. 옥소가 탄소 원자에서 치환될 때, 이들은 함께 카본일 잔기[-C(=O)-]를 형성한다. 옥소가 황 원자에서 치환될 때, 이들은 함께 설핀일 잔기[-S(=O)-]를 형성하고, 2개의 옥소 기가 황 원자에서 치환될 때, 이들은 함께 설폰일 잔기[-S(=O)2-]를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "티오노"는 =S를 나타낸다. 티오노가 탄소 원자 상에 치환될 때, 이들은 함께 [-C(=S)-]의 잔기를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된"은 치환이 임의적이므로 비치환된 및 치환된 원자 및 잔기를 포함함을 의미한다. "치환된" 원자 또는 잔기는, 나타낸 원자 또는 잔기 상의 임의의 수소가 명시된 치환기(나타낸 원자 또는 잔기 상의 모든 수소 원자가 명시된 치환기로부터 선택되어 대체됨)로부터 선택되어 대체될 수 있음을 나타내고, 나타낸 원자 또는 잔기의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환이 안정한 화합물을 야기함을 제공한다. 예를 들면, 메틸 기(즉, CH3)가 임의적으로 치환되는 경우, 탄소 원자 상의 3개 이상의 수소 원자는 치환기로 대체될 수 잇다.
본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된 C1 -4 알킬"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -4 알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된 C1 -2 알킬"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -2 알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된 C3 -4 사이클로알킬"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1-4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 치환기로 임의적으로 치환된 C3 -4 사이클로알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸"은 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 치환기로 임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된 C1 -4 알콕시"는 -OH, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상(예를 들면, 1 내지 5개)의 치환기로 임의적으로 치환된 C1 -4 알콕시를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 부착점은 치환기의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 피페리딘일은 피페리딘-1-일(피페리딘일의 N 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-2-일(피페리딘일의 2-위치에서 C 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-3-일(피페리딘일의 3-위치에서 C 원자를 통해 부착됨) 또는 피페리딘-4-일(피페리딘일의 4-위치에서 C 원자를 통해 부착됨)일 수 있다. 또 다른 예를 들면, 피리딘일(또는 피리딜)은 2-피리딘일(또는 피리딘-2-일), 3-피리딘일(또는 피리딘-3-일) 또는 4-피리딘일(또는 피리딘-4-일)일 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타낼 때, 상기 치환기는, 달리 명시되지 않거나 달리 문맥에 내포되지 않는 한, 치환가능한(즉, 하나 이상의 수소 원자에 결합된) 고리에서 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 a-101에 나타낸 바와 같이, R10은 수소 원자(나타내지 않음)를 각각 갖는 2개의 고리 탄소 원자 중 하나에 결합될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 하기 화학식 a-102에 나타낸 바와 같이, R10은 피라진 고리 상에서 수소 원자(나타내지 않음)를 각각 갖는 2개의 고리 탄소 원자 중 하나에 결합될 수 있고; R10a는 이미다졸 고리 상에서 수소 원자(나타내지 않음)를 각각 갖는 2개의 고리 탄소 원자 중 하나에 결합될 수 있다:
Figure pct00046
.
원자를 나타내지 않고 치환된 또는 임의적으로 치환된 잔기가 치환기에 결합되는 것을 통해 기재될 때, 상기 치환기는 임의의 적절한 원자를 통해 상기 잔기에서 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환된 아릴알킬에서, 아릴알킬에서의 치환기[예를 들면, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬-]는 아릴알킬의 알킬 부분에서 또는 아릴 부분에서 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 상기 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 산 부가 염 및/또는 염기 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은, 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 이의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팜오에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올라민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염은 또한, 예를 들면, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염으로 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 리뷰를 위해, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조하다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염", "[화학식 I의] 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 모든 형태, 예컨대 이의 수화물, 용매화물, 이성질체(예를 들면, 회전 입체이성질체 포함), 결정형 및 비결정형, 동형체, 다형체, 대사물질 및 전구약물을 포함하는 것으로 정의된다.
당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 아민 화합물(즉, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것), 예를 들면, 3차 아민은 N-옥사이드(아민 옥사이드 또는 아민 N-옥사이드로도 공지됨)로부터 형성될 수 있다. N-옥사이드는 화학식 (R100R200R300)N+-O-를 갖고, 이때 모 아민(R100R200R300)N은 예를 들면, 3차 아민(예를 들면, R100, R200 및 R300은 각각 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 등임), 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 아민[예를 들면, (R100R200R300)N은 함께 1-알킬피페리딘, 1-알킬피롤리딘, 1-벤질피롤리딘 또는 피리딘을 형성함]일 수 있다. 예를 들면, 이민 질소, 본질적으로 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 이민 질소, 또는 피리딘-유형 질소(
Figure pct00047
) 원자[예컨대, 피리딘, 피리다진 또는 피라진 중의 질소 원자]는 N-산화되어 기(
Figure pct00048
)를 포함하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 질소 원자(예를 들면, 이민 질소 원자)를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 이의 N-옥사이드(예를 들면, 안정한 N-옥사이드를 형성하기에 적합한 질소 원자의 수에 따라 모노-N-옥사이드, 비스-N-옥사이드 또는 다중-N-옥사이드, 또는 이들의 혼합물)를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "N-옥사이드"는 모두 가능하고, 특히 모두 안정한 본원에 기재된 아민 화합물(예를 들면, 하나 이상의 이민 질소 원자를 포함하는 화합물)의 N-옥사이드 형태, 예컨대 모노-N-옥사이드(아민 화합물의 하나 초과의 질소 원자가 모노-N-옥사이드를 형성할 수 있을 때 상이한 이성질체 포함) 또는 다중-N-옥사이드(예를 들면, 비스-N-옥사이드) 또는 임의의 비율의 이들의 혼합물을 나타낸다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 이의 N-옥사이드를 추가로 포함한다.
화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 완전 무정형으로부터 완전 결정형까지의 고체 상태의 연속체에 존재할 수 있다. 용어 "무정형"은 분자 수준에서 장범위 질서가 부족하고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 물질에서의 상태를 나타낸다. 전형적으로 상기 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않지만 고체의 특성을 나타내고, 액체로서 더욱 공식적으로 기재된다. 가열시, 겉보기 고체로부터 액체 특성을 갖는 물질로 변화가 발생하고, 이는 상태의 변화, 전형적으로 2차 질서("유리 전이")를 특징으로 하다. 용어 "결정형"은 분자 수준에서 규칙적인 질서 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 물질에서 고체 상태를 나타낸다. 상기 물질은 또한 충분히 가열될 때 액체의 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 질서("융점")를 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단하게 결합될 때, 착체는 습도와 무관한 잘 정의된 화학량론을 갖는다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 느슨하게 결합될 때, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따른다. 상기 경우에, 비화학량론이 표준이다.
화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 포접 화합물 또는 다른 착체(예를 들면, 공-결정)로서 존재할 수 있다. 착체, 예컨대 포접 화합물, 약물-숙주 포함 착체가 본 발명의 범주 내에 포함되고, 상기 약물 및 숙주는 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재한다. 또한, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I의 화합물의 착체가 포함되고, 이는 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재할 수 있다. 생성된 착체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 이온화되지 않을 수 있다. 공-결정은 전형적으로 비공유 상호작용을 통해 함께 결합되는 중성 분자 성분의 결정형 착체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염의 착제일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 연마함으로써 제조될 수 있고, 문헌[O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896]을 참조한다. 다중 성분 착체의 일반적인 리뷰를 위해 문헌[J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288]을 참조한다.
본 발명의 화합물(이의 염 포함)은 또한 적합한 조건으로 이용될 때 준결정 상태(중간상 또는 액체 결정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 실제 결정 상태와 실제 액체 상태(용융 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 메소몰피즘(Mesomorphism)은 "열방성"으로서 기재되고 제 2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터의 발생하는 것은 "이액성"으로서 기재된다. 이액성 중간상을 형성할 가능성이 있는 화합물은 "양쪽친매성"으로서 기재되고, 이온성(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성(예컨대, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기(head group)를 갖는 분자로 구성된다. 상세한 정보를 위해, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition(Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 자체에 약학적 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정한 유도체는, 체내에 또는 체외에 투여될 때, 예를 들면, 가수분해 절단에 의해 목적한 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 "전구약물"로서 나타낸다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)], 또는 문헌[Prodrugs: Challenges and Reward, 2007 edition, edited by Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, pages 134-175(Springer, 2007)]에 기재된 바와 같이 "전구잔기"로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체하여 생성될 수 있다.
또한, 특정한 화학식 I의 화합물은 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 대사물질, 즉, 약물의 투여시 생체내에서 형성된 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 모든 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 화학식 I의 입체이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 아트로프이성질체, 및 1개 유형 초과의 이성질체를 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 형태이성질체; 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 또는 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 반대 이온이 광학적으로 활성(예를 들면, D-락테이트 또는 L-라이신)이거나, 라세믹(예를 들면, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌)인 산 부가 염 또는 염기 부가 염이 포함된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
Figure pct00049
), 고체 웨지(
Figure pct00050
) 또는 점선 웨지(
Figure pct00051
)를 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체(예를 들면, 특이적 거울상이성질체, 라세믹 혼합물 등)를 탄소 원자가 포함되는 점에서 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 고체 웨지 또는 점선 웨지의 사용은 나타낸 입체이성질체만이 포함될 수 있음을 나타내기 위한 것이다. 화학식 I의 화합물이 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 그러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함될 수 있음을 나타내기 위한 것이다. 예를 들면, 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 이의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 고체 웨지 또는 점선 웨지의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 아트로프이성질체(예를 들면, 하나 이상의 아트로프거울상이성질체)에 존재할 수 있고/있거나 이로써 단리될 수 있다. 당업자는 아트로프이성질체가 2개 이상의 방향족 고리(예를 들면, 단일 결합을 통해 연결된 2개의 방향족 고리)를 갖는 화합물에 존재할 수 있음을 인지할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758]; 및 [Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compound. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427]을 참조한다.
임의의 라세미체가 결정화될 때, 상이한 유형의 결정이 가능하다. 한가지 유형은, 하나의 균일한 형태의 결정이 등몰량의 2개의 거울상이성질체를 함유하여 생성되는 라세믹 화합물(실제 라세미체)이다. 또 다른 유형은, 2개 형태의 결정이 단일 거울상 이성질체를 포함하는 동일하거나 상이한 몰량으로 각각 생성되는 라세믹 혼합물 또는 복합체이다.
화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 호변이성질체화 및 구조적 이성질체화의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 에놀 및 이민 형태, 아미드 및 이미드산 형태, 및 케토 및 엔아민 형태, 기하이성질체 및 이의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 상기 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 보통 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있을지라도, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 하기 2개의 호변이성질체 중 하나가 본원의 실시예 부분에서 개시될 때, 당업자는 본 발명이 다른 호변이성질체도 호함함을 용이하게 인식할 수 있다:
Figure pct00052
.
또 다른 예에서, 본 발명의 하기 3개의 호변이성질체 중 하나가 본원의 실시예 부분에서 개시될 때, 당업자는 본 발명이 다른 호변이성질체, 예컨대 하기 나타낸 다른 2개의 호변이성질체를 포함함을 용이하게 인식할 수 있다:
Figure pct00053
.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수를 갖는 원자에 의해 대체되지만, 원자 질량 또는 질량 수가 천연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물(이의 염 포함)을 포함한다.
본 발명의 화합물(이의 염 포함)에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
특정한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 혼입하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분산 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 관점에서 이 목적에 특히 유용하다.
중질 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로 치환은, 더 큰 대사 안정성으로부터 야기하는 특정한 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 약물 요건을 수득할 수 있고, 이로 인해 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자-방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환은, 기질 수용체 점유를 입증하기 위한 양전자 단층 방출 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물(이의 염 포함)은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 수반하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제 2 양상에서 신규한 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 포함하는 조성물(예를 들면, 약학 조성물)을 제공한다. 이에 따라, 일 실시양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 신규한 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하고 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가 일 실시양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하고, 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체 및 임의적으로, 하나 이상의 추가 약제 또는 제약(예컨대, 하기 기재된 항정신병제 또는 항정신분열증제)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 추가 약제 또는 제약은 하기 기재된 바와 같은 항정신분열증제이다.
약학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적인 약학 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 약학 조성물은, 바람직한 경우, 추가 성분, 예컨대 향미료, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적인 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 이의 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 방향제, 착색 물질 또는 염료, 및 바람직한 경우 유화제 또는 현탁제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 혼합될 수 있다.
약학 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방형 제형, 용액 또는 현탁액과 같이 경구 투여에 적합한 형태로, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같이 비경구 주사에 적합한 형태로, 연고 또는 크림과 같이 국소 투여에 적합한 형태로, 또는 좌제와 같이 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 상기 투여 형태는 바람직한 경우 적합하게 완충될 수 있다.
약학 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 당업자는 조성물을 하위 치료 투여량으로 제형화하여 다중 투여량을 구상할 수 있음을 이해할 수 있다.
일 실시양태에서, 조성물은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 D1R 조절제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 D1R 작용제[즉, D1R 수용체에 결합하고(이에 친화성을 갖고) 활성화함]이다. 일부 실시양태에서, 기준 완전 D1R 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 초 작용제(즉, D1R 수용체에 대하여 내생성 D1R 작용제인 도파민보다 더 큰 최대 반응을 생성함으로써 약 100% 초과, 예를 들면, 120%의 효능을 나타낼 수 있는 화합물)이다. 일부 실시양태에서, 기준 완전 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 완전 D1R 작용제(즉, 도파민의 효능과 비교하여 약 100%, 예를 들면, 90 내지 100%의 효능을 갖는)이다. 일부 실시양태에서, 기준 완전 D1R 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 부분 작용제[즉, D1 수용체와 결합하고 이를 활성화시킬지라도, 완전 작용제인 도파민에 비해 D1 수용체에서 부분적인 효능(즉, 100% 미만, 예를 들면 10 내지 80%, 또는 50 내지 70%)만을 갖는 화합물]이다. D1R 작용제(초 작용제, 완전 작용제 및 부분 작용제 포함)는 D1R의 활성을 작용화할 수 있거나 부분적으로 작용화할 수 있다. 일부 실시양태에서, D1R에 관한 화학식 I의 화합물의 EC50은 약 10 μM, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만이다.
화합물과 관련하여, 본원에 사용된 용어 "D1R 조절제" 또는 "D1R 작용제"(초 D1R 작용제, 완전 D1R 작용제 또는 부분적인 D1R 작용제 포함)는 각각 D1-유사 수용체 조절제 또는 D1-유사 수용체 작용제(즉, D1-유사 수용체의 하위유형 사이/중에서 반드시 선택적이지 않음)인 화합물을 나타낸다. 문헌[Lewis, JPET 286:345-353, 1998]을 참조한다. D1R은 예를 들면, 인간에서 D1 및 D5, 및 설치류에서 D1A 및 D1B를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 투여는 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, 장용 경로(예를 들면, 경구 경로, 구강 경로, 협측 경로, 설하 경로), 경구 경로, 비강내 경로, 흡입 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 투입 포함), 척추강내 경로, 경막외 경로, 대뇌내 경로, 뇌실내 경로, 국소, 및 직장 투여를 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 경로에 의해 투여될 수 있다/수행될 수 있다.
투여 양생법은 최적의 목적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 투여량은 치료 상황의 긴급 사태에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료될 포유류 대상체에게 일원화된 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내고, 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 회합하여 목적한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 조성된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 설명은 여러 가지 인자, 예컨대 치료제의 독특한 특징 및 달성되는 특정한 치료적 또는 예방적 효과에 좌우된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
투여량 값은 완화되는 질환의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있음에 주목하여야 한다. 또한, 임의의 특정한 대상체를 위해, 특이적 투여 양생법은 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 이의 투여를 관리하는 의사의 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 설정된 투여량 범위는 단지 예시적이고 주장된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 예를 들면, 투여량은 약동학 또는 약역학 파라미터에 기초하여 조정될 수 있고, 이는 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험 값을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 측정된 환자 내부 선량 증가를 포괄한다. 화학치료제의 투여를 위한 절절한 투여량 및 양생법을 측정하는 것은 관련 분야에 널리 공지되어 있고 본원에 개시된 교시가 제공될 때 당업자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 수 있다.
투여된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향 및 처방 의사의 재량에 따른다. 일반적으로, 효과적인 투여량은, 단일 용량 또는 분할 용량으로, 일일 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 50 mg, 예를 들면, 약 0.01 내지 약 10 mg이다. 70 kg의 인간의 경우, 효과적인 투여량은 약 0.007 mg 내지 약 3500 mg/일, 예를 들면, 약 0.7 내지 약 700 mg/일의 양일 수 있다. 일부 예에서, 상기한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 더 적절할 수 있지만, 다른 경우에 훨씬 더 많은 투여량이 임의의 해로운 부작용을 야기하지 않고 사용될 수 있고, 상기 더 많은 투여량은 먼저 종일 투여를 위해 여러 개의 적은 투여량으로 세분된다.
본원에 사용된 용어 "병용 요법"은, 순차적으로 또는 동시에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 추가 약학적 또는 의학적 제제(예를 들면, 항정신분열증제)의 투여를 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 하나 이상의 추가 약학적 활성제의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우, 이들은 별도의 투여 형태 또는 혼합된 단일 투여 형태로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 포함하는 제 1 제제; (b) 제 2 약학적 활성제; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제의 양을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다양한 약학적 활성제는, 치료되는 질병, 장애 또는 질환에 따라, 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 포함)과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 약학적 활성제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 아세틸콜린스테라아제 억제제, 예컨대 도네페질 하이드로클로라이드[아리셉트(ARICEPT), 메막(MEMAC)]; 또는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 예컨대 프리라데난트(SCH 420814) 또는 SCH 412348;
(ii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편), 예컨대 판 HLA DR-결합 에피토프(PADRE)에 공액결합된 Aβ1-15 및 ACC-001[엘란/바이어쓰(Elan/Wyeth)];
(iii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편)에 대한 항체, 예컨대 바피뉴주맙(AAB-001로도 공지됨) 및 AAB-002(엘란/바이어쓰);
(iv) 아밀로이드-저하제 또는 아밀로이드-억제제(아밀로이드 생성. 축적 및 섬유화를 줄이는 것 포함), 예컨대 콜로스트리닌 및 비스노르심세린(BNC로도 공지됨);
(v) 알파-아드레날린성 수용체 작용제, 예컨대 클로니딘[카타프레스(CATAPRES)];
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제(베타 차단제), 예컨대 카테올롤;
(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린[엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)];
(viii) 항경련제, 예컨대 카바마제핀[테그레톨(TEGRETOL), 카바트롤(CARBATROL)];
(ix) 붕해제, 예컨대 루라시돈[SM-13496으로도 공지됨; 다이니폰 수미모토(Dainippon Sumitomo)];
(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 닐바디핀[에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL)];
(xi) 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제, 예컨대 톨카폰[타스마르(TASMAR)];
(xii) 중추 신경계 자극제, 예컨대 카페인;
(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손[스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE)];
(xiv) 도파민 수용체 작용제, 예컨대 아포모르핀[아포킨(APOKYN)];
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 테트라베나진[니토만(NITOMAN), 쎄나진(XENAZINE), 도파민 D2 길항제, 예컨대 퀘티아핀(Quetiapine)];
(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 노미펜신 말레에이트[메리탈(MERITAL)];
(xvii) 감마-아미노부티르산(GABA) 수용체 작용제, 예컨대 바클로펜[니오레살(LIORESAL), 켐스트로KEMSTRO)];
(xviii) 히스타민 3(H3) 길항제, 예컨대 시프록시판;
(xix) 면역조절제, 예컨대 글라티라메르 아세테이트[공중합체-1로도 공지됨; 코팍손(COPAXONE)];
(xx) 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트[트렉살(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX)];
(xxi) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타-1a[아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)] 및 인터페론 베타-1b[베타세론(BETASERON), 베타페론(BETAFERON)];
(xxii) 레보도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터), 단독 또는 도파(DOPA) 탈카복실화효소 억제제[예를 들면, 카비도파(시네멧(SINEMET), 카빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA))]와 조합;
(xxiii) N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴[나멘다(NAMENDA), 아쑤라(AXURA), 에빅싸(EBIXA)];
(xxiv) 모노아민 산화효소(MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린[엠샘(EMSAM)];
(xxv) 무스카린성 수용체(특히 M1 하위유형) 작용제, 예컨대 베탄콜 클로라이드[듀보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLIN)];
(xxvi) 신경보호작용제, 예컨대 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-온 옥심;
(xxvii) 니코틴성 수용체 작용제, 예컨대 에피바티딘;
(xxviii) 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴[스트라테라(STRATTERA)];
(xxix) 포스포다이에스터라아제(PDE) 억제제, 예를 들면, PDE9 억제제, 예컨대 베이(BAY) 73-6691[바이어 아게(Bayer AG)] 및 PDE 10(예를 들면, PDE10A) 억제제, 예컨대 파파베린;
(xxx) 다른 PDE 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제(예를 들면, 빈포세틴), (b) PDE2 억제제(예를 들면, 에리트로-9-(2-하이드록시-3-논일)아데닌(EHNA)), (c) PDE4 억제제(예를 들면, 롤리프람), 및 (d) PDE5 억제제(예를 들면, 실데나필[비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)]);
(xxxi) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌(이의 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트 및 글루코네이트 염 포함);
(xxxii) β-세크레타아제 억제제, 예컨대 WY-25105;
(xxxiii) γ-세크레타아제 억제제, 예컨대 LY-411575[릴리(Lilly)];
(xxxiv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A(5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론;
(xxxv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 4(5-HT4) 수용체 작용제, 예컨대 PRX-03140[에픽스(Epix)];
(xxxvi) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 6(5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린[토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)];
(xxxvii) 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람[셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)];
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자(NGF), 염기성 피브로블라스트 성장 인자[bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)], 뉴로트로핀-3(NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유도 뉴로트로핀 인자(BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 신경교-유도 뉴로트로핀 인자(GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 약제, 예컨대 프로펜토필린; 등.
화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 임의적으로 또 다른 활성제와 조합하여 사용된다. 상기 활성제는, 예를 들면, 비전형적 항정신병제에 또는 항알츠하이머제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물(이의 N-옥사이드, 또는 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 포유동물에게 투여함을 포함하고 또 다른 활성제를 투여함을 추가로 포함하는, D1-매개된 장애(예를 들면, D1과 관련된 신경학적 및 정신질환적 장애)를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "또 다른 활성제"는 대상 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 포함) 이외의 임의의 치료제를 나타낸다. 추가 치료제의 예는 항우울제, 항정신병제(예컨대, 항정신분열증), 진통제, 항파킨슨제, 항-LID(레보도파-유도 운동장애)제, 항알츠하이머제 및 항불안증제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항우울제의 특정한 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 산화효소 억제제(MAOI), 모노아민 산화효소의 가역적 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린 수용기 길항제, 및 비전형적 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3차 아민 트라이사이클릭 및 2차 아민 트라이사이클릭을 포함한다. 적합한 3차 아민 트라이사이클릭 및 2차 아민 트라이사이클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 옥세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 산화효소 억제제의 예는 이소카복스아지드, 페닐진 및 트란일사이클로프라민을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비전형적 항우울제의 예는 부르포리온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 디메본, NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴, 및 콜린스테라아제 억제제, 예컨대 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항불안증제의 적합한 부류의 예는 벤조디아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제는 부스피론, 플레시녹산, 제피론 및 이프사피론을 포함한다. 적합한 비전형적 항정신병제는 팔리페리돈, 비페프루녹스, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀 및 퀘티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 작용제는 이스프로니클린, 바레니클린 및 MEM 3454를 포함한다. 진통제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노티드를 포함한다. 적합한 항파킨슨제의 예는 하기를 포함한다: L-도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터), 도파 탈카복실화효소 억제제(예를 들면, 카비도파(시네멧, 카비레브, 파르코파), 아데노신 A2A 수용체 길항제[예를 들면, 프리라데난트(SCH 420814) 또는 SCH 412348, 벤세라지드(마도파), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 다이플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-하이드록시벤질하이드라진], 도파민 작용제[예컨대, 아포모르핀(아포킨), 브로모크립틴(파로델(PARLODEL)), 카베골린(도스티넥스(DOSTINEX)), 디하이드렉시딘, 디하이드로에르고크립틴, 페놀도팜(코르노팜(CORLOPAM)), 리수리드(도페르긴(DOPERGIN)), 퍼골리드(퍼맥스(PERMAX)), 피리베딜(트리바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미페솔(미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤(레큅(REQUIP)), 로티고틴(뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 및 사리조탄], 모노아민 산화효소(MAO) 억제제[예컨대, 셀레글린(엠샘), 셀레글린 하이드로클로라이드(L-데프레닐, 엘데프릴, 젤라파르), 다이메틸셀레길렌, 브로파로민, 페닐진(나르딜), 트라닐시프로민(파르네이트), 모클로베미드(아우로릭스, 마네릭스), 베플록사톤, 사핀아미드, 이소카브옥사지드(마플란), 니알라미드(니아미드), 라사길린(아질렉트), 이프로니아지드(아르실리드, 이프로지드, 이프로니드), CHF-3381(키에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤(휴모릴, 페레눔), 비페멜란, 데속시페가닌, 하르민(텔레파틴 또는 바나스테린으로도 공지됨), 하말린, 리네졸리드(지복스(ZYVOX), 지복시드(ZYVOXID)), 및 파길린(유다틴, 슈피르딜)], 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제[예컨대, 톨카폰(타스마르), 엔타카폰(콤탄) 및 트로폴론], N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제[예컨대, 아만타딘(시메트렐)], 항콜린제[예컨대, 아미트립틸린(엘라빌, 엔뎁), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트(코겐틴), 트리헤시페니딜(아르탄), 디펜하이드라민(베나드릴), 오르페나드린(노르플렉스), 하이오사이아민, 아트로핀(아트로펜), 스코폴라민(트랜스데름-스코프), 스코폴라민 메틸브로마이드(파르민), 다이사이클로베린(벤틸, 바이클로민, 디벤트, 딜로민, 톨테로딘(데트롤), 옥시부티닌(디트로판, 리리넬 XL, 옥시트롤), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린(프로-반틴), 사이클라진, 이미프라민 하이드로클로라이드(토프라닐), 이미프라민 말레에이트(슈몬틸), 로페프라민, 데시프라민(노르프라민), 도제핀(시네콴, 조날론), 트리미프라민(수몬틸), 및 글리코피롤레이트(로비눌)], 또는 이들의 조합. 항정신분열증제의 예는 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 브로난세린 또는 일로페리돈을 포함한다. 일부 추가적인 "또 다른 활성제"의 예는 리바스티그민(엑셀론), 클로자핀, 레보도파, 로티고틴, 아리셉트, 메틸페니데이트, 메만틴, 밀나시프란, 구안파신, 부프로피온 및 아토목세틴을 포함한다.
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 항정신분열증제와 조합하여 사용될 수 있다. 병용 요법이 사용되는 경우, 하나 이상의 추가적인 항정신분열증제는 순차적으로 또는 동시에 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명이 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염)의 투여와 동시에 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상(예를 들면, 1 내지 3개)의 항정신분열증제, 예컨대 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린 또는 일로페리돈과 조합된 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)(상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)의 양을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 정신분열증의 치료를 위한 약학 조성물을 제공하고, 이때 전체로서 취해질 때 상기 활성제 및 조합의 양은 정신분열증을 치료하는데 치료 효과적이다.
본 발명은 또한, 하나 이상(예를 들면, 1 내지 3개)의 항파킨슨제, 예컨대 L-도파와 조합된 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)(상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)의 양을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 파킨슨병(PD와 관련된 인지 장애 포함)의 치료를 위한 약학 조성물을 제공하고, 이때 전체로서 취해질 때 상기 활성제 및 조합의 양은 파킨스병을 치료하는데 치료 효과적이다.
상기 도시된 화합물 I의 화합물은 특정한 입체이성질체(예를 들면, 거울상이성질체 또는 아트로프이성질체)를 나타내는 것으로 제한되지 않지만, 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물(이의 N-옥사이드, 및 화합물 또는 N-옥사이드의 염 포함)은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있고, 이는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 반응이 수행되는 온도, 예를 들면 용매의 결빙 온도로부터 용매의 끓는 온도까지 범위일 수 있는 온도에서 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 제조예는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학반응은 예를 들면, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)]에서 찾을 수 있고, 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광 방법, 예컨대 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예를 들면, UV-가시적), 질량 분석에 의해, 또는 크로마토그래픽 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 중간체는 하기 반응식 및 수반하는 설명에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, L1, X1, X2, X3, X4, Q1, 및 하기 반응식 및 설명에서의 화학식 I의 구조는 상기 정의된 바와 같다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본원에 함유된 설명에 비추어 화학 분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 중간체를 제조하기 위한 특정한 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 부분에 기재된다. 본원에 제공된 반응식 및 실시예(상응하는 설명 포함)는 단지 예시를 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
[반응식 1]
Figure pct00054
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 1을 참조하면, 화학식 1-1[여기서, Lg1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br)임] 및 1-2[여기서, Z1은 예를 들면, 할로겐(예를 들면, Br 또는 I) 또는 트라이플루오로메탄설포네이트(트라이플레이트)일 수 있음]의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1-3의 화합물은, 화학식 1-1의 화합물을 적합한 조건 하에 화학식 1-2의 화합물과 커플링하여 제조될 수 있다. 커플링은, 예를 들면 화학식 1-1의 화합물 및 화학식 1-2의 화합물의 혼합물을 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중에서 가열하여 수행될 수 있다. 다르게는, 금속-촉매화된(예컨대, 팔라듐 또는 구리 촉매를 사용하여) 커플링은 상술한 바와 같은 커플링을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 커플링의 이러한 변형에서, 화학식 1-1의 화합물 및 화학식 1-2의 화합물의 혼합물은 염기(예컨대, Cs2CO3), 금속 촉매[예컨대, 팔라듐 촉매, 예를 들면, Pd(OAc)2], 및 리간드[예컨대, 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스(다이페닐포스판)(BINAP)]의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 가열될 수 있다. 이후, 화학식 1-3의 화합물을 금속-촉매화된(예컨대, 팔라듐 촉매를 사용하여) 커플링 반응에 의해 화학식 Q1-Z2[여기서, Z2는 Br, B(OH)2, B(OR)2 일 수 있고, 이때 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나, 2개의 (OR) 기는 이들이 부착된 B 원자와 함께 하나 이상의 C1 -6 알킬, 트라이알킬주석 잔기 등으로 임의적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성함]의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Q1-Z2의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 화학 분야에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 1-3의 화합물은 화학식 1-4(여기서, Z2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1-3(여기서, Z1은 할로겐, 예컨대 Br 또는 I임)의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4[여기서, Z2는 B(OH)2, B(OR)2이고, 이때 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나, 2개의 (OR) 기는 이들이 부착된 B 원자와 함께 각각이 하나 이상의 C1 -6 알킬로 임의적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성함]의 화합물로 전환될 수 있다. 이 예에서, 이 반응은, 예를 들면 화학식 1-3(여기서, Z1은 할로겐, 예컨대 Br임)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란, 적합한 염기(예컨대, 칼륨 아세테이트), 및 팔라듐 촉매{예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)}와 반응시켜 수행될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 1-3(여기서, Z1은 할로겐, 예컨대 Br임)의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4(여기서, Z2는 트라이알킬주석 잔기임)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 예에서, 이 반응은, 예를 들면 화학식 1-3(여기서, Z1은 할로겐, 예컨대 Br임)의 화합물을 팔라듐 촉매[예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)]의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 헥사알킬다이스타난(예컨대, 헥사메틸다이스타난)과 반응시켜 수행될 수 있다. 이어서, 화학식 1-4의 화합물을 금속-촉매화된(예컨대, 팔라듐 촉매를 사용하여) 커플링 반응에 의해 화학식 Q1-Z1(여기서, Z1은 상기와 같이 정의됨)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Q1-Z1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 화학 분야에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용된 반응 유형은 Z1 및 Z2의 선택에 따른다. 예를 들면, Z1이 할로겐 또는 트라이플레이트이고 Q1-Z2 시약이 보론산 또는 보론산 에스터일 때, 스즈키 반응을 사용할 수 있다(문헌[A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]). 일부 특정한 실시양태에서, 화학식 1-3의 방향족 요오다이드, 브로마이드 또는 트라이플레이트를 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 화학식 Q1-Z2의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스터 및 적합한 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트와 혼합한다. 팔라듐 촉매, 예컨대 S-Phos 전촉매{클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)-t-부틸 메틸 에터 부가물로서도 공지됨}를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열한다. 다르게는, Z1이 할로겐 또는 트라이플레이트이고 Z2가 트라이알킬주석일 때, 스틸 커플링을 사용할 수 있다(문헌[V. Farina et al., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]). 더욱 구체적으로, 화학식 1-3(여기서, Z1은 Br, I 또는 트라이플레이트임)의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재하에, 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 화학식 Q1-Z2(여기서, Q1-Z2 화합물은 Q1-스타난 화합물임)의 화합물과 합할 수 있고, 상기 반응 생성물을 가열할 수 있다. Z1이 Br, I 또는 트라이플레이트이고 Z2가 Br 또는 I일 때, 네기시 커플링을 사용할 수 있다(문헌[E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]). 더욱 구체적으로, 화학식 1-3(여기서, Z1은 Br, I 또는 트라이플레이트임)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -80℃ 내지 -65℃의 온도에서 1 내지 1.1 당량의 알킬리튬 시약으로 처리한 후 1.2 내지 1.4 당량의 아연 클로라이드의 용액으로 처리하여 금속화할 수 있다. 10℃ 내지 30℃의 온도로 가온한 후, 반응 혼합물을 화학식 Q1-Z2(여기서, Z2는 Br 또는 I임)의 화합물로 처리하고, 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하여 50℃ 내지 70℃에서 가열할 수 있다. 상기 반응을 1 내지 24시간 동안 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2는 또한 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 2를 참조하면, 화학식 I의 화합물을, 반응식 1에 기재된 것과 유사한 화학적 변형을 이용하지만 상이한 단계 순서로 제조될 수 있다. 화학식 2-1[여기서, Pg1은 적합한 보호기, 예컨대 Boc 또는 Cbz, L1이 NH 또는 메틸일 때, 벤질, 테트라하이드로피란일(THP)이거나, L1이 O일 때 t-부틸다이메틸(TBS)임]의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 2-1의 화합물을 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 2-3의 화합물로 직접 전환하거나 이로 전환한 후 화학식 2-2의 화합물로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 2-2의 화합물을, Pg1 기의 선택에 따라 적절한 조건을 사용하여 탈보호하여 화학식 2-4의 화합물의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 반응식 1에서의 화학식 1-1의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 커플링 조건은 반응식 1에서 화학식 1-3의 화합물의 제조에 대하여 기재된 것과 유사할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00056
반응식 3은 화학식 3-5(여기서, A1은 화학식 A1a의 잔기 또는 Pg1임)의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 3을 참조하면, 화학식 3-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 3-2의 화합물은, 화학식 3-1의 아릴케톤을 산(예컨대, 염산)의 존재 하에 알킬 니트라이트(예를 들면, 이소아밀 니트라이트)와 반응시켜 제조될 수 있다. 생성된 화학식 3-2의 옥심을 산(예컨대, 염산 수용액)의 존재 하에 포름알데하이드(또는 이의 등가물, 예컨대 메타포름알데하이드 또는 폴리포름알데하이드)로 처리하여 화학식 3-3의 다이케톤으로 전환할 수 있다. 화학식 3-3의 다이케톤을 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드의 존재 하에 글리신아미드 또는 이의 염(예컨대, 아세트산 염)과 반응시켜 화학식 3-4의 피라진온을 수득할 수 있다. 화학식 3-4의 화합물을 염기[예컨대, 리튬 다이이소프로필아미드(LDA), 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LHMDS) 등] 및 화학식 R11-Z3[여기서, Z3은 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메탄설포네이트(메실레이트) 등이고, R11은 예를 들면, C1 -3 알킬(예를 들면, 메틸)임]의 화합물로 처리하여 피라진온 질소의 알킬화를 수행하여 화학식 3-5의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 1,4-다이옥산 및 THF로부터 선택될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00057
다르게는, 화학식 3-5의 화합물을 반응식 4(여기서, L1은 O, NH, N(C1 -4 알킬) 및 N(C3 -6 사이클로알킬)임)에서와 같이 제조할 수 있다. 반응식 4를 참고하면, 화학식 4-1 및 4-2의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 4-3의 화합물은, 화학식 4-1의 화합물을 화학식 4-2의 화합물과 커플링시켜 제조될 수 있다. 상기한 커플링은, 화학식 4-1의 화합물을 적합한 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트), 적합한 촉매[예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)] 및 적합한 용매(예컨대, 에탄올)의 존재 하에 화학식 4-2의 화합물과 반응시켜 달성될 수 있다. 화학식 4-3의 화합물을 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 무수 말레산 및 과산화수소와 반응시켜 화학식 4-4의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 N-옥사이드 구조적이성질체의 혼합물을 함유할 수 있다. 화학식 4-5의 화합물은, 화학식 4-4의 화합물을 무수 아세트산으로 가열하여 제조될 수 있고; 초기 생성물은 적합한 극성 용매(예컨대, 물 또는 메탄올) 중에서 염기(예컨대, NaOH)를 사용하여 비누화될 수 있다. 화학식 3-5의 화합물은, 화학식 4-5의 화합물을 적합한 염기(예컨대, LDA, LHMDS 등), 리튬 브로마이드, 화학식 R11-Z3(여기서, Z3은 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메실레이트 등임)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 반응 용매 전형적으로 극성 비양성자성 용매(예컨대, DMF, 1,4-다이옥산 또는 THF)로부터 선택될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00058
반응식 5는 화학식 5-5[여기서, L1은 O, NH, 카본일, N(C1 -4 알킬) 및 N(C3 -6 사이클로알킬)이고, A1은 화학식 A1a의 잔기 또는 Pg2(예컨대, 벤질 기)임]의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 5를 참조하면, 화학식 5-1 및 5-2의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 5-3의 화합물은, 화학식 5-1의 화합물을 화학식 5-2의 에놀 트라이플루오로메탄설포네이트와 커플링시켜 제조될 수 있다. 상기한 커플링은, 화학식 5-1의 화합물을 적합한 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트), 적합한 촉매[예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트], 임의적으로 적합한 리간드(예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀) 및 임의적으로 적합한 상-전달 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 화학식 5-2의 트라이플루오로메탄설포네이트와 반응시켜 달성될 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다. 화학식 5-3의 화합물을 산소 대기 하에 1 내지 5 당량의 적합한 염기[예컨대, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)]와 반응시켜 화학식 5-4의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 반응 용매는 전형적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, 1,4-다이옥산 또는 THF로부터 선택될 수 있다. 화학식 5-5의 화합물은, 화학식 5-4의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 1-부탄올 중에서 하이드라진과 반응시켜 수득될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00059
반응식 6은 화학식 6-5의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 6을 참조하면, 화학식 6-1의 화합물은 반응식 5[여기서, Pg2는 적합한 보호기(예컨대, 벤질)임]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 6-1의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법을 사용하여 화학식 6-2(여기서, Pg3은 Pg2에 대하여 직교하는 반응 조건 하에 제거될 수 있는 적합한 보호기(예컨대, THP)임)의 적합하게 보호된 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 6-3의 화합물은 적합한 탈보호 조건 하에 Pg2의 선택에 따라 Pg2를 선택적으로 제거하여 제조될 수 있다. 예를 들면, Pg2가 벤질 기일 때, 이는 수소화 조건 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 및 에틸 아세테이트 중에서 팔라듐(탄소상 10%)으로 처리하여 제거될 수 있다. 반응식 1에 기재된 상기한 반응 조건을 사용하여, 화학식 6-3의 화합물을 화학식 1-1의 시약과 커플링시켜 화학식 6-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 6-5의 화합물은, 적합한 탈보호 조건 하에 Pg3의 선택에 따라 Pg3을 제거하여 수득될 수 있다. 예를 들면, Pg3이 THP일 때, 이는 산성 조건, 예컨대 수소 클로라이드 하에 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 제거될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00060
반응식 7은 화학식 7-5[여기서, R10은 예를 들면, C1 -3 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R10B는 예를 들면, H 또는 C1 -3 알킬(예를 들면, 메틸)이고, Pg4는 적합한 보호기, 예를 들면, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), t-부톡시카본일(Boc) 또는 벤질옥시메틸 아세탈(BOM)임]의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 7을 참조하면, 화학식 2-3 및 7-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 7-2의 화합물은, 화학식 2-3의 화합물을 적합한 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트) 및 적합한 촉매{예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)}의 존재 하에 화학식 7-1의 화합물과 커플링시켜 제조될 수 있다. 화학식 7-3의 화합물은 적합한 탈보호 조건 하에 Pg2의 선택에 따라 Pg2를 선택적으로 제거하여 제조될 수 있다. 예를 들면, Pg2가 벤질 기일 때, 이는 수소화 조건 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 및 에틸 아세테이트 중에서 팔라듐(탄소상 10%)으로 처리하여 제거될 수 있다. 반응식 1에 기재된 상기한 반응 조건을 사용하여, 화학식 7-3의 화합물을 화학식 1-1의 시약과 커플링시켜 화학식 7-4의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 7-4의 화합물은 반응식 1에 기재된 커플링 조건에 따라 중간체 1-4로부터 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 7-5의 화합물은, 당업자에게 공지된 적합한 탈보호 조건 하에 화학식 7-4의 화합물로부터 Pg4를 제거하여 수득될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00061
반응식 8은 화학식 8-5 및 8-6의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 8을 참조하면, 화학식 8-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 8-1의 화합물은 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 8-3의 화합물로 직접 또는 이로 전환 후 화학식 8-2의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 8-2의 화합물의 니트로 기를 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐(탄소상 10%)의 존재 하에 수소화를 통해 아민으로 전환하여 화학식 8-4의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 8-4의 화합물을 반응식 1의 화학식 1-1의 화합물과 커플링시켜 화학식 8-5의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 커플링 조건은 반응식 1의 화학식 1-3의 제조에 기재된 것과 유사할 수 있다. 화학식 8-6의 화합물은, 화학식 Y-Z3(여기서, Y는 C1 -4 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이고, Z3은 허용되는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 메실레이트 등임)의 시약을 사용하여 화학식 9-5의 화합물의 N-알킬화를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00062
반응식 9는 화학식 9-4의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 9를 참조하면, 화학식 9-1의 화합물은, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 중에서 적합한 시약, 예컨대 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 화학식 2-4의 화합물(반응식 2)의 트라이플레이트화를 통해 제조될 수 있다. 화학식 9-1의 화합물을 적합한 금속 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0) 및 적합한 리간드, 예컨대(R)-(-)-1-[(SP)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로센일]에틸다이-t-부틸포스핀의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 칼륨 티오아세테이트와 커플링시켜 화학식 9-2의 화합물로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 9-2의 화합물을 가수분해시켜 화학식 9-3의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 반응식 1의 화학식 1-1의 화합물과 커플링시켜 화학식 9-4의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 커플링 조건은 반응식 1의 화학식 1-3의 화합물의 제조에 대하여 기재된 것과 유사할 수 있다. 이어서, 화학식 9-4의 화합물을 적절한 반응 조건을 사용하여 Pg1 기의 선택에 따라 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00063
반응식 10은 화학식 10-3[여기서, A1은 상기 정의된 Pg2 또는 화학식 A1a의 잔기임]의 화합물의 제조를 나타내고, 이는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 중간체/출발 물질로서 반응식 2에 사용될 수 있다. 반응식 3을 참조하면, 화학식 10-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 10-1의 화합물을 4-클로로-3-니트로피리딘과 반응시킬 수 있고 이후 초기 생성물을 환원시켜 화학식 10-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 10-1의 화합물을 4-클로로-3-니트로피리딘과 커플링시키기 위한 적합한 반응 조건의 예는 2개의 반응물을 적합한 반응 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민과 혼합함을 포함한다. 이후 예를 들면, 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 수소화에 의해 니트로 기를 환원시켜 화학식 10-2의 화합물을 수득할 수 있다. 상기한 반응에 적합한 수소 압력은 전형적으로 1 atm 내지 4 atm이다. 이어서, 화학식 10-2의 화합물을 무수 아세트산 및 트라이에틸 오르토포름에이트로 가열하여 화학식 10-3의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00064
반응식 11은 화학식 11-1[여기서, R10은 H 또는 C1 -3 알킬, 예를 들면, 메틸임]의 화합물의 제조를 나타내고, 이는 화학식 I의 화합물의 예이다. 반응식 11을 참조하면, 화학식 11-1의 화합물은 반응식 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 11-1의 화합물을 전형적으로 고온에서 약 1시간 내지 24시간 동안 크로로아세트알데하이드와 반응시켜 화학식 11-2의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 추가적인 출발 물질 및 중간체는 화학물질 판매 회사, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 수득할 수 있거나 화학 분야에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
당업자는, 본원에 기재된 모든 반응식에서, 화합물 구조의 일부에 작용성(반응성) 기, 예컨대 치환기, 예를 들면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, L1, X1, X2, X3, X4 및 Q1 등이 존재하는 경우, 바람직하고/하거나 필요한 경우 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 추가 변형이 만들어질 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들면, -CN 기를 가수분해하여 아미드 기를 수득할 수 있고, 카복실산을 아미드로 전환할 수 있고, 카복실산을 에스터로 전환할 수 있고, 알코올로 환원시킬 수 있고, 추가로 변형시킬 수 있다. 또 다른 예를 들면, OH 기를 더 나은 이탈기, 예컨대 메탄설포네이트로 전환할 수 있고, 이는 예컨대 시아나이드 이온(CN-)에 의해 친핵성 치환에 적합하다. 또 다른 예를 들면, -S-는 -S(=O)- 및/또는 -S(=O)2-로 산화될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 불포화 결합, 예컨대 C=C 또는 C≡C는 수소화에 의해 포화 결합으로 환원될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1차 아민 또는 2차 아민 잔기(치환기에 존재함, 예컨대 R3, R4, R9, R10 등)를 적절한 시약, 예컨대 산 클로라이드, 설폰일 클로라이드, 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 화합물과 반응시켜 아미드, 설폰아미드, 우레아 또는 티오우레아 잔기로 전환할 수 있다. 당업자는 이러한 변형을 추가로 인식한다. 따라서, 작용기를 함유하는 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물은 상이한 치환기를 갖는 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
유사하게, 당업자는 또한, 본원에 기재된 모든 반응식에서, 치환기에 작용성(반응성) 기, 예컨대 R3, R4, R9, R10 등이 존재하는 경우, 이러한 작용기가, 바람직하고/하거나 필요한 경우, 본원에 기재된 합성 반응식의 단계에서 보호될/탈보호될 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들면, OH 기는 벤질, 메틸 또는 아세틸 기에 의해 보호될 수 있고, 이는 합성 과정의 마지막 단계에서 탈보호되고 OH 기로 다시 전환될 수 있다. 또 다른 예를 들면, NH2 기는 벤질옥시카본일(Cbz) 또는 Boc 기에 의해 보호될 수 있고, NH2 기로의 재전환은 탈보호를 통해 합성 과정의 마지막 단계에서 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "반응하는"(또는 "반응" 또는 "반응된")은, 화학 변형이 임의의 초기 도입 시스템과 상이한 화합물을 생성하도록 지정된 화학 반응물과 결합함을 나타낸다. 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에 발생할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 아트로프이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세미체의 분해를 포함한다. 다르게는, 라세미체(또는 라세믹 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알코올과, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성되는 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 1 또는 2개는 당업자에게 널리 공지된 방식에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0% 내지 50%, 전형적으로 2% 내지 20%의 2-프로판올, 및 0% 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥센으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지에서, 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액을 농축하여 풍부한 혼합물을 수득한다. 입체이성질체 복합체는 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, New York, 1994)]을 참조하고, 이의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다. 적합한 입체선택적인 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌(알킬리덴) 기를 함유하는 경우, 시스/트랜스(또는 Z/E) 위치 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기법, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 염은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
천연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산으로 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 할지라도, 종종 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 초기에 단리한 후 알칼리 시약으로 처리하여 후자 자유 염기 화합물로 단순히 재전환하고 후속적으로 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 후속 자유 염기로 전환하는 실시가 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가 염은, 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 당량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리하여 제조될 수 있다. 용매를 증발시키면, 목적한 고체 염이 수득된다. 목절한 산 염은 또한, 적절한 무기산 또는 유기산을 용액에 첨가하여 유기 용매 중에 자유 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적한 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 자유 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 이소니코틴산, 락트산, 판토테산, 바이타르트산, 아스코르브산, 2,5-다이하이드록시벤조산, 글루콘산, 사카르산, 포름산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 팜오산[즉, 4,4'-메탄다이일비스(3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산)], 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조될 수 있다.
천연에서 산성인 화학식 I의 이러한 화합물은 염기 염을 다양한 약물학적으로 허용되는 양이온으로 형성시킬 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 염, 알칼리 토 금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 기법에 의해 모두 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학 염기는, 무독성 염기 염을 화학식 I의 산성 화합물과 형성하는 것이다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 자유 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토 금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조될 수 있다. 이러한 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적한 약물학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후 생성된 용액을, 예를 들면 감압 하에 증발 건조시켜 제조될 수 있다. 다르게는, 이러한 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올릭 용액 및 목적한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후 생성된 용액을 상기 기재된 바와 당일한 방식으로 증발 건조시켜 제조될 수 있다. 각각의 경우에, 화학량론 양의 시약이, 예를 들면, 목적한 최종 생성물의 반응 및 최대 수율의 완전성을 보장하기 위해 사용된다.
화학식 I의 화합물(화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 포함)의 약학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하거나, 목적한 산 또는 염기를 사용하여 적합한 사이클릭 전구체, 예를 들면, 락톤 또는 락탐을 개환하는 방법; 또는
(iii) 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 적합한 이온 교환 컬럼 방식에 의해 또 다른 염으로 전환하는 방법.
모든 3가지 방법은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전 제거될 수 있고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전 이온화부터 거의 비이온화까지 다를 수 있다.
다형체는 당업자에게 널리 공지된 기법에 따라, 예를 들면 결정화에 의해 제조될 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화될 때, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫번째 유형은 1개의 균일한 결정형이 등몰량의 2개의 거울상이성질체를 함유하여 생성된, 상기에서 라세믹 화합물(실제 라세미체)로 지칭된 것이다. 두번째 유형은 2개의 결정형이 각각 등몰량의 단일 거울상이성질체를 포함하여 생성된 라세믹 혼합물 또는 복합체이다.
라세믹 혼합물에 존재하는 2개의 결정형은 거의 동일한 물성을 가질 수 있지만, 이들은 실제 라세미체와 비교하여 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세믹 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있고, 예를 들면, 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수를 가지는 원자로 대체되지만 원자 질량 또는 원자 수가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한, 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드)은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 달리 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "전구잔기"로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체차여 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 제시된 징후의 치료에 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해, 이의 생물 약제학적 특성, 예컨대 용해도 및 용액 안정성(전체 pH에 걸쳐), 투과성 등을 평가하여야 한다.
약학 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 냉동 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들면, 고체 플로그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여(또는 이의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 제형으로서 투여된다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 기재한다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 특징과 같은 요소에 따라 많은 정도로 달라진다.
본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 이해된다. 상기 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드 포함)은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼킴(swallowing)을 수반할 수 있고/있거나, 구강, 혀 또는 설하 투여는 화합물이 입을 통해 직접 혈류에 들어가도록 한다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중-입자 또는 나노-입자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체로 채워짐); 츄잉; 겔; 신속 분산 투여 형태; 필름; 밑씨(ovule); 분말 및 구강/점막부착성 패치를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로 만들어짐)에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 예를 들면 샤셰로부터 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-분해 투여 형태로, 예컨대 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986]에 기재된 것으로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 약물은 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 5 중량% 내지 60 중량%의 투여 형태로 만들어질 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤리틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량% 내지 25 중량%, 예를 들면, 5 중량% 내지 20 중량%의 투여 형태를 포함한다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 결합 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤리틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의적으로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예컨대 이산화 규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 0.2 중량% 내지 5 중량%의 정제를 포함할 수 있고, 활주제는 0.2 중량% 내지 1 중량%의 정제를 포함할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 활택제는 일반적으로 0.25 중량% 내지 10 중량%, 예를 들면, 0.5 중량% 내지 3 중량%의 정제를 포함한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 활택제를 함유한다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 다르게는 정제 블렌드 또는 이의 일부는 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융식-과립화되거나, 용융식-응고화되거나 압축될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman(Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의되고 있다.
인간 또는 수의학 용도를 위해 소비되는 경구 필름은 전형적으로 신속하게 용해되거나 점막부착될 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽창성 얇은 필름 투여 형태이고, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소제, 안정제 또는 유화제, 점도-조절제 및 용매를 포함한다. 제형의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드)는 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 20 중량% 내지 50 중량%의 용질을 포함한다. 낮은 수용성 화합물은 더 작은 비율의 조성물, 전형적으로 30 중량% 이하의 용질을 포함할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 다중-입자 비드 형태일 수 있다.
필름 형성 중합체는 천연 다당류, 단백질, 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미료 및 화학 조미료, 보존제, 타액 촉진제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 진정제, 증량제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 벗겨지는 후면 지지체 또는 종이 위에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시켜 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 혼합 코터 건조기에 의해, 또는 냉동 건조 또는 진공에 의해 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출하도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 US 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예컨대 고 에너지 분산 및 삼투 및 코팅된 입자의 상세한 설명은 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 찾을 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위해 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 또한 혈류로, 근육으로, 또는 내구 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방식은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함), 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제를 함유할 수 있는 수용액(예를 들면, pH 3 내지 9)이지만, 일부 적용을 위해, 멸균 비-수용액으로서 또는 건조된 형태로 더욱 적합하게 제형화되어 적합한 비히클, 예컨대 멸균 주사용 증류수와 함께 사용될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들면 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는, 당업자에게 널리 공지된 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)의 용해도는 적절한 제형 기법을 사용하여, 예컨대 용해도 강화제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출하도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데폿으로서 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 틱쏘트로픽 액체로서 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예는 약물 코팅된 스텐트 및 약물 도포된 폴리(DL-락트산-코글리콜산)(PLGA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 피부로(피내로) 또는 경피로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제형은, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 설포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 또한 리포솜이 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 유도 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 경피흡수 촉진제가 혼입될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958]을 참조한다.
국소 투여의 다른 방식은 전기 천공법, 이온 도입법, 음파 영동, 초음파 영동 및 미세바늘 또는 무바늘[예를 들면, 파우더젝트(Powderject: 상표), 바이오젝트(Bioject: 상표) 등] 주사를 포함한다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출하도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말(단독으로; 혼합물, 예를 들면 락토스를 갖는 건조 블렌드로서; 또는 예를 들면 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합된 성분 입자로서) 형태로, 적합한 추진체, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 가압된 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(atomizer)(예를 들면, 전기유체역학을 사용하여 미세한 안개를 생성하기 위한 아토마이저), 또는 뉴블라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 분무로서, 또는 비강 점액으로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체 접착제, 예를 들면, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 뉴클라이저는 예를 들면, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산시키거나 용해하거나 확대하기 위한 적합한 대체제, 용매로서 추진체 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는, 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다.
건조 분말 또는 현탁 제형에서 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 ㎛ 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 스피랄 제트 밀링, 유체 젤트 밀링, 나노-입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균일화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 (예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 제조된) 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하여 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하여 미세한 안개를 생성하는 아토마이저에서 사용하기 적합한 용액 제형은 작동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 상기 작동 용량은 1 μL 내지 100 μL로 다를 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 함유할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미료, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 그러한 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형은 예를 들면, PGLA를 사용하여 즉시 방출 및/또는 변형 방출하도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.01 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 "퍼프" 또는 계량된 용량을 투여하기 위해 정해진다. 전체 일일 용량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg의 범위 이내이고, 이는 단일 용량으로 또는, 더욱 통상적으로, 하루 동안 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로, 예를 들면, 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체제가 적절한 경우 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출하도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 또한 눈 또는 귀에, 전형적으로 미분화된 현탁액 또는 등장성 pH-조절된 멸균 염수 용액의 점액 형태로 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 겔, 생물분해성(예를 들면, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 생물비분해성(예를 들면, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 부유성 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들면, 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코튬 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 상기 제형은 또한 이온 도입법으로 전달될 수 있다.
눈/귀 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출하도록 제형화딜 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 또는 프로그램 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염 포함)은, 이의 용해도, 용해율, 맛-차폐, 생체이용가능성 및/또는 안정성을 개선하기 위해 임의의 상기한 투여 방식에 사용하기 위한 용해성 매크로분자 개체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 혼합될 수 있다.
예를 들면, 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 비포함 착제 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 착체화에 관한 대체재로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 흔히 사용된 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 예를 들면, WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾을 수 있다.
본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합으로 본원에 기재된 질병/질환의 치료에 관한 양상을 나타냄으로, 본 발명은 또한 키트 형태로 별도의 약학 조성물을 혼합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별도 약학 조성물, 즉, 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 염, 및 상기 기재된 제 2 화합물을 포함한다. 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분리된 병 또는 분리된 포일 패킷을 포함한다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는, 별도의 성분이 예를 들면 상이한 투여 형태(예를 들면, 경구 및 비경구)로 투여될 때, 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 개별적인 성분 조합의 적정이 의사에 의해 고려될 때 특히 유리하다.
상기 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있고, 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 투명한 플라스틱 물질의 포일로 덮여진 비교적 빳빳한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 가공 동안, 플라스틱 포일에 홈이 생긴다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 상기 홈에 놓고, 비교적 빳빳한 물질의 시트를 홈이 형성된 방향과 반대로 있는 포일의 면에서 플라스틱 포일에 대하여 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이의 홈에 밀봉된다. 일부 실시양태에서, 시트의 강도는, 정제 또는 캡슐이 홈에 압력을 수동으로 적용함으로써 홈이 놓여있는 시트에 개구부가 형성되어 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통해 제거될 수 있다.
키트에, 예를 들면 정제 또는 캡슐 옆에 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 복용 일에 상응하는 숫자 형태로 기억 보조장치가 제공되는 것이 바람직할 수 있다. 상기 기억 장치의 또 다른 예는 예를 들면, 다음과 같이 카드에 인쇄된 달력이다: "첫째 주, 월요일, 화요일 등.. 둘째 주, 월요일, 화요일.." 등. 기억 장치의 다른 변형은 용이하게 자치의 다른 변형이 용이하게 분명해진다. "일일 용량"은 주어진 날에 섭취되는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있지만, 제 2 화합물의 일일 용량은 여러 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있거나 그 반대로 구성될 수 있다. 기억 보조장치는 이를 반영하여야 한다.
본 발명의 또 다른 특이적 실시양태에서, 일일 용량을 한번에 사용 목적의 순서로 제공하기 위해 고안된 디스펜서를 제공한다. 예를 들면, 디스펜서는 양생법의 준수를 추가로 촉진하기 위해 기억 보조장치가 장착된다. 상기 기억 보조장치의 예는 제공되는 일일 용량의 수를 나타내는 기계적 카운터이다. 상기 기억 보조장치의 또 다른 예는 예를 들면, 마지막 일일 용량이 섭취된 날짜를 판독하고/하거나 다음 용량이 섭취되어야 할 날짜를 상기시키는 신호를 판독하거나 소리로 상기시키는 액체 결정과 커플링된 배터리-구동 마이크로칩 메모리이다.
본 발명은 특정한 실시예의 방식으로 더욱 상세하게 기재된다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변화되거나 변형될 수 있는 여러 가지 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인식한다. 본 발명의 범주 내의 추가적인 화합물은 이러한 실시예에 예시된 방법을 사용하여, 단독으로 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 기법과 조합하여 제조될 수 있다. 하기 실시예 및 제조예에서, "DMSO"은 다이메틸 설폭사이드를 의미하고, "N"은 농도를 언급하는 경우 정상을 의미한다, "M"은 몰을 의미하고, "mL"은 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "MHz"는 메가헤르츠를 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
실시예
이하에서 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가 화합물은, 이러한 실시예에 예시된 방법을 사용하여, 단독으로 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 제조될 수 있다.
실험은 일반적으로, 특히 산소-민감성 또는 습기-민감성 시약 또는 중간체가 이용되는 경우, 불황성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행된다. 시판중인 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용된다. 적절한 경우, 무수물 용액은 일반적으로 아크로서 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal: 등록상표) 제품 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드라이솔브(DriSolv: 등록상표) 제품을 이용하였다. 다른 경우에, 시판중인 용매를, 물에 대한 하기 QC 표준을 수득할 때까지 4Å 분자체로 포장된 컬럼을 통과시켰다: a) 다이클로로메탄, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란의 경우, 10 ppm 미만; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-다이옥산 및 다이이소프로필아민의 경우, 180 ppm 미만. 매우 민감함 반응을 위해, 용매를 금속성 나트륨, 칼슘 하이드라이드 또는 분자체로 추가 처리하고, 사용 직전에 증류하였다. 제품을 일반적으로 진공하에 건조한 후 추가 반응을 수행하거나 생물학적 시험에 이용하였다. 질량 분석 데이터를 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분석(GCMS) 계측기로부터 기록하였다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학 이동을 이용된 중수소화된 용매로부터 잔여 피크를 참조하여 ppm(d)로 표시하였다. 일부 예에서, 본 발명의 특정한 화합물의 거울상이성질체 또는 아트로프이성질체(또는 아트로프거울상이성질체)를 분리하여 키랄 분리를 수행하였다(일부 예에서, 분리된 아트로프이성질체를, 용리 순서에 따라, ENT-1 및 ENT-2로서 표기하였다). 일부 예에서, 거울상이성질체 또는 아트로프이성질체의 광학 회전을 편광계를 사용하여 측정하였다. 이의 관찰된 회전 데이터(또는 이의 특정한 회전 데이터)에 따라, 시계 방향의 거울상이성질체 또는 아트로프이성질체(또는 아트로프거울상이성질체)를 (+)-거울상이성질체 또는 (+)-아트로프이성질체[또는 (+) 아트로프거울상이성질체]로서 표시하고, 반시계 방향의 거울상이성질체 또는 아트로프이성질체(또는 아트로프거울상이성질체)를 (-)-거울상이성질체 또는 (-)-아트로프이성질체[또는 (-) 아트로프거울상이성질체]로 표시하였다.
검출가능한 중간체를 통해 진행하는 반응은 일반적으로 LCMS 후, 후속 시약의 첨가 전에 완전 전환이 진행된다. 다른 실시예 또는 방법에서 언급하는 합성 방법을 위해, 반응 조건(반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분석을 따르고, 적절한 때 후처리에 이용된다. 정제는 실험 사이에 달라질 수 있고, 일반적으로, 용리액/구배를 위해 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하기 위해 선택된다.
실시예 1 및 2
(+)-1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온 (1) 및 (-)-1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온 (2)
Figure pct00065
Figure pct00066
단계 1: 6-아미노-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)- 다이온 , 하이드로클로라이드 염( C1 )의 합성
메탄올(4.4 M, 27 mL, 119 mmol) 중 나트륨 메톡사이드의 용액을 메탄올(75 mL) 중 에틸 2-사이아노프로판오에이트(95%, 13.2 mL, 99.6 mmol) 및 1-메틸우레아(98%, 8.26 g, 109 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔사를 아세토니트릴(3 x 50 mL)과 함께 감압 하에 반복적으로 증발시킨 후, 아세토니트릴(100 mL)과 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 6 M 염산을, pH가 대략 2에 도달할 때까지 서서히 첨가하고; 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, t-부틸 메틸 에터로 세척하고, 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 15.2 g, 79.3 mmol, 80%. LCMS m/z 156.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.38(br s, 1H), 6.39(s, 2H), 3.22(s, 3H), 1.67(s, 3H).
단계 2: 6- 브로모 -1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)- 다이온( C2 )의 합성
아세토니트릴 및 물(120 mL)의 1:1 혼합물을 화합물 C1(9.50 g, 49.6 mmol), 나트륨 니트라이트(5.24 g, 76 mmol) 및 구리(II) 브로마이드(22.4 g, 100 mmol)의 혼합물에 첨가하고(발포 및 약간의 발열이 관찰됨), 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반시켰다. 수성 황산(1 N, 200 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 세척하여 연황색 고체로서 생성물(7.70 g)을 수득하였다. 여액의 유기 층을, 추가 침전물이 형성되는 동안 적은 용량으로 농축하고, 이를 여과를 통해 단리하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)으로 세척하여 추가 생성물(0.4 g)을 수득하였다. 총 수율: 8.1 g, 37 mmol, 75%. GCMS m/z 218, 220[M+]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.58(br s, 1H), 3.45(s, 3H), 1.93(s, 3H).
단계 3: 3-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-6- 브로모 -1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)-다이온( C3 )의 합성
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 6.00 mL, 40.2 mmol)을 아세토니트릴(100 mL) 중 화합물 C2(8.00 g, 36.5 mmol) 및 벤질 클로로메틸 에터(95%, 5.86 mL, 40.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 90시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 연속적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 10% 내지 25% 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 10.1 g, 29.8 mmol, 82%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.24-7.39(m, 5H), 5.52(s, 2H), 4.71(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.11(s, 3H).
단계 4: 3-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-6-[4-( 메톡시메톡시 )-2- 메틸페닐 ]-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)- 다이온( C4 )의 합성
1,4-다이옥산(170 mL) 중 화합물 C3(10.5 g, 31.0 mmol), [4-(메톡시메톡시)-2-메틸페닐]보론산(7.58 g, 38.7 mmol) 및 칼륨 카보네이트(13 g, 94 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(1.3 g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 10.5 g, 25.6 mmol, 83%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.25-7.46(m, 5H), 6.93-7.02(m, 3H), 5.60(AB 사중항, JAB=9.4 Hz, Δ AB=9.7 Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.52(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.12(br s, 3H), 1.63(s, 3H).
단계 5: 3-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-6-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)- 다이온( C5 )의 합성
테트라하이드로푸란(70 mL) 중 화합물 C4(9.0 g, 22 mmol)의 용액에 수성 염산(8 M, 70 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(5 x 100 mL)로 추출한 후, 합한 유기 층을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.3 g, 17 mmol, 77%. LCMS m/z 389.0[M+Na+]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.43(br d, J=7 Hz, 2H), 7.25-7.37(m, 3H), 6.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.78-6.84(m, 2H), 5.61(AB 사중항, JAB=9.4 Hz, Δ AB=9.2 Hz, 2H), 5.47(s, 1H), 4.79(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.64(s, 3H).
단계 6: 3-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온( C6 )의 합성
N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 화합물 C5(1.07 g, 2.92 mmol), 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(500 mg, 2.93 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.15 g, 3.53 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 연속적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서 화합물 C6을 수득하였다. 수율: 1.44 g, 2.88 mmol, 99%. LCMS m/z 501.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.77(s, 1H), 8.50(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.44-7.46(m, 1H), 7.26-7.42(m, 7H), 5.45(AB 사중항, JAB=9.5 Hz, Δ AB=7.5 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 2.95(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.55(s, 3H).
단계 7: (+)-1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온 ( 1 ) 및 (-)-1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-( 티에노 [3,2- d]피리미 딘-4- 일옥시 ) 페닐 ]피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온( 2 )의 합성
화합물 C6(1.44 g, 2.88 mmol)을 트라이플루오로아세트산(50 mL)과 혼합하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 갈색 고체(1.19 g)를 수득하였다. 이 물질의 일부(500 mg)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 현탁하고, 농축 암모늄 하이드록사이드(4 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 아트로프이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 자이모(Zymor) HA-다이피리딜, 5 μm; 용리액: 2-프로판올/이산화탄소)를 통해 수행하였다. 연회색 고체(142 mg)로서 수득된 제 1 용리 생성물은 순 회전(+)을 나타냈고, 이 물질을 다이에틸 에터 및 헵탄의 1:1 혼합물에 현탁하고, 30분 동안 교반시키고 여과하여 화합물 1로 명시된 고체를 수득하였다. 수율: 96 mg, 0.25 mmol, 21%. 역 회전(-)을 나타내는 제 2 용리 아트로프거울상이성질체를 담황색 고체(109 mg)로 수득하였다. 이 물질을 다이에틸 에터 및 헵탄의 1:1 혼합물에 현탁하고, 10분 동안 교반시키고 여과하여 화합물 2로 명시된 고체를 수득하였다. 수율: 84 mg, 0.22 mmol, 18%.
화합물 1: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.47(br s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.50(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.44(br s, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.50(s, 3H).
화합물 2: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.47(br s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.50(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.70(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.44(br s, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.50(s, 3H).
실시예 3
4,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-([1,2]티아졸로[5,4-c]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ] 피리다진 -3(2H)-온(3)
Figure pct00067
Figure pct00068
단계 1: 4- 하이드록시 -3,5- 다이메틸푸란 -2(5H)-온( C7 )의 합성
문헌[D. Kalaitzakis et al., Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2418-2426]의 방법에 따라 에틸 3-옥소펜탄오에이트를 메틸화하여 에틸 2-메틸-3-옥소펜탄오에이트를 수득하고, 이후 클로로포름 중 1 당량의 브로민으로 처리하여 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜탄오에이트를 수득하였다. 이 조질 물질(139 g, 586 mmol)을 0℃에서 물(700 mL) 중 칼륨 하이드록사이드(98.7 g, 1.76 mol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 동안 내부 반응 온도를 30℃로 올렸다. 이어서 반응 혼합물을 빙욕에서 4시간 동안 격렬하게 교반하도록 하고, 이 지점에서 농축 염산을 서서히 첨가하여 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수 층을 고체 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추가 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일 및 고체의 혼합물(81.3 g)을 수득하였다. 이 물질을 클로로포름(200 mL)에 현탁하고, 고체를 여과로 제거하고 클로로포름(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하고, 헵탄 및 다이에틸 에터의 3:1 혼합물(300 mL)로 처리하였다. 오일 중 일부가 고형화되기 시작할 때까지, 상기 혼합물을 격렬하게 교반한 후 이를 감압 하에 농축하여 오일상 고체(60.2 g)를 수득하였다. 헵탄 및 다이에틸 에터의 3:1 혼합물(300 mL)을 첨가하고 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 28.0 g, 219 mmol, 37%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 4.84(br q, J=6.8 Hz, 1H), 1.74(br s, 3H), 1.50(d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2,4- 다이메틸 -5-옥소-2,5-디하이드로 푸란 -3-일 트라이플루오로메탄설포네이트( C8 )의 합성
트라이플루오로메탄설폰산 무수물(23.7 mL, 140 mmol)을, 내부 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지하기에 충분한 속도로, -20℃에서 다이클로로메탄(500 mL) 중 화합물 C7(15.0 g, 117 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(99%, 24.8 mL, 140 mmol)의 용액에 회분식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 점차적으로 -20℃에서 0℃로 가온하도록 하였다. 이어서, 이를 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시키고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터에 현탁하고 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 17% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 담황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 21.06 g, 80.94 mmol, 69%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 5.09-5.16(m, 1H), 1.94-1.96(m, 3H), 1.56(d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 3: 2-[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란( C9 )의 합성
1,4-다이옥산(500 mL) 중 벤질 4-브로모-3-메틸페닐 에터(19.0 g, 68.6 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(7.5 g, 10 mmol), 칼륨 아세테이트(26.9 g, 274 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(20 g, 79 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 1% 에틸 아세테이트)하여 황색 겔로서 생성물을 수득하였다. 수율: 15 g, 46 mmol, 67%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.46(m, 5H), 6.76-6.82(m, 2H), 5.08(s, 2H), 2.53(s, 3H), 1.34(s, 12H).
단계 4: 4-[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-3,5- 다이메틸푸란 -2(5H)-온( C10 )의 합성
화합물 C8(5.0 g, 19 mmol), 화합물 C9(7.48 g, 23.1 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.22 g, 1.92 mmol) 및 나트륨 카보네이트(4.07 g, 38.4 mmol)를 1,4-다이옥산(100 mL) 및 물(5 mL) 중에서 합하고, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 10:1, 이어서 5:1 석유 에터/에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 5.8 g, 19 mmol, 100%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.33-7.49(m, 5H), 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.94(br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.88(br dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.20(qq, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 2.21(s, 3H), 1.78(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 5: 4-[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-5- 하이드록시 -3,5- 다이메틸푸란 -2(5H)-온( C11 )의 합성
아세토니트릴(100 mL) 중 화합물 C10(5.4 g, 18 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 13.3 g, 87.4 mmol)의 용액을 -60℃로 냉각하였다. 산소를 반응 혼합물에 20분 동안 -60℃에서 발포한 후, 상기 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 5:1 석유 에터/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.5 g, 11 mmol, 61%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 7.33-7.49(m, 5H), 6.92-6.96(m, 1H), 6.88(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 2.20(s, 3H), 1.73(s, 3H).
단계 6: 5-[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-4,6- 다이메틸피리다진 -3(2H)-온( C12 )의 합성
n-부탄올(60 mL) 중 화합물 C11(3.5 g, 11 mmol) 및 하이드라진 수화물(물 중 85%, 1.9 g, 32 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 30분 동안 교반한 후, 여과하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.0 g, 6.2 mmol, 56%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 10.93(br s, 1H), 7.33-7.51(m, 5H), 6.96(s, 1H), 6.88-6.94(m, 2H), 5.10(s, 2H), 2.04(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.91(s, 3H).
단계 7: 5-[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-4,6- 다이메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C13 )의 합성
테트라하이드로푸란(800 mL) 중 화합물 C12(17.8 g, 55.6 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(233 g, 2.77 mol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.1 g, 11 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 트라이에틸아민(10 mL, 72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 25% 에틸 아세테이트)하여 고체로서 생성물을 수득하고, 이의 1H NMR 스펙트럼으로부터 부분입체이성질체 아트로프이성질체의 혼합물임을 추정하였다. 수율: 20 g, 49 mmol, 88%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 7.32-7.50(m, 5H), 6.82-6.96(m, 3H), 6.15(br d, J=10.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.14-4.23(m, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 2.28-2.41(m, 1H), 2.01 및 2.04(2 s, 총 3H), 1.97 및 1.98(2 s, 총 3H), 1.89 및 1.89(2 s, 총 3H).
단계 8: 5-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-4,6- 다이메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C14 )의 합성
팔라듐(탄소상 10%, 1.16 g, 1.09 mmol)을 메탄올(30 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL) 중 화합물 C13(1.47 g, 3.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 파르 쉐이커 상에서 수소화하였다(50 psi). 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 헹구고, 합한 여액을 진공에서 농축하고, 헵탄으로 마쇄하여 백색 고체로서 생성물을 수득하고, 이의 1H NMR 스펙트럼으로부터 부분입체이성질체 아트로프이성질체의 혼합물임을 추정하였다. 수율: 1.01 g, 3.21 mmol, 88%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 6.74-6.85(m, 3H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.15-4.23(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 2.28-2.41(m, 1H), 1.99 및 2.01(2 s, 총 3H), 1.97 및 1.98(2 s, 총 3H), 1.89 및 1.89(2 s, 총 3H).
단계 9: 4,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-([1,2]티아졸로[5,4-c]피리딘-7- 일옥시 )페닐]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C15 )의 합성
화합물 P1(62.5 mg, 0.366 mmol)을 1,4-다이옥산(2 mL) 중 화합물 C14(138 mg, 0.439 mmol)의 용액에 첨가한 후, 세슘 카보네이트(358 mg, 1.10 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(8.30 mg, 37.0 μmol) 및 다이-t-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판(35.1 mg, 73.0 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 후, 이를 마이크로파 반응기에서 80℃로 1시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 황색 오일로서 생성물을 수득하고, 1H NMR 분석에 의해 부분입체이성질체 아트로프이성질체의 혼합물임을 판단하였다. 수율: 70 mg, 0.16 mmol, 36%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 8.99(s, 1H), 8.12(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), [7.02(d, J=8.2 Hz) 및 7.06(d, J=8.1 Hz), 총 1H].
단계 10: 4,6- 다이메틸 -5-[2- 메틸 -4-([1,2]티아졸로[5,4-c]피리딘-7- 일옥시 )페닐] 피리다진 -3(2H)-온( 3 )의 합성
1,4-다이옥산(4 M, 1.2 mL, 4.8 mmol) 중 수소 클로라이드의 용액을 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 C15(70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하도록 하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 수 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 39 mg, 0.11 mmol, 69%. LCMS m/z 365.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 10.37(br s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.14(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.67(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.25-7.31(m, 2H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 불투명해짐), 7.09(d, J=8.1 Hz, 1H), 2.12(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.98(s, 3H).
실시예 4
4- 메틸 -5-[2- 메틸 -4-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 피리다진 -3(2H)-온(4)
Figure pct00069
단계 1: 4,5- 다이클로로 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C16 )의 합성
테트라하이드로푸란(2 L) 중 4,5-다이클로로피리다진-3-올-올 g, 250 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(168 g, 2.00 mol) 및 p-톨루엔설폰산(8.8 g, 51 mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 3% 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 42 g, 170 mmol, 68%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.84(s, 1H), 6.01(br d, J=11 Hz, 1H), 4.10-4.16(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 1.99-2.19(m, 2H), 1.50-1.80(m, 4H).
단계 2: 4- 클로로 -5- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C17 ) 및 5- 클로로 -4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C18 )의 합성
1,4-다이옥산(500 mL) 및 물(50 mL) 중 화합물 C16(40 g, 0.16 mol), 메틸보론산(9.6 g, 0.16 mol) 및 세슘 카보네이트(156 g, 479 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(5 g, 7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 3% 내지 6% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 담황색 고체로서 화합물 C17을 수득하였다. 수율: 9.0 g, 39 mmol, 24%. LCMS m/z 250.8[M+Na+]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.71(s, 1H), 6.07(dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.18(m, 1H), 3.71-3.81(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.98-2.19(m, 2H), 1.53-1.81(m, 4H). 또한 담황색 고체로서 화합물 C18을 수득하였다. 수율: 9.3 g, 41 mmol, 26%. LCMS m/z 250.7[M+Na+]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.77(s, 1H), 6.02(dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 3.71-3.79(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.99-2.22(m, 2H), 1.51-1.79(m, 4H).
단계 3: 5-[4-( 벤질옥시 )-2- 메틸페닐 ]-4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C19 )의 합성
1,4-다이옥산(100 mL) 중 화합물 C9(7.30 g, 22.5 mmol), 화합물 C18(2.7 g, 12 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.3 g, 1.8 mmol) 및 세슘 카보네이트(7.7 g, 24 mmol)의 용액을 7시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)하여 갈색 겔로서 생성물을 수득하고, 이의 1H NMR 스펙트럼으로부터 부분입체이성질체 아트로프이성질체의 혼합물임을 추정하였다. 수율: 2.5 g, 6.4 mmol, 53%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 7.66(s, 1H), 7.35-7.49(m, 5H), 6.96-7.03(m, 1H), 6.94(br d, J=2 Hz, 1H), 6.89(dd, J=8.3, 2 Hz, 1H), 6.14-6.20(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.15-4.24(m, 1H), 3.76-3.86(m, 1H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.12 및 2.14(2 s, 총 3H), 2.00(s, 3H), 1.71-1.86(m, 3H).
단계 4: 5-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C20 )의 합성
메탄올(80 mL) 중 화합물 C19(2.5 g, 6.4 mmol) 및 습식 탄소상 팔라듐(0.8 g)의 혼합물을 50 psi의 수소 하에 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 10% 내지 60% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하고, 이의 1H NMR 스펙트럼으로부터 부분입체이성질체 아트로프이성질체의 혼합물임을 판단하였다. 수율: 1.6 g, 5.3 mmol, 83%. LCMS m/z 301[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 7.64-7.68(s, 1H), 6.90-6.97(m, 1H), 6.73-6.82(m, 2H), 6.14-6.19(m, 1H), 4.14-4.23(m, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 2.17-2.31(m, 1H), 2.09 및 2.11(2 s, 총 3H), 2.00(s, 3H), 1.72-1.85(m, 3H).
단계 5: 4- 메틸 -5-[2- 메틸 -4-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 피리다진 -3(2H)-온( C21 )의 합성
피리딘(10 mL) 중 화합물 C20(140 mg, 0.461 mmol), 세슘 카보네이트(456 mg, 1.40 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(356 mg, 1.87 mmol)의 혼합물에 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(70 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 역상 HPLC[컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 49% 내지 69% B]로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 이 물질을 이의 1H NMR 스펙트럼의 실험을 통해 부분입체이성질체 아트로프이성질체의 혼합물임을 판단하였다. 수율: 44 mg, 0.10 mmol, 24%. LCMS m/z 434.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: d 8.79(s, 1H), 8.01(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.73-7.75(m, 1H), 7.61(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.15-7.27(m, 3H), 6.16-6.21(m, 1H), 4.16-4.25(m, 1H), 3.77-3.87(m, 1H), 2.20 및 2.22(2 s, 총 3H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.04 및 2.05(2 s, 총 3H), 2.04-2.13(m, 1H), 1.73-1.87(m, 3H).
단계 6: 4- 메틸 -5-[2- 메틸 -4-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 피리다진 -3(2H)-온( 4 )의 합성
1,4-다이옥산(1 mL) 및 다이클로로메탄(1 mL)의 혼합물 중 화합물 C21(43 mg, 99 μmol)의 용액을 수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 1.31 mL, 5.24 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔사를 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트(2 mL)와 에틸 아세테이트(2 mL) 사이에 분배하고, 수 층을 에틸 아세테이트(2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 질소의 스트림 하에 증발시키고, 잔사를 역상 HPLC[컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5% 내지 100% B]를 통해 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 13.7 mg, 39.1 μmol, 39%. LCMS m/z 351.0[M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d 8.75(s, 1H), 8.49(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.70(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.29-7.31(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.86(s, 3H).
실시예 5
1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온(5)
Figure pct00070
단계 1: 1-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )프로판-2-온( C22 )의 합성
이 실험을 4회 수행하였다. 트라이부틸(메톡시)스타난(400 g, 1.24 mol), 1-브로모-4-메톡시-2-메틸벤젠(250 g, 1.24 mol), 프로프-1-엔-2-일 아세테이트(187 g, 1.87 mol), 팔라듐(II) 아세테이트(7.5 g, 33 mmol) 및 트라이-o-톨릴포스핀(10 g, 33 mmol)을 함께 톨루엔(2 L) 중에서 100℃로 18시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 수성 칼륨 플루오라이드 용액(4 M, 400 mL)으로 처리하고, 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 톨루엔(500 mL)으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트(2 x 1.5 L)로 완전히 세척하였다. 합한 여액으로부터의 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0% 내지 5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 합한 수율: 602 g, 3.38 mol, 68%. LCMS m/z 179.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.05(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70-6.77(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.14(s, 3H).
단계 2: 1-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )프로판-1,2- 다이온( C23 )의 합성
화합물 C22(6.00 g, 33.7 mmol) 및 셀레늄 다이옥사이드(7.47 g, 67.3 mmol)를 1,4-다이옥산(50 mL) 중에 현탁하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트)하여 밝은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.55 g, 13.3 mmol, 39%. LCMS m/z 193.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.66(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81(br d, AB 사중항의 절반, J=2.5 Hz, 1H), 6.78(br dd, ABX 패턴의 절반, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.60(br s, 3H), 2.51(s, 3H).
단계 3: 6-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-5- 메틸피라진 -2(1H)-온( C24 )의 합성
화합물 C23(4.0 g, 21 mmol) 및 글리신아미드 아세테이트(2.79 g, 20.8 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해하고, -10℃로 냉각하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(12 N, 3.5 mL, 42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 1 M 수성 염산을, pH가 대략 7이 될 때까지 첨가하였다. 수 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄(3:1)으로 슬러리하고, 5 분 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)하여 목적하지 않은 위치이성질체가 15% 함유된 갈색 고체로서 생성물을 수득하고, 이러한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.0 g. LCMS m/z 231.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 오직 생성물 피크: d 8.09(s, 1H), 7.14(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82-6.87(m, 2H), 3.86(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.11(s, 3H).
단계 4: 6-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-1,5- 다이메틸피라진 -2(1H)-온( C25 )의 합성
화합물 C24(이전 단계로부터, 1.9 g)을 N,N-다이메틸포름아미드(40 mL)에 용해하였다. 리튬 브로마이드(0.86 g, 9.9 mmol) 및 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(95%, 1.91 g, 9.89 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.635 mL, 10.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 M 수성 염산을 서서히 회분식으로 첨가하여 pH를 대략 7로 만들었다. 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 여러 차례 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 75% 내지 100% 에틸 아세테이트)하여 주황색 점성 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.67 g, 6.84 mmol, 2 단계에 걸쳐서 33%. LCMS m/z 245.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.17(s, 1H), 7.03(br d, J=8 Hz, 1H), 6.85-6.90(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.08(br s, 3H), 2.00(s, 3H).
단계 5: 6-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-1,5- 다이메틸피라진 -2(1H)-온( C26 )의 합성
-78℃에서 다이클로로메탄(40 mL) 중 화합물 C25(1.8 g, 7.4 mmol)의 용액에다이클로로메탄(1 M, 22 mL, 22 mmol) 중 보론 트라이브로마이드의 용액을 첨가하였다. 냉각 욕을 30분 후 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 -78℃로 냉각하고, 메탄올(10 mL)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 점차적으로 실온으로 가온하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(200 mL)로 희석하고, 수 층을 포화된 수성 나트륨 카보네이트 용액을 회분식으로 첨가하여 pH 7로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 연갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.4 g, 6.0 mmol, 81%. LCMS m/z 231.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.21(s, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89(m, 1H), 6.85(br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 2.06(br s, 3H), 2.03(s, 3H).
단계 6: 1,5- 다이메틸 -6-[2- 메틸 -4-( 티에노[2,3-c]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ]피라진-2(1H)-온( 5 )의 합성
1,4-다이옥산(2 mL) 중 화합물 C26(91.8 mg, 0.295 mmol), 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘(50 mg, 0.29 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(6.50 mg, 29.0 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(34.1 mg, 59.0 μmol) 및 세슘 카보네이트(288 mg, 0.884 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각하도록 하고 여과하였다. 진공에서 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 25%[80:20:1 다이클로로메탄/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드])로 정제하였다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 38 mg, 0.10 mmol, 34%. LCMS m/z 364.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.19(s, 1H), 8.06(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.49(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.43(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 2H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 불투명해짐), 7.17(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.24(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.05(s, 3H).
실시예 6
7-[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ] 티에노 [2,3-c]피리딘(6)
Figure pct00071
단계 1: 5-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-4,6- 다이메틸피리미딘( C27 )의 합성
[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)-다이클로로메탄 착체(5 g, 6 mmol)를 1,4-다이옥산(300 mL) 및 물(150 mL) 중 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(30 g, 120 mmol), 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘(22.5 g, 120 mmol) 및 칼륨 포스페이트(76.3 g, 359 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한 후, 이를 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 25 g, 110 mmol, 92%. LCMS m/z 229.3[M+H]+. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 8.95(s, 1H), 6.94(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89(m, 1H), 6.84(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.21(s, 6H), 1.99(s, 3H).
단계 2: 4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페놀( C28 )의 합성
보론 트라이브로마이드(3.8 mL, 40 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL) 중 화합물 C27(3.0 g, 13 mmol)의 용액에 -70℃에서 회분식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH 8로 조정하였다. 수 층을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 60% 내지 90% 에틸 아세테이트)하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.2 g, 5.6 mmol, 43%. LCMS m/z 215.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.98(s, 1H), 6.89(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.24(s, 6H), 1.96(s, 3H).
단계 3: 7-[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ] 티에노 [2,3-c]피리딘( 6 )의 합성
1,4-다이옥산(3 mL) 중 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘(100 mg, 0.59 mmol), 화합물 C28(126 mg, 0.590 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(13.2 mg, 58.8 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(68.3 mg, 0.118 mmol) 및 세슘 카보네이트(769 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트를 사용하여 주사기 필터를 통해 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 50%[80:20:1 다이클로로메탄/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드])를 이용하였다. 생성물을 고체로서 단리하였다. 수율: 140 mg, 0.403 mmol, 68%. LCMS m/z 348.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.99(s, 1H), 8.09(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.49(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.44(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.29(br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24(br dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.09(d, J=8.2 Hz, 1H), 2.29(s, 6H), 2.04(s, 3H).
실시예 7
2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴(7)
Figure pct00072
단계 1: 2- 브로모 -5-{[t-부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 벤조니트릴 ( C29 )의 합성
1H-이미다졸(2.14 g, 31.4 mmol)을 테트라하이드로푸란(56.5 mL) 중 2-브로모-5-하이드록시벤조니트릴(5.65 g, 28.5 mmol) 및 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(4.52 g, 30.0 mmol)의 0℃ 용액에 회분식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 교반하도록 한 후, 여과하고, 여액을 물 및 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 수 층을 다이에틸 에터로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 주황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 8.87 g, 28.4 mmol, 정량적. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.50(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 6.90-6.95(m, 1H), 0.98(s, 9H), 0.22(s, 6H).
단계 2: 5-{[t-부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 벤조니트릴 ( C30 )의 합성
화합물 C29(8.00 g, 25.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(6.83 g, 26.9 mmol) 및 칼륨 아세테이트(10.06 g, 102.5 mmol)를 탈기된 1,4-다이옥산(160 mL) 중에 합하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.05 g, 1.28 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 이를 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 헹궜다. 합한 여액을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)하여 무색 점성 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 5.60 g, 15.6 mmol, 61%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.76(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(dd, J=2.4, 0.3 Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 1.38(s, 12H), 0.98(s, 9H), 0.22(s, 6H).
단계 3: 2-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-5- 하이드록시벤조니트릴( C31 )의 합성
화합물 C30(4.05 g, 11.3 mmol)을 2-메틸테트라하이드로푸란(20.2 mL) 및 물(16.2 mL) 중 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘 하이드로브로마이드(7.16 g, 26.7 mmol) 및 칼륨 포스페이트(7.03 g, 33.1 mmol)와 합하였다. 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(문헌[S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075]의 방법에 따라 바이페닐-2-아민 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판(S-Phos)으로부터 제조됨)(0.20 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고, 유기 층을 수성 염산(2 N, 2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 대략 6 내지 7로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이러한 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 고온 헵탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.86 g, 8.26 mmol, 73%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 10.48(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 2.18(s, 6H).
단계 4: 2-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-5-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일옥시) 벤조니트릴 ( 7 )의 합성
1,4-다이옥산(2.5 mL) 중 화합물 C31(113 mg, 0.502 mmol), 4-클로로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘(85 mg, 0.50 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(12 mg, 53 μmol), 다이-t-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판(24 mg, 50 μmol) 및 세슘 카보네이트(489 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC(페노메넥스 시너지 C18, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 33% 내지 53% B)로 정제하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 95 mg, 0.26 mmol, 52%. LCMS m/z 360.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.29(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.24(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.84(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.5 Hz, 1H), 2.36(s, 6H).
실시예 8
2-메틸-1-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(8)
Figure pct00073
단계 1: N-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-3- 니트로피리딘 -4- 아민( C32 )의 합성
에탄올(250 mL) 중 4-메톡시-2-메틸아닐린(23.8 g, 173 mmol), 4-클로로-3-니트로피리딘(25 g, 160 mmol) 및 트라이에틸아민(33.0 mL, 237 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해하고 실리카 겔(용리액: 에틸 아세테이트, 1 L)의 두꺼운 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 보라색 오일로서 생성물을 수득하였고, 이는 방치시 고형화된다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 41 g, 160 mmol, 100%. LCMS m/z 260.1[M+H]+.
단계 2: N 4 -(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )피리딘-3,4- 다이아민( C33 )의 합성
탄소상 팔라듐(10%, 3 x 2.12 g)을 3개 배치의 화합물 C32(각각 대략 10 g; 총 31 g, 120 mmol) 각각에 첨가하였다. 3개 현탁액을 독립적으로 45 psi 수소 하에 실온으로 파르 쉐이커에서 24시간 동안 수소화하였다. 3개의 반응 혼합물을 합하고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피[구배: 다이클로로메탄 중 2% 내지 10%(메탄올 중 1.7 M 암모니아)]하여 연갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 24.0 g, 105 mmol, 88%. LCMS m/z 230.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.01(s, 1H), 7.88(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84(br d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78(br dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.34(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.66(br s, 1H), 3.82(s, 3H), 2.20(br s, 3H).
단계 3: 1-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸 -1H-이미다조[4,5-c]피리딘( C34 )의 합성
화합물 C33(3.95 g, 17.2 mmol), 무수 아세트산(1.96 mL, 20.7 mmol) 및 트라이에틸 오르토아세테이트(99%, 15.9 mL, 86.4 mmol)의 혼합물을 145℃에서 1시간 동안 가열한 후, 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL)으로 세척하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 2% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 연분홍색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.10 g, 16.2 mmol, 94%. LCMS m/z 254.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.07(br d, J=0.8 Hz, 1H), 8.36(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89-6.97(m, 3H), 3.90(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.94(br s, 3H).
단계 4: 3- 메틸 -4-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)페놀( C35 )의 합성
보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M 용액, 44.1 mL, 44.1 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL) 중 화합물 C34(3.72 g, 14.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하도록 하였다. 실온에서 20시간 후, 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하고, 메탄올(20 mL)로 서서히 급랭하였다. 이 시점에서, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 한 후 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 메탄올(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 감압 하에 농축한 후, 생성된 고체를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 240.1[M+H]+.
단계 5: 2- 메틸 -1-[2- 메틸 -4-( 티에노[2,3-c]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘( 8 )의 합성
다이메틸 설폭사이드(0.9 mL)를 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘(36.8 mg, 0.217 mmol), 화합물 C35(51.9 mg, 0.217 mmol) 및 세슘 카보네이트(142 mg, 0.436 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가 에틸 아세테이트(10 mL)로 용리하여 실리카 겔(1 g)을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC[컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge), 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 35% 내지 100% B]를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 21.5 mg, 57.7 μmol, 27%. LCMS m/z 373.0[M+H]+. 체류 시간: 2.30 분[컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5.0% 내지 95% B, 4.0분간에 걸쳐서 선형; 유속: 1.5 mL/분].
실시예 9
5-[4-( 푸로[2,3-c]피리딘 -7- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(9)
Figure pct00074
단계 1: 7-(4- 브로모 -3- 메틸페녹시 ) 푸로 [2,3-c]피리딘( C36 )의 합성
7-클로로푸로[2,3-c]피리딘을 실시예 5의 단계 5의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라 4-브로모-3-메틸페놀과 반응시켰다. 이 경우, 실리카 겔 크로마토그래피를 위해 사용된 용리액은 7:1 석유 에터/에틸 아세테이트이었다. 무색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 0.60 g, 2.0 mmol, 51%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.93(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.29(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.15(br d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97(br dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87(d, J=2.1 Hz, 1H), 2.42(s, 3H).
단계 2: 7-[3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹 시] 푸로 [2,3-c]피리딘( C37 )의 합성
화합물 C36을 실시예 3의 화합물 C9의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환하였다. 상기 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.51 g, 1.5 mmol, 75%.
단계 3: 5-[4-( 푸로[2,3-c]피리딘 -7- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진( 9 )의 합성
1,4-다이옥산 및 물의 혼합물(4:1, 1.2 mL) 중 화합물 C37(35 mg, 0.10 mmol), 5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(문헌[A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066]의 방법을 통해 제조됨)(15 mg, 71 μmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(12 mg, 10 μmol) 및 나트륨 카보네이트(21 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 130℃로 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고, 제조용 박층 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 석유 에터/에틸 아세테이트)하여 연황색 시럽으로서 생성물을 수득하였다. 수율: 12 mg, 34 μmol, 48%. LCMS m/z 356.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.13(br s, 1H), 8.01(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.84(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.38(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.18(br s, 1H), 6.91(d, J=2.1 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 2.07(s, 3H).
실시예 10
7-[3-메톡시-4-(3- 메틸피라진 -2-일) 페녹시 ] 티에노 [2,3-c]피리딘(10)
Figure pct00075
단계 1: (4- 브로모 -3- 메톡시페녹시 )[트라이(프로판-2-일)] 실란 ( C38 )의 합성
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 4-브로모-3-메톡시페놀(5.0 g, 25 mmol), 트라이(프로판-2-일)실릴 클로라이드(70%, 17 g, 62 mmol) 및 트라이에틸아민(8.6 mL, 62 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색황색로서 생성물을 수득하였다. 수율: 8.0 g, 22 mmol, 88%.
단계 2: [3- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ][트라이(프로판-2-일)] 실란 ( C39 )의 합성
화합물 C38을 실시예 4의 화합물 C9의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라 생성물로 전환하였다. 상기 생성물을 연녹색 오일로서 단리하였다. 수율: 9.0 g, 22 mmol, 96%.
단계 3: 2-(2- 메톡시 -4-{[트라이(프로판-2-일)실릴] 옥시 } 페닐 )-3-메틸피라진( C40 )의 합성
1,4-다이옥산(30 mL) 및 물(8 mL)의 혼합물 중 화합물 C39(2.35 g, 5.78 mmol), 2-브로모-3-메틸피라진(1.0 g, 5.8 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(634 mg, 0.866 mmol) 및 칼륨 카보네이트(3.2 g, 23 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 0.90 g, 2.4 mmol, 42%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.46(br d, J=2 Hz, 1H), 8.41(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.54(d, J=2.3 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.24-1.37(m, 3H), 1.08-1.18(m, 18H).
단계 4: 3- 메톡시 -4-(3- 메틸피라진 -2-일)페놀( C41 )의 합성
테트라하이드로푸란(40 mL) 중 화합물 C40(2.0 g, 5.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.6 g, 21 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 석유 에터/에틸 아세테이트)하여 적색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 0.80 g, 3.7 mmol, 69%. LCMS m/z 217.5[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.45-8.47(m, 1H), 8.44(d, AB 사중항의 절반, J=2.6 Hz, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 6.45-6.50(m, 2H), 5.97-6.11(br m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.45(s, 3H).
단계 5: 7-[3- 메톡시 -4-(3- 메틸피라진 -2-일) 페녹시 ] 티에노 [2,3-c]피리딘( 10 )의 합성
7-클로로티에노[2,3-c]피리딘(350 mg, 2.06 mmol), 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스(다이페닐포스판)(BINAP, 261 mg, 0.419 mmol), 세슘 카보네이트(1.68 g, 5.16 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(47 mg, 0.21 mmol)를 1,4-다이옥산(5 mL) 중 화합물 C41(371 mg, 1.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 후, 120℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 270 mg, 0.77 mmol, 45%. LCMS m/z 350.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 8.49(s, 2H), 8.00(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.98(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.61(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.54(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.47(s, 3H).
실시예 11
7-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[2,3-c]피리딘(11)
1,4-다이옥산(1 mL) 중 화합물 C37(53 mg, 0.15 mmol), 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘(30 mg, 0.16 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(21 mg, 23 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀(17 mg, 61 μmol) 및 칼륨 포스페이트(68 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 125℃로 2시간 동안 교반한 후 이를 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 제조용 박층 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 2:1 석유 에터/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 22 mg, 66 μmol, 44%. LCMS m/z 331.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.99(s, 1H), 7.99(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.35(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 불투명해짐), 7.19-7.23(m, 1H), 7.07(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 2.28(s, 6H), 2.03(s, 3H).
실시예 12
7-[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(12)
Figure pct00077
단계 1: 7-(4- 브로모 -3- 메틸페녹시 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘( C42 )의 합성
7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 실시예 5의 단계 5에 대하여 기재된 조건을 사용하여 4-브로모-3-메틸페놀과 반응시켰다. 이 경우, 크로마토그래피를 위해 사용된 용리액은 50:1 석유 에터/에틸 아세테이트이고, 생성물을 녹색 고체로서 수득하였다. 수율: 500 mg, 1.65 mmol, 28%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.70(br s, 1H), 7.77(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38(dd, J=3.0, 2.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.62(dd, J=3.0, 2.2 Hz, 1H), 2.40(s, 3H).
단계 2: 7-[3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹 시]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘( C43 )의 합성
화합물 C42를 실시예 3의 화합물 C9의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라 생성물로 전환하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 351.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.56(br s, 1H), 7.83(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.80(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.9, 2.6 Hz, 1H), 7.30(d, J=5.6 Hz, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 6.60(dd, J=2.9, 2.1 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 1.35(s, 12H).
단계 3: 7-[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘( 12 )의 합성
5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘을 실시예 11의 단계 11의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 화합물 C43과 반응시켰다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 10 mg, 30 μmol, 30%. LCMS m/z 331.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 8.89(s, 1H), 7.63(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 6.61(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.27(s, 6H), 2.02(s, 3H).
실시예 13
5-[2- 플루오로 -4-( 티에노[2,3-c]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ]-6- 메틸피리미딘 -4- 카보니트릴 (13)
Figure pct00078
단계 1: (4- 브로모 -3- 플루오로페녹시 )[트라이(프로판-2-일)] 실란 ( C44 )의 합성
테트라하이드로푸란(4 L) 중 4-브로모-3-플루오로페놀(350 g, 1.83 mol)의 용액에 트라이(프로판-2-일)실릴 클로라이드(703 g, 3.65 mol) 및 트라이에틸아민(739 g, 7.30 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 600 g, 1.7 mol, 93%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.35(dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.68(dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 6.59(ddd, J=8.8, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 1.19-1.33(m, 3H), 1.04-1.16(m, 18H).
단계 2: [3- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ][트라이(프로판-2-일)] 실란 ( C45 )의 합성
화합물 C44를 실시예 3의 화합물 C9의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 110 g, 279 mmol, 48%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.59(dd, J=8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.66(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.55(dd, J=11.0, 2.1 Hz, 1H), 1.35(s, 12H), 1.21-1.32(m, 3H), 1.06-1.12(m, 18H).
단계 3: 5-(2- 플루오로 -4-{[트라이(프로판-2-일)실릴] 옥시 } 페닐 )-6- 메틸피리 미딘-4- 카보니트릴( C46 )의 합성
트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18.3 g, 20.0 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀(5.6 g, 20 mmol)을 1,4-다이옥산(3 L) 중 화합물 C45(100 g, 0.25 mol), 5-브로모-6-메틸피리미딘-4-카보니트릴(40 g, 0.20 mol) 및 칼륨 포스페이트 삼수화물(160 g, 0.60 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 5% 내지 9% 에틸 아세테이트)하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 40 g, 0.10 mol, 50%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.17(s, 1H), 7.17(dd, J=8.7, 8.5 Hz, 1H), 6.84-6.89(m, 1H), 6.79(dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1H), 2.49(d, J=0.9 Hz, 3H), 1.24-1.37(m, 3H), 1.07-1.18(m, 18H).
단계 4: 5-(2- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-6- 메틸피리미딘 -4-카보니트릴( C47 )의 합성
1,4-다이옥산(1 L) 중 화합물 C46(40 g, 0.10 mol) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드(46.5 g, 0.312 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 3:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 12 g, 52 mmol, 52%. LCMS m/z 230.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.19(s, 1H), 7.19(dd, J=8.4, 8.3 Hz, 1H), 6.75-6.84(m, 2H), 6.07-6.18(br s, 1H), 2.51(s, 3H).
단계 5: 5-[2- 플루오로 -4-( 티에노[2,3-c]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ]-6- 메틸피리 미딘-4- 카보니트릴( 13 )의 합성
7-클로로티에노[2,3-c]피리딘을 실시예 10의 단계 10의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 화합물 C47과 반응시켰다. 이 경우, 제조용 HPLC를 통해 정제를 수행하여, 분홍색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 7.5 mg, 21 μmol, 12%. LCMS m/z 363.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.21(s, 1H), 8.10(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.78(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.39(ddd, J=8, 8, 1 Hz, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 2.57(d, J=0.9 Hz, 3H).
실시예 14
7-[4-(3,5- 다이메틸피리다진 -4-일)-3- 메틸페녹시 ] 티에노 [2,3-c]피리딘(14)
Figure pct00079
단계 1: 4-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-5- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온( C48 )의 합성
칼륨 포스페이트(0.5 M, 4.37 mL, 2.18 mmol)의 탈기된 수용액을 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 (4-메톡시-2-메틸페닐)보론산(200 mg, 1.20 mmol), 화합물 C17(250 mg, 1.09 mmol) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(22 mg, 28 μmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 실온에서 4 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 2회 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 3:7 에틸 아세테이트/헵탄)하여 검으로서 생성물을 수득하였다. 수율: 290 mg, 0.922 mmol, 85%. LCMS m/z 315.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 부분입체이성질체 아트로프이성질체의 혼합물로서 추정됨; d 7.76 및 7.77(2 s, 총 1H), [6.92(d, J=8.4 Hz) 및 6.93(d, J=8.4 Hz), 총 1H], 6.79-6.82(m, 1H), 6.76(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.06(dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.76(m, 1H), 2.09-2.26(m, 1H), 2.08 및 2.08(2 s, 총 3H), 1.96-2.05(m, 1H), 1.93 및 1.94(2 s, 총 3H), 1.63-1.80(m, 3H), 1.48-1.60(m, 1H).
단계 2: 4-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-5- 메틸피리다진 -3(2H)-온( C49 )의 합성
화합물 C48(184 mg, 0.585 mmol)을 1,4-다이옥산(4 M, 8 mL) 중 수소 클로라이드 용액과 합하고, 1시간 동안 교반하도록 하였다. 진공에서 농축하여 고체로서 생성물(140 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 취하였다. LCMS m/z 231.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.98(br s, 1H), 6.98(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84(br dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.09(br s, 3H), 2.01(s, 3H).
단계 3: 3- 클로로 -4-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-5- 메틸피리다진( C50 )의 합성
화합물 C49(이전 단계로부터, 140 mg, 0.585 mmol 이하) 및 인 옥시클로라이드(1.5 mL, 16 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 진공에서 인 옥시클로라이드를 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄(120 mL)과 물(20 mL) 사이에 분배하고, 나트륨 바이카보네이트로 중화하였다. 유기 층을 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(2 x 50 mL) 및 물(2 x 50 mL)로 연속적으로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 검으로서 수득하였다. 수율: 133 mg, 0.535 mmol, 2 단계에 걸쳐서 91%. LCMS m/z 249.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.03(s, 1H), 6.94(d, AB 사중항의 절반, J=8.2 Hz, 1H), 6.84-6.91(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.03(s, 3H).
단계 4: 4-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-3,5- 다이메틸피리다진( C51 )의 합성
질소를 1,4-다이옥산(5 mL) 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(32 mg, 28 μmol) 및 화합물 C50(133 mg, 0.535 mmol)의 교반 혼합물로 10분 동안 발포하였다. 이어서, 트라이메틸암모늄(톨루엔 중 2 M, 0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 메탄올을 적가하여 급랭한 후, 메탄올로 희석하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 94 mg, 0.41 mmol, 77%. LCMS m/z 229.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.91(s, 1H), 6.78-6.86(m, 3H), 3.80(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.91(s, 3H).
단계 5: 4-(3,5- 다이메틸피리다진 -4-일)-3- 메틸페놀( C52 )의 합성
보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M 용액, 13.0 mL, 13.0 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 C51(740 mg, 3.24 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 온도를 1시간에 걸쳐서 실온으로 점차적으로 올리고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 -78℃로 냉각하고, 무수 메탄올(15 mL)로 급랭하고, 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 메탄올(20 mL)로 처리하고 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수 층을 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 pH 14로 조정한 후, 추가 다이클로로메탄으로 세척하였다. 수 층을 1 N 수성 염산을 첨가하여 pH 6 내지 7로 조정하고 10분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과를 통해 단리하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 599 mg, 2.80 mmol, 86%. LCMS m/z 215.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 8.97(s, 1H), 6.74-6.89(m, 3H), 2.33(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.91(s, 3H).
단계 6: 7-[4-(3,5- 다이메틸피리다진 -4-일)-3- 메틸페녹시 ] 티에노 [2,3-c]피리딘( 14 )의 합성
다이메틸 설폭사이드(1 mL) 중 화합물 C52(21.5 mg, 0.100 mmol), 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘(18.5 mg, 0.109 mmol) 및 세슘 카보네이트(141 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열하고, 주사기 필터 디스크를 통해 여과하고, 역상 HPLC(컬럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 25% 내지 100% B)를 이용하여 생성물을 수득하였다. 수율: 27.5 mg, 79.2 μmol, 79%. LCMS m/z 348.2[M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d 9.15(s, 1H), 8.18(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.05(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.63(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33(br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25(br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.06(s, 3H), 1.96(s, 3H).
제조예
본 발명의 화합물의 특정한 실시예의 제조를 위해 출발 물질로서 사용될 수 있는 제조예 P1 내지 P4를 후술하였다.
제조예 P1
7-클로로[1,2]티아졸로[5,4-c]피리딘(P1)
Figure pct00080
단계 1: 메틸 4- 브로모 -1,2-티아졸-5- 카복실레이트( C53 )의 합성
n-부틸리튬(헥센 중 2.5 M 용액, 10.5 mL, 26.2 mmol)을 테트라하이드로푸란(80 mL) 중 다이이소프로필아민(3.68 mL, 26.3 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-브로모-1,2-티아졸(3.70 g, 22.5 mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 30분 동안 계속 교반한 후, 메틸 카보노시아니데이트(99%, 2.15 mL, 26.8 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 추가 30분 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 급랭하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물로 희석한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.0 g, 18 mmol, 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.43(s, 1H), 3.97(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-[( 트라이메틸실릴 ) 에틴일 ]-1,2-티아졸-5- 카복실레이트( C54 ) 의 합성
에틴일(트라이메틸)실란(1.77 g, 18.0 mmol) 및 트라이에틸아민(30 mL)을 테트라하이드로푸란(60 mL) 중 화합물 C53(2.00 g, 9.01 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(104 mg, 90.0 μmol), 구리(I) 브로마이드(95%, 105 mg, 0.69 mmol), 리튬 브로마이드(210 mg, 2.42 mmol) 및 트라이페닐포스핀(104 mg, 0.396 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케익을 다이클로로메탄으로 헹궜다. 합한 여액을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.93 g, 8.06 mmol, 89%. LCMS m/z 240.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8.51(s, 1H), 3.95(s, 3H), 0.30(s, 9H).
단계 3: 4- 에틴일 -1,2-티아졸-5- 카복스아미드( C55 )의 합성
메탄올(7 M, 35 mL) 중 화합물 C54(1.93 g, 8.06 mmol) 및 암모니아의 용액의 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하고, 이를 실온에서 66시간 동안 교반한 후 이를 진공에서 농축하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 이 물질(1.34 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 153.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.57(s, 1H), 7.21(br s, 1H), 6.28(br s, 1H), 3.69(s, 1H).
단계 4: [1,2]티아졸로[5,4-c]피리딘-7(6H)-온( C56 )의 합성
화합물 C55(이전 단계로부터, 1.34 g, 8.06 mmol 이하)의 혼합물을 메탄올(2 M, 50 mL, 100 mmol) 중 다이메틸아민의 용액과 합하고, 2시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.19 g, 7.82 mmol, 2 단계에 걸쳐서 97%. LCMS m/z 153.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 8.92(s, 1H), 7.35(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=6.9 Hz, 1H).
단계 5: 7- 클로로[1,2]티 아졸로[5,4-c]피리딘( P1 )의 합성
화합물 C56(1.16 g, 7.62 mmol)을 빙욕에서 냉각하고 인 옥시클로라이드(20 mL)를 사용하여 적가 방식으로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 70분 동안 가열하고, 이를 실온에서 16시간 동안 방치시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트탄)하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.12 g, 6.56 mmol, 86%. LCMS m/z 171.0, 173.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.04(s, 1H), 8.41(br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.89(d, J=5.5 Hz, 1H).
제조예 P2
3-(3,4-다이메 톡시벤질 )-6-(4-하이드록 시페닐 )-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)-다이온( P2 )
Figure pct00081
단계 1: 6- 브로모 -3-(3,4- 다이메톡시벤질 )-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)-다이온( C57 )의 합성
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 98%, 5.57 mL, 36.5 mmol)를 아세토니트릴(80 mL) 화합물 C2(4.00 g, 18.3 mmol) 및 4-(클로로메틸)-1,2-다이메톡시벤젠(5.16 g, 27.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 25% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 5.70 g, 15.4 mmol, 84%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.08-7.12(m, 2H), 6.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.14(s, 3H).
단계 2: 3-(3,4- 다이메톡시벤질 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1,5- 다이메틸피리미 딘-2,4(1H,3H)- 다이온( P2 )의 합성
1,4-다이옥산(100 mL) 중 화합물 C57(3.5 g, 9.5 mmol)의 용액에 4-하이드록시페닐 보론산(2.7 g, 19 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 다이클로로메탄 착체(592 mg, 0.711 mmol) 및 수성 칼륨 카보네이트 용액(3 M, 9 mL, 27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 규조토를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액의 유기 층을 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 포화된 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 25% 내지 50% 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.4 g, 8.9 mmol, 94%. LCMS m/z 383.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.23(d, AB 사중항의 절반, J=2.0 Hz, 1H), 7.19(dd, ABX 패턴의 절반, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.01(br AB 사중항, JAB=8.8 Hz, Δ AB=36.1 Hz, 4H), 6.83(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.65(br s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.07(s, 3H), 1.71(s, 3H).
제조예 P3
4- 클로로 -3,5- 다이메틸피리다진 ( P3 )
Figure pct00082
단계 1: 3,4- 다이클로로 -5- 메틸피리다진( C58 )의 합성
화합물 C17(1.0 g, 4.4 mmol) 및 인 옥시클로라이드(15 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(150 mL)에 서서히 부은 후 고체 칼륨 카보네이트로 pH 8 초과로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 석유 에터/에틸 아세테이트)하여 담황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 420 mg, 2.58 mmol, 59%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.92(s, 1H), 2.47(s, 3H).
단계 2: 4- 클로로 -3,5- 다이메틸피리다진( P3 )의 합성
1,4-다이옥산(25 mL) 중 화합물 C58(600 mg, 3.7 mmol), 메틸보론산(222 mg, 3.71 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.4 g, 7.4 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(100 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트(100 mL)에 붓고, 물(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 17% 내지 25% 에틸 아세테이트)하여 담황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 300 mg, 2.1 mmol, 57%. LCMS m/z 142.7, 144.7[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.85(s, 1H), 2.77(s, 3H), 2.39(s, 3H).
제조예 P4
4-클로로-2-메틸[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘(P4)
Figure pct00083
단계 1: (2E)-3-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일) 프로프 -2- 에노산( C59 )의 합성
피리딘(30 mL) 중 2-메틸-1,3-티아졸-4-카브알데하이드(5.3 g, 42 mmol), 프로판다이오산(5.2 g, 50 mmol) 및 피페리딘(0.5 mL, 5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 농축 염산으로 pH 4로 산성화하였다. 필터 케익을 물로 세척하여 여과한 후, 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 5.3 g, 31 mmol, 74%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.90(s, 1H), 7.51(d, J=15.5 Hz, 1H), 6.49(d, J=15.3 Hz, 1H), 2.67(s, 3H).
단계 2: (2E)-3-(2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일) 프로프 -2- 에노일 아지드( C60 )의 합성
다이클로로메탄(150 mL) 중 화합물 C59(5.3 g, 31 mmol) 및 트라이에틸아민(3.8 g, 38 mmol)의 0℃ 용액에 다이페닐 포스포아지데이트(DPPA, 10.4 g, 37.7 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 이를 진공에서 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2- 메틸[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온( C61 )의 합성
다이페닐 에터(100 mL) 중 트라이부틸아민(25 mL)의 혼합물을 200℃로 가열하였다. 다이클로로메탄(100 mL) 중 화합물 C60(5 g, 26 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 200℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 4- 클로로 -2- 메틸[1,3]티 아졸로[5,4-c]피리딘( P4 )의 합성
인 옥시클로라이드(132 g) 중 화합물 C61(3 g, 18 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축하여 대부분의 인 옥시클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 물에 붓고, 이 혼합물을 고체 나트륨 바이카보네이트로 pH 7 내지 8로 조정하였다. 수 층을 에틸 아세테이트(4 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올)하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 477 mg, 2.58 mmol, 14%. LCMS m/z 184.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.41(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.77(d, J=5.5 Hz, 1H), 2.92(s, 3H).
방법 A
치환된 4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)페놀과 클로로 헤테로아릴의 팔라듐-촉매화된 반응
Figure pct00084
방법 A는 본 발명의 특정한 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있는 일반적인 방법을 기재한다.
탈기된 1,4-다이옥산(0.2 M, 0.5 mL, 0.1 mmol) 중 치환된 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페놀의 용액을 필요한 클로로 헤테로아릴 화합물(0.1 mmol)로 처리하였다. 세슘 카보네이트(약 98 mg, 0.3 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(약 2.5 mg, 10 μmol) 및 다이-t-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판(약 10 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 배출 사이클을 통해 2회 탈기한 후 질로소 충전하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 100℃에서 12시간 동안 진탕하였다. 이어서, 이를 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.5 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱하고 원심분리하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트(약 1 g)로 충전된 고체상 추출 카트리지(6 mL)를 통해 용리하고, 이 추출 과정을 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: [10% 또는 20%] 내지 100% B)를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다.
하기 표 1은 본원에 기재된 방법, 출발 물질 또는 중간체, 및 제조예를 사용하여 만들어진 본 발명의 화합물의 일부 추가적인 실시예(실시예 15 내지 59)를 열거한다.
[표 1]
실시예 15 내지 69
(제조 방법, 비상업적인 출발 물질, 구조 및 물리화학적 데이터 포함)
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
1. 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 칼륨 아세테이트의 존재하에 반응시켜 4,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘을 수득하였다. 이 물질을 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(이는 문헌[S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075]의 방법에 따라 바이페닐-2-아민 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판(S-Phos)으로부터 제조될 수 있음)과의 촉매반응 하에 1-브로모-2-클로로-4-메톡시벤젠과의 스즈키 반응에 사용하여, 5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,6-다이메틸피리미딘을 수득하고, 보론 트라이브로마이드로 탈메틸화하여 필요한 3-클로로-4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페놀을 수득하였다.
2. 분석적인 HPLC를 위한 조건. 컬럼: 워터스 액퀴티 HSS T3, 2.1 x 50 mm, 1.8 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5.0% 내지 95% B, 1.6분 간에 걸쳐서 선형; 유속: 1.3 mL/분.
3. 1-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤젠을 N-브로모숙신이미드로 브롬화하여 1-브로모-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸벤젠을 수득하고, 이 물질을 각주 1에 기재된 방법을 사용하여 정성들여 만들어 필요한 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-플루오로-5-메틸페놀을 수득하였다.
4. 2-플루오로-3-메틸페놀을 N-브로모숙신이미드로 브롬화하여 4-브로모-2-플루오로-3-메틸페놀을 수득하고, 이를 메틸 요오다이드 및 칼륨 카보네이트와 반응시켜 필요한 1-브로모-3-플루오로-4-메톡시-2-메틸벤젠을 수득하였다.
5. 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2,5-다이플루오로페놀을 실시예 9의 단계 9의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 (2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)보론산 및 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘으로부터 제조한 후, 메틸 에터로 절단하였다.
6. 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페놀을 실시예 6의 화합물 C28의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 (4-메톡시페닐)보론산으로부터 제조하였다.
7. 분석 HPLC에 대한 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세트니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5.0% 내지 95% B, 4.0분간에 걸쳐서 선형; 유속: 2 mL/분.
8. 실시예 11의 화합물 11의 합성에 사용된 커플링 방법을 사용하여, (2,4-다이메톡시페닐)보론산을 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘과 반응시켜 5-(2,4-다이메톡시페닐)-4,6-다이메틸피리미딘을 수득하였다. 고온에서 아세토니트릴 중에서 트라이메틸실릴 요오다이드로 선택적인 탈메틸화하여 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메톡시페놀을 수득하였다.
9. 실시예 11의 화합물 11의 합성에 사용된 커플링 방법을 사용하여, 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘과 반응시킨 후, 보론 트라이브로마이드와 반응시켜 필요한 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페놀을 수득하였다.
10. 7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 3,4-디하이드로-2H-피란과의 반응을 통해 보호하여 7-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 수득하였다.
11. 최종 단계에서, 보호기를 트라이플루오로아세트산 또는 수소 클로라이드로의 처리를 통해 제거하였다.
12. 실시예 3의 화합물 C14의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여, 필요한 5-(4-하이드록시페닐)-4,6-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 2-[4-(벤질옥시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 제조하였다.
13. 실시예 16을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지즈 키랄cel OJ-H, 5 μm; 용리액: 75:25 이산화탄소/2-프로판올)를 통해 이의 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 29는 제 1 용리 아트로프거울상이성질체이고, 실시예 30은 제 2 용리 아트로프거울상이성질체였다.
14. 1-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤젠을 N-브로모숙신이미드로 브롬화하여 1-브로모-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸벤젠을 수득하고, 이 물질을 각주 1에 기재된 방법을 사용하여 정교하게 만들어 필요한 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-플루오로-5-메틸페놀을 수득하였다.
15. 4-브로모-3-메톡시페놀을 고온에서 다이메틸 설폭사이드 중 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 7-(4-브로모-3-메톡시페녹시)티에노[2,3-c]피리딘을 수득하고, 이를 실시예 9의 화합물 C37의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 필요한 7-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]티에노[2,3-c]피리딘으로 전환하였다.
16. 스즈키 커플링을 촉매반응 하에 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(이는 문헌[S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075]의 방법에 따라 바이페닐-2-아민 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판(S-Phos)으로부터 제조될 수 있음)로 수행하였다.
17. 5-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 각주 16에 기재된 방법을 사용하여 화합물 P3과 커플링하고, 보론 트라이브로마이드로 탈메틸화하여 필요한 2-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-5-하이드록시벤조니트릴을 수득하였다.
18. 3-브로모-2-메틸피리딘을 실시예 10의 화합물 C40의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 (2,4-다이메톡시페닐)보론산과 반응시키고, 고온에서 아세토니트릴 중에서 트라이메틸실릴 요오다이드로 선택적인 탈메틸화하여 필요한 3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일)페놀을 수득하였다.
19. 스즈키 커플링을 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 트라이사이클로헥실포스핀 및 칼륨 포스페이트 대신에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 칼륨 카보네이트를 사용하여 수행함을 제외하고, 5-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-메틸피리미딘-4-카보니트릴의 합성을 실시예 13의 화합물 C47의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라 4-브로모-3-메틸페놀로부터 수행하였다.
20. 아트로프거울상이성질체 실시예 45 및 실시예 46을 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지즈 키랄팩 AD, 5 μm; 용리액: 65:35 이산화탄소/(0.2% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올)]를 사용하여 분리하였다. 분석적인 초임계 유체 HPLC 분석[컬럼: 키랄 테크놀로지즈 키랄팩 AD-H, 4.6 x 50 mm, 3 μm; 구배: 이산화탄소 중 5% 내지 40%(0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올); 유속: 4 mL/분]에서, 실시예 45는 7.08분의 체류 시간을 갖는 제 1 용리 아트로프거울상이성질이고, 실시예 46은 7.98분의 체류 시간을 나타내었다.
21. 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 세슘 카보네이트와의 스즈키 반응을 통해 화합물 C17 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산으로부터 제조하고, 이 화합물을 제조예 P3에 요약된 단계를 사용하여 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,5-다이메틸피리다진으로 전환하였다. 이 후 보론 트라이브로마이드로 탈메틸화하여 필요한 4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-플루오로페놀을 수득하였다.
22. 분석적 HPLC를 위한 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5.0% 내지 95% B, 4.0 분간에 걸쳐서 선형; 유속: 1.5 mL/분.
23. 필요한 4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페놀을 1994년 6월 21일자 마르팻(A. Marfat) 등의 US 5322847 A에 따라 제조할 수 있다.
24. 필요한 5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진을 문헌[A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066]의 방법을 통해 제조할 수 있다.
25. 화합물 C28을 7-클로로-2-(메틸설판일)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘 및 나트륨 하이드라이드와 반응시켜 7-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-2-(메틸설판일)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 고온에서 아연 분진 및 염산으로 환원시켜 실시예 57을 수득하였다.
26. 이 경우, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)을 팔라듐(II) 아세테이트 대신에 사용하였다.
27. [3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시][트라이(프로판-2-일)]실란(이는 실시예 13의 화합물 C45와 유사한 방식으로 제조됨)을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 칼륨 카보네이트를 사용하여 5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(이는 문헌[A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066]의 방법을 통해 제조될 수 있음)과 반응시키고, 물 중 칼륨 카보네이트 및 1,4-다이옥산으로 탈실릴화하여 필요한 3-메틸-4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-5-일)페놀을 수득하였다.
28. 아트로프거울상이성질체 실시예 61 및 실시예 62를 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지즈 키랄팩 AD, 5 μm; 용리액: 70:30 이산화탄소 /(0.2% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올)]를 사용하여 분리하였다. 분석적 초임계 유체 HPLC 분석[컬럼: 키랄 테크놀로지즈 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 용리액: 70:30 이산화탄소/(0.05% 다이에틸아민을 함유하는 에탄올); 유속: 2.35 mL/분]에서, 실시예 61은 7.32분의 체류 시간을 갖는 제 1 용리 아트로프거울상이성질체이고, 실시예 62는 8.83분의 체류 시간을 나타내었다.
29. 실시예 60을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지즈 키랄팩 AS-H, 5 μm; 용리액: 75:25 이산화탄소/메탄올)를 사용하여 이의 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 64는 제 1 용리 아트로프거울상이성질체이고, 실시예 65는 제 2 용리 아트로프거울상이성질체였다.
30. 화합물 C2를 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과의 반응을 통해 보호하여 6-브로모-1,5-다이메틸-3-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 수득하고, 이를 제조예 P3의 화합물 P3의 합성에 대하여 기재된 조건을 사용하여 (4-하이드록시페닐)보론산과 반응시켜 필요한 6-(4-하이드록시페닐)-1,5-다이메틸-3-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 수득하였다. 실시예 68의 합성에서 최종 단계는, 먼저 트라이플루오로아세트산으로 처리한 후, 메탄올 중 칼륨 카보네이트로 처리하여 수행된 탈보호였다.
31. 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 및 나트륨 하이드라이드의 반응을 통해 보호하여 필요한 7-클로로-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 수득하였다. 실시예 69의 합성에서 최종 단계는, 먼저 트라이플루오로아세트산으로 처리한 후, 메탄올 중 나트륨 아세테이트로 처리하여 수행된 탈보호였다.
실시예 AA : 인간 D1 수용체 결합 분석 및 데이터
본원에 기재된 화합물의 친화도를 문헌[Ryman-Rasmussen et al., "Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamin D1 receptor anagoist", Molecular Pharmacology 68(4):1039-1048 (2005)]에 기재된 것과 유사한 경쟁 결합 분석으로 측정하였다. 이 방사선 리간드 결합 분석은 [3H]-SCH23390, 방사선 표지된 D1 리간드를 사용하여 D1 수용체에 결합할 때, 방사선 리간드와 경쟁하기 위한 시험 화합물의 능력을 평가하였다.
D1 결합 분석을 과발현하는 LTK 인간 세포주를 사용하여 수행하였다. 염기성 분석 파라미터를 특정하기 위해, 리간드 농도를 포화 결합 연구로부터 측정하고, 이때 [3H]-SCH23390에 대한 Kd는 1.3 nM임이 밝혀졌다. 조직 농도 곡선 연구로부터, 조직의 최적량은 0.5 nM의 [3H]-SCH23390을 사용하여 96-웰 플레이트당 1.75 mg/mL로 측정하였다. 이러한 리간드 및 조직 농도를 시간 경로 연구에 사용하여 결합을 위한 직선성 및 평형 조건을 측정하였다. 결합은 37℃에서 30분 내에 명시된 양의 조직으로 평형시켰다. 이러한 파라미터로부터, Ki 값을, 폴리트론(Polytron)을 사용하여 2.0 mM MgCl2를 함유하는 50 mM 트리스(4℃에서 pH 7.4)에서 각각의 종에 대하여 명시된 양의 조직을 균일화하여 측정하고, 40,000 x g에서 10분 동안 원심분리기에서 회전시켰다. 펠렛을 분석 완충액[4 mM MgSO4 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 0.5 mM 트리스(실온에서 pH 7.4)]에 재현탁하였다. 항온처리를, 250 μL의 최종 용량으로 시험 약물(2.5 ㎕) 및 0.5 nM [3H]-SCH23390(50 ㎕)을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하여 개시하였다. 비특이적 결합을, D1 길항제인 (+)-부타클라몰(10 μM)의 포화 농도의 존재하에 방사선 리간드 결합에 의해 측정하였다. 37℃에서 30분 항온처리 기간 후, 분석 샘플을 유니필터(Unifilter)-96 GF/B PEI-코팅된 필터 플레이트를 통해 신속하게 여과하고 및 50 mM 트리스 완충액(4℃에서 pH 7.4)으로 헹궜다. 막 결합된 [3H]-SCH23390 수준을, E-컬럼에서 필터 플레이트의 액체 섬광 카운팅에 의해 측정하였다. IC50 값(특이적 결합의 50% 억제가 발생하는 농도)을, 마이크로소프트 엑셀로 농도-응답 데이터의 선형 회귀에 의해 계산하였다. Ki 값을 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식에 따라 계산하였다:
Figure pct00095
여기서, [L]은 자유 방사선 리간드의 농도이고, Kd는 D1 수용체에 대한 방사선 리간드의 해리 상수([3H]-SCH23390에 대하여 1.3 nM)이다.
실시예 BB : D1 cAMP HTRF 분석 및 데이터
본원에 기재되고 사용된 D1 cAMP(사이클릭 아데노신 모노포스페이트) HTRF(균일 시간 분해 형광) 분석은, 세포에 의해 생성된 천연 cAMP와 XL-665로 표지된 cAMP 사이의 경쟁적 면역 분석이다. 이러한 분석을 사용하여 D1을 작용하는(부분적으로 작용함을 포함) 시험 화합물의 능력을 측정하였다. Mab 항cAMP 표지된 크립테이트는 추적자를 시각화한다. 최대 신호는, 샘플이 공여자(Eu-크립테이트) 및 수용자(XL665) 개체(entity)의 근접성으로 인해 자유 cAMP를 함유하지 않는 경우 달성된다. 따라서, 상기 신호는 샘플에서 cAMP의 농도에 대하여 반비례한다. 시간 분해 및 비율척도 측정(em 665 nm/em 620 nm)은 매질의 방해를 최소화한다. cAMP HTRF 분석은 예를 들면, 시스바이오 바이오어세이즈 아이비에이 그룹(Cisbio Bioassays, IBA group)에서 시판중이다.
재료 및 방법
재료: cAMP 동역학 키트는 시스바이오 인터내셔널(Cisbio International)(시스바이오 62AM4PEJ)로부터 수득하였다. 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi)[써모 사이언티픽(Thermo Scientific)]를 분석 추가를 위해 사용하였다. 엔비젼(EnVision)[퍼킨엘머(PerkinElmer)] 판독기를 사용하여 HTRF를 판독하였다.
세포 배양: HEK293T/hD1#1 안정한 세포주를 내부적으로 구축하였다[화이자 안 아보(Pfizer Ann Arbor)]. 세포를 부착 세포로서 고글루코스 DMEM(인비트로겐 11995-065), 투석된 10% 소 태아 혈청[인비트로겐(Invitrogen) 26400-044], 1x MEM NEAA(인비트로겐 1140, 25 mM HEPES(인비트로겐 15630), 1x Pen/Strep(인비트로겐 15070-063) 및 500 ㎍/mL 제넨티신(인비트로겐 10131-035)를 함유하는 눈크(Nunc)T500 플라스크에서 37℃ 및 5% CO2에서 성장시켰다. 72 또는 96시간 성장 후, 세포를 DPBS로 헹구고, 0.25% 트립신-EDTA를 첨가하여 세포를 제거하였다. 이어서 배지를 첨가하고, 세포를 원심분리하고 배지를 제거하였다. 세포 펠렛을 4e7 세포/mL의 밀도로 세포 배양 냉동 배지(인비트로겐 12648-056)에 재현탁하였다. 세포의 1 mL 분취액을 저온 바이알에 만들고, D1 HTRF 분석에서 나중 사용을 위해 -80℃에서 냉동시켰다.
D1 cAMP HTRF 분석 방법: 냉동된 세포를 신속하게 녹이고, 원심분리(100 rpm) 전에 실온에서 5분 동안 방치하였다. 배지를 제거하고, 세포 펠렛을 2e5 세포/mL을 생성하는 PBS/0.5 ㎛ IBMX에 재현탁하였다. 멀티드롭 콤비를 사용하여, 5 ㎕ 세포/웰을 분석 플레이트[그라이너(Greiner) 784085]에 첨가하였고, 이는 이미 시험 화합물(5 ㎕)을 함유하였다. 또한, 화합물 대조군[5 ㎛ 도파민(최종) 및 0.5% DMSO(최종)]은 데이터 분석을 위해 모든 플레이트에 포함되었다. 세포 및 화합물을 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-D2 및 항cAMP-크립테이트의 작동 용액을 시스바이오 설명서에 따라 제조하였다. 멀티드롭을 사용하여, cAMP-D2 작동 용액(5 ㎕)을 시험 화합물 및 세포를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 멀티 드롭을 사용하여, 항cAMP-크립테이트 작동 용액(5 ㎕)을 시험 화합물, 세포 및 cAMP-D2를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 상기 분석 플레이트를 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 상기 분석 플레이트를 시스바이오 권고된 설정을 사용하여 엔비젼 플레이트 판독기에서 판독하였다. cAMP 표준 곡선을 시스바이오 키트에서 제공된 cAMP 스톡 용액을 사용하여 생성하였다.
데이터 분석: 데이터 분석을 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 효과율(%)을 화합물 대조군으로부터 계산하였다. EC50 비를 엔비젼 판독기로부터 원비율 데이터를 사용하여 측정하였다. cAMP 표준 곡선을 분석 프로그램에 사용하여 원 비율 데이터로부터 cAMP 농도를 측정하였다. cAMP EC50을 계산된 cAMP 데이터를 사용하여 측정하였다.
[표 2]
실시예 1 내지 69에 대한 생물학적 데이터 및 화합물 명칭
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
본원에 기재된 것 이외의, 본 발명의 다양한 변형은 상기한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속한다. 본원에 인용된 각각의 참고 문헌(모든 특허, 특허 출원, 논문, 서적 및 임의의 다른 출판물 포함)은 이의 전체가 참조로 본원에 혼입된다.

Claims (29)

  1. 포유 동물에서 D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    L1은 O, S, NRN, C(=O), CH(OH) 또는 CH(OCH3)이고;
    Q1은, 각각이 1개의 R9로 임의적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R10으로 추가로 임의적으로 치환된, N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, N-함유 4- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 페닐이고;
    X1은 O, S, NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이고,
    X2는 N 또는 C-T2이고,
    X3은 N 또는 C-T3이되,
    X1이 O 또는 S일 때, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이 아니고;
    X4는 N 또는 C-T4이고;
    T1은 H, -OH, 할로겐, -CN 또는 임의적으로 치환된 C1 -2 알킬이고;
    T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -CN, 임의적으로 치환된 C1 -4 알킬, 임의적으로 치환된 C3 -4 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸 및 임의적으로 치환된 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN은 H, C1 -4 알킬, C3 -4 사이클로알킬 또는 -C1 -2 알킬-C3 -4 사이클로알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 및 C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬 및 C3 -6 사이클로알킬은 각각 할로, -OH, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NO2, -CN, -SF5, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 할로겐, -CN, -OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-OR8, -C(=O)H, -C(=O)R8, -C(=O)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R1 및 R3은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 각각이 할로, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고;
    R5는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고,
    R6은 H이거나, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1 -4 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 하이드록실알킬, -S-C1 -4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-O-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬)2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
    R7은 H, C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NO2, 옥소, 티오노, C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-7 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1 -4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1 -4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R9 및 인접한 R10은 이들이 부착된 Q1의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R5)(R6), -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, -SF5, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    (1) X1이 NH이고, X3이 N이고, L1이 NH일 때, Q1은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 1H-이미다졸-1-일 또는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 1H-1,2,4-트라이아졸-일이 아니고;
    (2) Q1은 임의적으로 치환된 벤조[d]티아졸릴(예를 들면, 벤조[d]티아졸-2-일)이 아니고;
    (3) X1이 S이고, X2가 C-T2이고, X3이 C-T3이고, X4가 N일 때, L1은 NRN이 아니고;
    (4) X4가 N일 때, Q1은 임의적으로 치환된 페닐이 아니고;
    (5) X2가 N이고, X3이 C-T3이고, X4가 N일 때, X1은 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    장애가, 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증상), 분열형 인격 장애, 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 치료)와 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 상습적인 도박, 과식, 자폐 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령-관련 인지 저하, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령-관련 우울증), 주요 우울성 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무감동, 쾌감 불감증, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회적 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 안면 마비, 졸음, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 성기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당, 죽상경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 폐혈증, 허혈후 세뇨관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술 후 안압 저하, 수면 장애 및 통증으로부터 선택되는, 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 또는 I-h의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 용도:
    Figure pct00102

    Figure pct00103
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이
    Figure pct00104
    의 잔기("잔기 M1")이고;
    고리 Q1a가 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
    Figure pct00105
    가 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    R9가 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, -CN, -N(R5)(R6), C1-6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알콕시이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    각각의 R10이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2-4 알켄일-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2 -4 알켄일-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1 -4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, 1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1 -4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R9 및 인접한 R10이 이들이 부착된 고리 Q1a의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R10a가 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬-, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 용도.
  5. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    L1은 O, S, NRN, C(=O) 또는 CH(OH)이고;
    Q1은, 각각이 1개의 R9로 임의적으로 치환되고 1, 2, 3 또는 4개의 R10으로 추가로 임의적으로 치환된, N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
    X1은 O, S, NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이고,
    X2는 N 또는 C-T2이고,
    X3은 N 또는 C-T3이되,
    X1이 O 또는 S일 때, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이 아니고;
    X4는 N 또는 C-T4이고;
    T1은 H, F, Cl, 메틸 또는 C1 플루오로알킬이고;
    T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, C3 -4 할로사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN은 H, C1 -4 알킬, C3 -4 사이클로알킬 또는 -C1 -2 알킬-C3 -4 사이클로알킬이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, -C(=O)OH 및 C(=O)-O-(C1 -4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬 및 C3 -6 사이클로알킬은 각각 할로, -OH, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -OC(=O)-R8, -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 할로겐, -CN, -OH, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시, C3 -6 사이클로알킬, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -C(=O)-OR8, -C(=O)H, -C(=O)R8, -C(=O)N(R5)(R6), -N(R7)(S(=O)2R8), -S(=O)2-N(R5)(R6), -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R1 및 R3은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 각각이 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고;
    R5는 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
    R6은 H이거나, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 -OH, -CN, C1 -4 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 하이드록실알킬, -S-C1 -4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-O-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
    R7은 H, C1-4 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 군으로부터 선택된 기는 각각 할로겐, -CF3, -CN, -OH, 옥소, -S-C1 -4 알킬, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R9는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, -CN, -SF5, -N(R5)(R6), C1 -6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알킬이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C3-7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    각각의 R10은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8, -SR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1-4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, [1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-], 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1 -4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R9 및 인접한 R10은 이들이 부착된 Q1의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -OH, -N(R5)(R6), -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, -SF5, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    (1) X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필), N(-CH2-사이클로프로필) 또는 S일 때, Q1 은 임의적으로 치환된 모노사이클릭 5-원 고리가 아니고;
    (2) X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필), N(-CH2-사이클로프로필) 또는 S이고, L1이 NRN일 때, Q1의 고리-형성 탄소 원자는 R1, R2, R3 및 R4에 의해 치환된 벤젠 고리에 직접 연결되고;
    (3) Q1의 각각의 고리-형성 원자는 질소 또는 탄소 원자이고;
    (4) X1이 NH, N(C1 -4 알킬), N(사이클로프로필) 또는 N(-CH2-사이클로프로필)이고, X2 및 X3 중 하나 이상이 N이고, L1이 NRN일 때, X4는 C-T4이고;
    (5) Q1이 임의적으로 치환된 2-옥소-1H-피리딘-1-일일 때, Q1은 -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8 또는 -C(=O)-OR8에 의해 치환되지 않는다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    L1이 O 또는 S인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    L1이 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    T2, T3 및 T4가 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메톡시, C1 플루오로알콕시, 메틸 및 C1 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    T1이 H이고, T4가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    T2 및 T3이 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, Br, 메톡시, C1 플루오로알콕시, 메틸 또는 C1 플루오로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 또는 I-h의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00107

    Figure pct00108
    .
  12. 제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 메틸, C1 할로알킬, 메톡시 또는 C1 할로알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 5 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 H이고, R3이 H이고, R4가 H, 할로겐, -CN, 메틸 또는 C1 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 5 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이
    Figure pct00109
    의 잔기("잔기 M1")이고;
    고리 Q1a가 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
    Figure pct00110
    가 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    R9가 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, -CN, -N(R5)(R6), C1-6 알콕시, C1 -6 할로알콕시 또는 C3 -7 사이클로알콕시이되, 상기 C1 -4 알킬 및 C3 -7 사이클로알킬은 각각 할로겐, -N(R5)(R6), C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    각각의 R10이 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 티오노, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 하이드록실알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2-4 알켄일-, -N(R5)(R6), -N(R7)(C(=O)R8), -S(=O)2N(R5)(R6), -C(=O)-N(R5)(R6), -C(=O)-R8, -C(=O)-OR8 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C6 -10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3 -7 사이클로알킬)-C1 -4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1 -4 알킬- 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C2 -4 알켄일-은 각각 할로겐, OH, -CN, -NO2, C1 -4 알킬, C1 -4 하이드록실알킬, C1 -4 알콕시, -N(R5)(R6), -S-(C1-4 알킬), -S(=O)2-(C1 -4 알킬), C6 -10 아릴옥시, 1 또는 2개의 C1 -4 알킬로 임의적으로 치환된 (C6 -10 아릴)-C1 -4 알킬옥시-, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NH2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C1 -4 알킬), C3 -7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
    R9 및 인접한 R10이 이들이 부착된 고리 Q1a의 2개의 고리 원자와 함께, 각각이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R10a로 임의적으로 치환된, 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R10a가 독립적으로 할로겐, -OH, -C(=O)OH, -C(=O)-C1 -4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1 -4 알킬)2, -CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 하이드록실알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬-, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    잔기 M1이, 각각이 1, 2 또는 3개의 R10으로 임의적으로 치환되고 1 또는 2개의 R10a로 추가로 임의적으로 치환된, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸릴, 9H-퓨린일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, 이속사졸로[5,4-c]피리다진일, 이속사졸로[3,4-c]피리다진일 및 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 잔기 M1이, 각각이 R9로 치환되고 1, 2 또는 3개의 R10으로 추가로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 4H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
  17. 제 15 항에 있어서,
    잔기 M1이
    Figure pct00111
    이고;
    R10a가 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (C1-2 알콕시)-C1-4 알킬- 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    t1이 0 또는 1이고;
    t가 0 또는 1인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 15 항에 있어서,
    잔기 M1이
    Figure pct00112
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 15 항에 있어서,
    잔기 M1이
    Figure pct00113
    이고;
    R11이 H, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬- 또는 C3 -7 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 5 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 할로겐, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 알킬 또는 -CN이고;
    각각의 R10이 독립적으로 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, (C1 -2 알콕시)-C1 -4 알킬-, -CN 및 -N(R5)(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H이거나, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C3 -7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R5 및 R6이 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 할로겐, -CN, C1 -4 알킬, C1-4 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 헤테로아릴을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 5 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (+)-1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
    (-)-1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
    4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-([1,2]티아졸로[5,4-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;
    7-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]티에노[2,3-c]피리딘;
    7-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[2,3-c]피리딘;
    1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피라진-2(1H)-온;
    4-[3-클로로-4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페녹시]티에노[3,2-d]피리미딘;
    4,6-다이메틸-5-[2-메틸-4-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    4,6-다이메틸-5-[4-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    7-[3-클로로-4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페녹시]티에노[2,3-c]피리딘;
    6-메틸-5-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리미딘-4-카보니트릴, ENT-1;
    6-메틸-5-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리미딘-4-카보니트릴, ENT-2;
    2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)벤조니트릴;
    4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시][1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘;
    4,6-다이메틸-5-[4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온; 및
    1,5-다이메틸-6-[4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온.
  22. 제 21 항에 있어서,
    (+)-1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 21 항에 있어서,
    (-)-1,5-다이메틸-6-[2-메틸-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제 21 항에 있어서,
    4-[3-클로로-4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페녹시]티에노[3,2-d]피리미딘인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제 21 항에 있어서,
    6-메틸-5-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리미딘-4-카보니트릴, ENT-1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제 21 항에 있어서,
    6-메틸-5-[2-메틸-4-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)페닐]피리미딘-4-카보니트릴, ENT-2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제 21 항에 있어서,
    2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일옥시)벤조니트릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제 5 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  29. D1-매개된(또는 D1-관련된) 장애를 치료하기 위한, 제 5 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015162518A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3134404A1 (en) 2014-04-25 2017-03-01 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP6564394B2 (ja) 2014-04-28 2019-08-21 ファイザー・インク 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP7076441B2 (ja) * 2016-11-02 2022-05-27 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体
MA46690A (fr) 2016-11-02 2019-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composés de [1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de pde2
AR116635A1 (es) * 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ZA971896B (en) 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
US20050284101A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Brandes Donald J Method and apparatus for assembling strong, lightweight thermal panel and insulated building structure
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
GEP20105024B (en) 2004-06-02 2010-06-25 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
US7977345B2 (en) 2004-07-02 2011-07-12 Exelixis, Inc. c-MET modulators and method of use
GB0502573D0 (en) 2005-02-08 2005-03-16 Topotarget As Therapeutic compounds
MX2007013715A (es) 2005-05-05 2008-01-28 Ardea Biosciences Inc Diaril-purinas, azapurinas y deazapurinas como inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inversa para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana.
KR101378716B1 (ko) 2005-05-20 2014-04-10 메틸진 인코포레이티드 Ｖｅｇｆ 수용체 및 ｈｇｆ 수용체 신호전달의 억제제
EP1746096A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
AR059246A1 (es) 2006-01-30 2008-03-19 Array Biopharma Inc Compuestos heterobiciclicos de tiofeno y metodos de uso
AU2007236116A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having MnKl /Mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
US8609180B2 (en) 2007-12-10 2013-12-17 Bayer Healthcare Llc Method of depositing reagent material in a test sensor
EP2220091B1 (en) * 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
US9271962B2 (en) 2008-03-17 2016-03-01 Northeastern University Inhibitors of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase for modulation of cannabinoid receptors
PL2276346T3 (pl) 2008-04-30 2017-07-31 National Health Research Institutes Skondensowane bicykliczne związki pirymidynowe jako inhibitory kinazy aurora
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
CN102762571A (zh) 2009-12-23 2012-10-31 拜奥克里斯特制药公司 作为janus激酶抑制剂的杂环化合物
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
CN102558147B (zh) 2010-12-23 2014-09-17 江苏先声药物研究有限公司 化合物、制备方法及应用
PE20140928A1 (es) 2011-04-21 2014-08-24 Origenis Gmbh Pirazolo[4,3-d]pirimidinas utiles como inhibidores de cinasas
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
MX2015005812A (es) * 2012-11-08 2015-09-23 Pfizer Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1.
CA2889572C (en) 2012-11-08 2019-03-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds as dopamine d1 ligands
WO2014207601A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3134404A1 (en) * 2014-04-25 2017-03-01 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands

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