JP2017513887A - 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
L1は、O、S、NRN、C(=O)、CH(OH)、またはCH(OCH3)であり、
Q1は、N含有5〜10員ヘテロアリール、N含有4〜12員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、それぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、O、S、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
ただし、X1がOまたはSである場合、X2およびX3の少なくとも1個は、Nではなく、
X4は、NまたはC−T4であり、
T1は、H、−OH、ハロゲン、−CN、または置換されていてもよいC1〜2アルキルであり、
T2、T3、およびT4のそれぞれは、H、−OH、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC3〜4シクロアルキル、置換されていてもよいシクロプロピルメチル、および置換されていてもよいC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択され、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−OC(=O)−R8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群からの選択肢のそれぞれは、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9およびR10のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ただし、
(1)X1がNHであり、X3がNであり、L1がNHである場合、Q1は、置換されていてもよい単環式1H−イミダゾール−1−イルまたは置換されていてもよい単環式1H−1,2,4−トリアゾール−イル以外であり、
(2)Q1は、置換されていてもよいベンゾ[d]チアゾリル(例えば、ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)以外であり、
(3)X1がSであり、X2がC−T2であり、X3がC−T3であり、X4がNである場合、L1は、NRN以外であり、
(4)X4がNである場合、Q1は、置換されていてもよいフェニル以外であり、
(5)X2がNであり、X3がC−T3であり、X4がNである場合、X1は、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)以外である]。
R9は、ハロゲン(例えば、Cl)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−SF5、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルであり、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよい。
Q1は、
Z1およびZ2のそれぞれは、独立に、CまたはNであり、
R9は、ハロゲン(例えば、Cl)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合している環Q1a上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mは、0、1、2、3、または4である。
部分M1は、
部分M1は、
[式中、
L1は、O、S、NRN、C(=O)、またはCH(OH)であり、
Q1は、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、O、S、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
ただし、X1がOまたはSである場合、X2およびX3の少なくとも1個は、Nではなく、
X4は、NまたはC−T4であり、
T1は、H、F、Cl、メチル、またはC1フルオロアルキルであり、
T2、T3、およびT4のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜4シクロアルキル、C3〜4ハロシクロアルキル、シクロプロピルメチル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(=O)OH、およびC(=O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−OC(=O)−R8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群の選択肢のそれぞれは、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、群の選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9は、ハロゲン(例えば、Cl)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−SF5、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルであり、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、
(1)X1が、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、N(−CH2−シクロプロピル)、またはSである場合、Q1は、置換されていてもよい単環式5員環以外であり、
(2)X1が、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、N(−CH2−シクロプロピル)、またはSであり、L1が、NRNである場合、Q1の環形成炭素原子は、R1、R2、R3、およびR4により置換されているベンゼン環に直接連結しており、
(3)Q1の環形成原子のそれぞれは、窒素または炭素原子であり(すなわち、Q1環は、OまたはSヘテロ原子を環形成原子としては有しない)、
(4)X1が、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)であり、X2およびX3の少なくとも1個が、Nであり、L1が、NRNである場合、X4は、C−T4であり、
(5)Q1が、置換されていてもよい2−オキソ−1H−ピリジン−1−イルである場合、Q1は、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、または−C(=O)−OR8により置換されていない]。
Q1は、
Z1およびZ2のそれぞれは、独立に、CまたはNであり、
R9は、ハロゲン(例えば、Cl)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合している環Q1a上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mは、0、1、2、3、または4である。
部分M1は、
部分M1は、
1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(+)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−([1,2]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピラジン−2(1H)−オン;
7−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン;
7−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[2,3−c]ピリジン;
1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピラジン−2(1H)−オン;
4−[3−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノキシ]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[4−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
7−[3−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン;
6−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル;
6−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル、ENT−1;
6−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル、ENT−2;
2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン;
4,6−ジメチル−5−[4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;および
1,5−ジメチル−6−[4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
(i)塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;またはPreladenant(SCH 420814)またはSCH 412348などのAdenosine A2A受容体アンタゴニスト;
(ii)pan HLA DR結合エピトープ(PADRE)にコンジュゲートしたAβ1−15およびACC−001(Elan/Wyeth)などのアミロイド−β(またはその断片);
(iii)バピヌズマブ(AAB−001としても知られている)およびAAB−002(Wyeth/Elan)などのアミロイド−β(またはその断片)に対する抗体;
(iv)コロストリニンおよびビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られている)などのアミロイド低下性(amyloid−lowering)または阻害性薬剤(アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む)および;
(v)クロニジン(CATAPRES)などのα−アドレナリン受容体アゴニスト;
(vi)カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬);
(vii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)などの抗コリン作動薬;
(viii)カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)などの抗痙攣薬;
(ix)ルラシドン(SM−13496としても知られている;Dainippon Sumitomo)などの抗精神病薬;
(x)ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬(ESCOR、NIVADIL);
(xi)トルカポン(TASMAR)などのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(xii)カフェインなどの中枢神経系刺激薬;
(xiii)プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)などのコルチコステロイド;
(xiv)アポモルヒネ(APOKYN)などのドーパミン受容体アゴニスト;
(xv)テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE、クエチアピンなどのドーパミンD2アンタゴニスト)などのドーパミン受容体アンタゴニスト;
(xvi)マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)などのドーパミン再取り込み阻害薬;
(xvii)バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)などのγ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;
(xviii)シプロキシファン(ciproxifan)などのヒスタミン3(H3)アンタゴニスト;
(xix)酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬(コポリマー−1;COPAXONEとしても知られている);
(xx)メトトレキサート(TREXALL、RHEUMATREX)などの免疫抑制薬;
(xxi)インターフェロンβ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンβ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含めたインターフェロン;
(xxii)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))と組み合わせたレボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(xxiii)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)などのN−メチル−D−アスパルタート(NMDA)受容体アンタゴニスト;
(xxiv)セレギリン(EMSAM)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(xxv)塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)などのムスカリン様受容体(詳細には、M1サブタイプ)アゴニスト;
(xxvi)2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシムなどの神経保護薬;
(xxvii)エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト;
(xxviii)アトモキセチン(STRATTERA)などのノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、例えば、BAY 73−6691(Bayer AG)などのPDE9阻害薬およびパパベリンなどのPDE10(例えば、PDE10A)阻害薬;
(xxx)(a)PDE1阻害薬(例えば、ビンポセチン)、(b)PDE2阻害薬(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA))、(c)PDE4阻害薬(例えば、ロリプラム)、および(d)PDE5阻害薬(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO))を含めた他のPDE阻害薬;
(xxxi)キニン(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む)などのキノリン;
(xxxii)WY−25105などのβ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiii)LY−411575(Lilly)などのγ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiv)スピペロンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト;
(xxxv)PRX−03140(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト;
(xxxvi)ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト;
(xxxvii)アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)などのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xxxviii)神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルジオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
などが含まれる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
(+)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(1)および(−)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2)
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(4.4M、27mL、119mmol)を、メタノール(75mL)中のエチル2−シアノプロパノアート(95%、13.2mL、99.6mmol)および1−メチル尿素(98%、8.26g、109mmol)の溶液に加え、反応混合物を還流において18時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を減圧下でアセトニトリル(3×50mL)と共に繰り返し蒸発させ、次いで、アセトニトリル(100mL)および水(100mL)に分配した。pHが約2に達するまで、6M塩酸水溶液をゆっくりと添加し;その結果生じた混合物を1時間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過により収集し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:15.2g、79.3mmol、80%。LCMS m/z 156.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 10.38 (br s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67
(s, 3H).
アセトニトリルおよび水の1:1混合物(120mL)を、C1(9.50g、49.6mmol)、亜硝酸ナトリウム(5.24g、76mmol)、および臭化銅(II)(22.4g、100mmol)の混合物に加え[発泡および多少の発熱が観察された]、反応混合物を、室温において66時間にわたって撹拌した。硫酸水溶液(1N、200mL)および酢酸エチル(100mL)を加えて、沈殿物を得、これを、濾過により収集し、水および酢酸エチルで洗浄して、生成物を薄黄色の固体(7.70g)として得た。濾液の有機層をよりわずかな体積まで濃縮し、その間に、追加の沈澱物が形成し;これを濾過により単離し、1:1の酢酸エチル/ヘプタンで洗浄して、追加の生成物(0.4g)を得た。総収量:8.1g、37mmol、75%。GCMS m/z 218, 220 [M+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、6.00mL、40.2mmol)を、アセトニトリル(100mL)中のC2(8.00g、36.5mmol)およびベンジルクロロメチルエーテル(95%、5.86mL、40.2mmol)の懸濁液に加えた。室温での90時間の後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%〜25%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:10.1g、29.8mmol、82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.39 (m, 5H),
5.52 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(170mL)中のC3(10.5g、31.0mmol)、[4−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル]ボロン酸(7.58g、38.7mmol)、および炭酸カリウム(13g、94mmol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(1.3g、1.6mmol)を加えた。反応混合物を80℃において18時間にわたって撹拌し、濾過し;濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜30%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:10.5g、25.6mmol、83%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25-7.46 (m, 5H), 6.93-7.02 (m, 3H), 5.60 (AB四重線, JAB=9.4Hz, ΔAB=9.7Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H),
2.12 (br s, 3H), 1.63 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(70mL)中のC4(9.0g、22mmol)の溶液に、塩酸水溶液(8M、70mL)を加え、反応混合物を室温において1時間にわたって撹拌した。酢酸エチル(5×100mL)で抽出した後に、合わせた有機層を真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜50%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:6.3g、17mmol、77%。LCMS m/z 389.0 [M+Na+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.43 (br d, J=7Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 6.91 (d,
J=7.9Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.61 (AB四重線, JAB=9.4Hz,
ΔAB=9.2Hz, 2H), 5.47
(s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のC5(1.07g、2.92mmol)、4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(500mg、2.93mmol)および炭酸セシウム(1.15g、3.53mmol)の混合物を80℃において1.5時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C6を白色の固体として得た。収量:1.44g、2.88mmol、99%。LCMS m/z 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.5 Hz, 1H),
7.44-7.46 (m, 1H), 7.26-7.42 (m, 7H), 5.45 (AB四重線,
JAB=9.5 Hz, ΔνAB=7.5 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.95 (s,
3H), 2.17 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
化合物C6(1.44g、2.88mmol)をトリフルオロ酢酸(50mL)と混合し、80℃において16時間にわたって加熱した。減圧下で揮発性物質を除去した後に、淡褐色の固体(1.19g)が得られた。この物質の一部(500mg)をテトラヒドロフラン(10mL)中に懸濁させ、濃水酸化アンモニウム(4mL)で処理し、室温で30分間にわたって撹拌した。酢酸エチルを加え、その結果生じた混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。アトロプ異性体の分離を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Zymor HA−Dipyridyl、5μm;溶離液:2−プロパノール/二酸化炭素)により実施した。やや灰色の固体(142mg)として得られた第1に溶離する生成物は、プラスの(+)回転を示し;この物質を、ジエチルエーテルおよびヘプタンの1:1混合物中に懸濁させ、30分間にわたって撹拌し、濾過して、固体を得、これを化合物1と称した。収量:96mg、0.25mmol、21%。第2に溶離するアトロプ鏡像異性体は、淡黄色固体(109mg)であり、これは、マイナスの(−)回転を示した。この物質をジエチルエーテルおよびヘプタンの1:1混合物中に懸濁させ、30分間にわたって撹拌し、濾過して、固体を得、これを、化合物2として指定した。収量:84mg、0.22mmol、18%。
1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70 (d,
J=5.4 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),
1.50 (s, 3H).
2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.70 (d,
J=5.5 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),
1.50 (s, 3H).
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−([1,2]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン(3)
D.Kalaitzakisら、Tetrahedron:Asymmetry 2007、18、2418〜2426の方法に従って、エチル3−オキソペンタノアートをメチル化して、エチル2−メチル−3−オキソペンタノアートを得;その後、クロロホルム中の1当量の臭素で処理して、エチル4−ブロモ−2−メチル−3−オキソペンタノアートを得た。この粗製の物質(139g、586mmol)を、水(700mL)中の水酸化カリウム(98.7g、1.76mol)の0℃溶液にゆっくりと加えた。内部反応温度が、添加の間に30℃に上昇した。次いで、反応混合物を、氷浴中で4時間にわたる激しい撹拌に掛け、この時点で、濃塩酸をゆっくり加えることにより、酸性化した。酢酸エチルで抽出した後に、水性層を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物および固体の混合物(81.3g)を得た。この物質を、クロロホルム(200mL)に懸濁させ;固体を濾過により除去し、クロロホルム(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンおよびジエチルエーテルの3:1混合物(300mL)で処理した。混合物を、油状物の一部が固化し始めるまで、激しく撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、油状の固体(60.2g)を得た。ヘプタンおよびジエチルエーテルの3:1混合物(300mL)を加え、10分間にわたって激しく撹拌した後に、濾過して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:28.0g、219mmol、37%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.84 (br q, J=6.8Hz, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.50 (d, J=6.8Hz, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(23.7mL、140mmol)を、ジクロロメタン(500mL)中のC7(15.0g、117mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(99%、24.8mL、140mmol)の溶液に−20℃において、内部反応温度を−10℃未満に維持するために十分な速度で少しずつ加えた。反応混合物を、5時間かけて、−20℃から0℃へと徐々に加温した。次いで、これを、シリカプラグゲルに通し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し;濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜17%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を淡黄色油状物として得た。収量:21.06g、80.94mmol、69%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.6Hz, 3H).
1,4−ジオキサン(500mL)中のベンジル4−ブロモ−3−メチルフェニルエーテル(19.0g、68.6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.5g、10mmol)、酢酸カリウム(26.9g、274mmol)、および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(20g、79mmol)の混合物を還流において2時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜1%酢酸エチル)により、生成物を黄色のゲルとして得た。収量:15g、46mmol、67%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.08
(s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
化合物C8(5.0g、19mmol)、C9(7.48g、23.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.22g、1.92mmol)、および炭酸ナトリウム(4.07g、38.4mmol)を、1,4−ジオキサン(100mL)および水(5mL)中で合わせ、還流において2時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10:1、次いで、5:1の石油エーテル/酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:5.8g、19mmol、100%。NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.49
(m, 5H), 6.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.94 (br d, J=2.5Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=8.3,
2.5Hz, 1H), 5.20 (qq, J=6.7, 1.8Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d,
J=1.8Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H).
アセトニトリル(100mL)中のC10(5.4g、18mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、13.3g、87.4mmol)の溶液を、−60℃に冷却した。酸素を、反応混合物に20分間にわたって−60℃において吹き込み;次いで、溶液を50℃において18時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:3.5g、11mmol、61%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.33-7.49 (m, 5H), 6.92-6.96 (m, 1H),
6.88 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
n−ブタノール(60mL)中のC11(3.5g、11mmol)およびヒドラジン水和物(水中85%、1.9g、32mmol)の混合物を還流において18時間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、残渣を酢酸エチル(20mL)と共に30分間にわたって撹拌し、その後、濾過により、生成物を白色の固体として得た。収量:2.0g、6.2mmol、56%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.94 (m,
2H), 5.10 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(800mL)中のC12(17.8g、55.6mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(233g、2.77mol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(2.1g、11mmol)の混合物を還流において18時間にわたって加熱した。トリエチルアミン(10mL、72mmol)を加え、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜25%酢酸エチル)により、その1H NMRスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される生成物を固体として得た。収量:20g、49mmol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.32-7.50 (m, 5H), 6.82-6.96 (m, 3H),
6.15 (br d, J=10.3Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H),
2.28-2.41 (m, 1H), 2.01および2.04 (2 s, 計3H), 1.97および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
パラジウム(炭素上10%、1.16g、1.09mmol)を、メタノール(30mL)および酢酸エチル(10mL)中のC13(1.47g、3.63mmol)の溶液に加え、混合物をParrシェーカー上で、18時間にわたって室温において水素化した(50psi)。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ;合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンで摩砕して、生成物を、その1H NMRスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される白色の固体として得た。収量:1.01g、3.21mmol、88%。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 6.74-6.85 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H),
4.15-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.99および2.01 (2 s, 計3H), 1.97および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
化合物P1(62.5mg、0.366mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中のC14(138mg、0.439mmol)の溶液に加え、次いで、炭酸セシウム(358mg、1.10mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.30mg、37.0μmol)、およびジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(35.1mg、73.0μmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間にわたってパージした後に、これを、マイクロ波反応器中で1時間にわたって80℃において加熱し、次いで、酢酸エチルを使用して、珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により精製した。生成物が黄色の油状物として得られ、これは、1H NMR分析により、ジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると判断された。収量:70mg、0.16mmol、36%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.99 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.7 Hz, 1H),
7.21-7.27 (m, 2H), [7.02 (d, J=8.2 Hz)および7.06 (d, J=8.1
Hz), 計1H].
1,4−ジオキサン(4M、1.2mL、4.8mmol)中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン(2mL)中のC15(70mg、0.16mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で16時間時間にわたって撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:39mg、0.11mmol、69%。LCMS m/z 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.67 (d,
J=5.7 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
4−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン(4)
テトラヒドロフラン(2L)中の4,5−ジクロロピリダジン−3−オール(42g、250mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(168g、2.00mol)、およびp−トルエンスルホン酸(8.8g、51mmol)の混合物を還流において2日間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中3%〜5%酢酸エチル)により精製した。生成物を白色の固体として得た。収量:42g、170mmol、68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 6.01
(br d, J=11 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 2H),
1.50-1.80 (m, 4H).
1,4−ジオキサン(500mL)および水(50mL)中のC16(40g、0.16mol)、メチルボロン酸(9.6g、0.16mol)、および炭酸セシウム(156g、479mmol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5g、7mmol)を加えた。反応混合物を110℃において2時間にわたって撹拌し、その後、これを、室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中3%〜6%酢酸エチル)により精製して、C17を淡黄色の固体として得た。収量:9.0g、39mmol、24%。LCMS m/z 250.8 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 6.07 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H),
3.71-3.81 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98-2.19 (m, 2H), 1.53-1.81 (m, 4H).C18も、淡黄色の固体として得た。収量:9.3g、41mmol、26%。LCMS m/z 250.7 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 6.02 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H),
3.71-3.79 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99-2.22 (m, 2H), 1.51-1.79 (m, 4H).
1,4−ジオキサン(100mL)中のC9(7.30g、22.5mmol)、C18(2.7g、12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.3g、1.8mmol)、および炭酸セシウム(7.7g、24mmol)の溶液を還流において7時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中10%〜50%酢酸エチル)により、その1H NMRスペクトルから、ジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される生成物を茶色のゲルとして得た。収量:2.5g、6.4mmol、53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.66 (s, 1H), 7.35-7.49 (m, 5H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.94 (br d, J=2
Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.3, 2 Hz, 1H), 6.14-6.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.24
(m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.12および2.14
(2 s, 計3H), 2.00 (s, 3H), 1.71-1.86 (m, 3H).
メタノール(80mL)中のC19(2.5g、6.4mmol)および湿潤な炭素上のパラジウム(0.8g)の混合物を水素50psi下で、3日間にわたって撹拌し、その後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中10%〜60%酢酸エチル)により精製して、その1H NMRスペクトルから、ジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると判断される生成物を白色の固体として得た。収量:1.6g、5.3mmol、83%。LCMS m/z 301 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.64-7.68 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H),
6.73-6.82 (m, 2H), 6.14-6.19 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H),
2.17-2.31 (m, 1H), 2.09および2.11 (2 s, 計3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.85 (m, 3H).
ピリジン(10mL)中のC20(140mg、0.461mmol)、炭酸セシウム(456mg、1.40mmol)、およびヨウ化銅(I)(356mg、1.87mmol)の混合物に、4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.41mmol)を加え、反応混合物を100℃において16時間にわたって加熱した。次いで、これを濾過し、濾液を真空中で濃縮し;残渣を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18、4μm;移動相A:水中0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.225%ギ酸;勾配:49%〜69%B)により精製して、生成物を白色の固体として得た。この物質は、その1H NMRスペクトルの検査により、ジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると判断された。収量:44mg、0.10mmol、24%。LCMS m/z 434.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.79 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.4 Hz, 1H),
7.73-7.75 (m, 1H), 7.61 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 3H), 6.16-6.21 (m,
1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 2.20および2.22
(2 s, 計3H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.04および2.05 (2 s, 計3H), 2.04-2.13 (m, 1H),
1.73-1.87 (m, 3H).
1,4−ジオキサン(1mL)およびジクロロメタン(1mL)の混合物中のC21(43mg、99μmol)の溶液を、塩化水素(1,4−ジオキサン中の4M溶液、1.31mL、5.24mmol)で処理し、反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)および酢酸エチル(2mL)に分配し;水層を酢酸エチル(2mL)で抽出した。合わせた有機層を窒素流下で蒸発させ、残渣を逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5%〜100%B)により精製して、生成物を固体として得た。収量:13.7mg、39.1μmol、39%。LCMS m/z 351.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.4
Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピラジン−2(1H)−オン(5)
この実験を4回実施した(基質4×250g)。トリブチル(メトキシ)スタンナン(400g、1.24mol)、1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(250g、1.24mol)、プロパ−1−エン−2−イルアセタート(187g、1.87mol)、酢酸パラジウム(II)(7.5g、33mmol)、およびトリオルトトリルホスフィン(10g、33mmol)を一緒に、トルエン(2L)中で100℃において18時間にわたって撹拌した。それを室温に冷却した後に、反応混合物をフッ化カリウム水溶液(4M、400mL)で処理し、2時間にわたって40℃において撹拌した。その結果生じた混合物をトルエン(500mL)で希釈し、珪藻土を通して濾過し;フィルターパッドを酢酸エチル(2×1.5L)で十分に洗浄した。合わせた濾液からの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜5%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量:602g、3.38mol、68%。LCMS m/z 179.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 3.79 (s,
3H), 3.65 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
化合物C22(6.00g、33.7mmol)および二酸化セレン(7.47g、67.3mmol)を、1,4−ジオキサン(50mL)中に懸濁させ、100℃において18時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過し;濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中10%酢酸エチル)により、生成物を明黄色のオイルとして得た。収量:2.55g、13.3mmol、39%。LCMS m/z 193.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (br d, AB四重線の半分, J=2.5 Hz, 1H), 6.78 (br dd, ABXパターンの半分,
J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 2.51 (s, 3H).
化合物C23(4.0g、21mmol)および酢酸グリシンアミド(2.79g、20.8mmol)をメタノール(40mL)に溶かし、−10℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(12N、3.5mL、42mmol)を加え、その結果生じた混合物を室温にゆっくりと加温した。3日間にわたって撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、pHが約7になるまで、1M塩酸水溶液を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣を3:1の酢酸エチル/ヘプタンでスラリー化し、5分間にわたって撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)により、生成物を淡褐色の固体として得、これは、15%の不所望の位置異性体を含有した;この物質をさらに精製することなく使用した。収量:2.0g、LCMS m/z 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.09 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.2Hz, 1H),
6.82-6.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
化合物C24(先行するステップから、1.9g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶かした。臭化リチウム(0.86g、9.9mmol)およびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(95%、1.91g、9.89mmol)を加え、その結果生じた溶液を30分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル(0.635mL、10.2mmol)を加え、撹拌を室温において18時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を水で希釈し、1M塩酸水溶液をゆっくりと少量ずつ加えることにより、約7のpHにした。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で複数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中75%〜100%酢酸エチル)により、生成物を粘稠性のオレンジ色のオイルとして得た。収量:1.67g、6.84mmol、2ステップで33%。LCMS m/z 245.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.03 (br d, J=8Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 3.86 (s,
3H), 3.18 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H), 2.00 (s, 3H).
−78℃ジクロロメタン中のC25(1.8g、7.4mmol)の溶液に、ジクロロメタン(40mL)中の三臭化ホウ素の溶液(1M、22mL、22mmol)を加えた。30分後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、18時間にわたって撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、メタノール(10mL)をゆっくりと加え;その結果生じた混合物を室温に徐々に加温した。溶媒を真空中で除去した後に、メタノール(20mL)を加え、混合物を再び、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)および水(200mL)で希釈し、水層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることにより、pH7にし、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を薄い淡褐色の固体として得た。収量:1.4g、6.0mmol、81%。LCMS m/z 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.85 (br
dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 2.03 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(2mL)中のC26(91.8mg、0.295mmol)、7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン(50mg、0.29mmol)、酢酸パラジウム(II)(6.50mg、29.0μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(34.1mg、59.0μmol)、および炭酸セシウム(288mg、0.884mmol)の混合物を3時間にわたって120℃において加熱し、その後、これを室温に冷却し、濾過した。真空中で揮発性物質を除去した後に、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜25%[80:20:1のジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム])により精製した。生成物を固体として得た。収量:38mg、0.10mmol、34%。LCMS m/z 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.49
(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1H),
3.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
7−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン(6)
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(5g、6mmol)を、1,4−ジオキサン(300mL)および水(150mL)中の2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(30g、120mmol)、5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジン(22.5g、120mmol)、およびリン酸カリウム(76.3g、359mmol)の脱気混合物に加えた。反応混合物を還流において4時間にわたって加熱し、その後、これを濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の酢酸エチル)により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量:25g、110mmol、92%。LCMS m/z 229.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.84 (dd,
J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.99 (s, 3H).
三臭化ホウ素(3.8mL、40mmol)を、ジクロロメタン(150mL)中のC27(3.0g、13mmol)の溶液に−70℃において滴下で加えた。反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調節した。水層をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中60%〜90%酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.2g、5.6mmol、43%。LCMS m/z 215.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.80
(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(3mL)中の7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン(100mg、0.59mmol)、C28(126mg、0.590mmol)、酢酸パラジウム(II)(13.2mg、58.8μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(68.3mg、0.118mmol)、および炭酸セシウム(769mg、2.36mmol)の混合物を3時間にわたって120℃において加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを使用してシリンジフィルターを通して濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜50%[80:20:1のジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム])に掛けた。生成物を固体として単離した。収量:140mg、0.403mmol、68%。LCMS m/z 348.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.49
(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.29 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (br
dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.04 (s, 3H).
2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(7)
1H−イミダゾール(2.14g、31.4mmol)を、テトラヒドロフラン(56.5mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(5.65g、28.5mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(4.52g、30.0mmol)の0℃溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し;濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物をオレンジ色の油状物として得た。収量:8.87g、28.4mmol、定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.8 Hz,
1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
化合物C29(8.00g、25.6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(6.83g、26.9mmol)、および酢酸カリウム(10.06g、102.5mmol)を、脱気1,4−ジオキサン(160mL)中で合わせた。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.05g、1.28mmol)を加えた後に、反応混合物を4時間にわたって80℃に加熱した。冷却後に、これを、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜50%酢酸エチル)により、生成物を無色の粘稠性の油状物として得た。収量:5.60g、15.6mmol、61%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (br d, J=8.3
Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.4, 0.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 1.38 (s,
12H), 0.98 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
化合物C30(4.05g、11.3mmol)を、2−メチルテトラヒドロフラン(20.2mL)および水(16.2mL)中の5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジンヒドロブロミド(7.16g、26.7mmol)およびリン酸カリウム(7.03g、33.1mmol)と合わせた。クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(S. L. Buchwaldら、J. Am. Chem. Soc. 2010、132、14073−14075の手順に従ってビフェニル−2−アミンおよびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスファン(S−Phos)から調製)(0.20g、0.28mmol)を加え、反応混合物を還流において18時間にわたって加熱した。次いで、これを室温に冷却し、有機層を塩酸水溶液(2N、2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を2M水酸化ナトリウム水溶液で約6〜7のpHに調節し、次いで、酢酸エチルで抽出した。これらの合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた固体を、温ヘプタンで摩砕して、生成物を淡褐色の固体として得た。収量:1.86g、8.26mmol、73%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H),
8.94 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.5,
2.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H).
1,4−ジオキサン(2.5mL)中のC31(113mg、0.502mmol)、4−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン(85mg、0.50mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg、53μmol)、ジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(24mg、50μmol)、および炭酸セシウム(489mg、1.50mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中で2時間にわたって100℃において加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi C18、4μm;移動相A:水中0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.225%ギ酸;勾配:33%〜53%B)により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:95mg、0.26mmol、52%。LCMS m/z 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.8
Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5
Hz, 1H), 2.36 (s, 6H).
2−メチル−1−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(8)
エタノール(250mL)中の4−メトキシ−2−メチルアニリン(23.8g、173mmol)、4−クロロ−3−ニトロピリジン(25g、160mmol)、およびトリエチルアミン(33.0mL、237mmol)の溶液を室温で16時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、シリカゲルの厚いパッド(溶離液:酢酸エチル、1L)を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を紫色の油状物として得、これはそのままにすると固化した。この物質をさらに精製することなく使用した。収量:41g、160mmol、100%。LCMS m/z 260.1 [M+H]+.
炭素上のパラジウム(10%、3×2.12g)を、メタノール(3×100mL)中のC32の3つのバッチ(それぞれ約10g;合計31g、120mmol)のそれぞれに加えた。3つの懸濁液を独立に、水素45psi下、室温で、Parrシェーカー上で24時間にわたって水素化した。3つの反応混合物を合わせ、珪藻土のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:ジクロロメタン中2%〜10%(メタノール中1.7Mアンモニア)]により、生成物を薄茶色の固体として得た。収量:24.0g、105mmol、88%。LCMS m/z 230.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84
(br d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (br dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=5.5 Hz, 1H),
5.66 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H).
C33(3.95g、17.2mmol)、無水酢酸(1.96mL、20.7mmol)、およびオルト酢酸トリエチル(99%、15.9mL、86.4mmol)の混合物を1時間にわたって145℃において、次いで48時間にわたって100℃において加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中2%〜5%メタノール)により精製して、生成物を薄ピンク色の油状物として得た。収量:4.10g、16.2mmol、94%。LCMS m/z 254.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (br d, J=0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6
Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.94 (br s, 3H).
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M溶液、44.1mL、44.1mmol)を、ジクロロメタン(150mL)中のC34(3.72g、14.7mmol)の溶液に−78℃において滴下で加えた。反応混合物を−78℃において15分間にわたって撹拌し、その後、冷却浴を外し、反応混合物を室温に徐々に加温した。室温での20時間後に、反応混合物を再び、−78℃に冷却し、メタノール(20mL)でゆっくりクエンチした。この時点で、冷却浴を外し;混合物を周囲温度にし、次いで、15分間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、メタノール(100mL)を加え、混合物を還流において30分間にわたって加熱した。減圧下で濃縮した後に、その結果生じた固体を次のステップにそのまま入れた。LCMS m/z 240.1 [M+H]+.
ジメチルスルホキシド(0.9mL)を、7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン(36.8mg、0.217mmol)、C35(51.9mg、0.217mmol)、および炭酸セシウム(142mg、0.436mmol)の混合物に加え、反応混合物を16時間にわたって130℃において加熱した。酢酸エチル(5mL)を加え、混合物を、追加の酢酸エチル(10mL)で溶離してシリカゲル(1g)を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し;逆相HPLC(カラム:Waters XBridge、5μm;移動相A:水中0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:35%〜100%B)により精製して、生成物を得た。収量:21.5mg、57.7μmol、27%。LCMS m/z 373.0 [M+H]+. 保持時間:2.30分(カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5.0%〜95%B、4.0分かけて直線的;流速:1.5mL/分)。
5−[4−(フロ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(9)
7−クロロフロ[2,3−c]ピリジンを、実施例5において5を合成するために記載した方法に従って、4−ブロモ−3−メチルフェノールと反応させた。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーのために使用した溶離液は、7:1の石油エーテル/酢酸エチルであった。生成物を無色の油状物として得た。収量:0.60g、2.0mmol、51%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=5.4 Hz,
1H), 7.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.4 Hz, 1H),
7.15 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97 (br dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.1 Hz,
1H), 2.42 (s, 3H).
化合物C36を、実施例3においてC9を合成するために記載した方法を使用して、生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:0.51g、1.5mmol、75%。
1,4−ジオキサンおよび水の混合物(4:1、1.2mL)中のC37(35mg、0.10mmol)、5−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(A. R. Harrisら、Tetrahedron 2011、67、9063〜9066の方法により調製)(15mg、71μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、10μmol)、および炭酸ナトリウム(21mg、0.2mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中で30分間にわたって130℃において加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し;シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)により、生成物を薄黄色のシロップ状物として得た。収量:12mg、34μmol、48%。LCMS m/z 356.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (br s, 1H), 8.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H),
7.75 (br s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H),
7.18 (br s, 1H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
7−[3−メトキシ−4−(3−メチルピラジン−2−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン(10)
テトラヒドロフラン(100mL)中の4−ブロモ−3−メトキシフェノール(5.0g、25mmol)、トリ(プロパン−2−イル)シリルクロリド(70%、17g、62mmol)、およびトリエチルアミン(8.6mL、62mmol)の溶液を還流において4時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:8.0g、22mmol、88%。
化合物C38を、実施例3においてC9を合成するために記載した方法に従って、生成物に変換した。生成物を薄緑色の油状物として単離した。収量:9.0g、22mmol、96%。
1,4−ジオキサン(30mL)および水(8mL)の混合物中のC39(2.35g、5.78mmol)、2−ブロモ−3−メチルピラジン(1.0g、5.8mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(634mg、0.866mmol)、および炭酸カリウム(3.2g、23mmol)の溶液を100℃において2時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:0.90g、2.4mmol、42%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (br d, J=2
Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.3
Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.24-1.37 (m, 3H),
1.08-1.18 (m, 18H).
テトラヒドロフラン(40mL)中のC40(2.0g、5.4mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(5.6g、21mmol)の溶液を還流において1時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)により、生成物を赤色の油状物として得た。収量:0.80g、3.7mmol、69%。LCMS m/z 217.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.47 (m, 1H), 8.44 (d, AB四重線の半分, J=2.6
Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 5.97-6.11 (br m, 1H), 3.75 (s,
3H), 2.45 (s, 3H).
7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン(350mg、2.06mmol)、1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(BINAP、261mg、0.419mmol)、炭酸セシウム(1.68g、5.16mmol)、および酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中のC41(371mg、1.72mmol)の溶液に加えた。反応混合物を窒素で5分間にわたって脱気し、次いで、3時間にわたって120℃において加熱し、その後、これを濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:270mg、0.77mmol、45%。LCMS m/z 350.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 2H), 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.61
(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d,
J=2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
7−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[2,3−c]ピリジン(11)
(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz,
1H), 2.28 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).
7−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(12)
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジンを、実施例5において5を合成するために記載した条件を使用して、4−ブロモ−3−メチルフェノールと反応させた。この場合、クロマトグラフィーのために使用した溶離液は、50:1の石油エーテル/酢酸エチルであり、生成物を緑色の固体として得た。収量:500mg、1.65mmol、28%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H),
7.77 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.0, 2.6 Hz, 1H),
7.29 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H),
6.62 (dd, J=3.0, 2.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物C42を、実施例3においてC9を合成するために記載した手順に従って、生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。LCMS m/z 351.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1H),
7.35 (dd, J=2.9, 2.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.60
(dd, J=2.9, 2.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
5−ブロモ−4,6−ジメチルピリミジンを、実施例11において11を合成するために記載した方法を使用して、C43と反応させた。生成物を黄色の固体として得た。収量:10mg、30μmol、30%。LCMS m/z 331.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.38
(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.61 (d, J=3.0 Hz,
1H), 2.27 (s, 6H), 2.02 (s, 3H).
5−[2−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]−6−メチルピリミジン−4−カルボニトリル(13)
テトラヒドロフラン(4L)中の4−ブロモ−3−フルオロフェノール(350g、1.83mol)の溶液に、トリ(プロパン−2−イル)シリルクロリド(703g、3.65mol)およびトリエチルアミン(739g、7.30mol)を加え、反応混合物を還流において2時間にわたって加熱した。次いで、これを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:600g、1.7mol、93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J=8.5,
8.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J=8.8, 2.6, 1.0 Hz, 1H),
1.19-1.33 (m, 3H), 1.04-1.16 (m, 18H).
化合物C44を、実施例3においてC9を合成するために記載した方法を使用して、生成物に変換した。生成物を黄色の油状物として得た。収量:110g、279mmol、48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J=8.0,
7.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=11.0, 2.1 Hz, 1H), 1.35
(s, 12H), 1.21-1.32 (m, 3H), 1.06-1.12 (m, 18H).
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.3g、20.0mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(5.6g、20mmol)を、1,4−ジオキサン(3L)中のC45(100g、0.25mol)、5−ブロモ−6−メチルピリミジン−4−カルボニトリル(40g、0.20mol)、およびリン酸カリウム三水和物(160g、0.60mol)の混合物に加えた。反応混合物を還流において2時間にわたって加熱し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中5%〜9%酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た。収量:40g、0.10mol、50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.17
(dd, J=8.7, 8.5 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.79 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1H), 2.49
(d, J=0.9 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 3H), 1.07-1.18 (m, 18H).
1,4−ジオキサン(1L)中のC46(40g、0.10mol)およびテトラエチルアンモニウムフルオリド(46.5g、0.312mmol)の溶液を、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:12g、52mmol、52%。LCMS m/z 230.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 8.3 Hz, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H),
6.07-6.18 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H).
7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジンを、実施例10において10を合成するために記載した方法を使用して、C47と反応させた。この場合、精製を、分取HPLCにより実施して、生成物をピンク色の固体として得た。収量:7.5mg、21μmol、12%。LCMS m/z 363.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54
(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8, 8, 1 Hz, 1H),
7.29-7.34 (m, 2H), 2.57 (d, J=0.9 Hz, 3H).
7−[4−(3,5−ジメチルピリダジン−4−イル)−3−メチルフェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン(14)
脱気リン酸カリウム水溶液(0.5M、4.37mL、2.18mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)中の脱気(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸(200mg、1.20mmol)、C17(250mg、1.09mmol)、およびクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(22mg、28μmol)の溶液に加えた。室温での4時間の後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し;有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3:7の酢酸エチル/ヘプタン)により、生成物をゴム状物として得た。収量:290mg、0.922mmol、85%。LCMS m/z 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), ジアステレオマー性アトロプ異性体の混合物と推定; δ 7.76および7.77 (2
s, 計1H), [6.92 (d, J=8.4 Hz)および6.93
(d, J=8.4 Hz), 計1H], 6.79-6.82 (m, 1H), 6.76 (dd,
J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.78 (s,
3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 2.09-2.26 (m, 1H), 2.08および2.08
(2 s, 計3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.93および1.94 (2 s, 計3H), 1.63-1.80 (m, 3H),
1.48-1.60 (m, 1H).
化合物C48(184mg、0.585mmol)を1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、8mL)と混合し、1時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮することにより、生成物を固体(140mg)として得、これをそのまま次のステップに入れた。LCMS m/z 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.98 (br s, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=2.5 Hz, 1H),
6.84 (br dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H), 2.01 (s, 3H).
C49(先行するステップから、140mg、≦0.585mmol)およびオキシ塩化リン(1.5mL、16mmol)の混合物を90℃において1.5時間にわたって撹拌した。真空中でオキシ塩化リンを除去した後に、残渣をジクロロメタン(120mL)および水(20mL)に分配し、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)および水(2×50mL)で順に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をゴム状物として得た。収量:133mg、0.535mmol、2ステップで91%。LCMS m/z 249.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.03 (s, 1H), 6.94 (d, AB四重線の半分, J=8.2 Hz,
1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
窒素を10分間にわたって、1,4−ジオキサン(5mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、28μmol)およびC50(133mg、0.535mmol)の撹拌混合物に吹き込んだ。次いで、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、0.5mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を95℃において1.5時間にわたって加熱した。冷却後に、反応混合物を、メタノールを滴下で加えることによりクエンチし、次いで、メタノールで希釈した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中5%メタノール)により、生成物を油状物として得た。収量:94mg、0.41mmol、77%。LCMS m/z 229.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.91 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.97
(s, 3H), 1.91 (s, 3H).
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M溶液、13.0mL、13.0mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のC51(740mg、3.24mmol)の−78℃溶液に滴下で加えた。−78℃において15分間にわたって撹拌した後に、反応混合物を1時間かけて室温に徐々に加温し、室温で2時間にわたって撹拌した。次いで、これを−78℃に冷却し、無水メタノール(15mL)でクエンチし、室温に加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール(20mL)で処理し、還流において30分間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し;残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液で14のpHに調節し、次いで、追加のジクロロメタンで洗浄した。水層を1N塩酸水溶液の添加により、pH6〜7にし、10分間にわたって撹拌し;その結果生じた沈澱物を濾過により単離し、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:599mg、2.80mmol、86%。LCMS m/z 215.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.97 (s, 1H), 6.74-6.89 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.91
(s, 3H).
ジメチルスルホキシド(1mL)中のC52(21.5mg、0.100mmol)、7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン(18.5mg、0.109mmol)、および炭酸セシウム(141mg、0.433mmol)の混合物を3時間にわたって140℃において加熱し、シリンジフィルターディスクを通して濾過し、逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:25%〜100%B)に掛けて、生成物を得た。収量:27.5mg、79.2μmol、79%。LCMS m/z 348.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66
(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 (br
dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (s, 3H),
1.96 (s, 3H).
下記の調製例では、本発明の化合物の特定の例を調製するために出発物質として使用することができるP1〜P4の調製を記載する。
調製例P1
7−クロロ[1,2]チアゾロ[5,4−c]ピリジン(P1)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、10.5mL、26.2mmol)を、テトラヒドロフラン(80mL)中のジイソプロピルアミン(3.68mL、26.3mmol)の−78℃溶液に加えた。30分後に、テトラヒドロフラン(20mL)中の4−ブロモ−1,2−チアゾール(3.70g、22.5mmol)の溶液を滴下で加え、撹拌を−78℃において30分間にわたって継続し、その後、カルボノシアニド酸メチル(99%、2.15mL、26.8mmol)を加えた。−78℃においての追加の30分の後に、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、その結果生じた混合物を室温に加温した。水で希釈した後に、これを酢酸エチルで抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中5%酢酸エチル)による精製により、生成物を白色の固体として得た。収量:4.0g、18mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 3.97
(s, 3H).
エチニル(トリメチル)シラン(1.77g、18.0mmol)およびトリエチルアミン(30mL)を、テトラヒドロフラン(60mL)中のC53(2.00g、9.01mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg、90.0μmol)、臭化銅(I)(95%、105mg、0.69mmol)、臭化リチウム(210mg、2.42mmol)、およびトリフェニルホスフィン(104mg、0.396mmol)の混合物に加えた。反応混合物を55℃において16時間にわたって加熱し、その後、これを室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し;濾過ケーキをジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜20%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:1.93g、8.06mmol、89%。LCMS m/z 240.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 3.95
(s, 3H), 0.30 (s, 9H).
C54(1.93g、8.06mmol)およびメタノール中のアンモニア溶液(7M、35mL)の混合物を室温で66時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。この物質(1.34g)を、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 153.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 3.69 (s, 1H).
C55の混合物(先行するステップから、1.34g、≦8.06mmol)を、メタノール中のジメチルアミンの溶液(2M、50mL、100mmol)と合わせ、還流において2時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、生成物を茶色の固体として得た。収量:1.19g、7.82mmol、2ステップで97%。LCMS m/z 153.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=6.9 Hz, 1H).
化合物C56(1.16g、7.62mmol)を氷浴中で冷却し、オキシ塩化リン(20mL)で滴下で処理した。次いで、反応混合物を80℃において70分間にわたって加熱し、室温で16時間にわたって放置し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:1.12g、6.56mmol、86%。LCMS m/z 171.0, 173.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.41 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.5 Hz, 1H).
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(P2)
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、98%、5.57mL、36.5mmol)を、アセトニトリル(80mL)中のC2(4.00g、18.3mmol)および4−(クロロメチル)−1,2−ジメトキシベンゼン(5.16g、27.6mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を18時間にわたって60℃において加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:5.70g、15.4mmol、84%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.08-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s,
3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
1,4−ジオキサン(100mL)中のC57(3.5g、9.5mmol)の溶液に、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(2.7g、19mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド、ジクロロメタン錯体(592mg、0.711mmol)、および炭酸カリウム水溶液(3M、9mL、27mmol)を加えた。反応混合物を100℃において16時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、珪藻土を通して濾過して、固体を除去した。濾液の有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜50%酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:3.4g、8.9mmol、94%。LCMS m/z 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, AB四重線の半分, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd,
ABXパターンの半分, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (br AB四重線, JAB=8.8 Hz, ΔνAB=36.1 Hz, 4H), 6.83 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.07
(s, 3H), 1.71 (s, 3H).
4−クロロ−3,5−ジメチルピリダジン(P3)
C17(1.0g、4.4mmol)およびオキシ塩化リン(15mL)の混合物を、還流において2時間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水(150mL)にゆっくり注ぎ入れ、次いで、固体炭酸カリウムでpH>8に調節した。混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10:1の石油エーテル/酢酸エチル)により、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:420mg、2.58mmol、59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 2.47
(s, 3H).
1,4−ジオキサン(25mL)中のC58(600mg、3.7mmol)、メチルボロン酸(222mg、3.71mmol)、および炭酸セシウム(2.4g、7.4mmol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(100mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を110℃において4時間にわたって撹拌し、その後、これを酢酸エチル(100mL)に注ぎ入れ、水(3×20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中17%〜25%酢酸エチル)により、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:300mg、2.1mmol、57%。LCMS m/z 142.7, 144.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
4−クロロ−2−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン(P4)
ピリジン(30mL)中の2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボアルデヒド(5.3g、42mmol)、プロパン二酸(5.2g、50mmol)、およびピペリジン(0.5mL、5mmol)の混合物を100℃において16時間にわたって加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、0℃〜5℃を維持しながら、濃塩酸でpH4に酸性化した。濾過し、続いて、濾過ケーキを水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量:5.3g、31mmol、74%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H),
7.51 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
ジクロロメタン(150mL)中のC59(5.3g、31mmol)およびトリエチルアミン(3.8g、38mmol)の0℃溶液に、アジドリン酸ジフェニル(DPPA、10.4g、37.7mmol)を滴下で加えた。反応混合物を0℃において10分間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、生成物を得、これを、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
ジフェニルエーテル(100mL)中のトリブチルアミン(25mL)の混合物を200℃に加熱した。ジクロロメタン(100mL)中のC60(5g、26mmol)の溶液を滴下で加え、反応混合物を200℃において30分間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去して、生成物を得、これを、さらに精製せずに、次のステップに入れた。
オキシ塩化リン(132g)中のC61(3g、18mmol)の混合物を還流において16時間にわたって加熱した。混合物を濃縮して、大部分のオキシ塩化リンを除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水に注ぎ入れ;この混合物を、固体炭酸水素ナトリウムで7〜8のpHに調節した。水層を酢酸エチル(4×200mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:477mg、2.58mmol、14%。LCMS m/z 184.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H).
置換4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノールとクロロヘテロアリールとのパラジウム触媒反応
ヒトD1受容体結合アッセイおよびデータ
本明細書に記載の化合物の親和性を、Ryman−Rasmussenら、「Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists」、Molecular Pharmacology 68(4):1039〜1048(2005)に記載のものと同様の競合結合アッセイにより決定した。この放射性リガンド結合アッセイでは、D1受容体に結合するときに、放射性リガンドと競合する被験化合物の能力を評価するために、放射標識されたD1リガンドである[3H]−SCH23390を使用した。
D1 cAMP HTRFアッセイおよびデータ
本明細書において使用および記載されているD1 cAMP(環式アデノシン一リン酸)HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイは、細胞により産生される天然のcAMPと、XL−665で標識されたcAMPとの競合イムノアッセイである。このアッセイを使用して、被験化合物がD1を作動させる(部分的に作動させることを含む)能力を決定した。Mab抗cAMP標識クリプタートは、トレーサーを可視化する。試料が、ドナー(Eu−クリプタート)およびアクセプター(XL665)実体の近接によって、遊離のcAMPを含有しない場合に、最大シグナルが達成される。したがって、シグナルは、試料中のcAMPの濃度に反比例する。時間分解およびレシオメトリック測定(em665nm/em620nm)は、媒体の干渉を最小化する。cAMP HTRFアッセイは、例えば、Cisbio Bioassays、IBAグループから市販されている。
材料:cAMP Dynamicキットを、Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)から入手した。Multidrop Combi(Thermo Scientific)を、アッセイ添加のために使用した。EnVision(PerkinElmer)リーダーを使用して、HTRFを読み取った。
Claims (29)
- 哺乳動物においてD1媒介性(D1関連)障害を処置するための式Iの化合物:
[式中、
L1は、O、S、NRN、C(=O)、CH(OH)、またはCH(OCH3)であり、
Q1は、N含有5〜10員ヘテロアリール、N含有4〜12員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、それぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、O、S、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
ただし、X1がOまたはSである場合、X2およびX3の少なくとも1個は、Nではなく、
X4は、NまたはC−T4であり、
T1は、H、−OH、ハロゲン、−CN、または置換されていてもよいC1〜2アルキルであり、
T2、T3、およびT4のそれぞれは、H、−OH、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC3〜4シクロアルキル、置換されていてもよいシクロプロピルメチル、および置換されていてもよいC1〜4アルコキシからなる群から独立に選択され、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群からの前記選択肢のそれぞれは、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群からの前記選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9およびR10のそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ただし、
(1)X1がNHであり、X3がNであり、L1がNHである場合、Q1は、置換されていてもよい単環式1H−イミダゾール−1−イルまたは置換されていてもよい単環式1H−1,2,4−トリアゾール−イル以外であり、
(2)Q1は、置換されていてもよいベンゾ[d]チアゾリル(例えば、ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)以外であり、
(3)X1がSであり、X2がC−T2であり、X3がC−T3であり、X4がNである場合、L1は、NRN以外であり、
(4)X4がNである場合、Q1は、置換されていてもよいフェニル以外であり、
(5)X2がNであり、X3がC−T3であり、X4がNである場合、X1は、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)以外である]、前記障害が、統合失調症(例えば、統合失調症における認知および陰性症状)、統合失調型パーソナリティ障害、認知障害[例えば、統合失調症に関連した認知障害、ADに関連した認知障害、PDに関連した認知障害、薬物療法(例えば、D2アンタゴニスト療法)に関連した認知障害]、注意欠陥多動障害(ADHD)、衝動性、強迫的ギャンブル、過食症、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症(例えば、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、または前頭側頭骨認知症)、レストレスレッグ症候群(RLS)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病(例えば、加齢性うつ病)、大うつ病性障害(MDD)、治療抵抗性うつ病(TRD)、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、不注意、性機能障害(例えば、勃起機能不全またはSSRI後性機能障害)、片頭痛、睡眠障害、および疼痛から選択される使用。 - 前記障害が、統合失調症(例えば、統合失調症における認知および陰性症状)、統合失調型パーソナリティ障害、認知障害[例えば、統合失調症に関連した認知障害、ADに関連した認知障害、PDに関連した認知障害、薬物療法(例えば、D2アンタゴニスト療法)に関連した認知障害]、注意欠陥多動障害(ADHD)、衝動性、強迫的ギャンブル、過食症、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症(例えば、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、または前頭側頭骨認知症)、レストレスレッグ症候群(RLS)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病(例えば、加齢性うつ病)、大うつ病性障害(MDD)、治療抵抗性うつ病(TRD)、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、不注意、および睡眠障害から選択される、請求項1に記載の使用。
- Q1が、
環Q1aが、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
Z1およびZ2のそれぞれが、独立に、CまたはNであり、
R9が、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、前記C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれが、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−のそれぞれが、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合している環Q1a上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mが、0、1、2、3、または4である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。 - 式Iの化合物:
[式中、
L1は、O、S、またはNRNであり、
Q1は、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、1個のR9で置換されていてもよく、1、2、3、または4個のR10でさらに置換されていてもよく、
X1は、O、S、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)であり、
X2は、NまたはC−T2であり、
X3は、NまたはC−T3であり、
ただし、X1がOまたはSである場合、X2およびX3の少なくとも1個は、Nではなく、
X4は、NまたはC−T4であり、
T1は、H、F、Cl、メチル、またはC1フルオロアルキルであり、
T2、T3、およびT4のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜4シクロアルキル、C3〜4ハロシクロアルキル、シクロプロピルメチル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
RNは、H、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、または−C1〜2アルキル−C3〜4シクロアルキルであり、
R1およびR2のそれぞれは、H、ハロゲン、−CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−C(=O)OH、およびC(=O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4のそれぞれは、H、ハロゲン、−OH、−NO2、−CN、−SF5、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−OC(=O)−R8、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−C(=O)−OR8、−C(=O)H、−C(=O)R8、−C(=O)N(R5)(R6)、−N(R7)(S(=O)2R8)、−S(=O)2−N(R5)(R6)、−SR8、および−OR8からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
またはR1およびR3は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒に、縮合N含有5または6員ヘテロアリール、縮合N含有5または6員ヘテロシクロアルキル、縮合5または6員シクロアルキル、または縮合ベンゼン環を形成しており、それぞれは、ハロ、−CN、−OH、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり、
R6は、Hであるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群の前記選択肢のそれぞれは、−OH、−CN、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、−S−C1〜4アルキル、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、ハロゲン、−OH、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−からなる群から選択され、前記群の前記選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、オキソ、−S−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R9は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−SF5、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10は、ハロゲン、−OH、−CN、−SF5、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、−SR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、[1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−]、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、それらが結合しているQ1上の2個の環原子と一緒に、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−N(R5)(R6)、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、−SF5、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ただし、
(1)X1がNH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、N(−CH2−シクロプロピル)、またはSである場合、Q1は、置換されていてもよい単環式5員環以外であり、
(2)X1が、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、N(−CH2−シクロプロピル)、またはSであり、L1がNRNである場合、Q1の環形成炭素原子は、R1、R2、R3、およびR4により置換されているベンゼン環に直接連結しており、
(3)Q1の環形成原子のそれぞれは、窒素または炭素原子であり、
(4)X1が、NH、N(C1〜4アルキル)、N(シクロプロピル)、またはN(−CH2−シクロプロピル)である場合、X4は、C−T4であり、
(5)Q1が、置換されていてもよい2−オキソ−1H−ピリジン−1−イルである場合、Q1は、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、または−C(=O)−OR8により置換されていない]。 - L1が、OまたはSである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- L1が、Oである、請求項5または6に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- T2、T3、およびT4のそれぞれが、H、ハロゲン、−CN、メトキシ、C1フルオロアルコキシ、メチル、およびC1フルオロアルキルからなる群から独立に選択される、請求項5から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- T1が、Hであり、T4が、Hである、請求項5から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- T2およびT3のそれぞれが、独立に、H、CN、F、Cl、Br、メトキシ、C1フルオロアルコキシ、メチル、またはC1フルオロアルキルである、請求項5から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩が、式I−aの化合物またはその薬学的に許容できる塩である、請求項5から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1およびR2のそれぞれが、独立に、Hまたはハロゲンであり、R3およびR4のそれぞれが、独立に、H、ハロゲン、−CN、メチル、C1ハロアルキル、メトキシ、またはC1ハロアルコキシである、請求項5から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1およびR2のそれぞれが、Hであり、R3が、Hであり、R4が、H、ハロゲン、−CN、メチル、またはC1ハロアルキルである、請求項5から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Q1が、
環Q1aが、N含有5〜6員ヘテロアリールまたはN含有5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
Z1およびZ2のそれぞれが、独立に、CまたはNであり、
R9が、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、−CN、−N(R5)(R6)、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、またはC3〜7シクロアルコキシであり、前記C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルのそれぞれが、ハロゲン、−N(R5)(R6)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよく、
各R10が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、オキソ、チオノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−、−N(R5)(R6)、−N(R7)(C(=O)R8)、−S(=O)2N(R5)(R6)、−C(=O)−N(R5)(R6)、−C(=O)−R8、−C(=O)−OR8、および−OR8からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、(C3〜7シクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、および(5〜10員ヘテロアリール)−C2〜4アルケニル−のそれぞれが、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシルアルキル、C1〜4アルコキシ、−N(R5)(R6)、−S−(C1〜4アルキル)、−S(=O)2−(C1〜4アルキル)、C6〜10アリールオキシ、1または2個のC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C6〜10アリール)−C1〜4アルキルオキシ−、オキソ、−C(=O)H、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)O−C1〜4アルキル、−C(=O)NH2、−NHC(=O)H、−NHC(=O)−(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
またはR9および隣接するR10は、縮合ベンゼン環または縮合5員もしくは6員ヘテロアリールを形成しており、それぞれは、それらが結合している環Q1a上の2個の環原子と一緒に、1、2、3、4、または5個の独立に選択されるR10aで置換されていてもよく、
各R10aは、ハロゲン、−OH、−C(=O)OH、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシルアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
mが、0、1、2、3、または4である、
請求項5から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 部分M1が、キノリニル、イソキノリニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアジニル、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1H−インダゾリル、9H−プリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イソオキサゾロ[5,4−c]ピリダジニル、イソオキサゾロ[3,4−c]ピリダジニル、および[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルからなる群から選択され、それぞれが、1、2、または3個のR10で置換されていてもよく、1または2個のR10aでさらに置換されていてもよいか;または部分M1が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロリル、4H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1H−イミダゾリル、3−オキソ−2H−ピリダジニル、1H−2−オキソ−ピリミジニル、1H−2−オキソ−ピリジニル、2,4(1H,3H)−ジオキソ−ピリミジニル、および1H−2−オキソ−ピラジニルからなる群から選択され、それぞれが、R9で置換されており、1、2、または3個のR10でさらに置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R9が、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル、または−CNであり、
各R10が、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、(C1〜2アルコキシ)−C1〜4アルキル−、−CN、および−N(R5)(R6)からなる群から独立に選択され、R5およびR6のそれぞれが、独立に、Hであるか、もしくはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択されるか;またはR5およびR6が、4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは5員ヘテロアリールを形成しており、それぞれが、それらが結合しているN原子と一緒に、ハロゲン、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項5から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - (+)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(−)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−([1,2]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピラジン−2(1H)−オン;
7−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン;
7−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ]フロ[2,3−c]ピリジン;
1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピラジン−2(1H)−オン;
4−[3−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノキシ]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4,6−ジメチル−5−[2−メチル−4−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
4,6−ジメチル−5−[4−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
7−[3−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン;
6−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル、ENT−1;
6−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル、ENT−2;
2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゾニトリル;
4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−メチルフェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン;
4,6−ジメチル−5−[4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;および
1,5−ジメチル−6−[4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - (+)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項21に記載の化合物。
- (−)−1,5−ジメチル−6−[2−メチル−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項21に記載の化合物。
- 4−[3−クロロ−4−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)フェノキシ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項21に記載の化合物。
- 6−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル、ENT−1;またはその薬学的に許容できる塩である、請求項21に記載の化合物。
- 6−メチル−5−[2−メチル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボニトリル、ENT−2;またはその薬学的に許容できる塩である、請求項21に記載の化合物。
- 2−(4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−5−(チエノ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゾニトリル;またはその薬学的に許容できる塩である、請求項21に記載の化合物。
- 請求項5から27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 統合失調症(例えば、統合失調症における認知および陰性症状)、統合失調型パーソナリティ障害、認知障害[例えば、統合失調症に関連した認知障害、ADに関連した認知障害、PDに関連した認知障害、薬物療法(例えば、D2アンタゴニスト療法)に関連した認知障害]、注意欠陥多動障害(ADHD)、衝動性、強迫的ギャンブル、過食症、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害(MCI)、加齢性認知低下、認知症(例えば、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、または前頭側頭骨認知症)、レストレスレッグ症候群(RLS)、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病(例えば、加齢性うつ病)、大うつ病性障害(MDD)、治療抵抗性うつ病(TRD)、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、性機能障害(例えば、勃起機能不全またはSSRI後性機能障害)、片頭痛、全身性エリテマトーデス(SLE)、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、および疼痛から選択されるD1媒介性(またはD1関連)障害を処置するための、請求項5から27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
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