JP7018944B2 - PDE2阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
(式中、
RAは、基(a)または(b)を示し、式中、
(式中、
R1は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R2は、水素またはC1~6アルキル、特にメチルであり、ただし、
R2がC1~6アルキル、特にメチルである場合、R1は、水素またはフルオロであり;かつR2が水素またはC1~6アルキルである場合、R1は、メチルであり;
Lは、>CH2、>CH(CH3)、>CH(CF3)および-CH2CH2-からなる群から選択され;および
R3は、C1~4アルキル;アリールおよびHetからなる群から選択され、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Hetは、
(a)1つもしくは2つの独立して選択されるC1~4アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたチオフェニルおよびピラゾリルから選択される5員ヘテロアリール基;または
(b)ハロ;-CN;1つ、2つもしくは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つもしくは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基;または
(c)C1~4アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換された1H-インドリル、ベンゾフラニル、1H-インダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される9員もしくは10員ヘテロアリール基;または
(d)テトラヒドロピラニル
である)
の化合物およびその立体異性体型ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
「C1~4アルキル」は、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、メチル、エチル、1-プロピル、1-メチル、ブチル、1-メチル-プロピル、2-メチル-1-プロピル、1,1-ジメチルエチルなど、1、2、3または4つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基を定義する。「C1~6アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用される場合、1~6つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基、例えばC1~4アルキルで定義される基およびn-ペンチル、n-ヘキシル、2-メチルブチルなどを示す。「C1~4アルキルオキシ」は、エーテル基を示すものとし、ここで、C1~4アルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示すものとする。「C3~6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルを示すものとする。
(式中、
R1は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R2は、水素またはC1~6アルキル、特にメチルであり、ただし、
R2がC1~6アルキル、特にメチルである場合、R1は、水素またはフルオロであり;かつR2が水素またはC1~6アルキルである場合、R1は、メチルであり;
Lは、>CH2、>CH(CH3)、>CH(CF3)および-CH2CH2-からなる群から選択され;および
R3は、C1~4アルキル;アリールおよびHetからなる群から選択され、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Hetは、
(a)1つもしくは2つの独立して選択されるC1~4アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたチオフェニルおよびピラゾリルから選択される5員ヘテロアリール基;または
(b)ハロ;-CN;1つ、2つもしくは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つもしくは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基;または
(c)C1~4アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換された1H-インドリル、ベンゾフラニル、1H-インダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される9員もしくは10員ヘテロアリール基;または
(d)テトラヒドロピラニル
である)
の化合物およびその立体異性体型ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
R1は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R2は、C1~6アルキル、特にメチルであり;
Lは、>CH2および>CH(CH3)からなる群から選択され;および
R3は、アリールおよびHetからなる群から選択され、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Hetは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基である、化合物に関する。
R1は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R2は、メチルであり;
Lは、>CH2および>CH(CH3)からなる群から選択され;および
R3は、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基である、化合物に関する。
1つ、2つもしくは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;およびC3~6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたピリジルである、化合物に関する。
R3は、アリールまたはHetであり、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;および
Hetは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基である、化合物に関する。
実験手順1
本明細書では、それぞれ式(I-A)および式(I-B)の化合物と称される最終化合物(式中、RBは、式(a)または(b)の基である)は、好都合には、当技術分野で知られるカップリング手順に従って、適切なアルデヒド(III-a)、ケトン(III-b)(式中、Rは、CH3またはCF3である)または置換アルキル(III-c)との反応によって作製され得る(反応工程A)。前記変換は、好都合には、式(II-a)または(II-b)の中間体におけるピペリジン型官能基を(III-a)と共に処理し、その後、DIPEAなどの塩基およびDCMなどの適切な溶媒の存在下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤と反応させること、DCMなどの好適な溶媒中においてTiCl4などの触媒、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で(III-b)と共に処理し、その後、MeOH中においてシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させること、または例えばDMFなどの好適な溶媒中において、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で(III-c)(式中、LGは、脱離基、例えばハロゲンもしくはメシレートである)と共に処理することによって行われ得る。式(III-a)、(III-b)および(III-c)の試薬は、市販されているか、または当技術分野で知られる手順によって作製することができる。
本発明による化合物は、PDE2、特にPDE2Aの酵素活性を阻害し、その結果、PDE2を発現する細胞内のcAMPまたはcGMPのレベルを上昇させる。したがって、PDE2の酵素活性の阻害は、細胞内のcAMPまたはcGMPの量が不足することにより引き起こされる疾患の治療に有用であり得る。PDE2阻害剤は、正常レベルを超えてcAMPまたはcGMPの量を上昇させることが治療効果をもたらす場合にも有益であり得る。PDE2の阻害剤は、神経障害および精神障害を治療するために使用され得る。
本発明は、神経障害および精神障害などのPDE2の阻害が有益である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療有効量の式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
中間体1
手順a:4-メチル-3-ピリジンカルボン酸塩酸塩(1:1)(40g、230.4mmol)を硫酸(20mL)およびMeOH(400mL)の還流混合物に加えた。混合物を一晩還流させ、次にそれを蒸発させ、得られたスラリーを水(360mL)中のNaHCO3(64g)の冷溶液に加えた。生成物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体1を得た(28.70g、83%)。
手順a:水素化フラスコにAcOH(500mL)を充填し、次にPtO2(15.02g、66.2mmol)を加えた。中間体1(50g、330.8mmol)を加え、混合物を50℃で7日間水素化した。反応混合物をdicalite(登録商標)上で濾過し、濾液を蒸発させて、中間体2(52g)を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
手順a:DCM(869mL)中の中間体2(52g、330.8mmol)の溶液にDIPEA(85.5g、661.5mmol)およびDMAP(4.04g、33.08mmol)を加えた。次に、二炭酸ジ-tert-ブチル(72.19g、330.8mmol)を少しずつこの溶液に加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフ(シリカゲル、溶離剤:DCM、DCM中1%のMeOH、2%、4%)により精製した。所望の画分を蒸発させて、中間体3を得た(64.1g、75%)。
手順a:中間体3(64.1g、249.1mmol)をMeOH(500mL)中において室温で撹拌した。NaOH(2M、747.3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1NのHClで酸性化し、生成物をEt2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として中間体4を得た(59.70g)。
手順a:THF(800mL)中の中間体4(59.7g、0.25mol)の溶液にジ-1H-イミダゾール-1-イル-メタノン(54g、0.33mol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。別のフラスコ中において、ACN(500mL)中のN-メトキシ-メタンアミン塩酸塩(1:1)(32.93g、0.34mol)の懸濁液にトリメチルアミン(35.75g、0.35mol)を加えた。両方の混合物を合わせて、監視しながら50℃で撹拌した。中間生成物が反応混合物から晶出し、これは、所望の生成物を形成するようにN-メトキシ-メタンアミンと反応しなかった。中間体が溶解されるまでDCMを加えた。反応物を80℃で1週間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、水、20%のAcOH溶液および最後に飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:DCM中2%のMeOH、4%)により精製した。純粋な画分を蒸発させて、中間体5を得た(70g、定量的)。
手順a:THF(250mL)中の中間体5(70g、244.4mmol)をN2下でフラスコに充填し、-15℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(トルエン/THF 75/25中1.4M、206mL)を、温度が0℃を超えないように滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を20mLのAcOHと共に氷上に注いだ。生成物をEt2Oで抽出し、有機層を5%のNaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体6を得た(53.35g、90%)。
中間体6(53.35g、0.22mol)を、トルエン(1500mL)中においてN2下0℃で撹拌した。カリウムtert-ブトキシド(34.14g)を0~5℃で加え、2,2-ジフルオロ-酢酸エチルエステル(33.01g、0.27mol)を0~5℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水中10%のH2SO4で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体7を得た(70.50g、定量的)。
中間体7(70.5g、220.8mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン塩酸塩(1:1)(53.22g、441.52mmol)およびDMF(1500mL)を80℃で24時間撹拌した。Et3N(20g)および二炭酸ジ-tert-ブチル(20g)を加えた。混合物を30分間撹拌し、蒸発させ、次にEtOAcに溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。4つの異性体が観察された。第1の画分がEt2Oから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させて、中間体8を得た(24.60g、30%)。母液は、化合物の第2の画分を生じた。結晶を濾別し、乾燥させて、中間体8を得た(2.53g、3%)。「RS」は、中間体がトランス相対配置の2つのエナンチオマーのラセミ混合物であることを意味することに注意されたい。
MeOH(350mL)中の中間体8(24.6g、67mmol)の溶液にHCl-iPrOH(350mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物がEtOHから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させ、20.33gの粗製物を得て、それに水、Na2CO3およびDCMを加えた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、12.80gの中間体9を得た。この遊離塩基を分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 30×250mm;移動相:CO2、(0.4%のiPrNH2と共に(MeOH-iPrOH 50/50))による精製によってエナンチオマー9aおよび9bへ分離して、中間体9a(5g、19%、保持時間=7.57分)および中間体9b(5.13g、19%、保持時間=9.36分)を得た。
CDI[530-62-1](2.96g、18.25mmol)をDCM[75-09-2](50mL、1.326g/mL)中の2-シクロプロピル-6-メチル-4-ピリジンカルボン酸[1256805-64-7]の溶液に室温で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.92g、19.66mmol)を加え、反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、次の工程でそのまま使用するのに十分なほど純粋な中間体10を得た(2.67g、86.33%)。
中間体10(1.05g、3.495mmol)を無水THF(30mL)中に溶解させ、N2雰囲気下で-15℃に冷却した。トルエン/THF中(75/25)のメチルマグネシウムブロミドの溶液(8.77mL、1.4M、12.28mmol)を、添加中の反応の温度を0℃未満に保ちながら滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて-10℃(iPrOH/氷浴)まで冷却し、5℃未満の温度を維持しながらNH4Cl飽和水溶液(20mL)で処理した。水層をEtOAcで3回抽出し、次に合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、次の工程でそのまま使用するのに十分な純度の中間体11を得た(757mg、収率90.626%)。
中間体11(410mg、2.34mmol)をMeOH(15mL)に溶解させた。NaBH4[16940-66-2](89mg、2.34mmol)を室温で加え、反応混合物を15分間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加えて10分間撹拌し、次に水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、次の工程でそのまま使用するのに十分な純度の中間体12を得た(364mg、収率87.8%)。
ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAH)[1191-15-7](2.27mL、1.2M、2.72mmol)をN2の雰囲気下において-78℃でTHF[109-99-9](20.96mL)中の中間体10(500mg、2.27mmol)の溶液に加えた。混合物を-78℃で10分間撹拌し、次に室温まで温め、2時間撹拌した。反応を1N HClに注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をMeOH[67-56-1](15mL)中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム[16940-66-2](100mg、2.643mmol)で処理し、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、次の工程でそのまま使用するのに十分なほど純粋な中間体13を得た(293mg、収率79%)。
中間体12()の合成について報告されたものと同様の手順に従って、1-(2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル)-エタノン[890406-52-7](620mg、3.655mmol)から出発して中間体14を得た(600mg、収率95.64%)。
4-ピリジンメタノール[1702281-97-7](300mg、1.98mmol)を無水DCM[75-09-2](5.52mL、1.326g/mL、86.13mmol)中に溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却した。Et3N[121-44-8](552μL、0.728g/mL、3.97mmol)を加えた後、MsCl[124-63-0](231μL、1.474g/mL、2.98mmol)を加え、反応が完了するまで反応混合物を0℃で撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製物として500mgの中間体15を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
工程1.中間体17
n-ブチルリチウム(nBuLi、106.5mL、266.3mmol、ヘキサン中2.5M)をTHF(500mL)中のジイソプロピルアミン(26.95g、266.3mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次にそれを-78℃に冷却し、THF(75mL)中のN-Boc-ノルトロピノン(50g、221.9mmol)の溶液で処理した。得られた混合物を-78℃で90分間撹拌し、次にシアノギ酸メチル(22.9mL、288.5mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次にそれをEtOAcで希釈した。有機層を分離し、次に水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として勾配:DCM中における100%DCM~1%MeOHを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体17を得た(60.25g、95.8%)。
水素化ホウ素ナトリウム(16.02g、423.5mmol)をメタノール(700mL)中の中間体17(60g、211.8mmol)の冷(氷浴)溶液に加え、反応混合物を5時間撹拌した。完了した反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次に溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣を水中に溶解させ、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体18を得て(59g、97.6%)、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
トリフルオロ酢酸無水物(57.5mL、413.5mmol)を、DCM(800mL)中の中間体18(59g、206.8mmol)、トリエチルアミン(115mL、827.1mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.52g、20.7mmol)の溶液に60℃未満の温度に保ちながら非常にゆっくりと滴下して加えた(発熱を伴うために注意されたい)。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にそれを氷浴中で冷却し、水でクエンチした。得られた溶液のpHを、NaHCO3飽和水溶液を用いて8~8.5に調整し、室温で1時間撹拌した。次に、水層をDCMで3回抽出し、続いて合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてDCM中における100%DCM~2%MeOHの勾配を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体19を得た(33.7g、61%)。
MeOH(59mL)を、中間体19(2.44g、9.13mmol)およびPd/C(10%)(0.971g、0.913mmol)を含有するフラスコに窒素雰囲気下で加えた。これを排気し、水素ガスを充填し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、次に溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、溶離液としてDCM中における100%DCM~2%MeOHの勾配を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体20を得た(2g、81%)。
LDA(54.3mL、108.7mmol、シクロヘキサン/エチルベンゼン/THF中2M)を無水THF(363mL)中の中間体20(24.4g、90.6mmol)の溶液に窒素雰囲気下において-78℃~-60℃で滴下して加えた。添加後、反応混合物を-30℃に温め、10分間撹拌し、その後、-78℃に冷却して戻した。7-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン([1340394-63-9]、18.5g、90.6mmol)を最小量のTHF中で溶解させ、シリンジで滴下して加えた。反応混合物を-60℃で1時間撹拌し、次に温度を室温まで上昇させ、反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。揮発物を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAcと水との間で分配した。層を分離し、次に水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣がジエチルエーテルから結晶化され、中間体47を得た(23.8g、60%)。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、溶離液としてDCM中における100%DCM~2%MeOHの勾配を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチルエーテルからの再結晶後に中間体21を得た(2g、5%)。
中間体21(25.8g、58.9mmol)を濃HCl溶液(266mL、3.19mol、H2O中37%)において150℃で一晩撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣をトルエンで2回共蒸発させた。生成物をNaHCO3飽和水溶液で塩基性pHになるまで処理した。水層をDCMで抽出し、次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてDCM中における100%DCM~8%MeOH/NH3の勾配を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物として中間体16を得た(13g、79%)。この物質を、分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4 iPrNH2)を介して精製した。1S,4S,5S-エナンチオマーをそのHCl塩に変換し、CH3CNから再結晶して、中間体16aを得た(5.58g、30%、保持時間=2.91分、[α]20 D=-66.6(c=0.48、DMF))。
化合物1、1aおよび1b
Et3N[121-44-8](643.574μL、0.728g/mL、4.63mmol)をDMF[68-12-2](16.928mL、0.944g/mL)中の中間体9b(401.811mg、1.323mmol)の撹拌溶液にN2雰囲気下0℃で加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、次にDMF[68-12-2](5mL、0.944g/mL)中の中間体15(粗製物質、455mg、1.984mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、次に室温でさらに72時間撹拌した。この時間経過後、それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗化合物1を、溶離液としてDCM-MeOH(9:1、v/v)/DCM、0/100~10/90)の勾配を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。化合物1(254mg)を、固定相として:Chiralpak Diacel AD 20×250mm、および移動相として:CO2、iPrOH+0.4 iPrNH2を用いて、SFCにより2つのジアステレオマーに分離した。2つの画分を回収し、これらをそれぞれDCMおよびDPE(1/1、v/v)の混合物からトリチュレートして、オフホワイトの固体として標題の化合物:5-(ジフルオロメチル)-7-[(3S,4R)-1-[(1R*)-1-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)エチル]-4-メチル-3-ピペリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物1a)(100mg、18.87%)および5-(ジフルオロメチル)-7-[(3S,4R)-1-[(1S*)-1-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)エチル]-4-メチル-3-ピペリジル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(化合物1b)(95mg、17.93%)を得た。
中間体9b(174.442mg、0.574mmol)をN2雰囲気下で無水DCM(5mL)中に溶解させた。Et3N(0.08mL、0.728g/mL、0.57mmol)を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エタノン[434-45-7](100mg、0.574mmol)、四塩化チタン(0.03mL、0.29mmol)およびEt3N(0.24mL、1.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。MeOH(2mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(114mg、1.72mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次にNaOH水溶液(1N、2mL)で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-5μm、30×250mm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製して、化合物32(6.6mg、2.7%)および化合物31(7.4mg、3%)を得た。
DIPEA[7087-68-5](496μL、2.9mmol)をDCM(5mL)中の中間体9b(175mg、0.58mmol)、2,6-ジメチル-4-ピリジンカルボキシアルデヒド[18206-06-9](156mg、1.15mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド[56553-60-7](244mg、1.15mmol)の混合物に室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にそれを水(1mL)でクエンチし、さらに室温で1時間撹拌した。得られた混合物をExtreluteフィルターで濾過し、これをDCM(2×10mL)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、得られた残渣を分取HPLC(固定相RP Vydac Denali C18-10μm、200g、5cm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製して、遊離塩基として標題の化合物を得た。この物質をHClのエーテル性溶液で処理して、白色結晶として化合物33を得た(139mg 57%)。
融点
値は、ピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。DSC823e(Mettler-Toledo)で融点を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は、300℃であった。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin-Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]°(λ、c g/100ml、溶媒、T℃)。[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは、経路長(単位:dm)であり、cは、温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dが使用され得る。旋光度の符号(+または-)は、常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は、度を用いて報告し、濃度の単位は、記載しない(それは、g/100mlであるとしている)。
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、400barまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)またはUV検出器およびカラムを用いて行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。
400MHzで動作し、標準的なパルスシーケンスを有するBruker DPX-400分光計または360MHzで動作するBruker DPX-360のいずれかにおいて、溶媒としてDMSO-d6(重水素化DMSO、ジメチル-d6スルホキシド)を用いて1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で報告する。
本発明で提供される化合物は、PDE2、特にPDE2Aの阻害剤である。いくつかの薬理学的アッセイにおいて、化合物の試験結果が以下に示される。
組み換えrPDE10Aバキュロウイルス構築物を用いて、ヒト組み換えPDE2A(hPDE2A)をSf9細胞中で発現させた。感染の48時間後に細胞を採取し、hPDE2Aタンパク質をNi-セファロース6FFにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物(0.4μl)を384ウェルプレート中で20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE2A酵素を加え、10μMのcGMPおよび0.01μCiの3H-cGMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で45分間インキュベートした。インキュベーション後、200mMのZnCl2が補充された17.8mg/mlのPDE SPAシンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
ヒト組み換えPDE3A(hPDE3A)は、Scottish Biomedicalによって部分的に精製された昆虫細胞溶解物として供給され、それをヒト脳からクローン化し、Sf9細胞中で発現させた。試験される化合物を100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物(0.4μl)を384ウェルプレート中で20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE3A酵素を加え、0.4μMのcAMPおよび2.4μCi/mlの[3H]-cAMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で60分間インキュベートした。インキュベーション後、200mMのZnCl2が補充された17.8mg/mlのPDE SPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
組み換えrPDE10Aバキュロウイルス構築物を用いて、ラット組み換えPDE10A(rPDE10A2)をSf9細胞中で発現させた。感染の48時間後に細胞を採取し、rPDE10Aタンパク質をNi-セファロース6FFにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。自社内で作製され、増幅された組み換えhPDE10Aバキュロウイルスを用いて、ヒト組み換えPDE10A(hPDE2A)をSf9細胞中で発現させた。感染の72時間後に細胞を採取し、hPDE10Aタンパク質をNi-セファロースにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。化合物の希釈物(0.4μl)を384ウェルプレート中で20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE10AまたはhPDE10A酵素を加え、60nMのcAMPおよび0.008μCi/mlの3H-cAMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で60分間インキュベートした。インキュベーション後、17.8mg/mlのPDE SPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
方法
放射性リガンド(Buijnster et al.,(2014).Structure-Based Design of a Potent,Selective,and Brain Penetrating PDE2 Inhibitor with Demonstrated Target Engagement.ACS Med Chem Lett.5(9):1049-53における化合物12)として[3H]B-17a(国際公開第2013/000924号パンフレットに記載される)を用いて、エクスビボオートラジオグラフィーにより、PDE2Aの占有率を評価した。雄ウィスターラット(200~250g)を溶媒または漸増用量の[3H]B-17aの経口投与によって処理し、1時間後に殺処分した。脳を頭蓋骨から即座に取り出し、ドライアイスで冷却した2-メチルブタン(-40℃)中で急速に凍結させた。厚さ20μmの線条体切片を、Leica CM 3050 cryostat-microtome(van Hopplynus、Belgium)を用いて切り出し、顕微鏡スライド(SuperFrost Plus Slides、LaboNord、France)に解凍して固定し、使用するまで-20℃で保存した。
本発明は次の実施態様を含む。
[請求項1]
式(IA)
R A は、基(a)または(b):
R 1 は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R 2 は、水素またはC 1~6 アルキル、特にメチルであり、ただし、
R 2 がC 1~6 アルキル、特にメチルである場合、R 1 は、水素またはフルオロであり;かつR 2 が水素またはC 1~6 アルキルである場合、R 1 は、メチルであり;
Lは、>CH 2 、>CH(CH 3 )、>CH(CF 3 )および-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され;および
R 3 は、C 1~4 アルキル;アリールおよびHetからなる群から選択され、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Hetは、
(a)1つもしくは2つの独立して選択されるC 1~4 アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたチオフェニルおよびピラゾリルから選択される5員ヘテロアリール基;または
(b)ハロ;-CN;1つ、2つもしくは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;C 3~6 シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つもしくは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基;または
(c)C 1~4 アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換された1H-インドリル、ベンゾフラニル、1H-インダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される9員もしくは10員ヘテロアリール基;または
(d)テトラヒドロピラニル
である)
を有する化合物もしくはその立体異性体型またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[請求項2]
式(I)
[請求項3]
R 1 は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R 2 は、C 1~6 アルキル、特にメチルであり;
Lは、>CH 2 および>CH(CH 3 )からなる群から選択され;および
R 3 は、アリールおよびHetからなる群から選択され、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Hetは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;C 3~6 シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基である、請求項1または2に記載の化合物。
[請求項4]
式(I-a)
[請求項5]
R 1 は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R 2 は、メチルであり;
Lは、>CH 2 および>CH(CH 3 )からなる群から選択され;および
R 3 は、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;C 3~6 シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項6]
式(I-b)
[請求項7]
R 3 は、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項6に記載の化合物。
[請求項8]
治療有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[請求項9]
薬剤としての使用のための、請求項8に記載の医薬組成物の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項10]
精神病性障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性障害;症状として注意および/または認知の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;ならびに自閉症性障害の群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または請求項8に記載の医薬組成物。
[請求項11]
前記精神病性障害は、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;妄想性パーソナリティ障害;および統合失調症性パーソナリティ障害の群から選択され;
前記不安障害は、パニック障害;広場恐怖症;特定恐怖症;社交恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア;パーキンソン病;むずむず脚症候群および本態性振戦;トゥーレット症候群ならびに他のチック障害の群から選択され;
物質関連障害は、アルコール乱用;アルコール依存症;アルコール離脱症状;アルコール離脱性せん妄;アルコール誘発性精神病性障害;アンフェタミン依存症;アンフェタミン離脱症状;コカイン依存症;コカイン離脱症状;ニコチン依存症;ニコチン離脱症状;オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され;
前記気分障害は、鬱病;躁病;双極性I型障害、双極性II型障害;気分循環性障害;気分変調性障害;大鬱病性障害;治療抵抗性鬱病;および物質誘発性気分障害から選択され;
前記神経変性障害は、パーキンソン病;ハンチントン病;認知症;アルツハイマー病;多発梗塞性認知症;エイズ関連認知症または前頭側頭型認知症の群から選択され;
症状として注意および/または認知の不足を含む前記障害または病態は、アルツハイマー病に関連する認知症;多発梗塞性認知症;レビー小体病による認知症;アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症;頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症;ハンチントン病に関連する認知症;パーキンソン病に関連する認知症;エイズ関連認知症;ピック病による認知症;クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;脳卒中;進行性核上麻痺;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動性障害(ADHD);軽度の認知機能障害;アスペルガー症候群;加齢による認知機能障害;および知覚、集中、学習または記憶に関連する認知機能障害の群から選択され;
記憶の獲得および固定に関連する前記障害は、記憶障害から選択される、請求項10に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
[請求項12]
請求項8に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体は、治療有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と均質に混合されることを特徴とするプロセス。
[請求項13]
請求項10または11に記載の病態の治療または予防に使用するための、さらなる医薬品と組み合わされた請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項14]
(a)請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と、
(b)さらなる医薬品と
を含む、請求項10または11に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての製品。
[請求項15]
精神病性障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性障害;症状として注意および/または認知の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;および自閉性障害の群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または治療量の請求項8に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
Claims (16)
- 式(IA)
RAは、基(a)または(b):
R1は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R2は、水素またはC1~6アルキルであり、ただし、
R2がC1~6アルキルである場合、R1は、水素またはフルオロであり;かつR2が水素またはC1~6アルキルである場合、R1は、メチルであり;
Lは、>CH2、>CH(CH3)、>CH(CF3)および-CH2CH2-からなる群から選択され;および
R3は、C1~4アルキル;アリールおよびHetからなる群から選択され、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Hetは、
(a)1つもしくは2つの独立して選択されるC1~4アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたチオフェニルおよびピラゾリルから選択される5員ヘテロアリール基;または
(b)ハロ;-CN;1つ、2つもしくは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つもしくは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基;または
(c)C1~4アルキル置換基でそれぞれ任意選択的に置換された1H-インドリル、ベンゾフラニル、1H-インダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される9員もしくは10員ヘテロアリール基;または
(d)テトラヒドロピラニル
である)
を有する化合物もしくはその立体異性体型またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R2は、C1~6アルキルであり;
Lは、>CH2および>CH(CH3)からなる群から選択され;および
R3は、アリールおよびHetからなる群から選択され、ここで、
アリールは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Hetは、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基である、請求項1または2に記載の化合物。 - R 2 は、メチルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、水素、フルオロまたはメチルであり;
R2は、メチルであり;
Lは、>CH2および>CH(CH3)からなる群から選択され;および
R3は、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;C3~6シクロアルキル;および1-ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたピリジルおよびピリミジニルから選択される6員ヘテロアリール基である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。 - R3は、ハロ;-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項7に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物。
- 精神病性障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性障害;症状として注意および/または認知の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;ならびに自閉症性障害の群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記精神病性障害は、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;妄想性パーソナリティ障害;および統合失調症性パーソナリティ障害の群から選択され;
前記不安障害は、パニック障害;広場恐怖症;特定恐怖症;社交恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア;パーキンソン病;むずむず脚症候群および本態性振戦;トゥーレット症候群ならびに他のチック障害の群から選択され;
物質関連障害は、アルコール乱用;アルコール依存症;アルコール離脱症状;アルコール離脱性せん妄;アルコール誘発性精神病性障害;アンフェタミン依存症;アンフェタミン離脱症状;コカイン依存症;コカイン離脱症状;ニコチン依存症;ニコチン離脱症状;オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され;
前記気分障害は、鬱病;躁病;双極性I型障害、双極性II型障害;気分循環性障害;気分変調性障害;大鬱病性障害;治療抵抗性鬱病;および物質誘発性気分障害から選択され;
前記神経変性障害は、パーキンソン病;ハンチントン病;認知症;アルツハイマー病;多発梗塞性認知症;エイズ関連認知症または前頭側頭型認知症の群から選択され;
症状として注意および/または認知の不足を含む前記障害または病態は、アルツハイマー病に関連する認知症;多発梗塞性認知症;レビー小体病による認知症;アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症;頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症;ハンチントン病に関連する認知症;パーキンソン病に関連する認知症;エイズ関連認知症;ピック病による認知症;クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;脳卒中;進行性核上麻痺;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動性障害(ADHD);軽度の認知機能障害;アスペルガー症候群;加齢による認知機能障害;および知覚、集中、学習または記憶に関連する認知機能障害の群から選択され;
記憶の獲得および固定に関連する前記障害は、記憶障害から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物または医薬組成物。 - 請求項10に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体は、治療有効量の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物と均質に混合されることを特徴とするプロセス。
- 請求項12または13に記載の医薬組成物であって、さらなる医薬品と組み合わされて使用するための医薬組成物。
- (a)請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物と、
(b)さらなる医薬品と
を含む、請求項12または13に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての製品。
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