CN105566321B

CN105566321B - 杂芳化合物及其在药物中的应用

Info

Publication number: CN105566321B
Application number: CN201510712037.1A
Authority: CN
Inventors: 刘兵; 黄九忠; 任兴业; 李志�; 张英俊; 郑常春
Original assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2015-10-27
Publication date: 2020-04-21
Anticipated expiration: 2035-10-27
Also published as: CN105566321A

Abstract

本发明公开了杂芳化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明提供一类杂芳化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。

Description

杂芳化合物及其在药物中的应用

发明领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物，包含本发明化合物的药物组合物；以及本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的药物组合物在药物中的应用。

发明背景

Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。

每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.1998,16,pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(J.Allergy Clin.Immunol.,Leonard,et al,2000,105:877-888)。

遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。

遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间存在联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。

JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。现已检验出患XSCID群体的JAK3蛋白水平严重降低或其共有的γ链的基因缺损，显示免疫抑制作用是由于阻断了通过JAK3路径的信号传递。动物研究表明JAK3不仅对B和T淋巴细胞的成熟起着关键作用，而且从构成上讲也需要JAK3以维持T细胞的功能。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。

JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。

还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.,2002,168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood,2004,103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT^-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.,1996,44:304-311；Curr.Opin.Cell Biol.,1997,9:233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。

TYK2作用于Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。

因此，对于抑制蛋白激酶JAK，由此提供对疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症)的治疗的化合物存在需要。

发明内容

本发明的化合物对蛋白激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物有多重的抑制功能，可以抑制JAK1，JAK2，JAK3，BTK，EGFR或EGFR T790M。特别地，本发明涉及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为JAK1，JAK2，JAK3，BTK，EGFR或EGFR T790M抑制剂。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中：

为以下子结构式：

各A独立地为-CH₂-、-C(＝O)-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各X独立地为C、CH或N；

各R¹和R³独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、氨基C_1-3烷基、羟基取代的C_1-3烷基、氰基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基或C_1-3烷氨基；

R²为氘、F、I、-CN、-OH、-NO₂、R^a-C(＝O)-、R^a-C(＝O)-C_1-3烷基-、NR^bR^c-C(＝O)-、NR^bR^c-C(＝O)-C_1-3烷基-、R^a-C(＝O)-N(R^b)-、R^a-C(＝O)-N(R^b)-C_1-3烷基-、R^a-C(＝O)-C_1-3烷基-N(R^b)-、NR^bR^c-C(＝O)-N(R^b)-、NR^bR^c-C(＝O)-N(R^b)-C_1-3烷基-、NR^bR^c-C(＝O)-C_1-3烷基-N(R^b)-、R^a-C(＝O)-N(R^b)-C(＝O)-、R^a-C(＝O)-N(R^b)-C(＝O)-C_1-3烷基-、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、氨基C_1-3烷基、羟基取代的C_1-3烷基、氰基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氨基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基C_1-3烷氨基、C_1-3烷氨基C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、R^a-S(＝O)₂-、R^a-S(＝O)₂-C_1-3烷基-、R^a-S(＝O)₂-N(R^b)-、R^a-S(＝O)₂-N(R^b)-C_1-3烷基-、NR^bR^c-S(＝O)₂-、NR^bR^c-S(＝O)₂-C_1-3烷基-、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基氨基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_3-6环烯基、C_3-6环烯基氧基、C_3-6环烯基氨基、C_3-6环烯基C_1-3烷基、C_2-6杂环基氧基、C_2-6杂环基氨基、C_2-6杂环基C_1-3烷基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-6杂芳基、C_1-6杂芳基氧基、C_1-6杂芳基氨基或C_1-6杂芳基C_1-3烷基；

各R^a独立地为氘、-OH、-NH₂、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、氨基C_1-3烷基、羟基取代的C_1-3烷基、氰基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基C_1-3烷氧基、C_2-6杂环基C_1-3烷氧基、C_6-10芳基C_1-3烷氧基、C_1-6杂芳基C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_2-6杂环基、C_2-6杂环基C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-6杂芳基或C_1-6杂芳基C_1-3烷基；

各R^b和R^c独立地为H、氘、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_2-6杂环基、C_2-6杂环基C_1-3烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-6杂芳基或C_1-6杂芳基C_1-3烷基；

R⁴为H、氘、-OH、-NH₂、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_6-10芳基、C_1-6杂芳基、C_2-6杂环基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_6-10芳基C_2-4烯基、C_1-6杂芳基C_1-3烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_2-6杂环基C_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-3烷氧基、C_1-6杂芳基C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基C_1-3烷氧基、C_2-6杂环基C_1-3烷氧基、C_1-4烷氨基、C_6-10芳氨基、C_1-6杂芳基氨基、C_3-6环烷基氨基或C_2-6杂环基氨基；

各R⁵独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、C_1-4烷基、卤代C_1-3烷基、氨基C_1-3烷基、羟基取代的C_1-3烷基、氰基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基或C_1-3烷氨基；

m为0、1、2、3、4、5或6；

n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

其中所述的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^a、R^b和R^c中的烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烯基、环烯基氧基、环烯基氨基、环烯基烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基或杂芳基烷氧基任选地被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、氧代、烷基或烷氧基的取代基所取代。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中

为以下子结构式：

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示的化合物或式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示的化合物或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R¹为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示的化合物或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R²为氘、F、I、-CN、-OH、-NO₂、NR^bR^c-C(＝O)-、NR^bR^c-C(＝O)-C_1-3烷基-、R^a-C(＝O)-N(R^b)-、R^a-C(＝O)-N(R^b)-C_1-3烷基-、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；

其中各R^a、R^b和R^c具有如本发明所述的含义。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示的化合物或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中各R^a独立地为氘、-OH、-NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、四氢吡喃基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、吡咯烷基甲基、四氢呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、1-氧代-硫代吗啉基甲基、1,1-二氧代-硫代吗啉基甲基、四氢吡喃基甲基、苄基或苯乙基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示的化合物或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中各R^b和R^c独立地为H、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示的化合物或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R⁴为H、氘、-OH、-NH₂、甲基、乙基、丙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基或氰基取代的丙基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示的化合物或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R⁵为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基或卤代丙基。

另一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)、式(IIb)所示的化合物或式(IIa)、式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中：

X为CR^x或N；其中R^x为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷氧基；

Y为CH或N；

i)Y为N时，R²为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、C_1-4烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、C_1-3杂烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-6杂芳基C_1-3烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_2-6杂环基C_1-3烷基或C_1-3烷氨基；

ii)Y为CH时，R²为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、C_1-4烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、C_1-3杂烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-6杂芳基C_1-3烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_2-6杂环基C_1-3烷基或C_1-3烷氨基；

R³为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤代C_1-3烷氧基、C_1-3杂烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-6杂芳基C_1-3烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_2-6杂环基C_1-3烷基或C_1-4烷氨基；

或R²和R³以及与它们连接的碳原子一起任选地形成不含或含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的4到8元非芳香环；

各W和Z独立地为-CR^aR^b-、-N(R^c)-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各R^a和R^b独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、氧代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

各R^c独立地为H、氘或C_1-4烷基；

R⁵为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、氨基取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基或C_1-4烷氨基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)、式(IIb)所示的化合物或式(IIa)、式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中i)Y为N时，R²为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或卤代甲氧基；

ii)Y为CH时，R²为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或卤代甲氧基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)、式(IIb)所示的化合物或式(IIa)、式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R³为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、甲基、乙基、丙基、卤代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、甲氨基、乙氨基或丙氨基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)、式(IIb)所示的化合物或式(IIa)、式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R²和R³以及与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(1-氧代)-硫代吗啉基、(1,1-二氧代)-硫代吗啉基或四氢嘧啶-2-酮基。

又一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中：

L为-C(＝O)-N(R¹)-；

R¹为H、氘或C_1-3烷基；

R为氰基取代的以下基团之一：C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_3-8环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或-(CR^aR^b)_n-C(＝O)-R^c；

或R、R¹和与之相连的氮原子一起形成由3-15个原子组成的杂环；所述杂环被氰基或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-CN所取代；所述杂环为以下子结构式：

各Z独立地为CH₂、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)₂；

各Z¹独立地为NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)₂；

各W独立地为CH₂、NH或O；

各V独立地为CH₂或NH；

各G独立地为O或NH；

各p独立地为0、1、2或3；

各q独立地为1或2；

各r独立地为0、1、2或3；

各s独立地为1、2或3；

各R^a和R^b独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷氨基；

n为0、1、2、3、4、5或6；

R^c为C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_3-8环烷基或C_2-10杂环基；条件是R^c不为吡咯烷基；

其中所述的R¹、R、R^a、R^b和R^c中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基或3-15个原子组成的杂环任选地被一个或多个R²取代；

各R²独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-S(＝O)₂-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6烷基-C(＝O)-或C_1-6烷基-O-C(＝O)-。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R为氰基取代的以下基团之一：苯基、茚基、萘基、噻唑基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、恶唑基、恶二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苄基、苯乙基或-CR^aR^b-C(＝O)-R^c；

其中各R^a、R^b和R^c具有如本发明所述的含义。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中各R^a和R^b独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、-COOH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基或C_1-3烷氨基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R^c为苯基、茚基、萘基、噻唑基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、恶唑基、恶二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

在其中一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R、R¹和与之相连的氮原子一起形成以下子结构式：

还在一方面，本发明涉及一种化合物，包含但绝不限于具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药。

其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步地包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。

其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。

本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防、处理或治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。

其中一些实施方案是，本发明所述的自体免疫疾病是狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和淋巴瘤。

其中一些实施方案是，本发明所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、CNS(中枢神经系统)的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、或动脉粥样硬化或肺纤维化。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途，所述用途包含使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物与所述的生物标本接触。

其中一些实施方案是，蛋白激酶为JAK1、JAK2、JAK3、BTK、EGFR或EGFR T790M。

一方面，本发明涉及制备式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所包含的化合物的中间体。

本发明另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗自体免疫疾病或增殖性疾病，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗由JAK1、JAK2、JAK3、BTK、EGFR或EGFR T790M所介导的病症。

本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。

本发明同样包含治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³¹P，³²P，³⁵S，³⁶Cl和¹²⁵I。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基烷氧基，环烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，环烷基氨基，环烷基烷氨基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺酰基等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C₁-C₆烷基”或“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。这样的实例包括亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚异丙基(-CH(CH₃)CH₂-)等等。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)，烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，丙烯基(CH₃-CH＝CH-)等等。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)等等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，等等。

术语“烷氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基等。

术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基等。

术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基，-CH₂Cl，-CH₂CF₃，-CH₂CH₂CF₃等。

术语“氰基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个CN所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH₂CN，-CH₂CH₂CN，-CH₂CH₂CH₂CN等。术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个OH所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH₂OH，-CH₂CH₂OH，-CH₂CH₂CH₂OH等。

术语“烷硫基”指C_1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH₃S-)，乙硫基等。

术语“杂烷基”表示稳定的直链或支链烷基，由至少一个C原子和至少一个选自N，O，P，S的杂原子组成，其中N，O，P，S可位于杂烷基的任何内部位置或位于该基团与分子的其余部分相连接的位置，杂烷基中的C原子任选地被氧原子所取代得到C(＝O)基团。烷基如本发明所定义的。杂烷基的实例包括，但并不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-CH₂-NH-CH₃，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃，-CH₂-S-CH₂-CH₃，-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃，-CH₂-C＝N-OCH₃，-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-C(＝O)-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH(C(CH₃)₃)-C(＝O)-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH(CH(CH₃)₂)-C(＝O)-NH-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-CH₂-CH₃，-NH-CH₂-CH₂-O-CH₃，-O-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-NH-(CH₂)₂-NH-S(＝O)₂-CH₃等。

术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，苯并环戊基，苯并环己基，等等。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。

术语“环烯基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的，非芳香族的单环，双环或三环体系，至少包含一个碳碳双键。所述环烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基和环癸烯基，等等。

术语“环烷基烷(氧)基”或“环烯基烷(氧)基”表示烷(氧)基基团被一个或多个环烷基或环烯基基团所取代，其中烷基基团、环烯基基团和环烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊二烯基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基，环己烯基乙基等。

术语“环烷基氧基”或“环烯基氧基”是指任选取代的环烷基或环烯基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中环烷基和环烯基基团具有如本发明所述的含义。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，(1-氧代)-硫代吗啉基，(1,1-二氧代)-硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：氮杂环丁基和氧杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：吡咯烷基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和哌嗪基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基烷(氧)基”是指杂环基取代的烷(氧)基；其中杂环基和烷(氧)基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于硫代吗啉-4-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，氧杂环丁烷-3-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，吗啉-4-基甲基，吡咯烷-2-基甲氧基，吗啉-2-基乙氧基，吗啉-3-基乙氧基，哌嗪-2-基乙氧基等。

术语“杂环基氧基”是指任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氮杂环丁烷-2-基氧基，氮杂环丁烷-3-基氧基，吡咯烷-2-基氧基，吡咯烷-3-基氧基，哌啶-2-基氧基，哌啶-3-基氧基，哌啶-4-基氧基等。

术语“杂环烷基”是指含有3-12个环原子的单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。

术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的碳环基基团。

术语“4到8元非芳香环”或“4到6元非芳香环”是指由4到8个原子或由4到6个原子组成的非芳香性的单环，所述单环任选地含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，在此S任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂的基团，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。这样的实例包括，但并不限于环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(1-氧代)-硫代吗啉基、(1,1-二氧代)-硫代吗啉基、四氢嘧啶-2-酮基。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“芳基烷(氧)基”或“芳烷(氧)基”表示烷(氧)基被一个或多个芳基基团所取代，其中烷(氧)基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基，苯乙基，对甲苯乙基，苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。

术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基，对乙苯氧基等。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。

杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语“杂芳氧基”或“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义。

术语“杂芳基烷(氧)基”表示烷(氧)基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷(氧)基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基乙基，噻唑-2-基甲基，咪唑-2-基乙基，嘧啶-2-基丙基，吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。

术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C_1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。

术语“烷氨基烷氨基”是指烷氨基基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷氨基基团具有如本发明所述的含义。术语“烷氨基烷氧基”是指烷氧基基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷氨基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。术语“烷氧基烷氨基”是指烷氨基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氨基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义。

术语“环烷基氨基”是指氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基。

术语“烷氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基甲基，N-乙氨基甲基，N,N-二甲氨基乙基，N,N-二乙氨基乙基等。

术语“芳氨基”、“杂芳基氨基”、“环烷基氨基”或“杂环基氨基”表示氨基基团分别被一个或两个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环、杂芳基氨基上的杂芳环、环烷基氨基上的环、杂环基氨基上的杂环可以进一步被取代。

术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C_1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C_1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of theA.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautioet al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review DrugDiscovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中，“治疗”指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。

本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。

本发明所使用的“自体免疫疾病”或“自身免疫性疾病”是指与体液或细胞介导的对身体自身组分应答相关的组织损伤的任意疾病的集合。

自体免疫疾病的实例包括狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和淋巴瘤。

如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。

术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastricor stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。

本发明化合物的药物组合物

本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。

也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。

本发明公开的药物药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本发明所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的本发明所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。

本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。

合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。

技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。

在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。

本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。

本发明化合物和组合物的用途

本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗、预防，或改善由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的方法。

JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突变。

在一实施方案中，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于治疗、预防或改善由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状。

在另一实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK2激酶行为相关或与不适当的JAK3激酶行为相关。

“不适当的JAK激酶行为”是指发生在特定患者身上偏离正常JAK激酶行为的JAK激酶行为。不适当的JAK激酶行为可以表现为例如活性的不正常增长、或JAK激酶行为时间点和控制上的偏差的形式。这种不适当的激酶行为源于，例如，蛋白激酶的过度表达或突变而导致的不适当或不受控的行为。因此，本发明提供治疗这些疾病和紊乱的方法。

同上面的描述相一致，这样的疾病或紊乱包括但不限于：骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴增殖性疾病、癌症、炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和COPD和干眼综合征。

一方面，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病或移植排斥。

在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患本发明所公开疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗病症量或有效预防病症量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳动物的方法。

在治疗方面的一种方法中，本发明提供治疗和/或预防易患或患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。

另一方面，本发明提供一类本发明公开的化合物，或包含本发明公开化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防增殖性疾病；和/或用于制备治疗或预防增殖性疾病的药品。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。

在另一方面，本发明提供治疗和/或预防易患或患有自体免疫疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。

另一方面，本发明提供一类本发明公开的化合物，或包含本发明公开化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防自体免疫疾病；和/或用于制备治疗或预防自体免疫疾病的药品。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。

在另一方面，本发明提供治疗和/或预防易患或患有过敏性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。

另一方面，本发明提供一类本发明公开的化合物，或包含本发明公开化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防过敏性疾病；和/用于制备治疗或预防过敏性疾病的药品。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹，食物过敏和昆虫毒液过敏。

在另一方面，本发明提供治疗和/或预防易患或患有炎性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。

另一方面，本发明提供一类本发明公开的化合物，或包含本发明公开化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防炎性疾病；和/或用于制备治疗或预防炎性疾病的药品。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。

在另一方面，本发明提供治疗和/或预防易患或患有移植排斥的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本发明公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。

另一方面，本发明提供一类本发明公开的化合物，或包含本发明公开化合物的药物组合物，用于治疗和/或预防移植排斥；和/或用于制备治疗或预防移植排斥的药品。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。

在另一方面，本发明提供一类用作药物尤其用作治疗和/或预防前面所述疾病药物的本发明公开的化合物。也提供使用本发明公开化合物制造治疗和/或预防前面所述疾病的药物。

本方法的一个特别方案包括给予患有炎症的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的炎症水平，并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有或易患骨类风湿性关节炎的受试患者有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症，并且优选终止所述炎症的进程。

本方法的另一个特别方案包括给予患有增殖性疾病的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的增殖疾病水平，并且优选终止所述增殖性疾病的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有癌症的受试患者有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的癌症病征，并且优选终止所述癌症的进程。

联合治疗

本发明化合物可以作为单独的活性试剂给药，或者可以与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。

一方面，本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一实施方案中，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。其它治疗剂的实例包括包括但不限于：抗癌剂，包括化疗剂和抗增殖剂；抗炎剂；和免疫调剂剂或免疫抑制剂。

另一方面，本发明提供包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一实施方案中，治疗是针对由JAK激酶活性介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中包含本发明公开化合物和其他治疗剂的组合物，或者以不同形式存在的本发明公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。

另一方面，本发明提供一种包含本发明公开化合物和另外一种或多种治疗剂的药物组合物。在一实施方案中，药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或溶媒。

另一方面，本发明提供包含两种或以上的单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含本发明公开化合物。在一实施方案中，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。

本发明还提供了本发明化合物在治疗JAK激酶活性介导的疾病或病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用其他治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其他治疗剂在治疗JAK激酶活性介导的疾病和病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用本发明化合物进行了治疗。

本发明公开化合物也可以有利地用在与其他化合物的组合，或与其他治疗剂，尤其是抗增殖剂的组合中。这样的抗增殖剂包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林类激动剂；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液肿瘤的药剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(

)；和亚叶酸钙。

“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的化合物和联合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。术语“药物联合”表示将一种以上活性成分混合或联合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定联合也包括非固定联合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后对患者给药，其中该给药方式在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC1₃，d⁶-DMSO，CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，双二倍二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。

化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

HPLC高效液相色谱；H₂O水；MeOH,CH₃OH甲醇；CD₃OD氘代甲醇；EtOH,ethanol乙醇；HCOOH甲酸；CH₃CN,MeCN乙腈；DCM,CH₂Cl₂二氯甲烷；CHCl₃氯仿，三氯甲烷；CDCl₃氘代氯仿；EtOAc乙酸乙酯；PE石油醚；DMF N,N-二甲基甲酰胺；Na₂SO₄硫酸钠；EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HOBT 1-羟基苯并三唑；Bn苄基。

合成方法一

目标化合物6可以通过合成方法一制备得到，其中X、Y和R²具有如本发明式(IIa)中所述的含义。化合物1与化合物2反应得到化合物3；化合物3发生亲核取代得到化合物4；化合物4脱保护得到化合物5；化合物5与氰基乙酸反应得到目标化合物6。

合成方法二

目标化合物9可以通过合成方法二制备得到，其中X、Y和R²具有如本发明式(IIa)中所述的含义。化合物1与甲胺反应得到化合物7；化合物7与4-甲基-1-苄基-3-哌啶醇甲磺酸酯反应得到化合物8；化合物8脱保护后与氰基乙酸反应得到目标化合物9。

合成方法三

目标化合物23可以通过合成方法三制备得到，其中X、R^a和R⁴具有如本发明式(I)或式(Ia)中所述的含义。化合物10与甲基磺酰氯反应得到化合物11；化合物11与化合物12反应得到化合物13；化合物13与(E)-3-(二甲氨基)-2-((E)-((二甲氨基)亚甲基)氨基)丙烯酸甲酯反应得到化合物14；化合物14与水合肼反应得到化合物15；化合物15氧化得到化合物16；化合物16Curtius重排得到化合物17；化合物17与化合物18反应得到化合物19；化合物19脱苄基后原位与碳酸二叔丁酯反应得到化合物20；化合物20脱保护得到化合物21；化合物21与化合物22反应得到目标化合物23。

合成方法四

目标化合物30可以通过合成方法四制备得到，其中n、R^a、R⁴和R⁵具有如本发明式(I)或式(Ib)中所述的含义。化合物24与化合物18反应得到化合物25；化合物25与化合物26反应得到化合物27；化合物27还原得到化合物28；化合物28成环得到化合物29；化合物29脱保护后，再与化合物22反应得到目标化合物30。

合成方法五

目标化合物33可以通过合成方法五制备得到，其中R²具有如本发明式(III)中所述的含义。化合物31与化合物32反应得到目标化合物33。

合成方法六

目标化合物36可以通过合成方法六制备得到，其中R²具有如本发明式(III)中所述的含义。化合物34与化合物35反应得到目标化合物36。

实施例

实施例1 N-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺

冰浴下，将草酰氯(391.0mg,3.08mmol)加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(100.0mg,0.62mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，2滴DMF作催化剂，40℃加热反应2h。反应液浓缩，得到的残留物溶解在DMF(5mL)中，在-5℃下加入4-氨基-3,5-二氯苯甲腈(173.0mg,0.93mmol)与氢化钠(60％,74.0mg,1.85mmol)的DMF(5mL)溶液中，室温反应12h。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝15/1)，再经过异丙醇重结晶纯化，得到12.0mg白色固体，产率：5.87％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:331.0[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(s,2H),7.59-7.60(m,2H),6.96(d,J＝4.0Hz,1H).

实施例2 3-(4-甲基-3-(甲基(6-(甲基氨基)哒嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈

步骤1：化合物N³,N⁵-二甲基哒嗪-3,5-二胺的合成

室温下，向25mL消解罐中加入3,5-二氯哒嗪(1.20g,8.1mmol)和甲胺水溶液(10mL)，将其密封；150℃油浴中反应22h，冷却至室温，反应液直接浓缩，残留物进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝6/1)，得到1.1g淡黄色固体，产率：98％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:139.1[M+1]⁺.

步骤2：化合物N⁵-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N³,N⁵-二甲基哒嗪-3,5-二胺的合成

室温下，将N,N-二甲基甲酰胺(4mL)加入到N³,N⁵-二甲基哒嗪-3,5-二胺(146mg,1.06mmol)与氢化钠(60％,84.8mg,2.12mmol)的混合物中，50℃反应1h，加入4-甲基-1-苄基-3-哌啶醇甲磺酸酯(300mg,1.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，升温至80℃反应13h，加水(10mL)淬灭，硅胶拌样，柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)，得到220mg黄色油状物，产率：63.9％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:326.3[M+1]⁺.

步骤3：化合物3-(4-甲基-3-(甲基(6-(甲基氨基)哒嗪-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(消旋)的合成

室温下，将N⁵-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N³,N⁵-二甲基哒嗪-3,5-二胺(220mg,0.68mmol)溶解于甲醇(6mL)中，加入氢氧化钯(20％,47.5mg)，在氢气气氛下40℃反应过夜，过滤，直接浓缩，用于下一步反应；室温下，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶解，依次加入三乙胺(142μL,1.02mmol)、EDCI(195.5mg,1.02mmol)、HOBT(137.7mg,1.02mmol)和氰基乙酸(85.69mg,1.02mmol)，室温搅拌过夜，直接浓缩后进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝25/1)，得到12mg白色固体，产率：5.8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:303.3[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.52(d,J＝4Hz,1H),6.10(s,1H),4.51(s,2H),4.10-4.29(m,2H),3.60-3.80(m,2H),3.28(m,1H),2.92(s,3H),2.90(s,3H),2.50(m,1H),1.99(m,1H),1.69(m,1H),0.86(d,J＝8.0Hz,3H).

实施例3 3-((3R,4R)-3-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈

步骤1：化合物N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-6-氯-N,5-二甲基嘧啶-4-胺的合成

将4,6-二氯-5-甲基嘧啶(0.60g,3.68mmol)和(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(0.80g,3.68mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸钾(1.02g,7.36mmol)，在氮气保护下70℃搅拌反应过夜。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，有机相水(50mL)洗，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到1.08g产物，产率：85.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3[M+1]⁺.

步骤2：化合物N⁴-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N⁴,5-二甲基嘧啶-4,6-二胺的合成

将N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-6-氯-N,5-二甲基嘧啶-4-胺(0.80g,2.33mmol)溶于浓氨水(50mL)中，于160℃下封管反应24h，冷却到室温，减压浓缩，直接用于下一步。

MS(ESI,pos.ion)m/z:326.3[M+1]⁺.

步骤3：化合物N⁴,5-二甲基-N⁴-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺的合成

将氢氧化钯碳(20％,0.1g)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到N⁴-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N⁴,5-二甲基嘧啶-4,6-二胺的甲醇(20mL)溶液中，抽气换气三次，在H₂氛围中室温搅拌反应1.5h。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物。不纯化直接用于下一步。

MS(ESI,pos.ion)m/z:236.3[M+1]⁺.

步骤4：化合物3-((3R,4R)-3-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成

将N⁴,5-二甲基-N⁴-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺和氰基乙酸(0.4g,4.65mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，然后加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.89g,4.65mmol)和1-羟基苯并三唑(0.314g,2.33mmol)，在氮气保护下，冷却到0℃，滴加三乙胺(1.40mL,10.0mmol)，缓慢恢复到室温，搅拌反应过夜。加二氯甲烷(200mL)稀释，有机相依次用水(50mL)洗，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到70mg固体，三步总产率：10.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.25(s,1H),2.88-2.77(m,2H),2.79(d,J＝20.9Hz,2H),2.69(s,4H),2.69(s,3H),1.90-1.77(m,3H),1.68(tdd,J＝15.1Hz,13.1Hz,8.2Hz,4H),1.51-1.39(m,2H),1.27(s,6H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.96(m,3H),0.96-0.84(m,5H).

实施例4 3-((3R,4R)-3-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈

步骤1：化合物N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-6-氯-5-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺的合成

将4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.66g,3.68mmol)和(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(0.80g,3.68mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸钾(1.02g,7.36mmol)，在氮气保护下70℃搅拌反应过夜。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相依次用水(50mL)洗，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到1.13g产品，产率：85.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:361.3[M+1]⁺.

步骤2：化合物N⁴-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-5-甲氧基-N⁴-甲基嘧啶-4,6-二胺的合成

将N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-6-氯-5-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺(0.84g,2.33mmol)溶于浓氨水(50mL)中，于160℃下封管反应24h，冷却到室温，减压浓缩得到粗品，直接用于下一步。

MS(ESI,pos.ion)m/z:342.3[M+1]⁺.

步骤3：化合物5-甲氧基-N⁴-甲基-N⁴-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺的合成

将氢氧化钯碳(20％,0.10g)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到N⁴-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-5-甲氧基-N⁴-甲基嘧啶-4,6-二胺的甲醇(20mL)溶液中，抽气换气三次，在H₂氛围中室温搅拌反应1.5h。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。直接用于下一步。

MS(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+1]⁺.

步骤4：化合物3-((3R,4R)-3-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成

将粗品5-甲氧基-N⁴-甲基-N⁴-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺(860mg,2.33mmol)和氰基乙酸(0.4g,4.65mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，然后加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.89g,4.65mmol)和1-羟基苯并三唑(0.314g,2.33mmol)，在氮气保护下，冷却到0℃，滴加三乙胺(1.40mL,10.0mmol)，缓慢恢复到室温，搅拌反应过夜。加二氯甲烷(200mL)稀释，有机相依次用水(40mL)洗，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝20/1)，得到59mg固体，三步总产率：8％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:319.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.91(s,1H),3.66(s,3H),3.56(d,J＝4.4Hz,3H),3.40(s,2H),3.25(s,3H),3.19(s,2H),2.91(d,J＝4.8Hz,2H),2.47-2.27(m,2H),1.90(ddd,J＝22.8Hz,11.6Hz,7.0Hz,2H),1.44(d,J＝5.4Hz,1H),1.09(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例5 (R)-N-(1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺

将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(250mg,1.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入HATU(879.6mg,2.31mmol)、二异丙基乙基胺(403μL,2.3mmol)和D-缬氨酸(270.9mg,2.31mmol)，室温搅拌12h，再继续加入HATU(879.6mg,2.31mmol)、DIPEA(403μL,2.31mmol)和3-氰基环丁胺盐酸盐(273mg,2.31mmol)，室温搅拌12h，加入饱和食盐水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(15mL×3)，干燥、浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝30/1)，再经制备薄层色谱分离，得到10mg白色固体，产率：2.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.31(m,1H),7.56(m,1H),7.42(m,1H),6.82(m,1H),4.71,4.93(m,1H),4.59,4.80(m,1H),4.35,4.41(m,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.21-4.27(m,1H),3.81(m,1H),2.19(m,1H),1.11(m,6H).

实施例6 4-氰基-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺

冰浴下，将草酰氯(2.97g,23.39mmol)加入4-氰基苯甲酸(150.0mg,0.78mmol)的DCM(5mL)溶液中，2滴DMF作催化剂，室温反应2h。反应液浓缩，得到的残留物溶解在二氯甲烷(2mL)中，在-5℃下加入4-氨基-7-氮杂吲哚醋酸盐(287.0mg,1.95mmol)与NaH(60％,93.0mg,2.30mmol)的DMF(8mL)溶液，室温反应过夜。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝15/1)，得到81.0mg黄色固体，产率：39.77％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:263.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.19(d,J＝5.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(d,J＝5.5Hz,1H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H).

实施例7 N-(1-(1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺

步骤1：化合物1-苄基-4-甲基哌啶-3-基甲磺酸酯的合成

将1-苄基-4-甲基-哌啶-3-醇(10.00g,48.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却到0℃，依次滴加三乙胺(35mL)和甲基磺酰氯(11mL)，在此温度下搅拌反应2h，加饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相水洗(100mL)，饱和氯化钠水溶液洗(200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到9.50g产品，产率：70.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:284.1[M+1]⁺.

步骤2：化合物1-苄基-4-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)哌啶的合成

将1-苄基-4-甲基哌啶-3-基甲磺酸酯(8.19g,28.90mmol)和吡咯(4.00mL,57.80mmol)溶于DMF(50mL)，加入氢化钠(60％,6.00g)，室温搅拌2h后，加热升温到50℃搅拌反应2h。将溶液冷却到0℃，加饱和氯化钠水溶液(150mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相水洗(150mL)，饱和氯化钠水溶液洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到4.00g产品，产率：55.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:255.2[M+1]⁺.

步骤3：化合物1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成

将1-苄基-4-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)哌啶(2.00g,7.86mmol)和(E)-3-(二甲氨基)-2-((E)-((二甲氨基)亚甲基)氨基)丙烯酸甲酯(7.85g,39.30mmol)溶于乙酸/三氟乙酸(80mL,v/v＝3/1)，在室温下搅拌反应过夜，然后升温到110℃反应3h。减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相水洗(150mL)，饱和氯化钠水溶液洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，进行柱层析分离(淋洗剂：EtOAc)，得到1.40g产品，产率：49.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:364.3[M+1]⁺.

步骤4：化合物1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰肼的合成

将1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(68.2mg,0.19mmol)溶于甲醇(10mL)，滴加水合肼(2.0mL)，加热回流反应2h。减压浓缩，充分干燥后直接用于下一步反应。

步骤5：化合物1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羰基叠氮化物的合成

将1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酰肼(0.15g,0.42mmol)溶于水(30mL)，冷却到0℃，滴加浓盐酸(2mL)，搅拌均匀后再加入亚硝酸钠(60mg,0.84mmol)，在0℃搅拌反应1h后，加饱和碳酸氢钠溶液调至弱碱性，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相水洗(15mL)，饱和氯化钠水溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，直接用于下一步反应。

步骤6：化合物1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺的合成

将1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羰基叠氮化物溶于乙酸/水(30mL,v/v＝1/1)，加热回流反应2h，减压浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相水洗(15mL)，饱和氯化钠水溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到60mg产品，三步总产率：45％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:321.3[M+1]⁺.

步骤7：化合物N-(1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的合成

将1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺(58.7mg,0.183mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，冷却到0℃，滴加三乙胺(0.30mL)和环丙基甲酰氯(0.10mL)，缓慢恢复至室温反应3h，加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相水洗(15mL)，饱和氯化钠水溶液洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到71mg产物，产率：56％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:388.3[M+1]⁺.

步骤8：化合物3-(6-(环丙烷甲酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将N-(1-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺(62mg,0.16mmol)溶于甲醇/乙酸乙酯(20mL,v/v＝1/1)，滴加碳酸二叔丁酯(0.20mL,0.87mmol)，加入氢氧化钯/碳(20％,20mg)，抽气换气三次，在氢气球压力下搅拌反应30min，硅藻土过滤，滤液浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：EtOAc)，得到60mg产物，产率：90％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:399.3[M+1]⁺.

步骤9：化合物N-(1-(4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的合成

将3-(6-(环丙烷甲酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却到0℃，滴加TFA(10mL)，缓慢恢复到室温搅拌反应1h。减压浓缩，充分干燥后直接用于下一步反应。

步骤10：化合物N-(1–(1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的合成

将N-(1-(4-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺(45mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.15g,0.78mmol)，1-羟基苯并三唑(0.10g,0.74mmol)和氰基乙酸(0.13g,1.55mmol)。将溶液冷却到0℃，滴加三乙胺(0.25mL,1.8mmol)，缓慢恢复至室温，反应过夜。加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：EtOAc)，得到40mg固体，产率：70％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:366.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.43-7.20(m,6H),6.55-6.39(m,3H),6.24(s,1H),4.01(tdd,J＝29.4Hz,14.0Hz,6.4Hz,2H),3.80(d,J＝13.1Hz,1H),3.52(td,J＝28.4Hz,16.9Hz,1H),3.09-2.88(m,1H),2.60(dd,J＝10.9Hz,5.4Hz,1H),2.44(ddd,J＝33.3Hz,21.1Hz,12.4Hz,1H),2.19-2.01(m,3H),1.98-1.78(m,2H),1.39-1.16(m,15H),0.90(dd,J＝8.1Hz,6.6Hz,6H).

实施例8 N-(1-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺

步骤1：化合物N-(4-氯-5-硝基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的合成

将4-氯-5-硝基吡啶-2-胺(1.00g,5.76mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却到0℃，依次滴加三乙胺(4.00mL,28.7mmol)和环丙基甲酰氯(0.55mL,6.06mmol)，恢复到室温搅拌过夜。加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相水洗(150mL)，饱和氯化钠溶液洗(150mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到1.20g产物，产率：86.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:242.1[M+1]⁺.

步骤2:化合物4-((2-(环丙烷甲酰氨基)-5-硝基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg,3.00mmol)和N-(4-氯-5-硝基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(0.72g,3.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，加入碳酸钾(2.10g,15.00mmol)，升温到80℃搅拌反应5h，加饱和氯化钠溶液(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相水洗(50mL)，饱和氯化钠溶液洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到0.60g产物，产率：50％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:406.1[M+1]⁺.

步骤3:化合物4-((5-氨基-2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-((2-(环丙烷甲酰氨基)-5-硝基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.22mmol)溶于甲醇/水(20mL,v/v＝3/1)，加入氯化铵(0.12g,2.22mmol)和还原铁粉(65mg,1.11mmol)，升温到85℃搅拌反应回流3h。将溶液冷却，硅藻土过滤，用甲醇(20mL×2)淋洗，滤液减压浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相水洗(20mL)，饱和氯化钠溶液洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到70mg粗产物，产率：84％，直接用于下一步反应。

步骤4：化合物4-(6-(环丙烷甲酰氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

将4-((5-氨基-2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.29mmol)溶于甲苯(20mL)，依次加入原甲酸三乙酯(0.50mL,2.90mmol)和对甲苯磺酸(5mg,0.03mmol)，加热回流反应过夜。加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相水洗(20mL)，饱和氯化钠溶液洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到70mg产物，产率：62％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:385.3[M+1]⁺.

步骤5：化合物N-(1-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺的合成

将4-(6-(环丙烷甲酰氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冷却到0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，缓慢恢复到室温搅拌1h，减压浓缩，用甲苯共沸带水两次，充分干燥后直接用于下一步反应。

将上述粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，依次加入氰基乙酸(0.11g,1.30mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g,1.30mmol)和1-羟基苯并三唑(0.18g,1.30mmol)，冷却到0℃，滴加三乙胺(0.36mL,2.60mmol)，缓慢恢复至室温搅拌过夜。加饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相水洗(20mL)，饱和氯化钠溶液洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱层析分离(淋洗剂：CH₂Cl₂/MeOH(v/v)＝10/1)，得到25mg固体，产率：30％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:353.2[M+1]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ(ppm)8.69(s,1H),8.35(d,J＝19.5Hz,2H),4.79-4.56(m,2H),4.10-3.89(m,1H),3.68-3.53(m,1H),3.57-3.38(m,1H),3.08-2.82(m,1H),2.33-2.13(m,2H),2.13-1.86(m,2H),1.46-1.21(m,3H),1.02(dt,J＝7.7Hz,3.8Hz,1H),1.00-0.80(m,2H).

通过本发明实施例的类似合成方法，以及本发明中描述的合成方法，以合适的可选起始原料，制备得到表1所示的化合物：

表1化合物的结构与MS数据

生物学活性

生物实施例1

本发明采用以下方法对本发明化合物进行生物试验：

1.采用Lance Assay检测化合物对JAK1/2/3酶抑制作用。

2.配制激酶缓冲液：50mM HEPES pH 7.5,1mM EGTA,10mM MgCl₂,2mM DTT和0.01％Tween-20。

3.配制反应终止液：1×Detection Buffer溶解40mM EDTA。

4.配制检测混合液：采用1×LANCE Detection Buffer稀释Eu-anti-phosphotyrosine antibody(PT66)为8nM。

5.采用白色384孔板进行检测，反应体系如下：

表2化合物对JAK1/2/3酶IC₅₀检测体系

实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔，每个样品利用双复孔检测8个浓度下化合物对JAK1/2/3酶浓度的抑制作用，利用JAK酶及无底物反应孔作为阳性对照，无酶孔(激酶反应液)作为阴性对照。各孔按表2顺序加入相应样品、缓冲液及酶后，25℃(RT)恒温箱孵育5min，然后每孔加入已配置好的Eu-anti-phospho–tyrosine Antibody(PT66)，并于25℃恒温孵育60min，利用

Multilabel Reader在FP 320nM激发/665nM发射波长处进行检测，读取数据。

测定结果用待测试化合物与对照化合物测定活性的百分比表示即为(测试化合物活性/对照化合物活性)*100，并求出待测试化合物与对照化合物抑制活性的百分比即100-(测试化合物活性/对照化合物活性)*100。

采用希尔方程曲线拟合计算出测定结果的平均值，绘制抑制/浓度-反应曲线，通过对抑制/浓度-反应曲线的非线性回归分析计算出IC₅₀值、EC₅₀值和希尔系数(nH)。希尔方程为：

其中Y＝特定活性，A＝曲线的左渐进线，D＝曲线的右渐进线，C＝化合物浓度，C₅₀＝IC₅₀或EC₅₀，nH＝斜率因子。结果分析采用Hill软件，并通过以适用于

的商业软件

4.0所生成的数据进行比较来验证。

采用上述方法对本发明化合物进行检测，得到本发明化合物对JAK 1、JAK 2具有一定抑制作用；本发明化合物尤其是实施例1、实施例6对JAK 3的半数抑制浓度(IC₅₀)小于400nM，实施例5对JAK 3的半数抑制浓度(IC₅₀)小于150nM，体现出对JAK 3较强的抑制作用。实施例1、实施例5和实施例6为本发明化合物中的典型代表，这使得由其推知其他结构相似的化合物的活性成为可能。

生物实施例2

本发明还可以采用以下方法对本发明化合物进行生物试验：

1.采用Caliper Mobility Shift Assay检测化合物对JAK1/2/3酶抑制作用。

2.配制1倍激酶反应液：JAK1：25mM HEPES,pH 7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton；0.5mM EGTA；10mM MgCl₂。JAK2/3：50mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；10mMMgCl₂；2mM DTT。

3.配制反应终止液：100mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；0.2％CoatingReagent#3(Caliper，货号760050)；50mM EDTA。

4.酶配制(JAK1/2/3)：用1倍激酶反应液配制酶溶液，酶配制终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)。

5.底物配制：用1倍激酶反应液配制底物溶液，底物配制终浓度见表3。

表3底物配制终浓度

根据实验方法优化结果，实验采用384孔板(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)进行检测，将JAK1/2/3酶浓度配制为JAK1(75nM)，JAK2(5nM)，JAK 3(10nM)，反应终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)；底物Peptide FAM-P22浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；ATP配制浓度为JAK1(225μM)，JAK2(50μM)，JAK3(15.5μM)，反应终浓度为JAK1(90μM)，JAK2(20μM)，JAK3(6.2μM)；Peptide D(序列5-FAM-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2)浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；酶及底物均使用1倍激酶反应液配制。反应体系如表4所示。

表4化合物对JAK1/2/3酶IC₅₀检测体系

采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔，每个样品利用双复孔检测8个浓度下化合物对JAK1/2/3酶的抑制作用，利用酶及底物反应孔作为阳性对照，无酶孔(激酶反应液)作为阴性对照。各孔按表4顺序加入相应样品、缓冲液及酶后，25℃(RT)恒温箱孵育10min，然后每孔加入已配置好的Peptide solution，并于28℃恒温孵育60min，加入反应终止液后，利用Caliper EZ Reader在FP485nM激发/525nM发射波长处进行检测，读取数据为转化率。利用Graph Pad Prism 5软件对化合物不同浓度下对JAK1/2/3酶抑制作用进行作图，计算IC₅₀。

采用上述方法对本发明化合物进行检测，得到本发明化合物对JAK 1、JAK 2具有一定抑制作用；本发明化合物尤其是实施例7对JAK 3的半数抑制浓度(IC₅₀)小于100nM，体现出对JAK 3较强的选择性抑制作用。实施例7为本发明化合物中的典型代表，这使得由其推知其他结构相似的化合物的活性成为可能。

Claims

1.一种化合物，其为如式(Ia)、式(Ib)所示的化合物或式(Ia)、式(Ib)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中：

各X独立地为CH；

R¹为H或氘；

R²为R^a-C(＝O)-N(R^b)-；

各R^a独立地为环丙基、环丁基或环戊基；

各R^b独立地为H、氘或甲基；

R⁴为氰基取代的C_1-4烷基；

各R⁵独立地为H、氘或甲基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴为氰基取代的甲基、氰基取代的乙基或氰基取代的丙基。

3.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

4.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

5.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的化合物，药学上可接受的赋形剂和附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的活性剂、用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。

6.一种使用权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4-5任一项所述的药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者自体免疫疾病的药品的用途，其中所述的自体免疫疾病是狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、因器官移植导致的并发症、异物移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和淋巴瘤。

7.一种使用权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4-5任一项所述的药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、中枢神经系统的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病；或动脉粥样硬化或肺纤维化。

8.一种使用权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4-5任一项所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途；其中所述蛋白激酶为JAK1、JAK2或JAK3。