JP2022526854A - ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤 - Google Patents

ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む、式（Ｉ）の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、ＰＩ３Ｋガンマ（ＰＩ３Ｋγ）などの１つ以上のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介された状態の治療に有用である。本開示は、さらに、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼガンマ活性に関連する障害を治療するためにこれらの化合物を使用してホスホイノシチド３－キナーゼガンマを阻害する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／８３２，１３３号、及び２０１９年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／８３６，６５９号の優先権を主張し、これらのそれぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の新規の阻害剤に関する。より具体的には、本発明は、さらに、開示されるＰＩ３Ｋガンマ阻害剤類似体の調製、ならびにＰＩ３Ｋガンマ活性に関連する様々な疾患、状態及び障害の治療のための医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
クラスＩホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）は、ホスファチジルイノシトール４，５－ビスリン酸（ＰＩＰ２）リン酸化を調節する。ＰＩ３Ｋは、ＰＩＰ２を足場結合エレメントであるホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリスリン酸（ＰＩＰ３）に変換する。ＰＩＰ３は、細胞生存、シグナル伝達、膜輸送の制御、及び他の機能において重要な調節役割を果たす。（Ｄｉ Ｐａｏｌｏ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００６，４４３，６５１、Ｐａｒｋｅｒ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００４，３２，８９３、Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｐ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００６，３４，６４７、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｎｕｎｏｌ．２０００，１２，２８２）。その調節不全は、がん、炎症性及び自己免疫障害などの様々な疾患状態につながる。
クラスＩのＰＩ３Ｋは、さらに２つのサブクラスに分類される４つのキナーゼからなる。クラス１ＡのＰＩ３Ｋは、触媒サブユニット（ｐ１１０α、β、またはδ）及びいくつかの調節サブユニットのうちの１つからなるヘテロ二量体として存在する、密接に関連する３つのキナーゼ、ＰＩ３Ｋα、β、及びδからなる。それらは、一般に、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介したシグナル伝達に応答する。ＰＩ３Ｋγ単一クラス１Ｂアイソフォームは、主に、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）に応答し、ｐ１１０γ触媒サブユニット及び２つの異なる調節サブユニットのうちの１つで構成される。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβは、多種多様な種類の組織及び器官にわたって普遍的に発現する。ＰＩ３Ｋδの発現パターンは、脾臓、胸腺、及び末梢血白血球に限定される（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００６，１２５，７３３）。ＰＩ３Ｋγは、主に白血球に見られるが、骨格筋、肝臓、膵臓、及び心臓にも見られる（Ｃａｎｔｌｙ，Ｃ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，１６５５）。
最近、Ｓｃｈｍｉｄは、ｐ１１０γが骨髄細胞内の受容体チロシンキナーゼ及びＴＬＲ／ＩＬ１Ｒによって活性化され得ることを示した。ＰＩ３ｋγは、腫瘍の炎症及び進行を促進する単一の収斂点としての役割を果たす。動物モデルでは、選択的ＰＩ３Ｋγ阻害剤を有するマウスの処置は、腫瘍細胞の直接的な阻害の代わりに腫瘍微小環境への影響に起因して、ＶＣＡＭ－１に対する骨髄細胞ｐ１１０γの触媒活性及び接着を阻害した。（Ｓｃｈｍｉｄ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９，７１５－７２７，２０１１，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８，ｅ６０２２６，２０１３）。さらに、ＰＩ３Ｋγの阻害は、炎症促進性サイトカインを増強し、腫瘍及びＴＡＭにおける免疫抑制因子の発現を減少させた。ＫａｎｅｄａとＤｅ Ｈｅｎａｕは、ＰＩ３Ｋγが免疫抑制と免疫刺激との間のＴＡＭスイッチを制御すると結論付けた。（Ｋａｎｅｄａ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５３９，４３７－４４２，２０１６；Ｄｅ Ｈｅｎａｕ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５３９，４４３－４４７，２０１６）。
Ｃａｍｐｓ等は、選択的ＰＩ３Ｋγ阻害剤ＡＳ－６０４８５０２３による処置は、関節リウマチの２つの異なるマウスモデルにおける関節炎症及び損傷の進行を抑制することを記載した（Ｃａｍｐｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５，１１，９３６－９４３）。
様々な疾患モデルで観察された細胞レベル及び有効性の研究に基づいて、ＰＩ３Ｋγ阻害剤は、炎症、代謝及びがんなどの様々な疾患を治療するために潜在的に使用され得る（Ｃｕｓｈｉｎｇ，Ｔ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８５５９－８５８１；Ｒｕｃｋｌｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００６，５，９０３－９１８；Ｓｔａｒｋ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５，２３，８２－９１）。
ＰＩ３Ｋガンマ選択的阻害剤について、近年開示されている。ＩＰＩ－５４９は、チェックポイント剤ＰＤ－１阻害剤ニボルマブとの単剤及び併用がん免疫療法として臨床試験におけるものである（Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，７，８６２－８６７）。Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ Ｎ ｅｔ ａｌは、選択的ＰＩ３Ｋガンマ阻害が、ラットにおけるＬＰＳ誘導性気道好中球増加症の用量依存性阻害をもたらしたことを報告した（Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１）。Ｃｏｍｅ，Ｊ．Ｈ．等による一連のアザイソインドリノンの改変は、マウスＥＡＥモデルにおいて有効であり、ＰＩ３Ｋガンマ阻害が多発性硬化症の治療の可能性を有することを実証したＣＮＳ透過性及び経口的に生体利用可能なＰＩ３Ｋガンマ阻害剤を提供した（Ｃｏｍｅ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５２４５－５２５６）。
関連する構造を有するが、異なる結合モードを有するＰＩ３Ｋガンマ阻害剤が、近年開示されている。例えば、ＷＯ２０１５０４８３１８において、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤として、（Ｒ）－６－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，７，７－トリメチル－２－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピフディン３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オンを開示されている。ＷＯ２０１１０８７７７６は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼのイソインドリノン阻害剤を開示した。ＷＯ２０１７１５３５２７は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼガンマの新規阻害剤を開示した。高度にアイソフォーム選択的な経口的に生体利用可能なホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）γ阻害剤の発見、及び３－キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤の新規シリーズの設計及び合成が報告された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５２４５－５２５６）。
しかしながら、これらの報告されたＰＩ３Ｋガンマ阻害剤は、より少ない最適効力、選択性及び薬物動態特性を有する。したがって、効力、選択性及び薬物動態特性を改善した新規のＰＩ３Ｋガンマ阻害剤を開発する必要性が当技術分野に存在する。
ＰＩ３ＫガンマなどのＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害するのに有用な化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、または溶媒和物が、本明細書に記載されている。化合物を含む医薬組成物を含む組成物も提供され、化合物を使用して作製する方法も提供される。本明細書で提供される化合物は、ＰＩ３Ｋγ等のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態の治療における使用を見出すことができる。
一態様では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022526854000002
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であって、
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｏ、またはＳであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｗが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸであり、
式中、Ｘが、
Figure 2022526854000003
ＮＨＧ、ＣＨＧ２、ＣＯＯＨ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＧＳＯ２Ｇ、Ｃ１～６アルキル－ＮＧＳＯ２Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、１または２つのヘテロ原子を含み、１または２つのヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択され、各Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルが、独立して任意選択で、１つ以上のＧで置換され、
Ｑ１が、Ｃ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、１つ以上のＯＨまたはハロで置換され、
各Ｇが、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ、ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、Ｃ３～１０シクロアルキルまたはＣ１～６アルキルが、独立して任意選択で、１つ以上のＤ、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、またはハロで置換され、
２つのＧ基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｙ及びＺが、各々、ＣＨであり、かつＷがＣＸである場合、Ｘは、
Figure 2022526854000004
からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、またはＣ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、またはＣ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキルが、独立して任意選択で、１つ以上のハロで置換され、
Ｒ２が、
Figure 2022526854000005
からなる群から選択され、
Ｌが、Ｈ、ハロ、またはＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、１つ以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、またはＯＨで置換され、
各Ｑ２及びＱ３が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、または３～１０員ヘテロシクリルであり、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、または３～１０員ヘテロシクリルが、独立して任意選択で、１つ以上のハロで置換されている、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ａ）の化合物、
Figure 2022526854000006
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｂ）の化合物、
Figure 2022526854000007
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物、
Figure 2022526854000008
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｄ）の化合物、
Figure 2022526854000009
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、既知のＰＩ３Ｋガンマ阻害剤（例えば、ＩＰＩ－５４９（Ｅｖａｎｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，７，８６２－８６７）もしくはＡＺ－１７（Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１））、または前述の任意の組み合わせと比較して、ＰＩ３Ｋδアイソフォームに対する選択性が向上し、溶解性が向上し、または経口バイオアベイラビリティが向上している。
一態様では、ＰＩ３Ｋガンマを、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び１つ以上の薬学的に許容される担体と接触させることを含む、ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）の成長または増殖を選択的に阻害する方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－ｄ）の成長または増殖ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグを選択的に阻害する方法であって、化合物が、既知のＰＩ３Ｋガンマ阻害剤（例えば、ＩＰＩ－５４９もしくはＡＺ－１７）、または前述の任意の組み合わせと比較して、ＰＩ３Ｋδアイソフォームに対する選択性を向上させ、溶解性を向上させ、または経口バイオアベイラビリティを向上させる、方法が、本明細書に提供される。
さらに別の態様では、ＰＩ３Ｋガンマ（ＰＩ３Ｋγ）などの１つ以上のＰＩ３Ｋアイソフォームに関連する制御できない細胞増殖の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
４Ｔ１同系マウス腫瘍モデルにおける例示的な化合物（化合物３４）の抗腫瘍有効性を示す。 ２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ及び８０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの例示的な化合物（化合物３４）での治療が、ＥＡＥ誘導マウスの臨床障害症状を有意に寛解したことを示す。
ＰＩ３Ｋガンマ阻害剤化合物
ＰＩ３Ｋガンマ阻害剤として機能する化合物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022526854000010
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物であって、
式中、
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｏ、またはＳであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｗが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸであり、Ｘが、
Figure 2022526854000011
ＮＨＧ、ＣＨＧ２、ＣＯＯＨ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＧＳＯ２Ｇ、Ｃ１～６アルキル－ＮＧＳＯ２Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、１または２つのヘテロ原子を含み、１または２つのヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択され、各Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルが、独立して任意選択で、１つ以上のＧで置換され、
Ｑ１が、Ｃ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、１つ以上のＯＨまたはハロで置換され、
各Ｇが、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ、ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、Ｃ３～１０シクロアルキルまたはＣ１～６アルキルが、独立して任意選択で、１つ以上のＤ、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、またはハロで置換され、
２つのＧ基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｙ及びＺが各々ＣＨであり、かつＷがＣＸである場合、Ｘは、
Figure 2022526854000012
からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、またはＣ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、またはＣ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキルが、独立して、１つ以上のハロで任意に置換され、
Ｒ２が、
Figure 2022526854000013
からなる群から選択され、
Ｌが、Ｈ、ハロ、またはＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、１つ以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、またはＯＨで置換され、
各Ｑ２及びＱ３が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、または３～１０員ヘテロシクリルであり、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、または３～１０員ヘテロシクリルが、独立して任意選択で、１つ以上のハロで置換されている、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、Ｙ、Ｚ、及びＷのうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2022526854000014
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＧ、ＣＨＧ２、ＣＯＯＨ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＧＳＯ２Ｇ、Ｃ１～６アルキル－ＮＧＳＯ２Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各３～１０員ヘテロシクリルは、独立して、１または２つのヘテロ原子を含み、１または２つのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択され、各Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルは、独立して任意選択で、１つ以上のＧで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺはそれぞれＣＨであり、ＷはＣＸであり、Ｘは、
Figure 2022526854000015
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｗは、ＣＸであり、Ｘは、ＮＨＧ、ＣＨＧ２、ＣＯＯＨ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＧＳＯ２Ｇ、Ｃ１～６アルキル－ＮＧＳＯ２Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、１または２つのヘテロ原子を含み、１または２つのヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択され、各Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルが、独立して任意選択的で、１つ以上のＧで置換される。
本明細書に記載されるＲ１、Ｒ２、及びＡの各々及び全ての変形が、各々及び全ての組み合わせが個別に記載されるかのように、記載されているＷ、Ｙ、及びＺの各々及び全ての変形と組み合わせられ得ることが意図され、理解される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＷがＮであり、ＡがＣＨ２であり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、式（Ｉ－ａ）の構造を有するような、化合物、
Figure 2022526854000016
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＷがＣＸであり、ＡがＣＨ２であり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｂ）の構造を有するような、化合物、
Figure 2022526854000017
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022526854000018
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022526854000019
である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022526854000020
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑ２は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはジフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022526854000021
であり、式中、Ｌがメチルであり、Ｑ２がメチルであり、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｃ）の構造、
Figure 2022526854000022
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物を有するようなものである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022526854000023
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022526854000024
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022526854000025
である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022526854000026
であり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の構造、
Figure 2022526854000027
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物を有する。
いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2022526854000028
からなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｘは、
Figure 2022526854000029
からなる群から選択される。
さらに他の実施形態では、Ｘは、ＮＨＧ、ＯＧ、ＮＨＳＯ２Ｇ、及びＣ（Ｏ）ＮＧ２からなる群から選択される。さらに他の実施形態では、Ｘは、ＯＭｅ、ＯＣＤ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、場合によっては、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－ｄ）の化合物であり、式中、化合物は、
Figure 2022526854000030

Figure 2022526854000031

Figure 2022526854000032

Figure 2022526854000033
からなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、ＺがＮであり、ＡがＣＨ２であり、ＹがＣＨであり、ＷがＣＨである）、またはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が、本明細書に提供される。
一実施形態では、以下の構造（表１）の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が提供され、式中、
Figure 2022526854000034

Figure 2022526854000035

Figure 2022526854000036

Figure 2022526854000037

Figure 2022526854000038

Figure 2022526854000039

Figure 2022526854000040

Figure 2022526854000041

Figure 2022526854000042

Figure 2022526854000043

Figure 2022526854000044

Figure 2022526854000045

Figure 2022526854000046
（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物も提供される。ある特定の実施形態では、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物の結晶形態及び非晶質形態も本明細書に提供される。
本明細書で使用される「アルキル」は、特に断りのない限り、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０個の炭素原子を意味する）を有する、飽和直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを指す。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）を有するもの、１～１０個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」）を有するもの、６～１０個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ１０アルキル」）を有するもの、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）を有するもの、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）を有するもの、または１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、特に断りのない限り、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３～Ｃ１０は３～１０個の炭素原子を意味する）を有する飽和環状一価炭化水素構造を指し、それらを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシル等の１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなり得る。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、架橋、またはそれらの組み合わせであってもよい。特定のシクロアルキル基は、３～１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環状炭素原子（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）を有し、３～６個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）を有し、または３～４個の環状炭素原子（「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル」）を有する環状炭化水素である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１～１４個の環状炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの環状ヘテロ原子とを有する不飽和芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得、縮合環は、芳香族であっても、芳香族でなくてもよい。特定のヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～１２個の環状炭素原子及び１～６個の環状ヘテロ原子を有する５～１４員環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～８個の環状炭素原子及び１～４個の環状ヘテロ原子を有する５～１０員環、または窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～５個の環状炭素原子及び１～４個の環状ヘテロ原子を有する５、６、もしくは７員環である。一変形形態では、特定のヘテロアリール基は、１～６個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族５、６、または７員環である。別の変形形態では、特定のヘテロアリール基は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～１２個の環状炭素原子及び１～６個の環状ヘテロ原子を有する多環芳香族環である。少なくとも１つの環が非芳香族である、２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に接続され得る。１つの変形形態では、少なくとも１つの環が非芳香族である、２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置で親構造に接続される。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に接続され得る。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合環を有し、ならびに窒素、硫黄または酸素などの１～１４個の環状炭素原子及び１～６個の環状ヘテロ原子を有する飽和または不飽和非芳香族環式基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、縮合、架橋、またはスピロ、またはそれらの任意の組み合わせであってもよいが、ヘテロアリール基は除外される。ヘテロシクリル基は、任意選択で独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～１３個の環状炭素原子、及び１～６個の環状ヘテロ原子を有する３～１４員環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～１１個の環状炭素原子、及び１～６個の環状ヘテロ原子を有する３～１２員環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～９個の環状炭素原子、及び１～４個の環状ヘテロ原子を有する３～１０員環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～７個の環状炭素原子、及び１～４個の環状ヘテロ原子を有する３～８員環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個の環状炭素原子、及び１～４個の環状ヘテロ原子を有する３～６員環である。一変形形態では、ヘテロシクリルは、１～２、１～３、１～４、１～５、または１～６環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２、１～３、または１～４個の環状ヘテロ原子を有する単環式３員、４員、５員、６員、または７員環を含む。別の変形形態では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～１２個の環状炭素原子及び１～６個の環状ヘテロ原子を有する多環式非芳香環を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する第１７族シリーズの元素を指す。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が２個以上のハロゲンで置換される場合、それは、付着したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって参照され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアリール及びアルキルを指し、これらのハロ基は同じハロゲンであり得るが、必ずしも同じではなく、したがって、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。
「オキソ」は、＝Ｏの部分を指す。
別途指定されない限り、「任意に置換される」は、基が非置換であり得るか、または置換基が異なるものと同じであり得る基について列挙された置換基のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）によって置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、任意に置換された基は、１～２つ、１～３つ、１～４つ、１～５つ、２～３つ、２～４つ、または２～５つの置換基を有する。一実施形態では、任意に置換された基は、非置換である。
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者には周知である。「薬理学的に許容される塩」には、無機及び有機酸の塩基性塩が含まれる（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６：１を参照されたい）。「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくともいくつかを保持し、個体に薬物または医薬品として投与され得る塩である。そのような塩としては、例えば、以下が挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置換された場合に形成される塩；または有機塩基に配位する塩。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどを含む。調製塩に使用することができる許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、またはその遊離酸または塩基形態で精製された本発明の化合物をそれぞれ好適な有機または無機塩基または酸と別々に反応させ、その後の精製の間に形成される塩を単離することにより調製され得る。「薬学的に許容される担体」は、対象に対して無毒である有効成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性成分としての本発明の化合物を含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を意味する。様々な物質が賦形剤という用語に包含されてもよく、これには、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／封入補助剤、クリームまたはローション、潤滑剤、非経口投与用の溶液、咀嚼可能な錠剤用の材料、甘味料または香味剤、懸濁／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質が含まれるが、これらに限定されない。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ、コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロ－ス、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが挙げられ、圧縮／カプセル化補助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水または一水和物；任意選択で、アスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、ショ糖などが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ、潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、咀嚼可能な錠剤用の材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、乳糖（一水和物、任意選択で、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが挙げられ、懸濁／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ、甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ、湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
「溶媒和物」は、化合物を溶媒中で処理することによって形成される。（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。化合物を水で処理する場合、溶媒和物は水和物である。（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物の水和物もまた提供される。
「プロドラッグ」は、対象に投与されるとき、例えば、プロドラッグの代謝処理時に、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物に変換される任意の化合物を含む。
化合物の治療的使用
（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、ＰＩ３Ｋ媒介性疾患もしくは障害の治療に使用され得る。一実施形態では、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、または溶媒和物を使用して、ＰＩ３Ｋガンマ活性を阻害する方法が提供される。
本明細書に記載される治療的使用に加えて、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む選択された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、改善された物理化学的及び薬物動態特性、例えば、改善された水中溶解性及び経口バイオアベイラビリティを有する。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益な、または所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する症状の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／または個体の生存期間の延長のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、障害の「治療」は、障害の予防を含まず、「予防」は、障害またはその生物学的症状の可能性または重症度を実質的に低減するため、またはそのような障害またはその生物学的症状の発症を遅延させるための薬物の予防投与を指すと理解される。
本明細書で使用される場合、化合物またはその塩または医薬組成物の「有効用量」または「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用のために、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または行動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に提示される中間病理表現型を含む、疾患のリスクを排除または低減すること、重症度を低減すること、または発症を遅延させることなどの結果が含まれる。治療的使用のために、有益なまたは所望の結果は、疾患に起因する１つ以上の症状を改善、緩和、軽減、遅延、または減少させること、疾患に罹患している者の生活の質を向上させること、疾患を治療するために必要な他の薬剤の用量を減少させること、標的化などを介して別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、及び／または生存期間を延長することを含む。いくつかの実施形態では、有効量は、発生を遅らせるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、再発を予防または遅延させるのに十分な量である。有効用量は、１つ以上の投与において投与され得る。本開示の目的のために、化合物もしくはその塩、または医薬組成物の有効用量は、直接または間接のいずれかで予防的または治療的治療を達成するのに十分な量である。化合物もしくはその塩、または医薬組成物の有効用量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成され得るか、または達成され得ないことが意図され、理解される。したがって、「有効用量」は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るかまたは達成される場合、単一の薬剤は有効量で与えられると考慮され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを含む哺乳動物である。対象には、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト（成人及び小児を含む）である。
「ＰＩ３Ｋガンマ活性の阻害」または変異体は、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の存在に対する直接的または間接的応答としてのＰＩ３Ｋガンマ活性における減少を、または、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の不在下でのＰＩ３Ｋガンマ活性と比較しての減少を指す。
「ＰＩ３Ｋガンマ選択的阻害剤」という用語は、一般に、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、またはデルタ）よりも効果的に、ＰＩ３Ｋガンマアイソフォームの活性を阻害する化合物を指す。
酵素活性（または他の生物学的活性）の阻害剤としての化合物の効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を決定し、次いでその結果を比較することによって確立され得る。阻害剤の「ＩＣ５０」または「ＩＣ９０」は、生化学アッセイにおける活性の５０％または９０％を阻害する濃度によって決定され得、これは、以下の実施例で説明する技法を含む、当該技術分野で既知の従来の技法を使用して達成され得る。
ＰＩ３Ｋガンマは、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージなどの白血球を含む造血細胞において主に発現される。ＰＩ３Ｋガンマは、免疫系の機能において不可欠な役割を果たすため、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介性血管新生、関節リウマチ、狼瘡、喘息、肺気腫などの自己免疫疾患、及び他の呼吸器疾患などの、望ましくない免疫応答に関連するいくつかの疾患にも関与する。造血細胞の異常増殖を阻害することにより、ＰＩ３Ｋガンマ阻害剤は、過剰なシステムまたは局所レベルの白血球またはリンパ球などの一次的効果から生じる症状及び二次的状態を改善することができる。
一態様では、したがって、本発明は、安全かつ有効な用量の（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害の治療方法を提供する。
一実施形態において、ＰＩ３Ｋ媒介性疾患または障害は、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む）、自己免疫疾患（ＳＬＥ、関節リウマチ及び多発性硬化症を含む）、炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、神経変性疾患、膵炎、腎臓疾患、移植片拒絶、移植拒絶反応、肺損傷からなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、不適切なＰＩ３Ｋガンマ活性によって媒介されるがんを治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、この疾患は、血液学的悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、疾患は、リンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに辺縁帯リンパ腫である。一実施形態では、障害は、多発性骨髄腫または白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
他の実施形態では、この疾患は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、適応症は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）及び肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、髄芽腫、及び乳癌などの異常なＰＩ３Ｋガンマ発現を有する固形腫瘍を治療することである。いくつかの実施形態では、化合物単独で、または他の抗がん療法の組み合わせを使用して、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頚癌、頭頚部癌、黒色腫、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨癌、または軟部組織肉腫を治療することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性疾患または障害は、喘息、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び狼瘡などの重度の自己免疫疾患である。
併用療法
一実施形態では、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、がんまたは炎症性障害を治療するための１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。１つ以上の追加の治療剤は、小分子または生物学的性質のいずれかとして、化学療法剤、放射線療法、標的療法、免疫療法剤、または任意の現在の最良のケア治療であり得る。
標的療法としては、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４／６、ＣＤＫ７、及びＣＤＫ９などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及び／またはＪＡＫ３などのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２などのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）、ＢＲＤ４などのブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）、ＩＤＨ１などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤は、それらの作用機序によって、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及び細胞傷害剤に分類され得る。（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、化学療法剤と組み合わせて使用して、血液腫瘍または固形腫瘍を治療するための特定の化学療法剤の有効性を感作及び改善してもよい。
免疫療法剤には、ＩＤＯ１及びＴＤＯ２阻害剤、Ａ２Ａ受容体阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、トール様受容体アゴニスト、ケモカインレギュレータ（ＣＣＲ及びＣＸＣＲファミリーを含む）、チェックポイント遮断抗体（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０－ＯＸ４０リガンド、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、またはこれらの任意の組み合わせを調節する抗体）などの、患者の治療に適した治療用抗体、小分子、及びワクチンが含まれるが、これらに限定されない。
放射線療法は、悪性細胞を制御または殺傷するためのがん治療の一部であり、細胞成長を制御するその能力のためにがん性腫瘍に一般的に適用される。（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、血液もしくは固形腫瘍を治療するための放射線療法の有効性を改善するために放射線療法と、または手術、化学療法、免疫療法、及び４つの組み合わせと組み合わせて使用してもよい。
ある特定の実施形態では、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの化学療法治療に対して実質的に不応性である、または化学療法による治療後に再発する患者を治療するために、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、または溶媒和物塩、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び局所投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野で既知の任意の方法に従って、錠剤、丸剤、粉末、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、及びカプセルの形態で調製され得る。経口組成物は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有してもよい。錠剤は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続的な作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていないか、またはコーティングされている。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンもしくはオリーブオイルと混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
特定の注射可能な組成物は、等張水溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳剤または懸濁液から有利に調製される。
経皮適用に好適な組成物としては、好適な担体を有する有効量の本発明の化合物が挙げられる。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚を通過するのを補助するための吸収性の薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意に担体を有する化合物を含有するリザーバ、任意選択で長期間にわたってホストの皮膚の化合物を制御された所定の速度で送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。
例えば、皮膚及び眼への局所塗布に好適な組成物には、例えば、エアロゾルなどによる送達のための、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたはスプレー製剤が含まれる。そのような局所送達系は、特に、皮膚塗布、例えば、皮膚癌の治療、例えば、サンクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に好適であろう。
本明細書で使用される場合、局所塗布はまた、吸入または鼻腔内塗布に適切であってもよい。それらは、好適な推進剤の使用の有無にかかわらず、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えば、乳糖との乾燥ブレンドか、または例えば、リン脂質との混合成分粒子のいずれかの混合物として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で、好都合に送達され得る。
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する１つ以上の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。このような薬剤は、本明細書では「安定剤」と称され、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などの抗酸化物質を含むが、これらに限定されない。
投与及び投薬のモード
医薬組成物は、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物塩は、治療的治療目的に基づいて活性成分の所望の遊離スケジュールを提供するように製剤化することができる。
医薬組成物は、好ましくは、錠剤、丸剤、粉末、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、及びカプセルの形態で、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。例えば、これらは、約０．１～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．１～５００ｍｇの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態及び他の因子に応じて広く変動し得るが、再び、日常的な方法を使用して決定され得る。１日用量は、１日に１～４回の用量で投与され得る。治療の目的のために、本発明の活性化合物は、通常、眼、耳、または鼻への投与に好適な指示された投与液滴の経路に好適な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、１～４回、好ましくは、１日に１回または２回投与される０．１ｍｇ～１５０ｍｇである。局所投与のために、活性成分は、製剤の０．００１重量％～１０重量％、例えば、１重量％～２重量％、好ましくは、５重量％以下、より好ましくは、０．１重量％～１重量％を含んでもよい。
特定の実施形態では、この方法は、対象に、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む約０．１～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の初回１日用量を投与することと、臨床有効性が達成されるまで用量を増大させることとを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増量を使用して、用量が増加され得る。投与量は、毎日、隔日、週２回、または週１回増加され得る。
化合物の合成
（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な修飾を使用して調製され得、これは、本明細書の開示を考慮すると明らかであり、方法は当該技術分野で周知である。本明細書の教示に加えて、従来のかつ周知の合成方法を使用してもよい。本明細書に記載される代表的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。利用可能な場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質サプライヤから商業的に購入され得る。
列挙される実施形態
１．式（Ａ）の構造を有する選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。一実施形態では、式（Ａ）の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が提供され、式中、
Figure 2022526854000047
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｍｅ）、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲから選択され、
Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり、ＸがＮ、ＣＨ及びＣＲから選択される場合、
Ｒは、以下から選択され、
Figure 2022526854000048
Ｇは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、ＯＨ及びＦで任意選択で置換されたＣ１－４アルキルから選択される。
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＺまたはＹのいずれかがＮであり、Ｘ＝ＣＨ及びＣＲである場合、Ｒは、以下の群から選択され：
ＮＨＳＯ２Ｇ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＯＧ、Ｈ、Ｍｅ、及び、
Figure 2022526854000049
Ｇは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、任意選択でＯＨ及びＦで置換されたＣ１－４アルキルから選択される。
Ｒ１は、以下から選択される、置換シクロプロパン、シクロブタン、及びフッ化アルキルを含む、分岐アルカンである。
Figure 2022526854000050
式（Ａ）の一実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される。
Figure 2022526854000051
一実施形態では、Ｂは、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、モノフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択される。
２．Ａが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、及びＣＨ（Ｍｅ）からなる群に対して独立して選択される、実施形態１に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
３．Ｘが、Ｎであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態１に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
４．Ｘが、ＣＨであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態１に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
５．Ｘが、ＣＲであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨであり、Ｒが以下から選択され、
Figure 2022526854000052
Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、任意選択でＯＨ及びＦで置換されたＣ１－４アルキルから選択される、実施形態１に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
６．Ｘが、ＣＲであり、Ｙが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒが、ＮＨＳＯ２Ｇ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＯＧ、Ｈ、Ｍｅ、及び
Figure 2022526854000053
から選択され、
Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、任意選択でＯＨ及びＦで置換されたＣ１－４アルキルから選択される、実施形態１に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
７．Ａが、ＯまたはＳであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態１に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
８．Ａが、ＣＨ２であり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨであり、Ｘが、ＣＲであり、Ｒが、
Figure 2022526854000054
である、実施形態１に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
９．ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）の成長または増殖を選択的に阻害する方法であって、キナーゼ細胞を、有効量の式（Ａ）の構造を有するホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物と接触させることを含み、
Figure 2022526854000055
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｍｅ）、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｘが、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲから選択され、
Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり、ＸがＮ、ＣＨ及びＣＲから選択される場合、
Ｒが、以下から選択され、
Figure 2022526854000056
Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、任意選択でＯＨ及びＦで置換されたＣ１－４アルキルから選択され、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
ＺまたはＹのいずれかがＮであり、Ｘ＝ＣＨ及びＣＲである場合、Ｒが、以下の群から選択され：
ＮＨＳＯ２Ｇ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＯＧ、Ｈ、Ｍｅ及び
Figure 2022526854000057
Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、任意選択でＯＨ及びＦで置換されたＣ１－４アルキルから選択される、前記方法。
Ｒ１は、以下から選択される、置換シクロプロパン、シクロブタン、及びフッ化アルキルを含む、分岐アルカンである。
Figure 2022526854000058
式（Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される。
Figure 2022526854000059
いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、モノフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択される。
１０．Ａが、ＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群に対して独立して選択される、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
１１．Ｘが、Ｎであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
１２．Ａが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２及びＣＨ（Ｍｅ）からなる群に対して独立して選択される、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
１３．Ｘが、Ｎであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
１４．Ｘが、ＣＨであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
１５．Ｘが、ＣＲであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法であって、Ｒが、以下から選択され、
Figure 2022526854000060
Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、任意選択でＯＨ及びＦで置換されたＣ１－４アルキルから選択される、前記方法。
１６．Ｘが、ＣＲであり、Ｙが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨである、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法であって、Ｒが、ＮＨＳＯ２Ｇ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＯＧ、Ｈ、Ｍｅ、及び以下から選択され、
Figure 2022526854000061
Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルなどの、任意選択でＯＨ及びＦで置換されたＣ１－４アルキルから選択される、前記方法。
１７．Ａが、ＯもしくはＳであり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
１８．Ａが、ＣＨ２であり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨであり、Ｘが、ＣＲであり、Ｒが、
Figure 2022526854000062
である、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
１９．化合物が、既知のＰＩ３Ｋガンマ阻害剤よりもＰＩ３Ｋδに対する選択性を最適化した、実施形態９に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）を選択的に阻害する方法。
２０．式（Ａ）の構造を有する選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、
式（Ａ）の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022526854000063
Ｘ＝ＮＨＧ、ＣＨ２Ｇ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＳＯ２Ｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ１Ｇ２、０～２個のＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を有しかつＧ基で置換された環状アミンもしくはアミド、及び以下に示す例を有する官能基である。
Figure 2022526854000064
Ｇが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択され、
Ｒ１が、以下から選択される、置換シクロプロパン、シクロブタン、及びフッ化アルキルを含む、分岐アルカンであり、
Figure 2022526854000065
式（Ａ）において、Ｒ２が、以下から選択され、
Figure 2022526854000066
Ａが、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ及びジフルオロメチルから選択され、Ｂが、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、及びジフルオロメチルから選択される、前記阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
２１．Ｒ１が、
Figure 2022526854000067
であり、Ｒ２が、
Figure 2022526854000068
であり、Ｘ＝ＮＨＧ、ＣＨ２Ｇ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＨＳＯ２Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ１Ｇ２、環状アミンまたは０～２個のＯ、Ｎ、またはＳ原子を有するアミドであり、Ｇが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択される、実施形態２０に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
２２．Ｒ１が、
Figure 2022526854000069
であり、Ｒ２が、
Figure 2022526854000070
であり、Ｘ＝
Figure 2022526854000071
であり、Ｇが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択される、実施形態２０に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
２３．
Ｒ１が、
Figure 2022526854000072
であり、Ｒ２が、
Figure 2022526854000073
であり、Ｘ＝ＮＨＧ、ＯＧ、ＯＣＤ３、ＮＨＳＯ２Ｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ１Ｇ２であり、Ｇが、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択される、実施形態２０に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
２４．Ｒ１が、
Figure 2022526854000074
であり、Ｒ２が、
Figure 2022526854000075
であり、Ｘ＝
Figure 2022526854000076
であり、Ｇが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択される、実施形態２０に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
２５．Ｒが、
Figure 2022526854000077
であり、Ｒ２が、
Figure 2022526854000078
であり、Ｘ＝ＯＭｅ、ＯＣＤ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である、実施形態２０に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
２６．以下の構造を有する、実施形態２０に記載の選択的ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
Figure 2022526854000079

Figure 2022526854000080
２７．成長または増殖ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）を選択的に阻害する方法であって、キナーゼ細胞を、有効量の式（Ａ）の構造を有するホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と接触させることを含み、
Figure 2022526854000081
Ｘ＝ＮＨＧ、ＣＨ２Ｇ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＳＯ２Ｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ１Ｇ２、０～２個のＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を有しかつＧ基で置換された環状アミンもしくはアミド、及び以下に示す例を有する官能基であり、
Figure 2022526854000082
Ｇが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択され、
Ｒ１が、以下から選択される、置換シクロプロパン、シクロブタン、及びフッ化アルキルを含む、分岐アルカンである、前記方法。
Figure 2022526854000083
式（Ａ）の一実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される。
Figure 2022526854000084
一実施形態では、Ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、及びジフルオロメチルから選択され、Ｂは、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、及びジフルオロメチルから選択される。
２８．
Ｒ１が、
Figure 2022526854000085
であり、Ｒ２が、
Figure 2022526854000086
である、実施形態２７に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
２９．Ｘ＝ＮＨＧ、ＣＨ２Ｇ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＳＯ２Ｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ１Ｇ２、０～２個のＯ、Ｎ、またはＳ原子を有する環状アミンもしくはアミドであり、Ｇが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択される、実施形態２７に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
３０．Ｘが、以下の群から選択され、
Figure 2022526854000087
Ｇが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、任意選択でＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ及びＦで置換されたＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピルから選択される、実施形態２７に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
３１．Ｘが、
Figure 2022526854000088
であり、Ｙ及びＺの各々が、ＣＨである、実施形態２７に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を選択的に阻害する方法。
３２．前記化合物が、既知のＰＩ３Ｋγ阻害剤と比較して最適化されたＰＩ３Ｋδ選択性及び溶解性を有する、実施形態２７に記載の成長または増殖ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）を選択的に阻害する方法。
合成
以下で使用される試薬及び溶媒は、市販の供給源から入手され得る。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨＺ ＮＭＲスペクトロメータで記録した。有意なピークは、多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ ｓ、ブロードシングレット）ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数（複数可）、及びプロトン数の順に表される。質量分析結果を電荷に対する質量の比率として報告し、続いて各イオンの相対存在量を報告した（括弧内は島津ＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計上でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳｌ）質量分析を行った。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、それと併せて説明される反応の条件下での不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、酢酸エチル（ＥＡまたはＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン、ギ酸（ＦＡ）などを含む）を指す。本発明の反応で使用される溶媒は、別途定める場合を除き、不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは、窒素及びアルゴン下で行われる。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１）
Figure 2022526854000089
ステップ１．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル安息香酸（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１．５８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ＊４）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル（１０％～２５％）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムによって精製して、淡黄色の固体として４－ブロモ－２－ヨード－６－メチル安息香酸（１．０５ｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ ３３９．１。
ステップ２．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード－６－メチル安息香酸（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ３Ｉ（８３５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ＊４）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル（０％～５％）中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムによって精製して、メチル４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルベンゾエートを黄色の油（９７０ｍｇ、収率９３％）として得た。
ステップ３．ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルベンゾエート（９７０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．１７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０％～５％）で溶出するシリカゲルカラムにより精製することによって精製して、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－ヨード安息香酸塩メチルを黄色の油（９２０ｍｇ、収率８２％）として得た。
ステップ４．（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－ヨードイソインドリン－１－オン（中間体１）の調製。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－ヨード安息香酸（９２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミン（２７０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１２９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル（１０％～８０％）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムによって精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－ヨードイソインドリン－１－オンを黄色の固体（４７０ｍｇ、５５％収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］＋ ４０８．０。
ステップ５．（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－イソインドリン－１－オン（中間体２）の合成。
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－ヨードイソインドリン－１－オン（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でジメチルホスフィンオキシド（７２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、キサントホース（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル（５０％～１００％）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムによって精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）イソインドリン－１－オンを黄色の固体（１６０ｍｇ、収率５４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］＋ ３５６．１。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（一般手順Ａ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－イソインドリン－１－オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、条件は以下のようである：（ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８５ｕｍ ４．６ｘ１５０ｍｍ ２５Ｃ １．０００ｍＬ／分１６分；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０３％ＨＣｌ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３％ＨＣｌ；室温：８．８６分；２５４ｎｍ：９９．５９％、２１４ｎｍ：９６．５４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ － ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３１ － ０．１７ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）プロピオンアミド（２）
Figure 2022526854000090
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）イソインドリン－１－オン（１７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温に冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）プロピオンアミドを得た。（６．２８ｍｇ、２．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４４６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ） δ ８．２０（ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０－４．６０（ｍ， ２Ｈ），３．６５（ｄｄ， Ｊ＝９．３，６．９Ｈｚ）， ２．５１ （ｑ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０３（ｄｄ， Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，６Ｈ）， １．４９－１．３４（ｍ， ４Ｈ）， １．２５－１．１１（ｍ， ４Ｈ）， ０．７６－０．６１（ｍ， １Ｈ）， ０．５５－０．２３（ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３）
ステップ１．ピリジン（１０ｍＬ）中の４－メチルチアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（５４７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油（０～２０％）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色の固体（８００ｍｇ、１００％収率）として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８３．２。
ステップ２．（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを、オフホワイトの固体として一般手順Ａに従って調製した（２．６５ｍｇ、収率４．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．６０ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ２．４Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９４ － １．８８（ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１３（ｍ， １Ｈ）， １．０８ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０－０．１８ （ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）イソブチラミド（４）
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）イソブチラミドを、一般手順Ａに従って、黄色の固体（１４．９２ｍｇ、７．２％）として調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４６０．２、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１０（ｄｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）， ３．６２（ｄｄ， Ｊ＝８．９， ６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．６９（ｄｄ， Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．８７（ｄ， Ｊ＝１４．１， ，６Ｈ）， １．２９（ｄ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．．１３（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，７Ｈ）， ０．６４－０．５０（ｍ， １Ｈ）， ０．４８－０．３１（ｍ， ２Ｈ）， ０．３０－０．１８ （ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジエチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５）
Figure 2022526854000091
ステップ１．１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－ヨードイソインドリン－１－オン（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルホスフィンオキシド（７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホース（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、それをブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０－１：１－０：１）によって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジエチルホスホリル）イソインドリン－１－オン（１００ｍｇ、４２．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．１。
ステップ２．ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジエチルホスホリル）イソインドリン－１－オン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温に冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジエチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、２８．３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４６０．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６３ （ｍ，１Ｈ）， ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２４ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（６）
Figure 2022526854000092
ステップ１．ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド（３００．０ｍｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’、４’、５，５，５’、５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３９９．０７ｍｇ、１．５７ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９２．７９ｍｇ、１．９６ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）によって精製して、Ｎ－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（３００ｍｇ、８２．９６％）を白色固体として得た。
ステップ２．ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：０．５ｍＬ）中のＮ－（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、１８１．１ｕｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）イソインドリン－１－オン（７７．３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８．３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８５℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（水中ＡｃＯＨ、ＡＣＮ）で精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（１９．０８ｍｇ ２６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．３、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ０．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（７）
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（２．９８ｍｇ ４．７５％）を、上記の類似体と同様の方法で白色固体として調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．３１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５５ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ － ０．２６ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（６－（１－シクロプロピルエチル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（８）
Figure 2022526854000093
ステップ１．四塩化炭素（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチルピコリン酸メチル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（８５１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）ピコリン酸メチル（８００ｍｇ、５９．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３０７．９
ステップ２．アセトニトリル（４ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ブロモメチル）ピコリン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミン塩酸塩（５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ホウ酸（３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－６－（１－シクロプロピルエチル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン（７０ｍｇ、５１．２％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２８１．０。
ステップ３．ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－６－（１－シクロプロピルエチル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温に冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（５－（６－（１－シクロプロピルエチル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１１．２１ｍｇ、１２．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３５７．２、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ Ｈ： １２．２７ （ｓ， １Ｈ），８．７９ （Ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１（ｓ， ２Ｈ）， ７．６７（ｑ， １Ｈ）， ２，４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７（ｓ， ３Ｈ）， １．３２（ｄ， ３Ｈ）， １．２８（ｍ， １Ｈ）， ０．５８（ｍ， １Ｈ）， ０．４３（ｍ， ２Ｈ）， ０．２４（ｍ， ２Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（６－（１－シクロプロピルエチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（９）
Figure 2022526854000094
ステップ１．６－ヒドロキシ－２－メチルニコチン酸メチルの化合物（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に添加し、Ｎ２下、１２０℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨ＝８に調整した。ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－２－メチルニコチネート（４５０ｍｇ、８１．３％）を白色の固体として得た。
ステップ２．６－クロロ－２－メチルニコチン酸メチル（３６１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＣｌ４（５ｍＬ）中に添加し、次いで、還流下で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物に、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロニコチネート（３００ｍｇ、５２．３％）を白色の固体として得た。
ステップ３．ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に、２－（ブロモメチル）－６－クロロニコチン酸メチル（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の化合物、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミン塩酸塩（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ホウ酸（６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物に、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－２－クロロ－６－（１－シクロプロピルエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン（７４ｍｇ、３１．３％）を白色の固体として得た。
ステップ４．（Ｓ）－２－クロロ－６－（１－シクロプロピルエチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン（７４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０４．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に添加し、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物に、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（６－（１－シクロプロピルエチル）－５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（８．６４ｍｇ，７．１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ Ｈ： ８．０７－８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６１（ｍ， １Ｈ）， ２．６０（ｓ， ３Ｈ）， ２，１５（ｓ， ３Ｈ）， １．３１－１．２９（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８－１．１１（ｍ， １Ｈ）， ０．５９－０．５４（ｍ， １Ｈ）， ０．４３－０．３７（ｍ， ２Ｈ）， ０．２７－０．２０ （ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）－５－ブロモ－７－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）イソインドリン－１－オン（中間体３）及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（７－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（中間体４）
Figure 2022526854000095
（Ｓ）－５－ブロモ－７－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）イソインドリン－１－オン（中間体３）及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（７－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（中間体４）を、既知の手順に従って調製した（Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１０）
Figure 2022526854000096
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に２０％の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）イソインドリン－１－オン（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を含有する（Ｓ）－５－ブロモ－７－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）イソインドリン－１－オンの溶液に、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４１７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（１２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、１００℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物（７００ｍｇ）を得た。粗製物（１００ｍｇ）を、前ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（７．８２ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ － ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ － ０．１８（ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－５－（４－メチル－２－（オキセタン－３－イルアミノ）チアゾール－５－イル）イソインドリン－１－オン（１１）
Figure 2022526854000097
ステップ１．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－メチルチアゾール－２－アミン（１．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、３－ブロモオキセタン（２．４ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ＊４）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル（０％～７５％）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムによって、淡い黄色の固体としての４－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）チアゾール－２－アミン（３２０ｍｇ、２１％）に精製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］－ １７１．２。
ステップ２．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）イソインドリン－１－オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）チアゾール－２－アミン（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、１００℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－５－（４－メチル－２－（オキセタン－３－イルアミノ）チアゾール－５－イル）イソインドリン－１－オン（５．４２ｍｇ、７％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ条件：（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ５ｕｍ ４．６ｘ１５０ｍｍ ２５Ｃ １．０００ｍＬ／分１６分；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０３％ＨＣｌ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３％ＨＣｌ；室温：８．８６分；２５４ｎｍ：８９．５２％、２１４ｎｍ：９２．８７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７ － ０．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３６ － ０．３０ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｎ－（５－（２－（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１２）の合成
Figure 2022526854000098
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（メチルチオ）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（既知の手順（Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１）（２３０ｍｇ、０５７ｍｍｏｌ）に従って調製した）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、約３０分間撹拌を続けた。水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、それを、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１３５ｍｇ）を得た。粗生成物（５０ｍｇ）を前ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（Ｒ）－メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（Ｓ）－メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミドのラセミック混合物（１２．５４ｍｇ、２４．１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６１ － ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ － ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（エチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１３）の調製
Figure 2022526854000099
ステップ１．ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＳＮａ（４３．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（エチルチオ）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（８０．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、７５．０％の収率）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．２。
ステップ２．ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（エチルチオ）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（８０ｍｇ、粗製）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、－４０℃で添加した。混合物を、－４０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を約３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（Ｒ）－エチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（Ｓ）－エチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１８．１ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、２２．５％収率）のラセミ混合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ －７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ） ０．６１ － ０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ － ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ － ０．２４ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（イソプロピルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１４）の調製
Figure 2022526854000100
ステップ１．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の２０．５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ分散体）及びプロパン－２－チオール（３９．０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－７－（イソプロピルチオ）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ、３６．３％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．１。
ステップ２．化合物１４を、１３の調製と同様の手順に従って白色固体として（１４．１ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ、収率２８．９％）調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６２ － ０．２０ （ｍ， ４Ｈ）。
Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１５）の合成
Figure 2022526854000101
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＣＯＯＮＨ４（１６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を、前ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－（５－（２－（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルフィンイミドイル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（２－（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルフィンイミドイル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミドのラセミック混合物（３．２２ｍｇ、１５．５４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．２、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ － ０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３１ － ０．２３ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－３－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－３－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１６）
Figure 2022526854000102
ステップ１．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－エチル安息香酸（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．Ｐｕｂｌ．，２０１７０１１９７８６に従って調製した）（２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（２．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、１００℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、それを、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ、１：０～５：１）によって精製し、４－ブロモ－２－エチル－６－ヨード安息香酸（３．２ｇ、粗製物）を得た。
ステップ２．ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－エチル－６－ヨード安息香酸（３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（２．４１ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、それを、水（３０ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ１００：０～１００：１５）によって精製して、４－ブロモ－２－エチル－６－ヨード安息香酸メチル（２．２ｇ、７１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３．ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－エチル－６－ヨード安息香酸メチル（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５２８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で３時間撹拌した。濃縮後、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、４－ブロモ－２－（１－ブロモエチル）－６－ヨード安息香酸メチル（１．１ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ４．ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１－ブロモエチル）－６－ヨード安息香酸メチル（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミン（２８６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１３７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃で１７時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、それを塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ、１：０－２０：１－１０：１－５：１）によって精製し、５－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－ヨード－３－メチルイソインドリン－１－オン（６５０ｍｇ、６９．３１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．０。
ステップ５．１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－ヨード－３－メチルイソインドリン－１－オン（６５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（１３３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホース（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、室温で１７時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、それを、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０－１０：１－０：１；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、５－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－３－メチルイソインドリン－１－オン（３００ｍｇ、５２．３７％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．０。
ステップ６．ＤＭＦ中の５－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（ジメチルホスホリル）－３－メチルイソインドリン－１－オン（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３ＰＢＦ４（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、１００℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、それをブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を前ＨＰＬＣによって精製し、Ｐ１（６．４２ｍｇ）及びＰ２（５．８４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．３。Ｐ１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ０．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）；Ｐ２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－（５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１７）の調製
Figure 2022526854000103
ステップ１．５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－ヨードイソインドリン－１－オンを、中間体１の同様の調製手順に基づいて無色の油として合成した（１００ｍｇ、収率１０．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．９
ステップ２．Ｔｏｌ／アセトン（３ｍＬ／１．５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－ヨードイソインドリン－１－オン（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の混合物に、エタンチオ酸カリウム（２１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．８ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２５．２ｍｇ、０．０４３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、４５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、Ｓ－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－オキソイソインドリン－４－イル）エタンチオエート（９０ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．０
ステップ３．ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のＳ－（６－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－オキソイソインドリン－４－イル）エタンチオエート（６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１２４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ｖ／ｖ）によって精製して、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（メチルチオ）イソインドリン－１－オン（６０ｍｇ、１００％超の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．２
ステップ４及び５．（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミドのラセミ混合物を、１３の調製と同様の方法で白色固体として合成した（５ｍｇ、収率１３．０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）。
Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－ヨードチアゾール－２－イル）アセトアミド（中間体５）
Figure 2022526854000104
ステップ１．無水酢酸中（１２．０ｍＬ）の４－（ジフルオロメチル）チアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｇｕｏ，Ｌ．等、ＰＣＴ国際出願第２０１４０３７４８０号に従って調製された）（７００ｍｇ、粗製）の溶液を、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（３５０ｍｇ、２ステップで３９．０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １９３．１
ステップ２．ＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中のＮ－（４－（ジフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１６８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空中で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）、中間体５Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－ヨードチアゾール－２－イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、６５．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１８．９
Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－（ジフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（１８）の調製
Figure 2022526854000105
ステップ１．ジオキサン（２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（メチルスルフィニル）イソインドリン－１－オン（２６０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３８６ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２２４ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空中で濃縮して残渣を得て、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（メチルスルフィニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１６０ｍｇ、収率５４．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．１
ステップ２．ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ／０．４ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（メチルスルフィニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、中間体５（４５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、残渣を得て、分取ＨＰＬＣ（塩基、ＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ－（５－（２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（Ｒ）－メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－（ジフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－７－（（（Ｓ）－メチルスルフィニル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－４－（ジフルオロメチル）－チアゾール－２－イル）アセトアミドのラセミック混合物（５ｍｇ、収率８．６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ － ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
一般手順Ｂ：
１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中の中間体８（０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、アミドまたは他の求核試薬（０．５１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ホスＧ３（８．８０ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８．３２ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を、Ａｒ下、１１０℃に、１時間～８時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
一般手順Ｃ：
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のハロゲン化物（０．３７５ｍｍｏｌ）、チアゾール（０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ３Ｐ．ＢＦ４（２２ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１００℃～１３５℃で１時間～４時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を得た。
（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（中間体６）の調製
Figure 2022526854000106
ステップａ．ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－メチルニコチン酸（５０．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｇ、７３１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１０４ｇ、７３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（５３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０－２０：１、ｖ／ｖ）によって精製して、２，６－ジクロロ－４－メチルニコチン酸塩（５０．２ｇ、９３．９３％収率、ＤＭＦ含有）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｂ．ＣＣｌ４（４５０ｍＬ）中のメチル２，６－ジクロロ－４－メチルニコチネート（５０．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１６３ｇ、９１３ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（５５．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、タングステンランプからの同時照射と共に、９０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２０：１、ｖ／ｖ）によって精製し、２，６－ジクロロ－４－（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル（８５．２ｇ、収率９９．２５％、安息香酸含有）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｃ．２６０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２，６－ジクロロ－４－（ジブロモメチル）ニコチン酸塩（８５．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５８．５ｇ、４５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、２００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の亜リン酸ジエチル（３１．３ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で慎重に滴加した。混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を、冷却ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２０：１、ｖ／ｖ）によって精製し、４－（ブロモメチル）－２，６－ジクロロニコチン酸メチル（６０．２ｇ、収率８８．９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｄ．ＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中のメチル４－（ブロモメチル）－２，６－ジクロロニコチン酸塩（６０．２ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミン（２９．４ｇ、２４２ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１４．９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３．４ｇ、６０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（４５０ｍＬ）及びＥＡ（３５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、ＥＡ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２０：１、ｖ／ｖ）によって精製し、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（中間体６）（３０．２ｇ、５５．６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ － １．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ － ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾール－２－イル）カルバメート（中間体７）の調製
Figure 2022526854000107
ステップａ．ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ／８００ｍＬ）中の４－メチルチアゾール－２－アミン（４０．０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１７５ｇ、２．０９ｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４５４ｇ、２．０９ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却した。混合物を、真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。混合物をｎ－ヘキサンで希釈し、固体を濾過して乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルチアゾール－２－イル）カルバメート（４２．０ｇ、収率５６．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１５．１
ステップｂ．ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルチアゾール－２－イル）カルバメート（４２．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（３０４ｍＬ、６０８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を、アルゴン雰囲気下、－７８℃で滴下した。混合物を、Ａｒ下、－７８℃で１時間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のｎ－Ｂｕ３ＳｎＣｌ（６３．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、混合物を、－７８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、真空中で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１から１０：１）、中間体７のｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾール－２－イル）カルバメート（３２．０ｇ、収率３２．４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ： １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４１ （ｍ， １５Ｈ）， １．３３ － １．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１９ － １．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ － ０．７８ （ｍ， １０Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（中間体８）の調製
Figure 2022526854000108
ステップａ．ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（中間体６）（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾール－２－イル）カルバメート（中間体７）（１．８１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、マイクロ波反応器内で、アルゴン雰囲気下、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から２０：１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）カルバミン酸塩（５６６ｍｇ、３５．０％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ： １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ － １．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ － ０．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．２６ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｂ．ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）カルバメート（５６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／１ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１～２０：１）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｓ）－６－（２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－イル）－４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（３００ｍｇ、６８．３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１
ステップｃ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－イル）－４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１３４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、Ａｒ下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１～２０：１、ｖ／ｖ）によって精製し、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（中間体８）（５６ｍｇ、収率１６．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ： １２．３０ （ｓ， １Ｈ） ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ － ０．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．２５ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルスルホニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１９）の調製
Figure 2022526854000109
ステップａ．ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（中間体６）（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタンチオラート（２７１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ／ｖ）によって精製して（Ｓ）－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、２８．８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８３．０
ステップｂ．（Ｓ）－６－（２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルチオ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オンを、一般手順Ｃに従って、茶色の固体として調製した（２００ｍｇ、４０．１％）。この反応条件下で、Ｂｏｃ基を除去した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．１
ステップｃ．ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、７６．３％純度、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６６ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、０℃で添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルチオ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６０ｍｇ、３５．１％収率）をわずかな黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１ － ０．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ － ０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５ － ０．３０ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｄ．ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルチオ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロベンズペルオキソ酸（７６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で４時間撹拌した。混合物を、亜硫酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルスルホニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１９）（３７．９１ｍｇ、収率５８．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ － ０．３４ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メチルスルホンアミド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２０）の調製。
Figure 2022526854000110
一般的な手順Ｂ（１１０℃、１時間）に従って、２０を薄黄色の固体として調製した（４．４７ｍｇ、７．７８％収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ － ０．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（エチルスルホニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２１）の調製
１９と同様の手順に従って、２１を薄黄色の固体として調製した（１．８６ｍｇ、６．７０％収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ － １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４２ － ０．３２ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－メトキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２２）の調製
Figure 2022526854000111
ステップａ．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（中間体６）（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でゆっくりとＭｅＯＮａ（１２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００：１～９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－メトキシ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（１３０ｍｇ、４３．９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６７．１。
ステップｂ：一般手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って、２２を白色固体として調製した（５．００ｍｇ ＦＡ塩、収率３．３３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９ （ｓ， ０．２９Ｈ， ＦＡ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ － ０．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ － ０．３７ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｒ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（中間体９）の調製
Figure 2022526854000112
中間体６の調製と同様の手順（６０℃、２時間）に従って、９を白色固体として調製した（２．５０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、収率６９．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７０．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ － ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０ － ０．１６ （ｍ， １Ｈ）。
４，６－ジクロロ－２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（中間体１０）の調製
Figure 2022526854000113
中間体６の調製と同様の手順に従って、中間体１０を白色固体として調製した（１．１６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、収率１４．５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（エチルスルホンアミド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２３）の調製
一般手順Ｂ（１１０℃で６時間）に従って、２３をわずかに黄色の固体として調製した（１０．３９ｍｇ、収率２１．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２４）の調製
一般手順Ｂ（１１０℃で８時間）に従って、２４をわずかな黄色の固体として調製した（５．９０ｍｇ、１２．１％収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ － １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ － ０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２５）の調製
一般手順Ｂ（１１０℃、６時間）に従って、２５を白色固体として調製した（５．７３ｍｇ、収率１２．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ － ０．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）Ｎ－（６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ－［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６）の調製
一般手順Ｂ（２時間１１０℃）に従って、２６を黄色の固体として調製した（２．１１ｍｇ、４．６９％収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７１ － ０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ － ０．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２７）の調製
Figure 2022526854000114
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．００ｍＬ）溶液に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１５４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．０ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６．０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（塩基、ＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２７）（１．５０ｍｇ、収率３．９７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ －４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３Ｈ）， １．１５ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ － ０．３７ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（３，３－ジメチルウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２８）の調製
Figure 2022526854000115
ステップａ．（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（中間体６）（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（７．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、密封チューブ内で１６０℃で５時間加熱した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１００：１～８：１）で溶出されるカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（２．００ｇ、収率６７．４％）を緑色の固体として得た（ＤＭＢの１つを反応条件下で除去した）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ － ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ － ０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ － ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
ステップｂ．一般手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）を黄色固体として調製した（１．２０ｇ、収率２３．０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．１。
ステップｃ．ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）水溶液で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－アミノ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６００ｍｇ、収率８４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．３。
ステップｄ．ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－アミノ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリホスゲン（４８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、続いてＥｔ３Ｎ（８２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。その後、上記混合物にジメチルアミン（０．６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（３，３－ジメチルウレイド）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２８）（７．４８ｍｇのＦＡ塩、収率４．２０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ０．６１Ｈ， ＦＡ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ － １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９ － ０．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．３０ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（２９）、（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸（３０）及び（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（３１）
Figure 2022526854000116
ステップａ．ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（５．００ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を、ＣＯのバルーンで３回パージした。この混合物を、ＣＯ（１気圧）下、７０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色の固体としての（Ｓ）－エチル６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸塩（１００ｍｇ、収率２２．７％）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．０、及びアミド副生成物２９（３０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（２９）（１７．２０ｍｇ、収率３．９２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ － ０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ － ０．２１ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｂ．メタノール（６ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、水（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で抽出した。水相を、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸（３０）（８０ｍｇ、８６．０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．０
ステップｃ．ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸（３０）（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサリルジクロリド（１２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中のＮＨ３／ＴＨＦ（０．１００ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（３１）（１０．４０ｍｇ、２６．１％収率）を、わずかな黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ － ０．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ － ０．２１ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－Ｎ－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（３２）
３１の調製（メチルアミンテトラヒドロフラン溶液を使用した）と同様の方法で、表題生成物（３２）を淡黄色の固体として合成した（１３．５０ｍｇ、３２．７％収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ １０．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ － ０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．３７ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３３）の調製
Figure 2022526854000117
ＣＯのバルーン下でＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、モルホリン（２２４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１１ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１．９ｍｇのＦＡ塩、収率２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， ０．９２Ｈ， ＦＡ ｓａｌｔ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ － ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ － ０．１８ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－モルホリノ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３４）の調製
Figure 2022526854000118
ステップａ．２８（１６０℃で１時間）の調製（２００ｍｇ、収率５６．０％）に従って、（Ｓ）－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－モルホリノ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オンを緑色固体として調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．３。
ステップｂ：一般手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って、３４を白色固体として調製した（１４．９４ｍｇ、収率７．２６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７１ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ － ０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－モルホリノ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３５）の調製
一般的な手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って、中間体９から３５を白色固体として調製した（２０．２ｍｇ、収率１２．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ － １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ － ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２２ － ０．２０ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｒ）－Ｎ－（４－メチル－５－（４－モルホリノ－３－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（３６）及び（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－５－（４－モルホリノ－３－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（３７）の調製
Figure 2022526854000119
ステップａ．２８の調製（１６０℃で１時間）に従って、６－クロロ－４－モルホリノ－２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オンを薄黄色の固体として調製した（２３０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、４３．１％収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップｂ：一般的な手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って、３６及び３７のラセミ混合物を白色固体として調製した（６０．６ｍｇ、１９．６％収率、ラセミ）。ラセミ固体を、ＳＦＣ［分離条件：器具：Ｗａｔｅｒｓ－ＳＦＣ８０；カラムＯＺ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）；Ａ：Ｂ＝７０／３０；７０ｍＬ／分；検出器波長：２１４ｎｍ；カラム温度：２５℃、背圧：１００バー）を得て、第１のエナンチオマー（１１．８０ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ、収率３．８１％、第１の溶出液）を白色固体として、第２のエナンチオマー（１０．１４ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、収率３．２８％、第２の溶出液）を薄黄色固体として得た。第１のエナンチオマー：ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；第二のエナンチオマー：ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
立体異性体の混合物（例えば、一対の鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を含む）は、キラルＨＰＬＣを含むがこれらに限定されない、任意の好適な方法によって分離され得る。いくつかの実施形態では、立体異性体の混合物がＨＰＬＣによって分離されるとき、得られる個々の立体異性体または混合物に、順次標識（例えば、第１の鏡像異性体、及び第２の鏡像異性体）を割り当てることができ、その順序は、ＨＰＬＣカラムから溶出した異性体の順序を暗示することが理解されるべきである。第１のエナンチオマー及び第２のエナンチオマーの絶対立体化学は、既知の方法によって取得され得る。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３８）の調製
ステップａ：３４の調製に従って、３８を黄色の固体として調製した（２１．２ｍｇ、１０．６１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０３ － ０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１ － ０．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３９）
Figure 2022526854000120
ステップａ：ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（中間体６）（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボン酸塩（２．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、密封チューブ中で１６０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１－１：１，ｖ／ｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、７９．１９％収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．０。
ステップｂ．一般手順Ｂ（１３５℃、１時間）に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率８０．５％）を黄色ガムとして合成した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１．０。
ステップｃ．ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４３）（３００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、収率２３．４％）を得た。この物質１０ｍｇを分取ＨＰＬＣによって再精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３９）（４．８１ｍｇ、遊離塩基）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ － １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ － ０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．３９ － ０．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４０）
Figure 2022526854000121
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（３９）（２０ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（５ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、メタノール（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４０）（１２．６９ｍｇ、収率５７．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ － ０．５６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ － ０．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－モルホリノ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（４１）
Figure 2022526854000122
表題生成物（４１）を、一般手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って（Ｓ）－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－モルホリノ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オンから白色固体として合成した（２３．８１ｍｇ、収率１７．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５２ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ － ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ － ０．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（２－メトキシエトキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４２）
一般手順Ｂ（１１０℃、２時間、２－メトキシエタン－１－オールを使用した）に従って、表題生成物（４２）を白色の固体として合成した（６．００ｍｇ、１１．１％収率、０．１ＦＡ塩）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１ （ｓ， ０．１Ｈ， ＦＡ ｓａｌｔ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７－ ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ － ０．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メトキシ－ｄ３）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４３）
Figure 2022526854000123
ステップａ．メタノール－ｄ４（０．６００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散体）を０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（６）（２７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール－ｄ４（１．４０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、（Ｓ）－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン（１７０ｍｇ、６３．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７０．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
ステップｂ．一般手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って、表題生成物（４３）を白色固体として合成した（５０．０７ｍｇ、２３．１％収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ － ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３２ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－アセトアミド－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４４）
Figure 2022526854000124
ステップａ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４，６－ジクロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（中間体６）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＮＨ３Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を、密閉管内で１６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１００：１～５：１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－４－アミノ－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（３５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率７６．６％）をピンク色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．１。
ステップｂ．（Ｓ）－４－アミノ－６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ溶液（１．５０ｍＬ）を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、ｖ／ｖ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、４６．２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９４．１。
ステップｃ：一般手順Ｃ（１３５℃、１時間）に従って、４４を白色固体として調製した（４．３１ｍｇのＦＡ塩、収率５．１０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ０．２４Ｈ， ＦＡ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－（６－（２－アセトアミド－４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ－［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド（４５）
Figure 2022526854000125
一般手順Ｂ（１１０℃、２時間）に従って、表題生成物（４５）を白色固体として合成した（１０．９ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、収率２６．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ － ０．１９ （ｍ， １Ｈ）。
化合物４６～４９を、化合物３４の調製と同様の手順に従って調製した。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４６）ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）：δ ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ － ０．６５ （ｍ，１Ｈ）， ０．４９ － ０．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４７）ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）：δ ８．５０ （ｓ， ０．５Ｈ， ＦＡ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ － ０．６５ （ｍ，１Ｈ）， ０．４７ － ０．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４８）ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４２８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）：δ ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１０ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ － ０．６５ （ｍ，１Ｈ）， ０．４７ － ０．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４９）
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４２ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６１ － ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ － ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ － ０．１７ （ｍ， １Ｈ）。
化合物５０～５２を、化合物４２の調製と同様の手順に従って調製した。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５０）ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ － ０．５８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５１）ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ － ０．２１ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（オキセタン－３－イルオキシ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５２）ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ － ０．１８ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－モルホリノ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（５３）
化合物５３を、Ｎ－（４－クロロチアゾール－２－イル）アセトアミドからの一般的な手順Ｃに従って、黄色の固体として調製した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６７ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（モルホリノメチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５４）の調製
Figure 2022526854000126
Ａｒ下で、ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロカリウム（モルホリノメチル）ボレート（１５９ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ３（２２ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（１－シクロプロピルエチル）－４－（モルホリノメチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（４５ｍｇ、収率３８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－（５－（２－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－４－（１－モルホリノエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５５）の調製
Figure 2022526854000127
ステップａ．ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－クロロ－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１００℃で８時間撹拌した。この反応混合物を、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．１。
ステップｂ．ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（４－アセチル－２－（１－シクロプロピルエチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチルチアゾール－２－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びテトライソプロパノール酸チタン（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５５（８ｍｇ、収率１４％）を灰色がかった灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ － ２．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ － ０．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．２３ － ０．２１ （ｍ， １Ｈ）。
生物学的実施例
活性試験は、本明細書に記載の方法及び当該技術分野において周知の方法を使用して、以下の実施例において実施した。
化合物の特徴付け
本実施例は、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、及び（Ｉ－ｄ）を含む式（Ｉ）の化合物の生物活性を比較する。
異なるＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性を測定して、本明細書で提供される化合物の阻害効力及び選択性を、ＰＩ３Ｋアイソフォーム、特にデルタ経由のＰＩ３Ｋガンマに対する選択性と比較した。溶解度をまた、物理化学的特性の態様での試験化合物の薬物能力にアクセスするために測定した。
これらの生物学的実験の各々について、以下に記載する。
ＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性：表１の化合物の存在下でのクラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性を、２５μＭでのＡＴＰ濃度を有するＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγに対するＡＤＰ－Ｇｌｏ発光アッセイを使用して測定した。ＩＰＩ－５４９を参照化合物として使用した。化合物は、１または１０μＭの１０回の用量についての３倍希釈から、２回に分けて試験される。
化合物調製：１００％ＤＭＳＯによって、反応中の最終的な所望の最高阻害剤濃度の１００倍まで、化合物を希釈する。この化合物希釈液１００μｌを９６ウェルプレートのウェルに移し、ＤＭＳＯで合計１０濃度まで逐次希釈する。
キナーゼ反応：アッセイ中の各試薬の最終濃度の２倍において１ｘキナーゼ緩衝液中のＰＩ３Ｋの溶液を調製する。対照ウェルは、酵素を含まない１ｘキナーゼ緩衝液を含有する。最終濃度の２倍の１×キナーゼ反応緩衝液中のＰＩＰ２基質及びＡＴＰの基質溶液を調製する。各ウェルに濃縮基質溶液を添加して、最終濃度にする。アッセイプレートを覆い、混合するように振り動かし、室温で１時間インキュベートする。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加して、反応を停止させる。迅速に振り動かして手短に混合し、シェーカーで１２０分間ゆっくり振り動かす。各ウェルに１０ｕｌキナーゼ検出試薬を添加し、１分間振り動かし、発光プレートリーダーで読み取る前に３０分間平衡化する。
データ分析：ＲＬＵ値を、阻害パーセント＝（最大値－試料ＲＬＵ）／（最大値－最小値）＊１００として阻害パーセント値に変換する。「最小値」－酵素対照なし；「最大値」－ＤＭＳＯ対照データをＸＬＦｉｔ ｅｘｃｅｌ ａｄｄ－ｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．４．０．８にフィッティングして、ＩＣ５０値を得る。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。本開示の化合物については、実施例に例示されるように、表２及び３にＩＣ５０値を示した。
動力学的溶解度試験：試験化合物及び対照化合物プロゲステロンの原液を、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの濃度で調製した。１５μＬの原液（１０ｍＭ）を、適切な９６ウェルラックに順番に入れた。４８５μＬのＰＢＳｐＨ７．４を、キャップレス溶解度試料プレートの各バイアルに添加した。アッセイを、シングレットで実施した。各バイアルに１本の撹拌スティックを追加し、成形ＰＴＦＥ／シリコーンプラグを使用してシールする。次いで、溶解度試料プレートを２５℃、１１００ｒｐｍで２時間振盪した。２時間の完了後、溶解度試料プレートからの試料をフィルタープレートに移した。すべての試料を真空マニホールドを使用して濾過した。５μＬのアリコートを濾液から採取し、続いて、内部標準物質を含有するＨ２Ｏ及びアセトニトリルの混合物（１：１）４９５μＬを添加した。一定割合の超純水を使用して、ピーク形状に従って希釈剤を希釈した。溶解度値及びＬＣ－ＭＳシグナル応答に従って希釈係数を変化させた。
３μＭ標準物質（ＳＴＤ）の調製：１０ｍＭのＤＭＳＯ ＳＴＤプレートから、６μＬを残りの空プレートに移し、その後、３００μＭのＳＴＤ濃度を有するように、１９４μＬのＤＭＳＯをそのプレートに添加した。３００μＭのＤＭＳＯ ＳＴＤプレートから、５μＬを残りの空のプレートに移し、その後、最終的なＳＴＤ濃度３μＭを有するように、内部標準物質を含有するＨ２Ｏ及びアセトニトリルの混合物（１：１）４９５μＬをそのプレートに添加した。一定割合の超純水を使用して、ピーク形状に従って希釈剤を希釈した。標準試料の濃度を、ＬＣ－ＭＳ信号応答に従って変化させた。
試料分析の手順：プレートをウェルプレートオートサンプラー内に配置した。試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって評価した。
データ分析：すべての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実行された。
濾液が、質量スペクトルピークの同定及び定量と結合したＬＣを使用して、既知の濃度の標準に対して分析及び定量された。試験化合物及び対照化合物の溶解度値は、以下のように計算された。
Figure 2022526854000128
指定された限界内にない化合物のいずれの値も拒否され、実験が繰り返された。溶解度値を、表２に示す。
特許請求の範囲に記載の化合物は、デルタ、ベータ、及びアルファアイソフォームに対するＰＩ３Ｋガンマの顕著な選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、溶解性及び薬物動態特性などの劇的に改善された物理化学的特性を有する。例については、いくつかの化合物では、デルタに対してＰＩ３Ｋγの＞１０００倍の選択性を示し、別の例では、化合物２０は、生理的ｐＨでの動力学的溶解度試験において、既知の文献の化合物ＡＺ－１７よりも＞２００倍の改善を示した。

Figure 2022526854000129

Figure 2022526854000130
†ＩＰＩ－５４９は、第ＩＩ相臨床試験におけるＰＩ３Ｋγ選択的阻害剤である（Ｅｖａｎｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，７，８６２－８６７）。
＊＊化合物ＡＺ－１７は、比較目的のための既知の化合物である（＊報告されたデータ：Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１）
Figure 2022526854000131
細胞活性検査
この研究は、対応する細胞ベースアッセイにおけるＰＩ３Ｋガンマ及びＰＩ３Ｋデルタに対する化合物の阻害効果を決定することを目的とする。ＰＩ３Ｋガンマ活性は、Ｃ５ａ刺激ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＡＫＴのリン酸化によって反映され、ＰＩ３Ｋデルタ活性は、抗ＩｇＭ刺激Ｒａｊｉ細胞におけるＡＫＴのリン酸化によって反映された。細胞におけるＡＫＴのリン酸化を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒによるＡｌｐａＬＩＳＡ技術を使用して決定した。
Ｒａｊｉ細胞アッセイ：Ｐａｓｓａｇｅ １１ Ｒａｊｉ細胞を調製し、３８４ウェルプレートにウェル当たり６μＬの６０Ｋ細胞を添加する。５００ＲＰＭで３０秒間遠心分離し、３７℃の５％ＣＯ２で２時間インキュベートする。Ｅｃｈｏにより３０ｎＬ化合物を添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。ウェル当たり２μＬのＩｇＭ（４倍、１２μｇ／ｍＬ）を添加し、５００ＲＰＭで３０秒間遠心分離し、３７℃で１０分間インキュベートする。マルチドロップによって２μＬの５Ｘ溶解緩衝液を添加する。プレートシェーカーで１０間振り動かす。キットに用意されている５μＬのアクセプターミックスを添加する。１０００ ＲＰＭで１分間遠心分離する。キットに用意されている５μＬのドナーミックスを添加する。１０００ ＲＰＭで１分間遠心分離する。次に、２５℃で２時間培養し、プレートを暗所に保つ。ＥｎｖｉｓｉｏｎでＡｌｐｈａＬＩＳＡ信号を読み取る。
Ｒａｗ２６４．７細胞アッセイ：Ｐａｓｓａｇｅ １５ Ｒａｗ２６４．７細胞を調製し、３８４ウェルプレートにマルチドロップによりウェル当たり６μＬの３０Ｋ細胞を添加する。５００ＲＰＭで３０秒間遠心分離し、３７℃の５％ＣＯ２で２時間インキュベートする。エコーにより３０ｎＬ化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。マルチドロップによりウェル当たり２μＬのＣ５α（４ｘ、３２０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、５００ＲＰＭで３０秒間遠心分離し、３７℃、５％ＣＯ２で５分間インキュベートする。マルチドロップにより、５Ｘ ｌｙｓｉｓ緩衝液を２μＬ添加し、プレートシェーカー上で１０分間インキュベートする。キットに用意されている５μＬのアクセプターミックスを添加し、１０００ＲＰＭで１分間遠心分離する。キットに用意されている５μＬのドナーミックスを添加し、１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、２５℃で暗所で２時間インキュベートする。ＥｎｖｉｓｉｏｎでＡｌｐｈａＬＩＳＡ信号を読み取る。
データ分析：非線形回帰方程式からのｃｐｄ ＩＣ５０を適合させる。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：ｃｐｄ濃度のログ
Ｙ：阻害
Figure 2022526854000132

Figure 2022526854000133
薬物動態研究：
イヌにおける薬物動態
投薬溶液を、５％ＤＭＳＯ／４０％ＰＥＧ４００／５５％水中で１ｍｇ／ｍＬで調製した。投薬溶液を、１ｍｇ／ｋｇの静脈内（ＩＶ）ボーラス及び５ｍｇ／ｋｇの強制経口（ＰＯ）を介して雄のビーグル犬（各群約９～１４ｋｇ、各群３匹）に投与した。投薬量は、ＩＶ投与については１ｍＬ／ｋｇ、強制経口については５ｍＬ／ｋｇであった。血液試料（各時点で約０．３ｍＬ）を、抗凝固剤としてエチレンジアミン四酢酸カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）を含有するチューブに、ＩＶ投与の０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後、ならびにＰＯ投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に収集した。次いで、血液試料を４℃で冷蔵した遠心分離機で５分間遠心分離した。得られた血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析し、試験化合物の濃度を決定した。薬物動態（ＰＫ）パラメータを計算するために、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（（商標）Ｐｈｏｅｎｉｘ、バージョン６．１）ソフトウェアを用いた非区画モデルを使用した。ＰＫ結果を表５に列挙した。経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）、半減期（Ｔ１／２）、及び定常状態での分布量（Ｖｓｓ）を含む本明細書で提供される化合物の薬物動態プロファイルは、ＡＺ－１７よりも大幅に改善される。特に、イヌにおける化合物２０の経口バイオアベイラビリティは１０７％であり、比較して、イヌにおけるＡＺ－１７の経口バイオアベイラビリティは１．６％であることが報告された（Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１）。
Figure 2022526854000134
＊ビーグル犬における１ｍｇ／ｋｇでの静脈内ボーラス及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＯ
＊＊Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ，Ｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１，５４３５－５４４１により報告されている。
マウスにおける薬物動態
化合物３４の投薬溶液を、５％ＤＭＳＯ／４０％ＰＥＧ４００／５５％水中で２ｍｇ／ｍＬで調製した。投薬溶液を、オスのＣＤ－１マウスに、２０ｍｇ／ｋｇの強制経口（ＰＯ）を介して投与した。血液及び脳組織試料を、投与後０．５、２及び８時間に収集した。次いで、血液試料を、４℃で冷蔵した遠心分離機で５分間遠心分離した。血液除去後の脳試料を、水中で均質化した。次いで、血漿及び脳ホモジネート試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析し、化合物３４の濃度を決定した。結果を表６に列挙する。化合物３４は、マウスの脳組織において良好な曝露を示し、血液脳の良好な浸透を示した。
Figure 2022526854000135
同系マウス腫瘍モデルにおける本明細書に記載される化合物の抗腫瘍有効性
化合物３４の投薬溶液を、５％ＤＭＳＯ／４０％ＰＥＧ４００／５５％水中で２ｍｇ／ｍＬで調製した。ＢＡＬＢ／ｃマウスを、腫瘍発生のために４Ｔ１細胞を有する第４の乳房パッドに皮下接種した。腫瘍細胞接種の翌日に、マウスを、体重及び接種順序に基づいて各群１０匹のマウスを用いた層別ランダム化を用いて２つの群に割り当てた。１００ｍｇ／ｋｇでのビヒクルまたは化合物３４のいずれかを用いた強制経口によるマウスの治療を、ランダム化の日から開始した。腫瘍サイズを、治療中に週に３回測定した。腫瘍体積を、長さ×幅２／２の式によって計算した。図１に示すように、化合物３４での処置は、腫瘍増殖を有意に抑制した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＭＯＧ３５－５５誘導ＥＡＥに対する化合物３４の有効性試験
目的：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、治療戦略の有効性を評価するためのヒト多発性硬化症の最も一般的な動物モデルである。この研究の目的は、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導ＥＡＥマウスモデルにおける化合物３４の有効性を評価することであった。
実験手順：動物モデル：完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）１０ｍＬと結核菌Ｈ３７Ｒａ５０ｍｇを最終濃度６ｍｇ／ｍＬに混合する。合成ペプチドＭＯＧ３５－５５を生理食塩水に溶解させて、最終濃度を４ｍｇ／ｍｌにした。高速ホモジナイザー（３００００ｒｐｍ、ＩＫＡ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用して、混合されたＣＦＡの等体積のＭＯＧ３５－５５溶液を氷上で１時間乳化する。
６～８週齢の４０匹の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、以下のように４つの群にランダムに割り当てた。
Figure 2022526854000136
マウスの剃毛された背中の３箇所（肩の間の背中の正中線に沿って１箇所、及び背中の正中線の両側に１箇所ずつの）に、０．１ｍＬのＭＯＧ３５－５５乳剤を皮下注射する。Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ ｔｏｘｉｎ（ＰＴＸ）（ＰＢＳ２００μＬ中４００ｎｇ）を、免疫化後０日目及び４８時間目に腹腔内に注射した。
治療：群３及び４のマウスに、指定された投薬レジメンに従って、化合物３４を投与した。群２のマウスに、陽性化合物ＦＴＹ－７２０を参照として投与した。群１のマウスをビヒクル対照とした。投薬は、疾患発症１０日目から開始し、１４日間継続した。
評価：免疫化前に、体重を測定した。８日目から研究終了まで毎日、体重を測定した。ＥＡＥ臨床スコアは、免疫化の前に記録した。８日目から研究終了まで毎日、スコアを記録した。ＥＡＥの臨床評価のためのスコアリングシステム：
Figure 2022526854000137
ａぐったりした尾：完全な尾の弛緩、及びマウスをピックアップしたときに尾の先端にカーリングがないこと。
ｂ後肢の衰弱：動揺性歩行として観察され、客観的な兆候は、歩行中、マウスの後肢がワイヤーケージの上部を通って落ちることである。
ｃ部分的な後肢麻痺：マウスは、後肢を使用して隆起の姿勢を維持したり、歩行したりすることはもはやできないが、まだ一方または両方の四肢をある程度動かすことはできる。
ｄ後肢の完全な麻痺：後肢の動きの完全な喪失。マウスは前肢のみを引きずる。
データ分析：ベースライン、８日目、及び治療中の臨床スコアを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて解析した。
結果
図２に示すように、２０ｍｇ／ｋｇ及び８０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物３４による処置は、ＥＡＥ誘導マウスの臨床障害症状を有意に改善し、１ｍｇ／ｋｇのフィンゴリモド（ＦＴＹ－７２０）に匹敵する有効性を有するものであった。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022526854000138
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であって、式中、
    Ａが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｏ、またはＳであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｗが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸであり、Ｘが、
    Figure 2022526854000139
    ＮＨＧ、ＣＨＧ２、ＣＯＯＨ、ＯＧ、ＳＯ２Ｇ、ＳＯ２ＮＨＧ、ＮＧＳＯ２Ｇ、Ｃ１～６アルキル－ＮＧＳＯ２Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＧ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各３～１０員ヘテロシクリルが、独立して、１または２つのヘテロ原子を含み、前記１または２つのヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択され、各Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルが、独立して任意選択で、１つ以上のＧで置換され、
    Ｑ１が、Ｃ１～６アルキルであり、前記Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、１つ以上のＯＨまたはハロで置換され、
    各Ｇが、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ、ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３～１０シクロアルキルまたはＣ１～６アルキルが、独立して任意選択で、１つ以上のＤ、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、またはハロで置換され、あるいは、
    ２つのＧ基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
    ただし、Ｙ及びＺが各々ＣＨであり、かつＷがＣＸである場合、Ｘは、
    Figure 2022526854000140
    からなる群から選択され、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、またはＣ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、またはＣ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキルが、独立して任意選択で、１つ以上のハロで置換され、
    Ｒ２が、
    Figure 2022526854000141
    からなる群から選択され、
    Ｌが、Ｈ、ハロ、またはＣ１～６アルキルであり、前記Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、１つ以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、またはＯＨで置換され、
    各Ｑ２及びＱ３が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、または３～１０員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、または３～１０員ヘテロシクリルが、独立して任意選択で、１つ以上のハロで置換されている、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  2. Ｙ、Ｚ、及びＷのうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式（Ｉ－ｂ）の構造を有する、請求項１もしくは２に記載の化合物、
    Figure 2022526854000142
    、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  4. Ｒ２が、
    Figure 2022526854000143
    である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ２が、
    Figure 2022526854000144
    からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  6. Ｑ２が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはジフルオロメチルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  7. 前記化合物が、式（Ｉ－ｃ）の構造を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022526854000145
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2022526854000146
    からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  9. Ｒ１が、
    Figure 2022526854000147
    からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  10. 前記化合物が、式（Ｉ－ｄ）の構造を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2022526854000148
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  11. Ｘが、
    Figure 2022526854000149
    からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  12. Ｘが、
    Figure 2022526854000150
    からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  13. Ｘが、ＮＨＧ、ＯＧ、ＮＨＳＯ２Ｇ、及びＣ（Ｏ）ＮＧ２からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  14. Ｘが、ＯＭｅ、ＯＤＣ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  15. 前記化合物が、
    Figure 2022526854000151

    Figure 2022526854000152

    Figure 2022526854000153

    Figure 2022526854000154
    からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  16. Ｚが、Ｎであり、Ａが、ＣＨ２であり、Ｙが、ＣＨであり、Ｗが、ＣＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
  17. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物、
    Figure 2022526854000155
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  18. 前記化合物が、表１から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  20. ホスホイノシチド３－キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）の成長または増殖を選択的に阻害する方法であって、前記ＰＩ３Ｋγを、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  21. ＰＩ３Ｋガンマ（ＰＩ３Ｋγ）などの、１つ以上のＰＩ３Ｋアイソフォームに関連する制御できない細胞増殖の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  22. 自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  23. がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  24. ＰＩ３Ｋガンマ（ＰＩ３Ｋγ）などの１つ以上のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される障害または疾患を治療及び／または予防するための薬剤の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
  25. ＰＩ３Ｋガンマ（ＰＩ３Ｋγ）などの１つ以上のＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として使用するための、またはＰＩ３Ｋガンマ（ＰＩ３Ｋγ）などの１つ以上のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される障害もしくは疾患の治療及び／または予防に使用するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物。
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