KR102236605B1 - 피리도피리미딘온 cdk2/4/6 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9, p, q 및 r이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물 및 염을 포함하는 조성물, 및 비정상 세포 성장, 예컨대 암의 치료를 위한 이러한 화합물, 염 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

피리도피리미딘온 CDK2/4/6 억제제
서열목록에 대한 참고
본원은 EFS-웹(Web)을 통해 전자 출원되었고, .txt 포맷의 전자 제출된 서열목록을 포함한다. 상기 .txt 파일은 2017년 7월 17일자 생성되었고 2 KB의 크기를 갖는 "PC72302SEQLISTING_ST25.txt"라는 명칭의 서열목록을 함유한다. 상기 .txt 파일에 함유된 서열목록은 명세서의 일부이고, 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
발명의 기술분야
본 발명은 화학식 I 내지 VII의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 및 염을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 염 및 조성물은 비정상적인 세포 증식 질환, 예컨대 암을 치료하거나 개선하는데 유용하다.
사이클린-의존성 키나제(CDK)는 진핵 세포 분할 및 증식을 조절하는 필수적인 기능을 수행하는 중요한 세포 효소이다. 사이클린-의존성 키나제 촉매 단위는 사이클린으로 공지된 조절성 아단위에 의해 활성화된다. 16개 이상의 포유동물 사이클린이 동정되었다(문헌[Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol. (1999) 39:295-312]). 사이클린 B/CDK1, 사이클린 A/CDK2, 사이클린 E/CDK2, 사이클린 D/CDK4, 사이클린 D/CDK6, 및 다른 유사한 헤테로다인은 세포 주기 진행의 중요한 조절자이다. 사이클린/CDK 헤테로다인의 추가적인 기능은 전사, DNA 수선, 분화 및 세포자멸의 조절을 포함한다(문헌[Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291]).
사이클린-의존성 키나제 억제제는 암의 치료에 유용한 것으로 증명되었다. 사이클린-의존성 키나제의 증가된 활성 또는 일시적인 비정상 활성화는 인간 종양의 발생을 야기하는 것으로 나타났고, 인간 종양 발생은 통상적으로 CDK 단백질 자체 또는 이의 조절자의 변경과 관련된다(문헌[Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560]; 문헌[Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320]; 문헌[Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv . Cancer Res. (1996) 68:67-108]). CDK 및 사이클린의 조절성 아단위의 증폭, 및 내인성 CDK 억제제의 돌연변이, 유전자 결실 또는 전사적 침묵이 또한 보고되었다(문헌[Smalley et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52]).
CDK4/6 억제제 팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립에 대한 임상 시험은, 단일 약품 또는 다른 치료제와 병용으로 암 및 다른 암에 대해 진행 중이다. 팔보시클립 및 리보시클립은 폐경-후 여성에서 아로마타제 억제제와 병용으로 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 진행 또는 전이 유방암의 치료에 대해 승인되었다(팔보시클립의 경우, 내분비 요법에 따른 질병 진행 후 풀베스트란트와 병용)(문헌[O'Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430]). CDK4/6 억제제가 ER-양성 전이 유방암에서 유의한 임상 효능을 나타냈지만, 다른 키나제와 마찬가지이고, 이의 효과는 선천적 또는 후천적 내성의 발생에 의해 시간에 따라 제한될 수 있다.
CDK2의 과발현은 세포-주기의 비정상적인 조절과 연관된다. 사이클린 E/CDK2 복합체는 G1/S 전위, 히스톤 생합성 및 중심체 복제의 조절에서 중요한 역할을 한다. 사이클린 D/Cdk4/6 및 사이클린 E/Cdk2에 의한 Rb의 진행성 인산화는 G1 전사 인자인 E2F를 방출하고, S-상 엔트리를 촉진한다. 조기 S-상 중 사이클린 A/CDK2의 활성화는 S-상 완료를 위해 E2F의 DNA 복제 및 불활성화를 가능하게 하는 내인성 기질의 인산화를 촉진한다(문헌[Asghar et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146]).
사이클린 E(CDK2에 대한 조절성 사이클린)은 암에서 빈번하게 과발현된다. 사이클린 E 증폭 또는 과발현은 유방암에서의 불량한 성과와 오랫동안 관련되었다(문헌(Keyomarsi et al., Cycline E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75]). 사이클린 E2(CCNE2) 과발현은 유방암 세포에서의 내분비 내성과 관련되고, CDK2 억제는 타목시펜-내성 및 CCNE2 과발현 세포에서 타목시펜 또는 CDK4 억제제에 대한 민감성을 회복하는 것으로 보고되었다(문헌[Caldon et al., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther . (2012) 11:1488-99]; 문헌[Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313]). 사이클린 E 증폭은 또한 HER2+ 유방암에서 트라스투주맙 내성에 기여하는 것으로 보고되었다(문헌[Scaltriti et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6]). 사이클린 E 과발현은 또한 기저-유사 및 삼중 음성 유방암(TNBC), 및 염증성 유방암에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다(문헌[Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278]; 문헌[Alexander et al., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911]).
사이클린 E1(CCNE1)의 증폭 또는 과발현은 난소암, 위암, 자궁내막암 및 다른 암과 관련된다(문헌[Nakayama et al., Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34]; 문헌[Etemadmoghadam et al., Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71]; 문헌[Au-Yeung et al., Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition, Clin . Cancer Res. (2017) 23:1862-1874]; 문헌[Ayhan et al., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303]; 문헌[Ooi et al., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67]; 문헌[Noske et al., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805]).
소분자 억제제인, 디나시클립(MK-7965)은 CDK1, CDK2, CDK5 및 CDK9를 억제하고, 현재 유방암 및 혈액암에 대해 임상 개발 중이다. CDK2, CDK7 및 CDK9를 억제하는 셀리시클립(로스코비틴 또는 CYC202)은 화학요법과 함께 진행된 고형 종양의 치료를 위해 조사 중이다. 상당한 노력에도 불구하고, 현재까지 CDK2를 표적으로 하는 승인된 약품이 존재하지 않는다(문헌[Cicenas et al. Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors. Cancers, (2014) 6:2224-2242]). 신규한 활성 프로파일, 특히 CDK2를 표적으로 하는 신규한 활성 프로파일을 갖는 CDK 억제제의 개발에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 부분적으로 화학식 I 내지 VII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이러한 화합물은 CDK, 예컨대 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6의 활성을 억제하여, 생물학적 기능을 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 또는 추가적인 항암 치료제 또는 완화제와 조합으로 포함하는 약학 조성물 및 약제가 또한 제공된다.
본 발명은 또한 부분적으로 본 발명의 화합물, 약학적으로 허용되는 염 및 조성물의 제조 방법 및 이들의 사용 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112019026164632-pct00001
상기 식에서,
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 R5B로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 C3-C8 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고;
R2, R2A 및 R2B에서 각각의 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, F, Cl, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이고;
R5A는 SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 또는 NHSO2NR8R9이고;
R5B는 NHSO2R7 또는 NHSO2NR8R9이고;
각각의 R6은 독립적으로 F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고;
R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -L-(C3-C8 사이클로알킬), -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -L-(C3-C8 사이클로알킬), -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이거나,
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R7, R8 및 R9에서 각각의 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시 또는 SO2Me로 임의적으로 치환되고, R7, R8 및 R9에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고, 상기 C1-C4 알킬렌은 OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 비정상 세포 성장, 특히 암의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 단일 약품으로 투여될 수 있거나, 다른 항암 치료제, 특히 특정 암에 적절한 치료 기준 약품과 병용으로 투여될 수 있다.
추가 양상에서, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 소정량의 항암 치료제와 병용으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 비정상 세포 성장, 특히 암의 치료 방법을 제공하고, 이때 상기 양은 비정상 세포 성장의 치료에 함께 효과적이다.
다른 양상에서, 본 발명은 약제, 특히 암의 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상에서 비정상 세포 성장, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 양상에서, 본 발명은 대상에서 비정상 세포 성장, 특히 암을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 비정상 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상에서 비정상 세포 성장의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
상기 화합물, 방법 및 용도의 빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이다.
일부 양태에서, 상기 제공된 방법 및 용도는 하기 효과 중 하나 이상을 야기하였다: (1) 암 세포 증식의 억제; (2) 암 세포 침습의 억제; (3) 암 세포의 세포자멸의 유도; (4) 암 세포 전이의 억제; 및 (5) 혈관신생의 억제.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 CDK2에 의해 매개된 질환, 특히 암을 치료하는 데 효과적인 양으로 대상에게 투여함을 포함하는 살기 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 질환은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어지는 암이다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개된 질환, 특히 암에 효과적인 양으로 대상에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 질환은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어지는 암이다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 소정량의 항암치료제 또는 완화제를 대상에게 투여함을 추가로 포함하고, 이때 상기 양은 비정상 세포 성장의 치료에 함께 효과적이다. 후술된 본 발명의 화합물의 각각의 양태는 조합되는 양태와 불일치하지 않은 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 양태와 조합될 수 있다.
또한, 후술된 본 발명의 각각의 양태는 이의 범주 내에 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 계획한다. 따라서, 어구 "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 모든 화합물의 기술을 내재한다.
도 1은 종양 유형에 의한 사이클린 E1/2(CCNE1/2) 증폭 빈도를 도시한다(http://oasis.pfizer.com/).
도 2는 (A) Ovcar3(CCNE 증폭된 난소 암종) Rb ELISA 검정; (B) HCC1806(CCNE 증폭된 유방 암종) Rb ELISA 검정; (C) Ovcar3 세포 증식 검정; 및 (D) HCC1806 세포 증식 검정에서 실시예 10의 화합물 및 팔보시클립에 대한 시험관내 IC50 데이터를 도시한다.
도 3은 10mpk PO QD, 50mpk PO QD 및 50mpk PO BID의 Ovcar3 마우스 종양 이종이식편 모델에서 실시예 2의 화합물에 대한 종양 성장 억제를 도시한다.
도 4는 30mpk PO BID, 50mpk PO BID 및 75mpk PO BID의 HCC1806 마우스 종양 이종이식편 모델에서 실시예 10의 화합물에 대한 종양 성장 억제를 도시한다.
본 발명은 본원에 포함된 본 발명의 바람직한 양태 및 실시예의 하기 상세한 기술을 참고하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 양태를 기술하는 목적이고 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 분야에 공지된 전통적인 의미를 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, 치환기는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
본원에 적절히 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 각각의 경우, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 한 용어는 다른 2개의 용어 중 하나로 대체될 수 있다.
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 기를 비롯한 포화 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 치환기는 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자("C1-C20 알킬"), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12 알킬"), 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알킬"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬")를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특히, 달리 특정되지 않는 한, 알킬 기는 하나 이상의 할로 기로, 알킬 잔기 상에 존재하는 수소 원자의 총수까지 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 알킬은 할로겐화된 알킬 기, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 불화된 알킬 기, 예컨대, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로에틸(즉, CF3 및 -CH2CHF2)을 포함한다.
임의적으로 치환되는 것으로 본원에 기술된 알킬 기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 치환기는 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 선택된다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 알킬 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일하다. 임의적으로 치환된 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기를 함유한다.
알킬 기에 적합한 임의적인 치환기는, 비제한적으로 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하고, 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 각각은 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유하고; 각각의 Rx 및 Ry는 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
알킬 상의 전형적인 치환기는 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -O-C6-C12 아릴, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 포함하고; 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 각각 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유하고; 이때 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴은 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, 알킬은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 치환기는 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -O-C6-C12 아릴, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 각각 임의적으로 O, N 및 S(O)x(이때, x는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유하고; 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴은 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
다른 양태에서, 알킬은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 각각 임의적으로 O, N 및 S(O)x(이때, x는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유하고; 이때 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 경우에, 치환된 알킬 기는 치환기를 참고하여 구체적으로 지칭된다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환되고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 갖는, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, "C1-C6 할로알킬", "C1-C4 할로알킬" 또는 "C1-C2 할로알킬")를 지칭한다. 더욱 구체적으로, 불화된 알킬 기는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 플루오로알킬 기, 예컨대, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알킬 기로 구체적으로 지칭될 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알킬은 트라이플루오로메틸(-CF3), 다이플루오로메틸(-CF2H), 플루오로메틸(-CFH2), 다이플루오로에틸(-CH2CF2H) 등을 포함한다.
유사하게, "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환되고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 하이드록시를 함유하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, "C1-C6 하이드록시알킬")를 지칭한다. 따라서, C1-C6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸(-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸(-CH2CH2OH)을 포함한다.
"알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 치환기로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬옥시 치환기로 치환된다. 이러한 기는 종종 C1-C4 알킬옥시-C1-C6 알킬로 본원에 기술된다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 치환된 또는 비치환된 아미노 기로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이러한 기는 본원에 추가로 정의된다. 아미노알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 아미노 치환기로 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬은, 예를 들어, 아미노메틸(-CH2NH2), N,N -다이메틸아미노에틸(-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-사이클로프로필아미노)프로필(-CH2CH2CH2NH-cPr) 및 N-피롤리딘일에틸(-CH2CH2-N-피롤리딘일)을 포함한다.
"알켄일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알켄일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알켄일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알켄일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알켄일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알켄일")를 갖는다. 대표적인 예는 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함한다. 알켄일 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
"알킨일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 알킨일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알킨일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알킨일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알킨일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알킨일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알킨일")를 갖는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함한다. 알킨일 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 2개의 다른 기를 함께 연결할 수 있는, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 종종 알킬렌은 기 -(CH2)t-(이때, t는 1 내지 8이고, 바람직하게는 t는 1 내지 4임)를 지칭한다. 특정되는 경우, 알킬렌은 또한 다른 기로 치환될 수 있고, 적어도 1의 불치환도(즉, 알켄일렌 또는 알킨일렌 잔기) 또는 고리를 포함할 수 있다. 알킬렌의 개방 원자가는 쇄의 반대 단부일 필요는 없다. 따라서, 분지된 알킬렌 기, 예컨대 -CH(Me)-, -CH2CH(Me)- 및 -C(Me)2-가 또한 용어 "알킬렌"의 범주에 포함되고, 환형 기, 예컨대 사이클로프로판-1,1-다이일 및 불포화 기, 예컨대 에틸렌(-CH=CH-) 또는 프로필렌(-CH2-CH=CH-)도 마찬가지이다. 알킬렌 기가 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 치환기는 전형적으로 본원에 기술된 알킬 기 상에 존재하는 것들을 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비-인접 탄소 원자가 -N(R)-, -O- 또는 -S(O)x-로 대체된 전술된 알킬렌 기를 지칭하고, 이때 R은 H 또는 적합한 치환기(예컨대, R6)이고, x는 0 내지 2이다. 예를 들어, 기 -O-(CH2)1-4-는 상응하는 알킬렌의 탄소 원자 중 하나가 O로 대체된 "C2-C5"-헤테로알킬렌 기이다.
"알콕시"는 알킬 부분이 특정 수의 탄소 원자를 갖는 1가 -O-알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기는 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알콕시"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알콕시"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알콕시")를 함유한다. 예를 들어, C1-C4 알콕시는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시(즉, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3) 등을 포함한다. 알콕시 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 치환되거나 비치환된다. 특히, 알콕시 기는 알킬 부분 상에 존재하는 수소 원자의 총수까지 하나 이상의 할로 원자, 특히 하나 이상의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 기는 특정 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 "할로알콕시"(또는, 불화된 경우, 더욱 구체적으로 "플루오로알콕시") 기로 지칭되고, 전형적으로 이러한 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 종종 1 또는 2개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 함유한다(즉, "C1-C6 할로알콕시", "C1-C4 할로알콕시" 또는 "C1-C2 할로알콕시"). 더욱 구체적으로, 불화된 알킬 기는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 플루오로알콕시 기, 예컨대, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알콕시 기로 구체적으로 지칭될 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알콕시는 트라이플루오로메틸옥시(-OCF3), 다이플루오로메틸옥시(-OCF2H), 플루오로메틸옥시(-OCFH2), 다이플루오로에틸옥시(-OCH2CF2H) 등을 포함한다.
유사하게, "티오알콕시"는 알킬 부분이 특정 수의 탄소 원자를 갖고, 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 임의적으로 치환된 1가 -S-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C1-C4 티오알콕시는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함한다.
"사이클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 고리 시스템을 지칭하고, 사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 기본 분자에 연결된 일환형, 스피로환형, 가교되거나 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자("C3-C12 사이클로알킬"), 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬")를 함유한다. 대표적인 예는, 예컨대, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트라이엔, 아다만탄 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
사이클로알킬 고리의 예시적인 예는, 비제한적으로, 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112019026164632-pct00002
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 고리, 전형적으로 C3-C8 사이클로알킬을 기술하는 데 사용되고, 알킬렌 연결기, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 기본 분자에 연결된다. 사이클로알킬알킬 기는 종종 탄소환형 고리 내의 탄소 원자의 총수 및 연결기에 의해 기술되고, 전형적으로 4 내지 12개의 탄소 원자("C4-C12 사이클로알킬알킬")를 함유한다. 따라서, 사이클로프로필메틸 기는 C4-사이클로알킬알킬 기이고, 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬 기는 알킬 기에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분 상에서 치환되거나 비치환된다. 종종 사이클로알킬알킬 기는 -L-C3-C8-사이클로알킬로서 본원에 기술되고, 이때 사이클로알킬 기는 표시된 탄소 원자의 수를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합인 경우, 상기 기가 사이클로알킬임이 이해될 것이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로환형" 또는 "헤테로지환형"은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 비롯한 특정 수의 고리 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 지칭하는 것으로 본원에 상호교환적으로 사용되고, 이때 고리 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 기로 임의적으로 치환되고(즉, S(O)x, 이때 x는 0, 1 또는 2임), 헤테로환형 고리는 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 기본 분자에 연결된다. 헤테로환형 고리는 하나 이상의 다른 헤테로환형 또는 탄소환형 고리에 대해 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리를 포함하고, 상기 스피로환형, 가교된 또는 융합된 고리는 스스로 불포화 또는 방향성이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있지만, 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로환형 부분의 원자이다. 바람직하게는, 헤테로환형 고리는 고리원으로서 N, O, 및 S(O)q로부터 독립된 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하되, 이러한 헤테로환형 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 적합한 치환기, 예를 들어 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다. 이러한 치환기는 기본 분자에 부착된 헤테로환형 고리, 또는 이에 부착된 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리 상에 존재할 수 있다. 또한, 고리 N 원자는 아민, 예컨대, 알킬, 아실, 카바모일, 설폰일 치환기 등에 적합한 기로 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클은 전형적으로 본원의 정의에 따라 3 내지 12원 헤테로사이클릴 기, 바람직하게는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 기, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 기를 포함한다.
포화 헤테로사이클의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112019026164632-pct00003
부분 불포화 헤테로사이클의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112019026164632-pct00004
가교, 융합 및 스피로 헤테로사이클의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112019026164632-pct00005
빈번한 양태에서, 헤테로환형 기는 3 내지 12개의 고리원(탄소 및 비-탄소 헤테로원자를 둘 다 포함함), 바람직하게는 4 내지 7개의 고리원을 함유한다. 바람직한 특정 양태에서, 3 내지 12원 헤테로사이클을 포함하는 치환기는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 모폴린일 및 티오모폴린일 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 이러한 치환이 화학적 감각에 만족시키는 정도까지 특정 치환기에 대해 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
옥소 기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일 기를 형성하는 경우, 또는 특정 헤테로방향족 고리, 예컨대 트라이아진, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸 등의 경우를 제외하고는, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 보통 연속적으로 연결됨이 이해된다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 특정 길이의 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 연결되는 특정 크기의 헤테로환형 기를 기술하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 기는 C1-C4 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착된 임의적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클을 함유한다. 이렇게 표시되는 경우, 이러한 기는 알킬 기에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬렌 부분 상에서 및 헤테로환형 고리에 적합한 것으로 기술된 기에 의해 헤테로환형 부분 상에서 임의적으로 치환된다. 종종 헤테로사이클릴알킬 기는 -L-헤테로사이클릴알킬로서 본원에 기술되고, 이때 헤테로사이클릴알킬 기는 표시된 수의 고리 원자를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합일 때, 상기 기는 헤테로사이클릴임이 이해될 것이다.
"아릴" 또는 "방향족"은 방향성의 주지된 특징을 갖는 임의적으로 치환된 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리는 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 함유한다. 전형적으로, 아릴 기는 고리원으로서 6 내지 20개의 탄소 원자("C6-C20 아릴"), 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자("C6-C14 아릴"), 더욱 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자("C6-C12 아릴")를 함유한다. 융합된 아릴 기는 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 아릴 고리(예컨대, 페닐 고리)를 포함할 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 방향족 부분의 원자이다. 비제한적으로, 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
유사하게, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 고리 내의 고리원으로서 특정 수의 고리 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 방향성의 주지된 특징을 갖는 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자의 포함은 5원 고리 및 6원 고리에서 방향성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 20개의 고리 원자("5 내지 20원 헤테로아릴"), 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자("5 내지 14원 헤테로아릴"), 더욱 바람직하게는 5 내지 12원 고리 원자("5 내지 12원 헤테로아릴")를 함유한다. 헤테로아릴 고리는 방향성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 기본 분자에 부착된다. 따라서, 6원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있는 반면, 5원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합될 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로방향족 부분의 원자이다. 비치환된 헤테로아릴 기의 예는 종종, 비제한적으로, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트라이아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피리라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 트라이아진, 나프티리딘 및 카바졸을 포함한다. 빈번한 바람직한 양태에서, 5 또는 6원 헤테로아릴 기는 피롤일, 푸란일, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 피리딘일 및 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴 기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
임의적으로 치환되는 것으로 본원에 기술된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 잔기는 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키고 아릴 및 헤테로아릴 고리의 경우에 방향성이 유지되는 정도까지, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 전형적으로 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 임의적인 치환기를 함유한다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리에 적합한 임의적인 치환기는, 비제한적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴; 및 할로, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하고, 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴(각각 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유함)을 형성할 수 있고; 각각의 Rx 및 Ry는 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
전형적인 양태에서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리 상의 임의적인 치환은 할로, C1-C8 알킬, -OH, C1-C8 알콕시, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3 내지 12원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 포함하고; 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리(각각 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유함)를 형성할 수 있고; 이때 임의적인 치환기로서 기술되거나 Rx 또는 Ry의 부분인 각각의 상기 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3 내지 12원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5 내지 12원 헤테로아릴)은 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2 및 N-피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일환형 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112019026164632-pct00006
융합된 고리 헤테로아릴 기의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112019026164632-pct00007
Figure 112019026164632-pct00008
"아릴알킬" 기는 알킬렌 또는 유사한 연결기를 통해 기본 분자에 연결된 본원에 기술된 아릴 기를 지칭한다. 아릴알킬 기는 고리 및 연결기에서 탄소 원자의 총수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다. 전형적으로, 아릴알킬 기는 7 내지 16개의 탄소 원자("C7-C16 아릴알킬")를 함유하고, 아릴 부분은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로 표시될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착되고, 방향족 잔기의 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자인 점에서 "아릴알킬"과 상이한 전술된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 기는 종종 치환기를 제외하고 조합된 고리 및 연결기의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 본원에 기술된다. 따라서, 예를 들어, 피리딘일메틸은 "C7"-헤테로아릴알킬로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 비치환된 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20개의 비-수소 원자(C, N, S 및 O 원자를 포함함)를 함유하고, 이때 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5 내지 12개의 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-5 내지 12원 헤테로아릴로 표현될 수 있다. 종종 헤테로아릴알킬 기는 -L-헤테로아릴알킬로 본원에 기술되고, 이때 헤테로아릴알킬 기는 표시된 수의 고리 원자를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합일 때, 상기 기는 헤테로아릴임이 이해될 것이다.
유사하게, "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 헤테로알킬렌 연결기(즉, -O-알킬렌-)를 통해 기본 분자에 부착된 아릴 및 헤테로아릴 기를 지칭하고, 이때 상기 기는 조합된 고리 및 연결기 내의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 기술된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리딘일 기는 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시 기로 지칭될 것이다.
아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기는 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 치환기는 기의 2가 연결기 부분 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 임의적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬 또는 알콕시 기에 대해 전술된 바와 동일한 반면, 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대해 전술된 바와 동일하다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"아실옥시"는 1가 기 -OC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖는다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -OC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대, -OC(O)CH3을 포함한다.
"아실"은 1가 기 -C(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기, 예컨대, F, OH 또는 알콕시로 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, 임의적으로 치환된 -C(O)C1-C4 알킬은 비치환된 아실 기, 예컨대 -C(O)CH3(즉, 아세틸) 및 -C(O)CH2CH3(즉, 프로피오닐), 및 치환된 아실 기, 예컨대 -C(O)CF3(트라이플루오로아세틸), -C(O)CH2OH(하이드록시아세틸), -C(O)CH2OCH3(메톡시아세틸), -C(O)CF2H(다이플루오로아세틸) 등을 포함한다.
"아실아미노"는 1가 기, -NHC(O)알킬 또는 -NRC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된다. 따라서, C1-C4 아실아미노는 -NHC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대, -NHC(O)CH3을 포함한다.
"아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시"는 임의적으로 치환된 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
"아릴아미노" 또는 "헤테로아릴아미노"는 임의적으로 치환된 -NH-아릴, -NR-아릴, -NH-헤테로아릴 또는 -NR-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같고, R은 아민에 적합한 치환기, 예컨대, 알킬, 아실, 카바모일 또는 설폰일 기 등을 나타낸다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
"비치환된 아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 아미노가 치환되거나 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 이러한 용어 형태 -NRxRy의 기를 포함하고, 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실, 티오아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 경우에 특정 수의 원자를 갖고 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 예를 들어, "알킬아미노"는 기 -NRxRy(이때, Rx 및 Ry 중 하나는 알킬 잔기이고 다른 하나는 H임)를 지칭하고, "다이알킬아미노"는 -NRxRy(이때, Rx 및 Ry 둘 다는 알킬 잔기임)를 지칭하고, 이때 알킬 잔기는 특정 수의 탄소 원자(예컨대, -NH-C1-C4 알킬 또는 -N(C1-C4 알킬)2)를 갖는다. 전형적으로, 아민 상의 알킬 치환기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 용어는 또한 Rx 및 Ry가 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성하는 형태를 포함하고, 이들 각각은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리에 대해 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환되고, N, O 및 S(O)x(이때, x는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있되, 이러한 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도(F, Cl, Br, I)를 지칭한다. 바람직하게는, 할로는 플루오로 또는 클로로(F 또는 Cl)를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된" 및 "치환된 또는 비치환된"은 기술되는 특정 기가 비-수소 치환기(즉, 비치환된)를 전혀 갖지 않을 수 있거나, 상기 기가 하나 이상의 비-수소 치환기(즉, 치환된)를 가질 수 있음을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 치환기의 총수는 기술되는 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적인 치환기가 이중 결합을 통해 부착되는 경우(예컨대, 옥소(=O) 치환기), 상기 기는 이용가능한 원자가를 점유하여 포함되는 다른 치환기의 총수는 2만큼 감소된다. 임의적인 치환기가 대체물의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이하다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 임의적인 치환기의 수 및 성질은 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지로 제한될 것임을 이해할 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112019026164632-pct00009
상기 식에서,
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 R5B로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 C3-C8 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고;
R2, R2A 및 R2B에서 각각의 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 독립적으로 OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
R3은 H, F, Cl, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이고;
R5A는 SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 또는 NHSO2NR8R9이고;
R5B는 NHSO2R7 또는 NHSO2NR8R9이고;
각각의 R6은 독립적으로 F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고;
R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -L-(C3-C8 사이클로알킬), -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -L-(C3-C8 사이클로알킬), -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이거나,
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R7, R8 및 R9에서 각각의 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시 또는 SO2Me로 임의적으로 치환되고, R7, R8 및 R9에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고, 상기 C1-C4 알킬렌은 C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A, I-B 또는 I-C, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 제시된 절대 입체화학을 갖는다:
Figure 112019026164632-pct00010
상기 식에서,
R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9, p, q 및 r은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I에 관해 본원에 기술된 각각의 양상 및 양태는 또한 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 화합물에 적용가능하다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 R5B로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 C3-C8 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환된다.
화학식 I의 일부 양태에서, R1은 R5A로 치환되고 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 이러한 일부 양태에서, R1은 R5A로 치환되고 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 이러한 일부 양태에서, R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 이러한 일부 양태에서, R1은 피페리딘일 또는 피롤리딘일 고리이다. 특정 양태에서, R1은 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이다. 빈번한 양태에서, R1은 R5A로 N-치환된 5 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 빈번한 양태에서, R1은 피페리딘일 고리의 N 1가 R5A로 치환된 피페리딘-4-일이다. 다른 양태에서, R1은 피페리딘일 고리의 N 1가 R5A로 치환된 피페리딘-3-일이다. 추가 양태에서, R1은 피롤리딘일 고리의 N 1가 R5A로 치환된 피롤리딘-3-일이다.
각각의 상기 양태에서, R1은 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환된다. 일부 양태에서, R1은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 R6으로 추가로 치환된다. 추가 양태에서, R1은 임의적으로 1 또는 2개의 R6으로 추가로 치환된다. 일부 양태에서, R1은 R5A로 치환되고 1, 2 또는 3개의 R6으로 추가로 치환된 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 R6은 독립적으로, 본원에 추가로 기술된 바와 같이, F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다. 일부 양태에서, R1은 R5A로 치환되고 1 또는 2개의 R6으로 추가로 치환된 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이다.
특정 양태에서, R1은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 R5A로 N-치환된 5 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이다:
Figure 112019026164632-pct00011
상기 식에서,
*는 2-아미노 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
특정 양태에서, R1은
Figure 112019026164632-pct00012
이다.
이러한 일부 양태에서, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다.
화학식 I의 화합물에서, R5A는 SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 또는 NHSO2NR8R9이고, 이때 R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의되고 본원에 추가로 기술된 바와 같다. 화학식 I의 일부 양태에서, R1은 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다. 다른 양태에서, R1은 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, R5A는 NHSO2R7 또는 NHSO2NR8R9이다.
화학식 I의 일부 양태에서, R1은 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다. 이러한 일부 양태에서, R1은 피페리딘일 또는 피롤리딘일이고, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다. 특정 양태에서, R1은 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다. 빈번한 양태에서, R1은 피페리딘일 고리의 N 1가 R5A로 치환된 피페리딘-4-일이고, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다. 다른 양태에서, R1은 피페리딘일 고리의 N 1가 R5A로 치환된 피페리딘-3-일이고, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다. 다른 양태에서, R1은 피롤리딘일 고리의 N 1가 R5A로 치환된 피롤리딘-3-일이고, R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이다. 각각의 상기 양태에서, R1은 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환된다.
화학식 I의 일부 양태에서, R1은 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고, R5A는 SO2R7이다. 화학식 I의 다른 양태에서, R1은 5 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릴이고, R5A는 SO2R7이다. 빈번한 양태에서, R1은 R5A에 의해 N에서 치환된 5 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릴이고, R5A는 SO2R7이다. 이러한 일부 양태에서, R7은 CH3이다. 특정 양태에서, R1은 R5A에 의해 N 1에서 치환된 피페리딘-4-일이고, R5A는 SO2R7이고, R7은 CH3이다.
화학식 I의 또 다른 양태에서, R1은 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고, R5A는 SO2NR8R9이다. 이러한 일부 양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 특정 양태에서, R1은 R5A에 의해 N 1에서 치환된 피페리딘-4-일이고, R5A는 SO2NR8R9이고, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
화학식 I의 다른 양태에서, R1은 C3-C8 사이클로알킬이고, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 R5B로 치환되고 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환된다. 이러한 일부 양태에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 각각의 상기 양태에서, R1은 R5B로 치환되고 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환된다. 화학식 I의 다른 양태에서, R5B는 NHSO2R7 또는 NHSO2NR8R9이다.
화학식 I의 화합물에서, R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -L-(C3-C8 사이클로알킬), -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이고, R7은 화학식 I에 대해 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고, 상기 C1-C4 알킬렌은 OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, R7은 OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시 또는 SO2Me로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 양태에서, R7은 C1-C4 알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R7은 CH3이다. 이러한 다른 양태에서, R7은 CH2CH3이다. 추가 양태에서, R7은 OH, OCH3 또는 SO2Me로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 양태에서, R7은 C1-C4 플루오로알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R7은 CH2F, CHF2, CH2CF2H, CF3 또는 CH2CF3이다.
추가 양태에서, R7은 -L-(C3-C8 사이클로알킬)이고, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다. 이러한 일부 양태에서, L은 결합이고, R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸이다. 이러한 다른 양태에서, L은 메틸렌(즉, -CH2-)이고, R7은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로펜틸메틸이다.
또 다른 양태에서, R7은 -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이고, 상기 5 또는 6원 헤테로사이클릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다. 이러한 일부 양태에서, L은 결합, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기(즉, 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-)이고, R7은 피라졸일, 이미다졸일, 티아졸일 및 티아다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 이러한 일부 양태에서, L은 결합이다. 이러한 다른 양태에서, L은 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고, R7은 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, L은 결합이고, R7은 다이옥시도테트라하이드로티오페닐이다.
일부 양태에서 R5A는 SO2R7이고, R7은 R7에 대해 기술된 각각의 상기 양태로부터 선택된다. 일부 양태에서, R5A는 SO2R7이고, R7은 OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시 또는 SO2Me로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 양태에서, R5A는 SO2R7이고, R7은 C1-C4 알킬이다. R7의 각각의 상기 양태의 특정 양태에서, R1은 피페리딘일 또는 피롤리딘일, 특히 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고, R5A는 SO2R7이다.
화학식 I의 화합물에서, R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, -L-(C3-C8 사이클로알킬), -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, R8 및 R9는 상기 화학식 I에 대해 기술되거나 본원에 추가로 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 일부 양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 일부 양태에서, R8 및 R9는 둘 다 H이다. 다른 양태에서, R8은 H이고, R9는 CH3이다. 또 다른 양태에서, R8 및 R9는 둘 다 CH3이다. 추가 양태에서, R8 및 R9 중 하나는 H이고, 다른 하나는 본원에 기술된 바와 같이 각각 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R8은 H이고, R9는 OH 또는 C1-C4 알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 또 다른 양태에서, R8 및 R9 중 하나는 H이고, 다른 하나는 본원에 기술된 바와 같이 각각 임의적으로 치환된 -L-(C3-C8 사이클로알킬), -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴) 또는 -L-(5 또는 6원 헤테로아릴)이다. 이러한 일부 양태에서, R8은 H이고, R9는 -L-(5 또는 6원 헤테로사이클릴)이고, L은 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이다. 특정 양태에서, R8은 H이고, R9는 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로피란일이고, L은 결합, 테트라하이드로푸란일메틸 또는 테트라하이드로피란일메틸이고, L은 메틸렌이다. 이러한 일부 양태에서, L은 결합이다.
일부 양태에서, R5A는 SO2NR8R9이고, R8 및 R9는 R8 및 R9에 대해 기술된 각각의 상기 양태로부터 선택된다. R8 및 R9의 각각의 상기 양태의 특정 양태에서, R1은 피페리딘일 또는 피롤리딘일, 특히 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고, R5A는 SO2NR8R9이다.
화학식 I의 일부 양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다. 이러한 일부 양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 치환된 피페리딘일 고리를 형성한다. R8 및 R9가 부착되는 N 이외에, 상기 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 고리원으로서 포함할 수 있고, 고리 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 기로 임의적으로 치환된다(즉, S(O)x, 이때 x는 0, 1 또는 2임). 이러한 일부 양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 치환된 피롤리딘일 고리를 형성한다. 추가 양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 치환된 모폴린일 또는 피페라진일 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 R6은 독립적으로 F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다. 빈번한 양태에서, R6은 부재한다. 이러한 일부 양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 F 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 양태에서, R1은 R5A로 치환되고 1, 2 또는 3개의 R6으로 추가로 치환된 5 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 R6은 독립적으로 F 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R1은 R5A로 치환되고 하나의 R6으로 추가로 치환된 5 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이고, R6은 F이다. 다른 양태에서, R1은 R5A로 치환되고 1 또는 2개의 R6으로 추가로 치환된 5 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, p는 임의적인 치환기 R2의 수를 나타내는 정수이다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고, 이때 각각의 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다. 빈번한 양태에서, p는 0이고, R2는 부재한다. 다른 양태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 양태에서, p는 1 또는 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 F, OH 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 양태에서, p는 1 또는 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 F, OH 또는 CH3이다. 이러한 일부 양태에서, p는 1이고, R2는 F 또는 CH3이다.
화학식 I의 화합물에서, R2A 및 R2B는 독립적으로 H, F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이고, 이때 각각의 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이다. 특정 양태에서, R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이다.
화학식 I의 바람직한 양태에서, R2A 및 R2B 중 하나 이상은 H가 아니다. 특정 양태에서, R2A 및 R2B는 독립적으로 H, F, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상은 H가 아니다. 특정 양태에서, R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상은 H가 아니다.
화학식 I의 일부 양태에서, R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이다. 다른 양태에서, R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이다. 다른 양태에서, R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이다.
화학식 I, I-A, I-B 또는 I-C의 특정 양태에서, R2A는 OH이고, R2B는 CH3이다. 이러한 다른 양태에서, R2A는 OH이고, R2B는 H이다. 추가 양태에서, R2A는 H이고, R2B는 CH3이다.
화학식 I, I-A, I-B 또는 I-C의 추가 양태에서, R2B는 OH이고, R2A는 CH3이다. 이러한 다른 양태에서, R2B는 OH이고, R2A는 H이다. 추가 양태에서, R2B는 H이고, R2A는 CH3이다.
화학식 I의 화합물에서, R3은 H, F, Cl, NH2, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환된다. 화학식 I의 일부 양태에서, R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환된다. 다른 양태에서, R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이다. 화학식 I의 다른 양태에서, R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환된다. 이러한 일부 양태에서, R3은 F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이다. 화학식 I의 일부 양태에서, R3은 H이다.
화학식 I의 다른 양태에서, R3은 F 또는 Cl이다. 이러한 일부 양태에서, R3은 F이다. 이러한 다른 양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 I의 다른 양태에서, R3은 NH2이다. 화학식 I의 일부 양태에서, R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환된다. 이러한 일부 양태에서, R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환된다.
화학식 I의 일부 양태에서, R3은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R3은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이다. 화학식 I의 일부 양태에서, R3은 OH로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이다. 일부 양태에서, R3은 CH3 또는 CH2CH3이다. 일부 양태에서, R3은 CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3 또는 CH2CH2OCH3이다. 다른 양태에서, R3은 CH2CN, CH2CONH2 또는 CH2COOH이다.
화학식 I의 다른 양태에서, R3은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환된 C1-C4 플루오로알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R3은 OH, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, CONH2 또는 COOH로 임의적으로 치환된 C1-C2 플루오로알킬이다. 화학식 I의 일부 양태에서, R3은 OH로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이다.
일부 양태에서, R3은 C1-C4 플루오로알킬이다. 다른 양태에서, R3은 C1-C2 플루오로알킬이다. 특정 양태에서, R3은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CH2CH2F이다. 특정 양태에서, R3은 CHF2 또는 CH2CHF2이다. 이러한 일부 양태에서, R3은 CHF2이다. 이러한 다른 양태에서, R3은 CH2CHF2이다.
화학식 I의 화합물에서, R4는 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. 빈번한 양태에서, R4는 H이다. 일부 양태에서, R4는 C1-C2 알킬, 예컨대 CH3이다.
특정 양태에서, R4는 H이고, R3은 C1-C4 플루오로알킬이다. 이러한 일부 양태에서, R4는 H이고, R3은 C1-C2 플루오로알킬이다. 특정 양태에서, R4는 H이고, R3은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CH2CH2F이다. 바람직한 특정 양태에서, R4는 H이고, R3은 CHF2 또는 CH2CHF2이다.
R3에 대해 기술된 각각의 상기 양태의 일부 양태에서, R4는 H이다. R3에 대해 기술된 각각의 상기 양태의 다른 양태에서, R4는 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 플루오로알킬이다. R3에 대해 기술된 각각의 상기 양태의 특정 양태에서, R4는 CH3, CH2CH3, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CH2CH2F이다.
화학식 I의 화합물에서, q는 0, 1 또는 2이고; r은 0, 1 또는 2이다. 일부 양태에서, q는 1이고, r은 0이다. 다른 양태에서, q는 0이고, r은 1이다. 다른 양태에서, q는 1이고, r은 1이다. 또 다른 양태에서, q는 2이고, r은 0이다. 추가 양태에서, q는 2이고, r은 1이다. 일부 양태에서, q 및 r의 합계는 0, 1, 2 또는 3이다. 이러한 일부 양태에서, q 및 r을 포함하는 고리는 R2A 및 R2B로 치환되고 R2로 임의적으로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리이다. 바람직한 양태에서, q 및 r을 포함하는 고리는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리이다. 일부 양태에서, q 및 r의 합계는 3 이하이다. 다른 양태에서, q 및 r의 합계는 2 이하이다. 또 다른 양태에서, q 및 r의 합계는 1 또는 2이다.
바람직한 특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
q는 1이고, r은 0이거나,
q는 1이고, r은 1이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 또는 2개의 R6로 추가로 치환되고;
p는 0이고, R2는 부재하거나,
p는 1 또는 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 F, OH 또는 CH3이고;
q는 1이고, r은 0이거나,
q는 0이고, r은 1이거나,
q는 1이고, r은 1이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 3개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고, 상기 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 또는 2개의 R6로 추가로 치환되고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
q는 1이고, r은 0이거나,
q는 1이고, r은 1이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
q는 1이고, r은 0이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 3개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
q는 1이고, r은 0이거나,
q는 1이고, r은 1이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
q는 1이고, r은 0이고;
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I, I-A, I-B 및 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
q는 1이고, r은 0이고;
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이다.
특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
q는 1이고, r은 0이고;
R2A는 H 또는 OH이고, R2B는 H 또는 CH3이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 H이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고, R7은 CH3이거나,
R5A는 SO2NR8R9이고, R8은 H 또는 CH3이고, R9는 CH3이고;
R6은 부재한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II, II-A, II-B 또는 II-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019026164632-pct00013
상기 식에서,
R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 및 p는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 및 p에 관해 화학식 I에 대해 본원에 기술된 양태는 또한 화학식 II, II-A, II-B 및 II-C의 화합물에 이들이 불일치하지 않는 정도까지 적용가능하다.
바람직한 특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II, II-A, II-B 및 II-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II, II-A, II-B 및 II-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 또는 2개의 R6로 추가로 치환되고;
p는 0이고, R2는 부재하거나,
p는 1 또는 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 F, OH 또는 CH3이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II, II-A, II-B 및 II-C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환되고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II, II-A, II-B 및 II-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II, II-A, II-B 및 II-C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II, II-A, II-B 및 II-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A는 H 또는 OH이고, R2B는 H 또는 CH3이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 H이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고, R7은 CH3이거나,
R5A는 SO2NR8R9이고, R8은 H 또는 CH3이고, R9는 CH3이고;
R6은 부재한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III, III-A, III-B 또는 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019026164632-pct00014
상기 식에서,
R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 및 p는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 및 p에 관해 화학식 I에 대해 본원에 기술된 양태는 또한 화학식 III, III-A, III-B 및 III-C의 화합물에 이들이 불일치하지 않은 정도까지 적용가능하다.
바람직한 특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 III, III-A, III-B 및 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 III, III-A, III-B 및 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 또는 2개의 R6로 추가로 치환되고;
p는 0이고, R2는 부재하거나,
p는 1 또는 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 F, OH 또는 CH3이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 III, III-A, III-B 및 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의적으로 하나 이상의 R6으로 추가로 치환되고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 III, III-A, III-B 및 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 III, III-A, III-B 및 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 III, III-A, III-B 및 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
p는 0이고, R2는 부재하고;
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IV, IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019026164632-pct00015
상기 식에서,
R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 및 R9에 관해 화학식 I에 대해 본원에 기술된 양태는 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물에 이들이 불일치하지 않은 정도까지 적용가능하다.
특정 양태에서, 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112019026164632-pct00016
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV, IV-A, IV-B 및 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV-B 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 IV-B 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A는 H 또는 OH이고, R2B는 H 또는 CH3이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 H이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고, R7은 CH3이거나,
R5A는 SO2NR8R9이고, R8은 H 또는 CH3이고, R9는 CH3이고;
R6은 부재한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 iv, iv-a, iv-b 또는 iv-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고, R7은 CH3이거나,
R5A는 SO2NR8R9이고, R8은 H 또는 CH3이고, R9는 CH3이고;
R6은 부재한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
R1이 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R5A가 SO2R7이고, R7이 CH3이거나,
R5A가 SO2NR8R9이고, R8이 H 또는 CH3이고, R9가 CH3이고;
R6이 부재하는
화학식 iv-f 또는 iv-g의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 V, V-A, V-B 또는 V-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019026164632-pct00017
Figure 112019026164632-pct00018
상기 식에서,
R1. R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 및 R9에 관해 화학식 I에 대해 본원에 기술된 양태는 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물에 이들이 불일치하지 않은 정도까지 적용가능하다.
특정 양태에서, 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112019026164632-pct00019
Figure 112019026164632-pct00020
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5A, R5B,R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 3 내지 10원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 또는 2개의 R6로 추가로 치환되고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
R1은 R5A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 또는 2개의 R6로 추가로 치환되고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하거나,
각각의 R6은 독립적으로 F 또는 CH3이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 V, V-A, V-B 및 V-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R1은 피페리딘일, 바람직하게는 N 1 상에서 R5A에 의해 치환된 피페리딘-4-일이고;
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R6은 부재하고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VI, VI-A, VI-B 또는 VI-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019026164632-pct00021
상기 식에서,
R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B,R6, R7, R8 및 R9에 관해 화학식 I에 대해 본원에 기술된 양태는 또는 화학식 VI, VI-A, VI-B 및 VI-C의 화합물에 이들이 불일치하지 않은 정도까지 적용가능하다.
바람직한 특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B 및 VI-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B 및 VI-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 C1-C4 알킬이거나,
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나,
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B 및 VI-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VI, VI-A, VI-B 및 VI-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VI-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A는 H 또는 OH이고, R2B는 H 또는 CH3이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 H이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고, R7은 CH3이거나,
R5A는 SO2NR8R9이고, R8은 H 또는 CH3이고, R9는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VI-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 H이거나,
R2A는 OH이고, R2B는 CH3이거나,
R2A는 H이고, R2B는 CH3이고;
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7이고;
R7은 CH3이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VII, VII-A, VII-B 또는 VII-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019026164632-pct00022
상기 식에서,
R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 및 R9에 관해 화학식 I에 대해 본원에 기술된 양태는 또한 화학식 VII, VII-A, VII-B 및 VII-C의 화합물에 이들이 불일치하지 않은 정도까지 적용가능하다.
바람직한 특정 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VII, VII-A, VII-B 및 VII-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H, F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 C1-C4 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VII, VII-A, VII-B 및 VII-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, R2A 및 R2B 중 하나 이상이 H가 아니고;
R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C4 플루오로알킬은 OH로 임의적으로 치환되거나,
R3은 C1-C4 플루오로알킬이거나,
R3은 C1-C2 플루오로알킬이거나,
R3은 CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 C1-C4 알킬이거나,
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나,
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VII, VII-A, VII-B 및 VII-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 하기 특징을 갖는 화학식 VII, VII-A, VII-B 및 VII-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 CH3이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 OH이고, 다른 하나는 H이거나,
R2A 및 R2B 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H 또는 CH2CF2H이고;
R4는 H이고;
R5A는 SO2R7 또는 SO2NR8R9이고;
R7은 CH3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-({6-(2-하이드록시에틸)-8-[(1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸]-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피페리딘-1-설폰아미드;
(+)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(-)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(+)-6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(-)-6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-클로로-8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및
6-(다이플루오로메틸)-8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(-)-6-(다이플루오로메틸)-8-[(1R *,3R *)-3-하이드록시사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)-피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(+)-6-(다이플루오로메틸)-8-[(1R *,3R *)-3-하이드록시사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)-피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-7-옥소-7,8-다이하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세토니트릴;
8-사이클로펜틸-6-(2-하이드록시에틸)-2-{[1-(프로판-2-일설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-아미노-2-{[1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-8-사이클로펜틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-사이클로펜틸-6-에텐일-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-6-(프로프-2-엔-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및
6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-{[1-(메틸설폰일)-피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
다른 양상에서, 본 발명은 실시예 11 내지 132 및 141 내지 226을 포함하는 표 1에 예시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 실시예 1 내지 226에 예시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 CDK1에 비해 CDK2에 대한 선택성을 위해 최적화되었다. 바람직하게는, 화합물은 CDK1에 비해 CDK2에 대한 20배 이상의 선택성을 나타냈고, 더욱 바람직하게는, 화합물은 CDK1에 비해 CDK2에 대한 30배 이상의 선택성을 나타냈다. 본 발명의 화합물은 또한 생리화학적 특성, 예컨대 인간 간 마이크로솜(HLM) 모델에서 감소된 클리어런스 및 증가된 수용성을 강화시키도록 최적화되었다.
"약학 조성물"은 활성 성분으로서 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가 항암 치료제를 추가로 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가 항암 치료제 또는 완화제를 추가로 포함한다. 이러한 일부 양태에서, 하나 이상의 추가 약품은 후술된 항암 치료제이다. 이러한 일부 양태에서, 조합은 부가적인, 부가적인 보다 큰, 또는 상승적인 항암 효과를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 비정상 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 소정량의 추가 치료제(예컨대, 항암 치료제)와 병용으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 비정상 세포 성장의 치료 방법을 제공하고, 상기 양은 함께 비정상 세포 성장의 치료에 효과적이다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이다. 본 발명의 화합물은 단일 약품으로서 투여될 수 있거나, 다른 항암 치료제, 특히 특정 암에 적절한 치료 기준 약품과 병용으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 제공된 방법은 하나 이상의 하기 효과를 야기할 수 있다: (1) 암 세포 증식의 억제; (2) 암 세포 침습의 억제; (3) 암 세포의 세포자멸의 유도; (4) 암 세포 전이의 억제; 또는 (5) 혈관신생의 억제.
다른 양상에서, 본 발명은 대상에서 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개된 질환, 예컨대 특정 암의 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 질환의 치료에 효과적인 양으로 대상에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 이의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체, 예컨대 다형체, 입체 이성질체, 및 이의 동위원소 표지된 버전에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대, 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물의 산 부가 염 및 염기 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들어, 자연적으로 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물로의 투여를 위해 약학적으로 허용되어야 하더라도, 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리하고, 이어서 약학적으로 허용되지 않는 염을 알칼리성 시약에 의한 처리에 의해 유리 염기 화합물로 다시 단순히 전환시키고, 이어서 유리 염기 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 것이 실무적으로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적인 등가량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매의 증발 시, 바람직한 고체 염이 수득된다. 바람직한 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염, 즉, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코틴에이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토텐에이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석신에이트, 말레에이트, 젠티신에이트, 푸마레이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성한다.
염의 예는, 비제한적으로, 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설폰에이트, 벤조에이트(예컨대, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 및 메톡시벤조에이트), 바이카본에이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-다이오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카본에이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데칸오에이트, 다이하이드로클로라이드, 이수소포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸석신에이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵탄오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, g-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 로레이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-설폰에이트, 메틸설페이트, 일수소포스페이트, 무케이트, 납실레이트, 나프탈렌-1-설폰에이트, 나프탈렌-2-설폰에이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토텐에이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피온에이트, 프탈레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투론에이트, 프로판설폰에이트, 프로피온에이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 수베레이트, 석신에이트, 설페이트, 설폰에이트, 설파이트, 탄에이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오도데 및 발레에이트 염을 포함한다.
적합한 염의 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
염기성 잔기, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
자연에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용되는 화학적인 염기는 본원에서 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드 등에 의한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 이러한 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서, 바람직하게는 감압 하에 생성된 용액을 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올계 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 상기한 바와 동일한 방식으로 생성된 용액을 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 각각의 경우, 시약의 화학량론적 양은 바람직하게는 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보증하기 위해 사용된다.
자연에서 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은, 비제한적으로, 이러한 약리학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예컨대, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리토 금속 양이온(예컨대, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염으로부터 유도된 것들을 포함한다.
산 및 염기의 반염, 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 용액 및 목적하는 산 또는 염기를 적절히 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염기 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화도는 완전히 이온화된 상태부터 거의 이온화되지 않은 상태까지 다양할 수 있다.
염기성 작용기를 갖는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물이 화학량론적 과량의 적절한 산으로 처리함으로써 산 부가 염으로 전환될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 과량의 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카본에이트 또는 나트륨 하이드록사이드로, 전형적으로 수성 용매의 존재 하에 약 0 내지 100℃의 온도에서 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 다시 전환될 수 있다. 유리 염기 형태는 통상적인 수단, 예컨대 유기 용매에 의한 추출에 의해 단리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 염의 차별적인 용해도, 산의 휘발성 또는 산성을 이용함으로써, 또는 적절히 로딩된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호교환될 수 있다. 예를 들어, 상호교환은 본 발명의 화합물의 염과 출발 염의 산 성분보다 낮은 pK의 화학량론적으로 약간 과량의 산의 반응에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로 약 0℃와 본 과정의 매질로서 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행된다. 유사한 교환이 염기 부가 염(전형적으로 유리 염기 형태의 중간체를 경유하여)에 의해 가능하다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 복합체는 습도에 독립적인 잘 한정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 의존적일 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 기준일 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 용매가 물일 때 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환된 수화물 및 용매화물(예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 포함한다.
포접 화합물, 약물-호스트 포접 복합체와 같은 복합체가 또한 본 발명의 범주에 포함되고, 이때 전술된 상기 용매화물과 달리, 약물 및 호스트는 화학량론 또는 비-화학량론적인 양으로 존재한다. 화학량론 또는 비-화학량론적인 양일 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나 부분적으로 이온화되거나 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위하여, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)을 참고한다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 화학식의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 자체로 약리학적 활성이 없거나 거의 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는, 환자에게 투여되는 경우, 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에 기술된 바와 같이 "전구-잔기"로 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
(i) 화합물이 카복실산 작용기(-COOH)를 포함유하는 경우, 이의 에스터, 예를 들어, 수소의 (C1-C8)알킬에 의한 대체;
(ii) 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 에터, 예를 들어, 수소의 (C1-C6)알칸오일옥시메틸 또는 포스페이트 에터 기에 의한 대체; 및
(iii) 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R ≠ H)를 함유하는 경우, 이의 아미드, 예를 들어, 1 또는 2개의 수소의 적절히 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 아미드, 카밤에이트, 우레아, 포스폰에이트, 설폰에이트 등에 의한 대체.
상기 예에 따른 대체 기의 추가 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 전술한 문헌에서 발견될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 특정 화합물은 스스로 다른 본 발명의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
본원에 기술된 화학식의 화합물의 대사물, 즉, 약물의 투여시 생체내 형성된 화합물이 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에 제공된 화학식의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
Figure 112019026164632-pct00023
), 쐐기형 실선(
Figure 112019026164632-pct00024
) 또는 쐐기형 점선(
Figure 112019026164632-pct00025
)을 사용하여 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 실선의 사용은 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예컨대, 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 제시된 입체 이성질체만이 포함됨을 의미하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 실선의 사용은 모든 가능한 입체 이성질체가 포함됨을 의미하고 부착된 입체중심을 나타냄을 의미한다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 또는 이의 라세미체 및 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자로의 결합을 도시하는 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 부분입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것을 의미한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체 이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다.
본원의 화학식의 화합물의 입체 이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 형태 이성질체, 및 본 발명의 화합물의 호변 이성질체(1개 초과의 유형의 이성질성을 나타내는 화합물을 포함함); 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 포함할 수 있다.
상대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 부가 염(예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미체, 예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상 이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 결정의 하나의 균질한 형태가 생산되는 전술한 라세미체 화합물(진정한 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2개 유형의 결정이 등몰량으로 생산되는 라세미 혼합물 또는 응집물이다.
본 발명의 화합물은 호변 이성질성 및 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 가지 호변 이성질 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질 형태가 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 호변 이성질체는 용액 중 호변 이성질체 집합의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 하나의 호변 이성질체가 기술될 수 있지만, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
또한, 일부 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애 이성질체는 분자의 다른 부분 및 단일 결합의 양 말단의 치환기와의 입체적인 상호작용이 비대칭적이기 때문에 분자 내의 단일 결합 주위의 회전이 방해받거나 상당히 느려지는 경우 발생하는 형태 입체 이성질체이다. 회전장애 이성질체의 상호전환은 소정 조건 하에 분리 및 단리가 가능하도록 충분히 느리다. 열적 라세미화의 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 방법은 광학적으로 적합한 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초유동 임계 크로마토그래피(SFC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어지고, 0 내지 50%올, 전형적으로 2 내지 20%의 이소프로판, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체적으로-강화된 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 강화된 혼합물을 가능하게 한다.
입체 이성질체성 응집물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨) 참조).
본원에 기술된 화합물 거울상 이성질체적 순도는 거울상 이성질체적 과량(ee)(샘플이 다른 거울상 이성질체보다 많은 양으로 하나의 거울상 이성질체를 함유하는 정도를 나타냄)에 의해 기술될 수 있다. 라세미 혼합물은 0%의 ee를 갖는 반면, 완전히 순수한 단일 거울상 이성질체는 100%의 ee를 갖는다. 유사하게, 부분입체 이성질체적 순도는 부분입체 이성질체적 과량(de)에 의해 기술될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물(제공된 화학식 중 하나에 인용된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨)을 포함한다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 적절한 동위원소-표지된 시약을 달리 사용된 비-표지된 시약 대신에 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 본원에 기술된 바와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기재 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소처리된(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 및 검출의 용이성에 기인하여 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건에 기인하여 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행하여 제조될 수 있다.
약학 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물 또는 이들의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어, 고형 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오 주파수 건조가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 완화제와 병용으로 투여함을 포함하는 치료 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여함을 포함하는, 비정상 세포 성장의 치료 방법을 제공한다. 빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이다.
다른 양상에서, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 소정량의 추가 항암 치료제와 병용으로 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에서 암의 치료 방법을 제공하고, 이때 상기 양은 함께 상기 암의 치료에 효과적이다.
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 증식을 억제하는 데 효과적인 양으로 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에서 암 세포 증식의 억제 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 침습을 억제하는 데 효과적인 양으로 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에서 암 세포 침습의 억제 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포자멸을 유도하는 데 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 대상에서 암 세포의 세포자멸의 유도 방법을 제공한다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어지는 암이다. 본원에 제공된 방법의 일부 양태에서, 대상은 CCNE1 및/또는 CCNE2 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어지는 암을 갖는 것으로 동정된다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 양태에서, 비정상 세포 성장은 암이고, 상기 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암(NSCLC, SCLC, 편평세포 암종 또는 선암종을 포함함), 식도암, 두경부암, 대장암, 신장암(RCC를 포함함), 간암(HCC를 포함함), 췌장암, 위장암(즉, 위암) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 제공된 방법의 추가 양태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 간암, 췌장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 일부 양태에서, 상기 암은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어진다.
일부 양태에서, 상기 암은 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 일부 양태에서, 상기 암은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어지는 유방암 또는 난소암이다. 이러한 일부 양태에서, 상기 암은 (a) 유방암 또는 난소암이거나; (b) 사이클린 E1(CCNE1) 또는 사이클린 E2(CCNE2)의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어지거나; (c) (a) 및 (b) 둘 다이다.
일부 양태에서, 상기 암은 난소암이다. 이러한 일부 양태에서, 난소암은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어진다.
다른 양태에서, 상기 암은 유방암, 예컨대, ER-양성/HR-양성 유방암, HER2-음성 유방암; ER-양성/HR-양성 유방암, HER2-양성 유방암; 삼중 음성 유방암(TNBC); 또는 염증성 유방암이다. 일부 양태에서, 유방암은 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 CDK4/CDK6 억제에 대한 선천적 또는 후천적 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 양태에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다. 각각의 상기 일부 양태에서, 유방암은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어진다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 제1선 치료법으로서 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제 및/또는 CDK4/CDK6 억제제에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK4/CDK6 억제제에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 화학치료 요법(예컨대, 탁산 또는 플래티넘 약품을 포함함)에 의한 치료에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 HER2 표적화제, 예컨대, 트라스투주맙에 이어서 제2선(또는 차선) 치료법으로서 투여된다. 본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 치료될 질환의 하나 이상의 증상을 일부 정도까지 완화시키는, 투여될 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료에 관해서, 치료 효과량은 (1) 종양 크기의 감소, (2) 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 멈춤), (3) 종양 성장 또는 종양 침습의 어느 정도 억제(즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 멈춤), 및/또는 (4) 암과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 어느 정도 완화(또는, 바람직하게는, 제거)의 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "대상"은 인간 또는 동물 대상을 지칭한다. 바람직한 특정 양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 병태, 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나 예방함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 지시되지 않는 한, "치료하는"이 직전에 정의된 바와 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상의 항원보강제 및 신-항원보강제 치료를 포함한다.
용어 "비정상 세포 성장" 및 "과다증식성 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 "비정상 세포 성장"은, 달리 지시되지 않는 한, 정상적인 조절 기전(예컨대, 접촉 억제의 손실)과 독립적인 세포 성장을 지칭한다. 비정상 세포 성장은 양성(암성이 아님） 또는 악성(암성)일 수 있다.
비정상 세포 성장은 (1) CDK2의 증가된 발현을 나타내는 종양 세포(종양); (2) 비정상적인 CDK2 활성화에 의해 증식되는 종양; (3) CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어지는 종양; 및 (4) 내분비 치료법, HER2 길항제 또는 CDK4/6 억제에 내성인 종양의 비정상적인 성장을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "추가 항암 치료제"는 본 발명의 화합물 이외에, 암의 치료에 사용되거나 사용될 수 있는 임의의 하나 이상의 치료제, 예컨대 하기 부류로부터 유도되는 약품을 의미한다: 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 항종양 항생제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제, 성장 인자 억제제, 방사선, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 세포 주기 억제제, 생물학적 반응 개질제, 효소 억제제, 안티센스 올리고뉴클레이티드 또는 올리고뉴클레이티드 유도체, 세포독성제, 및 면역-종양제.
본원에 사용된 "암"은 비정상 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 암은 고형 종양을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된 고형 종양, 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 포함한다, 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함한다. 혈액암은, 비제한적으로, 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한다. 암은 또한 신체의 특정 부위에서 발생하는 원발성 암, 암이 시작된 위치로부터 신체의 다른 부분으로 퍼지는 전이성 암, 소실 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 종전 암과 다른 유형의 종전 암의 병력을 갖는 환자에서의 새로운 원발성 암인 2차 원발성 암을 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 양태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 간암, 췌장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 일부 양태에서, 상기 암은 CCNE1 및/또는 CCNE2의 증폭 또는 과발현에 의해 특징지어진다.
투여 형태 및 섭생법
본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주입(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 국소 투여 및 직장 투여를 포함한다.
투여 섭생법은 목적하는 최적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 가지 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 대로 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본원에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 포유동물 대상에 대한 단일 투여량으로 맞춰진 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 요구되는 약학 담체와 결합되는 목적 치료 효과를 생산하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태의 명세는 (a) 화학요법제의 독특한 특징 및 달성되는 구체적인 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체에서의 민감성을 치료하기 위한 활성 화합물의 화합 분야에 고유한 제한에 의해 지시되고 직접적으로 의존한다.
따라서, 당업자는 본원에 제공된 개시내용을 기준으로 용량 및 투여 섭생법이 치료 분야에 주지된 방법에 따라 조정됨을 인정할 것이다. 즉, 최대 관용 용량은 용이하게 확립될 수 있고, 환자에 대한 검출가능한 치료 이점을 제공하는 효과량이 또한 결정될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이점을 제공하는 각각의 약품을 투여하기 위한 시간적인 요건이 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 섭생법이 본원에 예시되지만, 이러한 예는 본 발명의 실시에서 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 섭생법을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
투여량 값이 완화될 병태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음에 유의하여야 한다. 임의의 특정 대상의 경우, 구체적인 투여 섭생법이 개별적인 요구, 및 조성물을 투여하거나 이러한 투여를 감독하는 사람의 전문 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이고 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은 약력학 또는 약동학 변수를 기준으로 조정될 수 있고, 이는 독성 효과 및/또는 실험 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 결정된 환자 내부 용량-증가를 포함한다. 화학요법제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 섭생법의 결정은 당업계에 주지되어 있고, 본원에 개시된 교시를 제공받은 당업자에 의해 포함되는 것으로 이해될 것이다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 대상, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 침착 및 처방하는 의료진의 재량에 따라 변할 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할된 용량으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg , 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg 인간의 경우, 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절한 것보다 클 수 있지만, 다른 경우에, 이러한 더 큰 용량이 먼저 1일 전체의 투여를 위해 여러 작은 용량으로 분할된다면, 여전히 더 큰 용량이 어떠한 해로운 부작용도 없이 사용될 수 있다.
제형 및 투여 경로
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체"는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
약학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적인 약학 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 대부분 구체적인 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 담체 또는 부형제의 효과 및 투여 형태의 성질에 따라 변할 것이다.
적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 약학 조성물은, 필요에 따라, 추가 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유한다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 비제한적으로, 부형제의 예는 칼슘 카본에이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 로릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서 재료의 비제한적인 예는, 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직한 경우, 본원의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라 에멀젼화제 또는 현탁제와 함께, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합과 조합될 수 있다.
약학 조성물은, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 필, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 비경구 주사에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물을 위장관에 도입하기 위한 삼키기를 포함할 수 있거나, 볼내 또는 설하 투여가 사용되어 화합물을 입으로부터 혈류에 직접 도입시킬 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고형 제형, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지(충전된 액체를 포함함), 츄(chew), 멀티- 및 나노-미립자, 젤, 고용체, 리포좀, 필름(점막-접착제를 포함함), 오뷸, 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 에멀젼화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한 고체를, 예를 들어, 샤쉐로부터 재구성함으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에 기술된 바와 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라서, 약물은 투여 형태의 1 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 투여 형태의 5 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착 성질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 포함할 수 있다.
정제는 또한 임의적으로 계면활성제, 예컨대 나트륨 로릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화 규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 5 중량%의 양으로 존재하고, 활택제는 전형적으로 전제의 0.2 내지 1 중량%의 양으로 존재한다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 로릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛/가림제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 배합물은 직접 또는 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 부분은 다르게는 타정 전에 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 비코팅될 수 있거나; 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)](이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 상세히 논의된다.
경구 투여를 위한 고형 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제형은 미국 특허공보 제6,106,864호에 기술되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자의 세부사항은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 발견될 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 국제 공개공보 제00/35298호에 기술되어 있다. 이러한 문헌의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 적합한 비히클, 예컨대 멸균 무발열원 물과 함께 사용되는 멸균 비-수용액 또는 건조 형태로서 더욱 적절히 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어, 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 주지된 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 본 발명의 화합물의 용해도는 적절한 제형 기술, 예컨대 용해도-강화제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위해 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 무기 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참고). 국소 투여의 다른 수단은 전기영동, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 미세침 또는 무침(예컨대, 파우더젝트(Powderject: 상표), 바이오젝트(Bioject: 상표) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다. 이러한 문헌의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 비강 내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로(단독으로, 예를 들어, 락토스와의 건조 배합물 내의 혼합물로서, 또는, 예를 들어, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(바람직하게는 옅은 연무를 생성하는 전기수력학을 사용하는 아토마이저) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판의 존재 또는 부재 하에 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위하여, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네불라이저는, 예를 들어, 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대체 약품, 추진제, 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는, 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에서 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로, 5 μm 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 스파이럴 제트 밀링, 유동 층 제트 밀링, 초임계 유체 가공에 의해 달성되어 나노입자, 고압 균질화 또는 분무 건조를 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 변형제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물의 형태, 바람직하게는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
옅은 연무를 생성하는 전기수력학을 사용하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제형은 발동 당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 발동 부피는 1 내지 100 μL일 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형은, 예를 들어, 폴리(DL-락틱-코글리콜산(PGLA)을 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 칭량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 장치는 전형적으로 목적하는 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 칭량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배열된다. 전체적인 일일 용량은 단일 용량으로, 더욱 통상적으로, 1일 전체의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 및 프로그램-방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 전형적으로 등장성 pH-조정된 멸균 염수 중 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 제형은 연고, 생체분해성(예컨대, 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성(예컨대, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스계 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검과 같은 중합체가 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
안/귀 투여를 위한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스화-, 제어-, 표적화- 또는 프로그램-방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 가용성 거대분자체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합되어 임의의 상기 투여 방식에 사용하기 위해 이의 용해도, 용해 속도, 맛-가림, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 복합체는, 예를 들어, 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합화를 위한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되고, 이의 예는 국제 공개공보 제91/11172호, 국제 공개공보 제94/02518호 및 국제 공개공보 제98/55148호(이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
투여량
투여되는 활성 화합물의 양은 치료될 대상, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 침착 및 처방하는 의료진의 재량에 따라 변할 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 전형적으로 단일 또는 분할된 용량으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg 인간의 경우, 약 0.07 내지 약 7,000 mg/일, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 2,500 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절한 것보다 클 수 있지만, 다른 경우에, 이러한 더 큰 용량이 전형적으로 1일 전체의 투여를 위해 여러 작은 용량으로 분할된다면, 여전히 더 큰 용량이 어떠한 해로운 부작용도 없이 사용될 수 있다.
키트 - 오브 - 파트 (Kit-of-Part)
예를 들어, 특정 질병 또는 병태의 치료의 목적으로, 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직하므로, 이들 중 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 2개 이상의 약학 조성물이 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 적절히 조합될 수 있는 것은 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 본 발명의 키트는 이들 중 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 2개 이상의 별개의 약학 조성물, 및 이러한 조성물을 별도로 보관하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로 적정하기 위한 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여에 특히 적합하다. 순응도를 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시를 포함하고, 메모리 에이드와 함께 제공될 수 있다.
병용 요법
본원에 사용된 용어 "병용 요법"은 순차적으로 또는 동시에 하나 이상의 추가 약학 또는 의학 약품(예컨대, 항암제)과 함께 본 발명의 화합물을 투여함을 지칭한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 항암제와 병용으로 사용될 수 있다. 특정 종양에서 본 발명의 화합물의 효능은 다른 승인된 또는 실험적인 암 치료법, 예컨대, 방사선, 수술, 화학요법, 표적화된 치료법, 종양에서 이상조절되는 다른 신호전달 경로를 억제하는 약품, 및 다른 면역 강화제, 예컨대 PD-1 길항제 등과의 병용으로 강화될 수 있다.
병용 요법이 사용되는 경우, 하나 이상의 추가 항암제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물(예컨대, 인간)에게 투여된다. 다른 양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 다른 양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여와 동시에 포유동물(예컨대, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 소정량의 본 발명의 화합물(상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함함)을 하나 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 항암 치료제와 병용으로 투여함을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 비정상 세포 성장의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 표적화제, 예컨대 PI3 키나제, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 또는 Hsp90의 억제제, 또는 면역조절제, 예컨대 PD-1 또는 PD-L1 길항제, OX40 작용제 또는 4-1BB 작용제와 병용으로 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 기준 약품, 예컨대 타목시펜, 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카페시타빈, 젬시타빈, 비노렐빈, 엑세메스탄, 레트로졸, 풀베스트란트, 아나스트로졸 또는 트라스투주맙과 병용으로 투여될 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 본원에 제공된 예시적인 과정 및 당업자에게 공지된 변형에 따라 제조된다.
하기 약어가 실시예 전반에 걸쳐 사용된다: "Ac"는 아세틸을 의미하고, "AcO" 또는 "OAc"는 아세톡시를 의미하고, "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "aq"는 수성을 의미하고, "atm"은 대기압을 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-tert-부톡시카보닐을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "nBu"는 노말-부틸을 의미하고, "tBu"는 tert-부틸을 의미하고, "DBU"는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "Cbz"는 벤질옥시카보닐을 의미하고, "DCM"(CH2Cl2)은 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "de"는 부분입체 이성질체적 과량을 의미하고, "DEA"는 다이에틸아민을 의미하고, "DIPEA"는 다이이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DMA"는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고, "DME"는 1,2-다이메톡시에탄을 의미하고, "DMF"는 N,N-다이메틸 폼아미드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "EDTA"는 에틸렌다이아민테트라아세트산을 의미하고, "ee"는 거울상 이성질체적 과량을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HOAc" 또는 "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "i-Pr" 또는 "iPr"은 이소프로필을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 의미하고, "LHMDS"는 리튬 헥사메틸다이실라자이드(리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드)를 의미하고, "mCPBA"는 메타-클로로퍼옥시-벤조산을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "MS"는 질량 분광법을 의미하고, "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에터를 의미하고, "NCS"는 N-클로로석신이미드를 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "TBHP"는 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 의미하고, "TFA"는 트라이플루오로아세트산을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "Rf"는 체류 분율을 의미하고, "약"은 대략적으로를 의미하고, "rt"는 체류 시간을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "equiv"는 당량을 의미하고, "sat."는 포화를 의미한다.
합성 중간체의 제조
중간체 1: (±)-4-{[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00026
암모늄 하이드록사이드(물 중 28 중량%, 1.5 L) 중 1-메틸-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(CAS# 16240-42-9, 330 g, 3.36 mol)의 용액을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 갈색 검으로 농축하고, 검을 물(2.0 L) 및 THF(200 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 나트륨 하이드록사이드(287 g, 7.16 mol) 및 벤질 클로로포름에이트(587 g, 3.44 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 추출하였다(1,000 mL x 3). 합한 유기 층을 sat. aq NaCl(500 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 10 내지 33% EtOAc로 용리함)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다(550 g, NMR에 의한 77%). 이러한 고체를 석유 에터/EtOAc(3,000 mL/100 mL) 및 석유 에터/MTBE(2,000 mL/500 mL)로 세척하여 (±)-벤질 [(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]카밤에이트(1a, 239 g, 28%, NMR에 의해 90% 순수)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.37 (t, J=3.9 Hz, 5H), 5.16-4.95 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.59 (br s, 4H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 3H).
MeOH(1,000 mL) 중 (±)-벤질 [(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]카밤에이트(1a, 109 g, 437 mmol)의 용액을 습윤 Pd/C(11 g)로 처리하였다. 흑색 현탁액을 20℃에서 수소(20 psi) 하에 18시간 동안 교반하였다. 여과에 의한 고체의 제거 후, 여액을 농축하여 (±)-(1R *,2R *)-2-아미노-1-메틸사이클로펜탄올(1b, 48.0 g, 95%)을 연황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.86 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).
ACN(86 mL) 중 [4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-일]메탄올(CAS# 1044145-59-6, 6.6 g, 35 mmol), (±)-(1R *,2R *)-2-아미노-1-메틸사이클로펜탄올(1b, 4.4 g, 46 mmol) 및 트라이에틸아민(14.5 mL, 104 mmol)의 용액을 50℃ 오일 욕에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발 건조하였다. 물(25 mL), sat. aq NaCl(25 mL) 및 sat. aq NaHCO3(25 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(200 mL x 3). 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 잔사(9.3 g 연황색 검)를 음파처리하면서 EtOAc(50 mL)에 현탁하여 진한 백색 슬러리를 수득하였다. 이러한 슬러리를 60℃에서 교반 하에 가열하였다. 헵탄(약 150 mL)을 가열된 현탁액에 천천히 첨가하고, 이어서 혼합물을 밤새 실온까지 냉각하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄(30 mL)으로 세정하고, 건조하여 (±)-(1R *,2R *)-2-{[5-(하이드록시메틸)-2-(메틸설판일)피리미딘-4-일]아미노}-1-메틸사이클로펜탄올(1c, 6.91 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.82 (s, 1H), 6.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J=7.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 1H), 1.09 (s, 3H). MS: 270 [M+H]+.
망간 다이옥사이드(33.4 g, 384 mmol)를 EtOAc(384 mL) 중 (±)-(1R *,2R *)-2-{[5-(하이드록시메틸)-2-(메틸설판일)피리미딘-4-일]아미노}-1-메틸사이클로-펜탄올(1c, 6.9 g, 25.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 오일 욕에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 플라스크 및 필터 케이크를 EtOAc(약 300 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 다시 여과하여 소량의 흑색 잔류 고체를 제거하고, 이어서 농축하여 (±)-4-{[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)-피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 1, 5.84 g, 85%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.72 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J=6.5, 8.2, 9.5 Hz, 1H), 4.15 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS: 268 [M+H]+.
중간체 2: 4-{[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00027
Figure 112019026164632-pct00028
150 mL 밀봉가능한 플라스크를 물(50.9 mL) 및 벤질아민(10.9 g, 11.1 mL, 102 mmol)으로 충전한 후, 질소로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 1-메틸-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(CAS# 16240-42-9, 10 g, 102 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였고, 이때 2상 혼합물이 관찰되었다. 실온까지 냉각한 후, 플라스크를 얼음-물 욕에서 더욱 냉각하였다. 농축 수성 HCl(약 12 M, 13 mL)을 첨가하여 pH를 1로 만들었다. 유기 불순물을 EtOAc로 추출하고(150 mL), 방치하였다. 산성 수성 층을 얼음-물 욕에서 냉각하고, 5 N aq NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 생성된 2상 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(250 mL x 3). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류하는 벤질아민을 샘플의 1H NMR이 잔류하는 단지 약 20 몰% 벤질아민을 나타낼 때까지 고진공(약 5 mmHg) 하에 80℃에서 수 시간 동안 증발시켰다. 잔류하는 오일을 헵탄(100 mL)으로 마쇄하여 백색 결정이 형성되도록 하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 (±)-(1R *,2R *)-2-(벤질아미노)-1-메틸사이클로펜탄올(2a, 13 g, 62%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.86 (dd, J=7.8, 8.5 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
1 L 플라스크 중 (±)-(1R *,2R *)-2-(벤질아미노)-1-메틸사이클로펜탄올(2a, 100 g, 487 mmol) 및 EtOH(700 mL)의 자기-교반된 용액을 80℃ 오일 욕에서 30분 동안 가열하였다. 오버헤드 교반기, 내부 온도계, 및 수냉 응축기가 장착된 별도의 5 L 3-목 플라스크를 (2S)-[(3,5-다이니트로벤조일)아미노](페닐)에탄산(CAS# 74927-72-3, 84.1 g, 244 mmol, 0.5 equiv) 및 EtOH(1.4 L)로 충전하였다. 이러한 플라스크를 또한 고체가 용해될 때까지(약 15분) 80℃ 오일 욕에서 교반 하에 가열하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 제1 플라스크로부터의 아민 2a의 고온 용액을 1분에 걸쳐 안정한 유동 하에 깔대기에 붓고, 제2 플라스크 중 키랄산의 고온의 기계적으로 교반된 용액에 부었다. 전달을 EtOH(10 mL)로 정량화시켰다. 반응 혼합물은 약 1분 동안 투명하게 유지된 후, 침전이 시작되었다. 5분 후, 진한 백색 현탁액이 형성되었지만, 기계적 교반을 방해하지는 않았다. 80℃에서 4시간 동안 계속 교반한 후, 가열을 멈추고, 실온까지 밤새 천천히 냉각하면서 혼합물을 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH(350 mL)로 세척하고, 진공 오븐(10 mmHg, 40℃)에서 1.5일 동안 건조하여 (1R,2R)-N-벤질-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜탄아미늄 (2S)-[(3,5-다이니트로벤조일)아미노](페닐)아세테이트(2b-RR, 110.22 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.96 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 8H), 5.47 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.02-3.75 (m, 2H), 2.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). 아민 양이온에 대한 MS: 206 [M+H]+. 이러한 염의 소-분자 X-선 결정 구조는 사이클로펜탄 고리 상의 절대 (1R,2R) 입체화학을 확인하였다.
키랄 염 (1R,2R)-N-벤질-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜탄아미늄 (2S)-[(3,5-다이니트로벤조일)아미노](페닐)아세테이트(2b-RR, 110.22 g, 200.2 mmol)를 2 L 분별 깔대기 중 물(500 mL) 및 EtOAc(700 mL)에 현탁하였다. 수성 HCl(4 M, 200 mL, 800 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 30초 동안 진탕하였다. 투명한 2상 혼합물을 수득하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 수성 HCl(0.2 M, 125 mL x 2)로 더욱 세척하였다. 산성 수성 층을 합하고, 2개의 부분으로 나누고, 각각의 부분을 얼음-물 욕에서 냉각하였다. 수성 NaOH(4 N, 150 mL, 600 mmol)를 각각의 부분에 첨가하여 pH를 10으로 만들었다. 백색 현탁액이 이러한 pH에서 형성되었다. 2개의 부분을 합하고, sat. aq NaCl(150 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(250 mL x 4). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 (1R,2R)-2-(벤질아미노)-1-메틸사이클로펜탄올(2b-00, 41.4 g, 100%, 96% ee)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.36-7.25 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 2.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.86 (dt, J=3.9, 7.8 Hz, 1H), 1.73 (br s, 1H), 1.62-1.44 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 3H). 키랄 순도: 96% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩(Chiralpak) AS-3(4.6 x 100 mm, 3 μm 컬럼, 25℃까지 가열되고 에탄올(20 mm v/v) 중 CO2 및 5% 다이에틸아민의 이동상으로 3.5 mL/분의 1분 유동에서 용리되고 160 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 3분 내에 50% 변형제로의 구배를 첨가하여 임의의 잔류하는 상대 이온을 용리하였다. 206 Da로 단일 이온 모니터링(SIM)을 사용하여 검출을 100 내지 800 Da로부터 APCI(+)MS 모니터링하였다. 생성물 피크는 1.81분의 체류 시간을 가졌다. 이러한 방법에 의해 만들어진 샘플의 광학 회전은 [α]D 22 -42.6(c 1.0, MeOH)을 제공하였다.
보다 큰 키랄 순도가 요구되므로, 전통적인 용해를 거울상 이성질체-강화된 아민 상에서 반복하였다: EtOH(200 mL) 중 (1R,2R)-2-(벤질아미노)-1-메틸사이클로펜탄올(2b-00, 41.0 g, 200 mmol, 96% ee)의 용액을 80℃에서 교반 하에 30분 동안 가열하였다. 오버헤드 교반기, 내부 온도계 및 수냉 응축기가 장착된 별도의 2 L 3-목 플라스크를 (2S)-[(3,5-다이니트로벤조일)아미노](페닐)에탄산(CAS# 74927-72-3, 67 g, 194 mmol, 0.97 equiv; 아민이 약 96% ee이므로) 및 EtOH(1.3 L)로 충전하였다. 이러한 플라스크를 교반하고, 고체가 용해될 때까지(약 15분), 이어서 추가로 30분 동안 80℃(내부)에서 가열하였다. 고온 아민 용액을 안정한 유동(1분 미만)으로 깔대기를 통해 고온 산 용액에 첨가하고, 전달을 EtOH(10 mL)로 정량화시켰다. 침전이 약 1분 내에 시작되고, 비록 교반이 방해받지 않았지만, 5분까지 진한 백색 현탁액이 형성되었다. 80℃에서 4시간 동안 계속 교반한 후, 가열을 멈추고, 반응 생성물을 교반하고, 밤새 실온까지 천천히 냉각하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH(350 mL)로 세척하고, 1.5일 동안 건조하여(10 mmHg, 40℃) (1R,2R)-N-벤질-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜탄아미늄 (2S)-[(3,5-다이니트로벤조일)아미노](페닐)아세테이트(2b-RR, 106 g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.96 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.44-7.22 (m, 8H), 5.48 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.66-2.97 (m, 2H), 2.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.16 (s, 3H). 아민 양이온에 대해 MS: 206 [M+H]+.
물(500 mL) 및 EtOAc(700 mL) 중 (1R,2R)-N-벤질-2-하이드록시-2-메틸사이클로-펜탄아미늄 (2S)-[(3,5-다이니트로벤조일)아미노](페닐)아세테이트(2b-RR, 106 g, 193 mmol)의 교반된 현탁액을 aq HCl(4 M, 193 mL, 770 mmol)로 처리하고, 약 30초 동안 진탕하였다. 투명한 2상 혼합물을 수득하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 EtOAc로 추출하였다(125 mL x 2). 유기 층을 방치하였다. 산성 수성 층을 얼음-물 욕에서 냉각하고, aq NaOH(4 N, 289 mL, 6 equiv, 1160 mmol)를 사용하여 pH 10까지 염기성화시켰다. 생성된 백색 현탁액을 sat. aq NaCl(300 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(700 mL x 4). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 (1R,2R)-2-(벤질아미노)-1-메틸사이클로펜탄올(2b-00, 38.5 g, 97%, 98% ee)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 2.88 (dd, J=7.8, 8.4 Hz, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 3H). MS: 206 [M+H]+. 키랄 순도: 98% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 AS-3(4.6 x 100 mm, 3 μm 컬럼, 25℃까지 가열되고, 에탄올(20 mm v/v) 중 CO2 및 5% 다이에틸아민의 이동상으로 3.5 mL/분의 1분 유동으로 용리되고, 160 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 3분 내에 50% 변형제로의 구배를 첨가하여 임의의 잔류하는 상대 이온을 용리하였다. 206 Da로 단일 이온 모니터링(SIM)을 사용하여 검출을 100 내지 800 Da로부터 APCI(+)MS 모니터링하였다. 생성물 피크는 1.82분의 체류 시간을 가졌다. 이러한 배치의 광학 회전은 측정되지 않았다.
질소-충전된 3-L 3-목 플라스크에 20%-Pd(OH)2/C(알드리치(Aldrich) 212911-10G, 로트 #SHBC7570V, 3.85 g) 및 2-프로판올(260 mL)을 첨가하였다. 2-프로판올(1,300 mL) 중 (1R,2R)-2-(벤질아미노)-1-메틸사이클로펜탄올(2b-00, 38.5 g, 188 mmol, 98% ee)의 용액을 첨가하였다. 전달을 2-프로판올(30 mL)로 정량화시켰다. 용액을 수소 기체로 약 2분 동안 퍼징한 후, 실온에서 수소 대기(3개의 볼룬) 하에 16시간 동안 교반하였다. 볼룬을 수소로 채우고, 실온에서 6시간 동안 계속 교반하고, 이때 분취액의 1H NMR은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 촉매를 셀라이트(Celite: 등록상표) 케이크를 통한 여과에 의해 제거하였다. 플라스크 및 필터 케이크를 2-프로판올(500 mL)로 세척하였다. 합한 여액의 작은 분취액을 분석을 위해 증발시켰다. 나머지 여액을 감압(약 10 mmHg, 20℃) 하에 약 350 mL까지 농축하고, 조질 (1R,2R)-2-아미노-1-메틸사이클로펜탄올(2c)을 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.22 (s, 3H). MS: 116 [M+H]+. 키랄 SFC 분석: 96% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키로실(ChiroSil) RCA (+)(4.6 x 150 mm 5 μ 컬럼, 40℃까지 가열되고 1.5 mL/분으로 유동하는 20% ACN, MeOH 중 60% 포름산(1% v/v), MeOH 중 20% 암모늄 포름에이트(20 mm w/v)의 이동상으로 용리됨) 상에서 수행하였다. 116 Da로 단일 이온 모니터링(SIM)에 의해 100 내지 650 Da로부터 검출을 ESI (+) MS 모니터링하였다. 생성물 피크는 2.0분의 체류 시간을 가졌다. 이러한 방법에 의해 제조된 이전 배치의 광학 회전은 [α]D 22 -37.7(c 0.3, MeOH)을 제공하였다.
2-프로판올(약 350 mL) 중 (1R,2R)-2-아미노-1-메틸사이클로펜탄올(2c, 188 mmol 이론치)의 조질 용액에 고체 [4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-일]메탄올(CAS# 1044145-59-6, 34.8 g, 182 mmol) 및 DIPEA(95.3 mL, 547 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 질소 대기 하에 실온에서 15분 동안, 및 이어서 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류 오일(95 g)을 EtOAc(800 mL)와 sat. aq NaCl(250 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 더욱 추출하였다(500 mL x 3). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 오일(75 g)을 수득하였다. 이러한 오일을 EtOAc(200 mL)에 용해시키고, 투명한 용액을 60℃에서 가열하였다. 일부 백색 고체가 가열 개시 후 5분에 관찰되었다. 60℃에서, 헵탄(400 mL)을 현탁액에 천천히 첨가하고, 60℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 이어서 얼음-물 욕에서 15분 동안 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 (1R,2R)-2-{[5-(하이드록시메틸)-2-(메틸설판일)피리미딘-4-일]아미노}-1-메틸사이클로펜탄올(2d, 47.8 g, 97%, 98% ee)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76 (s, 1H), 6.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (ddd, J=5.7, 8.2, 10.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (ddd, J=3.5, 8.2, 12.1 Hz, 1H), 1.97 (dt, J=3.5, 7.7 Hz, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.11 (s, 3H). MS: 270 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 +37.7 (c 1.0, MeOH). 키랄 순도: 98% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 IC-3(4.6 x 150 mm, 3 μm 컬럼, 25℃까지 가열되고, 4.0 mL/분으로 유동하는 CO2 및 메탄올 중 30% 암모니아(20 mm v/v)의 이동상으로 용리되고, 160 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 생성물 피크는 1.85분의 체류 시간을 가졌다.
기계 교반기 및 환류 응측기가 장착된 2 L 3-목 플라스크에 고체 망간 다이옥사이드(10 μm 메쉬, 시약 등급, 278 g, 2,660 mmol), EtOAc(1.2 L, 0.14 M) 및 고체 (1R,2R)-2-{[5-(하이드록시메틸)-2-(메틸설판일)피리미딘-4-일]아미노}-1-메틸사이클로펜탄올(2d, 47.7 g, 177 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고, 50℃ 오일 욕에서 4시간 동안 가열하였다. 추가 망간 다이옥사이드(80 g)를 첨가하고, LCMS에 의해 반응이 완료될 때까지 교반 및 가열을 추가로 16시간 동안 계속하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 플라스크 및 필터 케이크를 EtOAc(1 L)로 세척하였다. 합한 여액을 재여과하여 미량의 불용해물을 제거한 후, 증발시켜 4-{[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 2, 43.8 g, 93%, >98% ee)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.73 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J=6.5, 8.2, 9.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS: 268 [M+H]+. 광학 회전 [α]D 22 +12.7 (c 1.0, CHCl3). 키랄 순도: >98% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 IC-3(4.6 x 150 mm, 3 μm 컬럼, 25℃까지 가열되고, 4.0 mL/분으로 유동하는 CO2 및 메탄올 중 30% 암모니아(20 mm v/v)의 이동상으로 용리되고, 160 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 생성물 피크는 2.83분의 체류 시간을 가졌다.
중간체 3: 4-{[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00029
EtOH(40 mL) 중 [4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-일]메탄올(CAS# 1044145-59-6, 3.5 g, 18.4 mmol), (1R,3R)-3-아미노사이클로헥산올(3.34 g, 22.0 mmol)(문헌[Brocklehurst, C.E.; Laumen, K.; La Vecchia, L.; Shaw, D.; Vogtle, M. Org . Process Res. Dev. 2011, 15, 294]. [α]D 22 -4.9 (c 1.2, MeOH)]), 및 DIPEA(11.9 g, 16.3 mL)의 용액을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기물을 농축 건조하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 30% MeOH로 용리함)로 정제하여 (1R,3R)-3-{[5-(하이드록시메틸)-2-(메틸설판일)피리미딘-4-일]아미노}사이클로헥산올(3a, 4.80 g, 97%)을 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.62-7.47 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.58-4.31 (m, 3H), 4.02 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 2.54-2.34 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.43 (br s, 1H). MS: 270 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 +0.14 (c 2.8, MeOH). 키랄 순도: >95% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 AD-3(4.6 x 150 mm, 3 μm 컬럼, 40℃까지 가열되고, 5.5분에 걸쳐 2.5 mL/분으로 유동하는 CO2 및 5 내지 40% EtOH(0.05% DEA)의 구배의 이동상으로 용리됨) 상에서 수행하였다. 40% EtOH(0.05% DEA)의 유동을 3분 동안 계속하여 임의의 잔여 상대 이온을 용리하였다. 생성물 피크는 3.79분의 체류 시간을 가졌다.
클로로포름(70 mL) 중 (1R,3R)-3-{[5-(하이드록시메틸)-2-(메틸설판일)피리미딘-4-일]아미노}사이클로헥산올(3a, 4.80 g, 17.8 mmol) 및 망간 다이옥사이드(15.5 g, 178 mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 플라스크 및 필터 케이크를 EtOAc(100 mL) 및 THF(100 mL)로 세정하고, 합한 여액을 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 0 내지 40% EtOAc로 용리함)로 정제하여 4-{[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 3, 3.70 g, 80%)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.69 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.75-4.49 (m, 1H), 4.27-4.01 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.87-1.56 (m, 6H). MS: 268 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 +2.8 (c 1.4, MeOH). 키랄 순도: 96%. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 AD-3(4.6 x 150 mm, 3 μm 컬럼, 40℃까지 가열되고, 5.5분에 걸쳐 2.5 mL/분으로 유동하는 CO2 및 5 내지 40% EtOH의 구배(0.05% DEA)의 이동상으로 용리됨) 상에서 수행하였다. 40% EtOH(0.05% DEA)로의 유동을 3분 동안 계속하여 임의의 잔여 상대 이온을 용리하였다. 생성물 피크는 4.42분의 체류 시간을 가졌다.
중간체 4: 4-{[(1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00030
중간체 3과 동일한 방법에 의해, (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(CAS# 68327-11-7)를 사용하여 4-{[(1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 4)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.70 (s, 1H); 8.72-8.62 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 4H). MS: 254 [M+H]+.
중간체 5: 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00031
THF(150 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카복실레이트(CAS# 5909-24-0, 16 g, 68.7 mmol), 사이클로헵틸아민(9.34 g, 82.5 mmol) 및 DIPEA(17.8 g, 138 mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(150 mL)에 용해시킨 후, 용액을 EtOAc로 추출하였다(150 mL x 2). 합한 유기물을 sat. aq NaCl(150 mL x 2)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 에틸 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카복실레이트(5a, 21 g, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 310 [M+H]+.
THF(200 mL) 중 에틸 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카복실레이트(5a, 21 g, 67.9 mmol)의 냉각된(5℃) 용액을 1.5시간에 걸쳐 부분적으로 LAH(THF 중 2.5 M 용액, 81.4 mL, 204 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 5 내지 10℃에서 추가 1시간, 및 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약간 냉각하고(15℃), 물(10 mL) 및 2 N NaOH(10 mL)를 적가하여 임의의 잔여 LAH를 급랭시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 플라스크 및 필터 케이크를 THF(300 mL x 4)로 세정하였다. 합한 여액을 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)과 EtOAc(250 mL x 2) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 sat. aq NaCl(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc(200 mL/50 mL)로부터 재결정화시켜 [4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-일]메탄올(5b, 13.6 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 268 [M+H]+.
망간 다이옥사이드(43.3 g, 860 mmol)를 클로로포름(200 mL) 중 [4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-일]메탄올(5b, 13.6 g, 50 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 플라스크 및 필터 케이크를 DCM(150 mL x 4)으로 세정하였다. 합한 여액을 다시 여과하여 미량의 고체를 제거하고, 농축하여 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 5, 12.9 g, 98%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 10H). MS: 266 [M+H]+.
중간체 6: 4-{[(1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00032
중간체 5와 동일한 방법에 의해, (1R,2S)-2-메틸사이클로펜탄아민(문헌[Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668])을 사용하여 4-{[(1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 6)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.70 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.8, 3H). MS: 252 [M+H]+.
중간체 7: 4-{[(1S,2R)-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00033
중간체 5와 동일한 방법에 의해, (1S,2R)-2-메틸사이클로펜탄아민(문헌[Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem . Ber. 1986, 119, 2668])을 사용하여 4-{[(1S,2R)-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 7)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1H), 8.73-8.59 (m., 1H), 8.27 (s, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.91 (d, J=7.0, 3H). MS: 252 [M+H]+.
중간체 8: (±)-4-{[(1R *,3R *)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)-피리미딘-5-카브알데하이드.
Figure 112019026164632-pct00034
1,4-다이옥산(20 mL) 중 (±)-트랜스-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(2.03 g, 10.1 mmol)(문헌[Kulagowski, J.J. et al. J. Med. Chem. 2012 55, 5901])의 냉각된(0℃) 용액에 HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 mL 용액, 20 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사 DCM(50 mL)에 용해시키고, 물(1.5 mL) 중 NaOH(502.2 mg, 12.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 무수 나트륨 카본에이트 및 무수 나트륨 설페이트의 혼합물 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (±)-트랜스-(3-하이드록시-사이클로펜틸 아민(8a, 0.68 g, 67%)을 호박색 액체로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.29 (br s, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.35 (오중선, J=6.4 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.64 (ddd, J=3.4, 6.9, 13.0 Hz, 1H), 1.54 (br s, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 1H).
EtOH(32.5 mL) 중 4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(613.7 mg, 3.25 mmol)(문헌[Zheng, K.; Min Park, C.; Iqbal, S. Hernandez, P.; Park, H.; LoGrasso, P.V.; Feng, Y. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 413]), (±)-트랜스-(3-하이드록시-사이클로펜틸 아민(8a, 0.68 g, 6.7 mmol), 및 DIPEA(3.0 mL, 17 mmol)의 용액을 70℃ 오일 욕에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 sat. aq NaHCO3(50 mL)과 EtOAc(50 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 검과 같은 갈색 잔사를 ACN(20 mL)에 용해시켜 침전물이 형성되도록 하였다. 슬러리를 농축 건조하여 조질 이민 다이어덕트(diadduct)(8b, 0.90 g, 82%)를 소수의 불순물 없이 진한 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.96 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.60 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.51 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.88 (오중선, J=6.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 5H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.38 (tdd, J=6.2, 8.7, 12.7 Hz, 1H).
조질 이민 다이어덕트(8b, 0.90 g)를 THF(20 mL)에 용해시키고, HCl(1,4-다이옥산 중 4.0 M 용액, 4.1 mL, 16.4 mmol)로 처리하였다. 밝은 색 침전물이 산과 접촉 시 즉시 형성되었고, 교반을 방해하였다. 추가의 THF(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수동으로 진탕하고, 교반이 다시 시작될 수 있을 때까지 음파처리한 후, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 교반하면서, sat. aq NaHCO3(30 mL)을 적가하여 온화한 기체 배출을 야기하였다. 생성된 투명한 2상 용액의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 더욱 추출하였다(50 mL). 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (±)-4-{[(1R *,3R *)-3-하이드록시사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 8, 659.9 mg, 4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드로부터 74%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.66 (ddd, J=5.9, 7.8, 13.4 Hz, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H). MS: 254 [M+H]+.
중간체 9: 4-아미노-N-메틸피페리딘-1-설폰아미드.
Figure 112019026164632-pct00035
DCM(80 mL) 중 벤질 4-피페리딘일카밤에이트(CAS# 182223-54-7, 7.0 g, 27 mmol) 및 트라이에틸아민(3.27 g, 32.3 mmol)의 용액을 DCM(70 mL) 중 설퍼릴 클로라이드(3.99 g, 29.6 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하기에 충분하도록 천천히 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각한 후, DCM(50 mL) 중 메틸아민(THF 중 2.0 M, 26.9 mL, 53.8 mmol) 및 추가의 트라이에틸아민(15 mL, 108 mmol)의 용액을 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS가 잔여 클로로설폰일 중간체의 존재를 나타내므로, 용액을 0℃까지 냉각하고, 추가의 메틸아민(THF 중 2.0 M, 40 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 계속 교반하고, 이때 어떠한 클로로설폰일 중간체도 LCMS로 검출할 수 없었다. 반응 생성물을 물(100 mL)과 DCM(150 mL x 2) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 50 내지 80% EtOAc로 용리함)로 정제하여 벤질 [1-(메틸설팜오일)피페리딘-4-일]카밤에이트(9a, 4.0 g, 90% 순도, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42-7.31 (m, 5H), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.73 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J=12.3 Hz, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.72 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.03 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H). MS: 350 [M+Na]+.
THF(100 mL) 중 벤질 [1-(메틸설팜오일)피페리딘-4-일]카밤에이트(9a, 4.0 g, 12 mmol) 및 Pd/C(50% H2O, 2 g)의 현탁액을 탈산소화시키고, 수소로 퍼징한 후(3 주기), 수소 볼룬 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하여 조질 생성물(2.3 g, 85% 순도, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
이러한 방법에 의해 제조된 다수의 배치를 합하여 45 g의 조질 생성물을 수득한 후, 고온 DCM으로부터 재결정화시켜 순수한 4-아미노-N-메틸피페리딘-1-설폰아미드(중간체 9, 40 g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.45-3.37 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H). MS: 194 [M+H]+.
중간체 10: 4-아미노-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)피페리딘-1-설폰아미드.
Figure 112019026164632-pct00036
중간체 9의 방법에 의해, 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 4-아미노-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)피페리딘-1-설폰아미드(중간체 10)를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.54-4.42 (m, 1H), 3.67 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 1.89 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.39 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).
중간체 11: 4-아미노-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-설폰아미드.
Figure 112019026164632-pct00037
중간체 9의 방법에 의해, 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 화합물 4-아미노-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-설폰아미드(중간체 11)를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.24-4.13 (m, 1H), 3.95 (td, J=3.6, 11.7 Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.43 (dt, J=2.3, 11.7 Hz, 3H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.02-1.86 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 3H).
다른 4-아미노-N-알킬-피페리딘-1-설폰아미드는 중간체 9의 방법에 의해 합성되었고, 조질물을, 정제 또는 특징규명 없이, 표 1의 실시예 화합물의 제조에 사용하였다.
중간체 12: 1-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)설폰일]피페리딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트.
Figure 112019026164632-pct00038
DCM(10 mL) 중 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(300 mg, 1.5 mmol) 및 트라이에틸아민(303 mg, 3 mmol)의 얼음-욕 냉각된 용액에 2,2,2-트라이플루오로에탄설폰일 클로라이드(301 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 tert-부틸 {1-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)설폰일]피페리딘-4-일}카밤에이트(12a, 300 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.47 (q, J=10.2 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 1.80 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.47-1.27 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
트라이플루오로아세트산(1 mL)을 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 {1-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)설폰일]피페리딘-4-일}카밤에이트(12a, 300 mg, 0.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사 진공 하에 건조하여 1-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)설폰일]피페리딘-4-아민 TFA 염(중간체 12, 300 mg, 74%)을 백색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (br s, 3H), 4.65-4.35 (m, 2H), 3.70 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.95 (t, J=11.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.66-1.38 (m, 2H).
중간체 13: 1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-아민 메탄설폰에이트.
Figure 112019026164632-pct00039
DCM(36 mL) 중 부트-3-인-1-설폰일 클로라이드(653 mg, 4.3 mmol)의 용액을 질소 하에 아세톤/드라이 아이스 욕에서 냉각하였다. 고체 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(714 mg, 3.6 mmol)을 부분적으로 DCM(8 mL)에 용해시키고, 주사기를 통해 첨가하였다. 트라이에틸아민(646 μL, 4.6 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 냉각 욕에서 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 여전히 냉각하면서, 반응 생성물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 탈이온수(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(50 mL). 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 tert-부틸 (1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-일)카밤에이트(13a, 1.08 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.45 (br s, 1H), 3.76 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.70 (dt, J=2.7, 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.03 (dd, J=2.9, 13.1 Hz, 2H), 1.54-1.35 (m, 11H).
DCM(8 mL) 중 tert-부틸 (1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-일)카밤에이트(13a, 253 mg, 0.8 mmol)의 용액에 메탄설폰산(318 μL, 4.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 에틸 에터(15 mL)에 현탁하였다. 에터를 경사분리하고, 고체를 고진공 하에 실온에서 건조하여 1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-아민 메탄설폰에이트(중간체 13, 248 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (br s, 3H), 3.65 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.57 (dt, J=2.6, 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 5H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.51 (dq, J=3.9, 12.0 Hz, 2H). MS: 217 [M+H]+.
중간체 14: (+/-)-시스-3-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-아민.
Figure 112019026164632-pct00040
라세미 시스-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-카밤산 벤질 에스터(어레이 바이오파마 인코포레이티드(Array Biopharma Inc.), 발명의 명칭: "Triazolopyridine Compounds as PIM Kinase Inhibitor", 국제 공개공보 제2010/22081 A1호, 2010)를 중간체 12의 방법에 의해 설폰일화시키고, 중간체 9의 방법에 의해 탈보호시켜 (+/-)-시스-3-플루오로-1-(메틸설폰일)피페리딘-4-아민(중간체 14)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = ppm 4.66 (d, J=48.4 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.00 (dd, J=36.9, 14.0 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (t, J=8 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H). MS: 197 [M+H]+.
다른 알킬- 및 아릴-치환된 설폰일피페리딘-4-아민을 중간체 9, 중간체 12 또는 중간체 13의 방법에 의해 합성하고, 조물질을, 정제 또는 특징규명 없이, 표 1의 실시예 화합물의 제조에 사용하였다.
중간체 15: (±)-(1R *,2R *)-2-아미노-1-에틸사이클로펜탄-1-올.
Figure 112019026164632-pct00041
1-에틸사이클로펜텐(CAS# 2146-38-5)을 에폭시화시키고, 이어서 개환하고, 중간체 1의 방법에 의해 Cbz-탈보호시켜 (±)-(1R *,2R *)-2-아미노-1-에틸사이클로펜탄-1-올(중간체 15)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.86 (dd, J=3.5, 6.3 Hz, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.20 (ddd, J=3.9, 7.2, 13.1 Hz, 1H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H).
중간체 15를 중간체 2의 방법 및 방법 A에 의해 더욱 정교하게 만들어 표 1에 제시된 실시예 194 및 195를 제조하였다.
중간체 16: (±)-(1R *,2S *,4R *)-4-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로펜탄-1-아민.
Figure 112019026164632-pct00042
EtOAc(500 mL) 중 에틸 2-메틸-4-옥소사이클로펜트-2-엔-1-카복실레이트(문헌[Dolby, L. J. et al. J. Org. Chem. 1968, 33(12), 4508])(24.0 g, 119 mmol)의 용액에 10 중량% Pd/C(6.0 g)를 첨가하였다. 수소 기체를 혼합물을 통해 약 5분 동안 발포시킨 후, 혼합물을 30 psi 수소 하에 48시간 동안 교반하였다. 수소 공급원을 제거하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd/C를 셀라이트(등록상표)의 패드를 사용하여 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하여 24 g 황색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc 10/1 내지 3/1로 용리함)로 정제하여 (±)-에틸 (1R *,2S *)-2-메틸-4-옥소사이클로펜탄-1-카복실레이트(16a, 19.3 g, 80%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.16-4.09 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.63 (td, J=7.4, 14.6 Hz, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H).
에탄올(300 mL) 중 (±)-에틸 (1R *,2S *)-2-메틸-4-옥소사이클로펜탄-1-카복실레이트(16a, 10 g, 59 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃까지 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(1.11 g, 29.4 mmol)를 작은 분획으로 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을, sat. aq. 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)을 천천히 첨가하여 급랭시키고, 이어서 물(50 mL)을 첨가하여 임의의 고체를 용해시켰다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를 MTBE로 추출하였다(2 x 300 mL). 합한 유기물을 sat. aq. NaCl(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (±)-에틸 (1R *,2S *,4R *)-4-하이드록시-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트(16b, 9.9 g, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.24-4.16 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.74 (dt, J=3.8, 7.4 Hz, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89 (td, J=3.6, 14.2 Hz, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H).
수성 NaOH(1 M의 115 mL, 115 mmol) 중 (±)-에틸 (1R *,2S *,4R *)-4-하이드록시-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트(16b, 9.9 g, 57 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. MTBE(100 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 0℃까지 냉각하고, 수성 HCl(5 N)을 천천히 첨가하여 pH 1까지 산성화시켰다. 수성 현탁액을 EtOAc로 추출하였다(4 x 200 mL). 합한 유기 층을 sat. aq. NaCl(100 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (±)-(1R *,2S *,4R *)-4-하이드록시-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산(16c, 7.9 g, 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.67 (q, J=7.9 Hz, 1H), 2.19 (td, J=7.1, 14.1 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H).
아세토니트릴(200 mL) 중 (±)-(1R *,2S *,4R *)-4-하이드록시-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산(16c, 7.9 g, 55 mmol), tert-부틸 (클로로)다이페닐실란(TBDPSCl, 15.8 g, 57.5 mmol) 및 DBU(10 g, 66 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM과 sat. aq. 암모늄 클로라이드 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 sat. aq. NaCl로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(100% DCM 내지 DCM/MeOH 20/1로 용리함)로 정제하여 (±)-(1R *,2S *,4R *)-4-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산(18 g, 85%)을 불순한 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
THF(20 mL) 중 (±)-(1R *,2S *,4R *)-4-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산(700 mg, 1.83 mmol), 나트륨 아자이드(297 mg, 4.57 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB, 118 mg, 0.366 mmol) 및 아연 트라이플레이트(200 mg, 0.549 mmol)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카본에이트(599 mg, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 아르곤 하에 60℃에서 24시간 동안 교반한 후, tert-부탄올(67.8 mg, 0.915 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 60℃에서 추가로 24시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10% 수성 NaNO2(10 mL)로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2상 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 sat. aq. NH4Cl(15 mL) 및 염수(15 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 16d를 황색 오일로서 수득하였다. 총 7개의 개별적인 배치를 전술된 바와 같이 700 mg 스케일로 별개로 실행시킨 후, 배치를 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc 10/1)로 정제하여 (±)-tert-부틸 ((1R *,2S *,4R *)-4-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로펜틸)카밤에이트(16d, 3.3 g, 각각 700 mg의 총 7개의 배치로부터 56%)를 수득하였다. MS: 476.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.62-7.57 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.66 (td, J=6.6, 12.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 10H), 1.00 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.5 Hz, 3H). 2D NMR 분석은 모두 시스의 상대적인 입체화학 할당을 확인하였다.
트라이플루오로아세트산(10 mL)을 DCM(30 mL) 중 (±)-tert-부틸 ((1R *,2S *,4R *)-4-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로펜틸)카밤에이트(16d, 1.9 g, 4.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 DCM(100 mL)으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3(50 mL)을 첨가하여 잔여 산을 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(100 mL). 합한 유기 층을 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 (±)-(1R *,2S *,4R *)-4-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로펜탄-1-아민(중간체 16, 1.5 g)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.5, 3.5, 7.8 Hz, 3H), 7.48-7.32 (m, 6H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.08 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.79 (br s, 1H), 1.68 (td, J=3.2, 13.9 Hz, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.13-0.95 (m, 12H).
중간체 16을 에틸 4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카복실레이트로의 SNAr 첨가, LAH에 의한 에스터의 환원, 및 MnO2에 의한 생성된 알코올의 산화를 통해 중간체 5의 방법을 사용하여 더욱 정교하게 제조하였다. tert-부틸다이페닐실릴 보호기는 LAH 환원 동안 우발적으로 절단되었다. 방법 A에 따른 후속 합성은 표 1에 제시된 바와 같이 실시예 199 및 200을 제공하였다.
중간체 17: (±)-(1R *,3S *,4S *)-3-아미노-4-플루오로사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드.
Figure 112019026164632-pct00043
밀봉된 폴리프로필렌 용기에서, 아세토니트릴(10 mL) 중 (±)-(tert-부틸 (1S *,3R *,6R *)-3-(벤질옥시)-7-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실레이트(문헌[Crotti, P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 2514])(4.0 g, 13 mmol) 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(12.8 g, 79.2 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc 10/1 내지 1/1로 용리함)로 정제하여 2.4 g의 목적 생성물(HPLC에 의한 85% 순도)을 수득하였다. 이러한 물질을 제조용 HPLC로 추가로 정제하여 (±)-tert-부틸 ((1S *,2S *,5R *)-5-(벤질옥시)-2-플루오로사이클로헥실)카밤에이트(17a, 1.88 g, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.47-7.18 (m, 5H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 3.92 (br dd, J=3.9, 10.7 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.16 (br dd, J=1.8, 11.0 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 11H).
메탄올(100 mL) 중 (±)-tert-부틸 ((1S *,2S *,5R *)-5-(벤질옥시)-2-플루오로사이클로헥실)카밤에이트(17a, 1.88 g, 5.81 mmol) 및 Pd(OH)2/C(1.0 g)의 용액을 45 psi 수소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 (±)-tert-부틸 ((1S *,2S *,5R *)-2-플루오로-5-하이드록시사이클로헥실)카밤에이트(17b, 1.36 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4.42-4.15 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.33 (td, J=1.6, 3.3 Hz, 1H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
MeOH(20 mL) 중 (±)-tert-부틸 ((1S *,2S *,5R *)-2-플루오로-5-하이드록시사이클로헥실)카밤에이트(17b,1.36 g, 5.83 mmol)의 용액에 MeOH 중 4 M HCl(20 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 동결건조하여 (±)-(1R *,3S *,4S *)-3-아미노-4-플루오로사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(중간체 17, 0.985 g, 100%)를 백색 흡습성 고체로서 수득하였다. MS: 134.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 4.75-4.52 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 19F NMR (376MHz, D2O) δ = -179.8 (s, 1F).
중간체 17을 중간체 3 및 방법 A에 기술된 바와 같이 추가 정제 없이 사용하여 표 1에 제시된 실시예 217 내지 220을 수득하였다.
중간체 18: (1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥산-1-아민.
Figure 112019026164632-pct00044
DMF(80 mL) 중 에틸 (1S,2S,5R)-5-하이드록시-2-메틸사이클로헥산-1-카복실레이트(문헌[Raw, A.S. and Jang, E.B. Tetrahedron 2000, 56, 3285-3290])(6.25 g, 33.6 mmol), 이미다졸(6.85 g, 101 mmol) 및 tert-부틸 (클로로)다이페닐실란(18.4 g, 67.1 mmol)의 용액을 20℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 탈이온수(200 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 80 mL). 합한 유기물을 sat. aq. NaCl로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 에틸 (1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥산-1-카복실레이트(18a, 10.5 g, 74%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72-7.62 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.21-4.02 (m, 3H), 2.67-2.50 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10-1.07 (m, 9H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H).
에탄올(80 mL) 및 탈이온수(80 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(4.71 g, 118 mmol) 및 (1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥산-1-카복실레이트(18a, 5.0 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 수성 잔사를 1 N HCl로 pH 6까지 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기물을 sat. aq. NaCl로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 (1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥산-1-카복실산(18b, 2.55 g, 55%)을 연한 회색 고체로서 수득하였다. 키랄 SFC는 어떠한 에피머화도 나타내지 않았다. [rt 2.72분에서의 주요 피크, 키랄 SFC 방법: 컬럼: 키랄셀 OJ-H 150 x 4.6 mm I.D., 5 μm. 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA). 구배: 5.5분 내에 5%로부터 40%까지의 B 및 3분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 5%의 B. 유량: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40℃].
톨루엔(100 mL) 중 (1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥산-1-카복실산(18b, 4.0 g, 10.1 mmol), 트라이에틸아민(3.1 g, 30.3 mmol) 및 다이페닐 포스포릴 아자이드(DPPA, 4.2 g, 15.1 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 벤질 알코올(5.5 g, 50.4 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 추가로 32시간 동안 계속 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 생성물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 벤질 ((1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥실)카밤에이트(18c, 2.8 g, 55%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.79-7.62 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, 11H), 5.26-5.07 (m, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 3H), 1.14-1.01 (m, 12H). MS; 524 [M+Na]+.
메탄올(75 mL) 중 벤질 ((1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥실)카밤에이트(18c, 3.50 g, 6.98 mmol)를 탄소 상 10% 팔라듐(350 mg)으로 처리하고, 30℃에서 수소 볼룬 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 (1S,2S,5R)-5-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-메틸사이클로헥산-1-아민(중간체 18, 2.5 g, 98%)을 오일로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.77-7.61 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.26-4.09 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 12H). MS: 368 [M+H]+.
중간체 18을, 옥손(OXONE: 등록상표)에 의한 티오에터 산화 전의 추가 단계로서 TBAF에 의한 실릴 탈보호와 함께, 중간체 3의 방법 및 방법 A를 사용하여 합성하는 데 사용하여 표 1에 제시된 실시예 216을 제조하였다.
중간체 19: (±)-(3S * ,4R*)-4-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸테트라하이드로푸란-3-올.
Figure 112019026164632-pct00045
중간체 5의 방법에 의해, 에탄올(120 mL) 중 다이이소프로필에틸 아민(20 g, 155 mmol)에 의한 에틸 4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카복실레이트(CAS# 5909-24-0)(6.0 g, 26 mmol), 및 (±)-(3S *,4R *)-4-아미노-3-메틸테트라하이드로푸란-3-올 하이드로클로라이드[엘리 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Co.), 발명의 명칭: "Selective Androgen Receptor Modulators." 국제 공개공보 제2013/055577 A1호, 2013](6.1 g, 28 mmol)의 SNAr 첨가는 THF(150 mL) 중 (±)-에틸 4-(((3R * ,4S*)-4-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트(19a, 6.2 g, 77%)를 제공하였고, 이어서 LAH(1.91 g, 50.5 mmol)에 의해 환원되었다. 수성 후, 주요 이성질체를 제조용 HPLC로 단리하여 (±)-(3S * ,4R*)-4-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸테트라하이드로푸란-3-올(중간체 19, 1.51 g, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.80 (s, 1H), 6.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 3H), 4.36 (dd, J=9.16, 7.65 Hz, 1H), 3.90 (d, J=9.0 Hz,1H), 3.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=9.16, 6.90 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 3H), 1.26 (s, 3H).
중간체 5의 방법에 의해 MnO2를 사용하여 중간체 19를 상응하는 알데하이드로 산화시키고, 방법 A에 의해 더욱 정교하게 제조하여 표 1에 제시된 실시예 197 및 실시예 198을 합성하였다.
중간체 20: (±)-(1R *,2S *,3R *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올.
중간체 21: (±)-(1R *,2R *,3S *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올.
중간체 22: (±)-(1R *,2R *,3R *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올.
Figure 112019026164632-pct00046
에틸 아세테이트(80 mL) 중 N-(2-메틸-3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)아세트아미드(문헌[Huang, K.; Guan, Z.-H.; Zhang, X., Tet. Lett., 2014, 55, 1686 - 1688])(17.6 g, 115 mmol), 20% Pd(OH)2(습윤)(4.4 g, 28.8 mmol) 및 DIPEA(37.2 g, 288 mmol)의 현탁액을 스테인레스 강 반응기에서 20 bar로 80℃에서 18시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 촉매를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하였다. 2상 여액 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 N-(3-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)아세트아미드의 부분입체 이성질체의 혼합물(20a, 2.32 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 20a 부분입체 이성질체의 다른 혼합물이 수성 층에 잔류하였고, 이는 단리되지 않았지만, 용액 중에 담지되었다. 분획을 둘 다 추가 정제 없이 후속 단계를 위해 취하였다.
고체 칼륨 하이드록사이드(8.21g, 146 mmol)를 물(100 mL) 중 N-(3-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)아세트아미드(20a, 2.30 g, 상기 유기 추출물로부터)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 72시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각한 후, 다이-tert-부틸-다이카본에이트(6.39 g, 29.3 mmol) 및 테트라하이드로푸란(150.0 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 수성 후처리 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 80% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 (3-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)카밤에이트(20b, 3.15 g)를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 20a 부분입체 이성질체의 다른 혼합물을 함유하는, 제1 단계로부터의 수성 층을 동일한 과정에 의해 가수분해시키고 Boc-보호하여 20b의 제2 배치(10.1 g, 부분입체 이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
1,4-다이옥산(50 mL) 중 tert-부틸 (3-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)카밤에이트(20b, 9.3 g, 43.2 mmol)의 용액을 염산(216 mL의 1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 864 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 휘발물을 증발시켜 조질 3-아미노-2-메틸사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(20c, 7.0 g)를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 20b의 다른 배치를 유사하게 처리하여 부분입체 이성질체의 다른 혼합물을 갖는 20c의 배치를 수득하였다.
DMSO(20 mL) 중 조질 3-아미노-2-메틸사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(20c, 7.0 g, 60.78 mmol, 부분입체 이성질체의 혼합물), 다이이소프로필에틸 아민(39.3 g, 304 mmol), [4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-일]메탄올(CAS# 1044145-59-6)(11.6 g, 60.8 mmol)의 용액을 50℃까지 48시간 동안 가열하였다. 트라이에틸아민(18.5 g, 182 mmol)을 첨가하고, 추가로 20시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기물을 포화 수성 NaCl(3 x 100 mL)로 세척하고, 탈이온수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 20c의 다른 배치를 유사하게 처리하여 부분입체 이성질체의 다른 혼합물을 수득하였다.
3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올 부분입체 이성질체의 다양한 혼합물을 결정화, 플래시 크로마토그래피, 및 비-키랄 제조용 HPLC에 의한 여러 단계에 걸쳐 4개의 별개 라세미 쌍으로 분해하였다. 생성된 거울상 이성질체 쌍의 입체화학을 2-D NMR에 의해 측정하였다.
(±)-(1R *,2S *,3R *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올(중간체 20): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.24 (오중선, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]+.
(±)-(1R *,2R *,3S *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올(중간체 21): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.86-4.13 (m, 1H), 3.48-3.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.44-1.62 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]+.
(±)-(1R *,2R *,3R *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올(중간체 22): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.21 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.74 (오중선, J=5.1 Hz, 1H), 2.34-2.46 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 0.74 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]+.
거울상 이성질체의 4개의 가능한 쌍 중 네 번째가 또한 단리되지만, 추가 합성에 사용하지 않았다. (±)-(1R *,2S *,3S *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로펜탄-1-올: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.13 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.89-4.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.54-1.73 (m, 2H), 0.89 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]+.
중간체 1의 방법을 사용하여 MnO2에 의해 중간체 20, 중간체 21 및 중간체 22를 개별적으로 상응하는 알데하이드로 산화시키고, 방법 A 및 본원에 기술된 다른 일반적인 합성 방법에 의해 더욱 정교하게 제조하여 표 1에 제시된 실시예 201 내지 210을 합성하였다.
중간체 23: (±)-(1S *,2R *,3S *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로헥산-1-올.
Figure 112019026164632-pct00047
에틸 아세테이트(80 mL) 중 N-(2-메틸-3-옥소사이클로헥스-1-엔-1-일)아세트아미드[CAS# 36887-93-1](20 g, 120 mmol), DIPEA(38.8 g, 300 mmol) 및 20% Pd/C(2 g, 12 mmol)의 용액을 스테인레스 강 용기에서 20 bar 수소 하에 80℃에서 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 고온으로 유지하면서 여과하고, 필터 케이크를 고온 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 고체 잔사를 DCM/헵탄에서 결정화시켜 N-(3-하이드록시-2-메틸사이클로헥실)아세트아미드의 부분입체 이성질체의 혼합물(23a, 10.0g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
고체 칼륨 하이드록사이드(22.9 g, 409 mmol)를 물(200.0 mL) 중 N-(3-하이드록시-2-메틸사이클로헥실)아세트아미드(23a, 7.0 g, 40 mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃까지 24시간 및 이어서 90℃까지 추가로 72시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 다이-tert-부틸 다이카본에이트(9.8 g, 45.0 mmol) 및 테트라하이드로푸란(150 mL)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 100 mL), 유기물을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 (3-하이드록시-2-메틸사이클로헥실)카밤에이트(23b, 2.50 g, 30%)를 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.20-4.60 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 1H), 3.44-3.66 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.14-1.42 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 3H).
1,4-다이옥산(100 mL) 중 tert-부틸 (3-하이드록시-2-메틸사이클로헥실)카밤에이트(23b, 2.50g, 10.9 mmol)의 용액을 염산(40.9 mL의 1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 164 mmol)으로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔사를 진공 오븐에서 72시간 동안 건조하여 3-아미노-2-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드의 부분입체 이성질체의 혼합물(23c, 1.68 g, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.57-8.28 (m, 3H), 3.58-3.78 (m, 1H), 2.55-3.19 (m, 1H), 1.71-2.01 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.06-1.51 (m, 3H), 0.70-1.06 (m, 3H).
DMSO(20.0 mL) 중 [4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-일]메탄올(CAS# 1044145-59-6)(2 g, 10.5 mmol), 3-아미노-2-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(23c 1.5 g, 11.7 mmol, 부분입체 이성질체의 혼합물) 및 DIPEA(4.5 g, 35.1 mmol)의 용액을 50℃까지 20시간 동안 가열한 후, 얼음/물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기물을 sat. aq. NaCl로 세척하고(3 x 50 mL), 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하였다. 이러한 방법은 목적하는 부분입체 이성질체, (±)-(1S *,2R *,3S *)-3-((5-(하이드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸사이클로헥산-1-올(중간체 23, 169 mg, 5.7%, 생성물 피크의 최소 극성)을 백색 고체로서 분리하는 데 적절하였다. 상대적인 입체화학을 2-D NMR에 의해 측정하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 1H), 6.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.12 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.78-1.94 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.11-1.29 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: 284 [M+H]+.
중간체 23을 MnO2에 의해 상응하는 알데하이드로 산성화시키고, 이어서 방법 A에 의해 정교하게 제조하여 표 1에 제시된 실시예 221 및 222를 수득하였다.
실시예
일반적인 방법 및 대표적인 실시예
방법 A(알돌 환화)
실시예 1: 8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00048
무수 THF(50 mL) 중 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(문헌[VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371])(2.0 g, 8.4 mmol)의 용액에 EtOAc(2.23 g, 25.3 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이러한 온도에서 15분 동안 교반한 후, LHMDS(THF 중 1.0 M, 29.5 mmol, 29.5 mL)를 적가하였다. 반응 생성물을 -70℃에서 30분 동안 및 이어서 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 욕에서 냉각하고, 물로 급랭시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 층을 aq NH4Cl(30 mL) 및 sat. aq NaCl(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc 10/1 내지 3/1로 용리함)로 정제하여 8-사이클로펜틸-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1A, 2.01 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 262 [M+H]+.
옥손(등록상표)(23.5 g, 38.3 mmol)을 THF(100 mL) 및 물(20 mL) 중 8-사이클로펜틸-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1A, 5.0 g, 19.13 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 조질 8-사이클로펜틸-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1B, 5.40 g, 96%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS: 315 [M+Na]+.
DMSO(70 mL) 중 조질 8-사이클로펜틸-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1B, 5.40 g, 17.0 mmol), 4-아미노-1-메탄설폰일피페리딘(CAS# 402927-97-3, 5.34 g, 24.9 mmol) 및 DIPEA(14.7 mL, 82.8 mmol)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, aq NH4Cl(80 mL x 2)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 조질 생성물을 1/2 EtOAc:석유 에터(50 mL)로 재결정화시켜 8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 1, 4.65 g, 72%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68-8.54 (m, 1H), 7.88 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.28-6.16 (m, 1H), 5.92-5.74 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.58 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 5H), 2.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.78-1.55 (m, 6H). MS: 392 [M+H]+.
실시예 2: 8-[(1 R ,2 R )-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00049
기계 교반기 및 내부 온도계가 장착된 2 L 3-목 플라스크에 고체 4-{[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 2, 34.2 g, 128 mmol), THF(400 mL), 및 EtOAc(33.4 mL, 333 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소로 퍼징하고, MeOH-얼음 욕에서 -5℃(내부)까지 냉각하였다. 캐뉼러에 의해, LHMDS(THF 중 1.0 M 용액, 4 x 100 mL 새로 개봉된 병, 400 mmol)를, 내부 온도를 -5℃로 유지하기에 충분하도록 천천히 첨가하였다. 약 300 mL LHMDS 용액이 첨가된 후, 연황색 침전물이 형성되기 시작하였다. 밤새 실온까지 천천히 가온하면서 계속 교반하였다. 생성된 적색 용액을 얼음-물 욕에서 약 3℃(내부)까지 냉각한 후, EtOH(224 mL, 3,840 mmol)를 캐뉼러에 의해 내부 온도를 약 3℃(내부)로 유지하기에 충분하도록 천천히 첨가하였다. 혼합물을 얼음 욕에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 용액을 20℃(내부)까지 가온하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물(180 mL) 및 sat. aq NaCl(180 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(700 mL, 이어서 600 mL x 2). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 연한 황색-갈색 포말(43.8 g)을 수득하였다. 이러한 포말을 EtOAc(70 mL)에 용해시키고, 음파처리하여 침전을 유도하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc(10 mL)로 세정하고, 건조하여 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2A , 21.4 g, 58%, >99% ee)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.84 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). MS: 292 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 = -12.9 (c 1.0, MeOH). 키랄 순도: >99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 AD-3(4.6 x 100 mm, 3 μm 컬럼, 25℃까지 가열되고, 4.0 mL/분으로 유동하는 CO2 및 40% 메탄올의 이동상에 의해 용리되고, 120 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 생성물 피크는 0.85분의 체류 시간을 가졌다.
상기 침전으로부터의 모액을 증발 건조하였다. 잔사(24.5 g)를 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 용액을 음파처리하여 침전을 유도하였다. 여과 및 건조 후, 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2A, 4.70 g, 13%, >99% ee)의 제2 수확물을 백색 고체로서 수득하였다. 수확물 둘 다에 대한 총 수율은 결정화 후 26.1 g(>99% ee로 71%)였다.
8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설판일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2A, >99% ee, 2.33 g, 8 mmol), 2-MeTHF(40 mL), 물(8 mL) 및 옥손(등록상표)(12.3 g, 20 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물 욕에서 냉각하고, 물(10 mL) 및 sat. aq NaCl(10 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(80 mL x 3). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진한 오일(3.76 g)로 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 20 내지 100% EtOAc의 구배로 용리함)로 정제하여 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2B, 2.2 g, 84%)을 포말성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.96 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.77 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.14 (s, 3H). MS: 306 [M-18]+.
2-MeTHF(12.4 mL) 중 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설폰일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2B, 800 mg, 2.47 mmol), 및 4-아미노-1-메탄설폰일피페리딘(CAS# 402927-97-3, 970 mg, 5.44 mmol)의 용액을 60℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(80 mL), 물(10 mL) 및 sat. aq NaHCO3(10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다(60 mL x 2). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사(1.23 g)를 EtOAc(11 mL)에 용해시키고, 종결정을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc(3 mL)로 세정하고, 건조하여 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 2, 680 mg, 63%, >99% ee)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.73 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.03 (dt, J=2.9, 6.3 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). MS: 422 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 -17.0 (c 1.0, CHCl3). 키랄 순도: >99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 룩스(Lux) 셀룰로스-1(4.6 x 100 mm, 3 μm 컬럼, 25℃까지 가열되고, 4.0 mL/분으로 유동하는 CO2 및 3.0분내 5 내지 60% 메탄올 구배의 이동상으로 용리되고, 120 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 생성물 피크는 2.37분의 체류 시간을 가졌다.
상기 결정화로부터의 여액을 농축 건조하고, 잔사를 EtOAc(50 mL)에 용해시키고, 용액을 aq HCl(0.1 M, 12.4 mL)로 세척하였다. 유기 층을 sat. aq NaHCO3(20 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제2 배치(실시예 2, 361 mg, 31%, 94% 총 수율)를 수득하였고, NMR 및 LCMS 스펙트럼은 제1 수확물과 일치한다.
실시예 3: 8-[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로헥실]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]-아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00050
LHMDS(1.0 M in THF, 60.7 mL, 60.7 mmol)의 용액을 THF(40 mL) 중 EtOAc(3.56 g, 40.4 mmol)의 냉각된(-70℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 4-{[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 3, 2.70 g, 10.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 물(40 mL)로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다(40 mL x 3). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 잔사 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 4% MeOH로 용리함)로 정제하여 8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(3A, 1.46 g, 50%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.57 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.58 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.37 (t, J=2.6 Hz, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.66-2.61 (m, 3H), 1.96-1.69 (m, 6H), 1.61 (br t, J=13.4 Hz, 2H). MS: 292 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 +15.2 (c 1.8, MeOH).
고체 옥손(등록상표)(13.8 g, 22.4 mmol)을 THF(30 mL) 및 물(20 mL) 중 8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(3A, 2.18 g, 7.48 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 분획으로 첨가하였다. 약 15℃까지 천천히 가온되도록 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 설폰 8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및 설폭사이드 8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 약 3:1 혼합물(3B, 1.80 g, 79%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 설폭사이드에 대한 MS: 330 [M+Na]+; 설폰에 대한 346 [M+Na]+.
DMSO(30 mL) 중 상기 제조된 설폰/설폭사이드 혼합물(1.80 g, 5.6 mmol), 4-아미노-1-메탄설폰일피페리딘(CAS# 402927-97-3, 2.08 g, 11.7 mmol), 및 DIPEA(3.60 g, 34.9 mL)의 용액을 60℃ 오일 욕에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)과 물(30 mL x 2) 사이에 분배하였다. 유기 층을 sat. aq NaCl(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 3% MeOH로 용리함)로 정제하여 8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 3, 2.12 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.32 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.94 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.67 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.87-1.52 (m, 8H). MS: 444 [M+Na]+. 광학 회전: [α]D 22 +7.9 (c 0.11, CHCl3). 키랄 순도: 99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 룩스 셀룰로스-2(4.6 x 150 mm, 3 μm 컬럼, 40℃까지 가열되고, 2.5 mL/분으로 유동하는 CO2 및 40% EtOH(0.05% DEA)의 이동상으로 용리됨) 상에서 수행하였다. 생성물 피크는 5.69분의 체류 시간을 가졌다.
실시예 4: 4-({6-(2-하이드록시에틸)-8-[(1 R ,2 S )-2-메틸사이클로펜틸]-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3- d ]피리미딘-2-일}아미노)- N -메틸피페리딘-1-설폰아미드
Figure 112019026164632-pct00051
LHMDS(THF 중 1.0 M, 3.58 mL, 3.58 mmol)의 용액을 무수 THF(3 mL) 중 에틸 γ-하이드록시부티레이트(237 mg, 1.79 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 적가하였다. 반응 생성물을 20분 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 4-{[(1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 6, 150 mg, 0.597 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반 하에 18시간 동안 실온까지 천천히 가온하였다. 반응 생성물을 아세트산(573 mg, 9.55 mmol)으로 급랭시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 층을 sat. aq NaCl로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 2% MeOH로 용리함)로 정제하여 6-(2-하이드록시에틸)-8-[(1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(4A, 181 mg, 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 320 [M+H]+.
고체 옥손(등록상표)(523 mg, 0.85 mmol)을 THF(6 mL) 및 물(3 mL) 중 6-(2-하이드록시에틸)-8-[(1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(4A, 181 mg, 0.567 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기물을 sat. aq NaCl로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체(178.2 mg)를 수득하였다. LCMS는 이것이 설폰 및 설폭사이드 생성물의 약 4:3 혼합물임을 나타냈다. 이러한 혼합물을 DMSO(5 mL)에 용해시키고, 4-아미노-N-메틸피페리딘-1-설폰아미드(중간체 9, 147 mg, 0.76 mmol) 및 DIPEA(196 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물(15 mL)과 EtOAc(20 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 sat. aq NaCl(20 mL x 3)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 붕 0 내지 3% MeOH로 용리함)로 정제하였다. 이렇게 수득된 물질(182 mg, LCMS에 의한 81% 순도)을 제조용 HPLC[듀라셀(DuraShell) 150 x 25 mm x 5 μm 컬럼; 물(0.05% NH4OH)-ACN]로 추가로 정제하여 4-({6-(2-하이드록시에틸)-8-[(1R,2S)-2-메틸사이클로펜틸]-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피페리딘-1-설폰아미드(실시예 4, 90 mg, 38%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.97 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.77-3.64 (m, 2H) 3.15-2.92 (m, 1H) 2.80 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.86 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.73-1.47 (m, 3H), 0.75 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS: 465 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 -10.3 (c 0.5 MeOH). 키랄 순도: >99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄셀 OD-3(4.6 x 100 mm, 3 μm 컬럼, 40℃까지 가열되고, 2.8 mL/분으로 유동되는 CO2 및 5.5분에 걸친 5 내지 40% EtOH(0.05% DEA)의 구배의 이동상으로 용리됨) 상에서 수행하였다. 40% EtOH(0.05% DEA)에서의 유동을 2.5분 동안 계속하여 임의의 잔여 상대 이온을 용리하였다. 생성물 피크는 4.049분의 체류 시간을 가졌다.
방법 B(비티히(Wittig) 환화)
실시예 5: (+)-6-플루오로-8-[(1 R * ,2 R * )-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00052
실시예 6: (-)-6-플루오로-8-[(1 R * ,2 R * )-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
THF(15 mL) 중 에틸 (다이에톡시포스포릴)(플루오로)아세테이트(407 μL, 2 mmol)의 냉각된(-70℃) 용액에 질소 대기 하에 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 1.9 mL, 3 mmol)을 적가한 후, 혼합물을 -70℃에서 40분 동안 교반하였다. 이러한 용액에 THF(5 mL) 중 (±)-4-{[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]아미노}-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(중간체 1, 267 mg, 1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 밤새 실온까지 천천히 가온하였다. 이어서, 용액을 얼음-물 욕에서 냉각시키고, EtOH(2 mL), 및 이어서 sat. aq NaHCO3(10 mL) 및 EtOAc(80 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(40% 헵탄/60% EtOAc로 용리함)로 정제하여 (±)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(5A, 218 mg, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.94 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.37 (td, J=6.9, 13.9 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ = -125.5 (s, 1F). MS: 310 [M+H]+.
DCM(30 mL) 중 (±)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설판일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(5A, 374 mg, 1.2 mmol)의 용액에 mCPBA(70%, 313 mg, 1.27 mmol)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조질 (±)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설핀일)-피리도-[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(5B)을 수득하고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 308 [M+H]+.
상기 조질 (±)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(5B, 약 1.2 mmol)에 DMSO(5 mL), 4-아미노-1-메탄설폰일피페리딘(CAS# 402927-97-3, 237 mg, 1.33 mmol), 및 DIPEA(0.42 mL, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃(오일 욕 온도)에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 아세트산(69 μL)을 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 키랄팩 AD-H(40℃의 30 mm x 250 mm 컬럼, 100 bar로 유지되고 90 mL/분으로 유동하는 CO2 중 42% MeOH w/0.05% 다이에틸아민(v:v)으로 용리됨) 상에서 UV 검출(340 nm)을 사용하는 키랄 제조용 SFC로 정제하였다. 생성물 분획의 동결건조 후, 실시예 5(피크 1, 178 mg, 34%, >99% ee) 및 실시예 6(피크 2, 193 mg, 36%, 약 98% ee)을 회백색 고체로서 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학을 측정하지 않았지만, 광학 회전 측정을 수득하였다.
실시예 5: (+)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.09-3.78 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 2H), 3.01-2.69 (m, 6H), 2.17 (br s, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.98 (br s, 3H). 19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -134.1 내지 -138.0 (m, 1F). MS 440 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 = +18.5 (c 0.1, CHCl3). 키랄 순도: >99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 AD-3(실온에서 4.6 mm x 100 mm 컬럼, 120 bar로 유지되는 70% CO2/30% MeOH의 이동상으로 용리되고, 120 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 이러한 피크는 1.33분의 체류 시간을 가졌다.
실시예 6: (-)-6-플루오로-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.97 (br s, 3H). 19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -136.0 (d, J=144.2 Hz, 1F). MS: 440 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 = -15.9 (c 0.2, CHCl3). 키랄 순도: 약 98% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 키랄팩 AD-3(실온에서 4.6 mm x 100 mm 컬럼, 120 bar로 유지되는 70% CO2/30% MeOH의 이동상으로 용리되고, 120 bar 유출구 압력으로 유지됨) 상에서 수행하였다. 이러한 피크는 2.47분의 체류 시간을 가졌다.
방법 C(헥(Heck) 커플링/환화)
실시예 7: (+)-6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1 R * ,2 R * )-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00053
실시예 8: (-)-6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1 R * ,2 R * )-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
DCM(100 mL) 중 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(멜드럼(Meldrum)의 산, 3.76 g, 26.1 mmol)의 용액에 0℃에서 다이플루오로아세트산 무수물(3.25 mL, 26 mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(9.09 mL, 65.2 mmol)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물을 분별 깔대기에 붓고, 6 N HCl 및 sat. aq. NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 0℃까지 냉각하고, 아세트산(16.4 mL, 287 mmol)으로 산성화시켰다. 이어서, 이러한 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(2.17 g, 57.4 mmol)를 3개의 분획으로 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 생성물을 4℃에서 밤새 방치한 후, sat. aq NaCl로 급랭시키고, 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 추가 물을 첨가하여 고체를 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 sat. aq NaCl로 세척하고 농축하여 5-(2,2-다이플루오로에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(7A, 2.78 g, 51%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.50-6.17 (m, 1H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 1H), 2.64 (ddt, J=5.1, 6.1, 15.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
벤질 알코올(10 mL, 97 mmol) 중 5-(2,2-다이플루오로에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(7A, 2.78 g, 12.51 mmol)의 현탁액을 N,N-다이메틸메틸렌이미늄 요오다이드(에쉔모서(Eschenmoser)의 염, 5.86 g, 31.7 mmol)로 처리하고, 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MTBE에 붓고, 물(2 x) 및 sat. aq NaCl로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% EtOAc로 용리함)로 정제하여 벤질 4,4-다이플루오로-2-메틸리덴부탄오에이트(7B, 2.52 g, 89%)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40-7.35 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.01 (tt, J=4.8, 56.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H).
ACN(20 mL) 중 2,4-다이클로로-5-브로모 피리미딘(0.735 g, 3.23 mmol)의 용액에 (±)-(1R *,2R *)-2-아미노-1-메틸사이클로펜탄올(중간체 1b, 0.400 g, 3.47 mmol) 및 트라이에틸아민(0.50 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 20 내지 70% EtOAc로 용리함)로 정제하여 (±)-(1R *,2R *)-2-[(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸사이클로펜탄올(7C, 0.774 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.23 (ddd, J=5.7, 8.1, 10.1 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.16 (s, 3H). MS: 306, 308 [M+H]+ (Br+Cl 동위원소 분열).
DMSO(0.80 mL) 중 (±)-(1R *,2R *)-2-[(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸사이클로펜탄올(7C, 300 mg, 0.978 mmol)의 용액에 4-아미노-1-메탄설폰일피페리딘(CAS# 402927-97-3, 250 mg, 1.40 mmol) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하고, 추가로 6시간 동안 110℃까지 가열하였다. 반응 생성물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 물 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 50 내지 90% EtOAc로 용리함)로 정제하여 (±)-(1R *,2R *)-2-[(5-브로모-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸사이클로펜탄올(7D, 0.264 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS; 448, 450 [M+H]+ (Br 동위원소 분열).
DMA(5.00 mL) 중 벤질 4,4-다이플루오로-2-메틸리덴부탄오에이트(7B, 2.20 g, 9.72 mmol), (±)-(1R *,2R *)-2-[(5-브로모-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸사이클로펜탄올(7D, 235 mg, 0.524 mmol), 및 트라이에틸아민(0.290 mL, 2.10 mmol)의 용액을 질소로 15분 동안 퍼징함으로써 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(23.5 mg, 0.105 mmol) 및 트라이(o-톨릴)포스핀(63.8 mg, 0.210 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각한 후, MeOH(1.00 mL), DBU(1.0 mL, 6.4 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드(65 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리함)로 정제하였다. 생성된 진한 오일을 나칼라이 코스노실(Nacalai Cosmosil) 3-하이드록시페닐 결합된 컬럼(20 x 150 mm I.D., 5 μm 입자 크기) 상에서 60 mL/분의 유량 및 3%/분으로 CO2 중 15 내지 25% 메탄올의 구배에서 100 bar로 설정된 압력을 사용하여 제조용 SFC로 추가로 정제하였다. 라세미 혼합물을 키랄팩 AD-H 컬럼(250 x 21 mm I.D., 5 μm 입자 크기) 상에서 60 mL/분의 유량의 CO2 중 26% 메탄올 및 100 바로 설정된 압력을 사용하는 제조용 SFC로 분리하여 실시예 7(피크 1, 18.54 mg, 7.2%, >99% ee) 및 실시예 8(피크 2, 19.56 mg, 7.7%, >99% ee)을 백색 분말로서 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학을 측정하지 않았지만, 광학 회전 측정을 수득하였다.
실시예 7: (+)-6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로-펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.19 (td, J=5.1, 57.2 Hz, 1H), 5.89 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.83 (m, 5H), 1.76-1.53 (m, 3H), 1.00 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114.9 내지 -114.2 (m, 2F). MS; 486 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 +31.9° (c 0.1, MeOH). 키랄 순도: >99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 4 mL/분으로 유동하는 CO2 중 30% 메탄올 및 120 bar로 설정된 압력으로 용리되는 키랄팩 AD-3(100 x 4.6 mm I.D., 3 μm) 컬럼 상에서 수행하였다. 이러한 피크는 0.91분의 체류 시간을 가졌다.
실시예 8: (-)-6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1R *,2R *)-2-하이드록시-2-메틸사이클로-펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.19 (td, J=4.8, 57.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.82 (m, 5H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.00 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114.6 내지 -114.4 (m, 2F). MS; 486 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 -19.3 (c 0.1, MeOH). 키랄 순도: >99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 4 mL/분으로 유동하는 CO2 중 30% 메탄올 및 120 bar로 설정된 압력으로 용리되는 키랄팩 AD-3(100 x 4.6 mm I.D., 3 μm) 컬럼 상에서 수행하였다. 이러한 피크는 1.615분의 체류 시간을 가졌다.
방법 D(환화 후 C-6에서의 염소처리)
실시예 9: 6 - 클로로 -8-[( 1 R ,2 R )-2- 하이드록시 -2- 메틸사이클로펜틸 ]-2- { [1-(메틸설폰일)-피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00054
2-MeTHF(100 mL) 중 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)-피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 2, 4.22 g, 10 mmol) 및 NCS(1.53 g, 11 mmol)의 용액을 50℃ 오일 욕에서 44시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, EtOH(1.75 mL, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc(120 mL)로 희석하고, 물(15 mL) 및 sat. aq NaHCO3(15 mL)의 혼합물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다(80 mL). 합한 유기 층을 sat. aq NaCl(15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 에탄올(45 mL)을 잔사에 첨가하고, 생성된 현탁액을 55℃ 오일 욕에서 1시간 동안 교반한 후, 교반 하에 밤새 실온까지 천천히 냉각시켰다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH(3 mL)로 세정하고, 진공(약 10 mmHg, 50℃) 하에 건조하여 6-클로로-8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 9, 3.86 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20℃) δ = 8.71-8.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05-7.65 (m, 1H), 5.91 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 5H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.18 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.75-1.37 (m, 3H), 0.96 (br s, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ = 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 5.91 (dd, J=7.4, 9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.20 (dt, J=8.1, 11.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.01 (s, 3H). MS: 456/458 (Cl 동위원소 패턴) [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 -31.4 (c 0.4, MeOH). 키랄 분석: >99% ee. 키랄 SFC/MS 분석을 페노메넥스(Phenomenex) 룩스 셀룰로스-1 4.6 x 100 mm 3 μ 컬럼(실온에서 CO2 중 30% MeOH의 이동상으로 용리되고, 120 bar 유출구 압력으로 유지되고, 4 mL/분으로 유동함) 상에서 수행하였다. 생성물 피크는 1.52분의 체류 시간을 가졌다.
방법 E(환화 후 C-6에서의 다이- 및 트라이-플루오로메틸화)
실시예 10: 6 -( 다이플루오로메틸 )-8-[( 1 R ,2 R )-2- 하이드록시 -2- 메틸사이클로펜틸 ]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00055
물(10 mL) 중 아연 다이플루오로메탄설핀에이트(3.34 g, 11.4 mmol) 및 철(II) 클로라이드(377 mg, 1.90 mmol)의 용액을 DMSO(60 mL) 중 8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 2, 1.60 g, 3.80 mmol) 및 TFA(0.290 mL, 3.80 mmol)의 용액에 실온에서 분할식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TBHP(물 중 70 중량% 용액, 0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol)로 처리하여 32℃까지 내부 온도에서의 약간의 증가를 야기하였다. 실온에서 19시간 계속 교반하였고, 이때 LCMS는 약 30% 전환을 나타냈다. TBHP 용액의 제2 부분(0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. TBHP 용액의 제3 부분(0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol)을 첨가하고, 실온에서 45분 동안 계속 교반하였고, 이때 LCMS는 약 50% 전환을 나타냈다. 추가의 아연 다이플루오로메탄설핀에이트(1.1 g, 3.7mmol) 및 TBHP 용액(0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이때, LCMS는 약 90% 전환을 나타냈다. 반응 용액을 10% aq 나트륨 EDTA/얼음의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다(50 mL). 수성 층을 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추가로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기물을 묽은 aq 나트륨 EDTA(50 mL) 및 sat. aq NaCl(50 mL)로 세척하였다. 진한 청색 유기 층을 활성탄 및 나트륨 설페이트로 처리하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사(1.49 g 포말)를 제조용 SFC(MeOH/CO2를 갖는 다이올/몬올(Monol) 컬럼)로 정제하여 6-(다이플루오로메틸)-8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸-설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 10, 568 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.00-6.50 (m, 1H), 5.87 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 1H), 3.62 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.10 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -125.7 내지 -113.3 (m, 2F). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) Shift 159.5, 159.2, 154.9, 133.4, 110.3, 102.6, 102.0, 78.9, 61.5, 45.8, 43.0, 42.8, 40.2, 32.9, 28.5, 25.1, 22.2, 21.8. MS: 472 [M+H]+. 광학 회전: [α]D 22 -35.8 (c 0.7, MeOH); [α]D 22 -25.3 (c 0.6, CHCl3). 키랄 SFC 분석: >99% ee. 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1 4.6 x 100 mm 3 μ 컬럼(상온) 상에서의 체류 시간 2.78분; 이동상: CO2 중 15% MeOH, 120 바, 4 mL/분.
실시예 133: (-)-6-( 다이플루오로메틸 )-8-[(1 R * ,3 R * )-3- 하이드록시사이클로펜틸 ]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
실시예 134: (+)-6-(다이플루오로메틸)-8-[(1 R * ,3 R * )-3-하이드록시사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00056
하기 계획에 따른 유동 반응기 설정에서, 하기 용액을 제조하고, 상응하는 혼합 밸브를 통해 1 mL/분으로 통과시켰다: 29 mL의 DMSO 중 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP, 0.632 g, 4.91 mmol, 0.675 mL); 3 mL의 물 + 27 mL의 DMSO 중 나트륨 다이플루오로메탄설핀에이트(882 mg, 6.39 mmol) 및 철 설페이트(11.2 mg, 0.0737 mmol); 및 30 mL의 DMSO 중 (±)-8-[3-하이드록시사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 1의 방법에 의해 중간체 8로부터 합성됨. 500 mg, 1.23 mmol).
Figure 112019026164632-pct00057
생성물 혼합물을 함유하는 DMSO 용액을 단일 병에 수집하였다. 기재 용액을 소비한 후, 생성물 혼합물을 150 mL의 물 및 얼음 중 에틸렌다이아민테트라아세트산(1.080 g, 3.68 mmol) 및 나트륨 바이카본에이트(2.4 g, 28.57 mmol)의 용액 상에 붓고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 농축물을 실리카 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트/헵탄 0 내지 80%로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 거울상 이성질체를 CO2 중 20% IPA로 용리되고 85 mL/분의 유동으로 120 bar에서 유지되는 40℃의 키랄팩 AD-H 21 x 250 mm 컬럼을 사용하는 SFC에 의해 분해하였다.
실시예 133: (-)-6-(다이플루오로메틸)-8-[(1R *,3R *)-3-하이드록시사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(82 mg, 15%) 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J=18.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21-7.98 (m, 1H), 6.87 (t, J=55.5 Hz, 1H), 6.23-6.02 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.12-3.83 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 5H), 2.42-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.75-1.52 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -120.0 내지 -115.8 (m, 2F). MS: 485 [M+H]+, 광학 회전 [α]D 22 -15.6 (c 0.1, MeOH); >99% ee. 키랄팩 AD-3 4.6 x 100 mm 3 μ 컬럼에서의 체류 시간 1.828분, 이동상 20% IPA; 4 mL/분으로 120 bar.
실시예 134: (+)-6-(다이플루오로메틸)-8-[(1R *,3R *)-3-하이드록시사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(76 mg, 14%) 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J=18.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22-7.97 (m, 1H), 6.87 (t, J=55.3 Hz, 1H), 6.21-6.01 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.13-3.83 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, J=5.9 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 5H), 2.41-2.13 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 3H),1.75-1.53 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -121.8 내지 -115.6 (m, 2F). MS: 485 [M+H]+, 광학 회전 [α]D 22 +14.8 (c 0.1, MeOH); >99% ee. 키랄팩 AD-3 4.6 x 100 mm 3 μ 컬럼에서의 체류 시간 3.08분, 이동상 20% IPA; 4 mL/분으로 120 bar.
방법 F(니트릴로의 환화 후 아미드 화 및 탈수소화)
실시예 135: (8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3- d ]피리미딘-6-일)아세토니트릴
Figure 112019026164632-pct00058
다이에틸 석신에이트(6.61 g, 37.9 mmol)를 THF(100 mL) 중 LiHMDS(THF 중 1.0 M, 75.8 mL, 75.8 mmol)의 냉각된(-70℃) 용액에 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(40 mL) 중 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(문헌[VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371])(6.00 g, 25.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)과 EtOAc(200 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다(2 x 50 mL). TLC에 의해 합한 유기 층에서 어떠한 생성물도 관찰되지 않았다. 수성 층을 농축 HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 생성된 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 물 및 석유 에터로 세척하고, 진공 하에 건조한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 2 내지 5% MeOH로 용리함)로 정제하여 2-(8-사이클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트산(135A, 5.00 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
EtOH(80 mL) 중 2-(8-사이클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트산(135A, 5.00 g, 15.7 mmol)의 현탁액을 농축 황산(5 mL)으로 처리하고, 80℃까지 18시간 동안 가열하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 실온까지 냉각한 후, 용액을 농축 건조하고, 잔사를 DCM(100 mL)에 용해시키고, sat. aq. Na2CO3으로 pH 약 8까지 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% EtOAc로 용리함)로 정제하여 에틸 2-(8-사이클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세테이트(135B, 4.90 g, 90%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1의 방법에 의해, 135B를 사용하여 에틸 2-(8-사이클로펜틸-2-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세테이트(135C, 약 87% 순도)를 조질 황색 검으로서 수득하였다. 이러한 조질 검(150 mg, 0.31 mmol)의 샘플을 메탄올(6 mL)에 용해시키고, 무수 기상 암모니아를 10분 동안 발포시켰다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 제조용 HPLC[컬럼: 듀라셀 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: 물 중 25% ACN(0.05% 암모늄 하이드록사이드 v/v)으로부터 H2O 중 45% ACN(0.05% 암모늄 하이드록사이드 v/v)까지]로 정제하여 2-(8-사이클로펜틸-2-((1-(메틸설폰일)-피페리딘-4-일)아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트아미드(135D, 40 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (s., 1H), 7.85-7.49 (m, 2H), 7.35 (s., 1H), 6.86 (s., 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 4.07-3.80 (m, 1H), 3.57 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 5H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.79-1.55 (m, 6H). MS: 448.9 [M+H]+.
에탄올(12시간 동안 120℃) 중 제2 실행(135C, 260 mg, 0.54 mmol)은 조질 135D(200 mg의 약 60% 순도)를 갈색 고체로서 제공하였고, 후속 탈수 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM(5 mL) 중 조질 2-(8-사이클로펜틸-2-((1-(메틸설폰일)-피페리딘-4-일)아미노)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트아미드(135D, 100 mg, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(67.7 mg, 0.67 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 무수 트라이플루오로아세트산(56.2 mg, 0.27 mmol)으로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 탈이온수(20 mL)로 세척한 후, sat. aq. NaCl로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이러한 조질 생성물을 다른 실행으로부터의 생성물(80 mg, 0.11 mmol, 135D)과 합하고, 제조용 HPLC[컬럼: 듀라셀 150 x 25 mm x 5 μm; 이동상: 물 중 36% ACN(0.05% 암모늄 하이드록사이드 v/v)으로부터 H2O 중 56% ACN(0.05% 암모늄 하이드록사이드 v/v)까지]로 정제하여 (8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세토니트릴(실시예 135, 27.1 mg, 합한 배치에 대해 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.87 (오중선, J=8.9 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.66 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (br s, 2H), 2.21 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.86 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.70 (br s, 4H). MS: 431 [M+H]+.
방법 G(피페리딘의 결정화 후 작용화)
실시예 136: 8-사이클로펜틸-6-(2-하이드록시에틸)-2-{[1-(프로판-2-일설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00059
8-사이클로펜틸-6-(2-하이드록시에틸)-2-(메틸설폰일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(136A)을 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카브알데하이드(문헌[VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371]) 및 에틸-γ-하이드록시부티레이트로부터 실시예 4의 방법에 의해 합성하였다. DMSO(2.5 mL) 중 136A(95 mg, 0.284 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트[CAS# 87120-72-7](78.9 mg, 0.394), 및 DIPEA(0.187 mL, 1.13 mmol)의 용액을 65℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(8 mL), EtOAc(5 mL) 및 4 M NaOH(1 mL)로 희석하고, 분리하였다. 유기 층을 농축하여 조질 tert-부틸 4-((8-사이클로펜틸-6-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(136B, 130 mg, 100%)를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 458 [M+H]+.
트라이플루오로아세트산(2.0 mL, 26 mmol)을 다이클로로메탄(6 mL) 중 조질 tert-부틸 4-((8-사이클로펜틸-6-(2-하이드록시에틸)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(136B, 130 mg, 0.284 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄(6 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.238 mL, 1.70 mmol) 및 이소프로필설폰일 클로라이드(0.035 mL, 0.313 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20분 후, 추가의 이소프로필설폰일 클로라이드(0.015 mL, 0.134 mmol)를 첨가하고, 추가로 20분 후, 추가량의 이소프로필설폰일 클로라이드(0.030 mL, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 후, 4 N NaOH(0.6 mL)로 급랭시키고, 격렬히 교반하였다. 다이클로로메탄으로 추출하고, 제조용 SFC로 정제하여 8-사이클로펜틸-6-(2-하이드록시에틸)-2-{[1-(프로판-2-일설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 136, 28.3 mg, 22%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ = 8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.85 (오중선, J=8.9 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.70 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.31 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 6H). H2O에 의한 불명료한 1H. MS: 464 [M+H]+.
방법 H(C-6에서의 커티어스(Curtius) 재배열)
실시예 137: 6-아미노-2-{[1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-8-사이클로펜틸피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00060
다이페닐 포스포릴 아자이드(5.41 g, 19.6 mmol)를 tert-부탄올(60 mL) 중 8-사이클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(문헌[Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388 - 2406])(5.0 g, 16.37 mmol) 및 트라이에틸아민(1.99 g, 19.6 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 79℃에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세정하고, 합한 여액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 (8-사이클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-카밤에이트(137A, 4.1 g, 67%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS: 377 [M+H]+.
DCM(13 mL) 중 tert-부틸 (8-사이클로펜틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)카밤에이트(137A, 495 mg, 1.3 mmol)의 용액에 mCPBA(약 70%, 389 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화 Na2SO3(10 mL)으로 세척한 후, 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 설폭사이드 및 설폰 중간체의 9:1 혼합물인 백색 고체를 수득하였다. MS: 393 ([M+H]+ 설폭사이드) 및 409 ([M+H]+ 설폰). 이러한 혼합물(235 mg, 0.6 mmol)의 분획을 DMSO(3 mL)에 용해시켰다. 다이이소프로필에틸 아민(0.52 mL, 3 mmol) 및 1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-아민 메탄설폰에이트(중간체 13, 225 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열한 후, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)과 DCM(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄으로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 (2-((1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-일)아미노)-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)카밤에이트(137B, 166 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.36 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.62 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.59 (dt, J=2.7, 7.5 Hz, 2H), 2.37-2.09 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.79 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). MS: 545 [M+H]+.
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (2-((1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-일)아미노)-8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)카밤에이트(137B, 166 mg, 0.29 mmol) 및 메탄설폰산(195 μL, 2.9 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조하고, 잔사를 얼음(10 g) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 처리하여 일부 기체를 배출시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐(45℃, 10 mmHg)에서 건조하여 6-아미노-2-{[1-(부트-3-인-1-일설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-8-사이클로펜틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 137, 119 mg, 91%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.93 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.70-4.31 (m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.61 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.59 (dt, J=2.4, 7.4 Hz, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 4H). MS: 445 [M+H]+.
방법 I(C-6에서의 Pd-촉매화된 가교-커플링)
실시예 138: 8-사이클로펜틸-6-에텐일-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00061
6-브로모-8-사이클로펜틸-2-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(138A)을 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-(메틸설핀일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(문헌[Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388 - 2406])으로부터 실시예 1의 방법에 의해 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55-8.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79-8.09 (m, 1H), 5.74-6.10 (m, 1H), 3.80-4.16 (m, 1H), 3.57 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.76-3.00 (m, 5H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.97 (br s, 4H), 1.77 (br s, 2H), 1.61 (d, J=11.4 Hz, 4H). MS: 470/472 (Br 동위원소 분열, [M+H]+.
THF(100 mL, 0.1 M) 중 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(138A, 5.00 g, 12.0 mmol) 및 트라이-n-부틸 (에텐일)스탄난(3.80 g, 12.0 mmol)의 용액을 질소로 탈기시킨 후, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(692 mg, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카(0 내지 20% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄으로 용리함)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 DCM/다이에틸 에터(1/10, 50 mL)로부터 재결정화시켜 8-사이클로펜틸-6-에텐일-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 138, 2.5 g, 50%)(여전히 10% 트라이페닐포스핀 산화물을 함유함)을 수득하였다.
생물학적 시험을 위하여, 이러한 배치의 샘플(102 mg, 0.244 mmol)을 제조용 SFC로 추가로 정제하여 분석적으로 순수한 8-사이클로펜틸-6-에텐일-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 138, 76.48 mg, 75% 회수)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (dd, J=11.25, 17.73 Hz, 1H), 5.79-5.99 (m, 2H), 5.12-5.44 (m, 2H), 3.95-4.17 (m, 1H), 3.81 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.27-2.47 (m, 2H), 2.21 (dd, J=3.06, 13.08 Hz, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 4H). MS: 418 [M+H]+.
실시예 139: 8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-6-(프로프-2-엔-1-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
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교반 막대를 갖는 바이알에 6-브로모-8-사이클로펜틸-2-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(138A, 470 mg, 1 mmol), DME (10 mL, 0.1 M), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-2-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(281 μL, 1.5 mmol), CsF(304 mg, 2 mmol) 및 PdCl2(dppf)(37 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 1분 동안 탈기시킨 후, 바이알을 캐핑하고, 80℃ 가열 블록에 16시간 동안 위치시켰다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카(헵탄/에틸 아세테이트로 용리함) 상에서 정제하여 8-사이클로펜틸-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}-6-(프로프-2-엔-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 139, 154 mg, 40%)을 밝은 색상의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.95 (tdd, J=6.69, 10.16, 17.04 Hz, 1H), 5.05-5.19 (m, 2H), 3.57 (d, J=12.2 Hz, 3H), 3.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.79-2.96 (m, 7H), 1.99 (s, 6H), 1.53-1.69 (m, 4H). MS: 432 [M+H]+.
방법 J(C-6에서의 라디칼 첨가)
실시예 140: 6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1 R ,3 R )-3-하이드록시사이클로헥실]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112019026164632-pct00063
DMSO(1.5 mL) 중 용액 8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 3, 0.161 g, 0.382 mmol)의 용액에 (4,4'-다이-t-부틸-2,2'-바이피리딘)비스[3,5-다이플루오로-2-[5-트라이플루오로메틸-2-피리딘일-kN)페닐-kC]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트(0.012 g, 0.0107 mmol), 1,1-다이플루오로-2-요오도에탄(0.27 mL, 3.1 mmol), 칼륨 카본에이트(0.150 g, 0.960 mmol) 및 트라이에틸아민(30 μL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 질소를, 혼합물을 통해 10분 동안 발포시킨 후, 바이알을 밀봉하였다. 반응 생성물을 청색광(케씰(Kessil), H150-블루(Blue), 34 W)으로 16시간 동안 조사하였다. 반응 생성물을 여과하고, 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC(워터스(Waters) SFC 200 글레이셔(Glacier) / 2-코스모실(Cosmosil) 3HOP 150 x 21.1 mm I.D., 5 μm 컬럼. 조-용매 메탄올. 2.5분 동안 14% B, 7.5분 내에 22%까지, 1분 내에 50%까지, 100 bar, 35C, 80 g/분에서 1분 유지)로 정제하여 6-(2,2-다이플루오로에틸)-8-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 140, 29.35 mg, 16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.22 (tt, J=4.8, 57.2 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.02 (dt, J=4.0, 17.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.18-1.38 (m, 11H). MS: 486 [M+H]+. [α]D 22 +18.0 (c 0.1, MeOH).
본 발명의 추가 화합물을 본원에 예시된 방법의 변형에 의해 제조하였다. 달리 지시되는 경우를 제외하고는, 키랄 중심을 갖는 모든 화합물을 공지된 상대 배열을 갖는 단일 거울상 이성질체로서 제조하고/거나 단리하였다. "공지되지 않은 절대 입체화학"으로 표시된 화합물을 전형적으로 라세미 중간체로부터 제조하고 적절한 키랄 제조용 SFC 방법에 의해 단일 거울상 이성질체로 분해한 후, 특징규명 및 시험을 하였다. 절대 입체화학이 거울상 이성질체의 쌍에 대해 공지되지 않은 경우, 표 1에 표시된 입체화학은 공지된 절대 배열을 갖는 화합물과 유사하게 광학 회전의 사인([α]D 20) 및 상대적인 생물학적 활성을 기준으로 할당된다. "공지된 절대 입체화학"으로 표시된 화합물을 전형적으로 공지된 입체화학을 갖는 키랄 중간체로부터 제조하였다.
선택된 화합물 및 이의 상응하는 특징규명 데이터는 하기 표 1에 제공된다.
[표 1]
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Figure 112019026164632-pct00168
Figure 112019026164632-pct00169
Figure 112019026164632-pct00170
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Figure 112019026164632-pct00183
Figure 112019026164632-pct00184
생물학적 검정 및 데이터
CDK2/사이클린 E1 이동성 이동 검정
CDK2/사이클린 E1 검정의 목적은 형광-기반 마이크로유체 이동성 이동 검정을 사용하여 소분자 억제제의 억제율(% 억제, Kiapp 및 Ki 값)을 평가하는 것이다. CDK2/사이클린 E1은 기질 펩티드 FL-펩티드-18(5-FAM-QSPKKG-CONH2)(서열번호 1)(씨피씨 사이언티픽(CPC Scientific), 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터의 ADP의 생산을 촉진한다. 이동성 이동 검정은 키나제 반응에 따라서 형광 표지된 펩티드(기질 및 포스포릴화된 생성물)를 전기영동으로 분리한다. 기질 및 생성물을 둘 다 측정하고, 이들 값의 비를 사용하여 랩칩 이지 리더(LabChip EZ Reader)로 생성물에 대한 기질의 % 전환을 생성한다. 야생형 전장 CDK2/야생형 전장 사이클린 E1 효소 복합체를 사내에서 생산하였고(바큐로바이러스 발현, LJIC-2080/LJIC-2103), CDK7/사이클린 H1/Mat1 효소 복합체에 의해 50:1의 CDK2:CDK7 비(농도 mg/mL)로 10 mM MgCl2 및 5 mM ATP의 존재 하에 실온에서 1시간 동안 포스포릴화시켰다. 전형적인 반응 용액(50 μL 최종 반응 부피)은 2% DMSO(± 억제제), 4 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 μM ATP(ATP K m = 67.4 μM), 0.005% 트윈(Tween)-20, 3 μM FL-펩티드-18, 및 0.36 nM(촉매적 경쟁 활성 부위) 포스포릴화된 야생형 전장 CDK2/사이클린 E1 효소 복합체를 25 mM HEPES 완충액(pH 7.15) 중에 함유하였다. 실온에서 반응 혼합물 중에서 효소 및 억제제의 15분 사전-항온처리에 이어서, 검정을 ATP의 첨가에 의해 개시하였다. 50 μL의 80 mM EDTA(pH 7.5)의 첨가에 의해 실온에서 45분 후에 반응을 중단시켰다. 데이터를, 변수로서 효소 농도를 사용하는 모리슨 긴박 경쟁 억제 방정식(Morrison tight-binding competitive inhibition equation)으로의 정합으로부터 Ki 값을 결정하였다.
CDK6/사이클린 D1 이동성 이동 검정
CDK6/사이클린 D1 검정의 목적은 형광-기반 마이크로유체 이동성 이동 검정을 사용하여 소분자 억제제의 존재 하의 억제율(% 억제, Kiapp 및 Ki 값)을 평가하는 것이다. CDK6/사이클린 D1은 기질 펩티드 5-FAM-Dyrktide(5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)(서열번호 2)로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터의 ADP의 생산을 촉진한다. 이동성 이동 검정은 키나제 반응에 따라서 형광 표지된 펩티드(기질 및 포스포릴화된 생성물)를 전기영동으로 분리한다. 기질 및 생성물을 둘 다 측정하고, 이들 값의 비를 사용하여 랩칩 이지 리더로 생성물에 대한 기질의 % 전환을 생성한다. 전형적인 반응 용액은 2% DMSO(± 억제제), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0.005% 트윈 20(TW-20), 3 μM 5-FAM-Dyrktide, 3 nM(활성 부위) CDK6/사이클린 D1을 40 mM HEPES 완충액(pH 7.5) 중에 함유하였다.
반응 믹스 중에서 22℃에서 효소 및 억제제의 12분 사전-항온처리에 이어서, 비-포스포릴화된 CDK6/사이클린 D1(LJIC-2003A2/1865)에 대한 억제제 Ki 측정을 ATP의 첨가에 의해 개시하였다(50 μL 최종 반응 부피). 35분 후 50 μL의 25 mM EDTA의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 변수로서 효소 농도를 사용하는 모리슨 방정식으로의 억제제 농도 정합의 함수로서 분획 속도의 도표로부터 Ki 값을 결정하였다.
CDK2, CDK4 및 CDK6 이동성 이동 검정을 위해, 문헌[Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286]; 및 문헌[Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67]을 또한 참고한다.
CDK4/사이클린 D3 이동성 이동 검정
CDK4/사이클린 D3 검정의 목적은 형광-기반 마이크로유체 이동성 이동 검정을 사용하여 소분자 억제제의 존재 하의 억제율(% 억제, Kiapp 및 Ki 값)을 평가하는 것이다. CDK4/사이클린 D3은 기질 펩티드 5-FAM-Dyrktide(5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)(서열번호 2)로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터의 ADP의 생산을 촉진한다. 이동성 이동 검정은 키나제 반응에 따라서 형광 표지된 펩티드(기질 및 포스포릴화된 생성물)를 전기영동으로 분리한다. 기질 및 생성물을 둘 다 측정하고, 이들 값의 비를 사용하여 랩칩 이지 리더로 생성물에 대한 기질의 % 전환을 생성한다. 전형적인 반응 용액은 2% DMSO(± 억제제), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0.005% TW-20, 3 μM 5-FAM-Dyrktide, 2 nM(활성 부위) CDK4/사이클린 D3을 40 mM HEPES 완충액(pH 7.5) 중에 함유하였다.
반응 믹스 중에서 22℃에서 효소 및 억제제의 12분 사전-항온처리에 이어서, 비-포스포릴화된 CDK4/사이클린 D3(LJIC-2007/2010)에 대한 억제제 Ki 측정을 ATP의 첨가에 의해 개시하였다(50 μL 최종 반응 부피). 35분 후 50 μL의 25 mM EDTA의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 변수로서 효소 농도를 사용하는 모리슨 방정식으로의 억제제 농도 정합의 함수로서 분획 속도의 도표로부터 Ki 값을 결정하였다.
생물학적 활성
CDK2, CDK6 및 CDK4 이동성 이동 검정에서 선택된 화합물에 대한 생물학적 활성 데이터는 표 2에 Ki(nM)로서 제공된다.
[표 2]
Figure 112019026164632-pct00185
Figure 112019026164632-pct00186
Figure 112019026164632-pct00187
Figure 112019026164632-pct00188
Figure 112019026164632-pct00189
Figure 112019026164632-pct00190
Figure 112019026164632-pct00191
Figure 112019026164632-pct00192
세포 기반 검정
세포 증식 검정
OVCAR3 또는 HCC1806 세포를 10% FBS를 함유하는 성장 매질 중 96-웰 플레이트에서 3,000 세포/웰로 시딩하고, 37℃ 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 다음 날, DMSO 중 11-포인트 3배 희석 곡선을 위해 10 mM 탑 용량으로부터 화합물을 연속적으로 희석하였다. 세포 상에서 0.1% DMSO 중 최종 농도 10 μM 내지 0.1 nM을 위해 세포 상에서 1:5 희석하기 전에, 화합물을 중간에 성장 매질 내로 1:200 희석하였다. 세포를 37℃ 5% CO2에서 7일 동안 항온처리하였다. 이어서, 사이퀀트 다이렉트(CYQUANT Direct) 세포 증식 검정(몰리큘러 프로브스(Molecular Probes), 미국 오레곤주 유진 소재)을 제조사 추천에 따라 수행하여 퍼킨 엘머 인비젼(Perkin Elmer Envision) 2104 멀티 라벨 리더(Multi Label Reader) 상에서 508 nm 여기 및 527 nm 방출 파장으로 상대적인 생존 세포 수를 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하는 4-변수 분석 방법을 이용하는 농도-반응 곡선 정합에 의해 IC50 값을 계산하였다.
도 2c는 OVCAR3 세포 증식 검정에서 실시예 10 및 팔보시클립에 대한 IC50 결과를 도시한다. 도 2d는 HCC1806 세포 증식 검정에서 실시예 10 및 팔보시클립에 대한 IC50 결과를 도시한다.
포스포-세린 807/811 Rb ELISA
OVCAR3 또는 HCC1806 세포를 100 μL 성장 매질에서 25,000 세포/웰로 시딩하고, 37℃에서 5% CO2로 밤새 부착하였다. 다음 날, DMSO 중 11-포인트 3배 희석 곡선을 위해 10 mM 탑 용량으로부터 화합물을 연속적으로 희석하였다. 세포 상에서 0.1% DMSO 중 최종 농도 10 μM 내지 0.1 nM을 위해 세포 상에서 1:5 희석하기 전에, 화합물을 중간에 성장 매질 내로 1:200 희석하였다. OVCAR3 세포를 1시간 동안 처리한 반면, HCC1806 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2로 처리하였다, 세포를 얼음 상에서 100 μL/웰 CST 용해 완충액에 용해시키고, 4℃에서 밤새 항온처리하기 위해 사전-코팅되고 차단된 항-포스포-Ser807/811 Rb ELISA 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 37℃에서 90분 동안 세척하여 잔류하는 결합되지 않은 세포 단백질 및 첨가된 전체 Rb 검출 항체를 제거하였다. 세척하여 결합되지 않은 전체 Rb 항체를 제거한 후, HRP 태깅된 항체를 37℃에서 30분 동안 결합되도록 하였다. 세척하여 결합되지 않은 HRP 항체를 제거한 후, 글로(Glo) 기질 시약을 첨가하고, 항온처리하고, 5 내지 10분 동안 빛으로부터 보호하였다. 플레이트를 발광 방식으로 판독하고, IC50 값을 계산하였다.
도 2a는 OVCAR3 Rb ELISA 검정에서 실시예 10 및 팔보시클립에 대한 IC50 결과를 도시한다. 도 2b는 HCC1806 Rb ELISA 검정에서 실시예 10 및 팔보시클립에 대한 IC50 결과를 도시한다.
종양 모델
Ovcar3 종양 모델
ATCC에서 구입한 Ovcar3 종양 세포주(ATCC HTB-161: 상표)를 10% FBS(깁코(Gibco: 상표) cat# 26140-079)와 함께 RPMI1640 (1x) 매질(깁코(상표) cat# 11875-093)에서 배양하였다. Ovcar3 이종이식편 모델을 평가하기 위해, 마우스 당 5 x 106 세포를 NSG 마우스(#5557-NOD.cg-Prkdc<scid> 잭슨 랩(Jackson Lab))의 우측 뒷 옆구리에 피하 이식하였다. 세포를 이식 전에 50% 마트리겔(컬트렉스(Cultrex) 베이스먼트 멤브레인 익스트랙트(Basement Membrane Extract: BME), 트레비겐(Trevigen)의 베이스먼트 멤브레인 매트릭스) 및 50% RPMI1640 (1x) 매질(깁코(상표) cat# 11875-093) 혈청 부재 매질에 현탁하였다.
세포 이식 후 39일에 각각의 군이 4 마리 마우스로 이루어지도록 동물을 무작위 배정하였다. 종양이 100 내지 190 mm3 크기에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 시험 화합물을 40% 캡티솔(Captisol)에서 제조하고, 14일 동안 현탁액으로서 10 및 50 mg/kg QD 또는 50 mg/kg BID로 PO 투여하였다. 동물을 지정된 시간에 제거하였다. 약물을 수용하지 않은 마우스는 비히클을 14일 동안 QD 또는 BID 투여하였다. 전기 캘리퍼를 사용하여 무작위화하기 전에 종양 부피를 1회 측정하였고, 길이 x 너비 x 너비/2 공식을 사용하여 종양 부피를 계산하였다. 전기 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 주 2회 측정하였고, 길이 x 너비 x 너비/2 공식을 사용하여 종양 부피를 계산하였다. 동물 체중을 주 2회 기록하였다.
도 3은 10mpk PO QD, 50mpk PO QD 및 50mpk PO BID 투여된 OVCAR3 마우스 종양 이종이식편 모델에서 실시예 2에 대한 종양 성장(mm3)의 용량 의존적 억제를 도시한다.
HCC1806 종양 모델
공급원: HCC1806(# CRL 2335, ATCC, 미국 버지니아주 만나사스 소재)
HCC1806 종양 세포주를 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 RPMI1640 매질에서 배양하였다. HCC1806 이종이식편 모델을 확립하기 위해, 마우스 당 5 x 106 세포를 NU/NU 암컷 마우스의 우측 뒷 옆구리로 피하 이식하였다. 이식 전에 세포를 50% 컬트렉스 베이스먼트 멤브레인 익스트랙트 및 50% RPMI 1640 매질 혈청 부재 매질에 현탁하였다.
각각의 군이 13 마리의 마우스로 이루어지도록 세포 이식 후 7일에 동물을 무작위 배정하였다. 제7일에 종양이 100 내지 170 mm3 크기에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 시험 화합물을 0.1% 트윈, 물 중 0.5% 메틸 셀룰로스에서 제조하고, 14일 동안 현탁액으로서 30, 50 및 75 mg/kg BID로 PO 투여하였다. 약물을 수용하지 않은 마우스는 비히클을 14일 동안 BID 투여하였다. 전기 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 주 2회 측정하였고, 길이 x 너비 x 너비/2 공식을 사용하여 종양 부피를 계산하였다. 동물 체중을 주 2회 기록하였다.
도 4는 30mpk PO BID, 50mpk PO BID 및 75mpk PO BID 투여된 HCC1806 마우스 종양 이종이식편 모델에서 실시예 2에 대한 종양 성장(mm3)의 용량 의존적 억제를 도시한다.
명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허출원은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다. 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 당업자에게 자명하다.
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Claims (25)

  1. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VI]
    Figure 112021500916671-pct00206

    상기 식에서,
    R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, 둘 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R3은 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 플루오로알킬은 임의적으로 OH로 치환되고;
    R4는 H이고;
    R5A는 SO2R7이고;
    R7은 C1-C4 알킬이다.
  2. 하기 화학식 VI-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VI-B]
    Figure 112021500916671-pct00207

    상기 식에서,
    R2A 및 R2B는 독립적으로 H, OH 또는 C1-C4 알킬이되, 둘 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R3은 C1-C4 플루오로알킬이고, 상기 C1-C4 플루오로알킬은 임의적으로 OH로 치환되고;
    R4는 H이고;
    R5A는 SO2R7이고;
    R7은 C1-C4 알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2A는 OH, R2B는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 C1-C2 플루오로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R3은 CF2H 또는 CH2CF2H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R7은 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 다음의 구조를 갖는, 6-(다이플루오로메틸)-8-[(1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸]-2-{[1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112020104155002-pct00208
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 암의 치료를 위한 약학 조성물.
  9. 제7항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 암의 치료를 위한 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    암이 (a) 유방암 또는 난소암이거나, (b) 사이클린 E1(CCNE1) 또는 사이클린 E2(CCNE2)의 증폭 또는 과발현을 특징으로 하거나, (c) (a) 및 (b)의 특징을 둘 다 갖는, 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    암이 (a) 유방암 또는 난소암이거나, (b) 사이클린 E1(CCNE1) 또는 사이클린 E2(CCNE2)의 증폭 또는 과발현을 특징으로 하거나, (c) (a) 및 (b)의 특징을 둘 다 갖는, 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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