TW202309030A - Cdk2降解劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。
Description
本發明係關於適用於經由泛素化及/或降解調節週期素依賴性激酶2 (「CDK2」)蛋白之化合物，及用根據本發明之化合物經由泛素化及/或降解調節週期素依賴性激酶2 (「CDK2」)蛋白之方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
泛素-蛋白酶體路徑(UPP)為調控關鍵調控蛋白及降解錯誤摺疊或異常蛋白的關鍵路徑。UPP為多個細胞過程之中心，且若缺乏或不平衡，則其會引起多種疾病之發病機制。將泛素共價連接至特定蛋白受質係經由E3泛素連接酶之作用達成。
存在超過600種促進不同蛋白質之活體內泛素化的E3泛素連接酶，其可分成四個家族：HECT-域E3、U-box E3、單體RING E3及多次單元E3。一般參見Li等人(PLOS One, 2008, 3, 1487)，題為「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling」；Berndsen等人(Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307)，題為「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」；Deshaies等人(Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434)，題為「RING domain E3 ubiquitin ligases」；Spratt等人(Biochem. 2014, 458, 421-437)，題為「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions」；及Wang等人(Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347)，題為「Roles of F-box proteins in cancer」。
UPP用於誘導選擇性蛋白降解，包括使用融合蛋白對目標蛋白及合成小分子探針進行人工泛素化，以誘導蛋白酶體依賴性降解。由結合目標蛋白之配位體及E3泛素連接酶配位體構成之雙官能化合物經由將所選蛋白募集至E3泛素連接酶及後續泛素化而誘導所選蛋白之蛋白酶體介導之降解。此等類藥物分子使得有可能暫時控制蛋白表現。此類化合物能夠在添加至細胞或向動物或人類投與時誘導所關注蛋白之不活化，且可適用作生物化學試劑且產生藉由移除致病或致癌蛋白而治療疾病之新範例(Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46)。
此項技術中仍持續需要針對疾病，尤其癌症之有效治療。週期素依賴性激酶(CDK)為絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。與稱為週期素之調控次單元(諸如週期素E1 (「CCNE1」))雜二聚後，CDK被完全活化且調節關鍵細胞過程，包括細胞週期進程及細胞分裂。不受控制的增殖為癌細胞之標誌。CDK活性之失調與細胞週期之異常調節相關，且在幾乎所有形式之人類癌症中被偵測到。因此，充分利用UPP介導之蛋白質降解以靶向癌症相關蛋白，諸如週期素依賴性激酶2(「CDK2」)或CDK2及CCNE1蛋白之小分子治療劑有望成為治療劑。因此，仍需要尋找到作為適用作治療劑之CDK2或CDK2及CCNE1降解劑的化合物。
本申請案係關於新穎雙官能化合物，其用以將CDK2或CDK2及CCNE1蛋白募集至E3泛素連接酶以進行降解，及其製備方法及用途。特定言之，本發明提供雙官能化合物，其適用作CDK2或CDK2及CCNE1之靶向泛素化的調節劑，該(等) CDK2或CDK2及CCNE1隨後由如本文所述之雙官能化合物降解及/或以其他方式抑制。亦提供單價化合物，其適用作CDK2或CDK2及CCNE1之靶向泛素化的誘導劑，該(等) CDK2或CDK2及CCNE1隨後由如本文所述之單價化合物降解及/或以其他方式抑制。本文所提供之化合物之優勢為大範圍的藥理學活性係可能的，與CDK2或CDK2及CCNE1之降解/抑制一致。另外，實施方式提供使用有效量的如本文中所述之化合物來治療或減輕疾病病況，諸如由異常CDK2或CDK2及CCNE1活性所引起之疾病病況的方法。
本申請案進一步關於經由使用雙官能分子靶向降解CDK2或CDK2及CCNE1蛋白，包括將塞勒布隆(cereblon)結合部分連接至結合CDK2或CDK2及CCNE1之配位體的雙官能分子。
現已發現本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為CDK2或CDK2及CCNE1蛋白之降解劑為有效的。該等化合物具有通式
I:
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文所定義及描述。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與CDK2蛋白之調節相關的多種疾病、病症或病況。此類疾病、病症或病況包括本文所述之彼等疾病、病症或病況。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中之CDK2蛋白；及活體外或活體內對新型CDK2抑制劑或CDK2降解劑進行比較性評估。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年5月7日申請之美國臨時申請案第63/185,929號之優先權權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。
1. 本發明之某些實施例之一般描述：
本發明化合物及其組合物適用作CDK蛋白之降解劑及/或抑制劑。在一些實施例中，所提供化合物降解及/或抑制CDK2蛋白。在一些實施例中，所提供化合物降解及/或抑制CDK2及CCNE1蛋白。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM為能夠結合CDK2或CDK2及CCNE1之CDK結合部分；
L為將CBM連接至DIM之二價部分；及
DIM為降解誘導部分，諸如連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
2. 化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中通常所述，且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另外指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈經取代或未經取代烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族基」或「環烷基」)的單環、雙環、橋連雙環或螺環烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另外規定，否則脂族基含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C
3-C
6烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合之脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混雜基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和雙環系統。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵結之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另外規定，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋連雙環包括：
術語「低碳數烷基」係指C
1 - 4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C
1 - 4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹽基態氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR
+(如經N取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C
1 - 8(或C
1 - 6)飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH
2)
n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換的聚亞甲基。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵的聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之彼等取代基。
如本文所用，術語「環伸丙基」係指以下結構之二價環丙基：
。
術語「鹵素」」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環與一或多個非芳環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子、在環狀陣列中共用6、10或14 π電子且除碳原子外具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹽基態氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲 基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族基或雜環基環稠合之基團，其中連接基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁 𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。雜芳基環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」及「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic radical)」可互換使用，且係指穩定的5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-
2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或
+NR (如在經N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及 啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環部分」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3
H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環、雙環、橋連雙環或螺環。雜環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代」部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合之取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為引起穩定或化學上可行之化合物形成的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質性改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合之單價取代基獨立地為鹵素；-(CH
2)
0 - 4R
o；-(CH
2)
0 - 4OR
o；-O(CH
2)
0 - 4R
o；-O-(CH
2)
0 - 4C(O)OR
o；-(CH
2)
0 - 4CH(OR
o)
2；-(CH
2)
0 - 4SR
o；可經R
o取代之-(CH
2)
0 - 4Ph；可經R
o取代之-(CH
2)
0 - 4O(CH
2)
0 - 1Ph；可經R
o取代之-CH=CHPh；可經R
o取代之-(CH
2)
0 - 4O(CH
2)
0 - 1-吡啶基；-NO
2；-CN；-N
3；-(CH
2)
0 - 4N(R
o)
2；-(CH
2)
0 - 4N(R
o)C(O)R
o；-N(R
o)C(S)R
o；-(CH
2)
0 - 4N(R
o)C(O)NR
o 2；-N(R
o)C(S)NR
o 2；-(CH
2)
0 - 4N(R
o)C(O)OR
o；-N(R
o)N(R
o)C(O)R
o；-N(R
o)N(R
o)C(O)NR
o 2；-N(R
o)N(R
o)C(O)OR
o；-(CH
2)
0 - 4C(O)R
o；-C(S)R
o；-(CH
2)
0 - 4C(O)OR
o；-(CH
2)
0 - 4C(O)SR
o；-(CH
2)
0 - 4C(O)OSiR
o 3；-(CH
2)
0 - 4OC(O)R
o；-OC(O)(CH
2)
0 - 4SR
o；-(CH
2)
0 - 4SC(O)R
o；-(CH
2)
0 - 4C(O)NR
o 2；-C(S)NR
o 2；-C(S)SR
o；-SC(S)SR
o；-(CH
2)
0 - 4OC(O)NR
o 2；-C(O)N(OR
o)R
o；-C(O)C(O)R
o；-C(O)CH
2C(O)R
o；-C(NOR
o)R
o；-(CH
2)
0 - 4SSR
o；
-(CH
2)
0 - 4S(O)
2R
o；-(CH
2)
0 - 4S(O)
2OR
o；-(CH
2)
0 - 4OS(O)
2R
o；-S(O)
2NR
o 2；-(CH
2)
0 - 4S(O)R
o；-N(R
o)S(O)
2NR
o 2；-N(R
o)S(O)
2R
o；-N(OR
o)R
o；-C(NH)NR
o 2；-P(O)
2R
o；-P(O)R
o 2；-OP(O)R
o 2；-OP(O)(OR
o)
2；SiR
o 3；-(C
1 - 4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R
o)
2；或-(C
1 - 4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R
o)
2，其中各R
o可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C
1 - 6脂族基、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0 - 1Ph、-CH
2-(5-6員雜芳基環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管上文之定義，兩個獨立出現之R
o與其一或多個插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R
o(或兩個單獨出現之R
o與其插入原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH
2)
0 - 2R
●、-(鹵基R
●)、-(CH
2)
0 - 2OH、-(CH
2)
0 - 2OR
●、-(CH
2)
0 - 2CH(OR
●)
2、-O(鹵基R
●)、-CN、-N
3、-(CH
2)
0 - 2C(O)R
●、-(CH
2)
0 - 2C(O)OH、-(CH
2)
0 - 2C(O)OR
●、-(CH
2)
0 - 2SR
●、-(CH
2)
0 - 2SH、-(CH
2)
0 - 2NH
2、-(CH
2)
0 - 2NHR
●、-(CH
2)
0 - 2NR
● 2、-NO
2、-SiR
● 3、-OSiR
● 3、-C(O)SR
●、-(C
1 - 4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR
●或-SSR
●，其中各R
●未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C
1 - 4脂族基、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0 - 1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR
* 2、=NNHC(O)R
*、=NNHC(O)OR
*、=NNHS(O)
2R
*、=NR
*、=NOR
*、-O(C(R
* 2))
2 - 3O-或-S(C(R
* 2))
2 - 3S-，其中R
*在每次單獨出現時選自氫、可如下文所定義經取代之C
1 - 6脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。鍵結至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR
* 2)
2 - 3O-，其中R
*在每次單獨出現時各獨立地選自氫、可如下所定義經取代之C
1 - 6脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R
*之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R
●、-(鹵基R
●)、-OH、-OR
●、-O(鹵基R
●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR
●、-NH
2、-NHR
●、-NR
● 2或-NO
2，其中各R
●未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C
1 - 4脂族基、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0 - 1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R
†、-NR
† 2、-C(O)R
†、-C(O)OR
†、-C(O)C(O)R
†、-C(O)CH
2C(O)R
†、-S(O)
2R
†、-S(O)
2NR
† 2、-C(S)NR
† 2、-C(NH)NR
† 2或-N(R
†)S(O)
2R
†；其中各R
†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C
1 - 6脂族基、未經取代之-OPh或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個獨立出現之R
†與其一或多個插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R
†之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R
●、-(鹵基R
●)、-OH、-OR
●、-O(鹵基R
●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR
●、-NH
2、-NHR
●、-NR
● 2或-NO
2，其中各R
●未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C
1 - 4脂族基、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0 - 1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼的彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N
+(C
1 - 4烷基)
4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。在一些實施例中，所提供化合物為方便及/或易於純化而以鹽形式純化，例如在層析期間使用酸性或鹼性移動相。在層析純化期間形成之所提供化合物之鹽形式涵蓋於本文中且為熟習此項技術者顯而易見。
除非另有說明，本文中描繪之結構亦意在包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式；例如，各不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物在本發明範疇內。除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由
13C或
14C增濃之碳置換、具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、用作生物分析中之探針或用作根據本發明之治療劑。
如本文所使用，術語「所提供化合物」係指本文所闡述之任何屬、亞屬及/或物種。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制CDK2或CDK2及CCNE1的化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC
50及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所用，術語「降解劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制CDK2或CDK2及CCNE1以及E3連接酶兩者，從而引起CDK2或CDK2及CCNE1之泛素化及後續降解的異雙官能化合物。在某些實施例中，降解劑之DC
50小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。如本文所用，術語「單價」係指無附加之E3連接酶結合部分的降解劑化合物。
本發明化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，此類化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合之取代基連接至所提供化合物。如本文所用，術語「適合之取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分已為一般熟習此項技術者所熟知且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅舉數例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-9及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17:52-7描述之彼等方法。
如本文所用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係指任何能夠偵測到之部分，例如一級標記及二級標記。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、
32P、
33P、
35S或
14C)、質量標記及螢光標記為可在不進一步修飾之情況下偵測到的信號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之諸如生物素及各種蛋白抗原之部分。就生物素而言，二級中間物可包括抗生蛋白鏈菌素-酶結合物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生被偵測信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G (Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基(Dansyl)、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明B (Lissamine rhodamine B)、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green) 488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量唯一地偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括但不限於具有不同長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同長度及單體組成之寡肽、寡糖及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100至2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所用，術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及CDK2或CDK2及CCNE1之樣本與包含CDK2或CDK2及CCNE1而不存在該化合物或其組合物之等效樣本之間的CDK2或CDK2及CCNE1活性之可量測變化。
3. 例示性實施例之描述：
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供式
I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM為能夠結合CDK2或CDK2及CCNE1之CDK結合部分；
L為將CBM連接至DIM之二價部分；及
DIM為降解誘導部分，諸如連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
CDK2 結合部分 (CBM)
如本文所定義及上文所述，CBM為能夠結合CDK2蛋白之CDK結合部分。在一些實施例中，CBM結合至CDK2蛋白，其隨後經歷泛素化，從而標記CDK2以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，CBM為能夠相對於其他CDK蛋白(例如CDK1、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9等)選擇性結合及降解CDK2的CDK結合部分。在一些實施例中，CBM為能夠相對於CDK1、CDK4及CDK9蛋白中之一或多者選擇性結合及降解CDK2的CDK結合部分。
在一些實施例中，CBM結合至CDK2及CCNE1蛋白，其隨後經歷泛素化，從而標記CDK2及CCNE1以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，所提供之化合物為CDK2及CCNE1雙重降解劑。
如本文所定義及下文所述，其中使用方括號描繪一式，例如
，L連接至CBM內之可修飾碳、氧或氮原子，包括CBM中界定基團之取代或置換。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2或CDK2及CCNE1結合部分，由此形成式
I-a化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文中所述，且其中：
R
a及R
b獨立地為氫或R
A，或
R
a及R
b與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環W、環X及環Y獨立地為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基；
環Z為苯基或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基；
R
w、R
x、R
y及R
z獨立地選自氫、R
A、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)NROR、-CR
2NRC(O)R、-CR
2NRC(O)NR
2、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRS(O)
2R、-NP(O)R
2、-NRP(O)(OR)
2、-NRP(O)(OR)NR
2、-NRP(O)(NR
2)
2及-NRS(O)
2R；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
L
x為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-；
v為0或1；及
w、x、y及z獨立地為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2或CDK2及CCNE1結合部分，由此形成式
I-b化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文中所述，且其中：
環W及環X獨立地為選自以下之稠環：苯并、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基；
環Y為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基；
環Z為苯基或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基；
R
w、R
x、R
y及R
z獨立地選自氫、R
A、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)NROR、-CR
2NRC(O)R、-CR
2NRC(O)NR
2、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRS(O)
2R、-NP(O)R
2、-NRP(O)(OR)
2、-NRP(O)(OR)NR
2、-NRP(O)(NR
2)
2及-NRS(O)
2R；或
連接至同一碳原子之兩個R
w基團視情況一起形成選自以下之螺稠環：3-5員飽和或部分不飽和碳環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和雜環基；
各R
A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；及
L
x為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-；
v為0或1；及
w、x、y及z獨立地為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2或CDK2及CCNE1結合部分，由此形成式
I-c化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文中所述，且其中：
環W、環X及環Y獨立地為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基；
環Z為苯基或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基；
R
w、R
x、R
y及R
z獨立地選自氫、R
A、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)NROR、-CR
2NRC(O)R、-CR
2NRC(O)NR
2、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRS(O)
2R、-NP(O)R
2、-NRP(O)(OR)
2、-NRP(O)(OR)NR
2、-NRP(O)(NR
2)
2及-NRS(O)
2R；
各R
A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
L
x為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-；
v為0或1；及
w、x、y及z獨立地為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2或CDK2及CCNE1結合部分，由此形成式
I-d化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文中所述，且其中：
R
a及R
b獨立地為氫或R
A，或
R
a及R
b與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環W為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基；
環X為選自以下之雙環：萘基、9至10員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳基；
環Z為苯基或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基；
R
w、R
x及R
z獨立地選自氫、R
A、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)NROR、-CR
2NRC(O)R、-CR
2NRC(O)NR
2、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRS(O)
2R、-NP(O)R
2、-NRP(O)(OR)
2、-NRP(O)(OR)NR
2、-NRP(O)(NR
2)
2及-NRS(O)
2R；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
L
x為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-；
v為0或1；及
w、x及z獨立地為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2或CDK2及CCNE1結合部分，由此形成式
I-e化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文中所述，且其中：
環W及環X獨立地為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基；
環Y為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基；
環Z為苯基或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基；
R
w、R
x、R
y及R
z獨立地選自氫、R
A、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)NROR、-CR
2NRC(O)R、-CR
2NRC(O)NR
2、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRS(O)
2R、-NP(O)R
2、-NRP(O)(OR)
2、-NRP(O)(OR)NR
2、-NRP(O)(NR
2)
2及-NRS(O)
2R；或
連接至同一碳原子之兩個R
w基團視情況一起形成選自以下之螺稠環：3-5員飽和或部分不飽和碳環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和雜環基；
各R
A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；及
L
x及L
y獨立地為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-；
v為0或1；及
w、x、y及z獨立地為0、1、2、3或4。
如上文一般所定義，R
a及R
b獨立地為氫或R
A，或R
a及R
b與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R
a為氫。在一些實施例中，R
a為R
A。在一些實施例中，R
b為氫。在一些實施例中，R
b為R
A。在一些實施例中，R
a及R
b與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R
a為異丙基。在一些實施例中，R
a及R
b一起形成
。
在一些實施例中，R
a及R
b係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R
A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，R
A為視情況經取代之C
1 - 6脂族基。在一些實施例中，R為C
1 - 6烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)。在一些實施例中，R為C
1 - 6鹵烷基(例如-CF
3、CHF
2等)。在一些實施例中，R
A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
A為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R
A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R
A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員雜芳基環。
在一些實施例中，各R
A係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，環W、環X及環Y獨立地為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基。
在一些實施例中，環W、環X及環Y中之一或多者為選自苯基之環。在一些實施例中，環W、環X及環Y中之一或多者為4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基。在一些實施例中，環W、環X及環Y中之一或多者為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基。
如上文一般所定義，環W及環X獨立地為選自以下之稠環：苯并、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基。
在一些實施例中，環W及環X中之一或多者為苯并。在一些實施例中，環W及環X中之一或多者為稠合4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基。在一些實施例中，環W及環X中之一或多者為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5至6員雜芳基。
如上文一般所定義，環X為選自以下之雙環：萘基、9至10員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳基。
在一些實施例中，環X為萘基。在一些實施例中，環X為9至10員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基。在一些實施例中，環X為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳基。
在一些實施例中，環W為環戊基。在一些實施例中，環W為環己基。在一些實施例中，環W為
。在一些實施例中，環W為
。在一些實施例中，環W為
。在一些實施例中，環W為
。
在一些實施例中，環W為
。在一些實施例中，環W為
。在一些實施例中，環W為
。在一些實施例中，環W為
。在一些實施例中，環W為
。
在一些實施例中，環X為
。在一些實施例中，環X為
。在一些實施例中，環X為
。
在一些實施例中，環X為
。在一些實施例中，環X為
。在一些實施例中，環X為
。在一些實施例中，環X為
。
在一些實施例中，環W、環X及環Y係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，環Z為苯基或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基。
在一些實施例中，環Z為苯基。在一些實施例中，環Z為4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基。在一些實施例中，環Z為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環雜環基。
在一些實施例中，環Z為環己烷。
在一些實施例中，環Z係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，R
w、R
x、R
y及R
z獨立地選自氫、R
A、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)NROR、-CR
2NRC(O)R、-CR
2NRC(O)NR
2、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRS(O)
2R、-NP(O)R
2、-NRP(O)(OR)
2、-NRP(O)(OR)NR
2、-NRP(O)(NR
2)
2及-NRS(O)
2R，或連接至同一碳原子之兩個R
w基團視情況一起形成選自以下之螺稠環：3-5員飽和或部分不飽和碳環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和雜環基。
在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為氫。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為R
A。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為鹵素。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-CN。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NO
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-OR。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-SR。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NR
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-SiR
3。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-S(O)
2NR
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-S(O)R。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-C(O)R。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-C(O)OR。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-C(O)NR
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-C(O)NROR。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-CR
2NRC(O)R。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-CR
2NRC(O)NR
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-OC(O)R。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-OC(O)NR
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-OP(O)R
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-OP(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-OP(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-OP(O)(NR
2)
2-。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRC(O)R。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRC(O)N(R)
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRS(O)
2R。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NP(O)R
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRP(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRP(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRP(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z中之一或多者為-NRS(O)
2R。在一些實施例中，連接至同一碳原子之兩個R
w基團一起形成3至5員飽和或部分不飽和碳環螺稠環。在一些實施例中，連接至同一碳原子之兩個R
w基團視情況一起形成具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至5員飽和或部分不飽和雜環螺稠環。
在一些實施例中，R
w為氟。在一些實施例中，R
w為氯。在一些實施例中，R
w為溴。在一些實施例中，R
w為甲基。在一些實施例中，R
w為異丙基。在一些實施例中，R
w為-CHF
2。在一些實施例中，R
w為-CF
3。在一些實施例中，R
w為-CH
2CHF
2。在一些實施例中，R
w為-CH
2CF
3。在一些實施例中，R
w為-CH(Me)CF
3。在一些實施例中，R
w為-CONH
2。在一些實施例中，R
w為
。在一些實施例中，R
w為
。在一些實施例中，R
w為
。在一些實施例中，兩個R
w環化以形成環伸丙基。
在一些實施例中，R
x為溴。在一些實施例中，R
x為-CF
3。在一些實施例中，R
x為-O-C
1-6環烷基。在一些實施例中，R
x為-O-環己基。
在一些實施例中，R
y為甲基。
在一些實施例中，R
w、R
x、R
y及R
z係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C
1 - 6脂族基。在一些實施例中，R為C
1 - 6烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)。在一些實施例中，R為C
1 - 6鹵烷基(例如-CF
3、CHF
2等)。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員雜芳基環。在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，L
x及L
y獨立地為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-。
在一些實施例中，L
x為一共價鍵。在一些實施例中，L
x為C
1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-。
在一些實施例中，L
y為一共價鍵。在一些實施例中，L
y為C
1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF
2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-CR=CR-。
在一些實施例中，L
x為-C(O)-。在一些實施例中，L
x為-S(O)
2-。
在一些實施例中，L
y為-C(O)-。
在一些實施例中，L
x及L
y係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，v為0或1。
在一些實施例中，v為0。在一些實施例中，v為1。
在一些實施例中，v係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，w、x、y及z獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，w、x、y及z中之一或多者為0。在一些實施例中，w、x、y及z中之一或多者為1。在一些實施例中，w、x、y及z中之一或多者為2。在一些實施例中，w、x、y及z中之一或多者為3。在一些實施例中，w、x、y及z中之一或多者為4。
在一些實施例中，w、x、y及z係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。在一些實施例中，CBM為
。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2及R
3中之每一者係如WO 2020/157652及US 2020/247784中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、R
5、環A及n中之每一者係如WO 2020/168197及US 2020/392139中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、R
5、R
6、R
7、R
8、X及Y中之每一者係如WO 2020/205560及US 2020/399273中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2/4/6結合部分，由此形成式
I-e-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
2A、R
2B、R
3、R
4、p、q及r中之每一者係如WO 2018/033815及US 10,233,188中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-5化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、R
4及環A中之每一者係如WO 2020/206137中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-6化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、n及環A中之每一者係如WO 2020/180959及US 2021/017156中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-7化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6及R
7中之每一者係如WO 2020/168178及US 2020/316064中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-8化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
3、R
8、R
8 '、R
A、X
1、Y、Z
1、Z
2、n、m及環A中之每一者係如WO 2020/223558及US 2020/347066中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-9化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
3、R
8、X
1、X
2、X
3、Y、Z
1、Z
2、n及環A中之每一者係如WO 2020/223469及US 2020/347067中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中CBM為CDK2結合部分，由此形成式
I-e-10化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
4、R
5、環A、環B、X、Y、Z、n及p中之每一者係如WO 2021/072232中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中 CBM為選自式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XX1、XXII、XXIII及XXIV中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的CDK2結合部分，其中L及DIM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數中之每一者R
1、R
3、R
11、R
14、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
31、R
32、R
32*、R
x、X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6、X
7、X
8、X
9、X
10、y及y2係如WO 2020/206034中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
連接酶結合部分 (LBM)
在一些實施例中，DIM為LBM。在一些實施例中，LBM為已為一般熟習此項技術者所熟知的E3連接酶配位體，包括以下中所述之彼等者：M. Toure, C. M. Crews,
Angew. Chem. Int. Ed.2016,
55, 1966；T. Uehara等人
Nature Chemical Biology2017
, 13, 675；WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO 2017/197046、US 2019/0076542、WO 2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US 2019/0076541及WO 2017/197056，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所定義及下文所述，其中使用方括號描繪一式，例如
，L係連接至DIM或LBM內之可修飾碳、氧、氮或硫原子，包括DIM或LBM中所定義基團之取代或置換。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛素連接酶結合部分，由此形成式
I-aa化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-CHCF
3-、-SO
2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
2為碳原子或矽原子；
X
3為選自以下之二價部分：-CR
2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R
2)-；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-N(R)
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)(R)
2、-Si(R)
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)(NR
2)、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)(NR
2)、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
環A為選自以下之雙環或三環：
，其中
環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
R
3係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)
2或-SR；
各R
4獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
R
5為氫、C
1 - 4脂族基或-CN；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；
m為0、1、2、3或4；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
當關於環B描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括環B所稠合之環。當-R
2與結合至R
4或R
5之氮原子連接時，R
4或R
5不存在且-R
2替代R
4或R
5基團。當-R
2與結合至R
3之碳原子連接時，R
3不存在且-R
2替代R
3基團。
在一些實施例中，以上式
I - aa化合物係以式
I - aaʹ或式
I - aaʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環A、L、L
1、R
1、R
2、X
1、X
2、X
3及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-cc化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
環A為選自以下之雙環或三環：
，其中
環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
R
3係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)
2或-SR；
各R
4獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
R
5為氫、C
1 - 4脂族基或-CN；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
m為0、1、2、3或4；及
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
當關於環B描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括環B所稠合之環。當-R
2與結合至R
4或R
5之氮原子連接時，R
4或R
5不存在且-R
2替代R
4或R
5基團。當-R
2與結合至R
3之碳原子連接時，R
3不存在且-R
2替代R
3基團。
在一些實施例中，以上式
I - cc化合物係以式
I - ccʹ或式
I - ccʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環A、L、R
1、R
2、X
1及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-dd化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-CHCF
3-、-SO
2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
2為碳原子或矽原子；
X
3為選自以下之二價部分：-CR
2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R
2)-；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)(R)
2、-Si(R)
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
環C為選自以下之單環或雙環：
；
R
2及R
3a中之每一者獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)(NR
2)、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)(NR
2)、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
各R
4獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
R
5為氫、C
1 - 4脂族基或-CN；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
；及
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，以上式
I-dd化合物係以式
I-dd ʹ或式
I-dd ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環C、環D、L、L
1、R
1、R
2、R
3a、X
1、X
2、X
3、n、m及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-ee化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
環C為選自以下之單環或雙環：
；
R
2及R
3a中之每一者獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
各R
4獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
R
5為氫、C
1 - 4脂族基或-CN；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
m為0、1或2；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
；及
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，以上式
I-ee化合物係以式
I-ee ʹ或式
I-ee ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環C、環D、L、R
1、R
2、R
3a、X
1、n、m及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-ff化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-CHCF
3-、-SO
2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
2為碳原子或矽原子；
X
3為選自以下之二價部分：-CR
2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R
2)-；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)(R)
2、-Si(R)
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
環C為選自以下之單環或雙環：
；
R
2及R
3a中之每一者獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)(NR
2)、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)(NR
2)、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
各R
4獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
R
5為氫、C
1 - 4脂族基或-CN；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1；及
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，以上式
I-ff化合物係以式
I-ff ʹ或式
I-ff ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環C、環D、L、L
1、R
1、R
2、R
3a、X
1、X
2、X
3、m、n及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-gg化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
環C為選自以下之單環或雙環：
；
R
2、R
3a及R
4中之每一者獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
R
5為氫、C
1 - 4脂族基或-CN；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
m為0、1或2；
n為0、1、2、3或4；
p為0或1；及
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，以上式
I-gg化合物係以式
I-gg ʹ或式
I-gg ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環C、環D、L、R
1、R
2、R
3a、X
1、m、n及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-hh化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-CHCF
3-、-SO
2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
2為碳原子、氮原子或矽原子；
X
3為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CR
2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR
2-；
R
1係不存在、氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)R
2、-SiR
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)NR
2、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；及
m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
當關於環E、環F或環G描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
當關於環E、環F或環G描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式
I-hh化合物係以式
I-hh ʹ或式
I-hh ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環E、環F、環G、L、L
1、R
1、R
2、X
1、X
2、X
3及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-hh-1或
I-hh-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)NR
2、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；
m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；及
R
4、R
10、R
11、R
15、W
1、W
2及X係如WO 2019/099868中所定義，其中之每一者之全部內容係以引用之方式併入本文中。
當關於環E、環F或環G描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
當關於環E、環F或環G描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子上。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-ii化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-N(R)
2、-Si(R)
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：含有0-3個氮之6員芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代；及
m為0、1、2、3或4。
當關於環E、環F或環G描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
在一些實施例中，以上式
I-ii化合物係以式
I-ii ʹ或式
I-ii ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、L、環E、環F、環G、L、R
1、R
2、X
1及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-jj化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-CHCF
3-、-SO
2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
2為碳原子、氮原子或矽原子；
X
3為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CR
2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR
2-；
R
1係不存在、氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)R
2、-SiR
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)(NR
2)、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)(NR
2)、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環E為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
環H為選自以下之稠環：7-9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；
m為0、1、2、3或4。
當關於環E或環H描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式
I-jj化合物係以式
I-jj ʹ或式
I-jj ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環E、環H、L、L
1、R
1、R
2、X
1、X
2、X
3及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-kk化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-N(R)
2、-Si(R)
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環E為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
環H為選自以下之環：7-9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代；及
m為0、1、2、3或4。
當關於環E或環H描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E或環H描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式
I-kk化合物係以式
I-kk ʹ或式
I-kk ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環E、環H、L、R
1、R
2、X
1及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-ll化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-CHCF
3-、-SO
2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
2為碳原子、氮原子或矽原子；
X
3為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CR
2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR
2-；
R
1係不存在、氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)R
2、-SiR
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)(NR
2)、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)(NR
2)、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環I及J中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
環K為選自以下之稠環：7-12員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；及
m為0、1、2、3或4。
當關於環I、環J及環K描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式
I-ll化合物係以式
I-ll ʹ或式
I-ll ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環I、環J、環K、L、L
1、R
1、R
2、X
1、X
2、X
3及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供式
I-mm化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-N(R)
2、-Si(R)
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
2獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-N(R)
2、-Si(R)
3、-S(O)
2R、-S(O)
2N(R)
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環I及J中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
環K為選自以下之稠環：7-12員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代；及
m為0、1、2、3或4。
當關於環I、環J及環K描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪-(R
2)
m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R
2)
m之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式
I-mm化合物係以式
I-mm ʹ或式
I-mm ʹʹ化合物形式提供：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
CBM、環I、環J、環K、L、R
1、R
2、X
1及m中之每一者係如上文所定義。
如上文所述，在另一態樣中，本發明提供一種式
I - nn化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
環M係選自
；
X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH
2-、-CHCF
3-、-SO
2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
3及X
5中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR
2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR
2-；
X
4為選自以下之三價部分：
；
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
各R
3a獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)NR
2、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
各R
7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)R
2、-Si(OH)
2R、-SiR
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；或
R
7及X
1或X
3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環；
同一碳上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環；
相鄰碳原子上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環，或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環；
環D係選自含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員芳基或雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；
n為0、1、2、3或4；及
q為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文中所述，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH
2-、-C(R)
2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF
3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR
2)-、-S(O)-、-S(O)
2-或
。
在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為一共價鍵。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-CH
2-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-CR
2-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-C(O)-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-C(S)-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-CH(R)-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-CH(CF
3)-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-P(O)(OR)-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-P(O)(R)-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-P(O)NR
2-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-S(O)-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為-S(O)
2-。在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地為
。
在一些實施例中，X
1、X
6及X
7中之每一者獨立地選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，X
2為碳原子、氮原子或矽原子。
在一些實施例中，X
2為碳原子。在一些實施例中，X
2為氮原子。在一些實施例中，X
2為矽原子。
在一些實施例中，X
2係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，X
3為選自以下之二價部分：-CH
2-、-CR
2-、-NR-、-CF
2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR
2-或-O-。
在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-CH
2-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-CR
2-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-NR-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-CF
2-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-CHF-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-S-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-CH(R)-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-SiR
2-。在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地為-O-。
在一些實施例中，X
3及X
5中之每一者獨立地選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，X
4為選自以下之三價部分：
。
在一些實施例中，X
4為
。在一些實施例中，X
4為
。在一些實施例中，X
4為
。在一些實施例中，X
4為
。在一些實施例中，X
4為
。在一些實施例中，X
4為
。在一些實施例中，X
4為
。
在一些實施例中，X
4係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)R
2、-SiR
3、視情況經取代之C
1 - 4脂族基，或R
1及X
1或X
4與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R
1為氫。在一些實施例中，R
1為鹵素。在一些實施例中，R
1為-CN。在一些實施例中，R
1為-OR。在一些實施例中，R
1為-SR。在一些實施例中，R
1為-S(O)R。在一些實施例中，R
1為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
1為-NR
2。在一些實施例中，R
1為-P(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
1為-P(O)(NR
2)OR。在一些實施例中，R
1為-P(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
1為-Si(OH)
2R。在一些實施例中，R
1為-Si(OH)R
2。在一些實施例中，R
1為-SiR
3。在一些實施例中，R
1為視情況經取代之C
1 - 4脂族基。在一些實施例中，R
1及X
1或X
4與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R
1係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C
1 - 6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，R
2及R
3a中之每一者獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-Si(OH)
2R、-Si(OH)R
2、-SR、-NR
2、-SiR
3、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-C(R)
2N(R)C(O)R、-C(R)
2N(R)C(O)NR
2、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-NP(O)R
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)NR
2、-N(R)P(O)(NR
2)
2或-N(R)S(O)
2R。
在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為氫。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-R
6。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為鹵素。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CN。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NO
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OR。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-Si(OH)
2R。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-Si(OH)R
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-SR。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-SiR
3。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-S(O)
2NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-S(O)R。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-C(O)R。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-C(O)OR。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-C(O)NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-C(R)
2N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-C(R)
2N(R)C(O)NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OC(O)R。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OC(O)NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OP(O)R
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OP(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OP(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OP(O)(NR
2)
2-。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-N(R)C(O)NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NP(O)R
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-N(R)P(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-N(R)P(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-N(R)P(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-N(R)S(O)
2R。
在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OH。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NH
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CH
2NH
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CH
2NHCOMe。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CH
2NHCONHMe。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NHCOMe。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NHCONHEt。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-SiMe
3。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-SiMe
2OH。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-SiMe(OH)
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為
。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為Br。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為Cl。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為F。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為Me。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NHMe。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NMe
2。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NHCO
2Et。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CN。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CH
2Ph。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-NHCO
2 tBu。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CO
2 tBu。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-OMe。在一些實施例中，R
2及R
3a獨立地為-CF
3。
在一些實施例中，R
2或R
3a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，R
3為氫、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-NR
2、-SR、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(NR
2)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-N(R)S(O)
2NR
2、-N(R)P(O)(OR)
2、-N(R)P(O)(OR)NR
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)
2R、-Si(OH)(R)
2或-Si(R)
3。
在一些實施例中，R
3為氫。在一些實施例中，R
3為鹵素。在一些實施例中，R
3為-CN。在一些實施例中，R
3為-NO
2。在一些實施例中，R
3為-OR。在一些實施例中，R
3為-NR
2。在一些實施例中，R
3為-SR。在一些實施例中，R
3為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
3為-S(O)
2NR
2。在一些實施例中，R
3為-S(O)R。在一些實施例中，R
3為-C(O)R。在一些實施例中，R
3為-C(O)OR。在一些實施例中，R
3為-C(O)NR
2。在一些實施例中，R
3為-C(O)NR(OR)。在一些實施例中，R
3為-OC(O)R。在一些實施例中，R
3為-OC(O)NR
2。在一些實施例中，R
3為-OP(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
3為-OP(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
3為-OP(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
3為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
3為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R
3為-N(R)C(O)NR
2。在一些實施例中，R
3為-N(R)S(O)
2R。在一些實施例中，R
3為-N(R)S(O)
2NR
2。在一些實施例中，R
3為-N(R)P(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
3為-N(R)P(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
3為-P(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
3為-P(O)(NR
2)OR。在一些實施例中，R
3為-P(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
3為-Si(OH)
2R。在一些實施例中，R
3為-Si(OH)(R)
2。在一些實施例中，R
3為-Si(R)
3。
在一些實施例中，R
3為甲基。在一些實施例中，R
3為-OCH
3。在一些實施例中，R
3為氯。
在一些實施例中，R
3係選自
表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R
4獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR或-P(O)(NR
2)
2。
在一些實施例中，R
4為氫。在一些實施例中，R
4為-R
6。在一些實施例中，R
4為鹵素。在一些實施例中，R
4為-CN。在一些實施例中，R
4為-NO
2。在一些實施例中，R
4為-OR。在一些實施例中，R
4為-SR。在一些實施例中，R
4為-NR
2。在一些實施例中，R
4為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
4為-S(O)
2NR
2。在一些實施例中，R
4為-S(O)R。在一些實施例中，R
4為-C(O)R。在一些實施例中，R
4為-C(O)OR。在一些實施例中，R
4為-C(O)NR
2。在一些實施例中，R
4為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R
4為-OC(O)R。在一些實施例中，R
4為-OC(O)NR
2。在一些實施例中，R
4為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R
4為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
4為-N(R)C(O)NR
2。在一些實施例中，R
4為-N(R)S(O)
2R。在一些實施例中，R
4為-P(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
4為-P(O)(NR
2)OR。在一些實施例中，R
4為-P(O)(NR
2)
2。
在一些實施例中，R
4為甲基。在一些實施例中，R
4為乙基。在一些實施例中，R
4為環丙基。
在一些實施例中，R
4係選自
表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，R
5為氫、視情況經取代之C
1 - 4脂族基或-CN。
在一些實施例中，R
5為氫。在一些實施例中，R
5為視情況經取代之C
1 - 4脂族基。在一些實施例中，R
5為-CN。
在一些實施例中，R
5係選自
表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1 - 6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R
6為視情況經取代之C
1-6脂族基。在一些實施例中，R
6為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
6為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R
6為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R
6係選自
表 1中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R
7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-N(R)
2、-P(O)(R)
2、-P(O)(OR)
2、-P(O)(NR
2)OR、-P(O)(NR
2)
2、-Si(OH)R
2、-Si(OH)
2R、-SiR
3或視情況經取代之C
1 - 4脂族基，或R
1及X
1或X
3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或同一碳上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環，或相鄰碳原子上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環，或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環。
在一些實施例中，R
7為氫。在一些實施例中，R
7為鹵素。在一些實施例中，R
7為-CN。在一些實施例中，R
7為-OR。在一些實施例中，R
7為-SR。在一些實施例中，R
7為-S(O)R。在一些實施例中，R
7為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
7為-NR
2。在一些實施例中，R
7為-Si(R)
3。在一些實施例中，R
7為-P(O)(R)
2。在一些實施例中，R
7為-P(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
7為-P(O)(NR
2)OR。在一些實施例中，R
7為-P(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
7為-Si(OH)R
2。在一些實施例中，R
7為-Si(OH)
2R。在一些實施例中，R
7為視情況經取代之C
1 - 4脂族基。在一些實施例中，R
7及X
1或X
3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，同一碳上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成 3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成 7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環。
在一些實施例中，R
7係選自氫、鹵素、-CN、-OR、-NR
2或C
1 - 4烷基。在一些實施例中，R
7係選自氫、鹵素、-CN或C
1 - 4烷基。在一些實施例中，R
7為氟。在一些實施例中，同一碳上之兩個R
7基團視情況與其插入原子一起形成3或4員螺稠環。
在一些實施例中，R
7係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環A為選自以下之雙環或三環：
。
在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。
在一些實施例中，環A係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
在一些實施例中，環B為稠合6員芳基。在一些實施例中，環B為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合6員雜芳基。在一些實施例中，環B為稠合5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的稠合5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環B為
。在一些實施例中，環B為
。在一些實施例中，環B為
。
在一些實施例中，環B係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環C為選自以下之單環或雙環：
。
在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。
在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。在一些實施例中，環C為
。
在一些實施例中，環C為選自以下之單環或雙環：
。
在一些實施例中，環C係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環D為選自以下之環：6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環D為6至10員芳基。在一些實施例中，環D為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6至10員雜芳基。在一些實施例中，環D為5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環D為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環D為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環D為苯基。在一些實施例中，環D為吡啶基。在一些實施例中，環D為異喹啉。在一些實施例中，環D為咪唑并[1,2-a]吡啶。
在一些實施例中，環D係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自6員芳基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自5至7員飽和或部分不飽和碳環基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基的稠環在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環F為
。
在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
。
在一些實施例中，環E、環F及環G為
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
。
在一些實施例中，環E、環F及環G係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環H為選自以下之環：7-9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環H為選自以下之環：7至9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
如上文所定義及本文中所述，環I及環J中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為6員芳基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環I及環J係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環K為選自以下之稠環：7-12員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K為選自7-12員飽和或部分不飽和碳環基之稠環。在一些實施例中，環K為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雜環基環。在一些實施例中，環K視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環M係選自
。
在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。在一些實施例中，環M為
。
在一些實施例中，環M係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)
2-、-CH(R)-、-C(F)
2-、-N(R)-、-S-、-S(O)
2-或-(C)=CH-；
在一些實施例中，L
1為一共價鍵。在一些實施例中，L
1為C
1-3脂族基。在一些實施例中，L
1為-CH
2-。在一些實施例中，L
1為-C(D)(H)-。在一些實施例中，L
1為-C(D)
2-。在一些實施例中，L
1為-CH
2CH
2-。在一些實施例中，L
1為-NR-。在一些實施例中，L
1為-CH
2NR-。在一些實施例中，L
1為-O-。在一些實施例中，L
1為-CH
2O-。在一些實施例中，L
1為-S-。在一些實施例中，L
1為-OC(O)-。在一些實施例中，L
1為-C(O)O-。在一些實施例中，L
1為-C(O)-。在一些實施例中，L
1為-S(O)-。在一些實施例中，L
1為-S(O)
2-,。在一些實施例中，L
1為-NRS(O)
2-。在一些實施例中，L
1為-S(O)
2NR-。在一些實施例中，L
1為-NRC(O)-。在一些實施例中，L
1為-C(O)NR-。
在一些實施例中，環L
1係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，
為一單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
為一單鍵。在一些實施例中，
為一雙鍵。
在一些實施例中，
係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為6。在一些實施例中，m為7。在一些實施例中，m為8。在一些實施例中，m為9。在一些實施例中，m為10。在一些實施例中，m為11。在一些實施例中，m為12。在一些實施例中，m為13。在一些實施例中，m為14。在一些實施例中，m為15。在一些實施例中，m為16。
在一些實施例中，m係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，n係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，p為0或1。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，p係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。
在一些實施例中，LBM係選自下
表 1中之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供式
I-a化合物，其中LBM為根據式
I-aa之
，以提供式
I-a-1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、X
2、X
3、R
a、R
b、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、環A、環W、環X、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-a-1化合物，其中X
2為碳原子，X
3為-CH
2-，L
1為一共價鍵，環W為環戊基，且環X為如所示之吡唑基，以提供式
I - a - 2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、R
a、R
b、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環A、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-a化合物，其中LBM為根據式
I-nn之
，以提供式
I-a-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
a、R
b、R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、環D、環M、環W、環X、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-a-3化合物，其中環M為
，L
1為一共價鍵，環W為環戊基，且環X為如所示之吡唑基，以提供式
I-a-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
a、R
b、R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環D、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b化合物，其中LBM為根據式
I-aa之
，以提供式
I-b-1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、X
2、X
3、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、環A、環W、環X、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b-1化合物，其中X
2為碳原子，X
3為-CH
2-，L
1為一共價鍵，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-b-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、R
a、R
b、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環A、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b-1化合物，其中X
2為碳原子，X
3為-CH
2-，L
1為一共價鍵，環W為2-吡啶酮基，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-b-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、R
a、R
b、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環A、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b-1化合物，其中X
2為碳原子，X
3為-CH
2-，L
1為一共價鍵，環W為2-吡咯啶酮基，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-b-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、R
a、R
b、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環A、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b化合物，其中LBM為根據式
I-nn之
，以提供式
I-b-5化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、環D、環M、環W、環X、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b-5化合物，其中環M為
，L
1為一共價鍵，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-b-6化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環D、環W、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b-5化合物，其中環M為
，L
1為一共價鍵，環W為2-吡啶酮基，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-b-7化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環D、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-b-5化合物，其中環M為
，L
1為一共價鍵，環W為2-吡咯啶酮基，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-b-8化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環D、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-c化合物，其中LBM為根據式
I-aa之
，以提供式
I-c-1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、X
2、X
3、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、環A、環W、環X、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-c-1化合物，其中X
2為碳原子，X
3為-CH
2-，L
1為一共價鍵，環W為苯基，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-c-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環A、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-c化合物，其中LBM為根據式
I-nn之
，以提供式
I-c-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、環D、環M、環W、環X、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-c-3化合物，其中環M為
，L
1為一共價鍵，環W為苯基，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-c-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、環D、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-e化合物，其中LBM為根據式
I-aa之
，以提供式
I-e-1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、X
2、X
3、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、L
y、環A、環W、環X、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-e-1化合物，其中X
2為碳原子，X
3為-CH
2-，L
1為一共價鍵，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-e-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1、R
1、R
2、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、L
y、環A、環Y、環Z、m、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-e化合物，其中LBM為根據式
I-nn之
，以提供式
I-e-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
1、L
x、L
y、環D、環M、環W、環X、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式
I-e-3化合物，其中環M為
，L
1為一共價鍵，且環X為如所示之嘧啶基，以提供式
I-e-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
7、R
w、R
x、R
y、R
z、L、L
x、L
y、環D、環W、環Y、環Z、n、q、v、w、x、y及z中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式
I-oo-1、
I-oo-2、
I-oo-3、
I-oo-4、
I-oo-5、
I-oo-6、
I-oo-7、
I-oo-8、
I-oo-9或
I-oo-10化合物：
或分別形成式
I-ooʹ-1、
I-ooʹ-2、
I-ooʹ-3、
I-ooʹ-4、
I-ooʹ-5、
I-ooʹ-6、
I-ooʹ-7、
I-ooʹ-8、
I-ooʹ-9或
I-ooʹ-10化合物：
或分別形成式
I-ooʹʹ-1、
I-ooʹʹ-2、
I-ooʹʹ-3、
I-ooʹʹ-4、
I-ooʹʹ-5、
I-ooʹʹ-6、
I-ooʹʹ-7、
I-ooʹʹ-8、
I-ooʹʹ-9或
I-ooʹʹ-10化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數
、X、X
1、X
2、Y、R
1、R
3、R
3'、R
4、R
5、t、m及n中之每一者係如WO 2017/007612及US 2018/0134684中所定義及描述，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
因此，在一些實施例中，本發明提供一種式
I-oo-1、
I-oo-2、
I-oo-3、
I-oo-4、
I-oo-5、
I-oo-6、
I-oo-7、
I-oo-8、
I-oo-9、
I-oo-10、
I-ooʹ-1、
I-ooʹ-2、
I-ooʹ-3、
I-ooʹ-4、
I-ooʹ-5、
I-ooʹ-6、
I-ooʹ-7、
I-ooʹ-8、
I-ooʹ-9、
I-ooʹ-10、
I-ooʹʹ-1、
I-ooʹʹ-2、
I-ooʹʹ-3、
I-ooʹʹ-4、
I-ooʹʹ-5、
I-ooʹʹ-6、
I-ooʹʹ-7、
I-ooʹʹ-8、
I-ooʹʹ-9或
I-ooʹʹ-10化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
為
；
Y為一鍵、Y
1、O、NH、NR
2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR
2′、NR
2′C(O)、Y
1-O、Y
1-NH、Y
1-NR
2、Y
1-C(O)、Y
1-C(O)O、Y
1-OC(O)、Y
1-C(O)NR
2′或Y
1-NR
2′C(O)，其中Y
1為C
1-C
6伸烷基、C
2-C
6伸烯基或C
2-C
6伸炔基；
X為C(O)或C(R
3)
2；
X
1-X
2為C(R
3)═N或C(R
3)
2-C(R
3)
2；
各R
1獨立地為鹵素、硝基、NH
2、OH、C(O)OH、C
1-C
6烷基或C
1-C
6烷氧基；
R
2為C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環烷基、C(O)-C
1-C
6烷基、C(O)-C
2-C
6烯基、C(O)-C
3-C
8環烷基或C(O)-3至8員雜環烷基，且R
2視情況經鹵素、N(R
a)
2、NHC(O)R
a、NHC(O)OR
a、OR
b、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之一或多者取代，其中C
3-C
8環烷基、3至8員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經鹵素、NH
2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基或C
1-C
6鹵烷氧基中之一或多者取代；
R
2′為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
3-C
8環烷基或3至8員雜環烷基，且R
2′，當不為H時，視情況經鹵素、N(R
a)
2、NHC(O)R
a、NHC(O)OR
a、OR
b、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之一或多者取代，其中C
3-C
8環烷基、3至8員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經鹵素、NH
2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基或C
1-C
6鹵烷氧基中之一或多者取代；
各R
3獨立地為H或視情況經C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基取代之C
1-C
3烷基；
各R
3′獨立地為C
1-C
3烷基；
各R
4獨立地為H或C
1-C
3烷基；或兩個R
4與其所連接之碳原子一起形成C(O)、C
3-C
6碳環或包含1或2個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環；
R
5為H、C
1-C
3烷基、F或Cl；
各R
a獨立地為H或C
1-C
6烷基；
R
b為H或甲苯磺醯基；
t為0或1；
m為0、1、2或3；及
n為0、1或2。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式
I-pp-1、
I-pp-2、
I-pp-3、
I-pp-4、
I-pp-5或
I-pp-6化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數A、G、G'、Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、R、R'、W、X、Y、Z、
及n中之每一者係如WO 2016/197114及US 2018/0147202中所定義及描述，該等專利之中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。
在一些實施例中，LBM係選自下
表 1中之彼等者。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式
I-qq-1、
I-qq-2或
I-qq-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文中所述，且其中變數R
1、R
2、R
4、R
5、R
10、R
11、R
14、R
17、W
1、W
2、X、
及n中之每一者係如WO 2017/197051中所定義，其以全文引用之方式併入本文中，且其中
在如WO 2017/197051中所定義的R
12之連接點處連接至R
1(由組合R
1及R
2形成之環)或R
17，使得
替代R
12取代基。
在一些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式
I-rr-1、
I-rr-2、
I-rr-3或
I-rr-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文中所述，且其中變數R
1、R
4、R
10、R
11、R
14、R
16、W
1、W
2、X、
及n中之每一者係如WO 2018/237026中所定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中，且其中
在如WO 2018/237026所定義之R
12之連接點處連接至R
1或R
16，使得
替代R
12取代基。
在一些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式
I-ss-1或
I-ss-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文中所述，且其中變數R
1、R
14及R
16中之每一者係如WO 2018/237026中所定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中，且其中
在如WO 2018/237026所定義之R
12之連接點處連接至R
1或R
16，使得
替代R
12取代基。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-tt-1、
I-tt-2、
I-tt-3、
I-tt-4、
I-tt-5、
I-tt-6、
I-tt-7或
I-tt-8化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數Ar、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、A、L、x、y及
中之每一者係如WO 2017/161119中所定義及描述，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-uu化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數A、B、C、W、X、Y及Z中之每一者係如US 5,721,246中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-vv化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2及n中之每一者係如WO 2019/043214中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，LBM為Varfolomeev, E.等人,
IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c - IAPs , NF - κ B activation , and TNFα - Dependent Apoptosis, Cell, 2007, 131(4): 669-81中敍述之IAP E3泛素連接酶結合部分，諸如：
其中
連接至可修飾碳、氧、氮或硫原子。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式
I-ww-1、
I-ww-2、
I-ww-3、
I-ww-4或
I-ww-5化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1 '、R
2 '、R
3 '、X及X'中之每一者係如WO 2013/106643及US 2014/0356322中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式
I-xx-1、
I-xx-2、
I-xx-3、
I-xx-4、
I-xx-5或
I-xx-6化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1 '、R
2 '、R
3 '、R
5、R
6、R
7、R
9、R
10、R
11、R
14、R
15、R
16、R
17、R
23、R
25、E、G、M、X、X'、Y、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4及o中之每一者係如WO 2016/149668及US 2016/0272639中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，任何LBM
周圍的括號之描述意謂
部分在任何可用的可修飾碳、氮、氧或硫原子處共價連接至該LBM。為了清楚起見及以舉例方式，以下LBM化合物結構中之此類可用的可修飾碳、氮、氧或硫原子描繪於下文，其中各波浪鍵定義與該
之連接點：
。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式
I-yy-1、
I-yy-2或
I-yy-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
p、R
9、R
10、R
11、R
14a、R
14b、R
15、R
16、W
3、W
4、W
5、X
1、X
2及o中之每一者係如WO 2016/118666及US 2016/0214972中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為CRBN或VHL E3泛素連接酶結合部分，由此形成式
I-zz-1、
I-zz-2、
I-zz-3、
I-zz-4、
I-zz-5、
I-zz-6或
I-zz-7化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數A
1、A
2、A
3、R
5、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式
I-zzʹ-1、
I-zzʹʹ-1、
I-zzʹ-2、
I-zzʹ-2、
I-zzʹ-3、
I-zzʹʹ-3、
I-zzʹ-4、
I-zzʹʹ-4、
I-zzʹ-7或
I-zzʹʹ-7化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數A
1、A
2、A
3、R
5、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及描述，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為MDM2 (亦即，人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分，由此分別形成式
I-aaa-1、
I-aaa-2、
I-aaa-3、
I-aaa-4、
I-aaa-5、
I-aaa-6、
I-aaa-7、
I-aaa-8、
I-aaa-9、
I-aaa-10、
I-aaa-11、
I-aaa-12、
I-aaa-13、
I-aaa-14、
I-aaa-15、
I-aaa-16、
I-aaa-17或
I-aaa-18化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25、R
26、R
27、R
28、R
1 '、R
2 '、R
3 '、R
4 '、R
5 '、R
6 '、R
7 '、R
8 '、R
9 '、R
10 '、R
11 '、R
12 '、R
1 ''、A、A'、A''、X、Y及Z中之每一者係如WO 2017/011371及US 2017/0008904中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為MDM2 (亦即，人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分，由此分別形成式
I-aaa-19、
I-aaa-20或
I-aaa-21化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R
12c、R
12d、R
13、R
17、R
18b、R
18c、R
18d、A
5、A
6、A
7、Q
1及Ar中之每一者係如WO 2017/176957及US2019/127387中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為IAP E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式
I-bbb-1、
I-bbb-2、
I-bbb-3或
I-bbb-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6及R
7中之每一者係如WO 2017/011590及US 2017/0037004中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分、DCAF15 E3泛素連接酶結合部分或VHL E3泛素連接酶結合部分；由此形成式
I-ccc-1、
I-ccc-2或
I-ccc-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中：
X
1、X
2a及X
3a中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
4a及X
5a中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2或視情況經取代之C
1 - 4脂族基；
R
2、R
3b及R
4a中之每一者獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R；
R
5a為氫或C
1 - 6脂族基；
各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
環A
a為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基；5-7員部分飽和碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-7員部分飽和雜環基；或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
環B
a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基；
環C
a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；
o為0、1、2、3或4；
q為0、1、2、3或4；及
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在某些實施例中，本發明提供式
I-ccc-1化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-cccʹ-1或
I-cccʹʹ-1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中CBM、L、環A
a、X
1、X
2a、X
3a、R
1、R
2及m係如上文所定義。
如上文所定義及本文中所述，X
1、X
2a及X
3a中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
1為一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
1係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，X
2a為一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
2a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，X
3a為一共價鍵、-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
3a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，X
4及X
5中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
4a為-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
4a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，X
5a為-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
5a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2或視情況經取代之C
1-4脂族基。
在一些實施例中，R
1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)
2R、-NR
2或視情況經取代之C
1-4脂族基。
在一些實施例中，R
1係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，R
2、R
3b及R
4a中之每一者獨立地為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R。
在一些實施例中，R
2為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R。
在一些實施例中，R
2係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，R
3b為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R。
在一些實施例中，R
3b為甲基。
在一些實施例中，R
3b係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，R
4a為氫、-R
6、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2或-N(R)S(O)
2R。
在一些實施例中，R
4a為甲基。
在一些實施例中，R
4a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，R
5a為氫或C
1 - 6脂族基。
在一些實施例中，R
5a為三級丁基。
在一些實施例中，R
5a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R
6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R
6為視情況經取代之C
1 - 6脂族基。在一些實施例中，R
6為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
6為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R
6為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R
6係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環A
a為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基；5-7員部分飽和碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-7員部分飽和雜環基；或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環A
a為含有0-2個氮原子之稠合6員芳基。在一些實施例中，環A
a為稠合5至7員部分飽和碳環基。在一些實施例中，環A
a為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合5至7員部分飽和雜環基。在一些實施例中，環A
a為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環A
a為稠合苯基。
在一些實施例中，環A
a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環B
a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環B
a為含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環B
a為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環B
a為
。
在一些實施例中，環B
a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環C
a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環C
a為含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環C
a為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環C
a為
。
在一些實施例中，環C
a係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，o係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，o為0。在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，o為2。在一些實施例中，o為3。在一些實施例中，o為4。
在一些實施例中，o係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式
I-ddd化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
9、R
10、R
11、R
14a及R
15中之每一者係如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所述及定義，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式
I-eee-1 或 I-eee-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數X、W、R
9、R
10、R
11、R
14a及R
14b、R
15、R
16及
o中之每一者係如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所述及定義，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為IAP結合部分，由此形成式
I-fff化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數W、Y、Z、R
1、R
2、R
3、R
4及R
5中之每一者係如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所述及定義，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為MDM2結合部分，由此形成式
I-ggg化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，如Hines, J.等人,
Cancer Res.(DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為DCAF16結合部分，由此形成式
I-hhh化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，如Zhang, X.等人,
bioRxiv(doi: https://doi.org/10.1101/443804)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為RNF114結合部分，由此形成式
I-iii化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，如Spradin, J.N.等人,
bioRxiv(doi: https://doi.org/10.1101/436998)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為RNF4結合部分，由此形成式
I-jjj化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，如Ward, C.C.等人,
bioRxiv(doi: https://doi.org/10.1101/439125)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式
I-nnn-1或
I-nnn-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
2、R
3、X及Y中之每一者係如WO 2019/084026中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式
I-ooo-1或
I-ooo-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
3及Y中之每一者係如WO 2019/084030中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式
I-ppp-1、
I-ppp-2、
I-ppp-3或
I-ppp-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文中所述，且其中變數R
4、R
10、R
11、R
15、R
16、R
17、W
1、W
2及X中之每一者係如WO 2019/099868中所定義，其以全文引用之方式併入本文中，且其中
係在R
12之連接點處連接至R
17或R
16，如WO 2018/237026中所定義，使得
替代R
12取代基。
在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分，由此形成式
I-qqq化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，其中：
各X
1獨立地為-CH
2-、-O-、-NR-、-CF
2-、
、-C(O)-、-C(S)-或
；
X
2及X
3獨立地為-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
；
Z
1及Z
2獨立地為碳原子或氮原子；
環A為選自以下之稠環：苯并、4-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR
2-、-CRF-、-CF
2-、-NR-或-S(O)
2-；
各R
1獨立地選自氫、R
4、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-CF
2R、-CR
2F、-CF
3、-CR
2(OR)、-CR
2(NR
2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-C(S)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2、-Si(OR)R
2及-SiR
3；或
兩個R
1基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和或芳基稠環；
各R係獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；
R
2係選自
或氫；
環B為苯基、4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環B進一步視情況經1-2個側氧基取代；
各R
3獨立地選自氫、R
4、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-CF
2R、-CF
3、-CR
2(OR)、-CR
2(NR
2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2及-SiR
3；
各R
4獨立地選自視情況經取代之基團，該基團選自C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
為一單鍵或雙鍵；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；及
o為0、1或2。
如上文所定義及本文所述，各X
1獨立地為一共價鍵、-CH
2-、-O-、-NR-、-CF
2-、
、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
1為一共價鍵。在一些實施例中，X
1為-CH
2-。在一些實施例中，X
1為-O-。在一些實施例中，X
1為-NR-。在一些實施例中，X
1為-CF
2-。在一些實施例中，X
1為在一些實施例中，X
1為
。在一些實施例中，X
1為-C(O)-。在一些實施例中，X
1為-C(S)-。在一些實施例中，X
1為
。
在某些實施例中，X
1係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，X
2及X
3獨立地為-CH
2-、-C(O)-、-C(S)-或
。
在一些實施例中，X
2及X
3獨立地為-CH
2-。在一些實施例中，X
2及X
3獨立地為-C(O)-。在一些實施例中，X
2及X
3獨立地為-C(S)-。在一些實施例中，X
2及X
3獨立地為
。
在某些實施例中，X
2及X
3係獨立地選自
表 1之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文中所述，X
4為一共價鍵、-CH
2-、-CR
2-、-O-、-NR-、-CF
2-、
、-C(O)-、-C(S)-或
。
如上文所定義及本文所述，Z
1及Z
2獨立地為碳原子或氮原子。
在一些實施例中，Z
1及Z
2獨立地為碳原子。在一些實施例中，Z
1及Z
2獨立地為碳原子。
在某些實施例中，Z
1及Z
2係獨立地選自
表 1之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文中所述，環A為選自苯并或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環的稠環。
在一些實施例中，環A為苯并。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在某些實施例中，環A係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，L
1為一共價鍵或C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR
2-、-CRF-、-CF
2-、-NR-或-S(O)
2-。
在一些實施例中，L
1為一共價鍵。在一些實施例中，L
1為C
1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR
2-, -CRF-, -CF
2-, -NR-, or -S(O)
2-.
在一些實施例中，L
1為-C(O)-。
在某些實施例中，L
1係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R
1獨立地選自氫、R
4、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-CF
2R、-CF
3、-CR
2(OR)、-CR
2(NR
2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-C(S)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2、-Si(OR)R
2及-SiR
3，或兩個R
1基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，R
1為氫。在一些實施例中，R
1為R
4。在一些實施例中，R
1為鹵素。在一些實施例中，R
1為-CN。在一些實施例中，R
1為-NO
2。在一些實施例中，R
1為-OR。在一些實施例中，R
1為-SR。在一些實施例中，R
1為-NR
2。在一些實施例中，R
1為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
1為-S(O)
2NR
2。在一些實施例中，R
1為-S(O)R。在一些實施例中，R
1為-CF
2R。在一些實施例中，R
1為-CF
3。在一些實施例中，R
1為-CR
2(OR)。在一些實施例中，R
1為-CR
2(NR
2)。在一些實施例中，R
1為-C(O)R。在一些實施例中，R
1為-C(O)OR。在一些實施例中，R
1為-C(O)NR
2。在一些實施例中，R
1為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R
1為-OC(O)R。在一些實施例中，R
1為-OC(O)NR
2。在一些實施例中，R
1為-C(S)NR
2。在一些實施例中，R
1為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R
1為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
1為-N(R)C(O)NR
2。在一些實施例中，R
1為-N(R)S(O)
2R。在一些實施例中，R
1為-OP(O)R
2。在一些實施例中，R
1為-OP(O)(OR)
2,。在一些實施例中，R
1為-OP(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
1為-OP(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
1為-Si(OR)R
2。在一些實施例中，R
1為-SiR
3。在一些實施例中，兩個R
1基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和或芳基稠環。
在某些實施例中，各R
1獨立地選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R係獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C
1-6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
如上文所定義及本文中所述，R
2係選自
或氫。
在一些實施例中，R
2為
。在一些實施例中，R
2為氫。
在某些實施例中，R
2係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，環B為苯基、4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環B進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環B為苯基。在一些實施例中，環B為4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環B進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在某些實施例中，環B係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R
3獨立地選自氫、R
4、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-CF
2R、-CF
3、-CR
2(OR)、-CR
2(NR
2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)S(O)
2R、-OP(O)R
2、-OP(O)(OR)
2、-OP(O)(OR)NR
2、-OP(O)(NR
2)
2及-SiR
3。
在一些實施例中，R
3為氫。在一些實施例中，R
3為R
4。在一些實施例中，R
3為鹵素。在一些實施例中，R
3為-CN。在一些實施例中，R
3為-NO
2。在一些實施例中，R
3為-OR。在一些實施例中，R
3為-SR。在一些實施例中，R
3為-NR
2。在一些實施例中，R
3為-S(O)
2R。在一些實施例中，R
3為-S(O)
2NR
2。在一些實施例中，R
3為-S(O)R。在一些實施例中，R
3為-CF
2R。在一些實施例中，R
3為-CF
3。在一些實施例中，R
3為-CR
2(OR)。在一些實施例中，R
3為-CR
2(NR
2)。在一些實施例中，R
3為-C(O)R。在一些實施例中，R
3為-C(O)OR。在一些實施例中，R
3為-C(O)NR
2。在一些實施例中，R
3為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R
3為-OC(O)R。在一些實施例中，R
3為-OC(O)NR
2。在一些實施例中，R
3為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R
3為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
3為-N(R)C(O)NR
2。在一些實施例中，R
3為-N(R)S(O)
2R。在一些實施例中，R
3為-OP(O)R
2。在一些實施例中，R
3為-OP(O)(OR)
2。在一些實施例中，R
3為-OP(O)(OR)NR
2。在一些實施例中，R
3為-OP(O)(NR
2)
2。在一些實施例中，R
3為-SiR
3。
在某些實施例中，R
3係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，各R
4獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R
4為視情況經取代之C
1-6脂族基。在一些實施例中，R
4為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
4為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R
4為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在某些實施例中，R
4係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，
為一單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
為一單鍵。在一些實施例中，
為一雙鍵。
在某些實施例中，
係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在某些實施例中，m係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在某些實施例中，n係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文中所述，o為0、1或2。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在某些實施例中，o係選自
表 1之化合物中所示之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式
I-qqq化合物，其中環A為苯并，o為1，X
1為-CH
2-，X
2及X
3為-C(O)-，且Z
1及Z
2為如所示之碳原子，以提供式
I-qqq-1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中CBM、L、L
1、R
1、R
2及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式
I-qqq化合物，其中環A為苯并，o為1，X
1、X
2及X
3為-C(O)-，且Z
1及Z
2為如所示之碳原子，以提供式
I-qqq-12化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中CBM、L、L
1、R
1、R
2及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。
在一些實施例中，LBM係選自下
表 1中之彼等者。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為RPN13結合部分，由此形成式
I-rrr化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數A、Y及Z中之每一者係如WO 2019/165229中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為如Shanmugasundaram, K.等人, J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790中所述之Ubr1結合部分，其中每一者以全文引用之方式併入本文中，由此形成式
I-sss-1或
I-sss-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分，由此形成式
I-uuu-1、
I-uuu-2、
I-uuu-3或
I-uuu-4化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數Y、A
1及A
3中之每一者係如WO 2019/236483中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為人類凱奇(kelch)樣ECH結合蛋白1 (KEAP1)，由此形成式
I-vvv化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為如Lu等人, Euro. J. Med. Chem., 2018, 146:251-9中所敍述之KEAP1結合部分，由此形成式
I-www化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為KEAP1-NRF2結合部分，由此形成式
I-xxx或
I-xxx-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R、R
1、R
5及R
8中之每一者係如WO 2020/018788中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中LBM為如Tong等人, 「Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone」, ChemRxiv 2020中所敍述之KEAP1-NRF2結合部分，由此形成式
I-yyy-1或
I-yyy-2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，LBM為
。在一些實施例中，LBM為
。
降解誘導部分 (DIM)
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文及本文中所述，且DIM為選自LBM、離胺酸模擬物或氫原子之降解誘導部分。
在一些實施例中，DIM為如上文及本文所述
之LBM。在一些實施例中，DIM為離胺酸模擬物。在一些實施例中，泛素與CDK2蛋白之共價連接係經由離胺酸模擬物之作用達成。在一些實施例中，在式
I化合物結合至CDK2蛋白後，模擬離胺酸之部分經歷泛素化，從而標記CDK2蛋白以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM為
。在一些實施例中，DIM為
。在一些實施例中，DIM為
。
在一些實施例中，DIM係選自下
表 2中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供呈式
I-aaaa化合物之式
I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中CBM及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供呈式
I-aaaa-1化合物之式
I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中CBM及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供呈式
I-aaaa-2化合物之式
I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中CBM及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中DIM為離胺酸模擬物
；由此分別形成式
I-bbbb-1、
I-bbbb-2或
I-bbbb-3化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及CBM係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數R
1、R
4、R
5、A、B、E、Y、Yʹ、Z、Zʹ及k中之每一者係如美國專利第7,622,496號中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
氫原子
在一些實施例中，DIM為氫原子。在一些實施例中，泛素與CDK2蛋白之共價連接係經由其中DIM為氫原子的所提供化合物達成。在一些實施例中，在式I化合物結合至CDK2蛋白後，為氫之部分完成泛素化，從而標記CDK2蛋白以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM係選自下
表 2中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供式
I化合物，其中DIM為氫原子，由此形成式
I-cccc化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中CBM及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
連接子 (L)
如上文所定義及本文中所述，L為將CBM連接至LBM或CBM連接至DIM之二價部分。
在一些實施例中，L為將CBM連接至LBM之二價部分。在一些實施例中，L為將CBM連接至DIM之二價部分。在一些實施例中，L為將CBM連接至離胺酸模擬物之二價部分。
在一些實施例中，L為一共價鍵或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C
1 - 50烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR
2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)
2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR
2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)
2-、-NRS(O)
2-、-S(O)
2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
，其中：
各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，
各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：
相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，及；
r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價伸苯基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環伸芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。在一些實施例中，-Cy-為
。
在一些實施例中，-Cy-視情況經一或多個氟原子取代。
在一些實施例中，-Cy-係選自下
表 2中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。在一些實施例中，r為5。在一些實施例中，r為6。在一些實施例中，r為7。在一些實施例中，r為8。在一些實施例中，r為9。在一些實施例中，r為10。
在一些實施例中，r係選自下
表 2中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，L為-NR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-NR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-NR-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-NR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-NR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-NR-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-NR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-NR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NR-Cy-(C
1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-CONR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-CONR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-CONR-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-CONR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-CONR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-CONR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-CONR-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-CONR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-CONR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-CONR-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-CONR-Cy-(C
1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-NRCO-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-NRCO-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-NRCO-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-NRCO-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NRCO-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-NRCO-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-NRCO-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NRCO-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-NRCO-Cy-(C
1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-O-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-O-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-O-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-O-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-O-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-O-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-O-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-O-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-O-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-O-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-O-Cy-(C
1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-。在一些實施例中，L為-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-Cy-(C
1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-NR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-NR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-NR-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-NR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-NR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-NR-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-NR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-NR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NR-Cy-(CH
2)
1-10-。
在一些實施例中，L為-CONR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-CONR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-CONR-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-CONR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-CONR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-CONR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-CONR-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-CONR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-CONR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-CONR-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-CONR-Cy-(CH
2)
1-10-。
在一些實施例中，L為-NRCO-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-NRCO-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-NRCO-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-NRCO-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NRCO-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-NRCO-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-NRCO-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-NRCO-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NRCO-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-NRCO-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-NRCO-Cy-(CH
2)
1-10-。
在一些實施例中，L為-O-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-O-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-O-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-O-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-O-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-O-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-O-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-O-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-O-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-O-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-O-Cy-(CH
2)
1-10-。
在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2CH
2O)
1-10CH
2CH
2-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-。在一些實施例中，L為-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-Cy-(CH
2)
1-10-。
在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。
在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。In 在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。在一些實施例中，L為
。
在一些實施例中，L亦選自下
表 B中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，L係選自下
表 1中所描繪之彼等者。
非限制性地，例如當L為
時，L與CBM及DIM之連接點可為
。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
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在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下之彼等者，其中CBM為
，LBM係選自下
表 A中之彼等者中之任一者，且L係選自下
表 B中之彼等者中之任一者。
表 A. 例示性 E3 連接酶結合部分 (LBM) 
表 B. 例示性連接子 (L) 
在一些實施例中，本發明提供具有本文所述及揭示之CBM、上
表 A中所列舉之LBM及上
表 B中所列舉之連接子的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之例示性化合物列舉於下表1中。
表 1. 例示性化合物 
在一些實施例中，本發明提供上
表 2中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基、離去基或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且考慮在內。該等基團及轉化詳細描述於
March ' s Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure, M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001、
Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999及
Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，該等文獻中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基為此項技術中熟知且包括詳細描述於
Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999者，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合之羥基保護基之實例包括(但不限於)酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚，及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、甲酸苯甲醯酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基(oxo)戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲酸苯甲酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(諸如甲酯、9-茀基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基矽烷基)乙酯、2-(苯磺醯基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯及對硝基苯甲酯)。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、三級丁基二甲基矽烷基醚、三級丁基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚，及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、對甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、三級丁基醚、烯丙基醚，及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基醚，及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基，以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
胺基保護基為此項技術中熟知且包括
Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述者，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合之胺基保護基包括(但不限於)芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似物。此類基團之實例包括三級丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基，及其類似基團。
在以下流程中，當所提供之化合物形成具有反應性部分(例如胺、醇等)，未顯示但一般熟習此項技術者通常瞭解及熟知該反應性部分之反應性可藉由採用此後可原位或在另外合成步驟期間移除之適合保護基來掩蔽。
在某些實施例中，本發明化合物一般係根據下文所闡述之流程1製備：
流程 1 ：合成式 I 化合物 
如以上流程1中所描繪，在鹼(例如DIPEA)存在下，在溶劑(例如DMF)中，使用偶合劑將胺
A - 1偶合至酸
A - 2，形成具有包含醯胺鍵之連接子之式
I化合物。彎曲鍵，
分別表示CBM與
A - 1之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與
A - 2之末端羧基之間的連接子之部分。可使用此項技術中已知之偶合劑，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明化合物一般係根據下文所闡述之流程2製備：
流程 2 ：合成式 I 化合物 
如以上流程2中所描繪，在鹼(例如DIPEA)存在下，在溶劑(例如DMF)中，使用偶合劑將酸
A - 3偶合至胺
A - 4，形成具有包含醯胺鍵之連接子之式
I化合物。彎曲鍵，
分別表示CBM與
A - 3之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與
A - 4之末端羧基之間的連接子之部分。可使用此項技術中已知之偶合劑，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明化合物一般係根據下文所闡述之流程3製備：
流程 3 ：合成式 I 化合物 
如以上流程3中所描繪，在鹼(例如DIPEA)存在下，在溶劑(例如DMF)中，藉由胺
A - 5對氟化物
A - 6進行S
NAr置換，形成具有包含二級胺之連接子之式
I化合物。彎曲鍵，
表示CBM與A-5之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明化合物一般係根據下文所闡述之流程4製備：
流程 4 ：合成式 I 化合物 
如以上流程3中所描繪，在鹼(例如DIPEA)存在下，在溶劑(例如DMF)中，藉由胺
A - 8對氟化物
A - 7進行S
NAr置換，形成具有包含二級胺之連接子之式
I化合物。彎曲鍵，
表示DIM與
A - 8之末端胺基之間的連接子之部分。
流程 5 ：合成式 I 化合物 
如以上流程5中所描繪，在還原劑(例如NaHB(OAc)
3)及鹼(例如KOAc)存在下，在溶劑(例如DMF/THF)中，進行醛
A - 9及胺
A - 10之混合物的還原胺化，形成具有包含二級胺之連接子之式
I化合物。彎曲鍵，
表示DIM與
A - 8之末端胺基之間的連接子之部分。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基(諸如脂族基、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可藉由包括但不限於還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合的此項技術中熟知之技術互相轉化。「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。此類相互轉化可能需要前述技術中之一或多者，且用於合成本發明化合物之某些方法描述於下文範例中。
5. 使用、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量使得其有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣本或患者之CDK蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量使得其有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣本或患者之CDK蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者經口投與。
如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與至接受者後即能夠直接或間接提供本發明化合物或其活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為CDK蛋白或其突變體之抑制劑之其代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其減損活性代謝物或殘餘物」意謂亦為CDK蛋白或其突變體之降解劑的其代謝物或殘餘物。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可接受媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。就用於經口使用之錠劑而言，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要將水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合局部調配物容易製備。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合之灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合之軟膏形式調配。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合之洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可經調配為含或不含防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張pH值經調整之無菌鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型的組合物的本發明化合物之量將取決於所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與介於0.01至100毫克/公斤體重/天之間的劑量之化合物。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重程度。組合物中本發明化合物之量亦將視組合物中之特定化合物而定。
化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所述之化合物及組合物一般適用於降解及/或抑制一或多種酶之激酶活性。
如本文所用，術語「CDK1介導」、「CDK2介導」、「CDK4介導」、「CDK6介導」、「CDK7介導」、「CDK8介導」及/或「CDK9介導」之病症、疾病及/或病況如本文所用意謂其中已知CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9中之一或多者或其突變體起作用之任何疾病或其他不利病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療其中已知CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及/或CDK9中之一或多者或其突變體起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。在一些實施例中，術語「CDK2介導」亦包括治療其中已知CCNE(例如CCNE1)或其突變體起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
本發明化合物可降解CDK2或CDK2及CCNE1且因此適用於治療其中潛在病理學完全或部分由CDK2介導之疾病。此類疾病包括癌症及有增生病症之其他疾病。在一些實施例中，本發明提供使用所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽活體內治療個體或患者，使得癌性腫瘤生長得到抑制。所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於在具有活化CDK2活性之畸變的情況下抑制癌性腫瘤生長。此等腫瘤包括但不限於特徵為CCNE1之擴增或過度表現(諸如卵巢癌、子宮癌肉瘤及乳癌)及p27失活(諸如乳癌及黑色素瘤)的疾病(例如癌症)。因此，在該等方法之一些實施例中，患者先前已被確定具有CCNE1基因之擴增及/或由人類個體獲得的生物樣本中CCNE1之表現量高於CCNE1之對照表現量。替代地，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與如下文所述之其他藥劑或標準癌症治療結合使用。在一個實施例中，本發明提供一種用於活體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞在活體外與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在另一實施例中，本發明提供一種抑制個體或患者之伴隨CCNE1擴增及過度表現的腫瘤細胞之生長的方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種抑制CDK2之方法，其包括使CDK2與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本文提供一種抑制患者之CDK2的方法，其包括向患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種抑制CDK2及CCNE1之方法，其包含使CDK2及CCNE1與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本文提供一種抑制患者之CDK2及CCNE1的方法，其包含向患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種降解CDK2之方法，其包含使CDK2與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本文提供一種降解患者之CDK2的方法，其包括向患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種降解CDK2且抑制CCNE1之方法，其包含使CDK2及CCNE1與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本文提供一種降解患者之CDK2且抑制CCNE1的方法，其包含向患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種降解CDK2及CCNE1之方法，其包含使CDK2及CCNE1與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本文提供一種降解患者之CDK2及CCNE1的方法，其包含向患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法。該方法包括向患者(有需要)投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過度表現。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或乳癌，其特徵在於CCNE1之擴增或過度表現。
在一些實施例中，本文提供一種治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，其包括向患者投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係與CCNE1基因之擴增及/或CCNE1之過度表現相關。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為N-myc擴增之神經母細胞瘤細胞(參見Molenaar等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106(31):12968-12973)、K-Ras突變肺癌(參見Hu, S.等人, Mol. Cancer Ther., 2015, 14(11):2576-85)，及伴隨FBW7突變及CCNE1過度表現之癌症(參見Takada等人, Cancer Res., 2017, 77(18):4881-4893)。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為肺鱗狀細胞癌、肺臟腺癌、胰臟腺癌、乳房侵襲性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿道上皮癌、間皮瘤或肉瘤。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為肺臟腺癌、乳房侵襲性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌或胃腺癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為腺癌、癌瘤或囊腺癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為子宮癌、卵巢癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、胰臟癌或乳癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過度表現。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或乳癌，其特徵在於CCNE1之擴增或過度表現。
在一些實施例中，乳癌為抗化學療法或放射線療法性乳癌、抗內分泌性乳癌、抗曲妥珠單抗性乳癌或表明對CDK4/6抑制有原發性或獲得性抗性之乳癌。在一些實施例中，乳癌為晚期或轉移性乳癌。
可使用本發明化合物治療之癌症之實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium/endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)，及該等癌症之組合。本發明之化合物亦適用於治療轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本發明化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤、抗BRAF及HSP90抑制性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺癌)、乳癌、大腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、頭頸部鱗狀細胞癌、尿道上皮癌(例如膀胱)及具有高微隨體不穩定性(MSI
high)之癌症。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制其生長之難治性或復發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療的癌症包括但不限於實體腫瘤(例如，前列腺癌、大腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療的癌症包括但不限於膽管癌(cholangiocarcinoma/bile duct cancer)、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤文氏肉瘤、腦癌、腦瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸道基質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口部癌、口腔癌、咽喉癌、喉癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼部癌症、眼黑色素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、鼻竇癌、脊椎癌、舌癌、管狀癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本發明化合物可用於治療鐮狀細胞疾病及鐮狀細胞貧血。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)及原發性血小板增多症(ET))、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、支氣管癌、鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括以下之癌症：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及大腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括以下之癌症：腎(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌症包括以下之癌症：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓(神經纖維瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)，以及神經母細胞瘤及萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括以下之癌症：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、類別不明癌瘤)、濾泡膜細胞瘤、塞特利-雷迪格細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞疾病(例如鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睾丸癌、膽管癌、食道癌及尿道上皮癌。
咸信所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有令人滿意的藥理學概況及有前景的生物醫藥特性，諸如毒理學概況、代謝及藥物動力學特性、溶解性及滲透性。應理解，適當生物醫藥特性之測定為熟習此項技術者所瞭解，例如測定細胞中之細胞毒性或抑制某些目標或通道以測定潛在毒性。
如本文所用，術語「治療」係指逆轉、減輕如本文所述的疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投與治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，其包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防罹患本文所提及疾病中之任一者或降低其風險；例如預防可能易患某種疾病、病況或病症但尚未經歷或顯現該疾病之病理學或症候學的個體罹患該疾病、病況或病症或降低其風險。
與一或多種其他治療劑之共投與
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療彼病況之其他治療劑亦可存在於本發明之組合物組中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之其他治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時或依序共同投與有效量之一或多種其他治療劑，諸如本文所述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與一種其他治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種其他治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種其他治療劑之組合協同作用。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不良敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。可此外或另外投與本發明化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合進行組合以用於腫瘤治療。如上文所述，如其他治療策略之情形下之輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為例如針對有風險之患者的化學預防療法。
一或多種其他治療劑可與本發明化合物或組合物分開投與，作為多劑量方案之一部分。替代地，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合於單一組合物。若以多劑量方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明化合物或組合物可同時、依序或彼此相隔一定時間段，例如彼此相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明化合物或組合物係在相隔超過24小時內以多劑量方案投與。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時或依序以獨立單位劑型或一起以單一單位劑型投與。因此，本發明提供一種單一單位劑型，其包含本發明化合物、一或多種其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之(包含如上文所述之其他治療劑之彼等組合物中之)本發明化合物及一或多種其他治療劑之量視治療之宿主及特定投藥模式而變。較佳地，本發明之組合物應經調配以使得可投與0.01-100毫克/公斤體重/天之間的劑量的本發明化合物。
在包含一或多種其他治療劑之彼等組合物中，該一或多種其他治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中一或多種其他治療劑之量可低於僅利用該治療劑之單藥療法中所需的量。在此類組合物中，可投與0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的劑量之一或多種其他治療劑。
本發明組合物中存在之一或多種其他治療劑之量可不超過包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常將投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑之量在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量係通常投與該藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所用，片語「通常投與」意謂提供FDA批准之治療劑以根據FDA標籤插頁給藥的量。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等有害效應。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。
例示性其他治療劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)(LYNPARZA®，AstraZeneca)；盧卡帕尼(rucaparib)(RUBRACA®，Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib)(ZEJULA®，Tesaro)；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(veliparib)(ABT-888，AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑係選自伏立諾他(vorinostat)(ZOLINZA®，Merck)；羅米地辛(romidepsin)(ISTODAX®，Celgene)；帕比司他(panobinostat)(FARYDAK®，Novartis)；貝林司他(belinostat)(BELEODAQ®，Spectrum Pharmaceuticals)；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333)；以及西達本胺(chidamide)(EPIDAZA®，HBI-8000，Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑係選自帕博西尼(palbociclib)(IBRANCE®，Pfizer)；瑞博西尼(ribociclib)(KISQALI®，Novartis)；玻瑪西尼(abemaciclib)(Ly2835219，Eli Lilly)；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自艾德昔布(idelalisib)(ZYDELIG®，Gilead)、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，Novartis)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，Genentech/Roche)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，Genentech/Roche)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，Bayer)、杜維昔布(duvelisib)(原稱IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)、PQR309 (Piqur Therapeutics，Switzerland)以及TGR1202 (原稱RP5230，TG Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為鉑類治療劑，又稱為鉑類化合物(platins)。鉑引起DNA之交聯，使得其主要抑制快速再生細胞(諸如癌細胞)中之DNA修復及/或DNA合成。在一些實施例中，鉑類治療劑係選自順鉑(cisplatin)(PLATINOL®，Bristol-Myers Squibb)；卡鉑(carboplatin) (PARAPLATIN®，Bristol-Myers Squibb；又Teva；Pfizer)；奧沙利鉑(oxaliplatin)ELOXITIN® Sanofi-Aventis)；奈達鉑(nedaplatin)(AQUPLA®，Shionogi)；吡鉑(picoplatin)(Poniard Pharmaceuticals)；及賽特鉑(satraplatin)(JM-216，Agennix)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，此為細胞分裂所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL®，Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel)(TAXOTERE®，Sanofi-Aventis；DOCEFREZ®，Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合之太平洋紫杉醇(ABRAXANE®；Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(cabazitaxel)(JEVTANA®，Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals公司)(NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑係選自曲貝替定(trabectedin)(胍烷化劑，YONDELIS®，Janssen Oncology)；甲氮芥(烷化劑，VALCHLOR®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(ONCOVIN®，Eli Lilly；VINCASAR®，Teva Pharmaceuticals；MARQIBO®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥TEMODAR®，Merck)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞苷類似物，Pfizer)；洛莫司汀(烷化劑，CEENU®，Bristol-Myers Squibb；GLEOSTINE®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(胞苷之嘧啶核苷類似物，VIDAZA®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉鹼酯)(蛋白質合成抑制劑，SYNRIBO®；Teva Pharmaceuticals)；天冬醯胺酶菊歐文菌(
Erwinia chrysanthemi)(消耗天冬醯胺之酶，ELSPAR®，Lundbeck；ERWINAZE®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，HALAVEN®，Eisai)；卡巴他賽(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，JEVTANA®，Sanofi-Aventis)；卡帕塞春(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制劑，XELODA®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine)(雙官能甲氮芥衍生物，咸信形成股間DNA交聯，TREANDA®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博黴素B之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，IXEMPRA®，Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(去氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，ARRANON®，Novartis)；氯伐拉濱(clorafabine)(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，去氧胞苷之競爭性抑制劑，CLOLAR®，Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，LONSURF®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®，Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab)(CYRAMZA®，Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(ZALTRAP®；Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib)(STIVARGA®，Bayer)；凡德他尼(vandetanib)(CAPRELSA®，AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib)(INLYTA®，Pfizer)；以及樂伐替尼(lenvatinib) (LENVIMA®，Eisai)；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR®，Bayer AG及Onyx)；達拉非尼(dabrafenib) (TAFINLAR®，Novartis)；及維羅非尼(vemurafenib) (ZELBORAF®，Genentech/Roche)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib) (COTELLIC®，Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (MEKINIST®，Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC®，Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (TASIGNA®，Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (SPRYCEL®，BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (BOSULIF®，Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (INCLUSIG®，Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (IRESSA®，AstraZeneca)；埃羅替尼(erlotinib) (TARCEEVA®，Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®，Novartis)；阿法替尼(afatinib) (GILOTRIF®，Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向活化EGFR，TAGRISSO®，AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib) (ALUNBRIG®，Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib) (COMETRIQ®，Exelexis)；以及多重激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT®，Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (VOTRIENT®，Novartis)；ALK抑制劑，諸如克卓替尼(crizotinib) (XALKORI®，Pfizer)；色瑞替尼(ceritinib) (ZYKADIA®，Novartis)；及艾樂替尼(alectinib) (ALECENZA®，Genentech/Roche)；布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，諸如依魯替尼(ibrutinib) (IMBRUVICA®，Pharmacyclics/Janssen)；以及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(midostaurin) (RYDAPT®，Novartis)。
處於研發中且可用於本發明中的其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib) (Aveo Pharmaecuticals)；凡塔藍尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；魯西坦布(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258，Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；立尼法尼(linifanib) (Abbott Laboratories)；來那替尼(neratinib) (HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (SUPECT®，IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib) (JAKAFI®，Incyte公司)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis，GlaxoSmithKline)；喹雜替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus)(AFINITOR®，Novartis)、坦羅莫司(temsirolimus)(TORISEL®，Pfizer)及西羅莫司(sirolimus)(RAPAMUNE®，Pfizer)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為蛋白酶體抑制劑。適用於本發明中經批准之蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®，Takeda)；卡非佐米(carfilzomib) (KYPROLIS®，Amgen)；及依薩佐米(ixazomib) (NINLARO®，Takeda)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為生長因子拮抗劑，諸如血小板衍生生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(LARTRUVO®；Eli Lilly)。可用於本發明中之經批准EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(ERBITUX®，Eli Lilly)；萊西單抗(necitumumab) (PORTRAZZA®，Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)；及奧希替尼(靶向活化EGFR，TAGRISSO®，AstraZeneca)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑係選自依西美坦(AROMASIN®，Pfizer)；阿那曲唑(ARIMIDEX®，AstraZeneca)及來曲唑(FEMARA®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為刺蝟路徑拮抗劑。可用於本發明中之經批准刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib)( ODOMZO®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (ERIVEDGE®，Genentech)，皆用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為葉酸抑制劑。適用於本發明中之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed)(ALIMTA®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CC趨化介素受體4 (CCR4)抑制劑。可適用於本發明中之正在研究之CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)(POTELIGEO®，Kyowa Hakko Kirin，Japan)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究之IDH抑制劑包括AG120 (Celgene；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer，NCT02746081)；IDH305 (Novartis，NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓性白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為結合於腫瘤抗原，亦即在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明中的結合於腫瘤抗原的經批准抗體包括利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/BiogenIdec)；奧伐木單抗(ofatumumab) (抗CD20，ARZERRA®，GlaxoSmithKline)；奧比珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，GAZYVA®，Genentech)；替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，ZEVALIN®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，DARZALEX®，Janssen Biotech)；達妥昔單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2，UNITUXIN®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，HERCEPTIN®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新結合物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，與美坦新稠合，KADCYLA®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，PERJETA®，Genentech)；以及本妥昔單抗-維多汀結合物(brentuximab vedotin) (抗CD30藥物結合物，ADCETRIS®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為拓樸異構酶抑制劑。適用於本發明之經批准拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (ONIVYDE®，Merrimack Pharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan) (HYCAMTIN®，GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正在研究之拓樸異構酶抑制劑包括匹杉瓊(pixantrone) (PIXUVRI®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗凋亡蛋白，諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗細胞凋亡劑包括維奈托克(VENCLEXTA®，AbbVie/Genentech)及布林莫單抗(blinatumomab) (BLINCYTO®，Amgen)。經過臨床測試且可用於本發明中之靶向細胞凋亡蛋白之其他治療劑包括納維托克(navitoclax) (ABT-263，Abbott)，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為雄激素受體抑制劑。適用於本發明之經批准雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (XTANDI®，Astellas/Medivation)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (ZYTIGA®，Centocor/Ortho)；經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之拮抗劑(degaralix，FIRMAGON®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明之經批准SERM包括雷諾昔芬(raloxifene) (EVISTA®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為德諾單抗(Denosumab) (XGEVA®，Amgen)，一種結合於RANKL、防止與其受體RANK之結合、發現於蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體，其調節有骨性轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他批准治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(ZOMETA®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為兩種原代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間的相互作用的抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等位結合於MDMX及MDM2且干擾MDMX及MDM2與p53之相互作用的切段肽。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為轉型生長因子β (TGF-β或TGFβ)之抑制劑。可用於本發明中之正在研究之TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793 (Novartis)，一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌之各種癌症(NCT 02947165)之治療進行測試的抗TGF-β抗體。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑色素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，其他治療劑為諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中之TGF-β捕獲劑。目前針對實體腫瘤之治療進行的臨床試驗中的一種治療性化合物為M7824 (Merck KgaA-原稱MSB0011459X)，其為一種雙特異性抗PD-L1/TGF-β捕獲化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含針對與人類TGF-β受體II之細胞外域融合之PD-L1的完全人類IgG1抗體，其用作TGF-β「捕獲劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自格雷巴單抗維多汀結合物-單甲基奧瑞他汀E (glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，一種連接至細胞毒性MMAE之抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由與癌症細胞之轉移能力相關的多個腫瘤類型過度表現之蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、TEMODAL CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(TEMODAL
®)；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd
6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商品名AROMASIN™銷售。福美司坦係以商品名LENTARON™銷售。法屈唑係以商品名AFEMA™銷售。阿那曲唑係以商品名ARIMIDEX™銷售。來曲唑係以商品名FEMARA™或FEMAR™銷售。胺魯米特係以商品名ORIMETEN™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商品名NOLVADEX™銷售。雷諾昔芬鹽酸鹽係以商品名EVISTA™銷售。可投與商品名為FASLODEX™之氟維司群。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEX™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投與商品名為ZOLADEX™之戈舍瑞林。
如本文所用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商標CAMPTOSAR™銷售之形式投與。拓朴替康係以商品名HYCAMPTIN™銷售。
如本文所用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(包括脂質調配物，諸如CAELYX™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商品名ETOPOPHOS™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。阿黴素係以商品名ACRIBLASTIN™或ADRIAMYCIN™銷售。表柔比星係以商品名FARMORUBICIN™銷售。艾達黴素係以商品名ZAVEDOS™銷售。米托蒽醌係以商品名NOVANTRON™銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商品名TAXOL™銷售。多西他賽係以商品名TAXOTERE™銷售。硫酸長春鹼係以商品名VINBLASTIN R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名FARMISTIN™銷售。
如本文所用之術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名CYCLOSTIN™銷售。異環磷醯胺係以商品名HOLOXAN™銷售。
術語「組蛋白去乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白去乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商品名XELODA™銷售。吉西他濱係以商品名GEMZAR™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標CARBOPLAT™銷售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其例如以商標ELOXATIN™銷售之形式投與。
如本文所用之術語「靶向蛋白質或脂質激酶/降低其活性或靶向蛋白質或脂質磷酸酶活性/降低其活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於：蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin) B4抑制劑；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向C-kit受體酪胺酸激酶(其為PDGFR家族之部分)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之成員、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Abl家族成員及其基因融合產物、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(諸如伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis之PD173955或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期蛋白依賴型激酶家族(CDK)之成員、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697 (一種P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC™)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44 (+)對映異構體、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR
1ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚體或異二聚體形式)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向表皮生長因子受體家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(諸如EGF受體ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配體的化合物、蛋白質或抗體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠單抗(HERCEPTIN™)、西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX™)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合於HGF的抗體；n)靶向一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑、降低或抑制其信號傳導作用的化合物，包括但不限於環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、Bcl-2/Bcl-xL雙重抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO2008118802)、納維托克(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧布托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關之活性)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素(salinosporamide) A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(CELEBREX™)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXX™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商品名DIDRONEL™銷售。氯膦酸係以商品名BONEFOS™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名AREDIA™銷售。阿侖膦酸係以商品名FOSAMAX™銷售。伊班膦酸係以商品名BONDRANAT™銷售。利塞膦酸係以商品名ACTONEL™銷售。唑來膦酸係以商品名ZOMETA™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物之雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(RAPAMUNE®)、依維莫司(CERTICAN
TM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係關於淋巴介質或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (ZARNESTRA™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於硼替佐米(VELCADE™)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液惡性病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、減少或抑制退行性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，經由泛蛋白-蛋白酶體路徑降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物)、其他格爾德黴素相關化合物、根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(HERCEPTIN™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN™)、利妥昔單抗(RITUXAN
®)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為去氧胞苷之2
'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)之組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、降低或抑制其活性之化合物抑制稱為組蛋白去乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (原稱FR901228)。、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之體抑素受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制體抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於但不限於輻射療法中且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6‑硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；ANGIOSTATIN™；ENDOSTATIN™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；Zd
6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AVASTIN™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如VISUDYNE™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟新龍(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
以編碼序號、類屬或商標名鑑別之活性化合物之結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合於共刺激或共抑制受體之膜結合配體之一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之另一膜結合配體家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗竭巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自：連接陽性共刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體、拮抗劑及系統地增加抗腫瘤T細胞頻率之一或多種藥劑進行信號傳導的阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗竭)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤位點處之發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於程式性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601，WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-二氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑係選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Ikena Oncology，原名為Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中顯示在數目增加之腫瘤組織結構(包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型)中誘導持久抗腫瘤反應。參見例如Okazaki, T.等人 (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(OPDIVO
®，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示提高在事先抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (PICATO®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (PROVENGE®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (IMLYGIC®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑色素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF的用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)之痘瘡病毒；派拉瑞普(pelareorep) (REOLYSIN®，Oncolytics Biotech)，一種在包括大腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)之多種癌症中於未經RAS活化之細胞中不複製的呼腸孤病毒(reovirus)之變體；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌)(NCT02636036)中的經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/原稱Oncos)，一種黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類鈉碘共載子(human sodium iodide symporter；hNIS)的痘瘡病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，一種在膀胱癌(NCT02365818)中經工程改造以表現GM-CSF的腺病毒。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/原稱Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8
+T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域、諸如能夠在T淋巴細胞中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為描述於美國專利8,906,682(June等人；其全部內容以引用之方式併入本文中)中之彼等細胞中之一者，該專利揭示經工程改造以包含具有與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導域融合的抗原結合域(諸如結合於CD19之域)的細胞外域的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合之TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正針對B細胞、濾泡性及其他淋巴瘤(NCT02254772)對其進行研究。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正針對頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)對其進行研究。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫納珠單抗(monalizumab)(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，IL-15類免疫治療劑為異二聚體IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology,」 Cancer Therapy 2015, 第14卷, 第603-622頁中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等靶向免疫腫瘤學目標之小分子的小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等小分子藥劑的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BITE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。
例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文所述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所用之術語「檢查點抑制劑」係指適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制之一稱為「T細胞耗盡」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調控因子。其充當允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內信號傳導過程是否將繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-1之抗體。PD-1結合於程式化細胞死亡1受體(PD-1)以預防受體結合於抑制性配體PDL-1，因此超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在一些實施例中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配體相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在一些實施例中，介白素為IL-7或IL-15。在一些實施例中，介白素為糖基化IL-7。在一另外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑，或可包括結合於免疫檢查點受體且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段，或結合於免疫檢查點受體配體且阻斷或抑制該等配體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8
+(αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子，其結合於以下中之一或多者且阻斷或抑制其活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括但不限於曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-L1單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PD1抗體)、CT-011 (抗PD1抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDL1抗體)、BMS-936559 (抗PDL1抗體)、MPLDL3280A (抗PDL1抗體)、MSB0010718C (抗PDL1抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配體包括但不限於PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(OPDIVO®)、伊匹單抗(YERVOY®)及派立珠單抗(KEYTRUDA®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自納武單抗(抗PD-1抗體，OPDIVO®，Bristol-Myers Squibb)；派立珠單抗(抗PD-1抗體，KEYTRUDA®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，YERVOY®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，IMFINZI®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，TECENTRIQ®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派立珠單抗(KEYTRUDA®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大型B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合於PD-1之抗體；阿維魯單抗(BAVENCIO®，Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1抗PD-L1抗體；或PDR001 (Novartis)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合於PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性退行性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；以及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之促效抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱作4-1BB)促效劑。臨床試驗中研究的CD137促效劑包括：烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，一種彌漫性大型B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種黑色素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效抗CD137抗體；及CTX-471 (Compass Therapeutics)，一種轉移性或局部晚期惡性病中之促效抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種惡性黑色素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效六聚GITR配體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種1期(NCT02723955)中之促效抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；以及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之結合於長細胞質尾區之三個域的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中結合於CD47且防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven公司)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；以及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中研究之STING之促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效合成環狀二核苷酸；以及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，Plexxikon)，一種大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，一種胰臟癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，Novartis)，一種晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(IPH2201，Innate Pharma)，一種頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派立珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。
範例 縮寫Ac：乙醯基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金剛烷基
AIBN：2,2'-偶氮基雙異丁腈
Anhyd：無水
Aq：水溶液
B
2Pin
2：雙(頻哪醇根基)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)
BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基
BH
3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：三級丁氧羰基
Boc
2O：二碳酸二三級丁酯
BPO：過氧化苯甲醯
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：環辛二烯
d：天
DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙基胺基硫
dba：二苯亞甲基丙酮
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氫哌喃
DIBAL-H：氫化二異丁基鋁
DIPA：二異丙胺
DIPEA或DIEA：N,N-二異丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMP：戴斯-馬丁高碘烷
DMSO-二甲亞碸
DPPA：疊氮磷酸二苯酯
dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDC或EDCI：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ee：對映異構過量
ESI：電噴霧電離
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hr：小時
HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
六氟磷酸鹽
HCl：鹽酸
HPLC：高效液相層析
HOAc：乙酸
IBX：2-碘氧基苯甲酸
IPA：異丙醇
KHMDS：六甲基二矽氮化鉀
K
2CO
3：碳酸鉀
LAH：氫化鋰鋁
LDA：二異丙胺基鋰
m-CPBA：間氯過氧苯甲酸
M：莫耳
MeCN：乙腈
MeOH甲醇
Me
2S：二甲硫
MeONa：甲醇鈉
MeI：碘甲烷
min：分鐘
mL：毫升
mM：毫莫耳
mmol：毫莫耳
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺醯氯
MTBE：甲基三級丁基醚
nBuLi：正丁基鋰
NaNO
2：亞硝酸鈉
NaOH：氫氧化鈉
Na
2SO
4：硫酸鈉
NBS：N-溴丁二醯亞胺
NCS：N-氯丁二醯亞胺
NFSI：N-氟苯磺醯亞胺
NMO：N-甲基嗎啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯啶
NMR：核磁共振
℃：攝氏度
Pd/C：鈀/碳
Pd(OAc)
2：乙酸鈀
PBS：磷酸鹽緩衝生理鹽水
PE：石油醚
POCl
3：氧氯化磷
PPh
3：三苯基膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻
Rel：相對
R.T.或rt：室溫
sat：飽和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基矽烷基乙基醚
SFC：超臨界流體層析
SOCl
2：二氯化硫
tBuOK：三級丁醇鉀
TBAB：溴化四丁基銨
TBAI：碘化四丁基銨
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf
2O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三異丙基矽烷基
THF：四氫呋喃
THP：四氫哌喃
TLC：薄層層析
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：對甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃
通用合成方法
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構可藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR，諸如下文所例示之彼等者)來確認。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。
除非另外說明，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR (
1H NMR)為在氘化溶劑中進行。在本文所揭示之某些化合物中，一或多個
1H位移重疊，伴隨殘餘蛋白溶劑信號；此等信號尚未報導在下文所提供之實驗中。
表 3 ：分析儀器
| LCMS | Shimadzu UFLC MS：LCMS-2020 Agilent Technologies 1200系列MS：Agilent Technologies 6110 Agilent Technologies 1200系列MS：LC/MSD VL |
| NMR | BRUKER AVANCE III/400；頻率(MHz) 400.13；核：1H；瞬變數目：8 |
| Prep-HPLC | Gilson GX-281系統：儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H |
| GCMS | SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra |
| 分析型cSFC | Agilent Technologies 1290 Infinity |
| Prep-cSFC | Waters SFC Prep 80 |
對於酸性LCMS資料：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH
+]且配備有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0 mm，用0.0375 vol% TFA/水(溶劑A)及0.01875 vol% TFA/乙腈(溶劑B)溶離。在與Agilent 6120 Mass偵測器附接之Agilent 1290 Infinity RRLC上記錄其他LCMS。所使用之管柱可為BEH C18 50×2.1 mm，1.7微米。管柱流量為0.55 ml/min，且所用移動相(A)可包括2 mM乙酸銨於0.1%甲酸/水中及(B) 0.1%甲酸/乙腈。
對於鹼性LCMS資料：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH
+]且配備有裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Xbridge C18，2.1×50 mm管柱或裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Kinetex EVO C18 2.1×30 mm管柱，用0.05 vol% NH
3·H
2O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6 mm，5微米上進行HPLC。管柱流量可為1.0 ml/min且移動相可包括(A) 0.1%氨水及(B) 0.1%氨/乙腈。
Prep HPLC分析方法：在一些情況下，在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上純化化合物。使用之管柱可包括X-BRIDGE C18 (250×19) mm，5μ。管柱流量可為16.0 ml/min且移動相可包括(A) 0.1%甲酸/水及(B)乙腈，鹼性方法使用(A) 5 mM碳酸氫銨及0.1% NH3/水及(B)乙腈，或(A) 0.1%氫氧化銨/水及(B)乙腈。在202 nm及254 nm處記錄UV光譜。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm Probe (BBFO)或等效物上記錄1H NMR光譜。以百萬分率報導化學位移。
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管通用方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下通用方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
中間物
15-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-4-
基
)-3,6,9,12-
四氧雜十五酸
(
中間物
A1)
如WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中間物。
12-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-4-
基
)
十二酸
(
中間物
A2)
步驟1 - 十二-11-炔酸. 在0℃下向十二-11-炔-1-醇(700 mg，3.84 mmol，CAS#18202-10-3)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(Jones reagent) (3.7 mL，9.6 mmol)。將混合物隨後在0℃下攪拌2 h。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (80 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(500 mg，66%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.0 (br s, 1H), 2.72 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.35 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 8H)。
步驟2 -十二-11-炔酸苯甲酯. 在0℃下向十二-11-炔酸(500 mg，2.55 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(529 mg，33.8 mmol)及BnBr (523 mg，3.06 mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (60 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 10/1，v/v)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(600 mg，82%)。
1H NMR:
(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.44 - 7.25 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 2.72 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 2.34 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 2.13 (td,
J= 6.8, 2.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 8H)。
步驟3 - 12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔酸苯甲酯. 將十二-11-炔酸苯甲酯(170 mg，0.6 mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(101 mg，0.3 mmol，中間物H)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(42 mg，0.06 mmol)、CuI (12 mg，0.06 mmol)、Cs
2CO
3(488 mg，1.5 mmol)及4Å分子篩(150 mg)於無水DMF (5 mL)中之混合物在85℃下在微波照射下加熱40 min。完成後，將混合物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 1/2，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，44%)。LCMS
m/z= 544.4 [M+H]
+；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.10 (dd,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t,
J= 7.8 Hz, 1H)。5.38 (dd,
J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.49 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 8H)。
步驟4 - 12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二酸. 向12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔酸苯甲酯(80 mg，0.15 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加10% Pd(OH)
2/C (16 mg)及10% Pd/C (16 mg)。將混合物在35℃下在H
2(1 atm)下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，90%)。LCMS
m/z= 458.4 [M+H]
+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 3H), 5.35 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.18 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.70 (m, 14H)。
9-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-4-
基
)
壬酸
(
中間物
A3)
如WO 2020/206424中先前所述合成此中間物。
2-(2-(3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-4-
基
)
丙氧基
)
乙氧基
)
乙酸
(
中間物
A4)
步驟1 - 2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯. 在0℃下在N
2下向2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇(500 mg，4.99 mmol，CAS#3973-18-0)於無水THF (8 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60% w/w於油中之分散液，339.6 mg，8.49 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1 h。隨後，添加2-溴乙酸三級丁酯(974.1 mg，4.99 mmol)且在rt下攪拌混合物隔夜。完成後，用sat. aq. NH
4Cl溶液萃取反應物且用EtOAc (20 mL×4)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 50/1至20/1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(220 mg，21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.21 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.42 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟2 - 2-(2-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯. 將2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(126.4 mg，0.59 mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，0.30 mmol，中間物H)、Pd(PPh
3)Cl
2(41.4 mg，0.059 mmol)、CuI (11.2 mg，0.059 mmol)、Cs
2CO
3(479.4 mg，1.48 g)及4Å分子篩(150 mg)於無水DMF (8 mL)中之混合物在85℃下在微波照射下加熱40 min。完成後，將混合物倒入水中，且用EtOAc (20 mL×4)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 1/2，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，79%)。LCMS
m/z= 470.1 [M-H]
-。
步驟3 - 2-(2-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯. 向2-(2-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(110 mg，0.23 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (10 mg)及10% Pd(OH)
2/C (10 mg)。將混合物在35℃下在H
2(1 atm)下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(90 mg，81%)。LCMS
m/z= 474.2 [M-H]
-。
步驟4 - 2-(2-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酸. 向2-(2-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(90 mg)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且將混合物在rt下在N
2下攪拌6 h。完成後，減壓濃縮混合物且用Et
2O濕磨殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80 mg，100%)。LCMS
m/z= 418.2 [M-H]
-。
15-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)-3,6,9,12-
四氧雜十五酸
(
中間物
B1)
如WO 2020/206424、WO 2020 /113233及US 2019/0192668中先前所述合成此中間物。
12-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
十二酸
(
中間物
B2)
步驟1 - 12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔酸苯甲酯. 將十二-11-炔酸苯甲酯 A2-2 (226 mg，0.79 mmol，經由中間物A2之步驟1-2合成)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(150 mg，0.44 mmol，中間物J)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(63 mg，0.09 mmol)、CuI (17 mg，0.09 mmol)、Cs
2CO
3(716 mg，2.2 mmol)及4Å分子篩(150 mg)於無水DMF (5 mL)中之混合物在85℃下在微波照射下加熱40 min。完成後，將混合物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 1/2，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，54%)。LCMS
m/z= 566.4 [M+Na]
+,
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 5.35 (dd,
J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.39 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 8H)。
步驟2 - 12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二酸. 向12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔酸苯甲酯(130 mg，0.24 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加10% Pd(OH)
2/C (26 mg)及10% Pd/C (26 mg)。將混合物在35℃下在H
2(1 atm)下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，92%)。LCMS:
m/z= 458.4 [M+H]
+。
9-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
壬酸
(
中間物
B3)
步驟1 - 3-[5-(9-羥基壬-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮. 向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(12 g，36 mmol，中間物J)及壬-8-炔-1-醇(14.93 g，106.5 mmol，CAS# 10160-28-8)於TEA (30.00 mL，215.8 mmol)及DMSO (60.00 mL，844.7 mmol)中之溶液中添加CuI (675.83 mg，3.549 mmol)及Pd(PPh
3)
4(4.10 g，3.55 mmol)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h之後，將反應混合物減壓濃縮。藉由逆相急驟層析(管柱：Spherical C18，20 - 40μm，330 g；移動相A：水(外加10mM FA)；移動相B：ACN；流速：80 mL/min；梯度：5% - 5% B，10 min，30% B - 45% B梯度，在20 min內；偵測器：254 nm；以36% B收集含有所需產物之溶離份)純化殘餘物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9 g，64%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.38 (dd,
J= 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92-3.88 (m, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.41 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 8H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M - 1)]
-= 396.2。
步驟2 - 3-[5-(9-羥壬基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮. 在rt下向3-[5-(9-羥基壬-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(9.00 g，22.6 mmol)於MeOH (1.00 L)中之攪拌溶液中添加Pd/C (2.00 g，1.88 mmol，10 wt%)。用氫氣吹掃反應混合物3次且在rt下在氫氣氛圍下攪拌3 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9 g，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.86 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 12H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 402.3。
步驟3 - 9-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)壬酸. 向3-(5-(9-羥壬基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，249 µmol)於MeCN/H
2O (10/1, 5.0 mL)中之溶液中添加PIDA (401 mg，1.25 mmol)及TEMPO (7.78 mg，49.8 µmol)且在rt下攪拌混合物隔夜。完成後，將反應混合物倒入水中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層且減壓濃縮。藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1，v/v)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(92 mg，89%)。LCMS:
m/z= 416.2 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.0 (br s, 1H), 11.1 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.18 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 8H)。
2-(2-(3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
丙氧基
)
乙氧基
)
乙酸
(
中間物
B4)
如WO 2020/206424及US 2019/192668中先前所述合成此中間物。
14-((2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-1,3-
二側氧基異吲哚啉
-4-
基
)
胺基
)-3,6,9,12-
四氧雜十四酸
(
中間物
C1)
如WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中間物。
12-((2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-1,3-
二側氧基異吲哚啉
-4-
基
)
胺基
)
十二酸
(
中間物
C2)
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(1.87 g，8.7 mmol，CAS# 835616-60-9)於NMP (20 mL)中之溶液中添加12-胺基十二酸(2.0 g，7.2 mmol，CAS# 693-57-2)及DIEA (1.87 g，14.5 mmol)。將混合物在90℃下加熱隔夜。完成後，使反應混合物冷卻至rt且藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，40/60，v/v，0.1% HCOOH)直接純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.4 g，41%)。LCMS:
m/z= 472.4 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 11.1 (s, 1H), 7.57 (dd,
J= 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.51 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.04 (dd,
J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.17 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 14H)。
8-((2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-1,3-
二側氧基異吲哚啉
-4-
基
)
胺基
)
辛酸
(
中間物
C3)
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(1.00 g，3.62 mmol，CAS# 835616-60-9)於NMP (18 mL)中之溶液中添加8-胺基辛酸(0.69 g，4.34 mmol，CAS# 1002-57-9)及DIEA (1.40 g，10.9 mmol)。將混合物在90℃下加熱隔夜。完成後，將反應混合物冷卻至rt，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，40/60，v/v，0.1% HCOOH)純化殘餘物，得到呈淡綠色固體狀之標題化合物(0.8 g，53%)。LCMS:
m/z= 416.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.57 (dd,
J= 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.51 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.04 (dd,
J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.18 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.37 - 1.08 (m, 6H)。
2-(2-(2-((2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-1,3-
二側氧基異吲哚啉
-4-
基
)
胺基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙酸
(
中間物
C4)
如US 2019/0192668中先前所述合成此中間物。
3-(4-(1-
胺基
-3,6,9,12-
四氧雜十五
-15-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
D1)
如US20190192668中先前所述合成此中間物。
3-(4-(12-
胺基十二基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
D2)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸十二-11-炔-1-基酯. 向十二-11-炔-1-醇(200 mg，517 µmol，CAS# 18202-10-3)及TsCl (416 mg，2.19 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (333 mg，3.29 mmol)及DMAP (13.4 mg，110 µmol)。將混合物在rt下在N
2下攪拌2 h。完成後，減壓濃縮反應物且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 50/1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，54%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.79 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 4.01 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (td,
J= 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.93 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 10H)。
步驟2 - 12-疊氮基十二-1-炔. 向4-甲基苯磺酸十二-11-炔-1-基酯(2.4 g，7.1 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaN
3(696 mg，10.7 mmol)且將混合物在45℃下加熱隔夜。完成後，用水(50 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (100 mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，81%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.25 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.18 (td,
J= 7.2, 2.6 Hz, 2H), 1.94 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 10H)。
步驟3 - 十二-11-炔-1-胺. 向12-疊氮基十二-1-炔(1.2 g，5.79 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加PPh
3(1.82 g，6.95 mmol)及H
2O (104 mg，5.79 mmol)且在rt下攪拌混合物隔夜。完成後，減壓濃縮反應物且用石油醚濕磨殘餘物且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(1.0 g，96%)。
步驟4 -十二-11-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯. 向十二-11-炔-1-胺(1.0 g，5.52 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加Boc
2O (1.44 g，6.62 mmol)及TEA (1.11 g，11.1 mmol)且在rt下攪拌混合物隔夜。完成後，減壓移除溶劑且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 30/1，v/v)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.74 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 2.13 (td,
J= 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 16H), 1.23 (s, 9H)。
步驟5 - (12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯. 將十二-11-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(249 mg，887 µmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(150 mg，443 µmol，中間物H)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(32.3 g，88.7 μmol)、CuI (16.8 mg，88.7 µmol)、Cs
2CO
3(719 mg，2.21 mmol)及4Å分子篩(200 mg)於無水DMF (8.0 mL)之混合物在85℃下在微波照射下加熱1 h。完成後，用水(50 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (100 mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1，v/v)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(90 mg，38%)。LCMS
m/z= 539.3 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.10 (dd,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.72 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.47 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 12H), 1.24 (s, 9H)。
步驟6 - (12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二基)胺基甲酸三級丁酯. 向(12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(249 mg，887 µmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (20 mg)及10% Pd(OH)
2/C (20 mg)。將混合物在35℃下在H
2(1 atm)下攪拌20 h。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，66%)。LCMS
m/z= 543.3 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.24 (br s, 1H), 6.97 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.20 (dd,
J= 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 4H), 1.51 - 1.24 (m, 23H)。
步驟7 - 3-(4-(12-胺基十二基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 將(12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，110 μmol)及4 M HCl之二㗁烷溶液(10.0 mL)之混合物在rt下攪拌3 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，96%)。LCMS
m/z= 443.2 [M+H]
+。
3-(4-(9-
胺基壬基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
D3)
步驟1 -
N-[9-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]壬-8-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00 g，23.7 mmol，中間物H)及
N-(壬-8-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(8.49 g，35.5 mmol，中間物O)於DMA (40.0 mL)及TEA (20.0 mL)之攪拌混合物逐份添加Pd(PPh
3)
4(2.73 g，2.37 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，用水(100 mL)稀釋所得混合物且用EtOAc (3×75 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟(管柱：Spherical C18，20至40 μm，330 g；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流速：45 mL/min；梯度(B%)：5%至5%，8 min；40%至60%，30 min；60%至95%；0 min；95%，5 min；偵測器：254 nm；Rt：23.4 min.)純化殘餘產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.4 g，55%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 (dd,
J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd,
J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.77 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.39 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 13H), 1.33-1.19 (m, 4H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 497.3。
步驟2 -
N-[9-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]壬基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[9-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]壬-8-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(6.40 g，12.9 mmol)於MeOH (500 mL)之攪拌混合物逐份添加Pd/C (1371.48 mg，12.887 mmol)。將所得混合物在rt下在氫氣氛圍下攪拌4 h。完成後，過濾反應混合物且用MeOH (3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.0 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 15H), 1.29-1.19 (m, 8H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 501.3。
步驟3 - 3-[4-(9-胺基壬基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[9-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]壬基]胺基甲酸三級丁酯(6.00 g，12 mmol)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M)之1,4-二㗁烷溶液(20.0 mL)，且將溶液在rt下攪拌4 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.9 g，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.03 (寬峰, 3H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.40 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.41-1.26 (m, 10H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 401.3.
3-(4-(3-(2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
)
丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
D4)
如WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中間物。
3-(4-(6-
胺己基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
D5)
步驟1 -
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]己-5-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00 g，23.7 mmol，中間物H)及
N-(己-5-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(7.00 g，35.5 mmol)於DMA (40.00 mL)及TEA (20.00 mL)之攪拌混合物逐份添加Pd(PPh
3)
4(2.73 g，2.37 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×75 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟在以下條件下(管柱：Spherical C18，20至40 μm，330 g；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流速：45 mL/min；梯度(B%)：5%至5%，8 min；40%至60%，30 min；60%至95%；0 min；95%，5 min；偵測器：254 nm；Rt：23.4 min.)純化殘餘產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.5 g，42%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.12 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd,
J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.39 (dd,
J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.59 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 455.3。
步驟2 -
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]己基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]己-5-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(5.50 g，12.1 mmol)於MeOH (500.00 mL)之攪拌混合物逐份添加Pd/C (1.29 g，12.1 mmol)。將所得混合物在rt下在氫氣氛圍下攪拌4 h。完成後，過濾反應混合物且用MeOH (3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(5 g，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.86 (dd,
J= 5.5, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 5H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 13H), 1.34-1.29 (m, 2H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 459.3.
步驟3 - 3-[4-(6-胺己基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]己基]胺基甲酸三級丁酯(5.00 g，10.9 mmol)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4M)之1,4-二㗁烷溶液(20.0 mL)。將溶液在rt下攪拌4 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.9 g，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.04 (寬峰, 3H), 7.08-6.91 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.40 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.49-1.32 (m, 4H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 359.3.
3-(5-(1-
胺基
-3,6,9,12-
四氧雜十五
-15-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
E1)
將(15-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6,9,12-四氧雜十五基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，84 µmol，如WO2019060693中所述合成)及4 M HCl之二㗁烷溶液(10.0 mL)之混合物在rt下攪拌3 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，＞100%)。LCMS
m/z= 493.4 [M+H]
+。
3-(5-(12-
胺基十二基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
E2)
步驟1 - (12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯. 將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，295 µmol，中間物J)、十二-11-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(141 mg，502 µmol，經由中間物D2之步驟1-4合成)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(41.5 mg，59 µmol)、CuI (11.2 mg，59 µmol)、Cs
2CO
3(479 mg，1.4 mmol)及4Å分子篩(200 mg)於無水DMF (8.0 mL)中之混合物在85℃下在微波照射下加熱1 h。完成後，用水(50 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (100 mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1，v/v)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(65 mg，41%)。LCMS
m/z= 539.3 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.73 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 5.36 (dd,
J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.19 (m, 23H)。
步驟2 - (12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二基)胺基甲酸三級丁酯. 向(12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，185 µmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (20 mg)及10% Pd(OH)
2/C (20 mg)。將混合物在35℃下在H
2(1 atm)下攪拌20 h。完成後，過濾反應物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，59%)。LCMS
m/z= 543.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (br s, 1H), 6.88 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd,
J= 12.5, 5.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 12H), 1.36 - 1.23 (m, 15H)。
步驟3 - 3-(5-(12-胺基十二基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 將(12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，110 µmol)及4 M HCl之二㗁烷溶液(10.0 mL)之混合物在rt下攪拌 3 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，＞100%)。LCMS
m/z= 443.3 [M+H]
+。
3-(5-(9-
胺基壬基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
E3)
步驟1 -
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]己-5-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00 g，23.7 mmol，中間物J)及壬-8-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(9.33 g，47.3 mmol，中間物O)於DMSO (40.00 mL)及TEA (20.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(PPh
3)
4(2.73 g，2.37 mmol)及CuI (450.55 mg，2.366 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，用EtOAc (800 mL)稀釋反應混合物。用4×400 mL水洗滌所得混合物。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EtOAc (1:2)溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.2 g，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 5.36 (dd,
J= 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.40 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 13H), 1.31-1.23 (m, 4H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1 - 56)]
+= 497.3.
步驟2 -
N-[9-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]壬基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[9-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]壬-8-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(7.00 g，14.1 mmol)於MeOH (500.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd/C (2.00 g，1.88 mmol，10 wt%)。將所得混合物在rt下在氫氣氛圍下攪拌24 h。完成後，過濾反應混合物且用MeOH (3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析(管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，60%至80%梯度，在25 min內；偵測器，UV 254 nm) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 5.34 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.39-1.34 (s, 11H), 1.31-1.20 (m, 10H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1 - 56)]
+= 501.3.
步驟3 - 3-[5-(9-胺基壬基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[9-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]壬基]胺基甲酸三級丁酯(6.00 g，12.0 mmol)於DCM (15.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4 M HCl (氣體)之1,4-二㗁烷溶液(15.00 mL)。將所得混合物在rt下在氮氣氛圍下攪拌4 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮。用Et
2O濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5 g，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.06-7.00 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.33 (dd,
J= 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.70 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 10H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1 - 56)]
+= 401.3。
3-(5-(3-(2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
)
丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
E4)
如US 2019/192668及WO 2020/010210中先前所述合成此中間物。
3-(5-(6-
胺己基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
E5)
步驟1 -
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]己-5-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00 g，23.7 mmol，中間物J)及
N-(己-5-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(9.33 g，47.3 mmol，CAS# 151978-58-4)於DMSO (40.0 mL)及TEA (20.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(PPh
3)
4(2.73 g，2.37 mmol)及CuI (450.55 mg，2.366 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，用EtOAc (800 mL)稀釋反應混合物且用4×400 mL水洗滌。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (1:2)溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.2 g，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 1.2 Hz, 2H), 6.83 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.38 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 355.3。
步驟2 - N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]己基]胺基甲酸三級丁酯.
在rt下在氮氣氛圍下向
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]己-5-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(6.00 g，13.2 mmol)於MeOH (500 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd/C (1.97 g，1.85 mmol，10 wt%)。將所得混合物在rt下在氫氣氛圍下攪拌48 h。完成後，過濾反應混合物且用MeOH (3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析(管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，60%至80%梯度，在25 min內；偵測器，UV 254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5 g，83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 3.18 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.57 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 1.39-1.34 (m, 13H), 1.32-1.25 (m, 4H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 359.2。
步驟3 - 3-[5-(6-胺己基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[6-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]己基]胺基甲酸三級丁酯(4.8 g)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4 M HCl (氣體)之1,4-二㗁烷溶液(20 mL)。完成後，將反應混合物減壓濃縮。用Et
2O濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4 g，97%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.01 (寬峰, 3H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.36 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.66-2.60 (m 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.42-1.18 (m, 4H)。
4-((12-
胺基十二基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
F2)
步驟1 - (12-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)十二基)胺基甲酸三級丁酯. 向(12-胺基十二基)胺基甲酸三級丁酯(900 mg，333 µmol，CAS# 109792-60-1)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(993 mg，399 µmol，CAS# 835616-60-9)於DMF (15.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (774 mg，666 µmol)且將混合物在90℃下在N
2下隔夜。完成後，將混合物倒入水中，且用DCM (10 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機相且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，60/40，v/v，0.1% HCOOH)純化殘餘物，得到呈黃綠色半固體狀之標題化合物(586 mg，54%)。LCMS
m/z= 557.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.48 (dd,
J= 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.91 (dd,
J= 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.67 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 12H), 1.33 - 1.23 (m, 15H)。
步驟2 - 4-((12-胺基十二基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽. 將(12-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)十二基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，252 μmol)及4 M HCl之二㗁烷溶液(14.0 mL)之混合物在rt下攪拌2 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(118 mg，96%)。LCMS
m/z= 457.3 [M+H]
+。
4-((2-(2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
F3)
如US 2019/192668中先前所述合成此中間物。
4-((8-
胺基辛基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
F4)
步驟1 - (8-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)辛基)胺基甲酸三級丁酯. 向(8-胺基辛基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，1.85 mmol，CAS# 88829-82-7)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(612 mg，2.21 mmol，CAS# 835616-60-9)於DMF (8 mL)中之溶液中添加DIPEA (476.9 mg，3.69 mmol)且將混合物在90℃下在N
2下加熱隔夜。完成後，用水(80 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，40/60，v/v，0.1% HCOOH)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(350 mg，38%產率)。LCMS:
m/z= 501.25 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.74 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 6.52 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,
J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 21H)。
步驟2 - 4-((8-胺基辛基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽. 將(8-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)辛基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，0.70 mmol)及4 M HCl之二㗁烷溶液(8 mL)之混合物在rt下攪拌1 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(300 mg，98%產率)。LCMS:
m/z= 401.20 [M+H]
+。
4-((9-
胺基壬基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
F5)
步驟1 -
N-(9-羥壬基)胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下向9-胺基壬-1-醇鹽酸鹽(42.00 g，214.6 mmol)及TEA (59.5 mL，429 mmol)於DCM (500.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Boc
2O (56.20 g，257.5 mmol)。在rt下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。完成後，用水(300 mL)稀釋所得混合物且用CH
2Cl
2(300 mL×3)萃取水層。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (3:1)溶離，得到呈無色油狀之標題化合物(53 g，95%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d)
δ4.58 (寬峰, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.07 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 1.54 (p,
J= 7.6, 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 12H); LC/MS (ESI,
m/z): [(M - 1)]
+= 258.3。
步驟2 -
N-[9-(甲磺醯基氧基)壬基]胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下在氮氣氛圍下向
N-(9-羥壬基)胺基甲酸三級丁酯(50.00 g，192.8 mmol)及TEA (54.54 mL，385.5 mmol)於DCM (1.00 L)中之攪拌溶液中逐滴添加MsCl (33.12 g，289.1 mmol)。在rt下在氮氣氛圍下攪拌所得溶液3 h。完成後，用水(500 mL)稀釋所得溶液且用CH
2Cl
2(200 mL×3)萃取水層。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(66 g)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d)
δ4.52 (寬峰, 1H), 4.24 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 14H), 1.33-1.24 (m, 8H); LC/MS (ESI,
m/z): [(M - 1)]
+= 336.1。
步驟3 -
N-(9-疊氮基壬基)胺基甲酸三級丁酯. 在40℃下在氮氣氛圍下將
N-[9-(甲磺醯基氧基)壬基]胺基甲酸三級丁酯(66.00 g，195.6 mmol)及NaN
3(22.88 g，352.0 mmol)於DMF (400.0 mL)之混合物攪拌4 h。完成後，使所得混合物冷卻至rt且用水(800 mL)稀釋。用共溶劑(PE:EA = 2:1) (2×1.5 L)萃取所得混合物。用鹽水(1 L)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (5:1)溶離，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(50.8 g，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.71 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.31 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 2.90 (q,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.53 (p,
J= 6.9 Hz, 2H), 1.40-1.36 (m, 11H), 1.29-1.24 (m, 10H)。
步驟4 -
N-(9-胺基壬基)胺基甲酸三級丁酯. 在55℃下在氮氣氛圍下將
N-(9-疊氮基壬基)胺基甲酸三級丁酯(47.00 g，165.3 mmol)及PPh
3(47.68 g，181.8 mmol)於THF (500.00 mL)及H
2O (50.00 mL)之溶液攪拌隔夜。完成後，將溶液冷卻至rt且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 g)。
步驟5 -
N-(9-[[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-4-基]胺基]壬基)胺基甲酸三級丁酯. 向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚-1,3-二酮(481.03 mg，1.741 mmol，CAS# 835616-60-9)及
N-(9-胺基壬基)胺基甲酸三級丁酯(450.00 mg，1.741 mmol)於DMA (8.00 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (450.14 mg，3.483 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，將混合物冷卻至rt。用水(800 mL)稀釋所得混合物且用EtOAc (2×1 L)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (2:1)溶離，得到呈綠色固體狀之標題化合物(50 g，18%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.09 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.75 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.52 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.06 (dd,
J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.29 (q,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 3H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 21H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]
+= 515.4。
步驟6 - 4-[(9-胺基壬基)胺基]-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-(9-[[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚-4-基]胺基]壬基)胺基甲酸三級丁酯(57.00 g，111 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4 M HCl (氣體)之1,4-二㗁烷溶液(150 mL)。在rt下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。完成後，減壓濃縮所得混合物。用EtOAc (400 mL)稀釋殘餘物且在rt下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱固體且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(13 g，26%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.10 (s, 1H), 7.94 (寬峰, 3 H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.10 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.53 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.06 (dd,
J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.30 (q,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.75 (q,
J= 7.3, 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t,
J= 3.6 Hz, 1H), 2.59-2.56 (m,
1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 11H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]
+= 415.2。
4-((5-
胺基戊基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
F6)
如US 2019/192668中先前所述合成此中間物。
4-((6-((4-
胺基哌啶
-1-
基
)
磺醯基
)
己基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
G1)
步驟1 - S-(6-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己基)硫乙酸酯. 向2-(6-溴己基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.0 g，9.68 mmol，CAS# 24566-79-8)於DMF (90 mL)中之溶液中添加KSAc (3.31 g，29.04 mmol)且將混合物在rt下在N
2下攪拌2 h。完成後，用水(50 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，75%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 3.67 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.38 (m, 4H)。
步驟2 - 6-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己烷-1-磺醯氯. 在0℃下向S-(6-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己基)硫乙酸酯(1.0 g，3.28 mmol)及2 M HCl水溶液(2 mL)於MeCN (25.0 mL)中之溶液中逐份添加NCS (1.18 g，8.81 mmol)且使混合物升溫至rt且攪拌1 h。完成後，用冰冷水(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.1 g，80%產率)。LCMS:
m/z= 330.2 [M+H]
+。
步驟3 - (1-((6-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向6-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己烷-1-磺醯氯(1.1 g，3.34 mmol)及哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(668 mg，3.34 mmol，CAS# 73874-95-0)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加TEA (675 mg，6.67 mmol)且在rt下攪拌混合物隔夜。完成後，藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(630 mg，38%產率)。用水(30 mL)稀釋濾液，用DCM (50 mL×3)萃取且經Na
2SO
4乾燥合併之有機層且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，65/35，v/v，0.1% HCOOH)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物之另一等分試樣(500 mg，30%產率)。LCMS:
m/z= 494.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.58 (br s, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.53 - 1.32 (m 15H)。
步驟4 - (1-((6-胺己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向 (1-((6-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(900 mg，1.82 mmol)於DCM/EtOH (2/1，54.0 mL)中之溶液中添加N
2H
4 .H
2O (98%，365 mg，7.29 mmol)且將混合物在50℃下加熱隔夜。完成後，過濾混合物且用水(20 mL)稀釋濾液且用DCM (50 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層且減壓濃縮。用MeCN濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，60%)。LCMS:
m/z= 364.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.51 (br s, 1H), 3.74 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.56 (br s, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 4H), 2.69 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 17H)。
步驟5 - (1-((6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向(1-((6-胺己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(236 mg，651.6 µmol)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(120 mg，434.4 µmol，CAS# 835616-60-9)於NMP (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (112.3 mg，868.8 µmol)且將混合物在90℃下加熱隔夜。完成後，藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，65/35，v/v，0.1% HCOOH)直接純化混合物，得到呈黃色半固體狀之標題化合物(190 mg，75%)。LCMS:
m/z= 620.2 [M+H]
+。
步驟6 - 4-((6-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽. 將(1-((6-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，161.4 µmol)及4 M HCl之二㗁烷溶液(6.0 mL)之混合物在rt下攪拌5 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，＞100%)。LCMS:
m/z= 520.2 [M+H]
+。
4-((10-((4-
胺基哌啶
-1-
基
)
磺醯基
)
癸基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
G2)
步驟1 - S-(10-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)癸基)硫乙酸酯. 向2-(10-溴癸基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0 g，5.46 mmol，CAS# 24566-80-1)於DMF (20.0 mL)中之溶液中添加KSAc (686 mg，6.01 mmol)且將混合物在rt下在N
2下攪拌2 h。完成後，將混合物倒入水中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機相且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.0 g，100%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.84 (dd,
J= 5.4, 3.2 Hz, 2H), 7.70 (dd,
J= 5.6, 3.0 Hz, 2H), 3.67 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 12H)。
步驟2 - 10-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)癸烷-1-磺醯氯. 在0℃下向S-(10-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己基)硫乙酸酯(200 mg，0.55 mmol)及2 M HCl水溶液(0.15 mL)於MeCN (5.0 mL)中之溶液中逐份添加NCS (295.5 mg，2.21 mmol)且使混合物升溫至rt且攪拌1 h。完成後，將混合物倒入冰冷水中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(280 mg)。LCMS:
m/z= 386.1 [M+H]
+。
步驟3 - (1-((10-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下向哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(110.8 mg，0.55 mmol，CAS# 73874-95-0)及Et
3N (675.0 mg，6.67 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液添加10-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己烷-1-磺醯氯(280 mg，假定0.55 mmol)之溶液。使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。完成後，減壓濃縮混合物，用MeOH濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，13%，歷經兩個步驟)。LCMS:
m/z= 450.2 [M-Boc+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.84 (dd,
J= 5.4, 3.2 Hz, 2H), 7.70 (dd,
J= 5.6, 3.2 Hz, 2H), 4.46 (br s, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 23H)。
步驟4 - (1-((10-胺己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向(1-((10-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，0.64 mmol)於DCM/EtOH (2/1，15.0 mL)中之溶液中添加N
2H
4 .H
2O (98%，127.5 mg，2.55 mmol)且將混合物在50℃下加熱隔夜。完成後，過濾混合物且將濾液倒入1 M NaOH水溶液中且用DCM (10 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層且減壓濃縮。用MeCN濕磨殘餘物，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，60%)。LCMS:
m/z= 420.3 [M+H]
+。
步驟5 - (1-((10-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向(1-((10-胺己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg，0.38 mmol)及2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(105.3 mg，0.38 mmol，CAS# 835616-60-9)於NMP (3.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (98.4 mg，0.76 mmol)且將混合物在90℃下加熱隔夜。完成後，使混合物冷卻至rt且藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，90/10，v/v，0.1% HCOOH)直接純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，16%)。LCMS:
m/z= 576.3 [M-Boc+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (br s, 1H), 7.49 (dd,
J= 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.93 (d,
J= 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.26 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 6H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2 H), 1.53 - 1.27 (m, 25H)。
步驟6 - 4-((10-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)己基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽. 將(1-((10-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)己基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(36 mg，0.053 mmol)及4 M HCl之二㗁烷溶液(6.0 mL)之混合物在rt下攪拌2 h。減壓濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(30 mg，94%)。LCMS:
m/z= 576.3 [M+H]
+。
4-((14-((4-
胺基哌啶
-1-
基
)
磺醯基
)
十四基
)
胺基
)-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
(
中間物
G3)
步驟1 - 2-(14-溴十四基)異吲哚啉-1,3-二酮. 在rt下向1,14-二溴十四烷 (900 mg，2.53 mmol，CAS# 37688-96-3)於DMF (20 mL)中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽(471 mg，2.53 mmol，CAS# 1074-82-4)且將混合物在30℃下攪拌隔夜。完成後，將混合物倒入水(100 mL)中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機相且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 10/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.92 - 7.77 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 6H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 12H)。
步驟2 - S-(14-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)十四基)硫乙酸酯. 向2-(14-溴十四基)異吲哚啉-1,3-二酮(600 mg，1.42 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加KSAc (485 mg，4.26 mmol)且將混合物在rt下攪拌2 h。完成後，將混合物倒入水(100 mL)中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機相且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(550 mg，93%產率)。LCMS:
m/z= 440.2 [M+Na]
+。
步驟3 - 14-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)十四烷-1-磺醯氯. 在0℃下向S-(14-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)十四基)硫乙酸酯(550 mg，1.32 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(2 mL)及NCS (705 mg，5.28 mmol)且將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用飽和NaHCO
3水溶液(40 mL)洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，86%產率)。LCMS:
m/z= 442.2 [M+H]
+。
步驟4 - (1-((14-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)十四基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向14-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)十四烷-1-磺醯氯(500 mg，1.13 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(272 mg，1.36 mmol，CAS# 73874-95-0)及Et
3N (229 mg，2.26 mmol)且將混合物在rt下攪拌2 h。完成後，減壓移除溶劑且用MeOH (20 mL)濕磨殘餘物，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，44%產率)。LCMS:
m/z= 506.3 [M-Boc+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.89 - 7.80 (m, 4H), 6.88 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 31H)。
步驟5 - (1-((14-胺基十四基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向(1-((14-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)十四基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.50 mmol)於DCM/乙醇(5mL/2.5 mL)中之溶液中添加N
2H
4 .H
2O (98%，250 mg，5.0 mmol)且將混合物在50℃下加熱2天。完成後，過濾混合物且將濾液倒入水(50 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。用飽和NaHCO
3水溶液(40 mL)洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，85%產率)。LCMS:
m/z= 476.4 [M+H]
+。
步驟6 - (1-((14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)十四基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯. 向 (1-((14-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)十四基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.42 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(116 mg，0.42 mmol，CAS# 835616-60-9)及DIPEA (108 mg，0.84 mmol)且將混合物在90℃下加熱隔夜。完成後，使混合物冷卻至rt且藉由C18逆相層析(Biotage，MeCN/H
2O，92/8，v/v，0.1% HCOOH)直接純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，46%產率)。LCMS:
m/z= 732.3 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.08 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.51 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,
J= 13.0, 5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.89 -2.80 (m, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.17 (t,
J= 8.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.80 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 5H), 1.41 - 1.20 (m, 28H)。
步驟7 - 4-((14-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)十四基)胺基)-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽. 向(1-((14-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)十四基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.19 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二㗁烷溶液(4 mL)且將混合物在rt下攪拌2 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，88%產率)。LCMS:
m/z= 632.3 [M+H]
+。
6-(
二氟甲基
)-8-((1R,2R)-2-
羥基
-2-
甲基環戊基
)-2-(
哌啶
-4-
基胺基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7(8H)-
酮
(
中間物
L1)
步驟1 - 4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯. 向6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(65 mg，0.17 mmol，中間物K)於2-Me-THF (5 mL)中之溶液中添加4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(69.7 mg，0.35 mmol，CAS# 87120-72-7)且將混合物在30℃下攪拌隔夜。完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 1/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，47%產率)。LCMS
m/z= 492.2 [M-H]
-及476.2 [M-H
2O+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 6.85 (t,
J= 55.4 Hz, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.79 (m, 6H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 11H), 1.00 (s, 3H)。
步驟2 - 6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(哌啶-4-基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮鹽酸鹽. 將4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，0.32 mmol)及4 M HCl之二㗁烷溶液(5 mL)之混合物在rt下攪拌1 h。完成後，減壓濃縮混合物且用乙醚濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(126 mg，92%)。LCMS
m/z= 376.3 [M-H
2O+H]
+。
4-((6-(
二氟甲基
)-8-((1R,2R)-2-
羥基
-2-
甲基環戊基
)-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯磺醯氯
(
中間物
L2)
步驟1 - 2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 將4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺(590 mg，2.6 mmol，中間物M), 6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500 mg，1.3 mmol，中間物K)及TFA (1.48 g，13 mmol)於異丙醇(20 mL)之混合物在回流下加熱6 h。完成後，使混合物冷卻至rt，倒入水(100 mL)中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 3/1，v/v)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(200 mg，29%產率)。LCMS
m/z=523.3 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 8H), 6.89 (t,
J= 55.2 Hz, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 0.93 (s, 3H)。
步驟2 - 4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯磺醯氯. 在0℃下向2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200 mg，0.38 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加AcOH/水(0.4 mL/0.8 mL)，且將混合物在0℃下攪拌5 min。隨後，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(150 mg，0.76 mmol，CAS# 118-52-5)，且將混合物在0℃下再攪拌30 min。完成後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用飽和NaHCO
3水溶液(50 mL)洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(180 mg，94%產率)。LCMS
m/z= 499.1 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.89 (t,
J= 55.2 Hz, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 0.97 (s, 3H)。
4-((5-
溴
-4-((2-
胺甲醯基
-3-
氟苯基
)
胺基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯磺醯氯
(
中間物
L3)
步驟1 - 2-((2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-5-溴嘧啶-4-基)胺基)-6-氟苯甲醯胺. 將4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺(2.0 g，8.7 mmol，中間物M)、2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-6-氟苯甲醯胺(3.0 g，8.7 mmol，中間物N)及TFA (19.8 g，87 mmol)於異丙醇(50 mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。完成後，使混合物冷卻至rt且倒入水(200 mL)中。藉由過濾收集所得沈澱且用醚(20 mL×3)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.8 g，38%產率)。LCMS
m/z= 538.2, 540.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.2 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
步驟2 - 4-((5-溴-4-((2-胺甲醯基-3-氟苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯磺醯氯. 在0℃下向2-((2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-5-溴嘧啶-4-基)胺基)-6-氟苯甲醯胺(1.0 g，1.86 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加AcOH/H
2O (4 mL/8 mL)，且將混合物在0℃下攪拌5 min。隨後，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(733 mg，3.72 mmol，CAS# 118-52-5)，且將混合物在0℃下再攪拌30 min。完成後，用EtOAc (200 mL)稀釋混合物，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。用醚(10 mL×3)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，52%產率)。LCMS
m/z= 514.1, 516.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.9 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.07 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)。
[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]
三氟甲磺酸酯
(
中間物
G)
步驟1 - 5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸. 在-5℃下向2-胺基戊二酸(210 g，1.43 mol，CAS# 617-65-2)於H
2O (800 mL)中之溶液中及HCl (12 M，210 mL)添加NaNO
2(147 g，2.13 mol)於H
2O (400 mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌12 hr。完成後，濃縮混合物且隨後溶解於EA (500 mL)中且過濾，且用EA (3×100 mL)洗滌。經Na
2SO
4乾燥濾液及洗滌溶液，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 g，粗物質)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
步驟2 - N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺. 在0℃下向5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(120 g，922 mmol)緩慢添加SOCl
2(246 g，2.07 mol)。將混合物在85℃下攪拌3 hr，且隨後將混合物在15℃下攪拌6 hr。真空濃縮混合物。在0℃下在N
2下將殘餘物溶解於無水DCM (1 L)。之後，添加Et
3N (187 g，1.84 mol)及4-甲氧基苯甲基胺(101 g，738 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液，隨後將混合物在15℃下攪拌3 hr。完成後，添加水(600 mL)且用DCM (3×300mL)萃取混合物。用0.5 M HCl (500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟矽膠層析(PE: EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(138 g，60%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.22 - 7.20 (d,
J= 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d,
J= 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI
+)
m/z272.0 (M+Na)
+。
步驟3 - 3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮. 將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺(138 g，553 mmol)於無水THF (1500 mL)中之溶液冷卻至-78℃。隨後，在-78℃下在氮氣氛圍下逐滴添加t-BuOK (62.7 g，559 mmol)於無水THF (1000 mL)中之溶液。將所得反應混合物在-40℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和NH
4Cl溶液(100 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取混合物。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE: EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(128 g，92%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq,
J= 4.8, 13.1 Hz, 1H)。
步驟4 - [1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯. 在0℃下向3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2, 6-二酮(43.0 g，173 mmol)及吡啶(27.3 g，345 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺醯酯(73.0 g，258 mmol)。將混合物在-10℃下在N
2下攪拌1.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(PE: EA = 20:1/8:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀之標題化合物(45.0 g，68%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.36 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
3-(4-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
H)
步驟1 - 2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺. 向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0 g，181 mmol，CAS# 58534-94-4)於THF (40 mL)中之溶液添加MeNH
2(2 M，400 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物倒入sat.NaHCO
3(30 mL)且用EA (3×200 mL)萃取。用鹽水(2×200 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(40.0 g，95%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z230.9 (M+H)
+。
步驟2 - 3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺. 向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0 g，99.5 mmol)於EA (300 mL)及H
2O (10 mL)中之混合物添加AcOH (100 mL)。使混合物升溫至50℃。 隨後將Fe (22.2 g，398 mmol)添加至反應混合物且將混合物加熱至80℃約4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×200 mL)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(20.0 g，99%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步驟3 - 向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮. 向之混合物 3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0 g，99.4 mmol)之ACN (300 mL)溶液添加CDI (32.2 g，198 mmol)。將反應混合物在85℃下在N
2氛圍下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(200 mL)稀釋反應混合物，其中形成固體沈澱，將其過濾掉。用水(1 L)洗滌固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 g，88%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
步驟4 - 3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶- 2,6-二酮. 向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0 g，52.8 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (7.12 g，63.4 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。之後，逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(20.1 g，52.8 mmol，中間物G)之THF (100 mL)溶液。將所得反應混合物在20℃下在N
2下攪拌0.5 hr。完成後，用飽和NH
4Cl (100 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(13.3 g，55%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.38 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq,
J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。
步驟5 - 3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮. 使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3 g，29.0 mmol)於Tol. (80 mL及甲磺酸(40 mL)之混合溶劑中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後將混合物在120℃下在N
2氛圍下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除甲苯。向殘餘物添加200 mL冰水，且隨後形成白色固體沈澱。過濾混合物且收集濾餅且經真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.30 g，74%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
5-
溴
-3-
甲基
-1H-
苯并咪唑
-2-
酮
(
中間物
I)
步驟1 - 5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺. 將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230 g，1.05 mol，CAS#321-23-3)添加至甲胺之四氫呋喃溶液(2 M，1.51 L)。將混合物在15℃下攪拌10分鐘。完成後，用H
2O (250 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×300 mL)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 g，83%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd,
J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d,
J= 4.8 Hz, 3H)。
步驟2 - 4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺. 向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200 g，865 mmol)於EtOAc (1 L)及H
2O (500 mL)中之混合物添加AcOH (1.00 L)。 使混合物升溫至50℃，且隨後將Fe (174 g，3.11 mol)添加至反應混合物。之後，將反應混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物。真空濃縮濾液且用H
2O (250 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3×300 mL)萃取。用aq.NaHCO
3及鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈黑色油狀之標題化合物(130 g，75%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d,
J= 4.0 Hz, 3H)。
步驟3 - 5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮. 向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110 g，547 mmol)於CH
3CN (1.3 L)中之溶液中添加CDI (177 g，1.09 mol)。將混合物在80℃下在N
2下攪拌6小時。完成後，真空濃縮混合物。用H
2O (1.0 L)稀釋混合物且過濾。用水(3×200 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(106 g，85%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
3-(5-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
J)
步驟1 -3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6 -二酮. 在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90 g，21.6 mmol，中間物I)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (3.63 g，32.3 mmol)。將混合物在0-10℃下在N
2下攪拌1小時。隨後在30分鐘內在0-10℃下將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(9.87 g，25.9 mmol，中間物G)於THF (100 mL)中之溶液添加至反應混合物。將混合物在0-10℃下在N
2下攪拌30分鐘。在0-10℃下將[1-[(4 -甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.47 g，6.47 mmol)於THF (20 mL)中之額外溶液逐滴添加至反應混合物。將混合物隨後在0-10℃下在N
2下再攪拌30分鐘。完成後，用水(400 mL)淬滅反應物且用EA (3×200 mL)萃取。真空濃縮合併之有機層。用EA (80 mL)濕磨殘餘物且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6.70 g，67%產率)。亦真空濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之另一批標題化合物(1.80 g，18%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 7.47 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
步驟2 - 3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮. 在室溫(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50 g，18.6 mmol)於甲苯(50 mL)之混合物添加甲磺酸(33.8 g，351 mmol，25 mL)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物倒入冰/水(200 mL)中，且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。用EA (80 mL)濕磨殘餘物且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.20 g，67%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H)。
6-(
二氟甲基
)-8-((1R,2R)-2-
羥基
-2-
甲基環戊基
)-2-(
甲磺醯基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7(8H)-
酮
(
中間物
K)
步驟1 - (4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇. 在-78℃下在N
2下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40.0 g，172 mmol，CAS# 5909-24-0)於THF (600 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M於THF中，517 mL，517 mmol)且使混合物升溫至rt且攪拌0.5 h。完成後，用飽和NH
4Cl水溶液(1000 mL)淬滅反應物且用EtOAc (1000 mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。用石油醚濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.5 g，87%產率)。LCMS:
m/z= 191.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.61 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
步驟2 - (1R,2R)-2-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-1-甲基環戊-1-醇. 向(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(12.0 g，63.0 mmol)於i-PrOH (200 mL)中之溶液中添加(1R,2R)-2-胺基-1-甲基環戊-1-醇(7.96 g，69.4 mmol，CAS# 1400689-45-3)及DIPEA (24.0 g，189 mmol)且將混合物在90℃下在N
2下加熱隔夜。完成後，減壓濃縮混合物且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 5/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.0 g，65%產率)。LCMS: m/z = 270.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.82 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.09 (s, 3H)。
步驟3 - 4-(((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛. 向 (1R,2R)-2-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-1-甲基環戊-1-醇(2.7 g，10 mmol)於EtOAc (70 mL)中之溶液中添加MnO
2(13.1 g，150 mmol)且將混合物在50℃下在N
2下加熱隔夜。完成後，過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，86%產率)。LCMS: m/z = 268.0 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.75 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.16 (s, 3H)。
步驟4 - 8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 在-10℃下在N
2下向4-(((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(2.3 g，8.6 mmol)及EtOAc (2.27 g，25.8 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中，25.8 mL，25.8 mmol)。使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。完成後，用飽和NH
4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 5/1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.1 g，84%產率)。LCMS:
m/z= 291.9 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.88 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 6.57 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)。
步驟5 - 2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸乙酯. 在N
2下向8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100 mg，0.34 mmol)於無水二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加BrCF
2COOEt (139.3 mg，0.69 mmol，CAS# 667-27-6)、Pd(MeCN)
2Cl
2(8.9 mg，0.034 mmol)、Xantphos (39.7 mg，0.069 mmol)及K
2CO
3(94.9 mg，0.69 mmol)且將混合物在回流下加熱隔夜。完成後，使混合物冷卻至rt，倒入水中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 2/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，49%產率)。LCMS:
m/z= 414.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.91 - 5.85 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.31 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H)。
步驟6 - 2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸. 向2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸乙酯(65 mg，0.16 mmol)於MeOH/H
2O (4 mL/1 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(43.5 mg，0.31 mmol)且將混合物在rt下攪拌2 h。完成後，用1 M HCl水溶液將混合物調整至pH 3且用EtOAc (30 mL×4)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機相且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，82%產率)。LCMS:
m/z= 386.1 [M+H]
+。
步驟7 - 6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 向2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(330 mg，0.86 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加KF (248.5 mg，4.28 mmol)且將混合物在150℃下加熱2.5 h。完成後，使混合物冷卻至rt，倒入水(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL×4)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 5/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg，38%產率)。LCMS:
m/z= 342.1 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.71 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80 (t,
J= 54.8 Hz, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.15 (s, 3H)。
步驟8 - 6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 向6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(110 mg，0.32 mmol)於2-Me-THF/H
2O (5 mL/1 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(495.2 mg，0.81 mmol)且將混合物在30℃下攪拌3 h。將混合物倒入水(20 mL)中，且用EtOAc (20 mL×4)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 1/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，50%產率)。LCMS:
m/z= 356.1 [M-H
2O+H]
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.84 (t,
J= 54.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.13 (s, 3H)。
4-(
苯甲硫基
)-2-
甲基苯胺
(
中間物
M)
步驟1 - 苯甲基(3-甲基-4-硝苯基)硫烷. 向4-氯-2-甲基-1-硝基苯(10 g，58 mmol，CAS# 5367-28-2)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加KOH (3.6 g，64 mmol)及BnSH (7.9 g，64 mmol，CAS# 100-53-8)且將混合物在70℃下加熱隔夜。完成後，減壓濃縮混合物且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 10/1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10 g，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.93 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 7H), 4.39 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。
步驟2 - 4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺. 向苯甲基(3-甲基-4-硝苯基)硫烷(9.0 g，34.7 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加Fe (1.9 g，347 mmol)及飽和NH
4Cl水溶液(50 mL)且將混合物在70℃下加熱2 h。完成後，過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7.0 g，89%產率)。LCMS
m/z=230.2 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.30 - 7.16 (m, 5H), 6.95 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.99 (s, 3H)。
2-((5-
溴
-2-
氯嘧啶
-4-
基
)
胺基
)-6-
氟苯甲醯胺
(
中間物
N)
向5-溴-2,4-二氯嘧啶(8.25 g，36.2 mmol，CAS# 36082-50-5)於異丙醇(50 mL)中之溶液中添加2-胺基-6-氟苯甲醯胺(5.02 g，32.5 mmol，CAS# 115643-59-9)及DIPEA (21.1 g，162.9 mmol)且將混合物在回流下在N
2下加熱18 h。完成後，使混合物冷卻至rt，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 10/1至3/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.9 g，48%產率)。LCMS
m/z= 345.0, 347.0 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.6 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H)。
壬
-8-
炔
-1-
基胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
O)
步驟1 - 甲磺酸壬-8-炔-1-基酯. 在0℃下在氮氣氛圍下向壬-8-炔-1-醇(20.00 g，142.6 mmol)及TEA (39.54 mL，285.3 mmol)於DCM (200.0 mL)中之攪拌溶液中添加MsCl (24.51 g，213.9 mmol)。將混合物在rt下攪拌1 h。完成後，在rt下用水(150 mL)淬滅混合物。用CH
2Cl
2(2×50 mL)萃取所得混合物。用NaCl aq (1×100 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(30 g，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 4.19 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.73 (t,
J= 2.7 Hz, 1H), 2.16 (td,
J= 6.9, 2.7 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.49-1.42 (m,2H), 1.40-1.26 (m, 6H)。
步驟2 - 9-疊氮基壬-1-炔. 在rt下在氮氣氛圍下向甲磺酸壬-8-炔-1-基酯(30.00 g，137.4 mmol)於DMF (100.00 mL)中之攪拌溶液中添加NaN
3(17.87 g，274.8 mmol)。將混合物在55℃下攪拌16 h。完成後，在rt下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。用鹽水(1×100 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EtOAc (30:1)溶離，得到呈無色油狀之9-疊氮基壬-1-炔(21 g，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 3.37-3.27 (m, 2H), 2.73 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 2.14 (td,
J= 6.9, 2.6 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 6H)。
步驟3 - 壬-8-炔-1-胺鹽酸鹽. 在0℃下在氮氣氛圍下向9-疊氮基壬-1-炔(32.00 g，193.7 mmol)於THF (300.0 mL) / H
2O (30.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加PPh
3(76.19 g，290.5 mmol)。將溶液在55℃下攪拌4 h。完成後，減壓濃縮溶液且用DCM (300 mL)稀釋。用HCl (2 M aq.)將混合物酸化至pH 1。用DCM (3×100 mL)萃取水層。減壓濃縮水層，得到呈白色固體狀之標題化合物(27 g，79%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.04 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.15 (td,
J= 6.9, 2.7 Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 6H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 140.2。
步驟4 -
N-(壬-8-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下在氮氣氛圍下向壬-8-炔-1-胺鹽酸鹽 (27.00 g，153.7 mmol)於DCM (300.0 mL)之攪拌混合物逐滴添加TEA (106.5 mL，768.4 mmol)。隨後在0℃下在氮氣氛圍下逐滴添加Boc
2O (50.31 g，230.5 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。完成後，在rt下用水(200 mL)淬滅混合物。用CH
2Cl
2(2×100 mL)萃取所得混合物，且經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EtOAc (3:1)溶離，得到呈無色油狀之標題化合物(20 g，54%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.76 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 2.90 (q,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 2.15 (td,
J= 7.0, 2.7 Hz, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 13H), 1.30-1.17 (m, 4H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1 - 56)]
+= 184.2。
碳酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(3-(
甲氧基甲基
)-1-
甲基
-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊基苯酯
(
中間物
P)
步驟1 - (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((苯氧基羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. 向N-[2-三級丁基-5-[(1S,3R)-3-羥基環戊基]吡唑-3-基]胺基甲酸苯甲酯(1 g，2.80 mmol，中間物AG)及氯甲酸苯酯(394 mg，2.52 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液中添加DMAP (34.2 mg，279 μmol)及吡啶(663 mg，8.39 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用sat.NH
4Cl (20 mL)淬滅混合物，用DCM (20 mL)稀釋，隨後用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL×3)洗滌。隨後經Na
2SO
4乾燥溶液且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.48 - 7.29 (m, 7H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 6.13 (br s, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.59 (s, 9H)。
步驟2 - 碳酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基苯酯. 向(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((苯氧基羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(1 g，2.09 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.00 g，943 μmol，10 wt%)且將反應混合物置放在H
2氛圍下。將混合物在25℃下攪拌2 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色膠狀之標題化合物(0.7 g，98%產率)。LCMS: tR=0.417 min., (ES
+) m/z (M+H)
+= 344.2
步驟3 - 碳酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基苯酯. 將碳酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基苯酯(0.7 g，2.04 mmol)、5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸(416 mg，2.45 mmol，中間物AI)、T
3P (3.89 g，6.11 mmol，50%溶液於DMF中)，及DIEA (1.32 g，10.2 mmol)於MeCN (8 mL)之溶液在60℃下攪拌12 h。完成後，用sat.NH
4Cl (10 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (15 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(0.7 g，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.44 (br s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.04 (br s, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.65 (s, 9H)。
1-(4-((2,2,2-
三氟乙醯氧基
)
甲基
)
環己基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
Q)
步驟1 - 1-(4-(乙氧羰基)環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸三級丁酯. 在20℃下在氮氣氛圍下向1H-吡唑-4-甲酸三級丁酯(900 mg，5.3 mmol，CAS# 611239-23-7)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯(1 g，3.57 mmol，CAS# 1049004-32-1)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)
2(1.30 g，7.14 mmol)。隨後將反應物在100℃下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾溶液且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 7溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.8 g，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-d) δ = 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.29 - 6.28 (m, 1H), 6.29 - 6.17 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 2.81 - 2.31 (m, 5H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 1H), 1.56 (s, 8H), 1.29 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟2 - 1-(4-(羥甲基)環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸三級丁酯. 在-20℃下在氮氣氛圍下向1-(4-乙氧羰基環己烯-1-基)吡唑-4-甲酸三級丁酯(750 mg，2.3 mmol)於THF (17 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，4.68 mL)。隨後將反應物在-20℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5 h。完成後，用5 mL甲醇淬滅反應物，且隨後在0℃下攪拌30 min。隨後經硫酸鈉乾燥反應物，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.6 g，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-d) δ = 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.30 - 6.12 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.84 (m, 4H), 1.56 (s, 10H)。
步驟3 - 1-(4-(羥甲基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸三級丁酯. 在N
2下向Pd/C (1.90 g，1.80 mmol，10 wt%)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加1-[4-(羥甲基)環己烯-1-基]吡唑-4-甲酸三級丁酯(0.5 g，1.8 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在H
2(15 psi)下在20℃下攪拌10 h。完成後，過濾反應物，得到濾液，且加以過濾，得到呈無色油狀之標題化合物(0.55 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z281.2 (M+H)
+。
步驟4 - 1-(4-((2,2,2-三氟乙醯氧基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-甲酸. 在0℃下在氮氣氛圍下向1-[4-(羥甲基)環己基]吡唑-4-甲酸三級丁酯(0.55 g，1.96 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。完成後，將反應物倒入冰水(10 mL)且用二氯甲烷(2×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.6 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z321.0 (M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(4-(
羥甲基
)
環己基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
R)
步驟1 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(4-(羥甲基)環己基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 在0℃下在氮氣流下向 [(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基]N-異丙基胺基甲酸酯(288 mg，936 μmol，中間物U)及1-[4-[(2,2,2-三氟乙醯基)氧甲基]環己基]吡唑-4-甲酸(300 mg，936 μmol，中間物Q)於ACN (6 mL)中之溶液中添加T
3P (1.8 g，2.8 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (605.3 mg，4.6 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(10 mL)，且用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0: 1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(60 mg，10%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z515.3 (M+H)
+。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(4-(羥甲基)環己基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 在0℃下在氮氣流下向 [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[1-[4-(羥甲基)環己基]吡唑-4-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(60.0 mg，116.5 μmol)及TEA (35.4 mg，349.7 μmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加MsCl (110 mg，960.27 μmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液。隨後將反應物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，在0℃下將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)且用二氯甲烷(2×3 mL)萃取。用鹽水(2×2 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(60.0 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z593.3 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-4-((4-(
甲胺基
)
哌啶
-1-
基
)
甲基
)-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
S)
如WO 2020/264499、WO 2020/264490、WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中間物。
2-[2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙氧基
]
乙基
]
吡唑
-3-
甲酸
(
中間物
T)
步驟1 - [4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己基]4-甲基苯磺酸酯. 在0℃下向4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己醇(1 g，2.71 mmol)及TosCl (517 mg，2.71 mmol)中之溶液中添加吡啶(10 mL)。將混合物在0-20℃下攪拌12 h。將混合物隨後在40℃下攪拌12 hr。完成後，將混合物倒入冰水(10 mL)且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾溶液且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至8/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，70%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.78 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (dd,
J= 1.6, 7.5 Hz, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 8H), 4.70 (br s, 1H), 3.46 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 5H), 1.33 - 1.12 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 9H)。
步驟2 - 2-[1-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己基]吡唑-4-基]乙酸三級丁酯. 在20℃下向2-(1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(300 mg，1.65 mmol，中間物AT)及[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己基] 4-甲基苯磺酸酯(1.72 g，3.29 mmol)於DMSO (17 mL)中之溶液中添加KI (27.3 mg，164 μmol)及KOH (277 mg，4.94 mmol)。將混合物在50℃下攪拌0.5 h。完成後，將混合物倒入冰水(5 mL)且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至10%乙酸乙酯/石油醚梯度，以80 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(180 mg，20%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.65 - 7.57 (m, 5H), 7.49 - 7.42 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 5.64 (d,
J= 1.8 Hz, 6H), 4.42 (t,
J= 5.32 Hz, 3H), 3.70 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.80 - 1.51 (m, 17H), 1.45 - 1.38 (m, 9H), 1.03 - 0.99 (m, 9H)。
步驟3 - 2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸. 向2-[1-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己基]吡唑-4-基]乙酸三級丁酯(180 mg，337 μmol)於THF (1.5 mL)及H
2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH
.H
2O (70.8 mg，1.69 mmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(3 mL)且用乙酸乙酯(2×3 mL)萃取。用鹽水(2×3 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至25%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(50 mg，31%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 12.30 - 12.09 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 4H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.87 (br d,
J= 12.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 9H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(5-
胺基
-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
U)
步驟1 - 苯甲基(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. 將(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(300 mg，839 μmol，中間物AG)及(4-硝苯基)氯甲酸酯(254 mg，1.26 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液用吡啶(199 mg，2.52 mmol，203 μL)及DMAP (10.3 mg，83.9 μmol)處理，且將反應混合物在20℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(12 g SepaFlash® Silica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至30%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(223 mg，50%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z523.1 (M+H)
+,
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 7H), 6.32 - 6.21 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.60 (s, 9H)。
步驟2 - 異丁酸(1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 將[(1R,3S)-3-[5-(苯甲氧基羰基胺基)-1-三級丁基-吡唑-3-基]環戊基] (4-硝苯基)碳酸酯(220 mg，421 μmol)、丙-2-胺(32.4 mg，547 μmol，47.0 μL)及DIPEA (272 mg，2.11 mmol，367 μL)於THF (3 mL)之溶液在20℃下攪拌4小時。完成後，用EA (40 mL)稀釋反應混合物且攪拌5 min。用aq. NaOH (25 mL×4，1M)、鹽水(30 mL)洗滌有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(150 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.38 ( m, 5H), 6.38 - 5.99 (m, 2H), 5.21 - 5.19 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 5H), 1.58 (s, 9H), 1.20 - 1.07 (m, 6H)。
步驟3 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 在N
2下向異丁酸(1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(150 mg，339 μmol)於THF (2 mL)及EtOAc (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在氫氣氣囊(15 psi)下在20℃下攪拌4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(4 g SepaFlash® Silica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至40%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(75 mg，236 μmol，70%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z309.1 (M+H)
+。
甲磺酸
[4-[4-[2-[[2-
三級丁基
-5-[(1S,3R)-3-(
異丙基胺甲醯氧基
)
環戊基
]
吡唑
-3-
基
]
胺基
]-2-
側氧基
-
乙基
]
吡唑
-1-
基
]
環己基
]
甲酯
(
中間物
V)
步驟1 - [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯. 在20℃下向[(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(64.7 mg，209 μmol，中間物U)及2-[1-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己基]吡唑-4-基]乙酸(100 mg，209 μmol，中間物T)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加EDCI (120 mg，629 μmol)及DMAP (2.56 mg，20.9 μmol)。將混合物在50℃下攪拌12 h。完成後，將反應物倒入冰水(2 mL)且用乙酸乙酯(2×2 mL)萃取。用鹽水(2×2 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，隨後過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，EA: PE = 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 9.41 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 5H), 7.47 - 7.44 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (br d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.17 (d,
J= 5.12 Hz, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 8H), 1.26 - 1.14 (m, 6H), 1.04 - 1.00 (m, 18H)。
步驟2 - [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[1-[4-(羥甲基)環己基]吡唑-4-基]乙醯基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯. 向[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[1-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己基]吡唑-4-基]乙醯基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(100 mg，130 μmol)之溶液中添加TBAF (1 mL，1M於THF中)。將混合物在20℃下攪拌1 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，EA: PE = 8:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(47 mg，51%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z529.3 (M+H)
+。
步驟3 - 甲磺酸[4-[4-[2-[[2-三級丁基-5-[(1S,3R)-3-(異丙基胺甲醯氧基)環戊基]吡唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]吡唑-1-基]環己基]甲酯. 在0℃下向[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[1-[4-(羥甲基)環己基]吡唑-4-基]乙醯基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(35 mg，66.2 μmol)及TEA (13.4 mg，132 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加MsCl (9.10 mg，79.4 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌1 h。完成後，在0℃下用NaHCO
3(飽和水溶液，1 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×2 mL)萃取。用鹽水(2×2 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥。隨後過濾溶液且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(30 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z607.2 (M+H)
+。
2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙基
]
吡唑
-3-
甲酸
(
中間物
W)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯. 向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(6 g，41.6 mmol，CAS# 7218-43-1)及4-甲基苯磺醯氯 (15.9 g，83.2 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加TEA (21.1 g，208 mmol)及DMAP (508 mg，4.16 mmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，在25℃下用H
2O (120 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (120 mL×3)萃取。用EtOAc (120 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化殘餘物，得到呈橙色油狀之標題化合物(10.9 g，30.3 mmol，73%產率)。LCMS: tR=0.546 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 254.3。
步驟2 - 1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯. 向4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯(5.5 g，18.4 mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.79 g，22.1 mmol)於DMF (55 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(12.0 g，36.8 mmol)及KI (306 mg，1.84 mmol)。將混合物在70℃下攪拌1 h。完成後，在25℃下用H
2O (60 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (60 mL×3)萃取。用EtOAc (60 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250×50mm×7μm；移動相：[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：16%-46%，17min)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1 g，22%產率) (
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H)及呈橙色固體狀之1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，3.96 mmol，22%產率) (
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 5H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 3.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。
步驟3 - 2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-甲酸. 向2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，3.96 mmol)於THF (10 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (665 mg，15.8 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。完成後，在25℃下用H
2O (12 mL)淬滅反應混合物且用HCl (1 M)將pH調整至小於5，隨後用EtOAc (15 mL×3)萃取溶液。用鹽水(15 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(850 mg，77%產率)。LCMS: tR=0.337 min., (ES+) m/z (M+H)
+= 239.0。
[(1R,3S)-3-[1-
三級丁基
-5-[[2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙基
]
吡唑
-3-
羰基
]
胺基
]
吡唑
-3-
基
]
環戊基
] N-
異丙基胺基甲酸酯
(
中間物
X)
向2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-甲酸(840 mg，3.53 mmol，中間物W)及[(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(1.20 g，3.88 mmol，中間物U)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加T
3P (6.73 g，50%溶液於DMF中)及DIEA (2.28 g，17.6 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 h。完成後，在25℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(1 g，53%產率)。LCMS: tR= 0.652 min., (ES
+) m/z (M+H)
+= 529.2.
1-
十一
-10-
炔基吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
Y)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸十一-10-炔基酯. 在0℃下向十一-10-炔-1-醇(2 g，11.89 mmol)及TosCl (2.72 g，14.3 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (3.61 g，35.7 mmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，隨後濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至5%乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.27 g，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.78 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 4.00 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (dt,
J= 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.16 (br d,
J= 4.4 Hz, 8H)。
步驟2 - 1-十一-10-炔基吡唑-4-甲酸. 向4-甲基苯磺酸十一-10-炔基酯(3 g，9.30 mmol)及1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.41 g，11.2 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaOH (1.12 g，27.9 mmol)及NaI (139 mg，930 μmol)。將混合物隨後在50℃下攪拌2 h。完成後，將混合物倒入冰水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。隨後用飽和氯化銨水溶液將混合物調整至pH = 6。用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取混合物。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至30%乙酸乙酯/石油醚梯度，以80 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.6 g，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 12.39 - 12.11 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.13 (dt,
J= 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 10H)。
[(1R,3S)-3-[1-
三級丁基
-5-[(1-
十一
-10-
炔基吡唑
-4-
羰基
)
胺基
]
吡唑
-3-
基
]
環戊基
] N-
異丙基胺基甲酸酯
(
中間物
Z)
向1-十一-10-炔基吡唑-4-甲酸(600 mg，2.29 mmol，中間物Y)及[(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(588 mg，1.91 mmol，中間物U)於MeCN (6 mL)中之溶液中添加T
3P (3.64 g，5.72 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (1.23 g，9.53 mmol，1.66 mL)。將混合物在60℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(10 mL)且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至45%乙酸乙酯/石油醚梯度，以80 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(530 mg，41%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z553.4 (M+H)
+。
1-(
壬
-8-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
AA)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸壬-8-炔-1-基酯. 在0℃下向壬-8-炔-1-醇(5 g，35.6 mmol，CAS# 10160-28-8)及4-甲基苯磺醯氯(8.16 g，42.7 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TEA (10.8 g，106 mmol)。隨後將混合物在0-20℃下攪拌12 h。完成後，用sat. NaHCO
3(80 mL)淬滅混合物且用DCM (60 mL)稀釋。用H
2O (60×3 mL)及鹽水(60×3 mL)洗滌有機層，隨後經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至10/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(6.8 g，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 6H)。
步驟2 - 2-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯. 在0℃下將氫化鈉(978 mg，28.5 mmol，60%分散液於礦物油中)逐份添加至1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.29 g，10.1 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液，隨後將混合物在0℃下攪拌 0.5 h。隨後，逐滴添加4-甲基苯磺酸壬-8-炔基酯(3 g，10.19 mmol)之溶液。所得混合物在0-20℃下攪拌12 h。用sat. NH
4Cl (40 mL)淬滅混合物，隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水(40 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由prep-HPLC (FA條件，管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：39%-69%，25min)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.5 g，19%產率) (
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.84 (五重峰, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 7H))及呈棕色油狀之1-壬-8-炔基吡唑-3-甲酸甲酯(1.3 g，50%產率) (
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 6H)).
步驟3 - 1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸. 向2-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.5 g，2.01 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (337 mg，8.05 mmol)於H
2O (1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用水(10 mL)稀釋溶液，且用EtOAc (15 mL)萃取。藉由HCl (1 M)將水相調整至pH＜4，隨後用EtOAc (15mL×2)萃取。用鹽水(30 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.33 g，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.54 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.52 (td, J = 7.2, 14.4 Hz, 3H), 1.45 - 1.31 (m, 8H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(
壬
-8-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
AB)
將1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.3 g，1.28 mmol，中間物AA)、[(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(434 mg，1.41 mmol，中間物U)、T
3P (2.44 g，3.84 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (330 mg，2.56 mmol)於MeCN (4 mL)之溶液在80℃下攪拌12 h。完成後，用EtOAc (10 mL)稀釋混合物且用sat. NH
4Cl (10 mL)淬滅。用EtOAc (20mL×3)萃取混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.3 g，36%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.17 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 6H), 1.65 (s, 9H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 7H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.15 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 6H)。
1-(
十二
-11-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-3-
甲酸
(
中間物
AC)
向1-十二-11-炔基吡唑-3-甲酸甲酯(1.1 g，3.79 mmol，中間物AK)及LiOH.H
2O (635 mg，15.1 mmol)於THF (12 mL)及H
2O (3 mL)中之溶液中，隨後將混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，在20℃下用H
2O 20 mL淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc 10 mL稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。隨後將水相調整至pH = 3至4，且隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1 g)。此產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI
+)
m/z567.7 (M+H)
+。
[(1R,3S)-3-[1-
三級丁基
-5-[(1-
十二
-11-
炔基吡唑
-3-
羰基
)
胺基
]
吡唑
-3-
基
]
環戊基
] N-
異丙基胺基甲酸酯
(
中間物
AD)
向1-十二-11-炔基吡唑-3-甲酸(200 mg，723 μmol，中間物AC)及(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(267 mg，868 μmol，中間物U)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加T
3P (1.38 g，2.17 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (467.64 mg，3.62 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 h。完成後，在25℃下用H
2O (3 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。用sat. NaCl (5 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(250 mg，61%產率)。LCMS: tR=0.840 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 568.1.
1-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
AE)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙酯. 在20℃下在氮氣氛圍下向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(2 g，13.8 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TEA (7.02 g，69.36 mmol)及DMAP (169 mg，1.39 mmol)及4-甲基苯磺醯氯(5.29 g，27.7 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(60 mL)且用二氯甲烷(50 mL×2)萃取。用鹽水(2×40 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 20)純化殘餘物，得到以黃色油狀獲得之標題化合物(3 g，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 4H)。
步驟2 - 1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯. 在0℃下在氮氣流下向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.0 g，8.0 mmol)及4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯(2 g，6.7 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加KI (111 mg，670 μmol)及Cs
2CO
3(4.3 g，13.4 mmol)。隨後將反應物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入飽和氯化銨水溶液(50 mL)且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 40溶離)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(1.5 g，88%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.31 (t,
J= 5.12 Hz, 2H), 4.17 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.45 (t,
J= 2.12 Hz, 1H)。
步驟3 - 1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸. 在20℃下在氮氣流下向1-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-甲酸甲酯(1.5 g，5.95 mmol)於THF (24 mL)及H
2O (6 mL)中之溶液中添加LiOH
.H
2O (998 mg，23.7 mmol)。隨後將反應物在40℃下在氮氣氛圍下攪拌15 h。完成後，將反應物倒入冰水(20 mL)且用3 N鹽酸酸化至pH = 3，隨後用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到呈殘餘物之標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.28 (t,
J= 5.12 Hz, 2H), 4.11 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.80 (t,
J= 5.12 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 2.38 (t,
J= 2.4 Hz, 1H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
AF)
在20℃下在氮氣流下向1-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-甲酸(668 mg，2.8 mmol，中間物AE)及[(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(0.4 g，1.30 mmol，中間物U)於ACN (10 mL)中之溶液中添加T
3P (2.68 g，4.21 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (906 mg，7.01 mmol，1.22 mL)。隨後將反應物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(15 mL)，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0: 1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.25 g，33%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.23 - 7.56 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 4.33 (br d,
J= 4.2 Hz, 2H), 4.18 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.87 (br t,
J= 4.92 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 3H), 3.26 - 2.99 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.44 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 5H), 1.63 (s, 9H), 1.18 - 1.10 (m, 6H)。
(1-(
三級丁基
)-3-((1S,3R)-3-
羥基環戊基
)-1H-
吡唑
-5-
基
)
胺基甲酸苯甲酯
(
中間物
AG)
及
(1-(
三級丁基
)-3-((1R,3S)-3-
羥基環戊基
)-1H-
吡唑
-5-
基
)
胺基甲酸苯甲酯
(
中間物
AH)
步驟1 - 3,3-二甲氧基環戊烷甲酸甲酯. 向3-側氧基環戊烷甲酸(42 g，328 mmol，CAS#98-78-2)於MeOH (180 mL)中之溶液中添加三甲氧基甲烷(174 g，1.64 mol，180 mL)及TsOH•H
2O (12.5 g，65.6 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3 hr。隨後，向混合物添加Na
2CO
3(80 g)，且將混合物在20℃下攪拌11小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。向混合物添加水(200 mL)。用EtOAc (200 mL×3)萃取混合物。用鹽水(200 mL×2)洗滌有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(55.2 g，89%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 6H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 1H)。
步驟2 - 3-(3,3-二甲氧基環戊基)-3-氧丙腈. 在-65℃下將n-BuLi溶液(2.5 M，15.9 mL)逐滴添加至含有THF (120 mL)之反應器。隨後，逐滴添加無水MeCN (1.64 g，39.9 mmol，2.1 mL)，足夠緩慢以維持內部溫度低於-65℃。將混合物在-65℃下再攪拌1 hr。隨後逐滴添加3,3-二甲氧基環戊烷甲酸甲酯(5 g，26.6 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。添加後，將反應混合物在-65℃下攪拌2 hr。完成後，用水(60 mL)淬滅混合物，用飽和NH
4Cl水溶液中和至pH = 9至10且用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取。用sat. aq NaCl (50 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.9 g，19.8 mmol，74%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 7H), 2.08 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H)。
步驟3 - 2-三級丁基-5-(3,3-二甲氧基環戊基)吡唑-3-胺. 在25℃下向三級丁基肼(2.88 g，23.1 mmol，HCl)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加NaOH (925 mg，23.1 mmol)。添加後，將混合物在25℃下攪拌0.5 hr，且隨後逐滴添加3-(3,3-二甲氧基環戊基)-3-氧丙腈(3.8 g，19.3 mmol)之EtOH (40 mL)溶液。所得混合物在75℃下攪拌15.5 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(20 g SepaFlash® Silica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至35%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.7 g，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 5.43 (s, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.49 (br d,
J= 1.2 Hz, 1H), 3.23 (d,
J= 4.0 Hz, 6H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)。
步驟4 - (1-(三級丁基)-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. 向2-三級丁基-5-(3,3-二甲氧基環戊基)吡唑-3-胺(3.7 g，13.8 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加NaHCO
3(3.49 g，41.5 mmol)。添加後，將混合物在25℃下攪拌0.5 h，且隨後在0℃下逐滴添加CbzCl (3.54 g，20.8 mmol，2.95 mL)。所得混合物在25℃下攪拌15.5 h。完成後，用H
2O (80 mL)淬滅反應混合物，且隨後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(20 g SepaFlash® Silica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至35%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.12 g，21%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z356.3 (M+H)
+；
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.58 (s, 9H)。
步驟5 - (1-(三級丁基)-3-(3-側氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. 向N-[2-三級丁基-5-(3,3-二甲氧基環戊基)吡唑-3-基]胺基甲酸苯甲酯(1.12 g，2.96 mmol)於丙酮(10 mL)及H
2O (10 mL)中之溶液中添加TosOH (10.3 g，59.8 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌14 h。完成後，濃縮混合物且用水(5 mL)及EtOAc (5 mL)稀釋，隨後用EtOAc (5 mL×3)萃取。用sat. NaHCO
3(500 mL×3)及鹽水(5 mL×3)洗滌合併之有機層且經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z356.0 (M+H)。
步驟6 - (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. 在-65℃下在N
2下向 (1-(三級丁基)-3-(3-側氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(1 g，2.81 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加LiBHEt
3(1 M，5.63 mL)。添加後，將混合物在-65℃下攪拌2 hr。完成後，在−40至−30℃下用sat. aq NaHCO
3(30 mL)淬滅反應混合物。隨後，將過氧化氫(30%水溶液，5 g)逐滴添加至混合物，同時將內部溫度維持在−10至0℃。隨後將混合物在10℃下攪拌1小時。完成後，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取溶液。用sat. aq Na
2SO
3(2×20 mL)及sat. aq NaCl (30 mL)洗滌合併之有機層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(12 g SepaFlash® Silica Flash Column，乙酸乙酯/二氯甲烷: 0至20%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(708 mg，68%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 9.06 (br s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟7 - (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯及(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(700 mg，1.96 mmol)之鏡像異構體藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MEOH]；B%：20%-20%，2.4；180min)分離，得到呈白色固體狀之(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(308 mg，43%產率) (LC-MS (ESI
+)
m/z358.2 (M+H)
+；SFC (第一溶離鏡像異構體峰，1.076 min)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 9.20 - 8.85 (m, 1H), 7.50 - 7.18 (m, 5H), 5.93 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)及呈白色固體狀之(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(308 mg，43%產率)。
3-(
甲氧基甲基
)-1-
甲基
-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
AI)
步驟1 - 1-甲基-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯. 將3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1 g，5.88 mmol，CAS# 1208081-25-7)及DIEA (987 mg，7.64 mmol，1.33 mL)於DCM (12 mL)之溶液冷卻至0℃。隨後逐滴添加MsCl (1.08 g，9.43 mmol，730 μL)之DCM (3 mL)溶液。將混合物在0℃下攪拌45分鐘，隨後在20℃下攪拌1 h 15 min。完成後，用飽和NH
4Cl (30 mL)淬滅反應混合物且隨後用乙酸乙酯(30 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.46 g，粗物質)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 6.96 (s, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H)。
步驟2 - 3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯. 在20℃下向1-甲基-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.46 g，5.88 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaOMe (635 mg，11.8 mmol)。將混合物在70℃下攪拌30分鐘。完成後，在攪拌下將反應混合物倒入0.5 N HCl (30 mL)。用碳酸氫鈉將混合物之pH調整至8且隨後用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到產物。藉由矽膠管柱層析(PE/EA= 50/1至8/1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(750 mg，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 6.82 (s, 1 H) 4.34 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H)。
步驟3 - 3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸. 向3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(740 mg，4.02 mmol)於THF (7.6 mL)中之溶液中添加水(2.5 mL)及單水合氫氧化鋰(337 mg，8.04 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 hr。完成後，用aq. HCl (1 M)將混合反應物之pH調整至3-4且隨後用水25 mL稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(423 mg，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ ppm 3.23 - 3.26 (m, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 13.12 - 13.51 (m, 1 H)。
1-(
十二
-11-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸甲酯
(
中間物
AJ)
及
1-(
十二
-11-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-3-
甲酸甲酯
(
中間物
AK)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸十二-11-炔-1-基酯. 在0℃下向十二-11-炔-1-醇(3 g，16.5 mmol，CAS# 18202-10-3)及4-甲基苯磺醯氯(3.45 g，18.1 mmol，CAS# 98-59-9)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (5.00 g，49.4 mmol)，隨後將混合物在0-20℃下攪拌12 h。完成後，藉由在20℃下添加NH
4Cl 50 mL淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc 20 mL稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.6 g，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.53 (五重峰, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 10H)。
步驟2 - 1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯. 向1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.19 g，9.45 mmol，CAS#15366-34-4)及4-甲基苯磺酸十二-11-炔基酯(2.65 g，7.88 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加KI (131 mg，788 μmol)及Cs
2CO
3(5.13 g，15.8 mmol)，隨後將混合物在70℃下攪拌1 h。完成後，在20℃下用H
2O (30 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc 30 mL稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1 g，43.7%產率) (
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (五重峰, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (br s, 10H)及呈白色固體狀之1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.1 g，48%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.55 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.47 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt,
J= 2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (br s, 10H)。
1-(
十二
-11-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
(
中間物
AL)
將2-十二-11-炔基吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，3.44 mmol，中間物AJ)及LiOH.H
2O (578 mg，13.8 mmol)於THF (12 mL)及H
2O (4 mL)中之溶液在20℃下攪拌12 hr。完成後，在20℃下用H
2O 20 mL淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc 10 mL稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。隨後將水相調整至pH = 3至4，且隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(930 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.95 - 11.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (五重峰, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (br s, 9H)
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(
十二
-11-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
AM)
向1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(500 mg，1.81 mmol，中間物AL)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(558 mg，1.81 mmol，中間物U)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.17 g，9.05 mmol)及T
3P (3.45 g，5.43 mmol，50%溶液)，且將混合物在60℃下攪拌2 h。完成後，在20℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，529 μmol，29%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z567.7 (M+H)
+。
3-[4-(7-
胺基庚基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
AN)
步驟1 - 甲磺酸庚-6-炔-1-基酯. 在0℃下在氮氣氛圍下向庚-6-炔-1-醇(30.00 g，267.5 mmol)於DCM (450.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TEA (92.68 mL，668.6 mmol)及MsCl (45.95 g，401.1 mmol)。將所得混合物隨後在rt下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，用水(250 mL)稀釋混合物。用CH
2Cl
2(3×100 mL)萃取所得混合物。用鹽水(1×100 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(50 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.28-4.24 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 6H)。
步驟2 - 7-疊氮基庚-1-炔. 在rt下在氮氣氛圍下向甲磺酸庚-6-炔-1-基酯(50.00 g，262.8 mmol)於DMF (500.0 mL)中之攪拌溶液中添加NaN
3(25.63 g，394.2 mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。完成後，用水(1L)稀釋反應混合物。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層，隨後經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈淡色油狀之標題化合物(36 g。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 3.30 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.23 (td,
J= 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.72-1.41 (m, 6H)。
步驟3 - 庚-6-炔-1-胺鹽酸鹽. 在0℃下在氮氣氛圍下向7-疊氮基庚-1-炔(36.00 g，262.4 mmol)於THF (400 mL)及H
2O (40.00 mL)中之攪拌溶液中添加PPh
3(103.24 g，393.6 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，減壓濃縮溶液且用DCM (300 mL)稀釋。用HCl (2 M aq.)將混合物酸化至pH 1且用DCM (3×100 mL)萃取水層。減壓濃縮水層，得到呈白色固體狀之標題化合物(38 g，98%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.09 (寬峰, 3H), 2.82-2.67 (m, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 4H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 112.2。
步驟4：
N-(庚-6-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向庚-6-炔-1-胺鹽酸鹽 (28.00 g，190.5 mmol)於DCM (500.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TEA (144.8 mL，952.4mmol)及Boc
2O (62.28 g，285.7 mmol)。在rt下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。完成後，用水(1 L)稀釋反應混合物且用CH
2Cl
2(3×200 mL)萃取。用鹽水(2×300 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (1:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40 g，99%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 4.56-4.52 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.21 (td,
J= 7.0, 2.6 Hz, 2H), 1.96 (t,
J= 2.7 Hz, 1H), 1.62-1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1 - 56)]
+= 156.2。
步驟5 -
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]庚-6-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00 g，23. 7 mmol，中間物H)及
N-(庚-6-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(10.00 g，47.32 mmol)於DMA (50.00 mL)及TEA (25.00 mL)之攪拌混合物添加CuI (450.55 mg，2.366 mmol)及Pd(PPh
3)
4(2.73 g，2.34 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟(管柱：Spherical C18，20至40μm，330 g；移動相A：水(0.05%FA )，移動相B：ACN；流速：45 mL/min；梯度(B%)：5%至5%，8 min；40%至70%，30 min；70%至95%；0 min；95%，5 min；偵測器：254 nm；Rt：22.3 min.)純化殘餘產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6 g，54%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.81 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.39 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.51-2.47(m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.56 (d,
J= 6.9 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 469.3。
步驟6 -
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]庚基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]庚-6-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(6.50 g，13.9 mmol)於MeOH (500 mL)中之攪拌溶液逐份添加Pd/C (2.21 g，20.8 mmol)。將所得混合物在rt下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。完成後，過濾所得混合物且用MeOH (5×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(6 g，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.77 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 5H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.563-1.56 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 17H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 473.3。
步驟7 - 3-(4-(7-胺基庚基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1
H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在rt下在空氣氛圍下向
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]庚基]胺基甲酸三級丁酯(6.00 g，12.9 mmol)於DCM (50.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (氣體)之1,4-二㗁烷溶液(20 mL)。將所得混合物在rt下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，真空濃縮反應混合物。用Et
2O濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.5 g，90%產率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.85 (寬峰, 3H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.38 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.97- 2.83 (m, 3H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.43-1.24 (m, 6H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 373.3。
3-((
庚
-6-
炔
-1-
基氧基
)
甲基
)-1-
甲基
-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
AO)
步驟1 -3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸庚-6-炔-1-基酯. 在0℃下將氫化鈉(264 mg，6.61 mmol，60%分散液於礦物油中)添加至庚-6-炔-1-醇(618 mg，5.51 mmol，CAS# 63478-76-2)於THF (8 mL)中之溶液，將所得混合物在0℃下攪拌0.5 h。隨後添加1-甲基-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(800 mg，2.76 mmol，經由中間物AI之步驟1-2合成)於THF (2 mL)中之溶液，且將混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，在20℃下用20 mL H
2O淬滅反應混合物且隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(600 mg，51.84%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z345.2(M+H)
+。
步驟2 - 3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸. 向3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸庚-6-炔-1-基酯(600 mg，1.74 mmol)於H
2O (1 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加LiOH
.H
2O (292 mg，6.97 mmol)，隨後將混合物在20℃下攪拌3 h。完成後，過濾反應混合物且用H
2O (5 mL)稀釋，隨後用EtOAc (8 mL×3)萃取。隨後將水相調整至pH = 3至4，且用EtOAc (8 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.35 - 13.25 (m, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 3H), 3.29 (br s, 3H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.14 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 4H), 1.44 - 1.34 (m, 9H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(3-((
庚
-6-
炔
-1-
基氧基
)
甲基
)-1-
甲基
-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
AP)
在0℃下向3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(243 mg，973 μmol，中間物AO)、異丙基胺基甲酸((1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(200 mg，648 μmol，中間物U)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加POCl
3(199 mg，1.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌 1 h。完成後，藉由在20℃下添加冰NaHCO
33 mL淬滅反應混合物且用EtOAc (2 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，石油醚:乙酸乙酯= 0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，20%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl) δ 6.67 - 6.59 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 5.00 (br dd, J = 2.8, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.21 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (s, 8H), 1.63 - 1.46 (m, 6H), 1.19 - 1.11 (m, 6H)。
1-
甲基
-3-(((
甲磺醯基
)
氧基
)
甲基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸三級丁酯
(
中間物
AQ)
步驟1 - 1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸5-三級丁基3-乙酯. 將2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙基(E)-乙酯(10 g，76.8 mmol，MDL# MFCD31391018)、丙烯酸三級丁酯(14.8 g，115 mmol)、I
2(3.9 g，15.4 mmol，CAS#1663-39-4)，及過氧化苯甲醯(55.8 g，230 mmol)於ACN (180 mL)中之溶液在80℃下攪拌6 h。完成後，用Na
2SO
3(200mL)淬滅混合物，用EtOAc (200 mL×2)萃取。用鹽水(200 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，隨後真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.5 g，33%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.15 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 4H)。
步驟2 - 3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸三級丁酯. 在0℃下向1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸5-三級丁基3-乙酯(6.5 g，25.6 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中緩慢添加LiBH
4(3 g，138 mmol)，隨後在相同溫度下攪拌混合物1 h。完成後，藉由在20℃下逐滴添加H
2O (60 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (60 mL×3)萃取溶液。用鹽水(60 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，46%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z213.3 (M+H)
+。
步驟3 - 1-甲基-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸三級丁酯. 在0℃下向3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸三級丁酯(2.4 g，11.3 mmol)及DIEA (4.39 g，33.9 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(1.94 g，16.9 mmol)，隨後將混合物在0℃下攪拌 1 h。完成後，在20℃下用NH
4Cl (sat.aq，20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(1.5 g，46%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 6.91 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
1-
甲基
-3-((
壬
-8-
炔
-1-
基氧基
)
甲基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
AR)
步驟1 - 1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸壬-8-炔-1-基酯. 在0℃下將氫化鈉(248 mg，6.20 mmol，60%分散液於礦物油中) 逐份添加至壬-8-炔-1-醇(724 mg，5.17 mmol，CAS# 10160-28-8)於THF (8 mL)中之溶液，隨後將混合物在0℃下攪拌0.5 h。隨後，逐滴添加1-甲基-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸三級丁酯(750 mg，2.58 mmol，中間物AQ)於THF (4 mL)中之溶液，且將所得混合物在0℃下攪拌2 hr。完成後，在20℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z401.3(M+H)
+。
步驟2 - 1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸. 將LiOH
.H
2O (251 mg，5.99 mmol)一次性添加至1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸壬-8-炔-1-基酯(600 mg，1.50 mmol2)於H
2O (2 mL)及THF (8 mL)中之溶液，隨後將所得混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，過濾反應混合物且用H
2O (5 mL)稀釋，且用EtOAc (8 mL×3)萃取。隨後將水相調整至pH = 3 至 4，且用EtOAc (8 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(400 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z279.1 (M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-
甲基
-3-((
壬
-8-
炔
-1-
基氧基
)
甲基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
AS)
在0℃下將POCl
3(441 mg，2.87 mmol)逐滴添加至1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(400 mg，1.44 mmol，中間物AR)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(488 mg，1.58 mmol，中間物U)於吡啶(4 mL)中之溶液，隨後將所得混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，在20℃下用冰H
2O (5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(210 mg，26%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 8.0, 14.4 Hz, 2H), 2.13 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.96 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.86 (td, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.43 - 1.27 (m, 8H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
2-(1H-
吡唑
-4-
基
)
乙酸三級丁酯
(AT)
步驟1 - 溴化(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II). 向HCl (1 M，232 mL)之溶液中緩慢添加Zn (40.6 g，622 mmol，粉末)。將混合物在20℃下攪拌5 min。過濾混合物且用丙酮(100 mL×2)洗滌固體。隨後真空乾燥固體。使Zn (27 g)及TMSCl (2.23 g，20.5 mmol)於無水THF (120 mL)中之混合物升溫至60℃。隨後將2-溴乙酸三級丁酯(40 g，205 mmol，CAS#5292-43-3)於THF (270 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物。將混合物在60℃下攪拌0.5小時。過濾混合物且濾液不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2 - 2-(1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯. 在N
2下向4-溴吡唑-1-甲酸三級丁酯(25 g，101 mmol)、Pd
2(dba)
3(4 g，4.37 mmol)、XPhos (4.5 g，9.44 mmol)之混合物一次性添加溴-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)鋅(52.7 g，202 mmol)於THF (380 mL)中之溶液。將混合物在70℃下在N
2下攪拌12小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠層析(1000目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1, 2/1)純化，得到標題化合物(5 g，27.4 mmol，27%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
2-(1-(
庚
-6-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
基
)
乙酸異丙酯
(
中間物
AU)
步驟1：4-甲基苯磺酸庚-6-炔-1-基酯. 在0℃下向庚-6-炔-1-醇(1.00 g，8.92 mmol，CAS# 63478-76-2)及TEA (2.71 g，26.75 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中緩慢添加TosCl (1.87 g，9.81 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。完成後，用DCM (20 mL)稀釋混合物，隨後用水(10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(1000目矽膠，石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.00 g，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (dt, J
1= 6.8 Hz, J
2= 2.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H)。
步驟2 - 2-(1-(庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸異丙酯. 向2-(1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(400 mg，2.20 mmol，中間物AT)於DMSO (6 mL)中之溶液中一次性添加KOH (370 mg，6.59 mmol)及4-甲基苯磺酸庚-6-炔基酯(760 mg，2.85 mmol)，之後添加NaI (33 mg，0.22 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h。完成後，將殘餘物導入冰水(10 mL)中。用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取水相。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(1000目矽膠，石油醚/乙酸乙酯= 30/1至20/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(350 mg，48%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z277.1 (M+H)
+。
2-(1-(7-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-4-
基
)
庚基
)-1H-
吡唑
-4-
基
)
乙酸
(
中間物
AV)
步驟1 - 2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯. 向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(245 mg，0.72 mmol，中間物H)、2-(1-庚-6-炔基吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(200 mg，0.61 mmol，中間物AU)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(51 mg，0.07 mmol)及CuI (14 mg，0.07 mmol)於DMF (8 mL)之混合物一次性添加TEA (110 mg，1.09 mmol)。將混合物在60℃下在N
2下攪拌3 h。完成後，真空濃縮混合物，且藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%-70%，11.5min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，10%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z534.3 (M+H)
+。
步驟2 - 2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯. 向2-[1-[7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]庚-6-炔基]吡唑-4-基]乙酸三級丁酯(40 mg，0.07 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中一次性添加Pd/C (20 mg，10 wt%)。將混合物在20℃下在H
2(15 psi)下攪拌2 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(39 mg，97%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z538.4 (M+H)
+。
步驟3 - 2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸. 在0℃下向2-[1-[7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]庚基]吡唑-4-基]乙酸三級丁酯(39 mg，0.07 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液緩慢添加TFA (462 mg，4.05 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3 h。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(34 mg，97%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z482.3 (M+H)
+。
3-(1-(
壬
-8-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
基
)
乙酸
(
中間物
AW)
步驟1 - 2-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯. 在20℃下在氮氣流下向2-(1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(667 mg，3.66 mmol，中間物AT)及甲磺酸壬-8-炔-1-基酯(1.2 g，5.50 mmol，經由中間物O之步驟1合成)於DMSO (14 mL)中之溶液中添加KOH (616 mg，11.0 mmol)及KI (60.8 mg，366 μmol)。隨後將反應物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。用鹽水(4×10 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾溶液且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯= 100: 1至100: 30)純化反應物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.8 g，71.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.00 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.10 (dt,
J= 2.6, 7.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (td,
J= 7.1, 14.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 18H)。
步驟2 - 3-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸. 在20℃下在氮氣流下向2-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(400 mg，1.31 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。完成後，將反應物倒入冰水(8 mL)且用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(370 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.6 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.19 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (五重峰,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 8H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(2-(1-(
壬
-8-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
基
)
乙醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
AX)
在20℃下在氮氣流下向異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(400 mg，1.30 mmol，中間物U)及2-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(611 mg，2.46 mmol，中間物AW)於ACN (4 mL)中之溶液中添加T
3P (2.48 g，3.89 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (838 mg，6.48 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(10 mL)且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 15)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.5 g，928 μmol，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.13 (tt,
J= 3.5, 7.2 Hz, 3H), 3.81 (br d,
J= 6.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.07 (五重峰,
J= 8.5 Hz, 1H), 2.44 (td,
J= 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.94 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.43 (s, 8H), 1.37 - 1.30 (m, 4H), 1.18 - 1.12 (m, 6H)。
2-(1-(7-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
庚基
)-1H-
吡唑
-4-
基
)
乙酸
(
中間物
AY)
步驟 1 ： 2-(1-(7-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 庚 -6- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸三級丁酯 .向2-(1-庚-6-炔基吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(100 mg，0.30 mmol，中間物AU)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(122 mg，0.36 mmol，中間物J)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(25 mg，0.04 mmol)及CuI (7 mg，0.04 mmol)於THF (1.5 mL)及ACN (1.5 mL)之混合物一次性添加TEA (55 mg，0.54 mmol)。將混合物在60℃下在N
2下攪拌3 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%-70%，11.5min)純化混合物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，36%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z534.3 (M+H)
+。
步驟 2 - 2-(1-(7-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 庚基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸三級丁酯 .向2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(70 mg，0.13 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中一次性添加Pd/C (20 mg，10 wt%)。將混合物在20℃下在H
2氛圍(15 psi)下攪拌12 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(70 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 538.4 (M+H)
+。
步驟 3 - 2-(1-(7-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 庚基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸. 在0℃下向2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸三級丁酯(70 mg，0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中緩慢添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3 h。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(62 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z482.3 (M+H)
+。
1-(7-
溴咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
)
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
AZ)
步驟1 - 7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶. 在25℃下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(9.50 g，48.2 mmol，CAS# 808744-34-5)於DMF (150 mL)中之溶液中添加NIS (13.02 g，57.86 mmol)。將混合物隨後在100℃下攪拌1 hr。完成後，將反應混合物倒入400 mL水中且用EtOAc (200 mL×2)萃取。用水(200 mL)、飽和鹽水(200 mL)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至5%乙酸乙酯/石油醚梯度，以150 mL/min)純化粗產物，得到呈黑棕色固體狀之化合物(11.6 g，74%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.00 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd,
J= 2.0, 7.3 Hz, 1H)。
步驟2 - 1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮. 在25℃下在N
2下向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(4.00 g，17.0 mmol，中間物CR)，及7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(6.62 g，20.4 mmol)之1,4-二㗁烷(80.0 mL)溶液於二㗁烷中之溶液添加Cs
2CO
3(11.1 g，34.1 mmol)、CuI (650 mg，3.42 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(485 mg，3.42 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，將反應混合物倒入200 mL水中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。用水(200 mL)、飽和鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.00 g，27%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z429.0 (M+H)
+。
步驟3 - 1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮. 將1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(0.90 g，2.10 mmol)於TFA (10 mL)及TfOH (0.2 mL)之溶液在60℃下攪拌4小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，隨後在0℃下藉由TEA將殘餘物pH調整至6-7。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物懸浮於EtOAc (30 mL)中且攪拌0.5 hr。過濾懸浮液且真空濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(485 mg，73%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.31 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.80 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t,
J= 6.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z309.0 (M+H)
+。
2-[[5-
溴
-2-(2-
甲基
-4-
胺磺醯基
-
苯胺基
)
嘧啶
-4-
基
]
胺基
]-6-
氟
-
苯甲醯胺
(
中間物
BA)
步驟1 - 2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-6-氟苯甲醯胺. 向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(5.00 g，21.9 mmol，CAS# 36082-50-5)及2-胺基-6-氟-苯甲醯胺(3.72 g，24.1 mmol，CAS# 115463-59-9)於
i-PrOH (50 mL)中之溶液中一次性添加DIPEA (5.67 g，43.8 mmol)。所得混合物在90℃下攪拌24 h，得到黃色溶液。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.83 g，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 10.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]
+= 346.7。
步驟2 - 2-((5-溴-2-((2-甲基-4-胺磺醯基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-氟苯甲醯胺. 向2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-6-氟苯甲醯胺(200 mg，0.57 mmol)及4-胺基-3-甲基-苯磺醯胺(108 mg，0.57 mmol，CAS# 53297-70-4)於2-丁醇(3 mL)中之溶液中一次性添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌24 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且真空濃縮濾液。在25℃下用EtOH濕磨粗產物30 min，得到呈紫色固體狀之標題化合物(55 mg，18%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ
= 6.30-6.27 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 3H), 3.9-3.96 (m, 2H), 3.93-3.92 (m, 3H), 2.26 (s, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]
+= 469.9。
4-((5-
溴
-4-((2-
胺甲醯基
-3-
氟苯基
)
胺基
)
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯
-1-
磺醯氯
(
中間物
BB)
將2-[[5-溴-2-(2-甲基-4-胺磺醯基-苯胺基)嘧啶-4-基]胺基]-6-氟-苯甲醯胺(100 mg，0.20 mmol)於ClSO
3H (0.20 mmol，2 mL) 之溶液在80℃下攪拌2 h。完成後，將反應混合物倒入冰中。隨後用CH
2Cl
2(20 mL)萃取混合物。分離有機相，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，71%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z515.9 (M+H)
+。
1-(
壬
-8-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
BC)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸壬-8-炔-1-基酯. 在0℃下向壬-8-炔-1-醇(1.50 g，10.7 mmol，CAS#10160-28-8)於DCM (20 mL)之混合物添加TosCl (2.65 g，13.90 mmol)及TEA (3.25 g，32.10 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物分配在DCM (10 mL)與H
2O (5 mL)之間。分離有機相，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至13%乙酸乙酯/石油醚梯度，以60 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.80 g，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 7.78 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 4.00 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (dt, J
1= 7.2 Hz, J
2= 2.4 Hz, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 6H)。
步驟2 - 1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸三級丁酯. 向4-甲基苯磺酸壬-8-炔基酯(2.80 g，7.13 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸三級丁酯(1.00 g，5.95 mmol，CAS# 611239-23-7)及NaOH (713 mg，17.8 mmol)於DMF (20 mL)之混合物一次性添加NaI (89 mg，0.60 mmol)，隨後將混合物在50℃下攪拌1 h。將反應混合物分配在EtOAc (10 mL)與H
2O (10 mL)之間。分離有機相，用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至22%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.30 g，75%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z292.2 (M+H)
+。
步驟3 - 1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸. 向1-壬-8-炔基吡唑-4-甲酸三級丁酯(1.30 g，4.48 mmol)於DCM (9 mL)之混合物添加TFA (4.62 g，40.5 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，過濾反應混合物。藉由逆相急驟(FA條件)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(950 mg，91%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z235.4 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 13.00-11.35 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J
1= 6.8 Hz, J
2= 2.8 Hz, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 4H), 1.21-1.16 (m, 2H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(
壬
-8-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
BD)
向1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸(137 mg，0.58 mmol，中間物BC)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(150 mg，0.49 mmol，中間物U)於MeCN (2 mL)之混合物一次性添加T
3P (464 mg，1.46 mmol，50%溶液於DMF中)及DIPEA (94 mg，0.73 mmol)，隨後將混合物在50℃下攪拌48 h。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至50%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀之標題化合物(150 mg，56%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z525.2 (M+H)
+。
1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
BE)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯. 向2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(10 g，53.1 mmol，CAS# 208827-90-1)及TosCl (12.1 g，63.7 mmol)於DCM (110 mL)中之溶液中一次性添加TEA (16.1 g，159 mmol)及DMAP (259 mg，2.13 mmol)。隨後將混合物在0-20℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(120 mL)且用DCM (2×120 mL)萃取。用鹽水(2×120 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至10%乙酸乙酯/石油醚梯度，以80 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(19.8 g，50.8 mmol，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.79 (br d,
J= 2.4 Hz, 2H), 7.47 (br s, 2H), 4.12 (br s, 4H), 3.62 - 3.42 (m, 10H), 2.42 (br s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H)。
步驟2 - 1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯. 向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2 g，5.84 mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(736 mg，5.84 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中一次性添加KI (96.9 mg，584 μmol)及Cs
2CO
3(1.90 g，5.84 mmol)。所得混合物在20-70℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至60%乙酸乙酯/石油醚梯度，以100 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(680 mg，39%產率 (LC-MS (ESI
+)
m/z297.2 (M+H)
+)及呈黃色油狀之1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(990 mg，57%產率) (LC-MS (ESI
+)
m/z297.2 (M+H)
+).
步驟3 - 1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸. 在0℃下向1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(326 mg，1.10 mmol)於THF (3 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液添加LiOH
.H
2O (184 mg，4.40 mmol)。將混合物隨後在0-20℃下攪拌2 h。完成後，將混合物倒入冰水(4 mL)且用乙酸乙酯(2×4 mL)萃取。用HCl水溶液將水相酸化至pH = 2且用乙酸乙酯(2×4 mL)萃取。用鹽水(2×4 mL)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(280 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z283.3(M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
BF)
向2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(280 mg，991.88 μmol，中間物BE)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(367 mg，1.19 mmol，中間物U)於ACN (5 mL)中之溶液中一次性添加T
3P (1.89 g，2.98 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (641 mg，4.96 mmol)。所得混合物在20-60℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(10 mL)且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(530 mg，890 μmol，90%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z573.3 (M+H)
+。
1-(2-(4-(
三級丁氧羰基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
BG)
步驟1 - 4-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯. 在0℃下在氮氣流下向4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，8.68 mmol，CAS
#77279-24-4)及TEA (1.32 g，13.0 mmol，1.81 mL)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加MsCl (1.19 g，10.4mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，在0℃下將混合物倒入飽和NaHCO
3水溶液(50 mL)且用二氯甲烷(40 mL×2)萃取。用鹽水(40 mL×2)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.8 g)。
步驟2 - 4-(2-(5-(甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯. 在20℃下在氮氣流下向4-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，9.08 mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.15 g，9.08 mmol，CAS
#15366-34-4)於DMF (40 mL)中之溶液中添加KI (15 mg，907 μmol)及Cs
2CO
3(14.8 g，45.4 mmol)。隨後將反應物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(40 mL)且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。 用鹽水(30 mL×2)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC [管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：38%-68%，22min]純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.55 g，18%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.42 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.64 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.31 (br s, 4H), 2.72 (br t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.39 (br s, 4H), 1.38 (s, 9H)。
步驟3 - 1-(2-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸. 在0℃下在氮氣流下向4-(2-(5-(甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸甲基三級丁酯(0.16 g，579 μmol)於THF (2 mL)、MeOH (1 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH
.H
2O (97.2 mg，2.32 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，濃縮反應物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：1%-25%，11.5min)純化殘餘物且凍乾，得到呈無色油狀之標題化合物(15 mg，98.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.45 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= .0 Hz, 1H), 4.62 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.23 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 5H), 2.43 (br s, 3H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(4-(
丙
-2-
炔
-1-
基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
BH)
步驟1 - 4-(2-(5-((1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯. 在0℃下在氮氣流下向異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(1.15 g，3.73 mmol，中間物U)及1-(2-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.1 g，3.39 mmol，中間物BG)於ACN (22 mL)中之溶液中添加T
3P (6.47 g，10.17 mmol，50%溶液)及DIEA (2.19 g，16.96 mmol)。隨後將反應物在20-60℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至0: 100)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.1 g，1.79 mmol，52.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.74 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 5H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 8H), 1.49 - 1.39 (m, 11H), 1.19 - 1.09 (m, 6H)。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 將4-(2-(5-((1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.6 g，975 μmol)於HCl/二㗁烷(4 M，10 mL)之溶液在20℃下攪拌1 h。完成後，濃縮反應物，得到呈無色油狀之標題化合物(502 mg，粗物質)。LC-MS (ESI
+)
m/z645.2 (M+H)
+。
步驟3 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 在0℃下在氮氣流下向異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(502 mg，975 μmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(1.35 g，9.75 mmol)及3-溴丙-1-炔(116 mg，780 μmol，80%溶液)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。成後，將反應物倒入冰水(15 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 70)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.45 g，814 μmol，83.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.56 (s, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.40 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 2.41 (m, 13H), 2.02 - 1.74 (m, 7H), 1.66 (s, 9H), 1.64 - 1.61 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.15 (dd,
J= 2.0, 6.4 Hz, 8H)。
1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
BI)
步驟1 - 1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯. 在25℃下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(1.21 g，3.55 mmol，經由中間物BE之步驟1合成)、KI (58.9 mg，355 μmol)及Cs
2CO
3(3.47 g，10.6 mmol)於DMF (13 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸甲酯(537 mg，4.26 mmol，CAS# 181997-36-4)，隨後將混合物在70℃下攪拌2 h。完成後，用水(30 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL×3)稀釋。用鹽水(20 mL×3)洗滌有機層且經Na
2SO
4乾燥，隨後真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.10 g，94%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 5H), 3.62 - 3.58 (m, 4H)。LC-MS (ESI
+)
m/z297.2 (M+H)
+。
步驟2 - 1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸. 將1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基甲酯(1.00 g，3.37 mmol)及LiOH
.H
2O (566 mg，13.5 mmol)於THF (12 mL)及H
2O (4 mL)之混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用sat. NH
4Cl (20 mL)淬滅混合物，用EtOAc (20 mL)稀釋，且用水(20 mL)萃取。隨後用HCl (1N，4 mL)將水層酸化至pH＜4，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(300 mg，28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H)。LC-MS (ESI
+)
m/z283.1 (M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
BJ)
將1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(200 mg，708 μmol，中間物BI)、異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(240 mg，779 μmol，中間物U)、DIEA (183 mg，1.42 mmol)及T
3P (1.35 g，2.13 mmol，50%溶液於DMF中)於MeCN (8 mL)之溶液在80℃下攪拌12 h。完成後，用sat. NH
4Cl (10 mL)淬滅混合物，用EtOAc (20 mL)稀釋，且用EtOAc (15 mL×3)萃取。用鹽水(15 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，14.6%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z573.3 (M+H)
+。
1-(3,6,9,12-
四氧雜十五
-14-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
BK)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基酯. 向3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-醇(2 g，8.61 mmol，CAS# 87450-10-0)及4-甲基苯-1-磺醯氯(1.81 g，9.47 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中一次性添加TEA (2.61 g，25.8 mmol)。所得混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(2.5 g，75%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z387.1 (M+H)
+。
步驟2 - 1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯. 將1H-吡唑-4-甲酸甲酯(196 mg，1.55 mmol，CAS #181997-36-4)、4-甲基苯磺酸3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基酯(0.5 g，1.29 mmol)、Cs
2CO
3(843 mg，2.59 mmol)、KI (21.5 mg，129 μmol)於DMF (5 mL)之混合物在70℃下在N
2氛圍下攪拌1 h。完成後，在20℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(410 mg，93%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 13H)。
步驟3 - 1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸. 將1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(400 mg，1.18 mmol)及LiOH
.H
2O (197 mg，4.70 mmol)於THF (3 mL)及H
2O (1 mL)之溶液在20℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。隨後將水相調整至pH = 3至4且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.32 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 13H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(5-(1-(3,6,9,12-
四氧雜十五
-14-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
BL)
向1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸(250 mg，766 μmol，中間物BK)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(283 mg，919 μmol，中間物U)於MeCN (6 mL)中之溶液中一次性添加DIEA (495 mg，3.83 mmol)及T
3P (1.46 g，2.30 mmol，50%溶液於DMF中)，隨後將所得混合物在60℃下攪拌6 h。完成後，在20℃下用H
2O (6 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (6 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，乙酸乙酯:石油醚 = 0 : 1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(153 mg，32%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z617.8 (M+H)
+。
1-(7-
氯異喹啉
-4-
基
)
二氫嘧啶
-2,4(1H,3H)-
二酮
(
中間物
BM)
步驟1 - 4-溴-7-氯異喹啉. 向7-氯異喹啉 (5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-06-0)於DCE (50 mL)中之溶液中添加PhI(OAc)
2(14.7 g，45.8 mmol)及KBr (18.1 g，152 mmol)且將混合物在50℃下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水(100 mL)中，且用EA (300 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.50 g，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
步驟2 - 1-(7-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮. 向4-溴-7-氯異喹啉 (2.00 g，8.25 mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基) 二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.93 g，8.25 mmol，中間物CS)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(234 mg，1.65 mmol)、CuI (314 mg，1.65 mmol)及K
2CO
3(3.42 g，24.7 mmol)。隨後將混合物在100℃下在N
2下攪拌16小時。完成後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空過濾。藉由逆相急驟：(C18，含10%至40% MeCN之H
2O，含0.1% FA之H
2O)純化混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.83 (dd,
J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H)。
步驟3 - 1-(7-氯異喹啉-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮. 將1-(7-氯異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50.0 mg，126 μmol)添加於TFA (0.5 mL)及TfOH (0.01 mL)中且將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，用水(5mL)稀釋反應溶液且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：[Phenomenex luna C18，150 mm*25 mm*10 μm]；移動相：(水(0.225% FA)-MeCN，MeCN%：8%-38%)；11 min)進一步純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.18 mg，14%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd,
J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H)。LC-MS (ESI
+)
m/z275.9 (M+H)
+。
1-(8-
溴咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
)
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
BN)
步驟1 - 8-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶. 在25℃向8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(5.00 g，25.3 mmol，CAS# 850349-02-9)於CH
3CN (30 mL)中之溶液中添加NIS (5.71 g，25.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱純化混合物，得到呈淡綠色固體狀之標題化合物(7.30 g，89%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.38 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t,
J= 7.2 Hz, 1H)。
步驟2 - 1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)二酮. 將8-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，1.55 mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基) 二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(362 mg，1.55 mmol，中間物CS)、CuI (58.9 mg，309 μmol)、Cs
2CO
3(1.01 g，3.10 mmol)，及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(44.0 mg，309 μmol)於二㗁烷(10 mL)之混合物在60℃下在N
2下攪拌6小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相急驟(120 g Flash Column，Welch Ultimate XB_C18，20-40μm；120 A，含5% 至35% MeCN之H
2O，含0.5% FA之H
2O)純化殘餘物且藉由prep-HPLC (管柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；移動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-MeCN]；B%：22%-52%，10min)進一步純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，10%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.35 (dd,
J= 0.8, 6.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (s, 2H)。
步驟3 - 1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮. 將1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮(50.0 mg，116 μmol)於TFA (0.5 mL)及TfOH (0.01 mL)之溶液在70℃下攪拌2.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (Waters xbridge，150mm*25mm*10μm，水(10mM NH
4HCO
3)-MeCN，1%至30% MeCN/H
2O，11 min)純化殘餘物且藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18，150mm*25mm*10μm；移動相：[水(0.225% FA)-MeCN]；MeCN%：0%-20%，11min)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.19 mg，77%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.38 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 6.91 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.81 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t,
J=5.2 Hz, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z308.9 (M+H)
+。
1-(8-
氯
-4-
異喹啉基
)
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
BO
)
步驟1 - 4-溴-8-氯-異喹啉. 向8-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-07-1)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加NBS (7.07 g，39.7 mmol)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌40 min。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (3×80mL)萃取。用NaHCO
3鹼化合併之有機層直至pH = 6 - 7，隨後用EA (2×60 mL)萃取混合物。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=100 : 1至PE:EA = 50 : 1，PE:EA = 10 : 1，P1 : R
f = 0.74)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，37%產率)。
1HNMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z241.9 (M+H)
+。
步驟2 - 1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮. 向4-溴-8-氯-異喹啉 (100 mg，412 μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(96.6 mg，412.37 μmol，中間物CR)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CuI (7.85 mg，41.2 μmol)、(1S,2S)-N
1,N
2-二甲基環己烷-1,2-二胺(5.87 mg，41.2 μmol)及K
3PO
4(175 mg，824 μmol)，隨後將混合物在110℃下攪拌8 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (5×30 mL)萃取。隨後經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15 mg，3.06%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z396.1 (M+H)
+。
步驟3 - 1-(8-氯-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮. 向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(40.0 mg，101 μmol)於TFA (0.49 mL)中之溶液中添加TfOH (0.01 mL)，隨後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物且藉由prep-HPLC (0.1% FA)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 mg，10.77%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H)。LC-MS (ESI
+)
m/z276.0 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-4-(3-(3-(
甲胺基
)
丙氧基
)
丙基
)-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
BP)
步驟1 -
N-甲基-
N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下在氮氣氛圍下向
N-(3-羥丙基)-
N-甲基胺基甲酸三級丁酯(25.00 g，132.1 mmol)於DMF (200.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (4.76 g，198 mmol)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌以上混合物30 min。隨後在0℃下將炔丙基溴(23.57 g，198.132 mmol，1.50 equiv)逐滴添加至混合物中。將所得混合物在rt下再攪拌16 h 。完成後，用水(500 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×300mL)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。在矽膠管柱層析上純化所得溶液，用PE/EA (30:1)溶離，得到呈黃色油狀之標題化合物(47.7 g，74%)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 4.15 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.54 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 228.2.
步驟2 -
N-(3-[2-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-3
H-1,3-苯并二唑-4-次甲基]乙氧基]丙基)-
N-甲基胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-甲基-
N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(16.50 g，72.59 mmol)及3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(24.5 g，72.59 mmol，中間物H)於DMSO (140 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Pd(PPh
3)
4(8.39 g，7.26 mmol)及CuI (392 mg，7.26 mmol)及TEA (70 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，使混合物冷卻至rt。藉由逆相急驟(管柱：Spherical C18，20至40μm，330 g；移動相A：水(10mmol/LAcOH)，移動相B：ACN；流速：80 mL/min；梯度(B%)：52%至72%，20 min；偵測器：254/220 nm)，以62% B收集所需溶離份)純化產物且減壓濃縮，得到呈暗黃色泡沫狀之標題化合物(9.22 g，80%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 8.20 (s, 1H), 7.19 (dd,
J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (dd,
J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (dd,
J= 12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.34 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 485.3.
步驟3 -
N-(3-[3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙基)-
N-甲基胺基甲酸三級丁酯. 在rt下將Pd/C添加於
N-[3-([3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]-N-甲基胺基甲酸酯(8.00 g)於THF (200 mL)中之混合物。將反應混合物用氮氣吹掃3次且在rt下在H
2氛圍下攪拌5 h。完成後，過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.96 g，88%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 8.40 (s, 1H), 7.00 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.24 (dd,
J= 12.5, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.25-2.20 (m,1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 489.3。
步驟4 - 3-(3-甲基-4-[3-[3-(甲胺基)丙氧基]丙基]-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-(3-[3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙基)-
N-甲基胺基甲酸三級丁酯(8.50 g)於EA (200 mL)之攪拌混合物逐份添加HCl (氣體)之1,4-二㗁烷溶液(100 mL)。將所得混合物在rt下在氮氣氛圍下攪拌4 h。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由用EA (100mL)濕磨來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.34 g，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.89 (寬峰, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.39 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 5H), 2.98-2.86 (m, 5H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 4H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 389.3。
1-1-(2-(2-(
苯甲氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
BQ)
步驟1 - 4-甲基苯磺酸2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙酯. 向2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙醇(10 g，51.0 mmol，CAS# 2050-25-1)及4-甲基苯-1-磺醯氯(11.7 g，61.2 mmol，CAS# 98-59-9)於DCM (100 mL)中之溶液中一次性添加TEA (15.5 g，152 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。完成後，在20℃下用H
2O (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至100%乙酸乙酯/石油醚梯度，以100 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(15.3 g，86%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。
步驟2 - 1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯. 向4-甲基苯磺酸2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙酯(5 g，14.3 mmol)及1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.16 g，17.1 mmol，CAS# 181997-36-4)於DMF (50 mL)中之溶液中一次性添加Cs
2CO
3(9.3 g，28.5 mmol)及KI (237 mg，1.43 mmol)。將混合物在70℃下攪拌1 h。完成後，在20℃下用H
2O (50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×4)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(4.3 g，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 4H)。
步驟3 - 1-1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸. 向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2 g，6.57 mmol)於THF (6 mL)及H
2O (3 mL)中之溶液中一次性添加LiOH
.H
2O (1.10 g，26.3 mmol)，隨後將所得混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。隨後將水相調整至pH = 3至4 且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.6 g，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 4H)。
甲磺酸
2-(2-(4-((1-(
三級丁基
)-3-((1S,3R)-3-((
異丙基胺甲醯基
)
氧基
)
環戊基
)-1H-
吡唑
-5-
基
)
胺甲醯基
)-1H-
吡唑
-1-
基
)
乙氧基
)
乙酯
(
中間物
BR)
步驟1 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 向1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.5 g，1.72 mmol，中間物BQ)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(531 mg，1.72 mmol，中間物U)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加DIEA (1.11 g，8.61 mmol)及T
3P (3.29 g，5.17 mmol，50%溶液於DMF中). 所得混合物在60℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(560 mg，56%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z581.3 (M+H)
+。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 將異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(560 mg，964 μmol)及Pd/C (56.0 mg，52.8 μmol，10 wt%)於THF (10 mL)之溶液在20℃下在H
2氛圍(15 psi)下攪拌1 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(393 mg，83%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z491.3 (M+H)
+。
步驟3 - 甲磺酸2-(2-(4-((1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯. 在0℃下向異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(150 mg，305 μmol)及DIEA (59.2 mg，458 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (220 mg，1.96 mmol，CAS# 124-63-0)，隨後將混合物在0℃下攪拌 2 h。完成後，在0℃下用H
2O (5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (5 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色膠狀之標題化合物(180 mg，72.47%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z569.3 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-4-(3-(
哌啶
-4-
基
)
丙
-1-
炔
-1-
基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
BS)
步驟1 - 4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯. 在0℃下向4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.20 mmol，CAS# 142374-19-4)、K
2CO
3(912 mg，6.60 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(507 mg，2.64 mmol，CAS# 90965-06-3)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，真空濃縮混合物。用H
2O (30 mL)稀釋混合物，隨後用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(490 mg，99%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 4.25 - 4.03 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.00 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 2H)。
步驟2 - 4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯. 在N
2下向4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(390 mg，1.75 mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(393 mg，1.16 mmol，中間物H)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(163 mg，232 μmol)、CuI (44.3 mg，232 μmol)及DIPEA (752 mg，5.82 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，80%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 3H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), LC-MS (ESI
+)
m/z503.3 (M+Na)
+。
步驟3 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-(哌啶-4-基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮. 將4-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg，541μmol)於TFA (6 mL)及DCM (6 mL)之溶液在25℃下攪拌5 h。完成後，用H
2O (5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (8 mL×2)萃取。用1 N HCl將水相pH調整至3至4，隨後用EtOAc (8 mL×4)萃取。用鹽水(3 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.69 (br dd,
J= 7.6, 13.2 Hz, 1H), 7.58 (dt,
J= 3.6, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.39 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (br d,
J= 12.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 5H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.39 - 1.19 (m, 3H), 1.11 (s, 1H)。
3-[5-(7-
胺基庚基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
BT)
步驟1 -
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]庚-6-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00 g，23.7 mmol，中間物J)、
N-(庚-6-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(10.00 g，47.32 mmol，經由中間物AN之步驟1-4合成)及CuI (0.45 g，2.37 mmol)於DMSO (40.00 mL)/TEA (20.00 mL)之攪拌混合物添加Pd(PPh
3)
4(2.73 g，2.37 mmol)。將混合物在85℃下攪拌4 h。完成後，使混合物冷卻至rt。用水(100 mL)稀釋反應物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1:2)溶離，隨後進一步藉由逆相急驟層析純化(管柱：WelFlash TM C18-I，20-40 μm，330 g；溶離劑A：水(加10 mmol/L FA)；溶離劑B：ACN；梯度：40% - 65% B，在20 min內；流速：80 mL/min；偵測器：220/254 nm；以60% B收集所需溶離份)且減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(7.5 g，68%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.82 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.38 (dd,
J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.41 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.54 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 1.41-1.37 (m, 13H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 469.3.
步驟2 -
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]庚基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]庚-6-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(8.00 g，17.0 mmol)於MeOH (200.00 mL)/AcOH (10.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (1.00 g，9.40 mmol)。用H
2吹掃反應物三次且在rt下在氫氣氛圍下攪拌16 h。完成後，過濾反應混合物，且用CH
2Cl
2(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.5 g，93%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84 (m,1H), 6.76 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.34 (dd,
J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.58 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.17 (m, 6H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 473.3。
步驟3 - 3-[5-(7-胺基庚基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[7-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]庚基]胺基甲酸三級丁酯(7.50 g，15.9 mmol)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4M)之1,4-二㗁烷溶液(20.0 mL)。將混合物在rt下攪拌4 h。完成後，減壓濃縮混合物。用Et
2O濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.3 g，97%產率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.92 (寬峰, 3H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.35 (dd,
J= 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H) 3.02-2.82 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 3H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 6H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 373.3。
1-(4-(1,3-
二氧戊環
-2-
基
)
苯基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
BU)
步驟1 - 1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯. 向 (4-甲醯基苯基)
酸(10 g，66.7 mmol，CAS# 87199-17-5)及1H-吡唑-4-甲酸甲酯(12.6 g，100 mmol，CAS# 51105-90-9)於吡啶(100 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)
2(24.2 g，133 mmol)。將混合物在20至100℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(100 mL)且過濾，隨後用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取混合物。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至50%乙酸乙酯/石油醚梯度，以100 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，6.52 mmol，10%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 10.59 (br s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.20 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。
步驟2 - 1-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]吡唑-4-甲酸甲酯. 向1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1 g，4.34 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加乙二醇(808 mg，13.0 mmol)及4-甲基苯磺酸(74.8 mg，434 μmol)。將混合物在20-130℃下攪拌4 h。完成後，將混合物倒入冰水(13 mL)且用乙酸乙酯(2×13 mL)萃取。用鹽水(2×13 mL)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至18%乙酸乙酯/石油醚梯度，以40 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(500 mg，929 μmol，21%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 231.0 (M+H)
+。
步驟3 - 1-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸. 向1-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(400 mg，1.46 mmol)於THF (3 mL)、H
2O (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中一次性添加LiOH.H
2O (244 mg，5.83 mmol)。將混合物在20℃下攪拌10 h。完成後，將混合物倒入冰水(5 mL)且用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取。用HCl水溶液(1 N)將水相酸化至pH = 4且用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 261.1(M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(4-
甲醯基苯基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
BV)
及異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(5-(1-(4-
甲醯基苯基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
BW)
步驟1 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 向1-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(300 mg，1.15 mmol，中間物BU)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(355 mg，1.15 mmol，中間物U)於ACN (3 mL)中之溶液中一次性添加T
3P (2.20 g，3.46 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (745 mg，5.76 mmol)。將混合物在20-60℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(5 mL)且用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾反應物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至50%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(420 mg，541 μmol，47%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 551.3 (M+H)
+。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 向異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(400 mg，726 μmol)之溶液中添加HCl (2 M，2mL)之THF (2.4 mL)溶液。將混合物在60℃下攪拌24 h。濃縮反應物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：39%-69%，10
min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(100 mg，197 μmol，27%產率)。
( 1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 10.04 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.02 (d,
J= 6.4 Hz, 6H))及呈黃色油狀之異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(50 mg，111 μmol，15%產率)
( 1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 12.31 - 12.06 (m, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 - 7.90 (m, 4H), 7.06 - 6.85 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5.01 (br d,
J= 4.4 Hz, 1H), 3.58 (qd,
J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.10 - 1.38 (m, 6H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H))。
(
丙
-2-
炔
-1-
基
)
胺基甲酸三級丁基甲酯
(
中間物
BX)
在0℃下向N-甲基胺基甲酸三級丁酯(10.0 g，76.2 mmol，CAS# 16066-84-5)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (3.66 g，91.5 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 h。隨後添加3-溴丙-1-炔(13.6 g，114 mmol，CAS# 106-96-7)。將混合物在25℃下攪拌2.5 hr。完成後，藉由添加H
2O (50 mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(3×500 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層且經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(4.80 g，37%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 3.98 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
3-(3-
甲基
-4-(3-(
甲胺基
)
丙
-1-
炔
-1-
基
)-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
BY)
步驟1 - (3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯. 將N-甲基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，11.8 mmol，中間物BX)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.66 g，7.88 mmol，中間物H)、CuI (150 mg，787 μmol)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(553 mg，787 μmol)、4Å分子篩(1.00 g，7.88 mmol)及Cs
2CO
3(10.2 g，31.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液在80℃下在N
2下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，16%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.23 - 6.90 (m, 3H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
步驟2 - 3-(3-甲基-4-(3-(甲胺基)丙-1-炔-1-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮. 向N-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2炔基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(100 mg，234 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌20 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(750 mg，95%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI
+) m/z 349.2 (M+23)
+。
1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
甲醛
(
中間物
BZ)
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物H)於DMF (20 mL)中之溶液中添加TEA (448 mg，4.44 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(162 mg，221 μmol)及Et
3SiH (515 mg，4.44 mmol)。將反應混合物在80℃下在CO (50 Psi)氛圍下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由逆相(0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，47%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 288.0 (M+H)
+ 。
3-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基甲基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
- 2,6-
二酮
(
中間物
CA)
步驟1 - 9-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯. 向1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(100 mg，348 μmol，中間物BZ)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(88.5 mg，348 μmol，CAS# 173405-78-2)於THF (3 mL)及DMF (3 mL)中之溶液中添加四異丙氧基鈦(296 mg，1.04 mmol，308 μL)。將混合物在80℃下攪拌2 hr，隨後將NaBH(OAc)
3(147 mg，696 μmol)添加至混合物中。將反應混合物在20℃下攪拌16 hr。完成後，過濾殘餘物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(145 mg，79%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ
11.10 (s, 1H), 7.06 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.37 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 4H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 4H); LC-MS (ESI
+) m/z 526.2 (M+H)
+。
步驟2 - 3-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基甲基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2,6-二酮. 向9-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基] -3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(70.0 mg，133 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.50 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60.0 mg，97%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+) m/z 426.3 (M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(5-
胺基
-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
CB)
步驟1 - (1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. 向 (1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(10.0 g，27.9 mmol，中間物AH)及氯甲酸4-硝苯酯(8.46 g，41.9 mmol，CAS# 7693-46-1)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加DMAP (342 mg，2.80 mmol)及吡啶(6.64 g，83.9 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，用水(100 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(用石油醚/乙酸乙酯=3:1至1/1溶離)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(14 g，26.7 mmol，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 6H), 6.19 - 6.02 (m, 2H), 5.23 - 5.12 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.08 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。
步驟2 -(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯. 在0℃下在N
2下向(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(14 g，26.7 mmol)及丙-2-胺(3.17 g，53.5 mmol)於THF (140 mL)之混合物一次性添加DIEA (17.3 g，133 mmol)。將混合物在20℃下攪拌10 h。完成後，用水(100 mL)淬滅反應混合物，隨後用二氯甲烷(3×140 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(用石油醚/乙酸乙酯=3:1至1/1溶離)純化粗產物，得到呈無色膠狀之標題化合物(10.8 g，24.5 mmol，92%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (br s, 4H), 6.32 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 2H), 5.09 - 5.07 (m, 1H), 3.80 (br d,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.10 (br d,
J= 7.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 5H), 1.58 (s, 8H), 1.14 (br d,
J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟3 - 異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 在氮氣流下向Pd/C (3.24 g，3.06 mmol，10 wt%)於乙醇(300 mL)中之溶液中添加(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(10.8 g，24.4 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用氫氣吹掃若干次。將混合物在氫氣(15 psi)下在20℃下攪拌10 h。完成後，過濾反應物，得到濾液，且加以過濾，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.1 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 5.2 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.8 (br d,
J= 4.4 Hz, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.72 (m, 6H), 1.62 (s, 9H), 1.15 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。
2-(2-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
苯基
)
乙酸
(
中間物
CC)
步驟1 - 2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯. 在0℃下向2-(2-羥苯基)乙酸甲基甲酯(993 mg，5.98 mmol，CAS# 22446-37-3)、2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(1.35 g，7.17 mmol，CAS# 208827-90-1)及PPh
3(2.04 g，7.77 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加DIAD (1.57 g，7.77 mmol，1.51 mL)於甲苯(10 mL)中之溶液。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下10 h。完成後，用水(30 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(625 mg，1.86 mmol，31%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 4.14 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.84 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 14H), 2.43 (t,
J= 2.4 Hz, 1H)。
步驟2 - 2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸. 向2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸甲基甲酯(625 mg，1.86 mmol)於THF (6 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中一次性添加LiOH
.H
2O (311 mg，7.43 mmol)。將混合物在20℃下攪拌10 h。完成後，將反應混合物倒入水(10 mL)且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取且用1N HCl將水相酸化至pH=4。隨後用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物，用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(220 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 3.82 (td,
J= 2.0, 4.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 10H), 3.61 (s, 2H), 2.43 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H)。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
苯基
)
乙醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
CD)
向異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(210 mg，682 μmol，中間物CB)於ACN (5 mL)中之溶液中一次性添加2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(220 mg，682 μmol，中間物CC)、DIEA (441 mg，3.41 mmol)及T
3P (1.30 g，2.05 mmol，50%溶液於DMF中)。隨後將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液(10 mL)，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至50%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(95 mg，154 μmol，23%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 4H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.58 (br dd,
J= 3.6, 5.6 Hz, 4H), 3.53 (dd,
J= 4.0, 5.6 Hz, 2H), 3.47 (dd,
J= 3.6, 5.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.35 (t,
J= 2.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.07 (dd,
J= 3.2, 6.4 Hz, 6H)。
3-(5-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)-1-
甲基哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
CE)
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.96 mmol，中間物J)於DMF (16 mL)中之溶液中逐份添加NaH (141 mg，3.55 mmol，60%分散液於礦物油中)。將混合物在0℃下在N
2氛圍下攪拌30 min。隨後將MeI (503 mg，3.55 mmol)添加至混合物中，將其在25℃下攪拌12 h。在25℃下用NH
4Cl (飽和水溶液，20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(850 mg，2.41 mmol，82%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z354.2 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-5-(3-(4-(
哌
𠯤
-1-
基
)
丁氧基
)
丙基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
CF)
步驟1 - 4-(4-羥丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(39.00 g，209.4 mmol)及4-溴丁-1-醇(48.06 g，314.1 mmol)於ACN (1000 mL)中之攪拌溶液中逐份添加K
2CO
3(115.76 g，837.6 mmol)及KI (17.38 g，104.7 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。完成後，使混合物冷卻至室溫且過濾。用MeCN (3×50mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。用水淬滅殘餘物且用EtOAc (3×500 mL)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH
2Cl
2/ MeOH (30:1)溶離，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(19.7 g，36%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 5.62-5.57 (m, 1H), 3.57 (t,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 259.3.
步驟2 - 4-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯. 在0℃下在氮氣氛圍下向4-(4-羥丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(31.50 g，121.9 mmol)於DMF (300.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (5.85 g，244 mmol，60%分散液於礦物油中)。在0℃下在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌30 min。在0℃下在氮氣氛圍下向以上混合物中逐滴添加炔丙基溴 (29.01 g，243.9 mmol)於DMF (50.00 mL)中之溶液。在rt下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。完成後，在0℃下用sat. NH
4Cl (aq.)淬滅反應物且用EtOAc (3×400 mL)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EtOAc = 5 / 1溶離，得到呈棕色油狀之標題化合物(19.7 g，55%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 4.14 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.54 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.43 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 2.42-2.34 (m, 6H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 297.3。
步驟3 - 4-[4-([3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丁基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(10.00 g，29.572 mmol，中間物J)及4-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(13.15 g，44.36 mmol)於DMSO (200.00 mL)及TEA( 49.20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(PPh
3)
4(3.42 g，2.96 mmol)及CuI (0.56 g，2.9 mmol)。用氮氣吹掃所得混合物3次。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，使混合物冷卻至rt且用水(100 mL)稀釋。用EA (3×150 mL)洗滌所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用CH
2Cl
2/ MeOH (20:1)溶離，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.3 g，51%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 8.81 (s, 1H), 7.20 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 5.21 (dd,
J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.60 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 7H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.88-2.66 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 6H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 554.4。
步驟4 - 4-(4-[3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯. 在rt下向4-[4-([3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丁基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8.00 g，14.4 mmol)於CH
3OH (100.00 mL)及THF (10.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (4.00 g，37.6 mmol)。用氫氣吹掃所得混合物3次且在rt下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。完成後，過濾所得混合物，且用THF (3×30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮溶液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(7.5 g)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 558.4。
步驟5 - 3-(3-甲基-2-側氧基-5-[3-[4-(哌𠯤-1-基)丁氧基]丙基]-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽. 在rt下在氮氣氛圍下向4-(4-[3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7.50 g，13.5 mmol)於DCM (100.00 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl (氣體)之1,4-二㗁烷溶液(30.00 mL)。將所得混合物在rt下在氮氣氛圍下攪拌1 h。完成後，將Et
2O (200 mL)添加至混合物中。藉由過濾收集沈澱固體且用Et
2O (3×100 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5 g，70%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.56 (寬峰, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.52 (寬峰, 2H), 7.05 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd,
J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.35 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 9H), 3.27-3.11 (m, 4 H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 4H), 1.58-1.53 (m, 2H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 458.3。
3-(4-(3-(3-(3-
胺基丙氧基
)
丙氧基
)
丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
CG)
步驟1 -
N-[3-(甲磺醯基氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下在氮氣氛圍下向
N-(3-羥丙基)胺基甲酸三級丁酯(92.6 g，528 mmol)及TEA (109.8 mL，792.7 mmol)於DCM (800 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Ms-Cl (60.5 g，528 mmol)於DCM (200 mL) 之溶液。將所得混合物在rt下在氮氣氛圍下攪拌30 min。完成後，用水(2 L)稀釋反應混合物且用CH
2Cl
2(3×800 mL)萃取。用鹽水(1.5 L)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (3:2)溶離，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(112 g，84%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 4.93-4.90 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 254.2。
步驟2 -
N-[3-(3-羥基丙氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下向丙烷-1,3-二醇(50 g，657 mmol)於DMF (500 mL)之溶液添加氫化鈉(4.8 g，200 mmol，60%分散液於礦物油中)。將混合物攪拌15 min。在rt下向以上混合物中添加
N-[3-(甲磺醯基氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(25.3 g，100 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌16小時。完成後，在0℃下用sat. NH
4Cl (aq.) (200 mL)淬滅反應物。減壓濃縮所得混合物。用鹽水(1.5 L)稀釋混合物且用EtOAc (3×500 mL)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (2:1)溶離，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(13.7 g，59%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 5.05-5.02 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.15-3.109 (m, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.69-1.64 (m,2H), 1.37 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 234.2。
步驟3 -
N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯. 在0℃下向
N-[3-(3-羥基丙氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(12.5 g，53.6 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加氫化鈉(2.6 g，110 mmol，60%分散液於礦物油中)。將混合物攪拌15 min。隨後，添加3-溴丙-1-炔(6.4 g，54 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且使混合物升溫至rt且攪拌16小時。完成後，在0℃下用sat. NH
4Cl (aq.) (200 mL)淬滅反應物。用鹽水(500 mL)稀釋所得混合物且用EtOAc (3×300 mL)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (3:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(9.2 g，60%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-
d) δ 4.93 (寬峰, 1H), 4.11 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.57 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.46 (q,
J= 6.2 Hz, 4H), 3.19 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.42 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 1.83 (p,
J= 6.3 Hz, 2H), 1.71 (p,
J= 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 272.3。
步驟4 -
N-[3-[3-([3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1
H-1,3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1
H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.9 mmol，中間物H)、
N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(3 g，11 mmol)及TEA (15 mL)於DMA (30 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (112.64 mg，0.591 mmol)及Pd(PPh
3)
4(683.44 mg，0.591 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌6 h。完成後，使混合物冷卻至rt，隨後減壓濃縮。藉由逆相急驟層析(管柱，C18矽膠；移動相，ACN/aq. FA(10 mmol/L)，35%至60%梯度，在15 min內；偵測器，UV 254 nm)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.4 g，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.18 (dd,
J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.41 (dd,
J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.42 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.35 (d,
J= 12.6 Hz, 2H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 529.3.
步驟5 -
N-[3-(3-[3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1
H-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯. 在rt下在氮氣氛圍下向
N-[3-[3-([3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1
H-1,3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (300 mg，0.3 mmol，10 wt%)。所得混合物用H
2吹掃三次且在rt下在氫氣氛圍下攪拌4 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(580 mg，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.37 (dd,
J= 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 6H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 5H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 533.3.
步驟6 - 3-(4-[3-[3-(3-胺基丙氧基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1
H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽. 在0℃下在氮氣氛圍下向
N-[3-(3-[3-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1
H-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(580 mg，1.1 mmol)於1,4-二㗁烷(7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (4 M之二㗁烷溶液) (7 mL)。將所得混合物在rt下在氮氣氛圍下攪拌16 h。完成後，減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中且再減壓濃縮，得到呈淡綠色固體狀之標題化合物(489 mg，96%粗產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.81 (寬峰, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.38 (dd,
J= 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 8H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 6H)。LC/MS (ESI,
m/z): [(M + 1)]
+= 433.3.
4-[(7'-
環戊基
-6'-
側氧基
-
螺
[
環丙烷
-1,5'-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
]-2'-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
CH)
步驟1 - 1-(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)環丙烷甲酸乙酯. 在0℃下向NaH (2.43 g，60.8 mmol，60%分散液於礦物油中)於DMF (60 mL)中之溶液中，且隨後在0℃下緩慢添加2-(4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)乙酸乙酯(6 g，24.3 mmol，CAS# 61727-34-2)及1,2-二溴乙烷 (6.85 g，36.5 mmol，CAS# 106-93-4)於DMF (60 mL)中之溶液。隨後將溶液在25℃下攪拌0.5 h。完成後，在0℃下將混合物緩慢倒入sat.NH
4Cl (60 mL)，且用EtOAc (50 ml×3)萃取溶液。減壓濃縮合併之有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.5 g，63%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z272.9 (M+H)
+。
步驟2 - 1-(4-(環戊胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)環丙烷甲酸乙酯. 向1-(4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)環丙烷甲酸乙酯(4.8 g，17.6 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加TEA (2.67 g，26.4 mmol)及環戊胺(3.75 g，44.0 mmol)。將混合物隨後在60℃下攪拌12 h。完成後，用水(20 ml)稀釋混合物，且用CH
2Cl
2(20 ml×3)萃取。用鹽水(20 ml×3)洗滌有機層，隨後減壓濃縮合併之有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=8/1至4/1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(5 g，85%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z322.0 (M+H)
+。
步驟3 - 7'-環戊基-2'-(甲硫基)螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮. 向1-[4-(環戊胺基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]環丙烷甲酸乙酯(4.8 g，14.9 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加NaH (1.19 g，29.9 mmol，60%分散液於礦物油中)。隨後將混合物在0-60℃下攪拌1 h。完成後，在0℃下用HCl (1 M，20 ml)淬滅混合物，且隨後用EtOAc (20 ml×3)萃取溶液。用鹽水(20 ml×3)洗滌合併之有機層，且減壓濃縮有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.2 g，73%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z276.0 (M+H)
+。
步驟4 - 7'-環戊基-2'-(甲磺醯基)螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮. 向7'-環戊基-2'-甲基硫基-螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(1 g，3.63 mmol)於THF (15 mL)及H
2O (15 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(5.58 g，9.08 mmol)。將混合物隨後在30℃下攪拌4 h。完成後，過濾反應混合物，得到溶液。隨後用水(20 ml)稀釋溶液，且用EtOAc(20 ml×3)萃取。用鹽水(20 ml×3)洗滌合併之有機層，且減壓濃縮有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g，98%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z308.0 (M+H)
+。
步驟5 - 2'-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-7'-環戊基螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮. 向7'-環戊基-2'-甲磺醯基-螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(0.3 g，976 μmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(21.9 mg，97.6 μmol)及BINAP (91.2 mg，146 μmol)、Cs
2CO
3(954 mg，2.93 mmol)、4Å分子篩(300 mg，976 μmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(224 mg，976 μmol，中間物M)。將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12 h。完成後，將反應混合物倒入水(30 ml)，且用EtOAc (10 ml×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥有機層，且減壓濃縮溶液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=8/1至3/1)及pre-HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(74 mg，13%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z457.0 (M+H)
+。
步驟6 - 4-((7'-環戊基-6'-側氧基-6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)胺基)-3-甲基苯-1-磺醯氯. 在0℃下向2'-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-7'-環戊基-螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(50 mg，110 μmol)於AcOH (1 mL)及HCl (0.3 mL)中之溶液中添加NCS (58.5 mg，438 μmol)。將混合物隨後在0-25℃下攪拌10 min。完成後，用水(5 ml)稀釋混合物，且用EtOAc (5 ml×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥有機層，且減壓濃縮有機層，得到呈黃色固體狀之殘餘物(40 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z433.1 (M+H)
+。
1-(3,6,9,12-
四氧雜十五
-14-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
CI)
步驟1 - 1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯. 向4-甲基苯磺酸3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基酯(4.2 g，10.87 mmol，經由中間物BK之步驟1合成)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.37 g，10.9 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中一次性添加KI (180 mg，1.09 mmol)及Cs
2CO
3(7.08 g，21.7 mmol)。所得混合物在70℃下攪拌2 h。完成後，在20℃下用H
2O (60 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (60 mL×3)萃取。用鹽水(60 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.2 g，32%產率，
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.58 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.66 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 4.13 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 9H))及呈黃色膠狀之1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.5 g，41%產率，
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.02 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 5.90 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.51 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 5H), 2.73 - 2.61 (m, 13H), 2.50 (s, 2H))。
步驟2 - 1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸. 將1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.2 g，3.53 mmol)及LiOH
.H
2O (591 mg，14.1 mmol)於THF (10 mL)及H
2O (5 mL)之溶液在20℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。隨後將水相調整至pH =3至4，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色膠狀之標題化合物(700 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z327.2 (M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(5-(1-(3,6,9,12-
四氧雜十五
-14-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
CJ)
將1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.4 g，1.23 mmol，中間物CI)、異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(455 mg，1.48 mmol，中間物U)、DIEA (318 mg，2.46 mmol)、T
3P (2.35 g，3.69 mmol，50%溶液於DMF中)於MeCN (10 mL)之溶液在80℃下攪拌12 h。完成後，用NH
4Cl (飽和水溶液，10 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (20 ml×2)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮。藉由prep-TLC (SiO
2，PE:EtOAc=0:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(490 mg，64%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z617.4 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.10 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.62 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 6H)。
(1R,3S)-3-(5-
胺基
-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊基吡咯啶
-1-
甲酸酯
(
中間物
CK)
步驟1 - (1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基吡咯啶-1-甲酸酯. 向(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(500 mg，956 μmol，經由中間物U之步驟1合成)及吡咯啶(136 mg，1.91 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (618 mg，4.78 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。在25℃下用H
2O (8 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至2/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(360 mg，791 μmol，83%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z455.2 (M+H)
+。
步驟2 - (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基吡咯啶-1-甲酸酯. 向 (1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基吡咯啶-1-甲酸酯(360 mg，791 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中一次性添加Pd/C (30 mg，28.3 μmol，10 wt%)。將混合物在25℃下在H
2氛圍(15 psi)下攪拌4 h。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(250 mg，780 μmol，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z321.5 (M+H)
+。
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊基吡咯啶
-1-
甲酸酯
(
中間物
CL)
向(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基吡咯啶-1-甲酸酯(250 mg，780 μmol，中間物CK)及2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(210 mg，743 μmol，中間物BE)於ACN (2 mL)中之溶液中一次性添加T
3P (1.42 g，2.23 mmol，50%溶液於DMF中)及DIEA (480 mg，3.72 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12 h。在25℃下用H
2O (3 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (5 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至100%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50 mL/min)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS (ESI
+)
m/z385.5 (M+H)
+。
3-(
甲氧基甲基
)-1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲酸
(
中間物
CM)
步驟1 - 3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯. 向3-甲氧基丙-1-炔(10.2 g，145 mmol，CAS# 627-41-8)於甲苯(80 mL)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(18.2 g，160 mmol)。將混合物在110℃下攪拌6 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10 g，37%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.71 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (q,
J= 7.2 Hz, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.42 - 1.38 (m, 3H)。
步驟2 - 3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及5-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯. 將3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.50 g，13.6 mmol)、4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(3.87 g，11.3 mmol，經由中間物BE之步驟1合成)、Cs
2CO
3(18.4 g，56.5 mmol)、KI (187 mg，1.13 mmol)於DMF (80 mL)之溶液在70℃下攪拌12 h。完成後，用NH
4Cl (飽和水溶液，80 mL)淬滅混合物，用EtOAc (8 mL×3)萃取。用鹽水(80 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.50 g，34%產率) (
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl) δ 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.43- 6.39 (m, 5H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 8H), 3.34(s, 3H), 2.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H); LC-MS (ESI
+)
m/z355.2 (M+H)
+)
及3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.68 g，15%產率) (
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl) δ 6.84 (s, 1H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.73 - 3.55 (m, 12H), 3.40 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 4H);
LC-MS (ESI
+)
m/z355.2 (M+H)
+).
步驟3 - 3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸. 將3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.50 g，4.23 mmol)、LiOH
.H
2O (888 mg，21.2 mmol)於THF (10 mL)及H
2O (5 mL)之溶液在40℃下攪拌4 h。完成後，用NH
4Cl (飽和水溶液，20 mL)淬滅混合物，隨後用EtOAc (20mL×2)萃取。用HCl/1M (10 mL)將水層酸化至pH＜4，隨後用EtOAc (20 mL×2)萃取。用鹽水(80 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl) δ = 6.90 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 11H), 3.40 (s, 3H); LC-MS (ESI
+)
m/z327.2 (M+H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(3-(
甲氧基甲基
)-1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
CN)
將異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(472 mg，1.53 mmol，中間物U)、3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(500 mg，1.53 mmol，中間物CM)、T
3P (2.92 g，4.60 mmol，50%溶液於DMF中)、DIEA (990 mg，7.66 mmol)於ACN (10 mL)之溶液在60℃下攪拌12 h。完成後，用H
2O (10 mL)淬滅混合物，隨後用EtOAc (10 mL×2)萃取。用鹽水(20 ml×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由prep-TLC (SiO
2，EtOAc : PE=2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，57%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl) δ 8.26 - 8.19 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.74 - 4.71 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.84 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 3H), 3.49 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.44 (br s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.44 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.73 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.15 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z617.4 (M+H)
+。
4-((6-
溴
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯
-1-
磺醯氯
(
中間物
CO)
步驟1 - 4-(環戊胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯. 向4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(10 g，42.9 mmol，CAS# 1074-68-6)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加TEA (8.70 g，85.9 mmol)及環戊胺(4.39 g，51.5 mmol，CAS# 1003-03-08)。將混合物在25℃下攪拌16 h。完成後，在25℃下用H
2O (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物(11.5 g，40.8 mmol，95%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z272.2 (M+H)
+。
步驟2 - (4-(環戊胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇. 在-65℃下向4-(環戊胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(11.5 g，40.8 mmol)於DCM (130 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1 M，61.31 mL)且在-50-55℃下在N
2氛圍下攪拌3 h。完成後，在-65℃下用MeOH (120 mL)淬滅反應混合物，且隨後用DCM (120 mL)稀釋且用DCM (120 mL×3)萃取。用鹽水(120 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至100%乙酸乙酯/石油醚梯度，以100 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.5 g，22.9 mmol，56%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z240 (M+H)
+。
步驟3 - 4-(環戊胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛. 向 (4-(環戊胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(2 g，4.18 mmol)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加MnO
2(14.5 g，83.5 mmol)。將混合物在50℃下在N
2氛圍下攪拌12 h。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈橙色油狀之標題物(1.5 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z238.1 (M+H)
+。
步驟4 - 8-環戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 將4-(環戊胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(3.8 g，16.0 mmol)及乙酸乙酯(4.23 g，48.0 mmol)於THF (45 mL)之溶液用氮氣吹掃且在MeOH-冰浴中冷卻至-5℃內部溫度。隨後添加LiHMDS (1 M，48.04 mL)，足夠緩慢以維持內部溫度在-5℃。將混合物隨後在0-20℃下在N
2氛圍下攪拌12 h。將所得紅色溶液在冰水浴中冷卻至-3℃內部溫度，隨後藉由插管添加EtOH (45 mL)，足夠緩慢以維持內部溫度在-3℃。將混合物在冰浴中攪拌1 h，隨後移除冷卻浴，隨後使溶液升溫至20℃內部溫度，且繼續攪拌1 h。蒸發溶劑，用水(45 mL)及鹽水(50 mL×3)稀釋殘餘物，且用EtOAc (20 mL，隨後45 mL×2)萃取水層。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(3 g，11.4 mmol，72%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z262.2 (M+H)
+。
步驟5 - 6-溴-8-環戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 向8-環戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3 g，11.4 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NBS (2.25 g，12.6 mmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌12 h。在25℃下用水(30 mL)淬滅反應混合物，隨後用EA (50 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至3/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(1 g，2.94 mmol，26%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z342.1 (M+H)
+。
步驟6 - 6-溴-8-環戊基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 向6-溴-8-環戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1 g，2.94 mmol)於THF (20 mL)及H
2O (20 mL)中之溶液中一次性添加過硫酸氫鉀(4.52 g，7.35 mmol)。將混合物在30℃下攪拌3 h。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(900 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z373.9 (M+H)
+。
步驟7 - 2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-6-溴-8-環戊基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮. 向6-溴-8-環戊基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(900 mg，2.42 mmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(554 mg，2.42 mmol，中間物M)於IPA (10 mL)中之溶液中添加TFA (5.51 g，48.36 mmol)。將混合物在120℃下攪拌24 h。完成後，在25℃下用水(10 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；14 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至100%乙酸乙酯/石油醚梯度，以100 mL/min)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(300 mg，575 μmol，24%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z523 (M+H)
+。
步驟8 - 4-((6-溴-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯-1-磺醯氯. 在0℃下向2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-6-溴-8-環戊基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300 mg，575 μmol)於HCl (1.5 mL)及AcOH (5 mL)中之溶液中添加NCS (307 mg，2.30 mmol)。將混合物在0-25℃下攪拌2 h。完成後，在25℃下用水(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(280 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z373.9 (M+H)
+。
3-(5-(3-(2-(2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
CP)
步驟1 -(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯. 向2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺 (1 g，5.34 mmol CAS# 932741-19-0)於DCM (15 mL)中之溶液中一次性添加TEA (594 mg，5.87 mmol)，隨後在0℃下將氯甲酸苯甲酯(1.00 g，5.87 mmol)添加至混合物中。將混合物在0-20℃下攪拌12 h。完成後，將混合物倒入冰水(20 mL)且用DCM (20 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥。隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.29 g，3.83 mmol，72%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 322.1 (M+H)
+。
步驟2 -(2-(2-(2-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯. 向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.04 g，6.02 mmol，中間物J)及(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(1.29 g，4.01 mmol)於THF (7 mL)及ACN (7 mL)中之溶液中一次性添加Cs
2CO
3(7.85 g，24.08 mmol)及XPhos Pd G3 (1.02 g，1.20 mmol)。隨後用氮氣使混合物脫氣且加熱至60℃，隨後攪拌10 h。完成後，將混合物倒入冰水(10 mL)且用EA (2×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/4)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.3 g，2.04 mmol，51%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 840.3(M+H)
+。
步驟3：3-(5-(3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮. 在20℃下向(2-(2-(2-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(1.3 g，2.25 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.2 g，188.68 μmol，10 wt%)。隨後將混合物在20℃下在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌13 h。完成後，過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(850 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.33 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 6H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 6H), 1.86 - 1.72 (m, 4H)。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
CQ)
將1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.4 g，1.42 mmol，中間物BE)、異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(743 mg，2.41 mmol，中間物CB)、T
3P (2.71 g，4.25 mmol，50%溶液於DMF中)、DIEA (366 mg，2.83 mmol)於ACN (8 mL)之溶液在60℃下攪拌16 h。完成後，用NH
4Cl (飽和水溶液，10 mL)淬滅混合物，隨後用EtOAc (10 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(100 mg，12%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z573.8 (M+H)
+。
3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
CR)
在rt下向六氫嘧啶-2,4-二酮(3.00 g，26.2 mmol，CAS# 504-07-4)於DMF (60 mL)中之溶液添加Cs
2CO
3(17.13 g，52.58 mmol)。隨後使混合物升溫至50℃，且在50℃下將PMB-Cl (3.71 g，23.6 mmol)非常緩慢地逐滴添加至混合物中。將混合物在50℃下攪拌2 hr。完成後，將反應物冷卻至rt。過濾混合物且藉由EA (30 mL×2)洗滌濾餅，將濾液倒入水(150 mL)且用EA (100 mL×2)萃取。用水(100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，隨後經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物懸浮於EA/PE (1/1, 80 mL)且攪拌0.5 hr。過濾懸浮液，乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.80 g，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (dt,
J= 2.4, 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t,
J= 6.8 Hz, 2H)。
3-(4-
甲氧基苯甲基
)
二氫嘧啶
-2,4(1H,3H)-
二酮
(
中間物
CS)
在25℃下向二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0 g，87.6 mmol，CAS# 504-07-4
)於DMF
(100 mL)之混合物添加PMB-Cl (13.7 g，87.6 mmol，11.9 mL)、Cs
2CO
3(28.5 g，87.6 mmol)。將混合物隨後在50℃下攪拌3小時。完成後，用水(100 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在25℃下藉由自EA/PE (20 mL，v/v = 1/1)再結晶純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.40 g，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t,
J= 6.8 Hz, 2H)。
4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己醇
(
中間物
CT)
步驟
1 - 4-(
羥甲基
)
環己醇
在0℃下向LiAlH
4(3.31 g，87.1 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加4-羥基環己烷甲酸乙酯(10.0 g，58.0 mmol，CAS# 3618-04-0)之THF (100 mL)溶液，隨後將混合物在0℃下攪拌 5 hr。完成後，用H
2O (3.3 mL)淬滅混合物，隨後逐滴添加15% NaOH溶液(3.3 mL)，經無水Na
2SO
4乾燥混合物，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.5 g，99%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.17 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.93 - 0.72 (m, 2H)。
步驟
2 - 4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己醇
在0℃下向4-(羥甲基)環己醇(6.5 g，49.9 mmol)及咪唑(4.08 g，59.9 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加TBDPSCl (14.4 g，52.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用H
2O (100 mL)稀釋混合物，且用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE: EA = 5:1)純化混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(9.10 g，49%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)。
(4-
烯丙氧基環己基
)
甲氧基
-
三級丁基
-
二苯基
-
矽烷
(
中間物
CU)
在0℃下向4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己醇(500 mg，1.36 mmol，中間物CT)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (81.3 mg，2.03 mmol，60%分散液於礦物油中)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後逐滴添加3-溴丙-1-烯(656 mg，5.43 mmol，0.3 mL，CAS# 106-95-6)。將混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，在25℃下用H
2O(1 mL)淬滅混合物，用H
2O (10 mL)稀釋且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，DCM: MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(210 mg，37%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.59 - 7.55 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.37 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 2H)。
N2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-5-
溴
-N4-
環戊基
-
嘧啶
-2,4-
二胺
(
中間物
CV)
步驟
1 - 5-
溴
-2-
氯
-N-4-
環戊基嘧
-4-
胺
在0℃下在氮氣流下向5-溴-2,4-二氯-嘧啶 (10 g，43.8 mmol，CAS# 36082-50-5)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加環戊胺(4.48 g，52.6 mmol，CAS# 1003-03-8)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌6 h。完成後，將反應物倒入冰水(100 mL)，隨後用乙酸乙酯(150 mL×2)萃取。用鹽水(70 mL×2)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，隨後過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 15溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.7 g，38%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.10 (s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.57 - 4.29 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.57 (m, 4H), 1.48 (qd,
J= 6.4, 12.8 Hz, 2H)。
步驟
2
：
N2-(4-(
苯甲硫基
)-2-
甲基苯基
)-5-
溴
-N4-
環戊基嘧啶
-2,4-
二胺
在20℃下在氮氣流下向5-溴-2-氯-N-環戊基-嘧啶-4-胺(2.65 g，9.59 mmol)於異丙醇(40 mL)中之溶液中添加4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(2 g，8.72 mmol，中間物DE)及TFA (19.8 g，174 mmol)。隨後將反應物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(40 mL)且用EtOAc (50 mL×2)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，隨後過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 15溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.4 g，83.0%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 11.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 6H), 7.20 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J= 2.0, 8.3 Hz, 1H), 5.99 (br d,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 2H)。
4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
CW)
及
4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯
-1-
磺醯氯
(
中間物
FX)
步驟
1 - (E)-3-[2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-4-(
環戊胺基
)
嘧啶
-5-
基
]
丙
-2-
烯酸甲酯
使N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-環戊基-嘧啶-2,4-二胺(10 g，21.3 mmol，中間物CV)、丙-2-烯酸甲酯(12.6 g，146 mmol，CAS# 96-33-3)、TEA (6.47 g，63.9 mmol)及Pd(PPh
3)
4(2.46 g，2.13 mmol)於DMF (200 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在90℃下在N
2氛圍下攪拌36小時。完成後，在25℃下用H
2O (100 mL)淬滅反應混合物，且用EA (3×200 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到標題化合物(15.6 g，70%產率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd,
J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 4H)。LC-MS (ESI
+)
m/z475.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-8-
環戊基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向 (
E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-4-(環戊胺基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(7.8 g，16.4 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中添加t-BuOK (5.53 g，49.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30 min。隨後將混合物加熱至120℃且攪拌1 hr。完成後，用H
2O
(200 mL)淬滅反應混合物且用EA (2×300 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=40/1至10/1，Rf = 0.24
)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物
(4.60 g，63%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z443.0 (M+H)
+。
步驟
3 - 4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2, 3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯及
4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯
-1-
磺醯氯
在暗處向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-8-環戊基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2 g，4.52 mmol)於ACN (20 mL)、AcOH (2 mL)及H
2O (0.5 mL)中之溶液中添加NCS (2.41 g，18 mmol)。將混合物在25℃下在暗處攪拌0.5 hr。用H
2O (50 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 40/1至10/1，Rf = 0.40)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯(1.49 g，72%產率) (
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.44 (s, 2H))及呈淡黃色固體狀之4-((8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯-1-磺醯氯(0.25 g，12%產率) (
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.94 (五重峰,
J= 8.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 3H); LC-MS (ESI+)
m/z419.1 (M+H)
+).
[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]
三氟甲磺酸酯
(
中間物
CY)
步驟
1 - 5-
側氧基四氫呋喃
-2-
甲酸
在5℃下向2-胺基戊二酸(210 g，1.43 mol，CAS# 617-65-22)於H
2O (800 mL)及HCl (12 M，210 mL)中之溶液中添加NaNO
2(147 g，2.13 mol2)於H
2O (400 mL)之溶液。將混合物在15℃下攪拌12 hr。完成後，濃縮混合物且隨後溶解於EA (500 mL)中且過濾且用EA (3×100 mL)洗滌。經Na
2SO
4乾燥濾液及洗滌溶液，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 g，粗物質)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
步驟
2 - N-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-5-
側氧基
-
四氫呋喃
-2-
甲醯胺
在0℃下向5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(120 g，922 mmol)緩慢添加SOCl
2(246 g，2.07 mol)。將混合物在85℃下攪拌3 hr，且隨後將混合物在15℃下攪拌6 hr。真空濃縮混合物。在0℃下在N
2下將殘餘物溶解於無水DCM (1 L)中。之後，添加Et
3N (187 g，1.84 mol)及4-甲氧基苯甲基胺(101 g，738 mmol)於DCM (400 mL)之溶液，隨後將混合物在15℃下攪拌3 hr。完成後，添加水(600 mL)且用DCM (3×300mL)萃取混合物。用0.5 M HCl (500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟矽膠層析(PE: EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(138 g，60%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.22 - 7.20 (d,
J= 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d,
J= 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI
+)
m/z272.0 (M+Na)
+。
步驟
3 - 3-
羥基
-1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺(138 g，553 mmol)於無水THF (1500 mL)之溶液冷卻至-78℃。隨後，在-78℃下在氮氣氛圍下逐滴緩慢添加t-BuOK (62.7 g，559 mmol)之無水THF溶液(1000 mL)。將所得反應混合物在-40℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和NH
4Cl溶液(100 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取混合物。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE: EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(128 g，92%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq,
J= 4.8, 13.1 Hz, 1H)。
步驟
4 - [1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]
三氟甲磺酸酯
在0℃下向3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2, 6-二酮(43.0 g，173 mmol)及吡啶(27.3 g，345 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺醯酯(73.0 g，258 mmol)。將混合物在-10℃下在N
2下攪拌1.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(PE: EA = 20:1/8:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀之標題化合物(45.0 g，68%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.36 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
5-
溴
-3-
甲基
-1H-
苯并咪唑
-2-
酮
(
中間物
CZ)
步驟
1 - 5-
溴
-N-
甲基
-2-
硝基
-
苯胺
將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230 g，1.05 mol，CAS#321-23-3)添加至甲胺之四氫呋喃溶液(2 M，1.51 L)。將混合物在15℃下攪拌10分鐘。完成後，用H
2O (250 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×300 mL)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 g，83%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd,
J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d,
J= 4.8 Hz, 3H)。
步驟
2 - 4-
溴
-N2-
甲基
-
苯
-1,2-
二胺
向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200 g，865 mmol)於EtOAc (1 L)及H
2O (500 mL)之混合物添加AcOH (1.00 L)。 使混合物升溫至50℃，且隨後Fe (174 g，3.11 mol)添加至反應混合物。之後，將反應混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物。真空濃縮濾液且用H
2O (250 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3×300 mL)萃取。用aq. NaHCO
3及鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈黑色油狀之標題化合物(130 g，75%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d,
J= 4.0 Hz, 3H)。
步驟
3 - 5-
溴
-3-
甲基
-1H-
苯并咪唑
-2-
酮
向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110 g，547 mmol)於CH
3CN (1.3 L)中之溶液中添加CDI (177 g，1.09 mol)。將混合物在80℃下在N
2下攪拌6小時。完成後，真空濃縮混合物。用H
2O (1.0 L)稀釋混合物且過濾。用水(3×200 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(106 g，85%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
3-(5-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
DA)
步驟
1 - 3-(5-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)-1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
哌啶
-2,6 -
二酮
在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90 g，21.6 mmol，中間物CZ)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (3.63 g，32.3 mmol)。將混合物在0-10℃下在N
2下攪拌1小時。隨後在30分鐘內在0-10℃下將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(9.87 g，25.9 mmol，中間物CY)於THF (100 mL)之溶液添加至反應混合物中。將混合物在0-10℃下在N
2下攪拌30分鐘。在0-10℃下將[1-[(4 -甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.47 g，6.47 mmol)於THF (20 mL)中之額外溶液逐滴添加至反應混合物。將混合物隨後在0-10℃下在N
2下再攪拌30分鐘。完成後，用水(400 mL)淬滅反應物且用EA (3×200 mL)萃取。真空濃縮合併之有機層。用EA (80 mL)濕磨殘餘物且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6.70 g，67%產率)。亦真空濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之另一批標題化合物(1.80 g，18%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 7.47 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
步驟
2 - 3-(5-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
在室溫(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50 g，18.6 mmol)於甲苯(50 mL)之混合物添加甲磺酸(33.8 g，351 mmol，25 mL)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物倒入冰/水(200 mL)，且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。用EA (80 mL)濕磨殘餘物且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.20 g，67%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H)。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-5-(4-
哌啶基
)
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
DB)
步驟
1 - 4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-3,6-
二氫
-2H-
吡啶
-1-
甲酸
三級丁
酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5.00 g，14.8 mmol，中間物DA)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(5.49 g，17.7 mmol，CAS# 286961-14-6)、K
3PO
4(6.28 g，29.6 mmol)及[2-(2-胺苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(1.16 g，1.48 mmol)於二㗁烷(100 mL)及H
2O (5.0 mL)中之溶液中在80℃下攪拌4 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.30 g，53%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.36 (dd,
J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H),1.46 - 1.39 (m, 9H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 1H)。LC-MS (ESI
+) m/z 441.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
在25℃下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,6 -二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.30 g，5.22 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (800 mg，10 wt%)及Pd(OH)
2(800 mg，5.70 mmol)。將反應混合物在60℃下在H
2(15 psi)下攪拌16 hr。完成後，用矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.30 g，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (s, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.76 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd,
J= 5.6, 12.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 - 1.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+) m/z 465.2 (M+23)
+。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-5-(4-
哌啶基
)
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
在25℃下在N
2下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，678 μmol)於DCM (3.0 mL)之混合物一次性添加HCl/二㗁烷(4 M，170 μL)。將混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，91%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI
+) m/z 343.1 (M+H)
+。
3-(4-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
DC)
步驟
1 - 2-
溴
-N-
甲基
-6-
硝基
-
苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0 g，181 mmol，CAS# 58534-94-4)於THF (40 mL)中之溶液中添加MeNH
2(2 M，400 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物倒入sat.NaHCO
3(30 mL)且用EA (3×200 mL)萃取。用鹽水(2×200 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(40.0 g，95%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z230.9 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-
溴
-N2-
甲基
-
苯
-1,2-
二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0 g，99.5 mmol)於EA (300 mL)及H
2O (10 mL)之混合物添加AcOH (100 mL)。使混合物升溫至50℃。隨後Fe (22.2 g，398 mmol)添加至反應混合物且將混合物加熱至80℃約4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×200 mL)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(20.0 g，99%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步驟
3 - 4-
溴
-3-
甲基
-1H-
苯并咪唑
-2-
酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0 g，99.4 mmol)於ACN (300 mL)之混合物添加CDI (32.2 g，198 mmol)。將反應混合物在85℃下在N
2氛圍下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(200 mL)稀釋反應混合物，其中形成固體沈澱，將其過濾掉。用水(1 L)洗滌固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 g，88%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
步驟
4 - 3-(4-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)-1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
哌啶
- 2,6-
二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0 g，52.8 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (7.12 g，63.4 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。之後，逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(20.1 g，52.8 mmol，中間物CY)之THF (100 mL)溶液。將所得反應混合物在20℃下在N
2下攪拌0.5 hr。完成後，用飽和NH
4Cl (100 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(13.3 g，55%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.38 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq,
J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。
步驟
5 - 3-(4-
溴
-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3 g，29.0 mmol)於Tol. (80 mL)及甲磺酸(40 mL)之混合溶劑中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後將混合物在120℃下在N
2氛圍下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，以移除甲苯。向殘餘物添加200 mL冰水，且隨後形成白色固體沈澱。過濾混合物且收集濾餅且經真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.30 g，74%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
3-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
DD)
步驟
1 - 3-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6 -
二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.18 mmol，經由中間物DC之步驟1-4合成)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷- 3-甲酸三級丁酯(666 mg，2.62 mmol，CAS# 173405-78-2)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(212 mg，218 μmol)及Cs
2CO
3(1.42 g，4.36 mmol)。隨後將混合物在100℃下攪拌10小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，29%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-
d) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.28 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.21 (dd,
J= 5.4, 13.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z632.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(200 mg，316 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL)。隨後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg，90%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+) m/z 412.2 (M+H)
+。
步驟
3 - 9-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
向3-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，285 μmol，TFA)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (79.4 μL，570 μmol)及Boc
2O (93.4 mg，428 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌10小時。完成後，用DCM (100 mL)稀釋混合物且用水(50 mL×3)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(140 mg，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-
d) δ 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.57 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.22 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.97 - 2.88 (m, 5H), 2.83 (dd,
J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.73 (m,
J= 4.0, 15.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m,
J= 2.8, 5.2, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 - 1.63 (m,
J= 8.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z512.4 (M+H)
+。
步驟
4 - 3-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向9-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(50.0 mg，97.7 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(40.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 412.1 (M+H)
+。
4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺
(
中間物
DE)
步驟
- 1 - 4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-1-
硝基
-
苯
使4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(20.0 g，128 mmol，CAS# 446-33-3), BnSH (18.1 mL，154 mmol)，及DIEA (33.3 g，257 mmol，44.9 mL)於DMF (200 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N
2氛圍下攪拌16小時。完成後，在25℃下用NaClO (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H
2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(26.0 g，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 (d,
J= 4.0 Hz, 1 H) 7.51 - 7.37 (m, 5 H) 7.30 - 7.25 (m, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 2.69 (s, 3 H)。LC-MS (ESI
+)
m/z260.0 (M+H)
+。
步驟
- 2 - 4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺
使4-苯甲基硫基-2-甲基-1-硝基-苯(18.0 g，69.4 mmol), Fe (23.2 g，416 mmol)、NH
4Cl (37.1 g，694 mmol)於EtOH (180 mL)及H
2O (36 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。，且隨後將混合物在80℃下在N
2氛圍下攪拌1.5小時。完成後，用H
2O 100 mL稀釋反應混合物且用EA (60 mL×3)萃取。用鹽水(40 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黑色油狀之標題化合物(63 g，98%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.29 - 7.18 (m, 5 H) 6.99 (s, 1 H) 6.93 (d,
J= 1.6 Hz, 1 H) 6.57 (d,
J= 8.0 Hz, 1 H) 4.99 (s, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 2.03 (s, 3 H)。
5-
溴
-2-
氯
-N-
異丙基
-
嘧啶
-4-
胺
(
中間物
DF)
在0℃下向5-溴-2,4-二氯-嘧啶 (10.0 g，43.8 mmol，5.62 mL，CAS# 36082-50-5)於ACN (250 mL)中之溶液中添加TEA (5.77 g，57.0 mmol，7.94 mL)及丙-2-胺(3.37 g，57.0 mmol，4.90 mL)持續30 min。隨後將混合物在25℃下攪拌15.5小時。完成後，用H
2O (200 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g，90%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z251.8 (M+H)
+。
4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
DG)
步驟
1 - N2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-5-
溴
-N4-
異丙基
-
嘧啶
-2,4-
二胺
在20℃下在氮氣流下向4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(1.00 g，4.36 mmol，中間物DE)於IPA (10 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氯-N-異丙基-嘧啶-4-胺(1.20 g，4.80 mmol，中間物DF)及TFA (9.94 g，87.2 mmol，6.46 mL)。隨後將反應物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌20 hr。完成後，用H
2O (20 mL)稀釋混合物，且用EA (30 mL×3)萃取。用NaHCO
3(30 mL)洗滌合併之有機層，隨後用鹽水(30 mL×3)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，20min)純化混合物，得到呈黑色固體狀之標題化合物(600 mg，31%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.23 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z444.9 (M+H)
+。
步驟
2 - (E)-3-[2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-4-(
異丙胺基
)
嘧啶
-5-
基
]
丙
-2-
烯酸甲酯
向N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-異丙基-嘧啶-2,4-二胺(2.20 g，4.96 mmol)、TEA (1.51 g，14.8 mmol，2.07 mL)及Pd(PPh
3)
4(1.15 g，992 μmol)於DMF (25 mL)之混合物添加丙-2-烯酸甲酯(3.11 g，36.1 mmol，3.25 mL)。使混合物脫氣且用N
2吹掃三次，且隨後將混合物在90℃下在N
2氛圍下攪拌16小時。完成後，在25℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1) (Rf = 0.5，PE:EA = 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.3 g，58%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 9H), 6.31 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z449.5 (M+H)
+。
步驟
3 - 2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-8-
異丙基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向 (E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-4-(異丙胺基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(110 mg，245 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加t-BuOK (82.5 mg，735 μmol)。將混合物在25℃下攪拌30 min。隨後將混合物加熱至120℃且攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-TLC (SiO
2，PE: EA = 1:1) (Rf = 0.5，PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，48%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 8H), 6.25 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (d,
J= 5.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z867.3 (M+H)
+。
步驟
4 - 4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-8-異丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100 mg，240 μmol)於ACN (1 mL)、AcOH (0.1 mL)、H
2O (0.01 mL)中之溶液中添加NCS (128 mg，960 μmol)。將混合物在25℃下在暗處攪拌16 hr。完成後，用H
2O (5 mL)淬滅混合物，且用DCM (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由prep-TLC (SiO
2，PE:EA = 1:1)(Rf = 0.56，PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35 mg，34%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z426.8 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-5-(4-
側氧基
-1-
哌啶基
)
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
DH)
步驟
1 - 3-[5-(1,4-
二氧雜
-8-
氮雜螺
[4.5]
癸
-8-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6 -
二酮
向1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(635 mg，4.44 mmol，CAS# 177-11-7)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，17.7 mL)，隨後將混合物在110℃下攪拌30分鐘。隨後，添加3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.96 mmol，中間物DA)、RuPhos Pd G3 (494 mg，591 μmol)及RuPhos (275 mg，591 μmol)且將混合物在110℃下攪拌1.5 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到灰色固體標題化合物(500 mg，42%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.65 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 5H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H)。LC-MS (ESI
+)
m/z401.0 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-5-(4-
側氧基
-1-
哌啶基
)
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將3-[5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，249 μmol)於HCOOH (12.0 mg)之混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(80 mg，80%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z537.1 (M+H)
+。
4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-N-(3-
哌
𠯤
-1-
基丙基
)
苯磺醯胺
(
中間物
DI)
步驟
1 - 4-[3-[[4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]
磺醯胺基
]
丙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向4-(3-胺丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(68.3 mg，280 μmol，CAS# 373608-48-1)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (90.7 mg，702 μmol)，隨後添加4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯(100 mg，234 μmol，中間物DG)。將混合物在25℃下攪拌10 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈灰色油狀之標題化合物(100 mg，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.65 (s, 1H), 8.81 - 8.63 (m, 1H), 8.25 - 8.08 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 3H), 2.07 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (d,
J= 1.6 Hz, 9H), 1.27 (s, 6H), LC-MS (ESI
+)
m/z633.9 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-N-(3-
哌
𠯤
-1-
基丙基
)
苯磺醯胺
向4-[3-[[4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基] -3-甲基-苯基]磺醯胺基]丙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，78.8 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(50 mg，97%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z534.1 (M+H)
+。
4-
丁
-3-
烯基哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
(
中間物
DJ)
向4-溴丁-1-烯(2.83 g，20.9 mmol，CAS# 5162-44-7)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(3.00 g，13.4 mmol，CAS# 57260-71-6)於THF (100 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(6.69 g，48.4 mmol)及TBAI (300 mg，812 μmol)。隨後將混合物在70℃下攪拌15 hr。完成後，過濾混合物，用水(100 mL)稀釋且用EA (30 mL×3)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE: EA= 15: 1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.50 g，46%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 6H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+) m/z 241.1 (M+H)
+。
4-(1,3-
二氧戊環
-2-
基
)
哌啶
(
中間物
DL)
步驟
1 -4-(1,3-
二氧戊環
-2-
基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
使4-甲醯基哌啶-1-甲酸苯甲酯(20.0 g，80.9 mmol，CAS#138163-08-3)、PTSA (1.4 g，8.09 μmol)及乙二醇(5.52 g，88.9 mmol，CAS# 107-21-1)於甲苯(200 mL)之溶液在130℃下回流16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到標題化合物(15.0 g，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.65 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 2H)。
步驟
2 - 4-(1,3-
二氧戊環
-2-
基
)
哌啶
在N
2下向4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(5 g，20 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.5 g，1.4 mmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在25℃下在H
2(15 PSI)下攪拌4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.62 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 3.11 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.73 (d,
J= 14.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 2H)。
1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
哌啶
-4-
甲醛
(
中間物
DM)
步驟
1 - 3-[5-[4-(1,3-
二氧戊環
-2-
基
)-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶(500 mg，3.18 mmol，中間物DL)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.08 g，3.18 mmol，中間物DA)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加RuPhos (148 mg，318 μmol)、RuPhos Pd G
3(266 mg，318 μmol)及LiHMDS (1 M，19.0 mL)。完成後，藉由HCOOH將反應混合物酸化至pH=7且真空濃縮。用PE/EA (3/1)濕磨殘餘物，過濾且用水濕磨濾餅。過濾固體且真空乾燥，得到灰色固體標題化合物(1.1 g，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.61 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 4H), 3.62 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.67 (dd,
J= 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H)。
步驟
2 - 1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
哌啶
-4-
甲醛
將3-[5-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，241 μmol)於HCOOH (3 mL)之溶液在50℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(89 mg，99%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z371.0 (M+H)
+。
8-
異丙基
-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
DN)
步驟
1 - 5-
溴
-N-
異丙基
-2-
甲基硫基
-
嘧啶
-4-
胺
向5-溴-2-氯-N-異丙基-嘧啶-4-胺(10.0 g，39.9 mmol，中間物DF)於DMF (110 mL)中之溶液中添加NaSMe (7.12 g，101 mmol，6.47 mL)。將混合物在25℃下在N
2下攪拌16 hr。完成後，在25℃下用H
2O (100 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.50 g，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。LC-MS (ESI
+)
m/z263.8 (M+H)
+。
步驟
2 - (E)-3-[4-(
異丙胺基
)-2-
甲基硫基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙
-2-
烯酸甲酯
使5-溴-N-異丙基-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺(9.50 g，36.2 mmol)、丙-2-烯酸甲酯(22.3 g，259 mmol，23.3 mL，CAS# 96-33-3)、Pd(PPh
3)
4(4.19 g，3.62 mmol)及TEA (11.0 g，108 mmol，15.0 mL)於DMF (100 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在90℃下在N
2氛圍下攪拌32 hr。完成後，在25℃下用H
2O (100 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1) (Rf=0.40，PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.80 g，59%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.43 - 8.30 (m, 1H), 7.79 (d,
J= 15.6 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 1H), 4.35 (d,
J= 6.8, 13.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.19 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z268.1 (M+H)
+。
步驟
3 - 8-
異丙基
-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
使(E)-3-[4-(異丙胺基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(5.73 g，21.4 mmol)、DBU (16.3 g，107 mmol，16.1 mL)於NMP (50.0 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在120℃下在N
2氛圍下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (300 mL)稀釋混合物，且用DCM (3×100 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層，隨後無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.20 g，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.56 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.53 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z236.1 (M+H)
+。
4-[[6-(
二氟甲基
)-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
DO)
步驟
1 - 6-[
氯
(
二氟
)
甲基
]-8-
異丙基
-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加4-苯基吡啶N-氧化物(3.64 g，21.0 mmol)、8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.00 g，8.50 mmol，中間物DN)，及Ru(bpy)
3Cl
2.6H
2O (63.6 mg，85.0 μmol)之無水ACN (20 mL)溶液，隨後添加(2-氯-2,2-二氟-乙醯基) 2-氯-2,2 -二氟-乙酸酯(5.16 g，21.0 mmol，CAS# 2834-28-3)。密封小瓶且置放在添加的氮氣下。攪拌反應物且用34 W藍色LED燈(2 cm遠)照射，同時用冷卻水保持反應溫度在25℃ 16 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1) (Rf = 0.55，PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.37 g，50%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 5.82 - 5.64 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.57 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z319.6 (M+H)
+。
步驟
2 - 6-(
二氟甲基
)-8-
異丙基
-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
使6-[氯(二氟)甲基]-8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200 mg，625 μmol)、Pd/C (10.0 mg，6.25 μmol，10 wt%)、Na
2CO
3(99.0 mg，938 μmol)於THF (2 mL)之混合物脫氣且用H
2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在H
2氛圍下攪拌2小時。完成後，過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1) (Rf = 0.70，PE:EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，39%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.56 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z286.0 (M+H)
+。
步驟
3 -6-(
二氟甲基
)-8-
異丙基
-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向6-(二氟甲基)-8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(260 mg，911 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加m-CPBA (740 mg，3.65 mmol，85%溶液)。將混合物在40℃下攪拌3 hr。完成後，用NaHCO
3(10 mL)淬滅混合物，隨後用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(3×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，34%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z317.9 (M+H)
+。
步驟
4 - 2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-6-(
二氟甲基
)-8-
異丙基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
將6-(二氟甲基)-8-異丙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(70.0 mg，220 μmol)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(151 mg，661 μmol，中間物DE)、TFA (251 mg，2.21 mmol，163 μL)於IPA (2 mL)之混合物，且隨後將混合物在90℃下攪拌5 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈棕色油狀液體之標題化合物(27.0 mg，26%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 8H), 6.88 (t,
J= 56.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.37 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z467.2(M+H)
+。
步驟
5 - 4-[[6-(
二氟甲基
)-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基) -6-(二氟甲基)-8-異丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(22.0 mg，47.1 μmol)於ACN (1 mL)、AcOH (0.1 mL)及H
2O (0.01 mL)中之溶液中添加NCS (16.0 mg，126 μmol)。將混合物在25℃下在暗處攪拌1 hr。完成後，用H
2O (10 mL)稀釋混合物，且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(3×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀液體之標題化合物(20.0 mg，95%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z442.9 (M+H)
+。
N-[2-(4-
甲醯基環己氧基
)
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
DP)
步驟
1 - 2-[4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己氧基
]
乙酸乙酯
向4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己醇(8.60 g，23.3 mmol，中間物CT)及Rh
2(OAc)
4(1.03 g，2.33 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(10.6 g，93.3 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液。使混合物脫氣且用N
2吹掃三次且將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，用DCM (80 mL)稀釋混合物，用H
2O (2×80 mL)、鹽水(2×80 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE: EA = 10:1)純化混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.0 g，94%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 5H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)。
步驟
2 - 2-[4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己氧基
]
乙醇
在0℃下向LAH (626 mg，16.5 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙酸乙酯(5.00 g，11.0 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌 0.5 hr。完成後，用H
2O (0.62 mL)淬滅混合物，隨後逐滴添加15% NaOH溶液(0.62 mL)。經無水Na
2SO
4乾燥混合物，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.15 g，69%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.76 - 7.61 (m, 4H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)。
步驟
3 - 4-
甲基苯磺酸
2-[4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己氧基
]
乙酯
向2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙醇(3.15 g，7.63 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (1.13 g，11.1 mmol)、DMAP (170 mg，1.39 mmol)及TosCl (1.59 g，8.35 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱(PE: EA=10: 1)純化混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.86 g，90%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.44 - 7.31 (m, 8H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.45 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.01 - 0.92 (m, 2H)。
步驟
4 - 2-[2-[4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己氧基
]
乙基
]
異吲哚啉
-1,3-
二酮
向4-甲基苯磺酸2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙酯(2.86 g，5.05 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)鉀(1.40 g，7.57 mmol)。將混合物在50℃下攪拌5 hr。完成後，用H
2O (150 mL)稀釋混合物，且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(3×40 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.7 g，98%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.02 - 0.90 (m, 2H)。
步驟
5 - 2-[4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己氧基
]
乙胺
向2-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙基]異吲哚啉-1,3-二酮(2.7 g，4.98 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加NH
2NH
2.H
2O (3.19 g，54.1 mmol，3.10 mL，85%溶液)。將混合物在50℃下攪拌2 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。用DCM (30 mL)稀釋殘餘物，且過濾，真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.02 g，98%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.54 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.47 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.90 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.04 - 0.94 (m, 2H)。
步驟
6 - N-[2-[4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙胺(2 g，5 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (983 mg，9.72 mmol，1.35 mL)及(Boc)
2O (1.27 g，5.83 mmol，1.34 mL)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱(PE: EA=10: 1)純化混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.88 g，75%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.77 - 7.58 (m, 4H), 7.53 - 7.32 (m, 6H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 3.53 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.47 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.05 - 0.93 (m, 2H)。
步驟
7 - N-[2-[4-(
羥甲基
)
環己氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.78 g，3.48 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加TBAF (1.00 M，5.22 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，隨後 藉由矽膠管柱(PE: EA=1: 1)純化混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(950 mg，99%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 5.00 - 4.75 (m, 1H), 3.53 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.47 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.16 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H)。
步驟
8 - N-[2-(4-
甲醯基環己氧基
)
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[4-(羥甲基)環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(800 mg，2.93 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加DMP (1.49 g，3.51 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，用DCM (100 mL)稀釋混合且用飽和Na
2S
2O
3(50 mL)淬滅，且用飽和NaHCO
3(3×50 mL)洗滌。經無水Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(790 mg，99%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 9.65 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.67 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.17 (m, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.41 - 1.23 (m, 4H)
3-[5-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
- 1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
DQ)
步驟
1 - N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
] -1-
哌啶基
]
甲基
]
環己氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(756 mg，1.66 mmol，TFA，中間物DB)、N-[2-(4-甲醯基環己氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.84 mmol，中間物DP)於DMF (4 mL)及THF (16 mL)中之溶液中添加TEA (372 mg，3.69 mmol)。將混合物在-10℃下攪拌0.5小時。隨後添加HOAc (331 mg，5.53 mmol，316 μL)，且將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後添加NaBH(OAc)
3(781 mg，3.69 mmol)且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (0.5 mL)淬滅混合物且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(630 mg，57%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 5.37 - 3.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.12 (m, 7H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 1.03 - 0.86 (m, 2H), LC-MS (ESI
+)
m/z598.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
- 1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(530 mg，886 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2.04 g，17.9 mmol，1.32 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(530 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z498.2 (M+H)
+。
N-[4-(4-
哌啶基
)
丁基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
DR)
步驟
1 - N-[4-(4-
吡啶基
)
丁基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-(4-溴丁基)胺基甲酸三級丁酯(50.4 mg，0.2 mmol，41.0 μL，CAS# 164365-88-2)，及4-溴吡啶(24.3 mg，153 μmol，CAS# 1120-87-2)於ACN (1 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：35%-50%，30 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，26%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.49 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 7.12 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.15 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z251.1 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[4-(4-
哌啶基
)
丁基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2下向N-[4-(4-吡啶基)丁基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.60 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加PtO
2(362 mg，1.60 mmol)及HOAc (95.9 mg，1.60 mmol，92.0 μL)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(500 mg，98%產率，HOAc鹽)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.56 (s, 1H), 3.38 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.11 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.83 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 15H), 1.32 (s, 4H)。LC-MS (ESI
+)
m/z257.3 (M+H)
+。
1-(4-
溴苯基
)-3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
DS)
向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(2 g，9 mmol，CAS# 589-87-8)及1-溴-4-碘-苯(2.68 g，9.49 mmol，CAS# 504-07-4)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DBU (2.89 g，18.9 mmol)及CuI (1.81 g，9.49 mmol)。將混合物在140℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，68%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z390.7 (M+H)
+。
1-[4-[4-(4-
胺丁基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
DT)
步驟
1 - N-[4-[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
丁基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[4-(4-哌啶基)丁基]胺基甲酸三級丁酯(280 mg，1.09 mmol，中間物DR)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，256 μmol，中間物DS)、Cs
2CO
3(502 mg，1.54 mmol)，及1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基] -4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓- 2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(22.1 mg，25.6 μmol)於二㗁烷(1 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：38%-68%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，66%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.64 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.77 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 7H)。LC-MS (ESI
+)
m/z565.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 1-[4-[4-(4-
胺丁基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
使N-[4-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶- 1-基]苯基]-4-哌啶基]丁基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，177 μmol)及TfOH (26.5 mg，177 μmol，15.6 μL)於TFA (1.2 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在70℃下在N
2氛圍下攪拌1 hr。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(61 mg，76%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI
+)
m/z345.0 (M+H)
+。
N-[5-(4-
哌啶基
)
戊基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
DU)
步驟
1 - N-[5-(4-
吡啶基
)
戊基
]
胺基甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之小瓶添加4-溴吡啶(1.00 g，6.33 mmol，CAS# 1120-87-2)、N-(5-溴戊基)胺基甲酸三級丁酯(2.19 g，8.23 mmol，CAS# 83948-54-3)、Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)(PF
6) (71.0 mg，63.2 μmol)、NiCl
2.dtbbpy (37.7 mg，94.9 μmol)、TTMSS (1.57 g，6.33 mmol)，及Na
2CO
3(1.34 g，12.6 mmol)之DME (10 mL)溶液。密封小瓶且置放在添加的氮氣下。攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(3 cm遠)照射，同時用冷卻水保持反應溫度在25℃ 14小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：UniSil 10-120 C18 50×250mm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：1%-30%，22min)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(800 mg，48%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.46 (d,
J= 3.2 Hz, 2 H) 7.08 (d,
J= 4.4 Hz, 2 H) 4.63 (s, 1 H) 3.11 - 3.06 (m, 2 H) 2.58 (t,
J= 7.6 Hz, 2 H) 1.67 - 1.59 (m, 2 H) 1.51 - 1.46 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.37 - 1.30 (m, 2 H)。LC-MS (ESI
+)
m/z264.9 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[5-(4-
哌啶基
)
戊基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2下向N-[5-(4-吡啶基)戊基]胺基甲酸三級丁酯(800 mg，3 mmol)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加PtO
2(687 mg，3.03 mmol)及AcOH (363 mg，6.05 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(775 mg，95%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.61 (s, 1 H) 3.35 (d,
J= 12.4 Hz, 2 H) 3.10 - 2.99 (m, 2 H) 2.80 (t,
J= 11.2 Hz, 2 H) 1.79 (d,
J= 11.6 Hz, 2 H) 1.41 (s, 15 H) 1.26 (s, 6 H)。LC-MS (ESI
+)
m/z271.2 (M+H)
+。
1-[4-[4-(5-
胺基戊基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
DV)
步驟
1 - N-[5-[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
戊基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[5-(4-哌啶基)戊基]胺基甲酸三級丁酯(34.7 mg，128 μmol，中間物DU)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，128 μmol，中間物DS)、Cs
2CO
3(418 mg，1.28 mmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(12.5 mg，12.8 μmol)及4Å分子篩(2.00 mg，128 μmol)於二㗁烷(1 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：43%-73%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(50.0 mg，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 - 8.04 (m, 1 H) 7.43 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H) 7.12 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H) 6.93 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H) 6.86 - 6.78 (m, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.72 (t,
J= 6.4 Hz, 2 H) 3.64 (d,
J= 12.4 Hz, 2 H) 3.16 - 3.06 (m, 2 H) 2.85 (t,
J= 6.8 Hz, 2 H) 2.68 (t,
J= 11.6 Hz, 2 H) 1.77 (d,
J= 10.4 Hz, 2 H) 1.53 - 1.48 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.38 - 1.24 (m, 9 H)。LC-MS (ESI
+)
m/z579.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 1-[4-[4-(5-
胺基戊基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向N-[5-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]戊基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，86.3 μmol)於TfOH (0.1 mL)中之溶液中添加TFA (924 mg，8.10 mmol)。將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(30.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z359.1 (M+H)
+。
N-
異丙基乙脒
(
中間物
DW)
向乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(10.0 g，80.9 mmol，CAS# 2208-07-3)於IPA (60 mL)之溶液添加TEA (8.19 g，80.9 mmol)及丙-2-胺(4.78 g，80.9 mmol，CAS# 4432-77-3)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(5.5 g，67%產率)。
3-
氯
-4,4-
二乙氧基
-
丁
-2-
酮
(
中間物
DX)
在-30℃下在N
2氛圍下向二乙氧基甲氧基乙烷(16.0 g，108 mmol，CAS# 122-51-0)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液中添加二乙基氫羥基(三氟)硼酸鹽(32.6 g，108 mmol，47%溶液)。使反應混合物在25℃下攪拌1 hr。隨後在-78℃下添加快速1-氯丙-2-酮(5.00 g，54.0 mmol，CAS# 78-95-5)，之後添加DIPEA (20.9 g，162 mmol)。隨後使反應混合物在-78℃下攪拌1 hr。向反應物添加飽和NaHCO
3(100 mL)且攪拌15 min，且分離各層。用DCM (2×100 mL)萃取水相。用H
2SO
4: H
2O (1:10)比，之後用水(2×100 mL)洗滌合併之有機層。經無水Na
2SO
4乾燥有機層且減壓濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(10.0 g，47%產率)。
[4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
嘧啶
-2-
基
]
三氟甲磺酸酯
(
中間物
DY)
步驟
1 - 1-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
乙酮
使3-氯-4,4-二乙氧基-丁-2-酮(10.0 g，51.3 mmol，中間物DX)
、 N-異丙基乙脒(5.15 g，51.3 mmol，中間物DW)、K
2CO
3(21.3 g，154 mmol)及18-冠-6 (678 mg，2.57 mmol)於ACN (100 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。將反應混合物分配在H
2O (100 mL)與EA (2×100 mL)之間。分離有機相，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，DCM/IPA
=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(5.00 g，58%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.72 (s, 1H), 5.43 - 5.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。LCMS (ESI
+)
m/z167.1 (M+H)
+。
步驟
2 - (E)-3-(
二甲胺基
)-1-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
丙
-2-
烯
-1-
酮
向1-(3-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基)乙酮(5.00 g，30.0 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DMF-DMA (3.94 g，33.0 mmol，CAS# 4637-24-5)。將混合物在130℃下攪拌16 hr。真空濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由管柱層析(SiO
2，DCM/IPA = 100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(3.00 g，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.66 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.49 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 3.14 - 2.87 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。LCMS (ESI
+)
m/z222.2 (M+H)
+。
步驟
3 - 4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
嘧啶
-2-
醇
將(
E)-3-(二甲胺基)-1-(3-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(2.00 g，9.04 mmol)、CH
3ONa (1.95 g，36.1 mmol)及脲(1.36 g，22.5 mmol，CAS# 506-89-8)於1-丁醇(20 mL)中之溶液中在140℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 250*50mm*10μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：0%-20%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.10 g，55%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z219.0 (M+H)
+。
步驟
4 - [4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
嘧啶
-2-
基
]
三氟甲磺酸酯
向4-(3-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-醇(550 mg，2.52 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (509 mg，5.04 mmol)及Tf
2O (746 mg，2.65 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，將反應混合物分配在H
2O (50 mL)與DCM (50 mL)之間。分離有機相，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(780 mg，88%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z350.9 (M+H)
+。
4-[[4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
DZ)
步驟
1 - N-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
嘧啶
-2-
胺
使[4-(3-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]三氟甲磺酸酯(780 mg，2.23 mmol，中間物DY)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(459 mg，2.00 mmol，中間物DE)、Pd(OAc)
2(49.9 mg，222 μmol)、BINAP (138 mg，222 μmol)及Cs
2CO
3(2.18 g，6.68 mmol)於甲苯(10 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：25%-55%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(270 mg，28%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z430.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[[4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
向
N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(3-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(30.0 mg，69.8 μmol)於ACN (1 mL)、AcOH (0.1 mL)及H
2O (0.02 mL)之混合溶液中之溶液中添加NCS (23.3 mg，174 μmol)。將混合物在暗處在25℃下攪拌1 hr。用水(15 mL)稀釋混合物，且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(28.0 mg，98%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z405.7 (M+H)
+。
N-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-4-
氯
-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
胺
(
中間物
EA)
在0℃下向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(500 mg，2.30 mmol，CAS# 3932-97-6)於DCE (6 mL)及t-BuOH (6 mL)之混合溶劑中的溶液添加ZnCl
2(1 M，2.77 mL)。1小時之後，將4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(528 mg，2.30 mmol，中間物DE)及TEA (256 mg，2.5 mmol)於DCE (3 mL)及t-BuOH (3 mL)之混合溶劑中的溶液逐滴添加至以上溶液中。將混合物隨後在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H
2O (20 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL×3)萃取。用飽和NaCl (10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE: EA=50:1至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。LC-MS (ESI
+)
m/z410.0 (M + H)
+。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(5-
胺基
-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
ED)
步驟
1 -(1-(
三級丁基
)-3-((1S,3S)-3-(((4-
硝基苯氧基
)
羰基
)
氧基
)
環戊基
)-1H-
吡唑
-5-
基
)
胺基甲酸苯甲酯
在20℃下在N
2氛圍下向(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(1.00 g，2.80 mmol，CAS# 2460255-81-4)及氯甲酸4-硝苯酯(845 mg，4.20 mmol，CAS# 7693-46-1)於DCM (10 mL)之混合物添加DMAP (34.1 mg，279 μmol)及吡啶(663 mg，8.39 mmol)。隨後將混合物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應混合物倒入冰水(20 mL)且用DCM (30 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機相，隨後經Na
2SO
4乾燥。過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 10: 1至3: 1溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.4 g，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.28 (d,
J= 9.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 6.31 - 6.05 (m, 2H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.62 (ddd,
J= 7.2, 8.0, 14.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.59 (s, 10H)。
步驟
2 -(1-(
三級丁基
)-3-((1R,3S)-3-((
異丙基胺甲醯基
)
氧基
)
環戊基
)-1H-
吡唑
-5-
基
)
胺基甲酸苯甲酯
向 [(1S,3R)-3-[5-(苯甲氧基羰基胺基)-1-三級丁基-吡唑-3-基]環戊基] (4-硝苯基)碳酸酯(600 mg，1.15 mmol)及丙-2-胺(135 mg，2.30 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加DIEA (742 mg，5.74 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4 h。完成後，將反應混合物倒入冰水(6 mL)且用DCM (6 mL×2)萃取。用鹽水(6 mL×2)洗滌合併之有機相，且經Na
2SO
4乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 10: 1至3: 1溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(350 mg，69%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 443.4 (M+H)+。
步驟
3 -
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(5-
胺基
-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
向N-[2-三級丁基-5-[(1R,3S)-3-(異丙基胺甲醯氧基)環戊基]吡唑-3-基]胺基甲酸苯甲酯(350 mg，790 μmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (400 mg，377 μmol，10 wt%)。將混合物在20℃下在H
2氛圍(15 psi)下攪拌12 h。完成後，過濾反應混合物且用EtOH (10 mL)洗滌濾餅。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(260 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 309.2 (M+H)+。
4-((5-
胺基
-1-(3-
甲基噻吩
-2-
羰基
)-1H-1,2,4-
三唑
-3-
基
)
胺基
)-N-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)
苯磺醯胺
(
中間物
EE)
步驟
1 - N-[4-(
三級丁氧基羰胺基
)
苯基
]
磺醯基胺基甲酸三級丁酯
將4-胺基苯磺醯胺(50 g，290 mmol，50 mL)、(Boc)
2O (126 g，580 mmol，133 mL)、DMAP (3.55 g，29.0 mmol)，及Et
3N (88.1 g，871 mmol，121 mL)於THF (200 mL)中之溶液在20℃下攪拌8 h。完成後，藉由在20℃下添加H
2O (300 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (200 mL×3)萃取。用鹽水(200 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，二氯甲烷:甲醇 =1/0至50/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 g，19%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.41 - 1.38 (m, 9H)
步驟
2 - (4-((
三級丁氧羰基
)
胺基
)
苯基
)
磺醯基
(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下在氮氣流下向N-[4-(三級丁氧基羰胺基)苯基]磺醯基胺基甲酸三級丁酯(10 g，26.8 mmol)、2-丙-2-炔氧基乙醇(3.49 g，34.9 mmol，CAS# 3973-18-0)及PPh
3(9.16 g，34.91 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加DIAD (7.06 g，34.9 mmol，6.79 mL)於甲苯(50 mL)中之溶液。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(200 mL)且用乙酸乙酯(150 mL×2)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 15溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(17 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z448.1 (M-H)
-。
步驟
3 - (4-((
三級丁氧羰基
)
胺基
)
苯基
)
磺醯基
(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)
胺基甲酸三級丁酯
在20℃下在氮氣流下向N-[4-(三級丁氧基羰胺基)苯基]磺醯基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(17 g，37.4 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加TFA (52.3 g，459 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，濃縮反應物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC(0.1% NH3•H2O條件)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(7 g，74%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 6.40 (br s, 3H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.56 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t,
J= 2.4 Hz, 1H)。
步驟
4 - N-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)-4-
硫氰基苯磺醯胺
在0℃下向硫羰基二氯化物(3.16 g，27.5 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中逐滴緩慢添加4-胺基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)苯磺醯胺(7 g，27.53 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入水(150 mL)中且用二氯甲烷(100 mL×2)萃取。用鹽水(3 mL×2)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7 g，86%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.86 (br d,
J= 7.8 Hz, 2H), 7.32 (br d,
J= 8.4 Hz, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.56 (br t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.18 (br d,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H)。
步驟
5 - 3,5-
二甲基
-N-((4-(N-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)
胺磺醯基
)
苯基
)
硫代胺甲醯基
)-1H-
吡唑
-1-
甲脒
在0℃下在氮氣流下向3,5-二甲基吡唑-1-甲脒;硝酸(9.50 g，47.2 mmol，CAS# 22906-75-8)於DMF (140 mL)中之溶液中添加KOH (2.65 g，47.24 mmol)。在0℃下向此緩慢逐滴添加3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒(7 g，23.62 mmol)於DMF (70 mL)中之溶液。隨後將反應物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入飽和氯化銨水溶液(300 mL)且用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取。用鹽水(200 mL×2)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 7溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.7 g，26%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.02 (s, 4H), 7.82 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 5.96 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 4.09 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.57 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.44 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 2.23 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)
步驟
6 - 4-((5-
胺基
-1H-1,2,4-
三唑
-3-
基
)
胺基
)-N-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)
苯磺醯胺
在20℃下在氮氣流下向3,5-二甲基-N-((4-(N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)胺磺醯基)苯基)硫代胺甲醯基)-1H-吡唑-1-甲脒(1 g，2.30 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加肼;水合物(1.29 g，25.7 mmol)。隨後將反應物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。完成後，濃縮反應物，得到殘餘物。使固體在EtOAc: PE=1:3 (50 mL)之溶劑中回流5 min。隨後過濾混合物且用EtOAc: PE=1:3 (30 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，41.34%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 9.29 (br s, 1H), 9.15 - 8.84 (m, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 5.60 (br s, 1H), 4.07 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.74 (s, 1H)。
步驟
7 - 4-((5-
胺基
-1-(3-
甲基噻吩
-2-
羰基
)-1H-1,2,4-
三唑
-3-
基
)
胺基
)-N-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)
苯磺醯胺
在0℃下在氮氣流下向4-((5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)苯磺醯胺(280 mg，832 μmol)於吡啶(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加3-甲基噻吩-2-羰基氯(267 mg，1.66 mmol，CAS# 61341-26-2)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入飽和氯化銨水溶液(10 mL)且用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，31%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 9.92 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.08 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.89 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 - 2.55 (m, 1H)。
4-[(8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
EF)
在暗處向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-8-環戊基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00 g，2.26 mmol，經由中間物CW之步驟1-2合成)於ACN (10 mL)、AcOH (1 mL)、H
2O (0.5 mL)中之溶液中添加NCS (754 mg，5.65 mmol)。將混合物在25℃下在暗處攪拌0.5 hr。完成後，用H
2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，PE:EA = 0:1，P1，Rf = 0.45)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，95%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.43 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.63 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.49 (s, 1H)。LC-MS (ESI
+)
m/z419.0 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-4-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
EG)
步驟
1 - 3-[4-[
三級丁氧羰基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-2-
硝基
-
苯甲酸甲酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(10.0 g，50.2 mmol，CAS# 1214353-57-7)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(13.9 g，65.2 mmol，CAS# 108612-54-0)於ACN (250 mL)中之溶液中添加DIEA (19.4 g，150 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。用H
2O (200 mL)濕磨混合物，過濾且真空乾燥濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(19.6 g，99%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.85 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.04 - 3.68 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), LC-MS (ESI
+)
m/z416.1 (M+Na)
+。
步驟
2 - 2-
胺基
-3-[4-[
三級丁氧羰基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]
苯甲酸甲酯
向3-[4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-1-哌啶基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(18.6 g，47.2 mmol)於THF (190 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.00 g，10% wt)。將混合物在25℃下在H
2(15 Psi)下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(17.1 g，99%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.52 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.25 - 6.04 (m, 2H), 4.20 - 3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
步驟
3 - 3-[4-[
三級丁氧羰基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-2-(
甲胺基
)
苯甲酸甲酯
向2-胺基-3-[4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(12.1 g，33.3 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(45.0 mL)中之溶液中添加甲基三氟甲烷磺酸酯(8.21 g，50.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (300 mL)稀釋混合物且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(12.5 g，99%產率)，
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.59 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.72 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步驟
4 - 3-[4-[
三級丁氧羰基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-2-(
甲胺基
)
苯甲酸
向3-[4-[三級丁氧羰基 (甲基)胺基]-1-哌啶基]-2-(甲胺基)苯甲酸甲酯(12.5 g，33.1 mmol)於MeOH (120 mL)及H
2O (20 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (4.17 g，99.3 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。用H
2O (150 mL)稀釋混合物，且用EA (3×50 mL)萃取。用1N HCl溶液酸化水相直至pH=5。隨後用EA (3×80 mL)萃取混合物，用鹽水(3×80 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.0 g，91%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.16 - 3.81 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 5H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步驟
5 - N-
甲基
-N-[1-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)-4-
哌啶基
]
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向3-[4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-1-哌啶基]-2-(甲胺基)苯甲酸 (12.5 g，34.3 mmol)及DIEA (13.3 g，103 mmol)於t-BuOH (130 mL)中之溶液中添加DPPA (11.3 g，41.2 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。用H
2O (200 mL)稀釋混合物，且用EA (3×80 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% NH
3.H
2O)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.4 g，43%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.80 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.01 - 3.71 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 5H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), LC-MS (ESI
+)
m/z361.2 (M+H)
+。
步驟
6 - N-[1-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2 -
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]-N
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下向N-甲基-N-[1-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(5.40 g，14.9 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加t-BuOK (3.03 g，26.9 mmol)。將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後將 [1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(10.2 g，26.9 mmol，中間物G)於THF (50 mL)之溶液添加至以上混合物中。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用飽和NH
4Cl溶液(80 mL)淬滅混合物且真空濃縮以移除THF。隨後用EA (3×50 mL)萃取混合物，用鹽水(2×50 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.2 g，69%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.07 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), LC-MS (ESI
+)
m/z592.4 (M+H)
+。
步驟
7 - 3-[3-
甲基
-4-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將N-[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(2.70 g，4.56 mmol)於TFA (30 mL)及TfOH (3.8 mL)之溶液在60℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。隨後用飽和NaHCO
3溶液將殘餘物調整至pH=3。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈藍色固體狀之標題化合物(1.6 g，94%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H)。
步驟
8 - N-[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]- N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.5 g，4.04 mmol)、TEA (817 mg，8.08 mmol)於ACN (15.0 mL)中之溶液中添加(Boc)
2O (1.32 g，6.06 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱(PE: EA=1: 1)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，36%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.45 - 5.27 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), LC-MS (ESI
+)
m/z472.3 (M+H)
+。
步驟
9 - 3-[3-
甲基
-4-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.06 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.00 M，6.00 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(430 mg，99%產率，HCl)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), LC-MS (ESI
+)
m/z372.2 (M+H)
+
3-[3-
甲基
-4-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
EH)
步驟
1 - 4-[[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
] -
甲基
-
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2, 6-二酮(1.43 g，3.51 mmol，HCl，中間物EG)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(822 mg，3.86 mmol，CAS# 137076-22-3)於THF (40 mL)及DMF (20 mL)之混合溶劑中之溶液中添加KOAc (3.44 g，35.0 mmol)及NaBH(OAc)
3(1.49 g，7.01 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用H
2O (1 mL)淬滅混合物，用H
2O (30 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮有機液體。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50 mm*7μm；移動相：[水(HCl)-ACN]；B%：10%-40%，20 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.00 g，50%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.51 (s, 1H), 8.92 - 8.82 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.37 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.76 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z569.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-4-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基] -4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，175 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.00 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(88 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z469.1 (M+H)
+。
4-
甲基苯磺酸
2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙酯
(
中間物
EI)
在0℃下向2-丙-2-炔氧基乙醇(5 g，49.9 mmol，CAS# 3973-18-0)、4-甲基苯磺醯氯(11.4 g，59.9 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TEA (15.1 g，149 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用sat. aq. NH
4Cl (60 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (60 mL×2)萃取。用鹽水(100 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=8/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.2 g，58.11%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82-7.80(m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.21-4.18 (t, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 1H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(4-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
EJ)
將[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-(2-哌𠯤-1-基乙基)吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(0.15 g，291 μmol，經由中間物BH之步驟1-2合成)、4-甲基苯磺酸2-丙-2-炔氧基乙酯(66.7 mg，262 μmol，中間物EI)、Cs
2CO
3(759 mg，2.33 mmol)，及KI (9.68 mg，58.2 μmol)於DMF (6 mL)之溶液在70℃下攪拌12 h。完成後，用水(10 mL)淬滅混合物且用EtOAc (10 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=0:1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(0.07 g，36%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z597.4 (M+H)
+。
3-[5-[3-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
丙基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
EK)
步驟
1 - N-[2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(3.00 g，12.0 mmol)、3-溴丙-1-炔(1.72 g，14.4 mmol，1.24 mL)、TBAI (356 mg，962 μmol)、KI (299 mg，1.81 mmol)及KOH (675 mg，12.0 mmol)於THF (30 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.50 g，72%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 5.05 (s, 1H), 4.22 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 8H), 3.55 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.44 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟
2 - N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
丙
- 2-
炔氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(849 mg，2.96 mmol)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物J)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(311 mg，443 μmol)、CuI (84 mg，443 μmol)及TEA (2.69 g，26.6 mmol，3.70 mL)於DMF (15 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N
2氛圍下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(400 mg，49%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.39 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
步驟
3 - N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
丙氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，734 μmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，10 wt%)及Pd(OH)
2/C (300 mg，10 wt%)。將混合物在20℃下在H
2(15 psi)氛圍下攪拌4 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(270 mg，67%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.34 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.35 (m, 15H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
步驟
4 - 3-[5-[3-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
丙基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(270 mg，492 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)。將混合物隨後在25℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(220 mg，92%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.61 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H)。
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(2-(4-(4-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
丁基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
乙基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
EL)
[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-(2-哌𠯤-1-基乙基)吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基]N-異丙基胺基甲酸酯(0.5 g，971 μmol，經由中間物BH之步驟1-2合成)、4-甲基苯磺酸4-丙-2-炔氧基丁酯(246 mg，874 μmol，CAS# 1125737-76-9)、Cs
2CO
3(1.58 g，4.86 mmol)，及KI (32.2 mg，194 μmol)於DMF (10 mL)之溶液在70℃下攪拌4 h。完成後，用sat. NH
4Cl (10mL)淬滅混合物，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。用鹽水(40 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，27%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z615.8(M+H)
+。
(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙基
)
胺基甲酸苯甲酯
(
中間物
EM)
向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙胺 (0.5 g，3.49 mmol，CAS# 944561-44-8)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TEA (389 mg，3.84 mmol)及氯甲酸苯甲酯(655 mg，3.84 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，將反應混合物倒入水(10 ml)，隨後用DCM (10 ml×3)萃取溶液。用鹽水(10 ml×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之標題化合物(850 mg，82%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z278.0 (M+H)
+。
3-(5-(3-(2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
)
丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
EN)
步驟
1 -(2-(2-((3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
丙
-2-
炔
-1-
基
)
氧基
)
乙氧基
)
乙基
)
胺基甲酸苯甲酯
向N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]胺基甲酸苯甲酯(850 mg，3.07 mmol，中間物EM)於THF (7 mL)及ACN (7 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (778 mg，920 μmol)、Cs
2CO
3(5.99 g，18.4 mmol)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.55 g，4.60 mmol，中間物J)。將混合物在60℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，將反應混合物用水稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=6/1至2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，50%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 535.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-(5-(3-(2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
)
丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[2-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(1.2 g，2.24 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.38 g，10 wt%)。將混合物在25℃下在H
2(15 PSI)氛圍下攪拌4 hr。完成後，過濾反應混合物且隨後減壓濃縮溶液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，10%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 405.2 (M+H)
+。
4-
甲基苯磺酸
2-[2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙酯
(
中間物
EO)
向2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(5 g，21.5 mmol，CAS# 87450-10-0)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (6.53 g，64.6 mmol)及TosCl (4.51 g，23.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用水(20 ml)稀釋反應混合物，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥有機層且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=4/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之標題化合物(6.8 g，60%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 386.9 (M+H)
+。
2-[2-[2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
吡唑
-3-
甲酸
(
中間物
EP)
步驟
1 - 2-[2-[2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
吡唑
-3-
甲酸甲酯
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酯(6.8 g，17.6 mmol，中間物EO)於DMF (50 mL)中之溶液中添加KI (292 mg，1.76 mmol)及Cs
2CO
3(11.5 g，35.2 mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.66 g，21.1 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc (60 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=6/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之標題化合物(3.7 g，45%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 341.5 (M+H)
+。
步驟
2 - 2-[2-[2-[2-(2-
丙
-2-
炔氧基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
吡唑
-3-
甲酸
向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸甲酯(3.7 g，10.9 mmol)於MeOH (4 mL)、THF (4 mL)及H
2O (4 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (1.82 g，43.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用1 M HCl將混合物pH調整至5，隨後用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌有機層，減壓濃縮，得到呈白色油狀之標題化合物(2.6 g)。LC-MS (ESI+) m/z 327.2 (M+H)
+。
[(1S,3R)-3-[1- 三級丁基 -5-[[2-[2-[2-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -3- 羰基 ] 胺基 ] 吡唑 -3- 基 ] 環戊基 ] N- 異丙基胺基甲酸酯 ( 中間物 EQ) 
向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(0.6 g，2 mmol，中間物EP)於ACN (6 mL)中之溶液中添加T
3P (3.16 g，4.96 mmol，50%溶液)及DIEA (1.07 g，8.27 mmol，1.44 mL)及[(1S,3R)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(510 mg，1.65 mmol，中間物CB)。將混合物在60℃下攪拌12 hr。完成後，用水(5 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (6 mL×3)萃取。用鹽水(6 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=6/1至1/2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(240 mg，23%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 617.4 (M+H)
+。
((S)-1-(((S)-1-
環己基
-2-((S)-2-(4-(3-
羥苯甲醯基
)
噻唑
-2-
基
)
吡咯啶
-1-
基
)-2-
側氧基乙基
)
胺基
)-1-
側氧基丙
-2-
基
)(
甲基
)
胺基甲酸
三級丁
酯
(CAS# 2095244-42-9) (
中間物
ER)
1-(11-(
苯甲氧基
)
十一基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
(
中間物
ES)
步驟
1 - 11-(
苯甲氧基
)
十一
-1-
醇
在-10℃在氮氣下向NaH (1.17 g，29.2 mmol，60%分散液於礦物油中)於DMF (30 mL)中之懸浮液緩慢添加十一烷-1,11-二醇(5 g，26.5 mmol，CAS# 765-04-8)於DMF (20 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至25℃且攪拌1 h。隨後，將反應混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加BnBr (4.09 g，23.9 mmol，2.84 mL)。使反應混合物升溫至25℃且再攪拌16 h。完成時，在0℃用飽和NH
4Cl水溶液(20 mL)對其進行淬滅，用EtOAc (30×3 mL)萃取所得混合物，用鹽水洗，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，PE: EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈白色膠狀之標題化合物(3.7 g，50%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 - 7.17 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 14H)。
步驟
2 - 4-
甲基苯磺酸
11-(
苯甲氧基
)
十一酯
在0℃在N
2下向11-(苯甲氧基)十一-1-醇(3.7 g，10.1 mmol)及TEA (1.43 g，14.1 mmol，1.97 mL)於DCM (19 mL)及DMF (19 mL)中之溶液中添加TosCl (2.89 g，15.2 mmol)，隨後將混合物在25℃攪拌12 h。完成時，在0℃用飽和NaHCO
3水溶液(30 mL)淬滅反應混合物且用DCM (10×3 mL)萃取。用鹽水(10×3 mL)洗合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=25/1至5/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.3 g，30%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 - 12.04 (m, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.12 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (五重峰, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (五重峰, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (br s, 12H)。
步驟
3 - 1-(11-(
苯甲氧基
)
十一基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸甲酯
在0℃在氮氣流下向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(395 mg，3.14 mmol)及4-甲基苯磺酸11-(苯甲氧基)十一酯(1.3 g，2.61 mmol)於DMF (7.8 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(1.70 g，5.23 mmol)及KI (43.4 mg，261 μmol)。隨後將反應物在70℃在氮氣氛圍下攪拌16 h。完成時，用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (40×3 mL)萃取。用鹽水(25×3 mL)洗有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.3 g)。LC-MS (ESI
+) m/z 387.7 (M+H)
+。
步驟
4 - 1-(11-(
苯甲氧基
)
十一基
)-1H-
吡唑
-4-
甲酸
向1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.3 g，3.36 mmol)於THF (18 mL)、H
2O (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH (161 mg，6.73 mmol)，隨後將混合物在40℃攪拌16 h。完成時，用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10×3 mL)萃取。藉由添加2M HCl將水相pH調整至3至4，隨後用EtOAc (10×3 mL)萃取混合物。用鹽水(10×3 mL)洗合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發，得到呈白色固體之標題化合物(0.7 g)。LC-MS (ESI
+) m/z 373.4 (M+H)
+。
11-(4-((1-(
三級丁基
)-3-((1S,3R)-3-((
異丙基胺甲醯基
)
氧基
)
環戊基
)-1H-
吡唑
-5-
基
)
胺甲醯基
)-1H-
吡唑
-1-
基
)
十一
-4-
甲基苯磺酸酯
(
中間物
ET)
步驟
1 -
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(5-(1-(11-(
苯甲氧基
)
十一基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1-(
三級丁基
)- 1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
向1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酸(650 mg，1.74 mmol，中間物ES)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)環戊酯(357 mg，1.16 mmol，中間物U)於ACN (13 mL)中之溶液中添加 DIEA (749 mg，5.80 mmol)及T
3P (1.48 g，2.32 mmol，50%溶液)，隨後將混合物在80℃下攪拌16 h。完成後，用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10×3 mL)萃取。用鹽水(10×3 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由re-MPLC(水(0.225%FA)-ACN)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之標題化合物(160 mg，20%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 663.5 (M+H)
+。
步驟
2 -
異丙基胺基甲酸
(1R,3S)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(11-
羥基十一基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
在H
2(15 PSI)下向異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1-(三級丁基)- 1H-吡唑-3-基)環戊酯(130 mg，196 μmol)於EtOH (2 mL)之溶液添加Pd/C (13 mg，35.3 μmol，10 wt%)。隨後將混合物在25℃下攪拌17 h。完成後，過濾及濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(75 mg)。LC-MS (ESI
+) m/z 573.9 (M+H)
+。
步驟
3 - 4-
甲基苯磺酸
11-(4-((1-(
三級丁基
)-3-((1S,3R)-3-((
異丙基胺甲醯基
)
氧基
)
環戊基
)-1H-
吡唑
-5-
基
)
胺甲醯基
)-1H-
吡唑
-1-
基
)
十一酯
向異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(11-羥基十一基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)- 1H-吡唑-3-基)環戊酯(50 mg，87.3 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (26.5 mg，261 μmol)。隨後4-甲基苯磺醯氯(19.9 mg，104 μmol)添加且將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用NaHCO
3(aq, 20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z727.5 (M+H)
+。
2-(2-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
苯基
)
乙酸
(
中間物
EU)
步驟
1 - 2-(2-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
苯基
)
乙酸酯
在0℃下在氮氣流下向4-甲基苯磺酸2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(3.7 g，11 mmol，經由中間物BE之步驟1合成) 及2-(2-羥苯基)乙酸酯(1.98 g，11.8 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(17.6 g，54.0 mmol)及KI (179.3 mg，1.08 mmol)。隨後將反應物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入水(70 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。用鹽水(50 mL×2)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 25溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.2 g，60.5%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z359.1 (M+Na)
+。
步驟
2 - 2-(2-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
苯基
)
乙酸
在20℃下在氮氣流下向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙酸甲酯(2.2 g，6.54 mmol)於THF (22 mL)、甲醇(11 mL)及H
2O (11 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (1.10 g，26.1 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入冰水(50 mL)且藉由2 N鹽酸酸化至pH = 4。隨後用乙酸乙酯(70 mL×2)萃取混合物。用鹽水(50 mL×2)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.5 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z345.1 (M+Na)
+。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
苯基
)
乙醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
EV)
步驟
1 -
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
乙氧基
)
苯基
)
乙醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
在0℃下在氮氣流下向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙酸(0.5 g，1.55 mmol，中間物EU)及[(1S,3R)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(478 mg，1.55 mmol，中間物CB)於ACN (10 mL)中之溶液中添加T3P (2.96 g，4.65 mmo, 50%溶液)及DIEA (1.00 g，7.76 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入水(15 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 30溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.7 g，74%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.81 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 7H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.08 (五重峰,
J= 8.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.03 - 1.75 (m, 5H), 1.32 (s, 8H), 1.16 (dd,
J= 3.1, 6.4 Hz, 6H)。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-((3S)-5-(1-
甲基
-3-((
壬
-8-
炔
-1-
基氧基
)
甲基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)
吡唑啶
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
EW)
向1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(150 mg，539 μmol，中間物AR)及(1S,3R)-3-((3S)-5-胺基吡唑啶-3-基)環戊基異丙基胺基甲酸酯(166 mg，539 μmol，中間物ED)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加DIEA (348 mg，2.69 mmol)及T
3P (1.03 g，1.62 mmol，50%溶液)。隨後將混合物在60℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (2 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 mL×3)萃取。用鹽水(2 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/4至1/3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，30%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z569.5 (M+H)
+。
4-((6-
溴
-8-
環戊基
-5-
甲基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯
-1-
磺醯氯
(
中間物
EX)
步驟
1 - 2-((4-(
苯甲硫基
)-2-
甲基苯基
)
胺基
)-6-
溴
-8-
環戊基
-5-
甲基吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7(8H)-
酮
向6-溴-2-氯-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500 mg，1.46 mmol，CAS# 1016636-76-2)及4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺(502 mg，2.19 mmol，中間物M)於IPA (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.66 g，14.6 mmol)，隨後將混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，用NaHCO
3溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (40 mL×3)萃取。用鹽水(25 mL×3)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(440 mg，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 8H), 5.82 - 5.62 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.62 (br s, 4H), 1.40 (br s, 2H)
;LC-MS (ESI
+)
m/z536.9 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-((6-
溴
-8-
環戊基
-5-
甲基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯
-1-
磺醯氯
在0℃下向2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)胺基)-6-溴-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400 mg，747 μmol)於AcOH (10 mL)及HCl (0.3 mL)之溶液添加NCS (399 mg，2.99 mmol)，隨後將混合物在0-25℃下攪拌30 min。完成後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用DCM (10 mL×3)萃取。用鹽水(25 mL×3)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(300 mg，79%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z513.2 (M+H)
+。
3,6,9,12-
四氧雜十五
-14-
炔
-1-
基胺基甲酸苯甲酯
(
中間物
EY)
向3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-胺(3 g，12.97 mmol，CAS# 1013921-36-2)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.44 g，14.3 mmol)。在0℃下將氯甲酸苯甲酯(2.43 g，14.3 mmol)之溶液添加至混合物中。將混合物在0-20℃下攪拌12 h。完成後，藉由添加NaHCO
3(sat., aq，20 mL) 淬滅反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化粗產物，得到呈白色膠狀之標題化合物(4.4 g，93%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.24 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 3.50 (s, 8H), 3.44 - 3.38 (m, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H)。
3-(5-(1-
胺基
-3,6,9,12-
四氧雜十五
-15-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
EZ)
步驟
1 -(15-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)-3,6,9,12-
四氧雜十五
-14-
炔
-1-
基
)
胺基甲酸苯甲酯
在N
2下向3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基胺基甲酸苯甲酯(2.2 g，6.02 mmol，中間物EY)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.05 g，9.03 mmol，中間物J)於THF (10 mL)及ACN (10 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (1.53 g，1.81 mmol)及Cs
2CO
3(11.8 g，36.1 mmol)。將混合物在20-60℃下攪拌12 h。完成後，用飽和NH
4Cl (20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAC (30 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：28%-55%，18 min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀之標題化合物(2.56 g，68%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.12 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 6H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 8H), 3.41 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.14 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
步驟
2 - 3-(5-(1-
胺基
-3,6,9,12-
四氧雜十五
-15-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
在N
2下向N-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(1 g，2 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加Pd/C (400 mg，642 μmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將反應物在20℃下在H
2氛圍(15 PSI)下攪拌17 h。完成後，過濾混合物且濃縮，得到呈白色膠狀之標題化合物(690 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.33 (br dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H), 4.81 (br dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 8H), 3.39 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.34 (br s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (br s, 2H), 1.36 (s, 2H)。
異丙基胺基甲酸
(1S,3R)-3-(1-(
三級丁基
)-5-(1-(
十一
-10-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-4-
甲醯胺基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊酯
(
中間物
FA)
在20℃下向1-十一-10-炔基吡唑-4-甲酸(500 mg，1.91 mmol，中間物Y)及[(1S,3R)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(490 mg，1.59 mmol，中間物CB)於ACN (8 mL)中之溶液中以一份逐滴添加DIEA (1.03 g，7.94 mmol，1.38 mL)及T
3P (3.03 g，4.76 mmol)。隨後將混合物在60℃下攪拌10 h。完成後，將反應混合物倒入冰水(10 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至30%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(325 mg，37%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z553.4 (M+H)
+。
(2S,4R)-1-((S)-14-
胺基
-2-(
三級丁基
)-4-
側氧基
-6,9,12-
三氧雜
-3-
氮雜十四
-1-
醯基
)-4-
羥基
-N-(4-(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
苯甲基
)
吡咯啶
-2-
甲醯胺
(
中間物
FB)
步驟
1 - ((S)-13-((2S,4R)-4-
羥基
-2-((4-(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
苯甲基
)
胺甲醯基
)
吡咯啶
-1-
羰基
)-14,14-
二甲基
-11-
側氧基
-3,6,9-
三氧雜
-12-
氮雜十五基
)
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(233 mg，542 μmol，CAS# 1448189-80-7)、2-[2-[2-[2-(三級丁氧基羰胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(200 mg，651 μmol，CAS# 462100-06-7)、DIEA (350 mg，2.71 mmol)及HATU (247 mg，651 μmol)之DMF (10 mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用水(10 mL)淬滅混合物，且用DCM (10 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，DCM/MeOH=10:1至2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(380 mg，88%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 620.4 (M+H)
+。
步驟
2 - (2S,4R)-1-((S)-14-
胺基
-2-(
三級丁基
)-4-
側氧基
-6,9,12-
三氧雜
-3-
氮雜十四
-1-
醯基
)-4-
羥基
-N-(4-(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
苯甲基
)
吡咯啶
-2-
甲醯胺
((S)-13-((2S,4R)-4-羥基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基)-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五基)胺基甲酸三級丁酯(0.19 g，260 μmol)於HCl/二㗁烷(2 mL)在25℃下攪拌10 min。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08-11.04 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.77-7.60 (m, 5H), 7.02-6.84 (m, 3H), 6.34-6.31 (d, J=9.2, 1H), 5.69-564(m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 6H), 3.47-3.41 (m, 5H), 3.37-3.30 (m, 6H), 2.90 (s, 2H), 2.63-2.52 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 5H), 1.64-1.43 (m, 6H)。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙醯基
]
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-4-
羥基
-N-[[4-(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
苯基
]
甲基
]
吡咯啶
-2-
甲醯胺
(
中間物
FC)
步驟
1 - N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-
羥基
-2-[[4-(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
苯基
]
甲基胺甲醯基
]
吡咯啶
-1-
羰基
]-2,2-
二甲基
-
丙基
]
胺基
]-2-
側氧基
-
乙氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向2-[2-[2-[2-[2-(三級丁氧基羰胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(568 mg，1.62 mmol，CAS# 876345-13-0) , (2S, 4R)-1-[(2S)-2-胺基-3, 3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(580 mg，1.35 mmol，CAS# 1448189-80-7)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (870 mg，6.74 mmol)及HATU (614.64 mg，1.62 mmol)。將混合物隨後在25℃下攪拌2 hr。完成後，在0℃下用水20 mL淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。用鹽溶液(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(800 mg，78%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.59 (br t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.36 (m, 1H), 6.73 (br t,
J= 4.8 Hz, 1H), 5.15 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 4.56 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.36 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 16H), 3.17 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.04 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 3H), 2.06 (br dd,
J= 7.6, 12.8 Hz, 1H), 1.90 (ddd,
J= 4.0, 8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.99 - 0.89 (m, 9H); LC-MS (ESI
+)
m/z764.4 (M+H)
+。
步驟
2 - (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙醯基
]
胺基
]-3,3-
二甲基
-
丁醯基
]-4-
羥基
-N-[[4-(4-
甲基噻唑
-5-
基
)
苯基
]
甲基
]
吡咯啶
-2-
甲醯胺
向N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基]-2-側氧基-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，524 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 mL，4M)，隨後將混合物在25℃下攪拌1.5 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，55%產率，HCl)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (s, 1H), 8.62 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.75 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 4H), 4.56 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 8H), 3.56 - 3.52 (m, 8H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (ddd,
J= 4.4, 8.8, 13.2 Hz, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z664.3 (M+H)
+。
3-[5-[3-(2-
疊氮基乙氧基
)
丙基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
FD)
步驟
1 - 3-[5-[3-(2-
羥基乙氧基
)
丙
-1-
炔基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向2-丙-2-炔氧基乙醇(500 mg，4.99 mmol，CAS# 3973-18-0)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.03 g，5.99 mmol，中間物J)於ACN (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (845 mg，999 μmol)及Cs
2CO
3(4.88 g，14.9 mmol)。將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。完成後，用NH
4Cl溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(550 mg，31%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.1 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 5.39 (dd,
J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (q,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 3H), 3.34 (s, 4H), 2.77 - 2.56 (m, 4H); LC-MS (ESI
+)
m/z358.1 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[3-(2-
羥基乙氧基
)
丙基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
在H
2下向3-[5-[3-(2-羥基乙氧基)丙-1-炔基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(550 mg，1.5 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加PtO
2(69.9 mg，308 μmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。完成後，用矽藻土過濾反應混合物。減壓濃縮有機相。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，54%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.04 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,
J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.33 (dd,
J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 3.51 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z362.0 (M+H)
+。
步驟
3 - 4-
甲基苯磺酸
2-[3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
丙氧基
]
乙酯
在0℃下在N
2下向3-[5-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，415 μmol)及TEA (126 mg，1.25 mmol，173 μL)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TosCl (119 mg，623 μmol)及DMAP (10.1 mg，83.0 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，在0℃下用NaHCO
3溶液(30 mL)淬滅反應混合物且用DCM (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(179 mg，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.79 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 6.84 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.33 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.30 (br s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z516.4 (M+H)
+。
步驟
4 - 3-[5-[3-(2-
疊氮基乙氧基
)
丙基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
在0℃下在N
2下向4-甲基苯磺酸2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙酯(170 mg，330 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaN
3(23.6 mg，362 μmol)。將混合物隨後在40℃下攪拌12 h。完成後，在0℃下將反應物倒入NaHCO
3溶液(10 mL)且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥，隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(70 mg，53%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z387.1 (M+H)
+。
6-(2-(
甲苯磺醯氧基
)
乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
(
中間物
FE)
步驟
1 - 6-(2-(
三級丁氧基
)-2-
側氧基乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(10 g，46.8 mmol，CAS# 1147557-97-8)、2-溴乙酸三級丁酯(13.7 g，70.3 mmol)及硫酸氫四丁基銨(1.59 g，4.69 mmol)於甲苯(10 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (9.38 g，234 mmol)且將混合物在rt下攪拌12 hr。完成後，在0℃下用NH
4Cl水溶液100 mL淬滅反應混合物，且隨後用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×2)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(11 g，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 6H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (s, 9H);
LC-MS (ESI
+)
m/z328.2(M+H)
+。
步驟
2 - 6-(2-
羥基乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(10 g，30.5 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加LiAlH
4(2.32 g，61.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌 2 h。完成後，在0℃下用H
2O (4 mL)及NaOH (15%，4 mL)淬滅反應混合物，且隨後在25℃下攪拌30 min。隨後過濾混合物且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(5 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z258.2(M+H)
+。
步驟
3 - 6-(2-(
甲苯磺醯氧基
)
乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-(2-羥基乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5 g，20 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (5.90 g，58.2 mmol)、TosCl (4.45 g，23.3 mmol)及DMAP (474 mg，3.89 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，用NH
4Cl水溶液 (50 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H
2O (50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.8 g，22%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z356.2 (M+H)
+。
3-(5-(1-(2-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
乙基
)
哌啶
-4-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
FF)
步驟
1 - 6-(2-(4-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
哌啶
-1-
基
)
乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，876 μmol，中間物DB)及6-[2-(對甲苯基磺醯基氧基)乙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(360 mg，876 μmol，中間物FE)於ACN (3 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(605 mg，4.38 mmol)及KI (14.5 mg，87.6 μmol)。將混合物在60℃下攪拌12 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，15%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z582.4(M+H)
+。
步驟
2 - 3-(5-(1-(2-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
乙基
)
哌啶
-4-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向6-[2-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(80 mg，140 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (15.6 mg，137 μmol)。將混合物在20℃下攪拌1 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(75 mg，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z482.4 (M+H)
+。
4-
丙
-2-
炔基
-1-
氧雜
-4,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一烷
-9-
甲酸
三級丁
酯
(
中間物
FG)
向1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯(400 mg，1.56 mmol，CAS# 930785-40-3)、K
2CO
3(646 mg，4.68 mmo)於THF (40 mL)中之溶液中添加3-溴丙-1-炔(243 mg，1.64 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌24 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用H
2O (30 mL)稀釋殘餘物，且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(450 mg，97%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.27 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 11H)。
3-(4-(
羥甲基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6 -
二酮
(
中間物
FH)
步驟
1 - 3-(4-(
羥甲基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6 -
二酮
在60℃下向1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(7.00 g，24.3 mmol，中間物BZ)及HOAc (4.39 g，73.1 mmol)於DMF (50 mL)及THF (50 mL)中之溶液中逐份添加NaBH
3CN (6.13 g，97.4 mmol)，隨後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，用5 mL水淬滅反應物且過濾且濃縮濾液。藉由逆相(FA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.00 g，70%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.13 - 6.89 (m, 3H), 5.38 (d,
J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H)。
步驟
2 - 3-(4-(
羥甲基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6 -
二酮
向3-[4-(羥甲基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(5.00 g，17.2 mmol)及吡啶(273 mg，3.46 mmol)於THF (30 mL)及DCM (30 mL)中之溶液中添加SOCl
2(6.17 g，51.8 mmol)，隨後將混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，濃縮反應物，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.00 g，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 3H), 5.32 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H)。
4-(4-(
丙
-2-
炔
-1-
基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
(
中間物
FI)
步驟
1 - 4-(1-((
苯甲氧基
)
羰基
)
哌啶
-4-
基
)
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(5 g，20 mmol，CAS# 19099-93-5)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.77 g，21.4 mmol，CAS#57260-71-6)於DMSO (25 mL)及THF (25 mL)中之溶液中添加KOAc (6.31 g，64.31 mmol) 4Å分子篩(1 g)及HOAc (3.86 g，64.3 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。隨後添加NaBH(OAc)
3(13.63 g，64.31 mmol)且將混合物在0-20℃下攪拌12 h。在0℃下用H
2O (50 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。用sat. NaCl (50 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(4 g，46%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 - 7.22 (m, 7H), 5.06 (s, 3H), 4.01 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (br s, 5H), 1.91 (s, 1H), 1.71 (br d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 4H); LC-MS (ESI
+)
m/z404.5 (M+H)
+。
步驟
2 -4-(
哌
𠯤
-1-
基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
向4-(1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，300 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (28.2 mg，247 μmol)。將混合物在25℃下攪拌4 hr。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(70 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z304 (M+H)
+
步驟
3 -4-(4-(
丙
-2-
炔
-1-
基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
向4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.3 g，7.6 mmol)及3-溴丙-1-炔(811.63 mg，6.82 mmol，CAS# 106-96-7)於ACN (25 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(10.4 g，75.8 mmol)。將混合物在20℃下在N
2氛圍下攪拌10 h。在25℃下用H
2O (25 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (25 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL×3)萃取。用sat. NaCl (25 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.05%NH3H2O)-ACN]；B%：25%-55%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.01 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.53 (br s, 1H), 3.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.71 (m, 3H), 2.45 (br s, 5H), 1.75 (br d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.29 (dq, J = 3.8, 11.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z342.4 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-5-(3-(4-(
哌啶
-4-
基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
丙基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
FJ)
步驟
1 -4-(4-(3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
丙
-2-
炔
-1-
基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
向4-(4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(270 mg，790 μmol，中間物FI)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(320 mg，948 μmol，中間物J)於THF (1.5 mL)及ACN (1.5 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (200 mg，237 μmol)及Cs
2CO
3(1.29 g，3.95 mmol)。將混合物在60℃下在N
2氛圍下攪拌12 h。完成後，在0℃下用NH
4Cl (5 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。用sat. NaCl (5 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(380 mg，80%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.01 (br d, J = 13.0 Hz, 3H), 3.48 (s, 5H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.75 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.28 (dq, J = 4.0, 11.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z599.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-5-(3-(4-(
哌啶
-4-
基
)
哌
𠯤
-1-
基
)
丙基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向4-(4-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(310 mg，520 μmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (548 mg，517 μmol，10 wt%)。將混合物在20℃下在H
2氛圍下攪拌4 h。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：0%-20%，10min)純化殘餘物，得到呈白色油狀之標題化合物(80 mg，33%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z469.4 (M+H)
+。
3-(4-(3-(1-
氧雜
-4,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-4-
基
)
丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
FK)
步驟
1 - 4-[3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
丙
-2-
炔基
] -1-
氧雜
-4,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一烷
-9-
甲酸
三級丁
酯
向4-丙-2-炔基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯(450 mg，1.53 mmol，中間物FG)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(344 mg，1.02 mmol，中間物H)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(143 mg，203 μmol)、CuI (38.8 mg，203 μmol)及Cs
2CO
3(1.33 g，4.08 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，71%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 13H), LC-MS (ESI
+)
m/z552.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
丙基
]-1 -
氧雜
-4,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一烷
-9-
甲酸
三級丁
酯
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯(100 mg，181 μmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg)及Pd(OH)
2/C (50 mg)。將反應混合物在25℃下在H
2(15 psi)下攪拌3 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，99%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 5H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-4-[3-(1-
氧雜
-4,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-4-
基
)
丙基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙基] -1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯(100 mg，179 μmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.00 M，3.00 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(88.0 mg，99%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI
+)
m/z456.2 (M+H)
+。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FL) 
步驟 1 - 4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙 -2- 炔氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯在25℃下在N
2下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(350 mg，1.04 mmol，中間物J)及4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(371 mg，1.55 mmol，經由中間物FW之步驟1合成)於DMF (20 mL)之混合物一次性添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(72.6 mg，103 μmol)、CuI (39.4 mg，207 μmol)、Cs
2CO
3(1.35 g，4.14 mmol)及4Å分子篩(200 mg，1.04 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，藉由在25℃下添加水(0.5 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，58%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI
+) m/z 519.3 (M+Na)
+。
步驟 2 - 4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯在N
2下向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，604 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10 wt%)及Pd(OH)
2/C (50 mg，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃三次。將混合物在25℃下在H
2(15 psi)下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.24 (s, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (t,
J= 7.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.53 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI
+) m/z 401.0 (M+H -100)
+。
步驟 3 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮在25℃下向4-[3-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(270 mg，539 μmol)於DCM (4 mL)之混合物添加TFA (1.84 g，16.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(TFA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(162 mg，58%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H)
+。
6-(2-
胺基乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
(
中間物
FM)
步驟
1 - 6-(2-(1,3-
二側氧基異吲哚啉
-2-
基
)
乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-[2-(對甲苯基磺醯基氧基)乙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.8 g，4.4 mmol，中間物FE)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)鉀(1.22 g，6.56 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後減壓過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z387.1 (M+H)
+。
步驟
2 - 6-(2-
胺基乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(400 mg，1 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加NH
2NH
2.H
2O (259 mg，5.18 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h。完成後，藉由在20℃下自DCM (10 mL)再結晶純化殘餘物，且隨後過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由在0℃下自DCM (10 mL)再結晶純化殘餘物，且隨後過濾且減壓乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(240 mg，90%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z257.1 (M+H)
+。
N-(2-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
乙基
)-4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯磺醯胺
(
中間物
FN)
步驟
1 - 6-(2-(4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基磺醯胺基
)
乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-(2-胺基乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，800 μmol，中間物FM)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (302 mg，2.34 mmol)及4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯(353 mg，780 μmol，中間物CW)。將混合物在20℃下攪拌10 min。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z673.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 6-(2-(4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基磺醯胺基
)
乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
在N
2下向6-[2-[[4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯基]磺醯胺基]乙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，742 μmol)及TEA (191 mg，1.90 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TEA (191.98 mg，1.90 mmol)及Pd/C (10 wt%，500 mg)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。隨後將混合物在H
2(15 psi)下在20℃下攪拌0.5小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z639.4 (M+H)
+。
步驟
3 - N-(2-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
乙基
)-4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯磺醯胺
向6-[2-[[4-[(8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯基]磺醯胺基]乙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，234.82 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (693 mg，6.08 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5 h。完成後，減壓過濾反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(150 mg，TFA鹽)。LC-MS (ESI
+)
m/z539.2 (M+H)
+。
(3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
丙炔醛
(
中間物
FO)
步驟
1 - 3-(5-(3-((
三級丁基二甲基矽烷基
)
氧基
)
丙
-1-
炔
-1-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，8.87 mmol，中間物J)、三級丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-矽烷(4.53 g，26.6 mmol)、TEA (4.49 g，44.3 mmol)、Pd(PPh
3)
4(1.03 g，887 μmol)及CuI (337 mg，1.77 mmol)於DMSO (50 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在85℃下在N
2氛圍下攪拌12 h。完成後，用H
2O (200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (200 mL×2)萃取。用NaCl水溶液(200 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g，50%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z428.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-(5-(3-
羥基丙
-1-
炔
-1-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向3-[5-[3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙-1-炔基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，700 μmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加CsF (532 mg，3.51 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。完成後，在0℃下用HCl (1M，10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H
2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用NaCl水溶液(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z314.1 (M+H)
+。
步驟
3 - (3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
丙炔醛
在0℃下向3-[5-(3-羥基丙-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，638 μmol)於DCM (5 mL)及DMSO (2 mL)中之溶液中添加DMP (541 mg，1.28 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用H
2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EA(20 mL×3)萃取。用NaCl水溶液(20 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z312.1 (M+H)
+。
9-(2-(
甲苯磺醯氧基
)
乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
(
中間物
FP)
步驟
1 - 9-
羥基
-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
在0℃下將9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(3 g，10 mmol，CAS# 873924-08-4 )於THF (30 mL)之溶液以數份添加NaBH
4(636 mg，16.8 mmol)，隨後將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用NH
4Cl水溶液(50 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，99%產率)。
步驟
2 - 9-(2-(
三級丁氧基
)-2-
側氧基乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
在0℃下向9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(3 g，11.1 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (668 mg，16.7 mmol，60%分散液於礦物油中)，且將混合物在0℃下攪拌1 h。隨後添加2-溴乙酸三級丁酯(3.26 g，16.7 mmol，2.47 mL)且將混合物在0-20℃下攪拌2 h，完成後，在20℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc 10 mL稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(1.4 g，33%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (s, 2H), 3.26 (br s, 5H), 1.70 - 1.63 (m, 3H), 1.57 (br dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 5H)。
步驟
3 - 9-(2-
羥基乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
在0℃下向9-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(1.4 g，3.7 mmol)於THF (15 mL)之溶液添加LiAlH
4(207 mg，5.48 mmol)，隨後將混合物在0℃下在N
2氛圍下攪拌2 h。完成後，在0℃下用H
2O (0.01 mL)及15% NaOH水溶液(0.1 mL)淬滅反應混合物。隨後過濾混合物且減壓濃縮，得到呈無色膠狀之標題化合物(700 mg，61%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 5H), 1.67 (br dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.57 (br d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 4H)。
步驟
4 - 9-(2-(
甲苯磺醯氧基
)
乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
在0℃下向9-(2-羥基乙氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(700 mg，2.23 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (677 mg，6.69 mmol)及4-甲基苯磺醯氯(637 mg，3.35 mmol)，隨後將混合物在20℃下攪拌12 h。完成後，在20℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(430 mg，29%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。
9-(2-
胺基乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
(
中間物
FQ)
步驟
1 - 9-(2-(1,3-
二側氧基異吲哚啉
-2-
基
)
乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
9-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯 (200 mg，428 μmol，中間物FP)及1,3-二側氧基異吲哚啉-2-氯化鉀(119 mg，642 μmol)於DMF (1 mL)之溶液在50℃下攪拌2 h。完成後，在20℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，過濾且用H
2O (20 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，63%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 465.1 (M+Na)
+。
步驟
2 - 9-(2-
胺基乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
向9-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(120 mg，270 μmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加NH
2NH
2.H
2O (102 mg，2.04 mmol)，隨後將混合物在50℃下攪拌2 h。完成後，過濾且真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.36 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 6H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)。
N-(2-(3-
氮雜螺
[5.5]
十一
-9-
基氧基
)
乙基
)-4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯磺醯胺
(
中間物
FR)
步驟
1 - 9-(2-(4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基磺醯胺基
)
乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
向9-(2-胺基乙氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(120 mg，384 μmol，中間物FQ)及DIEA (397 mg，3.07 mmol)、4A MS (100 mg，384 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4-((6-氯-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯-1-磺醯氯(191 mg，422 μmol，中間物CW)，隨後將混合物在25℃下攪拌10 min。完成後，在20℃下用H
2O (2 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (2 mL×3)萃取。用鹽水(2 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 729.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 9-(2-(4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基磺醯胺基
)
乙氧基
)-3-
氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
向Pd/C (500 mg，471 μmol，10 wt%)於THF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (106 mg，822 μmol，143 μL)及9-(2-(4-((6-氯-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基磺醯胺基)乙氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(300 mg，411 μmol)。隨後將混合物在20℃下在H
2氛圍(15 PSI)下攪拌2 h。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 695.2 (M+H)
+。
步驟
3 - N-(2-(3-
氮雜螺
[5.5]
十一
-9-
基氧基
)
乙基
)-4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯磺醯胺
將9-(2-(4-((8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基磺醯胺基)乙氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(120 mg，170 μmol)於DCM (5 mL)及HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)之溶液在25℃下攪拌1 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 595.2 (M+H)
+。
3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
丙醛
(
中間物
FS)
步驟
1 - 3-[5-(3-
羥基丙
-1-
烯基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物J)及丙-2-烯-1-醇(350 mg，6.03 mmol)於二㗁烷(10.0 mL)中之溶液中添加P(t-Bu)
3(1.20 g，591 μmol，10 wt%)、Pd
2(dba)
3(270 mg，295 μmol)及DIPEA (496 mg，3.84 mmol)。將混合物在20℃下在N
2下攪拌16小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相層析(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(750 mg，80%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.74 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.80 - 9.62 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (d,
J =8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.25 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H)。
步驟
2 - 3-[5-(3-
羥丙基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向3-[5-[(E)-3-羥基丙-1-烯基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2, 6-二酮(750 mg，2.38 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加PtO
2(54.0 mg，237 μmol)。將混合物在20℃下在H
2(15 psi)下攪拌16小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相層析(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，29%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H)。
步驟
3 - 3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
丙醛
向3-[5-(3-羥丙基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(220 mg，693 μmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加DMP (352 mg，831 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用飽和Na
2S
2O
3(30 mL)淬滅混合物且用飽和NaHCO
3(2×30 mL)洗滌。經無水Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，91%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z316.1(M+H)
+。
8-
環戊基
-2-((2-
甲基
-4-(
哌
𠯤
-1-
基磺醯基
)
苯基
)
胺基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7(8H)-
酮
(
中間物
FT)
步驟
1 - 4-((4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基
)
磺醯基
)
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90.3 mg，485 μmol，CAS# 143238-38-4)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (285 mg，2.21 mmol)及4Å分子篩(200 mg)，隨後4-((6-氯-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯-1-磺醯氯(200 mg，441 μmol，中間物CW)添加且將混合物在20℃下攪拌30 min。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(100 mg，38%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z603.5 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-((4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基
)
磺醯基
)
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向4-((4-((6-氯-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180 mg，298 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (90.6 mg，895 μmol)及Pd/C (316 mg，298 μmol)。將混合物在20℃下在H
2氛圍(15 PSI)下攪拌4 h。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，59%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z569.3 (M+H)
+。
步驟
3 - 8-
環戊基
-2-((2-
甲基
-4-(
哌
𠯤
-1-
基磺醯基
)
苯基
)
胺基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7(8H)-
酮
將4-((4-((8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，175 μmol)於HCl/二㗁烷(1 mL)之溶液在20℃下攪拌20 min。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物(70 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z469.2 (M+H)
+。
6-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
己
-5-
炔醛
(
中間物
FU)
步驟
1 - 3-(5-(6-
羥基己
-1-
炔
-1-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向己-5-炔-1-醇(483 mg，4.93 mmol) (CAS# 928-90-5)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.91 mmol，中間物J)於ACN (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (1.25 g，1.48 mmol)及Cs
2CO
3(8.03 g，24.6 mmol)。隨後將混合物在60℃下在N
2氛圍下攪拌12 h。完成後，在0℃下用飽和NH
4Cl (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用sat. NaCl (20 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(1.3 g，74%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z356.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 6-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
己
-5-
炔醛
在0℃下向3-(5-(6-羥基己-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，562 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (358 mg，844 μmol)。將混合物在0-20℃下攪拌12 hr。完成後，在25℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用Na
2SO
3(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。用NaHCO
3(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；15 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至100%乙酸乙酯/石油醚梯度，以20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，40%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z354.2 (M+H)
+。
(1S,3R)-3-(5-(1-(3,6,9,12-
四氧雜十五
-14-
炔
-1-
基
)-1H-
吡唑
-5-
甲醯胺基
)-1-(
三級丁基
)-1H-
吡唑
-3-
基
)
環戊基吡咯啶
-1-
甲酸酯
(
中間物
FV)
向(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基吡咯啶-1-甲酸酯(200 mg，624.16 μmol，中間物CK)及1-(3,6,9,12-四氧雜十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(185.2 mg，567.4 μmol，中間物CI)於ACN (5 mL)中之溶液中添加DIEA (734 mg，5.67 mmol)及T
3P (1.7 g，2.6 mmol，50%溶液)，且將混合物在80℃下攪拌41 h。完成後，用H
2O (5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (7 mL×2)萃取。用鹽水(5 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.93 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.66 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 4.12 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.73 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.46 (m, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.40 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.22 (br t,
J= 6.4 Hz, 5H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 8H), 1.51 (s, 9H)。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-4-(3-(
哌啶
-4-
基氧基
)
丙
-1-
炔
-1-
基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
FW)
步驟
1 - 4-
丙
-2-
炔氧基哌啶
-1-
甲酸
三級丁
酯
將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，9.94 mmol，CAS# 109384-19-2)於無水THF (10 mL)中之溶液中冷卻至0℃，且之後添加NaH (477 mg，11.9 mmol，60% 油分散液)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後，添加3-溴丙-1-炔(1.18 g，9.94 mmol，856 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用水(1 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.38 g，100%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 4.22 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟
2 - 4-[3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
丙
-2-
炔氧基
]
哌啶
-1-
甲酸
三級丁
酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，887 μmol，中間物H)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(318 mg，1.33 mmol)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(124 mg，177 μmol)、CuI (33.8 mg，177 μmol)、4Å分子篩(400 mg)及Cs
2CO
3(1.16 g，3.55 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液真空脫氣且用N
2吹掃若干次且隨後在N
2下加熱至80℃持續2小時。完成後，真空濃縮反應混合物以移除DMF。用EA (50 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物。之後，分離有機層且用鹽水(5 mL×2)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(222 mg，48%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI
+)
m/z441.2 (M+H-56)
+。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[3-(4-
哌啶基氧基
)
丙
-1-
炔基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，3.02 mmol)於DCM (30 mL)之混合物添加TFA (23.1 g，202 mmol，15 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.50 g，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 397.2 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-4-(
哌
𠯤
-1-
基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
FY)
步驟
1 - 4-(3-
甲氧羰基
-2-
硝基
-
苯基
)
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸酯(10.0 g，50.2 mmol，CAS# 1214353-57-7)及三級丁哌𠯤-1-甲酸甲酯(11.2 g，60.3 mmol，CAS# 143238-38-4)於ACN (100 mL)中之溶液中添加DIPEA (19.5 g，151 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於水(200 mL)中，隨後用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(18.3 g，100%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.86 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
步驟
2 - 4-(2-
胺基
-3-
甲氧羰基
-
苯基
)
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向4-(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(17.0 g，46.5 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.00 g，10 wt%)。將反應混合物在20℃下在H
2氛圍(15 Psi)下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.2 g，97%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.67 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd,
J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.61 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.28 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟
3 - 4-[3-
甲氧羰基
-2-(
甲胺基
)
苯基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(2-胺基-3-甲氧羰基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(15.0 g，44.7 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(40 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(9.54 g，58.1 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。完成後，用水(200 mL)稀釋混合物，隨後用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(2×200 mL)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.0 g，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.16 - 7.90 (m, 1H), 7.46 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
步驟
4 - 3-(4-
三級丁氧羰基哌
𠯤
-1-
基
)-2-(
甲胺基
)
苯甲酸
向4-[3-甲氧羰基-2-(甲胺基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(14.0 g，40.1 mmol)於H
2O (20 mL)及MeOH (140 mL)之混合溶劑中之溶液中添加NaOH (4.81 g，120 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。用水(200 mL)稀釋殘餘物，且用EA (100 mL)萃取。丟棄有機層。用HCl (1N)將水相酸化至pH = 3-5，且用EA (2×100 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。用MeOH/H
2O (1:10，100 mL)濕磨殘餘物且過濾。真空乾燥濾餅，得到)呈白色固體狀之標題化合物(9.60 g，71%產率。LC-MS (ESI
+)
m/z336.1 (M+H)
+。
步驟
5 - 4-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向3-(4-三級丁氧羰基哌𠯤-1-基)-2-(甲胺基)苯甲酸 (9.60 g，28.6 mmol)及DIPEA (11.1 g，85.9 mmol)於t-BuOH (200 mL)中之溶液中添加DPPA (7.88 g，28.6 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。用水(200 mL)稀釋殘餘物，且用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.35 g，35%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.84 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (dd,
J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.20 - 2.87 (m, 4H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟
6 - 4-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.30 g，9.93 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.67 g，14.9 mmol)。1 hr之後，且添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(4.54 g，11.9 mmol，中間物G)於THF (20 mL)之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3 hr。完成後，用FA將混合物酸化至pH=3-5，用水(300 mL)稀釋，隨後用EA (2×300 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層且真空濃縮。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.90 g，70%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z564.3 (M+H)
+。
步驟
7 - 3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-4-
哌
𠯤
-1-
基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.90 g，6.92 mmol)於TFA (40 mL)中之溶液中添加TfOH (5 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈藍色固體狀之標題化合物(1.70 g，63%產率，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 5.36 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.16 - 2.97 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H)。
1-((4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基
)
磺醯基
)
哌啶
-4-
甲醛
(
中間物
FZ)
步驟
1 - 6-
氯
-8-
環戊基
-2-((4-((4-(
羥甲基
)
哌啶
-1-
基
)
磺醯基
)-2-
甲基苯基
)
胺基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7(8H)-
酮
向4-哌啶基甲醇(530 mg，4.61 mmol，CAS# 6457-49-4)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIEA (2.71 g，20.9 mmol，3.65 mL)、4Å分子篩(2 g)及4-((6-氯-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯-1-磺醯氯(1.9 g，4.19 mmol，中間物CW)。將混合物在20℃下攪拌30 min。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至100%乙酸乙酯/石油醚梯度，以100 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2 g，90%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z532.1 (M+H)
+。
步驟
2 - 8-
環戊基
-2-((4-((4-(
羥甲基
)
哌啶
-1-
基
)
磺醯基
)-2-
甲基苯基
)
胺基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7(8H)-
酮
向6-氯-8-環戊基-2-((4-((4-(羥甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100 mg，200 μmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TEA (57.0 mg，563 μmol)及Pd/C (1 g，943 μmol，10 wt)。隨後將混合物在20℃下在H
2氛圍下攪拌4 h。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，54%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z498.2 (M+H)
+。
步驟
3 - 1-((4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基
)
磺醯基
)
哌啶
-4-
甲醛
在0℃下向8-環戊基-2-((4-((4-(羥甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500 mg，1.00 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加DMP (639 mg，1.51 mmol，466 μL)。隨後將混合物在0-25℃下攪拌2 h。完成後，在25℃下用Na
2SO
3(2 mL×2)洗滌反應混合物，且隨後用NaHCO
3(2 mL)稀釋且用EtOAc (2 mL×2)萃取。用sat. NaCl (2 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash® Silica Flash Column，溶離劑0至100%乙酸乙酯/石油醚梯度，以50 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (ESI
+)
m/z496.3 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-4-(
哌
𠯤
-1-
基甲基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GA)
步驟
1 - 4-[[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
甲基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸
三級丁
酯
向3-[4-(氯甲基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.30 mmol，中間物FH)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，1.07 mmol，CAS# 143238-38-4)於ACN (5.00 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(297 mg，2.15 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(430 mg，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.27 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-(
哌
𠯤
-1-
基甲基
)
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，131 μmol)於DCM (5.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.00 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，96%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI
+)
m/z358.1 (M+H)
+。
4-
甲基苯磺酸
2-(((1r,4r)-4-(((
苯甲氧基
)
羰基
)(
甲基
)
胺基
)
環己基
)
氧基
)
乙酯
(
中間物
GB)
步驟
1 - 2-(((1r,4r)-4-(((
苯甲氧基
)
羰基
)(
甲基
)
胺基
)
環己基
)
氧基
)
乙酸三級丁酯
在N
2下在0℃下向2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)環己基)氧基)乙酸三級丁酯(3.50 g，9.63 mmol，CAS# 27489-63-0)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (578 mg，14.5 mmol，60%分散液於礦物油中)且將混合物攪拌 0.5 h。隨後CH
3I (2.73 g，19.3 mmol)添加且將反應混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，用sat. NH
4Cl (50 mL)淬滅反應物，隨後用EtOAc (80 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×4)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至9/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.40 g，66%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.14 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.76 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.49 (d,
J= 1.6 Hz, 13H)。
步驟
2 -((1r,4r)-4-(2-
羥基乙氧基
)
環己基
)(
甲基
)
胺基甲酸苯甲酯
在N
2下在0℃下向2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)環己基)氧基)乙酸三級丁酯(2.40 g，6.36 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LAH (362 mg，9.54 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，藉由添加H
2O (2.16 mL)淬滅反應物，過濾且蒸發，得到呈無色油狀之標題化合物(1.60 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.15 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 4H), 3.82 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.99 (d,
J= 2.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 1.14 (d,
J= 10.8 Hz, 2H)。
步驟
3 - 4-
甲基苯磺酸
2-(((1r,4r)-4-(((
苯甲氧基
)
羰基
)(
甲基
)
胺基
)
環己基
)
氧基
)
乙酯
在N
2下在0℃下向((1r,4r)-4-(2-羥基乙氧基)環己基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(1.60 g，5.21 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加TEA (1.05 g，10.4 mmol)、DMAP (159 mg，1.30 mmol)及TosCl (1.19 g，6.25 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌2 h。完成後，用水(15 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (15 mL×3)萃取。用鹽水(8 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至4/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(800 mg，33%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ = 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.48 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.09 (d,
J= 12.4 Hz, 2H)。
((1r,4r)-4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
)(
甲基
)
胺基甲酸苯甲酯
(
中間物
GC)
步驟
1 -((1r,4r)-4-(2-(1,3-
二側氧基異吲哚啉
-2-
基
)
乙氧基
)
環己基
)(
甲基
)
胺基甲酸苯甲酯
將4-甲基苯磺酸2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)環己基)氧基)乙酯(800 mg，2 mmol，中間物GB)及1,3-二側氧基異吲哚啉-2-氯化鉀(482 mg，2.60 mmol)於DMF (8 mL)之溶液在50℃下攪拌3 h。完成後，將混合物倒入H
2O (5 mL)且過濾。真空濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(680 mg，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.90 - 7.81 (m, 4H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.92 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.12 (dd,
J= 5.2, 11.2 Hz, 2H)。
步驟
2 -((1r,4r)-4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
)(
甲基
)
胺基甲酸苯甲酯
向((1r,4r)-4-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)環己基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(680 mg，1.56 mmol)於EtOH (14 mL)中之溶液中添加N
2H
4.H
2O (398 mg，7.79 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(470 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.56 (d,
J= 8.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 3H)。
4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基
-N-(2-(((1r,4r)-4-(
甲胺基
)
環己基
)
氧基
)
乙基
)
苯磺醯胺
(
中間物
GD)
步驟
1 -((1r,4r)-4-(2-(4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯基磺醯胺基
)
乙氧基
)
環己基
)(
甲基
)
胺基甲酸苯甲酯
向((1r,4r)-4-(2-胺基乙氧基)環己基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(446 mg，1.46 mmol，中間物GC)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (855 mg，6.62 mmol)、4Å分子篩(600 mg)及4-((6-氯-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯-1-磺醯氯(600 mg，1.32 mmol，中間物CW)。將混合物在25℃下攪拌1 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，94%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 9.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.76 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.39 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.89 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 5H), 1.56 - 1.46 (m, 5H), 1.13 (d,
J= 3.6 Hz, 2H)。
步驟
2 - 4-((8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基
-N-(2-(((1r,4r)-4-(
甲胺基
)
環己基
)
氧基
)
乙基
)
苯磺醯胺
在N
2下向((1r,4r)-4-(2-(4-((6-氯-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基磺醯胺基)乙氧基)環己基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(300 mg，0.415 mmol)及DIEA (161 mg，1.24 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (150 mg，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌2小時。隨後添加額外Pd/C (300 mg，10 wt%)且將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(230 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z555.3 (M+H)
+。
3-(2-(
甲苯磺醯氧基
)
乙氧基
)
氮雜環丁烷
-1-
甲酸三級丁酯
(
中間物
GE)
步驟
1 - 3-(2-(
三級丁氧基
)-2-
側氧基乙氧基
)
氮雜環丁烷
-1-
甲酸三級丁酯
在0℃下向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(10 g，57.7 mmol，CAS# 141699-55-0)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (2.77 g，69.2 mmol，60%分散液於礦物油中)。將混合物在25℃下攪拌1 h且隨後添加2-溴乙酸三級丁酯(16.9 g，86.6 mmol)且將混合物在40℃下攪拌2 h。完成後，用NH
4Cl (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAC (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11 g，66%產率))。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.32 (tt, J = 4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
步驟
2 - 3-(2-
羥基乙氧基
)
氮雜環丁烷
-1-
甲酸三級丁酯
在0℃下向3-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(8.8 g，31 mmol)於THF (90 mL)中之溶液中添加LAH (1.74 g，45.9 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，用H
2O (1.8 mL)及15% NaOH水溶液(1.8 mL)、更多H
2O (6 mL)淬滅混合物，且將混合物在0℃下攪拌10 min。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.4 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.41 (td, J = 4.4, 9.2 Hz, 5H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
步驟
3 - 3-(2-(
甲苯磺醯氧基
)
乙氧基
)
氮雜環丁烷
-1-
甲酸三級丁酯
向3-(2-羥基乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.4 g，20.3 mmol)於DCM (80 mL)及THF (20 mL)中之溶液中添加TEA (4.10 g，40.5 mmol)、DMAP (618 mg，5.06 mmol)及4-甲基苯磺醯氯(5.79 g，30.4 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用水(100 mL)淬滅混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×3)洗滌合併之有機層且經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250 * 50 mm * 7 μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：48%-78%，15 min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.1 g，28%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 4.21 - 4.15 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.45 (s, 10H)。
3-(5-(1-(2-(
氮雜環丁烷
-3-
基氧基
)
乙基
)
哌啶
-4-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GF)
步驟
1 - 3-(2-(4-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
哌啶
-1-
基
)
乙氧基
)
氮雜環丁烷
-1-
甲酸三級丁酯
向3-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，673 μmol，中間物GE)於DMF (2 mL)中之溶液中添加3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(192 mg，560 μmol，利用SMA之中間物DB)及DIEA (217.5 mg，1.68 mmol，293.08 μL)，隨後將混合物在60℃下攪拌12 hr。完成後，用NH
4Cl (5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL×2)萃取。用鹽水(7 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且蒸發。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，13%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z542.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-(5-(1-(2-(
氮雜環丁烷
-3-
基氧基
)
乙基
)
哌啶
-4-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向3-(2-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40 mg，73.9 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)，隨後將混合物在25℃下攪拌4 h。完成後，過濾混合物且濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z442.2 (M+H)
+。
(
中間物
GG)
((1r,4r)-4-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
環己基
)
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
GH)
步驟
1 - 2-(((1r,4r)-4-((
三級丁氧羰基
)
胺基
)
環己基
)
氧基
)
乙酸乙酯
在0℃下在氮氣流下向N-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(12 g，56 mmol，CAS# 111300-06-2)於DCM (100 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基銠(1.23 g，5.57 mmol)及2-重氮乙酸乙酯(47.7 g，334 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌5 h。完成後，將反應物倒入水(150 mL)中且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(2×80 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 20溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(11 g，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (qt,
J= 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.02 (br s, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H)。
步驟
2 - ((1r,4r)-4-(2-
羥基乙氧基
)
環己基
)
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下在氮氣流下向2-[4-(三級丁氧基羰胺基)環己氧基]乙酸乙酯(11 g，37 mmol)於THF (110 mL)及MeOH (22 mL)中之溶液中添加LiBH
4(2.87 g，131 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，用飽和檸檬酸水溶液(120 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。用鹽水(60 mL×2)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 20溶離)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(6.5 g，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.04 (br dd,
J= 2.1, 10.5 Hz, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 9H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。
步驟
3 - ((1r,4r)-4-(2-(
丙
-2-
炔
-1-
基氧基
)
乙氧基
)
環己基
)
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下在氮氣流下向N-[4-(2-羥基乙氧基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(0.4 g，2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (123 mg，3.08 mmol，60%分散液於礦物油中)及3-溴丙-1-炔(366 mg，3.08 mmol)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入飽和氯化銨水溶液(10mL)且用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 20溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(450 mg，98%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.48 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (tt,
J= 3.6, 10.4 Hz, 1H), 2.42 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 8H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 2H)。
3-(5-((Z)-4-(2-(((1r,4r)-4-
胺基環己基
)
氧基
)
乙氧基
)-2-
氯丁
-1-
烯
-1-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GI)
步驟
1 - ((1r,4r)-4-(2-((3-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-5-
基
)
丙
-2-
炔
-1-
基
)
氧基
)
乙氧基
)
環己基
)
胺基甲酸三級丁酯
在20℃下在氮氣流下向N-[4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(0.45 g，1.51 mmol，中間物GH)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(562 mg，1.66 mmol，中間物J)於THF (4.5 mL)及ACN (4.5 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(2.47 g，7.57 mmol)及XPhos Pd G3 (384 mg，453 μmol)。隨後將反應物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，將反應物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥。隨後過濾，得到濾液且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯= 100: 1至100: 80溶離)純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之標題化合物(550 mg，65.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.11 (dd,
J= 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.19 (tt,
J= 3.6, 10.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H)。
步驟
2 - 3-(5-((Z)-4-(2-(((1r,4r)-4-
胺基環己基
)
氧基
)
乙氧基
)-2-
氯丁
-1-
烯
-1-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
在0℃下在氮氣流下向N-[4-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，721 μmol)之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)。隨後將反應物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z491.2 (M+H)
+。
2-(((1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙胺
(
中間物
GJ)
步驟
1 - (1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己醇
在0℃下向4-(羥甲基)環己醇(10 g，76.8 mmol，CAS# 3685-27-6)及咪唑(5.75 g，84.5 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中添加TBDPSCl (22.1 g，80.6 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用水(300 mL)淬滅混合物且用EtOAc (300 mL×3)萃取。用鹽水(300 mL×3)洗滌合併之有機層且經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(19 g，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 3.56 (tt,
J= 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 3H), 1.06 (m, 11H)。
步驟
2 - 2-(((1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙酸乙酯
在0℃下向(1r,4r)-4-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環己醇(10 g，30 mmol)及Rh
2(OAc)
4(1.20 g，2.71 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(18.5 g，162 mmol)，隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌12 h。完成後，用HOAc (50 mL)及H
2O (100 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×3)洗滌合併之有機層且經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(8 g，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.71 - 7.61 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.23 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)。
步驟
3 - 2-(((1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙醇
在0℃下向2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙酸乙酯(6 g，10 mmol)於THF (60 mL)及MeOH (12 mL)中之溶液中添加LiBH
4(862 mg，39.5 mmol)。將混合物在0-20℃下攪拌2 h。完成後，在0℃下用添加飽和檸檬酸水溶液(120 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (120 mL)稀釋且用EtOAc (120 mL×3)萃取。用鹽水(120 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5 g，92%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z413.1 (M+H)
+。
步驟
4 - 4-
甲基苯磺酸
2-(((1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙酯
向2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙醇(5 g，12.1 mmol)於DCM (80 mL)及THF (20 mL)中之溶液中添加TEA (2.45 g，24.2 mmol)、DMAP (370 mg，3.03 mmol)，及TosCl (3.47 g，18.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用水(100 mL)淬滅混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×3)洗滌合併之有機層且經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4 g，58%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 8H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.48 (dt, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.02 - 0.85 (m, 3H)。
步驟
5 - 2-(2-(((1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
向4-甲基苯磺酸2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙酯(2 g，3.53 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)鉀(980 mg，5.29 mmol)，隨後將混合物在50℃下攪拌4 h。完成後，用水(10 mL)淬滅混合物且過濾。用水(10 mL×3)洗滌濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.88 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 1.10 - 0.91 (m, 11H)。
步驟
6 - 2-(((1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙胺
向2-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙基]異吲哚啉-1,3-二酮(2 g，3.69 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液中添加NH
2NH
2.H
2O (1.63 g，27.6 mmol，85%溶液)，且將混合物在50℃下攪拌2 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色膠狀之標題化合物(1.2 g)。LC-MS (ESI
+)
m/z442.3 (M+K)
+。
4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-N-(2-(((1r,4r)-4-
甲醯基環己基
)
氧基
)
乙基
)-3-
甲基苯磺醯胺
(
中間物
GK)
步驟
1 - N-(2-(((1r,4r)-4-(((
三級丁基二苯基矽烷基
)
氧基
)
甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙基
)-4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-3-
甲基苯磺醯胺
向4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯(500 mg，1.10 mmol，中間物CW)及2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙胺(681 mg，1.65 mmol，中間物GJ)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (712 mg，5.51 mmol)及4Å分子篩(500 mg)，隨後將混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(900 mg)。LC-MS (ESI
+)
m/z828.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-N-(2-(((1r,4r)-4-(
羥甲基
)
環己基
)
氧基
)
乙基
)-3-
甲基苯磺醯胺
將N-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙基]-4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯胺(900 mg，1.09 mmol)於TBAF (2 M，10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。完成後，真空濃縮混合物，且藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(250 mg，39%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 3H), 7.42 (br s, 1H), 5.92 (五重峰, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 3H), 1.04 - 0.90 (m, 2H)。
步驟
3 - 4-((6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-7,8-
二氫吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
)-N-(2-(((1r,4r)-4-
甲醯基環己基
)
氧基
)
乙基
)-3-
甲基苯磺醯胺
向4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-N-[2-[4-(羥甲基)環己氧基]乙基]-3-甲基-苯磺醯胺(200 mg，338 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DMP (215 mg，508 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，用sat. NaHCO
3(10 mL)淬滅混合物且用EtOAc (10 mL×3)萃取，用鹽水(10 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 9.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 1.6, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 5.93 (五重峰, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 7H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 5H)。
3-[4-[4-[
氮雜環丁烷
-3-
基甲基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
- 1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GL)
步驟
1 - 3-[[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]
氮雜環丁烷
-1-
甲酸三級丁酯
在-15℃下向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，245 μmol，HCl，中間物EG)於THF (2 mL)及DMF (0.5 mL)之混合溶劑中的混合物添加DIEA (63.3 mg，490 μmol)直至pH = 8。隨後將混合物在-15℃下攪拌10 min，且在-15℃下添加HOAc (44.1 mg，735 μmol)直至pH = 6。將混合物隨後在-15℃下攪拌20 min。之後，添加3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(47.6 mg，257 μmol，CAS# 177947-96-5)且將混合物在-15℃下攪拌1 hr。最後添加NaBH(OAc)
3(103 mg，490 μmol)。將所得反應混合物在-15℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：3%-33%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.09 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 3H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.14 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (d,
J= 1.2 Hz, 4H)。LCMS (ESI
+)
m/z541.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[4-[4-[
氮雜環丁烷
-3-
基甲基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
- 1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向3-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，73.9 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (616 mg，5.40 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，97%產率，TFA)。LCMS (ESI
+)
m/z441.1 (M+H)
+。
N-(3-
側氧基丙基
)
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
GM)
向
N-(3-羥丙基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.85 mmol，CAS# 58885-58-8)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DMP (1.45 g，3.42 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。用Na
2S
2O
3•5H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(300 mg，60%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.82 (s, 1H), 4.91 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 3.43 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.72 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
3-[4-[4-[3-
胺丙基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GN)
步驟
1 - N-[3-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]-
甲基
-
胺基
]
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
3109
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，269 μmol，HCl鹽，中間物EG)及
N-(3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(60.6 mg，350 μmol，中間物GM)於THF (2 mL)及DMF (0.5 mL)之混合溶液中之溶液中添加KOAc (264 mg，2.69 mmol)及NaBH(OAc)
3(114 mg，538 μmol)。將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，在0℃下用H
2O (0.5 mL)淬滅混合物且真空濃縮 ，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，9min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(75.0 mg，52%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z529.5 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[4-[4-[3-
胺丙基
(
甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向
N-[3-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(75.0 mg，141 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。將反應混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(75.0 mg，97%產率，TFA)。LCMS (ESI
+)
m/z429.0 (M+H)
+。
1-[8-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
GO)
步驟
1 - 4-
溴
-8-
氯
-
異喹啉
使8-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-07-1), NBS (7.07 g，39.7 mmol)於HOAc (50 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次，且隨後將混合物在50℃下在N
2氛圍下攪拌40分鐘。完成後，用15% NaOH (20 mL)中和反應混和物且用EA (3×20 mL)萃取混合物。用水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，73.90%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-d) δ 9.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H)。
步驟
2 - 1-(8-
氯
-4-
異喹啉基
)-3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向4-溴-8-氯-異喹啉 (200 mg，824 μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(231 mg，989 μmol，中間物CS)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CuI (47.1 mg，247 μmol)、K
2CO
3(227 mg，1.65 mmol)及2-胺乙酸(18.5 mg，247 μmol)。隨後用N
2吹掃混合物三次且在140℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物，用水(100 mL)稀釋且用EA (5×80 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由逆相HPLC (0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(99.2 mg，30.41%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.56 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.01- 3.94 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H)。LC-MS (ESI
+) m/z 396.0 (M+H)
+。
步驟
3 - N-[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]-8-
異喹啉基
]-4-
哌啶基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(200 mg，505 μmol)及N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(119 mg，555 μmol，CAS# 108612-54-0)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(329 mg，1.01 mmol)及Pd-PEPPSI-IHept
Cl3-氯吡啶(49.1 mg，50.5 μmol)，隨後將混合物在80℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物，用水(20 mL)稀釋且用EA (4×10 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥萃取物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(216 mg，74.52%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.88 - 0.70 (m, 3H); LC-MS (ESI
+) m/z 574.3 (M+H)
+。
步驟
4 - 1-[8-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
將N-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(206 mg，359 μmol)於TFA (0.5 mL)及TfOH (0.05 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，78.80%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+) m/z 354.0 (M+H)
+。
步驟
5 - N-[1-[4-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)-8-
異喹啉基
]-4-
哌啶基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向1-[8-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，282 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加Et
3N (787 μL，5.66 mmol)及Boc
2O (92.6 mg，424 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌13小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物，隨後藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70.0 mg，54.55%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.53 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+) m/z 454.1 (M+H)
+。
步驟
6 - 1-[8-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向N-[1-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(60 mg，132 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.75 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(58.0 mg，93.79%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+) m/z 354.0 (M+H)
+。
1-[8-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
GP)
步驟
1 - 4-[[[1-[4-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)-8-
異喹啉基
]-4-
哌啶基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向1-[8-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，213 μmol，TFA，中間物GO)於THF (1 mL)中之溶液中添加TEA (29.8 μL，214 μmol)。隨後添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(41.0 mg，192 μmol，CAS# 137076-22-3)及HOAc (12.2 μL，214 μmol)，且將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後添加NaBH(OAc)
3(68.0 mg，321 μmol)，且將混合物在-10℃下攪拌1.5 hr。完成後，用水(1 mL)淬滅混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，15min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70.0 mg，59%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.53 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.53 - 2.51 (m, 4H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.75 - 1.72 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.11 - 0.94 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z551.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 1-[8-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向4-[[[1-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 mg，63.5 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(3 M，0.5 mL)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30.0 mg，97%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+) m/z 451.2 (M+H)
+。
1-[8-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
GQ)
步驟
1 - N-[1-[3-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-8-
基
]-4-
哌啶基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
將1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(600 mg，1.40 mmol，經由中間物BN之步驟1-2合成)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(449 mg，2.10 mmol)、Cs
2CO
3(1.37 g，4.19 mmol)、PD-PEPPSI-IHeptCl
3-氯吡啶(67.9 mg，69.8 μmol)及4Å分子篩(50 mg)於二㗁烷(15 mL)之溶液在100℃下在N
2下攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (40 mL)稀釋反應混合物且用水(30 mL×3)洗滌。經Na
2SO
4乾燥有機層且真空濃縮。在25℃下用水(20 mL)濕磨殘餘物10 min，得到呈棕色固體狀之標題化合物(780 mg，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.78 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.54 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 7H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.65 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步驟
2 - 1-[8-[4-(
甲胺基
)-1-
哌啶基
]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
將N-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，355 μmol)及TfOH (680 mg，4.53 mmol)於TFA (2 mL)之溶液在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(162 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z343.2 (M+H)
+。
1-[8-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
GR)
步驟
1 - 4-[[[1-[3-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-8-
基
]-4-
哌啶基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向1-[8-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶- 2,4-二酮(162 mg，354 μmol，TFA，中間物GQ)、TEA (71.8 mg，709 μmol)、HOAc (63.9 mg，1.06 mmol)於DMF (1 mL)及THF (1.5 mL)中之溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(113 mg，532 μmol)且將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。隨後，NaBH(OAc)
3(150 mg，709 μmol)添加至以上混合物中且在25℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.2 mL)淬滅混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(143 mg，74%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.93 - 8.74 (m, 1H), 8.32 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.60 (m, 1H), 7.12 - 6.90 (m, 1H), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (s, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 9H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.68 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)。
步驟
2 - 1-[8-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
將4-[[[1-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(76.0 mg，140 μmol)於HCl/EtOAc (2 mL)之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(67 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z440.3 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-[2-(4-
哌啶基
)
乙基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GS)
步驟
1 - 4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物H)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(550 mg，2.96 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(254 mg，295 μmol，CAS# 1435347-24-2)及Cs
2CO
3(963 mg，2.96 mmol)。將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取反應混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，28%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z444.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-[2-(4-
哌啶基
)
乙基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[2-[4-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，144 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (16.5 mg，144 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，86%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z344.0 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-[2-(4-
哌啶基
)
乙基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GT)
步驟
1 - 4-[2-[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
乙基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向3-(3-甲基-2-側氧基-4-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(77.0 mg，224 μmol，中間物GS)及4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(56.1 mg，246 μmol，CAS# 142374-19-4)於THF (1 mL)及DMF (0.2 mL)中之溶液中添加KOAc (220 mg，2.24 mmol)。將混合物在0℃下攪拌 6 min。隨後添加NaBH(OAc)
3(95.1 mg，448 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：13%-43%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，64%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z555.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-[2-(4-
哌啶基
)
乙基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[2-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，144 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (16.4 mg，144 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，85%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z455.4 (M+H)
+。
4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-N-(3-
哌
𠯤
-1-
基丙基
)
苯磺醯胺
(
中間物
GU)
步驟
1 - 4-[3-[[4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]
磺醯胺基
]
丙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向4-(3-胺丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，205 μmol，CAS# 373608-48-1)於ACN (2 mL)及DMSO (0.5 mL)之混合溶液中之溶液中添加DIEA (53.1 mg，410 μmol)及4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯(139 mg，308 μmol，中間物CW)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由prep-HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：46%-76%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，95%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.68 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 2.78 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。LCMS (ESI
+)
m/z660.1 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-N-(3-
哌
𠯤
-1-
基丙基
)
苯磺醯胺
向4-[3-[[4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯基]磺醯胺基]丙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，121 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，97%產率，TFA)。LCMS (ESI
+)
m/z560.2 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-5-
哌
𠯤
-1-
基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GV)
步驟
1 - 4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物J)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.32 g，5.91 mmol，CAS# 57260-71-6)、4Å分子篩、RuPhos (275 mg，591 μmol)，及[2-(2-胺苯基)苯基]-氯-鈀; 二環己基-[2-(2,6- 二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(459 mg，591 μmol)於甲苯(10 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次，且隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌30 分鐘。隨後LiHMDS (1 M，10.3 mL)緩慢添加於混合物中。將混合物隨後在80℃下在N
2氛圍下攪拌2小時。完成後，用DMF (25 mL)稀釋混合物，且用FA調整pH = 5，隨後用DCM過濾且真空濃縮。在25℃下用PE: EA=1:1 (10 mL)濕磨粗產物30分鐘，隨後過濾，得到標題化合物(820 mg，57%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.07 (s, 1H), 6.97 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.30 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.06 - 3.02 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.53 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z444.1 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-5-
哌
𠯤
-1-
基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，225 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之所需產物(76 mg，88%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z343.9 (M+H)
+。
3-[5-[4-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]
哌
𠯤
-1-
基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GW)
步驟
1 - N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
甲基
]
環己氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向3-(3-甲基-2-側氧基-5-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，131 μmol，HCl，中間物GV)，及N-[2-(4-甲醯基環己氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(35.7 mg，131 μmol，中間物DP)於THF (0.5 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加KOAc (129 mg，1.32 mmol)及NaBH(OAc)
3(55.8 mg，263 μmol)。將混合物隨後在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：7%-37%，9min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(65 mg，82%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z599.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[4-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]
哌
𠯤
-1-
基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌𠯤-1-基]甲基]環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，91.8 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。將混合物隨後在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.0 mg，79%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z499.1 (M+H)
+。
3-[5-(
氮雜環丁烷
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GX)
步驟
1 - 3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
氮雜環丁烷
-1-
甲酸三級丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物J)、3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(453 mg，1.92 mmol，CAS# 1064194-10-0)於DME (2 mL)中之溶液中添加Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)(PF
6) (16.5 mg，14.7 μmol)、TTMSS (367 mg，1.48 mmol)、2,6-二甲基吡啶(316 mg，2.96 mmol)及NiCl
2.dtbbpy (22 μmol)。攪拌反應物且用紫色10W LED燈(3 cm遠)照射，同時用冷卻水保持反應溫度在25℃下14 hr。完成後，藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：25%-55%，20min)純化反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，97%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (dd,
J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z359.6 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-(
氮雜環丁烷
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，241 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(84 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z314.9(M+H)
+。
3-[5-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]
氮雜環丁烷
-3-
基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GY)
步驟
1 - N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]
氮雜環丁烷
-1-
基
]
甲基
]
環己氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向3-[5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(55 mg，156. μmol，HCl，中間物GX)、N-[2-(4-甲醯基環己氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(50 mg，184 μmol，中間物DP)於DMF (0.5 mL)及THF (0.5 mL)中之溶液中添加KOAc (180 mg，1.84 mmol)及NaBH(OAc)
3(78.1 mg，368 μmol)。將混合物隨後在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：7%-37%，9 min)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(55 mg，52%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z570.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]
氮雜環丁烷
-3-
基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]氮雜環丁烷-1-基]甲基]環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，96.5 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (651 mg，5.71 mmol)。將混合物隨後在25℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，89%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z470.1 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-4-[3-(
甲胺基
)
氮雜環丁烷
-1-
基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
GZ)
步驟
1 -N-[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
氮雜環丁烷
-3-
基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸苯甲酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物H)、基N-(氮雜環丁烷-3-基)-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(651 mg，2.96 mmol)、DABCO (165 mg，1.48 mmol，162 μL)、NiBr
2.乙二醇二甲醚(324 mg，1.05 mmol)及Ir(ppy)
2(dtbbpy)PF
6(1.35 g，1.48 mmol)於DMA (15 mL)中之混合物脫氣三次。隨後用封口膜密封反應小瓶，置放呈離藍色LED 2 cm遠，且在25℃下照射14 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)，(Rf = 0.50，PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(620 mg，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.08 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.90 (m, 3H), 6.76 - 6.75(m, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.02 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.86 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z477.9 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-4-[3-(
甲胺基
)
氮雜環丁烷
-1-
基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
使N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基) -3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]氮雜環丁烷-3-基] -N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(200 mg，418 μmol)、Pd/C (20.0 mg，4.19 μmol，10 wt%)於THF (1.5 mL)中之混合物脫氣且用H
2吹掃3次。隨後將混合物在25℃下在H
2氛圍下攪拌1 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，97%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z343.8 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-4-[3-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]
氮雜環丁烷
-1-
基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HA)
步驟
1 - 4-[[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]
氮雜環丁烷
-3-
基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-4-[3-(甲胺基)氮雜環丁烷-1-基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(140 mg，407 μmol，中間物GZ)及4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(86.9 mg，407 μmol，CAS# 137076-22-3)於混合溶劑DMF (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加KOAc (400 mg，4.08 mmol)。將混合物在0℃下攪拌6分鐘。之後，NaBH(OAc)
3(172 mg，815 μmol)添加至以上溶液中。將混合物在0℃下攪拌 2.4小時。完成後，用H
2O (0.5 mL)淬滅混合物，隨後真空濃縮。藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm *10μm；移動相：[水(NH4HCO3) - CAN]；B%：33%-63%，8min)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(22 mg，10%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z541.2 (M+H)
+。
步驟
2 -3-[3-
甲基
-4-[3-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]
氮雜環丁烷
-1-
基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]氮雜環丁烷-3-基]-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(22.0 mg，40.6 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.0 mg，75%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z441.0 (M+H)
+。
7'-
環戊基
-2'-
甲磺醯基
-
螺
[
環丙烷
-1,5'-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
]-6'-
酮
(
中間物
HB)
步驟
1 - 2-[4-(
環戊胺基
)-2-
甲基硫基
-
嘧啶
-5-
基
]
乙酸乙酯
向2-(4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.00 g，4.05 mmol，CAS# 61727-34-2)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加環戊胺(690 mg，8.11 mmol，CAS# 1003-03-8)及TEA (820 mg，8.11 mmol)。將混合物在60℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用H
2O (20
mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×20
mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.10 g，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.81 (s, 1H), 5.73 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.14 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.25 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI
+)
m/z296 (M+H)
+。
步驟
2 - 7-
環戊基
-2-
甲基硫基
-5H-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
-6-
酮
向2-[4-(環戊胺基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]乙酸乙酯(1.00 g，3.39 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.14 g，10.1 mmol)。將混合物在35℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，94%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z250.0 (M+H)
+。
步驟
3 - 7'-
環戊基
-2'-
甲基硫基
-
螺
[
環丙烷
-1,5'-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
]-6'-
酮
向NaH (5.01 g，125 mmol，60%分散液於礦物油中)於THF (5 mL)中之懸浮液N-[雙(二甲胺基)磷醯基]-N-甲基甲胺(11.2 g，62.5 mmol)逐滴添加1,2-二溴乙烷(11.7 g，62.5 mmol，CAS# 106-93-4)於THF (5 mL)中之溶液且將反應混合物在0℃下攪拌30 min。隨後，添加7-環戊基-2-甲基硫基-5-H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6 -酮(7.80 g，31.2 mmol)且將反應混合物加熱至50℃持續1 hr。完成後，在25℃下用1M HCl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(7.5 g，87%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z276.0 (M+1)
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.77 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.79 (q,
J= 4.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (q,
J= 4.0 Hz, 2H)。
步驟
4 - 7'-
環戊基
-2'-
甲磺醯基
-
螺
[
環丙烷
-1,5'-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
]-6'-
酮
向7'-環戊基-2'-甲基硫基-螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶] -6'-酮(5.15 g，18.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加m-CPBA (11.3 g，56.1 mmol，85%) 將混合物在40℃下攪拌16 hr。完成後，在25℃下用H
2O (30 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.00 g，52%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 (s, 1H), 4.96 - 488 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 4H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z307.7 (M+1)
+。
4-[(7'-
環戊基
-6'-
側氧基
-
螺
[
環丙烷
-1,5'-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
]-2'-
基
)
胺基
]-3 -
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
HC)
步驟
1 - 2'-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-7'-
環戊基
-
螺
[
環丙烷
-1,5'-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
]-6'-
酮
使7'-環戊基-2'-甲磺醯基-螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶] -6'-酮(1.00 g，3.25 mmol，中間物HB)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(895 mg，3.90 mmol，中間物DE)、4Å分子篩(3.25 mmol)、Cs
2CO
3(3.18 g，9.76 mmol)、Pd(OAc)
2(73.0 mg，325 μmol)及BINAP (405 mg，650 μmol)於甲苯(10 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：55%-85%，17min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，20%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z457.2 (M+1)
+。
步驟
2 - 4-[(7'-
環戊基
-6'-
側氧基
-
螺
[
環丙烷
-1,5'-
吡咯并
[2,3-d]
嘧啶
]-2'-
基
)
胺基
]-3 -
甲基
-
苯磺醯氯
向2'-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-7'-環戊基-螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(85.0 mg，186 μmol2)於H
2O (0.12 mL)、ACN (2 mL)及AcOH (0.2 mL)中之溶液中添加NCS (74.5 mg，558 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z433.0 (M+1)
+。
N-[4-(2-
側氧基乙氧基
)
環己基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
HD)
向N-[4-(2-羥基乙氧基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.93 mmol，經由中間物GH之步驟1-2合成)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (1.23 g，2.89 mmol，895 μL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na
2S
2O
3(20 mL)淬滅混合物，用DCM (20 mL×3)萃取，用NaHCO
3(20 mL×3)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1) (Rf = 0.50，PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀液體之標題化合物(490 mg，98%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.56 (s, 1H), 6.70 ( s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.75 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (dd,
J= 6.0, 12.8 Hz, 4H)。
3-[5-[1-[2-(4-
胺基環己氧基
)
乙基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HE)
步驟
1 - N-[4-[2-[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-1-
哌啶基
]
乙氧基
]
環己基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[4-(2-側氧基乙氧基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，582 μmol，中間物HD)及3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(186 mg，408 μmol，TFA，中間物DB)於混合溶劑DMF (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加KOAc (572 mg，5.83 mmol)。將混合物在0℃下攪拌6分鐘。之後，NaBH(OAc)
3(247 mg，1.17 mmol)添加至以上混合物中。將混合物隨後在0℃下攪拌2.4 hr。完成後，用H
2O (0.5 mL)滅淬混合物，隨後真空濃縮。藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：11%-41%，9min)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，23%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z584.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[1-[2-(4-
胺基環己氧基
)
乙基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[4-[2-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2 -側氧基-苯并咪唑-5-基] -1-哌啶基]乙氧基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，171 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 mg，19%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z484.1 (M+H)
+。
1-[7-(4-
哌啶基
)-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
HF)
步驟
1 - 4-(4-(3-(4-
甲氧基苯甲基
)-2,4-
二側氧基四氫嘧啶
-1(2H)-
基
)
異喹啉
-7-
基
)-5,6-
二氫吡啶
-1(2H)-
甲酸三級丁酯
向1-(7-氯異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150 mg，378 μmol，經由中間物BM之步驟1-2合成)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(140 mg，454 μmol，CAS# 286961-14-6)於二㗁烷(2.0 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Xphos Pd G
2(29.8 mg，37.8 μmol)及K
3PO
4(160 mg，757 μmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，用水(20 mL)稀釋反應溶液且隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空過濾。藉由prep-TLC純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(170 mg，67%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 543.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-(4-(3-(4-
甲氧基苯甲基
)-2,4-
二側氧基四氫嘧啶
-1(2H)-
基
)
異喹啉
- 7-
基
)
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
在N
2下向4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(160 mg，294 μmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，294 μmol，10 wt%)。將混合物在20℃下在H
2氣囊(15 psi)下攪拌1小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物，隨後用THF (50 mL)洗滌。真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(130 mg，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.13 (d,
J= 11.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI
+) m/z 545.2 (M+H)
+。
步驟
3 - 1-(7-(
哌啶
-4-
基
)
異喹啉
-4-
基
)
二氫嘧啶
-2,4(1H,3H)-
二酮
將4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，73.4 μmol)於TFA (1.0 mL)及TfOH (0.05 mL)之溶液在70℃下攪拌3小時。完成後，真空濃縮殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-MeCN]；B%：1%-15%，11.5 min)純化殘餘物，且隨後藉由Prep-HPLC (管柱：Waters xbridge，150mm*25 mm*10 μm；移動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-MeCN]；B%：0%-26%，11 min)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.03 mg，4%產率)。
1H NMR (DMSO-
d
6 , 400 Hz) δ 10.53 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H ), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.09 (d,
J= 12.0 Hz , 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 1.80 (d,
J= 12 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H); LC-MS (ESI
+) m/z 325.0 (M+H)
+。
1-[7-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
HG)
步驟
1 - N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)-7-
異喹啉基
]-1-
哌啶基
]
甲基
]
環己氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下向1-[7-(4-哌啶基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(134 mg，305 μmol，TFA，中間物HF)、TEA (30.9 mg，305 μmol)及HOAc (36.7 mg，611 μmol)於DMF (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加N-[2-(4-甲醯基環己氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(82.9 mg，305 μmol，中間物DP)。將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後，在-10℃下向以上混合物中添加NaBH(OAc)
3(97.1 mg，458 μmol)且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (0.05 mL)淬滅混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%- 40%，15 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.24 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 4.88 (t,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.52 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.29 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 7H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.63 - 2.41 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 5H), 1.97 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.30 - 1.09 (m, 5H)。
步驟
2 - 1-[7-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-4-
異喹啉基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
將N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-7-異喹啉基]-1-哌啶基]甲基]環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，172 μmol)於HCl/EtOAc (3 mL)之溶液在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(89 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+) m/z 480.1 (M+H)
+。
1-[7-(4-
哌啶基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
HH)
步驟
1 - 4-[3-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-7-
基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶添加1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(498 mg，1.61 mmol，中間物AZ)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(553 mg，2.10 mmol，CAS# 180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]
2(dtbpy)(PF
6) (36.1 mg，32.2 μmol)、NiCl
2·dtbbpy (19.2 mg，48.3 μmol)、TTMSS (400 mg，1.61 mmol)及2,6-二甲基吡啶(345 mg，3.22 mmol)之DME (50 mL)溶液。攪拌反應物且用4×50 W [455 nm]藍色LED燈(3 cm遠)照射，同時用冷卻水保持反應溫度在25℃持續14 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾餅。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，33%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.24 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.78 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 5H), 1.82 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.54 (m,
J= 4.4, 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟
2 - 1-[7-(4-
哌啶基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3-
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
將4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，532 μmol)於HCl/EtOAc (4 mL)之溶液在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(186 mg，99%產率，HCl)。LCMS (ESI
+) m/z 314.0 (M+H)
+。
1-[7-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3 -
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
HI)
步驟
1 - N-[2-[4-[[4-[3-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-7-
基
]-1-
哌啶基
]
甲基
]
環己氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下向1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(103 mg，294 μmol，HCl，中間物HH)、TEA (29.8 mg，294 μmol)及HOAc (35.4 mg，589 μmol)於DMF (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加N-[2-(4-甲醯基環己氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(80 mg，294 μmol，中間物DP)。將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後，在-10℃下向以上混合物中添加NaBH(OAc)
3(93.7 mg，442 μmol)且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (0.05 mL)淬滅混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150 * 25 mm * 10 μm；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：1%-30%，15 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，41%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 (s, 1H), 7.79 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (dd,
J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 5.38 - 4.84 (m, 1H), 3.89 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.28 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.95 (d,
J= 13.2 Hz, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H)。
步驟
2 - 1-[7-[1-[[4-(2-
胺基乙氧基
)
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]
咪唑并
[1,2-a]
吡啶
-3 -
基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
將N-[2-[4-[[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 7-基]-1-哌啶基]甲基]環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，123 μmol)於HCl/EtOAc (3 mL)之溶液在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，96%產率，HCl)。LCMS (ESI
+)
m/z469.4 (M+H)
+。
6-(3-
側氧基丙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
(
中間物
HJ)
步驟
1 - 6-
烯丙氧基
-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.69 mmol，CAS# 1147557-97-8)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (375 mg，9.38 mmol，60%純度)及3-溴丙-1-烯 (850 mg，7.03 mmol，CAS# 106-95-6)。隨後將混合物在0℃下攪拌 3 hr。完成後，用鹽水(100 mL)洗滌反應混合物且用DCM (50 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至5/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.08 g，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.99 - 5.84 (m, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 5H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟
2 - 6-(3-
羥基丙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
在0℃下向6-烯丙氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.08 g，4.26 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加9-BBN (0.5 M，25.58 mL)。將混合物隨後在25℃下攪拌16 hr。將反應溶液冷卻至0℃，隨後添加去離子水(1 mL)及NaOH (3 M，6 mL)。之後，在0℃下添加H
2O
2(4.77 g，39.2 mmol，28%溶液)且將混合物攪拌30 min。完成後，用水(10 mL)稀釋混合物且用EA (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(800 mg，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.89 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.75 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.49 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟
3 - 6-(3-
側氧基丙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-(3-羥基丙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，737 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DMP (375 mg，884 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。用Na
2S
2O
3•5H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯
=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(90 mg，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.79 (s, 1H), 4.35 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.47 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
3-[5-[1-[3-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
丙基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HK)
步驟
1 - 6-[3-[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-1-
哌啶基
]
丙氧基
]-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(60.0 mg，131 μmol，TFA鹽，中間物DB)及6-(3-側氧基丙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(35.4 mg，131 μmol，中間物HJ)於THF (2 mL)及DMF (0.5 mL)之混合溶液中之溶液中添加KOAc (129 mg，1.31 mmol)及NaBH(OAc)
3(55.7 mg，262 μmol)。將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，在0℃下用H
2O (0.5 mL)淬滅混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，9min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，63%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z596.5 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[1-[3-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
丙基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向6-[3-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]丙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(50.0 mg，83.9 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (2.31 g，20.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，97%產率，TFA鹽)。LCMS (ESI
+)
m/z496.2 (M+H)
+。
N-[2-(4-
哌啶基氧基
)
乙基
]
胺基甲酸苯甲酯
(
中間物
HL)
步驟
1 -4-[2-(
三級丁氧基羰胺基
)
乙氧基
]
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
在0℃下向4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(400 mg，1.70 mmol，CAS# 95798-23-5)於DMF (8 mL)中之溶液中逐份添加NaH (136 mg，3.40 mmol，60%分散液於礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr，隨後添加2,2-二側氧基氧雜噻唑啶-3-甲酸苯甲酯(437 mg，1.70 mmol，CAS# 1215021-54-7)。將反應混合物在25℃下攪拌15.5 hr。用鹽水(30 mL)洗滌反應混合物且用DCM (30 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至5/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(300 mg，46%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.33 - 7.20 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。LCMS (ESI
+)
m/z401.1 (M+Na)
+。
步驟
2 -N-[2-(4-
哌啶基氧基
)
乙基
]
胺基甲酸苯甲酯
向4-[2-(苯甲氧基羰基胺基)乙氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，290 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(110 mg，96%產率，TFA)。LCMS (ESI
+)
m/z279.2 (M+H)
+。
3-[5-[4-[[4-(2-
胺基乙氧基
)-1-
哌啶基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HM)
步驟
1 -N-[2-[[1-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]
氧基
]
乙基
]
胺基甲酸苯甲酯
向
N-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]胺基甲酸苯甲酯(110 mg，280 μmol，TFA，中間物HL)及1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(103 mg，280 μmol，中間物DM)於THF (2 mL)及DMF (0.5 mL)之混合溶液中之溶液中添加KOAc (275 mg，2.80 mmol)及NaBH(OAc)
3(118 mg，560 μmol)。將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，在0℃下用H
2O (0.5 mL)淬滅混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：0%-30%，9min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60.0 mg，33%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z633.5 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[4-[[4-(2-
胺基乙氧基
)-1-
哌啶基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
在N
2下向
N-[2-[[1-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]氧基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(60.0 mg，94.8 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (40.0 mg，94.8 μmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在25℃下在H
2(20 psi)下攪拌1 hr。完成後，過濾反應物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，63%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z499.2 (M+H)
+。
8-
環戊基
-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
HN)
步驟
1 - 5-
溴
-2-
氯
-N-
環戊基
-
嘧啶
-4-
胺
向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(5.00 g，21.9 mmol，CAS# 36082-50-5)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加環戊胺(2.24 g，26.3 mmol，CAS# 1003-03-8)。將混合物在25℃下攪拌6 hr。完成後，在25℃下用H
2O (100 mL)淬滅反應混合物，且隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.50 g，61%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H)。
步驟
2 - 5-
溴
-N-
環戊基
-2-
甲基硫基
-
嘧啶
-4-
胺
使5-溴-2-氯-N-環戊基-嘧啶-4-胺(2.00 g，7.23 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中脫氣且用N
2吹掃三次，隨後將NaSMe (1.29 g，18.4 mmol)添加至混合物中。將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，在25℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈灰白色油狀之標題化合物(2.00 g，95%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 (s, 1H), 5.27 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 2H)。
步驟
3 - (E)-3-[4-(
環戊胺基
)-2-
甲基硫基
-
嘧啶
-5-
基
]
丙
-2-
烯酸甲酯
使5-溴-N-環戊基-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺(2.00 g，6.94 mmol)、TEA (2.11 g，20.8 mmol)、Pd(PPh
3)
4(801 mg，693 μmol)於DMF (20 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後丙-2-烯酸甲酯(3.11 g，36.1 mmol，CAS# 96-33-3)添加至混合物中，且隨後將混合物在90℃下在N
2氛圍下攪拌16小時。完成後，在25℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA
(3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。隨後藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.37 g，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (s, 1H), 7.49 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 6.27 (dd,
J= 1.2, 15.6 Hz, 1H), 5.08 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 2H)。
步驟
4 - 8-
環戊基
-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向 (E)-3-[4-(環戊胺基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(1.00 g，3.41 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加DBU (2.59 g，17.0 mmol)。將混合物在120℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用H
2O (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA
(3×20 mL)萃取。用鹽水(2×20
mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(484 mg，54%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z262.0 (M+1)
+。
4-[[8-
環戊基
-6-(
二氟甲基
)-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
HO)
步驟
1 - 6-[
氯
(
二氟
)
甲基
]-8-
環戊基
-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶添加8-環戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00 g，3.83 mmol，中間物HN)、(2-氯-2,2-二氟-乙醯基) 2-氯-2,2 -二氟-乙酸酯(2.09 g，8.60 mmol，CAS# 2834-23-3)、1-氧離子基-4-苯基-吡啶-1-鎓(1.31 g，7.65 mmol)，及Ru(bpy)
3Cl
2.6H
2O (28.6 mg，38.2 μmol)之無水ACN (10 mL)溶液。密封小瓶且置放在添加的氮氣下。攪拌反應物且用4×50 W [455 nm]藍色LED燈(3 cm遠)照射，同時用冷卻水保持反應溫度在25℃ 14 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：35%-85%，30 min)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.10 g，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 5.87 (q,
J= 8.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z346.0 (M+H)
+。
步驟
2 - 8-
環戊基
-6-(
二氟甲基
)-2-
甲基硫基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向6-[氯(二氟)甲基]-8-環戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.10 g，3.18 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(505 mg，4.77 mmol)及Pd/C (600 mg，3.18 mmol，10 wt%)。將混合物在25℃下在H
2(15 psi)下攪拌4 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(990 mg，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.02 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.61 - 2.60 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z311.9 (M+H)
+。
步驟
3 - 8-
環戊基
-6-(
二氟甲基
)-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
在0℃下向8-環戊基-6-(二氟甲基)-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(990 mg，3.18 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (968 mg，4.77 mmol，85%溶液)。將混合物隨後在25℃下攪拌8 hr。完成後，用Na
2S
2O
35H
2O淬滅混合物(50 mL)，用NaHCO
3溶液(3×50 mL)洗滌，且用DCM (3×50 mL)萃取。隨後用鹽水(3×50 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=62/38)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，4%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.41 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 7.20 - 6.87 (m, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z344.0 (M+H)
+。
步驟
4 - 2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-8-
環戊基
-6-(
二氟甲基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向8-環戊基-6-(二氟甲基)-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500 mg，1.46 mmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(667 mg，2.91 mmol，中間物DE)於
i-PrOH (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.66 g，14.56 mmol)。將混合物在85℃下攪拌6 hr。完成後，將混合物冷卻至rt，用H
2O (30 mL)稀釋，且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=63/37)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(195 mg，27%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.63 - 9.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 1H), 5.78 - 5.48 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.65 - 1.36 (m, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z493.1 (M+H)
+。
步驟
5 - 4-[[8-
環戊基
-6-(
二氟甲基
)-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-8-環戊基-6-(二氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(195 mg，395 μmol)於ACN (2 mL)、AcOH (200 μL)及H
2O (20 μL)之混合溶劑中之溶液中添加NCS (158 mg，1.19 mmol)。將混合物在25℃下在昏暗環境下攪拌0.5 hr。完成後，用H
2O (5 mL)稀釋混合物，用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(3×10 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮液體。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=85/15)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(165 mg，88%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.04 - 6.74 (m, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z468.7 (M+H)
+。
N-[2-(3-
甲醯基環丁氧基
)
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
HP)
步驟
1 - 3-(
苯甲氧基甲基
)
環丁醇
向在-70℃下攪拌的3-(苯甲氧基甲基)環丁酮(5.00 g，26.2 mmol，CAS# 172324-67-3)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加三二級丁基硼酸鋰(9.99 g，52.5 mmol)之溶液，維持反應溫度低於-65℃。使反應混合物升溫至25℃持續16 hr。完成後，用飽和碳酸氫鈉(30 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用2N HCl水溶液(30 mL)酸化合併之有機層，且在25℃下攪拌3 hr。隨後用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=10/1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.50 g，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。
步驟
2 - [3-(
苯甲氧基甲基
)
環丁基
] 4-
硝基苯甲酸酯
在0℃下向3-(苯甲氧基甲基)環丁醇(3.50 g，18.2 mmol)及4-硝基苯甲酸(6.08 g，36.4 mmol，CAS# 1044278-58-1)於THF (100 mL)中之溶液中添加PPh
3(9.55 g，36.4 mmol)。隨後將DEAD (6.34 g，36.4 mmol)於THF (60 mL)中之溶液逐滴添加至以上溶液中。使混合物脫氣且用N
2吹掃三次且將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用水(50 mL)淬滅混合物，且隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮有機液體。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA =92/8)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.00 g，48%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32 - 8.28 (m, 2H), 8.24 - 8.20 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.37 (q,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.55 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H)。
步驟
3 - 3-(
苯甲氧基甲基
)
環丁醇
向 [3-(苯甲氧基甲基)環丁基] 4-硝基苯甲酸酯(3 g，8.79 mmol)於二㗁烷(30 mL)及H
2O (15 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H
2O (737 mg，17.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (50 mL)稀釋混合物，且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.69 g，100%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.47 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H)。
步驟
4 - 2-[3-(
苯甲氧基甲基
)
環丁氧基
]
乙酸乙酯
向3-(苯甲氧基甲基)環丁醇(1.69 g，8.79 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基銠(388 mg，879 μmol)及2-重氮乙酸乙酯(4.01 g，35.1 mmol，CAS# 623-73-4)。使混合物脫氣且用N
2吹掃三次且將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用H
2O (50 mL)稀釋混合物，且用DCM (3×50 mL)萃取。隨後用鹽水(3×50 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.40 g，98%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (d,
J= 3.2 Hz, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.46 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 1.31 - 1.29 (m, 3H)。
步驟
5 - 2-[3-(
苯甲氧基甲基
)
環丁氧基
]
乙醯胺
向2-[3-(苯甲氧基甲基)環丁氧基]乙酸乙酯(2.40 g，8.62 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NH
3.H
2O (35.6 g，284 mmol，28%溶液)。將混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物，隨後溶解於EA (20 mL)，用H
2O (30 mL)稀釋，且用EA (3×20 mL)萃取。隨後用鹽水(3×20 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮液體，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.60 g，74%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.13 (q,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.47 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 4H)。
步驟
6 - 2-[3-(
苯甲氧基甲基
)
環丁氧基
]
乙胺
在25℃下向2-[3-(苯甲氧基甲基)環丁氧基]乙醯胺(1.60 g，6.42 mmol)於THF (18 mL)中之溶液中添加BH
3-Me
2S (10 M，6.42 mL)。將混合物隨後在60℃下攪拌16 hr。完成後，用MeOH (3×10 mL)淬滅混合物，且回流20 min (三次)，隨後真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.50 g，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z236.1 (M+H)
+。
步驟
7 - N-[2-[3-(
苯甲氧基甲基
)
環丁氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向2-[3-(苯甲氧基甲基)環丁氧基]乙胺(1.50 g，6.37 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (967 mg，9.56 mmol)及Boc
2O (1.53 g，7.01 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=40/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.00 g，46%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.76 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (q,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.42 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.23 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.02 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
步驟
8 - N-[2-[3-(
羥甲基
)
環丁氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在Ar氛圍下向N-[2-[3-(苯甲氧基甲基)環丁氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(430 mg，1.28 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (400 mg，1.28 mmol，10 wt%)及Pd(OH)
2(430 mg，612 μmol，20 wt%)。將混合物隨後在50℃下在H
2(50 psi)下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(310 mg，98%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.90 (s, 1H), 4.05 (q,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.41 (q,
J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟
9 - N-[2-(3-
甲醯基環丁氧基
)
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(310 mg，1.26 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (803 mg，1.90 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na
2S
2O
35H
2O淬滅混合物(10 mL)，用NaHCO
3溶液(3×20 mL)洗滌，且用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水(3×20 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮液體，得到呈無色油狀之標題化合物(307 mg，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.72 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
3-[5-[1-[[3-(2-
胺基乙氧基
)
環丁基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HQ)
步驟
1 - N-[2-[3-[[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-1-
哌啶基
]
甲基
]
環丁氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-(3-甲醯基環丁氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(307 mg，1.26 mmol，中間物HP)及3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(575 mg，1.26 mmol，TFA，中間物DB)於THF (8 mL)及DMF (2 mL)之混合物中的溶液中添加TEA (255 mg，2.52 mmol)。將混合物在-10℃下攪拌5 min。之後，AcOH (227 mg，3.79 mmol)添加至以上溶液中，隨後將混合物在-10℃下攪拌25 min。隨後添加NaBH(OAc)
3(534 mg，2.52 mmol)且將混合物在-10℃下攪拌3.5 hr。完成後，用H
2O (3 mL)淬滅混合物，隨後真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% TFA)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(187 mg，27%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 6H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z570.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[1-[[3-(2-
胺基乙氧基
)
環丁基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[2-[3-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]環丁氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，140 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(80.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z470.1 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HR)
步驟
1 - 4-[[
甲基
-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
使4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(100 mg，440 μmol，經由中間物H之步驟1-3合成)、4-(甲胺基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，440 μmol，CAS# 138022-02-3)、Cs
2CO
3(287 mg，880 μmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓- 2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(38.0 mg，44.0 μmol)及4Å分子篩於二㗁烷(2 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在110℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：55% - 70%，26分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，33%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.81 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 3.90 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.81 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.63 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.65 - 1.65 (m, 1H), 1.69 (d,
J= 10.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.04 - 0.95 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z374.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[[[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]- 2, 6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3 -
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
在-10℃下向4-[[甲基-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，454 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (92.0 mg，817 μmol)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，且隨後在-10℃下逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(225 mg，590 μmol，中間物G)於THF (1 mL)。所得混合物在-10℃下攪拌12小時。完成後，藉由NH
4Cl (2 mL)淬滅混合物，用H
2O (8 mL)稀釋，且用EA (2×5 mL)萃取。隨後用鹽水(2×3 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(274 mg，100%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z606.2 (M+H)
+。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2, 6-
二酮
向4-[[[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基] -3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(270 mg，446 μmol)於TfOH (0.3 mL)中之溶液中添加TFA (3.70 g，32.4 mmol，2.4 mL)。將混合物隨後在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(170 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z386.2 (M+H)
+。
步驟
4 - 4-[[[1-(2, 6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-4-[甲基(4-哌啶基甲基)胺基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(170 mg，441 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (134 mg，1.32 mmol，185 μL)及酸三級丁氧羰基三級丁酯(106 mg，485 μmol，112 μL)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.24 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.58 (d,
J= 8 Hz, 1H), 5.23 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.13 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 - 2.71 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.75 (d,
J= 12 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.17 (s, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z486.0 (M+H)
+。
步驟
5 - 3-[3-
甲基
-4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[[[1-(2,6 -二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，185 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (578 mg，5.06 mmol，375 μL)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(71 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z386.3 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-4-[
甲基
-[[1-(4-
哌啶基
)-4-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HS)
步驟
1 - 4-[4-[[[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
在0℃下向3-[3-甲基-4-[甲基(4-哌啶基甲基)胺基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(71 mg，184 μmol，中間物HR)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(367 mg，1.84 mmol，CAS# 79009-07-3)於THF (3 mL)中之溶液中緩慢添加KOAc (362 mg，3.68 mmol)。隨後在0℃下逐滴添加NaBH(OAc)
3(390 mg，1.84 mmol)添加且將所得混合物在0℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，67%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.04 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 5H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 5H), 1.66 - 1.58 (m, 6H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z569.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-4-[
甲基
-[[1-(4-
哌啶基
)-4-
哌啶基
]
甲基
]
胺基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[4-[[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基] -甲基-胺基]甲基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，52.8 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(24 mg，98%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z469.3 (M+H)
+。
6-(2-
側氧基乙氧基
)-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
(
中間物
HT)
向6-(2-羥基乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg，971 μmol，經由中間物FE之步驟1-2合成)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (535 mg，1.26 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在25℃下用H
2O (0.1 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H
2O (5 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(248 mg，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.53 - 9.51 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.76 (d,
J= 18.6 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。
3-[5-[1-[2-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
乙基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HU)
步驟
1 - 6-[2-[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-1-
哌啶基
]
乙氧基
]-2-
氮雜螺
[3.3]
庚烷
-2-
甲酸三級丁酯
向6-(2-側氧基乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(240 mg，940. µmol，中間物HT)、3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(284 mg，752 μmol，HCl，中間物DB)於THF (0.5 mL)、DMF (0.5 mL)中之溶液中添加KOAc (923 mg，9.40 mmol)及NaBH(OAc)
3(398 mg，1.88 mmol)。將混合物在0℃下攪拌 2 hr。完成後，將反應混合物減壓濃縮且藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，9min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，12%產率) LC-MS (ESI
+)
m/z583.0 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[1-[2-(2-
氮雜螺
[3.3]
庚
-6-
基氧基
)
乙基
]-4-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向6-[2-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基] -1-哌啶基]乙氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(80 mg，137 μmol)於DCM (0.4 mL)中之溶液中添加TFA (616 mg，5.40 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.2 hr。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(65 mg，79%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z482.7 (M+H)
+。
1-[4-[4-(2-
胺乙基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
HV)
步驟
1 - N-[2-[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.28 mmol，中間物DS)、N-[2-(4-哌啶基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(293 mg，1.28 mmol，CAS# 165528-81-4)、1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(165 mg，192 μmol，CAS# 1435347-24-2)，及Cs
2CO
3(837 mg，2.57 mmol)於二㗁烷(5 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取反應混合物。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，29%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z537.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 1-[4-[4-(2-
胺乙基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向N-[2-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(50 mg，93.1 μmol)於TFA (0.8 mL)中之溶液中添加TfOH (0.1 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，且添加DMSO (1 mL)及DIEA直至pH=8。隨後用水稀釋混合物且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(30 mg，17%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z317.0 (M+H)
+。
螺
[2.4]
庚
-7-
胺
(
中間物
HW)
步驟
1 -
螺
[2.4]
庚
-7-
醇
在0℃下向螺[2.4]庚-7-酮(4.50 g，40.8 mmol，CAS# 5771-32-4)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加NaBH
4(3.91 g，103 mmol)。將反應物隨後在25℃下攪拌2 hr。完成後，用NH
4Cl (10 mL)淬滅反應物。用EA (400 mL)稀釋混合物，用水(200 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.91 g，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 4.28 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 3H)。
步驟
2 - 2-
螺
[2.4]
庚
-7-
基異吲哚啉
-1,3-
二酮
在25℃下在N
2下向螺[2.4]庚-7-醇(2.40 g，21.4 mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(3.78 g，25.6 mmol，CAS# 85-41-6)及PPh
3(8.42 g，32.0 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加DIAD (6.49 g，32.0 mmol)。將反應物在60℃下攪拌16 hr。完成後，向反應物添加冰水(100 mL)。用EA (200 mL)萃取混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.7 g，32%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.83 (s, 4H), 4.32 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 1H)。
步驟
3 -
螺
[2.4]
庚
-7-
胺
向2-螺[2.4]庚-7-基異吲哚啉-1,3-二酮(1.4 g，5.8 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NH
2NH
2·H
2O (1.66 g，33.1 mmol)。將反應物在60℃下攪拌3 hr。完成後，用THF (30 mL)稀釋反應物且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(550 mg，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.84 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 1H), 0.49 - 0.29 (m, 3H)。
4-[(6-
氯
-7-
側氧基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
HX)
步驟
1 - 5-
溴
-2-
氯
-N-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
嘧啶
-4-
胺
在0℃下向5-溴-2,4-二氯-嘧啶 (983 mg，4.32 mmol，CAS# 36082-50-5)及TEA (567 mg，5.61 mmol)於ACN (15 mL)中之溶液中添加螺[2.4]庚-7-胺(480 mg，4.32 mmol，中間物HW)。將反應物隨後在25℃下攪拌16 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(50 mL×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至30/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(505 mg，38%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z303.7 (M+H)
+。
步驟
2 - N2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-5-
溴
-N4-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
嘧啶
-2,4-
二胺
在N
2下向5-溴-2-氯-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺(450 mg，1.49 mmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(375 mg，1.64 mmol，中間物DE)於IPA (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.39 g，29.7 mmol)。將反應物在80℃下在N
2下攪拌16 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(70 mL)洗滌有機層且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(400 mg，54%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z496.9 (M+H)
+。
步驟
3 - (E)-3-[2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-4-(
螺
[2.4]
庚
-7-
基胺基
)
嘧啶
-5-
基
]
丙
-2-
烯酸甲酯
向N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-2,4-二胺(340 mg，686 μmol)、TEA (208 mg，2.06 mmol)及Pd(PPh
3)
4(158 mg，137 μmol)於DMF (3.5 mL)之混合物添加丙-2-烯酸甲酯(0.54 g，6.27 mmol)。將反應物隨後在90℃下在N
2下攪拌16 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應物且用EA (70 mL×2)萃取。用水(50 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(200 mg，58%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z501.3 (M+H)
+。
步驟
4 - 2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
在25℃下向 (E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-4-(螺[2.4]庚-7-基胺基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(180 mg，359 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加t-BuOK (121 mg，1.08 mmol)且攪拌0.5 hr。隨後，將反應物在120℃下攪拌2 hr。完成後，用EA (40 mL)稀釋反應物。用水(30 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(80 mg，47%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z469.6 (M+H)
+。
步驟
5 - 4-[(6-
氯
-7-
側氧基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
在暗處向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(80.0 mg，170 μmol)於HOAc (0.1 mL)及ACN (1 mL)中之溶液中添加NCS (91.1 mg，682 μmol)及H
2O (30.7 μg，1.71 μmol)。將反應物在25℃下在暗處攪拌0.5 hr。完成後，用EA (50 mL)稀釋反應物。用水(50 mL)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，73%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z479.0 (M+H)
+。
4-(4-
哌啶基氧基甲基
)
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
(
中間物
HY)
步驟
1 - 4-(4-
吡啶氧基甲基
)
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
使4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，46.5 mmol，CAS# 123855-51-6)、吡啶-4-醇(4.42 g，46.5 mmol，CAS# 626-64-2)、PPh
3(25.0 g，93.0 mmol)、DIAD (19.0 g，93.0 mmol，18.0 mL)於THF (50 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次，且隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用H
2O (50 mL)稀釋混合物且用DCM (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.9 g，37%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.44 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 6.82 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 4.18 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 3.87 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t,
J= 12.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z293.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-(4-
哌啶基氧基甲基
)
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
使4-(4-吡啶氧基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，6.84 mmol)、PtO
2(1.55 g，6.84 mmol)、HOAc (8.40 g，140 mmol，8.00 mL)於EtOH (20 mL)之混合物脫氣且用H
2吹掃三次。隨後將混合物在40℃下在H
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈白色油狀之標題化合物(2.00 g，82%產率，HOAc鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 5.35 - 4.85 (m, 1H), 3.92 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.66 (t,
J= 9.2 Hz, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.63 (d,
J= 12.0 Hz, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 - 0.93 (m, 3H)。LC-MS (ESI
+)
m/z299.1 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-(4-
哌啶基甲氧基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
HZ)
步驟
1 - 4-[[1-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)-4-
哌啶基
]
氧基甲基
]
哌啶
- 1-
甲酸三級丁酯
使4-(4-哌啶基氧基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，168 μmol，中間物HY)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(150 mg，661 μmol，經由中間物H之步驟1-3合成)、Cs
2CO
3(1.35 g，4.13 mmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(71.0 mg，83.0 μmol)及4Å分子篩於二㗁烷(1 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：65%-95%，10分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，9%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z445.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[[1-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]
氧基甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向4-[[1-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，225 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加t-BuOK (46 mg，405 μmol)及[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(112 mg，293 μmol，中間物CY)。將混合物在-10℃下攪拌6 hr。完成後，用NH
4Cl (1 mL)淬滅混合物，用H
2O (8 mL)稀釋，且用EA (2×5 mL)萃取。隨後用鹽水 (2×3 mL) 洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，石油醚:乙酸乙酯 = 0:1)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(130 mg，77%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.21 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.85 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z676.4 (M+H)
+。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-(4-
哌啶基甲氧基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
- 2,6-
二酮
向4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]- 3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30 mg，44.4 μmol)於TFA (0.8 mL)中之溶液中添加TfOH (170 mg，1.13 mmol，100 μL)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，PE: EA = 0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(20 mg，97%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z456.1 (M+H)
+。
N-[2-(4-
甲醯基環己氧基
)
乙基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IA)
步驟
1 - N-[2-[4-[[
三級丁基
(
二苯基
)
矽烷基
]
氧基甲基
]
環己氧基
]
乙基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，781 μmol，經由中間物DP之步驟1-6合成)於THF (4 mL)中之溶液中添加NaH (93.8 mg，2.34 mmol，60%分散液於礦物油中)及MeI (389 μL，6.25 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌10 hr。完成後，用sat. NH
4Cl (3 mL)淬滅混合物，隨後用水(50 mL)洗滌且用EA (50 mL×3)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=100:3至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(300 mg，73%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.67 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 3.57 - 3.56 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.03 - 0.94 (m, 2H)。
步驟
2 - N-[2-[4-(
羥甲基
)
環己氧基
]
乙基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]環己氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(300 mg，570 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，855 μL)，隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=20:1至2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(150 mg，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.58 (s, 2H), 3.46 - 3.45 (m, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.05 - 0.91 (m, 2H)。
步驟
3 - N-[2-(4-
甲醯基環己氧基
)
乙基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，174 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (110 mg，261 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用硫代硫酸鈉五水合物(5 mL)及NaHCO
3(5 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (10 mL×3)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(30.0 mg，60%產率)。
3-[3-
甲基
-5-[1-[[4-[2-(
甲胺基
)
乙氧基
]
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
IB)
步驟
1 - N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-1-
哌啶基
]
甲基
]
環己氧基
]
乙基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(38.4 mg，84.1 μmol，TFA，中間物DB)於THF (1 mL)中之溶液中添加TEA (14.6 μL，105 μmol)。隨後添加N-[2-(4-甲醯基環己氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，105 μmol，中間物IA)及HOAc (6.01 μL，105 μmol)，且將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後，添加NaBH(OAc)
3(33.4 mg，158 μmol)，且將混合物在-10℃下攪拌1.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，8min)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物(10.0 mg，16%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z612.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-5-[1-[[4-[2-(
甲胺基
)
乙氧基
]
環己基
]
甲基
]-4-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基] -1-哌啶基]甲基]環己氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(10.0 mg，16.3 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL，2.70 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(10.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z512.2 (M+H)
+。
N-[5-[(2-
氯乙醯基
)
胺基
]
戊基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IC)
向N-(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.47 mmol，514 μl，CAS# 51644-96-3)於THF (5 mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(418 mg，3.71 mmol，29.0 μL，CAS#79-04-9)且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，72%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z178.9 (M+H)
+。
N-(5-
胺基戊基
)-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
(
中間物
ID)
步驟
1 - N-[5-[[2-[4-(2,6-
二苯甲氧基
-3-
吡啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
戊基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[5-[(2-氯乙醯基)胺基]戊基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.79 mmol，中間物IC)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(206 mg，538 μmol，中間物IE)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaOH (322 mg，8.07 mmol)。將混合物隨後在25℃下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (0.5 mL)稀釋混合物，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(183 mg，16%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.05 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 12H), 6.97 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.53 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.38 (d,
J= 12.8 Hz, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.19 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z626.3 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[5-[[2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
戊基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[5-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙醯基]胺基] 戊基]胺基甲酸三級丁酯(173 mg，276 μmol)於THF (2.00 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.00 mg，2.76 μmol，10 wt%)。將混合物隨後在25℃下在H
2下攪拌1 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(48.0 mg，38%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z347.9 (M-100)
+。
步驟
3 - N-(5-
胺基戊基
)-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
向N-[5-[[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]戊基]胺基甲酸三級丁酯(48.0 mg，107 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈無色油狀液體之標題化合物(37.0 mg，74%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z347.9 (M+H)
+。
4-(2,6-
雙
(
苯甲氧基
)
吡啶
-3-
基
)
苯酚
(
中間物
IE)
使2,6-雙(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(9.50 g，22.8 mmol，CAS# 2152673-80-6)、4-溴酚(3.94 g，22.8 mmol，CAS# 106-41-2)、K
2CO
3(9.44 g，68.3 mmol)及Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(1.86 g，2.28 mmol)於二㗁烷(150 mL)及H
2O (30 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，用H
2O (200 mL)稀釋反應混合物且用EA (200 mL×2)萃取。用NaCl水溶液(200 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7 g，79%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.45 (s, 1H), 7.66 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 12H), 6.78 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.38 (d,
J= 13.2 Hz, 4H); LC-MS (ESI
+)
m/z384.2(M+H)
+。
N-[2-[2-[(2-
氯乙醯基
)
胺基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IF)
向N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.45 mmol，CAS# 127828-22-2)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (743 mg，7.34 mmol)。隨後在0℃下將2-氯乙醯氯(331.75 mg，2.94 mmol，CAS#79-04-9)於DCM (3 mL)添加至混合物中。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (60 mL)稀釋混合物且用水(50 mL×3)洗滌。經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(610 mg，88%產率)。
N-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙基
]-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
(
中間物
IG)
步驟
1 - N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-
二苯甲氧基
-3-
吡啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[2-[(2-氯乙醯基)胺基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(246 mg，876 μmol，中間物IF)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(120 mg，312 μmol，中間物IE)於DMF (4 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(305 mg，938 μmol)。將反應物隨後在50℃下攪拌4 hr。完成後，用EA (50 mL)稀釋混合物且用水(30 mL×3)洗滌。經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物。隨後，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150 * 25 mm * 10 μm；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：66%-96%，10 min)進一步純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(196 mg，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.08 (m,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 8H), 6.97 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.52 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.36 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.05 (m,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.42 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。
步驟
2 - N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2氛圍下向N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，159 μmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，159 μmol，10 wt%)。使懸浮液脫氣且用H
2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在H
2(15 Psi)氛圍下攪拌2 hr。完成後，用MeOH (10 mL)稀釋混合物，過濾且真空濃縮濾液，得到呈無色固體狀之標題化合物(59 mg，82%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 350.0 (M+H)
+。
步驟
3 - N-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙基
]-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
將N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(59 mg，131 μmol)於HCl/EtOAc (4 M，4 mL)之混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，98%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 350.0 (M+H)
+。
N-[2-[2-[2-[(2-
氯乙醯基
)
胺基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IH)
向N-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.01 mmol，CAS# 153086-78-3)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (840 μL，6.04 mmol)。隨後在0℃下逐滴添加2-氯乙醯氯(192 μL，2.42 mmol，CAS# 79-04-9)於DCM (2 mL)中之溶液，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (50 mL)稀釋混合物且用水(40 mL×3)洗滌。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(550 mg，84%產率)。
N-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙基
]-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
(
中間物
II)
步驟
1 - N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-
二苯甲氧基
-3-
吡啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[2-[2-[(2-氯乙醯基)胺基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(474 mg，1.46 mmol，中間物IH)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(280 mg，730 μmol，中間物IE)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(713 mg，2.19 mmol)，隨後將混合物在50℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且用EA (40 mL)稀釋濾液且用水(30 mL×3)洗滌。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=20:1至1:2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(480 mg，97%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 7H), 6.97 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.38 (d,
J= 13.6 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 3.44 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.36 (m, 2H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z672.5 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2氛圍下向N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，223 μmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加Pd/C (50.0 mg，10 wt%)。隨後使混合物脫氣且用H
2充填三次且隨後在25℃下在H
2(15 psi)下攪拌2 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色膠狀之標題化合物(100 mg，90%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z494.0 (M+H)
+。
步驟
3 - N-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙基
]-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
將N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，101 μmol)於HCl/二㗁烷(1 mL)之溶液在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，91%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z394.0 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-5-[4-(4-
哌啶基氧基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
IJ)
步驟
1 - 4-[[1-[3-(
甲胺基
)-4-
硝基
-
苯基
]-4-
哌啶基
]
氧基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
將5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(498 mg，2.93 mmol，CAS# 120381-42-2)、TEA (889 mg，8.79 mmol，1.22 mL)及4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.52 mmol，CAS# 845305-83-1)於DMSO (12 mL)之混合物在50℃下攪拌2 hr。完成後，用EA (90 mL)稀釋反應混合物且用水(30 mL×3)洗滌。經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA = 3: 1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.05 g，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.35 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 5.92 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.93 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.27 (m, 2H)
步驟
2 - 4-[[1-[4-
胺基
-3-(
甲胺基
)
苯基
]-4-
哌啶基
]
氧基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
在Ar下向4-[[1-[3-(甲胺基)-4-硝基-苯基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.30 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，2.30 mmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。隨後將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌5 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(853 mg，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.40 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.68 (d,
J= 5.2 Hz, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H)。
步驟
3 - 4-[[1-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-5-
基
)-4-
哌啶基
]
氧基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
將4-[[1-[4-胺基-3-(甲胺基)苯基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.98 mmol)及CDI (480 mg，2.97 mmol)於ACN (10 mL)之混合物在80℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除ACN (5 mL)。隨後，將混合物逐滴添加至水 (80 mL)中且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈紫色固體狀之標題化合物(680 mg，79%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.48 (s, 1H), 6.79 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (t,
J= 9.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.26 (m, 2H)。
步驟
4 - 4-[[1-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-4-
哌啶基
]
氧基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
4-[[1-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.39 mmol)及tBuOK (234 mg，2.09 mmol)於THF (7 mL)之混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後，將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(797 mg，2.09 mmol，中間物G)於THF (5 mL)中之混合物逐滴添加至以上混合物且將混合物在0℃下攪拌 0.5 hr。完成後，用EA (80 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL×3)洗滌有機層。經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=1: 1至1:3至0:1)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(900 mg，97%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.20 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 3H), 6.80 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.27 (m, 2H)。
步驟
5 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-5-[4-(4-
哌啶基氧基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，453 μmol)及TfOH (1.02 g，6.80 mmol，0.6 mL)於TFA (3 mL)之混合物在70℃下攪拌2.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(251 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z441.9 (M+H)
+。
3-[5-[4-[[1-(3-
胺丙基
)-4-
哌啶基
]
氧基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
IK)
步驟
1 - N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-4-
哌啶基
]
氧基
]-1-
哌啶基
]
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2,6-二酮(250 mg，450 μmol，TFA，中間物IJ)、TEA (136 mg，1.35 mmol)及HOAc (108 mg，1.80 mmol)於DMF (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加N-(3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(169 mg，975 μmol，中間物GM)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。隨後，添加NaBH(OAc)
3(143 mg，675 μmol)且將混合物在25℃下攪拌1.5 hr。完成後，用水(0.2 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 250*50mm*10μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，51%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 5.39 - 5.16 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.24 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
步驟
2 - 3-[5-[4-[[1-(3-
胺丙基
)-4-
哌啶基
]
氧基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(35.0 mg，58.4 μmol)及TFA (359 mg，3.15 mmol)於DCM (1 mL)之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(35.8 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z498.9 (M+H)
+。
N-[2-[2-[2-(4-
哌啶基甲氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IL)
步驟
1 - N-[2-[2-[2-(4-
吡啶基甲氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.01 mmol，CAS# 139115-92-7)於THF (5 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後在0℃下將NaH (160 mg，4.01 mmol，60%分散液於礦物油中)添加至混合物中且將混合物攪拌1小時。隨後添加4-(溴甲基)吡啶(345 mg，2.01 mmol，CAS# 54751-01-8)且將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌2 hr。完成後，在25℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 250*50mm*10μm；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：18%-48%，8min)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(200 mg，28%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z341.2 (M+1)
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.58 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 7.29 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.68 - 3.63 (m, 4H), 3.55 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟
2 - N-[2-[2-[2-(4-
哌啶基甲氧基
)
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2氛圍下向N-[2-[2-[2-(4-吡啶基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(170 mg，499 μmol)於EtOH (5 mL)及AcOH (525 mg，8.74 mmol)中之溶液中添加PtO
2(113 mg，499 μmol)。使懸浮液脫氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2(15 psi)下在40℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，86%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.33 - 4.94 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 8H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 6H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.33 - 1.23 (m, 1H)。
1-[4-[4-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基甲基
]-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
IM)
步驟
1 - N-[2-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[2-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，432 μmol，中間物IL)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(134 mg，346 μmol，中間物DS)、Cs
2CO
3(564 mg，1.73 mmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基] -4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(37.2 mg，43.2 μmol)於二㗁烷(2 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：29%-59%，15min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，24%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z655.2 (M+1)
+。
步驟
2 - 1-[4-[4-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙氧基甲基
]-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向N-[2-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，106 μmol)於TFA (1.2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.396 mg，2.64 μmol)。將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45.0 mg，96%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z435.1 (M+1)
+。
N-[3-[(2-
氯乙醯基
)
胺基
]
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IN)
向N-(3-胺丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，5.74 mmol，CAS# 75178-96-0)於THF (10 mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(1.30 g，11.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用H
2O (5 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.00 g，70%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43 - 7.29 (m, 1 H) 4.16 - 4.08 (m, 6 H) 3.38 (d,
J= 6.4 Hz, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 1.80 - 1.63 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H)。
N-(3-
胺丙基
)-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
(
中間物
IO)
步驟
1 - N-[3-[[2-[4-(2,6-
二苯甲氧基
-3-
吡啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[3-[(2-氯乙醯基)胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(5×100 mg，5×398 μmol，中間物IN)於DMF (5×2 mL)中之溶液中添加NaOH (5×63.8 mg，5×1.60 mmol)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(5×45.8 mg，5×119 μmol，中間物IE)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H
2O (10 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，14%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.58 (d,
J= 8.4 Hz, 1 H) 7.52 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H) 7.46 - 7.42 (m, 2 H) 7.41 - 7.28 (m, 10 H) 6.97 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H) 6.48 (d,
J= 8 Hz, 1 H) 5.44 - 5.36 (m, 4 H) 4.54 (s, 2 H) 3.42 (d,
J= 6.4 Hz, 2 H) 3.16 (d,
J= 6.4 Hz, 2 H) 1.69 - 1.66 (m, 2 H) 1.46 - 1.43 (m, 9 H)。LC-MS (ESI
+) m/z 598.1 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[3-[[2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2氛圍下向N-[3-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(115 mg，192 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (227 mg，193 μmol)。使懸浮液脫氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2下在25℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(80.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z
319.9 (M+H)
+。
步驟
3 - N-(3-
胺丙基
)-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
向N-[3-[[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，190 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1.31 g，11.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(60.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z319.9 (M+H)
+。
N-[7-[(2-
氯乙醯基
)
胺基
]
庚基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IP)
向N-(7-胺基庚基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，2.60 mmol，CAS# 99733-18-3)於THF (1 mL)中之溶液中添加TEA (264 mg，2.60 mmol，363 μL)及2-氯乙醯氯(353 mg，3.13 mmol，249 μL，CAS# 79-04-9)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(799 mg，100%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z329.1 (M+H)
+。
N-(7-
胺基庚基
)-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
(
中間物
IQ)
步驟
1 - N-[7-[[2-[4-(2,6-
二苯甲氧基
-3-
吡啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
庚基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[7-[(2-氯乙醯基)胺基]庚基]胺基甲酸三級丁酯(799 mg，2.60 mmol，中間物IP)於THF (1 mL)中之溶液中添加NaOH (469 mg，11.7 mmol)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(200 mg，中間物IE)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用H
2O (15 mL)稀釋混合物且用EA (3×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：56%-86%，20分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(360 mg，21%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.58 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 7H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.48 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.10 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.45 (s, 10H), 1.33 (s, 7H)。LC-MS (ESI
+)
m/z654.2 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[7-[[2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯基
]
胺基
]
庚基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2下向N-[7-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]庚基]胺基甲酸三級丁酯(257 mg，393 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (47 mg，39.2 μmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。隨後將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(150 mg，81%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.02 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.10 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.12 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z476.0 (M+H)
+。
步驟
3 - N-(7-
胺基庚基
)-2-[4-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
苯氧基
]
乙醯胺
向N-[7-[[2-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯氧基]乙醯基]胺基]庚基]胺基甲酸三級丁酯(90 mg，189 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物隨後在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(70 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z375.7 (M+H)
+。
4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-N-(2-
哌
𠯤
-1-
基乙基
)
苯磺醯胺
(
中間物
IR)
步驟
1 - 4-[2-[[4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]
磺醯胺基
]
乙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯 (100 mg，234 μmol，中間物DG)於ACN (1.00 mL)及DMF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (30.2 mg，234 μmol，40.7 μL)、4Å分子篩(5.00 mg，234 μmol)及4-(2-胺乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(53.0 mg，234 μmol，CAS# 192130-34-0)。將混合物隨後在25℃下攪拌10 min。完成後，真空濃縮混合物。藉由pre-HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：19%-49%，9min)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，89%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z620.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-N-(2-
哌
𠯤
-1-
基乙基
)
苯磺醯胺
向4-[2-[[4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯基]磺醯胺基]乙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(89.0 mg，143 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加TFA (1.00 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀液體之標題化合物(80.0 mg，87%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z520.1 (M+H)
+。
4-(4-
哌啶基甲氧基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
(
中間物
IS)
步驟
1 - 4-(4-
吡啶氧基甲基
)
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
使4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，46.5 mmol，CAS# 123855-51-6)、吡啶-4-醇(4.42 g，46.5 mmol，CAS# 626-64-2)、PPh
3(25.0 g，93.0 mmol)，及DIAD (19.0 g，93.0 mmol，18.0 mL)於THF (50 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用H
2O (50 mL)稀釋混合物且用DCM (100 mL×3)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀獲得之標題化合物(4.90 g，37%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.44 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 6.82 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 4.18 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 3.87 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z293.3 (M+H)
+。
步驟
2 4-(4-
哌啶基氧基甲基
)
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
使4-(4-吡啶氧基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，9.58 mmol)、PtO
2(2.17 g，9.58 mmol)，及HOAc (10.50 g，174.85 mmol，10 mL)於EtOH (28 mL)之混合物脫氣且用H
2吹掃三次。隨後將混合物在40℃下在H
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈白色油狀之標題化合物(2.5 g，73%產率，HOAc鹽)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.12 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2. 69 (m, 2H), 2.05 (s, 9H), 2.00 (s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)。
步驟
3 4-[(1-
苯甲氧羰基
-4-
哌啶基
)
氧甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向4-(4-哌啶基氧基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.60 g，7.25 mmol，HOAC)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (1.47 g，14.5 mmol，2.02 mL)及CbzCl (990 mg，5.80 mmol，825 μL，CAS# 501-53-1)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：60%-85%，22分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(760 mg，24%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.11 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (dd,
J= 3.2, 8.8 Hz, 3H), 1.60 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z433.1 (M+H)
+。
步驟
4 4-(4-
哌啶基甲氧基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
向4-[(1-苯甲氧羰基-4-哌啶基)氧甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(650 mg，1.50 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (4.62 g，40.5 mmol，3 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，90%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI
+) m/z 333.1 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-(4-
哌啶基氧基甲基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
IT)
步驟
1 - 4-[[1-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
使4-(4-哌啶基甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(250 mg，752 μmol，中間物IS)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(239 mg，1.05 mmol，經由中間物H之步驟1-3合成)、Cs
2CO
3(1.47 g，4.51 mmol)，及1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(64.7 mg，75.2 μmol)於二㗁烷(3 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：70%-80%，23分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(170 mg，24%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.29 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (dd,
J= 8.0, 12.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.88 (d,
J= 12.0 Hz, 5H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+) m/z 479.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[[1-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2, 6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
向4-[[1-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(70 mg，146 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加t-BuOK (29.5 mg，263 μmol)及[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(72.5 mg，190 μmol，中間物G)。將混合物在-10℃下攪拌12 hr。完成後，用NH
4Cl (1 mL)淬滅混合物，用H
2O (8 mL)稀釋，且用EA (2×5 mL)萃取。用鹽水(2×3 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈綠色固體狀之標題化合物(100 mg，97%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 710.4 (M+H)
+。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-(4-
哌啶基氧基甲基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基] -3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(100 mg，141 μmol)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (21.1 mg，141 μmol，12.5 μL)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，10分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，32%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 456.2 (M+H)
+。
N-[2-(4-
哌啶基甲氧基
)
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IU)
步驟
1 - 4-[2-(
三級丁氧基羰胺基
)
乙氧基甲基
]
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
使4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.00 g，8.02 mmol，CAS# 122860-33-7)、NaH (641 mg，16.0 mmol)於DMF (10 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌0.5小時，隨後將2,2-二側氧基氧雜噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(3.94 g，17.6 mmol，CAS# 459817-82-4)添加至混合物中。將混合物在25℃下在N
2下攪拌2.5小時。完成後，在25℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.20 g，38.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.40 - 7.26 (m, 5 H) 6.74 (d,
J= 5.2 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 4.00 (d,
J= 13.2 Hz, 2 H) 3.37 - 3.30 (m, 3 H) 3.22 (d,
J= 6.4 Hz, 2 H) 3.06 (d,
J= 6.0 Hz, 2 H) 2.81 - 2.75 (m, 1 H) 1.69 (s, 1 H) 1.64 (d,
J= 12.8 Hz, 2 H) 1.37 (s, 9 H) 1.09 - 0.99 (m, 2 H)。
步驟
2 - N-[2-(4-
哌啶基甲氧基
)
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2氛圍下向4-[2-(三級丁氧基羰胺基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.20 g，3.06 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (361 mg，305 μmol)。使懸浮液脫氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2下在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(780 mg，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 4.86 (s, 1 H) 3.46 (d,
J= 4.8 Hz, 3 H) 3.34 - 3.22 (m, 4 H) 3.09 (d,
J= 12.4 Hz, 1 H) 2.61 (d,
J= 1.6 Hz, 1 H) 1.99 - 1.77 (m, 1 H) 1.74 - 1.69 (m, 4 H) 1.45 (s, 9 H) 1.30 - 1.11 (m, 2 H)。
1-[4-[4-(2-
胺基乙氧基甲基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
IV)
步驟
1 - N-[2-[[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯及
N-[2-[[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(607 mg，1.56 mmol，中間物DS)、N-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(310 mg，1.20 mmol，中間物IU)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(116 mg，119 μmol)、Cs
2CO
3(781 mg，2.40 mmol)及4Å分子篩(2.00 mg)於二㗁烷(5 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：40%-70%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之呈標題化合物之混合物的粗產物(260 mg，38%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z (565.4及567.4) (M+H)
+。
步驟
2 - N-[2-[[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2下向N-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-嘧啶-1-基]苯基] -4-哌啶基]甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg，460 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (542 mg，460 μmol)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2下在25℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：25%-55%，10min)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(200 mg，74%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 567.3 (M+H)
+。
步驟
3 - 1-[4-[4-(2-
胺基乙氧基甲基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向N-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，352 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (680 mg，4.53 mmol)。將混合物在70℃下攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(122 mg，量子產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 346.9 (M+H)
+。
N-[2-[2-(4-
哌啶基甲氧基
)
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
IW)
步驟
1 - 4-[(2-
乙氧基
-2-
側氧基
-
乙氧基
)
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
向2-重氮乙酸乙酯(1.37 g，12.0 mmol)及4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1 g，4.01 mmol，CAS# 122860-33-7)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Rh
2(OAc)
4(178 mg，401 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H
2O (20 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL×3)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/ EA=100/1至8/1)純化殘餘物，得到粗產物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.00 g，64%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.13 - 4.07 (m , 2H), 3.99 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 3.31 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (d,
J= 13.6 Hz, 2H), 1.19 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 2H)。
步驟
2 - 4-(2-
羥基乙氧基甲基
)
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
在0℃下將4-[(2-乙氧基-2-側氧基-乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(900 mg，2.68 mmol)於THF (10 mL)及LiAlH
4(153 mg，4.03 mmol)之混合物添加混合物。10 分鐘後，移除冷卻浴且之後在25℃下攪拌20分鐘。隨後將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌2 hr。完成後，在0℃下用H
2O淬滅混合物 (1 mL)，隨後用15% NaOH (1 mL)溶液稀釋。經無水Na
2SO
4乾燥混合物，過濾且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之殘餘物(800 mg，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.00 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 3.48 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.24 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.66 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 2H)。
步驟
3 - 4-[2-[2-(
三級丁氧基羰胺基
)
乙氧基
]
乙氧基甲基
]
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
向4-(2-羥基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(800 mg，2.73 mmol)及2,2-二側氧基氧雜噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.03 g，4.64 mmol，CAS# 459817-82-4)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaH (219 mg，5.45 mmol，60%分散液於礦物油中)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，在0℃下用H
2O (1 mL)淬滅混合物，且隨後用H
2O (10 mL)稀釋且用EA (3×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50 mm*15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：55%-75%，28分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，26%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.38 - 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd,
J= 4.0, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 6H), 3.32 (d,
J= 6.0 Hz, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 1.80 (dd,
J= 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 - 1.10 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z437.4 (M+H)
+。
步驟
4 - N-[2-[2-(4-
哌啶基甲氧基
)
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2下向4-[2-[2-(三級丁氧基羰胺基)乙氧基]乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(300 mg，687 μmol)於MeOH (3 mL)中之溶液添加Pd/C (407 mg，344 μmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.07 - 4.89 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 3.09 (dd,
J= 12.4, 2.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。
1-[4-[4-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基甲基
]-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
IX)
步驟
1 - N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
- 1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯及
N-[2-[2-[[1 -[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，496 μmol，中間物IW)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(232 mg，595 μmol，中間物DS)、1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物; 3-氯吡啶;二氯化鈀(42.7 mg，49.6 μmol)，及Cs
2CO
3(323 mg，992 μmol)於二㗁烷(1 mL 之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 250*50 mm*10 μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：41%-71%，8分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之呈標題化合物混合物之粗產物(140 mg，47%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z(609.4及611.3) (M+H)
+。
步驟
2 - N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
甲氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2下向N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(140 mg，230 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加Pd/C (272 mg，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃若干次。將混合物在H
2(15 psi)下在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：22%-52%，10分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，55%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z611.4 (M+H)
+
步驟
3 - 1-[4-[4-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基甲基
]-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(80 mg，131 μmol)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (20 mg，131 μmol，12.0 μL)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(51 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z391.1 (M+H)
+。
4-[[6-(
環己氧基
)-9H-
嘌呤
-2-
基
]
胺基
]-N,3-
二甲基
-
苯磺醯胺
(
中間物
IY)
步驟
1 - 2-
氯
-6-(
環己氧基
)-9H-
嘌呤
在0℃下向環己醇(1.06 g，10.5 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (846 mg，21.1 mmol，60%分散液於礦物油中)。將反應物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後，添加2,6-二氯-9H-嘌呤(2.00 g，10.58 mmol，CAS# 5451-40-1)且將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，在0℃下用水(2 mL)淬滅混合物。用EA (100 mL)稀釋混合物且用水(70 mL)洗滌。隨後，過濾水相。真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.56 g，58%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z252.8 (M+H)
+。
步驟
2 - 2-
氯
-6-(
環己氧基
)-9-
四氫哌喃
-2-
基
-
嘌呤
將2-氯-6-(環己氧基)-9H-嘌呤(1.56 g，6.17 mmol)、DHP (1.04 g，12.3 mmol)及TsOH (106 mg，617 μmol)於THF (22 mL)之混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(100 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.6 g，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.61 (s, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.01 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H)。
步驟
3 - N-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-6-(
環己氧基
)-9-
四氫哌喃
-2-
基
-
嘌呤
-2-
胺
將2-氯-6-(環己氧基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(1.60 g，4.75 mmol)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(980 mg，4.28 mmol，中間物DE)、Pd(OAc)
2(106 mg，475 μmol)、BINAP (295 mg，475 μmol)及Cs
2CO
3(4.64 g，14.2 mmol)於甲苯(25 mL)之溶液在100℃下在N
2下攪拌4 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(100 mL×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(1.6 g，63%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z530.1 (M+H)
+。
步驟
4 - 4-[[6-(
環己氧基
)-9H-
嘌呤
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-6-(環己氧基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-2-胺(100 mg，188 μmol)、H
2O (34.0 μg，1.89 μmol)於HOAc (0.3 mL)及ACN (0.9 mL)中之溶液中添加NCS (75.6 mg，566 μmol)。將反應物在25℃下在暗處攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈綠色油狀之標題化合物(79.0 mg，187 μmol，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z422.2 (M+H)
+。
步驟
5 - 4-[[6-(
環己氧基
)-9H-
嘌呤
-2-
基
]
胺基
]-N,3-
二甲基
-
苯磺醯胺
在0℃下向甲胺鹽酸鹽(18.9 mg，280 μmol)及TEA (94.7 mg，936 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4-[[6-(環己氧基)-9H-嘌呤-2-基]胺基]-3-甲基-苯磺醯氯 (79.0 mg，187 μmol)。將反應物隨後在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物。藉由prep-HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：26%-56%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.0 mg，18%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.92 - 12.66 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 - 7.92 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (q,
J= 5.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 2.41 (d,
J= 5.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.20 (m, 3H); LC-MS (ESI
+)
m/z417.0 (M+H)
+。
3-
甲基
-4-[[4-(1-
甲基吡唑
-4-
基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
苯磺醯氯
(
中間物
IZ)
步驟
1 - N-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-4-
氯
-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
胺
在0℃下向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1 g，4.61 mmol，CAS# 3932-97-6)於t-BuOH (30 mL)及DCE (30 mL)之混合溶劑中之溶液添加ZnCl
2(1 M，5.53 mL)。1小時之後，將4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(1.06 g，4.61 mmol，中間物DE)及TEA (513 mg，5.07 mmol)於t-BuOH (15 mL)及DCE (15 mL)之混合溶劑中的溶液逐滴添加至以上溶液中。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用冰水(100 ml)淬滅混合物且用DCM (90 ml×3)萃取。用H
2O (300 mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=30/1至15/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.7 g，81%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI
+) m/z 409.8 (M+H)
+。
步驟
2 - N-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-4-(1-
甲基吡唑
-4-
基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
胺
使N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.8 g，1.95 mmol), (1-甲基吡唑-4-基)酸(491 mg，3.90 mmol，CAS# 847818-55-7)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(137 mg，195 μmol)及Na
2CO
3(2M, 2.73 mL)於二㗁烷(23 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，用冰水(100 ml)淬滅混合物且用DCM (50 ml×3)萃取。用H
2O (300 mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=20/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.8 g，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); LC-MS (ESI
+) m/z 456.3 (M+H)
+。
步驟
3 - 3-
甲基
-4-[[4-(1-
甲基吡唑
-4-
基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]
苯磺醯氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100 mg，219 μmol)於HOAc (0.4 mL)及ACN (1.2 mL)中之溶液中添加NCS (87.9 mg，658 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，92%產率，HOAc)。LC-MS (ESI
+) m/z 431.9 (M+H)
+。
4-[[4-
環己基
-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
JA)
步驟
1 - N-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-4-
環己基
-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
胺
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶添加N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(500 mg，1.22 mmol，中間物EA)、溴環己烷(258 mg，1.59 mmol)、TTMSS (303 mg，1.22 mmol)、NiCl
2.dtbbpy (7.28 mg，18.3 μmol)、Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)(PF
6) (13.6 mg，12.2 μmol)及Na
2CO
3(258 mg，2.44 mmol)之DME (10 mL)溶液。密封小瓶且置放在氮氣下。攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(3 cm遠)照射，同時用冷卻水保持反應溫度在25℃ 14 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用H
2O (20 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL×3)萃取。用飽和NaCl及H
2O (10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=50:1至30:1)及逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(215 mg，38%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.13 (m, 3H)。LC-MS (ESI
+)
m/z458.1 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[[4-
環己基
-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-環己基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(60 mg，131 μmol)於HOAc (0.5 mL)及ACN (1.5 mL)中之溶液中添加NCS (52.5 mg，393 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，98%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z434.1 (M+H)
+。
4-[2-(4-
哌啶基
)
乙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸苯甲酯
(
中間物
JB)
步驟
1 - 4-[2-(1-
苯甲氧羰基
-4-
哌啶基
)
乙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
向哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.02 g，4.62 mmol，893 μL，CAS# 31166-44-6)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加KOAc (4.32 g，44.0 mmol)，且隨後在0℃下添加4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，4.40 mmol，CAS# 142374-19-4)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，且隨後在0℃下逐滴添加NaBH(OAc)
3(1.86 g，8.80 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌1.5小時。完成後，用H
2O (20 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL×3)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.0 g，88%產率，HOA鹽)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.08 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 3.59 (t,
J= 4.8 Hz, 4H), 2.67 (t,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 6H), 1.63 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.17 - 1.05 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z432.5 (M+H)
+。
步驟
2 -4-[2-(4-
哌啶基
)
乙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸苯甲酯
向4-[2-(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2 g，4.07 mmol，HOAc)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (13.5 g，119 mmol，8.80 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.8 g，99%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI
+)
m/z332.4 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-(2-
哌
𠯤
-1-
基乙基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JC)
步驟
1 -4-[2-[1-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)-4-
哌啶基
]
乙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸苯甲酯
使4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(100 mg，225 μmol，TFA，中間物JB)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(51.0 mg，225 μmol，經由中間物H之步驟1-3合成)、Cs
2CO
3(439 mg，1.35 mmol，1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(9.66 mg，11.2 μmol，CAS# 1435347-24-2)於二㗁烷(4 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在110℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，25分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，43%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 5H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.66 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd,
J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 2.94 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 6H), 1.62 ( d,
J= 10.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 4H)。LC-MS (ESI
+)
m/z478.2 (M+H)
+。
步驟
2 -4-[2-[1-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2 -
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]
乙基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸苯甲酯
向4-[2-[1-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(300 mg，628 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (127 mg，1.13 mmol)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，且隨後在-10℃下逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(431 mg，1.13 mmol，中間物G)。將混合物隨後在-10℃下攪拌12 hr。完成後，用NH
4Cl (1 mL)淬滅混合物，用H
2O (8 mL)稀釋，且用EA (2×5 mL)萃取。隨後用鹽水(2×3 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，77%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.50 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 3.08 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 4H), 2.35 (d,
J= 4.0 Hz, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.77 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H)。LC-MS (ESI
+)
m/z709.4 (M+H)
+。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[4-(2-
哌
𠯤
-1-
基乙基
)-1-
哌啶基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[2-[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基] -3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(350 mg，494 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (578 mg，3.85 mmol，0.34 mL)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(224 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z455.0.0 (M+H)
+。
N-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙基
]-4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯胺
(
中間物
JD)
步驟
1 - N-[2-[2-[[4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3 -
甲基
-
苯基
]
磺醯胺基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(112 mg，551 μmol，CAS# 127828-22-2)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (1.65 mmol，230 μL)及4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯(250 mg，551 μmol，中間物CW)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，過濾混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；移動相：[水( NH4HCO3)-ACN]；B%：42%-72%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，43%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 3.35 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z620.8 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙基
]-4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯胺
向N-[2-[2-[[4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯基]磺醯胺基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(140 mg，225 μmol)之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 mL)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(123 mg，97%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z520.8 (M+H)
+。
2-[3-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)-4-
甲基
-
苯氧基
]
乙酸
(
中間物
JE)
步驟
1 - 2-(4-
甲基
-3-
硝基
-
苯氧基
)
乙酸甲酯
向4-甲基-3-硝基-苯酚(5 g，30 mmol，CAS# 2042-14-0)於丙酮(100 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸甲酯(7.49 g，50 mmol，4.62 mL)及Cs
2CO
3(21.28 g，65.30 mmol)，隨後將混合物加熱至60℃持續16 hr。完成後，將反應物冷卻至20℃且隨後倒入水(700 mL)中，其中固體沈澱。過濾混合物且用水(100 ml)洗滌濾餅，隨後真空乾燥，得到呈灰色固體狀之標題化合物(5 g，6%產率)。
步驟
2 - 2-(3-
胺基
-4-
甲基
-
苯氧基
)
乙酸甲酯
向2-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)乙酸甲酯(5 g，20 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.5 g，20 mmol，5 wt%)，隨後使所得懸浮液脫氣且隨後用H
2氣體(15 psi)吹掃。將反應物在20℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(4 g，20.49 mmol，92%產率)。
步驟
3 - 3-[5-(2-
甲氧基
-2-
側氧基
-
乙氧基
)-2-
甲基
-
苯胺基
]
丙酸
向2-(3-胺基-4-甲基-苯氧基)乙酸甲酯(4 g，20 mmol)於H
2O (2 mL)中之溶液中添加丙烯酸(4.43 g，61.5 mmol，4.22 mL)且將混合物在80℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(14 g)。
步驟
4 - 2-[3-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)-4-
甲基
-
苯氧基
]
乙酸
向3-[5-(2-甲氧基-2-側氧基-乙氧基)-2-甲基-苯胺基]丙酸(13.33 g，29.93 mmol)於AcOH (30 mL)中之溶液中添加脲(5.39 g，89.79 mmol，4.81 mL)，且將混合物加熱至130℃持續16 hr。完成後，將反應物冷卻至20℃，隨後添加HCl (60 ml，2N)且將混合物攪拌10 min。將所得混合物倒入水(70 ml)中，其中固體沈澱。過濾懸浮液且用水(20 ml)洗滌濾餅。用MeOH (10 ml)濕磨濾餅且隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.30 g，16%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ= 12.97 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 279.2 (M+H)
+。
2-(4-
氯
-3-(2,4-
二側氧基四氫嘧啶
-1(2H)-
基
)
苯氧基
)
乙酸
(
中間物
JF)
步驟
1 - 2-(4-
氯
-3-
硝基
-
苯氧基
)
乙酸甲酯
向4-氯-3-硝基-苯酚 (10 g，60 mmol，CAS# 610-78-6)於DMF (100 mL)中之溶液添加2-溴乙酸酯(10.58 g，69.14 mmol，6.53 mL，CAS# 96-32-2)及K
2CO
3(15.93 g，115.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，將反應混合物分配在水(50 mL)與EtOAc (35mL)之間。分離有機相，用水(20 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g，71%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 215.0 (M-30)
+。
步驟
2 - 2-(3-
胺基
-4-
氯
-
苯氧基
)
乙酸甲酯
在25℃下向2 -(4-氯- 3-硝基-苯氧基)乙酸甲酯(10 g，40 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加鐵粉(6.82 g，122.14 mmol)、NH
4Cl (10.89 g，203.6 mmol)及水(130 mL)。將混合物在60℃下攪拌4 hr。完成後，將反應混合物分配在水(100 mL)與EtOAc (30 mL)之間。分離有機相，用水(20 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 5:1，R
f= 0.6)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(8 g，89%產率)。
1H NMR (400 MHz, )
δ= 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.35 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.25 (dd,
J= 2.8, 8.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.26 (t,
J= 7.2 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 216.0 (M+H)
+。
步驟
3 - 2-[4-
氯
-3-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)
苯氧基
]
乙酸
將2-(3-胺基- 4-氯-苯氧基)乙酸甲酯(4 g，19 mmol)及丙烯酸(5.35 g，74.2 mmol，5.09 mL)之混合物在120℃下攪拌4 hr。隨後在20℃下AcOH (40 mL)及脲(5.57 g，92.8 mmol，4.97 mL)添加。所得混合物在120℃下攪拌12 hr。完成後，將反應混合物倒入水(100 mL)與HCl (12 M，1.55 mL)之混合物，且將混合物在20℃下攪拌0.5 hr。隨後過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由combi-flash (0.1%TFA) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(358.67 mg，6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ= 13.34 - 12.83 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.14 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.99 -6.89 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.81 - 3.50 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H) LC-MS (ESI+) m/z 299.0 (M+H)
+。
N-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙基
]-4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯胺
(
中間物
JG)
步驟
1 - N-[2-[2-[2-[[4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]
磺醯胺基
]
乙氧基
]
乙氧基
]
乙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(137 mg，551 μmol，CAS# 153086-78-3)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (167 mg，1.65 mmol)直至pH=7-8。隨後添加4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯 (250 mg，551 μmol，中間物CW)。隨後將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：42%-72%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(90.0 mg，24%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 6.74 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 7H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z664.8 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[2-[2-(2-
胺基乙氧基
)
乙氧基
]
乙基
]-4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯磺醯胺
N-[2-[2-[2-[[4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯基]磺醯胺基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，105 μmol)於HCl/二㗁烷(2 mL)之溶液且將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(62.0 mg，97%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z565.0 (M+H)
+。
4-
氯
-3-(2,4-
二側氧基六氫嘧啶
-1-
基
)
苯甲酸
(
中間物
JH)
N-[3-(4-
哌啶基
)
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
JI)
步驟
- 1 - N-[3-(4-
吡啶基
)
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向3-(4-吡啶基)丙-1-胺(1.00 g，7.34 mmol，CAS# 30532-36-6)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Boc
2O (1.92 g，8.81 mmol)及Et
3N (1.49 g，14.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用H
2O (5 mL)稀釋殘餘物且用DCM (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×6 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.50 g，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.49 (d,
J= 6.0 Hz, 2 H) 7.12 (d,
J= 5.6 Hz, 2 H) 4.63 (s, 1 H) 3.16 (d,
J= 6.4 Hz, 2 H) 2.66 - 2.61 (m, 2 H) 1.86 - 1.78 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H)。LC-MS (ESI
+) m/z 237.1 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[3-(4-
哌啶基
)
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
在N
2氛圍下向N-[3-(4-吡啶基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(1.50 g，6.35 mmol)於EtOH (12 mL)中之溶液中添加PtO
2(1.44 g，6.35 mmol)及AcOH (6.30 g，104 mmol)。使懸浮液脫氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2下在40℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.50 g，98%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.37 ( d,
J= 12.8 Hz, 2 H) 3.09 (d,
J= 5.2 Hz, 2 H) 2.81 (t,
J= 12.4 Hz, 2 H) 1.82 (d,
J= 11.6 Hz, 2 H) 1.69 - 1.56 (m, 1 H) 1.52 - 1.46 (m, 5 H) 1.43 (s, 9 H) 1.31 (d,
J= 5.6 Hz, 2 H) 1.28 - 1.22 (m, 1 H)。
1-[4-[4-(3-
胺丙基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
(
中間物
JJ)
步驟
1 - N-[3-[1-[4-[3-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,4-
二側氧基
-
六氫嘧啶
-1-
基
]
苯基
]-4-
哌啶基
]
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
使N-[3-(4-哌啶基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(233 mg，963 μmol，中間物JI)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(150 mg，385 μmol，中間物DS)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(37.4 mg，38.5 μmol)，及Cs
2CO
3(502 mg，1.54 mmol)於二㗁烷(3 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：46%-76%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，60%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H) 7.12 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H) 6.92 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H) 6.83 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.72 (t,
J= 6.8 Hz, 2 H) 3.65 (d,
J= 12.4 Hz, 2 H) 3.17 - 3.08 (m, 2 H) 2.85 (t,
J= 6.8 Hz, 2 H) 2.74 - 2.64 (m, 2 H) 1.78 (d,
J= 11.2 Hz, 2 H) 1.51 (d,
J= 7.6 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.35 (d,
J= 12.0 Hz, 2 H) 1.33 - 1.26 (m, 3 H)。LC-MS (ESI
+) m/z 551.0 (M+H)
+。
步驟
2 - 1-[4-[4-(3-
胺丙基
)-1-
哌啶基
]
苯基
]
六氫嘧啶
-2,4-
二酮
向N-[3-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，127 μmol)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (340 mg，2.27 mmol)。將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(42.0 mg，100%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 330.9 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-4-[4-(
甲胺基甲基
)-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JK)
步驟
1 - N-
甲基
-N-[[1-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)-4-
哌啶基
]
甲基
]
胺基甲酸三級丁酯
將4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(0.85 g，3.74 mmol，經由中間物H之步驟1-3合成)、N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)胺基甲酸三級丁酯(940 mg，4.12 mmol，CAS# 138022-04-5)、RuPhos (174 mg，374 μmol)、Pd
2(dba)
3(342 mg，374 μmol)及t-BuOK (1.26 g，11.2 mmol)於二㗁烷(20 mL)之混合物在90℃下在N
2下攪拌16 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(70 mL×3)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2，DCM/乙酸乙酯= 0%至35%)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(800 mg，57%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z375.3 (M+H)
+。
步驟
2 - N-[[1-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N-甲基-N-[[1-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(460 mg，1.23 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加t-BuOK (413 mg，3.69 mmol)。將反應物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後，在0℃下向以上混合物添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(702 mg，1.84 mmol，中間物G)。將反應物在25℃下攪拌1.5 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(100 mL×2)洗滌有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，DCM/乙酸乙酯=100/0至50/50)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(400 mg，53%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z606.4 (M+H)
+。
步驟
3 - 3-[3-
甲基
-4-[4-(
甲胺基甲基
)-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
- 2,6-
二酮
將N-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]- 3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(270 mg，445 μmol)及TfOH (1.38 g，9.18 mmol)於TFA (1 mL)之混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(222 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z386.0 (M+H)
+。
步驟
4 - N-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(222 mg，444 μmol，TFA)及TEA (134 mg，1.33 mmol)於DCM (2 mL)之混合物添加Boc
2O (145 mg，666 μmol)。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(70 mL×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。在25℃下用PE:EA=10:1(10 mL)濕磨粗產物30 min，得到呈棕色固體狀之標題化合物(200 mg，92%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z486.4 (M+H)
+。
步驟
5 - 3-[3-
甲基
-4-[4-(
甲胺基甲基
)-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將N-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，411 μmol)及TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)於DCM (2 mL)之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(205 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI
+)
m/z386.1 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-4-[4-[[
甲基
(4-
哌啶基
)
胺基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JL)
步驟
1 - 4-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
-
甲基
-
胺基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(202 mg，404 μmol，TFA，中間物CL)、TEA (40.9 mg，404 μmol)及HOAc (48.5 mg，808 μmol)於DMF (1 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(241 mg，1.21 mmol，CAS# 79099-07-3)。將反應物在25℃下攪拌0.5 hr。隨後添加NaBH(OAc)
3(128 mg，606 μmol)且將混合物在40℃下攪拌1.5 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅混合物且用EA (70 mL)稀釋。用水(70 mL)洗滌有機層且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，10 min)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(130 mg，56%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.68 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.30 - 1.16 (m, 5H); LC-MS (ESI
+)
m/z569.3 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-4-[4-[[
甲基
(4-
哌啶基
)
胺基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將4-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基] -4-哌啶基]甲基-甲基-胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，87.9 μmol)於HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(44 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z469.2 (M+H)
+。
3-[4-(2,7-
二氮雜螺
[3.5]
壬
-7-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JM)
步驟
1 - 7-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)-2,7-
二氮雜螺
[3.5]
壬烷
-2-
甲酸三級丁酯
向2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(2.00 g，8.84 mmol，CAS# 236406-55-6)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.21 g，9.72 mmol，經由中間物H之步驟1-3合成)於二㗁烷(20 mL)添加Cs
2CO
3(5.76 g，17.6 mmol)、4Å分子篩及1,3-雙[2,6-雙(1 -乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(380 mg，441 μmol) 中之溶液中且用N
2吹掃混合物三次。隨後將混合物在110℃下在N
2氛圍下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：55%-65%，22min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.4 g，41%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.77 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.70 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.62 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.95 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)。
步驟
2 - 7-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-2,7-
二氮雜螺
[3.5]
壬烷
-2-
甲酸三級丁酯
向7-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2 -甲酸三級丁酯(900 mg，2.42 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (488 mg，4.35 mmol)且在-10℃下攪拌30 min。隨後將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(921 mg，2.42 mmol，中間物G)溶解於THF (5 mL) 且添加至混合物中，且隨後將其在-10℃下攪拌3 hr。完成後，在25℃下用NH
4Cl (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H
2O (50mL)稀釋且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：49% -79%，22min)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(647 mg，44%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.19 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.38 (s, 9H)。
步驟
3 - 3-[4-(2,7-
二氮雜螺
[3.5]
壬
-7-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向7-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，331 μmol)於TFA (1.2 mL)中之溶液中添加TfOH (340 mg，2.27 mmol)。將混合物隨後在70℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI
+)
m/z384.1 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[2-(4-
哌啶基
)-2,7-
二氮雜螺
[3.5]
壬
-7-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JN)
步驟
1 - 5-
溴
-N-
環戊基
-2-
甲基硫基
-
嘧啶
-4-
胺
在-10℃下向3-[4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(160 mg，321 μmol，TFA鹽，中間物JM)於THF (1 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加AcOK (315 mg，3.22 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(76.9 mg，385 μmol，CAS# 79099-07-3)持續1 hr。隨後在-10℃下添加NaBH(OAc)
3(136 mg，643 μmol)及混合物。將混合物隨後在-10℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用H
2O (1 mL)淬滅反應混合物，且隨後過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，49%產率))。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 5.36 - 5.32 (m, 1H), 3.90 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.49 (d,
J= 2.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 8H), 1.43 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[2-(4-
哌啶基
)-2,7-
二氮雜螺
[3.5]
壬
-7-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,7 -二氮雜螺[3.5]壬-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，88.2 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(40 mg，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI
+)
m/z467.2 (M+1)
+。
6-
氯
-8-
異丙基
-2-[2-
甲基
-4-[(4-
哌
𠯤
-1-
基
-1-
哌啶基
)
磺醯基
]
苯胺基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
JO)
步驟
1 - 4-[1-[4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]
磺醯基
-4-
哌啶基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(4-哌啶基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(69.3 mg，257 μmol，CAS# 205059-24-1)及TEA (118 mg，1.17 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯磺醯氯(100 mg，234 μmol，中間物DG)於DCM (1 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (20 mL)稀釋反應混合物且用H
2O (10 mL×3)洗滌。經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，97%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 3.68 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.39 - 2.31 (m, 7H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 1.77 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 17H)。
步驟
2 - 6-
氯
-8-
異丙基
-2-[2-
甲基
-4-[(4-
哌
𠯤
-1-
基
-1-
哌啶基
)
磺醯基
]
苯胺基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
將4-[1-[4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-苯基]磺醯基-4-哌啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，151 μmol)於HCl/二㗁烷(2 mL)之溶液在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，99%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z560.0 (M+H)
+。
3-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JP)
步驟
1 - 9-(3-
甲基
-2-
側氧基
-1H-
苯并咪唑
-4-
基
)-3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
使3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.93 mmol，CAS# 173405-78-2)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(892 mg，3.93 mmol，經由中間物H之步驟1-3合成)、Cs
2CO
3(2.56 g，7.86 mmol)，及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(382 mg，393 μmol)於二㗁烷(20 mL)之混合物脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌12 hr。完成後，用H
2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：60%-70%，25min)，純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.17 g，36%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.86 (s, 1 H) 7.02 - 6.96 (m, 1 H) 6.93 - 6.84 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.47 - 3.39 (m, 4 H) 2.96 (s, 4 H) 1.74 (s, 2 H) 1.65 (d,
J= 10.0 Hz, 4 H) 1.48 (s, 9 H) 1.45 - 1.35 (m, 2 H)。LC-MS (ESI
+) m/z 401.1 (M+H)
+。
步驟
2 - 9-[1-[1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
向9-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(500 mg，1.25 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (252 mg，2.25 mmol)及[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(714 mg，1.87 mmol，中間物G)。將混合物在-10℃下攪拌12 hr。完成後，在25℃下用NH
4Cl水溶液(2 mL)淬滅反應混合物，且用H
2O (5 mL)稀釋且用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：65%-95%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，44%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.39 - 7.35 (m, 2 H) 6.95 - 6.87 (m, 2 H) 6.85 - 6.81 (m, 2 H) 6.28 (d,
J= 7.2 Hz, 1 H) 5.21 (d,
J= 5.2 Hz, 1 H) 5.02 - 4.92 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.46 - 3.40 (m, 4 H) 3.04 - 2.98 (m, 1 H) 2.95 (s, 4 H) 2.87 - 2.77 (m, 1 H) 2.61 (d,
J= 4.0 Hz, 1 H) 2.15 (d,
J= 2.4 Hz, 1 H) 1.56 - 1.80 (m, 8 H) 1.48 (s, 9 H)。LC-MS (ESI
+) m/z 632.4 (M+H)
+。
步驟
3 - 3-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(200 mg，316 μmol)於TfOH (0.3 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.0 mmol)。將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(130 mg，量子產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 412.3 (M+H)
+。
3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[3-(4-
哌啶基
)-3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-9-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JQ)
步驟
1 - 4-[9-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向3-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2,6-二酮(30.0 mg，72.9 μmol，中間物JP)於THF (0.5 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(217 mg，1.09 mmol)及KOAc (35.7 mg，364 μmol)。0.5 hr後，將NaBH(OAc)
3(30.9 mg，145 μmol)添加至混合物中，隨後將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35.0 mg，79%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 595.7 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[3-
甲基
-2-
側氧基
-4-[3-(4-
哌啶基
)-3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-9-
基
]
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[9-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 mg，58.8 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(29.0 mg，量子產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 495.4 (M+H)
+。
N-(3-
哌
𠯤
-1-
基環丁基
)
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
JR)
步驟
1 - [3-(
三級丁氧基羰胺基
)
環丁基
]4-
甲基苯磺酸酯
在0℃下向N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(4.0 g，21.4 mmol，CAS# 389890-43-1)、吡啶(10.1 g，128 mmol)及DMAP (2.61 g，21.4 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加TosCl (7.74 g，40.6 mmol)，隨後將混合物在20℃下攪拌16 hr。完成後，用20%檸檬酸(45 ml×3)及鹽水(50 ml)洗滌反應物。經無水Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.26 g，85%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.47 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 242.0 (M-100+H)
+。
步驟
2 - 4-[3-(
三級丁氧基羰胺基
)
環丁基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸苯甲酯
使[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁基] 4-甲基苯磺酸酯(3.0 g，8.79 mmol)、哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(4.84 g，21.8 mmol，CAS# 31166-44-6)，及DMAP (107 mg，879 μmol)於DMF (40 mL)中之溶液脫氣且用N
2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌16 hr。完成後，將反應混合物冷卻至rt，用水(200 ml)稀釋，且用EA (50 ml×4)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(970 mg，25%產率，FA)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 5H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.80 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 4H), 2.15 - 1.85 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 390.2 (M+H)
+。
步驟
3 - N-(3-
哌
𠯤
-1-
基環丁基
)
胺基甲酸三級丁酯
在Ar下向4-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(300 mg，770 μmol，FA)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H
2吹掃三次。隨後在20℃下在H
2(15 psi)氛圍下攪拌4 hr。完成後，過濾反應物，得到濾液，隨後真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(190 mg，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.98 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 1H), 4.28 - 3.93 (m, 1H), 2.89 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.17 (m, 5H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 0.89 (s, 1H)。
3-[5-[4-[[4-(3-
胺基環丁基
)
哌
𠯤
-1-
基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JS)
步驟
1 - N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
環丁基
]
胺基甲酸三級丁酯
向1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(228 mg，548 μmol，FA，中間物DM)於THF (4 mL)中之溶液中添加TEA (55.5 mg，548 μmol)，隨後將混合物在-10℃下攪拌15 min。隨後，添加N-(3-哌𠯤-1-基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，548 μmol，中間物JR)及HOAc (32.9 mg，548 μmol)且將混合物在-10℃下攪拌15 min。最後添加NaBH(OAc)
3(151 mg，713 μmol)且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.3 ml)淬滅混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN])純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80 mg，22%產率，FA)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.35 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 3H), 6.44 - 5.67 (m, 3H), 5.19 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.54 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.45 (m, 16H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 1.89 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 610.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[4-[[4-(3-
胺基環丁基
)
哌
𠯤
-1-
基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(60 mg，91.5 μmol，FA)於HCl/二㗁烷之溶液(2.0 mL)在20℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(48 mg，96%產率，HCl)。LC-MS (ESI+) m/z 510.4 (M+H)
+。
N-(3-
哌
𠯤
-1-
基環丁基
)
胺基甲酸三級丁酯
(
中間物
JT)
步驟
1 - [3-(
三級丁氧基羰胺基
)
環丁基
]4-
甲基苯磺酸酯
向N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，10.68 mmol，CAS# 98-59-9)於吡啶(15 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯氯(3.05 g，16.0 mmol)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌12 hr。完成後，用H
2O (30 mL)淬滅反應混合物且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=50:1至PE:EA=3:1，PE:EA=3:1，P1:Rf=0.32)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.3 g，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.76 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.76 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
步驟
2 -4-[3-(
三級丁氧基羰胺基
)
環丁基
]
哌
𠯤
-1-
甲酸苯甲酯
向 [3-(三級丁氧基羰胺基)環丁基] 4-甲基苯磺酸酯(2.80 g，8.20 mmol)及哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2.71 g，12.3 mmol，2.38 mL)於DMF (15 mL)中之溶液中添加DMAP (50.1 mg，410 μmol)。將混合物在100℃下攪拌16 hr。完成後，用水(60 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層且經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(2 g，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.35 (s, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.58 - 2.31 (m, 6H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 390.3 (M + H)
+。
步驟
3 - N-(3-
哌
𠯤
-1-
基環丁基
)
胺基甲酸三級丁酯
向4-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(500 mg，1.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，1.28 mmol，10 wt%)，隨後將反應混合物在25℃下在H
2下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(327 mg，99%產率)，LC-MS (ESI+) m/z 255.8 (M + H)
+。
3-[5-[4-[[4-(3-
胺基環丁基
)
哌
𠯤
-1-
基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JU)
步驟
1 - N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
環丁基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-(3-哌𠯤-1-基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(293 mg，1.15 mmol，中間物JT)及1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(425 mg，1.15 mmol，中間物DM)於DMF (2 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加TEA (116 mg，1.15 mmol，159 μL)。將混合物在-10℃下攪拌10 min，隨後AcOH (137 mg，2.29 mmol，131 μL)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌20 min。隨後NaBH(OAc)
3(316 mg，1.49 mmol)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.5 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈紫色固體狀之標題化合物(450 mg，64%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.04 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd,
J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.43 - 2.20 (m, 9H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), LC-MS (ESI
+) m/z 610.4 (M + H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[4-[[4-(3-
胺基環丁基
)
哌
𠯤
-1-
基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，164 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(3 M，2 mL)。將混合物隨後在25℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈灰色固體狀之標題化合物(89 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+) m/z 510.4 (M + H)
+。
3-[5-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基甲基
)-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JV)
步驟
1 - 9-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
]-3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一烷
-3-
甲酸三級丁酯
在-10℃下向1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(210 mg，567 μmol，中間物DM)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(158 mg，623 μmol，CAS#173405-78-2)於THF (2 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中添加HOAc (34.0 mg，567 μmol)及TEA (57.3 mg，567 μmol)且將混合物在-10℃下攪拌20 min。隨後，在-10℃下添加NaBH(OAc)
3(180 mg，850 μmol)，且將反應混合物在-10℃下攪拌2 hr。完成後，用H
2O (0.5 mL)淬滅反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：3%-33%，15 min)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(250 mg，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.57 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.38 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.69 (dd,
J= 3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 4H), 1.40 - 1.32 (m, 15H), 1.32 - 1.19 (m, 4H)。
步驟
2 - 3-[5-[4-(3,9-
二氮雜螺
[5.5]
十一
-3-
基甲基
)-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向9-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基] -4-哌啶基]甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(100 mg，164 μmol)於DCM (0.2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.00 mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(89 mg，99%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z509.4 (M+H)
+。
7-
溴庚醛
(
中間物
JW)
向7-溴庚-1-醇(100 mg，512 μmol，CAS#10160-24-4)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (260 mg，615 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na
2S
2O
3•5H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(95 mg，95%產率)。
3-(4-
胺基
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JX)
步驟
1 - 2-(
甲胺基
)-3-
硝基
-
苯甲酸
在0℃下向MeNH
2/EtOH (54.0 mmol，200 mL，30%溶液)之溶液中逐份添加2-氟-3-硝基-苯甲酸(10.0 g，54.0 mmol)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物。用水(100 mL)稀釋殘餘物，且用檸檬酸酸化至pH = 3-5，攪拌且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.60 g，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (dd,
J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd,
J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。
步驟
2 - 3-
甲基
-4-
硝基
-1H-
苯并咪唑
-2-
酮
在0℃下向2-(甲胺基)-3-硝基-苯甲酸(8.60 g，43.8 mmol)及DIPEA (17.0 g，132 mmol)於t-BuOH (200 mL)中之溶液中逐滴添加DPPA (12.1 g，43.8 mmol)。隨後將反應混合物在85℃下攪拌12小時。完成後，用MeOH (100 mL)稀釋混合物，冷卻至10-20℃，過濾且真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.80 g，80%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.61 (s, 1H), 7.58 (dd,
J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,
J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 3.34 (s, 3H)。
步驟
3 - 1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]-3-(3-
甲基
-4-
硝基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
在-10 - 0℃下向3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮(7.20 g，37.3 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加t-BuOK (8.37 g，74.6 mmol)。一小時後，將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(21.3 g，55.9 mmol，中間物H)於THF (50 mL)中之溶液添加至以上混合物中 且將反應混合物在0 - 20℃下攪拌12 hr。完成後，用FA將混合物酸化至pH = 3-5，用水(300 mL)稀釋，且用EA (2×300 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層，隨後真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.80 g，37%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.69 (dd,
J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.67 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H)。
步驟
4 - 3-(3-
甲基
-4-
硝基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.00 g，4.71 mmol)於TFA (20 mL)中之溶液中添加TfOH (2 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (dd,
J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.51 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H)。
步驟
5 - 3-(4-
胺基
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向3-(3-甲基-4-硝基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(850 mg，2.79 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加Pd/C (200 mg，10% wt)。將反應混合物在20℃下在H
2(15 Psi)氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈粉色固體狀之標題化合物(0.70 g，91%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z275.1 (M+H)
+。
3-(4-
胺基
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
)-1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JY)
向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(310 mg，730 μmol，中間物JX)於EtOH (5 mL)及H
2O (5 mL)之混合溶液中之溶液中添加Fe (203 mg，3.65 mmol)及NH
4Cl (390 mg，7.30 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2 hr。過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。隨後將殘餘物分配在EA (10 ml)與水(10 ml)之間。收集有機層，且用EA (2×8 ml)萃取水層。用鹽水(10 ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(285 mg，98%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z394.9 (M+H)
+。
3-[4-(7-
溴庚基胺基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]-1-[(4-
甲氧基苯基
)
甲基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
JZ)
在25℃下向3-(4-胺基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(50.0 mg，126 μmol，中間物JY)於THF (2 mL)及DMF (0.5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加7-溴庚醛(25.7 mg，133 μmol，中間物JW)及四異丙氧基鈦(72.0 mg，253 μmol)持續16 hr。隨後，將NaBH
3CN (15.9 mg，253 μmol)添加至混合物中 且將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。將反應混合物分配在H
2O (20 mL)與EA (20 mL)之間。分離有機相，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，34%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z573.1 (M+H)
+。
6-
氯
-8-
異丙基
-2-(4-
哌啶基胺基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
KA)
步驟
1 - 4-[(6-
氯
-8-
異丙基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向6-氯-8-異丙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(450 mg，1.49 mmol，中間物KP)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加DIEA (192 mg，1.49 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(358 mg，1.79 mmol，CAS# 502482-34-0)。將混合物在90℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：65%-75%，22min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.61 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 6H), 1.40 (s, 12H)。LCMS (ESI
+)
m/z422.0 (M+H)
+。
步驟
2 - 6-
氯
-8-
異丙基
-2-(4-
哌啶基胺基
)
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，402 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(175 mg，99%產率，TFA)。LCMS (ESI
+)
m/z321.9 (M+H)
+。
6-
氯
-8-
異丙基
-2-[[1-(1H-
吡唑
-4-
基磺醯基
)-4-
哌啶基
]
胺基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
KB)
向6-氯-8-異丙基-2-(4-哌啶基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(175 mg，401 μmol，TFA，中間物KA)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIEA (155 mg，1.20 mmol)及1
H-吡唑-4-磺醯氯(93.6 mg，562 μmol，CAS# 438630-64-9)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-58%，9min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，55%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 13.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 - 8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.86 - 5.51 (m, 1H), 3.81 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (d,
J= 6.8 Hz, 6H)。LCMS (ESI
+)
m/z452.0 (M+H)
+。
6-(
二氟甲基
)-2-
甲磺醯基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
KC)
步驟
1 - 5-
溴
-2-
甲基硫基
-N-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
嘧啶
-4-
胺
在0℃下向5-溴-2-氯-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺(6.70 g，22.1 mmol，經由中間物HX之步驟1合成)於DMF (70 mL)中之溶液中添加NaSMe (2.54 g，36.2 mmol，2.31 mL)。將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用EA (150 mL)稀釋反應物。用水(2×100mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.2 g，89%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z315.8 (M+1)
+。
步驟
2 - (E)-3-[2-
甲基硫基
-4-(
螺
[2.4]
庚
-7-
基胺基
)
嘧啶
-5-
基
]
丙
-2-
烯酸甲酯
向5-溴-2-甲基硫基-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺(6.20 g，19.7 mmol)、TEA (2.00 g，19.7 mmol，2.75 mL)及Pd(PPh
3)
4(2.28 g，1.97 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸甲酯(13.0 g，151 mmol，13.6 mL，CAS# 96-33-3)。將反應物隨後在90℃下在N
2下攪拌32 hr。完成後，用EA (200 mL)稀釋反應物。用水(2×100mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.9 g，61%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z320.3 (M+1)
+。
步驟
3 - 2-
甲基硫基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向 (E)-3-[2-甲基硫基-4-(螺[2.4]庚-7-基胺基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(2.80 g，8.77 mmol)於NMP (30 mL)中之溶液中添加DBU (6.67 g，43.8 mmol，6.61 mL)。將反應物在150℃下在N
2下攪拌2 hr。完成後，用EA (300 mL)稀釋反應物。用水(3×100mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.3 g，91%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z288.0 (M+1)
+。
步驟
4 - 6-[
氯
(
二氟
)
甲基
]-2-
甲基硫基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加4-苯基吡啶N-氧化物(2.38 g，13.9 mmol)、2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.00 g，6.96 mmol)、Ru(bpy)
3Cl
2.6H
2O (52.1 mg，69.5 μmol)之無水ACN (2 mL)溶液。隨後添加(2-氯-2,2-二氟-乙醯基) 2-氯-2,2-二氟-乙酸酯(4.23 g，17.40 mmol，CAS# 2834-23-3)。密封小瓶且置放在添加的氮氣下。攪拌反應物且用34 W藍色LED燈(2 cm遠)照射，同時用冷卻水保持反應溫度在25℃ 16 hr。完成後，真空濃縮反應物。隨後藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.59 g，100%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z372.0 (M+1)
+。
步驟
5 - N-[5-
異丙氧基
-6-(1H-
吡唑
-4-
基
)-[1,2,4]
三唑并
[1,5-a]
吡
𠯤
-2-
基
]
乙醯胺
使6-[氯(二氟)甲基]-2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00 g，2.69 mmol)、Pd/C (318 mg，268 μmol，10 wt%)、Na
2CO
3(427 mg，4.03 mmol)於THF (20 mL)之混合物脫氣且用H
2吹掃三次。隨後將混合物在H
2(30
Psi)下在25℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：60%-70%，20 min)純化殘餘物，得到標題化合物(107 mg，11%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z338.0 (M+1)
+。
步驟
6 - 6-(
二氟甲基
)-2-
甲磺醯基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向6-(二氟甲基)-2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100 mg，296 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加m-CPBA (240 mg，1.19 mmol，85%溶液)。將混合物在40℃下攪拌16 hr。完成後，在25℃下用H
2O (5 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-TLC (SiO
2，PE: EA = 1:1) 純化殘餘物 ，得到標題化合物(50 mg，40%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.02 - 6.69 (m, 1H), 6.01 - 5.69 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 0.75 - 0.59 (m, 3H), 0.03 - 0.01 (m, 1H)。LC-MS (ESI
+)
m/z370.0 (M+1)
+。
4-[[6-(
二氟甲基
)-7-
側氧基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3 -
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
KD)
步驟
1 - 2-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯胺基
)-6-(
二氟甲基
)-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
將6-(二氟甲基)-2-甲磺醯基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(45.0 mg，121 μmol，中間物KC)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(83.8 mg，365 μmol，中間物DE)及TFA (138 mg，1.22 mmol，90.2 μL)於IPA (2 mL)之混合物在90℃下攪拌32 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。隨後藉由prep-TLC (SiO
2，PE: EA= 1:1) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，55%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z519.4 (M+1)
+。
步驟
2 - 4-[[6-(
二氟甲基
)-7-
側氧基
-8-
螺
[2.4]
庚
-7-
基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-3 -
甲基
-
苯磺醯氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺基)-6-(二氟甲基)-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(26.9 mg，51.9 μmol2)於H
2O (0.06 mL)、ACN (1 mL)及AcOH (0.1 mL)中之溶液中添加NCS (17.3 mg，129 μmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，在25℃下用H
2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。隨後藉由prep-TLC (SiO
2，PE/EA=1/1) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，77%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z495.1 (M+1)
+。
4-
溴
-5-
甲氧基
-3-
甲基
-1H-
苯并咪唑
-2-
酮
(
中間物
KE)
步驟
1 - 2-
溴
-3-
氟
-1-
甲氧基
-4-
硝基
-
苯
在0℃下向2-溴-1,3-二氟-4-硝基-苯(5.00 g，21.01 mmol，來自CAS# 103977-78-2)於MeOH (50 mL)之混合物添加NaOMe (1.14 g，21.0 mmol)。使混合物升溫至20℃且攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(60 mL)中且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取水相。用鹽水(2×40 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。用PE: EA=20:1 (10 mL)濕磨粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.80 g，34%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (dd,
J= 8.4, 9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd,
J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。
步驟
2 - 2-
溴
-3-
甲氧基
-N-
甲基
-6-
硝基
-
苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(1.60 g，6.40 mmol)於THF (20 mL)之混合物添加MeNH
2(2 M，4.80 mL)，且將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.40 g，83%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.06 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.09 (d,
J= 5.2 Hz, 3H)。
步驟
3 - 3-
溴
-4-
甲氧基
-N2-
甲基
-
苯
-1,2-
二胺
在H
2(15 psi)下向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(1.40 g，5.36 mmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)之混合物添加鉑(104 mg，53.6 μmol，10 wt%)且在20℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.20 g，96%產率)。
步驟
4 - 4-
溴
-5-
甲氧基
-3-
甲基
-1H-
苯并咪唑
-2-
酮
向 3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.1 g，4.76 mmol)於CH
3CN (20 mL)中之混合物添加CDI (1.16 g，7.14 mmol)且將混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，濃縮混合物以移除CH
3CN，隨後將H
2O (10 mL)添加至混合物中。過濾混合物，得到濾餅，對其進行乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.00 g，81%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.89 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (d,
J= 2.4 Hz, 1H)。
步驟
5 - 4-
溴
-5-
甲氧基
-3-
甲基
-1-((2-(
三甲基矽烷基
)
乙氧基
)
甲基
)-1H-
苯并
[d]
咪唑
- 2(3H)-
酮
在0℃下向7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.00 g，3.90 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (234 mg，5.85 mmol，60%分散液於礦物油中)，且將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後SEM-Cl (0.98 g，5.85 mmol)添加至以上溶液且將混合物在65℃下攪拌10 hr。完成後，用H
2O (30 mL)淬滅混合物，且用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE: EA= 20: 1)純化混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.30 g，86%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z387.0 (M+H)
+。
3-(5-
甲氧基
-3-
甲基
-4-(4-(
甲胺基
)
哌啶
-1-
基
)-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
KF)
步驟
1 - N-[1-[5-
甲氧基
-3-
甲基
-2-
側氧基
-1-(2-
三甲基矽烷基乙氧基甲基
)
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]-N-
甲基
-
胺基甲酸三級丁酯
將4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(250 mg，645 μmol，中間物KE)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(276 mg，1.29 mmol，CAS #108612-54-0)、(t-Bu)PhCPhos Pd G4 (35 mg，64.5 μmol)及t-BuOK (217 mg，1.94 mmol)於二㗁烷(8 mL)之溶液在85℃下在N
2下攪拌16 hr。完成後，用EtOAC (40 mL)稀釋反應混合物，且用鹽水(2×20 mL)洗滌。分離有機層且經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到標題化合物(35.0 mg，10%產率)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.04 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (d,
J= 12 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟
2 - (1-(5-
甲氧基
-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-4-
基
)
哌啶
-4-
基
)(
甲基
)
胺基甲酸
三級丁
酯
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，76.8 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (200 mg，768 μmol)。使反應物升溫至70℃且攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (60 mL)稀釋反應混合物，且用鹽水(4×30 mL)洗滌。分離有機層，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(29.0 mg，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
步驟
3 - (1-(5-
甲氧基
-1-(1-(4-
甲氧基苯甲基
)-2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-4-
基
)
哌啶
-4-
基
)(
甲基
)
胺基甲酸
三級丁
酯
在0℃下向N-[1-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(24.0 mg，61.4 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加tBuOK (13.8 mg，122 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。隨後，將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(37.5 mg，98.3 μmol，中間物G)於THF (0.5 mL)中之溶液緩慢添加至混合物中，且將反應物在0℃下攪拌2 hr。完成後，用飽和NH
4Cl溶液(1 mL)淬滅反應混合物且用水(10 mL)稀釋。隨後用EtOAc (2×40 mL)萃取混合物。分離有機層，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由prep-TLC (DCM:EtOAc=3:1，Rf=0.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36 mg，94%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z622.2 (M+H)
+。
步驟
4 - 3-(5-
甲氧基
-3-
甲基
-4-(4-(
甲胺基
)
哌啶
-1-
基
)-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，48.2 μmol)於TFA (0.4 mL)中之溶液中添加TfOH (0.08 mL)。使反應混合物升溫至70℃且攪拌3 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：3%-33%，11 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.0 mg，56%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z402.1 (M+H)
+。
3-[5-
甲氧基
-3-
甲基
-4-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
KG)
步驟
1 - 4-[[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-5-
甲氧基
-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-4-
基
]-4-
哌啶基
]-
甲基
-
胺基
]
甲基
]
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
向3-[5-甲氧基-3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(110 mg，213 μmol，TFA，中間物KF)於THF (1 mL)中之溶液中添加TEA (59.4 μL，426 μmol)。隨後添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.9 mg，192 μmol，CAS# 137076-22-3)及HOAc (12.2 μL，213 μmol)，將混合物在-10℃下攪拌0.5小時。隨後添加NaBH(OAc)
3(67.8 mg，320 μmol)且將混合物在-10℃下攪拌1.5 hr。完成後，用水(1 mL)淬滅混合物，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.06 (s, 1H), 6.87 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 7H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 8H), 1.40 (s, 9H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z599.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-
甲氧基
-3-
甲基
-4-[4-[
甲基
(4-
哌啶基甲基
)
胺基
]-1-
哌啶基
]-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
將4-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，83.4 μmol)於HCl/二㗁烷(1 mL)之溶液在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40.0 mg，89%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z499.1 (M+H)
+。
3-[5-[4-[[4-(3-
胺丙基
)
哌
𠯤
-1-
基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
KH)
步驟
1 - N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
基
]-4-
哌啶基
]
甲基
]
哌
𠯤
-1-
基
]
丙基
]
胺基甲酸三級丁酯
向N-(3-哌𠯤-1-基丙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，205 μmol，CAS# 874831-60-4)及1-[1- (2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(85.5 mg，205 μmol，FA，中間物DM)於混合溶劑THF (1 mL)及DMF (1 mL)中之溶液中添加KOAc (201 mg，2.05 mmol)。將混合物在0℃下攪拌 5分鐘。隨後添加NaBH(OAc)
3(87.0 mg，410 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。完成後，用H
2O (0.5 mL)淬滅混合物，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由pre-HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：0%-23%，9 min) 純化殘餘物，得到呈無色油狀液體之標題化合物(88 mg，71%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.62 (dd,
J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 2H), 3.57 (d,
J= 11.6 Hz, 8H), 2.96 - 2.88 (m, 6H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 2.19 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.78 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 - 1.18 (m, 2H)。LC-MS (ESI
+)
m/z598.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 3-[5-[4-[[4-(3-
胺丙基
)
哌
𠯤
-1-
基
]
甲基
]-1-
哌啶基
]-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-1-
基
]
哌啶
-2,6-
二酮
向N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基] -4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，100 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈無色油狀液體之標題化合物(45.0 mg，90%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z498.1 (M+H)
+。
三丁基
-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
錫烷
(
中間物
KI)
步驟
1 - 5-
溴
-1-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑及
4-
溴
-1-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
在0℃下向1-異丙基-2-甲基-咪唑 (10.0 g，80.5 mmol，CAS# 87606-45-1)於ACN (100 mL)之混合物添加NBS (14.3 g，80.5 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，用水(80 mL)稀釋殘餘物，且用EA (3×100 mL)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色油狀之5-溴-1-異丙基-2-甲基-咪唑 (8.00 g，49%產率，
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.79 (s, 1H), 4.57 (d,
J= 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (d,
J= 7.2 Hz, 6H)及呈白色油狀之4-溴-1-異丙基-2-甲基-咪唑 (2.00 g，12%產率，
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 7.29 (s, 1H), 4.34 (td,
J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟
2 –
三丁基
-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)
錫烷
向5-溴-1-異丙基-2-甲基-咪唑 (1.50 g，7.39 mmol)於二㗁烷(30 mL)之混合物添加Pd
2(dba)
3(676 mg，738 μmol)及LiCl (939 mg，22.1 mmol)及三環己基磷烷(2.07 g，7.39 mmol)及三丁基(三丁基錫烷基)錫烷(42.8 g，73.8 mmol)，隨後將反應混合物在100℃下攪拌12 hr。完成後，用CsF(aq) (50 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(3 g，98%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z412.6 (M+H)
+。
4-[[4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
] -3-
甲基
-
苯磺醯氯
(
中間物
KJ)
步驟
1 - N-(4-
苯甲基硫基
-2-
甲基
-
苯基
)-4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)-5- (
三氟甲基
)-
嘧啶
-2-
胺
向三丁基-(3-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基)錫烷(3.00 g，7.26 mmol，中間物KI)及N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.98 g，7.26 mmol，中間物EA)於二㗁烷(2 mL)之混合物添加K
2CO
3(3.01 g，21.7 mmol)、CuI (138 mg，725 μmol)及Pd(PPh
3)
2Cl
2(509 mg，725 μmol)。隨後將反應混合物在110℃下攪拌12 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物，且用EA (3×60mL)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=50:1至PE:EA=1:1)純化殘餘物。隨後藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-57%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2 g，55%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z498.4 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[[4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-
咪唑
-4-
基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
] -3-
甲基
-
苯磺醯氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(3-異丙基-2-甲基-咪唑-4-基)-5 - (三氟甲基)嘧啶-2-胺(65.0 mg，130 μmol)於ACN (1 mL)、HOAc (0.3 mL)及H
2O (0.1 mL)之混合物添加NCS (52.3 mg，391 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60 mg，86.0%產率，HOAC)。LC-MS (ESI
+)
m/z474.2 (M+H)
+。
3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-4-(
哌啶
-4-
基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
(
中間物
KL)
步驟
1 - 4-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
- 4-
基
)-5,6-
二氫吡啶
-1(2H)-
甲酸
三級丁
酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(9.00 g，26.6 mmol，中間物H)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(12.3 g，39.9 mmol，CAS# 286961-14-6)及XPhos-Pd-G2 (2.09 g，2.66 mmol)於二㗁烷(150 mL)及H
2O (15 mL)中之溶液中添加K
3PO
4(11.3 g，53.2 mmol)。將反應混合物在80℃下在N
2下攪拌4小時。完成後，過濾反應混合物。經無水Na
2SO
4乾燥濾液且過濾。真空濃縮濾液。用飽和NH
4Cl (2×50 mL)、水(2×50 mL)及EA (2×50 mL)濕磨殘餘物且過濾。真空乾燥固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8.00 g，68%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z441.1 (M+H)
+
步驟
2 - 4-(1-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-3-
甲基
- 2-
側氧基
-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
- 4-
基
)
哌啶
-1-
甲酸
三級丁
酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.00 g，18.2 mmol)於DMF (20 mL)及THF (60 mL)中之溶液中添加H
2、Pd/C (1.00 g，10 wt%)及Pd(OH)
2(1.00 g，3.56 mmol，50 wt%)。使混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在25℃下在氫氣(15 psi)氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮合併之濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.60 g，70%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z287.4 (387.3)
+。
步驟
3 - 3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-4-(
哌啶
-4-
基
)-2,3-
二氫
-1H-
苯并
[d]
咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，226 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z343.3 (M+H)
+。
6-
氯
-8-
環戊基
-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
KM)
步驟
1 - 8-
環戊基
-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向8-環戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.00 g，7.65 mmol，中間物HN)於DCM (20 mL)中之溶液中添加m-CPBA (6.21 g，30.6 mmol，85%溶液)。將混合物在40℃下攪拌3 hr。完成後，在25℃下用Na
2CO
3水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.00 g，89%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z293.9 (M+1)
+。
步驟
2 - 6-
氯
-8-
環戊基
-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向8-環戊基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100 mg，340.9 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NCS (500 mg，3.75 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(280 mg，24%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z327.9 (M+1)
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.94 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H)。
6-
氯
-8-
環戊基
-2-[2-
甲基
-4-(2-
側氧基哌
𠯤
-1-
基
)
苯胺基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
- 7-
酮
(
中間物
KN)
步驟
1 - 4-(4-
胺基
-3-
甲基
-
苯基
)-3-
側氧基
-
哌
𠯤
-1-
甲酸
三級丁
酯
向3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，9.99 mmol，CAS# 76003-29-7)及4-碘-2-甲基-苯胺(2.79 g，11.9 mmol，CAS# 13194-68-8)於二㗁烷(35 mL)中之溶液中添加CuI (1.90 g，9.99 mmol)、K
3PO
4(5.30 g，24.9 mmol)及N
1,N
2-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.84 g，19.9 mmol)。隨後用N
2吹掃混合物三次且在110℃下攪拌10 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE: EA=10:1至1:5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.50 g，81%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.83 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI
+)
m/z306.0 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]-3-
側氧基
-
哌
𠯤
-1-
甲酸
三級丁
酯
向4-(4-胺基-3-甲基-苯基)-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.31 mmol)及6-氯-8-環戊基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(429 mg，1.31 mmol，中間物KM)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(853 mg，2.62 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(127 mg，130 μmol)。隨後用N
2吹掃混合物三次且在80℃下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)- ACN]；B%：55%-85%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85.0 mg，11%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z553.3 (M+H)
+。
步驟
3 - 6-
氯
-8-
環戊基
-2-[2-
甲基
-4-(2-
側氧基哌
𠯤
-1-
基
)
苯胺基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
- 7-
酮
向4-[4-[(6-氯-8-環戊基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]- 3-甲基-苯基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，144 μmol)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(2 mL)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，98%產率，HCl)。LC-MS (ESI
+)
m/z452.9 (M+H)
+。
4-[4-[4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]-3-
側氧基
-
哌
𠯤
-1-
基
]
環己烷甲醛
(
中間物
KO)
步驟
1 - 6-
氯
-8-
環戊基
-2-[4-[4-[4-(
羥甲基
)
環己基
]-2-
側氧基
-
哌
𠯤
-1-
基
]-2-
甲基
-
苯胺基
]
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向6-氯-8-環戊基-2-[2-甲基-4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)苯胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(70.0 mg，154 μmol，HCl，中間物KN)於DMF (0.5 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加TEA (718.45 μmol，0.1 mL)。隨後添加4-(羥甲基)環己酮(29.7 mg，231 μmol，CAS# 38580-68-6)及AcOH (1.75 mmol，0.1 mL)且將混合物在25℃下攪拌0.2小時。隨後添加NaBH(OAc)
3(65.5 mg，309 μmol)且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，過濾混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，15 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(55.0 mg，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 2H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.15 (m, 12H), 0.97 - 0.84 (m, 1H), LC-MS (ESI
+)
m/z565.2 (M+H)
+。
步驟
2 - 4-[4-[4-[(6-
氯
-8-
環戊基
-7-
側氧基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-2-
基
)
胺基
]-3-
甲基
-
苯基
]-3-
側氧基
-
哌
𠯤
-1-
基
]
環己烷甲醛
在0℃下向6-氯-8-環戊基-2-[4-[4-[4-(羥甲基)環己基]-2-側氧基-哌𠯤-1-基] -2-甲基-苯胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(50.0 mg，88.4 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加DMP (56.2 mg，132 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (2 mL)稀釋混合物，隨後用飽和Na
2S
2O
3(3 mL)及飽和NaHCO
3(3 mL)淬滅，且在25℃下攪拌10 分鐘。之後，用DCM (3 mL×3)萃取混合物。隨後經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(47.0 mg，94%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z563.3 (M+H)
+。
6-
氯
-8-
異丙基
-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
(
中間物
KP)
步驟
1 - 8-
異丙基
-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.20 g，9.35 mmol，中間物DN)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加m-CPBA (7.59 g，37.0 mmol，85%溶液)。將混合物在40℃下攪拌3 hr。完成後，在25℃下用Na
2CO
3水溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.10 g，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.07 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 5.65 (td,
J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.56 (d,
J= 7.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z267.9(M+H)
+。
步驟
2 - 6-
氯
-8-
異丙基
-2-
甲磺醯基
-
吡啶并
[2,3-d]
嘧啶
-7-
酮
向8-異丙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100 mg，374 μmol)於DMF (1.50 mL)中之溶液中添加NCS (149 mg，1.12 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(74.0 mg，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.27 - 9.25 (m, 1H), 8.68 - 8.37 (m, 1H), 5.90 - 5.58 (m, 1H), 3.48 (d,
J= 2.4 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z301.8(M+H)
+。
1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
甲醛
(
中間物
KQ)
步驟
1 - 3-(3-
甲基
-2-
側氧基
-5-
乙烯基
-
苯并咪唑
-1-
基
)
哌啶
-2,6-
二酮
將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.00 g，8.87 mmol，中間物J)、氫化鉀、三氟(乙烯基)硼(3.57 g，26.6 mmol)、Cs
2CO
3(2 M，8.87 mL)、Pd(dppf)Cl
2 .CH
2Cl
2(724 mg，887 μmol)且於二㗁烷(30 mL)中之混合物脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後將混合物在80℃下在N
2氛圍下攪拌3小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(TFA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.60 g，58%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z286.0 (M+H)
+。
步驟
2 - 1-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-3-
甲基
-2-
側氧基
-
苯并咪唑
-5-
甲醛
向3-(3-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.30 g，1.05 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H
2O (2 mL)之混合溶劑中之溶液中添加NaIO
4(449 mg，2.10 mmol)、OsO
4(267 mg，1.00 mmol)及NMO (61.0 mg，525 μmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(0.1 g，32%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 288.0 (M+H)
+。
實例 1 ( 方法 1) ：合成 2-((5- 溴 -2-((4-(N-(15-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十五基 ) 胺磺醯基 )-2- 甲基苯基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-6- 氟苯甲醯胺 (I-37) 
向3-(4-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五-15-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (51.3 mg，0.097 mmol，中間物D1)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加Et
3N (0.2 mL)及4-((5-溴-4-((2-胺甲醯基-3-氟苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯磺醯氯(50 mg，0.097 mmol，中間物L3)且將混合物在rt下攪拌4 h。用水(15 mL)稀釋混合物，且用DCM (30 mL×3)萃取。經Na
2SO
4乾燥合併之有機萃取物且減壓濃縮。藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.5 mg，27%產率)。LCMS
m/z= 970.4 & 972.4 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.73 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.35 (dd,
J= 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.53 - 3.39 (m, 16H), 2.97 - 2.84 (m, 5H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H)。
表 4.藉由方法1，使對應胺與苯磺醯氯偶合合成的化合物.
a反應在rt下在1-24 hr之任何時候運作。經由包括prep-HPLC及逆相層析之標準技術純化偶合產物。
bLCMS
m/z報導為[M-H]
-。
cLCMS
m/z報導為[M-H
2O+H]
+。
dLCMS
m/z報導為[M+Na]
+。
eDIEA用作ACN 中之鹼且反應在rt下運作10 min至2 hr。
f隨後經Pd/C，伴隨DIEA或TEA在THF中在rt下在氫氣氛圍下氫化偶合產物持續0.5-40 h。
g2-Me-THF用作溶劑，在rt下攪拌反應物隔夜。
實例 2 ( 方法 2) ：合成 3-(4-(1-(4-((6-( 二氟甲基 )-8-((1R,2R)-2- 羥基 -2- 甲基環戊基 )-7- 側氧基 -7,8- 二氫吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 側氧基 -3,6,9,12- 四氧雜十五 -15- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (I-21) 
| I-# a | 胺 | 磺醯氯 | LCMS (ESI+) m/z (M+H) + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ |
| I-1 e,f | CP | CO | 831.3 | 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 - 7.46 (m, 5H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 8H), 3.39 (td, J = 6.4, 15.2 Hz, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 5H), 2.32 (s, 5H), 2.21 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.64 (br s, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 2H) |
| I-2 e,f | E1 | CO | 875.4 | 11.07 (br d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 6H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 16H), 2.95 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 8H), 2.36 - 2.29 (m, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 3H), 1.23 (br s, 2H) |
| I-3 e | E1 | CH | 889.4 | 11.07 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=12.8, 5.6 Hz, 1 H), 4.70 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.44 - 3.53 (m, 11 H), 3.38 (d, J=5.2 Hz, 3 H), 2.87 (q, J=5.6 Hz, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 1.97 - 2.09 (m, 4 H), 1.72 - 1.83 (m, 6 H), 1.64 - 1.68 (m, 2 H), 1.48 - 1.55 (m, 4 H), 1.23 (s, 2 H) |
| I-4 e | F1 | CH | 889.5 | 10.81 - 11.27 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 4 H), 7.13 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.59 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J=12.80, 5.60 Hz, 1 H), 4.70 (五重峰, J=8.40 Hz, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 14 H), 3.30 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.93 - 2.16 (m, 4 H), 1.73 - 1.83 (m, 4 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 1.48 - 1.54 (m, 4 H) |
| I-5 | E4 | L2 | 865.2 b | 10.8 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.04 - 6.71 (m, 4H), 5.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 8H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 6H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 0.98 (s, 3H) |
| I-6 | E3 | L2 | 863.4 | 11.0 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 - 6.71 (m, 4H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 10H), 0.98 (s, 3H)。 |
| I-7 | E1 | L2 | 955.3 | 11.0 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 4H), 5.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 12H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 0.98 (s, 3H) |
| I-8 | D4 | L2 | 865.2 b | 11.0 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.03 - 6.72 (m, 4H), 5.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 8H), 2.99 - 2.84 (m, 5H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 0.98 (s, 3H) |
| I-9 | D3 | L2 | 863.3 | 11.0 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10 - 6.73 (m, 4H), 5.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 - 2.59 (m, 7H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.19 (m, 12H), 0.98 (s, 3H) |
| I-10 | D2 | L2 | 887.4 c | 11.0 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 - 6.72 (m, 4H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.33 (dd, J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 3H), 1.44 - 1.15 (m, 18H), 0.98 (s, 3H) |
| I-11 | D1 | L2 | 977.3 d | 11.0 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04 - 6.74 (m, 4H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 5.33 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 19H), 3.02 - 2.83 (m, 5H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 5H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 0.98 (s, 3H) |
| I-12 g | G3 | K | 925.4 | 11.0 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.57 (dd, J= 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.85 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 1H), 3.62 (t, J= 14.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 5H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 1.79 (m, 7H), 1.72 - 1.54 (m, 6H), 1.44 - 1.19 (m, 22H), 0.99 (s, 3H) |
| I-13 | F5 | L2 | 875.4 b | 11.0 (br s, H), 9.51 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 5.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.18 (m, 12H), 0.98 (s, 3H) |
| I-14 | D5 | L2 | 819.3 b | 11.0 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 5.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.98 (s, 3H) |
| I-15 g | G2 | K | 869.4 | 11.0 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.46 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.86 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 1H), 3.62 (t, J= 13.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 6H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.56 (m, 7H), 1.44 - 1.23 (m, 11H), 0.99 (s, 3H) |
| I-16 | F6 | L2 | 821.4 | 11.1 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.04 (dd, J= 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.07 - 1.64 (m, 5H), 1.59 - 1.39 (m, 5H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.97 (s, 3H) |
| I-17 | F1 | L2 | 937.5 c | 11.0 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.03 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 15H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 0.98 (s, 3H) |
| I-18 g | G1 | K | 813.4 | 11.0 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.86 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 1H), 3.63 (t, J= 13.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 5H), 1.74 - 1.56 (m, 6H), 1.52 - 1.35 (m, 5H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.00 (s, 3H) |
| I-31 | F4 | L3 | 878.3 & 880.3 | 10.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.42 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.28 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 8H) |
| I-32 | E4 | L3 | 882.3 & 884.3 | 11.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 - 8.00 (m, 3H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 6H), 3.37 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H) |
| I-34 | D4 | L3 | 882.4 & 884.3 | 11.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 3H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.35 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.43 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 5H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H) |
| I-35 | E2 | L3 | 920.4 & 922.40 | 11.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 3H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 6.84 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 12H) |
| I-36 | D2 | L3 | 920.4 & 922.4 | 11.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.84 (dd, J= 5.6, 3.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 4H), 1.30 - 1.09 (m, 14H) |
| I-107 | EH | CW | 885.4 | 11.08 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 8H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.31 (m, 4H), 1.19 - 1.10 (m, 2H) |
| I-110 f | GI | CW | 841.4 | 11.07 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.58 (m, 6H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.00 (m, 4H) |
| I-114 | EH | EF | 851.4 | 11.09 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.68 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 2H) |
| I-116 f | GF | CW | 824.2 | 11.08 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.70 (br t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.48 (br dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (br d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.74 - 1.58 (m, 8H), 1.47 (br d, J = 4.4 Hz, 2H) |
| I-118 | FW | FX | 779.3 | 11.21 - 10.99 (m, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 3.6, 6.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 6H), 1.48 - 1.35 (m, 2H) |
| I-120 f | FW | CW | 783.3 | 11.27 - 10.84 (m, 1H), 9.56 - 9.39 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 5.32 (br dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.86 (br dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 8.2, 9.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.54 (m, 8H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (br s, 1H) |
| I-121 | FW | CW | 813.3 | 11.17 - 11.03 (m, 1H), 9.68 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (br s, 6H), 1.44 (br s, 2H) |
| I-127 f | FL | CW | 783.3 | 11.07 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H),6.95-6.76 (m, 3H), 6.35-6.32 (d, J=9.2, 1H), 5.66-5.64 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 6H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 5H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.57-1.43 (m, 8H) |
| I-128 f | DD | CW | 794.4 | 11.08 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.85 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.68 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (br s, 4H), 2.83 (br d, J = 3.6 Hz, 4H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.76 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.67 (br s, 5H), 1.54 - 1.43 (m, 7H) |
| I-129 f | FK | CW | 838.4 | 11.09 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.78-7.54 (m, 4H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.35-6.33 (d, J=9.2, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 4H), 2.90-2.89 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 6H), 1.98-1.44 (m, 10H) |
| I-130 f | CA | CW | 808.3 | 11.08 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.76 - 5.53 (m, 1H), 5.35 (br dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92 (br s, 4H), 2.76 - 2.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.65 (br s, 4H), 1.50 (br s, 4H), 1.41 (br s, 2H), 1.28 (br s, 4H) |
| I-131 f | CF | CW | 840.5 | 11.08 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.65 (五重峰, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.32 (br s, 5H), 3.30 (s, 3H), 2.89 (br d, J = 3.2.0 Hz, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.42 (br s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.66 (br d, J = 2.4 Hz, 4H), 1.43 (br d, J = 2.4 Hz, 6H) |
| I-132 f | FJ | CW | 851.4 | 11.07 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.68 (五重峰, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 3.67 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 2.43 (br s, 5H), 2.37 - 2.33 (m, 5H), 2.28 - 2.20 (m, 5H), 2.12 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.79 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 6H), 1.49 - 1.41 (m, 4H) |
| I-134 f | FF | CW | 864.5 | 11.09 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.89 - 8.86 (m, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.71 (m, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 5H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 2.94 -2.91 (m, 3H), 2.68 - 2.67 (m, 4H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 7H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.69 (m, 9H), 1.50 - 1.47 (m, 2H) |
| I-135 | EK | CW | 865.2 | 9.51 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 4H), 7.01-6.84 (m, 3H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 6H), 3.46 - 3.36 (m, 9H), 2.89-2.52 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 1.81-1.79 (m, 3H), 1.68-1.45 (m, 8H) |
| I-138 f | EZ | EX | 889.4 | 11.07 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.72 - 5.59 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 6H), 3.48 - 3.44 (m, 6H), 3.39 (br d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.31 (br s, 3H), 2.89 (q, J = 6.0 Hz, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 3H), 2.60 (br d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.63 (br s, 4H), 1.42 (br s, 2H) |
| I-139 f | FC | CO | 1046.5 | 9.51 (s, 1H), 9.00 - 8.95 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.60 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 10H), 3.47 - 3.37 (m, 8H), 2.89 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.64 (br s, 4H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 9H) |
| I-140 f | FB | CO | 1002.4 | 9.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59-8.57 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 5H), 7.63-7.39 (m, 5H), 6.34-6.32 (d, J=9.2Hz, 2H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.15(s, 1H), 4.57-4.35 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 6H), 3.47-3.30 (m, 8H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-3.32 (m, 3H), 2.33-2.07(m, 2H), 1.90-1.43 (m, 7H), 0.93 (m, 9H) |
| I-143 | EZ | EX | 969.2 | 11.07 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 5.76 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 6H), 3.48 - 3.43 (m, 6H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (br t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (br s, 4H), 1.44 (br s, 2H) |
| I-144 f | EN | EX | 801.4 | 11.07 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.74 - 5.58 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 6H), 3.37 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 2.91 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 1.92 (m, 4H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (br s, 4H), 1.43 (br d, J = 5.6 Hz, 2H) |
| I-146 f | EN | CW | 787.1 | 11.07 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.66 (五重峰, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 8H), 3.31 (br s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.12 (br s, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.64 (br s, 4H), 1.42 (br d, J = 4.3 Hz, 2H) |
| I-150 | EN | CH | 801.4 | 11.07 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 11H), 2.90 - 2.88 (m, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 3H), 1.79 - 1.50 (m, 12H) |
| I-159 | DQ | KJ | 935.6 | 11.08 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.2, 14.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 6H), 2.71 ( d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 ( d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 6H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.21 ( d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H) |
| I-160 | EH | KJ | 906.3 | 11.08 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.95 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 2H) |
| I-161 | KH | DO | 904.2 | 11.05 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.78 (m, 3H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 6H), 2.30 - 2.18 (m, 8H), 2.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.28 - 1.14 (m, 3H) |
| I-162 | HS | KD | 927.3 | 11.09 (s, 1H), 9.81 - 9.80 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.04 - 6.82 (m, 4H), 5.71 - 5.45 (m, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 3.68 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.63 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 1.82 (m, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 1H), 0.17 - 0.06 (m, 1H) |
| I-163 | EH | DG | 859.6 | 11.08 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.25 - 1.10 (m, 3H) |
| I-164 | KG | DG | 889.5 | 11.07 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.52 (m, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 - 2.20 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 7H), 1.18 - 1.06 (m, 2H) |
| I-166 | GL | CW | 857.2 | 11.09 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.07 - 1.04 (m, 2H) |
| I-167 | GN | CW | 845.3 | 11.08 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.64 - 1.49 (m, 5H), 1.49 - 1.42 (m, 2H) |
| I-168 | GP | CW | 867.4 | 10.52 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 7H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.81 - 1.79 (m, 6H), 1.72 (s, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 3H), 1.25 - 1.13 (m, 3H) |
| I-169 | GR | CW | 856.1 | 10.63 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 2.08 (m, 5H), 1.81 - 1.66 (m, 9H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 2H) |
| I-170 | GT | CW | 871.6 | 11.08 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.73 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 6H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 7.6, 11.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 6H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.28 - 1.17 (m, 3H) |
| I-171 | GW | CW | 915.4 | 11.06 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 5H), 2.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 7H), 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 2H) |
| I-172 | GY | CW | 886.2 | 11.09 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 3H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 7H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 3H) |
| I-173 | HA | CW | 857.6 | 11.07 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 - 5.66 (m, 1H), 5.69 - 5.28 (m, 1H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 1.44 (s, 4H), 1.19 - 1.02 (m, 3H) |
| I-174 | DQ | DG | 888.6 | 11.09 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.53 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 4H), 1.79 - 1.73 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 2H) |
| I-175 | EH | HC | 865.4 | 11.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 1.92 (m, 4H), 1.84 - 1.65 (m, 11H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 2H) |
| I-176 | HE | CW | 900.6 | 11.08 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 3.47 ( d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 5H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 10H), 1.44 (s, 2H), 1.29 - 1.03 (m, 6H) |
| I-177 | HG | CW | 896.1 | 10.56 - 10.49 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 5.81 - 5.67 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 5H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.84 - 1.65 (m, 11H), 1.49 - 1.40 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H) |
| I-178 | HI | CW | 885.5 | 10.63 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.80 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.60 (m, 5H), 1.50 - 1.39 (m, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H) |
| I-179 | HK | CW | 912.2 | 11.08 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H) |
| I-180 | HM | CW | 915.4 | 11.05 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 4H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.90 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 8H), 1.55 (s, 1H), 1.46 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H) |
| I-181 | EH | HO | 901.4 | 11.08 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 6H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H) |
| I-182 | HQ | CW | 886.5 | 11.07 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.33 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 6H), 1.71 - 1.66 (m, 6H), 1.49 - 1.39 (m, 4H) |
| I-183 | HS | CW | 885.7 | 11.08 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 3H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 5H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 8H), 1.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H) |
| I-184 | HU | CW | 899.1 | 11.06 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 5H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 9H), 1.51 - 1.44 (m, 2H) |
| I-185 | HV | CW | 733.5 | 10.24 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 4H), 2.81 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 2H) |
| I-186 | DQ | HC | 894.2 | 11.15 - 10.97 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 -7.55 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.37- -5.29 (m, 1H), 4.75 -4.67 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 2.88 - 2.85 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.92 -1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.72 (m, 5H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.53 - 1.49 (m, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 2H) |
| I-187 | DQ | HO | 930.5 | 11.08 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.07 - 6.76 (m, 4H), 5.72 - 5.60 (m, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.52 (m, 6H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H) |
| I-188 | DQ | HX | 940.2 | 11.07 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.58 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.71 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 8H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 5H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H), 0.56 - 0.27 (m, 4H) |
| I-189 | HZ | CW | 872.1 | 11.08 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 3.68 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.02 (br s, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 8H), 1.61 - 1.35 (m, 6H), 1.29 - 1.21 (m, 2H) |
| I-190 | EH | HX | 911.5 | 11.07 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.75 - 5.52 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 8H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.60 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.56 - 0.25 (m, 3H), 0.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H) |
| I-191 | IB | CW | 929.8 | 11.08 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 5H), 1.80 - 1.66 (m, 10H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H) |
| I-192 | ID | CW | 764.4 | 10.89 - 10.63 (m, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 4H), 1.41 - 1.36 (m, 4H), 1.25 - 1.19 (m, 2H) |
| I-193 | IG | CW | 766.1 | 10.78 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.45 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (m, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 3.39 (m, J = 5.6 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.62 (m, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H) |
| I-194 | IK | CW | 915.1 | 11.05 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.35 - 5.21 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 6H), 1.39 - 1.30 (m, 2H) |
| I-195 | IM | CW | 851.1 | 10.24 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 3.46 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.60 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 7H), 1.45 (s, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H) |
| I-196 | IO | CW | 736.2 | 10.78 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) 7.72 - 7.69 (m, 1 H) 7.63 - 7.59 (m, 1 H) 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 5.73 (d, J = 8 Hz, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) 3.14 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.75 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.67 (d, J = 2 Hz, 1 H) 2.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.17 - 2.07 (m, 4 H) 1.99 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) 1.68 (s, 4 H) 1.61 - 1.56 (m, 2 H) 1.45 (s, 2 H) |
| I-197 | IQ | CW | 792.0 | 10.79 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.77 - 5.66 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 6H), 1.19 (s, 6H) |
| I-198 | II | CW | 809.8 | 10.79 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.46 - 2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.68 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H) |
| I-199 | IT | CW | 872.6 | 11.05 (s, 1H), 9.93 - 9.37 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.20 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 7H), 2.77 - 2.57 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.61 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.24 (s, 2H) |
| I-200 | IV | CW | 763.4 | 10.24 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.74 - 7.69 (m, 2 H) 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 3.70 - 3.62 (m, 4 H) 3.37 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.21 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) 2.93 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) 2.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) 2.64 - 2.59 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.18 - 2.04 (m, 3 H) 1.70 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) 1.46 (s, 2 H) 1.22 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) |
| I-201 | IX | CW | 807.3 | 10.25 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.45 - 3.44 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 8H), 1.45 (s, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 2H) |
| I-202 | DQ | IY | 883.6 | 12.75 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 3.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 5H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 5H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.26 (m, 4H), 1.10 - 0.94 (m, 2H), 0.85 - 0.67 (m, 2H) |
| I-203 | EH | IZ | 864.2 | 11.08 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 2H) |
| I-204 | EH | IY | 854.4 | 12.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 4H), 3.10 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 6H), 1.63 - 1.48 (m, 5H), 1.44 - 1.22 (m, 5H), 1.19 - 1.06 (m, 2H) |
| I-205 | DQ | JA | 895.6 | 11.07 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 5H), 2.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 -2.01 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 4H), 1.77 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 8H), 1.58 -1.56 (m, 3H), 1.37 -1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.20 -1.18 (m, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H) |
| I-206 | EH | JA | 866.6 | 11.07 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.11 - 3.29 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 11H), 1.64 - 1.53 (m, 4H), 1.32 - 1.30 (m, 4H), 1.24 - 1.05 (m, 4H) |
| I-207 | JC | DG | 846.5 | 11.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.05 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.73 - 2.59 (m, 5H), 2.45 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (s, 11H) |
| I-208 | JJ | CW | 747.0 | 8.75 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.74 - 7.67 (m, 2 H) 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.42 - 7.34 (m, 1 H) 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2 H) 5.79 - 5.67 (m, 1 H) 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.61 - 2.56 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.13 - 2.08 (m, 2 H) 1.72 - 1.60 (m, 7 H) 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 5 H) 1.23 (s, 1 H) 1.21 - 1.13 (m, 4 H) |
| I-209 | EH | DZ | 838.2 | 11.07 (s, 1H), 9.05 - 8.98 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.23 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H) |
| I-210 | DQ | IZ | 893.2 | 11.07 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 5H), 2.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 6H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H) |
| I-211 | JL | DG | 859.1 | 11.08 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 3.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.65 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 4H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29 - 1.16 (m, 2H) |
| I-212 | JN | DG | 857.0 | 11.07 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 5.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 8H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.78 (s, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.31 - 1.18 (m, 3H) |
| I-213 | JQ | DG | 885.1 | 11.06 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.98 - 6.90 (m, 2 H) 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) 5.72 - 5.47 (m, 1 H) 5.33 (m, 1 H) 3.70 - 3.66 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 2.84 (s, 4 H) 2.68 - 2.61 (m, 4 H) 2.42 (s, 4 H) 2.35 (s, 3 H) 2.28 - 2.15 (m, 4 H) 1.99 (m, 1 H) 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2 H) 1.66 - 1.56 (m, 4 H) 1.52 - 1.46 (m, 4 H) 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) |
| I-214 | EH | DO | 875.3 | 11.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.64 - 5.47 (m, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.38 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.08 (m, 2H) |
| I-215 | JS | DG | 900.5 | 11.05 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 - 5.50 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.27 - 2.06 (m, 6H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27 - 1.15 (m, 2H) |
| I-216 | JU | DG | 900.1 | 11.05 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 - 5.49 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 5H), 2.18 - 2.00 (m, 7H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26 - 1.14 (m, 2H) |
| I-217 | JV | CW | 925.4 | 11.05 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 5H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 6H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.49 (s, 4H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.24 - 1.15 (m, 2H) |
向6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-(哌啶-4-基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(55.8 mg，0.142 mmol，中間物L1)及15-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,6,9,12-四氧雜十五酸(60 mg，0.118 mmol，中間物A1)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Et
3N (119.4 mg，1.18 mmol)，且將混合物冷卻至-20℃。隨後，添加T
3P於DMF (90.1 mg，0.142 mmol)中之50%溶液且將混合物在-20℃下攪拌2 h，隨後升溫至rt且攪拌隔夜。完成後，用水(20 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。藉由prep-HPLC (型號：SHIMADZU製備型HPLC系統-包括LC-20AP泵，SPD-20A Detector and Labsolutions (第5.90版)軟體；管柱：Agilent 10，Prep-C18，250×21.2 mm. 溶劑/梯度：5-80%乙腈/水(含0.1% HCOOH). 流速：20 mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.4 mg，21%產率)。LCMS:
m/z= 883.5 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.05 - 6.68 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.32 (dd,
J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.49 - 3.83 (m, 5H), 3.60 - 3.49 (m, 16H), 3.46 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.07 - 1.42 (m, 12H), 1.26 (s, 3H)。
表 5.藉由方法2，使對應胺與酸偶合合成的化合物.
a使用標準條件偶合，經由包括prep-HPLC及逆相層析之標準技術純化偶合產物。
b在rt下使用CMPI、DIEA之DMF溶液持續1.5 hr進行偶合。
實例 3 ( 方法 3) ：合成 [(1R,3S)-3-[1- 三級丁基 -5-[[5-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 - 吡唑 -3- 羰基 ] 胺基 ] 吡唑 -3- 基 ] 環戊基 ] N-[7-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 庚基 ] 胺基甲酸酯 (I-81) 
| I-# a | 胺 | 酸 | LCMS (ESI+) m/z (M+H) + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ |
| I-19 | L1 | B4 | 795.5 | 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.06 - 6.70 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.30 (dd, J= 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.48 - 3.71 (m, 5H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 5H), 2.07 - 1.88 (m, 5H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.37 (m, 4H), 1.25 (s, 3H) |
| I-20 | L1 | B1 | 883.6 | 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.11 - 6.70 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.30 (dd, J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 - 3.83 (m, 5H), 3.60 - 3.51 (m, 10H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.68 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.05 - 1.77 (m, 8H), 1.75 - 1.33 (m, 4H), 1.26 (s, 3H) |
| I-22 | L1 | B3 | 791.5 | 10.8 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.01 - 6.73 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.30 (dd, J= 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.12 - 3.80 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 6H), 2.30 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 6H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 12H) |
| I-23 | L1 | A3 | 791.5 | 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.06 - 6.73 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.08 - 4.82 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 6H), 1.74 (s, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 12H) |
| I-24 | L1 | C1 | 883.5 | 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.57 (dd, J= 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.03 (dd, J= 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 - 3.80 (m, 5H), 3.63 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 13H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.38 (m, 10H), 1.25 (s, 4H) |
| I-25 | L1 | B2 | 833.6 | 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.04 - 6.71 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.30 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.14 - 3.77 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.96 - 2.57 (m, 7H), 2.30 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 6H), 1.74 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.61 (q, J= 7.8, 7.3 Hz, 3H), 1.49 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 18H) |
| I-26 | L1 | A2 | 833.6 | 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.09 - 6.70 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.09 - 4.82 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.31 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.83 (m, 6H), 1.75 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 1.62 (q, J= 7.6 Hz, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 18H) |
| I-27 | L1 | C4 | 795.4 | 10.8 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.83 - 5.54 (m, 1H), 5.03 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.40 - 3.75 (m, 5H), 3.66 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.64- 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.94 - 2.65 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 1.38 (m, 11H), 1.25 (s, 3H) |
| I-28 | L1 | C3 | 791.5 | 10.9 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.58 (t, J= 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 6.46 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.03 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.22 - 3.77 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.51 (m, 4H), 2.31 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 6H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.30 (m, 13H), 1.28 - 1.23 (m, 3H) |
| I-29 | L1 | A4 | 795.3 | 10.9 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 - 7.74 (m, 2H), 7.06 - 6.69 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.32 (dd, J= 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.38 - 3.82 (m, 5H), 3.63 - 3.54 (m, 7H), 3.49 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.07 - 1.82 (m, 8H), 1.74 - 1.41 (m, 4H), 1.25 (s, 3H) |
| I-30 | L1 | C2 | 847.7 | 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 55.1 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.03 (dd, J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 3.77 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.53 (m, 3H), 2.30 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.38 (m, 14H), 1.40 - 1.11 (m, 18H) |
| I-218 b | JD | JE | 781.5 | 10.30 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.70 - 1.66 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 2H) |
| I-219 b | JD | JF | 772.6 | 10.50 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 5H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 6H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H) |
| I-220 b | JG | JE | 825.4 | 10.34 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 9H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 5H), 1.68 (s, 4H), 1.45 (s, 2H) |
| I-221 b | JG | JH | 814.9 | 10.52 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 4H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 2H) |
步驟1 - [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-[9-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]壬基]胺基甲酸酯. 將碳酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基苯酯(50 mg，101 μmol，中間物P)、3-[5-(7-胺基庚基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(56.4 mg，151 μmol，中間物BT)及DIEA (65.2 mg，504 μmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液在80℃ 下攪拌12 h。完成後，用sat.NH
4Cl (5mL)淬滅混合物，且用EtOAc (5mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(0.04 g，21%產率，40%純度)。LCMS: tR=0.680 min., (ES
+) m/z (M+H)
+= 774.4。
步驟2 - [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-[7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]庚基]胺基甲酸酯. 將[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-[7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]庚基]胺基甲酸酯(0.03 g，38.8 μmol，40%純度)於HCOOH (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (FA條件，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：35%-65%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，20.3 μmol，52%產率)。LCMS: tR=0.620 min., (ES
+) m/z (M+H)
+= 718.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.41 - 12.09 (br, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.90 - 10.56 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.32 (br dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.31 (br s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.54 (br s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.89 (br dd, J = 3.6, 6.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 13.2 Hz, 6H)。
表 6.藉由方法3，使對應胺與步驟1中之胺基甲酸酯偶合合成的化合物.
a步驟1在60-80℃之任何溫度下運作持續12-27 hr。步驟2在70-80℃之任何溫度下運作持續2-24 hr。
實例 4 ( 方法 4) ：合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(5-(1-(4-(((1-((1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊酯 (I-84) 
| I-# | 胺 | 胺基甲酸酯 | LCMS (ESI+) m/z (M+H) + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ |
| I-60 | F1 | P | 838.4 | 12.26 - 12.15 (m, 1H), 10.71 (br s, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.59 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.61 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 6H), 3.50 - 3.47 (m, 7H), 3.26 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H) |
| I-69 | CG | P | 778.4 | 12.22 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (br t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.35 (br dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (br s, 1H), 3.42 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 6H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 4H) |
| I-70 | CF | P | 803.4 | 11.07 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.22 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.33 (br dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.34 (br s, 4H), 3.32 (br s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 4H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.25 (br d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 6H), 1.49 - 1.40 (m, 4H) |
| I-71 | D3 | P | 746.2 | 12.25 - 12.15 (m, 1H), 11.09 (br s, 1H), 10.72 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (br t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.95 (br d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.36 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 6H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.37 (br s, 4H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 1.25 (br s, 6H) |
| I-79 | E3 | P | 746.3 | 12.22 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.71 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.32 (br dd, J = 5.3, 12.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.31 (br s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.36 (br s, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 10H) |
| I-94 | D3 | P | 746.2 | 12.23 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 11.20 - 10.98 (m, 1H), 10.82 - 10.65 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.40 (br d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.35 (br dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 5H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.43 - 1.15 (m, 13H) |
| I-95 | AN | P | 718.3 | 12.23 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 10.72 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 - 6.81 (m, 4H), 6.41 (br s, 1H), 5.35 (br dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.00 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 5H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 3H), 1.43 - 1.21 (m, 9H) |
步驟1 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-((1r,4S)-4-(((1-((1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 在20℃下在氮氣流下向甲磺酸[4-[4-[[2-三級丁基-5-[(1S,3R)-3-(異丙基胺甲醯氧基)環戊基]吡唑-3-基]胺甲醯基]吡唑-1-基]環己基]甲酯(40.0 mg，67.5 μmol，中間物R)及3-[3-甲基-4-[[4-(甲胺基)-1-哌啶基]甲基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(78.0 mg，202.44 μmol，中間物S)於DMF (1 mL)中之溶液添加Cs
2CO
3(110 mg，337 μmol)。隨後將反應物在20-60℃在氮氣氛圍下下攪拌10 h。完成後，過濾反應物，得到濾液。藉由prep-HPLC (0.1% FA條件)純化濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(10 mg，17%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z882.5 (M+H)
+。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-(((1-((1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 在20℃下在氮氣流下向[(1R,3S)-3-[2-三級丁基-5-[[1-[4-[[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]吡唑-4-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(10.0 mg，11.3 μmol)於甲酸(0.2 mL)中之溶液。隨後將反應物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，濃縮反應物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(5 mg，50%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 10.43 - 10.26 (br s, 1H), 8.37 (br d,
J= 5.2 Hz, 2H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.63 - 5.43 (m, 1H), 5.00 (br d,
J= 4.0 Hz, 1H), 4.29 - 3.98 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 3H), 2.17 - 1.54 (m, 18H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.03 (br d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z826.3 (M+H)
+。
表 7.藉由方法4，使對應胺與步驟1中之甲磺酸酯偶合合成的化合物.
aK
2CO
3用作步驟1中之鹼，其在MeCN中在40℃下運作2 hr。
b步驟1在60℃下運作12 hr，步驟2在75℃下運作12 hr。
實例 5 ( 方法 5) ： [(1R,3S)-3-[5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -3- 羰基 ] 胺基 ]-1H- 吡唑 -3- 基 ] 環戊基 ] N- 異丙基胺基甲酸酯 (I-78) 
| I-# | 胺 | 甲磺酸酯 | LCMS (ESI+) m/z (M+H) + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ |
| I-50 a | BS | BR | 797.3 | 11.11 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.37 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.99 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.27 (br t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.74 (br t, J= 5.2 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (br s, 3H), 3.03 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.39 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.88 (dt, J= 3.2, 6.8 Hz, 1H), 1.70 (br d, J= 9.2 Hz, 4H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.02 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-62 a | BP | BR | 805.7 | 10.37 (br s, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.36 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.49 - 5.29 (m, 1H), 4.99 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.55 (br d, J = 8.0 Hz, 5H), 3.46 - 3.43 (m, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.05 - 1.56 (m, 11H), 1.02 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-93 b | S | V | 840.4 | 12.0 (br s, 1H), 10.43 - 10.26 (br s, 1H), 8.37 (br d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (S, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 5.00 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.55 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.60 (m, 17H), 1.12 - 1.00 (m, 11H) |
步驟1 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(2-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 向[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(200 mg，378 μmol，中間物X)及3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(153 mg，454 μmol，中間物H)於THF (1 mL)及ACN (1 mL)中之溶液添加XPhos Pd G3 (96.1 mg，113 μmol)及Cs
2CO
3(616 mg，1.89 mmol)。將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。完成後，在0℃下用NH
4Cl (飽和水溶液，5 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (5 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，24%產率)。LCMS: tR= 0.642 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 786.3.
步驟2 - [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基]N-異丙基胺基甲酸酯. 將異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(2-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(100 mg，127 μmol)及PtO
2(14.0 mg，61.7 μmol)於THF (2 mL)中之溶液置放在H
2氛圍下且在25℃下攪拌1 h。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(100 mg)。
步驟3 - [(1R,3S)-3-[5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]胺基]-1H-吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯. 將[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基]N-異丙基胺基甲酸酯(70 mg，88.6 μmol)於HCOOH (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (FA條件，管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：28%-58%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，30%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 12.20 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 7.51 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.95 (br d,
J= 5.2 Hz, 3H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.35 (br dd,
J= 5.2, 12.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.70 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.76 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 3.38 (br t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (br d,
J= 5.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.02 (d,
J= 6.4 Hz, 6H);
LC-MS (ESI
+)
m/z734.3 (M+H)
+。
表 8.藉由方法5，使對應炔與步驟1中之溴化物偶合合成的化合物.
a步驟1在60℃下運作4-12 hr。步驟3在70-80℃下運作2-12 hr。伴隨各種條件藉由包括prep HPLC之標準技術進行純化。
b步驟2利用Pd/C及氫化(15 psi)在rt下在THF中進行10 min-12 hr。
c氯化物(非溴化物)用於步驟1。
d步驟2氫化跳過。
e步驟1利用CuI、Pd(PPh
3)
2Cl
2及TEA進行偶合且將混合物在60℃下攪拌2小時。
實例 6 ( 方法 6) ：合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 庚基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊酯 (I-247) 
| I-# a | 炔 | 溴化物 | LCMS (ESI+) m/z (M+H) + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ |
| I-47 | CN | J | 822.4 | 12.22 (br s, 1H), 11.11 - 11.02 (m, 1H), 10.71 (br s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.45 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.42 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 3.31 (br s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-48 b | CD | H | 818.4 | 12.01 (br s, 1H), 11.09 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.78 (m, 5H), 6.29 (br s, 1H), 5.36 (br dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.97 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.06 (br t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.72 (br t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.39 (m, 15H), 3.13 - 2.81 (m, 5H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.06 - 1.46 (m, 9H), 1.01 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-49 | CQ | J | 778.4 | 12.25 - 12.20 (m, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.45 (br s, 3H), 3.44 (br d, J = 3.6 Hz, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 3.30 (br s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.00 (br dd, J = 4.8, 10.3 Hz, 2H), 1.78 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-51 | CL | J | 790.4 | 12.44 - 11.99 (m, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 7H), 3.36 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 3.12 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 3.6, 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 10H) |
| I-52 | AS | CE | 788.5 | 12.41 - 12.02 (m, 1H), 10.73 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.57 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.40 (m, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.58 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.26 (br d, J = 9 Hz, 12H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-55 | CJ | H | 822.4 | 12.23 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.45 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.44 (br s, 4H), 3.43 (br s, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-57 b | BH | H | 758.4 | 11.09 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.95 (br d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.36 (br dd, J= 5.6, 12.6 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.63 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 6H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 5H), 2.44 - 2.24 (m, 8H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 5H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-58 b | BH | J | 758.4 | 11.08 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.7 Hz, 1H), 5.00 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.63 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.58 (br dd, J= 7.2, 13.7 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.59 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 8H), 2.23 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 5H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-59 | CJ | J | 822.4 | 12.26 - 12.18 (m, 1H), 11.07 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 (br dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.47 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 5H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.52 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-61 | Z | CE | 772.4 | 12.09 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.11 (br t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.18 - 2.99 (m, 8H), 2.79 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 8H), 2.62 - 2.56 (m, 9H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 6H), 1.59 (br dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 18H), 1.03 (br d, J = 6.4 Hz, 7H) |
| I-63 b | Z | BO | 740.7 | 12.34 - 11.82 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (qd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.75 (td, J = 5.6, 16.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 7H), 1.35 - 1.16 (m, 14H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-64 b | Z | BN | 729.8 | 10.65 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 8.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 5H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 7H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.13 (m, 18H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-65 b,c | BJ | BO | 760.4 | 12.19 - 12.00 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 1H), 6.40 (br d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.92 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (td, J = 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 9H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.23 (br dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 3H), 3.09 - 2.92 (m, 3H), 2.76 (td, J = 5.2, 16.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.03 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-66 b | BJ | BN | 749.3 | 12.22 - 11.85 (m, 1H), 10.64 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.99 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.51 (br d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.49 (br s, 1H), 3.48 (br d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.02 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-67 c,d | Z | BO | 736.3 | 10.57 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 6.95 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.99 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (ddd, J = 5.2, 10.0, 12.4 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 6.0, 12.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 8H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 6H), 1.23 (br s, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-68 d | Z | BN | 725.4 | 12.25 - 11.96 (m, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 6.46 - 6.29 (m, 1H), 5.10 - 4.89 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.40 (m, 6H), 1.36 - 1.11 (m, 10H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-72 | BJ | H | 778.2 | 11.09 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.85 (dd, J= 3.2, 5.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.27 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 8H), 3.44 - 3.42 (m, 3H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.88 (br d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.02 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-73 b,c | BJ | BM | 760.5 | 12.30 - 11.85 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.99 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.92 (ddd, J= 5.2, 9.9, 12.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 9H), 3.39 (br d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.82 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.08 - 1.54 (m, 7H), 1.02 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-74 b | BJ | AZ | 749.5 | 10.67 - 10.56 (m, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.83 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.00 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 9H), 3.39 (br t, J= 6.4 Hz, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.82 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.66 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.46 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.55 (m, 7H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-75 | BJ | J | 778.3 | 12.10 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.46 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.03 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-76 d | AD | H | 768.2 | 12.49 - 11.87 (m, 1H), 11.55 - 10.60 (m, 1H), 9.87 - 9.42 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 6.89 (m, 4H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.16 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 3.05 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (br s, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.48 (m, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.26 (br s, 11H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H) |
| I-77 | BL | J | 822.7 | 12.11 (br s, 1H), 11.09 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 13H), 3.38 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 4H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.09 - 1.58 (m, 8H), 1.03 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-82 | X | J | 734.4 | 12.22 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.72 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 3H), 6.84 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.69 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 5H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 5H), 2.04 - 1.82 (m, 5H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-83 | BF | J | 778.4 | 12.23 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.57 (br dd, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 8H), 3.31 - 3.26 (m, 6H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (ddd, J= 4.0, 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-85 | AF | J | 734.4 | 12.10 (br d, J= 2.6 Hz, 1H), 11.14 - 10.99 (m, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.80 (t, J= 5.32 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.53 (m, 10H), 1.03 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-87 | AB | J | 730.5 | 12.23 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.15 - 11.01 (m, 1H), 10.70 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.84 (br dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.99 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.51 (m, 7H), 1.37 - 1.18 (m, 10H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H) |
| I-89 | AM | H | 772.8 | 12.39 - 12.07 (m, 1H), 11.25 - 10.95 (m, 1H), 10.71 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.35 (br dd, J = 5.2, 12.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.52 (m, 7H), 1.41 - 1.14 (m, 17H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-90 | BF | H | 778.4 | 12.29 - 12.15 (m, 1H), 11.15 - 11.01 (m, 1H), 10.76 - 10.65 (m, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (br d, J= 5.2 Hz, 3H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 10H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-91 b,e | BD | J | 730.6 | 12.22-11.95 (m, 1H), 11.07 (br s, 1H), 10.44-10.23 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.32 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (br dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.00 (br dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.58 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (br d, J = 5.2 Hz, 11H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-92 b | BD | H | 730.7 | 12.09 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.39 (br s, 1H), 5.35 (br dd, J 1= 12.4 Hz, J 2= 5.6 Hz, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 3H), 1.41-1.18 (m, 12H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-96 b | Z | J | 758.4 | 12.17 - 12.00 (m, 1H), 11.07 (br s, 1H), 10.40 - 10.26 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 3H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.44 - 6.32 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.29 (br s, 3H), 3.14 - 2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.58 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.50 (m, 8H), 1.30 - 1.18 (m, 14H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-97 b | Z | H | 758.4 | 12.17 - 12.00 (m, 1H), 11.18 - 11.01 (m, 1H), 10.41 - 10.25 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.44 - 6.32 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 3H), 1.42 - 1.17 (m, 15H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-99 | AS | J | 774.3 | CD3Cl) δ 10.04 - 9.67 (m, 1H), 7.08 - 6.57 (m, 5H), 5.61 - 5.42 (m, 1H), 5.38 - 5.13 (m, 2H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.95 - 3.72 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 3H), 3.40 - 3.18 (m, 1H), 2.98 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 11H), 1.15 (br d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.93 - 0.75 (m, 1H) |
| I-100 | AS | H | 774.3 | CDCl 3) δ = 10.61 (s, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.77 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.20 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.67 (d, J= 16.0 Hz, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 5H), 1.67 - 1.31 (m, 14H), 1.15 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-101 | AP | H | 746.2 | 12.22 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.85 (dd, J= 3.6, 5.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 5H), 1.41 - 1.29 (m, 6H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-102 | AX | J | 744.1 | 12.22 - 11.82 (m, 1H), 11.08 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.85 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.33 (br dd, J= 5.2, 12.5 Hz, 1H), 4.98 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.01 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.02 (td, J= 8.0, 15.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 6H), 1.25 (br d, J= 9.2 Hz, 10H), 1.02 (br d, J= 6.0 Hz, 6H) |
| I-104 | AX | H | 744.4 | 12.23 - 11.75 (m, 1H), 11.09 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 3H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 4.98 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 7H), 1.45 - 1.13 (m, 10H), 1.02 (br d, J= 6.2 Hz, 6H) |
| I-106 | AP | J | 774.3 (M-H) | 12.22 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 6.84 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.32 (br dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 5.00 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.41 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.31 (br s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 4H), 2.08 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.43 (m, 8H), 1.29 (br s, 6H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-122 | FV | J | 834.4 | 12.23 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 10.80 - 10.61 (m, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 12H), 3.31 (br s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 5H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 5H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 8H) |
| I-137 | AS | AZ | 745.4 | 12.35 - 12.05 (m, 1H), 10.71 - 10.67 (m, 1H), 10.80 - 10.50 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 5.00 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (qd, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.81 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 (qd, J = 7.2, 15.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.27 (br d, J = 12.8 Hz, 10H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-141 | FA | AZ | 729.5 | 12.57 - 11.46 (m, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.00 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.10 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.56 (td, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 3.36 (br s, 19H), 3.05 (td, J= 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.81 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.62 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.60 (br s, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 14H), 1.03 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-142 | Z | AZ | 729.4 | 12.48 - 11.67 (m, 1H), 10.63 (br s, 1H), 10.38 - 10.26 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.81 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 5H), 1.60 (br s, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 16H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-145 | EW | AZ | 745.4 | 12.44 - 12.01 (m, 1H), 10.84 - 10.33 (m, 2H), 8.32 - 8.12 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.83 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.00 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.40 (br t, J= 6.4 Hz, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.62 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (br s, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 3H), 1.27 (br d, J= 12.4 Hz, 9H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-147 | EV | J | 818.3 | 12.19 - 11.80 (m, 1H), 11.08 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.82 (m, 6H), 6.27 (br s, 1H), 5.33 (dd, J= 5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.97 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 5H), 3.51 - 3.44 (m, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.01 (br d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-149 | EQ | J | 822.5 | 12.23 (s, 1 H), 11.07 (s, 1 H), 10.71 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.68 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.73 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.32 (m, 19H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 2.90 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 4H), 2.02 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.50 (m, 6H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-151 | EJ | J | 802.4 | 11.07 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50-6.84 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 6H), 3.36-3.33(m, 5H), 3.12-2.85(m, 2H), 2.62-2.60 (m, 4H), 2.41-2.37 (m, 8H), 2.01-1.77 (m, 9H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| I-152 | EL | J | 830.5 | 11.07 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50-6.84 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 - 4.00 (d, J = 6.8 Hz , 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.41-3.31(m, 9H), 2.63-2.61(m, 5H), 2.38-2.20 (m, 10H), 1.80-1.44 (m, 9H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz ,6H) |
步驟1 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊酯. 向2-[1-[7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]庚基]吡唑-4-基]乙酸(34 mg，0.07 mmol，中間物AV)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(26 mg，0.08 mmol，中間物U)於DMF (1 mL)中之溶液一次性添加HATU (40 mg，0.11 mmol)，之後添加DIEA (27 mg，0.21 mmol)。將混合物在50℃下攪拌5 h。完成後，將HCOOH (0.2 mL)添加至混合物中且將混合物在20℃下攪拌0.5小時。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，11.5min)純化溶液且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg，46%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z772.7 (M+H)
+。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊酯. 將異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(25 mg，0.03 mmol)於HCOOH (2.00 g，41.63 mmol)中之溶液在80℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，11.5min)純化殘餘物且凍乾，得到呈黃色膠狀之標題化合物(3 mg，11%產率)。LC-MS (ESI
+)
m/z716.6 (M+H)
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.11-11.95 (m, 1H), 11.09 (br s, 1H), 10.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.37-6.21 (m, 1H), 5.36 (dd, J
1= 12.4 Hz, J
2= 4.8 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 5H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 7. 合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 庚基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊酯 (I-103) 
異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊酯係如方法6中所述合成，偶合2-(1-(7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(中間物AY)及步驟1中之異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(中間物U)。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，11.5min)純化最終化合物且凍乾，得到呈黃色膠狀之標題化合物(11 mg，34%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 716.6 (M+H)
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.17-11.89 (m, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J
1= 8.0 Hz, J
2= 1.2 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.33 (dd, J
1= 12.8 Hz, J
2= 5.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (td, J
1= 13.6 Hz, J
2= 6.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.36-1.15 (m, 7H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 8 ( 方法 7) ：合成 4-[(6- 氯 -8- 異丙基 -7- 側氧基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-3- 甲基 -N-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙基 ) 苯磺醯胺 (I-157) 
在-10℃下向4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-N-(3-哌𠯤-1-基丙基)苯磺醯胺(50 mg，77.1 μmol，TFA，中間物DI)於DMF (2 mL)中之溶液添加TEA (7.81 mg，77.1 μmol)。隨後在-10℃下添加3-[3-甲基-2-側氧基-5-(4-側氧基-1-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(27.4 mg，77.1 μmol，中間物DH)及HOAc (4.63 mg，77.1 μmol)且將混合物攪拌30 min。隨後，添加NaBH(OAc)
3(32.7 mg，154 μmol)且將混合物在-10℃下攪拌2 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC(管柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；移動相：[水( NH
4HCO
3)-ACN]；B%：27%-57%，8 min) 純化殘餘物，得到呈淡白色固體狀之標題化合物(3.9 mg，6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.28 (dd,
J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.59 (td,
J= 4.0, 6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.29 - 2.13 (m, 5H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 4H), 1.41 (d,
J= 6.4 Hz, 6H), LC-MS (ESI
+)
m/z874.3 (M+H)
+。
表 9.藉由方法7，對對應胺及酮/醛進行還原胺化合成的化合物.
a在標準條件下進行還原胺化，包括使用KOAc作為所用鹼，以及添加4Å分子篩。反應在-10至rt之任何溫度下進行，且藉由包括prep-HPCl及矽膠層析之標準技術純化最終產物。
b還原胺化之產物進一步在rt下在H
2(15 PSI)下經Pd/C及DIEA在THF中氫化12 hr。
實例 9. 合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(5-(1-(4-((9-((1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 甲基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊酯 (I-53) 
| I-# | 胺 | 醛/ 酮 | LCMS (ESI+) m/z (M+H) + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ |
| I-108 | DB | GK | 914.3 | 11.10 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.08 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.92 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 3.59 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.79 (m, 8H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.34 (br s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.99 (br s, 7H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 1.07 - 0.90 (m, 2H) |
| I-109 b | DB | GK | 880.4 | 11.09 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.34 (br s, 3H), 3.16 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.82 (m, 8H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.33 (br s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.98 (br s, 7H), 1.80 (br d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H) |
| I-111 | FN | KQ | 810.3 | 11.08 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.75 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (s, 1H), 6.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.65 (br t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.34 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.25 - 3.22 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.87 - 2.85 (m, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.33 - 2.31 (m, 4H), 2.30 - 2.29 (s, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.86 (m, 2H), 1.65 (br s, 4H), 1.44 (br s, 2H) |
| I-112 | DB | FZ | 822.3 | 11.07 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.24 (m, 1H), 5.79 - 5.57 (m, 1H), 5.32 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 2.88 (br d, J= 10.8 Hz, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 4H), 2.23 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.12 (br d, J= 6.8 Hz, 5H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.78 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.67 (br s, 9H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.23 - 1.09 (m, 2H) |
| I-113 | S | FZ | 865.3 | 11.10 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.68 (br t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.37 (br dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 6H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.38 - 2.31 (m, 5H), 2.25 - 2.07 (m, 5H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 9H), 1.55 - 1.38 (m, 5H), 1.25 - 1.14 (m, 2H) |
| I-115 | GA | FZ | 837.5 | 11.09 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 1H), 5.37 (br dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 7H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 5H), 2.36 - 2.33 (m, 5H), 2.23 - 2.10 (m, 6H), 2.06 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 7H), 1.42 (br d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 2H) |
| I-117 | GD | DM | 909.2 | 11.05 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 5H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.00 (m, 7H) |
| I-119 | FY | FZ | 823.4 | 11.21 - 10.97 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.67 (五重峰, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.67 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 6H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 8H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.79 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.67 (br s, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 2H) |
| I-123 | FT | FU | 806.4 | 11.17 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.89 - 8.75 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.70 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.03 - 2.86 (m, 5H), 2.82 - 2.60 (m, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 5H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.71 (br s, 4H), 1.61 - 1.45 (m, 6H) |
| I-124 | FR | FS | 894.2 | 11.08 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.68 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.35 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.89 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 5H), 2.35 - 2.27 (m, 10H), 2.12 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.66 (br s, 5H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.34 - 1.17 (m, 5H), 1.06 - 0.99 (m, 2H) |
| I-125 | FR | FO | 890.3 | 11.11 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 - 7.55 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.67 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.43 (br s, 3H), 3.36 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.44 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 1.96 (m, 4H), 1.64 (br d, J = 8.4 Hz, 5H), 1.46 - 1.38 (m, 4H), 1.35 - 1.23 (m, 4H), 1.06 (br t, J = 10.4 Hz, 2H) |
| I-126 | FN | FO | 834.2 | 11.12 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.68 (br t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.26 (br t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.53 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.65 (br s, 4H), 1.44 (br s, 2H) |
| I-133 | FN | FS | 838.4 | 11.08 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.67 (br t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.4, 12.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (br t, J= 5.9 Hz, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (br d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.65 (br s, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (br d, J= 4.0 Hz, 2H) |
| I-222 | GU | DM | 914.3 | 11.05 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 3.54 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (d, J= 2.0 Hz, 4H), 2.23 - 2.19 (m, 3H), 2.10 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 7H), 1.57 - 1.44 (m, 6H), 1.25 - 1.13 (m, 3H) |
| I-223 | DI | DM | 888.3 | 11.05 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 - 7.50 (m, 4H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.81 - 5.49 (m, 1H), 5.42 - 5.13 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.30 - 1.18 (m, 2H) |
| I-224 | IR | DM | 874.0 | 11.05 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 6.91 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 5.28 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 4H), 3.02 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.85 (m, 4H), 2.68 - 2.67 (m, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.58 (br s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 2.41 - 2.39 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.40 (m, 6H), 1.29 - 1.18 (m, 2H) |
| I-225 | JO | DM | 914.3 | 11.14 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.74 - 5.57 (m, 1H), 5.44 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.82 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (d, J= 10.4 Hz, 8H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 6H) |
| I-226 | KL | KO | 889.8 | 11.10 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.64 ( s, 1H), 2.61 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 10H), 1.88 - 1.39 (m, 12H), 1.18 - 1.05 (m, 1H) |
| I-227 | DB | KO | 889.6 | 11.10 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.83 - 5.65 (m, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 10H), 1.91 - 1.37 (m, 12H), 1.18 - 1.02 (m, 1H) |
步驟1 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(4-((9-((1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 向3-(4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(37.8 mg，88.8 μmol，中間物CA)及異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(45 mg，88.8 μmol，中間物BV)於DMF (1 mL)及THF (1 m)中之溶液一次性添加AcOH (16.0 mg，266 μmol)、NaBH(OAc)
3(37.6 mg，177 μmol)及AcOK (26.1 mg，266 μmol)。將混合物在25℃下攪拌10 h。完成後，將所得混合物倒入冰水(3 mL)且用乙酸乙酯(2×3 mL)萃取。用鹽水(2×3 mL)洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC [管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：9%-39%，10min]純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10 mg，10.9 μmol，12%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 458.9 (M+H)
+。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-((9-((1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(4-((9-((1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(10 mg，10.9 μmol)於HCOOH (1 mL)之溶液在20-80℃下攪拌1 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：29%-59%，10min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.59 mg，6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 11.24 - 10.94 (m, 1H), 10.52 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 7.78 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (br d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 8H), 2.08 - 1.84 (m, 4H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (br d,
J= 15.5 Hz, 6H), 1.03 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 860.5 (M+H)
+。
實例 10. 合成 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-(1-(4-(((3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊酯 (I-54) 
在0℃下向3-(3-甲基-4-(3-(甲胺基)丙-1-炔-1-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(38.0 mg，116 μmol，中間物BY)於DMF (0.3 mL)及THF (0.3 mL)中之溶液一次性添加KOAc (30.5 mg，310 μmol)、異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(35 mg，77.7 μmol，中間物BW)及NaBH(OAc)
3(32.9 mg，155 μmol)。將混合物在0-25℃下攪拌10 h。將混合物倒入冰水(3 mL)且用乙酸乙酯(2×3 mL)萃取。用鹽水(2×3 mL)洗滌合併之有機相，隨後經硫酸鈉乾燥。隨後過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：15%-45%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.17 mg，10.7 μmol，14%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 12.21 - 12.11 (m, 1H), 11.12 - 11.08 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.11 - 9.07 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 6.95(m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 -3.60 (m, 4H), 3.20-2.65 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.04-1.72 (m, 6H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 761.4 (M+H)
+。
實例 11. 合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(5-(1-(2-(4-(3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊酯 (I-56) 
將異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(2-(4-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(25 mg，30.8 μmol，經由方法5之步驟1合成)於甲酸(0.5 mL)中之溶液在70℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。完成後，濃縮反應物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：11%-41%，10min)純化殘餘物且凍乾，得到呈黃色膠狀之標題化合物(1.56 mg，7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 12.36 - 12.15 (m, 1H), 11.11 (br d,
J= 4.8 Hz, 1H), 10.75 (br s, 1H), 7.50 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (br d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 1H), 5.38 (dd,
J= 5.2, 12.5 Hz, 1H), 4.99 (br d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.62 (br t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.17 - 2.83 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 6H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.89 (br d,
J= 6.8 Hz, 5H), 1.02 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI
+)
m/z754.4 (M+H)
+。
實例 12. 合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(5-(1-(9-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 壬 -8- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊酯 (I-86) 
將[(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-[[2-[9-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]壬-8-炔基]吡唑-3-羰基]胺基]吡唑-3-基]環戊基] N-異丙基胺基甲酸酯(0.07 g，89.5 μmol，經由方法5之步驟1合成)於HCOOH (0.5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。完成後，真空濃縮混合物，且藉由prep-HPLC (FA條件，管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：42%-72%，10min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，17%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.52 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (br dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.89 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 7H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例 13. 合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(5-(1-(12-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 十二 -11- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊酯 (I-88) 
將異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(1-(12-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯(50 mg，60.7 μmol，經由方法5之步驟1合成)於HCOOH (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌12 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：62%-92%，11.5min)純化殘餘物且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12.7 mg，25%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 - 6.81 (m, 5H), 6.41 (br s, 1H), 5.38 (br dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.49 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 10H), 1.03 (br d, J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 768.4 (M+H)
+。
實例 14. 合成異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(5-(1-(11-(3-(2-((S)-1-((S)-2- 環己基 -2-((S)-2-( 甲胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 羰基 ) 苯氧基 ) 十一基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊酯 (I-148) 
步驟1 - ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((11-(4-((1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)十一基)氧基)苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-環己基-2-側氧基乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯. 向4-甲基苯磺酸11-(4-((1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)- 1H-吡唑-5-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)十一酯(100 mg，68.7 μmol，中間物ET) 及((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(3-羥苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(49.4 mg，82.5 μmol，中間物ER)於DMF (2 mL)中之溶液添加KI (1.14 mg，6.88 μmol)及Cs
2CO
3(67.2 mg，206 μmol)。隨後將混合物在70℃下攪拌2 h。完成後，在20℃下用NaHCO
3水溶液(2 mL)淬滅反應混合物，隨後用1 mL EtOAc稀釋且用EtOAc (2 mL×3)萃取。用鹽水(2 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO
2，石油醚:乙酸乙酯= 0:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(20 mg，25%產率)。
步驟2 - 異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(11-(3-(2-((S)-1-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)乙醯基)吡咯啶-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊酯. 向((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((11-(4-((1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3- ((異丙基胺甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)十一基)氧基)苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-環己基-2-側氧基乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，17.3 μmol)於DCE (0.5 mL)中之溶液添加TFA (154 mg，1.35 mmol，0.1 mL)，隨後將混合物在80℃下攪拌12 h。完成後，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：34%-64%，10min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.89 mg，23%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.32 - 11.83 (m, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.95 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.99 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (br t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.55 (br dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.73 (br dd, J = 6.4, 13.1 Hz, 8H), 1.60 (br s, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (br s, 10H), 1.20 - 1.12 (m, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 4H), 1.02 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 - 0.89 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 997.6 (M+H)
+。
實例 15. 合成 4-[[5- 胺基 -1-(3- 甲基噻吩 -2- 羰基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 胺基 ]-N-[2-[[1-[2-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙氧基 ] 乙基 ] 三唑 -4- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 ] 苯磺醯胺 (I-136) 
在20℃下在氮氣流下向3-[5-[3-(2-疊氮基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(70 mg，200 μmol，中間物FD)及4-[[5-胺基-1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)苯磺醯胺(83.4 mg，181 μmol，中間物EE)於DMF (1 mL)中之溶液添加CuSO
4(14.5 mg，90.6 μmol)、(2R)-2-[(2R)-3,4-二羥基-5-側氧基-2H-呋喃-2-基]-2-羥基-乙醇鈉(108 mg，543 μmol，VCNa)、t-BuOH (0.9 mL)及H
2O (0.1 mL)。隨後將反應物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。完成後，過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(58 mg，37%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.79 (dd,
J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd,
J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.75 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.38 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 847.4 (M+H)
+。
實例 16. 合成 3-[4-[7-[4-[[4-[(6- 氯 -8- 異丙基 -7- 側氧基 - 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 磺醯基 ] 吡唑 -1- 基 ] 庚胺基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (I-165) 
步驟1 - 3-[4-(7-溴庚基胺基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮. 向3-[4-(7-溴庚基胺基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(24.0 mg，41.9 μmol，中間物JZ)及6-氯-8-異丙基-2-[[1-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-4-哌啶基]胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(18.9 mg，41.9 μmol，中間物KB)於DMF (2 mL)中之溶液添加K
2CO
3(29.0 mg，209 μmol)及KI (6.97 mg，41.9 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在25℃下用H
2O (1 mL)淬滅反應混合物。隨後過濾混合物且分配在EA (10 mL)與水(10 mL)之間。收集有機層，且用EA (2×8 mL)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，88%產率)。LCMS (ESI
+)
m/z942.5 (M+H)
+。
步驟2 - 3-[4-[7-[4-[[4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]磺醯基]吡唑-1-基]庚胺基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮. 向3-[4-[7-[4-[[4-[(6-氯-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-1-哌啶基]磺醯基]吡唑-1-基]庚胺基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(30.0 mg，31.8 μmol)於TFA (1.6 mL)中之溶液添加TfOH (0.2 mL)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。在25℃下向殘餘物中添加ACN (1 mL)及TEA直至pH = 6。真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：45%-75%，9min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(19.2 mg，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.11 - 7.74 (m, 3H), 6.84 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.83 - 5.58 (m, 1H), 5.28 (dd,
J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.20 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.40 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 5H), 1.48 (d,
J= 6.8 Hz, 6H), 1.35 (d,
J= 2.4 Hz, 4H), 1.25 - 1.19 (m, 2H)。LCMS (ESI
+)
m/z822.4 (M+H)
+。
實例 17. 降解分析 藉由免疫墨點法進行 CDK2 及 CDK1 降解
將卵巢癌細胞株OVCAR-8在12孔盤中的完整生長培養基中培養。將每種化合物之連續稀釋液自2X儲備溶液加入至各個孔中，且將細胞培養24小時。藉由通過離心收集細胞，且加入補充有蛋白酶/磷酸酶抑制劑的冷凍RIPA緩衝液裂解細胞集結粒顆粒，然後在冰上培育孵化20分鐘。離心澄清裂解液，且在上清液中加入5X SDS加載加樣緩衝液，然後加熱至100℃持續，10分鐘。用SDS-PAGE分離樣本之等分試樣，且轉移至硝酸纖維素膜上。使用1:1000稀釋度的抗CDK2一抗初級抗體(Abcam ab32147)及IRDye 800CW山羊抗兔二抗二級抗體(LICOR)按照標準程序進行免疫墨點法印跡，且使用LICOR Odyssey儀器成像。用抗β-肌動蛋白一抗初級抗體(Cell Signaling Technology mAb #4970)對墨點進行染色，以供達至標準化。標準化的CDK2/Actin肌動蛋白值被計算為DMSO處理細胞的百分比，且繪製成圖以確定CDK2信號減少50%的濃度(DC50)。測定CDK1降解的方法類似於使用抗CDK1初級抗體(Abcam ab131450)。
MKN-1 細胞中之 CCNE1 降解
將胃癌細胞株MKN-1在6孔盤中的完整生長培養基中培養。將每種化合物之連續稀釋液自2X儲備溶液加入至各個孔中，且將細胞培養24小時。培育24小時後，加入補充有蛋白酶/磷酸酶抑制劑的冷凍RIPA緩衝液裂解細胞，且在冰上培育20分鐘。離心澄清裂解液，且在上清液中加入5X SDS加样緩衝液，然後加熱至100℃持續10分鐘。用SDS-PAGE分離樣本之等分試樣，且轉移至硝酸纖維素膜上。使用1:1000稀釋度的抗CCNE1初級抗體(Abcam #ab33911)及IRDye 800CW山羊抗兔二級抗體(LICOR)按照標準程序進行免疫墨點法，且使用LICOR Odyssey儀器成像。用抗β-肌動蛋白初級抗體(Cell Signaling Technology mAb #3700)對墨點進行染色，以供標準化。標準化的CCNE1/肌動蛋白值被計算為DMSO處理細胞的百分比，且繪製成圖以確定CCNE1信號減少50%的濃度。
表 10中報導了本發明化合物之CDK2、CDK1及CCNE1的DC50結果。DC50及IC50之字母代碼包括：A (＜0.01 µM)，B (0.01 - 0.1 µM)，C (＞0.1 - 1.0 µM)，D (＞1.0 - 5.0 µM)及E (＞5.0 µM)
。 表 10.
******
| I-# | CDK2 DC50, (OVCAR-8, 24 h) | CDK1 DC50, (OVCAR-8, 24 h) | 週期素 E1 DC50, (MKN-1 ，利用 WB) |
| I-5 | A | E | - |
| I-7 | A | E | - |
| I-8 | B | E | - |
| I-11 | B | E | - |
| I-15 | B | C | - |
| I-17 | B | E | - |
| I-19 | 無活性 | - | - |
| I-20 | 無活性 | - | - |
| I-21 | 無活性 | - | - |
| I-22 | 無活性 | - | - |
| I-23 | 無活性 | - | - |
| I-24 | 無活性 | - | - |
| I-25 | 無活性 | - | - |
| I-26 | 無活性 | - | - |
| I-27 | 無活性 | - | - |
| I-28 | 無活性 | - | - |
| I-29 | 無活性 | - | - |
| I-30 | 無活性 | - | - |
| I-37 | B | D | - |
| I-55 | B | E | - |
| I-59 | B | E | - |
| I-64 | B | D | - |
| I-67 | C | D | - |
| I-68 | B | E | - |
| I-72 | B | E | - |
| I-73 | C | E | - |
| I-74 | C | E | - |
| I-75 | B | E | - |
| I-77 | C | E | - |
| I-83 | B | E | - |
| I-84 | D | - | - |
| I-85 | 無活性 | - | - |
| I-87 | 無活性 | - | - |
| I-89 | 無活性 | - | - |
| I-91 | B | E | - |
| I-92 | B | D | - |
| I-93 | 無活性 | - | - |
| I-96 | B | E | - |
| I-97 | B | D | - |
| I-99 | A | E | - |
| I-100 | A | C | - |
| I-101 | A | C | - |
| I-102 | B | C | - |
| I-103 | B | E | - |
| I-104 | B | D | - |
| I-106 | B | D | - |
| I-108 | A | C | A |
| I-109 | A | C | A |
| I-110 | A | D | - |
| I-111 | B | D | - |
| I-114 | A | D | - |
| I-117 | A | C | A |
| I-124 | A | D | - |
| I-126 | A | D | - |
| I-138 | E | E | - |
| I-139 | E | E | - |
| I-142 | B | E | - |
| I-145 | A | C | - |
| I-146 | A | D | - |
| I-148 | D | D | - |
| I-149 | B | E | - |
| I-150 | E | E | - |
| I-151 | D | E | - |
| I-152 | - | E | - |
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易見，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明範疇應由隨附申請專利範圍而非以實例方式表示之特定實施例來界定。
Claims (28)
- 一種式 I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： CBM為能夠結合於CDK2蛋白之CDK結合部分，該式 I化合物為式 I - a化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R a及R b獨立地為氫或R A，或 R a及R b與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環W、環X及環Y獨立地為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基； 環Z為4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基； R w、R x、R y及R z獨立地選自氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2及-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； L x為共價鍵，或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF 2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-CR=CR-； v為0或1； w、x、y及z獨立地為 0、1、2、3或4； L為共價鍵，或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基， r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及 DIM為降解誘導部分，其中DIM為連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
- 一種式 I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： CBM為能夠結合於CDK2蛋白之CDK結合部分，該式 I化合物為式 I-b化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環W及環X獨立地為選自以下之稠環：苯并、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基； 環Y為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基； 環Z為4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基； R w、R x、R y及R z獨立地選自氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2及-NRS(O) 2R；或 連接至同一碳原子之兩個R w基團視情況一起形成選自以下之螺稠環：3-5員飽和或部分不飽和碳環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和雜環基； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；及 L x為共價鍵，或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF 2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-CR=CR-； v為0或1； w、x、y及z獨立地為0、1、2、3或4； L為共價鍵，或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基， r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及 DIM為降解誘導部分，其中DIM為連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
- 一種式 I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： CBM為能夠結合於CDK2蛋白之CDK結合部分，該式 I化合物為式 I-c化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環W、環X及環Y獨立地為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基； 環Z為苯基，或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基； R w、R x、R y及R z獨立地選自氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2及-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； L x為共價鍵，或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF 2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-CR=CR-； v為0或1； w、x、y及z獨立地為 0、1、2、3或4； L為共價鍵，或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基， r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及 DIM為降解誘導部分，其中DIM為連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
- 一種式 I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： CBM為能夠結合於CDK2蛋白之CDK結合部分，該式 I化合物為式 I-d化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R a及R b獨立地為氫或R A，或 R a及R b與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮原子之外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環W為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基； 環X為選自以下之雙環：萘基、9至10員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳基； 環Z為苯基，或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基； R w、R x及R z獨立地選自氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2及-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； L x為共價鍵，或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF 2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-CR=CR-； v為0或1； w、x及z 獨立地為0、1、2、3或4； L為共價鍵，或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基， r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及 DIM為降解誘導部分，其中DIM為連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
- 一種式 I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： CBM為能夠結合於CDK2蛋白之CDK結合部分，該式 I化合物為式 I-e化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環W及環X獨立地為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基； 環Y為選自以下之環：苯基、4至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基； 環Z為苯基，或4至8員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋連雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環基； R w、R x、R y及R z獨立地選自氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)R 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)NR 2、-NRP(O)(NR 2) 2及-NRS(O) 2R；或 連接至同一碳原子之兩個R w基團視情況一起形成選自以下之螺稠環：3-5員飽和或部分不飽和碳環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和雜環基； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之該氮原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；及 L x及L y獨立地為共價鍵，或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF 2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-CR=CR-； v為0或1； w、x、y及z獨立地為 0、1、2、3或4； L為共價鍵，或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR 2-、-Si(OH)R-、-Si(OH) 2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR 2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基， r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及 DIM為降解誘導部分，其中DIM為連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中LBM為塞勒布隆(cereblon) E3泛素連接酶結合部分、VHL E3泛素連接酶結合部分、IAP E3泛素連接酶結合部分，或MDM2 E3泛素連接酶結合部分。
- 如請求項6之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛素連接酶結合部分，且該化合物呈式 I - nn - 1：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1、X 2及X 3各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； 環A為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基、5至7員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員部分飽和雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； m為0、1、2、3或4； 各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。
- 如請求項6之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛素連接酶結合部分且該化合物呈式 I-aa：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； 各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)R 2、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R 2獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環A為選自以下之雙環或三環：
，其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R 3係選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； L 1為共價鍵，或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-；及 m為0、1、2、3或4。
- 如請求項8之化合物，其中該化合物為下式中之任一者的化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛素連接酶結合部分且該化合物呈式 I-nn：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M係選自
； X 1、X 6及X 7各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
； X 3及X 5各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
； 各R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； 各R 3a獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環，或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環； 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環，或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環； 環D係選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵，或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4；及 q為0、1、2、3或4。
- 如請求項10之化合物，其中該化合物為下式中之任一者的化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6之化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分且該化合物係選自下式中之任一者： (i)或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1、R 2、R 3、X及Y各如WO 2019/084026中所定義及描述； (ii)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1、R 3及Y各如WO 2019/084030中所定義及描述； (iii)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1 '、R 2 '、R 3 '、X及X'各如WO 2013/106643及US 2014/0356322中所定義及描述； (iv)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1 '、R 2 '、R 3 '、R 5、R 6、R 7、R 9、R 10、R 11、R 14、R 15、R 16、R 17、R 23、R 25、E、G、M、X、X'、Y、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4及o各如WO 2016/149668及US 2016/0272639中所定義及描述；及 (v)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R p、R 9、R 10、R 11、R 14a、R 14b、R 15、R 16、W 3、W 4、W 5、X 1、X 2及o各如WO 2016/118666及US 2016/0214972中所定義及描述。
- 如請求項6或12之化合物，其中該VHL E3泛素連接酶結合部分係選自
。
- 如請求項6之化合物，其中LBM為IAP E3泛素連接酶結合部分且該化合物係選自下式中之任一者： ( i)或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7各如WO 2017/011590及US 2007/037004中所定義及描述；及 ( ii)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數W、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所描述及定義。
- 如請求項6或14之化合物，其中該IAP E3泛素連接酶結合部分係選自
。
- 如請求項6之化合物，其中LBM為MDM2 E3泛素連接酶結合部分且該化合物係選自下式中之任一者： ( i)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 1 '、R 2 '、R 3 '、R 4 '、R 5 '、R 6 '、R 7 '、R 8 '、R 9 '、R 10 '、R 11 '、R 12 '、R 1 ''、A、A'、A''、X、Y及Z各如WO 2017/011371及US 2017/008904中所定義及描述；及 ( ii)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 12c、R 12d、R 13、R 17、R 18b、R 18c、R 18d、A 5、A 6、A 7、Q 1及Ar各如WO 2017/176957及US2019/127387中所定義及描述。
- 如請求項6或16之化合物，其中該MDM2 E3泛素連接酶結合部分係選自
。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中L為共價鍵，或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-。
- 如請求項1至18中任一項之化合物，其中該化合物係選自 表 1中描繪之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
- 如請求項20之醫藥組合物，其進一步包含其他治療劑。
- 一種抑制或降解患者或生物樣本中之CDK2的方法，其包含向該患者投與或使該生物樣本接觸如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥組合物。
- 一種治療患者之CDK2介導之病症、疾病或病況之方法，其包含向該患者投與如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥組合物。
- 如請求項23之方法，其中CDK2介導之病症、疾病或病況為癌症。
- 如請求項24之方法，其中該癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過度表現。
- 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療患者之CDK2介導之病症、疾病或病況之方法的藥劑，該方法包含向該患者投與該化合物或組合物。
- 如請求項26之用途，其中CDK2介導之病症、疾病或病況為癌症。
- 如請求項27之用途，其中該癌症之特徵在於CCNE1之擴增或過度表現。
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