JP2024503300A - Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用 - Google Patents

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マシュー エム． ワイス，
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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびそれを使用する方法を提供する。本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでの、キナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの新規ＩＲＡＫ阻害剤もしくはＩＲＡＫ分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６３／１３２，３３２号（２０２０年１２月３０日出願）の利益を主張し、その全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。
インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＩＲＡＫ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６
発明の要旨
本願は、ＩＲＡＫキナーゼをＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＩＲＡＫキナーゼ（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。ＩＲＡＫキナーゼの標的化されたユビキチン化（これは次いで、本明細書中に記載される一価化合物により分解され、そして／または他の方法で阻害される）の誘発因子としての有用性を見出す一価化合物もまた提供される。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＩＲＡＫキナーゼの分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本願はさらに、分解誘導部分をＩＲＡＫキナーゼに結合するリガンドに結合させる二官能性分子が挙げられる、以下の一般式Ｉ：
Figure 2024503300000001
 またはその薬学的に受容可能な塩を有する二官能性分子の使用による、ＩＲＡＫキナーゼの分解に標的化に関する。一般式Ｉにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、標的化されたユビキチン化の調節のために有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、式Ｉ－ａ：
Figure 2024503300000002
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明はさらに、ＩＲＡＫを分解するのみではなく、ＩＭｉＤ基質、例えばＩｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、またはＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓもまた分解する、二官能性化合物に関する。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでのキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの新規ＩＲＡＫ阻害剤もしくはＩＲＡＫ分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１／２／３／４を分解および／または阻害する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４およびＩＭｉＤ基質、例えば、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、またはＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓを分解する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2024503300000003
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは分解誘導部分である。
２． 化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2024503300000004
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
Figure 2024503300000005
 の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても、二環式であっても、有橋二環式であっても、スピロ環式であってもよい。ヘテロシクリル基は、１個またはそれより多くのオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオキソ（Ｓ＝Ｏ）基を含み得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（複数可）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「提供される化合物」とは、本明細書中に記載される任意の属、亜属、および／または種をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫキナーゼを測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＩＲＡＫキナーゼとＥ３リガーゼとの両方を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害して、ＩＲＡＫキナーゼのユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性または一価の化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ、または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。本明細書中で使用される場合、用語「一価」とは、Ｅ３リガーゼ結合部分が付属していない分解剤化合物をいう。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2024503300000006
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは分解誘導部分である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2024503300000007
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ４結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合させる二価部分であり；そして
ＤＩＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物、または水素原子である。
ＩＲＡＫ結合部分（ＩＲＡＫ）
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４結合部分であり、これによって、式Ｉ－ａ：
Figure 2024503300000008
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＤＩＭおよびＬは、本明細書中で定義および記載されるとおりであり、そして：
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
であるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式のスピロ縮合環を形成し、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、４員～１１員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
であるか；あるいは
１個のＲｙおよび１個のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する８員～２０員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式または二環式の環を形成し；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～９員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐおよび環Ｑは、フェニルもしくはベンゾ、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと一緒になって、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環を形成し得；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｘは、共有結合、または４員～６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式の環であり；
Figure 2024503300000011
 は、単結合または二重結合であり；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｙは、０、１、２、３または４である。
本明細書中に記載される場合、
と図示されるコア構造は、例えば、構造
Figure 2024503300000013
 を含む。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
であるか；あるいは２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式のスピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｘはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｘはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、ｅＲｘは－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＦ５である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは
である。いくつかの実施形態において、２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～５員の飽和または部分不飽和の炭素環式または複素環式のスピロ縮合環を形成し、
いくつかの実施形態において、Ｒｘは
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯｉＰｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＳＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ｅｔである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ｉＰｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－Ａｃである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、
である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、４員～１１員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、Ｃ１～６から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、４員～１１員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、－ＳＦ５、または
であるか；あるいは２個のＲｙ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成するか；あるいは１個のＲｙおよび１個のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する８員～２０員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式または二環式の環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｙは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｙはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、ＲｙはＲｚである。いくつかの実施形態において、Ｒｙはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＦＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＳＦ５である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは
である。いくつかの実施形態において、２個のＲｙ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、１個のＲｙおよび１個のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する８員～２０員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式または二環式の環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒｙはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｙはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＦ２Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＣＦＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｙはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒｙはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒｙは
である。いくつかの実施形態において、Ｒｙは
である。
いくつかの実施形態において、ＲｙとＲｘとが一緒になったものは、
である。いくつかの実施形態において、ＲｙとＲｘとが一緒になったものは、
である。いくつかの実施形態において、ＲｙとＲｘとが一緒になったものは、
である。いくつかの実施形態において、ＲｙとＲｘとが一緒になったものは、
である。いくつかの実施形態において、ＲｙとＲｘとが一緒になったものは、
である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～９員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒｚは、Ｃ１～６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～９員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環である。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、各Ｒｚは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、環Ｐおよび環Ｑは、フェニルもしくはベンゾ、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、必要に応じて縮合した環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｐは、フェニルまたはベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ｐは、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環である。いくつかの実施形態において、環Ｐは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｐは、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、環Ｑは、フェニルまたはベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ｑは、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環である。いくつかの実施形態において、環Ｑは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｑは、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｐおよび環Ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、環Ｔは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｔは、フェニルに由来する。いくつかの実施形態において、環Ｔは、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｔは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｔは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと一緒になって、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環を形成し得る。
いくつかの実施形態において、Ｌｘは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｃ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと一緒になって、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環を形成し得る。
いくつかの実施形態において、環Ｌｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、環Ｌｘは－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、環Ｌｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｒｙと一緒になって、
を形成する。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、Ｒｙと一緒になって、
を形成する。
いくつかの実施形態において、環Ｌｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和または部分不飽和の炭素環式または複素環式の環から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環－Ｃｙｘ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記のとおり、Ｘは、共有結合、または４員～６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式の環である。
いくつかの実施形態において、Ｘは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは、４員～６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式の環である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、
Figure 2024503300000082
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2024503300000083
 は一重である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024503300000084
 は二重結合である。
いくつかの実施形態において、環
Figure 2024503300000085
 は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、ｘおよびｙは各々独立して、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｘおよびｙは各々独立して、０である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙは各々独立して、１である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙは各々独立して、２である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙは各々独立して、３である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙは各々独立して、４である。
いくつかの実施形態において、ｘおよびｙの各々は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ｐと環Ｑとがイミダゾール環を形成して、式Ｉ－ｄ－１：
Figure 2024503300000086
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ｐと環Ｑとが６－アザインダゾール環を形成して、式Ｉ－ｄ－２：
Figure 2024503300000087
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ｐと環Ｑとがインダゾール環を形成して、式Ｉ－ｄ－３：
Figure 2024503300000088
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ｐと環Ｑとがピラゾロピリジン環を形成して、式Ｉ－ｄ－４：
Figure 2024503300000089
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ｐと環Ｑとがイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環を形成して、式Ｉ－ｄ－５：
Figure 2024503300000090
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ｑがベンゾであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｄ－６：
Figure 2024503300000091
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｐ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、環Ｐと環Ｑとがインダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｄ－７：
Figure 2024503300000092
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＤＩＭ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 2024503300000219
 であり；これによって、式Ｉ－ｂ、Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｂ－２、もしくはＩ－ｂ－３：
Figure 2024503300000220
Figure 2024503300000221
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして
ＨＥＴは、ピラゾリル、インドリル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、およびプリニルから選択されるヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、ＲａおよびＲｂで置換されており；
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～４ヒドロキシアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６ヒドロキシ－フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～６ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、またはピリダジニルであり；
Ｒｂは、Ｈまたは－ＮＨ２であり；
Ｒ１は、
（ｉ） Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６フルオロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～８ヒドロキシ－フルオロアルキル、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ１～４ジュウテロアルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｏ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－（Ｃ１～４フルオロアルケニル）Ｃ（Ｃ３～６シクロアルキル）２（ＯＨ）、－（Ｃ１～４アルキレニル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキレニル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～４アルコキシ）２、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４ヒドロキシアルキル）、または－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；
（ｉｉ） －（Ｃ１～３アルキレニル）Ｒｘ、－（Ｃ１～３フルオロアルケニル）Ｒｘ、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、－（Ｃ１～３フルオロアルケニル）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、または－ＣＨ２ＣＦ＝（テトラヒドロピラニル）であって、ここでＲｘは、Ｃ３～６シクロアルキル、テトラゾリル、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルから選択される環式基であり、ここで各環式基は、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２（アセトアミドフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２（メトキシフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２（スルファモイルフェニル）、オキセタニル、ベンジル、およびモルホリニルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｉｉ） Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロアルケニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｓ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｃ１～３アルキル）（ＯＨ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３ジュウテロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｖ） テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３フルオロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、－Ｏ（Ｃ１～３アルキレニル）Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２、－ＣＨ２（モルホリニル）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および－Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニルアゼチジニル）から選択される０個～１個の置換基で置換されているもの；あるいは
（ｖ） ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール、テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、または１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
であり；そして
Ｒ２は、
（ｉ） Ｃ１～７アルキルまたはＣ２～６アルケニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、および－ＣＮから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；－（Ｃ１～４アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－（Ｃ１～４アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～４フルオロアルキル）、－（Ｃ１～６アルキレニル）ＮＨ２、－（Ｃ１～６アルキレニル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－（Ｃ１～６フルオロアルケニル）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、または－（Ｃ１～６アルキレニル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４フルオロアルキル）；
（ｉｉ） －（Ｃ１～４アルキレニル）Ｒｙであって、ここでＲｙは、Ｃ３～６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルであり、各々が、Ｆ、－ＯＨ、およびＣ１～３アルキルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されているもの；
（ｉｉｉ） Ｃ３～６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであって、各々が、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３シアノアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ジフルオロフェニル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－ＮＨ（オキセタニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フルオロフェニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、イミダゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルから独立して選択される０個～３個の置換基で置換されているもの；
（ｉｖ） アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、またはヒドロキシ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；あるいは
（ｖ） フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはインダゾリルであって、各々が、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ１～４シアノアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－（Ｃ１～３アルキレニル）Ｏ（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される０個～２個の置換基で置換されているもの
であり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１５／１０３４５３およびＵＳ ２０１５／０１９１４６４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ４阻害剤
Figure 2024503300000222
 であり；これによって、式Ｉ－ｃ、Ｉ－ｃ－１、Ｉ－ｃ－２、もしくはＩ－ｃ－３：
Figure 2024503300000223
Figure 2024503300000224
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
ＨＥＴは、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、イミダゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、およびイミダゾロ［４，５－ｄ］ピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、式（Ｉ）の化合物のピリジニル基に、このヘテロアリール中の窒素環原子により結合しており、そしてこのヘテロアリールは、０個～２個のＲｂで置換されており；
Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはジヒドロイソオキサゾリルであり、各々が、Ｒａで置換されており；
Ｒ３は、Ｃ２～３アルキル、Ｃ２～３フルオロアルキル、Ｃ３～４ヒドロキシアルキル、またはＣ３～６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラゾリルから選択される環式基であり、ここでこの環式基は、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１～２アルキル、および－ＣＨ２ＣＨＦ２から独立して選択される０個～２個の置換基で置換されており；
Ｒａは：
（ｉ） Ｈ、Ｆ、Ｃ１、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６フルオロアルキル、Ｃ１～４シアノアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～５ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ１～６アミノアルキル、－（ＣＨ２）１～３ＮＨＲｙ、－（ＣＨ２）１～３ＮＲｙＲｙ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２（フェニル）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、－（ＣＨ２）１～３Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－（ＣＨ２）１～３ＮＲｙＣ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＲｙＣ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）１～２ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～２アルキル）、－（ＣＲｙＲｙ）１～５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲｙ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、または－ＮＨ（アミノシクロヘキシル）；あるいは
（ｉｉ） －（ＣＨ２）０～３Ｒｚまたは－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）Ｒｚであって、ここでＲｚは、Ｃ３～６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノニル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１，３－ジオキソラニル、または８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、各々が、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲｙＲｙ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３フルオロアルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、－ＣＨ（フェニル）２、－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４ジュウテロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～５ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３～６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～３フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、－ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１～３アルキル）、メチルオキサジアゾリル、およびピリミジニルからの独立した０個～４個の置換基で置換されているもの；
であり、
各Ｒｂは独立して、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、ここでこのヘテロアリールは、ピリジニル基に、このヘテロアリール中の窒素原子により結合しており；そして
各Ｒｙは独立して、ＨまたはＣ１～２アルキルであり；
その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／２１００３４およびＵＳ ２０１８／０１８６７９９で定義および記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
である。
リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）
本明細書中で定義され、以下に記載されるとおり、式が正方形のブラケットを使用して、例えば、
Figure 2024503300000236
 と図示される場合、Ｌは、ＤＩＭまたはＬＢＭ中の定義される基の置換または置き換えを含めた、ＤＩＭまたはＬＢＭ内の修飾可能な炭素原子、酸素原子、または窒素原子に結合している。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭはＬＢＭである。特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ａａ：
Figure 2024503300000237
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2024503300000239
Figure 2024503300000240
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、および窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ａ上にあり得、そしてまた、環Ｂが縮合している環を含めて、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあり得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２がこのＲ４基またはＲ５基の代わりとなる。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２がこのＲ３基の代わりとなる。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ａａの化合物は、式Ｉ－ａａ’もしくは式Ｉ－ａａ’’：
Figure 2024503300000241
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｃｃ：
Figure 2024503300000242
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ａは、
Figure 2024503300000244
Figure 2024503300000245
 から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｂ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ａ上にあり得、そしてまた、環Ｂが縮合している環を含めて、環Ａ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子にあり得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。－Ｒ２が、Ｒ４またはＲ５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ４またはＲ５は存在せず、そして－Ｒ２がこのＲ４基またはＲ５基の代わりとなる。－Ｒ２が、Ｒ３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ３は存在せず、そして－Ｒ２がこのＲ３基の代わりとなる。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃｃの化合物は、式Ｉ－ｃｃ’もしくは式Ｉ－ｃｃ’’：
Figure 2024503300000246
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｄｄ：
Figure 2024503300000247
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2024503300000249
Figure 2024503300000250
 から選択される単環式環または二環式環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを結合させている結合は、
に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄｄの化合物は、式Ｉ－ｄｄ’もしくは式Ｉ－ｄｄ’’：
Figure 2024503300000252
Figure 2024503300000253
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｅｅ：
Figure 2024503300000254
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2024503300000256
Figure 2024503300000257
 から選択される単環式環または二環式環であり；
Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ｃと環Ｄとを結合させている結合は、
に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅｅの化合物は、式Ｉ－ｅｅ’もしくは式Ｉ－ｅｅ’’：
Figure 2024503300000259
Figure 2024503300000260
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｆｆ：
Figure 2024503300000261
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2024503300000263
Figure 2024503300000264
Figure 2024503300000265
Figure 2024503300000266
 から選択される単環式環または二環式環であり；
各々またはＲ２およびＲ３ａは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｆｆの化合物は、式Ｉ－ｆｆ’もしくは式Ｉ－ｆｆ’’：
Figure 2024503300000267
Figure 2024503300000268
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｇｇ：
Figure 2024503300000269
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
環Ｃは、
Figure 2024503300000271
Figure 2024503300000272
Figure 2024503300000273
Figure 2024503300000274
 から選択される単環式環または二環式環であり；
Ｒ２、Ｒ３ａ、およびＲ４の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
環Ｄは、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｇｇの化合物は、式Ｉ－ｇｇ’もしくは式Ｉ－ｇｇ’’：
Figure 2024503300000275
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｃ、環Ｄ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｘ１、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｈｈ：
Figure 2024503300000276
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子、窒素原子、またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、存在しないか、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
の結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｈｈの化合物は、式Ｉ－ｈｈ’もしくは式Ｉ－ｈｈ’’：
Figure 2024503300000282
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｈｈ－１もしくはＩ－ｈｈ－２：
Figure 2024503300000283
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；そして
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｗ１、Ｗ２、およびＸは、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりである。
の結合点が、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
Figure 2024503300000286
 の結合点が、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、この
Figure 2024503300000287
 の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｉｉ：
Figure 2024503300000288
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
の結合点が、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に描かれている場合、この
の結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している環を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅまたは環Ｇが環Ｆに縮合している炭素原子を含めて、環Ｅ、環Ｆ、または環Ｇ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｉｉの化合物は、式Ｉ－ｉｉ’もしくは式Ｉ－ｉｉ’’：
Figure 2024503300000292
Figure 2024503300000293
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、Ｌ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｊｊ：
Figure 2024503300000294
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子、窒素原子、またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、存在しないか、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和の、カルボシクリル環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、または４である。
の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に描かれている場合、この
の結合点は、環Ｅと環Ｈとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅと環Ｈとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
の結合点が、環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｅと環Ｈとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｊｊの化合物は、式Ｉ－ｊｊ’もしくは式Ｉ－ｊｊ’’：
Figure 2024503300000300
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｋｋ：
Figure 2024503300000301
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｅは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和の、カルボシクリル環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
の結合点が、環Ｅまたは環Ｈ上に描かれている場合、この
の結合点は、環Ｅと環Ｈとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｅと環Ｈとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
の結合点が、環Ｅおよび環Ｈ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｅと環Ｈとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｅまたは環Ｈ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｋｋの化合物は、式Ｉ－ｋｋ’もしくは式Ｉ－ｋｋ’’：
Figure 2024503300000307
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｅ、環Ｈ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｌｌ：
Figure 2024503300000308
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ２は、炭素原子、窒素原子、またはケイ素原子であり；
Ｘ３は、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、存在しないか、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環ＩおよびＪの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、７員～１２員の、飽和もしくは部分不飽和の、カルボシクリル環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｉと、環Ｊと、環Ｋとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉと、環Ｊと、環Ｋとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｉと、環Ｊと、環Ｋとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｌｌの化合物は、式Ｉ－ｌｌ’もしくは式Ｉ－ｌｌ’’：
Figure 2024503300000314
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｍｍ：
Figure 2024503300000315
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環ＩおよびＪの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｋは、７員～１２員の、飽和もしくは部分不飽和の、カルボシクリル環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ｍは、０、１、２、３、または４である。
の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｉと、環Ｊと、環Ｋとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
－（Ｒ２）ｍの結合点が環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、この－（Ｒ２）ｍの結合点は、環Ｉと、環Ｊと、環Ｋとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
の結合点が、環Ｉ、環Ｊ、および環Ｋ上に図示されている場合、この
の結合点は、環Ｉと、環Ｊと、環Ｋとが縮合している炭素原子を含めて、環Ｉ、環Ｊ、または環Ｋ上の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に存在し得ることが意図され、そしてこのことを当業者は理解する。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍｍの化合物は、式Ｉ－ｍｍ’もしくは式Ｉ－ｍｍ’’：
Figure 2024503300000321
Figure 2024503300000322
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、ここで：
ＩＲＡＫ、環Ｉ、環Ｊ、環Ｋ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。
上記のとおり、別の局面において、本発明は、式Ｉ－ｎｎ：
Figure 2024503300000323
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
環Ｍは、
Figure 2024503300000324
 から選択され；
Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
Ｘ４は、
Figure 2024503300000326
Figure 2024503300000327
 から選択される三価部分であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ３ａは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか；あるいは
Ｒ７と、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し；
同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成し；
隣接する炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１３員の飽和、部分不飽和の、有橋複素環式環、もしくはスピロ複素環式環を形成し；
環Ｄは、６員～１０員の、アリール、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｑは、０、１、２、３、または４である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－ＣＨ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－ＣＨ（ＣＦ３）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ２は、炭素原子、窒素原子、またはケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は窒素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ２はケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ３は、－ＣＨ２－、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－、－Ｓ－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＳｉＲ２－、または－Ｏ－から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＲ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＮＲである。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨＦである。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ（Ｒ）である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－ＳｉＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ４は、
Figure 2024503300000330
 から選択される三価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか、あるいはＲ１と、Ｘ１またはＸ４とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１と、Ｘ１またはＸ４とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ２およびＲ３ａの各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯＮＨＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＭｅ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＭｅ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＳｉＭｅ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯ２Ｅｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３ａは、－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、または－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓｉ（Ｒ）３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はクロロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ４は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、または－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換するＣ１～４脂肪族、または－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたとおり、各Ｒ７は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか、あるいはＲ１と、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成するか、あるいは同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成するか、あるいは隣接する炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１３員の飽和、部分不飽和の、有橋複素環式環、もしくはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｓｉ（Ｒ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ７と、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、７員～１３員の飽和、部分不飽和の、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する有橋複素環式環、またはスピロ複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、またはＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員または４員のスピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ａは、
Figure 2024503300000339
Figure 2024503300000340
 から選択される二環式環または三環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む縮合６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した５員～７員の、飽和または部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する、縮合した５員～７員の、飽和または部分飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する、縮合した５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｃは、
Figure 2024503300000376
 から選択される単環式環または二環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2024503300000416
Figure 2024503300000417
Figure 2024503300000418
Figure 2024503300000419
Figure 2024503300000420
 から選択される単環式環または二環式環である。
いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｄは、６員～１０員の、アリール、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される環であり；
いくつかの実施形態において、環Ｄは、６員～１０員のアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、５員～７員の、飽和または部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の、飽和または部分飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、フェニル中の環Ｄ。いくつかの実施形態において、環Ｄはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、６員アリールから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、５員～７員の、飽和または部分不飽和のカルボシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｆは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
である。いくつかの実施形態において、環Ｅおよび環Ｇの各々は独立して、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｅ、環Ｆ、および環Ｇは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和の、カルボシクリル環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｅは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｈは、７員～９員の、飽和もしくは部分不飽和の、カルボシクリル環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環から選択される環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される、縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、５員～７員の、飽和または部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊの各々は独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｉおよび環Ｊは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される縮合環であり、ここで環Ｈは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、７員～１２員の飽和または部分不飽和のカルボシクリルから選択される縮合環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態において、環Ｋは、１個～２個のオキソ基で必要に応じてさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｋは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｍは、
Figure 2024503300000430
 から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。いくつかの実施形態において、環Ｍは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書に記載されるとおり、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣ１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｄ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はまたは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＮＲＳ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。
いくつかの実施形態において、環Ｌ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、
Figure 2024503300000442
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2024503300000443
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024503300000444
 は二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2024503300000445
 は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｎは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｐは、０または１である。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。
いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
Figure 2024503300000472
 である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１中のものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－１：
Figure 2024503300000488
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ、およびＬｘ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－２：
Figure 2024503300000490
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＣ１～６アルキルであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１：
Figure 2024503300000492
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＭｅであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２：
Figure 2024503300000494
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－３：
Figure 2024503300000497
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＣ１～６アルキルであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－４：
Figure 2024503300000500
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＭｅであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－５：
Figure 2024503300000503
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＣ１～６アルキルであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－６：
Figure 2024503300000505
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＭｅであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－７：
Figure 2024503300000507
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－８：
Figure 2024503300000510
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＣ１～６アルキルであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－９：
Figure 2024503300000513
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－ＯＭｅであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１０：
Figure 2024503300000516
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘがメチルであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１１：
Figure 2024503300000518
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ、およびＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘがメチルであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１２：
Figure 2024503300000521
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘがメチルであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１３：
Figure 2024503300000524
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－Ｃ１～６アルキルであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１４：
Figure 2024503300000526
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がメチルであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１５：
Figure 2024503300000528
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２が－Ｃ１～６アルキルであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１６：
Figure 2024503300000531
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がメチルであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１７：
Figure 2024503300000534
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がハロであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１８：
Figure 2024503300000536
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がフルオロであり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－１９：
Figure 2024503300000538
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がハロであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２０：
Figure 2024503300000541
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がフルオロであり、Ｌが
であり、ｘが０であり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２１：
Figure 2024503300000544
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘがクロロであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２２：
Figure 2024503300000546
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘがクロロであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２３：
Figure 2024503300000549
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２４：
Figure 2024503300000551
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２５：
Figure 2024503300000554
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２６：
Figure 2024503300000556
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２７：
Figure 2024503300000559
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－Ｓ（Ｏ）Ｍｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２８：
Figure 2024503300000561
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－Ｓ（Ｏ）Ｍｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－２９：
Figure 2024503300000564
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がハロであり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロブチルであって、式Ｉ－ｆ－３０：
Figure 2024503300000566
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がフルオロであり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロブチルであって、式Ｉ－ｆ－３１：
Figure 2024503300000568
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がハロであり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロブチルであって、式Ｉ－ｆ－３２：
Figure 2024503300000571
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ＩＲＡＫ部分のならびにＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｍが１であり、そしてＲ２がフルオロであり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、環Ｑと環Ｐとが、６－アザインダゾール環を形成し、そしてＸがシクロブチルであって、式Ｉ－ｆ－３３：
Figure 2024503300000574
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＳＯ２Ｍｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－３４：
Figure 2024503300000576
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＳＯ２Ｍｅであり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－３５：
Figure 2024503300000579
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、そしてＲ１がシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－３６：
Figure 2024503300000581
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ｂ’の化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分の、Ｒ２およびＨＥＴの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、そしてＲ１がシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｆ－３７：
Figure 2024503300000584
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ｂ’の化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、および環Ａ、ならびにＩＲＡＫ部分のＲ２およびＨＥＴの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環を形成し、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－３：
Figure 2024503300000586
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑがベンゾであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－４：
Figure 2024503300000588
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－５：
Figure 2024503300000590
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、環Ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑがベンゾであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－６：
Figure 2024503300000592
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－７：
Figure 2024503300000594
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、環Ｑがベンゾであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式の化合物を、式Ｉ－ｅ－８：
Figure 2024503300000597
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式の化合物を、式Ｉ－ｅ－９：
Figure 2024503300000600
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＸ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑがベンゾであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式の化合物を、式Ｉ－ｅ－１０：
Figure 2024503300000602
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＲ２およびｍ、Ｌ、およびＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式の化合物を、式Ｉ－ｅ－１１：
Figure 2024503300000604
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＲ２およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、そして環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成して、式Ｉ－ｅ－１２：
Figure 2024503300000606
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ３ａ、Ｒ７、ｎ、ｑ、Ｘ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、そして環Ｐと環Ｑとが、６－アザインダゾール環を形成して、式Ｉ－ｅ－１３：
Figure 2024503300000608
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ３ａ、Ｒ７、ｎ、ｑ、Ｘ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、そして環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成して、式Ｉ－ｅ－１４：
Figure 2024503300000610
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬ、Ｒ３ａ、ｎ、Ｘ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、そして環Ｐと環Ｑとが、６－アザインダゾール環を形成して、式Ｉ－ｅ－１５：
Figure 2024503300000612
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬ、Ｒ３ａ、ｎ、Ｘ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑがベンゾであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式の化合物を、式Ｉ－ｅ－１６：
Figure 2024503300000614
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＲ３ａおよびｎ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｐ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式の化合物を、式Ｉ－ｅ－１７：
Figure 2024503300000616
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬＢＭのＲ３ａおよびｎ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬｘ、環Ｔ、Ｒ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、ｎが１であり、そしてＲ３ａが－ＯＣ１～６アルキルであり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－１８：
Figure 2024503300000618
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ７、ｑ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、ｎが１であり、そしてＲ３ａが－ＯＭｅであり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－１９：
Figure 2024503300000620
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ７、ｑ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、ｎが１であり、そしてＲ３ａが－ＯＣ１～６アルキルであり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－２０：
Figure 2024503300000623
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ７、ｑ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、Ｌが
であり、環Ｑと環Ｐとが、インダゾール環を形成し、ｎが１であり、そしてＲ３ａが－ＯＭｅであり、ｘが１であり、そしてＲｘが－ＯＭｅであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｅ－２１：
Figure 2024503300000626
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで環Ｍ、環Ｄ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ７、ｑ、Ｌｘ、環Ｔ、Ｒｙ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｍ．Ｔｏｕｒｅ，Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，１９６６、Ｔ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７，１３，６７５、ＷＯ ２０１７／１７６７０８、ＵＳ ２０１７／０２８１７８４、ＷＯ ２０１７／１６１１１９、ＷＯ ２０１７／１７６９５７、ＷＯ ２０１７／１７６９５８、ＷＯ ２０１５／１６０８４５、ＵＳ ２０１５／０２９１５６２、ＷＯ ２０１６／１９７０３２、ＷＯ ２０１６／１０５５１８、ＵＳ ２０１８／０００９７７９、ＷＯ ２０１７／００７６１２、２０１８／０１３４６８４、ＷＯ ２０１３／１０６６４３、ＵＳ ２０１４／０３５６３２２、ＷＯ ２００２／０２０７４０、ＵＳ ２００２／００６８０６３、ＷＯ ２０１２／０７８５５９、ＵＳ ２０１４／０３０２５２３、ＷＯ ２０１２／００３２８１、ＵＳ ２０１３／０１９０３４０、ＵＳ ２０１６／００２２６４２、ＷＯ ２０１４／０６３０６１、ＵＳ ２０１５／０２７４７３８、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、ＵＳ ２０１６／０２１４９７２、ＷＯ ２０１６／１４９６６８、ＵＳ ２０１６／０２７２６３９、ＷＯ ２０１６／１６９９８９、ＵＳ ２０１８／０１１８７３３、ＷＯ ２０１６／１９７１１４、ＵＳ ２０１８／０１４７２０２、ＷＯ ２０１７／０１１３７１、ＵＳ ２０１７／０００８９０４、ＷＯ ２０１７／０１１５９０、ＵＳ ２０１７／００３７００４、ＷＯ ２０１７／０７９２６７、ＵＳ ２０１７／０１２１３２１、ＷＯ ２０１７／１１７４７３、ＷＯ ２０１７／１１７４７４、ＷＯ ２０１３／１０６６４６、ＷＯ ２０１４／１０８４５２、ＷＯ ２０１７／１９７０３６、ＵＳ ２０１９／００７６５４０、ＷＯ ２０１７／１９７０４６、ＵＳ ２０１９／００７６５４２、ＷＯ ２０１７／１９７０５１、ＵＳ ２０１９／００７６５３９、ＷＯ ２０１７／１９７０５５、ＵＳ ２０１９／００７６５４１、およびＷＯ ２０１７／１９７０５６（その各々の全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるものを含めた、当業者に周知であるＥ３リガーゼリガンドである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｏｏ－１、Ｉ－ｏｏ－２、Ｉ－ｏｏ－３、Ｉ－ｏｏ－４、Ｉ－ｏｏ－５、Ｉ－ｏｏ－６、Ｉ－ｏｏ－７、Ｉ－ｏｏ－８、Ｉ－ｏｏ－９、もしくはＩ－ｏｏ－１０：
Figure 2024503300000627
 の化合物、またはそれぞれ式Ｉ－ｏｏ’－１、Ｉ－ｏｏ’－２、Ｉ－ｏｏ’－３、Ｉ－ｏｏ’－４、Ｉ－ｏｏ’－５、Ｉ－ｏｏ’－６、Ｉ－ｏｏ’－７、Ｉ－ｏｏ’－８、Ｉ－ｏｏ’－９、もしくはＩ－ｏｏ’－１０：
Figure 2024503300000628
 の化合物、またはそれぞれ式Ｉ－ｏｏ’’－１、Ｉ－ｏｏ’’－２、Ｉ－ｏｏ’’－３、Ｉ－ｏｏ’’－４、Ｉ－ｏｏ’’－５、Ｉ－ｏｏ’’－６、Ｉ－ｏｏ’’－７、Ｉ－ｏｏ’’－８、Ｉ－ｏｏ’’－９、もしくはＩ－ｏｏ’’－１０：
Figure 2024503300000629
 の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物
、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりである。
従って、いくつかの実施形態において、本発明は：
が
Figure 2024503300000632
 であり；
Ｙが、結合、Ｙ１、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、Ｙ１－Ｏ、Ｙ１－ＮＨ、Ｙ１－ＮＲ２、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｙ１－ＯＣ（Ｏ）、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、またはＹ１－ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）であり、ここでＹ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンであり；
Ｘが、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３）２であり；
Ｘ１－Ｘ２が、Ｃ（Ｒ３）＝ＮまたはＣ（Ｒ３）２－Ｃ（Ｒ３）２であり；
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）－３員～８員のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ２は、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または５員～１０員のヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここでこのＣ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは５員～１０員のヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ２’が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または３員～８員のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ２’は、Ｈではない場合、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または５員～１０員のヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここでこのＣ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは５員～１０員のヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
各Ｒ３が独立して、Ｈ、またはＣ６～Ｃ１０アリールもしくは５員～１０員のヘテロアリールで必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ３’が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４が独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであるか；あるいは２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３～Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
各Ｒａが独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂが、Ｈまたはトシルであり；
ｔが、０または１であり；
ｍが、０、１、２または３であり；そして
ｎが、０、１または２である、
式Ｉ－ｏｏ－１、Ｉ－ｏｏ－２、Ｉ－ｏｏ－３、Ｉ－ｏｏ－４、Ｉ－ｏｏ－５、Ｉ－ｏｏ－６、Ｉ－ｏｏ－７、Ｉ－ｏｏ－８、Ｉ－ｏｏ－９、Ｉ－ｏｏ－１０、Ｉ－ｏｏ’－１、Ｉ－ｏｏ’－２、Ｉ－ｏｏ’－３、Ｉ－ｏｏ’－４、Ｉ－ｏｏ’－５、Ｉ－ｏｏ’－６、Ｉ－ｏｏ’－７、Ｉ－ｏｏ’－８、Ｉ－ｏｏ’－９、Ｉ－ｏｏ’－１０、Ｉ－ｏｏ’’－１、Ｉ－ｏｏ’’－２、Ｉ－ｏｏ’’－３、Ｉ－ｏｏ’’－４、Ｉ－ｏｏ’’－５、Ｉ－ｏｏ’’－６、Ｉ－ｏｏ’’－７、Ｉ－ｏｏ’’－８、Ｉ－ｏｏ’’－９、もしくはＩ－ｏｏ’’－１０の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｐｐ－１、Ｉ－ｐｐ－２、Ｉ－ｐｐ－３、Ｉ－ｐｐ－４、Ｉ－ｐｐ－５、もしくはＩ－ｐｐ－６：
Figure 2024503300000633
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
、およびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ ２０１６／１９７１１４およびＵＳ ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１中のものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭがサリドマイドであり、そして環Ｐと環Ｑとが、ベンゾオキサゾール環を形成して、式Ｉ－ｊ－１：
Figure 2024503300000644
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭがサリドマイドであり、そして環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成して、式Ｉ－ｊ－３：
Figure 2024503300000645
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭがサリドマイドであり、そして環Ｐと環Ｑとが、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環を形成して、式Ｉ－ｊ－４：
Figure 2024503300000646
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが、サリドマイドまたは
であり、環Ｑが
であり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－２もしくはＩ－ｋ－３：
Figure 2024503300000649
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬは、本明細書中で定義および記載されるとおりであり、そして：
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
であるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
であり；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐは、ベンゾ、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｐは、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと一緒になって、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環を形成し得；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、Ｌｘがアミドであり、環Ｐがピラゾリルであり、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、そしてＲｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－２またはＩ－ｋ－３の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが、サリドマイドまたは
であり、環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－４もしくはＩ－ｋ－５：
Figure 2024503300000653
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬは、本明細書中で定義および記載されるとおりであり、そして：
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
であるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
であり；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと一緒になって、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環を形成し得；
－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、Ｌｘがアミドであり、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、そしてＲｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－６またはＩ－ｋ－７の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが、サリドマイドまたは
であり、環Ｑが
であり、ａ、Ｌｘがアミドであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－６もしくはＩ－ｋ－７：
Figure 2024503300000658
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬは、本明細書中で定義および記載されるとおりであり、そして：
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
であるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
であり；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｐは、ベンゾ、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｐは、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｐがピラゾリルであり、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、そしてＲｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－６またはＩ－ｋ－７の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが、サリドマイドまたは
であり、環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成し、Ｌｘがアミドであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－８もしくはＩ－ｋ－９：
Figure 2024503300000662
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬは、本明細書中で定義および記載されるとおりであり、そして：
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
であるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
であり；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｔは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、環Ｔがピリジルであり、ＲがＭｅであり、そしてＲｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－８またはＩ－ｋ－９の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが、サリドマイドまたは
であり、環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成し、環Ｔがピリジルであり、Ｌｘがアミドであり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１０もしくはＩ－ｋ－１１：
Figure 2024503300000666
Figure 2024503300000667
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬは、本明細書中で定義および記載されるとおりであり、そして：
各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
であるか；あるいは
２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
であり；
各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｘは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｙは、０、１、２、３または４である。
特定の実施形態において、本発明は、ＲがＭｅであり、そしてＲｙが－ＣＦ３である、上記式Ｉ－ｋ－１０またはＩ－ｋ－１１の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑが
であり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１２：
Figure 2024503300000672
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで可変物
、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｐ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｑが
であり、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１３：
Figure 2024503300000676
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで可変物Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｐ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１４：
Figure 2024503300000678
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで可変物
、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示されるとおり、ＬＢＭが
であり、環Ｐと環Ｑとが、インダゾール環を形成し、１個のＲｘが－ＯＲであり、そしてＸがシクロヘキシルであって、式Ｉ－ｋ－１５：
Figure 2024503300000681
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここで可変物Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｑｑ－１、Ｉ－ｑｑ－２、もしくはＩ－ｑｑ－３：
Figure 2024503300000682
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2024503300000683
 、およびｎの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおりであり、そして
は、Ｒ１、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１７に、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるＲ１２の結合部位で結合しており、その結果、
がＲ１２置換基の代わりとなる。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｒｒ－１、Ｉ－ｒｒ－２、Ｉ－ｒｒ－３、もしくはＩ－ｒｒ－４：
Figure 2024503300000686
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
Figure 2024503300000687
 、およびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、そして
は、Ｒ１またはＲ１６に、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるＲ１２の結合部位で結合しており、その結果、
がＲ１２置換基の代わりとなる。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｓｓ－１もしくはＩ－ｓｓ－３：
Figure 2024503300000690
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ１４、およびＲ１６の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、そして
は、Ｒ１またはＲ１６に、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるＲ１２の結合部位で結合しており、その結果、
がＲ１２置換基の代わりとなる。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｔｔ－１、Ｉ－ｔｔ－２、Ｉ－ｔｔ－３、Ｉ－ｔｔ－４、Ｉ－ｔｔ－５、Ｉ－ｔｔ－６、Ｉ－ｔｔ－７、もしくはＩ－ｔｔ－８：
Figure 2024503300000693
Figure 2024503300000694
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙ、および
Figure 2024503300000695
 の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｕｕ：
Figure 2024503300000696
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＵＳ ５，７２１，２４６に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｖｖ：
Figure 2024503300000697
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、およびｎの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１９／０４３２１４に記載および定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＩＡＰ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦα－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｃｅｌｌ，２００７，１３１（４）：６６９－８１に記載されるＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、例えば：
Figure 2024503300000698
Figure 2024503300000699
 であり、ここで
は、修飾可能な炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子に結合している。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｗｗ－１、Ｉ－ｗｗ－２、Ｉ－ｗｗ－３、Ｉ－ｗｗ－４、もしくはＩ－ｗｗ－５：
Figure 2024503300000701
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１３／１０６６４３およびＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｘｘ－１、Ｉ－ｘｘ－２、Ｉ－ｘｘ－３、Ｉ－ｘｘ－４、Ｉ－ｘｘ－５もしくはＩ－ｘｘ－６：
Figure 2024503300000702
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびｏの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１６／１４９６６８およびＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりである。
本明細書中で使用される場合、任意のＬＢＭを囲むブラケットの記載
は、この
部分が、このＬＢＭに、任意の利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で共有結合していることを意味する。明瞭にする目的で、例として、以下のＬＢＭ化合物構造中のこのような利用可能な修飾可能な炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が下記で図示され、ここで各波形の結合は、この
への結合点を規定する：
Figure 2024503300000706
 。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｙｙ－１、Ｉ－ｙｙ－２、もしくはＩ－ｙｙ－３：
Figure 2024503300000707
Figure 2024503300000708
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｏの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１６／１１８６６６およびＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、ＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｚｚ－１、Ｉ－ｚｚ－２、Ｉ－ｚｚ－３、Ｉ－ｚｚ－４、Ｉ－ｚｚ－５、Ｉ－ｚｚ－６、もしくはＩ－ｚｚ－７：
Figure 2024503300000709
Figure 2024503300000710
Figure 2024503300000711
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｚｚ’－１、Ｉ－ｚｚ’’－１、Ｉ－ｚｚ’－２、Ｉ－ｚｚ’－２、Ｉ－ｚｚ’－３、Ｉ－ｚｚ’’－３、Ｉ－ｚｚ’－４、Ｉ－ｚｚ’’－４、Ｉ－ｚｚ’－７もしくはＩ－ｚｚ’’－７：
Figure 2024503300000712
Figure 2024503300000713
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ａａａ－１、Ｉ－ａａａ－２、Ｉ－ａａａ－３、Ｉ－ａａａ－４、Ｉ－ａａａ－５、Ｉ－ａａａ－６、Ｉ－ａａａ－７、Ｉ－ａａａ－８、Ｉ－ａａａ－９、Ｉ－ａａａ－１０、Ｉ－ａａａ－１１、Ｉ－ａａａ－１２、Ｉ－ａａａ－１３、Ｉ－ａａａ－１４、Ｉ－ａａａ－１５、Ｉ－ａａａ－１６、Ｉ－ａａａ－１７、もしくはＩ－ａａａ－１８：
Figure 2024503300000714
Figure 2024503300000715
Figure 2024503300000716
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１’’、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／０１１３７１およびＵＳ ２０１７／０００８９０４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、それぞれ式Ｉ－ｂｂｂ－１、Ｉ－ｂｂｂ－２、Ｉ－ｂｂｂ－３、もしくはＩ－ｂｂｂ－４：
Figure 2024503300000717
Figure 2024503300000718
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって；これによって、式Ｉ－ｃｃｃ－１、Ｉ－ｃｃｃ－２、もしくはＩ－ｃｃｃ－３：
Figure 2024503300000719
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載される通りであり、そして：
Ｘ１、Ｘ２ａ、およびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｘ４ａおよびＸ５ａの各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ３ｂ、およびＲ４ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族であり；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｃｃｃ’－１もしくはＩ－ｃｃｃ’’－１：
Figure 2024503300000722
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ｃｃｃ－１の化合物を提供し、ここでＩＲＡＫ、Ｌ、環Ａａ、Ｘ１、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上に記載されたとおりである。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ１、Ｘ２ａ、およびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ４およびＸ５の各々は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ２、Ｒ３ｂ、およびＲ４ａの各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ５ａは、水素またはＣ１～６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａはｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む縮合６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、縮合した５員～７員の部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する縮合した５員～７員の部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する縮合５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは縮合フェニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｂａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｃａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、
である。
いくつかの実施形態において、環Ｃａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｏは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、ｏは１である。いくつかの実施形態において、ｏは２である。いくつかの実施形態において、ｏは３である。いくつかの実施形態において、ｏは４である。
いくつかの実施形態において、ｏは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｑは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｄｄｄ：
Figure 2024503300000732
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、およびＲ１５の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｅｅｅ－１もしくはＩ－ｅｅｅ－２：
Figure 2024503300000733
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｘ、Ｗ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、およびｏの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｆｆｆ：
Figure 2024503300000734
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１４／０４４６２２、ＵＳ ２０１５／０２２５４４９。ＷＯ ２０１５／０７１３９３、およびＵＳ ２０１６／０２７２５９６に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｇｇｇ：
Figure 2024503300000735
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載される通りであり、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＨｉｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（ＤＯＩ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－２９１８）に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１６結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｈｈｈ：
Figure 2024503300000736
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載される通りであり、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＺｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４４３８０４）に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｉｉｉ：
Figure 2024503300000737
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載される通りであり、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＳｐｒａｄｉｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３６９９８）に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ４結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｊｊｊ：
Figure 2024503300000738
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載される通りであり、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷａｒｄ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３９１２５）に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｎｎｎ－１もしくはＩ－ｎｎｎ－２：
Figure 2024503300000739
Figure 2024503300000740
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１９／０８４０２６で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｏｏｏ－１もしくはＩ－ｏｏｏ－２：
Figure 2024503300000741
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ３、およびＹの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１９／０８４０３０で定義および記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｐｐｐ－１、Ｉ－ｐｐｐ－２、Ｉ－ｐｐｐ－３、もしくはＩ－ｐｐｐ－４：
Figure 2024503300000742
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、およびＸの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、そして
は、Ｒ１７またはＲ１６に、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるＲ１２の結合部位で結合しており、その結果、
がＲ１２置換基の代わりとなる。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｑｑｑ：
Figure 2024503300000775
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、ここで：
各Ｘ１は独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2024503300000776
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
であり；
Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
であり；
Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａは、ベンゾ、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは複素環式の環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環であり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ１は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＲ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素または窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ２は、
または水素から選択され；
環Ｂは、フェニル、４員～１０員の、飽和もしくは部分不飽和の、単環式もしくは二環式の、炭素環式環、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択され；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
Figure 2024503300000780
 は、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；そして
ｏは、０、１、または２である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｘ１は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2024503300000781
 、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－ＣＦ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
Figure 2024503300000783
 である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は
である。
特定の実施形態において、Ｘ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、
である。
特定の実施形態において、Ｘ２およびＸ３は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｘ４は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ２－、
Figure 2024503300000787
 である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子または窒素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、炭素原子である。
特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、ベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、環Ａは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１～３の二価の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。
特定の実施形態において、Ｌ１は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ１は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、および－ＳｉＲ３から選択されるか、または２個のＲ１基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態において、２個のＲ１基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環を形成する。
特定の実施形態において、各Ｒ１は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、または同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、Ｒ２は、
または水素から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、環Ｂは、フェニル、４員～１０員の、飽和もしくは部分不飽和の、単環式もしくは二環式の、炭素環式環、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、４員～１０員の、飽和もしくは部分不飽和の、単環式もしくは二環式の、炭素環式環、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。
特定の実施形態において、環Ｂは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ３は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、および－ＳｉＲ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＲ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＳｉＲ３である。
特定の実施形態において、Ｒ３は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、各Ｒ４は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、Ｒ４は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、
Figure 2024503300000790
 は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2024503300000791
 は単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024503300000792
 は二重結合である。
特定の実施形態において、
Figure 2024503300000793
 は、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｍは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
特定の実施形態において、ｍは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｎは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
特定の実施形態において、ｎは、表１の化合物に示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおり、ｏは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。
特定の実施形態において、ｏは、表１の化合物に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、示される通り、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１が－ＣＨ２－であり、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－１：
Figure 2024503300000794
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、示される通り、環Ａがベンゾであり、ｏが１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ１およびＺ２が炭素原子であって、式Ｉ－ｑｑｑ－１２：
Figure 2024503300000795
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供している、式Ｉ－ｑｑｑの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１中のものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＰＮ１３結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｒｒｒ：
Figure 2024503300000804
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｙ、およびＺの各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１９／１６５２２９に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＳｈａｎｍｕｇａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２０１９，ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．ＡＣ１１９．０１０７９０にきさいされるＵｂｒ１結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｓｓｓ－１もしくはＩ－ｓｓｓ－２：
Figure 2024503300000805
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｕｕｕ－１、Ｉ－ｕｕｕ－２、Ｉ－ｕｕｕ－３もしくはＩ－ｕｕｕ－４：
Figure 2024503300000806
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｙ、Ａ１、およびＡ３の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０１９／２３６４８３に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがヒトｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１（ＫＥＡＰ１）であって、これによって、式Ｉ－ｖｖｖ：
Figure 2024503300000807
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，１４６：２５１－９に記載されるＫＥＡＰ１結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｗｗｗ：
Figure 2024503300000808
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｘｘｘもしくはＩ－ｘｘｘ－２：
Figure 2024503300000809
Figure 2024503300000810
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８の各々は、その各々の全体が本明細書中に参考として援用されるＷＯ ２０２０／０１８７８８に記載および定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｖｉａ ａ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｄｅｇｒａｄｅｒ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｂａｒｄｏｘｏｌｏｎｅ”，ＣｈｅｍＲｘｉｖ ２０２０に記載されるＫＥＡＰ１－ＮＲＦ２結合部分であって、これによって、式Ｉ－ｙｙｙ－１もしくはＩ－ｙｙｙ－２：
Figure 2024503300000811
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＬおよびＩＲＡＫは、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４ Ｅ３ユビキチンリガーゼ
であって、これによって、式Ｉ－ｚｚｚ－１：
Figure 2024503300000813
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬ、Ｌｘ、Ｘ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ
であって、これによって、式Ｉ－ｚｚｚ－２：
Figure 2024503300000815
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ここでＬ、Ｌｘ、Ｘ、環Ｐ、環Ｑ、環Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、
である。
リジン模倣物
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、上記および本明細書中に記載されるようなＬＢＭである。いくつかの実施形態において、ＤＩＭはリジン模倣物である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＩＲＡＫキナーゼファミリー（すなわち、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４）のメンバーへの共有結合は、リジン模倣物の作用により達成される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－１に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－１を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－２に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－２を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－３に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－４に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－４を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは
である。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、ＤＩＭがリジン模倣物
であり、これによって、式Ｉ－ｋｋｋ－１：
Figure 2024503300000822
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが
であり、これによって、式Ｉ－ｋｋｋ－２：
Figure 2024503300000824
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが
であり、これによって、式Ｉ－ｋｋｋ－３：
Figure 2024503300000826
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、ＤＩＭがリジン模倣物
Figure 2024503300000827
 であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｌｌｌ－１、Ｉ－ｌｌｌ－２、もしくはＩ－ｌｌｌ－３：
Figure 2024503300000828
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
水素原子
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは水素原子である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＩＲＡＫファミリー（すなわち、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４）のうちの１つまたはそれより多くのメンバーへの共有結合は、ＤＩＭが水素原子である提供される化合物により達成される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－１に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－１を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－２に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－２を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－３に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物がＩＲＡＫ－４に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－４を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。
いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが水素原子であり、これによって、式Ｉ－ｍｍｍ：
Figure 2024503300000829
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
リンカー（Ｌ）
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに、またはＩＲＡＫをＤＩＭに結合する、二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをリジン模倣物に結合する二価部分である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 2024503300000830
 により置き換えられており、ここで：各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式のヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり、ここでｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、そしてＲは、上に（例えば、式Ｉ－ａにおいて）記載されたとおりである。
いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された二価フェニレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式のヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、
である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－上の必要に応じて置換された基は、－Ｆ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）１～６ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）１～６ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－（ＣＨ２）１～６Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および－（ＣＨ２）１～６Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。いくつかの実施形態において、ｒは５である。いくつかの実施形態において、ｒは６である。いくつかの実施形態において、ｒは７である。いくつかの実施形態において、ｒは８である。いくつかの実施形態において、ｒは９である。いくつかの実施形態において、ｒは１０である。
いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｆ、－Ｃ１～６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）１～６ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）１～６ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－（ＣＨ２）１～６Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および－（ＣＨ２）１～６Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２から選択される基によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－Ｏ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｏ－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－Ｃｙ－（Ｃ１～１０脂肪族）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＣＯＮＲ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＣＯＮＲ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－ＮＲＣＯ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－ＮＲＣＯ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－Ｏ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｏ－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－Ｃｙ－（ＣＨ２）１～１０－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
限定されないが、Ｌの、ＩＲＡＫおよびＤＩＭへの結合点は、例えばＬが
である場合、
Figure 2024503300001579
 のいずれかであり得る。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
Figure 2024503300001580
Figure 2024503300001581
Figure 2024503300001582
Figure 2024503300001583
Figure 2024503300001584
Figure 2024503300001585
Figure 2024503300001586
Figure 2024503300001587
Figure 2024503300001588
Figure 2024503300001589
Figure 2024503300001590
Figure 2024503300001591
Figure 2024503300001592
Figure 2024503300001593
Figure 2024503300001594
Figure 2024503300001595
Figure 2024503300001596
Figure 2024503300001597
Figure 2024503300001598
Figure 2024503300001599
Figure 2024503300001600
Figure 2024503300001601
Figure 2024503300001602
Figure 2024503300001603
Figure 2024503300001604
Figure 2024503300001605
Figure 2024503300001606
Figure 2024503300001607
Figure 2024503300001608
Figure 2024503300001609
Figure 2024503300001610
Figure 2024503300001611
Figure 2024503300001612
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いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、下記のもの：
Figure 2024503300001663
Figure 2024503300001664
Figure 2024503300001665
 のうちの１つまたはそれより多くのものではない化合物を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その各々の全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
下記のスキームにおいて、反応性のＤＩＭ部分（例えば、アミン、アルコールなど）を有する、提供される化合物が形成される場合、示されないが、この反応性のＤＩＭ部分の反応性が、適切な保護基を使用することによりマスクされ得、この保護基はその後、インサイチュでか、または別の合成工程中に除去され得ることは、一般に認識されており、そして当業者により周知である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001666
上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する、本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001667
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001668
上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する、本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001669
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001670
上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する、本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001671
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001672
上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001673
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001674
上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001675
 は、ＩＲＡＫとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001676
上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001677
 は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム７に従って調製される：
スキーム７：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001678
上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９のアミンＡ－１０による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001679
 は、ＤＩＭとＡ－１０の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム８に従って調製される：
スキーム８：本発明の化合物の合成
Figure 2024503300001680
上記スキーム８に図示されるように、アルデヒドＡ－１２のアミンＡ－１１による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2024503300001681
 は、ＩＲＡＫとＡ－１１の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照のこと。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の分解剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、１つまたはそれより多くの酵素のキナーゼ活性の分解および／または阻害のために有用である。
本明細書中に記載され、そして本明細書中に記載される方法が有用である化合物および組成物により分解および／または阻害されるキナーゼの例としては、キナーゼの、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリファミリーのものが挙げられ、これらのメンバーとしては、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、およびＩＲＡＫ－４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎ ＩＲＡＫ－ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ ２００２，９９（８），５５６７－５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１、その全体が参考として援用される。
本発明において、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、リン酸化活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害、あるいは活性化ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のＡＴＰａｓｅ活性を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ－４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ－１、阻害剤／ＩＲＡＫ－２、または阻害剤／ＩＲＡＫ－４複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の放射リガンドに結合したＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４と一緒にインキュベートされる、比較実験を行うことにより決定され得る。ＩＲＡＫ－４阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロおよびインビボでのアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｂａｓｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８－８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。
ＩＲＡＫファミリーのうちの最も特徴付けられたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ－４である。ＩＲＡＫ－４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）からシグナル伝達される自然免疫応答に関与する。
自然免疫は、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出し、このとき次いで、適応免疫応答に結びつける。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の、保存された構造を認識する。細菌および真菌の成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に局在しており、一方で、ウイルスまたは微生物の核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜、例えば、エンドソームおよびファゴソームに局在している。細胞表面ＴＬＲは、低分子および抗体により処置され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの処置を必要とする。
ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症性遺伝子の発現を上方調節することによって、自然免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００５，１６，１－１４を参照のこと。その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲにより媒介される炎症応答は、自然免疫、および感染に対する宿主の防御のために重要であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、ループス、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患）をもたらす。
リガンドが結合すると、大部分のＴＬＲは、アダプター分子ＭｙＤ８８を、ＴＩＲドメインを介して動員し、ＭｙＤ８８依存性経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ－４を動員し、これは、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼおよびインターフェロン調節因子カスケードとエンゲージし、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ－κＢの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１α、ＩＬ－６およびＩＬ－８の誘導を生じる。ＩＲＡＫ－４のキナーゼ活性は、ＴＬＲにより媒介される免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）、インターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）、ＩＬ－３３受容体（ＩＬ－３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により編成される自然免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ－１および／またはＩＲＡＫ－４活性の不活性化は、ＩＬ－１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答するサイトカインおよびケモカインの産生の減少をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＲＡＫ－４ ａｎｄ ＭｙＤ８８ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３－２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４ ｉｎ ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，３８：６１４－６１８；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ１：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２００８，２０，２６９－２７６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ－Ｈｏｌｂｒｏ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１（ＩＬ－１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２－１３５６０；Ｋｕｂｏ－Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ－１ ｉｓ ａ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ＴＬＲ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－κＢ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５－３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｅｌｉｃａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ＭｙＤ８８－ＩＲＡＫ４－ＩＲＡＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ＴＬＲ ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６５（１７），８８５－８９１；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ＴＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３－５０６；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｖｅｒｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＩＲＡＫ－４」，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６，７５０－７５４；Ｓｗａｎｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，「ＩＬ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１－４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）を参照のこと。これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ－４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ－１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、ＩＲＡＫ－４が慢性炎症を処置するための標的であり得ることを示唆している。さらに、ＩＲＡＫ－４は、数種の化膿性細菌に対する小児の免疫のために不可欠であるようであるが、ＩＲＡＫ－４活性を欠く１４より高齢の患者が侵入性感染を示さなかった研究により実証されるように、成人における大部分の感染に対する保護免疫において、冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＩＲＡＫ－４－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＬＲｓ ａｒｅ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７－２４２２；Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＲＡＫ－４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７－３５２；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ： ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３－９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０－４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ－１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５－６５３（２０１０）、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化はＩＲＡＫ－４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ－４阻害は、無数の疾患における炎症の基礎にある原因を処置するための魅力的な標的を提示する。
代表的なＩＲＡＫ－４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１－３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１－３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６－３６６０；Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ－４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２－２８４５；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４－７３７に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの分解剤および／または阻害剤であるので、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ－１により媒介される、ＩＲＡＫ－２により媒介される、および／またはＩＲＡＫ－４により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ－１により媒介される」、「ＩＲＡＫ－２により媒介される」、および／または「ＩＲＡＫ－４により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法により処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭＹＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．０００，ｐｐ：１－７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １β－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４－１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、例えばループス（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｔｕａｌ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６－２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｔｒａｐ）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．８，ｐｐ：２４４３－２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｅｄｇｅｄ Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１－４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ－４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性および慢性の痛風ならびに痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｇｏｕｔ：ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．６，ｐｐ：３０－３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７５，ｓｕｐｐｌ．５，ｐｐ：Ｓ９－Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ａｎｄ ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８－１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，「Ｇｏｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＡＬＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４４０，ｐｐ：２３７－２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＩＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｋｉｎｒａ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．２，ｐｐ：１－６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３－１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２－１６０８（２００９）を参照のこと）、神経学的障害、メタボリック症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１－８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害、例えばＡＩＤＳおよびＨＩＶ（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５－１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｓｏｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＤ８８ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ１，ＮＫ－ｋＢ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ ＥＺＨ２ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと；感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ－１単独、ＩＲＡＫ－２単独、ＩＲＡＫ－４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４キナーゼとを測定に可能に分解し、そして／または活性を阻害する量で存在する。
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８駆動性障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得るＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ－１駆動性障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ－１駆動性障害は、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫である。
本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。
特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉｏｓｉｓ） 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、汗腺膿瘍を処置することを必要とする患者において、汗腺膿瘍を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎を処置することを必要とする患者において、アトピー性皮膚炎を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置することを必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、固体および液体の腫瘍を処置することを必要とする患者において、固体および液体の腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、Ａβレベルの低下をもたらし、そして加齢マウスにおいて、減少したミクログリオーシス（ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）およびアストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）に関連付けられた。成体マウス脳から単離されたミクログリアの分析は、ミクログリアの表現型の変化に関連する遺伝子発現の変更されたパターンを明らかにし、これらの表現型は、ミクログリアの表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連付けられている。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の発現の上昇を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚挙動を回復させた（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．”Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２－１５１２３。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患または状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
複数の分解
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼの、標的化されたユビキチン化および分解を調節する化合物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼおよび１つまたはそれより多くのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。いくつかの例において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、および１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。
特定の実施形態において、本発明は、三重分解剤（ｔｒｉｐｌｅ ｄｅｇｒａｄｅｒ）である化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解とを組み合わせる化合物を提供する。最も一般的に使用されているＥ３リガーゼリガンドのうちのいくつかは、サリドマイドおよびその誘導体であるレナリドミドおよびポマリドミドであり、一般に、ＩＭｉＤ（免疫調節性イミド薬物）と称される。これらの薬物は、セレブロン（ＣＲＢＮ）の低分子リガンドであり（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７（５９７１）：１３４５－１３５０）、遍在的に発現されるキュリンリングリガーゼ４（ＣＵＬ４）－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＵＬ４ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼの基質アダプターである。サリドマイドはＣＲＢＮと相互作用して、新たな表面を形成し、その結果、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）およびＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）などのネオ基質（ｎｅｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）との相互作用およびそれらのユビキチン化、ならびにその後のプロテアソーム分解をもたらすことが示されている（Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．「Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＫＺＦ１ ａｎｄ ＩＫＺＦ３ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４，３４３（６１６８）：３０１－３０５；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｄｒｕｇ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｋａｒｏｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４；３４３（６１６８）：３０５－３０９）。この反応性は単独で、いくつかの液体悪性腫瘍において強力な抗腫瘍効果を有し、そしてレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））は、ＭＣＬ、多発性骨髄腫、および第５ｑ染色体が欠失した骨髄異形成症候群の処置のために、米国食品医薬品局により承認されている。レナリドミドはまた、多数のリンパ腫（ＭＣＬ、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプ（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）を含む）についての後期段階の臨床治験を受けている。
いくつかの例において、ＩＲＡＫ４単独の分解は、ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ変異体ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０を、インビトロでも、インビボも脇腹異種移植体でも、殺傷するために十分ではない。いくつかの実施形態において、非ＩＭｉＤベースの分解剤は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞系腫瘍異種移植片におけるＩＲＡＫ分解に影響を与えるが、退行を引き起こさない。このことは、ＩＲＡＫ４をコードする遺伝子がＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９編集を用いてＤＮＡレベルで除去される場合、ＯＣＩ－ＬＹ１０または他のＭＹＤ８８変異体株の成長において影響を示さないという文献と一致する（Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ．「Ａ ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｐｅｒｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，７７１８：３８７－３９１）。
ＭＹＤ８８変異を活性化させることにより、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞における、アポトーシス促進サイトカインであるβ－ＩＦＮの産生が増大することが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＡＢＣ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２１（６）：７２３－７３７）。これらの細胞は、共雑物であるＭＹＤ８８により駆動される、ＩＲＦ４を介するＮＦｋＢシグナル伝達の活性化およびＳＰＩＢトランス活性化ＣＡＲＤ１１によって、この効果に対して抵抗性になる（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。ＩＭｉＤｓはまた、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおけるＩＦＮ応答を、アポトーシスを増大させるために十分なレベルまで増大させることが公知である（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２；およびＨａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．「ＣＣ－１２２，ａ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ，ｍｉｍｉｃｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｈａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ」Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１２６：７７９－７８９）。この効果は、ＮＦｋＢシグナル伝達の阻害と相乗的に働いて、ＤＬＢＣＬ細胞死をさらに駆動することが示されている（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。
いくつかの例において、ＩＭｉＤと低分子ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤との組み合わせは、ＯＣＩ－ＬＹ１０などのＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株の生存性に対して、相加効果をほとんどまたは全く示さない。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤとの組み合わせが、オールインワンのＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤より活性が低い。
特定の実施形態において、オールインワンＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤における、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解との組み合わせは、インビトロにおいてＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株に対して、およびインビボにおいてＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片に対して、強力な単剤活性を示す。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤベースＣＲＢＮ結合剤とＩＲＡＫ４結合部分とのオールインワンの組み合わせは、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）および他の公知のＩＭｉＤｓネオ基質の分解を保持する一方で、インターフェロン応答をポマリドミド単独と比較してよりより強く誘導する、ＩＲＡＫ４分解剤をもたらす。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＤ－ＤＬＢＣＬ細胞株をインビトロで殺傷するのに強力であり、このことは、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤｓとを単剤として組み合わせることにより得られるものに対して、増大した活性を実証する。
特定の実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞系異種移植片においてインビボで、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを分解し、そしてＩＦＩＴ１（インターフェロン誘導型転写産物１）およびＩＦＩＴ３（インターフェロン誘導型転写産物３）により例示されるインターフェロン駆動性タンパク質の特徴を強力に誘導する。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む提供される化合物は、腫瘍異種移植片の退行を単剤として駆動する。
いくつかの実施形態において、本発明の提供される化合物は、ＩＲＡＫ４分解とインターフェロン応答のＩＭｉＤ誘導とを組み合わせることにより得られる相乗性が、ＭＹＤ８８変異体ＤＬＢＣＬにおいて、およびおそらく他のヘム悪性腫瘍において、単剤抗腫瘍活性を駆動することを強調する。特定の実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを分解し、相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４結合剤およびＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを、同じＩＲＡＫ４結合剤および非ＩＭｉＤベースＥ３リガーゼを含む提供される化合物、ならびに単剤としての同じＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼと比較して、増大した活性で分解する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＹＤ８８変異体ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置することを必要とする患者において、ＭＹＤ８８変異体ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＭＬまたはそのサブセットを処置することを必要とする患者において、ＡＭＬまたはそのサブセットを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＮＳＣＬＣを処置することを必要とする患者において、ＮＳＣＬＣを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くの追加の治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物と追加の治療剤（複数可）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。
一実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与することができるか、または提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、またはＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびリツキシマブ／ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗－ＣＤ７９Ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブ（ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ））を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびレナリドミドを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ））を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数種の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２、ＵＳ ２０１０／０１９７６８６を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８、ＵＳ ２００５／００１４８０２を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数種のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数種の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００８／０３９２１８、ＵＳ ２００８／０１０８６３６およびＷＯ ２０１１／０９０７６０、ＵＳ ２０１０／０２４９０９２に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００３／０６３７９４、ＵＳ ２００４／００２９９０２、ＷＯ ２００５／００７６２３、ＵＳ ２００５／００７５３０６、およびＷＯ ２００６／０７８８４６、ＵＳ ２００６／０２１１６５７に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００４／０１９９７３、ＵＳ ２００４／０１０６５６９、ＷＯ ２００４／０８９９２５、ＵＳ ２００４／０２４２６３１、ＵＳ ８，１３８，３４７、ＷＯ ２００２／０８８１１２、ＵＳ ２００４／０１１６４２１、ＷＯ ２００７／０８４７８６、ＵＳ ２０１０／０２４９１２６、ＷＯ ２００７／１２９１６１、ＵＳ ２００８／００７６７６８、ＷＯ ２００６／１２２８０６、ＵＳ ２００８／０１９４５７９、ＷＯ ２００５／１１３５５４、ＵＳ ２００８／０２７５０６７、およびＷＯ ２００７／０４４７２９、ＵＳ ２０１０／００８７４４０に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００９／１１４５１２、ＵＳ ２００９／０２３３９０３、ＷＯ ２００８／１０９９４３、ＵＳ ２０１０／０１９７６７１、ＷＯ ２００７／０５３４５２、ＵＳ ２００７／０１９１４０５、ＷＯ ２００１／０１４２２４６、ＵＳ ２００１／００５３７８２、およびＷＯ ２００７／０７０５１４、ＵＳ ２００７／０１３５４６１に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数種の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数種の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数種の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を承認されている量を意味する。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ ２０１１／０７００２４、ＵＳ ２０１１／０１６５１５６、ＷＯ ２０１１／０１０７５５３、ＵＳ ２０１２／０３２９９９７、ＷＯ ２０１１／１３１４０７、ＵＳ ２０１３／０００５９４９、ＷＯ ２０１３／０８７６９９、ＵＳ ２０１４／０３３６３６３、ＷＯ ２０１３／１１９７１６、ＷＯ ２０１３／１３２０４４、ＵＳ ２０１４／００７９７０６）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ ２０１１／１４０２４９、ＵＳ ２０１１／０２７４６８３；ＷＯ ２０１３／１６９２６４；ＷＯ ２０１４／０３６３５７、ＵＳ ２０１４／００７９６９９）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ ２０１０／０２０３０５６）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４、ＵＳ ２００９／００５５９４４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＵＳ ２０１４／０３４１９１７）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ ２０１０／０１９５７０、ＵＳ ２０１０／０１５０８９２、ＷＯ ２０１４／００８２１８、ＵＳ ２０１４／００９３５１１）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ ２００８／１３２６０１、ＵＳ ２０１０／０２３３１８３、ＷＯ ２００９／０４４２７３、ＵＳ ２０１１／０００８３３１）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ ２００６／１０５０２１、ＵＳ ２００７／００９８７１９、ＷＯ ２００９／００９１１６、ＵＳ ２００９／０１３６４９４）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ ２０１１／０２８６８３、ＵＳ ２０１２／０１８９６３９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ ２００９／０７３６２０、ＵＳ ２０１１／０５３９４１、ＷＯ ２００９／１３２２３８、ＵＳ ２０１１／１３６７９６、ＷＯ ２０１１／０５６６５２、ＵＳ ２０１２／２７７２１７、ＷＯ ２０１２／１４２２３７、ＵＳ ２０１４／０６６６２５）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ２００６／０２９８７９、ＵＳ ７，５０１，４９６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３）（ＷＯ２０１１／１０９４００、ＵＳ ２０１３／０１４９２３６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
例示
略語
Ａｃ： アセチル
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ａｄ： アダマンチル
ＡＩＢＮ： ２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
Ａｎｈｙｄ： 無水
Ａｑ： 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２： ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ３： ボラン
Ｂｎ： ベンジル
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ： ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ： 過酸化ベンゾイル
ｎＢｕＯＨ： ｎ－ブタノール
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ： シクロオクタジエン
ｄ： 日
ＤＡＢＣＯ： １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ： ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ： ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ： １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ： １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ： ジイソブチルアンモニウム水素化物
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ： １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジ
イミド塩酸塩
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ： 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ｈまたはｈｒｓ： 時間
ＨＡＴＵ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール
－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＩＢＸ： ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ｍ－ＣＰＢＡ： メタ－クロロ過安息香酸
Ｍ： モル濃度
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｍｅ２Ｓ： ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ： ナトリウムメチレート
ＭｅＩ： ヨードメタン
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＰａ： メガパスカル
ＭＯＭＣｌ： メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ： ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ２： 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ： Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ： Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ： Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
℃： セ氏の度
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム
ＰＢＳ： リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ： （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ： 相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２： 二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ： テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｆ： トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＨＰ： テトラヒドロピラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ： テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ： パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ： 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われた。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されていたか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができた。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行った。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行った。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。
Figure 2024503300001682
酸性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用する。
塩基性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析方法： ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用する。
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分析方法： 化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルを使用した。使用した塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３ならびに（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルであった。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
中間体：
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＢＯＸ）
Figure 2024503300001683
工程１ － ２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール
［４－［５－アミノ－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=２，２，２－トリフルオロアセテート（２．６０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＸの工程１～６により合成）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５ｍＬ）に注ぎ、そして５分間撹拌した。次いで、その水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、表題化合物（８４０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 3H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］シクロプロパンカルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（１００ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（２３．６ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ、２１．７ｕＬ、ＣＡＳ＃１０２９６９１－１６－４）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｔ３Ｐ（３４９ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ、３２６ｕＬ、５０％溶液）、およびＤＩＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２３９ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.14 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 2H), 0.84 - 0.82 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５イル］シクロプロパンカルボキサミド（N-[2-[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)indazol-5yl] yclopropanecarboxamide）(７０．０ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３７２ｍｇ、８７８ｕｍｏｌ、２７２ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＯＹ）
Figure 2024503300001684
工程１ － Ｎ－（５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）アセトアミド
ＨＮＯ３（１９．６ｇ、３１１ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（３８．２ｇ、３７４ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を－１０℃まで冷却し、次いでこれを、Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）アセトアミド（７．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６９４３－７３－３）のＡｃ２Ｏ（３８．２ｇ、３７４ｍｍｏｌ）中の溶液に－５℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を冷水（２００ｍＬ）に注ぐと、沈殿物が形成した。この反応物を濾過し、そしてその濾過したケーキを水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、その粗フィルターケーキをＥＡ（４０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（５．５０ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。
工程２ － ５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－アニリン
Ｎ－（５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）アセトアミド（５．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１８．７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、その有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、この反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ５－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－アニリン（４．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－プロパン－２－オール（１００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３．９９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０から５０：１までのＰＥ：ＥＡ）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、収率３４％）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ４－ブロモ－５－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
５－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１．７０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（１．８２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．４８ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を、熱いうちにセライトで濾過し、その濾過したケーキをＥｔＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、そして合わせた溶媒を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率９０％）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［［４－ブロモ－５－メトキシ－２－（メチルアミノ）フェニル］カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ブロモ－５－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．７０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）および４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（１．５１ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１７７－６７－０）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２．８５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－［［４－ブロモ－５－メトキシ－２－（メチルアミノ）フェニル］カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ＝０．１％）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ［４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（２８６ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、ＬｉＢＨ４（４５７ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１から０：１までのＰＥ：ＥＡ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、収率１４％）を褐色油状物として、および残留する出発物質（３００ｍｇ、７０８ｕｍｏｌ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、６５６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（４０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２．４ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてその濾過したケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。次いで、その粗製物をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、収率５４．４％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－３－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＯＺ）
Figure 2024503300001685
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１－メチル－ベンゾイミダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２５０ｍｇ、７０８ｕｍｏｌ、中間体ＢＯＹ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２６９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８１．９ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６４．８ｍｇ、７０．８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこれを１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ、収率２５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－３－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－３－メチル－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１６５ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２ＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＰＡ）
Figure 2024503300001686
工程１ － ４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．１０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６０９３－４６－１）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１．９６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.38 (s, 11H), 1.04 - 1.01 (m, 2H) ; LC-MS (ESI+) m/z 385.2 (M+H)+。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ塩）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＰＢ）
Figure 2024503300001687
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（７－メトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ブロモ－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＤ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９９．７ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１２６ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
４－［７－メトキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１８０ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２８．６ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）、１５％の水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）で０℃でクエンチした。次いで、この混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９４％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２２７ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（８８．０ｍｇ、収率４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－７－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＰＣ）
Figure 2024503300001688
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（４．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵの工程１～３により合成）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１１７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および滴下により（ＣＯＣｌ）２（４．５０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率９３％）を褐色油状物として得た。
工程２ － １－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－２－ブロモエタノン
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１４．９ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）に０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を０℃で１時間、および２５℃で１時間撹拌した。次に、ＨＢｒ（５．５６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、４８％溶液）を滴下により添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.31 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.17 - 0.95 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 325.2 (M+H)+。
工程３ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸エチル
１－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－２－ブロモ－エタノン（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－４－カルボン酸メチル（９２３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８２４９９－８７－８）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６７１ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、その溶媒を除去した。その残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）により精製して、表題化合物（０．４５ｇ、収率２０％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.53 (m,2H), 1.41 (m,4H), 1.25 (m,3H), 1.18 (m,2H), 1.07 - 0.95 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 471.3 (M+H)+。
工程４ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸エチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、８４８ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７７ｍｇ、９３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７．７ｍｇ、８４．８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９８．２ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を窒素雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）により精製して、表題化合物（０．３０ｇ、収率２９％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸エチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３０．０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２下（５０Ｐｓｉ．）で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率３６％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－７－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（９０．０ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、６２９ｕＬ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－７－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０４ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（５８．０ｍｇ、収率５８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.16 (s, 1H), 9.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 475.4 (M+H)+。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＰＤ）
Figure 2024503300001689
Figure 2024503300001690
工程１ － ２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－ニトロ－安息香酸メチル
２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ－安息香酸メチル（１１．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＡの工程１～２により合成）のピリジン（８０ｍＬ）中の溶液に、２－メチルプロパン－２－アミン（５．７９ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７５－６４－９）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×８０ｍＬ）、１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（２×６０ｍＬ）、およびブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、表題化合物（９．６０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
工程２ － ４－アミノ－２－ブロモ－５－ニトロ－安息香酸メチル
２－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５－ニトロ－安息香酸メチル（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．７６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を２０℃で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８まで塩基性にし、そしてＥＡ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)。
工程３ － ４，５－ジアミノ－２－ブロモ－安息香酸メチル
４－アミノ－２－ブロモ－５－ニトロ－安息香酸メチル（２．５０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．８９ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（２．５４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を８０℃で添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、これを水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．９０ｇ、収率８５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.33 (s, 2H)。
工程４ － ４－アミノ－５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－安息香酸メチル
４，５－ジアミノ－２－ブロモ－安息香酸メチル（１．８０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１．８２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵの工程１～３により合成）およびＤＩＥＡ（１．９０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３．３５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.08 - 0.90 (m, 2H)。
工程５ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
４－アミノ－５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－安息香酸メチル（２．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＡｃＯＨを除去した。その残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率８３％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 2H)。
工程６ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２０４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。１０分後、ＳＥＭ－Ｃｌ（７８７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１．５３ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 7.67 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 5.48 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 3H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.03 (d, J = 3.6 Hz, 9H)。
工程７ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．６０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５１７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４９ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１５ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１～４：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.35 - 12.71 (m, 1H), 9.49 - 9.03 (m, 1H), 8.57 - 8.39 (m, 2H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 5.54 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), -0.04 (d, J = 5.6 Hz, 9H)。
工程８ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、合わせた反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.48 - 12.92 (m, 1H), 9.99 - 9.48 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 2H), 8.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)。
工程９ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＣｌ３－ＤＣＭ溶液（１Ｍ、１３．２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８になるまでクエンチし、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 - 12.76 (m, 1H), 12.57 - 12.42 (m, 1H), 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.15 - 1.98 (m, 2H)。
工程１０ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、８３９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．８０ｍＬ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.13 -2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 8H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.12 - 0.97 (m, 2H)。
工程１１ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２６６ｍｇ、６２７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）によりクエンチし、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８まで塩基性にし、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 12.23 (m, 1H), 12.15 - 11.94 (m, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 1H), 5.86 - 5.83 (m , 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.15 - 1.90(m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.56 - 1.34 (m, 3H), 1.25 -1.10 (m, 2H)。
５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＰＥ）
Figure 2024503300001691
工程１ － ５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
２５℃で１時間撹拌したとおりの５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロ－ブタ－３－エン－２－オン（１．２０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７１２９－０６－５）およびＮａＯＭｅ（４００ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物。次いで、この混合物を６０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、収率６３％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
工程２ － ５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸メチル（１．１０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７８ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を２０℃で添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、２５℃まで冷却した後に、この混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝４～５まで酸性にした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
工程３ － ５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニクロリド
５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８８４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６０ｍｇ、収率９９％）を淡黄色ガム状物質として得た。
工程４ － ５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に、５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（８６０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、収率４６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28 (s, 1H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＰＦ）
Figure 2024503300001692
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＥ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７６８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却した後に、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％，１０分間）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率１３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（７０．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）を１５℃で添加し、そしてこの混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を分配し、そしてその水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６８．０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＰＧ）
Figure 2024503300001693
工程１ － Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３１３ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）および５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７５ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ、２２２４５－８６－９）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４．５ｍｇ、９２．２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０７ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で１００℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～０：１）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.68 (s, 1H), 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.33 (tt, J = 3.8, 11.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６８．１ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ、５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（ａｑ、５ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５８．０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＩＱ）
工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１７－６５－２）のＨ２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)。
工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）に０℃でＮ２下で溶解させた。その後、Ｅｔ３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いでこの混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１３８ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+Na) +。
工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃でゆっくりと滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１２８ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H)。
工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニル=トリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）により精製して、表題化合物（４５．０ｇ、収率６８％）を淡黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＰ）
Figure 2024503300001695
工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（４０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、４００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、収率９５％）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３０．９ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（２３．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃まで温めた。次いで、Ｆｅ（２２．２ｇ、３９８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃まで約４時間まで加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｇ、収率９９％）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
工程３ － ４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（３２．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、このときに固体沈殿物が形成され、これを濾別した。この固体を水（１Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
工程４ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１２．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液中の［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ２下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３．３ｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。
工程５ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の、Ｔｏｌ．（８０ｍＬ）とメタンスルホン酸（４０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してトルエンを除去した。その残渣に２００ｍＬの氷水を添加したところ、白色固体の沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてその濾過したケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（７．３０ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＫ）
Figure 2024503300001696
工程１ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２．０９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１１．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）およびＥＡ（２×５０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（８．００ｇ、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、５０ｗｔ％）を添加した。この混合物を脱気して窒素でパージすることを３回行い、次いで脱気して水素でパージすることを３回行った。この混合物を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．６０ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 287.4 (387.3)+。
工程３ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 343.3 (M+H)+。
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（中間体ＷＷ）
Figure 2024503300001697
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（５１５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＸ）
工程１ － Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。その後、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７７ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３滴）によりクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＴＧ）
Figure 2024503300001699
工程１ － ６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔ－ＢｕＯＫ（３．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（６．２９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、この混合物を０℃まで冷却し、そして６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１４７５５７－９７－８）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてその溶媒を減圧中で除去して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１から１：１までのＰＥ：ＥＡ）により精製して、表題化合物（４．１０ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － ６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＨ２ガスでパージすることを３回行い、次いで５０ｐｓｉのＨ２下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物をセライトで濾過し、その濾過したケーキをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.00 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）
Figure 2024503300001700
工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸
４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６５２－３９－１）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、４ＮのＨＣｌ水溶液中に移し、そして得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、沈殿した固体を濾別し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（２８ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートした。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１２ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＨ）
Figure 2024503300001701
工程１ － ６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＧ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．７９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．２０ｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)+。
工程２ － ４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、６０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１８ｇ、ＴＦＡ、収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＪＺ）
Figure 2024503300001702
工程１ － ２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２４０４０１－２８－９）およびＴＥＡ（２．１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．１４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をクエン酸（１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、収率９８％）を黄色がかった油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － ２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（５９８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３日間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３２ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程３ － ２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（３０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.37 (m, 4H)。
４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＦ）
Figure 2024503300001703
工程１ － ２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７８６ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２８ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＴＢ）
Figure 2024503300001704
工程１ － ２－（メチルスルホニルオキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（ヒドロキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５６４７６－２７－１）およびＴＥＡ（５９４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（５３８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.61 -1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － ２－（シアノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（メチルスルホニルオキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８９６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（２５７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
工程３ － ２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（シアノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９１０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、２８％溶液）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（３２．４ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.28 (m, 4H)。
４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＣ）
Figure 2024503300001705
工程１ － ２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＢ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１８１ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.28 -3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.19 -3.14 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
工程２ － ４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９５．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、収率９７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＬ）
Figure 2024503300001706
工程１ － ２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３９３１９－８２－４）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８０ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．２１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＱＫ）
Figure 2024503300001707
工程１ － Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎメチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）および４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２２９ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３８ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、８．８７ｍＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液をＦＡでｐＨ＝５まで酸性にした。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）およびシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 3H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 472.2 (M+H)+。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（中間体ＡＴＤ）
Figure 2024503300001708
ＬＡＨ（２６．５ｇ、６９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中の溶液に、４－アミノシクロヘキサンカルボン酸（５０．０ｇ、３４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ３６８５－２５－４）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２８ｍＬ）、次いで１０％のＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）によりクエンチし、そして濾過した。そのフィルターケーキをＤＣＭ／ＴＨＦ＝１／２（５×８００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (br s, 1H), 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (tt, J = 4.0, 10.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.02 - 0.76 (m, 4H)。
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＴＥ）
Figure 2024503300001709
工程１ － ５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７７７７１－０２－９）のＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（９．５５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、６５％溶液）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０～２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を冷水（６００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１）により精製して、表題化合物（９．６０ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
工程２ － ５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（４．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．３１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．１０ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.06 (s, 3H)。
工程３ － ［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．９０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．０４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、この溶液を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（４．４３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、不純な生成物を得た。この不純な生成物をＰＥ（３０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．５０ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)。
工程４ － ［４－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－メトキシ－インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
この反応を、並行した２バッチで行った：［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５３４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４９６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素下で８０℃で１時間撹拌した。完了したら、合わせた反応混合物をメタノール（１ｍＬ）によりクエンチし、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
［４－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－メトキシ－インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（６５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（水中２Ｍ、１８．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＦ）
Figure 2024503300001710
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸（８０．８ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１１５２９－８６－０）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、８０２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１７０ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 3H), 8.01 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 1H), 1.31 - 1.03 (m, 4H)。
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１４ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２ＳＯ３（１ｍＬ）によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８まで塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 3H), 8.01 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H)。
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＩ）
Figure 2024503300001711
工程１ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３１７４７－４２－７）およびＤＭＦ（４０１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（２７．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２ｇ、収率９５％）を淡黄色油状物として得た。
工程２ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（２１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１４３ｇ、１．０３ｍｏｌ、１５８ｍＬ、２５％溶液）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで濾過して、フィルターケーキを表題化合物として（１９ｇ、収率９０％）、淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.78 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 191.0 (M+H)+。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＪ）
Figure 2024503300001712
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（６．５０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．２２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４．０１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（６．５０ｇ、収率７５％）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.77 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.25 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 449.4 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７．６０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。次いで、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、その有機層を分離し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を（ＥＡ／ＤＣＭ＝１０／１）で磨砕して、表題化合物（６．６ｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 447.2 (M+H)+。
（（１Ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＢＫＰ）
Figure 2024503300001713
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）および（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２８６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＩＰＡ（６．００ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で４時間撹拌した。これを２５℃まで冷却し、次いでトリブチルホスフィン（１．２２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 - 432 (m, 1H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 327.0 (M+H)+。
Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＫＱ）
Figure 2024503300001714
工程１ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＢＫＰ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５５．４ｍｇ、６１．１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、粗生成物を得た。この粗生成物をＰＥ（５ｍＬ）で２５℃で０．５時間磨砕して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 437.2 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１６０ｍｇ、３６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０２ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 435.1 (M+H)+。
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体ＢＱＤ）および（１Ｓ，３Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体ＢＰＨ）
Figure 2024503300001715
工程１ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－ブロモ－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－アミノシクロブタンカルボン酸メチル（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃７４３１６－２９－３）および５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．２５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６１０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（９０８ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＩＰＡ（１０ｍＬ）およびトリブチルホスファン（３．０５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～５／１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 329.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H)。
工程２ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチルおよび（１Ｓ，３Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３１９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１３８ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、化合物（１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（１７６ｍｇ、収率２１％）をオフホワイトの固体として（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+）、および（１Ｓ，３Ｓ）－３－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、収率３５％）をオフホワイトの固体として（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+）得た。
Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ホルミルシクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＰＩ）
工程１ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
３－［６－フルオロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブタンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＨ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１７．３ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃での１５％のセニエット塩（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率８８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.64 - 2.42 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 409.0 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ホルミルシクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－フルオロ－２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４０ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）の０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（８９．０ｍｇ、収率９２％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＰＪ）
Figure 2024503300001717
工程１ － ２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）エタノール
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および２－アミノエタノール（１３５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１３４ｕＬ、ＣＡＳ＃１４１－４３－５）のＩＰＡ（６．００ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（１．２３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．１２）により精製して、白色固体としての化合物（２５０ｍｇ、収率４８％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 258.9 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）エタノール（１００ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８８．１ｍｇ、４６３．１９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．５ｍｇ、１９．３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ）のＤＭＡ（２．００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 4H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 368.8 (M+H)+。
工程３ － ２－［６－フルオロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート
Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（６５．９ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ、９０．７ｕＬ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（４９．７ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、３３．６ｕＬ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［６－フルオロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート（９０．０ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（１８１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、この混合物をブライン（２×２０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この粗生成物をＰＥ／ＥＡ（２０／１）（１０ｍＬ）で３０分間磨砕して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 478.9 (M+H)+。
Ｎ－［２－（２－ヨードエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＰＫ）
Figure 2024503300001718
工程１ － ２－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）エタノール
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２により合成）および２－アミノエタノール（２８１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌した後。次いでこの反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（２．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H)。
工程２ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）エタノール（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１００ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.97 (t, J = 5.2, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
工程３ － ２－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＭｓＣｌ（９０．３ｍｇ、７８８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（２－ヨードエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート（２３０ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ）およびＮａＩ（３７６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＷＶ）
工程１ － ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニクロリド
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）のＳＯＣｌ２（３２．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中の混合物を１００℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
工程２ － ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H)。
Ｎ－［２－（２－ヨードエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＰＬ）
Figure 2024503300001720
工程１ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
２－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）エタノール（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＫの工程１から合成）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＶ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１００ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率４５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 1.6, 6.8Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H)。
工程２ － ２－［６－メトキシ－５－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、３９７ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１００ｍｇ、９９３ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）とＤＣＭ（６ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＭｓＣｌ（９１．０ｍｇ、７９４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－（２－ヨードエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
２－［６－メトキシ－５－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート（１６０ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（２７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＰＭ）
Figure 2024503300001721
工程１ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）エタノール（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＪの工程１により合成）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、７３．８ｕＬ）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（９８．３ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７５５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 296.1 (M+H)+。
工程２ － ２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－フルオロ－インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート
Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、６０９ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２５４ｕＬ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１３９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、９４．４ｕＬ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでブライン（３×１０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－フルオロ－インダゾール－２－イル］エチル=メタンスルホネート（２００ｍｇ、５３５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（４８１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～６／１、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝４．０）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 406.3 (M+H)+。
３－［４－［４－［２－（５－アミノ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）エチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＮ）
Figure 2024503300001722
工程１ － Ｎ－［２－［２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチルアミノ］エチル］－６－フルオロ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２２７ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＱＫ）およびＮ－［６－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＭ）のＡＣＮ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２４５ｕＬ）を２５℃で添加し、次いでこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでブライン（３×５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率９．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 - 11.02 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.41 - 5.24 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 649.3 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［４－［２－（５－アミノ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）エチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチルアミノ］エチル］－６－フルオロ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｍｇ、３８．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率４４％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＯ）
Figure 2024503300001723
工程１ － ２－ブロモ－Ｎ，４－ジメチル－６－ニトロ－アニリン
２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロ－アニリン（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８２７－２４－７）のＨＦＩＰ（１０ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（７８１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、５２０ｕＬ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９９ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
工程２ － ２，６－ジブロモ－４－メトキシ－アニリン
１，３－ジブロモ－５－メトキシ－２－ニトロ－ベンゼン（９．３０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５ＰＳＩ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５０ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。
工程３ － ４－ブロモ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－Ｎ２，５－ジメチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（６４０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（７２３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、表題化合物（６６０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 241.1 (M+H)+。
工程４ － ３－（４－ブロモ－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（０．６６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４６０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（１．５７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ＝５～６まで酸性にし、次いでその残渣をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 4.79 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
工程５ － ３－（４－ブロモ－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２０ｇ、４２３ｕｍｏｌ）のＴｆＯＨ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）中の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣をＴＥＡでｐＨ＝５～６まで塩基性にし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 - 10.96 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 354.1 (M+H)+。
３－［３，６－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＰ）
Figure 2024503300001724
工程１ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＯ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の混合物に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ（１１１ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０ＰＳＩ）雰囲気下で４０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてこの混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程３ － ３－［３，６－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（６－クロロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＰＱ）
Figure 2024503300001725
工程１ － ５－ブロモ－４－クロロ－２－ニトロベンズアルデヒド
ＮａＮＯ３（４２６ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ、９８％溶液）中の溶液に、３－ブロモ－４－クロロ－ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６２６５－８８－５）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃で氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～５０／１）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 263.9 (M+H)+。
工程２ － （（１Ｒ，４ｒ）－４－（５－ブロモ－６－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
５－ブロモ－４－クロロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（６５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（３１７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（７ｍＬ）中の溶液を８０℃で３時間撹拌した。次いで、トリブチルホスファン（１．４９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で９時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 343.9 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－（６－クロロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
［４－（５－ブロモ－６－クロロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、５８１ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、５８１ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．２ｍｇ、５８．２０ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６７．３ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.40 (tt, J = 4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 453.3 (M+H)+。
工程４ － Ｎ－（６－クロロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２２０ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３０９ｍｇ、７２８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で０℃ででクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.40 (tt, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 3H), 2.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H)。
３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＲ）
Figure 2024503300001726
工程１ － ７－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（８．７ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＴの工程１～４により合成）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ（８．８８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物にＮａＨ（２．１３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を少しずつ添加し、次いでこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）によりゆっくりとクエンチした。次いで、この混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）により抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１－８：１）により精製して、白色固体として得た（７．６ｇ、収率５７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.2, 10.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.01 (s, 1H), -0.08 (s, 8H); LC-MS (ESI+) m/z 347.1 (M+H)+。
工程２ － ４－ブロモ－７－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－ベンゾイミダゾール－２－オン
７－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（２．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２８．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４７ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５７．２ （Ｍ－１７）＋。
工程３ － ４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－７－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－ベンゾイミダゾール－２－オン（１．４７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６４．９ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、２５％溶液）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏで室温で３０分間摩砕し、次いで濾過し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．２５ｇ、収率７６％、純度８０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４７．２ （Ｍ＋３）＋。
工程４ － ３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１．２５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９１５ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を０～２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２．３３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を上記混合物に０℃で添加した。次に、この反応混合物を０～２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この混合物をＨ２Ｏ ６０ｍＬで希釈し、そしてＥＡ １５ｍＬ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．２５ｇ、収率６４％）を青色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 498.4 (M+23)+。
工程５ － ３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１１．３ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を２５℃で添加した。次いで、この混合物を６５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７２％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５５．９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－［７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＳ）
Figure 2024503300001727
工程１ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２７０ｍｇ、７５８ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＲ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（８９．４ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 - 11.01 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 459.4 (M + H)+。
工程２ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、７１．２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．１ （Ｍ － ５６）＋。
工程３ － ３－［７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＴ）
Figure 2024503300001728
工程１ － １－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゼン
Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この混合物に１，３－ジフルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ－ブロモスクシンイミド（５．５９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつゆっくりと添加し、そしてこの反応物を７０℃で１８時間撹拌した。次に、この混合物を２５℃まで冷却した後に、さらなるＮ－ブロモスクシンイミド（１．６８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を７０℃でさらに１時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却した後に、この混合物を氷水（８０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８まで酸性にし、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．１ｇ、収率９４％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (m, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (J = 1.6, 9.6 Hz, 1H)。
工程２ － ６－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（１．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３３％溶液）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率８６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
工程３ － ３－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
６－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、白金（６８ｍｇ、３４．８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％、ＣＡＳ＃７４４０－０６－４）を２５℃でＨ２（１５ｐｓｉ）下で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率９５％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 - 6.62 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.61 (s, 3H) ; LC-MS (ESI+) m/z 219.0 (M+H)+。
工程４ － ４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（４２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４６６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を室温まで冷却した後に、この混合物を減圧中で濃縮し、そして水（１５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率５７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H) ; LC-MS (ESI+) m/z 247.0 (M+H)+。
工程５ － ３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１３０ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６５．４ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物にＴＨＦ（５ｍＬ）中の［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２６３ｍｇ、６８９ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）を０℃で添加した。この混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、収率７７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.61 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.81 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 2H) ; LC-MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+。
工程６ － ３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＣＡＮ（１．０９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％，１０分間）により精製して、表題化合物（１０．６ｍｇ、収率６．６％、ＦＡ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H).; LC-MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)+。
３－［６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＵ）
Figure 2024503300001729
工程１ － ３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、中間体ＢＱＤの工程１～３により合成）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（４．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下により添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＦＡでｐＨ＝３～５まで酸性にし、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.07 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.56 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.68 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 478.3 (M+3)+。
工程２ － ３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．６０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（４．２５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 358.0 (M+3)+。
工程３ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた８ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、４－ブロモピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８０６９５－７９－８）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１８．９ｍｇ、１６．８ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（３．３５ｍｇ、８．４２ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（４１８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５１９ｕＬ）、および２，６－ルチジン（３６１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、３９２ｕＬ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置き、添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンを用いてその反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率１１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４ － ３－［６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８６．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＤ）
Figure 2024503300001730
工程１ － ２－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７４１７２１－５１－７）およびＤＩＥＡ（３．２６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、３１．５ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 3.2, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 3.2, 7.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H)。
工程２ － ６－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（３．１０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（３．４８ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．６６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 - 6.58 (m, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.68 - 2.00 (m, 3H)。
工程３ － ７－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．３５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２下で９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、表題化合物（０．８５ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 9.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H)。
工程４ － ３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（５４９ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を－５℃で添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（１．４９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を－５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＴＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率２６％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.5, 13.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.56 (dq, J = 4.6, 13.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H)。
工程５ － ３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、６２９ｕｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（１．７３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５７％、１１分間）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率９％）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.2, 9.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 355.9 (M+H)+。
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ安息香酸メチル（中間体ＢＭＭ）
Figure 2024503300001731
工程１ － １－クロロ－５－ヨード－４－メチル－２－ニトロベンゼン
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－アニリン（１０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３８５２－５１－２）のＨ２ＳＯ４（３Ｍ、１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＮＯ２（３．７０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で１時間かけて滴下により添加した。次いで、ＫＩ（１０．７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして２５℃まで１時間昇温させた。完了したら、この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．、２×５００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１００：１）により精製して、表題化合物（１２．２ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)。
工程２ － ５－クロロ－２－メチル－４－ニトロベンゾニトリル
１－クロロ－５－ヨード－４－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１１．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．３１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．７６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で５０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～８０：１）により精製して、表題化合物（６．３０ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
工程３ － ５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ安息香酸
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゾニトリル（２．２０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の混合物中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液ケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．２０ｇ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)。
工程４ － ５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ安息香酸メチル
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－安息香酸（２．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ２（１．８２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を０℃で滴下した。この反応混合物をＮ２下で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＭＩ）
Figure 2024503300001732
工程１ － ２－（ブロモメチル）－５－クロロ－４－ニトロ安息香酸メチル
５－クロロ－２－メチル－４－ニトロ－安息香酸メチル（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、中間体ＢＭＭ）のＡＣＮ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２．８８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１１ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
工程２ － ６－クロロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－ニトロイソインドリン－１－オン
２－（ブロモメチル）－５－クロロ－４－ニトロ－安息香酸メチル（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：２）により精製して、表題化合物（２．８６ｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (tt, J = 3.6, 12.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H)。
工程３ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－５－ニトロイソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．９７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．３１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６９．１ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ－ブチル－［１－（１－ナフチル）－２－ナフチル］ホスファン（２４５ｍｇ、６１６ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１０）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.44 (s, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)。
工程４ － ５－アミノ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシイソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（４３６ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４１７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬで希釈し、次いでこの混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.50 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.03 (q, J = 12.0 Hz, 2H)。
工程５ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－イソインドリン－１－オン（１００ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６５．８ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（１０６ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 2H)。
工程６ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５５ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１７０ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ、５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（ａｑ、５ｍＬ）によりクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＱＥ）
Figure 2024503300001733
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（２２０ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、中間体ＢＭＩの工程１～２により合成）および（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３７．７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃３１５６０－０６－２）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分間）により精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 5H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 388.1(M + H)+。
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（４５．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６２．１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３２．４ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ）を７０℃で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（３５．０ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１８．７１ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２５．３ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（４０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７．０ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７．０ｍｇ、３２．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２１．７ｍｇ、５１．２ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１ｍＬのｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および１ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、次いで１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．００ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－（３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＩ）
Figure 2024503300001734
工程１ － ４－（３－メトキシカルボニル－２－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－フルオロ－２－ニトロ－安息香酸メチル（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１４３５３－５７－７）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（２００ｍＬ）に溶解させ、次いでＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８．３ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
工程２ － ４－（２－アミノ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－メトキシカルボニル－２－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．２ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.28 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
工程３ － ４－［３－メトキシカルボニル－２－（メチルアミノ）フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（２－アミノ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（４０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（９．５４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.90 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
工程４ － ３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）安息香酸
４－［３－メトキシカルボニル－２－（メチルアミノ）フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＯＨ（４．８１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を廃棄した。その水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３～５まで酸性にし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１０、１００ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（９．６０ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（メチルアミノ）安息香酸（９．６０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．１ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（７．８８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．３５ｇ、収率３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.20 - 2.87 (m, 4H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程６ － ４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（４．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＦＡでｐＨ＝３～５まで酸性にし、水（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．９０ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率６３％、ＦＡ塩）を青色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.16 - 2.97 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＯＡ）
Figure 2024503300001735
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（３００ｍｇ、９２３ｕｍｏｌ、中間体ＢＭＩの工程１～２により合成）およびモルホリン（１０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－イソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（１４０ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１９９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、Ｆｅ（１０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を上記混合物に７０℃で添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（N-[2-[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-6-morpholino-1-oxo-isoindolin-5-yl]-6-(trifluoro methy )pyridine-2-carboxamide）
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－イソインドリン－１－オン（３０．０ｍｇ、８６．８ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１９．９ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のピリジン（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（２４．９ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１５．９ｍｇ、３７．６ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、そしてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４．０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＱＦ）
Figure 2024503300001736
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－イソインドリン－１－オン（２２０ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、中間体ＢＭＩの工程１～２により合成）および（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃２７９－３３－４）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（５５．０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（７５．９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３９．６ｍｇ、７０９ｕｍｏｌ）を７０℃で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］イソインドリン－１－オン（３５．０ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１８．７ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２５．３ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（４０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６．０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１－オキソ－イソインドリン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、４９．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３３．２ｍｇ、７８．４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ １５ｍＬで希釈し、次いでこの混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ホルミルシクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＱＨ）
Figure 2024503300001737
工程１ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
３－［６－フルオロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブタンカルボン酸メチル（１７０ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＧ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２９．５ｍｇ、７７９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃での１５％のセニエット塩（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率５２％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 408.9 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－（６－フルオロ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ホルミルシクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［６－フルオロ－２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５９ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２４７ｍｇ、５８４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃でのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率４６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＱＩ）
Figure 2024503300001738
工程１ － ３－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－アミノシクロブタンカルボン酸メチル（３ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃７４３１６－２９－３）のＩＰＡ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ）および５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．１８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２により合成）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却した後に、トリブチルホスファン（１０．９ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１３．４１ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ ５：１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H)。
工程２ － ３－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブタンカルボン酸メチル
３－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（６００ｍｇｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６０ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.25 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
３－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブタンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２５．４ｍｇ、６６９ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。完了したら、水（０．５ｍＬ）をこの混合物に０℃で添加し、次いで１５％のＮａＯＨ．ａｑ（０．５ｍＬ）を添加し、そして最後に水（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 3H), 8.21 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.13 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.62 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (br s, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 421.2 (M+H)+。
工程４ － Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９８．３ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物にｓａｔ．ＮａＨＣＯ３．ａｑ（１０ｍｌ）およびｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３．ａｑ（１０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（６４．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＧＴ）
Figure 2024503300001739
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（８．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を脱気し、そして９０℃で１２時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、次いで逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５．００ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７１６ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１．３６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４中で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＧＵ）
Figure 2024503300001740
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８７３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＱＫ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（３１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＴ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.08 - 6.77 (m, 4H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.16 - 3.12(m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (s, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 7H), 1.72 - 1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.14 - 1.01 (m, 2H)。
工程２ － ３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、８２．３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸（中間体ＢＱＪ）
Figure 2024503300001741
工程１ － ４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－オール
６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－オール（３．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ＃１７４６０７－３６－４）、ＮａＨＣＯ３（４．６１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ２（４．３８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 - 11.26 (m, 1H), 7.92 (s, 1H) LC-MS (ESI+) m/z 243.0 (M+H)+。
工程２ － ３－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸エチル
４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－オール（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（１．３４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．３３ｇ、８２．３ｍｍｏｌ、１１．５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＣＯでパージすることを３回行った。この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～４：１）により精製して、表題化合物（３．１０ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.15 - 11.26 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程３ － ３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸エチル
３－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸エチル（１．４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（７．２２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、４．３８ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。完了したら、この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そして重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率６６％）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 255.0 (M+H)+。
工程４ － ６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸エチル
３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸エチル（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＣＯＯＮａ（４００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８８．１ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、この懸濁物をＮ２雰囲気下で１０５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてこの混合物の溶媒を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率２３％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸
６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、８６３ｕｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）６．０ｍＬで酸性にし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６５ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 193.1 (M+H)+。
３－（４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＮ）
Figure 2024503300001742
工程１ － ４－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
ＭｅＮＨ２（２Ｍ、２２．８ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、４－クロロ－１－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３４５－１８－６）およびＤＩＥＡ（２．９４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H)。
工程２ － ２－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
４－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．８６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（１００ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.02 (s, 3H)。
工程３ － ６－ブロモ－４－クロロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（２．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５０：１）により精製して、表題化合物（１．６８ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)。
工程４ － ７－ブロモ－５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．５６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１．６１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、ケーキを表題化合物（１．４２ｇ、収率８２％）として、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H)。
工程５ － ３－（４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１．４２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（９１４ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を－１０～０℃で添加した。この混合物を２０分間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（３．１１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を４０分間かけて－１０～０℃で添加した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ＝５～６まで酸性にした。次いで、この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (dq, J = 4.2, 13.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H)。
工程６ － ３－（４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４０６ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮ２により濃縮し、そして逆相（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（２４．８ｍｇ、収率１６％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 374.0 (M+3)+。
３－［６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＫ）
Figure 2024503300001743
工程１ － ４－［６－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた８ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体ＢＱＮ）、４－ブロモピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１８．０ｍｇ、１６．１０ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（３．２０ｍｇ、８．０５ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、および２，６－ルチジン（３４５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いた。次いで、この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンを用いてその反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率２０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ－５５）＋。
工程２ － ３－［６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［６－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８３．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１９．１ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＬ）
Figure 2024503300001744
工程１ － ４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＫの工程１～２により合成）のＤＣＥ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（７２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１１．３０ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、粗生成物を得た。この粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０×５０×１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：１％～４０％、１５分間）により再度精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
工程２ － ３－［５－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、６２．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３，５－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＭ）
Figure 2024503300001745
工程１ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＬの工程１により合成）のトルエン（４ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（２３８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、５９７ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１５．４ｍｇ、１９．９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９．１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２ － ３－［３，５－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、４３．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＷＷ）
Figure 2024503300001746
工程１ － ５－ブロモ－４－モルホリノ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（２．８１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 314.9, 316.9 (M+H)+。
工程２ － ［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－モルホリノ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（７３８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で４時間加熱した。次いで、この反応物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスフィン（２．８９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮していくらかのＩＰＡを除去すると、固体が沈殿した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを石油エーテルにより洗浄して、表題化合物（１．００ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 4H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.09 (m, 4H), 2.51 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＹＬ）
Figure 2024503300001747
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２５０ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＷ）のジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３６．５ｍｇ、６３．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７３．４ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１３３ｍｇ、６９７ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.38 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 4H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 504.2 (M + H)+。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１２６ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）を２５℃でＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（６．０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３，５－ジメチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＶ）
Figure 2024503300001748
工程１ － ４－ブロモ－３，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＧの工程１～５により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２４９ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（１．３８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。
工程２ － （１－（３，５－ジメチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－３，５－ジメチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および触媒のＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨＥＰＴＣｌｎ（４０ｍｇ、ＣＡＳ＃１６１２８９１－２９－８）を添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、その溶媒を除去した。その残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率１６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.46 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.68 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 1H), -0.03 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 505.5 (M+H)+。
工程３ － （１－（３，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［３，５－ジメチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（６２１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、そして残渣を得た。この粗生成物をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物で２０℃で６０分間磨砕して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率６５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.30 - 3.93 (m, 1H), 3.75 (s, 3H),3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 375.0 (M+H)+。
工程４ － Ｎ－［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－（３，５－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２６．９ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）を－１０℃で添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（９１．６ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の溶液を上記溶液に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.52 - 5.38 (m, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.13 - 3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 606.5 (M+H)+。
工程５ － ３－［３，５－ジメチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、９９．０ｕｍｏｌ）の、ＴｆＯＨ（１７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）との混合溶媒中の溶液。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＧＸ－Ｕ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ、５％～３５％、１０分間）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＱＷ）
Figure 2024503300001749
工程１ － ４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－アニリン
４－ブロモ－３－メトキシ－アニリン（３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９０５６－４０－７）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（３．３４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、そして５分間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．４ｇ、収率９０％）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 328.1 (M+H)+。
工程２ － ４－ブロモ－２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］－５－メトキシ－アニリン
４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－アニリン（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－［（４－エチニルシクロヘキシル）メトキシ］－ジメチル－シラン（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＨ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（９．２９ｍｇ、４８．７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４．２ｍｇ、４８．７ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（９８７ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６６８ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.05 - 0.91 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 453.9 (M+H)+。
工程３ － ［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
４－ブロモ－２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］－５－メトキシ－アニリン（６６８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＮＯ３（２５．０ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 454.0 (M+H)+。
工程４ － ［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（４９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５１．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（３０７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 353.9 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２８０ｍｇ、７９４ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１８１ｍｇ、９５３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２．７ｍｇ、７９．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９１．９ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、この混合物をＮ２下で８０℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+。
工程６ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６８．９ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ、Ｂ％：６０％～９０％、１１分間）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), LC-MS (ESI+) m/z 460.1 (M+H)+。
３－（５－メトキシ－３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＸ）
Figure 2024503300001750
工程１ － Ｎ－［１－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（２５０ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＤ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）、（ｔ－Ｂｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３５ｍｇ、６４．５ｕｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（２１７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の溶液を８５℃でＮ２下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡＣ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程２ － （１－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、７６．８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（２００ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を７０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２９．０ｍｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
工程３ － （１－（５－メトキシ－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．０ｍｇ、６１．４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（１３．８ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（３７．５ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液をこの混合物にゆっくりと添加し、そしてこの反応物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そして水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－（５－メトキシ－３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、４８．２ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．０８ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を７０℃まで温め、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、１１分間）により精製して、表題化合物（１１．０ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＱＹ）
Figure 2024503300001751
工程１ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ベンズアルデヒド
（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６６１４７０－５６－０）、Ｋ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（４×４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 0.8, 10.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)。
工程２ － ［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ベンズアルデヒド（１．７０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（８０５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）を添加した。この混合物を８０℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリ－ｎ－ブチルホスファン（３．１５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、２０分間）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．８ｍｇ、３６．９ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４２．７ｍｇ、７３．８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１０５ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物をＮ２下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 5H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、９６．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６１．７ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＱＺ）
Figure 2024503300001752
工程１ － ６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン（１．８０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１６５５－６９－４）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＦ（２７３ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２１ｍｇ、９８６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＣＯでパージすることを３回行った。この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 4.06 (s, 3H)。
工程２ － ６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３．３６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、２５％溶液）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.83 (s, 1H)。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシルメタノール（中間体ＢＲＡ）
Figure 2024503300001753
工程１ － ５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７）およびジフェニルメタンイミン（１．０２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０１３－８８－３）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６９ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３３ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃でＮ２下で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２８５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（１５ｍＬ）中の溶液を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いでｎ－Ｂｕ３Ｐ（１．２２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物（７３５ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 1.30 - 1.26 (m, 2H)。
工程３ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（５－アミノ－６－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシルメタノール
［４－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－フルオロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（５０．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＩ（６Ｍ、３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。その水相を分離し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ、収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.46 -4.40 (m, J = 3.9, 7.6, 11.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。
Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＲＢ）
Figure 2024503300001754
工程１ － Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＺ）、［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３０８ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＡ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６．２ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０９ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６１４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 438.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１７６ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（１ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３４ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.74 - 9.73 (m, 1H), 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 436.0 (M+H)+。
Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＲＣ）
Figure 2024503300001755
工程１ － Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３４．０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＡ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ピラジン－２－カルボン酸（２４．０ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８－９７－５）、ＤＩＥＡ（８３．４ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７３．６ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでブライン（４×４０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 5H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、５４．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４５．９ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を０～２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ．）（２ｍｌ）でクエンチした。その有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１７ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＢＲＤ）
Figure 2024503300001756
工程１ － ２－ブロモ－３－フルオロ－１－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼン
２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（５．００ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０３９７７－７８－２から）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＭｅ（１．１４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝２０：１（１０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．８０ｇ、収率３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。
工程２ － ２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
２－ブロモ－３－フルオロ－１－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼン（１．６０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、４．８０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して表題化合物（１．４０ｇ、収率８３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
工程３ － ３－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（１．４０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、白金（１０４ｍｇ、５３．６ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）をＨ２（１５ｐｓｉ）下で添加し、そして２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。
工程４ － ４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（１．１６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を濾過してフィルターケーキを得、これを乾燥させて、表題化合物（１．００ｇ、収率８１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
工程５ － ４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２３４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（０．９８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、そしてこの混合物を６５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＲＥ）
Figure 2024503300001757
工程１ － ２－ブロモ－３－フルオロ－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン
２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０３９７７－７８－２から）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＮａ（２２６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝２０：１（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)。
工程２ － ２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
２－ブロモ－３－フルオロ－１－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼン（３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＨ中３０％のＭｅＮＨ２（１．８６ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（３ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 3H)。
工程３ － ６－ブロモ－５－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（１００ｍｇ、３８３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を２５℃でＨ２（１５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９０％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
工程４ － ７－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
３－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１．７９ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を濾過して、フィルターケーキを得た。このフィルターケーキをＰＥ：ＥＡ＝３：１（４０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（１．７ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。
工程５ － ４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）、Ｘｐｈｏｓ－ＰＤ－Ｇ２（９１．８ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４９５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.52 (s, 10H)。
工程６ － ４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（０．０５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で６０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
工程７ － ４－（５－メトキシ－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１９３ｕｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４３．４ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（１４７ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２、Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程８ － ３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）中の溶液を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３２％、１０分間）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＲＦ）
Figure 2024503300001758
工程１ － ３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５４４５４－５４－１）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３３．１ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（６３３ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２ ．ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で、２５℃で１４時間照射した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
工程２ － ３－（４－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３６１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率８０％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－３，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＲＧ）
Figure 2024503300001759
工程１ － （Ｚ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－メチルフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
２－ブロモ－３－メチル－アニリン（１２．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５４８７９－２０－８）および２，２，２－トリクロロエタン－１，１－ジオール（１６．０ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３０２－１７－０）のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ、７０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６．２７ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を２５℃でＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１２Ｍ、１８．８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１４．０ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ７－ブロモ－６－メチルインドリン－２，３－ジオン
（１Ｅ）－２－（２－アミノ－３－ブロモ－４－メチル－フェニル）－２－オキソ－アセトアルデヒドオキシム（１４．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、そして濾過した。その濾過したケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１２ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ７－ブロモ－１，４－ジメチル－インドリン－２，３－ジオン
７－ブロモ－６－メチル－インドリン－２，３－ジオン（２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３．５５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率３８％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
工程４ － ３－ブロモ－４－メチル－２－（メチルアミノ）安息香酸
７－ブロモ－１，６－ジメチル－インドリン－２，３－ジオン（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中２Ｍの水性ＮａＯＨ（１．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．４３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、３０％溶液）を０℃で滴下により添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ＝５～６まで酸性にし、そしてこの混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６３０ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
工程５ － ７－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
３－ブロモ－４－メチル－２－（メチルアミノ）安息香酸（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（６３５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（６７６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で９５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾過したケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（３６０ｍｇ、収率９１％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
工程６ － ３－（４－ブロモ－３，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（３６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（２５１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（８５４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を－１０℃で添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ＝５～６まで酸性にした。次いで、この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ３－（４－ブロモ－３，５－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）中の溶液を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、スチームＮ２を吹き込むことにより濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 352.2 (M+H)+。
ｔｅｒｔ－ブチル－［（４－エチニルシクロヘキシル）メトキシ］－ジメチル－シラン（中間体ＢＲＨ）
Figure 2024503300001760
工程１ － ［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］メタノール
［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノール（６．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２３６－４８－４）、イミダゾール（５．６７ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＳＣｌ（６．２７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、５．１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５０ｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.07 - 0.01 (m, 6H)。
工程２ － ４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサンカルバルデヒド
［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］メタノール（４．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（８．８６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、６．４７ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．００ｇ、収率６７％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 9H), 0.06 - 0.03 (m, 6H)。
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル－［（４－エチニルシクロヘキシル）メトキシ］－ジメチル－シラン
４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサンカルバルデヒド（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（３．３７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９０９６５－０６－３）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６０ｇ、収率８８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
３－［５－クロロ－３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＯＫ）
Figure 2024503300001761
工程１ － Ｎ－［１－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、中間体ＡＱＫの工程１により合成）のＤＣＥ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３４．２ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ、５３０．１７ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１×１０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 506.1 (M+H)+。
工程２ － ３－［５－クロロ－３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｇ、１９．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８．００ｍｇ、収率９１％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（６－クロロ－３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＱＱ）
Figure 2024503300001762
工程１ － ４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、中間体ＢＱＮの工程１～４により合成）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６８８ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．８７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２０：１）により精製して、表題化合物（３．６ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程２ － （１－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－６－クロロ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３４ｍｇ、２５５．２６ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２３８ｍｇ、５１０ｕｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（６１３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２下で６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｗｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）＝２０／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.20 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 5H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程３ － （１－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（５．９７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 5H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 1H)。
工程４ － （１－（６－クロロ－１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（１７０．４９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（４６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液をこの混合物に－１０℃で滴下により添加した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ＝５～６まで酸性にした。次いで、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 6H), 2.58 (dq, J = 4.2, 13.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
工程５ － ３－（６－クロロ－３－メチル－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［６－クロロ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３１９ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．４ｍＬ）中の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮ２により濃縮し、そしてＴＥＡでｐＨ約７まで塩基性にした。その残渣を逆相（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＡＲ）
Figure 2024503300001763
工程１ － ［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７９－３３－４）、Ｋ２ＣＯ３（５．５７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の溶液に、５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．６０ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.65 (s, 1H)。
工程２ － ［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ベンズアルデヒド（２．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（９４８ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＤ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で４時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（３．７１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 6H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＡＳ）
Figure 2024503300001764
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（２．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＲ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８３ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５７０ｍｇ、９８４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．４０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）を添加した。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、残渣を得た。この残渣を溶媒ＥｔＯＡｃに溶解させ、そして得られた懸濁物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでこの懸濁物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．４０ｇ、収率５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.54 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.47 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２０１ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１９８ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＲＰ）
Figure 2024503300001765
工程１ － ［４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３５７－２０－４）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．２４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）を添加した。この混合物を８０℃で５時間撹拌し、次いでトリブチルホスファン（５．２８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、６．４４ｍＬ）を２５℃で添加した。次に、この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでその残渣をＰＥ（２ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、表題化合物（１．００ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 0.4, 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.63 - 1.32 (m, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 309.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、９７０ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２７６．ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８．８ｍｇ、９７．０ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１２ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の混合物をＮ２で３回パージした。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で６時間撹拌した。完了したら、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２８ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 2H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 419.5 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２１ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を１０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（４×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 417.1 (M+H)+。
Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＲＱ）
Figure 2024503300001766
工程１ － ４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－アニリン
４－ブロモ－３－フルオロ－アニリン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６５６－６５－５）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（２．８４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７になるまでクエンチした。その有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝４０：１）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率５１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H)。
工程２ － ４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－メチル－アニリン
４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－アニリン（１．６０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（８３１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、次いでこの混合物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率５９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
工程３ － ４－ブロモ－２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］－５－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリン
４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－メチル－アニリン（０．８０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－［（４－エチニルシクロヘキシル）メトキシ］－ジメチル－シラン（７３４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＨ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６．１ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４０ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．８ｇ、収率７２％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.41 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
工程４ － ［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
４－ブロモ－２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］－５－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリン（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＮＯ３（２６．１ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、次いでこの残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．７ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.97 -1.92 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
工程５ － ［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．２０ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．３６ｇ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H)。
工程６ － Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－メチル－インドール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２２ｍｇ、６４６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、（ｔ－Ｂｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２０ｍｇ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１１２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、次いでｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により再度精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 2H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.02 -1.98 (m, 2H), 1.82 -1.78 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 450.1 (M+H)+。
工程７ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１－メチル－インドール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１３．０ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４．７ｍｇ、３４．７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２．０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＣＤ）
Figure 2024503300001767
工程１ － ４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＫの工程１～２により合成）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３．７ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で２５℃で１５分間磨砕して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 401.3 (M+1)+。
工程２ － １－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５４７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率３８％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋１）＋。
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＯＸ）
Figure 2024503300001768
工程１ － （１ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２４５６－１５－９）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中の溶液に、４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（６．８３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５５５１－１２－２）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で４時間加熱した。これを２５℃まで冷却した。トリブチルホスファン（２６．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１３．０ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.41 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.47 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.01 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 339.0 (M+H)+。
工程２ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）とメタノール（１１．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．７４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでテトラヒドロフラン（ｔｅｒｔｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）およびメタノールを除去した。その残渣をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．８０ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 4H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.27 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 311.2 (M+H)+。
工程３ － ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸エチル
［４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（７．３０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、鋼製ボンベ内で不活性雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＣＯガス雰囲気下（５０ｐｓｉ）で８０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（６．７０ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－ニトロ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸エチル
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル（６．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡ（２２．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）中の溶液に。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後、Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中のＫＮＯ３（４．３５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を－５℃で滴下により添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５×２００ｍＬ）でｐＨ＝７になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．３０ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 5H)。LC-MS (ESI+) m/z 444.1 (M+H)+。
工程５ － ５－アミノ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル
５－ニトロ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル（９．２０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８．３０ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ［４－［５－アミノ－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=２，２，２－トリフルオロアセテート
５－アミノ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸エチル（８．３０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５３．５ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－アミノ－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=２，２，２－トリフルオロアセテート（２．６０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５ｍＬ）に注ぎ、そして５分間撹拌し、次いでその水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１、Ｒｆ＝０．４１）により精製して、化合物（８４０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 3H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+。
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＢＧＦ）
Figure 2024503300001769
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
２－［５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－イル］プロパン－２－オール（２００ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＸ）、２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸（ＣＡＳ＃２３０６２－１７－１、８３．７ｍｇ、６５９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（８３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５０％溶液）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２２２ｍｇ、５２３ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＦＬ）
Figure 2024503300001770
工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５３ｍｇ、７４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＱＫの工程１により合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（３０．０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、８１６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６９．３ｕＬ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をＦＡでｐＨ４～５まで調整した。その残渣を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして２分間撹拌した。次いで、その水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－メチル－３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６．０ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＲＲ）
Figure 2024503300001771
工程１ － （Ｅ）－２－（２－ブロモ－５－ニトロ－４－ピリジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン
２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジン（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３０５６－４７－５）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０．９ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応物を水（３４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＥＡ／ＰＥ（１０／１、１００ｍＬ）で磨砕し、濾過して、表題化合物（７．７０ｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H)。
工程２ － ２－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－４－カルバルデヒド
（Ｅ）－２－（２－ブロモ－５－ニトロ－４－ピリジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（６．７０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１３４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩＯ４（１５．８ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を２０℃で１６時間添加した。完了したら、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（５０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。濾紙で濾過した後に、その濾液を水（３００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１、５０／１、３０／１、０／１）により精製して、表題化合物（３．００ｇ、収率５２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)。
工程３ － ［４－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
２－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－４－カルバルデヒド（３．００ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．８５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、トリブチルホスファン（７．８８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、１／１、０／１）により精製し、次いでその残渣をＰＥ（２ｍＬ）で３０分間磨砕した。表題化合物（０．８７０ｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 309.9 (M+H) +。
工程４ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３０６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４７ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１８６ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍｌ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水性のＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、５／１、１／１、０／１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率２６．６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 2H), 8.15 - 7.88 (m, 3H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 5H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 420.3 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２１ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ、８８．５８ｕＬ）を添加した。この混合物を０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水性のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 8.16 - 7.88 (m, 3H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 5H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.43 (s, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 418.2 (M+H)+。
３－（３，６－ジメチル－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＲＳ）
Figure 2024503300001772
工程１ － （１－（１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，６－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［１－［６－クロロ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＱの工程１～４により合成）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（１９１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１２．４ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物をＮ２下で１１０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 5.4, 13.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
工程２ － ３－（３，６－ジメチル－４－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３，６－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）中の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮ２のスチームと一緒に濃縮し、そしてその残渣をＴＥＡでｐＨ＝５～６まで塩基性にした。次いで、その残渣を逆相（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＲＴ）
Figure 2024503300001773
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７）のＩＰＡ（３０ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．２５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）を添加し、次いでこの混合物を８０℃で１６時間加熱した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いでｎ－Ｂｕ３Ｐ（４．８９ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、次いでこの残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率６４．４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H)。
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＲＵ）
Figure 2024503300001774
工程１ － ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニクロリド
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（６．９９ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を３５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、収率９４．３３％）を得た。
工程２ － ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３５．６ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ、２５％溶液）の溶液に、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（２．１０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して溶媒を除去し、そして濾過して、表題化合物（１．８０ｇ、収率９５．７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４６．１ （Ｍ－ＮＨ２）＋。
Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＲＶ）
Figure 2024503300001775
工程１ － Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３７１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＵ）、［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＴ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３９ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７６ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２で３回パージした。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、次いでこの残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率４．７４％、純度７４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.40 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 3H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 409.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、８５．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５４．５ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で、撹拌しながらクエンチした。この混合物をＤＣＭ（５×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、５７．４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体ＡＧＫ）
４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７５８７７－６６－６）、ＤＭＡＰ（７１０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ－ＴｓＣｌ（２２．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を分配した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．０ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＴＪ）
Figure 2024503300001777
工程１ － ５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（１２．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６５％溶液）のＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の溶液を－１０～０℃で３０分間かけて添加した。この混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷／水（１．０Ｌ）にゆっくりと注いだ。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、このケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１１．９ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。
工程２ － ５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２６．３ｇ、４９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。次いで、Ｆｅ（１３．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をこの混合物に７０℃で少しずつ添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体としての表題化合物（７．３０ｇ、収率７７％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
工程３ － ５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（７．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６．４８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＤＩＰＥＡ（７．３５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｔ３Ｐ（４７．９ｇ、４４．８ｍＬ、５０ｗｔ％）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この混合物を０～５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を冷水（０．１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（２８０ｍＬ）で希釈し、そして２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１２．３ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
工程４ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ－Ｅｔ２Ｏ溶液（３．０Ｍ、２９．３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０～２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でゆっくりと０～１０℃でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率３７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 1.80 (s, 6H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＧＬ）
Figure 2024503300001778
工程１ － ４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．３０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、中間体ＴＪ）、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、２つのバッチの混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュおよびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１１分）により精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（２１．０ｍｇ、９６４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.25 - 1.11 (m, 3H)。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８９．０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９．０ｍｇ、収率９８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体ＢＲＷ）
Figure 2024503300001779
ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５０４－０７－４）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＰＭＢ－Ｃｌ（１３．７ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１１．９ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をＥＡ／ＰＥ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）からの２５℃での再結晶により精製して、表題化合物（９．４０ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
１－（７－クロロイソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体ＢＲＸ）
Figure 2024503300001780
工程１ － ４－ブロモ－７－クロロイソキノリン
７－クロロイソキノリン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３４７８４－０６－０）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１４．７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（１８．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（５．５０ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
工程２ － １－（７－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－ブロモ－７－クロロイソキノリン（２．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．９３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＷ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この混合物を逆相フラッシュ：（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ中１０％～４０％のＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ中０．１％のＦＡを含有）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H)。
工程３ － １－（７－クロロイソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（７－クロロイソキノリン－４－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５０．０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０１ｍＬ）に添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ］；移動相：（水（０．２２５％のＦＡ）－ＭｅＣＮ、ＭｅＣＮ％：８％～３８％）；１１分間）によりさらに精製して、表題化合物（５．１８ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 275.9 (M+H)+。
１－（７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体ＢＲＹ）
Figure 2024503300001781
工程１ － ４－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（７－クロロイソキノリン－４－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＸの工程１～２により合成）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）のジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の溶液に、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２９．８ｍｇ、３７．８ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、７５７ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率６７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２バルーン（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率７２％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 545.2 (M+H)+。
工程３ － １－（７－（ピペリジン－４－イル）イソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
４－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、７３．４ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０５ｍＬ）中の溶液を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％～１５％、１１．５分間）により精製し、次いでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％～２６％、１１分間）によりさらに精製して、表題化合物（１．０３ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz) δ 10.53 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H ), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz , 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 325.0 (M+H)+。
１－（７－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）イソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体ＢＲＺ）
Figure 2024503300001782
工程１ － （１－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－７－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（７－クロロイソキノリン－４－イル）－３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＸの工程１～２により合成）およびメチル（ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２．５ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いでこの混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１１．５分間）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率１５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程２ － １－（７－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）イソキノリン－４－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（１－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－７－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０１ｍＬ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をトリエチルアミンでｐＨ＝７に調整した。この混合物を逆相フラッシュ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１１．５分間）により精製し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％～１５％、１１分間）によりさらに精製して、表題化合物（１．１７ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 4H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 354.2 (M+H)+。
１－［８－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＳＡ）
Figure 2024503300001783
工程１ － ４－ブロモ－８－クロロ－イソキノリン
８－クロロイソキノリン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３４７８４－０７－１）、ＮＢＳ（７．０７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で５０℃で４０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５％のＮａＯＨ（２０ｍＬ）で中和し、そしてこの混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７３．９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H)。
工程２ － １－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－ブロモ－８－クロロ－イソキノリン（２００ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２３１ｍｇ、９８９ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＷ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（４７．１ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および２－アミノ酢酸（１８．５ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２で３回パージし、そして１４０℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（９９．２ｍｇ、収率３０．４１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.01- 3.94 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 396.0 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［１－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（４９．１ｍｇ、５０．５ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４×１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２１６ｍｇ、収率７４．５２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.88 - 0.70 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 574.3 (M+H)+。
工程４ － １－［８－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［１－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０６ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０５ｍＬ）中の溶液を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７８．８０％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７８７ｕＬ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９２．６ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して残渣を得、次いでこの残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率５４．５５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+。
工程６ － １－［８－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５８．０ｍｇ、収率９３．７９％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－シクロプロピル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＳＢ）
Figure 2024503300001784
工程１ － Ｎ－［６－シクロプロピル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＱの工程１～３により合成）のジオキサン（２．５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（３７．９ｍｇ、４４１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃４１１２３５－５７－９）、Ｋ２ＣＯ３（９１．５ｍｇ、６６２ｕｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（１７．３ｍｇ、２２．１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分間）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 3H), 0.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 459.0 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［６－シクロプロピル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－シクロプロピル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、８７．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４８．１ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いでこの混合物を１５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 - 10.66 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.44 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 457.3 (M+H)+。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＳＣ）
Figure 2024503300001785
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＱの工程１～３による）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２７．７ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８２３－９６－１）、Ｋ２ＣＯ３（４５．７ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（８．６９ｍｇ、１１．０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色固体としての表題化合物（３８．０ｍｇ、収率７９％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 3H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 433.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３８．０ｍｇ、８７．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４８．４ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで１５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 3H), 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 431.2 (M+H)+。
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＳＬ）
Figure 2024503300001786
工程１ － ４－ブロモ－８－クロロ－イソキノリン
８－クロロイソキノリン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３４７８４－０７－１）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（７．０７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を５０℃で４０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６～７まで塩基性にし、次いでこの混合物をＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．７４）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 241.9 (M+H)+。
工程２ － １－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－ブロモ－８－クロロ－イソキノリン（１００ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（９６．６ｍｇ、４１２．３７ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＷ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（７．８５ｍｇ、４１．２ｕｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５．８７ｍｇ、４１．２ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を１１０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率３．０６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+。
工程３ － １－（８－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４０．０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．４９ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．０１ｍＬ）中の溶液に、次いでこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して残渣を得、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率１０．７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M+H)+。
１－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＳＮ）
Figure 2024503300001787
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２２０ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２３ｍｇ、７２２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）およびＫ３ＰＯ４（３５３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）中の混合物に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（４３．７ｍｇ、５５．５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程２ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で４０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.92 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程３ － １－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＰＷ）
Figure 2024503300001788
工程１ － ２－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０３９７７－７８－２）の、ＭｅＮＨ２で飽和させた（２．００Ｍ、３１．５ｍＬ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、密封管内で６０℃で５時間撹拌した。さらなるＭｅＮＨ２（２．００Ｍ、１０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を密封管内で６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ）により精製して、表題化合物（１０．３ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 9.6 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 5.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 248.9 (M+H)+。
工程２ － ３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ－Ｖ／Ｃ（５２４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．７ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 2.62 (d, J = 4.0 Hz, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 221.1 (M+H)+。
工程３ － ４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（８．７０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１９．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で乾燥させて、表題化合物（８．９ｇ、収率９１％）を灰色固体として得、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 245.0 (M+H)+。
工程４ － ３－（４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．０６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（７．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液を上記溶液に添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮してＴＨＦを除去した。次いで、この溶液をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、その有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３．５ｇ、収率７２％）を青色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.12 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+。
工程５ － ３－（４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（２．８８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、７分間）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率２１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 358.0 (M+H)+。
３－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＳＰ）
Figure 2024503300001789
工程１ － ４－（５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（０．５０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＷの工程１～３により合成）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（１６０ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ、収率３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 348.0 (M+H)+。
工程２ － ４－（５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の混合物に、ギ酸（１．２２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で６０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率６９．％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．９ （Ｍ－５６＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［５－フルオロ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の混合物に、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（５７２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ３Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率６０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５．１ （Ｍ－５６＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［５－フルオロ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、４４７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（トリフルオロメチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＳＱ）
Figure 2024503300001790
工程１ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９１１８０－５９－９）のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の混合物に、ＨＮＯ３（１．４６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、淡黄色固体が形成され、濾過して、表題化合物（５．３０ｇ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)。
工程２ － ［４－［５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２．２９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（５５ｍＬ）中の混合物に、そしてこの反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、トリブチルホスファン（９．７８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．４０ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.11(m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．５ｍｇ、５３．０ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０．６ｍｇ、５３．０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（トリフルオロメチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１５６ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［１－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＳＳ）
Figure 2024503300001791
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＺＫ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３１３．０８ｕＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。次いで、ＨＯＡｃ（１２８ｕＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＴ）をこの混合物に－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 4H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (q, J = 12.4 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 700.2 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［１－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７４．０ｕＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９０％、ＴＦＡ）をオフホワイトの油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［（４－ホルミルシクロヘキシル）メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＳＵ）
Figure 2024503300001792
工程１ － ６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０２９６－４６－６）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）およびプロパン－２－アミン（５３７ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４４３２－７７－３）を添加した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（０．９６８ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
工程２ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル
６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（８６８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（５１１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１７９１８－９５－５）のジオキサン（９ｍＬ）中の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０６ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２で数回パージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（３２７ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２で再度パージした。次いで、この混合物をＮ２下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程３ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で９時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水（４ｍＬ）で希釈した。その水層を２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ５～６まで酸性にし、そしてフリーズドライさせた。その生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１１ｍＬ）に溶解させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
工程４ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）および［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メタノール（１１５ｍｇ、８０９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７８７９－２３－１）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。その有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率９３％）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
工程５ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［（４－ホルミルシクロヘキシル）メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３９８ｍｇ、９４０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３（６ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＳＶ）
Figure 2024503300001793
４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＬの工程１により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＯＨ（３０．２ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＳＷ）
Figure 2024503300001794
工程１ － ３－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、５４７ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＩの工程１～３により合成）およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２８５ｕＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸メチルスルホニル（１４２ｍｇ、８２０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［３－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート（２１０ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の混合物に、ＮａＩ（２８４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、３９６．０２ｕｍｏｌ、収率９４．００％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－クロロ－２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＳＸ）
Figure 2024503300001795
工程１ － ３－（５－ブロモ－６－クロロ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－アミノシクロブタンカルボン酸メチル（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７４３１６－２９－３）および５－ブロモ－４－クロロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＱの工程１により合成）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で２０℃で３時間撹拌した。次いで、トリブチルホスファン（１．１５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてＮ２下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～ＰＥ：ＥＡ＝５：１、ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．４）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H)。
工程２ － ３－［６－クロロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブタンカルボン酸メチル
３－（５－ブロモ－６－クロロ－インダゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６６ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．３ｍｇ、５８．２ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３３．６ｍｇ、５８．２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔＯＡｃ中５０％の石油エーテルで２回、および水で洗浄して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率７２．％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－（６－クロロ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
３－［６－クロロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブタンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（３７．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そしてその反応残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ［３－［６－クロロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［６－クロロ－２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、９４．１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３６．５ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で５分間撹拌した。次に、この反応混合物にメタンスルホン酸メチルスルホニル（２４．６ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４７．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［６－クロロ－２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［３－［６－クロロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート（４７．０ｍｇ、９３．４ｕｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（７０．０ｍｇ、４６７．３０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその層を分離した。その有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４９ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 1H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＳＹ）
Figure 2024503300001796
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＫの工程１～２により合成）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（９７．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を２０℃で１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、収率８６％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＳＺ）
Figure 2024503300001797
工程１ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＳＮ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率７５％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － １－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＯＨ（４０．７ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＭＴＢＥ（３ｍＬ）で摩砕し、そして濾過して白色固体を得、これを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＸＱ）
Figure 2024503300001798
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＪ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．３４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（５０７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、３０％溶液）を０℃で滴下により添加した。次いで、塩化ナトリウム（１．４２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、そして濾過した。その固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（８００ｍｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＴＷ）
Figure 2024503300001799
工程１ － ［４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（４．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３５７－２０－４）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２．４７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（６０ｍＬ）中の溶液に、次いでこの反応混合物をＮ２下で８０℃で４時間撹拌した。次に、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（３．５２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、４．２９ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、収率３３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.22 - 1.06 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 308.9 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（８００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６８８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３６ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９９ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物をＮ２下で１００℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 3H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 419.3 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、９５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６０８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４４３ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、収率９７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１６．８ｍｇ、８０．７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６１６２２－０５－５）（中間体ＢＴＸ）
２－エチニル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体ＢＴＹ）
工程１ － トリメチル－［２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチニル］シラン
２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８９２７８－２７－１）、ＴＥＡ（２．６９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびエチニル（トリメチル）シラン（２．１７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６６－５４－２）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２１ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（３３７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでこれをブライン（４×５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率５１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.24 - 0.15 (m, 9H)。
工程２ － ２－エチニル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
トリメチル－［２－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチニル］シラン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。次いで、その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４７）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H)。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＢＴＺ）
Figure 2024503300001802
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９７３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３１８３－３４－３）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０６ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５７８ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてこの混合物を９０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シリカフラッシュカラム、２０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出液）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.19 (m, 2H)。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＢＵＡ）
Figure 2024503300001803
工程１ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アジド－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（３７０ｍｇ、９５７ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（８０．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１７３ｍｇ、９５７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１００％のＥＡ、Ｒｆ＝０．４）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－アジド－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（１４０ｍｇ、４６４ｕｍｏｌ）および２－エチニル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（７９．５ｍｇ、４６４ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（２７．６ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（２２．２ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでこれをブライン（３０ｍＬ×３）で希釈した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１１．５分間）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 5H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 2H)。
工程３ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルバルデヒド
（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（３５．０ｍｇ、７４．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６２．８ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いでこの反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加した。合わせた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３４ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＢＵＢ）
Figure 2024503300001804
工程１ － ２－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０３９７７－７８－２）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２Ｍ、４２．０ｍＬ）を０℃でＮ２下で添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
２－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（２．８２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（１０ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.53 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。
工程３ － ３－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（４９９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．４０ｇ、収率９９％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.71 (s, 3H)。
工程４ － ４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（４．４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３．７０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（２００ｍＬ）添加し、そして濾過した。このフィルターケーキをＰＥ：ＥＡ＝３：１で２５℃で３０分間磨砕し、そして濾過した。その固体を集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４ｇ、収率８１％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.93 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。
３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＵＣ）
Figure 2024503300001805
工程１ － ４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（２．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、中間体ＢＵＢ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）、Ｋ３ＰＯ４（３．３０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（３０６ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して、表題化合物を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s, 2H)。
工程２ － ４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＯＯＨ（８０．２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下で６０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、収率８７％）を黒色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.36 (m, 1H)。
工程３ － ４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６９３ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応物を０．５時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２．３６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中の溶液をこの溶液にゆっくりと滴下により添加した。この反応物を０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた層を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／２）により精製して、表題化合物（１．５３ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.35 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
工程４ － ３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（３．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を７０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、収率１００％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．２６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８４７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．９ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程６ － ３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、収率７５％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（中間体ＢＵＤ）
Figure 2024503300001806
工程１ － ５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７７７１－０２－９）のＨ２ＳＯ４（１８ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（２．７８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、６７％溶液）を０℃で添加した。この反応物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
工程２ － ５－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルメタンアミン（１．９７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃１２４－４０－３）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５．２１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、７．０２ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 2.98 (s, 6H)。
Ｎ－［６－（ジメチルアミノ）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＵＥ）
Figure 2024503300001807
工程１ － ［４－［５－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、中間体ＢＵＤ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（７５６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（３０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却し、トリブチルホスファン（３．５６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、４．３４ｍＬ）をこの混合物に添加し、次いでこれを８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［６－（ジメチルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、８５１ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７８ｍｇ、９３６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７．９ｍｇ、８５．１ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４９．２ｍｇ、８５．１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.23 - 1.05 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 462.0 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［６－（ジメチルアミノ）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（ジメチルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２２０ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２４２ｍｇ、５７２ｕｍｏｌ、１７７ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体としての表題化合物（２１０ｍｇ、収率９５％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 460.2(M+H)+。
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＵＦ）
Figure 2024503300001808
Figure 2024503300001809
工程１ － ３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタノンオキシム
３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタノン（１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７２３２４－６７－３）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５．３２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．６５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 206.1 (M+H)+。
工程２ － ３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタンアミン
３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタノンオキシム（１０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４１７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加した。添加後、この混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で５０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（９．００ｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
４－ホルミル－３－ニトロ－安息香酸メチル（９．８４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５３８１３－６９－５）のＩＰＡ（１８０ｍＬ）中の溶液に、３－（ベンジルオキシメチル）シクロブタンアミン（９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。添加後、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に、トリブチルホスファン（２８．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９９８－４０－３）を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、収率２４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－［３－（ベンジルオキシメチル）シクロブチル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＣＬ３（ＣＤＭ中１Ｍ、２３．９７ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 - 8.33 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H)。
工程５ － ５－ニトロ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）メチル）シクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡＡ（７５．５ｇ、３５９ｍｍｏｌ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＨ２ＳＯ４（６．７８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＫＮＯ３（２．０７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で添加し、そしてこの反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５０ｍＬ、０℃）に注いだ。この混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を水性のＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.15 - 2.97 (m, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H)。
工程６ － ２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２，２，２－トリフルオロアセトキシ）メチル）シクロブチル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（３．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、水（３０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５１ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（３．００ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（３．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、イミダゾール（２．０１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（３．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（２．５０ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － ２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸
２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（２．６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、そしてその混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。次いで、この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機層を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９ － ２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸イソプロポキシカルボニル
２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸（２．５０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．４３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（５７８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８－２３－６）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、収率８６％）を黄色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０ － ［２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－イル］メタノール
２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸イソプロポキシカルボニル（２．５０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、ＬｉＢＨ４（７７０ｍｇ、３５．３ｍｍｏｌ）に０℃で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で０℃でクエンチし、そしてこの混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.13 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 516.3 (M+H)+。
工程１１ － ２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルバルデヒド
［２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－イル］メタノール（１．９０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（６．４１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセラトム（ｃｅｌａｔｏｍ）で濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２ － ｔｅｒｔ－ブチル－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロブチル］メトキシ］－ジフェニル－シラン
２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルバルデヒド（９００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＤＡＳＴ（１．１３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を窒素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を冷水（１ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３ － ２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－５－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル－［［３－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロブチル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８８０ｍｇ、７４６ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＨ２でパージすることを３度３回行い、次いでこの混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセラトムで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４ － Ｎ－［２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６６１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５３６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を、２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－５－アミン（７００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 6.97 - 6.68 (m, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.13 (s, 8H)。LC-MS (ESI+) m/z 679.3 (M+H)+。
工程１５ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３３ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.17 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 2H)。
工程１６ － ［３－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６８．９ｍｇ、６８１ｕｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４１０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１７ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［３－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート（２００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５７８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物に水（００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体ＢＴＯ）
Figure 2024503300001810
工程１ － ３－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１４６ｍｇ、７０５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６１６２２－０５－５）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（１８０ｍｇ、７０５ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で５分間撹拌した。次に、［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、６４１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＴＥ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を上記混合物に添加し、そしてこの反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率７０．３４％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１７７ｍｇ、４１８ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１４９ｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＵＩ）
Figure 2024503300001811
工程１ － （３－アミノシクロブチル）メタノール
Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１６７０８１－３７－０）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．５０ｇ、９６％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.23 (s, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.38 (d, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 4H)。
工程２ － ［３－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロブチル］メタノール
（３－アミノシクロブチル）メタノール（３．１４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．７０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３５７－２０－４）をこの混合物に添加し、そして２５℃で２時間撹拌した。次に、トリブチルホスファン（９．２４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして８０℃まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０：１～ＥＡ）により精製して、表題化合物（３．６０ｇ、収率８４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ［３－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロブチル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［３－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロブチル］メタノール（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．９３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．０９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2, 9.4 Hz, 1H), 5.08-5.16 (m, 1H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (td, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。
工程４ － ［３－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロブチル］メタノール
［３－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロブチル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．７８ｍＬ）を添加し、そして２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１、５：１）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (d, J = 2.8, Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 2H)。
工程５ － Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［３－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロブチル］メタノール（０．４５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４６ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）、およびジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（６７．９ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）を２５℃でＮ２下で添加した。次いで、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～１／３）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 2H)。
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＵＪ）
Figure 2024503300001812
工程１ － ［３－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（N-[2-[3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]indazol-5-yl]-6-(trifluoromethyl)pyridine-2- arboxamide）（０．０６ｇ、１５３ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＩ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸メチルスルホニル（８０．３ｍｇ、４６１ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７９．４ｍｇ、６１４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６８．０ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 2H), 8.26 - 8.11 (m, 2H), 8.05 - 7.87 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 1H)。
工程２ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［３－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート（６６．０ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（９５．０ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 5.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H)。
５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＵＫ）
工程１ － ５－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、７２６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＣＭＰＩ（１６７ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ）、５－クロロピリジン－３－カルボン酸（１０３ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２６２０－２７－５）およびＤＩＥＡ（３７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６１．３ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水性のＮａ２Ｓ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および水性のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチした。次いで、この溶液を水性のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（４９．０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＵＬ）
Figure 2024503300001814
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＣＭＰＩ（１２５ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ）、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（９３．７ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４０－５）およびＤＩＥＡ（２８１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率２４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（４８．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５４．４ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水性のＮａ２Ｓ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および水性のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物（３５．０ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（中間体ＢＵＭ）
Figure 2024503300001815
工程１ － ２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－アミン
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＴＥ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１７４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相はブライン（２×１５ｍＬ）であり、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１７９１８－９５－５）およびＴＥＡ（６４２ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（２２６ｍｇ、７６１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－アミン（４９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 420.0 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（９５ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１５ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 418.1 (M+H)+。
５－シアノピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ＃８８７５７９－６２－６）（中間体ＢＵＮ）
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＵＯ）
Figure 2024503300001817
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、中間体ＢＴＷの工程１により合成）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９６ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）、およびｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２７４ｍｇ、６４６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。次いで、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.48 (m, 10H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 346.6 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２７９ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ、２０４ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８８ｍｇ、収率９９％）を紫色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［１－［［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＵＰ）
Figure 2024503300001818
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１７９ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＺＫ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３９．７ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、５４．７ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＯ）およびＡｃＯＨ（２３．６ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、２２．４ｕＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で２０分間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９９．９ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率３０．０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)) δ 11.10 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 10H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 670.4 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［１－［［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、７４．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＢＵＱ）
Figure 2024503300001819
工程１ － ６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０２９６－４６－６）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）およびプロパン－２－アミン（５３７ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４４３２－７７－３）を添加した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（０．９６８ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
工程２ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル。６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（８６８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（５１１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１７９１８－９５－５）のジオキサン（９ｍＬ）中の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０６ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２ガスで数回パージし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２７ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物をＮ２で再度パージした。この混合物をＮ２下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程３ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で９時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして水（１０ｍＬ）で希釈した。その水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ５～６まで酸性にし、そして凍結乾燥させた。その生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（２２ｍＬ）に溶解させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 - 13.11 (m, 1H), 9.53 - 9.52 (m, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＵＲ）
Figure 2024503300001820
工程１ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＱ）、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（４４．２ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）およびＤＩＥＡ（８０．４ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～０／１）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04 - 0.91 (m, 2H)。
工程２ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９５．６ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（４ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率８０）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［５－（４－ホルミルピペリジン－１－カルボニル）－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（中間体ＢＵＳ）
Figure 2024503300001821
工程１ － １－［５－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＱ）、４－ピペリジルメタノール（３５．８ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５７－４９－４）およびＤＩＥＡ（８０．４ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８９ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.20 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。
工程２ － １－［５－（４－ホルミルピペリジン－１－カルボニル）－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
１－［５－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（８５ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１１ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８３ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＵＴ）
Figure 2024503300001822
工程１ － ［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＯの工程１により合成）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）に添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－クロロピリジン－３－カルボン酸（４４．７ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（８７．０ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４７ｕＬ）を添加した。添加後、この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（８０ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を２５℃で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（９２ｍｇ、収率８４％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（９２ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２１ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、次いで１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を分離し、そして飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ×２）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率５４．６％）を紫色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.09 - 9.02 (m, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 382.9 (M+H)+。
Ｎ－［２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＵＵ）
Figure 2024503300001823
工程１ － ４－［３－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロブチル］メタノール
（３－アミノシクロブチル）メタノール（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＢＵＩの工程１により合成）および２－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－４－カルバルデヒド（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＲの工程１～２により合成）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、トリブチルホスファン（７．８８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、９．６１ｍＬ）およびＴＥＡ（３．９４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、ＭｇＳＯ４（２．３４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２５ｍＬ）をこの溶液に２５℃で添加した。次いで、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、収率６８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ［３－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロブチル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［３－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロブチル］メタノール（２．５０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１．２１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．７４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ、収率４５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 396.9 (M+H)+。
工程３ － ［３－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロブチル］メタノール
［３－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロブチル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．５０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＰＥ（３ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、表題化合物（８５０ｍｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［３－（５－ブロモピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）シクロブチル］メタノール（７５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２２５ｍｇ、５３１ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４３ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率３８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 4.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 392.2 (M+H)+。
工程５ － ［３－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３５０ｍｇ、８９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３４６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４６７ｕＬ）を添加した。メタンスルホン酸メチルスルホニル（３１１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（８ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４１５ｍｇ、収率９８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［３－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート（４１５ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（５９６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 502.1 (M+H)+。
［（Ｅ）－２－シアノ－３，３－ジエトキシ－プロパ－１－エノキシ］カリウム（中間体ＢＵＶ
Figure 2024503300001824
３，３－ジエトキシプロパンニトリル（５．００ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３２－３４－０）およびギ酸メチル（２．７３ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７－３１－３）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オラート（３．９２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を１０℃で２時間撹拌した。完了したら、ヘキサン（２００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして２０分間撹拌した。次いで、そのスラリーを濾過し、そしてそのケーキをヘキサン／ＴＨＦ（１：１）で洗浄し、そして減圧中６０℃で乾燥させて、表題生成物（４．６０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 5.22 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.57 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
６－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＢＵＷ）
Figure 2024503300001825
工程１ － ５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６９９４－２５－８）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．５８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.70 (s, 2H)。
工程２ － ６－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
ＡｃＯＨ（４７２ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ）にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、［（Ｅ）－２－シアノ－３，３－ジエトキシ－プロパ－１－エノキシ］カリウム（８２．３ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＶ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。添加後、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。多量の固体が沈殿した。この固体を濾過して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。
５－クロロ－６－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ＃１２５６８３５－１９－４）（中間体ＢＵＸ）
Ｎ－［２－（３－ホルミルシクロブチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＵＹ）
Figure 2024503300001827
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＩの工程１～３により合成）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（７５．６ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９．０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｓ ４１９．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
５－クロロピリダジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ＃１２１１５８７－０１－７）（中間体ＢＵＺ）
Figure 2024503300001828
３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＶＡ）
Figure 2024503300001829
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＣの工程１～５により合成）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（４８．８ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率７５７％）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＶＢ）
Figure 2024503300001830
工程１ － ５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２６０ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＴＥ）およびＤＩＥＡ（４３１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を２５℃で０．２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－シアノピリジン－３－カルボン酸（１１１ｍｇ、７５０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８７５７９－６２－６）、ＤＩＥＡ（４３１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（２７６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で０．２時間撹拌し、次いでこれを反応混合物に滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３５ｍｇ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J 1.6 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 - 8.69 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.26 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 406.2 (M+H)+。
工程２ － ５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（３６０ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（４８９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでこの混合物を３０分間撹拌した。この残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（中間体ＢＶＣ）
Figure 2024503300001831
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－シアノ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１２８ｍｇ、８９８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１７９１８－９５－５）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４５４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、６２５ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で撹拌し、次いでトリホスゲン（３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－アミン（３５０ｍｇ、８９８ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＭの工程１により合成）を添加し、次いでこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、さらなる水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 559.3 (M+H)+。
工程２ － ５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－シアノ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９７．９ｍｇ、８５９ｕｍｏｌ、６３．６ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、次いでＴＥＡでｐＨ＝７～８まで塩基性にした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 445.2 (M+H)+。
工程３ － ５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６８．７ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、５０．１ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５９ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＢＣＵ）
Figure 2024503300001832
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１９．６ｍｇ、２６８ｕｍｏｌ、２０．６ｕＬ）および（ＣＯＣｌ）２（５１１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４９ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＢＦＮ）
工程１ － （１ｒ，４ｒ）－４－（（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシフェニル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－アニリン（８８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＴ）およびＥｔ３Ｎ（８１４ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、４－クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５４９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＵ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣を（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で磨砕して、表題化合物（８００ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 4H)。
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－５－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸
４－［（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２Ｓ．９Ｈ２Ｏ（７７４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６１．４ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物をこの混合物を室温まで冷却し、そしてＨＣｌ（１２Ｍ、１．３４ｍＬ、３６％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸（５６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６７８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.21 -2.16 (m, 2H), 2.15 -2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 4H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＣＮ）
Figure 2024503300001834
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（５－メトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＦＮ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６３ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．４ｍｇ、７８．０ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９０．３ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で１００℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 4H)。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
４－［５－メトキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５０．０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．８５ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）を０℃未満で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％ａｑ、０．０５ｍＬ）により０℃でクエンチした。次いで、この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４７．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４７．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５１．４ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ．３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（ａｑ．３ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４６．０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＶＤ）
Figure 2024503300001835
工程１ － Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－（５－ブロモ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、中間体ＢＫＰ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７９ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）、およびｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２５９ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 - 7.65 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 - 1.09 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 364.2 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［６－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４０ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９９ｍｇ、収率９９％）を紫色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［１－［［４－（５－アミノ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＶＥ）
Figure 2024503300001836
工程１ － ４－Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－フルオロ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８３ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＺＫ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４０．６ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ、５５．８ｕＬ）を添加し、次いでこの混合物を－１０℃で１０分間撹拌した。次に、Ｎ－［６－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ、中間体ＢＶＤ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で２０分間撹拌した。最後に、ＡｃＯＨ（２４．０ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ、２２．９ｕＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.80 - 8.65 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 11H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 688.3 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［１－［［４－（５－アミノ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－フルオロ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．０ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－クロロ－６－シアノ－ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＢＶＦ）
Figure 2024503300001837
工程１ － ５－クロロ－６－シアノ－ピリジン－３－カルボン酸メチル
５，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５６０５５－５４－０）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（３７０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４０３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。その有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。
工程２ － ５－クロロ－６－シアノ－ピリジン－３－カルボン酸
５－クロロ－６－シアノ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（５０．０ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５．０ｍｇ、５９５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＫＨＳＯ４（ａｑ）でｐＨ＝５まで酸性にし、次いでこの混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H)。
４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＢＶＧ）
Figure 2024503300001838
工程１ － ４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．５１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ ＣＡＳ＃６２４５６－１５－９）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中の混合物に、５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（６．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ ＣＡＳ＃２０３５７－２０－４）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、トリブチルホスファン（１５．８ｇ、７８．２ｍｍｏｌ、１９．３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８０ｇ、収率４３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.53 (tt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.15 (d J = 9.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H)。
工程２ － ４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．３５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６８６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５４３ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）中を添加し、次いでこの反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製し、次いでその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H)。
工程３ － ４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、６７２ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８４．５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、その残渣をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４～５まで酸性にした。次いで、その残留混合物を濾過し、そのフィルターケーキを乾燥させて、表題化合物（２８０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＶＨ）
Figure 2024503300001839
工程１ － ６－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－シアノピリジン－２－カルボン酸（１２６ｍｇ、８５１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７２６０２－７４－９）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、４４５ｕＬ）およびＣＭＰＩ（３２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２４０ｍｇ、８５１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＢＵＴの工程１により合成）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 8.34 - 8.27 (m, 3H), 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 376.1 (M+H)+。
工程２ － ６－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８８．１ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ、６４．３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６４．０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－アミン（中間体ＢＶＩ）
Figure 2024503300001840
 ［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２４０ｍｇ、８５１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＢＵＴの工程１により合成）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１１５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１６６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１３５ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミドアミン（中間体ＢＶＪ）
Figure 2024503300001841
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－５－シアノ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１１９ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１７９１８－９５－５）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４２２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、５８０ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で撹拌し、次いでトリホスゲン（１４８ｍｇ、５００ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－アミン（３００ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ、中間体ＢＶＩ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 529.4(M+H)+。
工程２ － ［４－［５－［（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=２，２，２－トリフルオロアセテート
Ｎ－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－５－シアノ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、７５．６ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、次いでこの混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、そして（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６．０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
［４－［５－［（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=２，２，２－トリフルオロアセテート（５０．０ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７．０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水（３ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド
５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、９６．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４９．１ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、３５．８ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９．０ｍｇ、収率９７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＶＫ）
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＰの工程１～３により合成）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＯＨ（３７．５ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ、２７．８ｕＬ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で摩砕した。白色固体が形成され、これを濾過して、表題化合物（４６．０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［（４－ホルミルシクロヘキシル）メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＶＬ）
Figure 2024503300001843
工程１ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＱ）および［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メタノール（１１５ｍｇ、８０９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７８７９－２３－１）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。その有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率９３％）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
工程２ － ６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［（４－ホルミルシクロヘキシル）メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（５－シアノピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３９８ｍｇ、９４０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３（６ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）でクエンチした。合わせた層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＴＪ）
Figure 2024503300001844
ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ５０４－０７－４）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３．７１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に２５℃でゆっくりと滴下により添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（３０ｍＬ×２）により洗浄した。その濾液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＥＡ／ＰＥ（１／１、８０ｍＬ）に懸濁させ、そして０．５時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そのフィルターケーキを乾燥させて、化合物（２．８０ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＴＫ）
Figure 2024503300001845
工程１ － ７－ブロモ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９．５０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ８０８７４４－３４－５）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（１３．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を４００ｍＬの水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を水（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、０～５％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液、１５０ｍＬ／分）の勾配により精製して、化合物（１１．６ｇ、収率７４％）を黒褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H)。
工程２ － １－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）、７－ブロモ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６．６２ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４８５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ６８７３７－６５－５）を２５℃でＮ２下で添加した。次いで、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１で溶出）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。
工程３ － １－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２．３０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液を６５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して残渣を得次いで、この残渣をＴＥＡで０℃で、ｐＨ６～７に調整した。次いで、この混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁させ、そして０．５時間撹拌した。次に、この懸濁物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを濃縮して、表題化合物（１．５５ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＢＥＤ）
４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（５０．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～３により合成）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１３．２ｇ、３３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（４４．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（６０．０ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)。
３－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＤＹ）
Figure 2024503300001847
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メチル－２－オキソ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（３．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＤ）、（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３４００３－８４－２）およびｔ－ＢｕＯＫ（１．８８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（１９６ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（３２６ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気して窒素でパージすることを３回行い、次いでこの混合物を窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして合わせた濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（２．８６ｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.43 (m, 9H), 0.88 - 0.76 (m, 2H), -0.03 - -0.13 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 475.3 (M+H)+。
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（４０ｍＬ、１Ｍ）中の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.34 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.51 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 345.4 (M+H)+。
工程３ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（６３５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２．１６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を０℃でバッチで添加し、そして２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に０℃で注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）および逆相ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率６９％）を青色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 4H), 6.27 (m, 1H), 5.34 - 5.08 (m, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 4.61 - 4.43 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.51 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 576.2 (M+H)+。
工程４ － ３－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５２ｍｇ、収率７０％）を緑色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）により精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、収率９０％）を緑色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.25 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.51 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+。
工程６ － ３－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびＤＣＭ中の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＮ）
Figure 2024503300001848
工程１ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３５７１０９－８９－６）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニル=トリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５．０ｇ、収率６８％）を淡黄色ガム状物質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
工程２ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＰ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（９．８７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を０～１０℃で３０分間かけてこの反応混合物に添加した。この混合物をＮ２下で０～１０℃で３０分間撹拌した。［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２．４７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のさらなる溶液をこの反応混合物に０～１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物をＮ２下で０～１０℃でさらに３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．７０ｇ、収率６７％）を淡黄色固体として得た。その濾液もまた減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、別のバッチの表題化合物（１．８０ｇ、収率１８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
工程３ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）を室温（１５℃）で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その濾液ケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２０ｇ、収率６７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＬ）
Figure 2024503300001849
工程１ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）、Ｋ３ＰＯ４（６．２８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の溶液を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H),1.46 - 1.39 (m, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H)+。
工程２ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（８００ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 - 1.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 465.2 (M+23)+。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１７０ｕＬ）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率９１％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（中間体ＢＶＱ）
６－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（６０．０ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＷ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３２．２ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を添加し、次いで（ＣＯＣｌ）２（４０．４ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、収率９８％）を褐色固体として得た。
（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（中間体ＢＡＵ）
Figure 2024503300001851
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１７７－６７－０）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２９．９ｍＬ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（１９．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてＬｉＢＨ４（１１．７ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５００ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．７０ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H)。
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９．７０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（４．７４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（４．１６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１４．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．０ｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。
工程３ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１１．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５．０２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。その水相をＨＣｌ（ａｑ、１Ｍ）によりｐＨ＝４まで酸性にした。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)。
工程４ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（２９４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（７．６７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．７ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＴＩ）
Figure 2024503300001852
工程１ － ４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵの工程１～３により合成）および４－ブロモ－２－ヨード－アニリン（６．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６６４１６－７２－６）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３．１９ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（７６．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４．２７ｇ、収率２０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.29 (m, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H)。
工程２ － ４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－フェニル）シクロヘキサンカルボチオアミド
４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（４．２７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｐ２Ｓ５（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、次いでこの反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９４６ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール
４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－フェニル）シクロヘキサンカルボチオアミド（８４５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２中でＣｕＩ（２９．５ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）および１，１０－フェナントロリン（２７．９ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２９ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)。
工程４ － Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール（３８９ｍｇ、９３４．２６ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９１３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５．５ｍｇ、９３．４ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５４．０ｍｇ、９３．４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８８ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７８ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＢＣｌ３（１Ｍ、６７７ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１２ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 2H)。
工程６ － ２－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１０２ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１２９ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９８％）を黒褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.68 - 9.59 (m, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 434.0 (M+H)+。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＨＸ）
Figure 2024503300001853
３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１０．８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＫＯＡｃ（１８．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１６０ｍＬ）中の混合物に、５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（９．９５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３１９－０３－９）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして水（６００ｍＬ）で希釈し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１４．０ｇ、収率８４％）を黒褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H)。
５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＴＨ）
Figure 2024503300001854
工程１ － ６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＧ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１９３ｍｇ、６９９ｕｍｏｌ、中間体ＨＸ）およびＤＩＥＡ（２２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率１４％）を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － ５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（中間体ＢＡＵ）
Figure 2024503300001855
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１７７－６７－０）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２９．９ｍＬ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（１９．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてＬｉＢＨ４（１１．７ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５００ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．７０ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H)。
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９．７０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（４．７４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（４．１６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１４．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．０ｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。
工程３ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１１．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５．０２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。その水相をＨＣｌ（ａｑ、１Ｍ）によりｐＨ＝４まで酸性にした。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)。
工程４ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（２９４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（７．６７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．７ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（中間体ＢＡＶ）
Figure 2024503300001856
３－アミノ－４－ヨード－安息香酸メチル（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４１２９４７－５４－７）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を５００ｍＬの水に注ぎ、固体を得た。この混合物を濾過し、次いでその濾過したケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．００ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸メチル（中間体ＢＡＷ）
Figure 2024503300001857
工程１ － ５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル
５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（７０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＶ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０３ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（５３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物をこの反応混合物に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して大部分の溶媒を除去した。次いで、固体を析出させ、次いで濾過し、そのケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（６６０ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 4.52 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.34 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)。
工程２ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸
５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル（５．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（３６３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ．９Ｈ２Ｏ（１３．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、ＴＦＡ（１５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率５６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．１ （Ｍ＋３）＋。
工程３ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸（４．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（２．４７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３：１）により精製して、表題化合物（３．００ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
工程４ － ６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸メチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸メチル（２．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＣｌ３（９．８８ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物にｓａｔ．ＮａＨＣＯ３．ａｑ（５０ｍＬ）を添加し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＡＸ）
Figure 2024503300001858
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸メチル
６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６３ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９０．３ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７１．４ｍｇ、７８．１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４０５ｕＬ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃でのｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１０分間）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５１．５ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物１０ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３および１０ｍＬのｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２．２ （Ｍ＋１）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＷ）
Figure 2024503300001859
工程１ － Ｎ－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（３－アミノシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３９２８０３－１４－３）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３６２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.52 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 457.0 (M+H)+。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６８ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＯＹ）
Figure 2024503300001860
工程１ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８９８９０－４２－０）およびプロパ－２－エン酸メチル（２．３０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９６－３３－３）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（７４．９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル（１．８０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（２７４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２５ｍＬ）によりクエンチし、１５％のＮａＯＨ（０．３ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９２．％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.24 -2.14 (m, 2H)，1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程３ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル=メタンスルホネート
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２８ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８４０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程４ － Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル=メタンスルホネート（１．９０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（５．８７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）の混合物を密封管内（１５ｐｓｉ）で７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、粗製）を黄色油状物として得、そして次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率４１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.58(m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程６ － Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、収率９６％、ＨＣｌ塩）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＬＵ）
Figure 2024503300001861
Figure 2024503300001862
工程１ － ４－（６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
６－ブロモ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール（８．３０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５１８１３－０２－９）および４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２．４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２．４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、この混合物に、１００ｍＬの水を添加し、そしてＥＡ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２：１）により精製し、次いで、その残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５ＡＣＮ％～７５ＡＣＮ％、２９分）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 6H), 1.74 - 1.55 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
４－（６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．６０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびカリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１．６２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびカリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１．６２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２９ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２Ｍ、４．０４ｍＬ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）により精製して、表題化合物（１．３９ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．１ （Ｍ＋１）＋。
工程３ － ４－（６－ホルミル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
４－（５－ニトロ－６－ビニル－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．３９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（３．７４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（３３．３ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（９３６ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物に１０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ４を添加し、そしてＤＣＭ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．０ （Ｍ＋１）＋。
工程４ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ehyl 4-[6-(difluoromethyl)-5-nitro-indazol-2-yl]cyclohexanecarboxylate）
４－（６－ホルミル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に、２ｍＬのＨ２Ｏを０℃でゆっくりと添加し、次いでこの溶液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.73 - 7.37 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.61 (dq, J = 3.1, 12.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 368.1 (M+1)+。
工程５ － ４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H)。
工程６ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６７９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９１９ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に０．５ｍＬの水を添加し、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％～９８％、９分）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、収率５９％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 - 7.09 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+1)+。
工程７ － エチル４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３００ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭ ＨＣｌをこの混合物に、ｐＨ＝５～６になるまで添加し、次いでこの混合物を濾過した。その濾過したケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．２ （Ｍ＋１）＋。
工程８ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８３．９ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（６３．５ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６９．０ （Ｍ＋１）＋。
工程９ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル（１００ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（２３．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．０ （Ｍ＋１）＋。
工程１０ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０８ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に１０ｍＬのｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および１０ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてＤＣＭ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７．１ （Ｍ＋１）＋。
４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＭＹ）
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＬ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（９５．５ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、８１ｕＬ、３０％溶液）を０℃で滴下により添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化ナトリウム（２６６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてこの反応をｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で０℃でクエンチした。この反応混合物をＡＣＮ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．１ （Ｍ＋１）＋。
３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル=ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（中間体ＢＩＪ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＤＣＭ（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．１０ｇ、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＩＫ）
Figure 2024503300001865
工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（４６８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル=ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５３６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、中間体ＢＩＪ）を添加した。この反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３２５ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮａＳ２Ｏ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９８ｍｇ、５０９ｕｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＨＩ）
Figure 2024503300001866
工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．１３ｇ、７９６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１９５ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）のピリジン（２ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣＩ（１８３．３２ｍｇ、９５６．２７ｕｍｏｌ）を２５℃でＮ２下で一度に添加し、そしてこの混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.21 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.99 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 3H)。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（０．１４ｇ、３５８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１８２ｍｇ、４３０ｕｍｏｌ）を２５℃で一度に添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（２ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の表題化合物（１３９ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.22 (s, 1H), 9.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.69 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 2H)。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（３－ホルミルシクロブチル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＷＡ）
Figure 2024503300001867
工程１ － ５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－ヨード－安息香酸メチル
５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３３５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）およびＤＩＥＡ（３５７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、［３－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロブチル］メタノール（２００ｍｇ、９２０ｕｍｏｌ、中間体ＣＥＣ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、表題化合物（２１１ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.37 (m, 1H), 5.35 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.77 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 460.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（３－ホルミルシクロブチル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＰ（８１．２ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、表題化合物（７９．０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 2H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 6.68 - 6.93 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.98 - 1.99 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 458.3(M+H)+。
１－［８－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＷＢ）
Figure 2024503300001868
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－５－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＡの工程１～２により合成）および（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３４００３－８４－２）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１２２ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３６ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (tdd, J = 6.0, 9.6, 16.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.37 (d, J = 5.2 Hz, 9H)。
工程２ － １－［８－［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（１Ｒ，４Ｒ）－５－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２６８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－［４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＣ）
Figure 2024503300001869
工程１ － ３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）および３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６９４９４－１６－６）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物に、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてその残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 3H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 576.3 (M+H) +。
工程２ － ３－［４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－アジドシクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＢＷＤ）
Figure 2024503300001870
工程１ － ４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＯＳＣｌ（９０３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０３－９）を添加し、次いでこの反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、収率８１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 8H)。
工程２ － ４－アジドシクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（４６０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.49 - 1.25 (m, 4H)。
２－クロロ－５－エチニル－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン（中間体ＢＷＥ）
工程１ － ２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－４－アミン
２－クロロ－５－ヨード－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４４７２２７－６９－１）およびエチニル（トリメチル）シラン（２．６５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、３．７４ｍＬ、ＣＡＳ＃１０６６－５４－２）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（１２８ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．４１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、４．６９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７３ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～ＰＥ：ＥＡ＝５：１、ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５４）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.26 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 267.4 (M+H)+。
工程２ － ２－クロロ－５－エチニル－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－４－アミン（６８０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［５－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（中間体ＢＷＦ）
Figure 2024503300001872
工程１ － ４－［４－［６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
２－クロロ－５－エチニル－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン（４３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、中間体ＢＷＥ）および４－アジドシクロヘキサンカルボン酸メチル（３６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間体ＢＷＤ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（１５９ｍｇ、８０３ｕｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、８０３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％，１０分間）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 378.2 (M+H)+。
工程２ － ［４－［４－［６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール
４－［４－［６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、５２９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（３０．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － １－［５－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
［４－［４－［６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１６８ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ）および１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１０３ｍｇ、７２０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５１７９１８－９５－５）のＤＭＡ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡ（４ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（４３．９ｍｇ、４８．０ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７．７ｍｇ、４８．０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～％，１０分間）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－［５－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
１－［５－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２５．０ｍｇ、５４．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３０．１ｍｇ、７１．１ｕｍｏｌ、２２．０ｕＬを０℃で添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）およびブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［５－アミノ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＢＷＧ）
Figure 2024503300001873
工程１ － ３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６５９－６８－９）の、ＴＦＡ（２０ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＮＢＳ（５６．１ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．７ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H)。
工程２ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（１４．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～ＰＥ：ＥＡ＝５：１、ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（５ｇ、収率２１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H)。
工程３ － ［４－［５－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．５ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．８５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（３０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２０℃まで冷却し、その後、トリブチルホスファン（８．７０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.48 (ddd, J = 4.0, 7.8, 11.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 4H), 1.67 - 1.28 (m, 2H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)。
工程４ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－［５－ブロモ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（１６３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１０１ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 8H), 1.55 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 430.3 (M+H)+。
工程５ － ［４－［５－アミノ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６９８ｕｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）に添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－シアノ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド（中間体ＢＷＨ）
Figure 2024503300001874
工程１ － ５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－シアノピリジン－３－カルボン酸（３２．８ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８７５７９－６２－６）、ＣＭＰＩ（５６．５ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．８ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［４－［５－アミノ－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（９０ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ、中間体ＢＷＧ）およびＤＩＥＡ（３１．８ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥＡ（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ５－シアノ－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ニコチンアミド
５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメトキシ）インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１０ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水性Ｎａ２Ｓ２ＳＯ３（８ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）の２５℃での添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ ３０ｍＬ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（７－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＷＬ）
Figure 2024503300001875
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（７－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＸの工程１～２により合成）、およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１２２ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 546.2 (M +H)+。
工程２ － １－（７－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９３％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＭ）
Figure 2024503300001876
工程１ － ３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（５１８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、中間体ＢＵＢ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を－１０℃で撹拌し、次いでｔ－ＢｕＯＫ（４０７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を上記溶液に滴下により添加した。この混合物を－１０℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、この混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、収率７５％）を緑色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 489.9 (M+H)+。
工程２ － ３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＴｆＯＨ（２００ｕＬ）とＴＦＡ（１．６ｍＬ）との混合物溶媒中の溶液に。次いで、この混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解させ、そして混合物をＴＥＡでｐＨ＝５～６に調整した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１８ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)+。
４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＷＯ）
Figure 2024503300001877
４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、ＮａＨ（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１．１８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、８５６ｕＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３８ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
３－［３，５－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＱ）
Figure 2024503300001878
工程１ － ４－［３，５－ジメチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，５－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＭの工程１により合成）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６０．５ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）およびＭｅＩ（４６．６ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６８．０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.83 - 1.52 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 493.2 (M+Na) +。
工程２ － ３－［３，５－ジメチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３，５－ジメチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１６．４ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－［３－メチル－４－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＲ）
Figure 2024503300001879
工程１ － （２Ｒ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）、（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７００３３－４７－３）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２１２ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～２：１）により精製して、表題化合物（７８５ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 2H), 4.55 - 4.27 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 3.41 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程２ － ３－［３－メチル－４－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（２Ｒ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．６ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９０％）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＳ）
Figure 2024503300001880
工程１ － ３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）および３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２００ｍｇ、１０．９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 5.51 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LCMS (ESI+) m/z 590.4 (M+H) +。
工程２ － ３－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５３ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（５１０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、３００ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９５％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＴ）
Figure 2024503300001881
工程１ － （１Ｓ，４Ｓ）－５－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２１２ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１３４５１－５９－５）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキを酢酸エチルで洗浄した。次いで、この混合物を濃縮して残渣を得、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１～１：２）により精製した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（５８１ｍｇ、収率４６％）を淡桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 4H), 6.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.73 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.45 (d, J = 9.6 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 576.3 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｓ，４Ｓ）－５－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１０９ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を７０℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（１６４ｍｇ、収率９４％、ＴＦＡ塩）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （１Ｓ，４Ｓ）－５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６０ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４７ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５．５ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。表題化合物（１９０ｍｇ、収率９２％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（１Ｓ，４Ｓ）－５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９４％、ＴＦＡ）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＷＵ）
Figure 2024503300001882
工程１ － ６－ブロモ－４－ヨード－ピリジン－３－カルボン酸
ＴＭＰ（１０．４ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を含む乾燥した三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）を、Ｎ２下で、－５５℃未満まで冷却した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２９．７ｍＬ）をこの冷却した溶液に滴下により添加した。この懸濁物を－４０℃未満で３０分間撹拌した。次いで、６－ブロモピリジン－３－カルボン酸（５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６３１１－３５－９）を４回に分けて手早く添加し、そしてこの懸濁物を－２０℃で２時間撹拌し、この時間にわたり、この反応物は橙色から褐色に変わった。次いで、この反応混合物を－５０℃未満まで冷却し、そしてＩ２（１８．８ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の予め冷却した溶液に、Ｎ２下で手早く移した。得られた混合物を２５℃まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その水相を分離し、そしてそのｐＨを１ＮのＨＣｌの添加により２に調整し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.13 - 13.56 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)。
工程２ － Ｎ－（６－ブロモ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－ブロモ－４－ヨード－ピリジン－３－カルボン酸（３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、３．８２ｍＬ）のｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（３．７８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．７５ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 398.8 (M+H)+。
工程３ － ６－ブロモ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン
Ｎ－（６－ブロモ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９．６３ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈して、ｐＨ＝９に調整し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.50 - 3.68 (s, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 298.8 (M+H)+。
工程４ － ４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－ヨード－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１．２０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵの工程１～３により合成）および６－ブロモ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（１．３７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．１１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５．８２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ ｍＬ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン
４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－ヨード－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐ２Ｓ５（７８５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、３７５ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率５９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.18 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 417.4 (M+H)+。
工程６ － Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（７５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６４ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１０３ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 2H)。
工程７ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、７５９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、２．２８ｍＬ）を０℃で滴下により添加し、次いでこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ ｍＬ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.01 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 2H)。
工程８ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５５．０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６４．１ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＷＶ）
Figure 2024503300001883
工程１ － ２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２４５６４８－３２－１）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１９．６ｍＬ）を上記溶液に－７０℃で滴下により添加し、そして２時間撹拌した。次いで、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５．６１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３７５９５－７４－７）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を上記溶液に－７０℃で滴下により添加し、次いでこの混合物を－７０～２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１０ｇ、収率５９％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (s, 1H), 5.43 - 5.07 (m, 1H), 4.56 - 4.21 (m, 1H), 3.35 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
工程２ － ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７９４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３１８３－３４－３）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２９ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９２１ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で６５℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．９０ｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.31 (s, 1H), 5.25 - 5.00 (m, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 1H), 2.96 - 2.64 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 12H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＷ）
Figure 2024503300001884
工程１ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．１１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、中間体ＢＷＶ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｕＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（２５８ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２．０９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでＮ２雰囲気下で８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６７０ｍｇ、収率４０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、９２４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、９２４ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）をＡｒ雰囲気下で添加した。次いで、この混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）に置き、そして５０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 511.2 (M+H)+。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピペリジル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３９１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）で溶解させ、そしてその溶液をＴＥＡでｐＨ＝６～７に調整した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分間）により精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.59 - 2.52(m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+。
３－［４－クロロ－３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＸ）
Figure 2024503300001885
工程１ － １－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン
４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－アニリン（２ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１５８４３－９９－７）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７．６９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、８０％溶液）を添加した。この反応物を５０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応をＮａ２ＳＯ３溶液（８ｇ Ｎａ２ＳＯ３）でクエンチし、そして０℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を水（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（０．６６ｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
工程２ － ３－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．６５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のＭｅＮＨ２（６．４８ｍＬ、２Ｍ）を０℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７１ｇ、収率９９％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.01 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
工程３ － ４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
３－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（１．７１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（１ｇ、１１４ｕｍｏｌ、３ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.36 (m, 3H), 2.61 (s, 3H)。
工程４ － ５－ブロモ－４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．５２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H)。
工程５ － ４－（４－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた１５ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１．３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、４－ブロモピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８０６９５－７９－８）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（５５．７ｍｇ、４９．７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（９．８９ｍｇ、２４．８ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（１．２４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０５ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置き窒素を添加した。この反応物を撹拌し、そして１０Ｗ［４５５ｎｍ］の青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離す）で、冷却水を用いてこの反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 - 10.94 (m, 1H), 7.04 - 6.82 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程６ － ４－［４－クロロ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２３．０ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（７８．１ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液をこの混合物に０℃で添加した。この反応物を０℃で３．５時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.64 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程７ － ３－［４－クロロ－３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［４－クロロ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６ｍｇ、７７．０ｕｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（３４０．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の混合物を７０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７．８ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３，４－ジメチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＷＹ）
Figure 2024503300001886
工程１ － ４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３，４－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－クロロ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ、中間体ＢＷＸの工程１～６により合成）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（８４．１ｍｇ、６６９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８２３－９６－１）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（２６．３ｍｇ、３３．５ｕｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液をＮ２下で９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率９８％）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.10 - 2.93 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程２ － ３－［３，４－ジメチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３，４－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、次いでこの反応物を７０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３，４－ジメチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、２７６．３４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９０．４ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％，１０分間）により精製して、表題化合物（７５ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程４ － ３－［３，４－ジメチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、８７．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、次いでこの反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４１ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（中間体ＢＷＺ）
Figure 2024503300001887
工程１ － ４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－アニリン（７．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＴ）およびＴＥＡ（６．４８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の混合物に、４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（５．６９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．９ｇ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 3H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.44 (dq, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 558.1 (M+H)+。
工程２ － ４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）シクロヘキサンカルボチオアミド
４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１４．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の混合物に、Ｐ２Ｓ５（５．５７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでその濾液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４．４ｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 - 11.28 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H)。
工程６ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール
４－（ベンジルオキシメチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）シクロヘキサンカルボチオアミド（１４．４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（４７７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（４５１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．０ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.56 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 2H)。
３－［４－［１－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＸＡ）
Figure 2024503300001888
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、中間体ＡＺＫ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２２２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１３２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ｐＨ＝６になるまで添加した。次いで、（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＴ）をこの混合物に添加した。この反応物を－１０℃で３０分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８２０ｍｇ、収率５３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.03 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 8H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 1H), 1.27 (d, J = 4.6, 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 700.6 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［１－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６６ｍｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６００．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ＃２３１２９１－２２－８）（中間体ＢＸＢ）
２－フルオロ安息香酸（ＣＡＳ＃４４５－２９－４）（中間体ＢＸＣ）
Figure 2024503300001890
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸（ＣＡＳ＃９４４９００－５５－４）（中間体ＢＸＤ）
Figure 2024503300001891
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－７－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＸＥ）
Figure 2024503300001892
工程１ － ４－（５－ブロモ－７－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．０８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１により合成）および５－ブロモ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、８８１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３７４６５２－６２－６）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この反応混合物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１９８ｍｇ、収率１２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 3.3, 13.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 369.0 (M+H)+。
工程２ － ４－［７－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（５－ブロモ－７－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３３２ｍｇ、８８０ｕｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６７ｍｇ、８７９．５４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、１７５．９１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８０．５ｍｇ、８８．０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％，１０分間）により精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル４－［７－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（９０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物にＬｉＢＨ４（１００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃でＨ２Ｏ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ １５ｍＬ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、表題化合物（４４．０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－７－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－７－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４４．０ｍｇ、９８．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４９．９ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、次いでその有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％，１１．５分間）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４４％）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.11 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.98 (dq, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.44 (br dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 477.3 (M+H)+。
７－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（中間体ＢＶＴ）
工程１ － ［（Ｅ）－２－シアノ－３，３－ジエトキシ－プロパ－１－エノキシ］カリウム
３，３－ジエトキシプロパンニトリル（１０．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ２０３２－３４－０）およびギ酸メチル（５．４５ｇ、９０．８、ＣＡＳ＃１０７－３１－３）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのｔ－ＢｕＯＫ（６９．８４ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物にヘキサン（４００ｍＬ）を添加し、そして２０分間撹拌した。次いで、そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘキサン／ＴＨＦ（１：１）で洗浄し、そして６０℃で減圧中で乾燥させて、表題化合物（７ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, J = 7.0 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
工程２ － ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
［（Ｅ）－２－シアノ－３，３－ジエトキシ－プロパ－１－エノキシ］カリウム（４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、５．５７ｍＬ）をゆっくりと添加し、そして２５℃で０．２時間撹拌した。次いで、この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のピロール－１－アミン（１．５７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７６５－３９－９）を添加した。添加後、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物にＮａＨＣＯ３（ａｑ．）を、得られる残渣まで、発泡が止むまで注意深く添加した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、その有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（２ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.11 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.8, 4.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H)。
工程３ － ７－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．２４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてフィルターを減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を石油エーテルで２０℃で２０分間磨砕し、その固体を濾過により集めた。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H)。
６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＶＵ）
Figure 2024503300001894
工程１ － ４，６－ジブロモピリジン－３－カルボン酸エチル
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＢｒ（３４．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。その有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３ｇ、収率９３％）を灰色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.44 (M, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 309.8 (M+H)+。
工程２ － ６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル
４，６－ジブロモピリジン－３－カルボン酸エチル（１３．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２７．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）およびプロパン－２－アミン（２．４９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその過したものを減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（９．００ｇ、収率７４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.26 - 4.23 (M, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
工程３ － ６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸
６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．６５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物にＫＨＳＯ４（ａｑ．）を、ｐＨ＝５になるまで添加した。次いで、この混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、そしてその有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 259.0 (M+H)+。
工程４ － ６－ブロモ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（３．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５．６４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．７９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １４６７－８４－１）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）に添加し、その沈殿物を濾過により集めて、表題化合物（３．８ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.29 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.01 - 0.88 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 372.1 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）－６－トリブチルスタンニル－ピリジン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌ（１７２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、１３５ｕｍｏｌ）、（ＳｎＢｕ３）２（２．３５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＣＰｙ３（３７．９ｍｇ、１３５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を窒素雰囲気下で１００℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － ６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）－６－（トリブチルスタンニル）ニコチンアミド（７００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および７－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＢＶＴ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８４．７ｍｇ、１２１）、ＣｕＩ（２３．０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１１０℃でＮ２下で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.03 - 0.92 (m, 2H)。
工程７ － ６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（３－シアノピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ、４８６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３０９ｍｇ、７２８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ．２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（ａｑ．２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでその有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、その有機相を分離し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＸＦ）
Figure 2024503300001895
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール（２．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、中間体ＢＷＺ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４２４８－１９－５）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７４ｍｇ、４４８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、次いでその濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．０６ｇ、収率４９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 483.3 (M+H) +。
工程２ － ［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
Ｎ－［２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＢＣｌ３（１Ｍ、６．２２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その水相を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程３ － ５－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－クロロピリジン－３－カルボン酸（８６．２ｍｇ、５４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２６２０－２７－５）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＣＭＰＩ（２０９ｍｇ、８２０ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を上記反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３７．０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － ５－クロロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－クロロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（３７．０ｍｇ、８５．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（５４．５ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９０％））を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＸＧ）
工程１ － ５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
［４－（６－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１４０ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ、中間体ＢＸＦの工程１～２により合成）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（６１．８ｍｇ、４７８ｕｍｏｌを添加した。５－シアノピリジン－３－カルボン酸（７０．９ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８７５７９－６２－６）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（１２２ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１．８ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．２時間撹拌した。次いで、この混合物をこの反応混合物溶液に滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、９４．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（５２．２ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。その残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２８．０ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＢＸＨ）
Figure 2024503300001897
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＲ）、ＮａＨ２ＰＯ４（２８．７ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ）および２－メチルブタ－２－エン（６７．１ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、塩化ナトリウム（６５．０ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、その混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨを２～３に調整し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ ３０ｍＬ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ ３０ｍＬ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－シアノ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＸＩ）
Figure 2024503300001898
工程１ － ５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（３０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １７０４８７－４０－８）のＨ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ３（４５．９ｇ、５１１ｍｍｏｌ、７０％溶液）のＨ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中の溶液を０～１０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、表題化合物（３４．０ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)。
工程２ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１５．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）および［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］=４－メチルベンゼンスルホネート（４８．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１．７９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いで水（１Ｌ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.55 - 4.40 (m, H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 2H)。
工程３ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－ニトロ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．９４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（８．２８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７．９３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．６０ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（５２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この混合物を６０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００：１～５０：１）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 5H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 2H)。
工程５ － ５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、９９１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、そして０．５Ｍの水性ＨＣｌを使用して４のｐＨに調整して、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（３７７ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［６－カルバモイル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸（３７０ｍｇ、９５０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２０３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.22 - 1.09 (m, 3H)。
工程７ － Ｎ－［６－シアノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［６－カルバモイル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（１３．６ｍｇ、７７．２ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率７３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 - 9.06 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 2.39 - 2.18 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 3H)。
工程８ － ５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボニトリル
Ｎ－［６－シアノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）に溶解させた。次いで、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２４ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９ － Ｎ－［６－シアノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３６．４ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（４８．７ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４．７ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボニトリル（６５．０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を滴下により添加した。次いで、この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１１．５分間）により精製して、表題化合物（４８．０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 3H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.62 - 1.41 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 2H)。
工程１０ － Ｎ－［６－シアノ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－シアノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、９０．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４５．９ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そしてＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水性ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３９．０ｍｇ、収率９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ＃８８４４９４－８５－３）（中間体ＢＸＪ）
Figure 2024503300001899
５－クロロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ＃２２６２０－２７－５）（中間体ＢＸＫ）
Figure 2024503300001900
１－（８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＸＬ）
Figure 2024503300001901
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２２１ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, J = 6.4, 12.4 Hz, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 546.6 (M+H)+。
工程２ － １－（８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３０４ｕＬ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３５７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 426.1 (M+H)+。
工程４ － １－（８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＸＮ）
工程１ － ４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．７０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、中間体ＢＷＯ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９３ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７９．５ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 5H), 3.04 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.33 (m, 1H)。
工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９ｍｇ、収率９７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（中間体ＢＸＯ）
１－［８－［１－［［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＸＰ）
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１８０ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＮ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（５６．１ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ）を、ｐＨが８で安定するまで添加した。この混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３３．３ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ）を－１５℃で、そのｐＨが５～６で安定するまで添加した。その後、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＯ）を添加し、そして０．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５２ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率３９％）を桃色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 3H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.17 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 8H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 5H); LC-MS (ESI+) m/z 652.4 (M+H)+。
工程２ － １－［８－［１－［［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．０ｍｇ、７３．６ｕｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（４６．０ｍｇ、収率９３％、ＴＦＡ）を桃色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５２．４０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＸＱ）
Figure 2024503300001904
工程１ － ７－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３６４０６－５５－６）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２１２ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.15 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.17 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 604.5 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
７－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９１％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８３．９ｕＬ、６０３ｕｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９８．７ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, J = 7.6, 14.8 Hz, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 484.3 (M+H)+。
工程４ － ３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＸＲ）
Figure 2024503300001905
工程１ － ３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）およびｔｅｒｔ－ブチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（６６６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７３４０５－７８－２）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨＥＰＴＣｌ ３－クロロピリジン（２１２ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１００℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.4, 13.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 632.4 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
９－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９０％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ９－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７９．４ｕＬ、５７０ｕｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９３．４ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.97 - 2.88 (m, 5H), 2.83 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.73 (m, J = 4.0, 15.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, J = 2.8, 5.2, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 - 1.63 (m, J = 8.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+。
工程４ － ３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
９－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＸＳ）
Figure 2024503300001906
工程１ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ベンズアルデヒド
（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．２３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃６６１４７－５６－０）およびＫ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（４０ｍＬ×４）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 2H)。
工程２ － ［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（７１０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）を添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で８時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリｔｅｒｔ－ブチルホスファン（２．７８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃まで１０時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１～０：１、ＰＥ：ＥＡ＝０：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（１ｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 1.2, 9.8 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－［５－ブロモ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（２８８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４２ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１２ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％，分間）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 - 1.05 (m, 2H)。
工程４ － ［４－［５－アミノ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２．６ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１９ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－シアノピリジン－３－カルボン酸（４６．５ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８７５７５－６２－６）およびＤＩＥＡ（６０．８ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＣＭＰＩ（８０．２ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物を、［４－［５－アミノ－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（１１９ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（６０．８ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に２０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に滴下により添加し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１１．５分間）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率６１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 5H), 1.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
工程６ － ５－シアノ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
５－シアノ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９３．３ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで１５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、次いで合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ＃１１５０２９－２２－６）（中間体ＢＸＶ）
４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸（ＣＡＳ＃９４４９００－５５－４）（中間体ＢＸＷ）
Figure 2024503300001908
２－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体ＢＸＸ）
Figure 2024503300001909
工程１ － ２－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（３００ｍｇ、９６２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＴＥ）および２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｍｇ、９６２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１５０２９－２２－６）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３３５ｕＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（２９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（３１１ｍｇ、収率６９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１５０ｕＬ、４８３ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をチオ硫酸ナトリウム五水和物（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.40 (tt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.96 (dt, J = 9.2, 12.4 Hz, 2H), 1.44 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H)+。
１－［８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＸＹ）
Figure 2024503300001910
工程１ － ３－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）および３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）のジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨＥＰＴＣｌ ３－クロロピリジン（１２３ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を水（５０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（６６０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 572.2 (M+H)+。
工程２ － １－［８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
３－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９３％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。
工程３ － ３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２９９ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３７０ｕＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１２ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (td, J = 6.0, 12.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 4H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.53 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 452.2 (M+H)+。
工程４ － １－［８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８３％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［８－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＢＸＺ）
Figure 2024503300001911
工程１ － ３－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）および３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６９４９４－１６－６）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨＥＰＴＣｌ ３－クロロピリジン（１２２ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を８０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.88 - 0.72 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 558.3 (M+H)+。
工程２ － １－［８－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
３－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。
工程３ － ３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３３０ｍｇ、９７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（４×７０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－［８－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－メトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体ＣＡＡ）
Figure 2024503300001912
工程１ － （１ｒ，３ｒ）－３－（（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシフェニル）カルバモイル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－メトキシカルボニルシクロブタンカルボン酸（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０１１０３－７１－６）、４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－アニリン（４．１５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＴ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｔ３Ｐ（１２．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．００ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．９ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシフェニル）カルバモチオイル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－［（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）カルバモイル］－シクロブタンカルボン酸メチル（５．９０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐ２Ｓ５（３．３６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６．１ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
工程３ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－［（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）カルバモチオイル］シクロブタンカルボン酸メチル（６．１０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（２２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．２１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で４０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（２．４ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－メトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル
３－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロブタンカルボン酸メチル（１．２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７６８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０８ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３８９ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 5H); LC-MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H)+。
１－［８－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＡＢ）
Figure 2024503300001913
工程１ － （２Ｒ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）、（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７００３３－４７－３）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ）およびＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１００ｍｇ、２５２ｕｍｏｌ）の混合物をジオキサン（６ｍＬ）に溶解させた。次いで、この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 560.3 (M+H) +。
工程２ － １－［８－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（２Ｒ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で０．２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［８－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＡＣ）
Figure 2024503300001914
工程１ － （３Ｓ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１７０ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）、（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４７０８１－２９－６から）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（４２９ｕｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（４１．７ｍｇ、４２．９ｕｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.37 (m, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 560.3 (M + H)+。
工程２ － １－［８－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（３Ｓ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ヨードメチル）シクロブチル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＣＡＤ）
Figure 2024503300001915
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
３－［５－メトキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロブタンカルボン酸メチル（３３０ｍｇ、７０９ｕｍｏｌ、中間体ＣＡＡ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４０．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、水（０．０５ｍｌ）をこの反応物に添加し、次いで１５％のＮａＯＨ（ａｑ）（０．０５ｍｌ）を添加してこの反応混合物をクエンチした。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～１．５／１）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H)。
工程２ － （（１ｒ，３ｒ）－３－（５－メトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロブチル）メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸無水物（４７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３．２ｍｇ、８２２ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、収率９９％）。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ヨードメチル）シクロブチル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
［３－［５－メトキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロブチル］メチル=メタンスルホネート（１４０ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（２０３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４．９ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (m, 2H)。
Ｎ－［６－メトキシ－２－（４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＡＥ）
Figure 2024503300001916
工程１ － ４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５０２４８２－３４－０）および５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２により合成）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（１．１７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次いでこれを８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 412.0 (M+H)+。
工程２ － ４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３０５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５５ｍｇ、２６８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてフィルターケーキのパッドをＥＡで洗浄し、次いでそのフィルター液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６８６ｍｇ、収率９８％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 520.1 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［６－メトキシ－２－（４－ピペリジル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５２ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.15 - 9.01 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 420.6 (M+H)+。
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メトキシ］シラン（中間体ＣＡＦ）
Figure 2024503300001917
工程１ － １，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イルメタノール
ＬｉＡｌＨ４（３．１９ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸エチル（１５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４８９－９７－０）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３．２ｍＬ）でクエンチし、その後、１５％のＮａＯＨ（３．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（９．６ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 2H)。
工程２ － ４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イルメタノール（１１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、２４．５ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１３時間撹拌した。完了したら、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、次いでＤＣＭ（５×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．０ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.28 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H)。
工程３ － ４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサノン
４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（７．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１０．８ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４３９ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてその有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１３．５ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 4H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
工程４ － ［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキセン－１－イル］=トリフルオロメタンスルホネート
４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサノン（５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３０．９ｍＬ）を－７０℃で添加した。次いで、この混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いで、１，１，１－トリフルオロ－Ｎフェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（８．８４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３７５９５－７４－７）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を上記溶液に滴下により添加した。次いで、この混合物を２０℃まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）により精製して、表題化合物（６．７５ｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.8 - 5.7 (m, 1H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メトキシ］シラン
［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキセン－１－イル］=トリフルオロメタンスルホネート（６．７５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．５８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５．３１ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、この混合物を６５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）により精製して、表題化合物（３．７ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 - 6.53 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.25 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＣＡＧ）
Figure 2024503300001918
工程１ － ３－［４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキセン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］メトキシ］シラン（１．３５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、中間体ＣＡＦ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＫ３ＰＯ４（１．８８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）中の溶液に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（２３２ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６００ｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 484.5 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキセン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 3H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 486.2 (M+H)+。
工程３ － ３－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンおよび３－（４－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２５％～２５％、４；９０分間）により分離し、次いでｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、３－［４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、収率８％）を白色固体として（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 486.3 (M+H)+)、および３－［４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、収率３４％）を白色固体として（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 5H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 486.3 (M+H)+）得た。シス／トランス異性体を２Ｄ ＮＭＲにより確認した。
工程４ － ３－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ピリジン；フッ化水素酸塩（５５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （１ｒ，４ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
３－［４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５ｍｇ、４０．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２５．６ｍｇ、６０．５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［７－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＡＨ）
Figure 2024503300001919
工程１ － メチル－４－（５－ブロモ－７－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
５－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール（４０４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２６０３８１－８３－６）および４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（８９０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、そしてこの残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 355.0 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.48 -4.40 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。
工程２ － メチル－４－［７－フルオロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシレート
４－（５－ブロモ－７－フルオロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６４．２ｍｇ、３３７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．７ｍｇ、２８．１ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６．２ｍｇ、２８．１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％，１１．５分間）により精製して、表題化合物（１２９ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 1.2, 13.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.21 -2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［７－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［７－フルオロ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った、この混合物にＬｉＢＨ４（７５．０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（８１ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 3H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.19 - 1.15 (m, 2H)。
工程４ － Ｎ－［７－フルオロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［７－フルオロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１３９ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（５９ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＡＩ）
Figure 2024503300001920
工程１ － ［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］メタノール
［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノール（２０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２３６－４８－４）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１６．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．８ｇ、２７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相はブライン（２×１５０ｍＬ）であり、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（１０．９ｇ、収率３０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.44 - 1.41 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 4H), 0.91 - 0.88 (m, 9H), 0.09 - 0.02 (m, 6H)。
工程２ － ４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサンカルバルデヒド
［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］メタノール（２．４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５．１２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル－［（４－エチニルシクロヘキシル）メトキシ］－ジメチル－シラン
４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサンカルバルデヒド（２．３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（２．５８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９０９６５－０６－３）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いでその有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～ＰＥ：ＥＡ＝１００：１、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．４）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率５７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 - 0.00 (m, 6H)。
工程４ － Ｎ－［２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔｅｒｔ－ブチル－［（４－エチニルシクロヘキシル）メトキシ］－ジメチル－シラン（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモ－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４３３７１１－９５－６）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８５ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（１００ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～ＰＥ：ＥＡ＝５：１、ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．２７）により精製して、表題化合物（４３４ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 - 1.31 (m, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.09 - 0.03 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 445.4 (M+H)+。
工程５ － ［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］ピリジン－１－イウム－１－イル］アザニド
Ｎ－［２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２８ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１６５ｍｇ、７６９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３５ｍｇ、収率１００％）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［２－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキシル］エチニル］ピリジン－１－イウム－１－イル］アザニド（２００ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、８７０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 346.2 (M+H)+。
工程７ － ［４－（５－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｍｇ、６６．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１６．６ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８ｍｇ、収率９５％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（９．７７ｍｇ、５１．１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４１．２ｍｇ、３１９ｕｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（１９．５ｍｇ、７６．６ｕｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。添加後、この混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の［４－（５－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１８ｍｇ、６３．８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を２５℃で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（４ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２６ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 419.1 (M+H)+。
工程９ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２６ｍｇ、６２．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３１．６ｍｇ、７４．５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで１５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ、収率６３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＪ）
Figure 2024503300001921
工程１ － ６－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；シュウ酸（１００ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０４１０２６－７０－３）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７０．４ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（４１．８ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８．５ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 5.36 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 470.0 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
６－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＫ）
Figure 2024503300001922
工程１ － ４－［５－メトキシ－３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＣの工程１～５により合成）、ＭｅＩ（４５．０ｍｇ、３１７ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８７．７ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.11 - 4.07 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 9H), 1.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。
工程２ － ３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン
４－［５－メトキシ－３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８２．２ｕｍｏｌ）およびＴＦＡ（３８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４１ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［３－メチル－４－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＬ）
Figure 2024503300001923
工程１ － （２Ｓ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）および（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６９４４７－７０－５）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１００ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＥＡ：ＰＥ＝１：２０で磨砕し、そして濾過して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 - 1.27 (m, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 2H)。
工程２ － ［３－メチル－４－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（２Ｓ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４６ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９２％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－クロロチアゾール－２－カルボン酸（ＣＡＳ＃１０１０１２－１６－２）（中間体ＣＡＭ）
３－［４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＮ）
Figure 2024503300001925
工程１ － ３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレート
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９００５０３－０８－４）およびＫ３ＰＯ４（６９４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（８５．８ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃でＮ２下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１；ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（５８９ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 4.79 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.69 (m, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 587.3 (M+H)+。
工程２ － ３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 4.79 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 9H), 1.35 (s, 1H)。
工程３ － ３－［４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（２．１３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５６ｍｇ、収率７６％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５６ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（３２７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、４５０ｕＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１０６ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ、１１１ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％，１０分間）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 11H)。
工程５ － ３－［４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．８ｍｇ、９１．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４５９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２９８ｕＬ）を添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［８－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＡＯ）
Figure 2024503300001926
工程１ － （１Ｓ，４Ｓ）－５－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２５０ｍｇ、６３１ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３７ｍｇ、６９４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１３４５１－５９－５）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（３０．７ｍｇ、３１．５ｕｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中の溶液を８０℃でＮ２下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.25 (m, 11H); LC-MS (ESI+) m/z 558.3 (M+H)+。
工程２ － １－［８－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（１Ｓ，４Ｓ）－５－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２６８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（６８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２１ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （１Ｓ，４Ｓ）－５－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１２０ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（２６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８７．０ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１４ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－［８－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（１Ｓ，４Ｓ）－５－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９８．０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－３－エチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＰ）
Figure 2024503300001927
工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－エチル－６－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、エタンアミン（２．０５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．５ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.78 (m, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 244.8. (M+H)+。
工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－エチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－Ｎ－エチル－６－ニトロ－アニリン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（２５０ｍｇ、９５７ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率９１％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 5.36 - 4.63 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 217.0 (M+H)+。
工程３ － ４－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－Ｎ２－エチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（３６１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 240.8 (M+H)+。
工程４ － ３－（４－ブロモ－３－エチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（２４０ｍｇ、９９５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を－１０℃で撹拌し、次いでｔ－ＢｕＯＫ（２０１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、－１０℃で１．５時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（３７９ｍｇ、９９５ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を上記溶液に滴下により添加した。この混合物を－１０℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率７２％）を緑色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 474.1 (M+H)+。
３－（３－エチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＱ）
Figure 2024503300001928
工程１ － ４－［３－エチル－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－エチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ、中間体ＣＡＰ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（４１．１ｍｇ、４２．３ｕｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）中の混合物をＮ２下で１００℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％，１０分間）により精製して、表題化合物（１４９ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 4.79 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 5H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 - 1.17 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 578.3 (M+H)+。
工程２ － ３－（３－エチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－エチル－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（５１０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１４ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－エチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－エチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（４７．２ｍｇ、４６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７６．３ｍｇ、３５０ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝０／１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.94 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 2.98 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 - 1.19 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 458.2 (M+H)+。
工程４ － ３－（３－エチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－エチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５．０ｍｇ、９８．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４６．３ｍｇ、収率１００％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＲ）
Figure 2024503300001929
工程１ － ４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、６５４ｕｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）および１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３１ｍｇ、６５４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２２７５－５０－０）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（５１．９ｍｇ、６５．４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＥ：ＥＡ＝３：１，Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（２１７ｍｇ、収率５７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 3.08 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.87 - 2.63 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.43 (d, J = 4.4 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 578.4 (M + H)+。
工程２ － ３－［４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（５１０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ、収率９０％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
１－［８－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＡＳ）
Figure 2024503300001930
工程１ － （３Ｒ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２５０ｍｇ、６３１ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）、（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８９ｍｇ、９４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６３７６５－４４－４）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（３６．８ｍｇ、３７．８ｕｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％，１０分間）により精製して、表題化合物（１５３ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 0.92 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.84 - 0.80 (m, 3H)。
工程２ － １－［８－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（３Ｒ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （３Ｒ）－４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６０．０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）、ＴＥＡ（２６．７ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４３．３ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（１５ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５８．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 - 10.29 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 3H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 3H)。
工程４ － １－［８－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（３Ｒ）－４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８ｍｇ、８６．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５８５ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９．１ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［メチル－［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＡＴ）
Figure 2024503300001931
工程１ － Ｎ－［３－［［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブチル］－メチル－アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．８ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７３７５７－１１－２）の、混合溶媒ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４３．０ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で５分間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（３８．３ｍｇ、６３７ｕｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０．１ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０．５分間）により精製して、表題化合物（１１２ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 5H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 -2.21 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 528.2 (M+H)+。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［メチル－［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブチル］－メチル－アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、９４．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５１ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＡＵ）
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル
６－メチルピリジン－２－カルボン酸（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９３４－６０－１）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物ＤＩＥＡ（３８３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、中間体ＢＸＩの工程１～３により合成）をこの混合物に０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％，１０分間）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率５４％、ＦＡ塩）を白色液体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 423.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 4.53 - 4.74 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてこの混合物にＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３．６３ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃でのＮＨ４Ｃｌ ａｑ．（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３ ａｑ．（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％，１０．５分間）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 445.0 (M+Na)+ , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.90 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４９．７ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（７５．２ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ａｑ．（１５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過して、表題化合物（９０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.50 - 1.39 (m, 2H)。
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブタンカルバルデヒド（中間体ＣＡＶ）
Figure 2024503300001933
工程１ － ３－［４－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
撹拌棒を備え付けた１５ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７４５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、（３－ブロモシクロブチル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、中間体ＣＣＵ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（２４．７ｍｇ、２２．０ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（４．３８ｍｇ、１１．０ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（６８０ｕＬ、２．２０ｍｍｏｌ）、および２，６－ルチジン（５１３ｕＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置き、そしてこの反応物を撹拌し、そして１０Ｗの青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離す）で、冷却水を用いてこの反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３５ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 5.2, 12.2 Hz, 1H), 4.11 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 0.93 - 0.93 (m, 1H), 0.93 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 0.09 (d, J = 11.2 Hz, 5H)。LC-MS (ESI+) m/z 458.4 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２１８ｕＬ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M+H)+。
工程３ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブタンカルバルデヒド
３－［４－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１３５ｕＬ、４３６ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をチオ硫酸ナトリウム五水和物（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＱ）
Figure 2024503300001934
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＯＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（９２８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８１０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H)。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（０．８０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．４６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を窒素により乾燥させた。その残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１（１００ｍＬ）で希釈し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（７２２ｍｇ、収率９９％、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.25 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＡＷ）
Figure 2024503300001935
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）インダゾール－６－カルボン酸メチル
ピリジン－２－カルボン酸（１４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６３６－８０－６）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（３８３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、中間体ＢＸＩの工程１～３により合成）のＤＭＦ（２ｍＬ）をこの混合物に０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％，８分間）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 409.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.90 (m, 3H), 1.50 - 1.49 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）インダゾール－６－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った次いで、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３．５９ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃でのＮＨ４Ｃｌ ａｑ．１０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３ ａｑ．（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％，１０．５分間）により精製して、表題化合物（１３１ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 408.9 (M+H)+ , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.47 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.61 - 4.27 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.90 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.48 - 1.47 (m, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５１．４ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１２９ｍｇ、３０６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ａｑ．（１５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過して、表題化合物（９９ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 407.1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.11 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.45 (q, J = 4.0, 13.2 Hz, 2H)。
３－［４－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＸ）
Figure 2024503300001936
工程１ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１２１２７－８３－８）、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（４６５ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．７７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して、濾液を得た。この濾液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 - 5.63 (m, 1H), 5.25 (d, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.10 (m, 4H), 3.42 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.96 - 2.67 (m, 4H), 1.49 (d, J = 8.1 Hz, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 427.2 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０３ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＡＹ）
Figure 2024503300001937
工程１ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のトルエン（４ｍＬ）中の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３８ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡ（１２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝１０：１）により精製し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％，１０．５ｍｉｎｓ）により精製し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率２３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 444.2 (M+H)+。
工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、９０．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（５－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＣＡＺ）
Figure 2024503300001938
工程１ － ６－（５－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ、中間体ＢＶＵの工程１～４により合成）および５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６６３１９－００－８）のｔ－アミル－ＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６１．２ｍｇ、６７．５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して、濾液を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 2.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 - 0.90 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 426.3 (M+H)+。
工程２ － ６－（５－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
６－（５－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（３５ｍｇ、８２．３ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（６９．１ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、そして飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03- 7.76 (m, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI+) m/z 424.3 (M+H)+。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＢＡ）
Figure 2024503300001939
工程１ － ４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブチル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブタンカルバルデヒド（１６０ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ、中間体ＣＡＶ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、５６２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）を添加し、次いでＨＯＡｃ（２６．８ｕＬ、４６８ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４９ｍｇ、７０３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％，１０分間）により精製して、表題化合物（７４．０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.47 (m, 10H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.03 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+。
工程２ － ４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブチル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブチル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブチル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［ＩＰＡ－ＡＣＮ］；Ｂ％：８０％～８０％，６；４０分間）により分離して、表題化合物４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブチル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として、および表題化合物４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブチル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.34 - 4.04 (m, 3H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 2.34 - 2.28 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブチル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９７．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３００ｕＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＢＢ）
Figure 2024503300001940
工程１ － ［４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２３９ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＰの工程１～２により合成）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸メチルスルホニル（１２４ｍｇ、７１７ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、９５６ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=メタンスルホネート（１１０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（９９．６ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＢＣ）
Figure 2024503300001941
工程１ － ４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）および２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６７４７９２－０７－５）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（４０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの溶液を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５９０ｍｇ、収率４６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.74 (m, 3H), 5.51 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.90 - 2.60 (m, 6H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 15H)。
工程２ － ３－［４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８４５ｕｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、その反応混合物をＴＥＡでｐＨ＝７～８に調整し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－［４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、５０８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９５％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＢＤ）
Figure 2024503300001942
工程１ － ４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、３－ブロモプロパ－１－イン（５７４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応混合物に滴下により添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 4H), 3.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．０１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（５６．６ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率５５．８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 482.3(M + H)+。
工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（３－ピペラジン－１－イルプロパ－１－イニル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１４５．３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８２．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－メチル－１－（８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＢＥ）
Figure 2024503300001943
工程１ － １－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－メチル－ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１６９ｕＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を水（５０ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.66(m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.91 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 290.1 (M+H)+。
工程２ － ４－［４－（３－メチル－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－メチル－ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１４０ｍｇ、４８３ｕｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５７２６０－７１－６）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（４７．０ｍｇ、４８．３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、９６６ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 5H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 6H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.45 (s, 8H)。LC-MS (ESI+) m/z 440.2 (M+H)+。
工程３ － ３－メチル－１－（８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（３－メチル－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９１％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（８－ブロモ－７－メチル－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＢＦ）
Figure 2024503300001944
工程１ － ８－ブロモ－７－メチル－イソキノリン
２－ブロモ－３－メチル－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９１７９－３１－９）のトルエン（８ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメトキシエタンアミン（２７７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２４８３－０９－６）を添加した。この混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。次いで、ＡｌＣｌ３（１．１１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水に滴下により添加した（８０ｍＬ）。この反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）で注意深く塩基性にした。得られた溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．４２）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 222.0 (M+H)+。
工程２ － ８－ブロモ－４－ヨード－７－メチル－イソキノリン
８－ブロモ－７－メチル－イソキノリン（２７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（６０１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５８）により精製して、表題化合物（１７３ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 349.8 (M+H)+。
工程３ － １－（８－ブロモ－７－メチル－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
８－ブロモ－４－ヨード－７－メチル－イソキノリン（１１０ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）および３－（４－メトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７４ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、６３２ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．１ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１７．９ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（７－メチル－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＢＧ）
Figure 2024503300001945
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－メチル－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ブロモ－７－メチル－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１３５ｍｇ、２９９ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＦ）、およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、５９８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－８－４）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、８９７ｕｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２８．３ｍｇ、２９．９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％，８分間）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 560.2 (M +H)+。
工程２ － １－（７－メチル－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－メチル－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、８９．３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を添加した。次いで、この反応物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（８－ブロモ－７－メトキシ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＢＨ）
Figure 2024503300001946
工程１ － ８－ブロモ－７，７－ジメトキシ－８Ｈ－イソキノリン
７－メトキシイソキノリン（３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）およびＢｒ２（５．４２ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で５分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を上記溶液に添加し、そしてこの混合物を２５℃で５分間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ２ＳＯ３およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその液体を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．４ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率７２％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ８－ブロモ－７－メトキシ－イソキノリン
８－ブロモ－７，７－ジメトキシ－８Ｈ－イソキノリン（４．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（３．２６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその液体を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ9.64 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 238.0 (M+H)+。
工程３ － ８－ブロモ－４－ヨード－７－メトキシ－イソキノリン
８－ブロモ－７－メトキシ－イソキノリン（１．８４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（２．３５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ）およびＴＢＨＰ（７．９６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、８．４７ｍＬ、７０％溶液）を２５℃で添加した。次いで、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３－Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、この混合物を濾過し、そしてその液体を減圧中で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、表題化合物（１．１２ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ9.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 363.8 (M+H)+。
工程４ － １－（８－ブロモ－７－メトキシ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
８－ブロモ－４－ヨード－７－メトキシ－イソキノリン（３００ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１９３．０８ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（３７５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７．１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２．７９ｍｇ、３２９．７ｕｍｏｌ）、２－アミノ酢酸（２４．７５ｍｇ、３２９．７ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４６．９０ｍｇ、３２９．７ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその液体を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９５ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.58 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.88 (s, 2H), 5.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.06 (s, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 471.9 (M+H)+。
１－（７－メトキシ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＢＩ）
Figure 2024503300001947
工程１ － ４－［７－メトキシ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ブロモ－７－メトキシ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＨ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７．５ｍｇ、２５５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．７ｍｇ、２１．２ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (br s, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 576.2 (M+H)+。
工程２ － １－（７－メトキシ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［７－メトキシ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、５２．１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を７０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（中間体ＣＢＪ）
Figure 2024503300001948
工程１ － ２－（６－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール
６－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６２１８－７５－７）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、７７．１ｍＬ、ＣＡＳ＃７５－１６－１）を０℃でＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ、ａｑ．）でクエンチし、次いでＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３、ａｑ．）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１５．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
２－（６－ブロモ－２－ピリジル）プロパン－２－オール（３．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＰ（６６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、５．６４ｍＬ）を添加した。この混合物を脱気してＣＯ（１６．２ｍｍｏｌ）でパージすることを３回行い、次いでこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、この溶液を８０℃まで温め、そしてＣＯ下で４０ｐｓｉで１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、その有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。次いで、この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製して、表題化合物（３ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 - 4.52 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 196.3 (M+H)+。
工程３ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
メチル－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、９０％溶液）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）により精製して、表題化合物（２ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０８ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、その有機溶媒を減圧中で除去し、そしてその粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．７ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＢＫ）
Figure 2024503300001949
工程１ － ［４－［６－メトキシ－５－（メチルアミノ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＴの工程１により合成）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０５ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、その冷却浴を外し、そして２５℃で２０分間撹拌した後に、この混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いでＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ、ａｑ．）で希釈し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、２３分間）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 290.3 (M+H)+。
工程２ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［６－メトキシ－５－（メチルアミノ）インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨＡＴＵ（７８８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５３５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、７２２ｕＬ）を、ｐＨ＝８になるまで０℃で滴下により添加した。添加後、この混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボン酸（２７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体ＣＢＪ）のＤＭＦ（４ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、その残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.24 - 0.96 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 455.3 (M+H)+。
工程３ － ６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１－フルオロ－１－メチル－エチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２７９ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ、ａｑ．）で２５℃でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ、ａｑ．）で希釈し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＢＬ）
Figure 2024503300001950
工程１ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６４１９－１０－０）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（２３２ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２－ｄｔｂｂｐｙ（１２３ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ）、２，６－ルチジン（２．２２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）およびＴＴＭＳＳ（２．５７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．１９ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）により精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 359.0 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７６％、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［７－（メチルアミノ）ヘプチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＢＭ）
Figure 2024503300001951
工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（７－ヒドロキシヘプチルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３５６１６－６０－９）、７－アミノヘプタン－１－オール（１１４ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９２４３－０４－０）、ＤＩＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（１ｍＬ×３）と水（２ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ７－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘプタナール
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（７－ヒドロキシヘプチルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２８４ｍｇ、６７１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で２０℃でクエンチし、次いでチオ硫酸ナトリウム（４ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３ １ｍＬ（１ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［７－（メチルアミノ）ヘプチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
７－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘプタナール（２４０ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、メタンアミン；塩酸塩（５０．４ｍｇ、７４７ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、その残渣を逆相により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＢＮ）
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＬの工程１～２により合成）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１５ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（３ｍＬ×３）と水（５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＢＯ）
Figure 2024503300001953
工程１ － ２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９１７３２－７２－６）および２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３６６１－６９－２）のＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．９７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗生成物をジクロロメタン：アセトニトリル（１：１０，８０．０ｍＬ）で２５℃で３０分間磨砕して、表題化合物（６７０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（メチルアミノ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＢＰ）
Figure 2024503300001954
工程１ － Ｎ－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３５６１６－６０－９）、およびＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５０３４９－３０－３）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏにより濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８０％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．１ （Ｍ＋Ｈ）－１００。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（メチルアミノ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４４９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９５％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４－アミノブチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＢＱ）
Figure 2024503300001955
工程１ － Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ ＣＡＳ＃８３５６１６－６０－９）、Ｎ－（４－アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６３ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃６８０７６－３６－８）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 - 10.33 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 4H), 2.02 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.36 ( s, 2H)。
工程２ － ４－（４－アミノブチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１１６ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＢＲ）
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＮ）、ＮＨ４ＯＡｃ（３２４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１９．８ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率７０％）を褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 3H), 8.17 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 2.16 ( d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.29 - 1.12 (m, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 476.1 (M+H)+。
Ｎ－［３－（４－アミノシクロヘキソキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＢＳ）
Figure 2024503300001957
工程１ － Ｎ－［３－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．０６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．６０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３９４８－５３－２）をこの溶液に添加し、２５℃で１５．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２／１、Ｒｆ＝０．６５、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［３－（４－アミノシクロヘキソキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、４９．２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［３－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキソキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２下で２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４９ｍｇ、収率７３％）を無色油状液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.37 - 1.11 (m, 6H)。
工程３ － ４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロヘキサンアミン
Ｎ－［３－（４－アミノシクロヘキソキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでＬｉＡｌＨ４（５２９ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５３０ｕＬ）およびＮａＯＨ（５３０ｕＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）で０℃でクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９６％）を無色油状液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.15 - 0.92 (m, 5H)。
工程４ － ３－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキソキシ］－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン
４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロヘキサンアミン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１４２ｕＬ、ＣＡＳ＃１００－５２－７）のトルエン（４ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率８６％）を褐色油状液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 3H), 2.88 - 2.59 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.41 - 1.18 (m, 4H), 0.92 - 0.64 (m, 1H), 0.02 - 0.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 375.0 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－［３－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキソキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキソキシ］－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン（３２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の溶液に、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（２５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２６７ｕＬ、ＣＡＳ＃２４４２４－９９－５）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率９１％）を褐色油状液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － Ｎ－［３－（４－アミノシクロヘキソキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキソキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫＨＳＯ４（２９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率７１％）を無色油状液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.67 ( s, 1H), 2.34 ( d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.89 ( d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 9H), 1.16 - 0.95 (m, 4H)
LC-MS (ESI+) m/z 287.1 (M+H)+。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＢＴ）
Figure 2024503300001958
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキソキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Ｎ－［３－（４－アミノシクロヘキソキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＳ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２１２ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３５６１６－６０－９）、およびＤＩＥＡ（１９８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２６７ｕＬ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％，８分間）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.21 ( t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.77 (s, 4H), 2.67 ( d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 6H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.29 (m, 4H), LC-MS (ESI+) m/z 287.1 (M+H)+。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキソキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＢＵ）
Figure 2024503300001959
工程１ － Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２０４ｕＬ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、５６７ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物Ｈ２Ｏを添加し、そして濾過した。その固体を乾燥させて、表題化合物（４７０ｍｇ、収率８５％）を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 417.0 (M+H)+。
工程２ － ４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（１１３ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＸＡ）
Figure 2024503300001960
工程１ － Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５により合成）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１５％）で０℃でクエンチし、次いでこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 7H)。
工程２ － メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］
Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（５６６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで水（３×２０ｍＬ）で希釈した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 3H)。
工程３ － Ｎ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］（１．１０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（８０１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。完了したら、この反応混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率２８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.11 - 3.72 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.35 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 433.4 (M+H)+。
工程４ － （（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジルおよび（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（０．３０ｇ、６９３ｕｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：６０％～６０％，４．４分間）により精製して、２つの異性体を得た。最初の画分は、（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１２０ｍｇ、収率３８％、ｔＲ＝１．５０）であり、黄色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.04 - 3.71 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 9.6, 10.8 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 433.0 (M+H)+。２番目の画分は、（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１２０ｍｇ、収率３８％、ｔＲ＝１．８９）であり、黄色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.02 - 3.73 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 9.6, 10.8 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.32 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 433.0 (M+H)+。
工程５ － Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（０．１１ｇ、２５４ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（１２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、純度９８％）を添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して濾液を得、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液を得、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.06 - 3.74 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.36 (m, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 303.1 (M+H)+。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＸＢ）
Figure 2024503300001961
工程１ － Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（７０．０ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＡ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（８３．１ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９．７ｍｇ、６９４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.11 - 3.78 (m, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 6H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.39 (m, 5H); LC-MS (ESI+) m/z 559.2 (M+H)+。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（６０．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１０７ｕｍｏｌ、１ｍＬ、３３％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮ２流下で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９０％、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＢＷ）
Figure 2024503300001962
工程１ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（N-[6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(rifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide）（３００ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ、中間体ＴＪ）および［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１５０ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ ＣＡＳ＃５９０１６－９３－２）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７９ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ）およびピリジン（３９０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＯ２雰囲気下で２５℃で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をＨＣｌ（２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝５に調整し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３×１０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、表題化合物（４７．０ｍｇ、９９．９ｕｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 471.3 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５７．０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７７．１ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、５６．２ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、９分間）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), LC-MS(ESI+) m/z 469.0 (M+H)+。
３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＢＸ）
Figure 2024503300001963
工程１ － ４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＢＵＣの工程１により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２３４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、上記混合物に［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（７９５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で３．５時間撹拌した。完了したら、この反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（１００×２ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／２～１／２）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、収率９１％）を青色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.64 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － ３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（３４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８２．０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８２．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（５１．３ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（５５．４ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分間）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程４ － ３－［５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８５．０ｕｍｏｌ）およびＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４１．０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンチルメタンスルホネート（中間体ＣＢＹ）
Figure 2024503300001964
工程１ － ５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタン－１－オール
ペンタン－１，５－ジオール（２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、ＣＡＳ＃１１１－２９－５から）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（５２２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．０６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、９８６ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
工程２ － ５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンチルメタンスルホネート
５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタン－１－オール（３００ｍｇ、８７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２４３ｕＬ）およびメタンスルホン酸メチルスルホニル（２２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－（５－オキソペンチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＢＺ）
Figure 2024503300001965
工程１ － Ｎ－［２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンチル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、４７５ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＹ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８６．６ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、中間体ＴＪ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、７１３ｕｍｏｌ）および１８－クラウン－６（１２．５ｍｇ、４７．５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－（５－ヒドロキシペンチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンチル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ピリジン；フッ化水素酸塩（４３．１ｍｇ、４３５ｕｍｏｌ、３９．２ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％，９分間）により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率１９％）を無色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 451.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.81 (s, 7H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H)。
工程３ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－（５－オキソペンチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－（５－ヒドロキシペンチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、６６．６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４８．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、３５．０ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で３２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２９．０ｍｇ、収率９７％）を白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］カルバミン酸２－ベンジル（中間体ＣＣＡ）
Figure 2024503300001966
工程１ － Ｎ－［３－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＹの工程１～５により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３０５ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で３０分間添加した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．０８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を２５℃で５．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.83 - 4.60 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
工程２ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］カルバミン酸２－ベンジル
Ｎ－［３－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、９８３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３７ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［メチル－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＣＢ）
Figure 2024503300001967
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－メチル－アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸３－ベンジル
Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］カルバミン酸ベンジル（３３７ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＣＣＡ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２６ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３５６１６－６０－９）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５２９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１３０℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分間）により精製して、表題化合物（２０６ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 6H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 4H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 563.4 (M+H)+。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［メチル－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－メチル－アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、臭化水素（２．８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮ２で乾燥させ、次いでＤＣＭ（４ｍＬ×３）で希釈し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９９％、ＨＢｒ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＣＣ）
工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１９０ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＯＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１３３ｍｇ、４８１ｕｍｏｌ、中間体ＨＸ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、４１９ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％，１０分間）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率１３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（７５．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２．２１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、３０％溶液）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮ２で乾燥させ、次いでＤＣＭ（３×４ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を精製せずに、表題化合物（３５ｍｇ、６３．８ｕｍｏｌ、収率１３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（３－アミノシクロブトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＣＣＤ）
Figure 2024503300001969
工程１ － ２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］酢酸エチル
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｒｈ（ＡｃＯ）２（２９５ｍｇ、６６７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５９５６－２８－２）および２－ジアゾ酢酸エチル（４．５７ｇ、４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２３－７３－４）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでブラインで希釈し、そしてその有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）（Ｒｆ＝０．５１、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（０．９３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程２ － Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］酢酸エチル（１．８６ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３８７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で０℃で２時間撹拌し、この混合物をＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１０％溶液）でクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２８ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.46 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
工程 ３ － ２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチル=メタンスルホネート
Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８６４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２６２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３６１ｕＬ）およびメタンスルホン酸メチルスルホニル（３０１．２６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７１４３－０１－３）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３×１０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３６ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 ( d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.13 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。
工程４ － Ｎ－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチル=メタンスルホネート（２３６ｍｇ、７６２ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（１．６１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３０％溶液）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８６ｍｇ、収率９９％）を褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 ( s, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.14 (dt, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.15 (td, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程５ － Ｎ－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６ｍｇ、７６１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１９４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１６２ｕＬ、ＣＡＳ＃５０１－５３－１）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）（Ｒｆ＝０．３５、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率３９６％）を無色油状液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 ( d, J = 3.6 Hz, 5H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.37 ( s, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.22 (td, J = 4.0, 1.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 379.1 (M+H)+。
工程６ － Ｎ－［２－（３－アミノシクロブトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３６７ｍｇ、収率８８％、ＨＣｌ）を無色油状液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 ( d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.46 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 279.1 (M+H)+。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＣＥ）
Figure 2024503300001970
工程１ － Ｎ－［２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル
Ｎ－［２－（３－アミノシクロブトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（２３０ｍｇ、７３２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＣＣＤ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１６８ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３９４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５３１ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％，１０分間）で精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率５２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.42 (s, 5H), 2.91 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 535.3 (M+H)+。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（６０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１．８３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、３０％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４ｍｇ、収率８１％、ＨＢｒ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［７－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＦ）
Figure 2024503300001971
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（７－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３００ｍｇ、７５７ｕｍｏｌ、中間体ＢＲＸの工程１～２により合成）、１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６６ｍｇ、８３３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２２７５－５０－０）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（７３．６ｍｇ、７５．７ｕｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で４８時間撹拌した。完了したら、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（３８８ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.26 - 2.90 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 9H)。
工程２ － １－［７－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１．０２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９５％）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［７－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２２０ｍｇ、６４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－［７－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８．０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率９３％）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［８－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＧ）
Figure 2024503300001972
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２５０ｍｇ、６３１ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５３ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４９．６ｍｇ、６３．１ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４０２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０６ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 543.3 (M + H)+。
工程２ － １－［８－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１９３ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。
工程３ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１９３ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４４．７ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ）を、ｐＨが約７～８になるまで０℃で添加し、次いでＡＣＮ（１ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１４４ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８６ｍｇ、収率７６％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － １－［８－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（９２．９ｍｇ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２３．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［６－クロロ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＣＨ）
Figure 2024503300001973
Ｎ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＱの工程１～３により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２１ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチした。次いで、この混合物を１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９８ｍｇ、収率９８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［７－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＩ）
Figure 2024503300001974
工程１ － Ｎ－［１－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（７－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＸの工程１～２により合成）、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨＥＰＴＣｌ ３－クロロピリジン（１２２ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２．０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に。次いで、この反応混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７４．２（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － １－［７－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［１－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９８ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（６０９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９２％、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － Ｎ－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［７－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１５０ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４２．９ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）を添加し、次いでＢｏｃ２Ｏ（９２．６ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － １－［７－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［１－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．３ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ塩）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４．２（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－［４－［４－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＣＪ）
Figure 2024503300001975
工程１ － Ｎ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＡＩ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６６．３ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を－１０℃で５分間撹拌した。次に、ＨＯＡｃ（７８．７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７８ｍｇ、７８７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８１３０８－５７－６）を添加し、次いでこの混合物を－１０℃で２５分間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０８ｍｇ、９８３ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 6H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.65 - 1.46 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 0.87 (m, J = 9.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 555.3 (M +H)+。
工程２ － ３－［４－［４－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］ピペラジン－１－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９０．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５００ｕＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９０％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［８－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＫ）
Figure 2024503300001976
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２）、１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２２７５－５０－０）、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（２９．４ｍｇ、３０．３ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 4.0 Hz, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 560.3 (M+H)+。
工程２ － １－［８－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６２ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－［８－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＬ）
Figure 2024503300001977
工程１ － （２Ｓ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２）、（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６９４４７－７０－５）、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１４７ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.78 (q, J = 3.2, 11.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 560.3 (M+H)+。
工程２ － １－［８－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
（２Ｓ）－４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（３４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、ＴＦＡ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）（中間体ＣＣＭ）
Ｎ－（５－ホルミル－２－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＣＮ）
Figure 2024503300001979
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（４．７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２により合成）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４２４８－１９－５）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．０９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～ＰＥ：ＥＡ＝１：１，ＰＥ：ＥＡ＝５：１，Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製し、次いでＥＡ／ＰＥ＝５／１（５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（４．５７ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 296.9 (M +H)+。
４－（４－アミノシクロヘキソキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＣＣＯ）
Figure 2024503300001980
工程１ － ２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン－１，３－ジオン
４－アミノシクロヘキサノール（５．００ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７４８９－６２－９）およびイソベンゾフラン－１，３－ジオン（６．４３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８５－４４－９）のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してトルエンを除去し、次いでその残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０．０ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（４－トリメチルシリルオキシシクロヘキシル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン－１，３－ジオン（４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．９８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）を添加し、次いでＴＭＳＣｌ（１．８６ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．７０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 3.98 (tt, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (tt, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 2.19 (dq, J = 3.6, 13.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程３ － ４－［４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
２－（４－トリメチルシリルオキシシクロヘキシル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ、ＣＡＳ＃１９０９９－９３－５）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．８９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．６５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を－６０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４．３０ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.98 (tt, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.16 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 463.2 (M+H)+。
工程４ － ４－（４－アミノシクロヘキソキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－［４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．３０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（２．２７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、９８％溶液）を添加し、次いでこの反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．９０ｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 3H), 1.83 -1.72 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。
Ｎ－［６－メトキシ－２－［４－（４－ピペリジルオキシ）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＣＰ）
Figure 2024503300001981
工程１ － ４－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－メトキシ－インダゾール－２－イル］シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
４－（４－アミノシクロヘキソキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．７０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、中間体ＣＣＯ）およびＮ－（５－ホルミル－２－メトキシ－４－ニトロ－フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、中間体ＣＣＮ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液を８０℃で４時間撹拌した。次に、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（４．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、６．０１ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.27 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 579.6 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［６－メトキシ－２－［４－（４－ピペリジルオキシ）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－メトキシ－インダゾール－２－イル］シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．３０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、次いでこの反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７５ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［４－［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキソキシ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＣＱ）
Figure 2024503300001982
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］オキシ］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３０４ｍｇ、８９９ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－［６－メトキシ－２－［４－（４－ピペリジルオキシ）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（４００ｍｇ、８ｕｍｏｌ、中間体ＣＣＰ）、ＤＡＢＣＯ（１８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＩＲ（ＰＰＹ）２（ＤＴＢＢＰＹ）ＰＦ６（１６．４ｍｇ、１８．０ｕｍｏｌ）、およびＮｉＢｒ２．グリム（１３．９ｍｇ、４５．０ｕｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中の混合物をＮ２で３回脱気した。次いで、この反応バイアルをパラフィルムで密封し、１個の青色ＬＥＤから２ｃｍ離して置き、そして２５℃で１４時間照射した。完了したら、この混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 5H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 12H); LC-MS (ESI+) m/z 702.3 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［４－［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキソキシ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［２－［４－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］オキシ］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．０ｍｇ、２５．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。表題化合物（１６ｍｇ、収率９７％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
６－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール（中間体ＢＪＭ）
Figure 2024503300001983
工程１ － ５－メトキシ－２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾチアゾール
５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオール（３．８０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５５６９０－６０－３）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．３２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（４．１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率９８％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。
工程２ － ６－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾチアゾール
５－メトキシ－２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾチアゾール（３．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（３．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を４５℃で濃縮した。その残渣をＥＡ（５ｍＬ）およびＭＴＢＡ（１５ｍＬ）からの６０℃での再結晶により精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率３８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
工程３ － ６－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール
６－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾチアゾール（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．８０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、８５％溶液）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で４５℃で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、収率８０％）を白色固体として得、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
［１－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－ピペリジル］メタノール（中間体ＢＪＮ）
Figure 2024503300001984
６－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール（２．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、中間体ＢＪＭ）および４－ピペリジルメタノール（１．０６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５７－４９－４）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 359.0 (M+H)+。
Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＣＲ）
Figure 2024503300001985
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［１－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－ピペリジル］メタノール（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、中間体ＢＪＮ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８９４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、４ＡのＭＳ（３．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３５５ｍｇ、３９１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.14 (dt, J = 2.4, 12.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 466.9 (M + H)+。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）のＥＡ（１ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（１８０ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.34 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 465.0 (M + H)+。
３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＣＳ）
Figure 2024503300001986
工程１ － ４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ、中間体ＢＷＭの工程１により合成）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４ｍｇ、６１４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ３－クロロピリジン（３９．８ｍｇ、４０．９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で１００℃で１０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１０分間）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程２ － ３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［５－メトキシ－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（３４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４９．８ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４２．９ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７７ｍｇ、収率９９．０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－（５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を褐色固体（ｓｏｉｌ）として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（８－ブロモ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＴ）
Figure 2024503300001987
工程１ － ８－ブロモ－４－ヨード－イソキノリン
８－ブロモイソキノリン（２．２０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６３９２７－２２－０）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（５．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＨＰ（２．８６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をＥＡで磨砕して、粗製の化合物（１．９ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.54 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H)。
工程２ － １－（８－ブロモ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．７７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、８－ブロモ－４－ヨード－イソキノリン（１．６８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２８６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～０：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.83 (ddd, J = 6.4, 8.0, 12.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H)。
工程３ － １－（８－ブロモ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（８－ブロモ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＴＥＡでｐＨ＝８～９まで塩基性にした。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率５８％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１９．７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
（３－ブロモシクロブチル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（中間体ＣＣＵ）
Figure 2024503300001988
工程１ － ３－ブロモシクロブチル）メタノール
３－ブロモシクロブタンカルボン酸メチル（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４９３５－００－６）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（３９３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．４ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（０．４ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）でクエンチし、そして濾過して、表題化合物（１．６０ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 1.61 (s, 1H)。
工程２ － （３－ブロモシクロブチル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
（３－ブロモシクロブチル）メタノール（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（５５７ｕＬ、４．５４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４１２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 1.61 (s, 1H)。
１－［８－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＶ）および１－［８－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＣＷ）
Figure 2024503300001989
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の１－（８－ブロモ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＣＣＴ）、（３－ブロモシクロブチル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（４３６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＣＣＵ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１７．５ｍｇ、１５．６ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（３．１１ｍｇ、７．８１ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（３８８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および２，６－ルチジン（３３４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いた。この反応物を撹拌し、そして５０Ｗ［４５５ｎｍ］の青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離す）で、冷却水を用いてこの反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥＡ＝３０：１～１：１）により精製して、１－［８－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１５０ｍｇ、収率１９％）を白色固体として（1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 440.1 (M + H)+）、および１－［８－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］ －４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１２０ｍｇ、収率１３％）を白色固体として（1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.51 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.65 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 5H), 0.85 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 0.03 (d, J = 1.6 Hz, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 440.1 (M + H)+）得た。
３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］シクロブタンカルバルデヒド（中間体ＣＣＸ）
Figure 2024503300001990
工程１ － １－［８－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－［８－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１４０ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ、中間体ＣＣＶ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３１８ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］シクロブタンカルバルデヒド
１－［８－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（９０．０ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（５８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）で、撹拌しながらクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２４．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［６－メトキシ－２－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＣＹ）
Figure 2024503300001991
工程１ － ４－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（６８．１ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ）を２０℃で、そのｐＨが８で安定するまで添加した。この混合物を２０℃で０．２５時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（４０．４ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ）を２０℃で、そのｐＨが５～６で安定するまで添加した。次いで、この混合物を－１５℃まで冷却した。その後、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＪ）を添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率５２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 9H), 1.20 - 1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 617.2 (M + H)+。
工程２ － Ｎ－［６－メトキシ－２－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、６４．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。表題化合物（４０．９ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］シクロブタンカルバルデヒド（中間体ＣＣＺ）
Figure 2024503300001992
工程１ － １－［８－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－［８－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロ－ピリミジン－２，４－ジオン（８０ｍｇ、１８１．９ｕｍｏｌ、中間体ＣＣＷ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（５９．２ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］シクロブタンカルバルデヒド
１－［８－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５９．２ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１５４．３ｍｇ、３６４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（５６ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２４（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＣＥＥ）
Figure 2024503300001993
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド
［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＴＥ）およびＤＩＥＡ（５１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の混合物を２分間撹拌した。次いで、５－メトキシピリジン－３－カルボン酸（２０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０４４９１９－３１－４）、ＤＩＥＡ（５１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（４０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をＥＡ（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ、固体）を２５℃で１０分間添加した。次いで、その残渣をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H) +。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（３１０ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（４８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９７％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 22.18 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 409.2 (M+H) +。
（Ｓ）－３－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＥＦ）および（Ｒ）－３－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＥＧ）
Figure 2024503300001994
工程１ － ３－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１２１２７－８３－８）および１－（８－クロロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＬの工程１～２により合成）のジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４．８３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（５９６ｍｇ、７５７ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (d, J = 5.6, 16.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.9 Hz, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 529.3(M+H)+。
工程２ － ３－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０ｗｔ％）を添加し、次いでこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.98 (d, J = 5.6, 16.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.43 (d, J = 9.6 Hz, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 531.4(M+H)+。
工程３ － （Ｓ）－３－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（Ｒ）－３－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、９２５ｕｍｏｌ）をＳＦＣにより分離して、（Ｓ）－３－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、収率５０％、ｔＲ＝１．４８）を白色固体として（1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 2.98 (d, J = 6.4, 16.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.43 (d, J = 9.6 Hz, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 411.3(M-120+H)+）、および（Ｒ）－３－（４－（３－（４－メトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イソキノリン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(80mg、収率42%、tR= 1.61)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 3H), 2.98 (d, J = 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.42 (d, J = 9.6 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 411.3(M-120+H)+を得た。絶対的な立体化学を任意で割り当てた。
１－［８－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＥＨ）
Figure 2024503300001995
（３Ｓ）－３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、７３．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＥＩ）
Figure 2024503300001996
工程１ － ［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６６８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＪの工程１により合成）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２０３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸メチルスルホニル（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［６－メトキシ－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=メタンスルホネート（３２０ｍｇ、６０７ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（４５５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 559.0(M + H)+。
（４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＥＪ）および（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＥＫ）
Figure 2024503300001997
工程１ － ４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ブロモ－３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－２－オン（７１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、中間体ＢＥＤ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８７９ｕＬ）を－７８℃で添加し、この反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで２，２－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３４６８９３－０３－１）をこの混合物に添加した。次いで、この反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６，６－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、メトキシカルボニル－（トリエチルアンモニオ）スルホニルアザニド（１．０６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率６９％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 5.86 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
工程３ － ２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６，６－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，５－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。次いで、この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９８０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 - 6.99 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 15H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.06 (m, 9H)。
工程４ － （４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％，７；１５０分間）およびＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％，２．１；３０分間）により分離して、（４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 - 7.09 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.008 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 490.2 (M+H)+）、および（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２ －オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２２ｍｇ、収率３２％） を白色固体として（1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.07 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 490.2 (M+H)+）得た。絶対的な立体化学を任意で割り当てた。
３－［４－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＥＬ）
Figure 2024503300001998
工程１ － （４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ、中間体ＣＥＫ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．０６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０４．２（Ｍ ＋ Ｈ － ５６）＋。
工程２ － （４Ｓ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、３７５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６３．２ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２１４ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下により添加し、そしてこの反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 5.52 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 3.89 (td, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (td, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 591.5(M + H)+。
工程３ － ３－［４－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（４Ｓ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２０３．１５ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（５１０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９１％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － （４Ｓ）－４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９０．０ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（９３．９ｍｇ、９２８ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（４８．６ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（中性条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 471.2(M + H)+。
工程５ － ３－［４－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（４Ｓ）－４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（４２．８ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９．０ｍｇ、収率９９％、ＭｓＯＨ）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［６－エトキシ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＥＭ）
Figure 2024503300001999
工程１ － ５－ブロモ－４－エトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１により合成）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮａＯＥｔ（９８８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）により抽出した。その有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３０／１）により精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程２ － ［４－（５－ブロモ－６－エトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－エトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．１９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（６１７ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（３０ｍＬ）中の溶液をＮ２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（２．６４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１／１）により精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、収率４６％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.09 -4.06 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (s, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 353.1(M+H)+。
工程３ － Ｎ－［６－エトキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－エトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３２３ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１１２ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＯＫ（３１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して濾液を得、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.20 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 463.1(M+H)+。
工程４ － Ｎ－［６－エトキシ－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－エトキシ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１１０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）によりクエンチした。その有機層をブライン（１ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９９ｍｇ、収率９４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.35 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.39 -4.37 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 2.42 -2.40 (m, 1H)。
Ｎ－［６－シクロプロピル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＥＮ）
Figure 2024503300002000
工程１ － Ｎ－［６－シクロプロピル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６６２ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＱの工程１～３による）、シクロプロピルボロン酸（２２７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４１１２３５－５７－９）、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（５２．１ｍｇ、６６．２ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物をＮ２下で９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、８分間）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［６－シクロプロピル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－シクロプロピル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１９４ｍｇ、４５８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでこの反応混合物を３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そして飽和塩溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率６４％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＥＯ）
Figure 2024503300002001
工程１ － ６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１６５５－６９－４）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．３３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、表題化合物（１ｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 206.9 (M + H)+。
工程２ － ６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して残渣を得、次いで１ＮのＨＣｌを、ｐＨ＝３になるまで添加した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを乾燥させて、表題化合物（４６５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。
工程３ － ６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（４６５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９４０ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０．２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ、２５％溶液）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３７ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.77 - 7.43 (m, 1H), 5.95 (s, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 192.0 (M + H)+。
工程４ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（１６７ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ）、［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（２９６ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）、４Åのモレキュラーシーブ（８７３ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０１ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８０．０ｍｇ、８７．３ｕｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 450.0 (M + H)+。
工程５ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１４１ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２．５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９９．５ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.72 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 448.1 (M + H)+。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＣＥＰ）
Figure 2024503300002002
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン
２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（５０．９ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃８７８７４２－５９－７）、ＣＭＰＩ（８８ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、７９５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（７３ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＥ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）でクエンチした。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９３ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（９０．６ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）で、撹拌しながらクエンチした。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－（３－シクロプロピル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＥＱ）
Figure 2024503300002003
工程１ － ４－［３－シクロプロピル－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、６１９ｕｍｏｌ、中間体ＣＧＮの工程１～４により合成）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７３ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（４０．０ｍｇ、６１．９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率６８．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 3H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 3H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 590.4 (M + H)+。
工程２ － ３－（３－シクロプロピル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－シクロプロピル－１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１２７ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５ｍｇ、収率６６％、ＴＦＡ）を黒褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － ４－［３－シクロプロピル－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－シクロプロピル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、８２．７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２５．１ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２７．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率９０．０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．３（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － ３－（３－シクロプロピル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－シクロプロピル－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、７４．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＯＯＨ（３．５８ｍｇ、７４．５ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、収率８０％、ＦＡ）を黒褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
３－［４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＥＲ）
Figure 2024503300002004
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＣの工程１により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９７．１ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０５ｍｇ、収率１００％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＥＳ）
Figure 2024503300002005
工程１ － ［４－［６－メチル－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=メタンスルホネート
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体ＢＳＣの工程１により合成）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４４８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、６０４ｕＬ）を添加し、次いでメタンスルホン酸メチルスルホニル（４０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヨードメチル）シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［６－メチル－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メチル=メタンスルホネート（４８４ｍｇ、９４９ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（６４０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 1H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 543.0 (M+H)+。
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（中間体ＡＷＮ）
Figure 2024503300002006
５－ブロモ－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（７．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～２により合成）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＢＢｒ３（２０．８ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を－７０℃～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ／ＰＥ＝１／２で磨砕し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．７０ｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.10 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＩＺ）
Figure 2024503300002007
工程１ － Ｏ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）=Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート
５－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＮ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８９４ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎジメチルカルバモチオイルクロリド（３．０１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６４２０－１３－６）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥＡ（３００ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、表題化合物（１３．０ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)。
工程２ － Ｓ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）=Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート
Ｏ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）=Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート（１３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（３９９ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。その残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（７．００ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)。
工程３ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－スルファニル－ベンズアルデヒド
Ｓ－（２－ブロモ－４－ホルミル－５－ニトロ－フェニル）=Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモチオエート（２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりクエンチし、そして２５℃でｐＨ＝５～６に調整し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．５０ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。
工程４ － ５－ブロモ－４－メチルスルファニル－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－２－ニトロ－４－スルファニル－ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４５８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液を０．５時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（４．０６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、０℃で、ＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりクエンチして、ｐＨ＝７～８に調整し、次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。その残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.62 (s, 3H)。
工程５ － ［４－（５－ブロモ－６－メチルスルファニル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－４－メチルスルファニル－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．３０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（６０８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）のＩＰＡ（４５ｍＬ）中の混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（２．８６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥＡ（４００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.36 - 430 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.44 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 357.0 (M+H)+。
工程６ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メチルスルファニル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５３５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２６ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５８ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で９５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率４６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。
工程７ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１４２ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を、ｐＨ＝８になるまで２５℃で添加した。次に、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＪＢ）
Figure 2024503300002008
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＺの工程１～６により合成）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９２８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、８０％溶液）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルホニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７７．７ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルフィニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＥＵ）
Figure 2024503300002009
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルフィニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルファニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４３０ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＺの工程１～６により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１１ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ、８０％溶液）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物を－１０℃で滴下により添加し、次いでこの混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）で洗浄し、その有機層を分離し、そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 481.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチルスルフィニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチルスルフィニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６０ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１６９ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で洗浄し、その有機層を分離し、そして飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+。
７－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（中間体ＣＥＶ）および８－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（中間体ＣＥＷ）
Figure 2024503300002010
工程１ － ６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸メチル
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸メチル（６．５０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびプロパン－２－アミン（１．８６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、２．７１ｍＬ、ＣＡＳ＃６５９７３－５２－６）のＩＰＡ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２０．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ、２７．４ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～ＰＥ：ＥＡ＝１５：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．２２）により精製して、表題化合物（４．４０ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 228.9 (M+H)+。
工程２ － ５－ブロモ－６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（４．１０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３．１９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．５０ｇ、粗製収率１００％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 309.1 (M+H)+。
工程３ － ８－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
５－ブロモ－６－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（４．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロキシベンゾニトリル（２．３２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７３４５－６１－８）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。水（２０ｍＬ）をこの残渣に、撹拌しながらゆっくりと添加した。沈殿した白色固体を濾過により単離し、そしてその残渣を水で洗浄した。この粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝（１０：１）で磨砕して、表題化合物（１．００ｇ、収率２０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ７－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチルおよび８－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
８－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２５％～２５％，３；４５分間）により分離して、７－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)、および８－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、収率５０％）を白色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)得た。LC-MS (ESI+) m/z 195.1 (M+H)+)。
７－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＣＥＸ）
Figure 2024503300002011
７－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１５．０ｍｇ、４６．１ｕｍｏｌ、中間体ＣＥＷ）のジオキサン（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（７．３８ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ＝５～６まで酸性にし、次いでその残渣をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得、ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＥＹ）
Figure 2024503300002012
工程１ － Ｎ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＺＫ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２５０ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８１３０８－５７－６）およびＡｃＯＨ（１０７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０２ｕＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、２０分間）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率５０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 5H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 11H), 1.20 - 0.79 (m, 5H)。LC-MS (ESI+) m/z 554.5 (M+H)+。
工程２ － ３－［４－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｍｇ、４５．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
８－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＣＥＺ）
Figure 2024503300002013
８－シアノ－４－（イソプロピルアミノ）－［１，４］ベンゾジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ、中間体ＣＥＶ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２４．５ｍｇ、６１４ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その反応混合物をｐＨ＝４に調整し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（５ｍＬ×５）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４２ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 312.0 (M + H)+。
１－［８－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＡ）
Figure 2024503300002014
工程１ － Ｎ－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６０．０ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＮ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１８．７ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）を－１５℃で、そのｐＨが８で安定するまで添加した。この混合物を－１５℃で０．２５時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（１１．１ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）を－１５℃で、そのｐＨが５～６で安定するまで添加した。その後、Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３．６ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）を－１５℃で添加し、そしてこの混合物を０．２５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８．４ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％，１０．５分間）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － １－［８－［１－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］－４－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３６．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
１－（５－フルオロ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＢ）
Figure 2024503300002015
工程１ － Ｎ－［（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）メチル］－２，２－ジエトキシ－エタンアミン
２－ブロモ－５－フルオロ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５９１４２－６８－６）および２，２－ジエトキシエタンアミン（３．２８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５－３６－３）のＤＣＥ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．３１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１４になるまでクエンチした。その有機層を分離し、ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（９．００ｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１９．９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ８－ブロモ－５－フルオロ－イソキノリン
Ｎ－［（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）メチル］－２，２－ジエトキシ－エタンアミン（４．９１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のスルホクロリド酸（１７．８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）中の溶液を１００℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を廃棄し、そしてその水層を５０％のＮａＯＨ溶液で、ｐＨ＝１４まで塩基性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２７．９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － ８－ブロモ－５－フルオロ－４－ヨード－イソキノリン
８－ブロモ－５－フルオロ－イソキノリン（０．９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（１．３４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４（０．１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を氷でクエンチし、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、そしてこの混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）により精製して、表題化合物（８７６ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５３．７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － １－（８－ブロモ－５－フルオロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
８－ブロモ－５－フルオロ－４－ヨード－イソキノリン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６２４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＷ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（４１．９ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で９５℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程５ － ４－［５－フルオロ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ブロモ－５－フルオロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（７３．０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８．０ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ、ＨＯＡｃ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）、４Åのモレキュラーシーブ（２５．０ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、５９７ｕｍｏｌ）および１，３－ビス［２，６－ビス（１－プロピルブチル）フェニル］－４，５－ジクロロ－２Ｈ－イミダゾール－１－イウム－２－イド；３－クロロピリジン；ジクロロパラジウム（１９．３ｍｇ、１９．９ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。この混合物を濾過し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率８６％）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６４．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程６ － １－（５－フルオロ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［５－フルオロ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率６８％）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程７ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（５－フルオロ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１４．７ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）を０℃で、そのｐＨが９～１０で安定するまで添加した。次いで、この混合物にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３４．９ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率９２％）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程８ － １－（５－フルオロ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
１－（５－フルオロ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５０．０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１４．７ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）を０℃で、そのｐＨが９～１０で安定するまで添加した。次いで、この混合物にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３４．９ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、収率５３％）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＣ）
Figure 2024503300002016
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（４－ヨードフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１９７８－６６－４）、３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３３１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体ＢＲＷ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４９．０ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３６．６ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、収率９８％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － １－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解させた。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７４．９ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程３ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２５０ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で、そのｐＨが８で安定するまで添加した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（２８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＥＡ ４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６６％）を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 375.1 (M+H) +。
工程４ － １－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１８２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７４．８ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
１－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＤ）
Figure 2024503300002017
工程１ － ４－（５－ヨード－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－フルオロ－５－ヨード－ピリジン（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７１１９３－８０－１）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、ＨＯＡｃ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～７：１）により精製して、表題化合物（４．２２ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９．９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － ４－［５－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４０６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、４－（５－ヨード－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８８．０ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６５．７ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。完了したら、この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － １－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［５－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８０７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － ４－［５－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３４０ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８８．３ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ）を０℃で、ｐＨが９～１０で安定するまで添加した。次いで、この混合物にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０９ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この粗生成物をＰＥ：ＤＣＭ＝７：１（１０ｍＬ）で２５℃で１０分間磨砕して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７６．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程５ － １－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［５－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７６．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（メチルアミノ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＣＦＥ）
Figure 2024503300002018
工程１ － Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３５６１６－６０－９）およびＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２１４９２－０６－６）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍｌ）に滴下により添加し、次いで濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、収率９６％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０．９ （Ｍ－１００＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（メチルアミノ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ）を青色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［５－メトキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＣＦＦ）
Figure 2024503300002019
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ、中間体ＢＣＮ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、２－メチルブタ－２－エン（６０．５ｍｇ、８６３ｕｍｏｌ、９１．４ｕＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４（２５．８ｍｇ、２１５ｕｍｏｌ）および塩化ナトリウム（５８．５ｍｇ、６４７ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでその残渣をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＣＦＧ）
Figure 2024503300002020
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＥの工程１～３により合成）および５－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７０－５７－５）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８５．２ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－５－メチル－ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１３９ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでこの混合物を３０分間撹拌した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。表題化合物（９１ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９３．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
３－［５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＦＨ）
Figure 2024503300002021
工程１ － ３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１２１２７－８３－８）、ＸＰＨＯＳ－ＰＤＧ２（６９．８ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５６４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［５－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（中間体ＣＦＩ）
Figure 2024503300002022
工程１ － Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
６－ブロモ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１３５ｕｍｏｌ、中間体ＢＶＵの工程１～４により合成）および５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７．７ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０３６０２７－５４－９）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＵＢＲＥＴＴＰＨＯＳ ＰＤ Ｇ３（１１．５ｍｇ、１３．５ｕｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２Ｍ、２０３ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％，１０．５分間）により精製して、表題化合物（１５．５ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 4H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.03 - 0.92 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 476.5 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－（イソプロピルアミノ）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－（イソプロピルアミノ）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７８．１ｕ、２５２ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をチオ硫酸ナトリウム五水和物（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（７４．０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
１－（７－ブロモ－８－メトキシ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＪ）
Figure 2024503300002023
工程１ － ７－ブロモイソキノリン－８－オール
３－ブロモ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８２７５－８７－０）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメトキシエタンアミン（１．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２４８３－０９－６）を添加した。この混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。次に、ＡｌＣｌ３（６．１４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を上記溶液に少しずつ添加し、そして得られた暗赤色懸濁物を０℃で３０分間静置し、次いで２５℃までゆっくりと温め、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 224.0 (M+H)+。
工程２ － ７－ブロモ－８－メトキシ－イソキノリン
７－ブロモイソキノリン－８－オール（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１１．１６ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨＯＡｃ（５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（３０５ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 -7.86 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 238.0 (M+H)+。
工程３ － ７－ブロモ－４－ヨード－８－メトキシ－イソキノリン
７－ブロモ－８－メトキシ－イソキノリン（３０５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｉ２（３９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＢＨＰ（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ ７０％溶液）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、表題化合物（４２９ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 365.8 (M+H)+。
工程４ － １－（７－ブロモ－８－メトキシ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
７－ブロモ－４－ヨード－８－メトキシ－イソキノリン（３００ｍｇ、８２４ｕｍｏｌ）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２１２ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４６．９ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）およびＣｕＩ（６２．７ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率３３％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.71 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)+。
１－（８－メトキシ－７－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＫ）
Figure 2024503300002024
工程１ － ４－［８－メトキシ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（７－ブロモ－８－メトキシ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２５０ｍｇ、５３１ｕｍｏｌ、中間体ＣＦＪ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のｔ－アミル－ＯＨ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４５．７ｍｇ、５３．１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.56 (s, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 4H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
工程２ － １－（８－メトキシ－７－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［８－メトキシ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－７－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（８５０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９１％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
Ｎ－［６－エチル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＦＬ）
Figure 2024503300002025
工程１ － ４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル
４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃６１３６７－０７－５）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．５７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
工程２ － ４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中の溶液に、４－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．８５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５５５１－１２－２）を添加した。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。次に、トリブチルホスファン（１５．４ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いでこの反応混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いで石油エーテル（１００ｍＬ）で２５℃で１０分間磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．００ｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．９ （Ｍ＋３）＋。
工程３ － ４－（６－ビニルインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ブロモインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（６．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、水素化カリウム；トリフルオロ（ビニル）ボロン（７．１５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３３６６４－５３－４）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５０ｍｇ、８８９ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．９９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を窒素雰囲気下で９０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８５．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程４ － ４－（６－エチルインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－ビニルインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で０．５時間を添加した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 287.0 (M + H)+。
工程５ － ４－（６－エチル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－エチルインダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＮＯ３（２１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この反応混合物を－１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物としての表題化合物（６８０ｍｇ、収率９４％）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.63 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.16 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.21 - 1.17 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 331.9 (M + H)+。
工程６ － ４－（５－アミノ－６－エチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（６－エチル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（６８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８０２ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶媒中の混合物をＮ２下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分間）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率１７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.75 - 4.42 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 4H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 301.9 (M + H)+。
工程７ － ４－［６－エチル－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イルシクロヘキサンカルボン酸メチル
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５７．０ｍｇ、２９８．６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）、ＣＭＰＩ（９９．１ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、８９５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、４－（５－アミノ－６－エチル－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（９０．０ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、そして濾過して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率７３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程８ － Ｎ－［６－エチル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－［６－エチル－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１０５．０ｍｇ、２２１．３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１６．８ｍｇ、４４２．５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）および１５％のＮａＯＨ（６ｍＬ）で２０℃でクエンチした。次いで、この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。表題化合物（８９．０ｍｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７．０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程９ － Ｎ－［６－エチル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－エチル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８９．０ｍｇ、１９９．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２６．８ｍｇ、２９９．０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得た。この粗生成物をＰＥ（１ｍＬ）で２５℃で１０分間磨砕して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.18 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 1H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.21 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 445.1 (M + H)+。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＦＭ）
Figure 2024503300002026
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－モルホリノ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１．２０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＷＷ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６９４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、４Åのモレキュラーシーブ（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７８ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３５２ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９４０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－モルホリノ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１０９ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ、７９．９ｕＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２．２（Ｍ＋Ｈ） ＋。
１－（８－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＮ）
８－ブロモ－４－クロロ－キナゾリン（２．００ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２５０９６－７２－２）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２．８９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を６０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を水（２００ｍＬ）およびＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.37 - 8.35(m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 442.9 (M+H)+。
１－（８－ピペラジン－１－イルキナゾリン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＯ）
Figure 2024503300002028
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］キナゾリン－８－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＣＦＮ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１１０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７３８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 547.5 (M+H)+。
工程２ － １－（８－ピペラジン－１－イルキナゾリン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］キナゾリン－８－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３６５ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（２ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９３％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。
工程３ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）キナゾリン－８－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ピペラジン－１－イルキナゾリン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１５０ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（９４．８ｕＬ、６８１ｕｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１１７ｕＬ、５１０ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、９分間）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 427.3 (M+H)+。
工程４ － １－（８－ピペラジン－１－イルキナゾリン－４－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）キナゾリン－８－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９６％、ＴＦＡ）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（８－ブロモ－４－キノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＰ）
Figure 2024503300002029
工程１ － トリフルオロメタンスルホン酸（８－ブロモ－４－キノリル）
８－ブロモキノリン－４－オール（０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５７７９８－００－２）、ピリジン（５２９ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．６ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（９４４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７２０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
工程２ － １－（８－ブロモ－４－キノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
トリフルオロメタンスルホン酸（８－ブロモ－４－キノリル）（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６２ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、８分間）により精製して、表題化合物（９７．０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H)。
１－（８－ピペラジン－１－イル－４－キノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＦＱ）
Figure 2024503300002030
工程１ － ４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－キノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ブロモ－４－キノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体ＣＦＰ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５７２６０－７１－６）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１０３ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中の溶液を１００℃でＮ２下で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１～２：３）により精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － １－（８－ピペラジン－１－イル－４－キノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－キノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１．０２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７８ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－キノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ピペラジン－１－イル－４－キノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３７８ｍｇ、８６０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を溶媒（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０、２０ｍＬ）で２５℃で２０分間磨砕して、表題化合物（３１２ｍｇ、収率８５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.74 -2.66 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 9H)。
工程４ － １－（８－ピペラジン－１－イル－４－キノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－キノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５１ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（３－メチル－２－オキソ－４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＦＲ）
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｍｇ、４８．７ｕｍｏｌ、中間体ＣＩＹ）およびＴＦＡ（５１３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＦＳ）
Figure 2024503300002032
 ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｍｇ、２９．２ｕｍｏｌ、中間体ＣＩＺ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率９７．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＦＴ）
Figure 2024503300002033
工程１ － ４－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド
アゼチジン（２．３０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５０３－２９－７）および５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．０８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、収率７８％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H)。
工程２ － ［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモ－インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール
４－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（８１５ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、次いでこの反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてトリブチルホスファン（３．１９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝６：１～ＰＥ：ＥＡ＝２：１、ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．３）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.19 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 364.0 (M+H) +。
工程３ － Ｎ－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
［４－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモ－インダゾール－２－イル］シクロヘキシル］メタノール（２００ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１３５ｍｇ、７１３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．２ｍｇ、５４．９ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６３．５ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～ＰＥ：ＥＡ＝０：１、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．２）により精製した。次いで、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０．５分間）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.25 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。
工程４ － Ｎ－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、９５．０ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（７９．８ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、そして５分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－ピロリジン－１－イル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＦＵ）
Figure 2024503300002034
工程１ － ５－ブロモ－２－ニトロ－４－ピロリジン－１－イル－ベンズアルデヒド
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１３３８２－４５－７）およびピロリジン（２．８７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３－７５－１）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（２００ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１２：１）により精製して、表題化合物（５．９０ｇ、収率９７％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 299.0 (M+H)+。
工程２ － ［４－（５－ブロモ－６－ピロリジン－１－イル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール
５－ブロモ－２－ニトロ－４－ピロリジン－１－イル－ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５ｍＬ）中の溶液に、（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（１．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６７－８４－１）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に、トリブチルホスファン（１．５２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、収率３８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 7H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 2H) LC-MS (ESI+) m/z 380.0 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－ピロリジン－１－イル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－ピロリジン－１－イル－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３７６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２４５－８４－７）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２１ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（７６．４ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.87 (m, 4H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 488.2 (M+H)+。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－ピロリジン－１－イル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－ピロリジン－１－イル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７８．３ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率６６％）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＥＴ）
Figure 2024503300002035
工程１ － ８－（１－（１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ４ ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＨＰの工程１～４により合成）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰＤ－ＰＥＰＰＳＩＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１０５ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７１０．９２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を脱気し、次いで１００℃まで１６時間、Ｎ２下で加熱した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
８－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を２５℃で添加した。次いで、この反応物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５７ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ８－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５７ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）を、ｐＨ＝８になるまで添加した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（３０．８８ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）を上記混合物に０℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
８－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１２．１４ｍｇ、１０６．４９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－イソプロピル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＦＶ）
Figure 2024503300002036
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－イソプロペニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＱの工程１～３による）および２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７４２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２６７２６－６２－３）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．４１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１７３ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２で３回パージし、そして９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分間）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、収率４３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 459.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－イソプロピル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－イソプロペニル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、次いでＨ２（３０．０ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）で３回パージし、次いでこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、収率８９．６１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 3H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 461.1 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－イソプロピル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－イソプロピル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６９．０ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、次いでｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９．０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＦＷ）
Figure 2024503300002037
工程１ － Ｎ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
［４－（５－ブロモ－６－クロロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＢＰＱの工程１～２により合成）および６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、中間体ＣＥＯの工程１～２により合成）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８４．１ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９４８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を１００℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～１：５）により精製して、表題化合物（４１３ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 3.30 - 3.27(m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１１０ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ）およびＮ－［６－クロロ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３４．６ｍｇ、４４．０ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：５）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.20 - 1.19 (m, 1H), 1.15 - 1.13 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z 434.1 (M+H)+。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０２ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－メチル－３－（３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＦＸ）
Figure 2024503300002038
工程１ － ４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＩの工程１～６により合成）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、９０１ｕｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（９６．０ｍｇ、６７６ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を６０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ＮＨ４ＣＬ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 6.88 (m, 3H), 5.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 6H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+。
工程２ － １－メチル－３－（３－メチル－２－オキソ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［６－アセチル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＦＹ）
Figure 2024503300002039
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－６－カルボン酸メチル（３．５０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、中間体ＢＸＩの工程１～３により合成）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２．０９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＤＩＥＡ（４．４７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．８３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５．１０ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６４ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣をＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ＝４～５まで酸性にし、減圧中で濃縮して、表題化合物（９７０ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 2H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 4H), 1.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。
工程３ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸（４００ｍｇ、８６５ｕｍｏｌ）およびＮ－メトキシメタンアミン（５９０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（６７０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物にＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、９５１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～６１％、１０分間）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － Ｎ－［６－アセチル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、９８９ｕＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０．５分間）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － Ｎ－［６－アセチル－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［６－アセチル－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（９１．２ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で２５℃でクエンチした。次いで、この混合物を５分間撹拌した。次いで、この混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（中間体ＣＦＺ）
Figure 2024503300002040
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、中間体ＣＦＹの工程１により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１３３ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、そして１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (tt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.46 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 475.0 (M+H)+。
４－［８－オキソ－６－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｇ］［３，１］ベンゾオキサジン－２－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＣＧＡ）
Figure 2024503300002041
工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｇ］［３，１］ベンゾオキサジン－８－オン
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸（２００ｍｇ、４３２ｕｍｏｌ、ＣＦＹの工程１～２により合成）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＭＰＩ（１６５ｍｇ、６４８ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 2H), 8.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.21 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 2H)。
工程２ － ４－［８－オキソ－６－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｇ］［３，１］ベンゾオキサジン－２－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド
２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｇ］［３，１］ベンゾオキサジン－８－オン（１２０ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１７１ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、そして５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４３．０ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
１－［８－［４－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］ピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＧＢ）
Figure 2024503300002042
工程１ － Ｎ－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４１４ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＸＬ）、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１６９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－ホルミルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８１３０８－５７－６）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、上記混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。その水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３０％、１２分間）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 7H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。
工程２ － １－［８－［４－［（４－アミノシクロヘキシル）メチル］ピペラジン－１－イル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１６ｍｇ、収率１００％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
［４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＣＧＣ）
Figure 2024503300002043
工程１ － ２－ブロモ－５－ヨード－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン
６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（９．４０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、中間体ＢＶＵの工程１～３により合成）のＡＣＮ（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮＩＳ（８．９８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５．０ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 342.5 (M + H)+。
工程２ － ２－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－４－アミン
２－ブロモ－５－ヨード－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン（９．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびエチニル（トリメチル）シラン（３．８９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６６－５４－２）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（５０２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．０１ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、表題化合物（７．００ｇ、収率７７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (qd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.28 - 0.16 (m, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 312.9 (M + H)+。
工程３ － ２－ブロモ－５－エチニル－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン
２－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－４－アミン（６．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、収率９８％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.80 (qd, J = 6.4, 14.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 240.7 (M + H)+。
工程４ － ４－［４－［６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
２－ブロモ－５－エチニル－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－４－アミン（２．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４－アジドシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．４４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、中間体ＢＷＤ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（９６１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１．２１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 2.8, 11.2 Hz, 2H), 1.88 (dq, J = 3.2, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 422.3 (M + H)+。
工程５ － ［４－［４－［６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール
４－［４－［６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．９０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＬＡＨ（２２１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）および１５％のＮａＯＨ（０．６ｍＬ）で２０℃でクエンチし、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．４０ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 3.83 (qd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M + H)+。
工程６ － ［４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール
［４－［４－［６－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１００ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２８ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３１８３－３４－３）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（７４．６ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０．７ｍｇ、２５．３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で１００℃で３時間撹拌した。完了したら、その粗製化合物を後処理せずに使用し、そしてさらに、表題化合物（４４７ｍｇ、収率９９％）を灰色（ｆｒｅｙ）固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
７－［５－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（中間体ＣＧＤ）
Figure 2024503300002044
工程１ － ７－［５－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
［４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１１１ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ、中間体ＣＧＣ）および７－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４４．６ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、中間体ＢＶＴ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（２４．６ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０．５ｍｇ、２５．１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物をＮ２下で１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製し、次いでｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（５９．０ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 3.89 (qd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.21 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.25 - 1.10 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 457.6 (M + H)+。
工程２ － ７－［５－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
７－［５－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］トリアゾール－４－イル］－４－（イソプロピルアミノ）－２－ピリジル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４９．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（６８．２ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２．５ｍＬ）によりクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５７．０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
１－（８－ブロモ－６－フルオロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＧＥ）
Figure 2024503300002045
工程１ － Ｎ－［（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）メチル］－２，２－ジメトキシ－エタンアミン
２－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５９１４２－６８－６）および２，２－ジメトキシエタンアミン（２．８５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５－３６－３）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．１０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、そして水（３０ｍＬ×４）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H)。
工程２ － ８－ブロモ－６－フルオロ－イソキノリン
ＨＳＯ３Ｃｌ（３．９９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）メチル］－２，２－ジメトキシ－エタンアミン（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくりと添加し、次いでこの反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に添加し、そしてＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。その水相にＮａＯＨ（１Ｎ）をｐＨ＝８になるまで添加し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４４９ｍｇ、収率５８％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H)。
工程３ － ８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヨード－イソキノリン
８－ブロモ－６－フルオロ－イソキノリン（３４９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（４１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を５０℃で１０時間撹拌した。完了したら、その残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＰＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１５８ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － １－（８－ブロモ－６－フルオロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
８－ブロモ－６－フルオロ－４－ヨード－イソキノリン（２０ｍｇ、５６．８ｕｍｏｌ）および３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１４．６ｍｇ、６２．５ｕｍｏｌ、中間体ＢＴＪ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３３ｍｇ、２２．７ｕｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３．２３ｍｇ、２２．７３ｕｍｏｌ）および４のモレキュラーシーブを添加した。次いで、この反応混合物をＮ２下で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％、８分間）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５９．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（６－フルオロ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＧＦ）
Figure 2024503300002046
工程１ － ４－［６－フルオロ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ブロモ－６－フルオロ－４－イソキノリル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、中間体ＣＧＥ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４．５ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ、ＨＯＡｃ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、６５４ｕｍｏｌ）およびＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２０．２ｍｇ、２１．８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｐ１：Ｒｆ＝０．５）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 6H), 2.93 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
工程２ － １－（６－フルオロ－８－ピペラジン－１－イル－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［６－フルオロ－４－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］－８－イソキノリル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（３４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応物を７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、収率９８％、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－［４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＧＧ）
Figure 2024503300002047
工程１ － ６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．３ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２５１０１７－６６－９）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）およびＰＤ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１４．３ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）。次いで、この反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － ３－［４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
６－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、８７．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、２，６－ルチジン（１８．８ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ、２０．４ｕＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（２９．２ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ、２３．８ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２２％，１０．５分間）により精製して、表題化合物（１２．０ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３５６．３ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（中間体ＣＧＨ）
Figure 2024503300002048
工程１ － チオフェン－２－アミン
Ｎ－（２－チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５６２６７－５０－６）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物（７．００ｇ、収率７０％）を褐色固体として得た。
工程２ － ２－［（２－チエニルアミノ）メチレン］ペンタン二酸ジエチル
チオフェン－２－アミン（７．００ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）および２－（エトキシメチレン）プロパン二酸ジエチル（１５．２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．１０ｇ、収率３２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 270.0 (M+H) +。
工程３ － ４－ヒドロキシチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
２－［（２－チエニルアミノ）メチレン］ペンタン二酸ジエチル（５．６０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（３０ｍＬ）中の混合物を２３０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９０ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (dd, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程４ － ４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
４－ヒドロキシチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（２．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（１０．７ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．８０ｇ、収率９９％）を褐色として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI+) m/z 242.0 (M+H) +。
工程５ － ４－（イソプロピルアミノ）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（２．８０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびプロパン－２－アミン（３．４２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（５．８６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、収率９１％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６５．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程６ － ２－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
４－（イソプロピルアミノ）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（２．８０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（２．８３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．０２ｇ、収率５５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 8.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 3.35 (s, 5H), 1.37 - 1.23 (m, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 344.9 (M+H) +。
工程７ － ４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
２－ブロモ－４－（イソプロピルアミノ）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（１．９７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４．８５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（４５１ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４８．５ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程８ － ４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（１．３０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（２９９ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ＝３～４まで酸性にした。固体沈殿物が形成されたのでこれを濾過し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（９５０ｍｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 - 9.34 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 319.9 (M+H) +。
４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＣＧＩ）
Figure 2024503300002049
工程１ － ５－ヨード－Ｎ－イソプロピル－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン
４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、中間体ＣＧＨ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の混合物に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４５３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮＩＳ（６９７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率８８％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．８ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程２ － Ｎ－イソプロピル－２－チアゾール－５－イル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン
５－ヨード－Ｎ－イソプロピル－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびエチニル（トリメチル）シラン（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７４ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７．４ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率４３％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.34 - 0.28 (m, 9H)。
工程３ － ５－エチニル－Ｎ－イソプロピル－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン
Ｎ－イソプロピル－２－チアゾール－５－イル－５－（２－トリメチルシリルエチニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（２００ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３００．０ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程４ － ４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－アジドシクロヘキサンカルボン酸メチル（８５．６ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、中間体ＢＷＤ）および５－エチニル－Ｎ－イソプロピル－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（１４０ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４（２９．８ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（３７．０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率７５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI+) m/z 483.2 (M+H) +。
工程５ － ［４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール
４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（６０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（５．１９ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物にＮａＯＨ（１５％）０．２ｍｌを添加した。次に、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
工程６ － ４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド
［４－［４－［４－（イソプロピルアミノ）－２－チアゾール－５－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］トリアゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（５０．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（６０．６ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで２０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３．１ （Ｍ＋Ｈ） ＋。
４－［（３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＣＧＪ）
Figure 2024503300002050
工程１ － ３－クロロカルボニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル
３－メトキシカルボニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１４．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３２４９－１０－９）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４０ｍＬ）に溶解させた。次いで、この混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５．５ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
工程２ － ３－ブロモビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル
ナトリウム；１－オキシドピリジン－１－イウム－２－チオラート（１３．４ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８１１－７３－２）、３－クロロカルボニルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１５．５ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびブロモ（トリクロロ）メタン（８１．４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気および２００Ｗの水銀灯下で１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その有機相をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）により精製して、表題化合物（６．８０ｇ、収率４０％）を無色油状物として得た。
工程３ － （３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メタノール
３－ブロモビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（５．８０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで１０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。
工程４ － （３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ－トリメチル－シラン
（３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メタノール（２．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．１６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、４．３４ｍＬ）を添加し、次いでＴＭＳＣｌ（２．８２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ ６０ｍＬ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 0.10 (s, 9H)。
工程５ － ４－［（３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
（３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ－トリメチル－シラン（２．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、ＣＡＳ＃１９０９９－９３－５）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．３３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．１６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、９４２ｕＬ）を－６０℃で添加した。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．７５ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H),3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 396.0 (M+H)+。
３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（中間体ＣＧＬ）
Figure 2024503300002051
工程１ － （３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
（３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メタノール（２．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、中間体ＣＧＪの工程１～２により合成）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（３．１９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．９２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（６０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、収率３８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 0.90 - 0.88 (m, 9H), 0.05 - 0.02 (m, 6H)。
工程２ － ３－［４－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（３５ｍＬ）中の（３－ブロモ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．２３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．１０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３６．４ｍｇ、３２．５ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（１９．４ｍｇ、４８．７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（８０８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、および２，６－ルチジン（２，６－ｌｕｔｉｎｅ）（６９７ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置き、窒素を添加した。この反応物を撹拌し、そして１０Ｗの青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離す）で、冷却水を用いてこの反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％～９３％，１０分間）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－［４－［３－（ヒドロキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
３－［４－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９５．０ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド
３－［４－［３－（ヒドロキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７０．０ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ）のＥＡ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（３５９ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ、４６％溶液）および４Åのモレキュラーシーブ（７０．０ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．１ （Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＧＭ）
Figure 2024503300002052
工程１ － ４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０９ｍｇ、８４８ｕｍｏｌ、ＨＯＡｃ塩、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３４．３ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）を２５℃で、そのｐＨが８で安定するまで添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（２０．３ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）を２５℃でこの溶液に、ｐＨが５～６で安定するまで添加した。次いで、この混合物を－１５℃まで冷却し、そして３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（６０．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、中間体ＣＧＬ）をこの混合物に添加し、次いでこれを０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１．９ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）を一度に添加し、そして得られた反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）で－１５℃でクエンチし、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％，１０分間）により精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍｇ、１９．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．８ｍｇ、９５．４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＧＮ）
Figure 2024503300002053
工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－６－ニトロ－アニリン
１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンアミン（３．８９ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。次いで、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．８ｇ、収率９９％）を橙色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H)。
工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－シクロプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン
２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－６－ニトロ－アニリン（６．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．５ｇ、収率９７％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.60 - 5.00 (m, 2H), 3.52 - 3.19 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 0.53 - 0.49 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 227.1 (M+H)+。
工程３ － ４－ブロモ－３－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
３－ブロモ－Ｎ２－シクロプロピル－ベンゼン－１，２－ジアミン（５．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（７．８５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で３０分間磨砕し、濾過し、そしてそのケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５．４ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 4H)。
工程４ － ３－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－ブロモ－３－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を－１０℃で撹拌し、次いでｔ－ＢｕＯＫ（６３８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、－１０℃で１．５時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（１．４５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を上記溶液に滴下した。この混合物を－１０℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１ｇ、収率６５％）を緑色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 5.6, 13.0 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 484.1 (M+H)+。
工程５ － ３－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－ブロモ－３－シクロプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（１００ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を７０℃で５．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＡＣＮ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＴＥＡでｐＨ＝６～７に調整し、次いでこの混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 4H)。LC-MS (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+。
４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＧＳ）
Figure 2024503300002054
工程１ － ３－ブロモシクロブタノール
３－ブロモシクロブタノン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３７６１－２４－２）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１．９５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（７ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３ｇ、収率９８％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 4.11 - 4.02 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H)。
工程２ － ４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピリジン
３－ブロモシクロブタノール（２．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびピリジン－４－オール（１．８３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（７．５６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＤＩＡＤ（５．８３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を上記混合物に０℃で添加した。次いで、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製して、表題化合物（２ｇ、収率４５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 5.05 - 4.90 (m, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H)。
工程３ － ４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピペリジン
４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５００ｕＬ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率６８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H)。
工程４ － ４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピペリジン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５５９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１，Ｐ１：Ｒｆ＝０．２）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８．１ （Ｍ－５６＋Ｈ）＋。
１－［８－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（中間体ＣＧＴ）
Figure 2024503300002055
工程１ － ４－［３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（８－ブロモ－４－イソキノリル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３６８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＣＣＴ）および４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、中間体ＣＧＳ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（２５．８ｍｇ、２３．０ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（９．１６ｍｇ、２３．０ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（２８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（２４６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置き、次いでこの反応物を撹拌し、そして１０Ｗの青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離す）で、冷却水を用いてこの反応温度を２５℃で維持しながら１時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 9.45 - 9.30 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) ; LC-MS (ESI+) m/z 495.1 (M+H)+。
工程２ － １－［８－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
４－［３－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－ホルミルシクロブチル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＣＧＹ）
Figure 2024503300002056
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２８０ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ、中間体ＣＡＤの工程１により合成）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４０７ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 - 8.94 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.86 - 3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H)。
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＧＺ）
Figure 2024503300002057
工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
撹拌棒を備え付けた１５ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（３－ブロモシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６．９ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ、中間体ＣＧＳ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（２．２４ｍｇ、２．００ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２．ｄｔｂｂｐｙ（１．１９ｍｇ、３．００ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（４９．７ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）および２，６－ルチジン（４２．８ｍｇ、４００ｕｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置き、次いでこの反応物を撹拌し、そして１０Ｗの青色ＬＥＤ灯（３ｃｍ離す）で、冷却水を用いてこの反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］； Ｂ％：３６％～６６％，１０分間）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 3H), 5.35 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 4H), 3.05 - 2.83 (m, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 1H)。
工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、３９．０ｕｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（４Ｒ）－４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＨＡ）
Figure 2024503300002058
工程１ － （４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－［３－メチル－２－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、４９０ｕｍｏｌ、中間体ＣＥＪ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．４５ｍＬ）を添加し、次いで、この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率９６．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 303.9 (M-56+H)+。
工程２ － （４Ｒ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、４７２．９３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔＢｕＯＫ（７９．６ｍｇ、７０９ｕｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（２３４ｍｇ、６１４ｕｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下により添加し、次いでこの反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ＝５～６まで酸性にした。次いで、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 591.2(M+H)+。
工程３ － ３－［４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（４Ｒ）－４－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（３４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － （４Ｒ）－４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［４－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１６０ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）のＴＥＡ（１００ｍｇ、９９０ｕｍｏｌ、１３７ｕＬ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ）２Ｏ（７９．２ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、８３．４ｕＬ）を添加し、次いでこの反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.17 - 6.85 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.37 (s, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 471.1 (M+H)+。
４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＩＹ）および４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＩＺ）
Figure 2024503300002059
４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、中間体ＣＧＺの工程１により合成）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：７０％～７０％、５．５；４０分間）（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、３．４；４０分間）により精製し、そして減圧中で濃縮して、４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．０ｍｇ、収率９６．５％）および４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｍｇ、収率９６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３５．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。絶対的な立体化学異性体を任意で割り当てた。
５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ＃１３１７４７－４０－５）（中間体ＣＢＶ）
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＣＪＡ）
Figure 2024503300002061
工程１ － ３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、中間体ＣＦＨの工程１により合成）、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＨ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.82 - 6.82 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.24 - 1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
工程２ － （３Ｓ）－３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＭＥＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、２；１６０分間）により精製した。ＳＦＣ精製後、その溶出液を濃縮またはエバポレートして、有機溶媒を除去した。その残留水溶液を凍結乾燥させて、（３Ｓ）－３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率５０％）(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 9H))および（３Ｒ）－３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、収率４０％）にした。
工程３ － （３Ｓ）－３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｓ）－３－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２３８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記混合物に［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］=トリフルオロメタンスルホネート（８１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）を添加し、次いでこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％，１０分間）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.92 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.21 - 1.93 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 9H)。
工程４ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（３Ｓ）－３－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３６４ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｆＯＨ（７１１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１８ｍｇ、収率９９％）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － （３Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－２－オキソ－５－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１１０ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、上記混合物に（Ｂｏｃ）２Ｏ（７３．１ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％，１０．５分間）により精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 373.1 (M-56)。
工程６ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン
（３Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１７．３ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、収率９６％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１（方法１）： Ｎ－［２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－９４）の合成
３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＺＫ）およびＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、８５４ｕｍｏｌ、１４８ｕＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、４－［５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１２３ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ、中間体ＢＶＧ）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチした。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％，１０分間）により精製して、表題化合物（５６．８ｍｇ、収率２５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 4H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.19 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.81 (m, 8H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 757.6 (M+H)+。
表３中の以下の化合物を、上記方法２と同じ手順に従って調製した。
Figure 2024503300002063
Figure 2024503300002064
Figure 2024503300002065
 ａカップリングの実施を１～４時間、０℃から室温まで。ｂ（ＣＯＣｌ）２をカップリングのためにＨＡＴＵの代わりに使用し、これを室温で２．５時間、ＤＣＭ中のＴＥＡを用いて行った。
実施例２（方法２）： Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７８）の合成
Figure 2024503300002066
１－［８－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５０．０ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＳＮ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１１．５ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、１５．８ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を－１０℃で１２分間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５４．１ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＬ）およびＨＯＡｃ（６．８５ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ、６．５２ｕＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６．２ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ）をこの混合物に－１０℃で添加し、そしてこの反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１１分間）により精製して、表題化合物（８４．２ｍｇ、収率８７％、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 3.94 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.72 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.84 (m, 9H), 1.63 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 783.3 (M+H)+。
表４中の以下の化合物を、上記方法２と同じ手順に従って調製した。
Figure 2024503300002067
Figure 2024503300002068
Figure 2024503300002069
Figure 2024503300002070
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Figure 2024503300002072
Figure 2024503300002073
Figure 2024503300002074
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Figure 2024503300002076
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Figure 2024503300002080
Figure 2024503300002081
Figure 2024503300002082
Figure 2024503300002083
Figure 2024503300002084
Figure 2024503300002085
Figure 2024503300002086
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Figure 2024503300002092
Figure 2024503300002093
Figure 2024503300002094
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Figure 2024503300002097
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Figure 2024503300002099
Figure 2024503300002100
Figure 2024503300002101
Figure 2024503300002102
Figure 2024503300002103
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Figure 2024503300002112
Figure 2024503300002113
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Figure 2024503300002119
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Figure 2024503300002123
Figure 2024503300002124
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Figure 2024503300002126
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Figure 2024503300002129
Figure 2024503300002130
Figure 2024503300002131
 ａ方法２について、アミンがＨＣｌ塩である場合、ＴＥＡを添加してこの塩を遊離塩基にし、その後、ＨＯＡｃを添加して、そのｐＨを３～４に調整した。ＫＯＡｃもまた、ＴＥＡ／ＨＯＡｃの組み合わせの代わりに使用することができた。工程１を、０．５時間から４８時間までのいずれかで行い、そしてその反応温度を、－１５℃から室温までのいずれかで行った。最終生成物を、逆ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、およびｐｒｅｐ－ＴＬＣが挙げられる標準的な精製技術の下で、適切な溶媒条件を用いて単離した。ｂ ＤＭＦを共溶媒として使用しなかった。ｃ ＤＭＦを共溶媒として使用しなかった。ｄ還元的アミノ化のために、テトライソプロポキシチタンを使用し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ３ＣＮを添加し、そしてこの混合物を２５℃で８時間撹拌した。ｅ ＬＣＭＳを（Ｍ－Ｈ２Ｏ）＋イオンとして報告。ｆ 反応を室温で９６時間行う。ｇ ＤＩＥＡを塩基として使用。ｈ ＣＤＣｌ３をＮＭＲデータのための溶媒として使用。
実施例３（方法５）： ５－シアノ－Ｎ－［２－［４－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－７１）の合成
Figure 2024503300002132
５－シアノピリジン－３－カルボン酸（１１．９ｍｇ、８０．７ｕｍｏｌ）、ＣＭＰＩ（２４．７ｍｇ、９６．９ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２．２ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、３－［４－［４－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６０．０ｍｇ、８０．７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＧＵ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１１．５分間）により精製して、表題化合物（２７．５ｍｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.88 - 8.73 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 7H), 1.80 - 1.57 (m, 3H), 1.24 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 759.2(M+H)+。
表５中の以下の化合物を、上記方法５と同じ手順に従って調製した。
Figure 2024503300002133
Figure 2024503300002134
Figure 2024503300002135
Figure 2024503300002136
Figure 2024503300002137
Figure 2024503300002138
 ａカップリングを３０分間から２時間までのいずれかで室温で行った。
実施例４（方法６）： Ｎ－［２－［３－［［４－［５－クロロ－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－８７）の合成
３－［５－クロロ－３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＶ）およびＮ－［２－［３－（ヨードメチル）シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５６．２ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、中間体ＢＳＷ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（４１．１ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％，１１分間）により精製して、表題化合物（１６．１ｍｇ、純度９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 5.40 - (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.73(m, 3H), 2.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 779.4 (M+H)+。
表６中の以下の化合物を、上記方法６と同じ手順に従って調製した。
Figure 2024503300002140
Figure 2024503300002141
Figure 2024503300002142
Figure 2024503300002143
Figure 2024503300002144
Figure 2024503300002145
 ａカップリングを６０～９０℃で１２～３２時間行った。ｂ Ｋ２ＣＯ３を、４Åのモレキュラーシーブを用いてＤＭＡ中で９０℃で１６時間のカップリングのための塩基として使用した。ｃ ＴＥＡおよびＫＩをＤＭＡ中で９０℃で１６時間撹拌した。そのカップリングした生成物をＴｆＯＨでＴＦＡ中で７０℃で２時間脱保護し、次いでｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、最終化合物を得た。ｄ ＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３を、６０℃で１６時間のカップリングのために使用した。
実施例５（方法７）： ６－シアノ－Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１５３）
３－［４－［１－［［４－（５－アミノ－６－メトキシ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５．０ｍｇ、５５．０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＢＳＳ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、６－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１０．３ｍｇ、５５．０ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＷ）および１－メチルイミダゾール（１３．５ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１８．５ｍｇ、６６．０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ ０．５ｍＬでクエンチし、そしてｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％，１１．５分間）により精製して、表題化合物（７．３２ｍｇ、９．２６ｕｍｏｌ、収率１６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 1.83 (m, 12H), 1.36 - 1.22 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 770.3 (M+H)+。
Figure 2024503300002147
Figure 2024503300002148
 ａ ＡＣＮをカップリングのために溶媒として使用した。
実施例６： Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５）およびＮ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６）の合成
Figure 2024503300002149
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
３－［４－（４－アミノシクロヘキシル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＢＯ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＯＡｃ（１３４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＪ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．８５ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．２ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１２．２ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）および（ＨＣＨＯ）ｎ（０．０４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分間）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｖｉｎｒｉｄｉｓ Ｓｉｌｉｃａ ２－ＥＰ ＯＢＤ ５０×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［ｎ－Ｈｅｐｔａｎｅ－ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：２０％～６０％、１０分間）により精製して、２つの不純な生成物を得た。Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．０６ｇ、収率６％）を白色固体として単離した。この生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～４４％、８分間）により再度精製して、表題化合物（２１．０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 9H), 1.70 - 1.40 (m, 5H), 1.18 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 801.3 (M+H)+。Ｎ－［２－［４－［［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］シクロヘキシル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（０．０６ｇ、収率７％）を白色固体として単離した。この生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～４６％、８分間）により再度精製して、表題化合物（４１．０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H) 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 5H), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 5H), 1.16 - 1.10 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 801.3 (M+H)+。トランスおよびシス異性体の絶対的な立体化学を無作為に割り当てた。
実施例７： ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１１）の合成
Figure 2024503300002150
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＴＨ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１９．８ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で６分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（１１．７ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）および６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（４３．３ｍｇ、９７．９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＦ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１．５ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。この粗生成物は、いくらかのシス異性体を含んでいた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１８９ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、いくらかのシス異性体を含んでいる）を順相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｖｉｎｒｉｄｉｓ Ｓｉｌｉｃａ ２－ＥＰ ＯＢＤ ５０×１５０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［ｎ－Ｈｅｐｔａｎｅ－ＩＰＡ（０．１％ＴＥＡ）］；Ｂ％：１５％～５５％，１０分間）により２回精製し、次いでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％，１０分間）により精製して、表題化合物（１０．４ｍｇ、収率１５％、ＦＡ）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 3H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 8H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.58- 1.55 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 823.5 (M+H)+。
実施例８： Ｎ－［２－［２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］エチル］－６－フルオロ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１９）の合成
Figure 2024503300002151
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７６．１ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＱＫ）およびＮ－［６－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＪ）のＤＭＡ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１２１ｍｇ、９４１ｕｍｏｌ、１６４ｕＬ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分間）により再度精製して、表題化合物（４．２７ｍｇ、収率４％、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 10.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 3H), 8.22 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 722.4 (M+H)+。
実施例９： Ｎ－［２－［２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］エチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２０）の合成
Figure 2024503300002152
Ｎ－［２－（２－ヨードエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＫ）および３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０８ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＱＫ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（８７．０ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ＝６～７まで酸性にし、そしてこの溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率２８％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 - 6.81 (m, 3H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 734.5 (M+H)+。
実施例１０： Ｎ－［２－［２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］エチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２１）の合成
Figure 2024503300002153
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１７８ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＱＫ）およびＤＩＥＡ（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［２－（２－ヨードエチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ、中間体ＢＰＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＦＡでｐＨ＝６～７まで酸性にし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（３３．４ｍｇ、収率１１％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.38 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 3H), 5.33 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 -3.06 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 706.5 (M+H)+。
実施例１１： Ｎ－［２－［２－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］エチル］－６－フルオロ－インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２２）の合成
Figure 2024503300002154
３－［４－［４－［２－（５－アミノ－６－フルオロ－インダゾール－２－イル）エチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０ｍｇ、１７．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＢＰＮ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３．０７ｍｇ、１８．８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）のピリジン（０．５０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（３．９３ｍｇ、２０．５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）により精製して、表題化合物（４．４６ｍｇ、収率３５％、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 10.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.40 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.79 (m, 3H), 5.32 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 1.2, 10.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 694.2 (M+H)+。
実施例１２： Ｎ－［２－［３－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３１）およびＮ－［２－［３－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３２）の合成
Figure 2024503300002155
３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５３．６ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＱＫ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１３．３ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＯＡｃ（７．８９ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）およびＮ－［２－（３－ホルミルシクロブチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５５．０ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＩ）をこの混合物に添加し、そして２５℃で２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．７ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加し、そしてこの反応混合物を－２０～０℃で２時間撹拌した。完了したら、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、次いでこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％，７分間）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０×５０×１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～９０％，１５分間）により精製して、Ｎ－［２－［３－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４．５１ｍｇ、収率１１％）(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 5.35 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 774.5 (M + H)+)およびＮ－［２－［３－［［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３．０ｍｇ、収率５７％）(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 3H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 5H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 774.5 (M + H)+)を白色固体として得た。これらの２つの異性体の構造を２Ｄ ＮＭＲにより確認した。
実施例１３： Ｎ－［２－［３－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４６）およびＮ－［２－［３－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５０）の合成
３－［４－（アゼチジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＲＦ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１１．８ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－１０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［２－（３－ホルミルシクロブチル）－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、中間体ＢＱＩ）およびＨＯＡｃ（１４．０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）をこの混合物に－１０℃で添加し、そして２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．７ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％，１１．５分間）により精製し、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ ＳｉＯ２ １０ｕ １００×３０ｍｍ；移動相：［ＩＰＡ－ＡＣＮ］；Ｂ％：８５％～９５％，１０分間）により精製した。次いで、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１１分間）によりさらに精製して、表題化合物Ｎ－［２－［３－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１３．９８ｍｇ、収率１５％、ＦＡ）(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 717.2(M+H)+)およびＮ－［２－［３－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－イル］メチル］シクロブチル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５．７７ｍｇ、収率６．４８％、ＦＡ）(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 5H), 2.33 (s, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 4.8, 6.8 Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 717.2(M+H)+)を白色固体として得た。
実施例１４： Ｎ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１５７）およびＮ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１５６）の合成
Figure 2024503300002157
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
３－［４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＷＣ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１７．２ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、２３．７ｕＬ）、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７０．９ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、中間体ＢＴＷ）およびＨＯＡｃ（１０．２ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、９．７５ｕＬ）を－１０℃で添加した。この反応混合物を－１０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４．１ｍｇ、２５５ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。次いで、この反応混合物を－１０℃で３．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％，１０分間）により精製して、表題化合物（３１．０ｍｇ、収率２２％、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.49 - 8.28 (m, 4H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.19 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.20 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.76 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 756.4 (M+H) +。
工程２ － Ｎ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３１．０ｍｇ、３８．６ｕｍｏｌ、ＦＡ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［ヘキサン－ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％～４０％，１１．５；１３０分間）により分離して、化合物Ｐ１およびＰ２を得た。化合物Ｐ１をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００×２５ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％，８分間）により精製して、Ｎ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４．６４ｍｇ、収率２７％、純度１００％、ＦＡ）を白色固体として得た(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.14 - 8.14 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.18 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 756.3 (M+H) +).+)。化合物Ｐ２をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００×２５ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％，８分間）により精製して、Ｎ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．００ｍｇ、収率５％、ＦＡ）を白色固体として得た(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 - 11.05 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 6H), 1.28 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 756.3 (M+H) +)。その絶対的な立体化学を任意で割り当てた。
実施例１５： シアノ－Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１７０）の合成
Figure 2024503300002158
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－［７－（４－ピペリジル）－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２０６ｍｇ、４６９ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＢＲＹ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４７．５ｍｇ、４６９ｕｍｏｌ）を２５℃で、そのｐＨが８で安定するまで添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（２８．２ｍｇ、４６９ｕｍｏｌ）を－１５℃で、ｐＨが５～６で安定するまで添加した。次いで、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６１ｍｇ、４６９ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＯ）を添加した。この混合物を－１５℃で２０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２９ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチした。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率６８％）を桃色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５２．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程２ － １－［７－［１－［［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン
Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、９２．０ｕｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．１５ｍＬ）に溶解させた。次いで、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９８％）を桃色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５２．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋。
工程３ － ６－シアノ－Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
１－［７－［１－［［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５０．０ｍｇ、８５．０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１７．２ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）を添加し、次いで６－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（１７．５ｍｇ、８５．０ｕｍｏｌ、中間体ＢＶＱ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、１１．５分間）により精製して、表題化合物（２．４９ｍｇ、収率４．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.53 (s, 1H), 10.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 -7.90 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 3H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 2.06 - 1.79 (m, 10H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 722.4 (M + H)+。
実施例１６： ６－シアノ－Ｎ－［２－［４－［［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－８－イソキノリル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０４）の合成
Figure 2024503300002159
６－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１３．０ｍｇ、６９．１ｕｍｏｌ、中間体ＢＵＷ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＥＡ（２０．９ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（１３．１ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）をこの溶液に０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、粗製の塩化アシルを得た。１－［８－［１－［［４－（５－アミノインダゾール－２－イル）シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］－４－イソキノリル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４６．０ｍｇ、６９．１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＢＸＰ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液にＴＥＡ（１３．９ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）を添加して、そのｐＨを８に調整した。次いで、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のこの粗製の塩化アシルをこの混合物に滴下により添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ １０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％～４９％、１１分間）により精製して、表題化合物（１．３０ｍｇ、収率３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.7-3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 1.79 (m, 10H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 722.3(M+H)+。
実施例１７： Ｎ－［２－［４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２５１）およびＮ－［２－［４－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２５０）の合成
Figure 2024503300002160
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
３－［４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４４ｍｇ、９１．２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＣＡＮ）、ＴＥＡ（９．２３ｍｇ、９１．２ｕｍｏｌ、１２．６ｕＬ）、ＨＯＡｃ（１０．９ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ、１０．４ｕＬ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３７．９ｍｇ、９１．２ｕｍｏｌ、中間体ＢＴＷ）を－１０℃で添加した。この反応混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、上記反応混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８．９ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）を－１０℃で添加し、そしてこの混合物を１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％，１０分間）により精製して、表題化合物（５２ｍｇ、収率７０％、ＦＡ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 - 11.07 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 3H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 3H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 2.12 - 1.86 (m, 9H), 1.65 - 1.14 (m, 7H)。
工程２ － Ｎ－［２－［４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［２－［４－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（５２ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：６０％～６０％，６；６０分間）により分離して、Ｎ－［２－［４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（30.86mg、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.46 - 8.27 (m, 4H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 4.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 10H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 4H), 0.90 - 0.85 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 769.3 (M+H)+)、SFCスペクトル図の２個のピークのうちの2番目のもの）、およびＮ－［２－［４－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（2.60mg、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 4H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 10H), 1.81 - 1.58 (m, 3H), 1.35 - 1.12 (m, 4H), 0.91 - 0.80 (m, 1H)); LC-MS (ESI+) m/z 769.3 (M+H)+(SFCスペクトル図の２個のピークのうちの最初のもの）を得た。これらのジアステレオマーの絶対的な立体化学を任意で割り当てた。
実施例１８： Ｎ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２７５）およびＮ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－２７４）の合成
Figure 2024503300002161
Ｎ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ、実施例Ｉ－１０４をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＩＰＡ－ＡＣＮ］；Ｂ％：８０％～８０％、６．８；３０分間）により分離して、Ｎ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（ピーク１、２３．３ｍｇ、収率７％、ＦＡ）を白色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.41 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.98 (t, J = 10.0 Hz, 7H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 774.2 (M+H)+)、およびＮ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－５－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（ピーク２、９．８ｍｇ、収率５％、ＦＡ）を白色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 4H), 2.41 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.99 (t, J = 10.0 Hz, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.57 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 774.3 (M+H)+)得た。
実施例１９： Ｎ－［２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３３８）の合成
Figure 2024503300002162
Ｎ－［２－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、３１．５ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＲ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（７．２６ｍｇ、２６．２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３５６１６－６０－９）、ＤＩＥＡ（３．４０ｍｇ、２６．２ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。完了したら、その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％，８分間）により精製して、表題化合物（３．９１ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 732.2 (M+H)+1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 11.18 - 11.02 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 ( t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.53 ( s, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.17 ( d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.98 ( s, 1H), 1.94 ( s, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.37 - 1.11 (m, 3H)。
実施例２０： Ｎ－［２－［４－［［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３４１）の合成
Figure 2024503300002163
工程１ － Ｎ－［２－［４－［［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
４－（２－アミノエチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１３ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ 中間体ＣＢＵ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３６．１ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、４９．７ｕＬ）を－１０℃で、そのｐＨが８で安定するまで添加した。この混合物を－１０℃で２分間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（２１．４ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、２０．４ｕＬ）をこの溶液に－１０℃で、そのｐＨが５～６で安定するまで添加した。その後、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１３５ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ、中間体ＣＢＮ）を添加し、そして１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５１ｍｇ、７１４ｕｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％，１０．５分間）により精製して、表題化合物（５７．１ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.83 (m, 6H), 1.62 (s, 8H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 775.2 (M+H)+。
工程２ － Ｎ－［２－［４－［［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－［［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、２５．８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（１３．９ｍｇ、４６４ｕｍｏｌ、１２．８ｕＬ）を０℃で添加し、０．２５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．９ｍｇ、５１．６ｕｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。次いで、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０．５分間）により精製して、表題化合物（１１．３ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.95 - 5.92 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.40 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 4H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.62 (s, 8H), 1.16 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 789.3 (M+H)+。
実施例２１： Ｎ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３９０）およびＮ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３９４）の合成
Figure 2024503300002164
Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ、方法２により中間体ＡＺＫを中間体ＢＳＣとカップリングさせて合成）をＳＦＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分間）により精製して、Ｎ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１９ｍｇ、収率２４％）を白色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.22 - 8.19 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 5H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 757.3 (M+H)+)、およびＮ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７１．０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 5H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 757.3 (M+H)+)得た。その絶対的な立体化学を任意で割り当てた。
実施例２２： Ｎ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３９９）およびＮ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４００）の合成
Figure 2024503300002165
Ｎ－［２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ、実施例Ｉ－２６０）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：６０％～６０％，５；８０分間）により分離して、Ｎ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７５ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 3H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 6H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 758.3 (M+H)+)、およびＮ－［２－［４－［［４－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］－６－メチル－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７５ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 3H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.01 - 2.82 (m, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 758.3 (M+H)+)得た。
実施例２３： ２－［４－［［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４１５）の合成
Figure 2024503300002166
 ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［４－［［４－［８－オキソ－６－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾロ［３，４－ｇ］［３，１］ベンゾオキサジン－２－イル］シクロヘキシル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５．０ｍｇ、３２．４ｕｍｏｌ、実施例Ｉ－４０６）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＦＡ（０．２ｍＬ）を２５℃で添加した。次いで、この反応物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０．５分間）により精製して、表題化合物（８．７ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 2H), 8.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.07 - 2.83 (m, 7H), 2.70 (s, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 788.3 (M+H)+。
実施例２４。ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解
ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４の分解を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ技術を使用して定量的に測定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９）に、１ウェルあたり３００，０００個の細胞の密度で、１００μＬの新鮮な培地中で播種した。次いで、化合物を１：３の希釈系列中で、これらのアッセイプレートに、１～１０μＭの最終最高濃度で、合計８用量で添加した。次いで、これらのアッセイプレートを４～２４時間、３７℃で５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、これらのアッセイプレートを５分間遠心分離し、そして細胞ペレットをプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬ／ウェルのＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）で処理した。ＭＳＤアッセイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）を準備するために、これらのプレートをＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で、４０μＬ／ウェルでコーティングした。次いで、これらのプレートを４℃で一晩インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９９９７Ｓ）で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）でブロックした。次いで、細胞溶解物をＭＳＤアッセイプレートに添加し、そしてこれらのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、これらのプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液、および２５μＬ／ウェルの一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、Ａｂｃａｍ．から、カタログ番号ａｂ３２５１１、１μｇ／ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液および２５μＬ／ウェルの二次検出抗体で３回洗浄し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体を添加した（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからの抗ウサギ抗体、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１μｇ／ｍＬ）。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。次いで、これらのプレートをＭＳＤリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑｕｉｃｋ Ｐｌｅｘ ＳＱ １２０）により分析した。次いで、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そしてその用量依存ＩＲＡＫ４分解を、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめて、ＤＣ５０を計算した。
本発明の化合物についての、ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解結果を表６に与える。ＩＲＡＫ４ ＤＣ５０についての文字コードは、以下のものを含む：Ａ（＜０．０１μＭ）；Ｂ（０．０１～０．０５μＭ）；Ｃ（０．０５～０．１μＭ）；Ｄ（０．１～０．２μＭ）；およびＥ（＞０．２μＭ）。
Figure 2024503300002167
Figure 2024503300002168
Figure 2024503300002169
Figure 2024503300002170
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims (27)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2024503300002171
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
    ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ４に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり、該式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａ：
    Figure 2024503300002172
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ａにおいて：
    各Ｒｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、または
    であるか；あるいは
    ２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の部分不飽和もしくはアリールの縮合環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式のスピロ縮合環を形成し、
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、４員～１１員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
    各Ｒｙは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、または
    であるか；あるいは
    １個のＲｙおよび１個のＲｘは、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、８員～２０員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～１０個のヘテロ原子を有する複素環式の、単環式または二環式の環を形成し；
    各Ｒｚは独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～９員の、飽和または部分不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環式、二環式、有橋二環式、またはスピロ環式の環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    環Ｐおよび環Ｑは、ベンゾ、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から独立して選択される、縮合環であり、ここで環Ｐおよび環Ｑは独立して、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
    環Ｔは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール環から選択され、ここで環Ｔはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
    Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で必要に応じて置き換えられており、ここで－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと一緒になって、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式の環を形成し得；
    －Ｃｙｘ－は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する３員～５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくは複素環式の環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、ここで－Ｃｙｘ－は、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
    Ｘは、共有結合、または４員～６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式の環であり；
    Figure 2024503300002175
     は、単結合または二重結合であり；
    ｘは、０、１、２、３または４であり；
    ｙは、０、１、２、３または４であり；
    Ｌは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
    Figure 2024503300002176
     により置き換えられており、ここで
    各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式のヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり、そして
    ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
    ＤＩＭは、分解誘導部分である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024503300002177
    Figure 2024503300002178
     のいずれか１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ＤＩＭが、リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）、リジン模倣物、または水素原子である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物が、式Ｉ－ａａ：
    Figure 2024503300002179
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ａａにおいて：
    Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    から選択される二価部分であり；
    Ｘ２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
    Ｘ３は、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｓｉ（Ｒ２）－から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    各Ｒ２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓｉ（Ｒ）３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ａは、
    Figure 2024503300002181
    Figure 2024503300002182
    Figure 2024503300002183
     から選択される二環式環または三環式環であり；
    環Ｂは、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＳＲから選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
    請求項３に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024503300002184
    Figure 2024503300002185
    Figure 2024503300002186
    Figure 2024503300002187
    Figure 2024503300002188
    Figure 2024503300002189
    Figure 2024503300002190
    Figure 2024503300002191
    Figure 2024503300002192
    Figure 2024503300002193
     のいずれか１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４に記載の化合物。
  6. ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物が、式Ｉ－ｎｎ：
    Figure 2024503300002194
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ－ｎｎにおいて：
    環Ｅは、
    Figure 2024503300002195
     から選択され；
    Ｘ１、Ｘ６、およびＸ７の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨＣＦ３－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    から選択される二価部分であり；
    Ｘ３およびＸ５の各々は独立して、共有結合、－ＣＲ２－、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳｉＲ２－から選択される二価部分であり；
    Ｘ４は、
    Figure 2024503300002197
    Figure 2024503300002198
     から選択される三価部分であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
    各Ｒ３ａは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－ＳｉＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    各Ｒ７は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）ＯＲ、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｓｉ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ、－ＳｉＲ３、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であるか；あるいは
    Ｒ７と、Ｘ１またはＸ３とは、これらの間にある原子と一緒になって、５員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成するか；
    同じ炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～６員のスピロ縮合環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の複素環式環を形成するか；
    隣接する炭素上の２個のＲ７基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員～７員の飽和、部分不飽和の、炭素環式環、もしくはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１３員の飽和、部分不飽和の、有橋複素環式環、もしくはスピロ複素環式環を形成し；
    環Ｄは、６員～１０員の、アリール、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
    Ｌ１は、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－または－（Ｃ）＝ＣＨ－で必要に応じて置き換えられており；
    ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして
    ｑは、０、１、２、３、または４である、
    請求項３に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024503300002199
    Figure 2024503300002200
    Figure 2024503300002201
     のいずれか１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項６に記載の化合物。
  8. ＬＢＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物が、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2024503300002202
    Figure 2024503300002203
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    は、
    Figure 2024503300002205
     であり；
    Ｙは、結合、Ｙ１、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、Ｙ１－Ｏ、Ｙ１－ＮＨ、Ｙ１－ＮＲ２、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｙ１－ＯＣ（Ｏ）、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、またはＹ１－ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）であり、ここでＹ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンであり；
    Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３）２であり；
    Ｘ１－Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３）＝ＮまたはＣ（Ｒ３）２－Ｃ（Ｒ３）２であり；
    各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）－３員～８員のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ２は、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または５員～１０員のヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは５員～１０員のヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
    Ｒ２’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または３員～８員のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ２’は、Ｈではない場合、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または５員～１０員のヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたは５員～１０員のヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
    各Ｒ３は独立して、Ｈ、またはＣ６～Ｃ１０アリールもしくは５員～１０員のヘテロアリールで必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    各Ｒ３’は独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり；
    各Ｒ４は独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであるか；あるいは２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３～Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員の複素環を形成し；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
    各Ｒａは独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｂは、Ｈまたはトシルであり；
    ｔは、０または１であり；
    ｍは、０、１、２または３であり；そして
    ｎは、０、１または２であるもの；
    （ｉｉ）
    Figure 2024503300002206
    Figure 2024503300002207
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
    、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１６／１９７１１４およびＵＳ ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりであるもの；
    （ｉｉｉ）
    Figure 2024503300002209
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりであるもの；
    （ｉｖ）
    Figure 2024503300002210
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙ、および
    Figure 2024503300002211
     の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであるもの；
    （ｖ）
    Figure 2024503300002212
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
    Figure 2024503300002213
     、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおりであり、そして
    は、Ｒ１、Ｒ１とＲ２とを合わせることにより形成される環、またはＲ１７に、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるＲ１２の結合部位で結合しており、その結果、
    がＲ１２置換基の代わりとなるもの；
    （ｖｉ）
    Figure 2024503300002216
    Figure 2024503300002217
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、
    Figure 2024503300002218
     、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、そして
    は、Ｒ１またはＲ１６に、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるＲ１２の結合部位で結合しており、その結果、
    がＲ１２置換基の代わりとなるもの；あるいは
    （ｖ）
    Figure 2024503300002221
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ｘ１、Ｘ２ａ、およびＸ３ａの各々は独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または
    から選択される二価部分であり；
    Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり；
    Ｒ２の各々は独立して、水素、－Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    環Ａａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、および窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
    同じ窒素原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成するもの、
    のいずれか１つから選択される、請求項３に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024503300002223
    Figure 2024503300002224
    Figure 2024503300002225
    Figure 2024503300002226
     のいずれか１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項８に記載の化合物。
  10. ＬＢＭが、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物が、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2024503300002227
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’の各々は、ＷＯ ２０１３／１０６６４３およびＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりであるもの；
    （ｉｉ）
    Figure 2024503300002228
    Figure 2024503300002229
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１４９６６８およびＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりであるもの；あるいは
    （ｉｉｉ）
    Figure 2024503300002230
    Figure 2024503300002231
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ｒｐ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｘ１、Ｘ２、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１１８６６６およびＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりであるもの、
    のいずれかから選択される、請求項３に記載の化合物。
  11. ＬＢＭが、ＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024503300002232
    Figure 2024503300002233
    Figure 2024503300002234
    Figure 2024503300002235
     のいずれかまたはその薬学的に受容可能な塩から選択され、ここで可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１’’、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／０１１３７１およびＵＳ ２０１７／０００８９０４で定義および記載されるとおりである、請求項３に記載の化合物。
  12. ＬＢＭが、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そして前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024503300002236
    Figure 2024503300002237
     のいずれかまたはその薬学的に受容可能な塩から選択され、ここで可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、ＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりである、請求項３に記載の化合物。
  13. ＤＩＭがリジン模倣物であり、そして前記化合物が、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2024503300002238
     またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに
    （ｉｉ）
    Figure 2024503300002239
     またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで可変物Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号で定義および記載されるとおりであるもの
    のいずれか１つから選択される、請求項３に記載の化合物。
  14. ＤＩＭが水素原子であり、そして前記化合物が、式Ｉ－ｍｍｍ：
    Figure 2024503300002240
     またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３に記載の化合物。
  15. Ｌが、二価の、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ１～３０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、ここで：
    各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式のヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である、
    請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、表１に図示される化合物のいずれか１つから選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  18. 患者または生物学的サンプルにおいてＩＲＡＫプロテインキナーゼを分解および／または阻害する方法であって、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
  19. 患者においてＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  20. 前記ＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記がんまたは増殖性障害は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害、ＭｙＤ８８駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎；アレルギー性鼻炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血、特発性血小板減少症あるいは自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫の成分もしくは病因を有する別の炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、潰瘍性大腸炎、クローン病または別の自己免疫性炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、歯槽骨炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うもの及び伴わないもの、必要に応じて特発性ネフローゼ症候群または微少変化型腎症を含む）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎臓疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性、非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、もしくは運動により惹起されるもの）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、シリカ誘導性疾患、ＣＯＰＤ（損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の減少）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘導性肺傷害、肺高血圧症、多発性ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関連する筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性の痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. 患者または生物学的サンプルにおいてＩＲＡＫプロテインキナーゼを分解および／または阻害するための医薬の製造における、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。
  24. 患者においてＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患、または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。
  25. 前記ＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
  26. 前記がんまたは増殖性障害は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害、ＭｙＤ８８駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患からなる群より選択される、請求項２５に記載の使用。
  27. 前記炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎；アレルギー性鼻炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血、特発性血小板減少症あるいは自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫の成分もしくは病因を有する別の炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、潰瘍性大腸炎、クローン病または別の自己免疫性炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、歯槽骨炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うもの及び伴わないもの、必要に応じて特発性ネフローゼ症候群または微少変化型腎症を含む）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎臓疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性、非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、もしくは運動により惹起されるもの）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、シリカ誘導性疾患、ＣＯＰＤ（損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の減少）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘導性肺傷害、肺高血圧症、多発性ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関連する筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性の痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症からなる群より選択される、請求項２５に記載の使用。
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