CN116867758A - Irak降解剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。

Description

IRAK降解剂和其用途
相关申请的交叉参考
本申请要求2020年12月30日提交的美国临时申请第63/132,332号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于经由泛素化和/或降解调节一或多种白介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的化合物，以及用根据本发明的化合物经由泛素化和/或降解调节一或多种白介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的方法。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(UPP)为调控关键调控蛋白和降解错误折叠或异常蛋白的关键路径。UPP为多个细胞过程的中心，并且如果缺乏或不平衡，那么其会引起多种疾病的发病机制。将泛素共价连接于特定蛋白底物经由E3泛素连接酶的作用实现。
存在超过600种促进不同蛋白质的体内泛素化的E3泛素连接酶，其可分成四个家族：HECT-结构域E3、U-box E3、单体RING E3和多亚单元E3。一般参见李(Li)等人(PLOSOne，2008，3，1487)，题为“人类E3泛素连接酶的全基因组和功能注释鉴别出MULAN，一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3(Genome-wide and functional annotation ofhuman E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，a mitochondrial E3 that regulatesthe organelle′s dynamics and signaling)”；伯恩德森(Berndsen)等人(自然-结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)，2014，21，301-307)，题为“对泛素E3连接酶机制的新见解(New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism)”；德赛(Deshaies)等人(生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)，2009，78，399-434)，题为“RING结构域E3泛素连接酶(RINGdomain E3 ubiquitin ligases)”；斯普拉特(Spratt)等人(生物化学(Biochem.)2014，458，421-437)，题为“RBR E3泛素连接酶：新结构、新见解、新问题(RBR E3 ubiquitinligases：new structures，new insights，new questions)”；和王(Wang)等人(自然评论-癌症(Nat.Rev.Cancer.)，2014，14，233-347)，题为“F-box蛋白在癌症中的作用(Roles ofF-box proteins in cancer)”。
UPP在多种基础细胞过程，包括细胞周期调节、细胞表面受体和离子通道的调节和抗原呈递中至关重要的短寿命调控蛋白的降解中起关键作用。所述路径已牵涉到若干形式的恶性病、若干遗传病(包括囊性纤维化、安裘曼氏综合征(Angelman′s syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机制、免疫监视/病毒发病机制和肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关并不利地影响细胞周期和分裂、细胞对应激和胞外调节剂的反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌路径、DNA修复和细胞器的生物发生。
所述过程的偏差最近已牵涉到若干疾病(遗传性和获得性)的发病机制。这些疾病主要属于两组：(a)由功能丧失与某些蛋白的所得稳定化导致的疾病，和(b)由功能获得，即蛋白目标的异常或加速降解导致的疾病。
UPP用于诱导选择性蛋白降解，包括使用融合蛋白对目标蛋白和合成小分子探针进行人工泛素化，以诱导蛋白酶体依赖性降解。由结合目标蛋白的配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物经由将所选蛋白募集到E3泛素连接酶和后续泛素化而诱导所选蛋白的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白表达。此类化合物能够在添加到细胞或向动物或人类投与时诱导所关注蛋白的不活化，并且可适用作生物化学试剂并产生通过去除致病或致癌蛋白而治疗疾病的新范例(克鲁斯(Crews)C，化学与生物学(Chemistry&Biology)，2010，17(6)：551-555；施耐克洛斯(Schnnekloth)JS Jr.，生物化学(Chembiochem)，2005，6(1)：40-46)。
所属领域中仍持续需要针对疾病，尤其增生和癌症，如多发性骨髓瘤的有效治疗。然而，非特异性作用和不能一起标靶和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍为开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解以标靶癌症相关的蛋白质，如白介素-1受体相关的激酶(“IRAK”)的小分子治疗剂拥有作为治疗剂的前景。因此，仍需要寻找为适用作治疗剂的IRAK降解剂的化合物。
发明内容
本申请涉及新颖双官能化合物，其用以将IRAK激酶募集到E3泛素连接酶以进行降解，和其制备方法和用途。确切地说，本公开提供双官能化合物，其适用作IRAK激酶的标靶泛素化的调节剂，所述IRAK激酶随后由如本文所述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其适用作IRAK激酶的标靶泛素化的诱导剂，IRAK随后由如本文所述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文所提供的化合物的优势为大范围的药理学活性为可能的，与IRAK激酶的降解/抑制一致。另外，实施方式提供使用有效量的如本文中所述的化合物来治疗或减轻疾病病况，如癌症(例如，多发性骨髓瘤)的方法。
本申请另外涉及经由使用双官能分子(包括将降解诱导部分连接于配体的双官能分子)的标靶降解IRAK激酶，所述配体结合具有以下通式I的IRAK激酶：
或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文所定义和描述。
现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物对标靶泛素化的调节有效。此类化合物具有式I-a：
或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文所定义和描述。
本发明进一步涉及不仅降解IRAK，并且也降解IMiD底物，如Ikaros、Aiolos或Ikaros和Aiolos的双官能化合物。
本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及IRAK激酶的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况包括本文所述的那些疾病、病症或病况。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的IRAK酶；研究身体组织中出现的胞内信号转导路径；以及比较性评估新颖IRAK抑制剂或IRAK降解物或其它激酶调节剂、信号传导路径和体外或体内细胞因子含量。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物适用作一或多种IRAK蛋白激酶的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供的化合物降解和/或抑制IRAK-1/2/3/4。在一些实施例中，所提供的化合物降解IRAK4和IMiD底物，如Ikaros、Aiolos或Ikaros和Aiolos。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够结合于IRAK-1、-2、-3或-4中的一或多个的IRAK结合部分；
L为将IRAK连接于DIM的二价部分；并且
DIM为降解诱导部分。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括在本文中通常所述，并通过本文所公开的类别、子类和物种进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999；和“马奇氏高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯(Smith)，M.B.和马奇(March)，J.，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约：2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即非分支链)或分支链经取代或未经取代烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不为芳香族(在本文中也称作“碳环”、“环脂肪族基团”或“环烷基”)的单环烃或双环烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基团”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂肪族基团包括但不限于直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混杂基团，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和双环系统。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键结的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员和0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团为所属领域中所熟知，并且包括在下文中阐述的那些基团，其中每一基团在任何可取代碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另外规定，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂肪族基团所阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示例性桥连双环包括：
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示例性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何盐基态氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如经N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指一个部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或分支链烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基团所述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基基团，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基团所述的那些取代基。
如本文所用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族并且其中系统中的每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳环系统，其可带有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包括芳环与一或多个非芳环稠合的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子、在环状阵列中共用6、10或14π电子并且除碳原子外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和盐基态氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环与一或多个芳基、环脂肪族基团或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族基”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”和“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic radical)”可互换使用，并且是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外具有一或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为一实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在经N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、噻氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且还包括杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环、双环、桥连双环或螺环。杂环基可含有一或多个氧代基(C＝O)或硫酮基(S＝O)取代基。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选地经取代”部分。一般来说，无论前面是否有术语“任选地”，术语“经取代”意指指定部分中的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的每一可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何既定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选为引起稳定或化学上可行的化合物形成的那些取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测和(在某些实施例中)其回收、纯化和用于本文所公开的一或多种目的的条件时不发生显著改变。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；可经Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可经Ro取代的-CH＝CHPh；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0- 4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每一Ro可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上文的定义，两个独立出现的Ro与其一或多个插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或两个单独出现的Ro与其插入原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每一R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次单独出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。键结于“任选地经取代”的基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次单独出现时各独立地选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基团或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适合取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每一R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括 或其中每一独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个独立出现的与其一或多个插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的适合取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每一R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“所提供化合物”是指本文所阐述的任何属、亚属和/或物种。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为所属领域中所熟知。举例来说，S.M.伯格(Berge)等人在医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由适合无机和有机酸和碱衍生的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
由适当碱衍生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根的相对离子形成的胺阳离子。
除非另有说明，本文中描绘的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构形))形式；例如，每一不对称中心的R和S构形、Z和E双键异构体以及Z和E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构形)混合物在本发明范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括仅在存在一或多个经同位素富集的原子的方面不同的化合物。举例来说，包括氢由氘或氚置换或碳由13C或14C富集的碳置换、具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、用作生物分析中的探针或用作根据本发明的治疗剂。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制IRAK激酶的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文所用，术语“降解剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制IRAK激酶和E3连接酶两者，从而引起IRAK激酶的泛素化和后续降解的异双官能或单价化合物。在某些实施例中，降解剂的DC50小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。如本文所用，术语“单价”是指无附加的E3连接酶结合部分的降解剂化合物。
本发明的化合物可系栓于可检测部分。应了解，此类化合物适用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接于所提供化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接于可检测部分的部分。此类部分已为所属领域的一般技术人员所熟知并且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅举数例)的基团。应了解，此类部分可直接或经由系栓基团(如二价饱和或不饱和烃链)连接于所提供化合物。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可经由叠氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知并且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，德国应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002，41，2596-99和孙(Sun)等人，生物共轭化学(BioconjugateChem.)，2006，17，52-57描述的那些方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且是指任何能够检测到的部分，例如一级标记和二级标记。一级标记，如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标记和荧光标记为可在不进一步修饰的情况下检测到的信号产生报告基团。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的如生物素和各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间物可包括抗生蛋白链菌素-酶共轭物。就抗原标记来说，二级中间物可包括抗体-酶共轭物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移到另一基团，并且第二基团产生被检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能并且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G(Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、CascadeBlue、CascadeYellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基(Dansyl)、达珀西(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD800)、JOE、丽丝胺若丹明B(Lissamine rhodamine B)、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基苯酚绿(Rhodol Green)、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量唯一地检测到的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括但不限于具有不同长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100至2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指包含本发明的化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的样本与包含IRAK蛋白激酶而不存在所述化合物或其组合物的等效样本之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量变化。
3.示例性实施例的描述：
如上文所述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够结合于IRAK-1、-2、-3或-4中的一或多个的IRAK结合部分；
L为将IRAK连接于DIM的二价部分；并且
DIM为降解诱导部分。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为IRAK4结合部分；
L为将IRAK连接于DIM的二价部分；并且
DIM为E3泛素连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
IRAK结合部分(IRAK)
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分，由此形成式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM和L如本文所定义和描述，并且其中：
每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环，
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同原子上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺或杂芳基环；
每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或或
单一Ry和单一Rx任选地与其插入原子一起形成8-20元饱和或部分不饱和碳环或具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环或双环；
每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、4-9元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环、双环、桥连双环或螺环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环P和环Q为任选地独立地选自以下的稠环：苯基或苯并、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环P和环Q独立地并任选地经1-2个氧代基取代；
环T选自苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环，其中环T进一步任选地经1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地经取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环，其中-Cyx-任选地经1-2个氧代基取代；
X为共价键或4-6元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；
为单键或双键；
每一x为0、1、2、3或4；并且
每一y为0、1、2、3或4。
如本文所述，描述为的核结构包括例如结构
如上文一般所定义，每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环。
在一些实施例中，Rx为氢。在一些实施例中，Rx为氘。在一些实施例中，Rx为Rz。在一些实施例中，Rx为卤素。在一些实施例中，Rx为-CN。在一些实施例中，每一Rx独立地为-NO2。在一些实施例中，Rx为-OR。在一些实施例中，每一Rx独立地为-SR。在一些实施例中，Rx为-NR2。在一些实施例中，Rx为-S(O)2R。在一些实施例中，Rx为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rx为-S(O)R。在一些实施例中，Rx为-CFR2。在一些实施例中，Rx为-CF2R。在一些实施例中，Rx为-CF3。在一些实施例中，Rx为-CR2(OR)。在一些实施例中，Rx为-CR2(NR2)。在一些实施例中，Rx为-C(O)R。在一些实施例中，Rx为-C(O)OR。在一些实施例中，Rx为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rx为-N+(O-)R2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)R2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rx为-P(O)R2。在一些实施例中，Rx为-SiR3。在一些实施例中，Rx为-Si(OR)R2。在一些实施例中，Rx为-SF5。在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环。在一些实施例中，两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环。
在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为氟。在一些实施例中，Rx为氯。在一些实施例中，Rx为-CF2H。在一些实施例中，Rx为-OMe。在一些实施例中，Rx为-OEt。在一些实施例中，Rx为-OiPr。在一些实施例中，Rx为-NMe2。在一些实施例中，Rx为-SMe。在一些实施例中，Rx为-S(O)Me。在一些实施例中，Rx为-S(O)2Me。在一些实施例中，Rx为-Me。在一些实施例中，Rx为-Et。在一些实施例中，Rx为-iPr。在一些实施例中，Rx为环丙基。在一些实施例中，Rx为-Ac。在一些实施例中，Rx为-CO2Me。在一些实施例中，Rx为-CO2H。在一些实施例中，Rx为-OCF2H。在一些实施例中，Rx为-OCF3。在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，每一Rx选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或相同原子上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺或杂芳基环。
在一些实施例中，每一R独立地为氢。在一些实施例中，每一R为选自C1-6脂肪族基团的任选地经取代的基团。在一些实施例中，每一R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，每一R为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，每一R为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，相同原子上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺或杂芳基环。
在一些实施例中，每一R选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2、-SF5或或两个Ry基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环；或单一Ry和单一Rx任选地与其插入原子一起形成8-20元饱和或部分不饱和碳环或具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环或双环。
在一些实施例中，Ry为氢。在一些实施例中，Ry为氘。在一些实施例中，Ry为Rz。在一些实施例中，Ry为卤素。在一些实施例中，Ry为-CN。在一些实施例中，Ry为-NO2。在一些实施例中，Ry为-OR。在一些实施例中，Ry为-SR。在一些实施例中，Ry为-NR2。在一些实施例中，Ry为-S(O)2R。在一些实施例中，Ry为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Ry为-S(O)R。在一些实施例中，Ry为-CFR2。在一些实施例中，Ry为-CF2R。在一些实施例中，Ry为-CF3。在一些实施例中，Ry为-CR2(OR)。在一些实施例中，Ry为-CR2(NR2)。在一些实施例中，Ry为-C(O)R。在一些实施例中，Ry为-C(O)OR。在一些实施例中，Ry为-C(O)NR2。在一些实施例中，Ry为-N+(O-)R2。在一些实施例中，Ry为-OP(O)R2。在一些实施例中，Ry为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Ry为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Ry为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Ry为-P(O)R2。在一些实施例中，Ry为-SiR3。在一些实施例中，Ry为-Si(OR)R2。在一些实施例中，Ry为-SF5。在一些实施例中，Ry为在一些实施例中，两个Ry基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环。在一些实施例中，单一Ry和单一Rx任选地与其插入原子一起形成8-20元饱和或部分不饱和碳环或具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环或双环。
在一些实施例中，Ry为氟。在一些实施例中，Ry为氯。在一些实施例中，Ry为-CN。在一些实施例中，Ry为-CF2Me。在一些实施例中，Ry为-CFMe2。在一些实施例中，Ry为-Me。在一些实施例中，Ry为-OMe。在一些实施例中，Ry为-OCF3。在一些实施例中，Ry为氟。在一些实施例中，Ry为环丙基。在一些实施例中，Ry为在一些实施例中，Ry为
在一些实施例中，Ry和Rx在一起为在一些实施例中，Ry和Rx在一起为在一些实施例中，Ry和Rx在一起为在一些实施例中，Ry和Rx在一起为在一些实施例中，Ry和Rx在一起为
在一些实施例中，每一Ry选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、4-9元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环、双环、桥连双环或螺环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，Rz为选自C1-6脂肪族基团的任选地经取代的基团。在一些实施例中，Rz为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，Rz为任选地经取代的4-9元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环、双环、桥连双环或螺环。在一些实施例中，Rz为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，每一Rz选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，环P和环Q为任选地独立地选自以下的稠环：苯基或苯并、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环P和环Q独立地并任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环P为苯基或苯并。在一些实施例中，环P为4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环P为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环P任选地经1-2个氧代基取代。在一些实施例中，环Q为苯基或苯并。在一些实施例中，环Q为4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环Q为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环Q任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为在一些实施例中，环P和环Q为
在一些实施例中，环P和环Q选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，环T选自苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环，其中环T进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环T来自苯基。在一些实施例中，环T为4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环T为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环。在一些实施例中，环T进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为苯基。在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为在一些实施例中，环T为
在一些实施例中，环T选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，Lx为共价键。在一些实施例中，Lx为C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-。在一些实施例中，-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，环Lx为-C(O)N(H)-。在一些实施例中，环Lx为-CH2C(O)N(H)-。在一些实施例中，环Lx为在一些实施例中，Lx与Ry组合以形成在一些实施例中，Lx与Ry组合以形成
在一些实施例中，环Lx选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，-Cyx-为选自具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环的任选地经取代的环，其中-Cyx-任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，-Cyx-为选自具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环的任选地经取代的环。在一些实施例中，-Cyx-为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环。在一些实施例中，-Cyx-任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环-Cyx-选自下表1中所描绘的那些。
如上文所述，X为共价键或4-6元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，X为共价键。在一些实施例中，X为4-6元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为
在一些实施例中，X选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，为单键或双键。
在一些实施例中，为单键。在一些实施例中，为双键。
在一些实施例中，环选自下表1中所描绘的那些。
如上文大体上所定义，每一x和y独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，每一x和y独立地为0。在一些实施例中，每一x和y独立地为1。在一些实施例中，每一x和y独立地为2。在一些实施例中，每一x和y独立地为3。在一些实施例中，每一x和y独立地为4。
在一些实施例中，每一x和y选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中环P和环Q形成如所示的吲唑环，以提供式I-d-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中环P和环Q形成如所示的6-氮杂吲唑环，以提供式I-d-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中环P和环Q形成如所示的吲唑环，以提供式I-d-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中环P和环Q形成如所示的吡唑并吡啶环，以提供式I-d-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中环P和环Q形成如所示的咪唑并[1，2-a]吡啶环，以提供式I-d-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中环Q为苯并，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-d-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、Rx、Ry、环P、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-d-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中DIM、L、Lx、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为
在一些实施例中，IRAK选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂 由此形成式I-b、I-b-1、I-b-2或I-b-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中
HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和嘌呤基，其中所述杂芳基经Ra和Rb取代；
Ra为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4羟烷基)、-NH(C1-4氟烷基)、-NH(C1-6羟基-氟烷基)、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)(C1-6羟烷基)、-CH2NHC(O)NH(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)NHCH2(苯基)、-CH2NHC(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)(四氢呋喃基)、-CH2NHC(O)CH2(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)CH2(四氢吡喃基)、-CH2NHC(O)CH2(苯基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哒嗪基；
Rb为H或-NH2；
R1为：
(i)C1-6烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C1-8羟基-氟烷基、-(C1-6亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氘烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-4氟亚烷基)C(C3-6环烷基)2(OH)、-(C1-4亚烷基)NHC(O)(C1-4亚烷基)OC(O)(C1-3烷基)、-(C1-6亚烷基)NHS(O)2(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)P(O)(C1-4烷氧基)2、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4羟烷基)或-(C1-6氟亚烷基)OP(O)(OH)2；
(ii)-(C1-3亚烷基)Rx、-(C1-3氟亚烷基)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)NHRx、-(C1-3氟亚烷基)C(O)Rx或-CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、四唑基、1，1-二氧离子基四氢噻吩基、1，1-二氧离子基硫代吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基和三嗪基，其中每一环状基团经0-3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-C(CH2)2OH、-OCH3、-C(O)CH2CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-NHC(O)CH3、-N(S(O)2CH3)2、-CH2CH2(乙酰胺基苯基)、-CH2CH2(甲氧基苯基)、-CH2CH2(氨磺酰基苯基)、氧杂环丁烷基、苯甲基和吗啉基；
(iii)C3-6环烷基或C4-6环烯基，其各自经0-3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(C1-3烷基)、-NO2、-S(O)2(C1-3烷基)、C1-4羟烷基、-C(C1-3烷基)(OH)(C3-6环烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-4羟烷基)、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-3氘烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基和噻唑基；
(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至1个选自以下的取代基取代：-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷氧基、-C(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O(C1-3亚烷基)N(C1-3烷基)2、-CH2(吗啉基)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁烷基和-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁烷基)；或
(v)吡咯并[2，3-c]吡啶基、双环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1，3-二氮螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；并且
R2为：
(i)C1-7烷基或C2-6烯基，其各自经零至三个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH和-CN；-(C1-4亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6亚烷基)NH2、-(C1-6亚烷基)S(O)2(C1-3烷基)、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-3烷基)或-(C1-6亚烷基)NHC(O)(C1-4氟烷基)；
(ii)-(C1-4亚烷基)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噁唑基、吡啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其各自经0至2个独立地选自F、-OH和C1-3烷基的取代基取代；
(iii)C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基，其各自经0-3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羟烷基、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C1-3氰基烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NH(氧杂环丁烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3氟烷基)、-NHC(O)(C3-6环烷基)、-NHC(O)(氟苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基和甲氧基嘧啶基；
(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、双环[1.1.1]戊烷基或羟基-双环[2.2.1]庚烷基；或
(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-(C1-3亚烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3亚烷基)O(C1-3氟烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基和四氢吡喃基；
如WO 2015/103453和US 2015/0191464中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-c、I-c-1、I-c-2或I-c-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和LBM如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中：
HET为选自以下的杂芳基：吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和咪唑并[4，5-d]嘧啶基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮环原子连接于式(I)化合物中的吡啶基，并且其中所述杂芳基经0至2个Rb取代；
A为吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基或二氢异噁唑基，其各经Ra取代；
R3为C2-3烷基、C2-3氟烷基、C3-4羟烷基或选自以下的环状基团：C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡唑基，其中所述环状基团经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-2烷基和-CH2CHF2；
Ra为：
(i)H、F、C1、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟烷基、C1-5羟基-氟烷基、C2-4烯基、C1-6氨基烷基、-(CH2)1-3NHRy、-(CH2)1-3NRyRy、-CH2CH(OH)(苯基)、-CH(CH2OH)(苯基)、-CH2CH(OH)CH2(苯基)、-CH2CH(OH)CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH(NH2)CH2(苯基)、-(CH2CH2O)4H、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-CH2CH(OH)CH2O(C1-3烷基)、-CH2C(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRyRy、-(CH2)1-3NRyC(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-CH2NRyC(O)NH2、-(CH2)1-2NRyC(O)O(C1-2烷基)、-(CRyRy)1-5OC(O)CH2NRyRy、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2S(O)2(苯基)或-NH(氨基环己基)；或
(ii)-(CH2)0-3Rz或-(CH2)0-1C(O)Rz，其中Rz为C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氧代嘧啶基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1，3-二氧戊环基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各经0至4个独立地来自以下的取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C1-5羟烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)、-OS(O)2(C1-3烷基)、甲基噁二唑基和嘧啶基；
每一Rb独立地选自H、Cl、-CN、-NH2和-C(O)NH2，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮原子连接于吡啶基；并且
每一Ry独立地为H或C1-2烷基；
如WO 2016/210034和US 2018/0186799中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为
连接酶结合部分(LBM)
如本文所定义和下文所述，其中使用方括号描绘一式，例如 L连接于DIM或LBM内的可修饰碳、氧、氮或硫原子，包括DIM或LBM中所定义基团的取代或置换。
在一些实施例中，DIM为LBM。在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆(cereblon))结合部分，由此形成式I-aa化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
其中环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
当关于环B描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环A上并且也可在环A上的任何可用碳或氮原子处，包括环B所稠合的环。当-R2与结合于R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在并且-R2替代R4或R5基团。当-R2与结合于R3的碳原子连接时，R3不存在并且-R2替代R3基团。
在一些实施例中，以上式I-aa化合物以式I-aa′或式I-aa″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-cc化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环： 其中
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m为0、1、2、3或4；并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
当关于环B描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环A上并且也可在环A上的任何可用碳或氮原子处，包括环B所稠合的环。当-R2与结合于R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在并且-R2替代R4或R5基团。当-R2与结合于R3的碳原子连接时，R3不存在并且-R2替代R3基团。
在一些实施例中，以上式I-cc化合物以式I-cc′或式I-cc″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-dd化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a中的每一个独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接于并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-dd化合物以式I-dd′或式I-dd″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、n、m和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ee化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C和环D的键连接于并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-ee化合物以式I-ee′或式I-ee″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、n、m和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ff化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C为选自以下的单环或双环：
R2和R3a中的每一个独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-ff化合物以式I-ff′或式I-ff″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、m、n和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-gg化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C为选自以下的单环或双环：
R2、R3a和R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R5为氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-gg化合物以式I-gg′或式I-gg″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、m、n和p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-hh化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1不存在、为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地并任选地经1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH；并且
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-hh化合物以式I-hh′或式I-hh″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环E、环F、环G、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-hh-1或I-hh-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地并任选地经1-2个氧代基取代；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；并且
R4、R10、R11、R15、W1、W2和X如WO 2019/099868中所定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解， 的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子上。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ii化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地并任选地经1-2个氧代基取代；并且
m为0、1、2、3或4。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
在一些实施例中，以上式I-ii化合物以式I-ii′或式I-ii″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、L、环E、环F、环G、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-jj化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1不存在、为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的稠环：7-9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4。
当关于环E或环H描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-jj化合物以式I-jj′或式I-jj″′化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环E、环H、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-kk化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的环：7-9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代；并且
m为0、1、2、3或4。
当关于环E或环H描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
当关于环E和环H描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E和环H所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-kk化合物以式I-kk′或式I-kk″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环E、环H、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ll化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1不存在、为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环I和J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：7-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；并且
m为0、1、2、3或4。
当关于环I、环J和环K描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-ll化合物以式I-ll′或式I-ll″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环I、环J、环K、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-mm化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环I和J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：7-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代；并且
m为0、1、2、3或4。
当关于环I、环J和环K描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘-(R2)m的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J和环K描绘的连接点时，预期并且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J和环K所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-mm化合物以式I-mm′或式I-mm″化合物形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK、环I、环J、环K、L、R1、R2、X1和m中的每一个如上文所定义。
如上文所述，在另一方面中，本发明提供一种式I-nn化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环M选自
X1、X6和X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；或
R7和X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环或螺杂环；
环D选自6至10元芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
n为0、1、2、3或4；并且
q为0、1、2、3或4。
如上文所定义和本文所述，X1、X6和X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-或
在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为共价键。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CH2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-C(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-C(S)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CH(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-CH(CF3)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-P(O)(OR)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-P(O)(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-P(O)NR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-S(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为-S(O)2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地为
在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一个独立地选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，X2为碳原子、氮原子或硅原子。
在一些实施例中，X2为碳原子。在一些实施例中，X2为氮原子。在一些实施例中，X2为硅原子。
在一些实施例中，X2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，X3为选自以下的二价部分：-CH2-、-CR2-、-NR-、-CF2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR2-或-O-。
在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CH2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CR2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-NR-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CF2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CHF-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-S-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-CH(R)-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-SiR2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地为-O-。
在一些实施例中，X3和X5中的每一个独立地选自下表1中描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，X4为选自以下的三价部分：
在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3、任选地经取代的C1-4脂肪族基团，或R1和X1或X4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R1为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R1为-SiR3。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R1和X1或X4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R独立地为氢、氘或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为氘。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，R2和R3a中的每一个独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和/或R3a为氢。在一些实施例中，R2和/或R3a为氘。在一些实施例中，R2和/或R3a为-R6。在一些实施例中，R2和/或R3a为卤素。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CN。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NO2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OR。在一些实施例中，R2和/或R3a为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R2和/或R3a为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-SR。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-SiR3。在一些实施例中，R2和/或R3a为-S(O)2R。在一些实施例中，R2和/或R3a为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-S(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a为-C(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a为-C(O)OR。在一些实施例中，R2和/或R3a为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2和/或R3a为-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a为-C(R)2N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OC(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OP(O)R2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OP(O)(NR2)2-。在一些实施例中，R2和/或R3a为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2和/或R3a为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NP(O)R2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-N(R)P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和/或R3a为-OH。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NH2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CH2NH2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CH2NHCOMe。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CH2NHCONHMe。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NHCOMe。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NHCONHEt。在一些实施例中，R2和/或R3a为-SiMe3。在一些实施例中，R2和/或R3a为-SiMe2OH。在一些实施例中，R2和/或R3a为-SiMe(OH)2。在一些实施例中，R2和/或R3a为在一些实施例中，R2和/或R3a为Br。在一些实施例中，R2和/或R3a为Cl。在一些实施例中，R2和/或R3a为F。在一些实施例中，R2和/或R3a为Me。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NHMe。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NMe2。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NHCO2Et。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CN。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CH2Ph。在一些实施例中，R2和/或R3a为-NHCO2tBu。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CO2tBu。在一些实施例中，R2和/或R3a为-OMe。在一些实施例中，R2和/或R3a为-CF3。
在一些实施例中，R2和R3a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，R3为氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2或-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为氘。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-NO2。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-SR。在一些实施例中，R3为-S(O)2R。在一些实施例中，R3为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)OR。在一些实施例中，R3为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-C(O)NR(OR)。在一些实施例中，R3为-OC(O)R。在一些实施例中，R3为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R3为-Si(OH)(R)2。在一些实施例中，R3为-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为-OCH3。在一些实施例中，R3为氯。
在一些实施例中，R3选自表1中描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R4独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR或-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为-R6。在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为-CN。在一些实施例中，R4为-NO2。在一些实施例中，R4为-OR。在一些实施例中，R4为-SR。在一些实施例中，R4为-NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)2R。在一些实施例中，R4为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)OR。在一些实施例中，R4为-C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R4为-OC(O)R。在一些实施例中，R4为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R4为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为乙基。在一些实施例中，R4为环丙基。
在一些实施例中，R4选自表1中描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，R5为氢、氘、任选地经取代的C1-4脂肪族基团或-CN。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为氘。在一些实施例中，R5为任选地经取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R5为-CN。
在一些实施例中，R5选自表1中描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6选自表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，每一R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团，或R1和X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环，或相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为氘。在一些实施例中，R7为卤素。在一些实施例中，R7为-CN。在一些实施例中，R7为-OR。在一些实施例中，R7为-SR。在一些实施例中，R7为-S(O)R。在一些实施例中，R7为-S(O)2R。在一些实施例中，R7为-NR2。在一些实施例中，R7为-Si(R)3。在一些实施例中，R7为-P(O)(R)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R7为任选地经取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R7和X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN、-OR、-NR2或C1-4烷基。在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN或C1-4烷基。在一些实施例中，R7为氟。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3或4元螺稠环。
在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环A为选自以下的双环或三环：
在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环B为稠合6元芳基。在一些实施例中，环B为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合6元杂芳基。在一些实施例中，环B为稠合5至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5至7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环B为在一些实施例中，环B为在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环C为选自以下的单环或双环：
在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为选自以下的单环或双环：
在一些实施例中，环C选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环D为选自以下的环：含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6至10元芳基或杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D为6至10元芳基。在一些实施例中，环D为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6至10元杂芳基。在一些实施例中，环D为5至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环D为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环D为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，环D为苯基。在一些实施例中，环D为吡啶基。
在一些实施例中，环D选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G独立地并任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自6元芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自5至7元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基的稠环在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F和环G独立地并任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E和环G中的每一个独立地为
在一些实施例中，环E、环F和环G为在一些实施例中，环E、环F和环G为在一些实施例中，环E、环F和环G为
在一些实施例中，环E、环F和环G选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环H为选自以下的环：7-9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H为选自以下的环：7至9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代。
如上文所定义和本文所述，环I和环J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为6元芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为5至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I和环J选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环K为选自以下的稠环：7-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K为选自7-12元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环K为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环K任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环M选自
在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-3脂肪族基团。在一些实施例中，L1为-CH2-。在一些实施例中，L1为-C(D)(H)-。在一些实施例中，L1为-C(D)2-。在一些实施例中，L1为-CH2CH2-。在一些实施例中，L1为-NR-。在一些实施例中，L1为-CH2NR-。在一些实施例中，L1为or-O-。在一些实施例中，L1为-CH2O-。在一些实施例中，L1为-S-。在一些实施例中，L1为-OC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)O-。在一些实施例中，L1为-C(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)2-，。在一些实施例中，L1为-NRS(O)2-。在一些实施例中，L1为-S(O)2NR-。在一些实施例中，L1为-NRC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)NR-。
在一些实施例中，环L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，为单键或双键。
在一些实施例中，为单键。在一些实施例中，为双键。
在一些实施例中，选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，p为0或1。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m、L以及IRAK部分的Lx、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m、L以及IRAK部分的Lx、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OC1-6烷基，x为0，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OMe，x为0，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为0，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OC1-6烷基，L为x为0，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OMe，L为x为0，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OC1-6烷基，x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OMe，x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-8化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OC1-6烷基，L为x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-9化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-OMe，L为x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-10化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为x为1并且Rx为甲基，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-11化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为1并且Rx为甲基，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-12化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为1并且Rx为甲基，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-13化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-C1-6烷基，x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-14化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为甲基，x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-15化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为-C1-6烷基，L为x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-16化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为甲基，L为x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-17化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为卤基，x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-18化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为氟，x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-19化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为卤基，L为x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-20化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为氟，L为x为0，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-21化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为x为1并且Rx为氯，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-22化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为1并且Rx为氯，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-23化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-24化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-25化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-26化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-27化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为x为1并且Rx为-S(O)Me，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-28化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为1并且Rx为-S(O)Me，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-29化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为卤基，x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环丁基，以提供式I-f-30化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为氟，x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环丁基，以提供式I-f-31化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为卤基，L为x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环丁基，以提供式I-f-32化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为m为1并且R2为氟，L为x为1并且Rx为-OMe，环Q和环P形成6-氮杂吲唑环，并且X为如所示的环丁基，以提供式I-f-33化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为x为1并且Rx为-SO2Me，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-34化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为x为1并且Rx为-SO2Me，环Q和环P形成吲唑环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-f-35化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b′化合物，其中LBM为且R1为如所示的环己基，以提供式I-f-36化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A、L以及IRAK部分的R2和HET中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b′化合物，其中LBM为L为并且R1为如所示的环己基，以提供式I-f-37化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1和环A以及IRAK部分的R2和HET中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成咪唑[1，2-a]吡啶环，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m、L以及IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q为苯并，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m、L以及IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、X2、X3、R1、R2、L1、环A和m、L以及IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q为苯并，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、R1、R2、环A和m、L以及IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、R1、R2、环A和m、L以及IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为环Q为苯并，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供呈式I-e-8化合物的式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、R1、R2、环A和m以及IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供呈式I-e-9化合物的式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的X1、R1、R2、环A和m以及IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q为苯并，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供呈式I-e-10化合物的式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的R2和m、L以及IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供呈式I-e-11化合物的式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的R2和m、L以及IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为并且环P和环Q形成如所示的吲唑环，以提供式I-e-12化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R3a、R7、n、q、X、Lx、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为并且环P和环Q形成如所示的6-氮杂吲唑如所示的6-氮杂吲唑，以提供式I-e-13化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R3a、R7、n、q、X、Lx、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为并且环P和环Q形成如所示的吲唑环，以提供式I-e-14化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、R3a、n、X、Lx、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为并且环P和环Q形成，以提供式I-e-15化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、R3a、n、X、Lx、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q为苯并，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供呈式I-e-16化合物的式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的R3a和n、L以及IRAK部分的Lx、环P、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供呈式I-e-17化合物的式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中LBM的R3a和n、L以及IRAK部分的Lx、环T、R、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成吲唑环，n为1并且R3a为-OC1-6烷基，x为1并且Rx为-OMe，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-18化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R7、q、Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为环Q和环P形成吲唑环，n为1并且R3a为-OMe，x为1并且Rx为-OMe，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-19化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R7、q、Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为环Q和环P形成吲唑环，n为1并且R3a为-OC1-6烷基，x为1并且Rx为-OMe，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-20化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R7、q、Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为L为环Q和环P形成吲唑环，n为1并且R3a为-OMe，x为1并且Rx为-OMe，并且X为如所示的环己基，以提供式I-e-21化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环M、环D、L、L1、R7、q、Lx、环T、Ry和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，LBM为已为所属领域的一般技术人员所熟知的E3连接酶配体，包括以下中所述的那些：M.图雷(Toure)，C.M.克鲁斯，德国应用化学国际版2016，55，1966；T.上原(Uehara)等人自然-化学生物学(Nature Chemical Biology)2017，13，675；WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO 2017/197046、US 2019/0076542、WO2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US 2019/0076541和WO 2017/197056，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-oo-1、I-oo-2、I-oo-3、I-oo-4、I-oo-5、I-oo-6、I-oo-7、I-oo-8、I-oo-9或I-oo-10化合物：
或分别形成式I-oo′-1、I-oo′-2、I-oo′-3、I-oo′-4、I-oo′-5、I-oo′-6、I-oo′-7、I-oo′-8、I-oo′-9或I-oo′-10化合物：
或分别形成式I-oo″-1、I-oo″-2、I-oo″-3、I-oo″-4、I-oo″-5、I-oo″-6、I-oo″-7、I-oo″-8、I-oo″-9或I-oo″-10化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量X、X1、X2、Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m和n中的每一个如WO 2017/007612和US 2018/0134684中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
因此，在一些实施例中，本发明提供一种式I-oo-1、I-oo-2、I-oo-3、I-oo-4、I-oo-5、I-oo-6、I-oo-7、I-oo-8、I-oo-9、I-oo-10、I-oo′-1、I-oo′-2、I-oo′-3、I-oo′-4、I-oo′-5、I-oo′-6、I-oo′-7、I-oo′-8、I-oo′-9、I-oo′-10、I-oo″-1、I-oo″-2、I-oo″-3、I-oo″-4、I-oo″-5、I-oo″-6、I-oo″-7、I-oo″-8、I-oo″-9或I-oo″-10化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
为
Y为键、Y1、O、NH、NR2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2′、NR2′C(O)、Y1-O、Y1-NH、Y1-NR2、Y1-C(O)、Y1-C(O)O、Y1-OC(O)、Y1-C(O)NR2′或Y1-NR2′C(O)，其中Y1为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
X为C(O)或C(R3)2；
X1-X2为C(R3)＝N或C(R3)2-C(R3)2；
每一R1独立地为卤素、硝基、NH2、OH、C(O)OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C2-C6烯基、C(O)-C3-C8环烷基或C(O)-3至8元杂环烷基，并且R2任选地经一或多个卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代，其中C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的每一个任选地进一步经一或多个卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基取代；
R2′为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，并且R2′，当不为H时，任选地经一或多个卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代，其中C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的每一个任选地进一步经一或多个卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基取代；
每一R3独立地为H或任选地经C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代的C1-C3烷基；
每一R3′独立地为C1-C3烷基；
每一R4独立地为H或C1-C3烷基；或两个R4与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C3-C6碳环或包含1或2个选自N和O的杂原子的4元、5元或6元杂环；
R5为H、C1-C3烷基、F或Cl；
每一Ra独立地为H或C1-C6烷基；
Rb为H或甲苯磺酰基；
t为0或1；
m为0、1、2或3；并且
n为0、1或2。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-pp-1、I-pp-2、I-pp-3、I-pp-4、I-pp-5或I-pp-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量A、G、G′、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R′、W、X、Y、Z、和n中的每一个如WO 2016/197114和US2018/0147202中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺(thalidomide)并且环P和环Q形成如所示的苯并噁唑环，以提供式I-j-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺并且环P和环Q形成如所示的吲唑环，以提供式I-j-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺并且环P和环Q形成如所示的咪唑并[1，2-a]吡啶环，以提供式I-j-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、Rx、Ry、环T、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺或环Q为单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-2或I-k-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L如本文所定义和描述，并且其中：
每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环P选自苯并、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环P经1-2个氧代基取代；
环T选自苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环，其中环T进一步任选地经1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地经取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环，其中-Cyx-任选地经1-2个氧代基取代；
每一x为0、1、2、3或4；并且
每一y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上式I-k-2或I-k-3化合物，其中Lx为酰胺，环P为吡唑基，环T为吡啶基，R为Me，并且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺或环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-4或I-k-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L如本文所定义和描述，并且其中：
每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环T选自苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环，其中环T进一步任选地经1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R可与Rx或Ry组合以形成4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地经取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环，其中-Cyx-任选地经1-2个氧代基取代；
每一x为0、1、2、3或4；并且
每一y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上式I-k-6或I-k-7化合物，其中Lx为酰胺，环T为吡啶基，R为Me，并且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺或环Q为Lx为酰胺，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-6或I-k-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L如本文所定义和描述，并且其中：
每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环P选自苯并、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环P经1-2个氧代基取代；
环T选自苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环，其中环T进一步任选地经1-2个氧代基取代；
每一x为0、1、2、3或4；并且
每一y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上式I-k-6或I-k-7化合物，其中环P为吡唑基，环T为吡啶基，R为Me，并且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺或环P和环Q形成吲唑环，Lx为酰胺，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-8或I-k-9化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L如本文所定义和描述，并且其中：
每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环T选自苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环，其中环T进一步任选地经1-2个氧代基取代；
每一x为0、1、2、3或4；并且
每一y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上式I-k-8或I-k-9化合物，其中环T为吡啶基，R为Me，并且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为沙立度胺或环P和环Q形成吲唑环，环T为吡啶基，Lx为酰胺，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-10或I-k-11化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L如本文所定义和描述，并且其中：
每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或
每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一x为0、1、2、3或4；并且
每一y为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种上式I-k-10或I-k-11化合物，其中R为Me且Ry为-CF3。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为环Q为单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-12化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m、n、环P、环T、L、Lx、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为环Q为单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-13化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量X1、X2、X3、R1、R2、环A、m、环P、环T、L、Lx、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-14化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量Y、R1、R3、R3′、R4、R5、t、m、n、环T、L、Lx、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为环P和环Q形成吲唑环，单一Rx为-OR，并且X为如所示的环己基，以提供式I-k-15化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量X1、X2、X3、R1、R2、环A、m、环T、L、Lx、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-qq-1、I-qq-2或I-qq-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文所述，并且其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、和n中的每一个如WO 2017/197051中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，并且其中在如WO 2017/197051中所定义的R12的连接点处连接于R1、由组合R1和R2形成的环或R17，使得替代R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-rr-1、I-rr-2、I-rr-3或I-rr-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文所述，并且其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、和n中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，并且其中在如WO 2018/237026所定义的R12的连接点处连接于R1或R16，使得替代R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-ss-1或I-ss-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文所述，并且其中变量R1、R14和R16中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，并且其中在如WO 2018/237026所定义的R12的连接点处连接于R1或R16，使得替代R12取代基。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-tt-1、I-tt-2、I-tt-3、I-tt-4、I-tt-5、I-tt-6、I-tt-7或I-tt-8化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、L、x、y和中的每一个如WO 2017/161119中所定义和描述，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-uu化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量A、B、C、W、X、Y和Z中的每一个如US 5,721,246中所定义和描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-vv化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1、R2和n中的每一个如WO 2019/043214中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM为瓦夫洛梅夫(Varfolomeev)，E.等人，IAP拮抗剂诱导c-IAP的自身泛素化、NF-κB活化和TNFα依赖性细胞凋亡(IAP Antagonists InduceAutoubiquitination of c-IAPs，NF-κB activation，and TNFα-Dependent Apoptosis)，细胞(Cell)，2007，131(4)：669-81中叙述的IAP E3泛素连接酶结合部分，如：
其中连接于可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-ww-1、I-ww-2、I-ww-3、I-ww-4或I-ww-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1′、R2′、R3′、X和X′中的每一个如WO 2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-xx-1、I-xx-2、I-xx-3、I-xx-4、I-xx-5或I-xx-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1′、R2′、R3′、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X′、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一个如WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，任何LBM周围的括号的描述意指部分在任何可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子处共价连接于所述LBM。为了清楚起见并且以举例方式，以下LBM化合物结构中的此类可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子描绘于下文，其中每一波浪键定义与所述的连接点：
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-yy-1、I-yy-2或I-yy-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和o中的每一个如WO 2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN或VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-zz-1、I-zz-2、I-zz-3、I-zz-4、I-zz-5、I-zz-6或I-zz-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-zz′-1、I-zz″-1、I-zz′-2、I-zz′-2、I-zz′-3、I-zz″-3、I-zz′-4、I-zz″-4、I-zz′-7或I-zz″-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文实施例中所述，并且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述，其全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2(即，人类双微体2或HDM2)E3连接酶结合部分，由此分别形成式I-aaa-1、I-aaa-2、I-aaa-3、I-aaa-4、I-aaa-5、I-aaa-6、I-aaa-7、I-aaa-8、I-aaa-9、I-aaa-10、I-aaa-11、I-aaa-12、I-aaa-13、I-aaa-14、I-aaa-15、I-aaa-16、I-aaa-17或I-aaa-18化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′、R8′、R9′、R10′、R11′、R12′、R1″、A、A′、A″、X、Y和Z中的每一个如WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-bbb-1、I-bbb-2、I-bbb-3或I-bbb-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一个如WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分、DCAF15 E3泛素连接酶结合部分或VHL E3泛素连接酶结合部分；由此形成式I-ccc-1、I-ccc-2或I-ccc-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中：
X1、X2a和X3a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
X4a和X5a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
R2、R3b和R4a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN，-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5a为氢或C1-6脂肪族基团；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环Aa为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5-7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环Ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；
环Ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
o为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；并且
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-ccc-1化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ccc′-1或I-ccc″-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、环Aa、X1、X2a、X3a、R1、R2和m如上文所述。
如上文所定义和本文所述，X1、X2a和X3a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X1为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X1选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X2a为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X2a选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X3a为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X3a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，X4和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X4a为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X4a选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X5a为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X5a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团。
在一些实施例中，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，R2、R3b和R4a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R3b为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3b为甲基。
在一些实施例中，R3b选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R4a为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R4a为甲基。
在一些实施例中，R4a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，R5a为氢或C1-6脂肪族基团。
在一些实施例中，R5a为叔丁基。
在一些实施例中，R5a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环Aa为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5-7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa为含有0-2个氮原子的稠合6元芳基。在一些实施例中，环Aa为稠合5至7元部分饱和碳环基。在一些实施例中，环Aa为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5至7元部分饱和杂环基。在一些实施例中，环Aa为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa为稠合苯基。
在一些实施例中，环Aa选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环Ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ba为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba为
在一些实施例中，环Ba选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，环Ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ca为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca为
在一些实施例中，环Ca选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，o选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，o为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，o为0。在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。在一些实施例中，o为3。在一些实施例中，o为4。
在一些实施例中，o选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-ddd化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R9、R10、R11、R14a和R15中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US2017/0327469中所述和定义，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-eee-1或I-eee-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量X、W、R9、R10、R11、R14a和R14b、R15、R16和o中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所述和定义，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为IAP结合部分，由此形成式I-fff化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5中的每一个如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO2015/071393和US 2016/0272596中所述和定义，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为MDM2结合部分，由此形成式I-ggg化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，如海因斯(Hines)，J.等人，癌症研究(Cancer Res.)(数字对象标识符：10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为DCAF16结合部分，由此形成式I-hhh化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，如张(Zhang)，X.等人，生物档案(bioRxiv)(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/443804)中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF114结合部分，由此形成式I-iii化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，如斯普拉丁(Spradin)，J.N.等人，生物档案(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/436998)中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RNF4结合部分，由此形成式I-jjj化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，如沃德(Ward)，C.C等人，生物档案(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/439125)中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-nnn-1或I-nnn-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1、R2、R3、X和Y中的每一个如WO 2019/084026中所定义和描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-ooo-1或I-ooo-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1、R3和Y中的每一个如WO 2019/084030中所定义和描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ppp-1、I-ppp-2、I-PPP-3或I-ppp-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义和本文所述，并且其中变量R4、R10、R11、R15、R16、R17、W1、W2和X中的每一个如WO 2019/099868中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，并且其中在R12的连接点处连接于R17或R16，如WO 2018/237026中所定义，使得替代R12取代基。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-qqq化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，其中：
每一X1独立地为-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2和X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Z1和Z2独立地为碳原子或氮原子；
环Ax为选自以下的稠环：苯并、4-6元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-；
每一R1独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CR2F、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3；或
两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环；
每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R2选自或氢；
环B为苯基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B进一步任选地经1-2个氧代基取代；
每一R3独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3；
每一R4独立地选自任选地经取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
为单键或双键；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；并且
o为0、1或2。
如上文所定义和本文所述，每一X1独立地为共价键、-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CH2-。在一些实施例中，X1为-O-。在一些实施例中，X1为-NR-。在一些实施例中，X1为-CF2-。在一些实施例中，X1为在一些实施例中，X1为在一些实施例中，X1为-C(O)-。在一些实施例中，X1为-C(S)-。在一些实施例中，X1为
在某些实施例中，X1选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，X2和X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X2和X3独立地为-CH2-。在一些实施例中，X2和X3独立地为-C(O)-。在一些实施例中，X2和X3独立地为-C(S)-。在一些实施例中，X2和X3独立地为
在某些实施例中，X2和X3独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所述，X4为共价键、-CH2-、-CR2-、-O-、-NR-、-CF2-、-C(O)-、-C(S)-或
如上文所定义和本文所述，Z1和Z2独立地为碳原子或氮原子。
在一些实施例中，Z1和Z2独立地为碳原子。在一些实施例中，Z1和Z2独立地为碳原子。
在某些实施例中，Z1和Z2独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义和本文所述，环A为选自苯并或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的稠环。
在一些实施例中，环A为苯并。在一些实施例中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在某些实施例中，环A选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L1为-C(O)-。
在某些实施例中，L1选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R1独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3，或两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-8元部分不饱和或芳基稠。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，R1为R4。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-NO2。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-CF2R。在一些实施例中，R1为-CF3。在一些实施例中，R1为-CR2(OR)。在一些实施例中，R1为-CR2(NR2)。在一些实施例中，R1为-C(O)R。在一些实施例中，R1为-C(O)OR。在一些实施例中，R1为-C(O)NR2。在一些实施例中，R1为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1为-OC(O)R。在一些实施例中，R1为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1为-C(S)NR2。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1为-OP(O)R2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(OR)2，。在一些实施例中，R1为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OR)R2。在一些实施例中，R1为-SiR3。在一些实施例中，两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环。
在某些实施例中，每一R1独立地选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
如上文所定义和本文所述，R2选自或氢。
在一些实施例中，R2为在一些实施例中，R2为氢。
在某些实施例中，R2选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，环B为苯基、4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环B为苯基。在一些实施例中，环B为4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环B进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在某些实施例中，环B选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R3独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为氘。在一些实施例中，R3为R4。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-NO2。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-SR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)2R。在一些实施例中，R3为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)R。在一些实施例中，R3为-CF2R。在一些实施例中，R3为-CF3。在一些实施例中，R3为-CR2(OR)。在一些实施例中，R3为-CR2(NR2)。在一些实施例中，R3为-C(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)OR。在一些实施例中，R3为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R3为-OC(O)R。在一些实施例中，R3为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3为-OP(O)R2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-SiR3。
在某些实施例中，R3选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，每一R4独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R4为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R4为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R4为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R4为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在某些实施例中，R4选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，为单键或双键。
在一些实施例中，为单键。在一些实施例中，为双键。
在某些实施例中，选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在某些实施例中，m选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在某些实施例中，n选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义和本文所述，o为0、1或2。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为2。
在某些实施例中，o选自表1的化合物中所示的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中环A为苯并，o为1，X1为-CH2-，X2和X3为-C(O)-，并且Z1和Z2为如所示的碳原子，以提供式I-qqq-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中环A为苯并，o为1，X1、X2和X3为-C(O)-，并且Z1和Z2为如所示的碳原子，以提供式I-qqq-12化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、L1、R1、R2和m中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为RPN13结合部分，由此形成式I-rrr化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量A、Y和Z中的每一个如WO 2019/165229中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为如沙姆加达拉姆(Shanmugasundaram)，K.等人，生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2019，数字对象标识符：10.1074/jbc.AC119.010790中所述的Ubrl结合部分，其中每一者以全文引用的方式并入本文中，由此形成式I-sss-1或I-sss-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-uuu-1、I-uuu-2、I-uuu-3或I-uuu-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量Y、A1和A3中的每一个如WO 2019/236483中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为人类kelch样ECH-相关蛋白1(KEAP1)，由此形成式I-vvv化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，单独和以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为如卢(Lu)等人，欧洲药物化学杂志(Euro.J.Med.Chem.)，2018，146：251-9中所叙述的KEAP1结合部分，由此形成式I-www化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，单独和以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为KEAP1-NRF2结合部分，由此形成式I-xxx或I-xxx-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R、R1、R5和R8中的每一个如WO 2020/018788中所述和定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中LBM为如佟(Tong)等人，“通过基于巴多索隆(Bardoxolone)的共价可逆降解剂实现蛋白质的靶向降解(TargetedProtein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based onBardoxolone)”，化学档案(ChemRxiv)2020中所叙述的KEAP1-NRF2结合部分，由此形成式I-yyy-1或I-yyy-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为RNF114 E3泛素连接酶由此形成式I-zzz-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、环P、环Q、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中LBM为DCAF15 E3泛素连接酶由此形成式I-zzz-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Lx、X、环P、环Q、环T、Rx、Ry、x和y中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
赖氨酸模拟物
在一些实施例中，DIM为如上文和此处所述的LBM。在一些实施例中，DIM为赖氨酸模拟物。在一些实施例中，泛素与IRAK激酶家族成员(即IRAK-1、2、3或4)的共价连接经由赖氨酸模拟物的作用实现。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-1后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而标记IRAK-1以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-2后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而标记IRAK-2以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-3后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而标记IRAK-3以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-4后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而标记IRAK-4以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。
在一些实施例中，DIM为在一些实施例中，DIM为在一些实施例中，DIM为
在一些实施例中，DIM选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为由此形成式I-kkk-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为由此形成式I-kkk-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为由此形成式I-kkk-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中DIM为赖氨酸模拟物
由此分别形成式I-lll-1、I-lll-2或I-lll-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L和IRAK如上文所定义并且描述于本文实施例中，并且其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y′、Z、Z′和k中的每一个如美国专利第7,622,496号中所定义和描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
氢原子
在一些实施例中，DIM为氢原子。在一些实施例中，泛素与IRAK激酶家族的一或多个成员(即IRAK-1、2、3或4)的共价连接经由所提供的化合物实现，其中DIM为氢原子。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-1后，为氢的DIM部分完成泛素化，从而标记IRAK-1以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-2后，为氢的DIM部分完成泛素化，从而标记IRAK-2以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-3后，为氢的DIM部分完成泛素化，从而标记IRAK-3以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，在式I化合物结合于IRAK-4后，为氢的DIM部分完成泛素化，从而标记IRAK-4以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。
在一些实施例中，DIM选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为氢原子，由此形成式I-mmm化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK和L中的每一个如上文所定义和本文实施例中所述，单独和以组合形式。
连接子(L)
如上文所定义和本文所述，L为将IRAK连接于LBM或IRAK连接于DIM的二价部分。
在一些实施例中，L为将IRAK连接于LBM的二价部分。在一些实施例中，L为将IRAK连接于DIM的二价部分。在一些实施例中，L为将IRAK连接于赖氨酸模拟物的二价部分。
在一些实施例中，L为共价键或二价饱和或不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-CRF-、-CF2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、 其中：每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，其中r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且其中R如上文所述(例如，在式I-a中)。
在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的二价亚苯基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的8-10元双环亚芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元亚杂芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-上的任选地经取代的基团选自-F、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-(CH2)1-6CO2H、-(CH2)1-6CO2C1-6烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-6烷基)2、-(CH2)1-6P(O)(OH)2和-(CH2)1-6P(O)(OC1-6烷基)2。
在一些实施例中，-Cy-选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。在一些实施例中，r为6。在一些实施例中，r为7。在一些实施例中，r为8。在一些实施例中，r为9。在一些实施例中，r为10。
在一些实施例中，r选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，L经选自以下的基团取代：-F、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-(CH2)1-6CO2H、-(CH2)1-6CO2C1-6烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-6烷基)2、-(CH2)1-6P(O)(OH)2和-(CH2)1-6P(O)(OC1-6烷基)2。
在一些实施例中，L为-NR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-NR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-NR-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-NR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NR-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-NR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NR-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。
在一些实施例中，L为-CONR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-CONR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-CONR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-CONR-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-CONR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-CONR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-CONR-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。
在一些实施例中，L为-NRCO-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-NRCO-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。
在一些实施例中，L为-O-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-O-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-O-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-O-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-O-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-O-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-O-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-O-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-O-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-O-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-O-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。
在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-Cy-(C1-10脂肪族基团)-。
在一些实施例中，L为-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在某一实施例中，L为在某一实施例中，L为在某一实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在某一实施例中，L为在某一实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在某一实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为共价键。在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为共价键。在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L选自下表1中所描绘的那些。
非限制性地，例如当L为时，L与IRAK和DIM的连接点可为
本发明的示例性化合物列举于下表1中。
表1.示例性化合物
在一些实施例中，本发明提供上表1中所列举的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种化合物，其不为以下中的一或多种：
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物一般可通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在下文流程中，当描绘特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域的一般技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也为适合的并且考虑在内。所述基团和转化详细描述于马奇氏高等有机化学：反应、机制和结构(March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，M.B.史密斯和J.马奇，第5版，约翰威利父子公司，2001、综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，R.C.拉洛克(Larock)，第2版，约翰威利父子公司，1999和有机合成中的保护基(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，T.W.格林(Greene)和P.G.M.伍兹(Wuts)，第3版，约翰威利父子公司，1999中，所述文献中的每一个的全部内容在此以引用的方式并入本文中。
如本文所用，短语“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基为所属领域中熟知并且包括详细描述于有机合成中的保护基，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰威利父子公司，1999中的那些保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包括但不限于酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包括甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苯甲酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯)。此类硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3，4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包括苯甲基、对甲氧基苯甲基(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基以及2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。
氨基保护基为所属领域中熟知并且包括有机合成中的保护基，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰威利父子公司，1999中详细描述的那些保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。此类基团的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在以下流程中，当所提供的化合物经形成具有反应性DIM部分(例如，胺、醇等)时，未展示但所属领域的一般技术人员通常了解和熟知所述反应性DIM部分的反应性可通过采用此后可原位或在单独的合成步骤期间去除的适合保护基来掩蔽。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程1制备：
流程1：合成本发明化合物
如以上流程1中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶联剂HATU使胺A-1偶联于酸A-2，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶联剂，如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程2制备：
流程2：合成本发明化合物
如以上流程2中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶联剂PyBOP使胺A-1偶联于酸A-2，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶联剂，如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程3制备：
流程3：合成本发明化合物
如以上流程3中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶联剂HATU使酸A-3偶联于胺A-4，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶联剂，如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程4制备：
流程4：合成本发明化合物
如以上流程4中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶联剂PyBOP使酸A-3偶联于胺A-4，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可使用所属领域中已知的偶联剂，如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程5制备：
流程5：合成本发明化合物
如以上流程5中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中实现氟化物A-6经胺A-5的SNAr置换，以形成具有包含仲胺的连接子的本发明化合物。弯曲键表示IRAK与A-5的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程6制备：
流程6：合成本发明化合物
如以上流程6中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中实现氟化物A-7经胺A-8的SNAr置换，以形成具有包含仲胺的连接子的本发明化合物。弯曲键表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程7制备：
流程7：合成本发明化合物
如以上流程7中所描绘，醛A-9通过胺A-10的还原烷基化在温和氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下实现，以形成具有包含仲胺的连接子的所提供的化合物。弯曲键表示DIM与A-10的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的流程8制备：
流程8：合成本发明化合物
如以上流程8中所描绘，醛A-12通过胺A-11的还原烷基化在温和氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下实现，以形成具有包含仲胺的连接子的所提供的化合物。弯曲键表示IRAK与A-11的末端氨基之间的连接子的部分。
所属领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(如脂肪族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的所属领域中熟知的技术互相转化。参见例如，“马奇氏高等有机化学”，第5版，编者：史密斯，M.B.和马奇，J.，约翰威利父子公司，纽约：2001，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。此类相互转化可能需要前述技术中的一或多种，并用于合成本发明的化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.使用、调配和投与
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中化合物的量使得其有效地以可测量方式降解和/或抑制生物样本或患者的IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中化合物的量使得其有效地以可测量方式降解和/或抑制生物样本或患者的IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向需要此类组合物的患者投与。在一些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向患者经口投与。
如本文所用的术语“患者”意指动物，较优选为哺乳动物，并且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向接受者投与后即能够直接或间接提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也为IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其减损活性代谢物或残余物”意指也为IRAK蛋白激酶或其突变体的降解剂的其代谢物或残余物。
本发明的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂和溶剂可采用水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(如Tween、Span和其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂也可用于调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。就用于经口使用的片剂来说，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要将水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。视需要，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。用于这些区域或器官中的每一个的适合局部调配物容易制备。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式调配。用于本发明的化合物的局部投与的载剂包括但不限于矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用来说，所提供的药学上可接受的组合物可经调配为含或不含防腐剂(如氯苄烷铵)、于等张pH值经调整的无菌盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选于等张pH值经调整的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，药学上可接受的组合物可以软膏(如石蜡脂)形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物也可通过经鼻气雾剂或吸入剂来投与。此类组合物根据医药调配领域中熟知的技术制备，并且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳化物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物经调配以用于经口投与。此类调配物可与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投与模式而变化。优选地，所提供的组合物应调配成使得可向接受这些组合物的患者投与介于0.01至100毫克/千克体重/天之间的剂量的化合物。
还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、投与时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明的化合物的量还将视组合物中的特定化合物而定。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物一般适用于降解和/或抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文所述的化合物和组合物降解和/或抑制并且本文所述的方法适用的激酶的实例包括白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的那些激酶，其成员包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4，或其突变体。李等人，“IRAK-4：具有IRAK-激酶特性的IRAK家族的一个新成员(IRAK-4：A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase)”，美国国家科学院院刊(PNAS)2002，99(8)，5567-5572，弗兰纳里(Flannery)等人，“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的关键调节因子(The interleukin-1receptor-associated kinases：Critical regulators of innate immune signaling)”生化药理学(Biochem Pharm)2010，80(12)，1981-1991，以全文引用的方式并入本文中。
可体外、体内或于细胞系中分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性。体外分析包括测定活化IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性和/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制的分析。替代体外分析对抑制剂结合于IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的能力进行定量。可通过在结合、分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4复合物和测定放射性标记结合量之前放射性标记抑制剂来测量抑制剂结合。或者，抑制剂结合可通过执行竞争实验来测定，其中将新颖抑制剂与结合于已知放射性配体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起培育。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性体外和体内分析包括描述和公开于例如金(Kim)等人，“IRAK4激酶活性在铎样受体介导的先天免疫性中的关键作用(A critical role for IRAK4 kinaseactivity in Toll-like receptor-mediated innate immunity)”，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007 204(5)，1025-1036；莱巴克肯(Lebakken)等人，“用于表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay toCharacterize Kinase Inhibitors)”，生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)2007，12(6)，828-841；马斯凯拉(Maschera)等人，“过度表达无酶活性的白介素-1受体相关激酶活化核因子-κB(Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB)”，生物化学杂志(Biochem.J.)1999，339，227-231；宋(Song)等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在控制人类细胞的炎性细胞因子表达方面为多余的(The kinase activities ofinterleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1 and 4 are redundant in thecontrol of inflammatory cytokine expression in human cells)”，分子免疫学(Mol.Immunol.)2009，46，1458-1466中的那些分析，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。用于分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于下文实例中。
IRAK家族的经最佳表征的成员为丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4涉及来自铎(Toll)样受体(TLR)和铎/IL-1受体(TLR)的信号传导先天免疫反应。
先天免疫性经由识别TLR的病原体相关分子模式检测病原体，随后与适应性免疫反应连接。TLR识别微生物和内源性分子二者的保守结构。识别细菌和真菌组分的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR定位于胞内膜，如内体和吞噬体。细胞表面TLR可以通过小分子和抗体标靶，而胞内TLR需要通过寡核苷酸标靶。
TLR通过上调多个靶细胞中的炎性基因的表达介导先天免疫反应。参见例如森(Sen)等人，“双链RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptional signaling bydouble-stranded RNA：role of TLR3)”，细胞因子与生长因子评论(Cytokine&GrowthFactor Rev.)2005，16，1-14，其以全文引用的方式并入本文中。尽管TLR介导的炎性反应对于针对感染的先天免疫性和宿主防御至关重要，但不受控炎症对宿主有害，导致败血症和慢性发炎性疾病，如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、癌症、自身免疫病症(如类风湿性关节炎)、狼疮、哮喘、牛皮癣和炎性肠病。
在结合配体后，大部分TLR经由TIR结构域募集接附分子MyD88，从而调节MyD88依赖路径。MyD88随后募集与核因子-κB(NF-κB)、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素调节因子级联接合并导致诱导促炎性细胞因子的IRAK-4。NF-κB的活化引起炎性细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8的诱导。IRAK-4的激酶活性已展示在TLR介导的免疫和炎性反应中起关键作用。IRAK4为由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和铎样受体(TLR)安排的先天免疫反应的关键介体。已显示IRAK-1和/或IRAK-4活性的不活化导致回应于IL-1和TLR配体的刺激的细胞因子和趋化因子的产生减少。参见例如皮卡德(Picard)等人，“IRAK-4和MyD88缺乏症患者的临床特征和结果(Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88deficiency)”，医学(巴尔的摩)(Medicine(Baltimore))，2010，89(6)，043-25；李，“IRAK4在TLR/IL-1R信号传导中的作用：可能的临床应用(IRAK4 in TLR/IL-1R signaling：Possible clinical applications)”，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)2008，38：614-618；科恩(Cohen)等人，“标靶蛋白激酶以开发抗炎药(Targeting protein kinases forthe development of anti-inflammatory drugs)”，细胞生物学新见(Curr.Opin.CellBio.)2009，21：317-324；弗兰纳里等人，“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的关键调节因子(The interleukin-1 receptor-associated kinases：Critical regulatorsof innate immune signalling)”，生化药理学(Biochem.Pharm.)2010，80(12)，1981-1991；戈蒂帕蒂(Gottipati)等人，“IRAK1：先天免疫性的一个重要信号传导介体(IRAK1：Acritical signaling mediator of innate immunity)”，细胞信号传导(CellularSignaling)2008，20，269-276；金等人，“IRAK4激酶活性在铎样受体介导的先天免疫性中的关键作用”实验医学杂志2007 204(5)，1025-1036；科兹扎克-霍尔布罗(Koziczak-Holbro)等人，“白介素-1(IL-1)受体和铎样受体7介导的信号传导和基因表达需要IRAK-4激酶活性(IRAK-4 Kinase Activity Is Required for Interleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression)”，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007，282(18)，13552-13560；久保村井(Kubo-Murai)等人，“IRAK-4依赖性IRAK-1降解为TLR介导的NF-κB活化的负反馈信号(IRAK-4-dependent Degradation ofIRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation)”，生物化学杂志(J.Biochem.)2008，143，295-302；马斯凯拉等人，“过度表达无酶活性的白介素-1受体相关激酶活化核因子-κB”，生物化学杂志1999，339，227-231；林(Lin)等人，“(Helicalassembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR/IL-1R signalling)”，自然(Nature)2010，465(17)，885-891；铃木(Suzuki)等人，“作为先天免疫性中TIR信号传导的核心介体的IRAK-4(IRAK-4 as the central TIR signaling mediator in innateimmunity)”，免疫学趋势(TRENDS in Immunol.)2002，23(10)，503-506；铃木等人，“缺乏IRAK-4的小鼠中白介素-1和铎样受体信号传导的严重损害(Severe impairment ofinterleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4)”，自然2002，416，750-754；斯旺泰克(Swantek)等人，“IL-1受体相关激酶调节宿主对内毒素的反应性(IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness toEndotoxin)”，免疫学杂志(J.Immunol.)2000，164，4301-4306；赫尼西(Hennessy)，E.，等人，“标靶铎样受体：新兴疗法？(Targeting Toll-like receptors：emergingtherapeutics？)”，自然评论(Nature Reviews)，第9卷，第293-307页(2010)；迪纳雷罗(Dinarello)，C.“白介素-18和炎性疾病的发病机理(Interleukin-18 and thePathogenesis of Inflammatory Diseases)”，肾脏学研讨会(Seminars in Nephrology)，第27卷，第1号，第98-114页(2007)，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。实际上，表达催化非活性突变体IRAK-4蛋白的基因敲落小鼠完全对败血性休克具抗性并且展示经削弱的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎和骨炎/破坏具抗性，表明IRAK-4可以治疗慢性炎症为目标。另外，尽管IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫性至关重要，但如通过缺乏IRAK-4活性的大于14岁的患者不展现侵袭性感染的一个研究所展示，已显示其在成人对大部分感染的保护性免疫中起多余作用。科恩等人，“标靶蛋白激酶以开发抗炎药”，细胞生物学新见2009，21：317-324；(顾(Ku)等人，“IRAK-4缺陷儿童对细菌感染的选择性倾向：IRAK-4依赖性TLR在其它方面在保护性免疫中为多余的(Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficientchildren：IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protectiveimmunity)”，实验医学杂志2007，204(10)，2407-2422；皮卡德等人，“遗传性人类IRAK-4缺乏：最新发现(Inherited human IRAK-4 deficiency：an update)”免疫学研究(Immunol.Res.)2007，38，347-352；宋等人，“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在控制人类细胞的炎性细胞因子表达方面为多余的”，分子免疫学2009，46，1458-1466；罗科兹(Rokosz)，L.等人，“作为用于慢性炎性和免疫疾病的药物的激酶抑制剂：进展和挑战(Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunologicaldiseases：progress and challenges)”，治疗标靶的专家意见(Expert Opinions onTherapeutic Targets)，12(7)，第883-903页(2008)；吉尔林(Gearing)，A.“用于药物开发的靶向铎样受体：商业方法的概述(Targeting toll-like receptors for drugdevelopment：a summary of commercial approaches)”，免疫学和细胞生物学(Immunology and Cell Biology)，85，第490-494页(2007)；(迪纳雷罗，C.“IL-1：发现、争议和未来方向(IL-1：Discoveries，controversies and future directions)”，欧洲免疫学杂志(European Journal of Immunology)，40，第595-653页(2010)，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。因为TLR活化触发IRAK-4激酶活性，所以IRAK-4抑制提供用于治疗无数疾病的发炎的潜在病因的有吸引力的靶标。
代表性IRAK-4抑制剂包括描述和公开于例如巴克利(Buckley)等人，生物有机化学与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008，18，3211-3214；巴克利等人，生物有机化学与药物化学快报2008，18，3291-3295；巴克利等人，生物有机化学与药物化学快报2008，18，3656-3660；鲍尔斯(Powers)等人，“白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4)”，生物有机化学与药物化学快报2006，16，2842-2845；王等人，“用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4 Inhibitors for Inflammation)”，医药化学当前论题(Curr.Topics in Med.Chem.)2009，9，724-737中的那些抑制剂，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下投与。举例来说，可在症状发作之前向易感个体投与治疗(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。也可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物为IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个的降解剂和/或抑制剂，并且因此可用于治疗与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”和/或“IRAK-4介导的”病症、疾病和/或病况意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个在其中起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多个在其中起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况为癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。
根据本发明的方法可治疗的疾病和病况包括(但不限于)癌症(参见例如恩戈(Ngo)，V.等人，“人类淋巴瘤中的致癌活性MYD88突变(Oncogenically active MYD88mutations in human lymphoma)”自然，第000卷，第1-7页(2010)；拉斯特(Lust)，J.等人，“通过标靶白介素1β诱导的白介素6产生和骨髓瘤增生性组分诱导患有焖燃性(smoldering)或惰性多发性骨髓瘤的患者中的慢性疾病病况(Induction of a ChronicDisease State in patients With Smoldering or Indolent Multiple Myeloma byTargeting Interleukin 1β-Induced Interleukin 6 Production and the MyelomaProliferative Component)”，梅奥诊所学报(Mayo Clinic Proceedings)，84(2)，第114-122页(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、自身免疫疾病(如狼疮)(参见例如迪纳雷罗，C.“白介素-18和炎性疾病的发病机理”，肾脏学研讨会，第27卷，第1号，第98-114页(2007)；科恩等人，“标靶蛋白激酶以开发抗炎药”，细胞生物学新见2009，21：317-324)和类风湿性关节炎(参见例如盖伊尔(Geyer)，M.等人，“抗白介素-1疗法在风湿性疾病中的实际地位(Actual status of antiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases)”，风湿病学新见(Current Opinion in Rheumatology)，22，第246-251页(2010))、自身炎性综合征(参见例如霍夫曼(Hoffman)，H.等人，“利纳西普(白介素-1捕获剂)在患有隐热蛋白相关周期性综合征的患者中的功效和安全性(Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1 Trap)in Patients with Cryopyrin-Associated PeriodicSyndromes)”，关节炎与风湿病(Arthritis&Rheumatism)，第58卷，第8号，第2443-2452页(2008))、动脉粥样硬化、牛皮癣、过敏性病症、炎性肠病(参见例如卡里奥(Cario)，E.“铎样受体对发炎性肠病的治疗性影响：一把多刃剑(Therapeutic Impact of Toll-likeReceptors on Inflammatory Bowel Diseases：A Multiple-edged Sword)”，发炎性肠病发现(Inflamm.Bowel Dis.)，14，第411-421页(2008))、发炎(参见例如迪纳雷罗，C.“作为发炎和衰老过程的介体的白介素1和白介素18(Interleukin 1 and interleukin 18 asmediators of inflammation and the aging process)”，美国临床营养学杂志(TheAmerican Journal of Clinical Nutrition)，83，第447S-455S页(2006))、急慢性痛风和痛风性关节炎(参见例如特克尔陶布(Terkeltaub)，R.“痛风的进展：新型治疗策略和选择(Update on gout：new therapeutic strategies and options)”，自然，第6卷，第30-38页(2010)；韦弗(Weaver)，A.“痛风的流行病学(Epidemiology of gout)”，克利夫兰临床医学杂志(Cleveland Clinic Journal of Medicine)，第75卷，增刊5，第S9-S12页(2008)；达尔贝思(Dalbeth)，N.等人，“高尿酸血症和痛风：目前先进技术和未来前景(Hyperuricaemiaand gout：state of the art and future perspectives)”，风湿性疾病年报(Ann als ofRheumatic Diseases)，69，第1738-1743(2010)；马蒂农(Martinon)，F.等人，“痛风相关尿酸晶体活化NALP3炎性体(Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3inflammasome)”，自然，第440卷，第237-241页(2006)；索(So)，A.等人，“急性痛风中的通过阿那白滞素进行IL-1抑制的试点研究(A pilot study of IL-1 inhibition by anakinrain acute gout)”，关节炎研究与疗法(Arthritis Research&Therapy)，第9卷，第2号，第1-6页(2007)；特克尔陶布，R.等人，“治疗慢性痛风性关节炎中的白介素1抑制剂利纳西普：安慰剂对照的单序交叉的非随机的单盲试点研究的结果(The interleukin 1 inhibitorrilonacept in treatment of chronic gouty arthritis：results of a placebo-controlled，monosequence crossover，non-randomized，single-blind pilot study)”，风湿性疾病年报，68，第1613-1617页(2009)；托列斯(Torres)，R.等人，“痛觉过敏、关节膜炎和炎症的多种生物标记在痛风性关节炎的新颖动物模型中通过白介素1抑制而受到遏制(Hyperalgesia，synovitis and multiple biomarkers of inflammation aresuppressed by interleukin 1 inhibition in a novel animal model of goutyarthritis)”，风湿性疾病年报，68，第1602-1608页(2009))、神经病症、代谢综合征(参见例如特罗赛德(Troseid)，M.“白介素-18在代谢综合征中的作用(The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome)”，心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology)，9：11，第1-8页(2010))、免疫缺乏病症(如AIDS和HIV)(参见例如伊南诺(Iannello)，A.等人，“白介素-18在AIDS的发展和发病机理中的作用(Role of Interleukin-18 in theDevelopment and Pathogenesis of AIDS)”，AIDS综述(AIDS Reviews)，11，第115-125页(2009))、破坏性骨病(参见例如赫尼西，E.，等人，“标靶铎样受体：新兴疗法？”，自然评论，第9卷，第293-307页(2010))、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)(参见例如特仑(Treon)，等人，“全基因组测序显示广泛表达的突变(MYD88 L265P)在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中具有致癌活性(Whole genomesequencing reveals a widely expressed mutation(MYD88 L265P)with oncogenicactivity in Macroglobulinemia)”第53届ASH年会；许(Xu)，等人，“通过全基因组测序展现的MYD88中的体细胞变异体(L256P)将淋巴浆细胞淋巴瘤与边缘区淋巴瘤区分(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed by whole genome sequencingdifferentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas)”第53届ASH年会；杨(Yang)等人，“MYD88路径信号传导的破坏导致组成型IRAK1、NK-kB和JAK/STAT信号传导损失并且诱导瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中的表达MYD88 L265P突变的细胞的细胞凋亡(Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss ofconstitutive IRAK1，NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis ofcells expressing the MYD88 L265P mutation inMacroglobulinemia)”第53届ASH年会；入山(Iriyama)等人，“CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的基因突变在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的临床重要性(Clinical significance of genetic mutationsof CD79B，CARD11，MYD88，and EZH2 genes in diffuse large B-cell lymphomapatients)”第53届ASH年会；患者中的感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、涉及T细胞活化的病理性免疫病况和CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地降解和/或抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明的化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏)、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、焖燃性或惰性多发性骨髓瘤或血液恶性病(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病为MyD88驱动病症。在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的MyD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病为IL-1驱动病症。在一些实施例中，IL-1驱动病症为焖燃性或惰性多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，使得例如组织损伤、气管发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少。本发明适用的发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展现喘鸣症状并经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的受试者，此为主要医疗问题的确定患者类别并且现常鉴别为初期或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。此类异种免疫疾病的实例包括但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮肤炎。
哮喘治疗的预防功效将由症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度下降、肺功能改善或气管高反应性改善证明。其可进一步通过对于其它症状疗法，如用于或意图在症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如抗炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。对哮喘的预防益处可能尤其在易于“早间发作”的受试者中明显。“早间发作”为公认的哮喘综合征，为相当大百分比的哮喘患者中常见的，并且特征在于例如在上午约4点至6点之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先投与的对症哮喘疗法相当远的时间点发作。
本发明的化合物可用于本发明适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病和病况，并且所述疾病和病况包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，确切地说，其它吸入药物治疗所致的气管高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或成因的尘肺症(一种发炎性、通常职业性肺部疾病，经常伴有气管阻塞，无论慢性抑或急性，并且由重复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒和棉屑沉着病。
关于其抗炎活性，尤其关于对嗜酸性粒细胞活化的抑制，本发明的化合物还适用于治疗嗜酸性粒细胞相关病症，例如嗜酸性粒细胞增多症，尤其气管的嗜酸性粒细胞相关病症(例如涉及肺部组织的病理性嗜酸性粒细胞渗入)，包括嗜酸性粒细胞过多，因为其影响气管和/或肺；以及例如伴随或随吕氏综合征(Loffler′s syndrome)发生的气管的嗜酸性粒细胞相关病症、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜酸性粒细胞相关病症。
本发明的化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病况。
本发明的化合物也可用于治疗其它疾病或病况，如具有发炎成分的疾病或病况，例如治疗眼部疾病和病况，如眼部过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和牵涉自身免疫反应或具有自身免疫成分或病源学的发炎性疾病，包括自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多发性软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自身免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn′s disease))；肠易激综合征；乳糜泻；牙周炎；玻璃膜病；肾病；肾小球疾病；酒精肝病；多发性硬化症；内分泌眼病变；格雷氏病(Grave′s disease)；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；休格连氏综合征(sjogren′s syndrome)；干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎；全身型幼年特发性关节炎；隐热蛋白相关周期性综合征；肾炎；血管炎；憩室炎；间质性膀胱炎；肾小球性肾炎(具有或不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；慢性肉芽肿病；子宫内膜异位；钩端螺旋体病肾病；青光眼；视网膜疾病；衰老；头痛；疼痛；复杂区域疼痛综合征；心肥大；肌肉萎缩；分解代谢病症；肥胖；胎儿生长迟缓；高胆固醇血症；心脏病；慢性心衰竭；间皮瘤；无汗性外胚层发育不良；白塞氏病(Behcet′s disease)；色素失调症；佩吉特氏病(Paget′s disease)；胰腺炎；遗传性周期性发热综合征；哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发)；急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；嗜酸性粒细胞增多症；过敏反应；全身性过敏反应；鼻窦炎；眼部过敏；二氧化硅诱发的疾病；COPD(减轻损伤、气管发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展)；肺病；囊性纤维化；酸诱发性肺损伤；肺高血压；多发性神经病；白内障；与全身性硬化症结合的肌肉发炎；包涵体肌炎；重症肌无力；甲状腺炎；阿狄森氏病(Addison′sdisease)；扁平苔癣；1型糖尿病或2型糖尿病；阑尾炎；异位性皮肤炎；哮喘；过敏；睑炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮肤炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳腺炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睪丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎；或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的发炎性疾病选自接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天大疱性表皮松懈和皮肤的其它发炎性或过敏性病况。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑狼疮、多发性硬化症和发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自：休格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；如眼过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎的眼部病况；和影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎。
可根据本发明的方法治疗的心血管病包括但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞和深度静脉血塞。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的化脓性汗腺炎的方法，其包含投与本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的异位性皮肤炎的方法，其包含投与本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，其包含投与本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的实体和液体肿瘤的方法，其包含投与本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病引起的神经退化性疾病。
IRAK4功能的缺失导致阿尔茨海默病的体内鼠模型中的Aβ含量减小并与老化小鼠中减少的小胶质细胞增生和胶质化相关。从成年小鼠脑部分离的微神经胶质细胞的分析揭露与微神经胶质细胞表型的变化相关的基因表达的改变模式，微神经胶质细胞表型的变化与控管微神经胶质细胞表型的IRF转录因子的表达相关。另外，IRAK4功能的缺失还促进淀粉状蛋白清除机制，包括胰岛素降解酶的较高表达。最后，阻断IRAK功能使嗅觉特性恢复(卡梅伦(Cameron)等人“白介素受体相关激酶4信号传导的缺失在阿尔茨海默病的小鼠模型中抑制淀粉状蛋白病变并且改变小神经胶质细胞表型(Loss of InterleukinReceptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology andAlters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer′s Disease)”神经科学杂志(Journal of Neuroscience)(2012)32(43)，15112-15123)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、预防阿尔茨海默病或减轻其严重程度的方法，所述方法包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发生通常与移植有关的疾病病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染为HIV感染。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物用于制备治疗增生疾病、发炎性疾病、阻塞性气管疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或发生通常与移植有关的病症的药物的用途。
多重降解
在一些实施例中，本发明提供调节一或多种IRAK激酶的标靶泛素化和降解的化合物。在一些实施例中，所提供的化合物调节一或多种IRAK激酶和一或多种另外蛋白质的标靶泛素化和降解。在一些情况下，所提供的化合物调节IRAK4和一、二、三、四或五种另外蛋白质的标靶泛素化和降解。
在某些实施例中，本发明提供为三重降解剂的化合物。在某些实施例中，本发明提供组合IRAK激酶降解与IKZF1和IKZF3降解的化合物。最常采用的E3连接酶配体中的一些为沙立度胺和其衍生物，来那度胺(lenalidomide)和泊利度胺(pomalidomide)，通常称为IMiD(免疫调节酰亚胺药物)。这些药剂为小脑蛋白(CRBN)的小分子配体(伊托(Ito)等人“鉴别沙立度胺致畸性的主要目标(Identification of a primary target ofthalidomide teratogenicity)”科学2010，327(5971)：1345-1350)，一种普遍表达的滞蛋白环连接酶4(CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN(CUL4CRBN)E3连接酶的底物接附子。已展示沙立度胺与CRBN相互作用以形成新颖表面，从而引起与新底物(如Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3))和其泛素化和后续蛋白酶体降解(克伦克等人“来那度胺导致多发性骨髓瘤细胞中IKZF1和IKZF3的选择性降解(Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1and IKZF3 in multiple myeloma cells)”科学2014，343(6168)：301-305；和卢等人“骨髓瘤药物来那度胺促进Ikaros蛋白的塞勒布隆依赖性破坏(The myeloma druglenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins)”科学，2014；343(6168)：305-309)。此活性单独在一些液体恶性肿瘤中具有强抗肿瘤作用，并且来那度胺为经批准用于治疗具有染色体5q缺失的MCL、多发性骨髓瘤和骨髓发育不良综合征的美国食品和药物管理局。来那度胺还经历许多淋巴瘤，包括MCL和弥漫性大B细胞淋巴瘤的活化B细胞亚型(ABC DLBCL)的晚期临床试验。
在一些情况下，单独IRAK4的降解不足以体外或作为侧异种移植物体内杀死MYD88L265P突变DLBCL细胞系OCI-LY10。在一些实施例中，非基于IMiD的降解剂影响MYD88突变体ABC DLBCL细胞系肿瘤异种移植物中的IRAK降解但不引起消退。此与文献一致，表明当使用CRISPR/Cas9编辑以DNA水平去除编码IRAK4的基因时对OCI-LY10或其它MYD88突变系的生长无影响(费伦(Phelan)等人“控制淋巴瘤中致癌信号传导的多蛋白超级复合物(Amultiprotein supercomplex controlling oncogenic signaling in lymphoma)”自然，2018，7718：387-391)。
已显示活化MYD88突变增加ABC-DLBCL细胞中β-IFN(促凋亡细胞因子)的产生(杨等人“利用合成致死治疗ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(Exploiting synthetic lethalityfor the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma)”癌细胞(Cancer Cell)2012，21(6)：723-737)。通过伴随MYD88驱动的NFkB信号传导经由IRF4和SPIB转导CARD11活化而使细胞对此作用具有抗性(杨，癌细胞2012)。已知IMiD将MYD88突变体ABC-DLBCL中的IFN反应提高到足以提高细胞凋亡的水平(杨，癌细胞2012；和哈格纳(Hagner)等人“CC-122，一种多效路径调节剂，模拟干扰素反应并对DLBCL具有抗肿瘤活性(CC-122，apleiotropic pathway modifier，mimics an interferon response and has antitumoractivity in DLBCL)”血液(Blood)2015，126：779-789)。此作用已展示与NFkB信号传导的抑制协同作用以进一步驱动DLBCL细胞死亡(杨，癌细胞2012)。
在一些情况下，IMiD与小分子IRAK4激酶抑制剂的组合对MYD88突变体ABC DLBCL细胞系(如OCI-LY10)的存活力展示极小或无累加作用。在一些实施例中，IRAK4抑制剂与IMiD的组合的活性低于一体式基于IMiD的IRAK4降解剂。
在某些实施例中，在一体式基于IMiD的IRAK4降解剂中IRAK激酶降解与IKZF1和IKZF3降解的组合展示体外相对于MYD88突变体ABC DLBCL细胞系和体内OCI-LY10异种移植物的强效单一药剂活性。在一些实施例中，与单独的泊利度胺相比，基于IMiD的CRBN-粘合剂和IRAK4结合部分的一体式组合产生IRAK4降解剂，其保留Ikaros(IKZF1)和其它已知IMiD新底物的降解，同时更强烈地诱导干扰素反应。在一些实施例中，基于IMiD的IRAK4降解剂在体外杀死MYD88突变体ABD-DLBCL细胞系方面有效，表明活性相对于获自组合IRAK4抑制剂与IMiD作为单一药剂的活性增加。
在某些实施例中，所提供的包含基于IMiD的E3连接酶的化合物体内降解MYD88突变体ABC DLBCL细胞系异种移植物中的IRAK4、Ikaros和Aiolos，并且强烈地诱导由IFIT1(干扰素诱导性转录物1)和IFIT3(干扰素诱导性转录物3)示例的干扰素驱动蛋白质的特征。在一些实施例中，所提供的包含基于IMiD的E3连接酶的化合物驱动肿瘤异种移植物作为单一药剂的消退。
在一些实施例中，所提供的本发明化合物强调通过组合IRAK4降解与IMiD诱导干扰素反应以驱动MYD88突变体DLBCL和可能在其它血红素恶性肿瘤中的单一药剂抗肿瘤活性而获得的协同作用。在某些实施例中，所提供的包含基于IMiD的E3连接酶的化合物协同作用以降解IRAK4、Ikaros和Aiolos。在一些实施例中，相比于所提供的包含相同IRAK4粘合剂和非基于IMiD的E3连接酶和相同基于IMiD的E3连接酶作为单一药剂的化合物，所提供的包含IRAK4粘合剂和基于IMiD的E3连接酶的化合物降解IRAK4、Ikaros和Aiolos，活性提高。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的MYD88突变体瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包含投与本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的AML或其子集的方法，其包含投与本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的NSCLC的方法，其包含投与本发明化合物或其药学上可接受的盐。
组合疗法
视待治疗的特定病况或疾病而定，通常投与以治疗所述病况的其它治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，所提供的组合或其组合物与另一治疗剂组合投与。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所公开疾病或病况的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和同时或依序共同投与有效量的一或多种其它治疗剂，如本文所述的那些治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共同投与一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共同投与两种其它治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物与一或多种其它治疗剂的组合协同作用。
也可与本发明的组合进行组合的药剂的实例包括但不限于：用于阿尔茨海默病的治疗，如和用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和阿曼他丁(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇(albuterol)和用于治疗精神分裂症的药剂，如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MA0抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和斯他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
那些其它药剂可与所提供的组合疗法分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以分开的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的量将不超过通常会以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物投与的量。目前所公开的组合物中其它治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％的范围内。
一或多种其它治疗剂可与本发明的化合物或组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，一或多种其它治疗剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起在单一组合物中混合。如果作为多次给药方案投与，那么一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物可同时、依次或彼此间隔一定时段(例如彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内)投与。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物间隔超过24小时内以多次给药方案投与。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含所提供化合物或其药学上可接受的盐和一或多种其它治疗剂。治疗剂可与所提供的化合物或其药学上可接受的盐一起投与，或可在投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐之前或之后投与。适合的治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。在其它实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与所提供化合物或其药学上可接受的盐和一或多种其它治疗剂来治疗发炎性疾病、病症或病况的方法。此类其它治疗剂可为小分子或重组生物药剂并且包括：例如乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氢化可的松(hydrocortisone)等；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯喹和氯喹氨甲喋呤金盐，如金硫代葡萄糖硫代苹果酸金和金诺芬(auranofin)D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特(leflunomide)和“抗TNF”剂，如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和阿达木单抗(adalimumab)“抗IL-1”剂，如阿那白滞素(anakinra)和利纳西普(rilonacept)卡那吉努单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；如利妥昔单抗(rituximab)的抗体；“抗T细胞”剂，如阿巴西普(abatacept)“抗IL-6”剂，如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸(diclofenac)；可的松；玻尿酸(或)；单克隆抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，如肝素(或)和华法林(warfarin)止泻药，如苯乙哌啶(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼(alosetron)鱼比前列酮(lubiprostone)轻泻剂，如镁乳、聚乙二醇 和抗胆碱剂或镇痉剂，如双环维林(dicyclomine) β-2激动剂，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)和福莫特罗(formoterol)抗胆碱剂，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)和噻托铵(tiotropium)吸入性皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)糠酸莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼缩松(flunisolide) 色甘酸钠甲基黄嘌呤，如茶碱 )和氨茶碱；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新(didanosine)恩曲他滨(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷反转录酶抑制剂，如迪拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林(etravirine)核苷酸反转录酶抑制剂，如替诺福韦(tenofovir)蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦达卢那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦和利托那韦奈非那韦(nelfinavir)利托那韦沙奎那韦(saquinavir)或)和替拉那韦进入抑制剂，如恩夫韦地和马拉维若(maraviroc)整合酶抑制剂，如劳特雷韦(raltegravir)阿霉素长春新碱硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)与来那度胺(lenalidomide)的组合，或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：非类固醇抗炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；秋水仙碱皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；丙磺舒；别嘌呤醇；和非布司他
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：非类固醇抗炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可体松等；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯喹和氯喹氨甲喋呤金盐，如金硫代葡萄糖硫代苹果酸金和金诺芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特和“抗TNF”剂，如依那西普英利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗IL-1”剂，如阿那白滞素和利纳西普抗体，如利妥昔单抗“抗T细胞”剂，如阿巴西普和“抗IL-6”剂，如托西利单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(或)；和单克隆抗体，如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；抗疟疾药，如羟氯喹和氯喹环磷酰胺氨甲喋呤硫唑嘌呤和抗凝剂，如肝素(或)和华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，如苯乙哌啶(diphenoxylate)和洛哌丁胺胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，如镁乳、聚乙二醇 和和抗胆碱剂或镇痉剂，如双环维林抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：B-2激动剂，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱剂，如异丙托溴铵和噻托铵吸入性皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼缩松和色甘酸钠甲基黄嘌呤，如茶碱和氨茶碱；和IgE抗体，如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱剂，如异丙托溴铵和噻托铵甲基黄嘌呤，如茶碱和氨茶碱；吸入性皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼缩松和
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷反转录酶抑制剂，如迪拉韦啶依法韦仑奈韦拉平和依曲韦林核苷酸反转录酶抑制剂，如替诺福韦蛋白酶抑制剂，如安普那韦阿扎那韦达卢那韦夫沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦(或)和替拉那韦进入抑制剂，如恩夫韦地和马拉维若整合酶抑制剂，如劳特雷韦和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液恶性病为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“界定促成弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的成因(Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，并且全部内容以引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和CHOP(环磷酰胺、 和泼尼松或泼尼松龙)或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、和泼尼松或泼尼松龙)化学疗法方案。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和利妥昔单抗/苯达莫司汀化学疗法方案。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和抗CD79B ADC(例如保纳珠单抗(polatuzumab))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和BCL2抑制剂(例如维奈托克(venetoclax))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和来那度胺。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂(例如厄布利塞(umbralisib))。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗本文所述的T细胞疾病或不足的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂(例如厄布利塞)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗本文所述的T细胞疾病或不足的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：硼替佐米和地塞米松刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺的组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺氟达拉宾(fludarabine)克拉屈滨(cladribine)利妥昔单抗刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为刺猬路径拮抗剂。可用于本发明中的经批准刺猬路径抑制剂包括索尼得吉(sonidegib)(太阳制药(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(基因泰克(Genentech))，皆用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(阿斯特捷利康(AstraZeneca))；卢卡帕尼(rucaparib)(克洛维斯肿瘤学(ClovisOncology))；尼拉帕尼(niraparib)(泰沙诺(Tesaro))；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麦迪维申(Medivation)/辉瑞(Pfizer)/拜玛林(Biomarin))；维利帕尼(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290((百济神州公司(BeiGene，Inc.))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(默克(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(赛尔基因(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(诺华(Novartis))；贝林司他(belinostat)(光谱制药(SpectrumPharmaceuticals))；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，辛达克斯制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；以及西达本胺(chidamide)(HBI-8000，中国微芯生物(Chipscreen Biosciences，China))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)(辉瑞)；瑞博西尼(ribociclib)(诺华)；玻玛西尼(abemaciclib)(Ly2835219，礼来(Eli Lilly))；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1医药(G1 Therapeutics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明中的经批准叶酸抑制剂包括培美曲塞(pemetrexed)(礼来)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CC趋化介素受体4(CCR4)抑制剂。可适用于本发明中的正在研究的CCR4抑制剂包括莫格利珠单抗(mogamulizumab)(日本协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin，Japan))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为异柠檬酸去氢酶(IDH)抑制剂。可用于本发明中的正在研究的IDH抑制剂包括AG120(赛尔基因；NCT02677922)；AG221(赛尔基因，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华，NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的精氨酸酶抑制剂包括AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，艾格利亚生物制药(Aeglea Biotherapeutics))，其正在针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)的1期临床试验中进行研究；和CB-1158(卡利拉生物科学(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为谷氨酰胺酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的谷氨酰胺酶抑制剂包括CB-839(卡利拉生物科学)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为结合于肿瘤抗原，即在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质的抗体。可用于本发明中的结合于肿瘤抗原的经批准抗体包括利妥昔单抗(基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥伐木单抗(ofatumumab)(抗CD20，葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奥比珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，基因泰克)；替伊莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，光谱制药)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，杨森生物技术(Janssen Biotech))；达妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，联合制药(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，基因泰克)；曲妥珠单抗-美坦新结合物(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，与美坦新稠合，基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，基因泰克)；以及本妥昔单抗-维多汀结合物(brentuximab vedotin)(抗CD30药物共轭物，西雅图基因(SeattleGenetics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为拓朴异构酶抑制剂。适用于本发明的经批准拓朴异构酶抑制剂包括伊立替康(irinotecan)(迈瑞科制药(MerrimackPharmaceuticals))；拓朴替康(topotecan)(葛兰素史克)。可用于本发明中的正在研究的拓朴异构酶抑制剂包括匹杉琼(pixantrone)((CTI生物医药(CTIBiopharma))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗凋亡蛋白，如BCL-2的抑制剂。可用于本发明中的经批准抗细胞凋亡剂包括维奈托克(艾伯维/基因泰克)和布林莫单抗(blinatumomab)(安进(Amgen))。经过临床测试并且可用于本发明中的标靶细胞凋亡蛋白的其它治疗剂包括纳维托克(navitoclax)(ABT-263，阿博特(Abbott))，一种BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经批准雄激素受体抑制剂包括恩杂鲁胺(enzalutamide)(安斯泰来(Astellas)/麦迪维申)；经批准的雄激素合成抑制剂包括阿比特龙(abiraterone)(森托科(Centocor)/奥拓(Ortho))；经批准的促性腺激素释放激素(GnRH)受体的拮抗剂(德甲里斯(degaralix)，辉凌制药(Ferring Pharmaceuticals))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经批准SERM包括雷诺昔芬(raloxifene)(礼来)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为骨骼再吸收抑制剂。抑制骨骼再吸收的经批准治疗剂为德诺单抗(Denosumab)(安进)，一种结合于RANKL、防止与其受体RANK的结合、发现于蚀骨细胞、其前体和蚀骨细胞样巨细胞的表面上的抗体，其调节有骨性转移的实体肿瘤中的骨骼病理学。抑制骨骼再吸收的其它批准治疗剂包括双膦酸盐，如唑来膦酸(诺华)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为两种原代p53抑制蛋白MDMX和MDM2之间的相互作用的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包括ALRN-6924(阿利隆(Aileron))，一种等位结合于MDMX和MDM2并且干扰MDMX和MDM2与p53的相互作用的切段肽。ALRN-6924当前正在针对AML、晚期骨髓发育不良综合征(MDS)和周边T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)的治疗的临床试验中进行评估。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为转化生长因子β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的TGF-β蛋白抑制剂包括NIS793(诺华)，一种在临床中针对包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌的各种癌症(NCT02947165)的治疗进行测试的抗TGF-β抗体。在一些实施例中，TGF-β蛋白抑制剂为福莱索单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞(Sanofi-Genzyme))，其正针对黑色素瘤(NCT00923169)、肾细胞癌(NCT00356460)和非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，其它治疗剂为如描述于康诺力(Connolly)等人(2012)国际生物科学学报((Int′l J.Biological Sciences)8：964-978中的TGF-β捕获剂。目前针对实体肿瘤的治疗进行的临床试验中的一种治疗性化合物为M7824(默克集团-原称MSB0011459X)，其为一种双特异性抗PD-L1/TGFβ捕获化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含针对与人类TGF-β受体II的胞外结构域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体，其用作TGFβ“捕获剂”。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂选自格雷巴单抗维多汀结合物-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(塞德斯(Celldex))，一种连接于细胞毒性MMAE的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌症细胞的转移能力相关的多个肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗增生化合物。此类抗增生化合物包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；标靶/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；标靶、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林激动剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；标靶、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马医药(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自康纳图(CombinatoRx)的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自艾瑞生物制药(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯特捷利康的AZd6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的一或多种其它治疗剂：多奈哌齐(donepezil)雷斯替明(rivastigmine)加兰他敏(galantamine)他可林(tacrine)和美金刚(memantine)
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，此为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、多西他赛(docetaxel)(赛诺菲-阿文蒂斯(Sanofi-Aventis)；太阳制药)、白蛋白结合的太平洋紫杉醇(阿巴克斯(Abraxis)/赛尔基因)、卡巴他赛(cabazitaxel)(赛诺菲-阿文蒂斯)和SID530(SK化工株式会社(SK Chemicals，Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制快速增殖的细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，杨森肿瘤学(Janssen Oncology))；甲氮芥(烷化剂，阿克和昂制药(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(礼来；梯瓦医药(TevaPharmaceuticals)；塔隆医药(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药默克)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(烷化剂，百时美施贵宝；纳克索斯生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物，赛尔基因)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，梯瓦医药)；天冬酰胺酶菊欧文菌(Erwiniachrysanthemi)(消耗天冬酰胺的酶，灵北(Lundbeck)；优萨医药(EUSA Pharma))；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，卫材(Eisai))；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，赛诺菲-阿文蒂斯)；卡帕塞春(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能甲氮芥衍生物，据信形成链间DNA交联，塞法隆(Cephalon)/梯瓦)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，百时美施贵宝)；奈拉滨(去氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，诺华)；氯伐拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，去氧胞苷的竞争性抑制剂，赛诺菲-阿文蒂斯)；以及曲氟尿苷(trifluridine)和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，大鹏制药(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的经批准VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(基因泰克/罗氏(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(礼来)，一种抗VEGFR-2抗体；和阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(再生元(Regeneron)/赛诺菲)。VEGFR抑制剂，如瑞戈非尼(regorafenib)(拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(阿斯特捷利康)；阿西替尼(axitinib)(辉瑞)；以及乐伐替尼(lenvatinib)(卫材)；Raf抑制剂，如索拉非尼(sorafenib)(拜耳公司和昂克斯(Onyx))；达拉非尼(dabrafenib)(诺华)；和维罗非尼(vemurafenib)(基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，如卡比替尼(cobimetanib)(艾克西斯(Exelexis)/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(诺华)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imatinib)(诺华)；尼罗替尼(nilotinib)(诺华)；达沙替尼(dasatinib)(百时美施贵宝)；伯舒替尼(bosutinib)(辉瑞)；和普纳替尼(ponatinib)(阿瑞雅德制药(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(阿斯特捷利康)；埃罗替尼(erlotinib)(基因泰克/罗氏/安斯泰来)；拉帕替尼(lapatinib)(诺华)；阿法替尼(afatinib)(勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim))；奥希替尼(osimertinib)(标靶活化EGFR，阿斯特捷利康)；和布加替尼(brigatinib)(阿瑞雅德制药)；c-Met和VEGFR2抑制剂，如卡博替尼(cabozanitib)(艾克西斯)；以及多重激酶抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)(辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(诺华)；ALK抑制剂，如克卓替尼(crizotinib)(辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(诺华)；和艾乐替尼(alectinib)(基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton’stvrosine kinase inhibitor)，如依鲁替尼(ibrutinib)(法莫斯利(Pharmacyclics)/杨森)；以及Flt3受体抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)(诺华)。
处于研发中并且可用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(阿维奥制药(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；鲁西坦布(lucitanib)(克洛维斯肿瘤学)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华)；西奥罗尼(Chiauanib)(微芯生物)；CEP-11981(塞法隆)；立尼法尼(linifanib)(阿博特实验室(AbbottLaboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272，标马生物技术(PumaBiotechnology))；拉多替尼(radotinib)(IY5511，韩国一洋医药(Il-YangPharmaceuticals，S.Korea))；卢佐替尼(ruxolitinib)(因赛特(Incyte)公司)；PTC299(PTC制药(PTCTherapeutics))；CP-547，632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾克西斯，葛兰素史克)；喹杂替尼(quizartinib)(三共株式会社(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田(Takeda))。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种选自以下的另外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂，其中疾病选自发炎性肠病；关节炎；全身性红斑狼疮(SLE)；血管炎；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；骨关节炎；史迪尔氏病(Still’s disease)；幼年型关节炎；糖尿病；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；奥德氏甲状腺炎(Ord’sthyroiditis)；格雷氏病；自身免疫甲状腺炎；休格连氏综合征；多发性硬化症；全身性硬化症；莱姆神经螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)；格-巴二氏综合征；急性弥漫性脑脊髓炎；阿狄森氏病；眼阵挛肌阵挛综合征；僵直性脊柱炎；抗磷脂抗体综合征；再生障碍性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性胃炎；恶性贫血；乳糜泻；古巴士德氏综合征(Goodpasture’s syndrome)；特发性血小板减少性紫癜；视神经炎；硬皮病；原发性胆汁性肝硬化；莱特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)；高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)；颞动脉炎；暖性自身免疫溶血性贫血；韦格纳氏肉芽肿病；牛皮癣；普秃；白塞氏病；慢性疲劳；自主神经障碍；膜性肾小球肾病；子宫内膜异位；间质性膀胱炎；寻常性天疱疮；大疱性类天疱疮；神经肌强直；硬皮病；外阴疼痛；过度增生性疾病；移植器官或组织排斥；后天免疫缺陷综合征(AIDS，也称为HIV)；1型糖尿病；移植物抗宿主疾病；移植；输注；全身性过敏反应；过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)；I型超敏反应；过敏性结膜炎；过敏性鼻炎和异位性皮肤炎；哮喘；阑尾炎；异位性皮肤炎；哮喘；过敏；睑缘炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮肤炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨舍二氏紫癜；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳腺炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睪丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病；急性淋巴细胞性白血病；B细胞前淋巴细胞性白血病；淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；脾边缘区淋巴瘤；多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；浆细胞瘤；结外边缘区B细胞淋巴瘤；结边缘区B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤/白血病或类淋巴瘤肉芽肿；乳腺癌；前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)；骨癌；结直肠癌；胰腺癌；骨和关节的疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病变(包括僵直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)；白塞氏病；休格连氏综合征；全身性硬化症；骨质疏松症；骨癌；骨转移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞、深度静脉血塞)；发炎性骨盆疾病；尿道炎；皮肤晒伤；鼻窦炎；局部肺炎；脑炎；脑膜炎；心肌炎；肾炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；肠炎；皮肤炎；齿龈炎；阑尾炎；胰腺炎；胆囊炎；无γ球蛋白血症；牛皮癣；过敏；克罗恩氏病；肠易激综合征；溃疡性结肠炎；休格连氏病；组织移植排斥；超急性移植器官排斥；哮喘；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)；自身免疫性秃头症；恶性贫血；肾小球性肾炎；皮肌炎；多发性硬化症；硬皮病；血管炎；自身免疫溶血性和血小板减少性病状；古巴士德氏综合征；动脉粥样硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿尔茨海默病；糖尿病；败血性休克；全身性红斑狼疮(SLE)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；幼年型关节炎；骨关节炎；慢性特发性血小板减少性紫癜；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎；异位性皮肤炎；退化性关节病；白斑病；自身免疫性垂体机能减退；格-巴二氏综合征；白塞氏病；硬皮病；蕈状肉芽肿；急性发炎反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)；和格雷氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；以下的癌瘤或实体肿瘤：脑、肾(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结直肠腺瘤)；或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏病或霍奇金氏病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病；包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳氏综合征(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，确切地说，其它吸入药物治疗所致的气管高反应性的恶化；任何类型或成因的支气管炎，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(一种发炎性、通常职业性肺部疾病，经常伴有气管阻塞，无论慢性抑或急性，并且由重复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒和棉屑沉着病；吕氏综合征、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括查格-施特劳斯综合征)、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜酸性粒细胞相关病症；牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天大疱性表皮松懈；结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和牵涉自身免疫反应或具有自身免疫成分或病源学的发炎性疾病，包括自身免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多发性软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷氏病；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎和肾小球性肾炎(具有或不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和大脑缺血；和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧症引起的神经退化性疾病。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(吉利德(Gilead))、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，诺华)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)、杜维昔布(duvelisib)(原称IPI-145，无限制药(Infinity Pharmaceuticals))、PQR309(瑞士皮邱尔制药(Piqur Therapeutics，Switzerland))以及TGR1202(原称RP5230，TG制药(TGTherapeutics))。
根据本发明的方法的化合物和组合物可使用对于治疗癌症、自身免疫性病症、增生性病症、发炎性疾病、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投与途径来投与。所需精确量将随各受试者而变化，视受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投与模式等而定。优选以单位剂型调配本发明的化合物以实现投与便利性和剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将视多种因素而定，所述因素包括待治疗病症和病症严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用特定化合物的投与时间、投与途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学技术中熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗的疾病或病症的严重程度而经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾或其类似方式向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明的化合物可以每天每千克受试者体重约0.01mg至约50mg和优选约1mg至约25mg的剂量水平经口或肠胃外投与，一天一或多次以获得所需治疗效果。
用于经口投与的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有：所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；和其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物也可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒剂和溶剂可采用水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，如油酸。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。
为延长本发明的化合物的作用，通常需要减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。此可通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外投与的化合物的延迟吸收。可注射积存形式通过在可生物降解聚合物(如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制得。视化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。积存可注射调配物还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与以下混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸氢钙；和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如第四铵化合物；g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。就胶囊、片剂和丸剂来说，剂型也可包含缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和类似物。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳层，如肠溶包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，并且也可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和类似物。
活性化合物也可呈具有一或多种如上文所指出的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳层，如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在一般实践中，此类剂型也可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂来说，剂型也可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，并且也可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。也将眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂考虑在本发明的范围内。另外，本发明考虑经皮贴片的用途，所述经皮贴片具有向身体受控递送化合物的附加优势。此类剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制蛋白激酶活性或降解生物样本中的蛋白激酶的方法，其包含使所述生物样本与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制或降解IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包含使所述生物样本与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用，术语“生物样本”包括但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的蛋白激酶或其突变体在生物样本中的活性和/或降解所述蛋白激酶或其突变体适用于所属领域的技术人员所知的各种目的。此类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种降解患者的蛋白激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种降解患者的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个或其突变体和/或抑制其活性的方法，其包含向所述患者投与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多个或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述于本文中。
视待治疗的特定病况或疾病而定，通常投与以治疗所述病况的其它治疗剂也可存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明的化合物也可有利地与其它抗增生化合物组合使用。此类抗增生化合物包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；标靶/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；标靶、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林激动剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；标靶、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马医药的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺()；纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自康纳图的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自艾瑞生物制药的ARRY142886、来自阿斯特捷利康的AZD6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睪固酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；并且尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM销售。福美司坦以商品名LentaronTM销售。法屈唑以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM销售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商品名OrimetenTM销售。包含作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖吸收。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(诺华)、坦罗莫司(temsirolimus)(辉瑞)和西罗莫司(sirolimus)(辉瑞)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(辉瑞)；阿那曲唑(阿斯特捷利康)和来曲唑(诺华)。
如本文所用的术语“抗雌激素”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔芬和雷诺昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商品名NolvadexTM销售。雷诺昔芬盐酸盐以商品名EvistaTM销售。可投与商品名为FaslodexTM的氟维司群。包含作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄激素的生物作用的物质并且包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。可投与商品名为ZoladexTM的戈舍瑞林。
如本文所用的术语“拓朴异构酶I抑制剂”包括但不限于拓朴替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商标CamptosarTM销售的形式投与。拓朴替康以商品名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓朴异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素(anthracycline)，如阿霉素(包括脂质调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。阿霉素以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商品名FarmorubicinTM销售。艾达霉素以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名TaxolTM销售。多西他赛以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或格立得(Gliadel))。环磷酰胺以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰酶并且具有抗增生活性的化合物。此化合物包括但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、氨甲喋呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商品名XelodaTM销售。吉西他滨以商品名GemzarTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其例如以商标CarboplatTM销售的形式投与。奥沙利铂可例如以其例如以商标EloxatinTM销售的形式投与。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包括但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的泛Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂(无限制药/诺华制药(Novartis Pharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO 2008/118802、US 2010/0197686)、纳维托克(和其类似物，参见US 7,390,799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng PharmaceuticalUniversity))、奥布托克(obatoclax)(和其类似物，参见WO 2004/106328、US2005/0014802)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
如本文所用的术语“标靶蛋白质或脂质激酶/降低其活性或标靶蛋白质或脂质磷酸酶活性/降低其活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括但不限于：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)标靶血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，如标靶PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)标靶成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)标靶似胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，如标靶IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或标靶IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；d)标靶Trk受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)标靶AxI受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)标靶Ret受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)标靶Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，如伊马替尼；h)标靶C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的部分)、降低或抑制其活性的化合物，如标靶c-Kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)标靶c-Ab1家族、其基因融合产物(例如BCR-Ab1激酶)和突变体的成员、降低或抑制其活性的化合物，如标靶c-Ab1家族成员和其基因融合产物、降低或抑制其活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955或达沙替尼(BMS-354825)；j)标靶丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或周期蛋白依赖型激酶家族(CDK)的成员、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；其它化合物的实例包括UCN-01、(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO318220和RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)标靶蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，如标靶蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44(+)对映异构体、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯汀)；1)标靶受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚体或异二聚体形式)和其突变体、降低或抑制其活性的化合物，如标靶表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(如EGF受体ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD1839、ZM 105180、曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、C1-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)标靶c-Met受体、降低或抑制其活性的化合物，如标靶c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或标靶c-Met的胞外结构域或结合于HGF的抗体；n)标靶一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和卢佐替尼(ruxolitinib)；o)标靶PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；和q)标靶刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)路径、降低或抑制其信号传导作用的化合物，包括但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
标靶蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明中的经批准PDGF拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(礼来)。可用于本发明中的经批准EGFR拮抗剂包括西妥昔单抗(礼来)；莱西单抗(necitumumab)(礼来)；帕尼单抗(panitumumab)(安进)；和奥希替尼(标靶活化EGFR，阿斯特捷利康)。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO 2008/039218、US 2008/0108636和WO 2011/090760、US 2010/0249092中，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO 2003/063794、US 2004/0029902、WO 2005/007623、US 2005/0075306和WO2006/078846、US 2006/0211657中，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过此类化合物与本发明的化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO 2004/019973、US 2004/0106569、WO 2004/089925、US 2004/0242631、US 8,138,347、WO 2002/088112、US 2004/0116421、WO 2007/084786、US 2010/0249126、WO2007/129161、US 2008/0076768、WO 2006/122806、US 2008/0194579、WO2005/113554、US2008/0275067和WO 2007/044729、US 2010/0087440，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO 2009/114512、US 2009/0233903、WO 2008/109943、US 2010/0197671、WO2007/053452、US 2007/0191405、WO 2001/0142246、US 2001/0053782和WO2007/070514、US2007/0135461，所述文献中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的活性)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素(salinosporamide)A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
标靶蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于Cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商品名DidronelTM销售。氯膦酸以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin；mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”是指标靶硫酸肝素、降低或抑制其降解的化合物。所述术语包括但不限于PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”涉及淋巴介质或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同种型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指标靶Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferaseinhibitor)”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指标靶端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。标靶端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指标靶甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物。标靶甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物包括但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指标靶蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。标靶蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VelcadeTM)、卡非唑米(安进)和依萨佐米(ixazomib)(武田)，和MLN 341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其经口生物可用类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液恶性病的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为标靶FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其为标靶、减少或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物。
标靶FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于标靶HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，经由泛蛋白-蛋白酶体路径降解、标靶、减少或抑制HSP90客户蛋白的化合物。标靶HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素(radicicol)和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增生抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗()、PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地说，本发明的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂和PKC412组合投与。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为去氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。标靶如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物抑制称为组蛋白去乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(原称FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US6,552,065中公开的化合物，包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的体抑素受体拮抗剂是指标靶、处理或抑制体抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指如电离辐射的方法。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α粒子和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于(但不限于)辐射疗法中并且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman)，放射疗法的原理，癌症，肿瘤学的原理和实践(Principles ofRadiationTherapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology)，德维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括但不限于氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睪固酮(testosterone)、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包括但不限于植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴介质或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明的化合物还适用作辅助治疗化合物，用于与如抗炎药、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物物质组合，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为此类药物的治疗活性增强剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明的化合物可与其它药物物质以固定医药组合物形式混合或其可分开地在其它药物物质之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文描述的本发明的化合物与抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质或止咳药物物质的组合，本发明的所述化合物和所述药物物质的医药组成相同或不同。
适合的抗炎药包括类固醇，尤其糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasonefuroate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(葛兰素史克)、罗氟司特(Rofiumilast)(百克顿制药公司(Byk Gulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医药公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(派德药厂(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达医药(Asta Medica))、CDC-801(赛尔基因)、SeICID(TM)CC-10004(赛尔基因)、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis))、T-440(田边株式会社(Tanabe))、KW-4490(协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗(formoterol)和其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，确切地说，异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF4226(凯西(Chiesi))以及格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明的化合物与抗炎药的其它适用组合为与趋化介素受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，确切地说，CCR-5拮抗剂，如先灵葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂(Takeda antagonist)，如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名鉴别的活性化合物的结构可由正版标准概要“默克索引(The Merck Index)”或由数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS世界公开(IMS World Publications))获得。
本发明的化合物也可与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明的化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明的化合物和一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投与本发明的化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合进行组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如其它治疗策略的情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至为例如针对有风险的患者的化学预防疗法。
那些其它药剂可作为多次给药方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的化合物可与另一治疗剂以分开的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包含本发明的化合物、其它治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合产生单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂(在包含如上文所述的其它治疗剂的那些组合物中)的量将视所治疗宿主和特定投与模式而变化。优选地，应调配本发明的组合物以使得可投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和本发明的化合物可协同作用。因此，此类组合物中其它治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投与剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的其它治疗剂。
存在于本发明的组合物中的一或多种其它治疗剂的量将不超过通常会以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物投与的量。优选地，本发明所公开的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂的投与剂量为通常投与所述药剂的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如本文所用，短语“通常投与”意指批准经FDA批准的治疗剂以根据FDA标签插页给药的量。
本发明的化合物或其医药组合物也可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些有害作用。用本发明的化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
示例性免疫肿瘤学药剂
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明的化合物一起投与在治疗癌症方面具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可为例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人源化或人类抗体。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共同抑制)信号的拮抗剂，两者均引起扩大抗原特异性T细胞反应。
某些刺激和抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。结合于共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合于共刺激或共抑制受体的另一膜结合配体家族为结合于同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，本发明的化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，如利瑞路单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗竭巨噬细胞或单核球的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗性抗体，包括RG7155(WO 2011/070024、US2011/0165156、WO 2011/0107553、US 2012/0329997、WO 2011/131407、US 2013/0005949、WO2013/087699、US 2014/0336363、WO 2013/119716、WO 2013/132044、US2014/0079706)或FPA-008(WO 2011/140249、US 2011/0274683、WO 2013/169264、WO2014/036357、US 2014/0079699)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自：连接阳性共刺激受体的激动剂；减弱经由抑制受体、拮抗剂和系统地增加抗肿瘤T细胞频率的一或多种药剂进行信号传导的阻断剂；克服肿瘤微环境内的独特免疫抑制路径(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗竭)、抑制如1DO的代谢酶或逆转/预防T细胞能量或耗竭)的药剂；和触发先天免疫活化和/或肿瘤位点处的发炎的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗CTLA-4抗体为YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，PD-1拮抗剂通过输注投与。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体并且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗PD-1抗体为OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派立珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可为皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由PD-L2的胞外结构域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446、WO2010/077634、US2010/0203056)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO 2007/005874、US2009/0055944)和MSB0010718C(WO 2013/079174、US2014/0341917)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO 2010/019570、US 2010/0150892、WO 2014/008218、US 2014/0093511)或IMP-731或IMP-321(WO2008/132601、US2010/0233183、WO 2009/044273、US 2011/0008331)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂为激动型CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂为激动型GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO2006/105021、US 2007/0098719、WO 2009/009116、US 2009/0136494)或MK-4166(WO 2011/028683、US 2012/0189639)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2，3)-二氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，因赛特)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，新联基因技术公司(NewLink Genetics Corporation))；卡博替尼(capmanitib)(INC280，诺华)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS：F001287(百时美施贵宝)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，凯恩制药(Kyn Therapeutics))；和NLG-919(WO 2009/073620、US2011/053941、WO2009/132238、US 2011/136796、WO 2011/056652、US 2012/277217、WO 2012/142237、US2014/066625)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂为激动型OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO 2006/029879、US 7,501,496)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂为激动型CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂为激动型CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦里木单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO 2011/109400、US2013/0149236)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、因多莫得、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊萨妥昔单抗(isatuximab)、兰利珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥比珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗、奥拉他单抗(olatatumab)、派立珠单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可释放活化的肿瘤反应性T细胞并且已在临床试验中显示在数目增加的肿瘤组织结构(包括常规尚未认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型)中诱导持久抗肿瘤反应。参见例如冈崎(Okazaki)，T.等人(2013)自然免疫学(Nat.Immunol.)14，1212-1218；邹(Zou)等人(2016)科学转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体纳武单抗(百时美施贵宝，也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已显示提高在事先抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的RCC患者的总存活率的潜能。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可用于本发明中的经批准免疫调节治疗剂包括泊利度胺(pomalidomide)(赛尔基因)；来那度胺(lenalidomide)(赛尔基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)(LEO制药(LEO Pharma))。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(丹德里昂(Dendreon)/凡利亚制药(ValeantPharmaceuticals))，已批准其用于治疗无症状或最少症状的转移性耐去势(激素难治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(比奥维克斯(BioVex)/安进，先前称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下和结节病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，新罗珍(SillaJen)/原称真乐瑞生物医药(Jennerex Biotherapeutics))，一种经工程化以表达GM-CSF的用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)的痘疮病毒；派拉瑞普(pelareorep)(抗肿瘤生物技术(Oncolytics Biotech))，一种在包括结直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)的多种癌症中于未经RAS活化的细胞中不复制的呼肠孤病毒(reovirus)的变异体；恩那希瑞(enadenotucirev)(NG-348，普西奥(PsiOxus)，以前称为ColoAd1)，一种在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤(如结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌)(NCT02636036)中的经工程化以表达对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的全长CD80和抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(塔格瓦(Targovax)/原称昂克斯(Oncos))，一种黑色素瘤(NCT03003676)和腹膜疾病、结直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中经工程化以表达GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，基因克斯公司(Genelux GmbH))，在腹膜癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT02759588)中研究的经工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类钠碘共载子(human sodium iodidesymporter；hNIS)的痘疮病毒；或CG0070(库得金(Cold Genesys))，一种在膀胱癌(NCT02365818)中经工程化以表达GM-CSF的腺病毒。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(新罗珍/原称真乐瑞生物医药)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱胺酶的缺乏TK和痘疮生长因子的痘疮病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔格瓦/原称昂克斯)，标靶难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(迪尔特生物医药(TILTBiotherapeutics))，一种经工程化的腺病毒，其称为：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP(维拉医药(ViraTherapeutics))，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可进一步经工程化以表达经设计以产生抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程化以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达此类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构建如下CAR，其由可来源于天然配体的结合结构域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)与作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内结构域、如能够在T淋巴细胞中产生活化信号的来自TCR的CD3-ζ信号传导结构域融合组成。在抗原结合时，此类CAR连接于效应细胞中的内源性信号传导路径并且产生类似于由TCR复合物引发的活化信号的活化信号。
举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞为描述于美国专利8,906,682(其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中)中的那些细胞中的一种，所述专利公开经工程化以包含具有与T细胞抗原受体复合物ζ链(如CD3ζ)的胞内信号传导结构域融合的抗原结合结构域(如结合于CD19的结构域)的胞外结构域的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。就CD19来说，抗原表达于恶性B细胞上。当前超过200个在各种适应症中采用CAR-T的临床试验正在进展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt为一种在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的类型17效应亚群的分化和维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(如NK细胞)的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(莱克拉(Lycera))，当前正在用于治疗实体肿瘤(NCT02929862)的临床试验中对其进行评估。
在一些实施例中，免疫刺激剂为铎样受体(TLR)的激动剂或活化剂。适合的TLR活化剂包括TLR9的激动剂或活化剂，如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101为一种免疫刺激CpG，正针对B细胞、滤泡性和其它淋巴瘤(NCT02254772)对其进行研究。可用于本发明中的TLR8的激动剂或活化剂包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337，文特斯医药(VentiRxPharmaceuticals))，正针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)对其进行研究。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝)，一种抗CDl37单克隆抗体；瓦里木单抗(CDX-1127，赛德斯医疗(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞路单抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，因内特医药(InnatePharma)，百时美施贵宝)，一种抗KIR单克隆抗体；莫纳珠单抗(monalizumab)(IPH2201，因内特医药，阿斯特捷利康)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、铎样受体的激动剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，IL-15类免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华/艾德木(Admune))，一种由内源性IL-15的合成形式与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合构成的融合复合物(IL15：sIL-15RA)，已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)进行测试。在一些实施例中，重组人类白介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(纽麦迪公司(Neumedicines，Inc.))、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰利·亚当斯(Jerry L.Adams)等人，“小分子药物在免疫肿瘤学中的巨大机遇(Big opportunities for small moleculesinimmuno-oncology)”，癌症治疗(Cancer Therapy)2015，第14卷，第603-622页中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰利·亚当斯等人的表1中所述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰利·亚当斯等人的表2中列出的那些标靶免疫肿瘤学目标的小分子的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰利·亚当斯等人的表2中列出的那些小分子药剂的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自皮特·图古德(Peter L.Toogood)，“小分子免疫肿瘤治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2018，第28卷，第319-329页中所述的小分子免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为标靶如皮特·图古德中所述的路径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉·罗斯(Sandra L.Ross)等人，“双特异性T细胞接合子抗体构建体可介导旁邻肿瘤细胞杀伤(Bispecific T cellengagerantibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)”，科学公共图书馆-综合(PLoS ONE)12(8)：e0183390中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合子抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体为CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体为EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体活化T细胞，活化的T细胞释放诱导旁邻细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体活化T细胞，活化的T细胞导致诱导的旁邻细胞溶解。在一些实施例中，旁邻细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，溶解的旁邻细胞接近活化的T细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩增的肿瘤浸润T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关的表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为如本文所述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用的术语“检查点抑制剂”是指适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫破坏的主要机制之一称为“T细胞耗尽”，其由长期暴露于引起抑制受体的上调的抗原引起。这些抑制受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。
PD-1以及如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)和其它受体的共抑制受体常常称为检查点调控因子。其充当允许胞外信息指示细胞周期进程和其它胞内信号传导过程是否将继续的分子“守门因子(gatekeeper)”。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为针对PD-1的抗体。PD-1结合于程序性细胞死亡1受体(PD-1)以防止受体结合于抑制性配体PDL-1，因此超越肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一个方面中，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在另一方面中，检查点抑制剂为单克隆抗体、人源化抗体、完全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一其它方面中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白的配体相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一方面中，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，白介素为IL-7或IL-15。在一特定方面中，白介素为糖基化IL-7。在一方面中，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。此类抑制剂可包括小分子抑制剂，或可包括结合于免疫检查点受体并且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合于免疫检查点受体配体并且阻断或抑制所述配体的抗体。可靶向以进行阻断或抑制的说明性检查点分子包括但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族并且表达于所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上)、CD160(也称作BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子，其结合于以下中的一或多种并且阻断或抑制其活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包括曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-H1；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包括但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗伊匹单抗和派立珠单抗在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，百时美施贵宝)；派立珠单抗(抗PD-1抗体，默克)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，百时美施贵宝)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，阿斯特捷利康)；和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体，基因泰克)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：兰利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、皮立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞路单抗、IPH2101、派立珠单抗和曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(再生元)，一种在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)和黑色素瘤(NCT03002376)的患者中测试的抗PD-1抗体；皮立珠单抗(曲泰克(CureTech))，也称为CT-011，一种在临床试验中用于弥漫性大型B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的结合于PD-1的抗体；阿维鲁单抗(辉瑞/默克集团)，也称为MSB0010718C)，一种临床试验中用于非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的完全人类IgG1抗PD-L1抗体；或PDR001(诺华)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体肿瘤的结合于PD-1的抑制性抗体。曲美单抗(CP-675，206；阿斯特捷利康)为已在针对多种适应症的临床试验中进行研究的针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，所述适应症包括：间皮瘤、结直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝脏中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性退行性甲状腺癌、尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(艾吉纳斯(Agenus))为在针对晚期实体肿瘤(NCT02694822)的1期临床试验中研究的抗CTLA4抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有蛋白质-3的T细胞免疫球蛋白粘蛋白的抑制剂(TIM-3)。可用于本发明中的TIM-3抑制剂包括TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(泰沙诺)为在实体肿瘤(NCT02817633)中进行研究的抗TIM-3抗体。LY3321367(礼来)为在实体肿瘤(NCT03099109)中进行研究的抗TIM-3抗体。MBG453(诺华)为在晚期恶性病(NCT02608268)中进行研究的抗TIM-3抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig结构域和ITIM结构域的T细胞免疫受体或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可用于本发明中的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(百时美施贵宝)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(昂科麦德(Oncomed))；以及抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明中的LAG-3抑制剂包括BMS-986016和REGN3767以及IMP321。在成胶质细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016(百时美施贵宝)，一种抗LAG-3抗体。REGN3767(再生元)也为抗LAG-3抗体并在恶性病(NCT03005782)中进行研究。IMP321(宜特普公司(Immutep S.A.))为LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)和转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括OX40激动剂。临床试验中研究的OX40激动剂包括：PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种转移性肾癌(NCT03092856)以及晚期癌症和肿瘤(NCT02554812；NCT05082566)中的激动型抗OX40抗体；GSK3174998(默克)，一种1期癌症试验(NCT02528357)中的激动型抗OX40抗体；MEDI0562(麦迪缪因(Medimmune)/阿斯特捷利康)，一种晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)中的激动型抗OX40抗体；MEDI6469，一种患有结直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者中的激动型抗OX40抗体(麦迪缪因/阿斯特捷利康)；以及BMS-986178(百时美施贵宝)，一种晚期癌症(NCT02737475)中的激动型抗OX40抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD137(也称作4-1BB)激动剂。临床试验中研究的CD137激动剂包括：乌图木单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞)，一种弥漫性大型B细胞淋巴瘤(NCT02951156)中期和晚期癌症和肿瘤(NCT02554812和NCT05082566)中的激动型抗CD137抗体；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝)，一种黑色素瘤和皮肤癌(NCT02652455)以及成胶质细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)中的激动型抗CD137抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD27激动剂。临床试验中研究的CD27激动剂包括：瓦里木单抗(CDX-1127，赛德斯医疗)，一种头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、肾细胞癌和成胶质细胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)中的激动型抗CD27抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。临床试验中研究的GITR激动剂包括：TRX518(飞跃制药(LeapTherapeutics))，一种恶性黑色素瘤和其它恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)中的激动型抗GITR抗体；GWN323(诺华)，一种实体肿瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)中的激动型抗GITR抗体；INCAGN01876(因赛特/艾吉纳斯)，一种晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)中的激动型抗GITR抗体；MK-4166(默克)，一种实体肿瘤(NCT02132754)中的激动型抗GITR抗体；和MEDI1873(麦迪缪因/阿斯特捷利康)，一种晚期实体肿瘤(NCT02583165)中的具有人类IgG1 Fc结构域的激动型六聚GITR配体分子。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括诱导性T细胞共刺激剂(ICOS，也称为CD278)激动剂。临床试验中研究的ICOS激动剂包括：MEDI-570(麦迪缪因)，一种淋巴瘤(NCT02520791)中的激动型抗ICOS抗体；GSK3359609(默克)，一种1期(NCT02723955)中的激动型抗ICOS抗体；JTX-2011(Jounce Therapeutics)，一种l期(NCT02904226)中的激动型抗ICOS抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括杀伤IgG样受体(KIR)抑制剂。临床试验中研究的KIR抑制剂包括：利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，因内特医药/百时美施贵宝)，一种白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)中的抗KIR抗体；骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)中的IPH2101(1-7F9，因内特医药)；以及IPH4102(因内特医药)，一种淋巴瘤(NCT02593045)中的结合于长细胞质尾区的三个结构域的抗KIR抗体(KIR3DL2)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包括：ALX-148(阿雷克所制药(Alexo Therapeutics))，一种1期(NCT03013218)中结合于CD47并且防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗性变异体；TTI-621(SIRPa-Fc，延龄草制药(TrilliumTherapeutics))，一种1期临床试验(NCT02890368和NCT02663518)中的通过连接SIRPa的CD47结合结构域的N端与人类IgG1的Fc结构域而产生、通过结合人类CD47而起作用并且预防其递送其“不许吞噬(do not eat)”信号到巨噬细胞的可溶性重组融合蛋白；CC-90002(赛尔基因)，一种白血病(NCT02641002)中的抗CD47抗体；以及结直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中的Hu5F9-G4(福特赛公司(Forty Seven，Inc.))。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。临床试验中研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(麦迪缪因)，一种实体肿瘤(NCT02503774)中的抗CD73抗体；以及BMS-986179(百时美施贵宝)，一种实体肿瘤(NCT02754141)中的抗CD73抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白刺激剂(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。临床试验中研究的STING的激动剂包括：MK-1454(默克)，一种淋巴瘤(NCT03010176)中的激动型合成环状二核苷酸；以及ADU-S100(MIW815，阿德鲁生物科技(Aduro Biotech)/诺华)，一种1期(NCT02675439和NCT03172936)中的激动型合成环状二核苷酸。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。临床试验中研究的CSF1R抑制剂包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，普来康(P1exxikon))，一种结直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃肠基质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)中的CSF1R小分子抑制剂；以及IMC-CS4(LY3022855，礼来)，一种胰腺癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)中的抗CSF-1R抗体；以及BLZ945(4-[2((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华)，一种晚期实体肿瘤(NCT02829723)中的CSF1R的经口有效抑制剂。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。临床试验中研究的NKG2A受体抑制剂包括莫纳珠单抗(IPH2201，因内特医药)，一种头颈赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)中的抗NKG2A抗体。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派立珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或皮立珠单抗。
范例
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2，2’-偶氮基双异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水溶液
B2Pin2：双(频哪醇合)二硼-4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)
BINAP：2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基
BH3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天
DABCO：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙基氨基硫
dba：二苯亚甲基丙酮
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N，N-二异丙基乙胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷
DMSO-二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
dppf：1，1f-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映异构过量
ESI：电喷雾电离
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hr：小时
HATU：N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-碘氧基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅氮化钾
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙氨基锂
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
M：摩尔浓度
MeCN：乙腈
MeOH甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔浓度
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴丁二酰亚胺
NCS：N-氯丁二酰亚胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：钯/碳
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲生理盐水
PE：石油醚
POCl3：氧氯化磷
PPh3：三苯基膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻
Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：溴化四丁基铵
TBAI：碘化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基二苯并吡喃
通用合成方法
以下实例意图说明本发明，并且不应解释为对其进行限制。温度以摄氏度为单位给出。如果未另外提及，那么所有蒸发均在减压下，优选在约15mmHg与100mmHg之间(＝20-133毫巴)进行。最终产物、中间物和起始物质的结构通过标准分析方法(例如微量分析)和光谱特征(例如MS、IR、NMR)来确认。所用缩写为所属领域中常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始物质、建构嵌段、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均为市售的或可通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法(霍本-韦尔(Houben-Weyl)第4版1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，蒂姆(Thieme)，第21卷)来产生。此外，本发明的化合物可通过如以下实例中所示的所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法来产生。
除非另外说明，否则所有反应均在氮气或氩气下进行。
质子NMR(1H NMR)为在氘化溶剂中进行。在本文所公开的某些化合物中，一或多个1H位移重叠，伴随残余蛋白溶剂信号；这些信号尚未报告在下文所提供的实验中。
表2：分析仪器
对于酸性LCMS数据：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离和四极MS检测器[ES+ve得到MH+]并且配备有Chromolith FlashRP-18e 25×2.0 mm，用0.0375 vol％TFA/水(溶剂A)和0.01875 vol％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱。在与Agilent 6120 Mass检测器附接的Agilent 1290 Infinity RRLC上记录其它LCMS。所使用的柱为BEH C1850×2.1mm，1.7微米。柱流量为0.55ml/min，并使用流动相(A)2mM乙酸铵于0.1％甲酸/水中和(B)0.1％甲酸/乙腈。
对于碱性LCMS数据：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离和四极MS检测器[ES+ve得到MH+]并且配备有装填有5mm C18涂布的二氧化硅的Xbridge C18，2.1×50mm柱或装填有5mm C18涂布的二氧化硅的KinetexEVO C182.1×30mm柱，用0.05 vol％NH3·H2O/水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱。
HPLC分析方法：在X Bridge C18150×4.6mm，5微米上进行HPLC。柱流量为1.0ml/min并使用流动相(A)0.1％氨水和(B)0.1％氨/乙腈。
Prep HPLC分析方法：在Shimadzu LC-20AP和UV检测器上纯化化合物。使用的柱为X-BRIDGE C18(250×19)mm，5μ。柱流量为16.0 ml/min。使用流动相(A)0.1％甲酸/水和(B)乙腈，碱性方法使用(A)5mM碳酸氢铵和0.1％NH3/水和(B)乙腈，或(A)0.1％氢氧化铵/水和(B)乙腈。在202nm和254nm处记录UV光谱。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm Probe(BBFO)上记录1HNMR光谱。以百万分率报告化学位移。
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和种类。
中间物：
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]环丙烷甲酰胺(中 间物ROX)
步骤1-2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇
向2，2，2-三氟乙酸[4-[5-氨基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]环己基]甲酯(2.60g，6.51mmol，经由中间物AOX的步骤1-6合成)于THF(15mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH·H2O(1.37g，32.5mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌20hr。完成后，将残余物倒入水(5mL)中并搅拌5min。随后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相，并用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝25/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(840mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.31(s，1H)，6.63(s，1H)，5.35-5.15(m，3H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.32-4.22(m，1H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.92-1.80(m，4H)，1.59(s，6H)，1.50-1.40(m，1H)，1.18-1.05(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z304.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]环丙烷 甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(100mg，274μmol)和环丙烷甲酸(23.6mg，275μmol，21.7μL，CAS#1029691-16-4)于DMF(2mL)中的溶液中添加T3P(349mg，549μmol，326μL，50％溶液)和DIEA(177mg，1.37mmol，239μL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物并通过反相快速(0.1％NH3·H2O)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.38-8.22(m，2H)，7.51(s，1H)，6.18(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.43-4.32(m，1H)，3.28-3.26(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.93-1.84(m，5H)，1.61(s，6H)，1.51-1.43(m，1H)，1.14(dd，J＝2.8，12.4Hz，2H)，0.99(s，2H)，0.84-0.82(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]环丙烷甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]环丙烷甲酰胺(70.0mg，176μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(372mg，878μmol，272μL)，并将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用饱和Na2S2O3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)淬灭混合物。随后用DCM(2×20mL)萃取混合物。用盐水(2×10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
[4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)环己基]甲醇(中间物BOY)
步骤1-N-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基)乙酰胺
将HNO3(19.6g，311mmol)添加到Ac2O(38.2g，374mmol)中，并将混合物冷却到-10℃，随后在-5℃下将其逐滴添加到N-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙酰胺(7.00g，28.7mmol，CAS#6943-73-3)于Ac2O(38.2g，374mmol)中的溶液中。随后将反应混合物在25℃下搅拌1h。完成后，将反应物倒入冷水(200mL)中并形成沉淀。过滤反应物并用水(20mL×3)洗涤滤饼。随后用EA(40mL)湿磨粗滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.50g，66％产率)。
步骤2-5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯胺
向N-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基)乙酰胺(5.50g，19.0mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加H2SO4(18.7g，190mmol)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，真空去除有机溶剂。随后用水(300mL)稀释反应物，用EA(100mL×3)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.00g，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 247.0(M+H)+。
步骤3-5-溴-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基-苯胺
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯胺(4.00g，16.2mmol)于1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(100mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(3.99g，24.3mmol)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，用EA(100mL)稀释反应物，用水(30mL×3)和盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(PE：EA 1：0至50：1)纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(1.80g，34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 261.0(M+H)+。
步骤4-4-溴-5-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向5-溴-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基-苯胺(1.70g，6.51mmol)于EtOH(100mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加Fe(1.82g，32.6mmol)和NH4Cl(3.48g，65.1mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，趁热经由硅藻土过滤反应物，用EtOH(20mL×3)洗涤滤饼并真空浓缩合并的溶剂，得到粗产物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(1.70g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 231.5(M+H)+。
步骤5-4-[[4-溴-5-甲氧基-2-(甲氨基)苯基]氨甲酰基]环己烷甲酸甲酯
向4-溴-5-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺(1.70g，7.36mmol)和4-甲氧羰基环己烷甲酸(1.51g，8.09mmol，CAS#15177-67-0)于DMF(30mL)中的溶液中添加DIEA(2.85g，22.1mmol)和HATU(4.20g，11.0mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1h。完成后，用水(200mL)稀释反应物，并用EA(60mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.20g，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 399.1(M+H)+。
步骤6-4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
将4-[[4-溴-5-甲氧基-2-(甲氨基)苯基]氨甲酰基]环己烷甲酸甲酯(2.10g，5.26mmol)于HOAc(20mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应物，得到粗物质，通过反相HPLC(FA＝0.1％)对其进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.20g，2.83mmol，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 381.1(M+H)+。
步骤7-[4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)环己基]甲醇
在0℃下向4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(1.00g，2.62mmol)于THF(16mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiBH4(286mg，13.1mmol)。随后将混合物在60℃下搅拌16小时。之后，添加LiBH4(457mg，21.0mmol)，并将混合物在60℃下再搅拌16h。完成后，将反应物倒入水(100mL)中，用EA(3×30mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(PE：EA，10：1至0：1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(140mg，357μmol，14％产率)和呈黄色固体状的剩余起始物质(300mg，708μmol，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z353.1(M+H)+。
之后，在0℃下向4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(250mg，656μmol)于THF(8mL)中的溶液中添加LAH(40.0mg，1.05mmol)，并将混合物在0℃下搅拌0.5h。完成后，用水(2.4mL)淬灭反应物，过滤并用MeOH(5mL×3)洗涤滤饼，随后真空去除溶剂。随后通过prep-TLC纯化粗物质，得到呈棕色油状的标题化合物(140mg，357μmol，54.4％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 353.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-3-甲基-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物BOZ)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-3-甲基-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)环己基]甲醇(250mg，708μmol，中间物BOY)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(269mg，1.42mmol，中间物ATI)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(461mg，1.42mmol)、Xantphos(81.9mg，141μmol)和Pd2(dba)3(64.8mg，70.8μmol)。使混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后将其在100℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应物，得到粗物质，通过反相HPLC(0.1％NH3·H2O条件)对其进行纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，175μmol，25％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 463.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-3-甲基-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-3-甲基-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(90.0mg，195μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(165mg，389μmol)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用sat.Na2S2CO3(10mL)淬灭反应，随后用EA(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(40mL)洗涤。随后经Na2SO4干燥混合物，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 461.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(4-哌啶基)乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间 物BPA)
步骤1-4-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(2.10g，7.60mmol，中间物R)和4-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.74g，7.60mmol，CAS#146093-46-1)于DMSO(60mL)中的混合物中添加DIEA(1.96g，15.2mmol)。将混合物在130℃下搅拌4小时。完成后，通过反相快速(FA条件)纯化混合物，得到标题化合物(2.00g，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.96-3.85(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.60(m，1H)，2.56-2.54(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.69(d，J＝12.4Hz，2H)，1.52(m，3H)，1.38(s，11H)，1.04-1.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(4-哌啶基)乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
在25℃下向4-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，206μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.5mL)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(135mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+。
N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟 甲基)吡啶甲酰胺(中间物BPB)
步骤1-(1R，4R)-4-(7-甲氧基-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环己烷甲酸甲酯(400mg，1.09mmol，中间物BGD)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(227mg，1.20mmol，中间物ATI)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(99.7mg，108μmol)、Cs2CO3(709mg，2.18mmol)和Xantphos(126mg，217μmol)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(280mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z477.4(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6- 基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
在0℃下向4-[7-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]环己烷甲酸甲酯(180mg，377μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(28.6mg，755μmol)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，在0℃下用H2O(0.1mL)、15％NaOH水溶液(0.2mL)和H2O(0.1mL)淬灭反应混合物。随后用THF(50mL)稀释混合物并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(160mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z449.4(M+H)+。
步骤3-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)- 6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(160mg，356μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(227mg，535μmo1)，并将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，在0℃下用sat.Na2SO3_(20mL)和sat.NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，DCM：MeOH＝20：1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(88.0mg，48％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.1(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6- 基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(中间物BPC)
步骤1-(1R，4R)-4-((苯甲氧基)甲基)环己羰基氯
在0℃下向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(4.00g，16.1mmol，经由中间物BAU的步骤1-3合成)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMF(117mg，1.61mmol)并逐滴添加(COCl)2(4.50g，35.4mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(4.00g，93％产率)。
步骤2-1-((1R，4R)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)-2-溴乙酮
在0℃下将4-(苯甲氧基甲基)环己羰基氯(4.00g，14.9mmol)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加到TMSCHN2(2M，14.9mL，29.9mmol)。随后将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在25℃下搅拌1小时。之后，逐滴添加HBr(5.56g，32.9mmol，48％溶液)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，在0℃下用sat.NaHCO3(100mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(50mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.30g，24％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39-7.28(m，5H)，4.50(s，2H)，4.17(s，1H)，3.97(s，1H)，3.67(s，1H)，3.31(d，J＝6.1Hz，2H)，2.77-2.57(m，1H)，2.04-1.84(m，4H)，1.73-1.55(m，1H)，1.50-1.33(m，2H)，1.17-0.95(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z325.2(M+H)+。
步骤3-2-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲 酸乙酯
向1-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-2-溴-乙酮(1.30g，4.00mmol)和2-氨基-5-溴-吡啶-4-甲酸甲酯(923mg，4.00mmol，CAS#882499-87-8)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NaHCO3(671mg，7.99mmol)，并将混合物在90℃下搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除溶剂。用H2O(100mL)稀释残余物并用DCM(3×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(0.45g，20％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.31(s，1H)，8.19(s，1H)，7.39(s，1H)，7.37-7.32(m，5H)，4.53(s，2H)，4.51-4.49(m，2H)，4.41(m，2H)，3.35(m，2H)，3.31-3.26(m，2H)，2.77(s，1H)，2.23-2.15(m，2H)，2.00(m，2H)，1.95-1.82(m，3H)，1.79-1.67(m，2H)，1.53(m，2H)，1.41(m，4H)，1.25(m，3H)，1.18(m，2H)，1.07-0.95(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 471.3(M+H)+。
步骤4-2-((1r，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺 基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸乙酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(400mg，848μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(177mg，933μmol，中间物ATI)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(77.7mg，84.8μmol)、Cs2CO3(552mg，1.70mmol)和Xantphos(98.2mg，169μmol)。随后将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(0.30g，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 581.5(M+H)+。
步骤5-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-甲酸乙酯
在N2气氛下向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(300mg，516μmol)于MeOH(3mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，30.0mg)。使悬浮液脱气并用H2吹扫三次。将混合物在H2(50Psi.)下在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(90.0mg，36％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 477.4(M+H)+。
步骤6-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
在0℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(90.0mg，188μmol)于THF(1mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3.0M，629μL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，在0℃下用sat.NH4Cl(20mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(90.0mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 477.4(M+H)+。
步骤7-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-7-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(90.0mg，188μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(104mg，245μmol)。随后随后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，在0℃下用sat.NaHCO3(20mL)和sat.Na2SO3(20mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，DCM：MeOH＝20：1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(58.0mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.16(s，1H)，9.69(d，J＝1.1Hz，1H)，9.57(s，1H)，8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.34(s，1H)，2.74(m，1H)，2.48(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.38-2.31(m，2H)，2.26(m，2H)，1.77(s，6H)，1.61(m，2H)，1.44(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 475.4(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BPD)
步骤1-2-溴-4-(叔丁氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯
向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(11.0g，39.5mmol，经由中间物BEA的步骤1-2合成)于吡啶(80mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(5.79g，79.1mmol，CAS#75-64-9)，并将反应混合物在20℃下搅拌3hr。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物并用EA(3×90mL)萃取。用水(3×80mL)、1.0M aq.HCl(2×60mL)和盐水(2×60mL)洗涤合并的有机层，随后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝100：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.60g，73％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.53(s，1H)，7.40(s，1H)，3.90(s，3H)，1.54(s，9H)。
步骤2-4-氨基-2-溴-5-硝基-苯甲酸甲酯
在20℃下向2-溴-4-(叔丁氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.50g，10.5mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加H2SO4(2.76g，28.1mmol，1.5mL)。随后将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(30mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3碱化，直到pH＝8并用EA(3×120mL)萃取。用盐水(2×60mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.70g，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.96(s，2H)，7.38(s，1H)，3.80(s，3H)。
步骤3-4，5-二氨基-2-溴-苯甲酸甲酯
在80℃下向4-氨基-2-溴-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.50g，9.09mmol)和NH4Cl(3.89g，72.7mmol)于EtOH(20mL)和水(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加Fe(2.54g，45.4mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并用EtOH(50mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到残余物，将其用水(80mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝3：1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.90g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(s，1H)，6.94(s，1H)，3.87(s，3H)，3.80(s，2H)，3.33(s，2H)。
步骤4-4-氨基-5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己羰基]氨基]-2-溴-苯甲酸甲酯
向4，5-二氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(1.80g，7.34mmol)、4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(1.82g，7.34mmol，经由中间物BAU的步骤1-3合成)和DIEA(1.90g，14.6mmol，2.56mL)于DMF(25mL)中的溶液中添加HATU(3.35g，8.81mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物倒入水(150mL)中并用EA(3×100mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝4：1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.70g，77％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.63(s，1H)，7.28-7.20(m，5H)，6.94(s，1H)，4.43(s，2H)，4.26(s，2H)，3.77(s，3H)，3.24(d，J＝6.0Hz，2H)，2.24-2.12(m，1H)，1.99-1.85(m，4H)，1.65-1.59(m，1H)，1.56-1.45(m，2H)，1.08-0.90(m，2H)。
步骤5-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将4-氨基-5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己羰基]氨基]-2-溴-苯甲酸甲酯(2.50g，5.26mmol)于AcOH(25mL)中的溶液在80℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除AcOH。用DCM(150mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3(2×40mL)、盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝4：1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(2.00g，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.64(m，2H)，7.40-7.29(m，5H)，4.47(s，2H)，3.85(s，3H)，3.32-3.30(m，2H)，2.88-2.76(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.71-1.53(m，3H)，1.16-1.08(m，2H)。
步骤6-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯 并咪唑-5-甲酸甲酯
在0℃下向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.80g，3.94mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(204mg，5.12mmol，于矿物油的60％分散液)。在10min之后，添加SEM-Cl(787mg，4.72mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌50min。完成后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl(100mL)并用EA(3×80mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝10：1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.53g，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26-7.67(m，2H)，7.37-7.30(m，5H)，5.48(d，J＝16.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.95(d，J＝5.2Hz，3H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，3.37(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.08-2.00(m，4H)，1.87-1.78(m，2H)，1.31-1.12(m，3H)，0.92(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.03(d，J＝3.6Hz，9H)。
步骤7-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1- (2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.60g，2.72mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(517mg，2.72mmol，中间物ATI)、Pd2(dba)3(249mg，272μmol)、Xantphos(315mg，544μmol)和Cs2CO3(1.77g，5.45mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在80℃下搅拌4hr。完成后，过滤反应混合物并用DCM(50mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液并通过硅胶柱(PE：EA＝8：1至4：1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)613.35-12.71(m，1H)，9.49-9.03(m，1H)，8.57-8.39(m，2H)，8.17-8.07(m，1H)，7.93-7.83(m，1H)，7.38-7.30(m，5H)，5.54(d，J＝9.6Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.04(d，J＝8.8Hz，3H)，3.65-3.56(m，2H)，3.38(dd，J＝1.2，6.4Hz，2H)，3.01-2.87(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.95-1.82(m，3H)，1.24-1.14(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)，-0.04(d，J＝5.6Hz，9H)。
步骤8-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]- 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.00g，1.44mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(15.4g，135mmol，10.0mL)，并将反应混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，过滤合并的反应混合物并真空浓缩。用DCM(200mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3(2×40mL)、盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝4：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(620mg，76％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.48-12.92(m，1H)，9.99-9.48(m，1H)，9.10(s，1H)，8.55-8.45(m，2H)，8.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.37-7.30(m，5H)，4.51(s，2H)，4.03(s，3H)，3.32(d，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.77(m，1H)，2.29-2.15(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.72-1.63(m，3H)，1.19-1.03(m，2H)。
步骤9-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-苯并 咪唑-5-甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(750mg，1.32mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加BCl3-DCM溶液(1M，13.2mL)，并将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，通过饱和NaHCO3淬灭反应混合物，直到pH＝8，并用DCM/MeOH＝10：1(3×80mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，68％产率)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.02-12.76(m，1H)，12.57-12.42(m，1H)，9.01-8.91(m，1H)，8.53-8.45(m，1H)，8.39(t，J＝8.0Hz，1H)，8.29-8.10(m，2H)，3.99-3.89(m，3H)，3.28-3.27(m，1H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，2.82(d，J＝12.4Hz，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)，1.49-1.40(m，1H)，1.15-1.98(m，2H)。
步骤10-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-苯并咪唑-5- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(400mg，839μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，2.80mL)，并将反应混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，通过饱和NH4Cl(5mL)淬灭反应混合物，并用DCM/MeOH＝10：1(3×40mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(DCM：MeOH＝30：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，8.56(s，1H)，8.46(d，J＝7.6Hz，1H)，8.36(t，J＝7.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，5.86(s，1H)，4.45(s，1H)，3.29-3.25(m，2H)，2.81-2.70(m，1H)，2.13-2.00(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.67-1.51(m，8H)，1.49-1.37(m，1H)，1.12-0.97(m，2H)。
步骤11-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-苯并咪唑-5- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(230mg，482μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(266mg，627μmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，通过sat.aq.Na2S2O3(1mL)淬灭反应混合物，用sat.aq.NaHCO3碱化，直到pH＝8并用DCM/MeOH＝10：1(3×25mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.52-12.23(m，1H)，12.15-11.94(m，1H)，8.61-8.53(m，1H)，8.51-8.42(m，1H)，8.40-8.32(m，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.30(m，1H)，5.86-5.83(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.15-1.90(m，4H)，1.60(s，6H)，1.56-1.34(m，3H)，1.25-1.10(m，2H)。
5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物BPE)
步骤1-5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯
将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.00g，7.09mmol)、4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮(1.20g，7.16mmol，CAS#17129-06-5)和NaOMe(400mg，7.40mmol)于MeOH(20mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。随后，将混合物在60℃下搅拌15小时。完成后，真空浓缩混合物。用DCM(30mL)稀释残余物，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.10g，63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝7.2Hz，1H)，8.74(s，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，3.99(s，3H)。
步骤2-5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
在20℃下向5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.10g，4.49mmol)于THF(9mL)和MeOH(3mL)中的溶液添加LiOH H2O(378mg，9.01mmol)于H2O(3mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，冷却到25℃之后，并用1.0M aq.HCl将混合物酸化到pH＝4-5。真空浓缩混合物并通过反相快速(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(800mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(d，J＝7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)。
步骤3-5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯
在0℃下向5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(800mg，3.46mmol)和DMF(0.05mL)于DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加(COCl)2(884mg，6.97mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(860mg，99％产率)。
步骤4-5-(三氟甲基)吡唑并(1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃下向NH3·H2O(10mL)添加5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯(860mg，3.45mmol)于THF(10mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，用EA(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE：EA＝5：1-1：1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(370mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(d，J＝7.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.28(s，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲酰胺(中间物BPF)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(320mg，1.39mmol，中间物BPE)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(400mg，1.18mmol，经由中间物ATE的步骤1-3合成)、Pd2(dba)3(109mg，119μmol)、Xantphos(140mg，241μmol)和Cs2CO3(768mg，2.36mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌16小时。完成后，在将反应混合物冷却到25℃后，过滤混合物并用THF(20mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗液并真空浓缩。通过反相快速(FA条件)和prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：32％-62％，10min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(80.0mg，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z489.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在15℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70.0mg，143μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)(70.0mg，165μmol)，并将混合物在15℃下搅拌2小时。完成后，用sat.aq.Na2S2O3(5mL)淬灭反应并分配混合物，并用DCM(2×10mL)萃取水相。用sat.aq.NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(68.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z487.1(M+H)+。
N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶 甲酰胺(中间物BPG)
步骤1-N-(2-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-5-(三氟 甲基)吡啶甲酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(313mg，922μmol，经由中间物ATE的步骤1-3合成)和5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(175mg，922μmol，22245-86-9)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(84.5mg，92.2μmol)、Xantphos(107mg，184μmol)和Cs2CO3(601mg，1.85mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌24hr。完成后，真空浓缩混合物并通过柱色谱(SiO2，PE：EA＝10：1至0：1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(360mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.68(s，1H)，8.99-8.92(m，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.09(s，1H)，4.33(tt，J＝3.8，11.9Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.57(t，J＝5.5Hz，2H)，2.37-2.29(m，2H)，2.06-1.93(m，4H)，1.74-1.65(m，1H)，1.47(t，J＝5.2Hz，1H)，1.29-1.21(m，2H)。
步骤2-N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲 基)吡啶甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg，134μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(68.1mg，160μmol)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用饱和Na2S2O3(aq，5mL)和NaHCO3(aq，5mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(2×20mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(58.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z447.1(M+H)+。
[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(中间物IQ)
步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸
在-5℃下向2-氨基戊二酸(210g，1.43mol，CAS#617-65-2)于H2O(800mL)和HCl(12M，210mL)中的溶液中添加NaNO2(147g，2.13mol)于H2O(400mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌12hr。完成后，浓缩混合物并随后溶解于EA(500mL)中，并过滤并用EA(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥滤液和洗涤溶液，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200g，粗物质)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，5.02-4.95(m，1H)，2.67-2.38(m，4H)
步骤2-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺
在0℃下在N2下向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)缓慢添加8OCl2(246g，2.07mol)。将混合物在85℃下搅拌3hr，并随后将混合物在15℃下搅拌6hr。真空浓缩混合物。将残余物溶解于无水DCM(1L)中。其后，添加Et3N(187g，1.84mol)和4-甲氧基苄胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)中的溶液，随后将混合物在15℃下搅拌3hr。完成后，添加水(600mL)并用DCM(3×300mL)萃取混合物。用0.5M HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液并通过快速硅胶色谱(PE：EA＝1：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(138g，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.20(d，J＝8.0，1H)，6.89-6.87(d，J＝8.0，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.47-4.4.36(m，2H)3.81(s，3H)，2.67-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.40-2.38(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z272.0(M+Na)+。
步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮
将N-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)中的溶液冷却到-78℃。随后，在-78℃下在氮气气氛下缓慢逐滴添加t-BuOK(62.7g，559mmol)于无水THF(1000mL)中的溶液。将所得反应混合物在-40℃下搅拌1hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取混合物。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过硅胶柱(PE：EA＝1：1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(128g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，2H)，6.89-6.81(m，2H)，4.91(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.80(s，3H)，3.54(s，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)，1.80(dq，J＝4.8，13.1Hz，1H)。
步骤4-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯
在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(43.0g，173mmol)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺酰酯(73.0g，258mmol)。将混合物在-10℃下在N2下搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE：EA＝20：1/8：1)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.82(m，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)。
3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间 物HP)
步骤1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS#58534-94-4)于THF(40mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，400mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物倒入sat.NaHCO3(30mL)中并用EA(3×200mL)萃取。用盐水(2×200mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(40.0g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z230.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)于EA(300mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加AcOH(100mL)。将混合物升温到50℃。随后将Fe(22.2g，398mmol)添加到反应混合物中并将混合物加热到80℃约4小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。用水(100mL)稀释残余物并用EA(3×200mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(20.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.73-6.70(m，1H)，6.68-6.60(m，2H)，5.02(s，2H)，3.67(s，1H)，2.58(s，3H)。
步骤3-4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺(20.0g，99.4mmol)于ACN(300mL)中的混合物中添加CDI(32.2g，198mmol)。将反应混合物在85℃下在N2气氛下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(200mL)稀释反应混合物，其中形成固体沉淀，将其过滤掉。用水(1L)洗涤固体并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，3.55(s，3H)。
步骤4-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶- 2，6-二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。之后，逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(20.1g，52.8mmol，中间物IQ)的THF(100mL)溶液。将所得反应混合物在20℃下在N2下搅拌0.5hr。完成后，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.3g，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48-6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.04-4.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.62(dq，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.20-2.17(m，1H)。
步骤5-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二 酮
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(13.3g，29.0mmol)于Tol.(80mL)和甲磺酸(40mL)的混合溶剂中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除甲苯。向残余物添加200mL冰水，并随后形成白色固体沉淀。过滤混合物并收集滤饼并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(7.30g，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.93(m，1H)，5.41(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.78-2.59(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6- 二酮(中间物AZK)
步骤1-4-((-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(9.00g，26.6mmol，中间物HP)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g，39.9mmol)和XPhos-Pd-G2(2.09g，2.66mmol)于二噁烷(150mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加K3PO4(11.3g，53.2mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物。用无水Na2SO4干燥滤液并过滤。真空浓缩滤液。用饱和NH4Cl(2×50mL)、水(2×50mL)和EA(2×50mL)湿磨残余物并过滤。真空干燥固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(8.00g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z441.1(M+H)+
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g，18.2mmol)于DMF(20mL)和THF(60mL)中的溶液中添加H2、Pd/C(1.00g，10wt％)和Pd(OH)2(1.00g，3.56mmol，50wt％)。使混合物脱气并用氮气吹扫3次，随后脱气并用氢气吹扫3次。将混合物在25℃下在氢气(15psi)气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩合并的滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(5.60g，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.06-6.92(m，3H)，5.38(m，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.39(m，1H)，2.97-2.81(m，3H)，2.76-2.61(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.81(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.47-1.40(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z287.4(387.3)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，226μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z343.3(M+H)+。
1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(中间物WW)
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)于DMF(20mL)中的溶液中添加TEA(448mg，4.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg，221μmol)和Et3SiH(515mg，4.44mmol)。将反应混合物在80℃下在CO(50Psi)下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物并通过反相(0.1％FA)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z288.0(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物WX)
步骤1-N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲 基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(160mg，556μmol，中间物WW)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，556μmol)于THF(3mL)和DMF(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加AcOH，直到pH＝5-7。之后，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。将NaBH(OAc)3(177mg，835μmol)添加到反应混合物中。将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，通过水(3滴)淬灭反应混合物并过滤。真空浓缩滤液。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z486.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[1-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，235μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(220mg，100％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z386.2(M+H)+。
6-(2-氨乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物ATG)
步骤1-6-(氰基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下向t-BuOK(3.98g，35.5mmol)于THF(35mL)中的溶液中逐滴添加2-二乙氧基磷酰基乙腈(6.29g，35.5mmol)于THF(70mL)中的溶液，并将反应物在25℃下搅拌0.5h。之后，将混合物冷却到0℃并添加6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.00g，23.7mmol，CAS#1147557-97-8)于THF(35mL)中的溶液，并将反应物在25℃下搅拌16小时。完成后，用水(10mL)淬灭反应物，并真空去除溶剂，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE：EA，5：1至1：1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.10g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.55(t，J＝2.4Hz，1H)，3.91(d，J＝2.0Hz，4H)，3.17-3.01(m，4H)，1.37(s，9H)。
步骤2-6-(2-氨乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(氰基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.10g，17.5mmol)于MeOH(80mL)和NH3·H2O(8mL)中的溶液中添加雷尼镍(Raney-Ni)(1.50g，17.5mmol)。使混合物脱气并用H2气体吹扫3次，并随后在25℃下在50psi下的H2下搅拌3小时。完成后，经由硅藻土过滤反应物，用MeOH(3×5mL)洗涤滤饼并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.10g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(d，J＝7.6Hz，4H)，2.47-2.00(m，5H)，1.79-1.67(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.36(s，9H)。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(中间物R)
步骤1-5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸
在rt下向4-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(25g，150mmol，CAS#652-39-1)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加L-谷氨酰胺(22g，150mmol)。将所得反应混合物加热到处于90℃并搅拌2h。随后减压蒸发反应混合物，转移到4N HCl水溶液并将所得混合物在rt下搅拌36h。随后过滤掉固体沉淀，用冷水洗涤并减压干燥，得到呈白色固体状的5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，63％)。LC-MS(ESI+)m/z295(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮
在rt下向5-氨基-2-(4-氟-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(28g，95mmol)于乙腈(200mL)中的搅拌溶液中添加CDI(19g，110mmol)和DMAP(0.14g，1.1mmol)。随后将所得反应混合物加热到90℃并搅拌5h。随后减压蒸发反应混合物。使用硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(12g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm11.16(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.80-7.76(m，2H)，5.19-5.14(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)。
4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物ATH)
步骤1-6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(2-氨乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.00g，12.5mmol，中间物ATG)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(3.79g，13.7mmol，中间物R)于DMSO(30mL)中的溶液中添加DIPEA(4.84g，37.5mmol)。将混合物在130℃下搅拌1小时。完成后，用EA(150mL)稀释反应物，用水(3×50mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过反相(0.1％FA条件)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.20g，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.59(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.49(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.73(s，2H)，3.22(q，J＝6.4Hz，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)，2.16(t，J＝7.6Hz，1H)，2.04(d，J＝2.4Hz，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.65(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z497.3(M+H)+。
步骤2-4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮
向6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.30g，604μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2.31g，20.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.18g，TFA，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z397.2(M+H)+。
2-(胺甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物AJZ)
步骤1-2-甲磺酰氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.00g，8.29mmol，CAS#240401-28-9)和TEA(2.10g，20.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加MsC1(1.14g，9.95mmol)。随后将反应混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，用水(50mL)淬灭混合物，随后用DCM(2×50mL)萃取。用柠檬酸(100ml)、盐水(2×100mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.60g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(t，J＝7.2Hz，1H)，3.38-3.28(m，4H)，2.99(s，3H)，2.48-2.36(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.58-1.51(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤2-2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-甲磺酰氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2.60g，8.14mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaCN(598mg，12.2mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3天。完成后，将反应混合物冷却到25℃，用水(100mL)稀释，随后用EA(2×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤有机层并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.32g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36-3.29(m，4H)，3.13-3.02(m，1H)，2.30-2.14(m，4H)，1.66-1.62(m，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤3-2-(胺甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(200mg，799μmol)和NH3·H2O(0.2mL)于MeOH(5mL)中的溶液中添加雷尼镍(30mg)。将反应混合物在20℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.37-3.32(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.70(d，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.24(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.59-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.44-1.37(m，4H)。
4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二 酮(中间物AJF)
步骤1-2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲 基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(胺甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(200mg，786μmol，中间物AJZ)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(228mg，825μmol，中间物R)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(254mg，1.97mmol)。将反应混合物在125℃下搅拌3hr。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，随后用EA(50mL)萃取。将有机层真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(260mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z511.3(M+H)+。
步骤2-4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉- 1，3-二酮
向2-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(80.0mg，157μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加DCM(2mL)。将反应混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z411.2(M+H)+
2-(2-氨乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间物ATB)
步骤1-2-(甲磺酰氧基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-(羟甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.00g，3.92mmol，CAS#1356476-27-1)和TEA(594mg，5.87mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加MsCl(538mg，4.70mmol)。将反应混合物在0至20℃下搅拌1hr。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用DCM(3×40mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.20g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，3.41-3.32(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，3.02(s，3H)，2.75-2.62(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)，1.66-1.61(m，2H)，1.61-1.59(m，1H)，1.58-1.56(m，1H)，1.50-1.47(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2-2-(氰甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在25℃下向2-(甲磺酰氧基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.20g，3.60mmol)和KI(896mg，5.40mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加KCN(257mg，3.96mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4hr。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物并用EA(3×60mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝10：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(510mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.43-3.33(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.70-2.52(m，1H)，2.45(d，J＝6.4Hz，2H)，2.14-1.99(m，2H)，1.68-1.58(m，4H)，1.54-1.48(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤3-2-(2-氨乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(氰甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.50g，1.89mmol)和NH3·H2O(910mg，7.27mmol，28％溶液)于MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(32.4mg，378μmol)。将反应混合物在20℃下在氢气(50psi)下搅拌3hr。完成后，过滤反应混合物并用甲醇(50mL)洗涤滤饼。真空浓缩合并的有机相，得到呈无色油状的标题化合物(400mg，78％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25-3.23(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30-2.17(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.49-1.41(m，4H)，1.37(s，9H)，1.36-1.28(m，4H)。
4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物ATC)
步骤1-2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(160mg，596μmol，中间物ATB)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(181mg，655μmol，中间物R)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(154mg，1.19mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌2hr。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用EA(3×30mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.58(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.47(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)，3.24-3.20(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.51-1.38(m，6H)，1.37(s，9H)。
步骤2-4-[2-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮
向2-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50.0mg，95.3μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(43.0mg，97％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z425.3(M+H)+。
4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AML)
步骤1-2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-7-氮 杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(0.50g，1.81mmol，中间物R)和2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(478mg，1.99mmol，CAS#1239319-82-4)于DMSO(10mL)中的混合物中添加DIPEA(468mg，3.62mmol)。将混合物在130℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.80g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.33-3.26(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，2.48-2.35(m，2H)，2.17-2.09(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2-4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮
向2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.80g，1.61mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，1.21mL)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(690mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z397.2(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物AQK)
步骤1-N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌 啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HP)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(633mg，2.96mmol，CAS#108612-54-0)和分子筛(500mg)于甲苯(10mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(229mg，295μmol)、RuPhos(138mg，295μmol)和LiHMDS(1.00M，8.87mL)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物。用DMF(6mL)稀释残余物，过滤并用FA酸化滤液，直到pH＝5。真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA)和硅胶柱(PE：EA＝1：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.01-6.84(m，3H)，5.42-5.27(m，1H)，3.64(s，3H)，3.36-3.33(m，1H)，3.22-3.09(m，2H)，2.94-2.77(m，3H)，2.75(s，3H)，2.70-2.57(m，2H)，2.04-1.98(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)，1.42(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，148μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4.00M，2.00mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z372.3(M+H)+。
(4-氨基环己基)甲醇(中间物ATD)
在0℃下向LAH(26.5g，698mmol)于THF(900mL)中的溶液中逐滴添加4-氨基环己烷甲酸(50.0g，349mmol，CAS#3685-25-4)。将反应混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，通过水(28mL)，随后10％NaOH水溶液(80mL)淬灭反应混合物并过滤。用DCM/THF＝1/2(5×800mL)洗涤滤饼。真空浓缩合并的有机层，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(40.0g，88％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.33(br s，1H)，3.18(d，J＝6.4Hz，2H)，2.41(tt，J＝4.0，10.4Hz，1H)，1.80-1.59(m，4H)，1.29-1.18(m，1H)，1.02-0.76(m，4H)。
[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物ATE)
步骤1-5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-氟-苯甲醛(10.0g，49.2mmol，CAS#77771-02-9)于H2SO4(80mL)中的溶液中逐滴添加HN03(9.55g，98.5mmol，65％溶液)。将反应混合物在0至20℃下搅拌12hr。完成后，将反应混合物倒入冷水(600mL)中并用EA(3×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝200：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.60g，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)。
步骤2-5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛
在0℃下向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(4.00g，16.1mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加NaOMe(1.31g，24.1mmol)。将反应混合物在0至20℃下搅拌16hr。完成后，通过水(10mL)淬灭反应混合物，用水(60mL)稀释并过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.16(s，1H)，7.79(s，1H)，4.06(s，3H)。
步骤3-[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
将5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.90g，7.31mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(1.04g，8.04mmol，中间物ATD)于IPA(20mL)中的混合物在80℃下搅拌3hr。随后将溶液冷却到25℃，并添加三丁基磷烷(4.43g，21.9mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱(PE：EA＝1：1)纯化残余物，得到不纯产物。用PE(30mL)湿磨不纯产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.10(s，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17-2.04(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.54-1.39(m，1H)，1.21-1.05(m，2H)。
步骤4-[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己基]甲醇
以两批同时进行反应：将[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.47mmol)、二苯基甲亚胺(534mg，2.95mmol)、Pd2(dba)3(134mg，147μmol)、Xantphos(170mg，294μmol)和t-BuOK(496mg，4.42mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在80℃下在氮气下搅拌1hr。完成后，通过甲醇(1mL)淬灭合并的反应混合物，过滤并真空浓缩滤液。通过硅胶柱(PE：EA＝1：2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z440.2(M+H)+。
步骤5-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己基]甲醇(650mg，1.48mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2M于水中，18.7mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，33％产率)。LC-MS(ESI+)m/z276.1(M+H)+。
6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰 胺(中间物ATF)
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡 啶-2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸(80.8mg，432μmol，CAS#1211529-86-0)、HATU(305mg，802μmol)和DIPEA(239mg，1.85mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(170mg，617μmol，中间物ATE)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过水(0.1mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.67(s，1H)，8.40-8.26(m，3H)，8.01(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.29(m，1H)，3.99(s，3H)，3.31-3.27(m，2H)，2.23-2.10(m，3H)，1.97-1.80(m，4H)，1.56-1.39(m，1H)，1.31-1.03(m，4H)。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶- 2-甲酰胺
向6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(100mg，224μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(114mg，269μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，通过饱和Na2S2SO3(1mL)淬灭反应混合物，用饱和NaHCO3碱化，直到pH＝7至8并用DCM(3×20mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，8.35-8.25(m，3H)，8.01(dd，J＝2.4，6.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.47-4.32(m，1H)，3.99(s，3H)，2.46-2.37(m，1H)，2.23-2.13(m，3H)，2.12-2.06(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)，1.29-1.21(m，2H)。
6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物ATI)
步骤1-6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基氯
在0℃下向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(21.0g，109mmol，CAS#131747-42-7)和DMF(401mg，5.49mmol)于DCM(300mL)中的混合物中添加(COCl)2(27.9g，219mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(22g，95％产率)。
步骤2-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基氯(21.5g，102mmol)于THF(100mL)中的溶液添加NH3·H2O(143g，1.03mol，158mL，25％溶液)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物以去除THF并随后过滤，得到呈标题产物的呈淡黄色固体状的滤饼(19g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.24(m，2H)，8.08(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，8.05-7.78(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z191.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物ATJ)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(6.50g，19.1mmol，经由中间物ATE的步骤1-3合成)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.75g，1.92mmol)、Xantphos(2.22g，3.83mmol)、Cs2CO3(12.4g，38.3mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4.01g，21.0mmol，中间物ATI)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应物并真空浓缩，得到残余物。用DCM(150mL)稀释残余物，并用水(2×30mL)洗涤。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(6.50g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50-8.41(m，1H)，8.41-8.33(m，1H)，8.31(s，1H)，8.19(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.77-4.26(m，2H)，4.04-3.92(m，1H)，3.97(s，2H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.22-2.06(m，2H)，1.96-1.79(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，1.25-1.03(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z449.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(6.70g，14.9mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加DMP(7.60g，17.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用DCM(100mL)稀释反应混合物并在0℃下通过饱和Na2S2O3(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)淬灭。随后将混合物在25℃下搅拌30分钟。之后，分离各有机层，随后用饱和NaHCO3(100mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。用(EA/DCM＝10/1)湿磨残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.6g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.64(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(t，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.97(s，3H)，2.46-2.36(m，1H)，2.20(dd，J＝2.8，12.4Hz，2H)，2.10(d，J＝11.6Hz，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z447.2(M+H)+。
((1R，4r)-4-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(中间物BKP)
将5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(500mg，2.02mmol，经由中间物ATE的步骤1合成)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(286mg，2.22mmol，中间物ATD)于IPA(6.00mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌4hr。将其冷却到25℃，随后添加三丁基膦(1.22g，6.05mmol，1.49mL)。随后将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。用H2O(10mL)稀释残余物并用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，随后过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，4.40-432(m，1H)，3.55(d，J＝6.4Hz，2H)，2.37-2.28(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.46-1.20(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z327.0(M+H)+。
N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰 胺(中间物BKQ)
步骤1-N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲酰胺
使((1r，4r)-4-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(400mg，1.22mmol，中间物BKP)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(255mg，1.34mmol，中间物ATI)、BrettPhos Pd G3(55.4mg，61.1μmol)和Cs2CO3(1.19g，3.67mmol)于DMA(6mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。用H2O(50mL)稀释残余物并用EA(2×50mL)萃取。用盐水(2×60mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到粗产物。在25℃下用PE(5mL)湿磨粗产物持续0.5hr，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(d，J＝2.8Hz，1H)，8.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.12-1.93(m，4H)，1.72-1.65(m，1H)，1.33-1.21(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z437.2(M+H)+。
步骤2-N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡 啶甲酰胺
在0℃下向N-(6-氟-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(160mg，366μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(202mg，476μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，通过添加Na2S2O3饱和溶液(5mL)和NaHCO3饱和溶液(4mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(3×10mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层。经无水Na2SO4干燥有机物，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(d，J＝3.2Hz，1H)，9.73(s，1H)，8.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.44(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42-4.34(m，1H)，2.47-2.37(m，3H)，2.32-2.26(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z435.1(M+H)+。
(1R，3R)-3-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环丁烷甲酸 甲酯(中间物BQD)和(1S，3S)-3-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环 丁烷甲酸甲酯(中间物BPH)
步骤1-(1R，3R)-3-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯
在0℃下向3-氨基环丁烷甲酸甲酯(1.00g，6.04mmol，HCl盐，CAS#74316-29-3)和5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1.25g，5.03mmol，经由中间物ATE的步骤1合成)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(610mg，6.04mmol)和MgSO4(908mg，7.55mmol)，并将所得混合物在rt下搅拌2小时。随后添加IPA(10mL)和三丁基磷烷(3.05g，15.1mmol)，并将混合物在80℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至5/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.30g，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z329.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.88(d，J＝6.8Hz，1H)，7.43(d，J＝9.4Hz，1H)，5.36-5.20(m，1H)，3.78(s，3H)，3.41-3.25(m，1H)，3.15-3.03(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)。
步骤2-(1R，3R)-3-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环丁 烷甲酸甲酯和(1S，3S)-3-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环丁烷 甲酸甲酯
向3-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(500mg，1.53mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(319mg，1.68mmol，中间物ATI)于DMA(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(995mg，3.06mmol)和BrettPhos-Pd-G3(138mg，152μmol)，并将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物分配在H2O(50mL)与EA(100mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物(1R，3R)-3-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(176mg，21％产率)(1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(d，J＝3.2Hz，1H)，8.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.96(d，J＝0.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝0.8，7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H)，5.30(t，J＝8.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.40-3.29(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.88(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z437.1(M+H)+)和呈灰白色固体状的(1S，3S)-3-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲 唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(240mg，35％产率)(1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.26(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.90(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝11.6Hz，1H)，5.02(m，1H)，3.76(s，3H)，3.15-3.03(m，1H)，3.02-2.84(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z437.1(M+H)+)。
N-(6-氟-2-((1S，3S)-3-甲酰基环丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰 胺(中间物BPI)
步骤1-N-(6-氟-2-((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲酰胺
向3-[6-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲酸甲酯(100mg，229μmol，中间物BPH)于THF(2mL)中的溶液中添加LiAlH4(17.3mg，458μmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，通过在0℃下添加15％赛格涅特盐(seignette salt)(0.1mL)来淬灭反应混合物，并随后用THF(10mL)稀释。随后过滤混合物并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(90.0mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(d，J＝3.0Hz，1H)，8.81(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝0.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝0.8，7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝11.8Hz，1H)，4.99-4.85(m，1H)，3.86-3.69(m，3H)，2.84-2.69(m，2H)，2.64-2.42(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z409.0(M+H)+。
步骤2-N-(6-氟-2-((1s，3s)-3-甲酰基环丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡 啶甲酰胺
向N-[6-氟-2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(90.0mg，220μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(140mg，330μmol)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。通过在0℃下添加sat.NaHCO3(10mL)和sat.Na2SO3(10mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(10mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(89.0mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z407.0(M+H)+。
N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BPJ)
步骤1-2-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)乙醇
将5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(500mg，2.02mmol)和2-氨基乙醇(135mg，2.22mmol，134μL，CAS#141-43-5)于IPA(6.00mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌4hr。随后将反应物冷却到25℃并添加三丁基磷烷(1.23g，6.06mmol，1.50mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。用H2O(10mL)稀释残余物并用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.12)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物(250mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝10.4Hz，1H)，4.99(t，J＝5.2Hz，1H)，4.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(q，J＝5.2Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z258.9(M+H)+。
步骤2-N-[6-氟-2-(2-羟乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
使2-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)乙醇(100mg，386μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(88.1mg，463.19μmol，中间物ATI)、BrettPhos Pd G3(17.5mg，19.3μmol)和Cs2CO3(251mg，772μmol)于DMA(2.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌5hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。用H2O(50mL)稀释残余物并用EA(2×50mL)萃取。用盐水(2×60mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.48-8.33(m，4H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝12.0Hz，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95-3.85(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z368.8(M+H)+。
步骤3-甲磺酸2-[6-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]乙酯
在0℃下向N-[6-氟-2-(2-羟乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，217μmol)和TEA(65.9mg，651μmol，90.7μL)于DCM(5.00mL)和DMF(1.00mL)中的溶液中添加MsCl(49.7mg，434μmol，33.6μL)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过添加冰水(0.5mL)淬灭反应混合物，并随后用水(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(90.0mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z447.0(M+H)+。
步骤4-N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向甲磺酸2-[6-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]乙酯(90.0mg，201μmol)于THF(5.00mL)中的溶液中添加NaI(181mg，1.21mmol)，并将混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，通过添加水(10mL)淬灭反应混合物，并用EA(2×10mL)萃取。随后用盐水(2×20mL)洗涤混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。用PE/EA(20/1)(10mL)湿磨粗产物30min，得到呈黄色固体状的标题化合物(75.0mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.85(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝11.6Hz，1H)，4.74(t，J＝6.8Hz，2H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z478.9(M+H)+。
N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物 BPK)
步骤1-2-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)乙醇
将5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.00g，3.85mmol，经由中间物ATE的步骤1-2合成)和2-氨基乙醇(281mg，4.61mmol)于IPA(20mL)中的溶液在80℃下搅拌2hr。随后将反应混合物冷却到25℃，并添加三丁基磷烷(2.33g，11.5mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱(PE：EA＝2：1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(650mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.83(m，2H)，7.01(s，1H)，4.50-4.45(m，2H)，4.14-4.06(m，2H)，3.95(s，3H)，3.36(t，J＝5.6Hz，1H)。
步骤2-N-[2-(2-羟乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将2-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)乙醇(300mg，1.11mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(231mg，1.22mmol，中间物ATI)、BrettPhos Pd G3(100mg，110μmol)和Cs2CO3(721mg，2.21mmol)于DMA(7mL)中的混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物，用MeOH(20mL)洗涤滤饼，并真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.27(s，1H)，8.21(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.97(t，J＝5.2，1H)，4.38(t，J＝5.6Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.85(d，J＝5.6Hz，2H)。
步骤3-甲磺酸2-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]乙 酯
在0℃下向N-[2-(2-羟乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(200mg，525μmol)和TEA(106mg，1.05mmol)于DMF(2mL)和DCM(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加MsCl(90.3mg，788μmol)。将反应混合物在0至25℃下搅拌2hr。完成后，用水(2mL)稀释反应混合物并用DCM(3×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z459.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将甲磺酸2-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]乙酯(230mg，501μmol)和NaI(376mg，2.51mmol)于THF(6mL)中的溶液在65℃下搅拌16hr。完成后，用水(2mL)稀释反应混合物并用EA(3×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z491.1(M+H)+。
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物AWV)
步骤1-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯
将吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，6.13mmol，CAS#25940-35-6)于SOCl2(32.8g，276mmol，20mL)中的混合物在100℃下加热2h。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，8.85(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.31(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，3.83(s，3H)。
步骤2-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯(500mg，2.75mmol)于NH3/THF(8.0mL)中的混合物在25℃下搅拌5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.81(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.57-7.28(m，2H)，7.27(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)。
N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物 BPL)
步骤1-N-[2-(2-羟乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将2-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)乙醇(300mg，1.11mmol，由中间物BPK的步骤1合成)、吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(197mg，1.22mmol，中间物AWV)、BrettPhos Pd G3(100mg，110μmol)和Cs2CO3(721mg，2.21mmol)于DMA(7mL)中的混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物，用MeOH(20mL)洗涤滤饼，并真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(180mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.36(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，8.95(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.69(d，J＝9.6Hz，2H)，8.22(s，1H)，7.34(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，5.07-4.83(m，1H)，4.36(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.87-3.82(m，2H)。
步骤2-甲磺酸2-[6-甲氧基-5-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰氨基)吲唑-2-基]乙酯
在0℃下向N-[2-(2-羟乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(140mg，397μmol)和TEA(100mg，993μmol)于DMF(2mL)和DCM(6mL)的混合溶剂中的溶液中添加MsCl(91.0mg，794μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，用水(2mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×20mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z431.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向甲磺酸2-[6-甲氧基-5-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰氨基)吲唑-2-基]乙酯(160mg，371μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加NaI(278mg，1.86mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16hr。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用EA(3×30mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z463.2(M+H)+。
N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BPM)
步骤1-N-[6-氟-2-(2-羟乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
使2-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)乙醇(300mg，1.16mmol，经由中间物BPJ的步骤1合成)、氨基甲酸叔丁酯(271mg，2.32mmol，73.8μL)、t-Bu Xphos(98.3mg，231μmol)、Pd2(dba)3(106mg，115μmol)和Cs2CO3(755mg，2.32mmol)于二噁烷(6.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.30(s，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝11.6Hz，1H)，4.98-4.94(m，1H)，4.40(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86-3.81(m，2H)，1.45(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z296.1(M+H)+。
步骤2-甲磺酸2-[5-(叔丁氧基羰氨基)-6-氟-吲唑-2-基]乙酯
在0℃下向N-[6-氟-2-(2-羟乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，609μmol)和TEA(185mg，1.83mmol，254μL)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加MsCl(139mg，1.22mmol，94.4μL)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过添加冰水(0.5mL)淬灭反应混合物，并随后用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z374.1(M+H)+。
步骤3-N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-[5-(叔丁氧基羰氨基)-6-氟-吲唑-2-基]乙酯(200mg，535μmol)于THF(5.00mL)中的溶液中添加NaI(481mg，3.21mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，用水(10mL)淬灭反应混合物，并随后用EA(2×10mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝8/1至6/1，PE：EA＝5：1，Rf＝4.0)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.33(d，J＝12.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.70(t，J＝6.8Hz，2H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，1.55(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z406.3(M+H)+。
3-[4-[4-[2-(5-氨基-6-氟-吲唑-2-基)乙基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BPN)
步骤1-N-[2-[2-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-4-哌啶基]-甲氨基]乙基]-6-氟-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(227mg，468μmol，TFA，中间物AQK)和N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，468μmol，中间物BPM)于ACN(6.00mL)中的溶液中添加DIEA(181mg，1.41mmol，245μL)，并随后将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用冰水(0.5mL)淬灭反应混合物，并随后用盐水(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(30.0mg，9.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17-11.02(m，1H)，8.73(s，1H)，8.35(s，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝11.2Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，2H)，5.41-5.24(m，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.08(d，J＝9.2Hz，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.73-2.65(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.29(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.71-1.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z649.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[4-[2-(5-氨基-6-氟-吲唑-2-基)乙基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3- 甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[2-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲氨基]乙基]-6-氟-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，38.5μmol)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.50mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.0mg，44％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z549.2(M+H)+。
3-(4-溴-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BPO)
步骤1-2-溴-N，4-二甲基-6-硝基-苯胺
在0℃下向2-溴-4-甲基-6-硝基-苯胺(1.00g，4.33mmol，CAS#827-24-7)于HFIP(10mL)中的混合物中逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(781mg，4.76mmol，520μL)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.99g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝0.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.28(s，3H)。
步骤2-2，6-二溴-4-甲氧基-苯胺
向1，3-二溴-5-甲氧基-2-硝基-苯(9.30g，29.9mmol)于THF(40mL)和MeOH(40mL)中的混合物中添加Pt/V/C(5.00g，19.1mmol)。将反应混合物在25℃下在H2(15PSI)气氛下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.50g，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(s，2H)，4.83(s，2H)，3.67(s，3H)。
步骤3-4-溴-3，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2，5-二甲基-苯-1，2-二胺(640mg，2.98mmol)于ACN(10mL)中的混合物中添加CDI(723mg，4.46mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。完成后，真空浓缩反应混合物。随后用H2O(50mL)稀释残余物并过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(660mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，6.98(s，1H)，6.78(s，1H)，3.51(s，3H)，2.27(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z241.1(M+H)+。
步骤4-3-(4-溴-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌 啶-2，6-二酮
在0℃下向4-溴-3，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(0.66g，2.74mmol)和t-BuOK(460mg，4.11mmol)于THF(10mL)中的混合物中逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.57g，4.11mmol，中间物IQ)于THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h。完成后，用FA酸化反应混合物，直到pH＝5-6，随后用EA(2×30mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.10g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，3H)，5.57-5.50(m，1H)，4.79(d，J＝3.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.60(s，3H)，3.11-2.99(m，1H)，2.86-2.68(m，2H)，2.23(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)。
步骤5-3-(4-溴-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
将3-(4-溴-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(0.20g，423μmol)于TfOH(2mL)和TFA(0.4mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。完成后，用TEA碱化残余物，直到pH＝5-6，并随后真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21-10.96(m，1H)，7.08(s，1H)，7.02(s，1H)，5.41-5.35(m，1H)，3.60(s，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.75-2.58(m，2H)，2.29(s，3H)，2.05-1.96(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z354.1(M+H)+。
3-[3，6-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BPP)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3， 6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.42mmol，中间物BPO)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(877mg，2.84mmol，CAS#286961-14-6)于二噁烷(4mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中添加XPHOS-PD-G(111mg，141μmol)和K3PO4(602mg，2.84mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(s，1H)，5.68(s，1H)，5.39-5.32(m，1H)，3.99(s，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.28(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.37(s，2H)，2.29(s，3H)，2.02-1.93(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，220μmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加Pd/C(50mg，10wt％)和Pd(OH)2/C(50mg，10wt％)。将反应混合物在40℃下在H2(50PSI)气氛下搅拌48小时。完成后，过滤反应混合物并用水(10mL)稀释混合物并用EA(3×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(100mg，99％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，6.82(s，1H)，6.80(s，1H)，5.38-5.30(m，1H)，4.15-4.02(m，2H)，3.56(s，3H)，3.42-3.35(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.85(d，J＝5.2Hz，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.52(s，1H)，2.28(s，3H)，2.01-1.92(m，1H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H)，1.63-1.51(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤3-3-[3，6-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，109μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1.54g，13.5mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(50.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z357.2(M+H)+。
N-(6-氯-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰 胺(中间物BPQ)
步骤1-5-溴-4-氯-2-硝基苯甲醛
在0℃下向NaNO3(426mg，5.01mmol)于H2SO4(15mL，98％溶液)中的溶液中添加3-溴-4-氯-苯甲醛(1.00g，4.56mmol，CAS#86265-88-5)。将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，在0℃下将反应混合物倒入冰水(100mL)中，并随后用H2O(50mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至50/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(650mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.23(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z263.9(M+H)+。
步骤2-((1R，4r)-4-(5-溴-6-氯-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
将5-溴-4-氯-2-硝基-苯甲醛(650mg，2.46mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(317mg，2.46mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(7mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。随后添加三丁基磷烷(1.49g，7.37mmol)，并将混合物在80℃下搅拌9小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，4.38(m，1H)，3.57(m，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.68(m，1H)，1.26(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z343.9(M+H)+。
步骤3-N-(6-氯-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲酰胺
向[4-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，581μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(110mg，581μmol，中间物ATI)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(53.2mg，58.20μmol)、Cs2CO3(379mg，1.16mmol)和Xantphos(67.3mg，116μmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(240mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.71(s，1H)，8.91(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.40(tt，J＝4.4，11.6Hz，1H)，3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.41-2.31(m，2H)，2.12-1.93(m，4H)，1.78-1.65(m，1H)，1.33-1.21(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z453.3(M+H)+。
步骤4-N-(6-氯-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡 啶甲酰胺
向N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(220mg，485μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(309mg，728μmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，在0℃下用sat.NaHCO3(20mL)和sat.Na2SO3(20mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(10mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H)，9.74(s，1H)，8.92(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.90(d，J＝7.68Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.40(tt，J＝4.0，11.2Hz，1H)，2.48-2.37(m，3H)，2.29(d，J＝12.0Hz，2H)，2.14-1.99(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)。
3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BPR)
步骤1-7-溴-4-氟-1-甲基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮
向4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(8.7g，35.5mmol，经由中间物BPT的步骤1-4合成)于THF(20mL)中的溶液中添加SEM-Cl(8.88g，53.2mmol)，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。随后向混合物中逐份添加NaH(2.13g，53.2mmol，于矿物油的60％分散液)，随后将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，通过aq.NH4Cl(40mL)缓慢淬灭混合物。随后通过EA(2×150mL)萃取混合物并经Na2SO4干燥合并的有机层，并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(PE：EA＝50：1-8：1)纯化粗产物，得到白色固体(7.6g，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(dd，J＝4.4，9.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.2，10.6Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.62(s，3H)，3.55(t，J＝7.8Hz，2H)，0.83(t，J＝7.8Hz，2H)，-0.01(s，1H)，-0.08(s，8H)；LC-MS(ESI+)m/z347.1(M+H)+。
步骤2-4-溴-7-氟-1-(羟甲基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮
向7-溴-4-氟-1-甲基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(2.00g，5.33mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(28.0g，245mmol，18mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.47g，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z257.2(M-17)+。
步骤3-4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向4-溴-7-氟-1-(羟甲基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(1.47g，5.34mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NH3.H2O(64.9mmol，10mL，25％溶液)，并将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用H2O在rt下湿磨反应混合物30min，随后过滤并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.25g，76％产率，80％纯度)。LC-MS(ESI+)m/z247.2(M+3)+。
步骤4-3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基] 哌啶-2，6-二酮
在0℃下向4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.25g，4.08mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(915mg，8.16mmol)。随后将混合物在0至25℃下搅拌0.5hr。随后在0℃下将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.33g，6.12mmol，中间物IQ)添加到以上混合物中。然后，将反应混合物在0至25℃下搅拌2.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。随后用H2O60mL稀释混合物并用EA15mL(3×20mL)萃取。用盐水20mL(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.25g，64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.74(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.82(s，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，3.21-3.11(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z498.4(M+23)+。
步骤5-3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃下向3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(550mg，1.15mmol)于TFA(5mL)中的溶液中添加TfOH(11.3mmol，1mL)。随后将混合物在65℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(300mg，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z355.9(M+H)+。
3-[7-氟-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BPS)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3， 6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(270mg，758μmol，中间物BPR)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(351mg，1.14mmol，CAS#286961-14-6)于二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加XPHOS-PD-G2(89.4mg，113μmol)、K3PO4(321mg，1.52mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18-11.01(m，1H)，6.97-6.87(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，5.76-5.67(m，1H)，5.58-5.48(m，1H)，3.99(s，2H)，3.57(s，2H)，3.35(s，3H)，3.08-2.92(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.37(s，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.43(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z459.4(M+H)+。
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，218μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，218μmol，10wt％)和Pd(OH)2(100mg，71.2μmol，10wt％)。将反应混合物在25℃下在H2(50Psi)下搅拌3hr。完成后，用硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z405.1(M-56)+。
步骤3-3-[7-氟-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，152μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(4.05mmol，0.3mL)，并将反应混合物搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z361.1(M+H)+。
3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BPT)
步骤1-1-溴-2，4-二氟-3-硝基-苯
在0℃下向H2SO4(10mL)的溶液中缓慢添加TFA(50mL)。随后向混合物中添加1，3-二氟-2-硝基-苯(5g，31.4mmol)，随后在0℃下逐份缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(5.59g，31.4mmol)，并将反应物在70℃下搅拌18小时。之后，在将混合物冷却到25℃之后，添加更多N-溴代丁二酰亚胺(1.68g，9.43mmol)，并将反应物在70℃下再搅拌1小时。完成后，在将混合物冷却到25℃之后，用冰水(80mL)稀释混合物，用sat.aq.NaHCO3酸化到pH＝8，随后用EA(3×100mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(7.1g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(m，9.2Hz，1H)，7.54(J＝1.6，9.6Hz，1H)。
步骤2-6-溴-3-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺
在25℃下向1-溴-2，4-二氟-3-硝基-苯(2g，8.40mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中添加MeNH2(1.19g，12.6mmol，2mL，33％溶液)并将混合物搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，用水(30mL)稀释，随后用EA(3×90mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(PE：EA＝1：0-10：1)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.8g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，6.67(t，J＝9.6Hz，1H)，6.27(d，J＝4.4Hz，1H)，2.70(d，J＝5.2Hz，3H)。
步骤3-3-溴-6-氟-N2-甲基-苯-1，2-二胺
在25℃下在H2(15psi)下向6-溴-3-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(500mg，2.01mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加铂(68mg，34.8μmol，10wt％，CAS#7440-06-4)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物并用EA(50mL)洗涤滤饼。将滤液与洗液合并并真空浓缩。用水(15mL)稀释残余物，随后用EA(3×30mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(420mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.79-6.62(m，2H)，4.96(s，2H)，3.90(s，1H)，2.61(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z219.0(M+H)+。
步骤4-4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
在25℃下向3-溴-6-氟-N2-甲基-苯-1，2-二胺(420mg，1.92mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加CDI(466mg，2.88mmol)。随后将混合物在85℃下搅拌16小时。完成后，在将反应物冷却到rt后，真空浓缩混合物，并用水(15mL)和CH3CN(3mL)稀释。过滤混合物并用水(30mL)洗涤滤饼，随后真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(270mg，57％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，7.15(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，6.88(t，J＝9.6Hz，1H)，3.56(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z247.0(M+H)+。
步骤5-3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基] 哌啶-2，6-二酮
在0℃下向4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(130mg，530μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加t-BuOK(65.4mg，583μmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。之后，在0℃下向混合物中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(263mg，689μmol，中间物IQ)的THF(5mL)溶液。将混合物在0℃下再搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE：EA＝50：1-10：1)纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(195mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.74(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.91-4.61(m，2H)，3.73-3.70(m，3H)，3.69(s，3H)，3.32(s，1H)，3.23-3.08(m，1H)，2.81(d，J＝18.0Hz，1H)，2.30-2.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z478.2(M+H)+。
步骤6-3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃下向3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(190mg，399μmol)于ACN(2mL)中的溶液中添加CAN(1.09g，1.99mmol)的H2O(1mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到粗产物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，10min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(10.6mg，6.6％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.27(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，7.06-6.88(m，1H)，5.56(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.06-2.93(m，1H)，2.62(d，J＝17.6Hz，1H)，2.28-2.05(m，2H)。；LC-MS(ESI+)m/z356.1(M+H)+。
3-[6-氟-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BPU)
步骤1-3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基] 哌啶-2，6-二酮
在0℃下向4-溴-6-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2g，8.16mmol，经由中间物BQD的步骤1-3合成)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.37g，12.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr，随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(4.67g，12.2mmol，中间物IQ)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加到混合物中，并将反应混合物在0℃下搅拌3hr。完成后，用FA将混合物酸化到pH＝3-5，用水(100mL)稀释，并用EA(2×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，随后真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.2g，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.07(m，4H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.56(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.89-4.68(m，2H)，3.71(s，3H)，3.61(s，3H)，3.08-2.94(m，1H)，2.88-2.68(m，2H)，2.14-2.01(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z478.3(M+3)+。
步骤2-3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1.60g，3.36mmol)于TFA(10mL)中的溶液中添加TfOH(4.25g，28.3mmol)，随后将反应混合物在65℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.26(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.92-2.70(m，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z358.0(M+3)+。
步骤3-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.68mmol)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(578mg，2.19mmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(18.9mg，16.8μmol)、NiCl2.dtbbpy(3.35mg，8.42μmol)、TTMSS(418mg，1.68mmol，519μL)和2，6-二甲基吡啶(361mg，3.37mmol，392μL)的DME(10mL)溶液。密封小瓶并放置在氮气下。搅拌反应物并用34w的蓝色LED灯(7厘米远)照射，用冷却风扇保持反应温度在25℃持续14hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(90mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z483.3(M+Na)+。
步骤4-3-[6-氟-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-6-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，86.8μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(462mg，4.05mmol，0.3mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z361.3(M+H)+。
3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (中间物BQD)
步骤1-2-溴-4-氟-N-甲基-6-硝基苯胺
向1-溴-2，5-二氟-3-硝基-苯(3.00g，12.6mmol，CAS#741721-51-7)和DIEA(3.26g，25.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液添加MeNH2(2M，31.5mL)于THF(30mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌6hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用EA(100mL)稀释残余物并用水(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.10g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝3.2，8.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝3.2，7.1Hz，1H)，3.00(s，3H)。
步骤2-6-溴-4-氟-N1-甲苯-1，2-二胺
向2-溴-4-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺(3.10g，12.4mmol)于EtOH(50mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Fe(3.48g，62.2mmol)和NH4Cl(6.66g，124mmol)，并将混合物在80℃下搅拌3hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。随后用EA(100mL)稀释残余物并用水(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.70g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77-6.58(m，1H)，6.46-6.32(m，1H)，4.17(s，2H)，2.68-2.00(m，3H)。
步骤3-7-溴-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向3-溴-5-氟-N2-甲基-苯-1，2-二胺(1.35g，6.16mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加CDI(2.00g，12.3mmol)，并将混合物在90℃下在N2下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物并通过柱色谱(PE：EA＝10：1至1：1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.85g，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.11(dd，J＝2.4，9.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.54(s，3H)。
步骤4-3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4- 甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮
在-5℃下向4-溴-6-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(800mg，3.26mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加tBuOK(549mg，4.90mmol)并将混合物搅拌0.5hr。随后逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.49g，3.92mmol，中间物IQ)于THF(4mL)中的溶液，并将混合物在-5℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用EA(100mL)稀释残余物并用饱和NH4Cl(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过反相(TFA，0.1％)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(400mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(dd，J＝2.3，9.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.20(dd，J＝2.3，8.0Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.5，13.3Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.06-2.99(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.56(dq，J＝4.6，13.5Hz，1H)，2.22-2.12(m，1H)。
步骤5-3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2， 6-二酮
在0℃下向3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(300mg，629μmol)于MeCN(6mL)中的溶液中添加CAN(1.73g，3.15mmol)于H2O(1.5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物并通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％-57％，11min)纯化，得到呈粉色固体状的标题化合物(20.0mg，9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.26(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.2，9.6Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.4，12.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，2.90-2.77(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z355.9(M+H)+。
5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(中间物BMM)
步骤1-1-氯-5-碘-4-甲基-2-硝基苯
历经1hr在0℃下向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯胺(10g，53.6mmol，CAS#13852-51-2)于H2SO4(3M，100mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(3.70g，53.6mmol)于H2O(10mL)中的溶液。随后添加KI(10.7g，64.3mmol)于H2O(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1hr，并使其升温到25℃持续1hr。完成后，用水(500mL)稀释反应混合物并用EA(3×200mL)萃取。用饱和NaHCO3(aq.，2×500mL)和盐水(3×300mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝1：0至100：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(12.2g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，2.43(s，3H)。
步骤2-5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲腈
向1-氯-5-碘-4-甲基-2-硝基-苯(11.6g，39.2mmol)、Pd(PPh3)4(4.53g，3.92mmol)和Na2CO3(8.31g，78.4mmol)于DMF(80mL)中的混合物中添加Zn(CN)2(2.76g，23.5mmol，1.49mL)。将反应混合物在50℃下在N2下搅拌24hr。完成后，用水(500mL)稀释反应混合物并用EA(3×300mL)萃取。用盐水(3×300mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE：EA＝1：0至80：1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.30g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.79(m，2H)，2.64(s，3H)。
步骤3-5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸
将5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲腈(2.20g，11.2mmol)于AcOH(20mL)、H2O(20mL)和H2SO4(20mL)的混合物中的混合物在120℃下搅拌16hr。完成后，用水(40mL)稀释反应混合物并过滤。真空干燥滤饼，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.20g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.76(s，1H)，2.71(s，3H)。
步骤4-5-氯-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲酸(2.20g，10.2mmol)于MeOH(40mL)中的混合物中逐滴添加SOCl2(1.82g，15.3mmol，1.11mL)。将反应混合物在70℃下在N2下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物并用EA(100mL)稀释残余物并用盐水(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.30g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.74(s，1H)，3.96(s，3H)，2.64(s，3H)。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-(三氟甲 基)吡啶甲酰胺(中间物BMI)
步骤1-2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(3.1g，13.5mmol，中间物BMM)于ACN(60mL)中的溶液中添加NBS(2.88g，16.2mmol)和AIBN(111mg，675μmol)。将混合物在70℃下在N2下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物并用EA(100mL)稀释残余物并用盐水(2×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，4.92(s，2H)，4.01(s，3H)。
步骤2-6-氯-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮
向2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基-苯甲酸甲酯(4.0g，13.0mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(2.01g，15.6mmol，中间物ATD)于MeOH(40mL)中的溶液中添加TEA(2.62g，25.9mmol，3.61mL)，并将混合物在80℃下在N2下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1至1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.86g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，4.44(s，2H)，4.25(tt，J＝3.6，12.1Hz，1H)，3.53(d，J＝6.2Hz，2H)，2.01-1.93(m，4H)，1.62-1.55(m，2H)，1.55-1.49(m，1H)，1.46(s，1H)，1.28-1.17(m，2H)。
步骤3-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-5-硝基异吲哚啉-1-酮
向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(1.0g，3.08mmol)于MeOH(1.97g，61.6mmol，2.49mL)和甲苯(10mL)中的溶液中添加K3PO4(1.31g，6.16mmol)、Pd(OAc)2(69.1mg，308μmol)和二叔丁基-[1-(1-萘基)-2-萘基]磷烷(245mg，616μmol)，并将混合物在80℃下在N2下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至1/10)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.55(s，1H)，4.37(s，2H)，4.31-4.21(m，1H)，4.02(s，3H)，3.53(d，J＝1.8Hz，2H)，1.97(d，J＝11.0Hz，4H)，1.61-1.49(m，3H)，1.44(s，1H)，1.29-1.17(m，2H)。
步骤4-5-氨基-2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基异吲哚啉-1-酮
向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(500mg，1.56mmol)于EtOH(6.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中添加Fe(436mg，7.80mmol)和NH4Cl(417mg，7.80mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。用DCM(100mL)和MeOH(1.0mL)稀释残余物，随后用水(100mL)洗涤混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98(s，1H)，6.72(s，1H)，5.36(s，2H)，4.43(s，1H)，4.19(s，2H)，3.90(t，J＝11.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.24(t，J＝5.2Hz，2H)，1.82(d，J＝12.4Hz，2H)，1.71(d，J＝11.2Hz，2H)，1.50(q，J＝11.8Hz，2H)，1.38-1.29(m，1H)，1.03(q，J＝12.0Hz，2H)。
步骤5-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-5-基)- 6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-异吲哚啉-1-酮(100mg，344μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(65.8mg，344μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加CMPI(106mg，413μmol)和DIEA(133mg，1.03mmol，180μL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EA(20mL)稀释反应混合物并用水(3×20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(155mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.76(s，1H)，8.74(s，1H)，8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.34(s，2H)，4.25(t，J＝11.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.53(d，J＝6.4Hz，2H)，1.97(d，J＝11.0Hz，4H)，1.62-1.54(m，3H)，1.29-1.24(m，2H)。
步骤6-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(155mg，334μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(170mg，401μmol)，并将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过Na2S2O3(aq，5mL)和NaHCO3(aq，5mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(2×20mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，并通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至1/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 462.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1- 氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BOE)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在25℃下向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(220mg，677μmol，经由中间物BMI的步骤1-2合成)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(137.78mg，1.02mmol，HCl盐，CAS#31560-06-2)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIEA(175mg，1.35mmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌36hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex 1una C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，17％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.30(s，1H)，4.39(s，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.45(d，J＝10.0Hz，2H)，3.24(d，J＝5.6Hz，2H)，2.40(d，J＝10.0Hz，1H)，1.99-1.88(m，3H)，1.87-1.72(m，5H)，1.61-1.49(m，2H)，1.42-1.31(m，1H)，1.12-1.00(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 388.1(M+H)+。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在70℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(45.0mg，116μmol)于THF(0.1mL)、EtOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加NH4Cl(62.1mg，1.16mmol)和Fe(32.4mg，580μmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌2hr。完成后，用硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤液，得到残余物。用H2O(30mL)稀释残余物并用EA(3×10mL)萃取。用盐水30mL(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.0mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃下向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(35.0mg，97.9μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(18.71mg，97.9μmol，CAS#131747-42-7)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(25.3mg，195μmol)和CMPI(40.0mg，156μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(17.0mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 531.4(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(17.0mg，32.0μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(21.7mg，51.2μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过添加1mL sat.aq.Na2S2O3和1mL NaHCO3淬灭反应混合物并随后用15mL H2O稀释。用DCM(3×5mL)萃取混合物并用盐水10mL(2×5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(8.00mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BAI)
步骤1-4-(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(10.0g，50.2mmol，CAS#1214353-57-7)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.2g，60.3mmol，CAS#143238-38-4)于ACN(100mL)中的溶液中添加DIPEA(19.5g，151mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。将残余物溶解于水(200mL)中，随后用EA(2×200mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(18.3g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，3.83(s，3H)，3.40-3.35(m，4H)，2.88-2.84(m，4H)，1.41(s，9H)。
步骤2-4-(2-氨基-3-甲氧羰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.0g，46.5mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(2.00g，10wt％)。将反应混合物在20℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌12hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.2g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.61(t，J＝7.6Hz，1H)，6.24(br s，2H)，4.28-3.95(m，2H)，3.87(s，3H)，3.16-2.84(m，4H)，2.80-2.55(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤3-4-[3-甲氧羰基-2-(甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-氨基-3-甲氧羰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.0g，44.7mmol)于1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(40mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(9.54g，58.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。完成后，用水(200mL)稀释混合物，随后用EA(2×200mL)萃取。用盐水(2×200mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-7.90(m，1H)，7.46(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(t，J＝7.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.55-3.45(m，4H)，2.87(s，3H)，2.80-2.74(m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤4-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-(甲氨基)苯甲酸
向4-[3-甲氧羰基-2-(甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.0g，40.1mmol)于H2O(20mL)和MeOH(140mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaOH(4.81g，120mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。用水(200mL)稀释残余物，并用EA(100mL)萃取。丢弃有机层。用HCl(1N)将水相酸化到pH＝3-5，并用EA(2×100mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。用MeOH/H2O(1∶10，100mL)湿磨残余物并过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(9.60g，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z336.1(M+H)+。
步骤5-4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-(甲氨基)苯甲酸(9.60g，28.6mmol)和DIPEA(11.1g，85.9mmol)于t-BuOH(200mL)中的溶液中添加DPPA(7.88g，28.6mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。用水(200mL)稀释残余物，并用EA(2×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.35g，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，6.94-6.87(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.75(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，4.06-3.80(m，2H)，3.55(s，3H)，3.20-2.87(m，4H)，2.76-2.56(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤6-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.30g，9.93mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.67g，14.9mmol)。1hr后，并添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(4.54g，11.9mmol，中间物IQ)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3hr。完成后，用FA将混合物酸化到pH＝3-5，用水(300mL)稀释，随后用EA(2×300mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层并真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.90g，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 564.3(M+H)+。
步骤7-3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.90g，6.92mmol)于TFA(40mL)中的溶液中添加TfOH(5mL)。将反应混合物在65℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.70g，63％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.96-6.92(m，2H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.35-3.25(m，4H)，3.16-2.97(m，4H)，2.91-2.82(m，1H)，2.76-2.57(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(N-吗啉基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺(中间物BOA)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-5-硝基-异吲哚啉-1-酮
在25℃下向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(300mg，923μmol，经由中间物BMI的步骤1-2合成)和吗啉(104mg，1.20mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加DIEA(238mg，1.85mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 375.9(M+H)+。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-异吲哚啉-1-酮
在25℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(140mg，372μmol)于H2O(2.5mL)、EtOH(2.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加NH4Cl(199mg，3.73mmol)。随后在70℃下将Fe(104mg，1.86mmol)添加到以上混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，用硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。用H2O(30mL)稀释残余物并用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(30.0mg，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 346.2(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6- (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-异吲哚啉-1-酮(30.0mg，86.8μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(19.9mg，104μmol，中间物ATI)于吡啶(0.6mL)中的溶液中添加EDCI(24.9mg，130μmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(N-吗啉基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(15.0mg，28.9μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(15.9mg，37.6μmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用sat.aq.Na2S2O3(1mL)和sat.aq.NaHCO3(1mL)淬灭反应混合物并用H2O(15mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取。用盐水10mL(2×5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(14.0mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1- 氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BQF)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在25℃下向6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-异吲哚啉-1-酮(220mg，677μmol，经由中间物BMI的步骤1-2合成)和(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(183mg，1.35mmol，HCl盐，CAS#279-33-4)于DMSO(4mL)中的溶液中添加DIEA(262mg，2.03mmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌36hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(55.0mg，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z388.4(M+H)+。
步骤2-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1] 庚-5-基]异吲哚啉-1-酮
在70℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(55.0mg，141μmol)于EtOH(1mL)、THF(0.2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NH4Cl(75.9mg，1.42mmol)和Fe(39.6mg，709μmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌1hr。完成后，用硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤液，得到残余物。用30mLH2O稀释残余物并用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.0mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z357.9(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]异吲哚啉-1-酮(35.0mg，97.9μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(18.7mg，97.9μmol，CAS#131747-42-7)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(25.3mg，195μmol)和CMPI(40.0mg，156μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(26.0mg，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 531.4(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(26.0mg，49.0μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(33.2mg，78.4μmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过添加sat.aq.Na2S2O3(1mL)和NaHCO3(1mL)淬灭反应混合物并随后用H2O15mL稀释，随后用DCM(3×5mL)萃取混合物。用盐水10mL(2×5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 529.2(M+H)+。
N-(6-氟-2-((1R，3R)-3-甲酰基环丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰 胺(中间物BQH)
步骤1-N-(6-氟-2-((1R，3R)-3-(羟甲基)环丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲酰胺
向3-[6-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲酸甲酯(170mg，389μmol，中间物BQG)于THF(4mL)中的溶液中添加LiA1H4(29.5mg，779μmol)。随后将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下通过添加15％赛格涅特盐(0.1mL)淬灭反应混合物，并随后用THF(10mL)稀释，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(100mg，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 408.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(d，J＝3.2Hz，1H)，8.81(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.90(dd，J＝0.8，7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H)，5.14(t，J＝7.8Hz，1H)，3.84(d，J＝6.2Hz，2H)，2.98-2.84(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.60-2.47(m，2H)。
步骤2-N-(6-氟-2-((1R，3R)-3-甲酰基环丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡 啶甲酰胺
向N-[6-氟-2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(159mg，389μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(247mg，584μmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，在0℃下通过添加sat.NaHCO3(10mL)sat.Na2SO3(10mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(10mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(100mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 407.3(M+H)+。
N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物BQI)
步骤1-3-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯
向3-氨基环丁烷甲酸甲酯(3g，18.11mmol，HCl盐，CAS#74316-29-3)于IPA(60mL)中的溶液中添加Et3N(1.83g，18.1mmol，2.52mL)和5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(5.18g，19.9mmol，经由中间物ATE的步骤1-2合成)，并将混合物在80℃下搅拌4hr。在将反应物冷却到rt后，将三丁基磷烷(10.9g，54.3mmol，13.41mL)添加到混合物中，并将混合物在80℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA 5∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.14(s，1H)，5.32-5.22(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69(s，3H)，3.33-3.27(m，1H)，2.94-2.84(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)。
步骤2-3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲 酸甲酯
向3-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(600mg，1.77mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(403mg，2.12mmol，中间物ATI)于DMA(20mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(160mg，176μmol)、Cs2CO3(1.15g，3.54mmol)和分子筛(100mg)。将混合物在90℃下搅拌6hr。完成后，用硅藻土过滤混合物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.68(s，1H)，8.48-8.36(m，3H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.25(q，J＝7.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.70(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲酸甲酯(150mg，334μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiA1H4(25.4mg，669μmol)，并将混合物在0℃下在N2下搅拌1hr。完成后，在0℃下将水(0.5mL)添加到混合物中，随后添加15％NaOH.aq(0.5mL)，并且最后添加水(1.5mL)。经Na2SO4干燥混合物，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.67(s，1H)，8.49-8.32(m，3H)，8.21(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.13(br t，J＝8.0Hz，1H)，4.98-4.62(m，2H)，3.98(s，3H)，3.58(br s，1H)，2.71-2.62(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(65.0mg，154μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(98.3mg，231μmol)，并将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，向混合物中添加sat.NaHCO3.aq(10m1)和sat.Na2S2O3.aq(10m1)，并用DCM 150mL(3×50mL)萃取混合物。用100mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(64.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BGT)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
使[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(8.00g，23.6mmol，经由中间物ATE的步骤1-3合成)、氨基甲酸叔丁酯(4.14g，35.4mmol)、Pd2(dba)3(2.16g，2.36mmol)、t-Bu Xphos(2.00g，4.72mmol)和Cs2CO3(15.4g，47.2mmol)于二噁烷(150mL)中的混合物脱气并在90℃下加热12hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物并随后通过反相(0.1％FA条件)再纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5.00mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 376.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.13mmol)和NaHCO3(716mg，8.52mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加DMP(1.36g，3.20mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，用饱和Na2S2O3(50mL)和NaHCO3(50mL)淬灭混合物，搅拌10min，随后用DCM(2×50mL)萃取。用盐水(80mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 374.2(M+H)+。
3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]-1-哌啶 基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BGU)
步骤1-N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(873mg，2.14mmol，HCl盐，中间物AQK)于DMF(10mL)和THF(50mL)的混合溶剂中的溶液中添加KOAc(315mg，3.21mmol)。随后将混合物冷却到0℃并添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.14mmol，中间物BGT)。三十分钟后，将NaBH(OAc)3(907mg，4.28mmol)添加于以上混合物中，并将反应混合物在0℃下搅拌3hr。完成后，用水(5mL)淬灭混合物，真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.17(s，1H)，7.89(s，1H)，7.75(s，1H)，7.08-6.77(m，4H)，5.34(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.40-4.24(m，1H)，3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，3.16-3.12(m，2H)，2.96-2.81(m，1H)，2.76-2.57(m，4H)，2.47-2.39(m，1H)，2.28-2.26(m，2H)，2.24(s，3H)，2.15-2.06(s，2H)，1.99-1.74(m，7H)，1.72-1.51(m，3H)，1.45(s，9H)，1.14-1.01(m，2H)。
步骤2-3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]- 1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，82.3μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加DCM(2mL)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，98％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)+。
6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸(中间物BQJ)
步骤1-4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-醇
向6-(三氟甲基)哒嗪-3-醇(3.00g，18.3mmol)(CAS#174607-36-4)、NaHCO3(4.61g，54.8mmol，2.13mL)于MeOH(50mL)中的溶液中缓慢添加Br2(4.38g，27.4mmol)。随后将反应混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。用乙酸乙酯(80mL)稀释粗物质，用盐水(20mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤混合物并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.61-11.26(m，1H)，7.92(s，1H)LC-MS(ESI+)m/z 243.0(M+H)+。
步骤2-3-羟基-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸乙酯
在N2气氛下向4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-醇(4g，16.5mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.34g，1.65mmol)和TEA(8.33g，82.3mmol，11.5mL)。使悬浮液脱气并用CO吹扫三次。将混合物在CO(50psi)下在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝10∶1至4∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.10g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15-11.26(m，1H)，8.07(s，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3-3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸乙酯
向3-羟基-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸乙酯(1.4g，5.93mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加POCl3(7.22g，47.0mmol，4.38mL)。随后将反应混合物加热到100℃并搅拌4hr。完成后，用水(30mL)淬灭反应物并用碳酸氢钠溶液(60mL)碱化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过硅胶柱(PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈黄色液体状的标题化合物(1.00g，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 255.0(M+H)+。
步骤4-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸乙酯
在N2下向3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸乙酯(1g，3.93mmol)于ACN(5mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加HCOONa(400mg，5.88mmol)和Pd(OAc)2(88.1mg，392μmol)。随后将悬浮液在105℃下在N2气氛下搅拌4hr。完成后，过滤反应混合物并通过反相HPLC(0.1％HCl条件)纯化混合溶剂，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 221.1(M+H)+。
步骤5-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸
向6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸乙酯(190mg，863μmol)于ACN(20mL)和H2O(50mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH H2O(250mg，5.96mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用HCl(1N)6.0mL酸化反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(165mg，99％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，LC-MS(ESI+)m/z193.1(M+H)+。
3-(4-溴-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (中间物BQN)
步骤1-4-氯-N-甲基-2-硝基苯胺
向MeNH2(2M，22.8mL)于THF(25mL)中的溶液中添加4-氯-1-氟-2-硝基-苯(2g，11.4mmol，CAS#345-18-6)和DIEA(2.94g，22.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用EA(100mL)稀释残余物并用水(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.1g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.42(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，3.04(s，3H)。
步骤2-2-溴-4-氯-N-甲基-6-硝基苯胺
将4-氯-N-甲基-2-硝基-苯胺(2g，10.7mmol)和NBS(2.86g，16.0mmol)于AcOH(20mL)中的溶液在20℃下搅拌16hr。完成后，用EA(200mL)稀释反应混合物并用盐水(100mL)和NaHCO3(2×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.02(s，3H)。
步骤3-6-溴-4-氯-N1-甲苯-1，2-二胺
向2-溴-4-氯-N-甲基-6-硝基-苯胺(2.5g，9.42mmol)于THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加Pt/V/C(300mg，10wt％)。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，并通过柱色谱(PE∶EA＝1∶0至50∶1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.68g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.17(s，1H)，2.64(s，3H)。
步骤4-7-溴-5-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向3-溴-5-氯-N2-甲基-苯-1，2-二胺(1.56g，6.62mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加CDI(1.61g，9.94mmol)。将混合物在90℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(50mL)稀释残余物并过滤，得到呈标题化合物形式的呈灰白色固体状的滤饼(1.42g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.36(s，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.54(s，3H)。
步骤5-3-(4-溴-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4- 甲氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮
在-10至0℃下向4-溴-6-氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.42g，5.43mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加tBuOK(914mg，8.15mmol)。将混合物搅拌20min。随后添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(3.11g，8.15mmol，中间物IQ)于THF(5mL)中的溶液持续40min。完成后，用FA将反应混合物酸化到pH＝5至6。随后在-10至0℃下用EA(150mL)稀释混合物并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，并通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.0g，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.46(s，1H)，5.19(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，5.03-4.91(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.07-2.98(m，1H)，2.89-2.78(m，1H)，2.59(dq，J＝4.2，13.2Hz，1H)，2.21-2.12(m，1H)。
步骤6-3-(4-溴-6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2， 6-二酮
向3-(4-溴-6-氯-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(200mg，406μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(0.4mL)。将混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，通过N2浓缩反应混合物并通过反相(0.1％HCl)纯化，得到呈灰色固体状的标题化合物(24.8mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，5.42(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 374.0(M+3)+。
3-[6-氯-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BQK)
步骤1-4-[6-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加3-(4-溴-6-氯-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(600mg，1.61mmol，中间物BQN)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(425mg，1.61mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(18.0mg，16.10μmol)、NiCl2.dtbbpy(3.20mg，8.05μmol)、TTMSS(400mg，1.61mmol)和2，6-二甲基吡啶(345mg，3.22mmol)的DME(5mL)溶液。将小瓶密封并放置在氮气下。随后搅拌反应物并用34W的蓝色LED灯(7厘米远)照射，用冷却风扇保持反应温度在25℃持续14hr。完成后，将混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(160mg，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 421.2(M-55)+。
步骤2-3-[6-氯-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[6-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，83.8μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(19.1mg，167μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(40.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 377.3(M+H)+。
3-[5-氯-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BQL)
步骤1-4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.26mmol，经由中间物AZK的步骤1-2合成)于DCE(50.0mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(727mg，2.26mmol)和HCl(1M，11.30mL)。将混合物在50℃下搅拌12hr。完成后，NaHCO3饱和溶液(2×50mL)和Na2S2O3饱和溶液(2×50mL)洗涤反应混合物。用盐水(2×50mL)洗涤有机层，随后经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到粗产物。通过prep-HPLC(柱：We1ch U1timate XB-SiOH 250*50*10μm；流动相：[己烷-EtOH]；B％：1％-40％，15min)再纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.20(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，5.18(dd，J＝4.4，12.0Hz，1H)，4.42-4.16(m，2H)，3.71(s，3H)，3.67-3.57(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.90-2.65(m，6H)，2.27-2.18(m，1H)，1.50(s，9H)。
步骤2-3-[5-氯-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，62.9μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.50mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(30.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 377.3(M+H)+。
3-[3，5-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BOM)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(95.0mg，199μmol，经由中间物BQL的步骤1合成)于甲苯(4mL)中的混合物中添加MeB(OH)2(238mg，3.98mmol)、Cs2CO3(194mg，597μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(15.4mg，19.9μmol)。随后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱Phenomenexluna C18 150*25mm*10μm，条件：水(0.225％FA)-ACN)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0mg，21％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 479.1(M+Na)+。
步骤2-3-[3，5-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，43.8μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(20.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 357.0(M+H)+。
[4-(5-溴-6-(N-吗啉基)-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物AWW)
步骤1-5-溴-4-(N-吗啉基)-2-硝基-苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2.00g，8.06mmol，经由中间物ATE的步骤1合成)于DMSO(25mL)中的溶液添加吗啉(2.81g，32.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。完成后，随后将反应混合物稀释于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE∶EA＝4∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.21(s，1H)，7.63(s，1H)，4.07-3.82(m，4H)，3.32-3.24(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z314.9，316.9(M+H)+。
步骤2-[4-(5-溴-6-(N-吗啉基)-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向5-溴-4-(N-吗啉基)-2-硝基-苯甲醛(1.50g，4.76mmol)于IPA(50mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(738mg，5.71mmol，中间物ATD)。将混合物在80℃下在N2下加热4hr。随后将反应物冷却到25℃，并添加三丁基膦(2.89g，14.3mmol)。将反应混合物加热到80℃持续16hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除一定IPA，并沉淀固体。过滤混合物并通过石油醚洗涤滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.32(s，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.02-3.86(m，4H)，3.58(d，J＝6.4Hz，2H)，3.10-3.09(m，4H)，2.51-2.22(m，2H)，2.15-1.89(m，4H)，1.78-1.64(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物AYL)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向[4-(5-溴-6-(N-吗啉基)-吲唑-2-基)环己基]甲醇(250mg，634μmol，中间物AWW)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加Pd(dba)2(36.5mg，63.4μmol)、Xantphos(73.4mg，127μmol)、Cs2CO3(413mg，1.27mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(133mg，697μmol，中间物ATI)。将混合物在100℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00-7.85(m，2H)，7.54(s，1H)，4.38(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，4.10-3.95(m，4H)，3.59(d，J＝6.4Hz，2H)，3.18-2.97(m，4H)，2.44-2.27(m，2H)，2.14-1.90(m，5H)，1.53-1.39(m，1H)，1.35-1.19(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z504.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
在25℃下在N2下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，200μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中添加DMP(126mg，298μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3(6.0mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×5.0mL)萃取。用NaHCO3水溶液和盐水(2×5.0mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z502.2(M+H)+。
3-[3，5-二甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物BQV)
步骤1-4-溴-3，5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2(3H)-酮
在0℃下向4-溴-3，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.00g，4.15mmol，经由中间物BRG的步骤1-5合成)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(249mg，6.22mmol，于矿物油的60％分散液)，并将混合物搅拌30min。随后添加SEM-Cl(1.38g，8.30mmol)，并将混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用EA(100mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE∶EA＝20∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-6.96(m，2H)，5.30(s，2H)，3.80(s，3H)，3.63-3.56(m，2H)，2.44(s，3H)，0.95-0.89(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤2-(1-(3，5-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3-二 氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-3，5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(500mg，1.35mmol)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(432mg，2.02mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.32g，4.04mmol)和催化剂Pd-PEPPSI-IHEPTCln(40mg，CAS#1612891-29-8)。将混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除溶剂。用H2O(10mL)稀释残余物并用EA(3×30mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(120mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.77(s，3H)，3.64-3.57(m，2H)，3.46(d，J＝1.6Hz，2H)，3.09(d，J＝12.0Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.41(s，3H)，1.87(s，2H)，1.68(d，J＝11.6Hz，2H)，1.50(s，9H)，0.96-0.89(m，2H)，0.88-0.73(m，1H)，-0.03(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 505.5(M+H)+。
步骤3-(1-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-[3，5-二甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(120mg，237μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(621mg，2.38mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除溶剂并得到残余物。在20℃下用MeCN(0.5mL)和H2O(1mL)的混合物湿磨粗产物60分钟，得到呈灰白色固体状的标题化合物(60.0mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，6.83-6.72(m，2H)，4.30-3.93(m，1H)，3.75(s，3H)，3.50-3.41(m，2H)，3.09(m，2H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.50(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 375.0(M+H)+。
步骤4-N-[1-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3，5-二甲基- 2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向N-[1-(3，5-二甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，160μmol)于THF(2.00mL)中的溶液中添加t-BuOK(26.9mg，240μmol)，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(91.6mg，240μmol，中间物IQ)于THF(1.00mL)中的溶液添加到以上溶液中，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用饱和NH4Cl(15mL)淬灭混合物并用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-6.78(m，2H)，6.75-6.65(m，2H)，5.52-5.38(m，1H)，4.89-4.69(m，2H)，4.13-3.79(m，1H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.05-2.99(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.74(s，3H)，2.72-2.68(m，1H)，2.53-2.51(m，2H)，2.39-2.33(m，3H)，2.05-1.97(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.63-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z606.5(M+H)+。
步骤5-3-[3，5-二甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
将N-[1-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，99.0μmol)于TfOH(170mg，1.13mmol)和TFA(1.23g，10.8mmol)的混合溶剂中的溶液。混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(GX-U，Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm，水(0.1％TFA)-ACN，5％-35％，10min)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.61(s，1H)，6.92-6.83(m，1H)，6.81-6.73(m，1H)，5.37-5.25(m，1H)，3.62(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，3.15-3.03(m，3H)，2.94-2.81(m，1H)，2.73-2.62(m，2H)，2.62-2.58(m，3H)，2.33(s，3H)，2.05-1.91(m，3H)，1.83-1.65(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺(中间物BQW)
步骤1-4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺
向4-溴-3-甲氧基-苯胺(3g，14.8mmol，CAS#19056-40-7)于HOAc(40mL)中的溶液中添加NIS(3.34g，14.8mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1.5hr。完成后，将混合物倒入H2O(300mL)中并搅拌5min。随后过滤混合物并真空干燥固体，得到呈灰色固体状的标题化合物(4.4g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，6.33(s，1H)，4.13(s，2H)，3.83(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 328.1(M+H)+。
步骤2-4-溴-2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基-乙炔基]-5-甲 氧基-苯胺
向4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(800mg，2.44mmol)、叔丁基-[(4-乙炔基环己基)甲氧基]-二甲基-硅烷(800mg，3.17mmol，中间物BRH)于DMF(8.00mL)中的溶液中添加CuI(9.29mg，48.7μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(34.2mg，48.7μmol)和TEA(987mg，9.76mmol)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用H2O(50mL)稀释混合物并用EA(3×30mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(668mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.24(s，1H)，3.84(s，3H)，3.42(d，J＝6.0Hz，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.12-2.05(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)，1.05-0.91(m，3H)，0.90(s，9H)，0.04(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z453.9(M+H)+。
步骤3-[4-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)环己基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向4-溴-2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]乙炔基]-5-甲氧基-苯胺(668mg，1.48mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加AgNO3(25.0mg，147μmol)，并将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝5∶1)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(540mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.67(s，1H)，6.87(s，1H)，6.10(s，1H)，3.90(s，3H)，3.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.69-2.57(m，1H)，2.17-2.06(m，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.54-1.45(m，3H)，1.19-1.05(m，2H)，0.91(s，9H)，0.06(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+。
步骤4-[4-(5-溴-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-2-基)环己基]甲醇
在0℃下向[4-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)环己基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(490mg，1.08mmol)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加NaH(51.9mg，1.30mmol，于矿物油的60％分散液)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr，随后添加CH3I(307mg，2.17mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(40mL)稀释混合物，并用EA(3×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.11(s，1H)，6.07(s，1H)，4.42(t，J＝5.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.65(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.72-2.60(m，1H)，2.04-1.92(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.48-1.28(m，3H)，1.17-1.02(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z353.9(M+H)+。
步骤5-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
在N2下向[4-(5-溴-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-2-基)环己基]甲醇(280mg，794μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(181mg，953μmol，中间物ATI)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(72.7mg，79.4μmol)、Xantphos(91.9mg，158μmol)和Cs2CO3(776mg，2.38mmol)。随后将混合物在80℃下在N2下搅拌40hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.47-8.42(m，1H)，8.42-8.36(m，1H)，8.19(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.16(s，1H)，4.43(t，J＝5.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.69(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.49-1.34(m，3H)，1.18-1.05(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
步骤6-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，108μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加DMP(68.9mg，162μmol)，并将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(20mL)稀释混合物，用饱和Na2S2O3(15mL)淬灭，并用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(Phenomenex 1una C18 150*25mm*10μm，水(0.225％FA)-ACN，B％：60％-90％，11min)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(25mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.64(s，1H)，8.50(s，1H)，8.47-8.43(m，1H)，8.42-8.36(m，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.18(s，1H)，3.98(s，3H)，3.70(s，3H)，2.77-2.72(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，2.11-2.01(m，4H)，1.54-1.39(m，4H)，LC-MS(ESI+)m/z 460.1(M+H)+。
3-(5-甲氧基-3-甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BQX)
步骤1-N-[1-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪 唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(250mg，645μmol，中间物BRD)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(276mg，1.29mmol，CAS#108612-54-0)、(t-Bu)PhCPhos Pd G4(35mg，64.5μmol)和t-BuOK(217mg，1.94mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液在85℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用EtOAC(40mL)稀释反应混合物，并用盐水(2×20mL)洗涤。分离有机层，并经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到标题化合物(35.0mg，10％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.67-3.53(m，4H)，3.39(s，1H)，3.06-2.99(m，2H)，2.87(s，3H)，2.09-1.92(m，2H)，1.68(d，J＝12Hz，2H)，1.53(s，9H)，1.39-1.31(m，2H)，0.98-0.89(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤2-(1-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4- 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，76.8μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(200mg，768μmol)。将反应物升温到70℃并搅拌16hr。完成后，用EtOAc(60mL)稀释反应混合物，并用盐水(4×30mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(29.0mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.61(s，3H)，3.38-3.20(m，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.79(s，3H)，1.97-1.82(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤3-(1-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基- 2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[1-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(24.0mg，61.4μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加tBuOK(13.8mg，122μmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min。随后，将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(37.5mg，98.3μmol，中间物IQ)于THF(0.5mL)中的溶液缓慢添加于混合物中，并将反应物在0℃下搅拌2hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(1mL)淬灭反应混合物，并用水(10mL)稀释。随后用EtOAc(2×40mL)萃取混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过prep-TLC(DCM∶EtOAc＝3∶1，Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(36mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 622.2(M+H)+。
步骤4-3-(5-甲氧基-3-甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，48.2μmol)于TFA(0.4mL)中的溶液中添加TfOH(0.08mL)。将反应混合物升温到70℃并搅拌3hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex 1una C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：3％-33％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.0mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲 唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BQY)
步骤1-5-溴-2-硝基-4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛
将(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.20g，12.1mmol，CAS#661470-56-0)、K2CO3(2.09g，15.1mmol)和5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1.50g，6.05mmol，CAS#213382-45-7)于DMSO(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2hr。完成后，用EtOAc(100mL)稀释反应物并用盐水(4×40mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.9g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.09(s，1H)，7.14(s，1H)，4.75(d，J＝1.6Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.03-3.99(m，2H)，3.91(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，3.40(dd，J＝0.8，10.4Hz，1H)，2.01-1.98(m，2H)。
步骤2-[4-[5-溴-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基] 环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛(1.70g，5.20mmol)于i-PrOH(30mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(805mg，6.24mmolCAS#1467-84-1)。将混合物加热到80℃并搅拌15hr。随后，将混合物冷却到25℃并添加三正丁基磷烷(3.15g，15.5mmol)。将反应混合物加热到80℃并搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex 1una C18 (250*70mm，15μm)；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，20min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.00g，81％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.79(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.61(s，1H)，4.36-4.26(m，2H)，4.22(d，J＝7.6Hz，1H)，3.83(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝1.8，10.8Hz，1H)，3.55(d，J＝6.4Hz，2H)，3.45(d，J＝10.4Hz，1H)，2.33-2.27(m，2H)，2.08-1.98(m，4H)，1.98-1.89(m，3H)，1.75-1.59(m，1H)，1.30-1.17(m，2H)。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[4-[5-溴-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]环己基]甲醇(150mg，369μmol)于二噁烷(4.5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(33.8mg，36.9μmol)、Xantphos(42.7mg，73.8μmol)、Cs2CO3(240mg，738μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(105mg，553μmol，中间物ATI)。将混合物在110℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50-8.46(m，1H)，8.41(t，J＝7.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.21(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，4.61(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42-4.33(m，1H)，4.07-3.97(m，2H)，3.66(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.42(d，J＝9.6Hz，1H)，3.28-3.22(m，2H)，2.20-2.05(m，3H)，1.95-1.81(m，5H)，1.51-1.48(m，1H)，1.21-1.08(m，2H)。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，96.9μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(61.7mg，145μmol)。随后将混合物在20℃下搅拌3hr。完成后，用饱和Na2S2O3(5mL)淬灭混合物，并用DCM(40mL)稀释。用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(35.0mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 514.1(M+H)+。
6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(中间物BQZ)
步骤1-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(1.80g，9.86mmol，CAS#61655-69-4)于MeOH(20mL)中的溶液中添加DPPF(273mg，493μmol)、Pd(OAc)2(221mg，986μmol)和TEA(2.00g，19.7mmol)。使悬浮液真空脱气并用CO吹扫三次。将混合物在CO(50psi)下在70℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。用EA(30mL)稀释残余物，并用H2O(15mL×2)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.30g，63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，9.13(s，1H)，4.06(s，3H)。
步骤2-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
在25℃下向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.46mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加NH3.H2O(3.36mL，21.8mmol，25％溶液)，并将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，9.17(s，1H)，7.57(s，1H)，5.83(s，1H)。
((1R，4R)-4-(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)环己基甲醇(中间物BRA)
步骤1-5-(二苯亚甲基氨基)-4-氟-2-硝基-苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1g，4.03mmol，CAS#213382-45-7)和二苯基甲亚胺(1.02g，5.65mmol，CAS#1013-88-3)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(369mg，403μmol)、Xantphos(233mg，403μmol)和Cs2CO3(2.63g，8.06mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌16hr。完成后，将混合物倒入水(40mL)中并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(柱高度：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，64％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 348.9(M+H)+。
步骤2-((1r，4r)-4-(5-((二苯亚甲基)氨基)-6-氟-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
将5-(二苯亚甲基氨基)-4-氟-2-硝基-苯甲醛(700mg，2.01mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(285mg，2.21mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(15mL)中的溶液在80℃下搅拌4hr。将混合物冷却到25℃，随后将n-Bu3P(1.22g，6.03mmol)添加于混合物中。将反应物在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱(柱高度：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(735mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.77(m，3H)，7.56-7.50(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.31-7.28(m，4H)，7.25-7.19(m，3H)，4.37-4.27(m，1H)，3.57(d，J＝6.4Hz，2H)，2.37-2.29(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.48-1.41(m，4H)，1.30-1.26(m，2H)。
步骤3-((1r，4r)-4-(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)环己基甲醇
向[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-氟-吲唑-2-基]环己基]甲醇(50.0mg，116μmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加HCl(6M，3mL)，并将混合物在20℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(10mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。分离水相并真空浓缩，得到标题化合物(24mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝12Hz，1H)，4.46-4.40(m，J＝3.9，7.6，11.4Hz，1H)，3.29(d，J＝6.1Hz，2H)，2.40-2.31(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.95-1.82(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.23-1.08(m，2H)。
N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(中间物 BRB)
步骤1-N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰 胺
使6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(180mg，942μmol，中间物BQZ)、[4-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)环己基]甲醇(308mg，942μmol，中间物BRA)、Pd2(dba)3(86.2mg，94.2μmol)、Xantphos(109mg，188μmol)和Cs2CO3(614mg，1.88mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(d，J＝3.2Hz，1H)，9.74(s，1H)，9.20(s，1H)，8.81(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.45(d，J＝11.6Hz，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.10-2.03(m，3H)，1.33-1.23(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 438.1(M+H)+。
步骤2-N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
在0℃下向N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(140mg，320μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(176mg，416μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用饱和NaHCO3(1mL)和Na2S2O3(1mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(5mL)萃取。用NaCl(1mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(134mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(d，J＝3.2Hz，1H)，9.74-9.73(m，1H)，8.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.45(d，J＝12.0Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，2.45-2.40(m，3H)，2.30-2.26(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.30-1.23(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 436.0(M+H)+。
N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺(中间物BRC)
步骤1-N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺
在0℃下向[4-(5-氨基-6-氟-吲唑-2-基)环己基]甲醇(34.0mg，129μmol，中间物BRA)于DMF(2mL)中的溶液中添加吡嗪-2-甲酸(24.0mg，193μmol，CAS#98-97-5)、DIEA(83.4mg，645μmol)和HATU(73.6mg，193μmol)。随后将反应物在0至25℃下搅拌1h。完成后，用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，随后用盐水(4×40mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(d，J＝1.6Hz，1H)，9.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(dd，J＝1.6，2.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54-4.36(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.96-1.82(m，5H)，1.51-1.48(m，1H)，1.22-1.11(m，2H)。
步骤2-N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺
在0℃下向N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡嗪-2-甲酰胺(20.0mg，54.1μmol)于DCM(1.50mL)和DMF(0.2mL)中的溶液中添加DMP(45.9mg，108μmol)。随后将混合物在0至25℃下搅拌3hr。完成后，用DCM(30mL)稀释反应混合物，随后用Na2S2O3(aq.)(2m1)淬灭。用NaHCO3溶液(2×20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(17mg，85％)。LC-MS(ESI+)m/z 368.0(M+H)+。
4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物BRD)
步骤1-2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯
在0℃下向2-溴-1，3-二氟-4-硝基-苯(5.00g，21.01mmol，来自CAS#103977-78-2)于MeOH(50mL)中的混合物中添加NaOMe(1.14g，21.0mmol)。将混合物升温到20℃并搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(60mL)中并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水相。用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。用PE∶EA＝20∶1(10mL)湿磨粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.80g，34％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(dd，J＝8.4，9.2Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，4.04(s，3H)。
步骤2-2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(1.60g，6.40mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加MeNH2(2M，4.80mL)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50∶1至10∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.40g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝9.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.44(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.09(d，J＝5.2Hz，3H)。
步骤3-3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺
在H2(15psi)下向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(1.40g，5.36mmol)于THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加铂(104mg，53.6μmol，10wt％)并在20℃下搅拌2小时。完成后，过滤并浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.20g，96％产率)。
步骤4-4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺(1.1g，4.76mmol)于CH3CN(20mL)中的混合物中添加CDI(1.16g，7.14mmol)，并将混合物在90℃下搅拌3小时。完成后，浓缩混合物以去除CH3CN，随后将H2O(10mL)添加于混合物中。过滤混合物，得到滤饼，对其进行干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.00g，81％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.71(s，3H)，2.72(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤5-4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2(3H)-酮
在0℃下向7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.00g，3.90mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(234mg，5.85mmol，于矿物油的60％分散液)，并将混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后将SEM-Cl(0.98g，5.85mmol)添加到以上溶液中，并将混合物在65℃下搅拌10hr。完成后，用H2O(30mL)淬灭混合物，并用EA(2×30mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝20∶1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 387.0(M+H)+。
3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 哌啶-2，6-二酮(中间物BRE)
步骤1-2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基苯
在0℃下向2-溴-1，3-二氟-4-硝基-苯(1g，4.20mmol，来自CAS#103977-78-2)于MeOH(10mL)中的溶液中添加MeONa(226mg，4.20mmol)。将混合物升温到20℃并搅拌2hr。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。分离合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到粗产物。用PE∶EA＝20∶1(20mL)湿磨粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(t，J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，4.03(s，3H)。
步骤2-2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(3g，12.00mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加30％MeNH2(1.86g，18.00mmol)的EtOH溶液，并将反应物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(d，J＝9.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.13-3.09(m，3H)。
步骤3-6-溴-5-甲氧基-N1-甲苯-1，2-二胺
向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(100mg，383μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pt/V/C(30.0mg，10wt％)。将反应混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(80mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，6.46(d，J＝8.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.65(s，3H)。
步骤4-7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺(1.7g，7.36mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加CDI(1.79g，11.03mmol)，并将混合物在90℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物以去除MeCN，随后添加H2O(20mL)。过滤混合物，得到滤饼。用PE∶EA＝3∶1(40mL)湿磨滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.7g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.57(s，3H)。
步骤5-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5，6-二 氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(300mg，1.17mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(541mg，1.75mmol，CAS#286961-14-6)、Xphos-PD-G2(91.8mg，116μmol)和K3PO4(495mg，2.33mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用EtOAc(2×40mL)萃取反应混合物。用水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.22-4.12(m，1H)，4.09-3.97(m，1H)，3.80-3.73(m，4H)，3.65-3.53(m，1H)，3.36(s，3H)，3.34-3.31(m，2H)，2.60(d，J＝16.8Hz，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.52(s，10H)。
步骤6-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，278μmol)于HCOOH(0.05mL)和MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)和Pd(OH)2/C(50mg，10wt％)。将反应混合物在60℃下在H2(50psi)下搅拌48hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(d，J＝13.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，2.90(s，1H)，2.48-2.41(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.52(s，9H)。
步骤7-4-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基- 2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，193μmol)和t-BuOK(43.4mg，387μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(147mg，387μmol，中间物IQ)于THF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h。完成后，用饱和NH4Cl溶液(0.5mL)淬灭反应，随后用EtOAc(50mL)稀释。用盐水(2×20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过prep-TLC(PE∶EA＝3∶2，Rf＝0.3)纯化残余物，得到标题化合物(70.0mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.6Hz，2H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(d，J＝8.8Hz，1H)，5.15-5.05(m，1H)，4.89(s，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，3.59(s，3H)，3.39-3.30(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.86-2.66(m，4H)，2.62-2.47(m，2H)，2.41-2.22(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤8-3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
将4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，101μmol)于TFA(1mL)和TfOH(0.2mL)中的溶液在70℃下搅拌1h。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex LunaC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)ACN]；B％：2％-32％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(25mg，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 373.0(M+H)+。
3-(4-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶- 2，6-二酮(中间物BRF)
步骤1-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.0g，2.96mmol，中间物HP)、3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.09g，3.84mmol，CAS#254454-54-1)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(33.1mg，29.5μmol)、TTMSS(735mg，2.96mmol)、2，6-二甲基吡啶(633mg，5.91mmol)和NiCl2·dtbbpy(5.88mg，14.7μtmol)的DME(24mL)溶液。搅拌反应物并用34W的蓝色LED灯在25℃下照射14hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.24(d，J＝4.4Hz，1H)，7.14-7.00(m，2H)，5.42-5.34(m，1H)，4.56-4.46(m，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.96-2.81(m，1H)，2.78-2.59(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤2-3-(4-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)哌啶-2，6-二酮
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，361μmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(120mg，80％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 315.2(M+H)+。
3-(4-溴-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮 (中间物BRG)
步骤1-(Z)-N-(2-溴-3-甲基苯基)-2-(羟亚氨基)乙酰胺
在25℃下在N2下向2-溴-3-甲基-苯胺(12.0g，64.5mmol，CAS#54879-20-8)和2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(16.0g，96.7mmol，CAS#302-17-0)于H2O(250mL)中的混合物中添加Na2SO4(100g，709mmol)和NH2OH HCl(6.27g，90.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。随后，添加HCl(12M，18.8mL)，并将混合物在100℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物冷却到0℃并过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(14.0g，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 256.9(M+H)+。
步骤2-7-溴-6-甲基吲哚林-2，3-二酮
将(1E)-2-(2-氨基-3-溴-4-甲基-苯基)-2-氧代-乙醛肟(14.0g，54.4mmol)于H2SO4(200mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物倒入冰水(1000mL)中并过滤。收集滤饼并真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(12g，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 239.9(M+H)+。
步骤3-7-溴-1，4-二甲基-吲哚啉-2，3-二酮
向7-溴-6-甲基-吲哚啉-2，3-二酮(2.00g，8.33mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(3.45g，25.0mmol)和MeI(3.55g，25.0mmol，1.56mL)，并将混合物在60℃下搅拌1hr。完成后，用水(20mL)淬灭反应物并用EA(100mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(800mg，38％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.50(s，3H)。
步骤4-3-溴-4-甲基-2-(甲氨基)苯甲酸
在0℃下向7-溴-1，6-二甲基-吲哚啉-2，3-二酮(800mg，3.15mmol)在2M NaOH(1.26g，31.4mmol)于H2O(15mL)中的水溶液中的溶液中逐滴添加H2O2(1.43g，12.6mmol，1.21mL，30％溶液)。将混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，用HCl(6M)将反应混合物酸化到pH＝5至6并用EA(100mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(630mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.36(s，3H)。
步骤5-7-溴-1，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向3-溴-4-甲基-2-(甲氨基)苯甲酸(400mg，1.64mmol)于t-BuOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(635mg，4.92mmol)和DPPA(676mg，2.46mmol)。将混合物在95℃下在N2下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。用甲苯(3mL)稀释残余物，过滤并收集滤饼并真空干燥，得到呈灰色固体状的标题化合物(360mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，2.34(s，3H)。
步骤6-3-(4-溴-3，5-二甲基-2-氧代-23-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲 氧基苯甲基)哌啶-2，6-二酮
在-10℃下向4-溴-3，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(360mg，1.49mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加tBuOK(251mg，2.24mmol)。随后在-10℃下添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(854mg，2.24mmol，中间物IQ)的THF(4mL)溶液并将混合物搅拌1hr。完成后，用FA将反应混合物酸化到pH＝5至6。随后用EA(30mL)稀释混合物并用水(2×30mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(650mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 472.1(M+H)+。
步骤7-3-(4-溴-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2， 6-二酮
将3-(4-溴-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(100mg，211μmol)于TFA(1mL)和TfOH(0.2mL)中的溶液在70℃下搅拌3hr。完成后，通过用N2蒸气吹气浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(55mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.11-7.03(m，2H)，5.39(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.38(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 352.2(M+H)+。
叔丁基-[(4-乙炔基环己基)甲氧基]-二甲基-硅烷(中间物BRH)
步骤1-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]甲醇
在0℃下向[4-(羟甲基)环己基]甲醇(6.00g，41.6mmol，CAS#3236-48-4)、咪唑(5.67g，83.2mmol)和DMAP(508mg，4.16mmol)于DMF(70mL)中的混合物中缓慢添加TBSCl(6.27g，41.6mmol，5.10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，用水(50mL)淬灭反应混合物并用EA(3×60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.50g，41％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，3.41(d，J＝6.4Hz，2H)，1.88-1.75(m，4H)，1.51-1.40(m，2H)，1.37(s，1H)，1.02-0.91(m，4H)，0.90(s，9H)，0.07-0.01(m，6H)。
步骤2-4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烷甲醛
在0℃下向[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]甲醇(4.50g，17.4mmol)于DCM(50mL)中的混合物中逐滴添加DMP(8.86g，20.8mmol，6.47mL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌30分钟。随后用DCM(3×50mL)萃取混合物。随后分离有机层并真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.00g，67％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.62(d，J＝1.6Hz，1H)，3.43(d，J＝6.0Hz，2H)，2.23-2.12(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.51-1.37(m，1H)，1.35-1.22(m，2H)，1.06-0.94(m，2H)，0.92-0.89(m，9H)，0.06-0.03(m，6H)。
步骤3-叔丁基-[(4-乙炔基环己基)甲氧基]-二甲基-硅烷
在0℃下向4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烷甲醛(3.00g，11.7mmol)和K2CO3(3.23g，23.4mmol)于MeOH(30mL)中的混合物中逐滴添加1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(3.37g，17.5mmol，CAS#90965-06-3)。随后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用EA(3×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.60g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.39(d，J＝6.4Hz，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.04(d，J＝2.4Hz，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.51-1.44(m，1H)，1.43-1.32(m，2H)，0.93(d，J＝3.2Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。
3-[5-氯-3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物BOK)
步骤1-N-[1-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，106μmol，经由中间物AQK的步骤1合成)于DCE(5.00mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(34.2mg，106μmol)和HCl(1M，530.17μL)。随后将混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，用NaHCO3饱和溶液(1×10mL)洗涤反应混合物，并随后用Na2S2O3饱和溶液(1×10mL)洗涤。用盐水(2×10mL)洗涤有机层，随后经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，EA∶PE＝2∶1，Rf＝0.35)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(10.0mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.76-3.72(m，1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.96-2.89(m，1H)，2.87-2.77(m，4H)，2.75-2.63(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，1.93-1.81(m，2H)，1.74-1.67(m，4H)，1.49(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z506.1(M+H)+。
步骤2-3-[5-氯-3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向N-[1-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，19.7μmol)于DCM(0.50mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.20mL)，并将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.00mg，91％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 406.1(M+H)+。
3-(6-氯-3-甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BQQ)
步骤1-4-溴-6-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2(3H)-酮
在0℃下向4-溴-6-氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(3g，11.5mmol，经由中间物BQN的步骤1-4合成)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(688mg，17.2mmol，于矿物油的60％分散液)并将混合物搅拌30min。随后在0℃下添加SEM-Cl(2.87g，17.2mmol)，并将混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，通过水(100mL)淬灭反应混合物并用EA(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE∶EA＝50∶1至20∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.6g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)，3.62-3.56(m，2H)，0.97-0.89(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤2-(1-(6-氯-3-甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3-二 氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-6-氯-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(1g，2.55mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(656mg，3.06mmol，CAS#-i08612-54-0)、Pd2(dba)3(234mg，255.26μmol)、RuPhos(238mg，510μmol)和tBuONa(613mg，6.38mmol)于甲苯(20mL)中的混合物在60℃下在N2下搅拌1hr。完成后，用EA(200mL)稀释反应混合物并用水(2×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。随后通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.2g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.72(s，3H)，3.63-3.58(m，2H)，3.20(d，J＝11.8Hz，2H)，2.88-2.75(m，5H)，1.96-1.83(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.49(s，9H)，0.96-0.91(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3-(1-(6-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[1-[6-氯-3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.29mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加TBAF(5.97g，22.8mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，3.72(s，3H)，3.19(d，J＝11.6Hz，2H)，2.85-2.76(m，5H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，0.89-0.84(m，1H)。
步骤4-(1-(6-氯-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧 代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向N-[1-(6-氯-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.01mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加tBuOK(170.49mg，1.52mmol)并将混合物搅拌30min。随后在-10℃下将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(463mg，1.22mmol，中间物IQ)于THF(3mL)中的溶液逐滴添加于混合物中。将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用FA将反应混合物酸化到pH＝5至6。随后用EA(100mL)稀释混合物，用NH4Cl(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，3H)，6.31(s，1H)，5.18(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，5.04-4.90(m，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，3.06-2.97(m，1H)，2.88-2.77(m，6H)，2.58(dq，J＝4.2，13.4Hz，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.97-1.83(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤5-3-(6-氯-3-甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
将N-[1-[6-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，319μmol)于TFA(2mL)和TfOH(0.4mL)中的混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，通过N2浓缩反应混合物并用TEA碱化到pH约7。通过反相(0.1％，FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]环己基] 甲醇(中间物BAR)
步骤1-[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基] 环己基]甲醇
向(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(4.00g，40.3mmol，CAS#279-33-4)、K2CO3(5.57g，40.3mmol)于DMSO(60mL)中的溶液中添加5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(5.00g，20.2mmol，经由中间物ATE的步骤1合成)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。完成后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×50mL)萃取。用饱和NaCl溶液(3×50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.60g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.18(s，1H)，7.22(s，1H)，4.87-4.70(m，2H)，4.11-4.09(m，1H)，4.00(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，3.49(d，J＝10.0Hz，1H)，2.08(s，2H)，1.65(s，1H)。
步骤2-[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基] 环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛(2.00g，6.11mmol)于IPA(50mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(948mg，7.34mmol，中间物ATD)。将混合物在80℃下在N2下加热4hr。随后将混合物冷却到25℃并添加三丁基磷烷(3.71g，18.3mmol)。将反应混合物加热到80℃持续16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.00g，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.14(s，1H)，4.57(s，1H)，4.41-4.29(m，2H)，3.97(d，J＝7.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.53(dd，J＝1.6，9.6Hz，2H)，3.30-3.23(m，4H)，2.18-2.05(m，2H)，1.96-1.76(m，6H)，1.20-1.09(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲 唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BAS)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[4-[5-溴-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]环己基]甲醇(2.00g，4.92mmol，中间物BAR)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(283mg，492μmol)、Xantphos(570mg，984μmol)、Cs2CO3(3.21g，9.84mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.40g，7.38mmol，中间物ATI)。将混合物在110℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到残余物。将残余物溶解于溶剂EtOAc中，并将所得悬浮液在25℃下搅拌30min，随后过滤悬浮液并真空干燥滤饼，得到标题化合物(1.40g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.68(s，1H)，8.54-8.38(m，2H)，8.34(s，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，4.62(s，1H)，4.54-4.27(m，2H)，4.12-3.94(m，2H)，3.67(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.43(d，J＝10.0Hz，1H)，3.32-3.23(m，4H)，2.17-2.07(m，3H)，1.92-1.80(m，4H)，1.47(m，1H)，1.26-1.06(m，2H)。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃下在N2下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(201mg，390μmol)于DCM(5.0mL)中的混合物中添加DMP(198mg，467μmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。完成后，用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭混合物并用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z514.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BRP)
步骤1-[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-苯甲醛(2.00g，8.70mmol，CAS#20357-20-4)于i-PrOH(30mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(1.24g，9.56mmol，CAS#1467-84-1)。将混合物在80℃下搅拌5小时，随后在25℃下添加三丁基磷烷(5.28g，26.0mmol，6.44mL)。然后，将反应混合物在80℃下搅拌5小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，随后用PE(2mL)湿磨残余物并过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝0.4，2.0Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.29(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，2.13-2.10(m，2H)，1.94-1.83(m，4H)，1.63-1.32(m，3H)，1.21-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 309.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，970μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(276.mg，1.46mmol，中间物ATI)、Cs2CO3(632mg，1.94mmol)、Pd2(dba)3(88.8mg，97.0μmol)和Xantphos(112mg，194μmol)于二噁烷(8mL)中的混合物用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌6小时。完成后，真空浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(328mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.42-8.38(m，2H)，8.38-8.32(m，1H)，8.29(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，4.53-4.37(m，2H)，2.16-2.14(m，2H)，1.94-1.86(m，4H)，1.56-1.47(m，1H)，1.24-1.08(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 419.5(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，239μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(121mg，286μmol)并将混合物搅拌10分钟。完成后，在25℃下用Na2S2O3(2mL)和NaHCO3(2mL)淬灭反应混合物，并用DCM(4×3mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.65(s，1H)，8.43-8.33(m，3H)，8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.64-7.53(m，2H)，4.47(m，1H)，2.26-2.07(m，4H)，1.99-1.94(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，1.23(s，1H)。LC-MS(ESI+)m/z417.1(M+H)+。
N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BRQ)
步骤1-4-溴-5-氟-2-碘-苯胺
向4-溴-3-氟-苯胺(2.00g，10.5mmol，CAS#656-65-5)于HOAc(40mL)中的溶液中添加NIS(2.84g，12.63mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。用EA(50mL)稀释残余物并用饱和NaHCO3淬灭，直到pH＝7。分离有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝40∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.70g，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝11.2Hz，1H)，5.67(s，2H)。
步骤2-4-溴-5-氟-2-碘-N-甲基-苯胺
在0℃下向4-溴-5-氟-2-碘-苯胺(1.60g，5.06mmol)于HFIP(20mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(831mg，5.06mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌48hr。完成后，用NaHCO3(30mL)淬灭反应并用EA(30mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1∶0)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.00g，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48(d，J＝12.4Hz，1H)，5.46(d，J＝3.2Hz，1H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤3-4-溴-2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基-乙炔基]-5-氟- N-甲基-苯胺
向4-溴-5-氟-2-碘-N-甲基-苯胺(0.80g，2.42mmol)和叔丁基-[(4-乙炔基环己基)甲氧基]-二甲基-硅烷(734mg，2.91mmol，中间物BRH)于DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(1.23g，12.1mmol)、CuI(46.1mg，242μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(340mg，484μmol)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用H2O(40mL)稀释反应混合物并用EA(20mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(0.8g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，6.28(d，J＝11.2Hz，1H)，3.37(d，J＝6.4Hz，2H)，2.82(s，3H)，3.41-2.34(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.94(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.45-1.37(m，3H)，1.00-0.89(m，2H)，0.86(s，9H)，0.01(s，6H)。
步骤4-[4-(5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚-2-基)环己基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向4-溴-2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基-乙炔基]-5-氟-N-甲基-苯胺(700mg，1.54mmol)于CH3CN(7mL)中的溶液中添加AgNO3(26.1mg，154μmol)，并将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到残余物，随后用EA(30mL)稀释残余物并用饱和NaCl(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.7g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，6.16(s，1H)，3.64(s，3H)，3.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.12-2.03(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.55-1.40(m，3H)，1.19-1.06(m，2H)，0.92(s，9H)，0.07(s，6H)。
步骤5-[4-(5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚-2-基)环己基]甲醇
向[4-(5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚-2-基)环己基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(500mg，1.10mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.20mmol，2.20mL)，并将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EA(50mL)稀释反应混合物并用饱和NaCl(20mL×2)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.36g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.04(d，J＝9.6Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.64(s，3H)，3.55(s，2H)，2.71-2.58(m，1H)，2.10(d，J＝12.4Hz，2H)，1.98(d，J＝12.0Hz，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.55-1.44(m，2H)，1.36-1.28(m，1H)，1.26-1.10(m，2H)。
步骤6-N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向[4-(5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚-2-基)环己基]甲醇(200mg，587μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(122mg，646μmol，中间物ATI)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加(t-Bu)PhCPhos Pd G4(20mg)和t-BuONa(112mg，1.18mmol)。将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用水(10mL)稀释反应物并用EA(10mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物并通过prep-TLC(PE/EA＝1/1)再纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(15.0mg，5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.63-8.45(m，2H)，8.17-8.08(m，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝11.6Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.67(s，3H)，3.50-3.44(m，3H)，2.35-2.25(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.82-1.78(m，1H)，1.04-0.92(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 450.1(M+H)+。
步骤7-N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(13.0mg，28.9μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(14.7mg，34.7μmol)，并将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用DCM(10mL)稀释反应物并用饱和Na2S2O3(3mL)和NaHCO3(10mL)淬灭。分离有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(12.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 448.3(M+H)+。
1-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物BCD)
步骤1-4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，677μmol，经由中间物AZK的步骤1-2合成)于DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(93.7mg，677μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min。随后添加MeI(192mg，1.36mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，用水(1mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到残余物。在25℃下用NH4Cl(20mL)湿磨残余物持续15min，得到呈灰白色固体状的标题化合物(250mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(s，2H)，6.99(s，1H)，4.22-3.96(m，2H)，3.63-3.59(m，3H)，3.48-3.38(m，1H)，3.03(s，3H)，2.99-2.91(m，2H)，2.89(s，1H)，2.83-2.64(m，3H)，2.06-1.94(m，1H)，1.82(d，J＝12.4Hz，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.43(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 401.3(M+1)+。
步骤2-1-甲基-3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，547μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(100mg，38％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 357.1(M+1)+。
N-[2-[4-(轩甲基)环己基]-6-(1-轩基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶- 2-甲酰胺(中间物AOX)
步骤1-(1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-溴-2-硝基-苯甲醛(10.0g，43.5mmol，CAS#62456-15-9)于IPA(100mL)中的溶液中添加4-氨基环己烷甲酸甲酯(6.83g，43.5mmol，CAS#5551-12-2)。将混合物在80℃下在N2下加热4hr。将其冷却到25℃，添加三丁基磷烷(26.4g，130mmol)并将反应混合物加热到80℃持续16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶柱(PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(13.0g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.41(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.47(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.41-2.32(m，2H)，2.30-2.21(m，2H)，2.01(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.60-1.56(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z339.0(M+H)+。
步骤2-((1r，4r)-4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
在25℃下向4-(6-溴吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(9.00g，26.7mmol)于四氢呋喃(90.0mL)和甲醇(11.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiBH4(1.74g，80.0mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3hr。完成后，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，随后去除四氢呋喃和甲醇。用二氯甲烷(3×100mL)萃取残余物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(7.80g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.39(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，3.58(d，J＝6.4Hz，2H)，2.47-2.26(m，2H)，2.14-1.91(m，4H)，1.68-1.63(m，1H)，1.27(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 311.2(M+H)+。
步骤3-2-((1r，4r)-4-(轩甲基)环己基)-2H-吲唑-6-甲酸乙酯
在钢制反应釜中在惰性气氛下向[4-(6-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇(7.30g，23.6mmol)于EtOH(70.0mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.73g，2.36mmol)、TEA(11.9g，118mmol，16.4mL)并将混合物在CO气体气氛(50psi)下加热到80℃并搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.70g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 301.1(M+H)+。
步骤4-5-硝基-2-((1r，4r)-4-((2，2，2-三氟乙酰氧基)甲基)环己基)-2H-吲唑- 6-甲酸乙酯
向2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸乙酯(6.5g，21.5mmol)于TFAA(22.6g，107mmol，15mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌2hr。之后，在-5℃下逐滴添加KNO3(4.35g，43.0mmol)的H2SO4(60mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，将反应混合物倒入冷水(10mL)中并用EA(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)、饱和NaHCO3(5×200mL)洗涤合并的有机层，直到pH＝7，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.30g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.22(d，J＝0.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，4.56-4.45(m，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.11-2.03(m，4H)，2.00-1.91(m，1H)，1.44-1.31(m，5H)。LC-MS(ESI+)m/z444.1(M+H)+。
步骤5-5-氨基-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧甲基]环己基]吲唑-6-甲酸乙酯
向5-硝基-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧甲基]环己基]吲唑-6-甲酸乙酯(9.20g，20.7mmol)于THF(150.0mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，10wt％)。将反应混合物在25℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.30g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
步骤6-2，2，2-三氟乙酸[4-[5-氨基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]环己 基]甲酯
在0℃下向5-氨基-2-[4-[(2，2，2-三氟乙酰基)氧甲基]环己基]吲唑-6-甲酸乙酯(8.30g，20.1mmol)于THF(80.0mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M，53.5mL)。随后将反应混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，用水(400mL)淬灭反应混合物，并用EA(2×300mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱(SiO2，PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.00g，62％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
步骤7-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲 基-吡啶-2-甲酰胺
向2，2，2-三氟乙酸[4-[5-氨基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]环己基]甲酯(2.60g，6.51mmol)于THF(15.0mL)和H2O(5.00mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(1.37g，32.5mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌20hr。完成后，将残余物倒入水(5mL)中并搅拌5分钟，随后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(柱高度：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，DCM/MeOH＝25/1，Rf＝0.41)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物(840mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.31(s，1H)，6.63(s，1H)，5.35-5.15(m，3H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.32-4.22(m，1H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.92-1.80(m，4H)，1.59(s，6H)，1.50-1.40(m，1H)，1.18-1.05(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-甲基 噁唑-4-甲酰胺(中间物BGF)
步骤1-N-(2-((1r，4r)-4-(轩甲基)环己基)-6-(2-轩基丙-2-基)-2H-吲唑-5- 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
向2-[5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(200mg，659μmol，中间物AOX)、2-甲基噁唑-4-甲酸(CAS#23062-17-1，83.7mg，659μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(1.28g，9.89mmol)和T3P(838mg，1.32mmol，50％溶液)，并将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭反应混合物。通过反相快速(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
步骤2-N-(2-((1r.4r)-4-甲酰基环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)- 2-甲基噁唑-4-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺(180mg，436μmol)于DCM(9mL)和THF(9mL)中的溶液中添加DMP(222mg，523μmol)。将混合物在0至25℃下搅拌1小时。完成后，在25℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物并用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(175mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 411.4(M+H)+。
1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 26-二酮(中间物BFL)
步骤1-N-甲基-N-[1-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并 咪唑-4-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(353mg，742μmol，经由中间物AQK的步骤1合成)于DMF(5mL)中的溶液中添加分子筛(30.0mg)、K2CO3(113mg，816μmol)。将反应混合物搅拌10分钟。随后在0℃下添加MeI(158mg，1.11mmol，69.3μL)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物并用FA将滤液调节到pH 4-5。将残余物倒入冰水(10mL)并搅拌2min。随后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
步骤2-1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向N-甲基-N-[1-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，206μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(86.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BRR)
步骤1-(E)-2-(2-溴-5-硝基-4-吡啶基-N，N-二甲基-乙胺
向2-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶(10.0g，46.0mmol，CAS#23056-47-5)于DMF(160mL)中的溶液中添加DMF-DMA(10.9g，92.1mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。随后用水(340mL)稀释反应物并用EA(60mL×3)萃取。用NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。用EA/PE(10/1，100mL)湿磨残余物，过滤，得到呈棕色固体状的标题化合物(7.70g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝13.2Hz，1H)，5.91(d，J＝13.2Hz，1H)，3.05(s，6H)。
步骤2-2-溴-5-硝基-吡啶-4-甲醛
在20℃下向(E)-2-(2-溴-5-硝基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-乙胺(6.70g，24.6mmol)于THF(134mL)和H2O(134mL)中的溶液中添加NaIO4(15.8g，73.8mmol)持续16小时。完成后，将Na2S2O3水溶液(50mL)添加于反应混合物中。随后将反应混合物在25℃下搅拌10min。经由滤纸过滤之后，用水(300mL)稀释滤液并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EA＝100/1、50/1、30/1、0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.00g，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(s，1H)，9.21(s，1H)，7.92(s，1H)。
步骤3-[4-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环己基]甲醇
将2-溴-5-硝基-吡啶-4-甲醛(3.00g，12.99mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(1.85g，14.2mmol)于i-PrOH(80mL)中的溶液添加三丁基磷烷(7.88g，38.9mmol，CAS#1467-84-1)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，用水(200mL)稀释反应混合物并用EA(50mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1、1/1、0/1)纯化残余物，随后用PE(2mL)湿磨残余物30min。获得呈黄色固体状的标题化合物(0.870g，21％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.37-2.33(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.73-1.53(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 309.9(M+H)+。
步骤4-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在N2下向[4-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.61mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(306mg，1.61mmol，中间物ATI)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(147mg，161μmol)、Xantphos(186mg，322μmol)和Cs2CO3(1.58g，4.84mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物并用水(50mL)稀释滤液并用EA(20ml×2)萃取。随后用NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1、5/1、1/1、0/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，26.63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，9.11(s，1H)，8.66-8.51(m，2H)，8.15-7.88(m，3H)，4.52-4.45(m，1H)，3.59(d，J＝6.4Hz，2H)，2.39-2.36(m，2H)，2.10-1.98(m，5H)，1.81-1.71(m，1H)，1.44-1.42(m，1H)，0.96-0.85(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 420.3(M+H)+。
步骤5-N-[2-(4-甲酰基环己基)吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，190μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(121mg，286μmol，88.58μL)。将混合物在0℃下搅拌6小时。完成后，过滤反应混合物并用NaHCO3(5mL)和Na2S2O3(5mL)的水溶液洗涤滤液并用DCM(10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，87％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，9.74(s，1H)，9.10(s，1H)，8.65-8.51(m，2H)，8.16-7.88(m，3H)，4.52-4.45(m，1H)，2.47-2.29(m，5H)，2.17-2.05(m，2H)，1.81-1.74(m，1H)，1.43(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 418.2(M+H)+。
3-(3，6-二甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑- 1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BRS)
步骤1-(1-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，6-二甲基-2-氧 代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[6-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，159μmol，经由中间物BQQ的步骤1-4合成)、MeB(OH)2(191mg，3.19mmol)、Cs2CO3(156mg，479μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(12.4mg，15.9μmol)于甲苯(2mL)中的混合物在110℃下在N2下搅拌4hr。完成后，真空浓缩反应混合物并通过prep-TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(90.0mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.07(s，1H)，5.21(dd，J＝5.4，13.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.27-3.13(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.90-2.77(m，6H)，2.66-2.53(m，1H)，2.22(s，3H)，2.18-2.09(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.50(s，9H)。
步骤2-3-(3，6-二甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
将N-[1-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3，6-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，148μmol)于TFA(1mL)和TfOH(0.2mL)中的混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，用N2流浓缩反应混合物并用TEA将残余物碱化到pH＝5至6。随后通过反相(FA，0.1％)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(55.0mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
[4-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物BRT)
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2.00g，8.06mmol，CAS#213382-45-7)于IPA(30mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(1.25g，9.68mmol，CAS#1467-84-1)，随后将混合物在80℃下加热16小时。将混合物冷却到25℃，随后将n-Bu3P(4.89g，24.19mmol)添加于混合物中，并将反应物在80℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，随后通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.70g，64.43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.32(d，J＝9.6Hz，1H)，4.29(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.31-2.20(m，2H)，2.00-1.82(m，4H)，1.61-1.55(m，2H)，1.26-1.12(m，2H)。
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物BRU)
步骤1-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯
在0℃下向吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2.00g，12.2mmol，CAS#25940-35-6)于DMF(1mL)和DCM(100mL)的混合溶剂中的溶液中逐滴添加(COCl)2(6.99g，55.1mmol，4.83mL)。随后将混合物在35℃下搅拌20小时。完成后，真空浓缩混合物，得到标题化合物(2.10g，94.33％产率)。
步骤2-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃下向NH3·H2O溶液(35.6mL，231mmol，25％溶液)中逐滴添加吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯(2.10g，11.5mmol)的THF(20mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物以去除溶剂并过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.80g，95.70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 146.1(M-NH2)+。
N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物 BRV)
步骤1-N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰 胺
将吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(371mg，2.29mmol，中间物BRU)、[4-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.53mmol，中间物BRT)、Pd2(dba)3(139mg，152μmol)、Xantphos(176mg，305μmol)和Cs2CO3(995mg，3.06mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌8小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物，随后用水(50mL)稀释残余物并用EA(5×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，4.74％产率，74％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(d，J＝3.2Hz，1H)，9.40(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.93(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.48-8.43(m，1H)，7.55(s，1H)，7.37-7.34(m，1H)，4.54-4.34(m，3H)，2.15-2.12(m，2H)，1.90-1.88(m，3H)，1.49-1.44(m，1H)，1.23(s，2H)，1.17-1.13(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z409.1(M+H)+。
步骤2-N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(35.0mg，85.7μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(54.5mg，128μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌30min。完成后，用sat.Na2S2O3(3mL)和sat.NaHCO3(3mL)在搅拌下淬灭混合物。用DCM(5×5mL)萃取混合物，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.0mg，57.43％)。LC-MS(ESI+)m/z 407.1(M+H)+。
4-(对甲苯基磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯(中间物AGK)
在15℃下向4-羟基环己烷甲酸乙酯(10.0g，58.06mmol，CAS#75877-66-6)、DMAP(710mg，5.81mmol)和TEA(17.6g，174mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加p-TsCl(22.1g，116mmol)。将混合物在15℃下搅拌16小时。完成后，用水(20mL)淬灭反应物并分配混合物。将有机层真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(16.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，4.79-4.64(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，1.93-1.82(m，4H)，1.76-1.66(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物TJ)
步骤1-5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在-10-0℃下在30分钟内向1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.0g，56.7mmol)于H2SO4(100mL)中的溶液中添加HNO3(12.1g，125mmol，65％溶液)于H2SO4(20mL)中的溶液。将混合物在-10至0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物缓慢倒入冰/水(1.0L)中。过滤混合物并用水(2×200mL)洗涤滤饼。随后收集滤饼并真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.9g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，3.86(s，3H)。
步骤2-5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在25℃下向5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.9g，49.2mmol)于MeOH(100mL)和THF(60mL)中的溶液中添加NH4Cl(26.3g，492mmol)于H2O(100mL)中的溶液。随后在70℃下将Fe(13.7g，245mmol)逐份添加到混合物中，并将混合物在70℃下搅拌1小时。完成后，过滤混合物并用EA(200mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。用水(100mL)洗涤残余物，并用EA(3×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.30g，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(s，1H)，6.99(s，1H)，6.00(s，2H)，3.85(s，3H)。
步骤3-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃下向5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(7.20g，37.6mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(6.48g，33.9mmol，CAS#131747-42-7)和DIPEA(7.35g，56.8mmol)于THF(70mL)中的溶液中缓慢添加T3P(47.9g，44.8mL，50wt％)。随后将混合物在0至5℃下搅拌2小时。完成后，用冷水(0.1mL)淬灭反应。用水(280mL)稀释混合物，并在25℃下搅拌0.5小时。过滤混合物并用水(30mL)洗涤滤饼。收集滤饼并真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(12.3g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(t，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，3H)。
步骤4-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
在0℃下向5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.00g，10.9mmol)于THF(40mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr-Et2O溶液(3.0M，29.3mL)。将混合物在0至25℃下搅拌16小时。完成后，在0-10℃下用sat.NH4Cl(40mL)缓慢淬灭反应物。用EA(3×40mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层。通过反相色谱(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.50g，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.23(s，1H)，8.96(s，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(t，J＝7.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，1.80(s，6H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物AGL)
步骤1-4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲 唑-2-基]环己烷甲酸乙酯
将N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.30g，3.57mmol，中间物TJ)、4-(对甲苯基磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol，中间物AGK)和Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。在15℃下向混合物添加4-(对甲苯基磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol)和Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，冷却到15℃之后，将两批混合物合并，用水(100mL)稀释，并用EA(3×60mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速和prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP150*50mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：52％-82％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(530mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(s，1H)，8.87(s，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.36-2.34(m，2H)，2.28-2.19(m，3H)，2.10-1.97(m，2H)，1.81(s，6H)，1.76-1.64(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基1环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基1吲唑-5-基]-6-(三 氟甲基1吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(200mg，385μmol)于THF(3mL)和MeOH(0.4mL)中的溶液中添加LiBH4(21.0mg，964μmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，用sat.aq.NH4Cl(5mL)淬灭反应。用水(40mL)稀释混合物，随后用EA(3×20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(180mg，98％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.71(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.39-8.34(m，2H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.51(s，1H)，5.93(s，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.29(s，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.92-1.89(m，4H)，1.62(s，6H)，1.25-1.11(m，3H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，104μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(89.0mg，209μmol)。将混合物在0至10℃下搅拌6小时。完成后，用sat.aq.Na2S2O3(5mL)淬灭反应，并用DCM(2×10mL)萃取。用sat.aq.NaHCO3(5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(49.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物BRW)
在25℃下向二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10.0g，87.6mmol，CAS#504-07-4)于DMF(100mL)中的混合物中添加PMB-Cl(13.7g，87.6mmol，11.9mL)、Cs2CO3(28.5g，87.6mmol)。随后将混合物在50℃下搅拌3小时。完成后，用水(100mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在25℃下通过由EA/PE(20mL，v/v＝1/1)再结晶纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(9.40g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.72(s，3H)，3.23-3.20(m，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)。
1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物BRX)
步骤1-4-溴-7-氯异喹啉
向7-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-06-0)于DCE(50mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(14.7g，45.8mmol)和KBr(18.1g，152mmol)，并将混合物在50℃下搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水(100mL)中，并用EA(300mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.50g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.74(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)。
步骤2-1-(7-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-溴-7-氯异喹啉(2.00g，8.25mmol)和3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.93g，8.25mmol，中间物BRW)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(234mg，1.65mmol)、CuI(314mg，1.65mmol)和K2CO3(3.42g，24.7mmol)。随后将混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。完成后，用水(100mL)稀释反应溶液并随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速：(C18，10％至40％MeCN/H2O，在H2O中含有0.1％FA)纯化混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(200mg，5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.73(s，3H)，3.19-3.11(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)。
步骤3-1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50.0mg，126μmol)添加于TFA(0.5mL)和TfOH(0.01mL)中，并将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，用水(5mL)稀释反应溶液并随后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：[Phenomenex lunaC18，150mm*25mm*10μm]；流动相：(水(0.225％FA)-MeCN，MeCN％：8％-38％)；11min)进一步纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.18mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 275.9(M+H)+。
1-(7-(哌啶-4-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物BRY)
步骤1-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7- 基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(150mg，378μmol，经由中间物BRX的步骤1-2合成)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(140mg，454μmol，CAS#286961-14-6)于二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加Xphos Pd G2(29.8mg，37.8μmol)和K3PO4(160mg，757μmol)。随后将混合物在80℃下搅拌6小时。完成后，用水(20mL)稀释反应溶液并随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-TLC纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(170mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 543.4(M+H)+。
步骤2-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160mg，294μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，294μmol，10wt％)。将混合物在20℃下在H2气囊(15psi)下搅拌1小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物，随后用THF(50mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(130mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.49(s，1H)，8.06(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.13(d，J＝11.0Hz，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.66-3.54(m，4H)，3.15-3.08(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.35(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 545.2(M+H)+。
步骤3-1-(7-(哌啶-4-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，73.4μmol)于TFA(1.0mL)和TfOH(0.05mL)中的溶液在70℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；B％：1％-15％，11.5min)纯化残余物，并随后通过Prep-HPLC(柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：0％-26％，11min)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.03mg，4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400Hz)δ10.53(s，1H)，9.26(s，1H)，8.48(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.09(d，J＝12.0Hz，2H)，3.00-2.72(m，4H)，2.65-2.62(m，2H)，1.80(d，J＝12Hz，2H)，1.68-1.58(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+。
1-(7-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物 BR乙)
步骤1-(1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7- 基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，505μmol，经由中间物BRX的步骤1-2合成)和(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基甲酯(108mg，505μmol，CAS#108612-54-0)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(92.5mg，101μmol)、BINAP(125mg，202μmol)和Cs2CO3(329mg，1.01mmol)。随后将混合物在100℃下在N2下搅拌12小时。完成后，将混合物倒入水(20mL)中，随后用EA(30mL)萃取混合物。用盐水(2×10mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenexluna C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；B％：33％-63％，11.5min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(50.0mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.27(s，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-6.84(m，2H)，4.83(s，2H)，4.01(d，J＝12.8Hz，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15-3.06(m，2H)，2.99-2.82(m，4H)，2.68(s，3H)，1.86-1.74(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤2-1-(7-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向(1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，122μmol)的溶液添加TFA(0.5mL)和TfOH(0.01mL)。将溶液在60℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。用三乙胺将残余物调节到pH＝7。通过反相快速(柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；B％：1％-20％，11.5min)纯化混合物，并通过Prep-HPLC(柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：0％-15％，11min)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.17mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(s，1H)，9.05(s，1H)，8.25(s，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93-3.79(m，3H)，3.71-3.69(m，1H)，2.95-2.89(m，4H)，2.88-2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，1.94-1.91(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 354.2(M+H)+。
1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSA)
步骤1-4-溴-8-氯-异喹啉
使8-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-07-1)、NBS(7.07g，39.7mmol)于HOAc(50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后将混合物在50℃下在N2气氛下搅拌40分钟。完成后，用15％NaOH(20mL)中和反应混合物并用EA(3×20mL)萃取混合物。用水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，73.90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.58(s，1H)，8.79(s，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.73-7.66(m，2H)。
步骤2-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-溴-8-氯-异喹啉(200mg，824μmol)和3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(231mg，989μmol，中间物BRW)于DMF(3mL)中的溶液中添加CuI(47.1mg，247μmol)、K2CO3(227mg，1.65mmol)和2-胺乙酸(18.5mg，247μmol)。随后用N2吹扫混合物三次并在140℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物，用水(100mL)稀释并用EA(5×80mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到残余物。随后通过反相HPLC(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(99.2mg，30.41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.72(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，4.84(s，2H)，4.01-3.94(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.73-3.71(m，3H)，3.20-3.12(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 396.0(M+H)+。
步骤3-N-[1-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹 啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(200mg，505μmol)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，555μmol，CAS#108612-54-0)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(329mg，1.01mmol)和Pd-PEPPSI-IHeptC13-氯吡啶(49.1mg，50.5μmol)，随后将混合物在80℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物，用水(20mL)稀释并用EA(4×10mL)萃取。经无水Na2SO4干燥萃取物，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(216mg，74.52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.53(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.93-3.87(m，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.50-3.42(m，2H)，3.17-3.08(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.81(s，3H)，2.18-2.03(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.43(s，9H)，0.88-0.70(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)+。
步骤4-1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
将N-[1-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(206mg，359μmol)于TFA(0.5mL)和TfOH(0.05mL)中的溶液在70℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，78.80％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
步骤5-N-[1-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基- 氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(100mg，282μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加Et3N(787μL，5.66mmol)和Boc2O(92.6mg，424μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌13小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物，随后通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，54.55％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.45(s，1H)，8.53(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.15-3.96(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.48-3.41(m，2H)，3.01-2.84(m，3H)，2.81(s，3H)，2.78-2.71(m，1H)，2.19-2.02(m，2H)，1.72-1.70(m，2H)，1.43(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
步骤6-1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[1-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg，132μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.75mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(58.0mg，93.79％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
N-[6-环丙基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物BSB)
步骤1-N-[6-环丙基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，220μmol，经由中间物BPQ的步骤1-3合成)于二噁烷(2.5mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(37.9mg，441μmol，CAS#411235-57-9)、K2CO3(91.5mg，662μmol)和XPHOS-PD-G2(17.3mg，22.1μmol)。将反应混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：46％-76％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.63(s，1H)，8.52-8.45(m，1H)，8.45-8.34(m，2H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.33(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.96-1.80(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.16-1.06(m，3H)，0.88(q，J＝7.2Hz，1H)，0.82-0.72(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 459.0(M+H)+。
步骤2-N-[6-环丙基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[6-环丙基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(40mg，87.2μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(48.1mg，113μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在25℃下通过饱和Na2S2O3(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)淬灭反应混合物，并随后将混合物搅拌15分钟。用DCM(2×5mL)萃取混合物，随后用饱和NaCl(2×10mL)洗涤合并的有机层。随后经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(30mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83-10.66(m，1H)，9.64(s，1H)，8.64(s，1H)，8.52-8.45(m，1H)，8.44-8.34(m，2H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，4.55-4.34(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，2.23-2.08(m，3H)，2.05-1.90(m，3H)，1.44(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，1.23(s，1H)，1.15-1.07(m，2H)，0.87(q，J＝7.2Hz，1H)，0.81-0.72(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 457.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物BSC)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，110μmol，经由中间物BPQ的步骤1-3)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼环己烷(27.7mg，220μmol，CAS#823-96-1)、K2CO3(45.7mg，331μmol)和XPHOS-PD-G2(8.69mg，11.0μmol)。将反应混合物在90℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用水(5mL)稀释反应混合物并用DCM(2×10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(38.0mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.46-8.34(m，3H)，8.23-8.17(m，2H)，7.53-7.46(m，1H)，4.53-4.34(m，2H)，3.29(s，2H)，2.40(s，3H)，2.17-2.12(m，2H)，1.94-1.86(m，4H)，1.52-1.45(m，1H)，1.17-1.13(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 433.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(38.0mg，87.8μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(48.4mg，114μmol)，并将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌15分钟。用DCM(2×5mL)萃取混合物，随后用饱和NaCl(2×10mL)洗涤合并的有机层。随后经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(30.0mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.65(s，1H)，8.49-8.32(m，3H)，8.27-8.14(m，2H)，7.51(s，1H)，4.55-4.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.21(dd，J＝2.4，12.0Hz，2H)，2.14-2.08(m，2H)，1.98(dd，J＝3.2，12.4Hz，2H)，1.45(dd，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.25(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+。
1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSL)
步骤1-4-溴-8-氯-异喹啉
向8-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-07-1)于AcOH(50mL)中的溶液中添加NBS(7.07g，39.7mmol)，随后将反应混合物在50℃下搅拌40min。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物，随后用EA(3×80mL)萃取。用NaHCO3碱化合并的有机层，直到pH＝6-7，随后用EA(2×60mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝100∶1至PE∶EA＝50∶1，PE∶EA＝10∶1，P1∶Rf＝0.74)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，37％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.78(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 241.9(M+H)+。
步骤2-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-溴-8-氯-异喹啉(100mg，412μmol)和3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(96.6mg，412.37μmol，中间物BRW)于DMF(1mL)中的溶液中添加CuI(7.85mg，41.2μmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(5.87mg，41.2μmol)和K3PO4(175mg，824μmol)，随后将混合物在110℃下搅拌8hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。用水(50mL)稀释残余物并用EA(5×30mL)萃取。随后经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(15mg，3.06％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89-9.56(br s，1H)，8.59(br s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78-3.69(m，1H)，3.07-2.99(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
步骤3-1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(40.0mg，101μmol)于TFA(0.49mL)和TfOH(0.01mL)中的溶液中，随后将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物并通过prep-HPLC(0.1％FA)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3mg，10.77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.59(s，1H)，9.56(s，1H)，8.71(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.75-3.69(m 1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z276.0(M+H)+。
1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSN)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(220mg，555μmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(223mg，722μmol，CAS#286961-14-6)和K3PO4(353mg，1.67mmol)于二噁烷(1mL)和H2O(0.05mL)中的混合物中添加XPHOS-PD-G2(43.7mg，55.5μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2.5小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(240mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.59(s，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.79(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91-6.85(m，2H)，5.87(s，1H)，4.84(s，2H)，4.09(s，2H)，3.94(ddd，J＝5.2，9.6，12.0Hz，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.73(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21-3.10(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.49-2.44(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2-4-[4-[3-[(4-甲氢苯基)甲基]-2，4-二氢代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，423μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10wt％)。将反应混合物在40℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌3小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.58(s，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.14(d，J＝9.6Hz，2H)，3.92(ddd，J＝5.2，9.6，12.4Hz，1H)，3.83(t，J＝11.6Hz，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15-2.92(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤3-1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，385μmol)于TFA(3mL)中的混合物中添加TfOH(0.2mL)。将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(200mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+。
3-(4-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BPW)
步骤1-2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺
将用MeNH2(2.00M，31.5mL)饱和的2-溴-1，3-二氟-4-硝基-苯(10.0g，42.0mmol，CAS#103977-78-2)于THF(100mL)中的溶液在60℃下在密封试管中搅拌5hr。添加另外MeNH2(2.00M，10.5mL)，并将混合物在60℃下在密封试管中搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱(PE)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.3g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J＝6.4，9.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.6，9.6Hz，2H)，2.76(d，J＝5.2Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 248.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-4-氟-N2-甲基-苯-1，2-二胺
向2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺(10.0g，40.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加Pt-V/C(524mg，2.01mmol)，并将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.7g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.75-6.65(m，1H)，6.60(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.91(s，1H)，2.62(d，J＝4.0Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 221.1(M+H)+。
步骤3-4-溴-5-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-4-氟-N2-甲基-苯-1，2-二胺(8.70g，39.7mmol)于ACN(120mL)中的溶液中添加CDI(19.3g，119mmol)，并将混合物在85℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(300mL)稀释混合物，过滤并真空干燥滤液，得到呈灰色固体状的标题化合物(8.9g，91％产率)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，7.05-6.87(m，2H)，3.57(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 245.0(M+H)+。
步骤4-3-(4-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基] 哌啶-2，6-二酮
在-10℃下向4-溴-5-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.50g，10.2mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.06g，18.3mmol)。将混合物在-10℃下搅拌1hr。随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(7.00g，18.3mmol，中间物IQ)于THF(30.0mL)中的溶液添加到以上溶液中，并将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭混合物并真空浓缩以去除THF。随后用EA(3×40mL)萃取溶液，用盐水(2×40mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相：(0.1％FA)纯化混合物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(3.5g，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.18(m，2H)，7.12-7.00(m，2H)，6.87-6.83(m，2H)，5.61-5.56(m，1H)，4.86-4.71(m，2H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.12-2.91(m，1H)，2.87-2.69(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
步骤5-3-(4-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-5-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(500mg，1.05mmol)于ACN(20.0mL)中的溶液中添加CAN(2.88g，5.25mmol)于H2O(5mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(20mL)稀释混合物并用EA(2×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-45％，7min)纯化混合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(80mg，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.12-7.03(m，1H)，5.45-5.35(m，1H)，3.64(s，3H)，2.94-2.79(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)，LC-MS(ESI+)m/z 358.0(M+H)+。
3-[5-氟-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BSP)
步骤1-4-(5-氟-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸 叔丁酯
向4-溴-5-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(0.50g，2.04mmol，经由中间物BPW的步骤1-3合成)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.89g，6.12mmol，CAS#286961-14-6)于二噁烷(15mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加XPHOS-PD-G2(160mg，204μmol)和K3PO4(1.30g，6.12mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.50g，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，6.90-6.84(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，5.78(s，1H)，4.01(s，2H)，3.63-3.48(m，2H)，3.23(s，3H)，2.41-2.22(m，2H)，1.43(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 348.0(M+H)+。
步骤2-4-(5-氟-3-甲基-2-氢代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(5-氟-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.44mmol)于MeOH(200mL)中的混合物中添加甲酸(1.22g，26.5mmol)、Pd/C(400mg，10wt％)和Pd(OH)2/C(400mg，10wt％)。将反应混合物在60℃下在H2(50Psi)气氛下搅拌48小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(350mg，69.％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 293.9(M-56+H)+。
步骤3-4-[5-氟-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(5-氟-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.00mmol)和t-BuOK(168mg，1.50mmol)于THF(8mL)中的混合物中逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(572mg，1.50mmol，中间物IQ)于THF(8mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3hr。完成后，用NH3Cl(2mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(350mg，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 525.1(M-56+H)+。
步骤4-3-[5-氟-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[5-氟-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，447μmol)于TFA(4mL)中的混合物中添加TfOH(0.1mL)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(210mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 361.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(三氟甲基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BSO)
步骤1-5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.50g，17.7mmol，CAS#891180-59-9)于H2SO4(50mL)中的混合物中添加HNO3(1.46g，23.1mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物，形成淡黄色固体并过滤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(5.30g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.49(s，1H)，8.31(s，1H)。
步骤2-[4-[5-溴-6-(三氟甲基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.80g，16.1mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(2.29g，17.7mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(55mL)中的混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。随后在25℃下向反应混合物中添加三丁基磷烷(9.78g，48.3mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.40g，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.50(t，J＝5.6Hz，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.17-2.11(m，2H)，1.93-1.86(m，4H)，1.53-1.43(m，1H)，1.20-1.10(m，2H)。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向[4-[5-溴-6-(三氟甲基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(200mg，530μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(110mg，583μmol，中间物ATI)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(48.5mg，53.0μmol)、Xantphos(30.6mg，53.0μmol)和Cs2CO3(345mg，1.06mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，用水(10mL)稀释残余物，随后用EA(3×50mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z487.1(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(三氟甲基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，246μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加DMP(156mg，370μmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，用水(50mL)稀释残余物，随后用DCM(3×70mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(120mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 485.1(M+H)+。
3-[4-[1-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基- 2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BSS)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(513mg，1.12mmol，TFA，中间物AZK)于THF(8mL)中的溶液中添加TEA(313.08μL，2.25mmol)。随后在-10℃下将HOAc(128μL，2.25mmol)和N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.12mmol，中间物BGT)添加到混合物中。将混合物在-10℃下搅拌0.5hr，随后在-10℃下添加NaBH(OAc)3(357mg，1.69mmol)，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，通过水(0.2mL)淬灭混合物，并随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.77(s，1H)，7.04-6.95(m，4H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.40-4.27(m，1H)，3.85(s，3H)，3.59(s，3H)，3.01(d，J＝10.4Hz，2H)，2.97-2.80(m，2H)，2.77-2.69(m，1H)，2.62(d，J＝17.6Hz，1H)，2.23(d，J＝6.8Hz，2H)，2.17-2.07(m，4H)，1.98-1.95(m，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.80(s，4H)，1.72-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.12(q，J＝12.4Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 700.2(M+H)+。
步骤2-3-[4-[1-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]- 3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，100μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(74.0μL，1.00mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈灰白色油状的标题化合物(70.0mg，90％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z600.2(M+H)+。
6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[(4-甲酰基环己基)甲基]-4-(异丙氨 基)吡啶-3-甲酰胺(中间物BSU)
步骤1-6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯
向4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1g，4.54mmol，CAS#40296-46-6)于DMA(10mL)中的溶液中添加DIEA(2.94g，22.7mmol，3.96mL)和丙-2-胺(537mg，9.09mmol，CAS#4432-77-3)。将反应混合物在50℃下搅拌3hr。完成后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用水(50mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，P1∶Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.968g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92-3.79(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤2-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯
向6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(868mg，3.58mmol)和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(511mg，3.58mmol，CAS#517918-95-5)于二噁烷(9mL)中的溶液中添加Xantphos(206mg，357μmol)和Cs2CO3(2.33g，7.15mmol)。用N2吹扫反应混合物若干次，随后添加Pd2(dba)3(327mg，357μmol)并用N2再次吹扫混合物。随后将混合物在110℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1，P1∶Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，40％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝12.0Hz，2H)，8.19(s，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98-3.88(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤3-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸
向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(400mg，1.14mmol)于EtOH(1mL)、THF(4mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(480mg，11.4mmol)。随后将混合物在50℃下搅拌9hr。完成后，过滤反应混合物并用水(4mL)稀释滤液。使用2M HCl将水层酸化到pH 5-6并冷冻干燥。将产物溶解于DCM∶MeOH＝10∶1(11mL)中并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66-8.61(m，2H)，8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，6.82(d，J＝4.0Hz，1H)，3.75-3.65(m，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，1H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤4-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[[4-(羟甲基)环己基]甲基]-4- (异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺
在25℃下向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸(200mg，622μmol)和[4-(胺甲基)环己基]甲醇(115mg，809μmol，CAS#17879-23-1)于DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(160mg，1.24mmol)和HATU(473mg，1.24mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EtOAc(20ml)稀释反应混合物。用水(20mL×3)洗涤有机层并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(260mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，6.88(d，J＝4.0Hz，1H)，4.34(t，J＝5.2Hz，1H)，3.83-3.70(m，1H)，3.20(t，J＝5.6Hz，2H)，3.09(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.81-1.71(m，4H)，1.55-1.44(m，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤5-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[(4-甲酰基环己基)甲基]-4-(异 丙氨基)吡啶-3-甲酰胺
向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[[4-(羟甲基)环己基]甲基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺(210mg，470μmol)于DCM(4mL)和DMF(0.1mL)中的溶液中添加DMP(398mg，940μmol)。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3(6mL)和NaHCO3(6mL)水溶液淬灭反应混合物并用DCM(30mL×2)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(155mg，348μmol，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+。
3-[5-氯-3-甲基-2-氢代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BSV)
向4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，104μmol，经由中间物BQL的步骤1合成)于DCM(2mL)中的混合物中添加MsOH(30.2mg，314μmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(45.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+。
N-[2-[3-(碘甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物BSW)
步骤1-甲磺酸3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环 丁基]甲酯
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(230mg，547μmol，经由中间物BQI的步骤1-3合成)和DIEA(212mg，1.64mmol，285μL)于THF(5mL)中的混合物中添加甲磺酸甲磺酰酯(142mg，820μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用EA(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[3-(碘甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向甲磺酸[3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯(210mg，421μmol)于THF(8mL)中的混合物中添加NaI(284mg，1.90mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。用水(10mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，396.02μmol，94.00％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 531.0(M+H)+。
N-[6-氯-2-[3-(碘甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间 物RSX)
步骤1-3-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯
将3-氨基环丁烷甲酸甲酯(293mg，2.27mmol，CAS#74316-29-3)和5-溴-4-氯-2-硝基-苯甲醛(500mg，1.89mmol，经由中间物BPQ的步骤1合成)于IPA(10mL)中的溶液在N2下在20℃下搅拌3hr。随后，将三丁基磷烷(1.15g，5.67mmol)添加到混合物中并在80℃下在N2下搅拌4hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1至PE∶EA＝5∶1，PE∶EA＝3∶1，P1∶Rf＝0.4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，33％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H)，5.35-5.25(m，1H)，3.78(s，3H)，3.38-3.28(m，1H)，3.13-3.03(m，2H)，2.91-2.83(m，2H)。
步骤2-3-[6-氯-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲酸甲 酯
使3-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(200mg，582μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(166mg，873μmol，中间物ATI)、Pd2(dba)3(53.3mg，58.2μmol)、Xantphos(33.6mg，58.2μmol)和Cs2CO3(379mg，1.16mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用EtOAc(40mL)稀释反应混合物，过滤并用50％石油醚在EtOAc中洗涤滤饼两次并用水洗涤，得到呈黄色固体状的标题化合物(190mg，72.％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.61(d，J＝13.2Hz，2H)，8.48-8.44(m，1H)，8.44-8.39(m，1H)，8.24(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，5.40-5.30(m，1H)，3.70(s，3H)，3.37-3.33(m，1H)，2.99-2.87(m，2H)，2.82-2.73(m，2H)。
步骤3-N-(6-氯-2-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲酰胺
在0℃下在N2下向3-[6-氯-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲酸甲酯(150mg，331μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiBH4(37.5mg，1.72mmol)。随后将反应混合物在20℃下搅拌3hr。完成后，用水(0.1mL)淬灭反应混合物并用水(20mL)稀释反应残余物，随后用EA(3×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩滤液。通过prep-TLC(SiO2，DCM∶MeOH＝20∶1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，28％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 425.0(M+H)+。
步骤4-甲磺酸[3-[6-氯-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁 基]甲酯
向N-[6-氯-2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(40.0mg，94.1μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加DIEA(36.5mg，282μmol)，并将混合物在0℃下搅拌5min。之后，在0℃下向反应混合物中添加甲磺酸甲磺酰酯(24.6mg，141μmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(10mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。用H2O(2×10mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(47.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 503.0(M+H)+。
步骤5-N-[6-氯-2-[3-(碘甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
向甲磺酸[3-[6-氯-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯(47.0mg，93.4μmol)于丙酮(2mL)中的溶液中添加NaI(70.0mg，467.30μmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16hr。完成后，用EtOAc(20mL)稀释反应混合物并分离各层。用H2O(2×10mL)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。过滤残余物并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(49mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.63(s，1H)，8.57(d，J＝0.8Hz，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.44-8.38(m，1H)，8.24(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，5.36-5.27(m，1H)，3.60(d，J＝8.0Hz，2H)，3.30(s，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.77-2.68(m，2H)，2.39-2.35(m，1H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BSY)
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，338μmol，经由中间物AZK的步骤1-2合成)于DCM(1mL)中的溶液中添加甲磺酸(97.7mg，1.02mmol)，随后将反应混合物在20℃下搅拌3hr。完成后，用MTBE(10mL)稀释反应混合物，并将混合物在20℃下搅拌10min。过滤混合物并真空干燥滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSZ)
步骤1-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(480mg，1.09mmol，TFA，中间物BSN)于ACN(10mL)中的混合物中添加Boc2O(358mg，1.64mmol)和TEA(332mg，3.28mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(350mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.67(s，1H)，8.57(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(d，J＝9.6Hz，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.83(t，J＝11.6Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1.73-1.59(m，3H)，1.44(s，9H)。
步骤2-1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，141μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加MsOH(40.7mg，424μmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用MTBE(3mL)湿磨反应混合物并过滤，得到白色固体，对其进行收集并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(45.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 325.1(M+H)+
4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(中 间物AXO)
在0℃下向N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.00g，2.24mmol，中间物ATJ)和NaH2PO4(1.34g，11.2mmol)于ACN(20mL)中的溶液中逐滴添加H2O2(507mg，4.48mmol，30％溶液)。随后添加次氯酸钠(1.42g，15.6mmol)于H2O(10mL)中的溶液，并将反应混合物在0至25℃下搅拌1小时。完成后，用ACN(20mL)稀释反应混合物，用Na2SO3(10mL)水溶液萃取并过滤。真空干燥固体，得到呈棕色固体状的标题化合物(800mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BTW)
步骤1-[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-苯甲醛(4.00g，17.3mmol，CAS#20357-20-4)和(4-氨基环己基)甲醇(2.47g，19.1mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(60mL)中的溶液中，随后将反应混合物在80℃下在N2下搅拌4hr。之后，将混合物冷却到25℃并添加三丁基磷烷(3.52g，17.3mmol，4.29mL)。随后将混合物在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用EA(50mL)稀释反应混合物并用EA(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.8g，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.48-4.36(m，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.95-1.81(m，3H)，1.96-1.79(m，1H)，1.47(m，1H)，1.22-1.06(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 308.9(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇(800mg，2.59mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(688mg，3.62mmol，中间物ATI)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(236mg，258μmol)、Xantphos(299mg，517μmol)和Cs2CO3(1.69g，5.17mmol)，随后将反应混合物在100℃下在N2下搅拌6hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝1∶1至PE∶EA＝0∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.44-8.31(m，3H)，8.29(d，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.15(d，J＝9.6Hz，2H)，1.97-1.84(m，4H)，1.49(m，1H)，1.24-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 419.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(400mg，956μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(608mg，1.43mmol，443μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(10mL)和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×40mL)萃取。用NaHCO3(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(390mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 417.3(M+H)+。
3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(16.8mgg，80.7μmol，CAS#161622-05-5)(中间物BTX)
2-乙炔基-6-(三氟甲基)吡啶(中间物BTY)
步骤1-三甲基-[2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基-乙炔基]硅烷
在N2下向2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(2g，8.85mmol，CAS#189278-27-1)、TEA(2.69g，26.5mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(2.17g，22.1mmol，CAS#1066-54-2)于DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(621mg，884μmol)和CuI(337mg，1.77mmol)。将反应物在110℃下搅拌16hr。完成后，用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，随后用盐水(4×50mL)对其进行洗涤。分离有机层并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.1g，51％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.71(m，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，0.24-0.15(m，9H)。
步骤2-2-乙炔基-6-(三氟甲基)吡啶
向三甲基-[2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基-乙炔基]硅烷(400mg，1.64mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加K2CO3(249mg，1.81mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EtOAc(10mL)稀释反应混合物并过滤。随后，真空浓缩滤液并通过prep-TLC(PE∶EA＝10∶1，Rf＝0.47)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(260mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.91-7.84(m，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，3.26(s，1H)。
((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H- 吲唑-2-基)环己基)甲醇(中间物BTZ)
使[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.00g，2.95mmol，经由中间物ATE的步骤1-3合成)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(973mg，3.83mmol，CAS#73183-34-3)、Pd(PPh3)2Cl2(206mg，294μmol)和KOAc(578mg，5.90mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用EtOAc(30mL)稀释反应混合物并过滤。真空浓缩滤液并通过快速硅胶色谱(二氧化硅快速柱，20至50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.85(s，1H)，7.28(s，1H)，6.95(s，1H)，4.36-4.27(m，1H)，3.92-3.84(m，3H)，3.57(d，J＝5.6Hz，2H)，2.33(d，J＝14.4Hz，2H)，2.05-1.90(m，3H)，1.72-1.63(m，2H)，1.39(s，9H)，1.28-1.19(m，2H)。
(1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)- 2H-吲唑-2-基)环己烷甲醛(中间物BUA)
步骤1-((1R，4R)-4-(5-叠氮基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
向((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(370mg，957μmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加NaN3(80.9mg，1.25mmol)和Cu(OAc)2(173mg，957μmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3hr。完成后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并过滤。用盐水(2×30mL)洗涤滤液。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过prep-TLC(SiO2，100％EA，Rf＝0.4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 302.0(M+H)+。
步骤2-((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三 唑-1-基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
在25℃下向((1r，4r)-4-(5-叠氮基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(140mg，464μmol)和2-乙炔基-6-(三氟甲基)吡啶(79.5mg，464μmol)于EtOH(3mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加L-抗坏血酸钠(27.6mg，139μmol)和CuSO4(22.2mg，139μmol)。将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，随后用盐水(30mL×3)对其进行洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，11.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.43-8.38(m，2H)，8.17(t，J＝7.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，4.51-4.44(m，1H)，3.98(s，3H)，3.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.35-2.26(m，2H)，2.11-1.97(m，5H)，1.74-1.59(m，1H)，1.39-1.21(m，2H)。
步骤3-(1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑- 1-基)-2H-吲唑-2-基)环己烷甲醛
在25℃下向((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(35.0mg，74.1μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(62.8mg，148μmol)，随后将反应物在25℃下搅拌2hr。完成后，用DCM(30mL)稀释反应物，随后用饱和Na2S2O3溶液(5mL)淬灭，之后添加饱和NaHCO3溶液(5mL)。将合并的混合物在25℃下搅拌30min。用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(34mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 471.1(M+H)+。
4-溴-5-甲氢基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物BUB)
步骤1-2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺
在0℃下在N2下向2-溴-1，3-二氟-4-硝基-苯(10.0g，42.0mmol，CAS#103977-78-2)于THF(120mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，42.0mL)。将反应物在0℃下搅拌1hr。完成后，用EtOAc(200mL)稀释反应物。用水(200mL×3)洗涤有机层并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.0g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝6.0，9.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.6，9.2Hz，2H)，2.77(d，J＝5.2Hz，3H)。
步骤2-2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺
在0℃下向2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺(10.0g，40.1mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加NaOMe(2.82g，52.2mmol)。随后将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.6Hz，1H)，6.64(d，J＝9.6Hz，1H)，6.53(q，J＝4.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.77(d，J＝5.6Hz，3H)。
步骤3-3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺
在N2下向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(5g，19.1mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pt/V/C(499mg，1.92mmol)。使悬浮液真空脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应物，得到呈红色固体状的标题化合物(4.40g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.66(s，2H)，2.71(s，3H)。
步骤4-4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
将3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1，2-二胺(4.4g，19.0mmol)和CDI(3.70g，22.8mmol)于CH3CN(70mL)中的溶液在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，将反应物添加于水(200mL)中并过滤。在25℃下用PE∶EA＝3∶1湿磨滤饼持续30min并过滤。收集固体并真空干燥，得到呈灰色固体状的标题化合物(4g，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.93(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.56(s，3H)。
3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物BUC)
步骤1-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1- 甲酸叔丁酯
将4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.00g，7.78mmol，中间物BUB)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.13g，10.1mmol，CAS#286961-14-6)、K3PO4(3.30g，15.5mmol)和XPHOS-PD-G2(306mg，388μmol)于二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的溶液在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应物并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.58(s，1H)，3.69(s，3H)，3.59-3.47(m，2H)，3.18(s，3H)，2.42(s，1H)，2.14(d，J＝16.8Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.06(s，2H)。
步骤2-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.67mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加HCOOH(80.2mg，1.67mmol)、Pd/C(600mg，563μmol，10wt％)和Pd(OH)2/C(600mg，427μmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(50_Psi)下在60℃下搅拌48hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈黑色固体状的标题化合物(570mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.71(s，3H)，3.58(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.43-2.29(m，2H)，1.53(d，J＝12.4Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.38-1.36(m，1H)。
步骤3-4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.49g，4.12mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(693mg，6.18mmol)，并将反应物搅拌0.5hr。随后，将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.36g，6.18mmol，中间物IQ)于THF(20mL)中的溶液逐滴缓慢添加于混合物中。将反应物在0℃下搅拌1.5hr。完成后，用NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应。用水(150mL)稀释混合物并用EA(200mL)萃取。用水(150mL×2)洗涤合并层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)和柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.53g，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22-5.13(m，1H)，4.97(s，2H)，4.24(s，2H)，3.78(d，J＝13.6Hz，6H)，3.66(s，3H)，3.47-3.37(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.87-2.71(m，3H)，2.67-2.53(m，1H)，2.42(q，J＝11.6Hz，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.63-1.55(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤4-3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.53g，2.58mmol)于TFA(8mL)中的溶液中添加TfOH(3.40g，22.6mmol)。将反应物在70℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(1.26g，100％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 373.3(M+H)+。
步骤5-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1.26g，2.59mmol)和TEA(2.62g，25.9mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加Boc2O(847mg，3.89mmol)。随后将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(30mL)稀释反应物。用水(20mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.9g，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，5.37-5.29(m，1H)，4.08-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，3.59(s，3H)，3.52-3.43(m，1H)，2.94-2.76(m，3H)，2.71-2.61(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.59(d，J＝11.2Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤6-3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.06mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(390mg，75％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 373.2(M+H)+。
5-溴-4-(二甲氨基)-2-硝基-苯甲醛(中间物BUD)
步骤1-5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-氟-苯甲醛(3.00g，14.7mmol，CAS#77771-02-9)于H2SO4(18mL)中的溶液中添加HNO3(2.78g，29.5mmol，1.99mL，67％溶液)，将反应物在25℃下搅拌3hr。完成后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，随后用EA(2×30mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(2.20g，60％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝7.2Hz，1H)。
步骤2-5-溴-4-(二甲氨基)-2-硝基-苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2.00g，8.06mmol)和N-甲基甲胺(1.97g，24.1mmol，2.22mL，HCl，CAS#124-40-3)于THF(20mL)中的溶液中添加DIEA(5.21g，40.3mmol，7.02mL)。随后将反应混合物在100℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.70g，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(s，1H)，2.98(s，6H)。
N-[6-(二甲氨基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BUE)
步骤1-[4-[5-溴-6-(二甲氨基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
将5-溴-4-(二甲氨基)-2-硝基-苯甲醛(1.60g，5.86mmol，中间物BUD)和(4-氨基环己基)甲醇(756mg，5.86mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(30mL)中的溶液在80℃下搅拌12hr。随后将混合物冷却到25℃，将三丁基磷烷(3.56g，17.5mmol，4.34mL)添加到混合物中，随后将其在80℃下搅拌6hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/2)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.70g，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 351.9(M+H)+。
步骤2-N-[6-(二甲氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向[4-[5-溴-6-(二甲氨基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(300mg，851μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(178mg，936μmol，中间物ATI)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(554mg，1.70mmol)，Pd2(dba)3(77.9mg，85.1μmol)和Xantphos(49.2mg，85.1μmol)。随后将反应混合物在100℃下在N2下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.71(s，1H)，8.50-8.43(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.35(s，1H)，8.20(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.74(s，6H)，2.20-2.08(m，2H)，1.97-1.80(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，1.23-1.05(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 462.0(M+H)+。
步骤3-N-[6-(二甲氨基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[6-(二甲氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(220mg，476μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(242mg，572μmol，177μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(15mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×30mL)萃取。用NaHCO3和盐水(2×15mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.64(s，1H)，8.71(s，1H)，8.52-8.44(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.35(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，4.48-4.36(m，1H)，2.74(s，6H)，2.47-2.37(m，1H)，2.23-2.15(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 460.2(M+H)+。
N-[6-(二氟甲基)-2-[3-(碘甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺(中间物BUF)
步骤1-3-(苯甲氧基甲基)环丁酮肟
向3-(苯甲氧基甲基)环丁酮(10g，52.5mmol，CAS#172324-67-3)于EtOH(100mL)中的溶液中添加TEA(5.32g，52.5mmol)和NH2OH·HCl(3.65g，52.5mmol)。随后将混合物在40℃下搅拌16hr。完成后，用水(100mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(10.0g，92％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.44-7.27(m，5H)，4.55(s，2H)，3.53(d，J＝6.0Hz，2H)，3.11-2.95(m，2H)，2.75-2.64(m，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 206.1(M+H)+。
步骤2-3-(苯甲氧基甲基)环丁胺
在25℃下在氮气气氛下向3-(苯甲氧基甲基)环丁酮肟(10g，48.7mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加雷尼镍(417mg，4.87mmol)。添加之后，将混合物在50℃下在H2气氛(50psi)下搅拌4hr。完成后，过滤混合物并减压浓缩滤液。减压浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(9.00g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 192.2(M+H)+。
步骤3-2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁基]吲唑-6-甲酸甲酯
在25℃下向4-甲酰基-3-硝基-苯甲酸甲酯(9.84g，47.0mmol，CAS#153813-69-5)于IPA(180mL)中的溶液中添加3-(苯甲氧基甲基)环丁胺(9g，47.0mmol)。添加之后，将混合物在80℃下搅拌4hr。之后，在0℃下逐滴添加三丁基磷烷(28.5g，141mmol，CAS#998-40-3)。将所得混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，减压浓缩混合物，得到残余物，并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.20g，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 351.3(M+H)+。
步骤4-2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃下向2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁基]吲唑-6-甲酸甲酯(4.2g，11.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加BCL3(1M于CDM中，23.97mL)。随后将混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，用水(50mL)淬灭混合物并用DCM(3×80mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.00g，96％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.42-8.33(m，2H)，7.77-7.73(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，5.30-5.21(m，1H)，3.93(s，3H)，3.74(d，J＝6.4Hz，2H)，2.88-2.77(m，2H)，2.70-2.59(m，1H)，2.56-2.48(m，2H)。
步骤5-5-硝基-2-((1r，3r)-3-((2，2，2-三氟乙酰氧基)甲基)环丁基)-2H-吲唑- 6-甲酸甲酯
将2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-6-甲酸甲酯(3.00g，11.5mmol)于TFAA(75.5g，359mmol)中的混合物在25℃下搅拌1hr。随后将反应混合物冷却到0℃并在0℃下添加H2SO4(6.78g，69.1mmol)。随后在0℃下将KNO3(2.07g，20.4mmol)添加到反应混合物中，并将反应混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物倒入水(150mL，0℃)中。用EA(3×200mL)萃取混合物并用NaHCO3水溶液洗涤有机层，直到pH＝8。减压浓缩合并的有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.50g，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.08(s，1H)，5.27-5.18(m，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.15-2.97(m，3H)，2.65-2.59(m，2H)。
步骤6-2-[3-(羟甲基)环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯
向5-硝基-2-((1r，3r)-3-((2，2，2-三氟乙酰氧基)甲基)环丁基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(3.3g，10.8mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加K2CO3(2.69g，19.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，将水(30mL)添加到反应混合物中并用EA(3×80mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.51g，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 306.1(M+H)+。
步骤7-2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲 酯
在0℃下向2-[3-(羟甲基)环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(3.00g，9.83mmol)和叔丁基-氯-二苯基-硅烷(3.24g，11.7mmol)于DMF(30mL)中的混合物中添加咪唑(2.01g，29.4mmol)和叔丁基-氯-二苯基-硅烷(3.24g，11.7mmol)。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌3hr。完成后，用H2O(20mL)淬灭混合物并用EA(3×100mL)萃取。减压浓缩有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.50g，37％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 544.4(M+H)+。
步骤8-2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸
向2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(2.6g，4.78mmol)于THF(40mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.00g，23.9mmol)。随后将混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，减压浓缩混合物以去除THF并用HCl(1M)将混合物调节到pH＝3。随后用EA(3×100mL)萃取混合物并经Na2SO4干燥。过滤有机层并减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.50g，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 530.1(M+H)+。
步骤9-2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸异 丙氧羰酯
向2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸(2.50g，4.72mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加TEA(1.43g，14.1mmol)和氯甲酸异丙酯(578mg，4.72mmol，CAS#108-23-6)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色液体状的标题化合物(2.50g，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 616.2(M+H)+。
步骤10-[2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-基] 甲醇
在0℃下在氮气气氛下向2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸异丙氧羰酯(2.50g，4.06mmol)于THF(50mL)中的混合物中添加LiBH4(770mg，35.3mmol)。使混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，在0℃下用H2O(15mL)淬灭反应物并用EA(2×150mL)萃取混合物。合并有机层并经Na2SO4干燥。减压浓缩有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73-7.70(m，4H)，7.47-7.40(m，6H)，5.26-5.17(m，1H)，5.01(s，2H)，3.83(d，J＝4.8Hz，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.68-2.61(m，2H)，2.38(s，1H)，1.13(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 516.3(M+H)+。
步骤11-2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲醛
向[2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-基]甲醇(1.90g，3.68mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MnO2(6.41g，73.6mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，经由硅藻土(celatom)过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.80g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 514.2(M+H)+。
步骤12-叔丁基-[[3-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]环丁基]甲氧基]-二苯 基-硅烷
在0℃下在氮气气氛下向2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲醛(900mg，1.75mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加DAST(1.13g，7.01mmol)。随后将反应混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌16hr。完成后，用冷水(1mL)淬灭反应并用DCM(3×50mL)萃取。用饱和氯化钠(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 536.2(M+H)+。
步骤13-2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-6-(二氟甲基)吲唑-5- 胺
使叔丁基-[[3-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]环丁基]甲氧基]-二苯基-硅烷(800mg，1.49mmol)和Pd/C(880mg，746μmol，10wt％)于MeOH(15mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，并随后将混合物在25℃下在H2气氛(15psi)下搅拌3hr。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物并用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 506.3(M+H)+。
步骤14-N-[2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-6-(二氟甲基)吲 唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(661mg，3.46mmol，CAS#131747-42-7)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(536mg，4.15mmol)和HATU(1.58g，4.15mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1hr。随后在25℃下将混合物添加到2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-6-(二氟甲基)吲唑-5-胺(700mg，1.38mmol)于DMF(10mL)中的溶液，并将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(750mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.53(s，1H)，8.73(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.12(m，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.73-7.70(m，4H)，7.47-7.40(m，6H)，6.97-6.68(m，1H)，5.27-5.16(m，1H)，3.83(d，J＝5.2Hz，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.77-2.69(m，1H)，2.67-2.60(m，2H)，1.13(s，8H)。LC-MS(ESI+)m/z 679.3(M+H)+。
步骤15-N-[6-(二氟甲基)-2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[3-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-6-(二氟甲基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(750mg，1.10mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中，1.33mL)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(450mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.54(s，1H)，8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.31(t，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.17-6.88(m，1H)，5.49(s，1H)，5.32-5.22(m，1H)，3.75(d，J＝6.4Hz，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.72-2.60(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)。
步骤16-甲磺酸[3-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑- 2-基]环丁基]甲酯
在0℃下向N-[6-(二氟甲基)-2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(200mg，454μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(68.9mg，681μmol)和甲磺酰氯(410mg，3.58mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，通过H2O(2mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×50mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.2(M+H)+。
步骤17-N-[6-(二氟甲基)-2-[3-(碘甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
使甲磺酸[3-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯(200mg，385μmol)和碘化钠(578mg，3.86mmol)于丙酮(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌4hr。完成后，向混合物中添加水(00mL)并用EA(3×50mL)萃取溶液。用盐水(2×30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 551.2(M+H)+。
3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 (中间物BTO)
步骤1-3-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺
向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(146mg，705μmol，CAS#161622-05-5)于DMF(3mL)中的溶液中添加CMPI(180mg，705μmol)和DIEA(248mg，1.92mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌5min。之后，将[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，641μmol，HCl，中间物ATE)于DMF(2mL)中的溶液添加到以上混合物中，并将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过水(0.05mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(30mL)稀释。用盐水(2×10mL)洗涤有机层。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(210mg，70.34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 466.4(M+H)+。
步骤2-3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺
在25℃下向3-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(150mg，322μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(177mg，418μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3溶液(3mL)淬灭反应混合物，用DCM(20mL)稀释，并随后用NaHCO3(2×15mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.149g，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物 BUI)
步骤1-(3-氨基环丁基)甲醇
在25℃下向N-[3-(羟甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(5.30g，26.3mmol；CAS#167081-37-0)于DCM(30mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，100mL)，并将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(3.50g，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，2H)，3.74-3.59(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.38(d，J＝4.4，8.9Hz，1H)，2.21-1.87(m，4H)。
步骤2-[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇
在0℃下向(3-氨基环丁基)甲醇(3.14g，22.8mmol)于i-PrOH(50mL)中的溶液中添加Et3N(7.70g，76.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr，随后将5-溴-2-硝基-苯甲醛(3.5g，15.2mmol，CAS#20357-20-4)添加到混合物中并在25℃下搅拌2hr。之后，将三丁基磷烷(9.24g，45.6mmol)添加到混合物中并升温到80℃并搅拌2hr。完成后，将反应混合物倒入50mL水中并用EtOAc(100mL×2)萃取。通过饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝50∶1至EA)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.60g，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 280.9(M+H)+。
步骤3-[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在25℃下向[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇(3.00g，10.6mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加TBSCl(1.93g，12.8mmol)、咪唑(1.09g，16.0mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，将反应混合物倒入50mL水中并用EtOAc(100mL×2)萃取。用饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，23％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.80(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.2，9.4Hz，1H)，5.08-5.16(m，1H)，3.77(d，J＝4.8Hz，2H)，2.89-2.74(m，2H)，2.64(td，J＝4.4，9.2Hz，1H)，2.60-2.48(m，2H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)。
步骤4-[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇
向[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.00g，2.53mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.78mL)并在25℃下搅拌1hr。完成后，将混合物倒入水(40mL)中并用EA(20mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1，5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(650mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，5.10-5.18(m，1H)，3.84(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.71(d，J＝2.8，Hz，1H)，2.62-2.47(m，2H)。
步骤5-N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃下在N2下向[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇(0.45g，1.60mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(365mg，1.92mmol，中间物ATI)、Cs2CO3(1.04g，3.20mmol)Pd2(dba)3(146mg，160μmol)和二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(67.9mg，160μmol)。随后将混合物在100℃下搅拌16hr。完成后，用水(20mL)稀释混合物并用EA(20mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至1/3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.44(s，1H)，8.42-8.33(m，2H)，8.29(s，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，5.16-5.24(m，1H)，4.76(t，J＝5.2Hz，1H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81-2.61(m，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.41-2.34(m，2H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(碘甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺(中间物BUJ)
步骤1-甲磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲 酯
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.06g，153μmol，中间物BUI)于THF(2mL)中的溶液中添加甲磺酸甲磺酰酯(80.3mg，461μmol)和DIEA(79.4mg，614μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物倒入10mL水中并用EtOAc(10mL×2)萃取。用饱和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(68.0mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.64-8.48(m，2H)，8.26-8.11(m，2H)，8.05-7.87(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.43(d，J＝3.2Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.96(s，2H)，2.80-2.62(m，2H)，1.46-1.39(m，1H)。
步骤2-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(碘甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向甲磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯(66.0mg，140μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加NaI(95.0mg，634μmol)。随后将混合物在65℃下搅拌16hr。完成后，将反应混合物倒入10mL水中并用EtOAc(10mL×2)萃取。通过饱和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(65mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.44(s，1H)，8.41-8.33(m，2H)，8.29(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.69-7.54(m，2H)，5.28(q，J＝7.2Hz，1H)，3.62-3.57(m，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.76-2.66(m，2H)，2.38-2.26(m，2H)。
5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(中间物 BUK)
步骤1-5-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，726μmol，中间物ATE)于DMF(6mL)中的溶液中添加CMPI(167mg，653μmol)、5-氯吡啶-3-甲酸(103mg，653μmol，CAS#22620-27-5)和DIEA(375mg，2.91mmol)于DMF(6mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，减压浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(220mg，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+H)+。
步骤2-5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向5-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg，120μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(61.3mg，144μmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在25℃下用Na2S2SO3(10mL)水溶液和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物。随后用NaHCO3水溶液(15mL)稀释溶液并用DCM(10mL×2)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物(49.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.3(M+H)+。
5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(中间物 BUL)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3- 甲酰胺
向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(150mg，544μmol，中间物ATE)于DMF(1mL)中的溶液中添加CMPI(125mg，490μmol)、5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(93.7mg，490μmol，CAS#131747-40-5)和DIEA(281mg，2.18mmol)于DMF(1mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(60.0mg，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
步骤2-5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(48.0mg，107μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(54.4mg，128μmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2SO3水溶液(10mL)和NaHCO3水溶液(10mL)在25℃下淬灭混合物，并随后用DCM(10mL×2)萃取混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物(35.0mg，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺 (中间物BUM)
步骤1-2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-胺
向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(400mg，1.28mmol，HCl，中间物ATE)于THF(10mL)中的溶液中添加咪唑(174mg，2.57mmol)和TBSCl(232mg，1.54mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用H2O(15mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×30mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(495mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 390.7(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1- 甲酰胺
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(150mg，1.27mmol，CAS#517918-95-5)和TEA(642mg，6.35mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加三光气(226mg，761μmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。之后，将2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-胺(494mg，1.27mmol)添加到混合物中，并将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，8.55(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝4.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.81(d，J＝4.0Hz，1H)，4.49(t，J＝4.8Hz，1H)，4.41-4.29(m，1H)，4.05(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，2.14(dd，J＝3.2，12.4Hz，2H)，1.96-1.85(m，4H)，1.53-1.41(m，1H)，1.20-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 420.0(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺(95mg，226μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(115mg，271μmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(15mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×30mL)萃取。用NaHCO3和盐水(2×15mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(90mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，9.64(s，1H)，8.55(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝4.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.81(d，J＝4.0Hz，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.05(s，3H)，2.45-2.38(m，1H)，2.21(dd，J＝3.2，12.8Hz，2H)，2.14-2.07(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.46-1.43(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
5-氰基吡啶-3-甲酸(CAS#887579-62-6)(中间物BUN)
N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BUO)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.00g，3.23mmol，经由中间物BTW的步骤1合成)和氨基甲酸叔丁酯(378mg，3.23mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.11g，6.47mmol)、Pd2(dba)3(296mg，323μmol)、分子筛(250mg，323μmol)和t-Bu Xphos(274mg，646μmol)。随后将混合物在90℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.23(s，1H)，7.82(s，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42-4.29(m，1H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17-2.07(m，2H)，1.95-1.83(m，4H)，1.48(m，10H)，1.21-1.06(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 346.6(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，550μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加DMP(279mg，660μmol，204μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(10mL)和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×20mL)萃取。用NaHCO3(15mL)和盐水(2×15mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈紫色固体状的标题化合物(188mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 344.2(M+H)+。
3-[4-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BUP)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(179mg，393μmol，TFA，中间物AZK)于THF(1.5mL)和DMF(1.5mL)中的溶液中添加TEA(39.7mg，393μmol，54.7μL)，并将混合物在-10℃下搅拌10min。随后将N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(135mg，393μmol，中间物BUO)和AcOH(23.6mg，393μmol，22.4μL)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌20min。最后，将NaBH(OAc)3(99.9mg，471μmol)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.5mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(80mg，30.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ11.10(s，1H)，9.20(s，1H)，8.24(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.07-6.96(m，3H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz 1H)，4.49-4.35(m，1H)，3.61(s，3H)，3.49-3.38(m，3H)，2.88-2.82(m，1H)，2.72-2.58(m，5H)，2.20-2.10(m，2H)，2.06-1.88(m，10H)，1.87-1.80(m，1H)，1.48(s，9H)，1.29-1.20(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 670.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，74.6μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(45mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z570.5(M+H)+。
6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸(中间物BUQ)
步骤1-6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯
向4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1g，4.54mmol，CAS#40296-46-6)于DMA(10mL)中的溶液中添加DIEA(2.94g，22.7mmol，3.96mL)和丙-2-胺(537mg，9.09mmol，CAS#4432-77-3)。将反应混合物在50℃下搅拌3hr。完成后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用水(50mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，P1∶Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.968g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92-3.79(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤2-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯向6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(868mg，3.58mmol)和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(511mg，3.58mmol，CAS#517918-95-5)于二噁烷(9mL)中的溶液中添加Xantphos(206mg，357μmol)和Cs2CO3(2.33g，7.15mmol)。用N2气体吹扫反应混合物若干次，之后添加Pd2(dba)3(327mg，357μmol)，随后用N2再次吹扫混合物。将混合物在110℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1，P1∶Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝12.0Hz，2H)，8.19(s，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98-3.88(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤3-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸
向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(1g，2.86mmol)于EtOH(2mL)、THF(8mL)和H2O(1.2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.20g，28.6mmol)。将混合物在50℃下搅拌9hr。完成后，过滤反应混合物并用水(10mL)稀释。用6NHCl将水层酸化到pH 5-6并冻干。将产物溶解于DCM∶MeOH＝10∶1(22mL)中并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20-13.11(m，1H)，9.53-9.52(m，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝4.0Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，3.89-3.79(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。
6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨基)吡啶- 3-甲酰胺(中间物BUR)
步骤1-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨 基)吡啶-3-甲酰胺
向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸(100mg，311μmol，中间物BUQ)、(4-氨基环己基)甲醇(44.2mg，342μmol，CAS#1467-84-1)和DIEA(80.4mg，622μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(236mg，622μmol)。随后将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EtOAc(20mL)稀释反应混合物。用水(20mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.24(d，J＝6.0Hz，2H)，1.88(d，J＝9.6Hz，2H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H)，1.36-1.31(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，1.04-0.91(m，2H)。
步骤2-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨 基)吡啶-3-甲酰胺
向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺(75mg，173μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(95.6mg，225μmol)。随后将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3(4mL)和NaHCO3(5mL)淬灭反应并用DCM(20mL)稀释混合物。用水(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 431.1(M+H)+。
1-[5-(4-甲酰基哌啶-1-羰基)-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5- 甲腈(中间物BUS)
步骤1-1-[5-[4-(羟甲基)哌啶-1-羰基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[2，3- b]吡啶-5-甲腈
向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸(100mg，311μmol，中间物BUQ)、4-哌啶基甲醇(35.8mg，311μmol，CAS#6457-49-4)和DIEA(80.4mg，622μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(130mg，342μmol)。将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用水(10mL)淬灭反应物并用EtOAc(20mL×2)萃取。分离有机层并真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(89mg，68％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝4.0Hz，1H)，8.01(d，J＝10.4Hz，2H)，6.87(d，J＝4.0Hz，1H)，6.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.20-3.91(m，2H)，3.84-3.72(m，1H)，3.28(s，2H)，3.00-2.86(m，2H)，1.75-1.59(m，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，1.20-1.08(m，2H)。
步骤2-1-[5-(4-甲酰基哌啶-1-羰基)-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-甲腈
向1-[5-[4-(羟甲基)哌啶-1-羰基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(85mg，203μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(111mg，264μmol)。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3(5mL)和NaHCO3(6mL)溶液淬灭反应。用DCM(20mL)稀释混合物并用水(20mL×3)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(83mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 417.4(M+H)+。
5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(中间物BUT)
步骤1-[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲醇
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，289μmol，经由中间物BUO的步骤1合成)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，98％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 246.0(M+H)+。
步骤2-5-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向5-氯吡啶-3-甲酸(44.7mg，283μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加CMPI(87.0mg，340μmol)和DIEA(183mg，1.42mmol，247μL)。添加之后，将混合物在25℃下搅拌10分钟，并随后在25℃下逐滴添加[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲醇(80mg，283μmol，HCl)的DMF(1mL)溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用H2O(5mL)稀释反应混合物，过滤并真空浓缩滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(92mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 385.1(M+H)+。
步骤3-5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向5-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(92mg，239μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(121mg，286μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用饱和Na2S2O3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物，随后搅拌10分钟。将反应混合物随后用DCM(10mL×2)萃取。分离合并的有机层并用饱和NaCl(5mL×2)洗涤，并真空浓缩，得到呈紫色固体状的标题化合物(50mg，54.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.63(s，1H)，9.09-9.02(m，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50-8.40(m，2H)，7.66-7.58(m，1H)，7.45(d，J＝10.4Hz，1H)，4.53-4.39(m，1H)，3.29(s，2H)，2.26-2.18(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.51-1.39(m，2H)，1.26-1.21(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z382.9(M+H)+。
N-[2-[3-(碘甲基)环丁基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺(中间物BUU)
步骤1-4-[3-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环丁基]甲醇
在0℃下向(3-氨基环丁基)甲醇(2.68g，19.4mmol，HCl，经由中间物BUI的步骤1合成)和2-溴-5-硝基-吡啶-4-甲醛(3.00g，12.9mmol，经由中间物BRR的步骤1-2合成)于DCM(25mL)中的溶液中添加三丁基磷烷(7.88g，38.9mmol，9.61mL)和TEA(3.94g，38.9mmol，5.42mL)。将混合物在25℃下搅拌2hr。之后，在25℃下将MgSO4(2.34g，19.4mmol)和IPA(25mL)添加到溶液中。随后将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应物并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(2.50g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 282.2(M+H)+。
步骤2-[3-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环丁基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向[3-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环丁基]甲醇(2.50g，8.86mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加咪唑(1.21g，17.7mmol)和TBSCl(1.74g，11.5mmol，1.41mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.60g，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.59(s，1H)，7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，5.39-5.28(m，1H)，3.74(d，J＝6.0Hz，2H)，2.76-2.66(m，2H)，2.63-2.53(m，1H)，2.45-2.36(m，2H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 396.9(M+H)+。
步骤3-[3-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环丁基]甲醇
向[3-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环丁基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.50g，3.78mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M，30.2mL)。将反应混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，用水(30mL)稀释混合物并用EA(2×80mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。用PE(3mL)湿磨残余物并过滤，得到呈棕色固体状的标题化合物(850mg，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 282.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向[3-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环丁基]甲醇(750mg，2.66mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(505mg，2.66mmol，中间物ATI)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加t-BuXphos(225mg，531μmol)、Pd2(dba)3(243mg，265μmol)、Cs2CO3(1.73g，5.32mmol)和分子筛(50.0mg)。将反应混合物在100℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(400mg，38％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.09(s，1H)，8.63(s，1H)，8.52-8.45(m，2H)，8.45-8.37(m，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，5.37-5.26(m，1H)，4.78(t，J＝5.2Hz，1H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76-2.66(m，2H)，2.58-2.52(m，1H)，2.46-2.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z392.2(M+H)+。
步骤5-甲磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吡唑并[3，4-c]吡啶-2- 基]环丁基]甲酯
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(350mg，894μmol)于DCM(3.5mL)中的溶液中添加DIEA(346mg，2.68mmol，467μL)。在0℃下添加甲磺酸甲磺酰酯(311mg，1.79mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用水(8mL)稀释反应物并用DCM(2×10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(415mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 470.2(M+H)+。
步骤6-N-[2-[3-(碘甲基)环丁基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向甲磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基]环丁基]甲酯(415mg，884μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaI(596mg，3.98mmol)，随后将反应混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，用水(10mL)稀释混合物并用DCM(2×10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(440mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.09(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50-8.43(m，2H)，8.43-8.37(m，1H)，8.24-8.19(m，1H)，5.46-5.31(m，1H)，3.64-3.55(m，2H)，2.98-2.84(m，1H)，2.81-2.69(m，2H)，2.42-2.33(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 502.1(M+H)+。
[(E)-2-氰基-3，3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]钾(中间物BUV
向3，3-二乙氧基丙腈(5.00g，34.9mmol，CAS#2032-34-0)和甲酸甲酯(2.73g，45.40mmol，CAS#107-31-3)于THF(40mL)中的溶液中缓慢添加2-甲基丙-2-醇钾(3.92g，34.9mmol)。将混合物在10℃下搅拌2hr。完成后，将己烷(200mL)添加到反应混合物中并搅拌20min。随后过滤浆液并用己烷/THF(1∶1)洗涤滤饼，并在60℃下真空干燥，得到呈黄色固体状的标题产物(4.60g，21.9mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝5.22(s，1H)，4.68(s，1H)，3.57(q，J＝7.2Hz，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，6H)。
6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(中间物BUW)
步骤1-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸
向5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.00g，32.2mmol，CAS#6994-25-8)于EtOH(25mL)和H2O(25mL)中的溶液中添加NaOH(2.58g，64.4mmol)，随后将混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.00g，28.3mmol)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，7.53(s，1H)，5.70(s，2H)。
步骤2-6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
将AcOH(472mg，7.87mmol)缓慢添加到5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸(50.0mg，393μmol)中，并将混合物在25℃下搅拌10min。随后添加[(E)-2-氰基-3，3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]钾(82.3mg，393μmol，中间物BUV)于EtOH(0.5mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在80℃下搅拌2hr。沉淀出许多固体。过滤固体，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，265μmol)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(s，1H)。
5-氯-6-甲基-吡啶-3-甲酸(CAS#1256835-19-4)(中间物BUX)
N-[2-(3-甲酰基环丁基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物BUY)
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，118μmol，经由中间物BQI的步骤1-3合成)于DCM(3mL)中的混合物中添加DMP(75.6mg，178μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(8mL)和饱和NaHCO3(8mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌30分钟。用DCM(2×30mL)萃取混合物。随后分离有机层并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(49.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/s 419.1(M+H)+。
5-氯哒嗪-3-甲酸(CAS#1211587-01-7)(中间物BUZ)
3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物BVA)
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，169μmol，经由中间物BUC的步骤1-5合成)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加MsOH(48.8mg，507μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈灰色固体状的标题化合物(60.0mg，757％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 373.3(M+H)+。
5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(中间物 BVB)
步骤1-5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
将[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(260mg，833μmol，HCl，中间物ATE)和DIEA(431mg，3.34mmol)于DMF(3mL)中的混合物在25℃下搅拌0.2小时。随后，5-氰基吡啶-3-甲酸(111mg，750μmol，CAS#887579-62-6)、DIEA(431mg，3.34mmol)和CMPI(276mg，1.08mmol)于DMF(3mL)在25℃下搅拌0.2小时，并随后将其逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。完成后，用水(30mL)稀释混合物并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(335mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J1.6Hz，1H)，9.05(d，J＝1.6Hz，1H)，8.80-8.69(m，2H)，8.51(s，1H)，7.91(s，1H)，7.11(s，1H)，4.43-4.29(m，1H)，4.03(s，3H)，3.57(d，J＝6.4Hz，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.10-1.96(m，4H)，1.73-1.64(m，1H)，1.26(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
步骤2-5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(360mg，887μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DMP(489mg，1.15mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物，并随后将混合物搅拌30分钟。用水(50mL)稀释残余物并用DCM(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 404.2(M+H)+。
5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1- 甲酰胺(中间物BVC)
步骤1-N-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5- 基]-5-氰基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(128mg，898μmol，CAS#517918-95-5)于ACN(3mL)中的溶液中添加TEA(454mg，4.49mmol，625μL)，并将反应混合物在0℃下搅拌，随后添加三光气(360mg，1.21mmol)。之后，添加2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-胺(350mg，898μmol，经由中间物BUM的步骤1合成)，随后将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用水(8mL)淬灭混合物，用更多水(10mL)稀释，随后用DCM(2×15mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，39％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，9.06(s，1H)，8.76(d，J＝0.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，8.26(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.91(d，J＝3.6Hz，1H)，4.42-4.29(m，1H)，4.07(s，3H)，3.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.96-1.80(m，4H)，1.62-1.48(m，1H)，1.24-1.12(m，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 559.3(M+H)+。
步骤2-5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b] 吡啶-1-甲酰胺
向N-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-氰基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺(80.0mg，143μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加TFA(97.9mg，859μmol，63.6μL)，随后将反应混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，用THF(3mL)稀释反应混合物，随后用TEA碱化，直到pH＝7-8。随后，用DCM(2×5mL)萃取混合物并经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，9.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51-8.46(m，1H)，8.32(s，1H)，8.26(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，3.13-3.05(m，1H)，2.18-2.09(m，2H)，1.96-1.84(m，4H)，1.54-1.45(m，1H)，1.17-1.12(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+。
步骤3-5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡 啶-1-甲酰胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺(60.0mg，134μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(68.7mg，161μmol，50.1μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(2mL)和NaHCO3(2mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×5mL)萃取。用NaHCO3(3mL)和盐水(2×5mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(59mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.2(M+H)+。
(1R，4R)-4-(氯羰基)环己烷甲酸甲酯(中间物BCU)
向4-甲氧羰基环己烷甲酸(500mg，2.69mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMF(19.6mg，268μmol，20.6μL)和(COCl)2(511mg，4.03mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(549mg，99％产率)。
4-(6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(中间物BFN)
步骤1-(1r，4r)-4-((4-溴-2-碘-5-甲氧苯基)氨甲酰基)环己烷甲酸甲酯
向4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(880mg，2.68mmol，中间物BCT)和Et3N(814mg，8.05mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加4-氯羰基环己烷甲酸甲酯(549mg，2.68mmol，中间物BCU)。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用水洗涤(50mL)反应混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩并用(PE∶EA＝3∶1)湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，3.91(s，3H)，3.70(s，3H)，2.41-2.27(m，2H)，2.15(d，J＝12.6Hz，4H)，1.69-1.49(m，4H)。
步骤2-(1R，4r)-4-(6-溴-5-羟基苯并[d)]噻唑-2-基)环己烷甲酸
向4-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)氨甲酰基]环己烷甲酸甲酯(0.8g，1.61mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Na2S·9H2O(774mg，3.22mmol)和CuI(61.4mg，322μmol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌12hr。随后将混合物冷却到室温并添加HCl(12M，1.34mL，36％溶液)。将混合物在25℃下搅拌5hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应混合物并用水(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(570mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
步骤3-(1R，4r)-4-(6-溴-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己烷甲酸(567mg，1.59mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(440mg，3.19mmol)和MeI(678mg，4.78mmol)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应混合物并用水(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.49(s，1H)，3.97(s，3H)，3.71(s，3H)，3.10-3.01(m，1H)，2.34-2.30(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，2.15-2.10(m，1H)，1.75-1.61(m，4H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺(中间物BCN)
步骤1-(1R，4r)-4-(5-甲氧基-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)苯并[d)]噻唑-2- 基)环己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(300mg，780μmol，中间物BFN)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(163mg，858μmol，中间物ATI)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(71.4mg，78.0μmol)、Xantphos(90.3mg，156μmol)和Cs2CO3(508mg，1.56mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌6hr。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(s，1H)，9.12(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，4.06(s，3H)，3.72(s，3H)，3.10-3.06(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.34(d，J＝11.2Hz，2H)，2.19(d，J＝11.2Hz，2H)，1.78-1.59(m，4H)。
步骤2-N-(2-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-6-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲酰胺
在0℃下向4-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(50.0mg，101μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiAlH4(3.85mg，101μmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，在0℃下通过水(0.05mL)和NaOH(15％aq，0.05mL)淬灭反应混合物。随后经Na2SO4干燥混合物，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(47.0mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(s，1H)，9.11(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，4.06(s，3H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.36-2.29(m，2H)，2.01(dd，J＝3.2，13.2Hz，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.33(t，J＝5.6Hz，1H)，1.25-1.14(m，2H)。
步骤3-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-6-基)-6-(三 氟甲基)吡啶甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(47.0mg，100μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(51.4mg，121μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，通过添加Na2S2O3(aq.3mL)和NaHCO3(aq.3mL)淬灭反应混合物。随后，用DCM(2×20mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(46.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BVD)
步骤1-N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向[4-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.00g，3.06mmol，中间物BKP)和氨基甲酸叔丁酯(358mg，3.06mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(279mg，305μmol)、Cs2CO3(1.99g，6.11mmol)、分子筛(250mg)和t-Bu Xphos(259mg，611μmol)，随后将混合物在90℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.35(s，1H)，7.86-7.65(m，1H)，7.41-7.28(m，1H)，4.49(t，J＝5.6Hz，1H)，4.45-4.33(m，1H)，3.30-3.26(m，3H)，2.15-2.10(m，2H)，1.92-1.84(m，4H)，1.45(s，9H)，1.18-1.09(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 364.2(M+H)+。
步骤2-N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[6-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，275μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(140mg，330μmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(5mL)和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×20mL)萃取。用NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈紫色固体状的标题化合物(99mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 362.4(M+H)+。
3-[4-[1-[[4-(5-氨基-6-氟-吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BVE)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-氟-吲唑-5-基]氨基甲酸4-叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(183mg，401μmol，TFA，中间物AZK)于DMF(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加TEA(40.6mg，401μmol，55.8μL)，随后将混合物在-10℃下搅拌10min。之后，将N-[6-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(145mg，401μmol，中间物BVD)和NaBH(OAc)3(102mg，481μmol)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌20min。最后，将AcOH(24.0mg，401μmol，22.9μL)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.5mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.80-8.65(m，1H)，8.36(s，1H)，8.13(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.07-6.98(m，3H)，5.38(dd，J＝4.4，12.0Hz，1H)，4.51-4.38(m，1H)，3.61(s，3H)，3.46-3.40(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.76-2.62(m，4H)，2.53-2.51(m，2H)，2.19-2.13(m，2H)，2.03-1.86(m，11H)，1.84-1.77(m，1H)，1.46(s，9H)，1.27-1.20(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 688.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[1-[[4-(5-氨基-6-氟-吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-氟-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(85.0mg，123μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(75mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z588.5(M+H)+。
5-氯-6-氰基-吡啶-3-甲酸(中间物BVF)
步骤1-5-氯-6-氰基-吡啶-3-甲酸甲酯
向5，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g，4.85mmol，CAS#56055-54-0)于DMSO(10mL)中的溶液中添加KCN(370mg，5.68mmol)和KI(403mg，2.43mmol)和K2CO3(1.34g，9.71mmol)。将混合物在50℃下搅拌3hr。完成后，用EA(50mL)和水(30mL)稀释混合物。用盐水(20mL×3)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝1.6Hz，1H)，8.68-8.64(m，1H)，3.94(s，3H)。
步骤2-5-氯-6-氰基-吡啶-3-甲酸
向5-氯-6-氰基-吡啶-3-甲酸甲酯(50.0mg，254μmol)于H2O(0.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加LiOH H2O(25.0mg，595μmol)。将混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，用KHSO4(aq)酸化混合物，直到pH＝5，随后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，43％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(d，J＝1.6Hz，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)。
4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(中间物BVG)
步骤1-4-(5-溴吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-氨基环己烷甲酸甲酯(4.51g，28.6mmol CAS#62456-15-9)于IPA(100mL)中的混合物中添加5-溴-2-硝基-苯甲醛(6.00g，26.0mmol CAS#20357-20-4)。将混合物在25℃下搅拌3小时。之后，添加三丁基磷烷(15.8g，78.2mmol，19.3mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.80g，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.95(s，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，4.53(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.49-2.41(m，1H)，2.15(d J＝9.6Hz，2H)，2.07(d，J＝13.2Hz，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)。
步骤2-4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯
向4-(5-溴吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(2.00g，5.93mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.35g，7.12mmol，中间物ATI)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(3.86g，11.8mmol)、Xantphos(686mg，1.19mmol)和Pd2(dba)3(543mg，593μmol)，随后将反应混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(3×100mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物并随后通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(770mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.42-8.33(m，3H)，8.29(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，4.54-4.46(m，1H)，3.63(s，3H)，2.48-2.43(m，1H)，2.18(d，J＝9.6Hz，2H)，2.08(d，J＝11.6Hz，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.67-1.53(m，2H)。
步骤3-4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸
向4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(300mg，672μmol)于MeOH(0.5mL)、H2O(2mL)和THF(6mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(84.5mg，2.02mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。完成后，用HCl(1N)酸化残余物，直到pH＝4-5。随后过滤残余混合物，干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(280mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 433.2(M+H)+。
6-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(中间物BVH)
步骤1-6-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-氰基吡啶-2-甲酸(126mg，851μmol，CAS#872602-74-9)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(330mg，2.56mmol，445μL)和CMPI(326mg，1.28mmol)。随后添加[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲醇(240mg，851μmol，HCl，经由中间物BUT的步骤1合成)，并将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.44-8.37(m，2H)，8.34-8.27(m，3H)，7.60(d，J＝0.8Hz，2H)，4.48-4.36(m，1H)，3.31-3.28(m，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.56-1.42(m，1H)，1.22-1.09(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 376.1(M+H)+。
步骤2-6-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向6-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(65.0mg，173μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(88.1mg，207μmol，64.3μL)。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(5mL)和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×10mL)萃取。用NaHCO3(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(64.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]吲唑-5-胺(中间物BVI)
向[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲醇(240mg，851μmol，HCl，经由中间物BUT的步骤1合成)于THF(5mL)中的溶液中添加咪唑(115mg，1.70mmol)和TBSCl(166mg，1.11mmol，135μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用水(10mL)稀释残余物并用DCM(2×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(300mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 360.2(M+H)+。
5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺(中间 物BVJ)
步骤1-N-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]吲唑-5-基]-5-氰基- 吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(119mg，834μmol，CAS#517918-95-5)于ACN(3mL)中的溶液中添加TEA(422mg，4.17mmol，580μL)，并将反应混合物在0℃下搅拌，随后添加三光气(148mg，500μmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。之后，添加2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]吲唑-5-胺(300mg，834μmol，中间物BVI)，并将反应混合物在80℃下搅拌0.5hr。完成后，用NaHCO3(5mL)淬灭混合物并用水(10mL)稀释并用DCM(2×15mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.25(d，J＝4.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，4.49-4.38(m，1H)，3.48(d，J＝6.0Hz，2H)，2.20-2.15(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.60-1.53(m，1H)，1.20-1.14(m，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 529.4(M+H)+。
步骤2-2，2，2-三氟乙酸[4-[5-[(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羰基)氨基]吲唑- 2-基]环己基]甲酯
向N-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]吲唑-5-基]-5-氰基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺(90.0mg，170μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(116mg，1.02mmol，75.6μL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，用THF(3mL)稀释反应混合物，随后用DCM(2×5mL)萃取混合物并用(2×5mL)洗涤。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(86.0mg，98％产率)。LCMS(ESI+)m/z511.1(M+H)+。
步骤3-5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲 酰胺
向2，2，2-三氟乙酸[4-[5-[(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羰基)氨基]吲唑-2-基]环己基]甲酯(50.0mg，97.9μmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加K2CO3(27.0mg，195μmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并用水(3mL)稀释滤液并用DCM(2×10mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(40.0mg，98％产率)。LCMS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
步骤4-5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰 胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酰胺(40.0mg，96.5μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(49.1mg，115μmol，35.8μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3(3mL)和NaHCO3(3mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(2×8mL)萃取。用NaHCO3(5mL)和盐水(2×8mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(39.0mg，97％产率)。LCMS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
3-[5-氟-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BVK)
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，130μmol，经由中间物BSP的步骤1-3合成)于THF(1mL)中的混合物中添加MsOH(37.5mg，390μmol，27.8μL)。将反应混合物在65℃下搅拌1小时。完成后，用MTBE(5mL)湿磨反应混合物。形成白色固体，对其进行过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(46.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 361.1(M+H)+。
6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[(4-甲酰基环己基)甲基]-4-(异丙氨 基)吡啶-3-甲酰胺(中间物BVL)
步骤1-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[[4-(羟甲基)环己基]甲基]-4- (异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺
在25℃下向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸(200mg，622μmol，中间物BUQ)和[4-(胺甲基)环己基]甲醇(115mg，809μmol，CAS#17879-23-1)于DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(160mg，1.24mmol)和HATU(473mg，1.24mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EtOAc(20ml)稀释反应混合物。用水(20mL×3)洗涤有机层并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(260mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，6.88(d，J＝4.0Hz，1H)，4.34(t，J＝5.2Hz，1H)，3.83-3.70(m，1H)，3.20(t，J＝5.6Hz，2H)，3.09(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.81-1.71(m，4H)，1.55-1.44(m，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤2-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[(4-甲酰基环己基)甲基]-4-(异 丙氨基)吡啶-3-甲酰胺
向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[[4-(羟甲基)环己基]甲基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺(210mg，470μmol)于DCM(4mL)和DMF(0.1mL)中的溶液中添加DMP(398mg，940μmol)。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3(6mL)和NaHCO3(6mL)水溶液淬灭反应混合物。用DCM(30mL×2)萃取合并的层。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(155mg，348μmol，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+。
3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BTJ)
在25℃下向六氢嘧啶-2，4-二酮(3.0g，26.3mmol，CAS#504-07-4)于DMF(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17.1g，52.6mmol)，随后在25℃下将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.71g，23.6mmol)逐滴缓慢添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应物并通过EA(30mL×2)洗涤滤饼。将滤液倒入水(150mL)中并用EA(100mL×2)萃取。用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮于EA/PE(1/1，80mL)中并搅拌0.5小时。过滤悬浮液，干燥滤饼，得到呈白色固体状的化合物(2.80g，45％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.30(m，2H)，6.90-6.62(m，2H)，6.15(s，1H)，4.88(s，2H)，3.78(s，3H)，3.37(dt，J＝2.4，6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)。
1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BTK)
步骤1-7-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
在25℃下向7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(9.50g，48.2mmol，CAS#808744-34-5)于DMF(150mL)中的溶液中添加NIS(13.0g，57.8mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物倒入400mL水中并用EtOAc(200mL×2)萃取。用水(200mL)洗涤有机层和饱和盐水(200mL)，随后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(120g柱，0至5％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，150mL/min)纯化粗产物，得到呈黑棕色固体状的化合物(11.6g，74％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.04(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)。
步骤2-1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2， 4-二酮
在25℃下在N2下向3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(4g，17.08mmol，中间物BTJ)、7-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(6.62g，20.49mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(11.1g，34.1mmol)、CuI(650mg，3.42mmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(485mg，3.42mmol，CAS#68737-65-5)。随后将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物倒入200mL水中并用EtOAc(100mL×2)萃取。用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，随后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)洗脱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，27％产率)。
步骤3-1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
将1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(2.30g，5.36mmol)于TfOH(1.5mL)中的溶液在65℃下搅拌4小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，随后在0℃下用TEA将残余物调节到pH 6-7。随后浓缩混合物，得到残余物。使残余物悬浮于EtOAc(30mL)中并搅拌0.5小时。之后，过滤悬浮液并浓缩滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(1.55g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.15(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)。
4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(中间物BED)
在0℃下向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(50.0g，220mmol，经由中间物HP的步骤1-3合成)于DMF(500mL)中的混合物中添加NaH(13.2g，330mmol，于矿物油的60％分散液)。将反应混合物搅拌30分钟。随后在0℃下逐滴添加SEMCl(44.0g，264mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水(500mL)中。用DCM(3×200mL)萃取混合物并经Na2SO4干燥合并的有机层。过滤混合物并真空浓缩滤液。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.21(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，5.24(s，2H)，3.61(s，3H)，3.55-3.51(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)，0.07(s，9H)。
3-(4-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BDY)
步骤1-(1R，4R)-5-(3-甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(3.00g，8.40mmol，中间物BED)、(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.66g，8.40mmol，CAS#134003-84-2)和t-BuOK(1.88g，16.8mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加RuPhos(196mg，420μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(326mg，420μmol)。使反应混合物脱气并用氮气吹扫3次，并随后将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并将合并的滤液真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.86g，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05-6.90(m，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.37(m，1H)，3.90(m，1H)，3.58(s，3H)，3.53(t，J＝8.0Hz，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.31-3.16(m，2H)，3.15-3.06(m，1H)，2.04(m，1H)，1.88(m，1H)，1.43(m，9H)，0.88-0.76(m，2H)，-0.03--0.13(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 475.3(M+H)+。
步骤2-(1R，4R)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮 杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将(1R，4R)-5-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.76g，5.81mmol)于TBAF(40mL，1M)中的溶液在80℃下搅拌16hr。完成后，用水(80mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(m，1H)，7.03-6.94(m，1H)，6.88(m，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.66-4.41(m，1H)，3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，3.66-3.53(m，1H)，3.48(m，1H)，3.30-3.12(m，2H)，2.17-2.07(m，1H)，1.95(m，1H)，1.51(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 345.4(M+H)+。
步骤3-(1R，4R)-5-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2- 氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下向(1R，4R)-5-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.30g，3.77mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加tBuOK(635mg，5.66mmol)并搅拌0.5hr。随后在0℃下向混合物分批添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.16g，5.66mmol，中间物IQ)并在25℃下搅拌2hr。完成后，在0℃下将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用氯化钠溶液(25mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和反相HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.50g，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(dd，J＝8.8，2.0Hz，2H)，6.90-6.77(m，4H)，6.27(m，1H)，5.34-5.08(m，1H)，5.03-4.87(m，2H)，4.61-4.43(m，1H)，3.86-3.76(m，4H)，3.72(s，3H)，3.63-3.40(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.89-2.76(m，1H)，2.68-2.51(m，1H)，2.21-2.07(m，3H)，1.96(m，1H)，1.51(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+。
步骤4-3-(4-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
将(1R，4R)-5-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(800mg，1.39mmol)于TfOH(1mL)和TFA(10mL)中的溶液在60℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈绿色油状的标题化合物(652mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。
步骤5-(1R，4R)-5-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯 并[d]咪唑-4-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向3-[4-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(610mg，1.30mmol，TFA)于ACN(5mL)中的溶液中添加TEA(394mg，3.90mmol)和(BOc)2O(340mg，1.56mmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。用饱和氯化铵水溶液(25mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用氯化钠溶液(25mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5)纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(580mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.05-6.94(m，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29-5.15(m，1H)，4.63-4.43(m，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.58(m，1H)，3.47(m，1H)，3.31-3.13(m，2H)，2.98-2.65(m，3H)，2.29-2.16(m，1H)，2.11(m，1H)，1.97(m，1H)，1.51(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 456.3(M+H)+。
步骤6-3-(4-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
将(1R，4R)-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，220μmol)于HCl/二噁烷(1mL)和DCM中的溶液在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(86mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 356.4(M+H)+。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物HN)
步骤1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯
在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(43.0g，173mmol，CAS#2357109-89-6)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺酰酯(73.0g，258.74mmol)。将混合物在0至10℃下在N2下搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.82(m，2H)，5.32-5.28(m，1H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)。
步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶- 2，6-二酮
在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物IP)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。将混合物在0至10℃下在N2下搅拌1小时。随后在0-10℃下在30分钟期间将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(9.87g，25.9mmol)于THF(100mL)中的溶液添加到反应混合物中。将混合物在0至10℃下在N2下搅拌30分钟。在0-10℃下将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中的另一溶液逐滴添加到反应混合物中。随后将混合物在0至10℃下在N2下再搅拌30分钟。完成后，用水(400mL)淬灭反应物并用EA(3×200mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。用EA(80mL)湿磨残余物并过滤。收集滤饼并真空干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.70g，67％产率)。真空浓缩滤液并通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的另一批标题化合物(1.80g，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.55-5.51(m，1H)，4.84-4.73(m，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)，3.04-3.00(m，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.07-2.05(m，1H)。
步骤3-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在室温(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中添加甲磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)中，并用EA(3×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用EA(80mL)湿磨残余物并过滤。收集滤饼并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.20g，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.40-5.35(m，1H)，2.34(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物AZL)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二 氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(5.00g，14.8mmol，中间物HN)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.49g，17.7mmol，CAS#286961-14-6)、K3PO4(6.28g，29.6mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[3-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(1.16g，1.48mmol)于二噁烷(100mL)和H2O(5.0mL)中的溶液中在80℃下搅拌4hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.27(s，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.11(s，1H)，5.36(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.46-1.39(m，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H)+。
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1- 甲酸叔丁酯
在25℃下向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.30g，5.22mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加Pd/C(800mg，10wt％)和Pd(OH)2(800mg，5.70mmol)。将反应混合物在60℃下在H2(15psi)下搅拌16hr。完成后，用硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.02-6.87(m，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(dd，J＝5.6，12.6Hz，1H)，4.30-4.25(m，2H)，3.45(s，3H)，2.99-2.68(m，6H)，2.30-2.21(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.51(s，9H)，1.48-1.44(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z465.2(M+23)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在25℃下在N2下向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，678μmol)于DCM(3.0mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，170μL)。将混合物在25℃下搅拌30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，91％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯(中间物BVQ)
向6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0mg，318μmol，中间物BUW)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(32.2mg，318μmol)，随后在0℃下逐滴添加(COCl)2(40.4mg，318μmol)。随后将混合物在20℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(65.0mg，98％产率)。
(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己羰基氯(中间物BAU)
步骤1-(1R，4r)-4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯
在0℃下向4-甲氧羰基环己烷甲酸(20.0g，107mmol，CAS#15177-67-0)于THF(200mL)中的溶液中添加Et3N(21.7g，215mmol，29.9mL)和氯甲酸异丙酯(19.7g，161mmol，22.4mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。随后过滤混合物并在0℃下逐份添加LiBH4(11.7g，537mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。完成后，通过水(500mL)淬灭混合物并用EA(3×1000mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(9.70g，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.26(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.88(dd，J＝3.2，13.6Hz，2H)，1.56-1.39(m，3H)，1.07-0.93(m，2H)。
步骤2-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯
向4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(9.70g，56.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加KOH(4.74g，84.5mmol)、TBAI(4.16g，11.3mmol)、KI(1.87g，11.3mmol)和BnBr(14.5g，84.5mmol，10.0mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(11.0g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，5H)，4.50(s，2H)，3.67(s，3H)，3.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.25(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.91(br dd，J＝3.6，13.6Hz，2H)，1.71-1.61(m，1H)，1.45-1.42(m，2H)，1.08-0.94(m，2H)。
步骤3-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酸
向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸甲酯(11.0g，41.9mmol)于THF(100mL)、MeOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加LiOH(5.02g，210mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(100mL)稀释残余物并用PE(200mL)洗涤。通过HCl(aq，1M)将水相酸化到pH＝4。随后，用DCM(3×200mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(10.1g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，5H)，4.50(s，2H)，3.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.05(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.92(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.65-1.62(m，1H)，1.46(dq，J＝3.6，12.8Hz，2H)，1.11-0.95(m，2H)。
步骤4-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己羰基氯
在0℃下向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(10.0g，40.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐份添加DMF(294mg，4.03mmol)和(COCl)2(7.67g，60.4mmol，5.29mL)。将混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.7g，99％产率)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物BTI)
步骤1-4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-苯基)环己烷甲酰胺
向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(10.0g，40.2mmol，经由中间物BAU的步骤1-3合成)和4-溴-2-碘-苯胺(6.00g，20.1mmol，CAS#66416-72-6)于DCM(100mL)中的混合物中添加吡啶(3.19g，40.2mmol)和T3P(76.8g，120mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.27g，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36-9.29(m，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.46-7.24(m，6H)，4.45(s，2H)，3.39-3.28(m，2H)，3.27(d，J＝6.4Hz，2H)，2.42-2.29(m，1H)，1.96-1.89(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.47-1.42(m，1H)，1.08-0.95(m，2H)。
步骤2-4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-苯基)环己烷硫代碳酰胺
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-苯基)环己烷甲酰胺(4.27g，8.08mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加P2S5(2.70g，12.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物，随后过滤反应混合物并真空浓缩。用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×200mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(946mg，21％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 545.3(M+H)+。
步骤3-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1，3-苯并噻唑
在N2下向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-苯基)环己烷硫代碳酰胺(845mg，1.55mmol)于DME(2mL)中的混合物中添加CuI(29.5mg，155μmol)和1，10-菲罗啉(27.9mg，155μmol)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(429mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.38-7.25(m，5H)，4.46(s，2H)，3.29(d，J＝6.4Hz，2H)，3.10-3.00(m，1H)，2.22-2.10(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.71-1.50(m，3H)，1.25-1.08(m，2H)。
步骤4-N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1，3-苯并噻唑(389mg，934.26μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(195mg，1.03mmol，中间物ATI)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(913mg，2.80mmol)、Pd2(dba)3(85.5mg，93.4μmol)和Xantphos(54.0mg，93.4μmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(188mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 526.1(M+H)+。
步骤5-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(178mg，338μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加BCl3(1M，677μL)。随后将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(112mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.60(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43-8.34(m，2H)，8.19(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.95-7.87(m，2H)，3.29-3.24(m，3H)，3.09-3.00(m，1H)，2.22-2.15(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.50-1.39(m，1H)，1.16-1.04(m，2H)。
步骤6-2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(102mg，234μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加DMP(129mg，304μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(8mL)和饱和NaHCO3(8mL)淬灭反应混合物，并随后将混合物搅拌30分钟。随后用DCM(2×20mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(100mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，9.68-9.59(m，1H)，8.63-8.57(m，1H)，8.46-8.34(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98-7.86(m，2H)，3.15-3.04(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，2.11-1.97(m，3H)，1.74-1.61(m，2H)，1.47-1.34(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 434.0(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(中间物HX)
向3-氨基哌啶-2，6-二酮(10.8g，65.8mmol，HCl)和KOAc(18.2g，185mmol)于HOAc(160mL)中的混合物中添加5-氟异苯并呋喃-1，3-二酮(9.95g，59.9mmol，CAS#319-03-9)。随后将混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物冷却到25℃并用水(600mL)稀释，并随后在0℃下搅拌0.5小时，随后过滤。真空干燥滤饼，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(14.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.01(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，7.76-7.67(m，1H)，5.17(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.65-2.51(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)。
5-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物BTH)
步骤1-6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙 基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(2-氨乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(140mg，582μmol，中间物ATG)于DMSO(3mL)中的溶液中添加2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(193mg，699μmol，中间物HX)和DIEA(225mg，1.75mmol)。使混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在130℃下在N2气氛下搅拌3hr。完成后，过滤混合物并减压浓缩滤液，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(40.0mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.82(s，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.93-2.87(m，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.37-2.31(m，2H)，2.28-2.19(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2-5-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲 哚啉-1，3-二酮
在25℃下向6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(40.0mg，80.5μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(40.0mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 397.2(M+H)+。
(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己羰基氯(中间物BAU)
步骤1-(1R，4r)-4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯
在0℃下向4-甲氧羰基环己烷甲酸(20.0g，107mmol，CAS#15177-67-0)于THF(200mL)中的溶液中添加Et3N(21.7g，215mmol，29.9mL)和氯甲酸异丙酯(19.7g，161mmol，22.4mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。随后过滤混合物并在0℃下逐份添加LiBH4(11.7g，537mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。完成后，通过水(500mL)淬灭混合物并用EA(3×1000mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(9.70g，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.26(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.88(dd，J＝3.2，13.6Hz，2H)，1.56-1.39(m，3H)，1.07-0.93(m，2H)。
步骤2-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯
向4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(9.70g，56.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加KOH(4.74g，84.5mmol)、TBAI(4.16g，11.3mmol)、KI(1.87g，11.3mmol)和BnBr(14.5g，84.5mmol，10.0mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(11.0g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，5H)，4.50(s，2H)，3.67(s，3H)，3.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.25(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.91(br dd，J＝3.6，13.6Hz，2H)，1.71-1.61(m，1H)，1.45-1.42(m，2H)，1.08-0.94(m，2H)。
步骤3-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己烷甲酸
向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸甲酯(11.0g，41.9mmol)于THF(100mL)、MeOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加LiOH(5.02g，210mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(100mL)稀释残余物并用PE(200mL)洗涤。通过HCl(aq，1M)将水相酸化到pH＝4。随后，用DCM(3×200mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(10.1g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，5H)，4.50(s，2H)，3.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.05(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.92(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.65-1.62(m，1H)，1.46(dq，J＝3.6，12.8Hz，2H)，1.11-0.95(m，2H)。
步骤4-(1R，4r)-4-((苯甲氧基)甲基)环己羰基氯
在0℃下向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(10.0g，40.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐份添加DMF(294mg，4.03mmol)和(COCl)2(7.67g，60.4mmol，5.29mL)。将混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.7g，99％产率)。
5-氨基-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(中间物BAV)
向3-氨基-4-碘-苯甲酸甲酯(5.00g，18.1mmol，CAS#412947-54-7)于DMF(25mL)中的溶液中添加NBS(3.28g，18.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入500mL水中并获得固体。过滤混合物，随后用水(3×50mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.00g，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.13(s，1H)，5.66(br s，2H)，3.81(s，3H)。
6-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(中间物BAW)
步骤1-5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己羰基]氨基]-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯
向5-氨基-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(707mg，1.9mmol，中间物BAV)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(603mg，5.96mmol)。随后将4-(苯甲氧基甲基)环己烷羰基氯(530mg，1.99mmol，中间物BAU)于DCM(20mL)中的混合物添加到反应混合物中。将混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。用水(50mL)稀释残余物并用EA(3×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩大部分溶剂。随后沉淀出固体，随后过滤，真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(660mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.41-7.27(m，5H)，4.52(d，J＝1.6Hz，2H)，3.92(d，J＝1.6Hz，3H)，3.34(dd，J＝1.6，6.0Hz，2H)，2.35-2.24(m，1H)，2.12(d，J＝13.2Hz，2H)，2.00(d，J＝13.2Hz，2H)，1.77-1.58(m，3H)，1.19-1.05(m，2H)。
步骤2-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1，3-苯并噻唑-5-甲酸
向5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己羰基]氨基]-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(5.60g，9.55mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加CuI(363mg，1.91mmol)和Na2S 9H2O(13.7g，57.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌6小时，并随后冷却到rt。随后将TFA(15.4g，135mmol)添加到混合物中，并将混合物在25℃下搅拌6小时。完成后，用水(100mL)稀释残余物并用EA(3×100_mL)萃取。用盐水(100_mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.00g，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 462.1(M+3)+。
步骤3-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1，3-苯并噻唑-5-甲酸(4.00g，8.69mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加CH3I(2.47g，17.3mmol)和K2CO3(2.40g，17.3mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过快速硅胶色谱(PE∶EA 3∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.00g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，7.31-7.21(m，5H)，4.44(s，2H)，3.88(s，3H)，3.27(d，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝12.0Hz，1H)，2.87(s，5H)，2.80(s，5H)，2.19(d，J＝12.4Hz，2H)，1.95(d，J＝13.6Hz，2H)，1.73-1.65(m，1H)，1.58(q，J＝12.8Hz，2H)，1.20-1.07(m，2H)。
步骤4-6-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(2.00g，4.22mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加BCl3(9.88g，84.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，向混合物中添加sat.NaHCO3.aq(50mL)，随后用DCM(3×50mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.60g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.21-8.13(m，1H)，3.98(s，3H)，3.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.25-3.12(m，1H)，2.42-2.26(m，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.78-1.62(m，3H)，1.29-1.16(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三 氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BAX)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并 噻唑-5-甲酸甲酯
在25℃下向6-溴-2-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(300mg，780μmol，中间物BAW)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(163mg，858μmol，中间物ATI)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加Xantphos(90.3mg，156μmol)、Cs2CO3(763mg，2.34mmol)和Pd2(dba)3(71.4mg，78.1μmol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌12hr。完成后，用硅藻土过滤混合物并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，31％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，9.44(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50-8.46(m，1H)，8.45-8.38(m，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.53-4.40(m，1H)，3.98(s，3H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，3.08(s，1H)，2.19(d，J＝13.0Hz，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.66-1.51(m，2H)，1.48-1.38(m，1H)，1.18-1.05(m，2H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噻唑-6- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(120mg，243μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，405μL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下通过添加sat.NH4Cl(10mL)淬灭反应混合物，并随后用水(50mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：44％-74％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，9.07(s，1H)，8.51-8.45(m，1H)，8.39(t，J＝8.0Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，6.08(s，1H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，3.10-3.00(m，1H)，2.19(d，J＝11.2Hz，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.64(s，6H)，1.61-1.53(m，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.19-1.06(m，2H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噻唑-6- 基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，101μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(51.5mg，121μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，向混合物添加10mL sat.NaHCO3和10mLsat.Na2S2O3，随后用DCM(3×50mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z492.2(M+1)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-(甲氨基)环丁基]氨基]异吲哚啉-1，3-二酮 (中间物AOW)
步骤1-N-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环 丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-(3-氨基环丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.25mmol，CAS#1392803-14-3)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(362mg，1.31mmol，中间物R)于DMSO(12mL)中的溶液中添加DIPEA(322mg，2.50mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.60(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝6.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，5.07(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.77-4.52(m，1H)，4.15-3.95(m，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.82(s，3H)，2.66-2.52(m，4H)，2.20(t，J＝8.8Hz，2H)，2.10-1.97(m，1H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 457.0(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-(甲氨基)环丁基]氨基]异吲哚啉-1，3- 二酮
在25℃下向N-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，175μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。将混合物在25℃下搅拌2hr。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(68mg，98％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z357.2(M+H)+。
N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物AOY)
步骤1-3-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]丙酸甲酯
向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，13.3mmol，CAS#389890-42-0)和丙-2-烯酸甲酯(2.30g，26.7mmol，CAS#96-33-3)于THF(25mL)中的溶液中添加KOH(74.9mg，1.34mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16hr。完成后，用水(80mL)稀释反应混合物并用EA(3×80mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝8∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.80g，49％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.81-4.59(m，1H)，4.26-4.03(m，2H)，3.70(s，3H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2-N-[3-(3-羟基丙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]丙酸甲酯(1.80g，6.59mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LAH(274mg，7.24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，通过水(0.25mL)淬灭反应混合物，添加15％NaOH(0.3mL)、水(0.8mL)，用EA(50mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，92.％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.70(s，1H)，4.54-4.41(m，1H)，4.27-4.14(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.37-2.30(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤3-甲磺酸3-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]丙酯
在0℃下向N-[3-(3-羟基丙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，6.11mmol)和TEA(928mg，9.17mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(840mg，7.34mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用DCM(3×40mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.90g，粗物质)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23-5.11(m，1H)，4.79-4.66(m，1H)，4.34(t，J＝6.0Hz，2H)，4.09-4.04(m，1H)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.51-2.26(m，4H)，2.00(q，J＝6.0Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤4-N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酸3-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]丙酯(1.90g，5.87mmol)和MeNH2/EtOH(5.87mmol，10mL，30％溶液)的混合物在70℃下在密封试管(15psi)中搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.80g，粗物质)并直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 259.0(M+H)+。
步骤5-N-[3-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.80g，6.97mmol)和K2CO3(1.93g，13.9mmol)于THF(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加CbzCl(1.78g，10.4mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用EA(3×50mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，41％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.29(m，5H)，5.13(s，2H)，4.79-4.58(m，1H)，4.32-4.14(m，1H)，4.07-3.92(m，1H)，3.42-3.21(m，4H)，2.94(s，3H)，2.39-2.23(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤6-N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.60g，4.08mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，15mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色半固体状的标题化合物(1.30g，96％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 293.2(M+H)+。
N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物ALU)
步骤1-4-(6-溴-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯
向6-溴-5-硝基-2H-吲唑(8.30g，34.3mmol，CAS#1351813-02-9)和4-(对甲苯基磺酰基氧基)环己烷甲酸乙酯(22.4g，68.6mmol，中间物AGK)于DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(22.4g，68.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌24hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除溶剂。随后向混合物中添加100mL水并用EA 150mL(3×50mL)萃取。用100mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(PE∶EA 2∶1)纯化残余物并随后通过pre-HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：45ACN％-75ACN％，29min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，4.91-4.71(m，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.40(m，1H)，2.10-1.89(m，6H)，1.74-1.55(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲氨基]异吲哚啉-1，3- 二酮
向4-(6-溴-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯(1.60g，4.04mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(1.62g，12.1mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(1.62g，12.1mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(329mg，403μmol)和NaHCO3(2M，4.04mL)。将混合物在90℃下搅拌6hr。完成后，用硅藻土过滤混合物并真空浓缩。通过快速硅胶色谱(PE∶EA 1∶1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.39g，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 344.1(M+1)+。
步骤3-4-(6-甲酰基-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯
将4-(5-硝基-6-乙烯基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯(1.39g，4.20mmol)、NaIO4(3.74g，17.4mmol)、OsO4(33.3mg，131μmol)和2，6-二甲基吡啶(936mg，8.74mmol，1.02mL)于二噁烷(20mL)和H2O(20mL)的混合溶剂中的混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，向混合物添加10mL Na282O4并用DCM 150mL(3×50mL)萃取。用100mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 346.0(M+1)+。
步骤4-4-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯
向4-(6-甲酰基-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸乙酯(1.50g，4.34mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加DAST(1.75g，10.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，在0℃下向混合物中缓慢添加2mL H2O，随后真空浓缩溶液。通过反相HPLC(0.1％TFA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝5.2Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.73-7.37(m，1H)，4.71-4.66(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，2.24-2.15(m，2H)，2.13-1.92(m，4H)，1.61(dq，J＝3.1，12.8Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 368.1(M+1)+。
步骤5-4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯
向4-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(900mg，2.45mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，10wt％)。将混合物在15℃下在H2(15psi)下搅拌2hr。完成后，经由硅藻土过滤混合物并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.65(s，1H)，7.23-6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，4.78(s，2H)，4.48-4.32(m，1H)，3.62(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，2.17-2.02(m，4H)，1.99-1.86(m，2H)，1.64-1.50(m，2H)。
步骤6-4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己 烷甲酸乙酯
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(679mg，3.56mmol)和4-[5-氨基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(800mg，2.37mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(1.35g，3.56mmol)和DIPEA(919mg，7.11mmol)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，向混合物添加0.5mL水，通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：68％-98％，9min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(750mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.48-8.38(m，2H)，8.23(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.43-7.09(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)，1.69-1.56(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 511.1(M+1)+。
步骤7-乙基4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基] 环己烷甲酸
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(300mg，587μmol)于THF(1mL)和MeOH(0.1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(123mg，2.94mmol)。将混合物在15℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物并将M HCl添加到混合物中，直到pH＝5-6，随后过滤混合物。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 483.2(M+1)+。
步骤8-4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己 烷甲酸异丙氧羰酯
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(100mg，207μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加Et3N(83.9mg，829μmol)和氯甲酸异丙酯(63.5mg，518μmol)。将混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，过滤混合物并用THF(3×5mL)洗涤滤饼。真空浓缩有机相，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z569.0(M+1)+。
步骤9-N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸异丙氧羰酯(100mg，175μmol)于THF(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiBH4(23.0mg，1.06mmol)。将混合物在0℃下搅拌2hr。向混合物添加10mL NH4Cl并用EA(3×50mL)萃取。用50mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.0(M+1)+。
步骤10-N-[6-(二氟甲基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，170μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(108mg，256μmol)。将混合物在15℃下搅拌2hr。完成后，向混合物添加10mL sat.Na2S2O3和10mL sat.NaHCO3并用DCM150mL(3×50mL)萃取。用100mL盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩有机相，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 467.1(M+1)+。
4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基] 环己烷甲酸(中间物AMY)
在0℃下向N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(200mg，421μmol，中间物AGL)和NaH2PO4(252mg，2.11mmol)于ACN(6mL)中的溶液中逐滴添加H2O2(95.5mg，843μmol，81μL，30％溶液)。随后在0℃下将次氯酸钠(266mg，2.95mmol)的H2O(3mL)溶液添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用ACN(20mL)稀释反应混合物并在0℃下用sat.Na2SO3(20mL)淬灭反应物。用ACN(3×10mL)萃取反应混合物。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 491.1(M+1)+。
3H-[1，23]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯(中间物BIJ)
向吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1g，6.13mmol，CAS#25940-35-6)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(2.33g，6.13mmol)和DIPEA(1.58g，12.2mmol)。随后将反应混合物在40℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物。用DCM(2×4mL)洗涤滤饼并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.10g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 282.0(M+H)+。
N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲 酰胺(中间物BIK)
步骤1-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
向[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己基]甲醇(468mg，1.91mmol，中间物TD)于DMF(15mL)中的溶液中添加三唑并[4，5-b]吡啶-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯(536mg，1.91mmol，中间物BIJ)。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。完成后，用sat.NH4Cl(30mL)淬灭反应并用DCM(3×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 391.2(M+H)+。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg，512μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(325mg，768μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用sat.NaS2O3(30mL)淬灭反应并用DCM(2×30mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(198mg，509μmol，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 389.2(M+H)+。
N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基环己基)吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰 胺(中间物BHI)
步骤1-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲酰胺
在25℃下在N2下向吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.13g，796μmol，CAS#25940-35-6)和[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己基]甲醇(195mg，796μmol，中间物TD)于吡啶(2mL)中的混合物中一次性添加EDCI(183.32mg，956.27μmol)，并将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至DCM/MeOH＝3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.21(s，1H)，8.82(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，8.77-8.71(m，2H)，8.37(s，1H)，7.06(dd，J＝6.8，4.0Hz，1H)，6.70-6.99(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，2.29-2.22(m，2H)，2.06-1.98(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.41-1.38(m，1H)，1.27-1.14(m，3H)。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基环己基)吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-甲酰胺
在25℃下向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.14g，358μmol)于DCM(2mL)和THF(0.5mL)中的混合物中一次性添加DMP(182mg，430μmol)，并将混合物在25℃下搅拌1h。随后通过添加Na2S2O3饱和溶液(2mL)和NaHCO3饱和溶液(10mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的粗标题化合物(139mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.22(s，1H)，9.71(d，J＝0.8Hz，1H)，8.83(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，8.76-8.73(m，2H)，8.39(s，1H)，7.07(dd，J＝6.8，4.0Hz，1H)，6.98-6.69(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，2.34(dd，J＝12.4，2.8Hz，2H)，2.27-2.20(m，2H)，1.96-1.82(m，3H)，1.57-1.50(m，2H)。
N-[3-(二氟甲基)-1-(3-甲酰基环丁基)吡唑-4-基]-5-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂 双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物BWA)
步骤1-5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己羰基]氨基]-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯
向5-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(335mg，1.29mmol，中间物AEH)和DIEA(357mg，2.76mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(420mg，1.10mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。随后添加[3-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环丁基]甲醇(200mg，920μmol，中间物CEC)，并将反应混合物在25℃下搅拌14小时。完成后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)。用乙酸乙酯(30mL×4)萃取混合物。经由硫酸钠干燥合并的有机层并随后真空浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(211mg，50％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32-6.98(m，1H)，6.90-6.37(m，1H)，5.35-5.03(m，1H)，5.01-4.90(m，1H)，4.77-4.78(m，1H)，4.72-4.70(m，1H)，3.84-3.71(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.56-3.49(m，2H)，3.43-3.45(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.30-2.19(m，2H)，2.06-1.87(m，2H)，1.32-1.20(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-(3-甲酰基环丁基)吡唑-4-基]-5-[(1R，4R)-2-氧杂- 5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在0℃下向N-[3-(二氟甲基)-1-[3-(羟甲基)环丁基]吡唑-4-基]-5-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80.0mg，174μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(81.2mg，191μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物分配在二氯甲烷(30mL)与NaHCO3(10mL)之间，随后用水(10mL)稀释。分离有机相，用H2O(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(79.0mg，72％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，9.62(s，1H)，8.51-8.41(m，2H)，8.37-8.30(m，1H)，6.68-6.93(m，1H)，6.13(d，J＝7.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.87-4.76(m，2H)，4.01-3.94(m，2H)，3.39-3.27(m，1H)，3.17-2.90(m，1H)，2.86-2.80(m，3H)，2.15-2.07(m，3H)，1.98-1.99(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 458.3(M+H)+。
1-[8-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4- 二酮(中间物BWB)
步骤1-(1R，4R)-5-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8- 异喹啉基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.26mmol，经由中间物BSA的步骤1-2合成)和(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(275mg，1.39mmol，CAS#134003-84-2)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(122mg，126μmol)和Cs2CO3(1.23g，3.79mmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物，随后用EA(3×30mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(236mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.31-7.18(m，3H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.85(m，2H)，4.87-4.77(m，2H)，4.55(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50-4.41(m，1H)，4.17-4.01(m，1H)，3.92(ddd，J＝5.2，9.6，12.0Hz，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.73-3.68(m，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.10(tdd，J＝6.0，9.6，16.4Hz，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.05(s，1H)，2.00-1.89(m，1H)，1.37(d，J＝5.2Hz，9H)。
步骤2-1-[8-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异喹啉基]六氢嘧 啶-2，4-二酮
向(1R，4R)-5-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，268μmol)于TFA(1mL)中的混合物中添加TfOH(0.3mL)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(120mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 338.2(M+H)+。
3-[4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物BWC)
步骤1-3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.18mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)和3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(432mg，2.18mmol，CAS#869494-16-6)于二噁烷(15mL)中的混合物中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(200mg，2.18mmol)和Cs2CO3(2.13g，6.55mmol)和分子筛(200mg，2.18mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物，随后用EA(3×100mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物并通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(470mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-6.99(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，3H)，5.55-5.49(m，1H)，4.85-4.73(m，2H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.69-3.62(m，1H)，3.56(s，3H)，3.52-3.42(m，1H)，3.23-2.99(m，3H)，2.85-2.65(m，2H)，2.46-2.35(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.89(d，J＝8.0Hz，1H)，1.45(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 576.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(100mg，173μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(0.4mL)。随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色液体状的标题化合物(80.0mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 356.2(M+H)+。
4-叠氮基环己烷甲酸甲酯(中间物BWD)
步骤1-4-(对甲苯基磺酰基氧基)环己烷甲酸甲酯
向4-羟基环己烷甲酸甲酯(500mg，3.16mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加TOSCl(903mg，4.74mmol，CAS#3618-03-9)，随后将反应混合物在50℃下搅拌2hr。完成后，用NaHCO3(10ml)淬灭反应混合物，并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，4.70-4.60(m，1H)，3.59(s，3H)，2.42(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，1.69-1.51(m，8H)。
步骤2-4-叠氮基环己烷甲酸甲酯
向4-(对甲苯基磺酰基氧基)环己烷甲酸甲酯(800mg，2.56mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaN3(460mg，7.08mmol)，随后将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(460mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.59(s，3H)，3.48-3.36(m，1H)，2.37-2.27(m，1H)，1.98-1.86(m，4H)，1.49-1.25(m，4H)。
2-氯-5-乙炔基-N-异丙基-吡啶-4-胺(中间物BWE)
步骤1-2-氯-N-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)吡啶-4-胺
向2-氯-5-碘-N-异丙基-吡啶-4-胺(2.00g，6.74mmol，CAS#1447227-69-1)和乙炔基(三甲基)硅烷(2.65g，26.9mmol，3.74mL，CAS#1066-54-2)于DMF(15mL)中的溶液中添加CuI(128mg，674μmol)、TEA(3.41g，33.7mmol，4.69mL)和Pd(PPh3)2Cl2(473mg，674μmol)。随后将反应混合物在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用EA(2×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)并随后通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝50∶1至PE∶EA＝5∶1，PE∶EA＝3∶1，Rf＝0.54)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，6.70(s，1H)，5.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90-3.75(m，1H)，1.19(d，J＝6.0Hz，6H)，0.26(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 267.4(M+H)+。
步骤2-2-氯-5-乙炔基-N-异丙基-吡啶-4-胺
向2-氯-N-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)吡啶-4-胺(680mg，2.55mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加K2CO3(704mg，5.10mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(480mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 195.1(M+H)+。
1-[5-[1-(4-甲酰基环己基)三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[2，3- b]吡啶-5-甲腈(中间物BWF)
步骤1-4-[4-[6-氯-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己烷甲酸甲酯
向2-氯-5-乙炔基-N-异丙基-吡啶-4-胺(430mg，2.21mmol，中间物BWE)和4-叠氮基环己烷甲酸甲酯(367mg，2.01mmol，中间物BWD)于H2O(3mL)和THF(3mL)中的溶液中添加抗坏血酸钠(159mg，803μmol)和CuSO4·5H2O(200mg，803μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌5hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.64-4.52(m，1H)，3.84(dd，J＝6.4，13.2Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.26-2.18(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 378.2(M+H)+。
步骤2-[4-[4-[6-氯-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己基]甲醇
在0℃下向4-[4-[6-氯-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(200mg，529μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加LiBH4(30.0mg，1.38mmol)，随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，用水(15mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 350.2(M+H)+。
步骤3-1-[5-[1-[4-(羟甲基)环己基]三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯 并[2，3-b]吡啶-5-甲腈
向[4-[4-[6-氯-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己基]甲醇(168mg，480μmol)和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(103mg，720μmol，CAS#517918-95-5)于DMA(4mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(43.9mg，48.0μmol)、分子筛(50.0mg)、Xantphos(27.7mg，48.0μmol)和Cs2CO3(312mg，960μmol)于DMA(4mL)。随后将反应混合物在130℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，18％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 457.2(M+H)+。
步骤4-1-[5-[1-(4-甲酰基环己基)三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并 [2，3-b]吡啶-5-甲腈
在0℃下向1-[5-[1-[4-(羟甲基)环己基]三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(25.0mg，54.7μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(30.1mg，71.1μmol，22.0μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌5hr。完成后，用Na2S2O3(5mL)和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(2×10mL)萃取。用NaHCO3(8mL)和盐水(2×8mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(24mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)+。
[4-[5-氨基-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(中间物BWG)
步骤1-3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
向4-(三氟甲氧基)苯甲醛(30g，157mmol，CAS#659-68-9)于TFA(20mL)、H2SO4(10mL)和DCM(20mL)的混合物中的溶液中逐份添加NBS(56.1g，315mmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用水(150mL)稀释残余物并用DCM(2×50mL)萃取。用NaHCO3(60mL)和盐水(2×50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(20.7mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(s，1H)。
步骤2-5-溴-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(20g，74.3mmol)于H2SO4(150mL)中的溶液中添加HNO3(14.4g，153mmol)。随后将混合物在0℃下搅拌12hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝50∶1至PE∶EA＝5∶1，PE∶EA＝3∶1，P1：Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(5g，21％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.28(s，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤3-[4-[5-溴-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
将5-溴-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(4.5g，14.33mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(1.85g，14.3mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(30mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2hr。随后将反应混合物冷却到20℃，之后添加三丁基磷烷(8.70g，42.9mmol)。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，真空浓缩残余物并通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3g，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，4.48(ddd，J＝4.0，7.8，11.2Hz，1H)，3.28(d，J＝6.4Hz，2H)，2.12(d，J＝9.2Hz，2H)，1.99-1.79(m，4H)，1.67-1.28(m，2H)，1.21-1.05(m，2H)。
步骤4-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
使[4-[5-溴-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(500mg，1.27mmol)、NH2Boc(163mg，1.40mmol)、Cs2CO3(1.24g，3.81mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(101mg，127μmol)于二噁烷(8mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌24hr。完成后，通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.88(s，1H)，7.60(s，1H)，6.75(d，J＝1.2Hz，1H)，4.36(t，J＝11.6Hz，1H)，3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.32(d，J＝10.4Hz，2H)，2.10-1.89(m，8H)，1.55(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 430.3(M+H)+。
步骤5-[4-[5-氨基-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
将N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，698μmol)添加于HCl/二噁烷(6mL)中。随后将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(200mg，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 330.3(M+H)+。
5-氰基-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)烟酰 胺(中间物BWH)
步骤1-5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]吡啶-3- 甲酰胺
向5-氰基吡啶-3-甲酸(32.8mg，221μμmol，CAS#887579-62-6)、CMPI(56.5mg，221μmol)和DIEA(31.8mg，246μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加[4-[5-氨基-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(90mg，246μmol，中间物BWG)和DIEA(31.8mg，246μmol)于DMF(2mL)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EA(35mL)和H2O(20mL)稀释反应物，随后用EA(15mL×2)萃取。用H2O(15mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1至PE∶EA＝1∶1，PE∶EA＝1∶1，P1：Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 460.2(M+H)+。
步骤2-5-氰基-N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5- 基)烟酰胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(100mg，217μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(110mg，261μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过在25℃下添加Na2S2SO3(8mL)和NaHCO3(8mL)水溶液淬灭反应混合物，并随后用DCM 30mL(15mL×2)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(80mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 457.9(M+H)+。
1-(7-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-24-二酮(中间物BWL)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-异喹啉 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(7-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.26mmol，经由中间物BRX的步骤1-2合成)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(258mg，1.39mmol，CAS#143238-38-4)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(823mg，2.53mmol)和Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(122mg，126μmol)。随后将反应混合物在80℃下在N2下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.30(s，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.95-3.84(m，1H)，3.81-3.68(m，4H)，3.64-3.46(m，4H)，3.31-3.26(m，2H)，3.18-3.05(m，1H)，3.02-2.89(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，1.44(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 546.2(M+H)+。
步骤2-1-(7-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，146μmol)于TfOH(170mg，1.13mmol)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。随后将反应物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0mg，93％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BWM)
步骤1-3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲 基]哌啶-2，6-二酮
将4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(518mg，2.02mmol，中间物BUB)于THF(5mL)中的溶液在-10℃下搅拌，随后添加t-BuOK(407mg，3.63mmol)，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.00g，2.62mmol，中间物IQ)于THF(4mL)中的溶液逐滴添加于以上溶液中。将混合物在-10℃下搅拌5hr。完成后，通过NH4Cl(10mL)淬灭混合物，用H2O(40mL)稀释，随后用EA(2×50mL)萃取。随后用盐水(2×50mL)洗涤混合物，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈绿色固体状的标题化合物(740mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，5.52(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.85-4.72(m，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，3.10-2.98(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 489.9(M+H)+。
步骤2-3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(800mg，1.64mmol)于TfOH(200μL)和TFA(1.6mL)中的混合物的溶液。随后将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，随后溶解于ACN(3mL)中并用TEA调节混合物pH＝5-6。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(218mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.64(s，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.73-2.62(m，2H)，2.05-1.99(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物BWO)
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol，CAS#109384-19-2)于无水THF(10mL)中的溶液冷却到0℃，并且之后添加NaH(477mg，11.9mmol，于矿物油的60％分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后，添加3-溴丙-1-炔(1.18g，9.94mmol，856μL)。将所得反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用水(1mL)淬灭反应混合物，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用盐水(20mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.38g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(d，J＝2.4Hz，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.73-3.70(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。
3-[3，5-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-1-甲基-哌啶-2，6-二酮 (中间物BWQ)
步骤1-4-[3，5-二甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，219μmol，经由中间物BQM的步骤1合成)于THF(1mL)中的混合物中添加K2CO3(60.5mg，438μmol)和MeI(46.6mg，328μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用水(20mL)稀释残余物并用EA(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(68.0mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.91-6.86(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，5.44-5.36(m，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.62(s，3H)，3.57(s，1H)，3.05-3.01(m，3H)，2.95-2.86(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.39(s，2H)，2.28(s，1H)，2.13-1.92(m，3H)，1.83-1.52(m，3H)，1.43(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 493.2(M+Na)+。
步骤2-3-[3，5-二甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-1-甲基-哌啶-2， 6-二酮
向4-[3，5-二甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.0mg，144μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(16.4mg，144μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(70.0mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 371.1(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物BWR)
步骤1-(2R)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.18mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)、(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(524mg，2.62mmol，CAS#170033-47-3)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(212mg，218μmol)和Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10∶1至2∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(785mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.33(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，6.31(s，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.00-4.91(m，2H)，4.55-4.27(m，1H)，4.04-3.84(m，1H)，3.79(d，J＝5.2Hz，6H)，3.41-3.23(m，1H)，3.17-2.95(m，3H)，2.95-2.75(m，2H)，2.74-2.54(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，1.50(s，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2-3-[3-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向(2R)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，259μmol)于TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(0.6mL)。随后将混合物在70℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑棕色油状的标题化合物(110mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 358.3(M+H)+。
3-[4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物BWS)
步骤1-3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.18mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(462mg，2.18mmol，CAS#149771-44-8)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(200mg，10.9μmol)和Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)。随后将反应混合物在100℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，54％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03-6.92(m，2H)，6.90-6.80(m，3H)，5.51(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.90-4.70(m，2H)，4.19(s，2H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.11-3.01(m，1H)，3.00-2.86(m，4H)，2.85-2.77(m，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.06-1.96(m，3H)，1.93-1.83(m，2H)，1.45(s，9H)；LCMS(ESI+)m/z 590.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(153mg，260μmol)于TFA(1.5mL)中的混合物中添加TfOH(510mg，3.40mmol，300μL)。随后将反应混合物在70℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(120mg，95％产率，TFA)。LCMS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
3-[4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物BWT)
步骤1-(1S，4S)-5-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基- 2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.18mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(212mg，218μmol)、Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)和(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(519mg，2.62mmol，CAS#113451-59-5)。使混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌8hr。完成后，过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤滤饼。随后浓缩混合物，得到残余物，并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)纯化残余物。减压浓缩合并的有机层，得到呈淡粉色固体状的标题化合物(581mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(dd，J＝1.6，8.4Hz，2H)，6.83-6.72(m，4H)，6.20(d，J＝6.8Hz，1H)，5.19-5.08(m，1H)，4.95-4.84(m，2H)，4.56-4.37(m，1H)，3.76(s，1H)，3.73(d，J＝2.0Hz，3H)，3.66(s，3H)，3.56-3.46(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.23-3.07(m，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.82-2.69(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，2.13-2.00(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.45(d，J＝9.6Hz，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 576.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1S，4S)-5-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(280mg，486μmol)于TFA(4mL)中的溶液中添加TfOH(109mg，729μmol)。随后将混合物在70℃下搅拌8小时。完成后，浓缩混合物，得到呈黑色油状的标题化合物(164mg，94％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z356.4(M+H)+。
步骤3-(1S，4S)-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向3-[4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(160mg，450μmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加Boc2O(147mg，675μmol)和TEA(45.5mg，450μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用H2O(8mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(8mL×2)萃取。过滤合并的有机层并减压浓缩，得到残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(190mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 456.0(M+H)+。
步骤4-3-[4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(1S，4S)-5-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(190mg，417μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，浓缩混合物，得到呈黑色油状的标题化合物(140mg，94％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 356.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物BWU)
步骤1-6-溴-4-碘-吡啶-3-甲酸
将含TMP(10.4g，74.2mmol)和THF(50mL)的干燥三颈圆底烧瓶(250mL)在N2下冷却到低于-55℃。随后，将n-BuLi(2.5M，29.7mL)逐滴添加到冷却溶液中。将悬浮液在低于-40℃下搅拌30min。随后分四份快速添加6-溴吡啶-3-甲酸(5g，24.7mmol，CAS#6311-35-9)，并将悬浮液在-20℃下搅拌2hr，期间反应物从橙色变成棕色。随后将反应混合物冷却到低于-50℃，并在N2下快速转移于I2(18.8g，74.2mmol)于THF(50mL)中的预冷却溶液中。使所得混合物升温到25℃并搅拌12hr。完成后，用NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(2×100mL)萃取。分离水相并通过添加1N HCl将pH调节到2，随后用EA(2×100mL)萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.2g，39％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.13-13.56(m，1H)，8.61(s，1H)，8.35(s，1H)。
步骤2-N-(6-溴-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向6-溴-4-碘-吡啶-3-甲酸(3g，9.15mmol)和TEA(2.78g，27.4mmol，3.82mL)于t-BuOH(15mL)和甲苯(15mL)中的溶液中添加DPPA(3.78g，13.7mmol，2.97mL)。随后将反应混合物在110℃下搅拌3hr。完成后，用H2O(30mL)稀释反应混合物，随后用EA(2×50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，并随后过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.75g，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.87(s，1H)，6.65(s，1H)，1.55(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 398.8(M+H)+。
步骤3-6-溴-4-碘-吡啶-3-胺
向N-(6-溴-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.75g，6.89mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(9.63g，84.4mmol，6.25mL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。用NaHCO3的饱和溶液稀释残余物以调节pH＝9，随后用EA(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(2g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，4.50-3.68(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 298.8(M+H)+。
步骤4-4-(苯甲氧基甲基)-N-(6-溴-4-碘-3-吡啶基)环己烷甲酰胺
向4-(苯甲氧基甲基)环己烷甲酸(1.20g，4.83mmol，经由中间物BAU的步骤1-3合成)和6-溴-4-碘-吡啶-3-胺(1.37g，4.58mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加吡啶(1.11mL，13.7mmol)和T3P(5.82g，9.15mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用H2O(30mL)稀释反应混合物并用DCM(2×40mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 530.8(M+H)+。
步骤5-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-噻唑并[4，5-c]吡啶
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(6-溴-4-碘-3-吡啶基)环己烷甲酰胺(1.7g，3.21mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加P2S5(785mg，3.53mmol，375μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(50mL)稀释反应混合物，随后用DCM(2×80mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机相，随后经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(800mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.45(s，1H)，7.41-7.21(m，5H)，4.46(s，2H)，3.30(d，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.06(m，1H)，2.18(d，J＝11.6Hz，2H)，1.89(d，J＝10.8Hz，2H)，1.72-1.65(m，1H)，1.64-1.53(m，2H)，1.22-1.10(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 417.4(M+H)+。
步骤6-N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
向2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-噻唑并[4，5-c]吡啶(750mg，1.80mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(375mg，1.98mmol，CAS#22245-84-7)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.17g，3.59mmol)、Pd2(dba)3(164mg，179μmol)和Xantphos(103mg，179μmol)。随后将反应混合物在80℃下在N2下搅拌12hr。完成后，过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(460mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.01(s，1H)，8.92(s，1H)，8.51-8.44(m，1H)，8.44-8.37(m，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.27(m，5H)，4.51-4.41(m，2H)，3.30(d，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.04(m，1H)，2.19(d，J＝10.8Hz，2H)，1.90(d，J＝10.8Hz，2H)，1.73-1.54(m，3H)，1.23-1.11(m，2H)。
步骤7-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(400mg，759μmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加BCl3(1M，2.28mL)，随后将反应混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(20mL)稀释反应混合物并用DCM(2×30mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(280mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.01(d，J＝0.4Hz，1H)，8.92(d，J＝0.8Hz，1H)，8.51-8.45(m，1H)，8.45-8.38(m，1H)，8.24(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，3.15-3.03(m，1H)，2.26-2.13(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)，1.50-1.36(m，1H)，1.16-1.04(m，2H)。
步骤8-N-[2-(4-甲酰基环己基)噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(55.0mg，126μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(64.1mg，151μmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3(15mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×30mL)萃取。用NaHCO3和盐水(2×15mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 435.0(M+H)+。
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间物BWV)
步骤1-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.50g，13.1mmol，CAS#1245648-32-1)于THF(30mL)的溶液中，在-70℃下将LiHMDS(1M，19.6mL)逐滴添加于以上溶液中并搅拌2hr。随后在-70℃下将1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺(5.61g，15.7mmol，CAS#37595-74-7)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加于以上溶液中，随后将混合物在-70-25℃下搅拌16hr。完成后，用NH4Cl饱和溶液(100mL)淬灭混合物，随后用EA(3×100mL)萃取，用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(3.10g，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.83(s，1H)，5.43-5.07(m，1H)，4.56-4.21(m，1H)，3.35-3.07(m，1H)，2.60(s，1H)，2.38-2.23(m，1H)，1.50(s，9H)。
步骤2-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g，3.13mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(794mg，3.13mmol，CAS#73183-34-3)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(229mg，313μmol)和KOAc(921mg，9.39mmol)。使混合物脱气并用N2吹扫三次并在N2气氛下在65℃下搅拌40hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.90g，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.31(s，1H)，5.25-5.00(m，1H)，4.20-3.96(m，1H)，2.96-2.64(m，1H)，2.19-2.03(m，2H)，1.41(s，9H)，1.22(s，12H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(三氟甲基)-4-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶-26-二酮 (中间物BWW)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2-(三氟 甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.11g，3.28mmol，中间物HP)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.61g，4.27mmol，中间物BWV)于二噁烷(20mL)和H2O(200μL)的混合溶剂中的溶液中添加XPHOS-PD-G2(258mg，328μmol)和K3PO4(2.09g，9.85mmol)。使混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后在N2气氛下在80℃下搅拌24hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(反相：0.1％FA)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(670mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.13-7.08(m，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.40(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.37-4.12(m，1H)，3.28(s，3H)，3.22(s，1H)，3.16-3.02(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2-(三氟 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在Ar气氛下向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(470mg，924μmol)于THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(250mg，924μmol，10wt％)和Pd(OH)2/C(250mg，356μmol，20wt％)。随后将混合物放置在H2(50psi)气氛下并在50℃下搅拌48hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，5.41-5.36(m，1H)，4.95-4.83(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.57-3.53(m，3H)，3.26-3.18(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.24-2.17(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，2.08-1.94(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.45(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 511.2(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(三氟甲基)-4-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，391μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(616mg，5.40mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，随后用DMF(1mL)溶解，并用TEA将溶液调节呈pH＝6-7。通过prep-HPLC(柱：3Phenomenex Luna C 18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，10min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(75.0mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.06-7.01(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.10(d，J＝12.4Hz，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.80-2.62(m，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.91(d，J＝11.6Hz，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.67-1.54(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+。
3-[4-氯-3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BWX)
步骤1-1-溴-2-氯-3-氟-4-硝基-苯
向4-溴-3-氯-2-氟-苯胺(2g，8.91mmol，CAS#115843-99-7)于甲苯(15mL)中的溶液中添加m-CPBA(7.69g，35.6mmol，80％溶液)。将反应物在50℃下搅拌24hr。完成后，用Na2SO3溶液(8g Na2SO3)淬灭反应并在0℃下搅拌0.5hr。用EA(250mL)稀释混合物。用水(250mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.66g，29％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(dd，J＝7.2，9.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)。
步骤2-3-溴-2-氯-N-甲基-6-硝基-苯胺
在0℃下向1-溴-2-氯-3-氟-4-硝基-苯(1.65g，6.48mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加MeNH2(6.48mL，2M)的THF溶液。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EA(150mL)稀释反应物。用水(100mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈红色固体状的标题化合物(1.71g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.01(d，J＝2.0Hz，3H)。
步骤3-4-溴-3-氯-N2-甲基-苯-1，2-二胺
在N2下向3-溴-2-氯-N-甲基-6-硝基-苯胺(1.71g，6.44mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pt/V/C(1g，114μmol，3wt％)。使悬浮液真空脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌4hr。完成后，过滤反应物。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.3g，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.01-3.36(m，3H)，2.61(s，3H)。
步骤4-5-溴-4-氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
将4-溴-3-氯-N2-甲基-苯-1，2-二胺(1.3g，5.52mmol)和CDI(1.52g，9.38mmol)于MeCN(20mL)中的混合物在80℃下搅拌4hr。完成后，用水(100mL)稀释混合物并过滤。真空浓缩滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.3g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，3.56(s，3H)。
步骤5-4-(4-氯-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的15mL小瓶中添加5-溴-4-氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.3g，4.97mmol)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.71g，6.46mmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(55.7mg，49.7μmol)、NiCl2.dtbbpy(9.89mg，24.8μmol)、TTMSS(1.24g，4.97mmol)和Na2CO3(1.05g，9.94mmol)的DME(30mL)溶液。密封小瓶并放置在氮气下。搅拌反应物并用10W[455nm]的蓝色LED灯(3厘米远)照射，用冷却水使反应温度保持在25℃，持续14hr。完成后，用EA(150mL)稀释反应物。用水(150mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22-10.94(m，1H)，7.04-6.82(m，2H)，4.14-4.01(m，2H)，3.59-3.55(m，3H)，3.19-3.11(m，1H)，2.92-2.77(m，2H)，1.72(d，J＝12.0Hz，2H)，1.52-1.44(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤6-4-[4-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-氯-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，136μmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加t-BuOK(23.0mg，205μmol)。将反应物在0℃下搅拌0.5hr。随后，在0℃下将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(78.1mg，205μmol，中间物IQ)于THF(1mL)的溶液添加于混合物中。将反应物在0℃下搅拌3.5hr。完成后，用EA(30mL)稀释反应物。用水(30mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过prep-TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶2，P1：Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(46mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.89-6.80(m，2H)，5.55(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.85-4.71(m，2H)，4.17-4.04(m，2H)，3.73(s，3H)，3.66(s，3H)，3.20-3.14(m，1H)，3.12-2.98(m，1H)，2.94-2.64(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)，1.73(d，J＝12.4Hz，2H)，1.59-1.46(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤7-3-[4-氯-3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
将4-[4-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，77.0μmol)和TfOH(340.00mg，2.27mmol)于TFA(1mL)中的混合物在70℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(37.8mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 377.3(M+H)+。
3-[3，4-二甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 BWY)
步骤1-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3，4-二甲基-2-氧 代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，334μμmol，经由中间物BWX的步骤1-6合成)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼环己烷(84.1mg，669μμmol，CAS#823-96-1)、K2CO3(138mg，1.00mmol)和XPHOS-PD-G2(26.3mg，33.5μmol)于二噁烷(3mL)中的溶液在90℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应物并真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(190mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88-6.79(m，3H)，6.76(s，1H)，5.75(s，1H)，5.48(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.85-4.73(m，2H)，4.08(d，J＝10.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.61(s，3H)，3.10-2.93(m，3H)，2.75-2.67(m，2H)，2.56(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.65(d，J＝12.4Hz，2H)，1.51-1.45(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤2-3-[3，4-二甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3，4-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，277μmol)于TFA(2mL)中的混合物中添加TfOH(0.5mL)，随后将反应物在70℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(130mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 357.4(M+H)+。
步骤3-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，4-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[3，4-二甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(130mg，276.34μmol，TFA)、(Boc)2O(90.4mg，414μmol)和TEA(279mg，2.76mmol)于DCM(2mL)中的混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：36％-66％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(75mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，6.89(s，2H)，5.32(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.07(d，J＝10.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.30(s，1H)，3.02-2.78(m，4H)，2.74-2.65(m，1H)，2.56(s，3H)，2.01-1.92(m，1H)，1.66(d，J＝12.0Hz，2H)，1.52-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤4-3-[3，4-二甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，4-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，87.6μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)，随后将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(41mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(中间物BWZ)
步骤1-4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)环己烷甲酰胺
向4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(7.00g，21.3mmol，中间物BCT)和TEA(6.48g，64.0mmol)于DCM(70mL)中的混合物中添加4-(苯甲氧基甲基)环己羰基氯(5.69g，21.3mmol，中间物BAU)于DCM(70mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用水(30mL)稀释反应混合物并用EA(2×80mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(11.9g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.38-7.22(m，6H)，4.45(s，2H)，3.82-3.79(m，3H)，3.27(d，J＝6.0Hz，2H)，2.43-2.31(m，1H)，1.95(d，J＝12.0Hz，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.64-1.53(m，1H)，1.44(dq，J＝3.6，12.8Hz，2H)，1.09-0.95(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 558.1(M+H)+。
步骤2-4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)环己烷硫代碳酰胺
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)环己烷甲酰胺(14.0g，25.0mmol)于THF(140mL)中的混合物中添加P2S5(5.57g，25.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并用水(30mL)稀释滤液，随后用EA(3×200mL)萃取滤液。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(14.4g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34-11.28(m，1H)，8.03(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，7.02(s，1H)，4.46(s，2H)，3.81(s，3H)，3.29(d，J＝6.4Hz，2H)，2.80-2.74(m，1H)，1.93(s，2H)，1.86(d，J＝10.8Hz，2H)，1.70(dd，J＝2.0，12.4Hz，2H)，1.62-1.58(m，1H)，1.13-1.03(m，2H)。
步骤6-2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)环己烷硫代碳酰胺(14.4g，25.0mmol)于DME(150mL)中的混合物中添加CuI(477mg，2.51mmol)、1，10-菲罗啉(451mg，2.51mmol)。随后将反应混合物在40℃下搅拌12hr。完成后，用水(100mL)稀释残余物，随后用EA(3×200mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.0g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.33(d，J＝2.8Hz，3H)，7.30-7.27(m，1H)，4.46(s，2H)，3.91(s，3H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，3.02(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.88(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.56(dq，J＝3.2，12.8Hz，3H)，1.15(dd，J＝3.6，12.4Hz，2H)。
3-[4-[1-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基- 2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BXA)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1g，2.20mmol，中间物AZK)于THF(8mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加TEA(222mg，2.20mmol)和HOAc(132mg，2.20mmol)，直到pH＝6。随后将(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(820mg，2.20mmol，中间物BGT)添加于混合物中。将反应物在-10℃下搅拌30分钟，之后添加NaBH(OAc)3(931mg，4.39mmol)。随后将反应物在-10℃下搅拌2hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭混合物并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(820mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.24-8.14(m，1H)，7.79(s，1H)，7.12-7.00(m，2H)，6.99-6.89(m，2H)，5.39(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.45-4.33(m，1H)，4.03(m，J＝7.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.63(s，3H)，3.12-2.99(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.16(d，J＝11.6Hz，2H)，2.05-1.94(m，8H)，1.94-1.89(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(s，1H)，1.27(d，J＝4.6，7.3Hz，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，2H)，0.86-0.81(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 700.6(M+H)+。
步骤2-3-[4-[1-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]- 3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向(2-((1r，4r)-4-((4-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，143μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL)。将混合物在10℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(66mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 600.6(M+H)+。
6-(三氟甲基)烟酸(CAS#231291-22-8)(中间物BXB)
2-氟苯甲酸(CAS#445-29-4)(中间物BXC)
4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸(CAS#944900-55-4)(中间物BXD)
N-[2-(4-甲酰基环己基)-7-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物BXE)
步骤1-4-(5-溴-7-甲氧基-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-甲基磺酰氧基环己烷甲酸甲酯(2.08g，1.76mmol，经由中间物QS的步骤1合成)和5-溴-7-甲氧基-2H-吲唑(1.00g，881μmol，CAS#1374652-62-6)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(574mg，1.76mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(198mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.85(s，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，6.63(d，J＝1.6Hz，1H)，4.42(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.71(s，3H)，2.44(tt，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.39-2.32(m，2H)，2.26-2.18(m，2H)，2.07-1.96(m，2H)，1.68(dq，J＝3.3，13.2Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 369.0(M+H)+。
步骤2-4-[7-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲 酸甲酯向4-(5-溴-7-甲氧基-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(332mg，880μmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(167mg，879.54μmol，中间物ATI)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Xantphos(102mg，175.91μmol)、Cs2CO3(860mg，2.64mmol)和Pd2(dba)3(80.5mg，88.0μmol)。随后将混合物在N2下在110℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(95.0mg，17％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
使4-[7-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(90.0mg，145μmol)于THF(0.8mL)和MeOH(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后向混合物中添加LiBH4(100mg，4.59mmol)，并随后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，在25℃下通过添加H2O(2mL)淬灭反应混合物，并随后用EA 15mL(3×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，DCM∶MeOH＝15∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(44.0mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 449.4(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-7-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-7-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(44.0mg，98.1μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(49.9mg，118μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，用饱和硫代硫酸钠(5mL)淬灭反应混合物，随后用饱和碳酸氢钠(5mL×2)和盐水(10mL)洗涤有机层。随后经无水硫酸钠干燥有机物，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：43％-73％，11.5min)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(20.0mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.65(s，1H)，8.45-8.31(m，3H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.30(br s，2H)，2.22-2.15(m，2H)，2.11(br d，J＝12.0Hz，2H)，1.98(dq，J＝2.8，12.8Hz，2H)，1.44(br dd，J＝3.2，13.2Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 477.3(M+H)+。
7-溴吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(中间物BVT)
步骤1-[(E)-2-氰基-3，3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]钾
向3，3-二乙氧基丙腈(10.0g，69.8mmol，CAS#2032-34-0)和甲酸甲酯(5.45g，90.8，CAS#107-31-3)于THF(80mL)中的溶液中缓慢添加1M t-BuOK的THF(69.84mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，向混合物添加己烷(400mL)并搅拌20min。随后过滤浆液并用己烷/THF(1∶1)洗涤滤饼随后浆液并在60℃下真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(7g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，5.22(s，1H)，4.68(s，1H)，3.60-3.50(m，J＝7.0Hz，4H)，1.14(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤2-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈
向[(E)-2-氰基-3，3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]钾(4g，19.1mmol)的溶液中缓慢添加HCl(12M，5.57mL)并在25℃下搅拌0.2hr。随后向混合物添加吡咯-1-胺(1.57g，19.1mmol，CAS#765-39-9)的MeOH(20mL)溶液，添加之后，将反应混合物在90℃下搅拌2hr。完成后，向混合物中小心添加NaHCO3(aq.)，直到所得残余物停止起泡。随后用乙酸乙酯(30mL)萃取混合物，用盐水(20mL×2)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到呈黄色固体状的标题化合物(2g，73％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14-8.11(m，2H)，7.94(dd，J＝1.6，2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.8，4.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.2，4.4Hz，1H)。
步骤3-7-溴吡咯并[12-b]哒嗪-3-甲腈
向吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(1.00g，6.99mmol)于ACN(20mL)中的溶液中添加NBS(1.24g，6.99mmol)，将混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，过滤混合物并将滤液真空浓缩，得到残余物。在20℃下用石油醚湿磨残余物20min，通过过滤收集固体。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.40g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝4.8Hz，1H)，6.93(d，J＝4.6Hz，1H)。
6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨基)吡啶- 3-甲酰胺(中间物BVU)
步骤1-4，6-二溴吡啶-3-甲酸乙酯
向4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(10.0g，45.4mmol)于ACN(200mL)中的溶液中添加TMSBr(34.8g，227mmol)。将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物。用盐水(100mL×3)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰色油状的标题化合物(13g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，7.86(s，1H)，4.44(M，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 309.8(M+H)+。
步骤2-6-溴-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯
向4，6-二溴吡啶-3-甲酸乙酯(13.0g，42.1mmol)于DMA(50mL)中的溶液中添加DIEA(27.2g，210mmol)和丙-2-胺(2.49g，42.1mmol)。将混合物在50℃下搅拌3hr。完成后，用乙酸乙酯(80mL)萃取反应混合物。用盐水(40mL)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩过滤物。通过硅胶柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(9.00g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.01(d，J＝6.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.26-4.23(M，J＝7.0Hz，2H)，3.61(d，J＝6.4，13.2Hz，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤3-6-溴-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸
向6-溴-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(5.00g，17.4mmol)于MeOH(25mL)和H2O(25mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(3.65g，87.1mmol)。随后将混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，向反应混合物添加KHSO4(aq.)，直到pH＝5。随后用乙酸乙酯(80mL×2)萃取混合物，并用盐水(40mL)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.2g，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，8.45(s，1H)，6.92(s，1H)，3.91-3.74(m，1H)，3.32(s，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 259.0(M+H)+。
步骤4-6-溴-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺
向6-溴-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸(3.20g，12.4mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(5.64g，14.8mmol)、DIEA(4.79g，37.1mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(1.76g，13.6mmol，CAS#1467-84-1)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，将反应混合物添加到水(200mL)中，通过过滤收集沉淀，得到呈白色固体状的标题化合物(3.8g，83％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.39(t，J＝5.3Hz，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.22(t，J＝5.8Hz，2H)，2.07(s，2H)，1.87-1.74(m，4H)，1.29(dd，J＝2.4，12.0Hz，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H)，1.01-0.88(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z372.1(M+H)+。
步骤5-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)-6-三丁基锡烷基-吡啶-3-甲酰胺
向6-溴-N-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-4-(异丙氨基)烟酰胺(500mg，1.35mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加LiCl(172mg，4.05mmol)、Pd2(dba)3(123mg，135μmol)、(SnBu3)2(2.35g，4.05mmol)和CPy3(37.9mg，135μmol)。随后将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌8hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 582.4(M+H)+。
步骤6-6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨 基)吡啶-3-甲酰胺
向N-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-4-(异丙氨基)-6-(三丁基锡烷基)烟酰胺(700mg，1.21mmol)和7-溴吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(250mg，1.13mmol，中间物BVT)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(84.7mg，121)、CuI(23.0mg，121μmol)和K2CO3(166mg，1.21mmol)。随后将混合物在110℃下在N2下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶柱(100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，4.40(t，J＝5.3Hz，1H)，3.81-3.68(m，2H)，3.23(t，J＝5.8Hz，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.79(d，J＝12.4Hz，2H)，1.39-1.29(m，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，1.03-0.92(m，2H)。
步骤7-6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨 基)吡啶-3-甲酰胺
向6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺(210mg，486μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(309mg，728μmol)。将混合物在20℃下搅拌4hr。完成后，用DCM(40mL)稀释反应混合物，用Na2S2O3(aq.20mL)和NaHCO3(aq.20mL)淬灭。将混合物在20℃下搅拌30min，随后用盐水(3×10mL)洗涤有机层。分离有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 431.3(M+H)+。
5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3-甲酰胺 (中间物BXF)
步骤1-N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]氨基甲 酸叔丁酯
将2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(2.00g，4.48mmol，中间物BWZ)、氨基甲酸叔丁酯(524mg，4.48mmol，CAS#4248-19-5)、RuPhos Pd G3(374mg，448μmol)、Cs2CO3(4.38g，13.4mmol)和分子筛(200mg，4.48mmol)于t-BuOH(25mL)中的混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物，随后用水(30mL)稀释滤液，并用EA(3×70mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.06g，49％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.34(d，J＝2.8Hz，2H)，7.32-7.26(m，2H)，4.46(s，2H)，3.88(s，3H)，3.33-3.28(m，4H)，3.05-2.96(m，1H)，2.15(d，J＝10.8Hz，2H)，1.89(dd，J＝2.8，13.6Hz，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.46(s，9H)，1.20-1.13(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 483.3(M+H)+。
步骤2-[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己基]甲醇
向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.07mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加BCl3(1M，6.22mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5hr。完成后，用水(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×200mL)萃取。过滤水相层并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z293.1(M+H)+。
步骤3-5-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3- 甲酰胺
向5-氯吡啶-3-甲酸(86.2mg，547μmol，CAS#22620-27-5)于DMF(4mL)中的混合物中添加CMPI(209mg，820μmol)和DIEA(265mg，2.05mmol)。随后将[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，684μmol)于DMF(4mL)中的混合物添加于反应混合物中。随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(37.0mg，12％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 432.1(M+H)+。
步骤4-5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3-甲 酰胺
向5-氯-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3-甲酰胺(37.0mg，85.6μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DMP(54.5mg，128μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(3mL)和饱和NaHCO3(3mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌30分钟。用DCM(2×70mL)萃取混合物，随后经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，90％产率))。LC-MS(ESI+)m/z430.2(M+H)+。
5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3-甲酰胺 (中间物BXG)
步骤1-5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶- 3-甲酰胺
向[4-(6-氨基-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己基]甲醇(140mg，478μmol，经由中间物BXF的步骤1-2合成)于DMF(1mL)中的混合物中添加DIEA(61.8mg，478μmol)。向5-氰基吡啶-3-甲酸(70.9mg，478μmol，CAS#887579-62-6)于DMF(1mL)添中的溶液中加CMPI(122mg，478μmol)和DIEA(61.8mg，478μmol)，并将混合物在25℃下搅拌0.2小时。随后将所述混合物逐滴添加到反应混合物溶液中。随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+。
步骤2-5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3- 甲酰胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3-甲酰胺(40.0mg，94.6μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DMP(52.2mg，123μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，在25℃下通过饱和Na2S2O3(1mL)和饱和NaHCO3(1mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌30分钟。用水(15mL)稀释残余物并用DCM(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(28.0mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基]环己烷甲酸 (中间物BXH)
在0℃下向N-[2-(4-甲酰基环己基)吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，239μmol，中间物BRR)、NaH2PO4(28.7mg，239μmol)和2-甲基丁-2-烯(67.1mg，958μmol)于t-BuOH(3mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加次氯酸钠(65.0mg，718μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，用HCl(0.5M)将混合物调节到pH，随后减压浓缩，得到残余物。用DCM(4mL)稀释残余物并用DCM 30mL(15mL×2)萃取。用H2O 30mL(15mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 434.4(M+H)+。
N-[6-氰基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间 物BXI)
步骤1-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯
在0-10℃下向2H-吲唑-6-甲酸甲酯(30.0g，170mmol，CAS#170487-40-8)于H2SO4(200mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(45.9g，511mmol，70％溶液)于H2SO4(40mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，将混合物倒入冰水(1.5L)中，搅拌并过滤。用水(4×100mL)洗涤滤饼，随后真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(34.0g，90％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，7.96(s，1H)，3.87(s，3H)
步骤2-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯
向5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(15.0g，67.8mmol)和[4-(羟甲基)环己基]4-甲基苯磺酸酯(48.2g，169mmol，中间物AGK)于DMF(300mL)中的溶液中添加K2CO3(23.4g，169mmol)，18-CROWN-6(1.79g，6.78mmol)和分子筛(2g)。将反应混合物在80℃下搅拌2天。完成后，真空浓缩混合物，随后用水(1L)稀释，并用EA(2×300mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层，随后真空浓缩。通过硅胶柱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.00g，22％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.23(d，J＝0.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，4.55-4.40(m，H)，3.93(s，3H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，2.44-2.31(m，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.68-1.62(m，1H)，1.55(t，J＝4.8Hz，1H)，1.35-1.24(m，2H)。
步骤3-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯
向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(4.94g，14.8mmol)于EtOH(70mL)和H2O(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加Fe(8.28g，148mmol)和NH4Cl(7.93g，148mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，用水(200mL)稀释混合物，随后用EA(2×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.60g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
步骤4-5-(叔丁氧基羰氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(520mg，1.71mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(260mg，2.57mmol)和(Boc)2O(411mg，1.89mmol)。随后将混合物在60℃下搅拌4hr。完成后，用H2O(5mL)淬灭混合物，随后用EA(5mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100∶1至50∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.61-8.49(m，2H)，7.87(s，1H)，4.46-4.37(m，1H)，3.97(s，3H)，3.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.12-1.94(m，5H)，1.75-1.63(m，1H)，1.56(s，9H)，1.30-1.24(m，2H)。
步骤5-5-(叔丁氧基羰氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸
向5-(叔丁氧基羰氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(400mg，991μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(124mg，2.97mmol)。随后将混合物在50℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩混合物，随后用H2O(8mL)稀释，并使用0.5M HCl水溶液调节到pH 4以沉淀固体。过滤固体，并真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(377mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 390.2(M+H)+。
步骤6-N-[6-氨甲酰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向5-(叔丁氧基羰氨基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸(370mg，950μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(203mg，3.80mmol)、HATU(433mg，1.14mmol)和DIEA(245mg，1.90mmol)。随后将混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，用H2O(10mL)淬灭混合物，并用EA(20mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(320mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.38-8.27(m，3H)，8.10(s，1H)，7.70(s，1H)，4.54-4.38(m，2H)，3.68-3.57(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20-3.11(m，1H)，2.39-2.20(m，2H)，1.89(s，2H)，1.48(s，9H)，1.22-1.09(m，3H)。
步骤7-N-[6-氰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[6-氨甲酰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，772μmol)于MeCN(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加PdCl2(13.6mg，77.2μmol)。随后将混合物在55℃下搅拌2hr。完成后，过滤残余物并通过反相(0.1％FA条件)纯化滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(210mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14-9.06(m，1H)，8.53(s，1H)，8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，4.57-4.46(m，2H)，2.39-2.18(m，2H)，1.97-1.83(m，6H)，1.46(s，9H)，1.23-1.12(m，3H)。
步骤8-5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲腈
将N-[6-氰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，404μmol)溶解于HCl/二噁烷(4M，3mL)中。随后将混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(124mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 271.2(M+H)+。
步骤9-N-[6-氰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(36.4mg，190μmol，CAS#131747-42-7)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加CMPI(48.7mg，190μmol)和DIEA(54.7mg，423μmol)。随后逐滴添加5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲腈(65.0mg，211μmol，HCl)于DMF(0.5mL)。随后将混合物在20℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物并通过pre-HPLC(柱：PhenomenexLuna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，11.5min.)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(48.0mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.64(s，1H)，8.47-8.36(m，3H)，8.27-8.20(m，2H)，4.62-4.47(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，2.01-1.89(m，4H)，1.62-1.41(m，1H)，1.25-1.13(m，2H)。
步骤10-N-[6-氰基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
向N-[6-氰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(40.0mg，90.2μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(45.9mg，108μmol)。随后将混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3水溶液淬灭混合物，并用DCM(5mL×3)萃取。用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(39.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸(CAS#884494-85-3)(中间物BXJ)
5-氯吡啶-3-甲酸(CAS#22620-27-5)(中间物BXK)
1-(8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BXL)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(900mg，2.27mmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(508mg，2.73mmol，CAS#143238-38-4)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(221mg，227μmol)和Cs2CO3(1.48g，4.55mmol)，随后将混合物在80℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.20g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.52(s，1H)，8.40(s，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.74(s，3H)，3.70-3.64(m，J＝6.4，12.4Hz，4H)，3.34-3.31(m，1H)，3.13-3.07(m，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.76-2.73(m，1H)，1.45(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 546.6(M+H)+。
步骤2-1-(8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.10mmol)于TFA(6mL)中的溶液中添加TfOH(1mL)，随后将混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(480mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
步骤3-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(480mg，1.09mmol，TFA)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(304μL，2.18mmol)和Boc2O(357mg，1.64mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，用DCM(300mL)稀释混合物并用水(200mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.61(s，1H)，8.52(s，1H)，8.26(s，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.90-3.77(m，2H)，3.73(s，3H)，3.23-3.02(m，4H)，3.01-2.88(m，2H)，1.51(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 426.1(M+H)+。
步骤4-1-(8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，188μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.75mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(80.0mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物BXN)
步骤1-4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.70g，5.01mmol，中间物HP)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.18mmol，中间物BWO)、Pd(PPh3)2Cl2(293mg，417μmol)、Cs2CO3(2.72g，8.36mmol)和CuI(79.5mg，417μmol)于DMF(25mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，通过EtOAc(50mL)稀释反应混合物，过滤并真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.40(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.75-3.71(m，1H)，3.68-3.60(m，5H)，3.04(t，J＝9.6Hz，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.06-1.99(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.41(d，J＝4.0Hz，1H)，1.39(s，9H)，1.37-1.33(m，1H)。
步骤2-3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，100μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(39mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 397.1(M+H)+。
(中间物BXO)
1-[8-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧 啶-2，4-二酮(中间物BXP)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-1-哌啶基] 甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(180mg，554μmol，中间物BSN)于DMF(5mL)中的混合物中添加TEA(56.1mg，554μmol)，直到pH稳定在8。将混合物在25℃下搅拌0.25hr，随后在-15℃下添加AcOH(33.3mg，554μmol)，直到pH稳定在5至6。之后，添加N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，554μmol，中间物BUO)并搅拌0.5hr。其后，一次性添加NaBH(OAc)3(152mg，721μmol)。将所得反应混合物在-15℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物并通过反相(0.1％FA条件)纯化，得到呈粉色固体状的标题化合物(140mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.63(s，1H)，9.21(s，1H)，8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95-7.77(m，3H)，7.69-7.64(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，4.50-4.33(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.17(d，J＝10.4Hz，2H)，2.92-2.88(m，1H)，2.47-2.41(m，3H)，2.21-2.11(m，2H)，2.06-1.88(m，8H)，1.81-1.70(m，1H)，1.49(s，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，5H)；LC-MS(ESI+)m/z 652.4(M+H)+。
步骤2-1-[8-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基] 六氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(48.0mg，73.6μmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。随后将混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈粉色固体状的标题化合物(46.0mg，93％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 552.40(M+H)+。
3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物BXO)
步骤1-7-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.18mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(592mg，2.62mmol，CAS#236406-55-6)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)和Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(212mg，218μmol)。随后将混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88-6.81(m，4H)，6.29(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，5.02-4.91(m，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，5H)，3.67(s，2H)，3.15-2.94(m，3H)，2.88-2.77(m，1H)，2.74-2.55(m，3H)，2.17-2.16(m，1H)，1.95(s，4H)，1.47(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 604.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向7-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，331μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL)，随后将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(150mg，91％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 384.2(M+H)+。
步骤3-7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，7-二 氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(150mg，301μmol，TFA)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(83.9μL，603μmol)和Boc2O(98.7mg，452μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，用DCM(100mL)稀释混合物并用水(50mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(140mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.45(s，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62-6.57(m，1H)，5.21(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.67(s，2H)，3.14-3.07(m，J＝7.6，14.8Hz，3H)，2.94-2.88(m，1H)，2.85-2.80(m，J＝4.8，13.2Hz，1H)，2.75-2.65(m，3H)，2.25-2.15(m，2H)，1.94(s，4H)，1.46(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 484.3(M+H)+。
步骤4-3-[4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向7-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(80.0mg，165μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.5mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(80.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 384.2(M+H)+。
3-[4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮(中间物BXR)
步骤1-3-[4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.18mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(666mg，2.62mmol，CAS#173405-78-2)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(212mg，218μmol)和Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)。随后将混合物在100℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.40-7.35(m，2H)，6.93-6.86(m，2H)，6.86-6.80(m，2H)，6.28(d，J＝7.2Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.4，13.0Hz，1H)，5.02-4.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.47-3.39(m，4H)，3.04-2.90(m，5H)，2.87-2.77(m，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)，1.74(s，2H)，1.65-1.63(m，4H)，1.48(s，9H)，1.43(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 632.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，316μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL)。随后将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(150mg，90％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
步骤3-9-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向3-[4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(150mg，285μmol，TFA)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(79.4μL，570μmol)和Boc2O(93.4mg，428μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，用DCM(100mL)稀释混合物并用水(50mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(140mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.46-8.34(m，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.77(s，3H)，3.46-3.40(m，4H)，2.97-2.88(m，5H)，2.83(dd，J＝4.8，13.2Hz，1H)，2.77-2.73(m，J＝4.0，15.2Hz，1H)，2.22-2.16(m，J＝2.8，5.2，10.8Hz，1H)，1.74(s，3H)，1.65-1.63(m，J＝8.0Hz，4H)，1.48(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
步骤4-3-[4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基] 哌啶-2，6-二酮
向9-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(80.0mg，156μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.5mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑棕色固体状的标题化合物(80.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(中间物BXS)
步骤1-5-溴-2-硝基-4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛
向(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.23g，9.07mmol，HCl盐，CAS#66147-56-0)和K2CO3(1.67g，12.10mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1.5g，6.05mmol，CAS#213382-45-7)。随后将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，用EtOAc(100mL)稀释反应物并用盐水(40mL×4)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，76％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.17(s，1H)，7.21(s，1H)，4.83(d，J＝1.2Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.99(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，3.48(d，J＝10.0Hz，1H)，2.10-2.05(m，2H)。
步骤2-[4-[5-溴-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基] 环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛(1.50g，4.59mmol)于i-PrOH(15mL)添加中的溶液中(4-氨基环己基)甲醇(710mg，5.50mmol，CAS#1467-84-1)。将混合物在80℃下在N2下加热8小时。随后，将混合物冷却到25℃并添加三叔丁基磷烷(2.78g，13.7mmol)。随后将反应混合物加热到80℃持续10小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝3∶1至0∶1，PE∶EA＝0∶1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.94(s，1H)，7.13(s，1H)，4.56(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.96(d，J＝7.6Hz，1H)，3.73(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝1.2，9.8Hz，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，3.24(d，J＝10.1Hz，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.91-1.76(m，6H)，1.63-1.52(m，1H)，1.19-1.10(m，2H)。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚- 5-基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向[4-[5-溴-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]环己基]甲醇(500mg，1.23mmol)、NH2Boc(288mg，2.46mmol)、Xantphos(142mg，246μmol)和Cs2CO3(1.20g，3.69mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(112mg，123μmol)。随后将混合物在110℃下在N2下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.13(m，1H)，8.08(s，1H)，7.48(s，1H)，6.86(s，1H)，4.54(s，1H)，4.39-4.27(m，1H)，4.21(s，1H)，3.97(d，J＝7.6Hz，1H)，3.72(d，J＝7.2Hz，1H)，3.46(d，J＝9.6Hz，1H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，3.04(d，J＝9.6Hz，1H)，2.12-2.07(m，3H)，1.95-1.75(m，6H)，1.61-1.47(m，1H)，1.43(s，9H)，1.28-1.05(m，2H)。
步骤4-[4-[5-氨基-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2- 基]环己基]甲醇
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，316μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，12.6mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(119mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
步骤5-5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向5-氰基吡啶-3-甲酸(46.5mg，314μmol，CAS#887575-62-6)和DIEA(60.8mg，471μmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加CMPI(80.2mg，314μmol)，随后将混合物在20℃下搅拌10min。随后在20℃下将混合物添加于[4-[5-氨基-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]环己基]甲醇(119mg，314μmol，HCl盐)和DIEA(60.8mg，471μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物逐滴添加于H2O(100mL)中，过滤并真空浓缩滤液。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex SynergiC18 100*21.2mm*4μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-47％，11.5min)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(90mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.36(d，J＝2.0Hz，1H)，9.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.25(s，1H)，7.64(s，1H)，6.94(s，1H)，4.47(s，2H)，4.40-4.29(m，2H)，4.01(d，J＝7.6Hz，1H)，3.72(d，J＝6.4Hz，1H)，3.43(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29(s，2H)，2.99(d，J＝9.6Hz，1H)，2.13(d，J＝9.2Hz，2H)，1.93-1.81(m，5H)，1.76(d，J＝9.6Hz，1H)，1.53-1.41(m，1H)，1.20-1.07(m，2H)。
步骤6-5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(80.0mg，169μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(93.3mg，220μmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(15mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌15分钟。用DCM(30mL×2)萃取混合物，随后用饱和NaCl(20mL×2)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 471.2(M+H)+。
2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS#115029-22-6)(中间物BXV)
4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸(CAS#944900-55-4)(中间物BXW)
2-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺 (中间物BXX)
步骤1-2-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-3-(三氟甲基)苯 甲酰胺
向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(300mg，962μmol，HCl，中间物ATE)和2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(200mg，962μmol，CAS#115029-22-6)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(335μL，1.92mmol)和CMPI(295mg，1.15mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入水(15mL)中，随后过滤并真空干燥滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(311mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 466.2(M+H)+。
步骤2-2-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-3-(三氟甲基)苯甲 酰胺
向2-氟-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(150mg，322μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(150μL，483μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用硫代硫酸钠五水合物(3mL)和NaHCO3(3mL)淬灭混合物，随后用DCM(20mL×3)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈棕色固体状的标题化合物(140mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(d，J＝4.0Hz，1H)，9.64(s，1H)，8.36(s，1H)，8.31(s，1H)，8.08(t，J＝6.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.40(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.20(dd，J＝2.8，12.4Hz，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.96(dt，J＝9.2，12.4Hz，2H)，1.44(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.23(s，1H)。LC-MS(ESI+)m/z464.2(M+H)+。
1-[8-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间 物BXY)
步骤1-3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.26mmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(321mg，1.52mmol，CAS#149771-44-8)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl3-氯吡啶(123mg，126μmol)和Cs2CO3(823mg，2.53mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物并用水(50mL)和EA(30mL×3)萃取滤液。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(660mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.66(s，1H)，8.45(s，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.98(s，2H)，4.46-4.30(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.78(s，3H)，3.73-3.67(m，1H)，3.27-3.07(m，4H)，3.02-2.96(m，2H)，2.30-2.17(m，2H)，1.50(s，9H)，1.47(d，J＝2.0Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 572.2(M+H)+。
步骤2-1-[8-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二 酮
向3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(660mg，1.15mmol)于TFA(6mL)中的溶液中添加TfOH(1mL)，随后将混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(500mg，93％产率，TFA)。
步骤3-3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3，8-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向1-[8-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.07mmol，TFA)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(299μL，2.15mmol)和Boc2O(370μL，1.61mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物并用DCM(50mL)和水(30mL×3)萃取滤液。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(212mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.73(s，1H)，8.56(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.86(td，J＝6.0，12.4Hz，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.33-3.10(m，4H)，3.06-2.95(m，2H)，2.28(d，J＝8.4Hz，2H)，2.17-2.03(m，3H)，1.53(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 452.2(M+H)+。
步骤4-1-[8-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二 酮
向3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(70.0mg，155μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.75mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(60.0mg，83％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 352.2(M+H)+。
1-[8-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间 物BXZ)
步骤1-3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.26mmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)和3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(275mg，1.39mmol，CAS#869494-16-6)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl3-氯吡啶(122mg，126μmol)和Cs2CO3(823mg，2.53mmol)，随后将混合物在80℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物并用水(40mL)稀释，随后用EA(4×50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(650mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.51(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.20(s，2H)，3.73(s，3H)，3.33(s，4H)，3.17-3.06(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，1.66(d，J＝7.6Hz，1H)，1.37(s，9H)，0.88-0.72(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 558.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二 酮
向3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(600mg，1.08mmol)于TFA(6mL)中的溶液中添加TfOH(1.70g，11.3mmol)，随后将混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(330mg，90％产率)。
步骤3-3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3，6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
向1-[8-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(330mg，978μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(198mg，1.96mmol)和Boc2O(320mg，1.47mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌8小时。完成后，用DCM(30mL)和水(50mL)稀释混合物，随后用DCM(4×70mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+。
步骤4-1-[8-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二 酮
向3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(70.0mg，160μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70.0mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 338.1(M+H)+。
(1R，3R)-3-(5-甲氧基-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)苯并[d)]噻唑-2-基)环 丁烷甲酸甲酯(中间物CAA)
步骤1-(1r，3r)-3-((4-溴-2-碘-5-甲氧苯基)氨甲酰基)环丁烷甲酸甲酯
向3-甲氧羰基环丁烷甲酸(2.00g，12.6mmol，CAS#1401103-71-6)、4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(4.15g，12.6mmol，中间物BCT)于DCM(50mL)中的溶液中添加T3P(12.0g，18.9mmol)和吡啶(5.00g，63.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，随后用EA(3×50m1)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈白色固体状的标题化合物(5.9g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 467.8(M+H)+。
步骤2-(1R，3R)-3-((4-溴-2-碘-5-甲氧苯基)硫代氨甲酰基)环丁烷甲酸甲酯
向3-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)氨甲酰基]-环丁烷甲酸甲酯(5.90g，12.6mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加P2S5(3.36g，15.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌5小时。完成后，过滤反应物，并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(6.1g，99％产率)。
步骤3-(1R，3R)-3-(6-溴-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯
使3-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)硫代氨甲酰基]环丁烷甲酸甲酯(6.10g，12.6mmol)、CuI(239mg，1.26mmol)、1，10-菲罗啉(227mg，1.26mmol)和Cs2CO3(8.21g，25.2mmol)于DME(100mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在40℃下在N2气氛下搅拌3小时。完成后，过滤反应物，并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.4g，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 358.0(M+H)+。
步骤4-(1R，3R)-3-(5-甲氧基-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)苯并[d)]噻唑-2- 基)环丁烷甲酸甲酯
使3-(6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(1.20g，3.37mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(768mg，4.04mmol，CAS#22245-84-7)、Pd2(dba)3(308mg，336μmol)、Xantphos(389mg，673μmol)和Cs2CO3(3.29g，10.1mmol)于二噁烷(10.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16小时。完成后，过滤反应物，并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，71％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，9.04(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(s，1H)，4.01-3.95(m，4H)，3.69(s，3H)，3.65(s，1H)，3.34-3.23(m，1H)，2.81-2.65(m，5H)；LC-MS(ESI+)m/z 466.0(M+H)+。
1-[8-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CAB)
步骤1-(2R)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异 喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(200mg，505μmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)、(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(111mg，555μmol，CAS#170033-47-3)、Cs2CO3(493mg，1.52mmol)、分子筛(100mg，505μmol)和PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(100mg，252μmol)的混合物溶解于二噁烷(6mL)中。随后将反应混合物在100℃下搅拌12hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物，随后用EA(3×70mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.56(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.33-4.29(m，1H)，3.96-3.87(m，2H)，3.76-3.74(m，1H)，3.73(s，3H)，3.46-3.43(m，1H)，3.20-3.08(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.82-2.73(m，3H)，1.44(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 560.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向(2R)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，178μmol)于TFA(1mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL)。将反应混合物在70℃下搅拌0.2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(80.0mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 339.1(M+H)+。
1-[8-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CAC)
步骤1-(3S)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异 喹啉基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(170mg，429μmol，经由中间物BSL的步骤l-2合成)、(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103mg，515μmol，来自CAS#147081-29-6)、Cs2CO3(279mg，858μmol)、分子筛(429μmol)和Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(41.7mg，42.9μmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.01-3.82(m，2H)，3.80-3.74(m，1H)，3.73(s，3H)，3.67-3.37(m，3H)，3.24-3.06(m，3H)，2.96(d，J＝5.6Hz，1H)，2.76(d，J＝8.0Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z560.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向(3S)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，178μmol)于TFA(2mL)中的混合物中添加TfOH(0.4mL)。随后将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(80.0mg，176μmol，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 340.1(M+H)+。
N-(2-((1r，3r)-3-(碘甲基)环丁基)-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-6-基)-6-(三氟甲 基)吡啶甲酰胺(中间物CAD)
步骤1-N-(2-((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁基)-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-6-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲酰胺
向3-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁烷甲酸甲酯(330mg，709μmol，中间物CAA)于THF(4mL)中的溶液中添加LiAlH4(40.3mg，1.06mmol)。随后将混合物在0℃下搅拌2h。完成后，将水(0.05m1)添加于反应物中，随后添加15％NaOH(aq)(0.05m1)以淬灭反应混合物。随后过滤混合物并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝4/1至1.5/1)纯化残余物，得到标题化合物(120mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，9.13(s，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，4.08(s，3H)，4.04-3.94(m，1H)，3.83(d，J＝6.4Hz，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.49-2.38(m，2H)。
步骤2-((1r，3r)-甲磺酸3-(5-甲氧基-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)苯并[d)] 噻唑-2-基)环丁基)甲酯
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，274μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加甲磺酸酐(477mg，2.74mmol)和TEA(83.2mg，822μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌16h。完成后，用水(5m1)稀释反应混合物，随后用EA(3×5m1)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.64(s，1H)，9.04(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.30(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.91(s，1H)，3.00(s，3H)，2.92-2.81(m，1H)，2.68-2.57(m，2H)，2.41(m，2H)。
步骤3-N-(2-((1r，3r)-3-(碘甲基)环丁基)-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-6-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲酰胺
向甲磺酸[3-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基]甲酯(140mg，271μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaI(203mg，1.36mmol)和TEA(54.9mg，543μmol)。随后将反应混合物在75℃下搅拌16h。完成后，用水(5m1)稀释反应混合物，随后用EA(3×5m1)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，9.03(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，3.99(s，3H)，3.86-3.72(m，1H)，3.34(d，J＝7.6Hz，2H)，2.93-2.79(m，1H)，2.62-2.48(m，2H)，2.24(m，2H)。
N-[6-甲氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物 CAE)
步骤1-4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(462mg，2.31mmol，CAS#502482-34-0)和5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(500mg，1.92mmol，经由中间物ATE的步骤1-2合成)于IPA(10mL)中的溶液在80℃下搅拌16hr。随后将反应混合物冷却到25℃，并将三丁基磷烷(1.17g，5.77mmol)添加到溶液中，随后将其在80℃下搅拌6hr。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(610mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.96(s，1H)，7.11(s，1H)，4.69-4.58(m，1H)，4.07(d，J＝11.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.94(s，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.42(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 412.0(M+H)+。
步骤2-4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]哌啶-1- 甲酸叔丁酯
向4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.34mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(305mg，1.61mmol，CAS#22245-84-7，中间物ATI)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(122mg，134μmol)、Xantphos(155mg，268μmol)和Cs2CO3(873mg，2.68mmol)。随后使混合物脱气并用N2吹扫三次，并将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌4hr。完成后，经由硅藻土垫过滤混合物并用EA洗涤滤饼垫，随后真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈橙色固体状的标题化合物(686mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.69(s，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.43-8.36(m，2H)，8.21(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.08(d，J＝11.6Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.06-2.86(m，2H)，2.17-2.05(m，2H)，2.00-1.86(m，2H)，1.43(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z520.1(M+H)+。
步骤3-N-[6-甲氧基-2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，115μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。随后将混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈粉色固体状的标题化合物(52mg，98％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.15-9.01(m，1H)，8.71(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40-8.36(m，1H)，8.22(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.83-4.71(m，1H)，3.99(s，3H)，3.44(d，J＝12.0Hz，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.34-2.25(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 420.6(M+H)+。
叔丁基-二甲基-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3- 烯-1-基]甲氧基]硅烷(中间物CAF)
步骤1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇
在0℃下向LiAlH4(3.19g，84.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(15g，70.0mmol，CAS#1489-97-0)于THF(90mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(3.2mL)，之后用15％NaOH(3.2mL)和H2O(9.6mL)淬灭混合物。随后经无水Na2SO4干燥混合物，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(11g，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01-3.89(m，4H)，3.50(d，J＝6.4Hz，2H)，1.79(d，J＝10.0Hz，4H)，1.61-1.51(m，3H)，1.35-1.19(m，2H)。
步骤2-4-(羟甲基)环己酮
向1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇(11g，63.8mmol)于丙酮(70mL)中的溶液中添加HCl(2M，24.5mL)。随后将混合物在25℃下搅拌13hr。完成后，用饱和NaHCO3将混合物调节到pH＝8，随后用DCM(5×80mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(8.0g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(d，J＝6.4Hz，2H)，2.52-2.28(m，4H)，2.19-2.08(m，2H)，2.03-1.89(m，1H)，1.52-1.38(m，2H)。
步骤3-4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己酮
向4-(羟甲基)环己酮(7.7g，60.0mmol)和咪唑(8.18g，120mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加TBSCl(10.8g，72.0mmol)和DMF(439mg，6.01mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用H2O(40mL)淬灭混合物并真空浓缩有机层。通过硅胶柱(PE∶EA＝10∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(13.5g，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.52(d，J＝6.4Hz，2H)，2.48-2.27(m，4H)，2.16-2.03(m，2H)，1.99-1.82(m，1H)，1.47-1.40(m，2H)，0.90(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烯-1-基]三氟甲磺酸酯
在-70℃下向4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己酮(5g，20.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，30.9mL)。随后将混合物在-70℃下搅拌2hr。随后将1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺(8.84g，24.7mmol，CAS#37595-74-7)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加到以上溶液中。随后将混合物升温到20℃并搅拌2hr。完成后，用饱和NH4Cl(10mL)淬灭混合物并用EA(2×5mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝100/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(6.75g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.8-5.7(m，1H)，3.51(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44-2.15(m，3H)，2.01-1.85(m，2H)，1.84-1.75(m，1H)，1.52-1.41(m，1H)，0.90(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤5-叔丁基-二甲基-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环 己-3-烯-1-基]甲氧基]硅烷
在N2下向[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烯-1-基]三氟甲磺酸酯(6.75g，18.0mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(4.58g，18.0mmol)和KOAc(5.31g，54.0mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.32g，1.80mmol)。随后将混合物在65℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱(PE/EA＝100/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.7g，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61-6.53(m，1H)，3.48(d，J＝6.0Hz，2H)，2.29-2.14(m，2H)，2.13-1.80(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.27(s，12H)，1.25-1.22(m，1H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。
4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己烷甲醛(中 间物CAG)
步骤1-3-[4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烯-1-基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
在N2下向叔丁基-二甲基-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)环己-3-烯-1-基]甲氧基]硅烷(1.35g，3.84mmol，中间物CAF)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1g，2.96mmol，中间物HP)和K3PO4(1.88g，8.87mmol)于二噁烷(13mL)中的溶液中添加XPHOS-PD-G2(232mg，295μmol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(反相：0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600g，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.09-6.91(m，2H)，6.77(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，5.70-5.60(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.61-3.48(m，2H)，3.32(s，3H)，2.96-2.80(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.41-2.32(m，1H)，2.30-2.17(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.92-1.74(m，3H)，1.44-1.37(m，1H)，0.88(s，9H)，0.11(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 484.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烯-1-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(500mg，1.03mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10wt％)和Pd(OH)2(300mg，213μmol，10wt％)。将混合物在60℃下在H2(15psi)下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，99％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.71(d，J＝7.6Hz，1H)，3.60-3.54(m，3H)，3.45(d，J＝6.4Hz，1H)，3.27-3.15(m，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.92-1.71(m，4H)，1.70-1.59(m，4H)，1.58-1.47(m，1H)，0.89(s，9H)，0.01(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
步骤3-3-(4-((1r，4r)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环己基)-3-甲基- 2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮和3-(4-((1s，4s)-4-(((叔丁基 二甲基硅烷基)氧基)甲基)环己基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌 啶-2，6-二酮
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OIPA]；B％：25％-25％，4；90min)分离3-[4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(590mg，1.21mmol)，随后通过prep-HPLC(反相：0.1％FA)纯化，得到呈白色固体状的3-[4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50mg，8％产率)(1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.02-6.93(m，2H)，6.64-6.52(m，1H)，5.23-5.06(m，1H)，3.62(s，3H)，3.41(d，J＝6.0Hz，2H)，3.16-3.02(m，1H)，2.93-2.60(m，3H)，2.18-2.10(m，1H)，1.89(d，J＝11.2Hz，4H)，1.53-1.46(m，3H)，1.12-0.98(m，2H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 486.3(M+H)+)；和呈白色固体状的3-[4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-哌啶-2，6-二酮(200mg，34％产率)(1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.71-6.59(m，1H)，5.30-5.13(m，1H)，3.78-3.66(m，5H)，3.32-3.18(m，1H)，2.99-2.68(m，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.01-1.84(m，3H)，1.78-1.58(m，6H)，0.93(s，9H)，0.09(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 486.3(M+H)+)。通过2D NMR证实顺式/反式异构体。
步骤4-3-(4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-[4-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50mg，102μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加吡啶氢氟酸盐(550mg，5.55mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，78％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
步骤5-(1r，4r)-4-(1-(26-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯 并[d]咪唑-4-基)环己烷-1-甲醛
向3-[4-[4-(羟甲基)环己基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(15mg，40.3μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(25.6mg，60.5μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(100mL)稀释混合物，用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭并用饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 370.3(M+H)+。
N-[7-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物 CAH)
步骤1-4-(5-溴-7-氟-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向5-溴-7-氟-2H-吲唑(404mg，1.88mmol，CAS#1260381-83-6)和4-甲基磺酰氧基环己烷甲酸甲酯(890mg，3.77mmol，经由中间物QS的步骤1合成)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.23g，3.77mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物，并通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，17％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 355.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.6，10.4Hz，1H)，4.48-4.40(m，1H)，3.72(s，3H)，2.50-2.42(m，1H)，2.39-2.34(m，2H)，2.28-2.22(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)。
步骤2-4-[7-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸甲 酯
使4-(5-溴-7-氟-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(100mg，281μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(64.2mg，337μmol，CAS#22245-84-7，中间物ATI)、Pd2(dba)3(25.7mg，28.1μmol)、Xantphos(16.2mg，28.1μmol)和Cs2CO3(183mg，563μmol)于二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％，11.5min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(129mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.42-8.34(m，2H)，8.21-8.13(m，2H)，7.56(dd，J＝1.2，13.2Hz，1H)，4.59-4.51(m，1H)，3.64(s，3H)，3.30(s，1H)，2.21-2.17(m，2H)，2.13-2.06(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)。
步骤3-N-[7-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
使4-[7-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(100mg，215μmol)于THF(2mL)和MeOH(0.25mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。向混合物添加LiBH4(75.0mg，3.45mmol)，并随后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌36小时。完成后，在25℃下用H2O(4mL)淬灭反应混合物，并随后用EA(3×3mL)萃取。用盐水(2×3mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(81mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 437.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.45-8.32(m，2H)，8.22-8.12(m，2H)，7.54(d，J＝13.6Hz，1H)，4.51-4.39(m，2H)，3.31-3.26(m，3H)，2.18-2.15(m，2H)，1.94-1.86(m，4H)，1.19-1.15(m，2H)。
步骤4-N-[7-氟-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[7-氟-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg，137μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(139mg，329μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌4小时。完成后，在25℃下用Na2S2O3(1mL)淬灭反应混合物，并随后用NaHCO3(5mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(59mg，90％产率)LC-MS(ESI+)m/z 435.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物CAI)
步骤1-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]甲醇
向[4-(羟甲基)环己基]甲醇(20g，138mmol，CAS#3236-48-4)于DMF(150mL)中的溶液中添加TBSCl(16.7g，110mmol)、咪唑(18.8g，277mmol)和DMAP(1.69g，13.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(150mL)淬灭反应混合物并用EA(2×300mL)萃取。用盐水(2×150mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE∶EA＝20∶1至5∶1，Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.9g，30％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.42(d，J＝6.4Hz，2H)，1.88-1.76(m，4H)，1.44-1.41(m，2H)，1.03-0.93(m，4H)，0.91-0.88(m，9H)，0.09-0.02(m，6H)。
步骤2-4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烷甲醛
向[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基]甲醇(2.4g，9.29mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(5.12g，12mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在25℃下用Na2S2O3(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌15分钟。完成后，用DCM(2×30mL)萃取反应混合物，随后用饱和NaCl(2×15mL)洗涤合并的有机层。随后经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.3g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，3.45-3.40(m，2H)，2.23-2.10(m，1H)，2.07-1.99(m，2H)，1.90(dd，J＝2.8，13.2Hz，2H)，1.48-1.42(m，1H)，1.33-1.22(m，2H)，1.05-0.93(m，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)。
步骤3-叔丁基-[(4-乙炔基环己基)甲氧基]-二甲基-硅烷
在0℃下向4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己烷甲醛(2.3g，8.97mmol)和K2CO3(2.48g，17.9mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(2.58g，13.4mmol，CAS#90965-06-3)。将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，在25℃下用水(15mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌30分钟。用EA(2×20mL)萃取反应混合物，随后干燥有机层并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝1∶0至PE∶EA＝100∶1，PE∶EA＝50∶1，P1∶Rf＝0.4)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.3g，57％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.39(d，J＝6.4Hz，2H)，2.18(m，1H)，2.05(d，J＝2.4Hz，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.49-1.43(m，1H)，1.43-1.32(m，2H)，0.99-0.92(m，2H)，0.90(s，9H)，0.10-0.00(m，6H)。
步骤4-N-[2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基-乙炔基]-4-吡啶 基]氨基甲酸叔丁酯
向叔丁基-[(4-乙炔基环己基)甲氧基]-二甲基-硅烷(1g，3.96mmol)、N-(2-溴-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(721mg，2.64mmol，CAS#433711-95-6)、Pd(PPh3)2Cl2(185mg，264μmol)和CuI(100mg，528μmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.71g，13.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化并通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝15∶1至PE∶EA＝5∶1，PE∶EA＝2∶1，P1∶Rf＝0.27)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(434mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.26(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(dd，J＝1.6，5.6Hz，1H)，3.38(d，J＝6.4Hz，2H)，2.46-2.39(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.74(dd，J＝2.8，13.2Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.44-1.31(m，3H)，1.02-0.90(m，2H)，0.86(s，9H)，0.09-0.03(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z445.4(M+H)+。
步骤5-[4-(叔丁氧基羰氨基)-2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己 基]乙炔基]吡啶-1-鎓-1-基]亚胺盐
向N-[2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基-乙炔基]-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(228mg，512μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加2，4，6-三甲基苯磺酸胺酯(165mg，769μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌48hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈灰色固体状的标题化合物(235mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+。
步骤6-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向[4-(叔丁氧基羰氨基)-2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环己基-乙炔基]吡啶-1-鎓-1-基]亚胺盐(200mg，435μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(120mg，870μmol)。将混合物在25℃下搅拌24hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(23mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，6.76(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.40(t，J＝5.2Hz，1H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.66-2.57(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.49(s，9H)，1.46-1.38(m，3H)，1.08-0.97(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 346.2(M+H)+。
步骤7-[4-(5-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环己基]甲醇
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(23mg，66.5μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，16.6μL)。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(18mg，95％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 246.1(M+H)+。
步骤8-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在25℃下向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(9.77mg，51.1μmol，CAS#131747-42-7)于DMF(1mL)中的溶液中逐滴添加DIEA(41.2mg，319μmol)和CMPI(19.5mg，76.6μmol)。添加之后，将混合物在此温度下搅拌30min，并随后在25℃下逐滴添加[4-(5-氨基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环己基]甲醇(18mg，63.8μmol，HCl)的DMF(1mL)溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到残余物。用水(4mL)稀释残余物并用EA(2×5mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(26mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.55(d，J＝7.6Hz，1H)，8.43-8.34(m，2H)，8.25-8.15(m，2H)，7.25(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.40(s，1H)，3.26(d，J＝5.6Hz，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.04(dd，J＝2.0，13.2Hz，2H)，1.85(d，J＝10.8Hz，2H)，1.53-1.41(m，3H)，1.11-1.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+。
步骤9-N-[2-(4-甲酰基环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(26mg，62.1μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(31.6mg，74.5μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在25℃下通过饱和Na2S2O3(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌15分钟。用DCM(2×5mL)萃取混合物，随后用饱和NaCl(2×10mL)洗涤合并的有机层。随后经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(24mg，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 417.1(M+H)+。
3-[4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物CAJ)
步骤1-6-[(1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]- 2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；草酸(100mg，348μmol，CAS#1041026-70-3)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加TEA(70.4mg，696μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10min。随后在25℃下添加HOAc(41.8mg，696μmol)和1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(100mg，348μmol，中间物WW)。将混合物在25℃下搅拌20min。随后将NaBH(OAc)3(88.5mg，417μmol)添加到混合物中，并将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99-6.85(m，2H)，5.36(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.98(s，3H)，3.89(s，4H)，3.76(s，2H)，3.62(s，3H)，2.95-2.82(m，1H)，2.77-2.61(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.36(d，J＝6.0Hz，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 470.0(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
向6-[[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，106μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(50mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 370.1(M+H)+。
3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-1-甲基-哌啶-2，6- 二酮(中间物CAK)
步骤1-4-[5-甲氧基-3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，211μmol，经由中间物BUC的步骤1-5合成)、MeI(45.0mg，317μmol)和K2CO3(87.7mg，634μmol)于THF(1mL)中的混合物在50℃下搅拌1hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(100mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，4.24(s，3H)，4.11-4.07(m，3H)，4.04-3.92(m，1H)，3.54(s，3H)，3.50-3.41(m，1H)，3.38-3.24(m，3H)，3.22-3.14(m，1H)，2.79-2.67(m，2H)，2.09(d，J＝11.2Hz，2H)，1.95(s，9H)，1.69(t，J＝7.2Hz，1H)。
步骤2-3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-1-甲基-哌 啶-2，6-二酮
将4-[5-甲氧基-3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，82.2μmol)和TFA(385mg，3.38mmol)于DCM(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(41mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 387.4(M+H)+。
[3-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物CAL)
步骤1-(2S)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(800mg，1.75mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)和(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(419mg，2.09mmol，CAS#169447-70-5)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(100mg，103μmol)和Cs2CO3(1.14g，3.49mmol)。随后将混合物在100℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(30mL)稀释混合物并用EA(30mL×3)萃取。用饱和NaCl(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。用EA∶PE＝1∶20湿磨残余物并过滤，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-6.98(m，1H)，6.94(s，1H)，6.90-6.80(m，3H)，5.57-5.47(m，1H)，4.85-4.74(m，2H)，4.27-4.25(m，1H)，3.73(s，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.15-3.00(m，3H)，2.92-2.69(m，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.44(s，9H)，1.28-1.27(m，3H)，1.18-1.05(m，1H)，0.87-0.81(m，2H)。
步骤2-[3-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮
将(2S)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，346μmol)于TFA(1.5mL)中的溶液添加TfOH(0.3mL)，随后将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(150mg，92％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 358.2(M+H)+。
5-氯噻唑-2-甲酸(CAS#101012-16-2)(中间物CAM)
3-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物CAN)
步骤1-3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(500mg，1.09mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)、3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(365mg，1.09mmol，CAS#900503-08-4)和K3PO4(694mg，3.27mmol)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加XPHOS-PD-G2(85.8mg，109μmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝3/1至1/1；PE/EA＝1/1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(589mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99-6.89(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80-6.72(m，1H)，6.06-5.99(m，1H)，5.57-5.49(m，1H)，4.79(q，J＝14.4Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.32-4.21(m，1H)，3.72(s，3H)，3.30(s，3H)，3.10-2.99(m，1H)，2.96-2.69(m，3H)，2.25-2.12(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.96(s，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.42(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 587.3(M+H)+。
步骤2-3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在N2下向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(500mg，852μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，852μmol，10wt％)和Pd/(OH)2/C(200mg，852μmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌4hr。完成后，过滤反应物并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，99％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.92(m，1H)，6.90-6.77(m，3H)，5.57-5.46(m，1H)，4.79(q，J＝14.4Hz，2H)，4.17(s，2H)，3.72(s，3H)，3.66(s，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.51(s，2H)，3.23-3.11(m，1H)，3.10-2.96(m，1H)，2.85-2.64(m，2H)，2.44-2.31(m，2H)，2.07-1.90(m，3H)，1.78-1.73(m，2H)，1.47-1.41(m，9H)，1.35(s，1H)。
步骤3-3-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(250mg，424μmol)于TFA(7.70g，67.5mmol，5mL)中的溶液中添加TfOH(2.13g，14.1mmol，1.25mL)。将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(156mg，76％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 369.2(M+H)+。
步骤4-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向3-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(156mg，323μmol，TFA)和TEA(327mg，3.23mmol，450μL)于DCM(2mL)中的溶液中添加Boc2O(106mg，485μmol，111μL)。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.11-6.99(m，2H)，6.98-6.94(m，1H)，5.40-5.33(m，1H)，4.17(s，2H)，3.66(s，1H)，3.51(s，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.05-1.93(m，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.78-1.67(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.47-1.41(m，11H)。
步骤5-3-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(42.8mg，91.3μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(459mg，4.03mmol，298μL)。将反应物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(44mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 369.2(M+H)+。
1-[8-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4- 二酮(中间物CAO)
步骤1-(1S，4S)-5-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8- 异喹啉基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(250mg，631μmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(137mg，694μmol，CAS#113451-59-5)、Cs2CO3(411mg，1.26mmol)和PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(30.7mg，31.5μmol)于二噁烷(4.5mL)中的溶液在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(330mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.85(m，2H)，4.86-4.81(m，2H)，4.59-4.52(m，1H)，4.50-4.42(m，1H)，4.14-4.01(m，1H)，3.94-3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.63-3.54(m，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.08-1.89(m，2H)，1.48-1.25(m，11H)；LC-MS(ESI+)m/z 558.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异喹啉基]六氢嘧 啶-2，4-二酮向(1S，4S)-5-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，268μmol)于TFA(3.08g，27.0mmol)中的溶液中添加fOH(680mg，4.53mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(121mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 338.2(M+H)+。
步骤3-(1S，4S)-5-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-2，5-二氮杂双 环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在25℃下向1-[8-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(120mg，265μmol，TFA)和TEA(269mg，2.66mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加Boc2O(87.0mg，398μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用DCM(30mL)稀释反应混合物并用水(30mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(114mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+。
步骤4-1-[8-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶- 2，4-二酮
向(1S，4S)-5-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(95.0mg，217μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(462mg，4.05mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(98.0mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 338.2(M+H)+。
3-(4-溴-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二 酮(中间物CAP)
步骤1-2-溴-N-乙基-6-硝基-苯胺
在0℃下在N2下向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(5g，22.7mmol，CAS#58534-94-4)于THF(50mL)中的溶液中添加乙胺(2.05g，45.4mmol)。将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(50mL)淬灭混合物，用EA(50mL)稀释，并用EA(3×50mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.5g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.78(m，2H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，5.99-5.89(m，1H)，3.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 244.8.(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-乙基-苯-1，2-二胺
在N2下向2-溴-N-乙基-6-硝基-苯胺(500mg，2.04mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加Pt/V/C(250mg，957μmol)。使悬浮液真空脱气用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(400mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.74-6.69(m，1H)，6.68-6.59(m，2H)，5.36-4.63(m，2H)，2.90(q，J＝7.2Hz，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 217.0(M+H)+。
步骤3-4-溴-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-乙基-苯-1，2-二胺(400mg，1.86mmol)于ACN(10mL)添中的溶液中加CDI(361mg，2.23mmol)。将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，将混合物逐滴加于H2O(20mL)中，随后过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，7.17(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 240.8(M+H)+。
步骤4-3-(4-溴-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶- 2，6-二酮
将4-溴-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(240mg，995μmol)于THF(4mL)中的溶液在-10℃下搅拌，随后将t-BuOK(201mg，1.79mmol)添加于以上溶液中，在-10℃下搅拌1.5hr。随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(379mg，995μmol，中间物IQ)于THF(4mL)中的溶液逐滴添加于以上溶液中。将混合物在-10℃下搅拌2.5hr。完成后，通过NH4Cl(10mL)淬灭混合物，用H2O(20mL)稀释，并用EA(2×20mL)萃取。随后用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化混合物，得到呈绿色固体状的标题化合物(340mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.16(m，3H)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.89-6.81(m，2H)，5.57(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，4.79(q，J＝14.4Hz，2H)，4.25-4.14(m，2H)，3.72(s，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.89-2.73(m，2H)，2.12-2.04(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 474.1(M+H)+。
3-(3-乙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物CAQ)
步骤1-4-[3-乙基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-溴-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(200mg，423μmol，中间物CAP)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(157mg，846μmol，CAS#143238-38-4)、Cs2CO3(413mg，1.27mmol)和Pd-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(41.1mg，42.3μmol)于二噁烷(3.5mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌5hr。完成后，用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(149mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.91(m，2H)，6.88-6.78(m，3H)，5.54-5.48(m，1H)，4.79(q，J＝14.4Hz，2H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.72(s，3H)，3.11-2.92(m，5H)，2.84-2.68(m，4H)，2.08-2.01(m，1H)，1.43(s，9H)，1.22-1.17(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 578.3(M+H)+。
步骤2-3-(3-乙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[3-乙基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，242μmol)于TFA(1.5mL)中的溶液中添加TfOH(510mg，3.40mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(114mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 358.2(M+H)+。
步骤3-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
在25℃下向3-(3-乙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(110mg，233μmol，TFA)和TEA(47.2mg，466μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加Boc2O(76.3mg，350μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用DCM(30mL)稀释反应混合物并用水(20mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.01(d，J＝4.4Hz，2H)，6.94(q，J＝4.4Hz，1H)，5.38-5.31(m，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，4.01-3.93(m，2H)，2.98(d，J＝10.4Hz，3H)，2.95-2.82(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.43(s，9H)，1.22-1.19(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 458.2(M+H)+。
步骤4-3-(3-乙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃下向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45.0mg，98.3μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(46.3mg，100％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 358.2(M+H)+。
3-[4-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物CAR)
步骤1-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(300mg，654μmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)和1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(131mg，654μmol，CAS#112275-50-0)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(426mg，1.31mmol)和Pd-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(51.9mg，65.4μmol)。将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1至PE∶EA＝1∶1，PE∶EA＝3∶1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(217mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝4.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(s，1H)，5.58-5.43(m，1H)，4.84-4.73(m，2H)，3.72(s，3H)，3.60(d，J＝4.4Hz，3H)，3.56-3.41(m，4H)，3.08(d，J＝6.0Hz，4H)，2.87-2.63(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.86(s，2H)，1.43(d，J＝4.4Hz，9H)；LC-MS(ESI+)m/z578.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，173μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(510mg，3.40mmol，0.3mL)。随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(65mg，90％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z358.2(M+H)+。
1-[8-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CAS)
步骤1-(3R)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异 喹啉基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(250mg，631μmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)、(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(189mg，947μmol，CAS#163765-44-4)、Cs2CO3(617mg，1.89mmol)和PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(36.8mg，37.8μmol)于二噁烷(6mL)中的混合物在110℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用EA(50mL)稀释反应混合物，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(153mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(d，J＝6.0Hz，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.99-3.84(m，2H)，3.80-3.74(m，1H)，3.73(s，3H)，3.69-3.52(m，2H)，3.46-3.39(m，1H)，3.21(m，1H)，3.19-3.07(m，2H)，3.00-0.92(m，1H)，2.80-2.72(m，1H)，1.45(s，9H)，0.84-0.80(m，3H)。
步骤2-1-[8-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向(3R)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，134μmol)于TFA(770mg，6.75mmol)中的溶液中添加TfOH(170mg，1.13mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(60.0mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 340.3(M+H)+。
步骤3-(3R)-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3-甲基-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
将1-[8-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(60.0mg，132μmol，TFA)、TEA(26.7mg，264μmol)和Boc2O(43.3mg，198μmol)于DCM(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(20mL)稀释反应混合物并用水(15mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(58.0mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36-10.29(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.16-6.99(m，3H)，3.94-3.78(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.26-3.07(m，3H)，2.78-2.69(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，1.52(s，9H)，1.45(s，3H)。
步骤4-1-[8-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
在25℃下向(3R)-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38mg，86.4μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(585mg，5.13mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(39.1mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 340.2(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[甲基-[3-(甲氨基)丙基]氨基]环丁基]氨基] 异吲哚啉-1，3-二酮(中间物CAT)
步骤1-N-[3-[[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]环丁基]-甲基-氨基]丙基]-N-甲基-甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-(甲氨基)环丁基]氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(100mg，212μmol，中间物AOW)和N-甲基-N-(3-氧代丙基)甲酸叔丁酯(39.8mg，212μmol，CAS#273757-11-2)于混合溶剂THF(4mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加TEA(43.0mg，425μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌5min。之后，将AcOH(38.3mg，637μmol)添加到溶液中，并将混合物在25℃下搅拌25min。随后将NaBH(OAc)3(90.1mg，425μmol)添加到溶液中，并将混合物在25℃下搅拌1.5小时。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：12％-42％，10.5min)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(112mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65-6.57(m，1H)，5.06(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.20(t，J＝7.2Hz，3H)，3.00-2.82(m，2H)，2.78(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.59-2.51(m，5H)，2.47-2.37(m，2H)，2.31-2.21(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.83-1.69(m，2H)，1.39(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 528.2(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[甲基-[3-(甲氨基)丙基]氨基]环丁 基]氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁基]-甲基-氨基]丙基]-N-甲基-甲酸叔丁酯(50mg，94.7μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(154mg，1.35mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(51mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 428.3(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2- 甲酰胺(中间物CAU)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[(6-甲基吡啶-2-羰基)氨基]吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃下将6-甲基吡啶-2-甲酸(162mg，1.19mmol，CAS#934-60-1)于DMF(2mL)中的混合物添加DIEA(383mg，2.97mmol)和HATU(752mg，1.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后在0℃下向混合物中添加5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(300mg，988μmol，经由中间物BXI的步骤1-3合成)的DMF(2mL)溶液。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18250*50mm*7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：48％-78％，10min)纯化残余物，得到呈白色液体状的标题化合物(230mg，54％产率，FA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 423.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，9.07(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，4.53-4.74(m，2H)，3.98(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，2.65(s，3H)，2.52(d，J＝1.6Hz，2H)，2.18(d，J＝9.2Hz，2H)，1.92(d，J＝10.8Hz，2H)，1.50(s，1H)，1.25-1.09(m，2H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基]吲唑-5-基]-6-甲 基-吡啶-2-甲酰胺
使2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[(6-甲基吡啶-2-羰基)氨基]吲唑-6-甲酸甲酯(230mg，544μmol)于THF(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并向混合物添加MeMgBr(3M，3.63mL)。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌4hr。完成后，在25℃下通过添加NH4Claq.(10mL)淬灭反应混合物，并随后用EA(3×50mL)萃取。用NaHCO3 aq.(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：27％-57％，10.5min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，65％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.0(M+Na)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，8.69(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99-7.88(m，2H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝0.8，7.2Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.58-4.31(m，2H)，3.30(s，2H)，2.60(s，3H)，2.19-2.08(m，2H)，1.90(d，J＝10.4Hz，4H)，1.63(s，6H)，1.48(s，1H)，1.22-1.07(m，2H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基- 吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，118μmol)和NaHCO3(49.7mg，591μmol)于THF(3mL)中的混合物中添加DMP(75.2mg，177μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌5hr。完成后，用饱和Na2S2O3 aq.(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释反应混合物。用水(20mL)稀释混合物并用DCM(3×20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，9.65(s，1H)，8.70(s，1H)，8.34(s，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.57(s，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.48-4.40(m，1H)，2.60(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.22-2.18(m，2H)，2.11(d，J＝11.6Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.63(s，6H)，1.50-1.39(m，2H)。
3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁烷甲醛(中 间物CAV)
步骤1-3-[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-3-甲基-2-氧代-苯 并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向配备有搅拌棒的15mL小瓶中添加3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(745mg，2.20mmol，中间物HP)、(3-溴环丁基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(800mg，2.86mmol，中间物CCU)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(24.7mg，22.0μmol)、NiCl2.dtbbpy(4.38mg，11.0μmol)、TTMSS(680μL，2.20mmol)和2，6-二甲基吡啶(513μL，4.41mmol)于DME(2mL)。密封小瓶并放置在氮气下并搅拌反应物并用10W的蓝色LED灯(3厘米远)照射，用冷却水使反应温度保持在25℃，持续14hr。完成后，过滤混合物并用水(50mL)洗涤滤液并用EA(30mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(335mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.75(s，1H)，7.24-7.12(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.68(dd，J＝5.6，7.2Hz，1H)，5.23(dd，J＝5.2，12.2Hz，1H)，4.11(quin，J＝8.0Hz，1H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.63(s，2H)，3.60(d，J＝5.2Hz，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.41-2.31(m，2H)，2.31-2.23(m，1H)，2.21-2.09(m，2H)，0.93-0.93(m，1H)，0.93(d，J＝8.0Hz，8H)，0.09(d，J＝11.2Hz，5H)。LC-MS(ESI+)m/z 458.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-[3-(羟甲基)环丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向3-[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，218μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(1M，218μL)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用水(30mL)洗涤混合物并用EA(20mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.06(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.71-6.66(m，1H)，5.25-5.15(m，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.70(s，3H)，3.68-3.63(m，3H)，2.99-2.90(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.81-2.70(m，2H)，2.56(d，J＝7.2Hz，1H)，2.48-2.41(m，2H)，2.31-2.18(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 344.1(M+H)+。
步骤3-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁烷甲 醛
向3-[4-[3-(羟甲基)环丁基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(100mg，291μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(135μL，436μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用硫代硫酸钠五水合物(5mL)和NaHCO3(5mL)淬灭混合物，随后用DCM(30mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(95.0mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物AOQ)
步骤1-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.30g，3.95mmol，HCl盐，中间物AOY)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(928mg，3.36mmol，中间物R)于DMSO(15mL)中的溶液中添加DIPEA(2.55g，19.7mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3hr。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用EA(3×70mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(810mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80-6.64(m，1H)，6.36-6.22(m，1H)，5.14(s，2H)，4.99-4.87(m，1H)，4.24-4.05(m，2H)，3.47-3.28(m，4H)，2.95(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.84-2.70(m，2H)，2.57-2.35(m，2H)，2.28-2.09(m，3H)，1.90-1.74(m，2H)。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(0.80g，1.46mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(1.46mmol，10mL，30％溶液)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，通过氮气干燥反应混合物。用ACN/H2O＝1/1(100mL)稀释残余物并冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物(722mg，99％产率，HBr盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.32(s，2H)，7.60(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.25(m，1H)，5.06(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.22-4.11(m，2H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04-2.80(m，3H)，2.63-2.55(m，4H)，2.54-2.52(m，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)，2.12-1.97(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺 (中间物CAW)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(吡啶-2-羰氨基)吲唑-6-甲酸甲酯
在0℃下向吡啶-2-甲酸(146mg，1.19mmol，CAS#636-80-6)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(383mg，2.97mmol)和HATU(752mg，1.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后在0℃下向混合物添加5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(300mg，988μmol，经由中间物BXI的步骤1-3合成)的DMF(2mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：39％-69％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z409.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，9.09(s，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.47(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，4.56-4.45(m，2H)，3.97(s，3H)，3.31-3.25(m，3H)，2.19-2.16(m，2H)，1.93-1.90(m，3H)，1.50-1.49(m，1H)，1.26-1.09(m，2H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2- 甲酰胺
使2-[4-(羟甲基)环己基]-5-(吡啶-2-羰氨基)吲唑-6-甲酸甲酯(220mg，538μmol)于THF(50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。之后，将MeMgBr(3M，3.59mL)添加到反应混合物中并随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌4hr。完成后，在25℃下通过添加NH4Claq.10mL淬灭反应混合物，并随后用EA(3×50mL)萃取。用NaHCO3 aq.(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：23％-53％，10.5min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(131mg，59％产率)。LC-MS(ESI+)m/z408.9(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，8.69-8.67(m，2H)，8.34(s，1H)，8.26-7.97(m，2H)，7.73-7.47(m，2H)，6.02(s，1H)，4.61-4.27(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.13(s，2H)，1.90(d，J＝10.4Hz，4H)，1.61(s，6H)，1.48-1.47(m，1H)，1.25-1.08(m，2H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲 酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，122μmol)和NaHCO3(51.4mg，612μmol)于THF(3mL)中的混合物中添加DMP(129mg，306μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌8hr。完成后，用饱和Na2S2O3 aq.(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释反应混合物。随后用水(20mL)稀释混合物并用DCM(3×20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(99mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z407.1(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H)，9.65(s，1H)，8.74-8.65(m，2H)，8.35(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.56(s，1H)，6.02(s，1H)，4.49-4.41(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.22-2.18(m，2H)，2.11(br d，J＝11.2Hz，2H)，2.04-1.99(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.62(s，6H)，1.45(q，J＝4.0，13.2Hz，2H)。
3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物CAX)
步骤1-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二 氢吡咯-1-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2g，5.91mmol，中间物HP)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.09g，7.10mmol，CAS#212127-83-8)、XPHOS-PD-G2(465mg，591μmol)、K3PO4(3.77g，17.7mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物，得到滤液。用EA(100mL)稀释滤液并用H2O(2×30mL)洗涤。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，7.09-6.97(m，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，5.91-5.63(m，1H)，5.25(d，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.52-4.10(m，4H)，3.42(d，J＝3.2Hz，3H)，2.96-2.67(m，4H)，1.49(d，J＝8.1Hz，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(100mg，234μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色油状的标题化合物(103mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 327.1(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物CAY)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物HN)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(413mg，2.22mmol，CAS#143238-38-4)于甲苯(4mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(247mg，295μmol)、RuPhos(138mg，295μmol)和LiHMDS(1M，6mL)。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用FA(12mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，DCM∶EtOH＝10∶1)纯化混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-54％，10.5min)纯化残余物，真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(150mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.29(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.51-3.44(m，4H)，3.30(s，3H)，3.06-3.00(m，4H)，2.93-2.84(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.59(d，J＝2.4Hz，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.42(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 444.2(M+H)+。
步骤2-3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，90.1μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(154mg，1.35mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色固体状的标题化合物(40mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 344.2(M+H)+。
6-(5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨基)吡啶-3- 甲酰胺(中间物CAZ)
步骤1-6-(5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨 基)吡啶-3-甲酰胺
向6-溴-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺(250mg，675μmol，经由中间物BVU的步骤1-4合成)和5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(110mg，810μmol，CAS#866319-00-8)于叔戊醇(t-amyl-OH)(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(439mg，1.35mmol)和BrettPhos Pd G3(61.2mg，67.5μmol)。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物，得到滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(135mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝1.2，2.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.74(d，J＝4.0Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.23(d，J＝6.0Hz，2H)，2.52(d，J＝1.6Hz，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05-0.90(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 426.3(M+H)+。
步骤2-6-(5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨基) 吡啶-3-甲酰胺
向6-(5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺(35mg，82.3μmol)于DMSO(0.5mL)中的溶液中添加IBX(69.1mg，246μmol)，随后将混合物在50℃下搅拌1hr。完成后，用饱和NaHCO3(5mL)和饱和Na2S2O3(5mL)淬灭混合物，并将混合物在25℃下搅拌0.5hr。之后，用DCM(20mL)稀释混合物并用饱和NaHCO3(10mL×3)洗涤有机层。分离有机层并用饱和NaCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(32mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(d，J＝0.8Hz，1H)，8.58-8.51(m，2H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝1.2，2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03-7.76(m，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，2.55-2.52(m，2H)，2.26-2.12(m，1H)，2.05-1.88(m，4H)，1.42-1.32(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 424.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(哌嗪-1-基甲基)环丁基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物CBA)
步骤1-4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁烷甲醛(160mg，468μmol，中间物CAV)于THF(3mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg，562μmol，CAS#143238-38-4)，随后添加HOAc(26.8μL，468μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。随后添加NaBH(OAc)3(149mg，703μmol)，并将混合物在25℃下搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：8％-38％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(74.0mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.14(s，1H)，7.13-7.01(m，2H)，6.73-6.65(m，1H)，5.21(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.64-3.49(m，4H)，2.99-2.85(m，2H)，2.84-2.47(m，10H)，2.35-2.17(m，2H)，2.03(d，J＝9.6Hz，2H)，1.47(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
步骤2-4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-4-基]环丁基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)；流动相：[IPA-ACN]；B％：80％-80％，6；40min)分离4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(610mg)，得到呈白色固体状的标题化合物4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，50％产率)；和呈白色固体状的标题化合物4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.09-6.95(m，3H)，5.37-5.32(m，1H)，4.34-4.04(m，3H)，3.99-3.89(m，2H)，3.56(s，3H)，2.96-2.81(m，1H)，2.75-2.58(m，2H)，2.46-2.37(m，4H)，2.34-2.28(m，4H)，2.02-1.94(m，1H)，1.91-1.81(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(哌嗪-1-基甲基)环丁基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮
向4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，97.7μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(300μL，4.05mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
N-[2-[4-(碘甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物 CBB)
步骤1-甲磺酸[4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲 酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，239μmol，经由中间物BRP的步骤1-2合成)于DCM(5mL)中的溶液中添加甲磺酸甲磺酰酯(124mg，717μmol)和DIEA(123mg，956μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中并用DCM(10mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 497.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(碘甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向甲磺酸[4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲酯(110mg，221μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加NaI(99.6mg，664μmol)，随后将混合物在60℃下搅拌16hr。完成后，将反应混合物倒入10mL水中并用EtOAc(10mL×2)萃取。通过饱和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
3-[4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物CBC)
步骤1-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代- 苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(1g，2.18mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)和2，2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(701mg，3.27mmol，CAS#674792-07-5)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)和PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(40mg，0.218mmol)，随后将溶液在100℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物。用水(10mL)稀释滤液并用EA(30mL×2)萃取。用饱和盐水(10mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(590mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝4.0Hz，2H)，6.90-6.74(m，3H)，5.51(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.86-4.72(m，2H)，3.72(s，3H)，3.67(s，3H)，3.12-2.96(m，2H)，2.90-2.60(m，6H)，2.52-2.51(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.56-1.37(m，15H)。
步骤2-3-[4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
将4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，845μmol)于TfOH(1mL)和TFA(5mL)中的溶液在70℃下搅拌2hr。完成后，用TEA将反应混合物调节到pH＝7-8并随后真空浓缩，得到标题化合物(300mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+。
步骤3-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二 甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-[4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(300mg，807μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(163mg，1.62mmol)和(Boc)2O(264mg，1.21mmol)，将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用DCM(10mL×2)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(340mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 472.3(M+H)+。
步骤4-3-[4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
将4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，508μmol)于TFA(1mL)和DCM(6mL)中的溶液在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(180mg，95％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 372.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮 (中间物CBD)
步骤1-4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)于ACN(150mL)中的溶液中添加DIEA(1.39g，10.7mmol)。之后，将3-溴丙-1-炔(574mg，4.83mmol)溶解于ACN(150mL)中并逐滴添加到反应混合物中。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用H2O(20mL)稀释反应混合物并用EA(20mL×2)萃取。减压浓缩合并的有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝8/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.32(s，4H)，3.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.16(t，J＝2.4Hz，1H)，2.40-2.34(m，4H)，1.39(s，9H)
步骤2-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2- 炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，8.92mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(2.01g，5.94mmol，中间物HP)、CuI(56.6mg，297μmol)、Cs2CO3(5.81g，17.8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(208mg，297μmol)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下在N2气氛下搅拌3hr。完成后，过滤反应混合物并用H2O(50mL)稀释滤液。随后用EA(2×50mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.6g，55.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.19-7.06(m，2H)，7.03-6.98(m，1H)，5.39(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.60(s，2H)，3.39-3.33(m，6H)，2.95-2.82(m，1H)，2.75(d，J＝4.0Hz，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.48(s，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2， 6-二酮
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，145.37μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(65mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 382.0(M+H)+。
3-甲基-1-(8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CBE)
步骤1-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
向1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.81mmol，中间物BSL)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(501mg，3.63mmol)和MeI(169μL，2.72mmol)，随后将混合物在60℃下搅拌6小时。完成后，过滤混合物并用水(50mL)和EA(50mL×3)萃取滤液。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(170mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(d，J＝0.4Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，3.91-3.89(m，1H)，3.69-3.66(m，1H)，3.09(s，3H)，3.05-3.02(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)+。
步骤2-4-[4-(3-甲基-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮(140mg，483μmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(108mg，580μmol，CAS#57260-71-6)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(47.0mg，48.3μmol)和Cs2CO3(314mg，966μmol)，随后将混合物在80℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(106mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.55(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，3.93-3.83(m，1H)，3.74-3.58(m，5H)，3.46-3.41(m，2H)，3.10-3.04(m，6H)，2.93-2.86(m，1H)，1.45(s，8H)。LC-MS(ESI+)m/z 440.2(M+H)+。
步骤3-3-甲基-1-(8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-(3-甲基-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(106mg，241μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.5mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，91％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 340.1(M+H)+。
1-(8-溴-7-甲基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间 物CBF)
步骤1-8-溴-7-甲基-异喹啉
向2-溴-3-甲基-苯甲醛(500mg，2.51mmol，CAS#109179-31-9)于甲苯(8mL)中的溶液中添加2，2-二甲氧基乙胺(277mg，2.64mmol，CAS#22483-09-6)。将混合物在100℃下搅拌4hr。随后将反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物溶解于DCM(15mL)中并冷却到0℃。随后，将AlCl3(1.11g，8.29mmol)添加到混合物中，并将反应混合物在25℃下搅拌18hr。完成后，将反应混合物逐滴添加于冰水(80mL)中。用2M NaOH水溶液(120mL)小心地碱化反应混合物。用水(80mL)稀释所得溶液并用DCM(2×60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1至PE∶EA＝3∶1，P1∶Rf＝0.42)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(420mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，2.64(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 222.0(M+H)+。
步骤2-8-溴-4-碘-7-甲基-异喹啉
向8-溴-7-甲基-异喹啉(270mg，1.22mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中添加NIS(601mg，2.67mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝1∶0至PE∶EA＝50∶1，P1∶Rf＝0.58)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(173mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.98(s，1H)，8.01-7.79(m，2H)，2.61(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 349.8(M+H)+。
步骤3-1-(8-溴-7-甲基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二 酮
向8-溴-4-碘-7-甲基-异喹啉(110mg，316μmol)和3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(74mg，316μmol，中间物BTJ)于DMF(3mL)中的溶液中添加分子筛(50mg)、Cs2CO3(205mg，632μmol)、CuI(24.1mg，126μmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(17.9mg，126μmol)。使反应混合物脱气并用N2吹扫三次，并将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z456.0(M+H)+。
1-(7-甲基-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CBG)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-甲基-8- 异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-溴-7-甲基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(135mg，299μmol，中间物CBF)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(111mg，598μmol，CAS#143238-8-4)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(292mg，897μmol)和XantPhos Pd G3(28.3mg，29.9μmol)。随后将反应混合物在110℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：39％-69％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.53(s，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-6.82(m，2H)，4.83(s，2H)，3.95-3.87(m，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.73(s，3H)，3.61-3.45(m，4H)，3.31-3.21(m，2H)，3.18-3.07(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.54-2.50(m，2H)，1.46(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。
步骤2-1-(7-甲基-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-甲基-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，89.3μmol)于TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)中的溶液中添加TfOH(170mg，1.13mmol，0.1mL)。随后将反应物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(40.0mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 340.1(M+H)+。
1-(8-溴-7-甲氧基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中 间物CBH)
步骤1-8-溴-7，7-二甲氧基-8H-异喹啉
向7-甲氧基异喹啉(3.6g，23mmol)于MeOH(70mL)中的溶液中添加NaHCO3(3.32g，40mmol，1.54mL)和Br2(5.42g，34mmol，1.75mL)。将混合物在25℃下搅拌5min。随后将H2O(30mL)添加于以上溶液中，并将混合物在25℃下搅拌5min。完成后，通过Na2SO3和H2O(50mL)淬灭混合物，随后用DCM(3×30mL)萃取。用盐水(3×30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并真空浓缩液体，得到呈棕色固体状的标题化合物(4.4g，17mmol，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 270.0(M+H)+。
步骤2-8-溴-7-甲氧基-异喹啉
向8-溴-7，7-二甲氧基-8H-异喹啉(4.4g，17mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中添加NaOH(3.26g，82mmol)。将混合物在25℃下搅拌10min。完成后，用H2O(50mL)稀释混合物，随后用DCM(3×100mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并真空浓缩液体，并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1，PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.50)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.8g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.64(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，4.07(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z238.0(M+H)+。
步骤3-8-溴-4-碘-7-甲氧基-异喹啉
在25℃下向8-溴-7-甲氧基-异喹啉(1.84g，7.73mmol)于ACN(120mL)中的溶液中添加I2(2.35g，9.27mmol，1.87mL)和TBHP(7.96g，61.8mmol，8.47mL，70％溶液)。随后将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，通过Na2S2O3-H2O(100mL)淬灭混合物，用H2O(50mL)稀释，随后用EA(3×100mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥。过滤混合物并真空浓缩液体，通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.7)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.12g，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.56(s，1H)，8.88(s，1H)，8.07(d，J＝9.4Hz，1H)，7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，4.10(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 363.8(M+H)+。
步骤4-1-(8-溴-7-甲氧基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4- 二酮
向8-溴-4-碘-7-甲氧基-异喹啉(300mg，824μmol)和3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(193.08mg，824μmol，中间物BTJ)于DMF(15mL)中的溶液中添加分子筛(375mg)、Cs2CO3(537.10mg，1.65mmol)、CuI(62.79mg，329.7μmol)、2-胺乙酸(24.75mg，329.7μmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(46.90mg，329.7μmol)。随后将混合物在100℃下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩液体。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(95mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.58(br s，1H)，7.56(br s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，4H)，6.88(s，2H)，5.00(d，J＝3.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.76-3.68(m，2H)，3.04(br s，2H)，2.06(s，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 471.9(M+H)+。
1-(7-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CBI)
步骤1-4-[7-甲氧基-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]- 8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-溴-7-甲氧基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(100mg，212μmol，中间物CBH)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.5mg，255μmol，CAS#143238-38-4)于DMA(2mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(17.7mg，21.2μmol)和Cs2CO3(138mg，425μmol)。随后将混合物在110℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，20％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，2H)，7.81-7.76(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.73(s，3H)，3.30(br s，2H)，3.18-3.06(m，3H)，3.00-2.81(m，4H)，2.52(br s，3H)，1.45(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z576.2(M+H)+。
步骤2-1-(7-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[7-甲氧基-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，52.1μmol)于TFA(1mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL，2.27mmol)，随后将混合物在70℃下搅拌30分钟。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(24.0mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。
6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(中间物CBJ)
步骤1-2-(6-溴-2-吡啶基)丙-2-醇
在0℃下在N2下向6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(10g，46.2mmol，CAS#26218-75-7)于THF(100mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，77.1mL，CAS#75-16-1)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用NH4Cl(200mL，aq.)淬灭反应，随后用EA(150mL×3)萃取。用NaHCO3(100mL×3，aq.)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5g，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 215.8(M+H)+。
步骤2-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯
向2-(6-溴-2-吡啶基)丙-2-醇(3.5g，16.2mmol)于MeOH(35mL)和DMSO(35mL)中的溶液中添加DPPP(668mg，1.62mmol)、Pd(OAc)2(363mg，1.62mmol)和TEA(4.10g，40.5mmol，5.64mL)。使混合物脱气并用CO(16.2mmol)吹扫三次，随后将混合物在25℃下搅拌30分钟。之后，将溶液升温到80℃并在CO下在40psi下搅拌16小时。完成后，过滤反应物并用水(150mL)稀释滤液，并用EA(50mL×3)萃取。随后用盐水(30mL×2)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化粗物质，得到呈白色固体状的标题化合物(3g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37-4.52(m，1H)，3.99(s，3H)，1.58(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 196.3(M+H)+。
步骤3-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(1g，5.12mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DAST(1.01g，5.63mmol，90％溶液)。随后将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，用水(100mL)稀释反应物，并用EA(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至20/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，48％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 198.3(M+H)+。
步骤4-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸
在0℃下向6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.9g，9.63mmol)于THF(12mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(808mg，19.3mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空去除有机溶剂并通过反相HPLC(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.7g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 184.1(M+H)+。
6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-N-甲 基-吡啶-2-甲酰胺(中间物CBK)
步骤1-[4-[6-甲氧基-5-(甲氨基)吲唑-2-基]环己基]甲醇
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1g，2.66mmol，经由中间物BGT的步骤1合成)于THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(505mg，13.3mmol)。10分钟后，去除冷浴并在25℃下搅拌20分钟之后，将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌16小时。完成后，在0℃下用H2O(1mL)淬灭反应混合物，并随后用NaOH(1M，1mL，aq.)稀释并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18250*50mm*7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：5％-35％，23分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.48-4.34(m，2H)，3.94(s，3H)，3.28(d，J＝6.4Hz，2H)，2.87(s，4H)，2.12(d，J＝8.0Hz，2H)，1.92-1.86(m，4H)，1.53-1.41(m，1H)，1.19-1.09(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 290.3(M+H)+。
步骤2-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5- 基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向[4-[6-甲氧基-5-(甲氨基)吲唑-2-基]环己基]甲醇(400mg，1.38mmol)于DMF(4mL)和HATU(788mg，2.07mmol)中的溶液中逐滴添加DIEA(535mg，4.15mmol，722μL)，直到pH＝8。添加之后，将混合物在此温度下搅拌30分钟，并随后在0℃下逐滴添加6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(278mg，1.52mmol，中间物CBJ)的DMF(4mL)溶液。随后将所得混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用H2O(1mL)淬灭反应混合物，用H2O(10mL)稀释残余物并用EA(8mL×3)萃取。用盐水(5mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(320mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.78(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.46(s，1H)，4.34-4.23(m，1H)，3.71(s，3H)，3.27(s，4H)，2.03(d，J＝6.4Hz，2H)，1.89-1.77(m，4H)，1.43(d，J＝8.2Hz，1H)，1.24-0.96(m，9H)。LC-MS(ESI+)m/z455.3(M+H)+。
步骤3-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]- N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
向6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(200mg，440μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(279mg，660μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，在25℃下用Na2S2O3(2mL，aq.)淬灭反应混合物，并随后用NaHCO3(60mL，aq.)稀释并用DCM(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 453.2(M+H)+。
3-[4-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物 CBL)
步骤1-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(3.5g，10.3mmol，中间物HP)于DME(5mL)中的溶液中添加3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.18g，13.4mmol，CAS#106419-10-0)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(232mg，207μmol)、NiCl2-dtbbpy(123mg，310μmol)、2，6-二甲基吡啶(2.22g，20.7mmol，2.41mL)和TTMSS(2.57g，10.3mmol，3.19mL)。随后将混合物在25℃下搅拌14小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/乙酸乙酯＝100/1至20/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.2g，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.01(m，2H)，5.41-5.34(m，1H)，4.49(t，J＝6.4Hz，1H)，4.28(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.50(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.41(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 359.0(M+H)+。
步骤2-3-[4-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)。随后将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，76％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[7-(甲氨基)庚氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物 CBM)
步骤1-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(7-羟基庚氨基)异吲哚啉-1，3-二酮
将2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，724μmol，CAS#835616-60-9)、7-氨基庚-1-醇(114mg，868μmol，CAS#19243-04-0)、DIEA(280mg，2.17mmol)于DMSO(2mL)中的混合物在130℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(1mL×3)与水(2mL)之间。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物(230mg，70％产率)LC-MS(ESI+)m/z 388.2(M+H)+。
步骤2-7-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]庚醛
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-(7-羟基庚氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，516μmol)于DMF(1mL)、DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(284mg，671μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，在20℃下用水(10mL)淬灭反应混合物，并随后硫代硫酸钠(4mL)稀释并用DCM(2mL×3)萃取。用NaHCO3 1mL(1mL×3)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(240mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
步骤3-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[7-(甲氨基)庚氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向7-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]庚醛(240mg，622μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(50.4mg，747μmol)和NaBH(OAc)3(329mg，1.56mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，通过反相纯化残余物，得到标题化合物(40.0mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 401.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物CBN)
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，209μmol，经由中间物AGL的步骤1-2合成)于DCM(0.5mL)THF(0.5mL)中的溶液中添加DMP(115mg，272μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌20min。完成后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(3mL×3)与水(5mL)之间。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物(105mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 474.9(M+H)+。
3-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6-二酮(中 间物CBO)
步骤1-2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-7-氮杂螺 [3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向3-(4-氨基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.93mmol，CAS#191732-72-6)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(507mg，2.12mmol，CAS#203661-69-2)于DCE(10.0mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(531mg，2.51mmol)和AcOH(1.97g，32.7mmol，1.8mL)。随后将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物并减压浓缩，得到残余物。在25℃下用二氯甲烷∶乙腈(1∶10，80.0mL)湿磨粗产物30分钟，得到标题化合物(670mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 483.2(M+H)+
步骤2-3-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2，6- 二酮
向2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(120mg，248μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.2mL)。随后将混合物在25℃下搅拌30min。完成后，减压浓缩反应混合物以去除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(甲氨基)丙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物 CBP)
步骤1-N-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(150mg，543μmol，CAS#835616-60-9)和N-(3-胺丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(122mg，651μmol，CAS#150349-30-3)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(210mg，1.63mmol)。随后将混合物在130℃下搅拌1小时。完成后，通过H2O过滤混合物并真空浓缩，得到呈绿色固体状的标题化合物(200mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)-100.
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[3-(甲氨基)丙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，449μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)。随后将混合物在25℃下搅拌5min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈绿色固体状的标题化合物(160mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 345.0(M+H)+。
4-(4-胺丁基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物CBQ)
步骤1-N-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁 基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，724μmol CAS#835616-60-9)、N-(4-胺丁基)氨基甲酸叔丁酯(163mg，868μmol，CAS#68076-36-8)于DMSO(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(280mg，2.17mmol)。将混合物在130℃下搅拌2小时。完成后，过滤并浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34-10.33(m，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.31-3.27(m，2H)，3.00-2.89(m，4H)，2.02(dd，J＝5.2，10.4Hz，1H)，1.59-1.42(m，6H)，1.37(s，9H)，1.36(s，2H)。
步骤2-4-(4-胺丁基氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，337μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，过滤并浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(116mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)+。
N-[2-[4-(胺甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺(中间物CBR)
使N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，210μmol，中间物CBN)、NH4OAc(324mg，4.22mmol)、NaBH3CN(19.8mg，316μmol)于MeOH(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色液体状的标题化合物(80mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，8.72(s，1H)，8.50-8.42(m，1H)，8.41-8.31(m，3H)，8.17(dd，J＝0.9，7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，4.50-4.37(m，1H)，3.51-3.49(m，2H)，2.16(d，J＝10.8Hz，3H)，2.01-1.84(m，5H)，1.63(s，6H)，1.29-1.12(m，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 476.1(M+H)+。
N-[3-(4-氨基环己氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物CBS)
步骤1-N-[3-[4-(苯甲氧基羰基氨基)环己氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸苯甲酯(6g，24.1mmol)于DMF(160mL)中的溶液中添加NaH(1.06g，26.4mmol，于矿物油的60％分散液)，随后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。之后，将N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(8.60g，36.1mmol，CAS#83948-53-2)添加到溶液中，在25℃下搅拌15.5小时。完成后，用H2O(150mL)淬灭混合物，用H2O(500mL)稀释，随后用DCM(3×200mL)萃取，用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至2/1，Rf＝0.65，PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，2.95mmol，12％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 307.1(M+H)+
步骤2-N-[3-(4-氨基环己氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
向Pd/C(10mg，49.2μmol，10wt％)于THF(2mL)中的溶液中添加N-[3-[4-(苯甲氧基羰基氨基)环己氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，245μmol)。将混合物在25℃下在H2下搅拌1小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈无色油状液体的标题化合物(49mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.89(s，1H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28-3.17(m，3H)，2.80-2.69(m，1H)，2.09-1.98(m，3H)，1.78-1.64(m，3H)，1.45(s，9H)，1.37-1.11(m，6H)。
步骤3-4-[3-(甲氨基)丙氧基]环己胺
使N-[3-(4-氨基环己氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(760mg，2.79mmol)于THF(13mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后在0℃下添加LiAlH4(529mg，13.9mmol)。随后将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌3小时。完成后，用H2O(530μL)和NaOH(530μL，1mol/L)在0℃下淬灭混合物，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并用EA(50mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状液体的标题化合物(500mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45-3.34(m，3H)，3.16-3.08(m，1H)，2.48-2.43(m，2H)，2.27-2.20(m，3H)，1.94-1.83(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)，1.79-1.65(m，3H)，1.60-1.52(m，2H)，1.36(d，J＝4.0Hz，1H)，1.15-0.92(m，5H)。
步骤4-3-[4-[(E)-苯亚甲基氨基]环己氧基]-N-甲基-丙-1-胺
将4-[3-(甲氨基)丙氧基]环己胺(250mg，1.34mmol)、苯甲醛(149mg，1.41mmol，142μL，CAS#100-52-7)于甲苯(4mL)中的混合物在120℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，得到呈棕色油状液体的标题化合物(320mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.89-7.78(m，1H)，7.75-7.64(m，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.32-7.30(m，1H)，4.49(s，1H)，3.70-3.49(m，3H)，2.88-2.59(m，3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.71-1.50(m，4H)，1.41-1.18(m，4H)，0.92-0.64(m，1H)，0.02-0.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 375.0(M+H)+。
步骤5-N-[3-[4-[(E)-苯亚甲基氨基]环己氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[4-[(E)-苯亚甲基氨基]环己氧基]-N-甲基-丙-1-胺(320mg，1.17mmol)于甲苯(8mL)中的溶液中添加碳酸叔丁氧羰基叔丁酯(254mg，1.17mmol，267μL，CAS#24424-99-5).随后将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状液体的标题化合物(400mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 375.1(M+H)+。
步骤6-N-[3-(4-氨基环己氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将N-[3-[4-[(E)-苯亚甲基氨基]环己氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.07mmol)和KHSO4(290mg，2.14mmol)于H2O(10mL)中的混合物在0℃下搅拌3小时。完成后，用H2O(10mL)稀释混合物，用MTBE(3×20mL)萃取，并用DCM(3×20mL)萃取水相。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈无色油状液体的标题化合物(220mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.38-3.35(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.78-2.71(m，3H)，2.67(s，1H)，2.34(d，J＝12.4Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.89(d，J＝10.0Hz，2H)，1.76-1.56(m，6H)，1.43-1.35(m，9H)，1.16-0.95(m，4H)
LC-MS(ESI+)m/z 287.1(M+H)+
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[4-[3-(甲氨基)丙氧基]环己基]氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物CBT)
步骤1-N-[3-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]环己氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将N-[3-(4-氨基环己氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(220mg，768μmol，中间物CBS)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(212mg，768μmol，CAS#835616-60-9)和DIEA(198mg，1.54mmol，267μL)于DMSO(7mL)中的混合物在130℃下搅拌2小时。用H2O(10mL)稀释混合物，并用EA(3×30mL)萃取。用盐水(3×30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并真空浓缩滤液。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：48％-78％，8min)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.71-7.53(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.21(t，J＝7.2Hz，4H)，2.77(s，4H)，2.67(d，J＝2.0Hz，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.09-1.92(m，6H)，1.70-1.61(m，2H)，1.39(s，9H)，1.37-1.29(m，4H)，LC-MS(ESI+)m/z 287.1(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[4-[3-(甲氨基)丙氧基]环己基]氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环己氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg，111μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(48mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.3(M+H)+。
4-(2-氨基乙氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(中间物CBU)
步骤1-N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(300mg，1.09mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(208mg，1.30mmol，204μL)于DMSO(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(421mg，3.26mmol，567μL)。随后将混合物在130℃下搅拌1小时。完成后，向混合物添加H2O并过滤。干燥固体，得到呈绿色固体状的标题化合物(470mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.07(m，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.60(d，J＝2.4Hz，2H)，2.05-1.96(m，1H)，1.36(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 417.0(M+H)+。
步骤2-4-(2-氨基乙氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，360μmol)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)。随后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(113mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 317.0(M+H)+。
N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物AXA)
步骤1-N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
在0℃下向N-甲基-N-(2-氧代螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.32mmol，经由中间物ANJ的步骤1-5合成)于THF(15mL)中的溶液中添加LiAlH4(151mg，3.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.1hr。完成后，在0℃下用水(0.5mL)和NaOH(0.5mL，15％)淬灭反应混合物，随后将混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后过滤混合物并经Na2SO4干燥滤液，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.00g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.29(m，5H)，5.13(s，2H)，4.34-4.23(m，1H)，3.95(s，1H)，3.75(t，J＝6.4Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.77-1.69(m，2H)，1.61-1.42(m，7H)。
步骤2-[7-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基]甲磺酸酯
在0℃下向N-(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1.00g，3.30mmol)和TEA(1.00g，9.89mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(566mg，4.94mmol)。将混合物在30℃下搅拌0.5hr。完成后，用水(20mL)淬灭混合物，随后用水(3×20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.20g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，5.04-4.92(m，1H)，4.04-3.75(m，1H)，3.01-2.96(s，3H)，2.78(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，2.00(dd，J＝7.2，12.0Hz，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.61-1.52(m，3H)，1.52-1.41(m，3H)。
步骤3-N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯 甲酯
向[7-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]螺[3.5]壬-2-基]甲磺酸酯(1.10g，2.88mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(801mg，4.33mmol)。将混合物在100℃下搅拌16hr。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物并用EA(3×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。完成后，通过prep-HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.35g，28％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.76(m，2H)，7.75-7.66(m，2H)，7.44-7.28(m，5H)，5.15(s，2H)，4.78-4.69(m，1H)，4.11-3.72(m，1H)，2.79(s，3H)，2.73-2.65(m，1H)，2.59(t，J＝10.0Hz，1H)，2.31-2.17(m，1H)，2.12-1.99(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.64-1.35(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 433.4(M+H)+。
步骤4-((2S，4s，7S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨 基甲酸苯甲酯和((2R，4r，7R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨 基甲酸苯甲酯
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3.H2OEtOH]；B％：60％-60％，4.4min)纯化N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(0.30g，693μmol)，得到两种异构体。第一洗脱份为经分离呈黄色固体状的((2S，4s，7S)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(120mg，38％产率，tR＝1.50)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，2H)，7.67-7.58(m，2H)，7.35-7.19(m，5H)，5.07(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.04-3.71(m，1H)，2.72(s，3H)，2.62(dd，J＝9.6，10.8Hz，1H)，2.51(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24-2.11(m，1H)，2.03-1.92(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.72-1.31(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z433.0(M+H)+。第二洗脱份为经分离呈黄色固体状的((2R，4r，7R)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(120mg，38％产率，tR＝1.89)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.70(m，2H)，7.68-7.59(m，2H)，7.36-7.20(m，5H)，5.07(s，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.02-3.73(m，1H)，2.72(s，3H)，2.62(dd，J＝9.6，10.8Hz，1H)，2.51(t，J＝10.0Hz，1H)，2.22-2.11(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.67-1.32(m，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 433.0(M+H)+。
步骤5-N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(0.11g，254μmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(129mg，2.54mmol，98％纯度)。将混合物在80℃下搅拌6hr。完成后，过滤反应混合物，得到滤液并真空浓缩，得到残余物。用DCM(10mL)稀释残余物，过滤，得到滤液并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(75.0mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，4.06-3.74(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.78(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.63-1.36(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲哚啉-1， 3-二酮(中间物AXB)
步骤1-N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]螺 [3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-(2-氨基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(70.0mg，231μmol，中间物AXA)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(83.1mg，300μmol，中间物R)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIPEA(89.7mg，694μmol)。将混合物在130℃下搅拌3hr。完成后，用水(8mL)稀释反应混合物并用EA(3×10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(65.0mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.48(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.43-7.28(m，5H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝5.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.98-4.88(m，1H)，4.11-3.78(m，2H)，2.95-2.68(m，6H)，2.46(t，J＝7.6Hz，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.79-1.65(m，4H)，1.59-1.39(m，5H)；LC-MS(ESI+)m/z 559.2(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[7-(甲氨基)螺[3.5]壬-2-基]氨基]异吲 哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(60.0mg，107μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HBr/HOAc(107μmol，1mL，33％溶液)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在N2流下浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，90％产率，HBr盐)。LC-MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物CBW)
步骤1-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羟甲基)苯基]吲唑-5-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，824μmol，中间物TJ)和[4-(羟甲基)苯基]硼酸(150mg，988μmol CAS#59016-93-2)于DCM(10mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(179mg，988μmol)和吡啶(390mg，4.94mmol)。将混合物在25℃下在O2气氛下搅拌72小时。完成后，过滤混合物并用DCM(3×10mL)洗涤。用HCl(2mL，1mol/L)将滤液调节呈pH＝5，用H2O(3×10mL)洗涤，随后用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(47.0mg，99.9μmol，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，9.06(s，1H)，8.83(s，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(t，J＝7.6Hz，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，6.05(s，1H)，5.32(t，J＝5.6Hz，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，1.66(s，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 471.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羟甲基)苯基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(57.0mg，121μmol)于DCM(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加DMP(77.1mg，181μmol，56.2μL)。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用DCM(5mL)稀释混合物，并用Na2S2O3(10mL)和NaHCO3(10mL)淬灭。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，随后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：47％-77％，9min)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10mg，18％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，10.08(s，1H)，9.24(s，1H)，8.85(s，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.33(s，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.09(s，1H)，2.35-2.31(m，1H)，1.66(s，6H)，LC-MS(ESI+)m/z 469.0(M+H)+。
3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物CBX)
步骤1-4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.39mmol，经由中间物BUC的步骤1合成)于THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(234mg，2.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后，向以上混合物中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(795mg，2.09mmol，中间物IQ)的THF(4mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌3.5hr。完成后，用NH4Cl溶液(5mL)淬灭反应，并用EA(100×2mL)萃取。用水(100mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/2至1/2)纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(750mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，3H)，6.64(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.49(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.91-4.70(m，2H)，4.02-3.89(m，2H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62-3.46(m，2H)，3.26(s，3H)，3.10-2.99(m，1H)，2.86-2.64(m，2H)，2.43(s，1H)，2.24-2.13(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2-3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
将4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，169μmol)和TfOH(340mg，2.27mmol)于TFA(1mL)中的混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(82.0mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 371.1(M+H)+。
步骤3-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(82.0mg，169μmol，TFA)和TEA(51.3mg，507μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加Boc2O(55.4mg，253μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用DCM(50mL)稀释反应物。用水(50mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：33％-63％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，6.98(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.34(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.08-3.91(m，2H)，3.72(s，3H)，3.65-3.47(m，2H)，3.27(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.45(d，J＝8.0Hz，1H)，2.26-2.13(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤4-3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
将4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，85.0μmol)和TFA(308mg，2.70mmol)于DCM(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色油状的标题化合物(41.0mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 371.2(M+H)+。
甲磺酸5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基戊酯(中间物CBY)
步骤1-5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基戊-1-醇
在0℃下向戊烷-1，5-二醇(2g，19.2mmol，2.02mL，来自CAS#111-29-5)于DCM(20mL)中的溶液中添加咪唑(522mg，7.68mmol)和TBDPSCl(1.06g，3.84mmol，986μL)。随后将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(1.20g，91％产率)。
步骤2-甲磺酸5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基戊酯
向5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基戊-1-醇(300mg，875μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(177mg，1.75mmol，243μL)和甲磺酸甲磺酰酯(228mg，1.31mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(210mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-(5-氧代戊基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺(中间物CBZ)
步骤1-N-[2-[5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基戊基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基) 吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向甲磺酸5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基戊酯(200mg，475μmol，中间物CBY)于DMF(3mL)中的溶液中添加N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(86.6mg，237μmol，中间物TJ)、Cs2CO3(232mg，713μmol)和18-CROWN-6(12.5mg，47.5μmol)。将混合物在80℃下搅拌17小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(115mg，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 689.3(M+H)+。
步骤2-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-(5-羟戊基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向N-[2-[5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基戊基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，435μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加吡啶氢氟酸盐(43.1mg，435μmol，39.2μL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：33％-63％，9min)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(37mg，19％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 451.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(s，1H)，8.87(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，3.65(t，J＝6.4Hz，2H)，2.37-2.16(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，1.81(s，7H)，1.64(d，J＝7.2Hz，2H)，1.47-1.39(m，2H)。
步骤3-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-(5-氧代戊基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-(5-羟戊基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(30mg，66.6μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加DMP(48.0mg，113μmol，35.0μL)。随后将混合物在25℃下搅拌32小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色油状的标题化合物(29.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 449.0(M+H)+。
2-N-甲基-N-[3-[3-(甲氨基)环丁氧基]丙基]氨基甲酸苯甲酯(中间物CCA)
步骤1-N-[3-[3-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]丙氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯
在0℃下向N-[3-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(1g，2.55mmol，经由中间物AOY的步骤1-5合成)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(305mg，7.65mmol，于矿物油的60％分散液)持续30分钟。随后将CH3I(1.08g，7.65mmol)添加于溶液中，并将混合物在25℃下搅拌5.5小时。完成后，用H2O(10mL)淬灭混合物，用H2O(20mL)稀释，并用EA(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(1.00g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，4.83-4.60(m，1H)，4.00-3.86(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.95(s，3H)，2.81(s，3H)，2.66-2.56(m，2H)，2.33-2.19(m，4H)，1.88-1.75(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2-2-N-甲基-N-[3-[3-(甲氨基)环丁氧基]丙基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-[苯甲氧羰基(甲基)氨基]丙氧基]环丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，983μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)。随后将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(337mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 307.0(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[甲基-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲 哚啉-1，3-二酮(中间物CCB)
步骤1-3-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]- 甲基-氨基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-甲基-N-[3-[3-(甲氨基)环丁氧基]丙基]氨基甲酸苯甲酯(337mg，982μmol，HCl，中间物CCA)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(226mg，819μmol，CAS#835616-60-9)于DMSO(5mL)中的溶液中添加DIEA(529mg，4.10mmol)。随后将混合物在130℃下搅拌5小时。完成后，用H2O(20mL)稀释混合物，并用EA(20mL×3)萃取。用盐水(50mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C 18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：43％-73％，10分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(206mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，7.62(t，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.26(m，6H)，7.16-7.05(m，1H)，5.13-5.07(m，1H)，5.05(s，2H)，4.32-4.15(m，1H)，3.98-3.85(m，1H)，3.29-3.22(m，3H)，2.93(s，3H)，2.89-2.82(m，4H)，2.71-2.58(m，4H)，2.30-2.20(m，4H)，1.76-1.68(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 563.4(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[甲基-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨 基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-甲基-氨基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(100mg，177μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加溴化氢(2.88g，10.6mmol，30％溶液)。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用N2干燥混合物，随后用DCM(4mL×3)洗涤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，99％产率，HBr)。LC-MS(ESI+)m/z 429.0(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物CCC)
步骤1-N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨 基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-(3-氨基环丁氧基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(190mg，577μmol，HCl，中间物AOY)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(133mg，481μmol，中间物HX)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(311mg，2.41mmol，419μL)。随后将混合物在130℃下搅拌3小时。完成后，用H2O(3mL)稀释混合物并用EA(3×5mL)萃取。用盐水(3×5mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并真空浓缩滤液。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(35mg，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 549.3(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[[3-[3-(甲氨基)丙氧基]环丁基]氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[3-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氨基]环丁氧基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(75.0mg，136μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(2.21g，8.20mmol，1.48mL，30％溶液)。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用N2干燥混合物，随后用DCM(3×4mL)洗涤并真空浓缩。不对混合物进行纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(35mg，63.8μmol，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
N-[2-(3-氨基环丁氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(中间物CCD)
步骤1-2-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]乙酸乙酯
向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，13.3mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加Rh(AcO)2(295mg，667μmol，CAS#15956-28-2)和重氮乙酸乙酯(4.57g，40mmol，CAS#623-73-4)。随后将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，用H2O(3×100mL)洗涤混合物，随后用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)(Rf＝0.51，PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.93g，3.40mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，3H)，4.01-3.91(m，3H)，2.24-2.13(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.36(s，9H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-N-[3-(2-羟乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]乙酸乙酯(1.86g，6.81mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(387mg，10.2mmol)。将混合物在0℃下在N2下搅拌2小时。用H2O(0.4mL)和NaOH(0.4mL，10％溶液)淬灭混合物，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(1.28g，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，4.04-3.90(m，2H)，3.46(q，J＝5.2Hz，2H)，3.29-3.24(m，2H)，2.14-2.02(m，4H)，1.37(s，9H)。
步骤3-甲磺酸2-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]乙酯
向N-[3-(2-羟乙氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，864μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TEA(262mg，2.59mmol，361μL)和甲磺酸甲磺酰酯(301.26mg，1.73mmol，CAS#7143-01-3)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用H2O(3×10mL)洗涤混合物，随后用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(236mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝6.8Hz，1H)，4.30-4.27(m，2H)，4.10-4.02(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.18(s，3H)，2.18(d，J＝3.6Hz，1H)，2.13(td，J＝8.0，4.0Hz，2H)，2.09(d，J＝6.0Hz，1H)，1.37(s，9H)。
步骤4-N-[3-[2-(甲氨基)乙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸2-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]乙酯(236mg，762μmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加MeNH2(1.61g，15.5mmol，2mL，30％溶液)。将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色液体状的标题化合物(186mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.70(s，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.14(dt，J＝7.2，3.2Hz，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.07(s，3H)，2.42-2.33(m，2H)，2.15(td，J＝12.4，6.4Hz，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤5-N-[2-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[3-[2-(甲氨基)乙氧基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(186mg，761μmol)于THF(10mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加K2CO3(210mg，1.52mmol)和CbzCl(194mg，1.14mmol，162μL，CAS#501-53-1)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，用H2O(5mL)稀释混合物，并用EA(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)(Rf＝0.35，PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，得到呈无色油状液体的标题化合物(1.50g，396％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝3.6Hz，5H)，7.18(d，J＝1.2Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.65-4.50(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.37(s，4H)，2.91(s，3H)，2.22(td，J＝4.0，1.6Hz，2H)，1.99(s，2H)，1.36(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 379.1(M+H)+。
步骤6-N-[2-(3-氨基环丁氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(500mg，1.32mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二嗯烷(4M，5mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈无色油状液体的标题化合物(367mg，88％产率，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，4.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.07-3.84(m，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.46(q，J＝5.2Hz，2H)，3.30-3.21(m，2H)，2.20-1.95(m，4H)，1.37(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 279.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[2-(甲氨基)乙氧基]环丁基]氨基]异吲哚啉- 1，3-二酮(中间物CCE)
步骤1-N-[2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨 基]环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-(3-氨基环丁氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(230mg，732μmol，HCl，中间物CCD)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(168mg，610μmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(394mg，3.05mmol，531μL)。随后将混合物在130℃下搅拌3小时。完成后，用H2O(0.5mL)稀释混合物，并用EA(3×5mL)萃取。用盐水(3×5mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，随后过滤并真空浓缩滤液。用pre-HPLC(柱：Welch XtimateC18150*25mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(170mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.26(m，5H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94-6.84(m，1H)，6.49(s，1H)，5.07(s，2H)，4.13(s，2H)，3.42(s，5H)，2.91(d，J＝17.6Hz，4H)，2.36-2.30(m，2H)，2.21(d，J＝3.2Hz，2H)，2.09-1.98(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 535.3(M+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[[3-[2-(甲氨基)乙氧基]环丁基]氨基]异 吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(60mg，112μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HBr/HOAc(1.83g，6.80mmol，1.23mL，30％溶液)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(44mg，81％产率，HBr)。LC-MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)+。
1-[7-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CCF)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-异喹啉 基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
使1-(7-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，757μmol，经由中间物BRX的步骤1-2合成)、1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(166mg，833μmol，CAS#112275-50-0)、Cs2CO3(493mg，1.52mmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(73.6mg，75.7μmol)于二嗯烷(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌48hr。完成后，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(388mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.16(s，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.19(m，3H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.73(s，3H)，3.69-3.52(m，4H)，3.33(s，2H)，3.26-2.90(m，4H)，2.01-1.89(m，2H)，1.30-1.05(m，9H)。
步骤2-1-[7-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-异喹啉基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，678μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(1.02g，6.79mmol)。将混合物在60℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑色油状的标题化合物(220mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 340.2(M+H)+。
步骤3-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1，4-二氮杂环庚烷-1- 甲酸叔丁酯
向1-[7-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(220mg，648μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加(Boc)2O(282mg，1.30mmol)和TEA(196mg，1.94mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(230mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z440.4(M+H)+。
步骤4-1-[7-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(88.0mg，200μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(228mg，2.00mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑棕色油状的标题化合物(85.0mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 340.2(M+H)+。
1-[8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CCG)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(250mg，631μmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(253mg，821μmol，CAS#286961-14-6)、Xphos-Pd-G2(49.6mg，63.1μmol)和K3PO4(402mg，1.89mmol)于二嗯烷(3mL)和H2O(0.06mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌12hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(340mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.57(s，1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.82-7.72(m，1H)，7.54(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.87(s，1H)，4.84(s，2H)，4.09(s，2H)，4.06-3.89(m，2H)，3.81-3.74(m，2H)，3.73(s，3H)，3.68(t，J＝5.2Hz，2H)，3.15(d，J＝9.6Hz，1H)，3.02-2.92(m，1H)，1.46(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 543.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，442μmol)于TFA(5mL)中的混合物中添加TfOH(1mL)。将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(193mg，99％产率，TFA盐)。
步骤3-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1- 甲酸叔丁酯
在0℃下向1-[8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(193mg，442μmol，TFA盐)于ACN(3mL)中的混合物中添加TEA(44.7mg，442μmol)，直到pH至7-8，随后添加Boc2O(144mg，663μmol)的ACN(1mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到残余物。用水(30mL)稀释残余物并用EA(3×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(186mg，76％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+。
步骤4-1-[8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(90.0mg，213μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(92.9mg，100％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 323.1(M+H)+。
N-[6-氯-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物 CCH)
向N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，220μmol，经由中间物BPQ的步骤1-3合成)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(121mg，287μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物。随后，将混合物搅拌15分钟，随后用DCM(30mL×2)萃取。用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(98mg，98.4％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
1-[7-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CCI)
步骤1-N-[1-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-异喹 啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(7-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.26mmol，经由中间物BRX的步骤1-2合成)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，1.26mmol，CAS#108612-54-0)、Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(122mg，126μmol)和Cs2CO3(82.0mg，2.53mmol)于二嗯烷(5mL)中的溶液中。随后将反应混合物在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 574.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[1-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(198mg，345μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(609mg，4.06mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(150mg，92％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 354.1(M+H)+。
步骤3-N-[1-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基- 氨基甲酸叔丁酯
向1-[7-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(150mg，424μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(42.9mg，424μmol)，随后添加Boc2O(92.6mg，424μmol)。随后将反应物在25℃下搅拌3hr。完成后，过滤反应混合物。随后用H2O(30mL)稀释混合物并用DCM(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(170mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 454.2(M+H)+。
步骤4-1-[7-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向N-[1-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80.3mg，177μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(616mg，5.4mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(80.0mg，96％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 354.2(M+H)+。
3-[4-[4-[(4-氨基环己基)甲基]哌嗪-1-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物CCJ)
步骤1-N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，655μmol，TFA，中间物BAI)于THF(5mL)和DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(66.3mg，655μmol)，随后将反应混合物在-10℃下搅拌5min。之后，添加HOAc(78.7mg，1.31mmol)和N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(178mg，787μmol，CAS#181308-57-6)，随后将混合物在-10℃下搅拌25min。最后，将NaBH(OAc)3(208mg，983μmol)添加到混合物中，并将反应混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭反应混合物，并随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(270mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.97-6.86(m，2H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.23-2.98(m，6H)，2.96-2.81(m，2H)，2.76-2.57(m，3H)，2.56-2.52(m，3H)，2.06-1.93(m，1H)，1.86-1.73(m，4H)，1.65-1.46(m，1H)，1.38(s，9H)，1.24-1.09(m，2H)，1.07-0.87(m，J＝9.6Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 555.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[4-[(4-氨基环己基)甲基]哌嗪-1-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，90.1μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二嗯烷(4M，500μL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，90％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)+。
1-[8-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CCK)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
使1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(600mg，1.52mmol，中间物BSL的步骤1-2)、1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(303mg，1.52mmol，CAS#112275-50-0)、PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(29.4mg，30.3μmol)和Cs2CO3(987mg，3.03mmol)于二嗯烷(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌5hr。完成后，用水(20mL)稀释反应混合物并用EA(40mL×2)萃取。用NaCl(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.53(s，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.83(m，2H)，4.83(s，2H)，3.90(m，1H)，3.77-3.69(m，4H)，3.68-3.61(m，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.31(s，2H)，3.26(s，2H)，3.18-3.06(m，1H)，2.96(m，1H)，2.00(d，J＝3.6Hz，2H)，1.45(d，J＝4.0Hz，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 560.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
使4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，357μmol)于TFA(1mL)和TfOH(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黑色油状的标题化合物(162mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 340.2(M+H)+。
1-[8-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CCL)
步骤1-(2S)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异 喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(600mg，1.52mmol，中间物BSL的步骤1-2)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(333mg，1.67mmol，CAS#169447-70-5)、PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(147mg，151μmol)、Cs2CO3(987mg，3.03mmol)和分子筛(20mg)于二嗯烷(6mL)中的混合物在100℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。用水(20mL)稀释残余物并用EA(10mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(480mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.56(s，1H)，7.77-7.67(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.21(m，3H)，6.94-6.81(m，2H)，4.83(s，2H)，4.31(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.73(s，4H)，3.52-3.32(m，2H)，3.26-3.09(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.78(q，J＝3.2，11.4Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.42(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 560.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向(2S)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，357gmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)，随后将混合物在60℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(650mg，TFA，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 340.3(M+H)+。
6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAS#131747-42-7)(中间物CCM)
N-(5-甲酰基-2-甲氧基-4-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间物CCN)
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(4.7g，18.0mmol，经由中间物ATE的步骤1-2合成)和氨基甲酸叔丁酯(2.54g，21.6mmol，CAS#4248-19-5)于二嗯烷(100mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(1.66g，1.81mmol)、Xantphos(2.09g，3.61mmol)和Cs2CO3(17.6g，54.2mmol)。随后将反应混合物在90℃下搅拌12hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×50mL)萃取。用饱和NaCl(40mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝20∶1至PE∶EA＝1∶1，PE∶EA＝5∶1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，随后用EA/PE＝5/1(50mL)湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.57g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，7.72(s，1H)，4.00(s，3H)，1.49(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 296.9(M+H)+。
4-(4-氨基环己氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物CCO)
步骤1-2-(4-羟基环己基)异吲哚啉-1，3-二酮
将4-氨基环己醇(5.00g，43.41mmol，CAS#27489-62-9)和异苯并呋喃-1，3-二酮(6.43g，43.4mmol，CAS#85-44-9)于DMF(50mL)和甲苯(50mL)中的溶液在120℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除甲苯，随后用H2O(200mL)稀释残余物并过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(10.0g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 246.1(M+H)+。
步骤2-2-(4-三甲基硅烷氧基环己基)异吲哚啉-1，3-二酮
向2-(4-羟基环己基)异吲哚啉-1，3-二酮(4g，16.3mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加TEA(1.98g，19.5mmol，2.72mL)，随后在0℃下逐滴添加TMSCl(1.86g，17.12mmol，2.17mL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用H2O(80mL)稀释反应混合物并用EA(2×40mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(4.70g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.62(m，2H)，7.60-7.51(m，2H)，3.98(tt，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.56(tt，J＝4.4，10.8Hz，1H)，2.19(dq，J＝3.6，13.2Hz，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)，1.41-1.26(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3-4-[4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
在-60℃下向2-(4-三甲基硅烷氧基环己基)异吲哚啉-1，3-二酮(4.70g，14.8mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.45g，14.8mmol，2.95mL，CAS#19099-93-5)于DCM(100mL)中的溶液中添加Et3SiH(1.89g，16.2mmol，2.60mL)和TMSOTf(1.65g，7.40mmol，1.34mL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(60mL)稀释反应混合物并用DCM(2×40mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.30g，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.78(m，4H)，7.43-7.25(m，5H)，5.06(s，2H)，3.98(tt，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.78-3.59(m，3H)，3.49-3.38(m，1H)，3.22-3.02(m，2H)，2.16(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.84-1.65(m，4H)，1.41-1.20(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z463.2(M+H)+。
步骤4-4-(4-氨基环己氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-[4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.30g，9.30mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中添加(2.27g，44.3mmol，2.2mL，98％溶液)，随后将反应混合物在80℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。随后用DCM(30mL)稀释残余物，过滤并真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(2.90g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.28(m，5H)，5.13(s，2H)，3.91-3.75(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，3.39-3.28(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.78-2.67(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.88-1.84(m，3H)，1.83-1.72(m，2H)，1.61-1.45(m，2H)，1.39-1.25(m，2H)，1.23-1.08(m，2H)。
N-[6-甲氧基-2-[4-(4-哌啶基氧基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物 CCP)
步骤1-4-[4-[5-(叔丁氧基羰氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己氧基]哌啶-1-甲 酸苯甲酯
将4-(4-氨基环己氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.70g，8.12mmol，中间物CCO)和N-(5-甲酰基-2-甲氧基-4-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.41g，8.12mmol，中间物CCN)于IPA(50mL)中的溶液在80℃下搅拌4hr。之后，将混合物冷却到25℃，并添加三丁基磷烷(4.93g，24.3mmol，6.01mL)。随后将反应混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.30g，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.46-7.25(m，5H)，6.98(s，1H)，5.07(s，2H)，4.43-4.30(m，1H)，3.84(s，3H)，3.77-3.68(m，2H)，3.67-3.58(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，3.21-3.06(m，2H)，2.11-2.00(m，4H)，1.98-1.85(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.46(s，9H)，1.42-1.27(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 579.6(M+H)+。
步骤2-N-[6-甲氧基-2-[4-(4-哌啶基氧基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向4-[4-[5-(叔丁氧基羰氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.30g，3.97mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，10wt％)，随后将反应混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.75g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.3(M+H)+。
3-[4-[4-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己氧基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧 代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物CCQ)
步骤1-N-[2-[4-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-4-哌啶基]氧基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
用N2使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(304mg，899μmol，中间物HP)、N-[6-甲氧基-2-[4-(4-哌啶基氧基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，8μmol，中间物CCP)、DABCO(181mg，1.62mmol)、IR(PPY)2(DTBBPY)PF6(16.4mg，18.0μmol)和NiBr2.乙二醇二甲醚(13.9mg，45.0μmol)于DMA(8mL)中的混合物脱气三次。随后用封口膜密封反应小瓶，放置在距一个蓝色LED 2cm远处，并在25℃下照射14hr。完成后，用EA(15mL×3)稀释混合物并用H2O(30mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.93-6.85(m，2H)，5.35(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.85(s，3H)，3.64(s，3H)，3.62-3.47(m，2H)，3.16-2.99(m，2H)，2.95-2.79(m，2H)，2.78-2.62(m，3H)，2.18-2.05(m，5H)，2.04-1.89(m，5H)，1.67-1.54(m，2H)，1.47(s，12H)；LC-MS(ESI+)m/z 702.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[4-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己氧基]-1-哌啶基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[2-[4-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]氧基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(18.0mg，25.6μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二嗯烷(4M，0.5mL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物，得到)呈白色固体状的标题化合物(16mg，97％产率，HCl盐。LC-MS(ESI+)m/z 602.4(M+H)+。
6-溴-5-甲氧基-2-甲磺酰基-1，3-苯并噻唑(中间物RIM)
步骤1-5-甲氧基-2-甲基硫基-1，3-苯并噻唑
在0℃下向5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-硫醇(3.80g，19.2mmol，CAS#55690-60-3)于DMF(50.0mL)中的混合物中添加K2CO3(5.32g，38.5mmol)和CH3I(4.10g，28.8mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物倒入水(120mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(4.00g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.78(s，3H)。
步骤2-6-溴-5-甲氧基-2-甲基硫基-1，3-苯并噻唑
在0℃下向5-甲氧基-2-甲基硫基-1，3-苯并噻唑(3.8g，17.9mmol)于CH3CN(40mL)中的混合物中添加NBS(3.20g，17.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，在45℃下浓缩混合物。通过由EA(5mL)和MTBA(15mL)在60℃下再结晶来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.00g，38％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.32(s，1H)，3.88(s，3H)，2.70(s，3H)。
步骤3-6-溴-5-甲氧基-2-甲磺酰基-1，3-苯并噻唑
向6-溴-5-甲氧基-2-甲基硫基-1，3-苯并噻唑(2.00g，6.89mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加m-CPBA(2.80g，13.7mmol，85％溶液)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物倒入水(200mL)中，并用DCM(2×150mL)萃取。用盐水(2×200mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在45℃下真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.70g，80％产率)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.55(s，1H)，3.93(s，3H)，3.32(s，3H)。
[1-(6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-哌啶基]甲醇(中间物BJN)
向6-溴-5-甲氧基-2-甲磺酰基-1，3-苯并噻唑(2.7g，8.38mmol，中间物BJM)和4-哌啶基甲醇(1.06g，9.22mmol，CAS#6457-49-4)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(2.32g，16.7mmol)，将混合物在60℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(180mL)稀释混合物，随后用EA(3×50mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤有机层并经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝2∶3)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.70g，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.17(s，1H)，4.54(t，J＝5.2Hz，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.84(s，3H)，3.31-3.27(m，2H)，3.18-3.08(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.28-1.11(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 359.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基-1-哌啶基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺(中间物CCR)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-甲酰胺
向[1-(6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-4-哌啶基]甲醇(1.40g，3.92mmol，中间物BJN)于二嗯烷(20mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(894mg，4.70mmol)、4A MS(3.92mmol)、Cs2CO3(2.55g，7.84mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲磺酰氧基-钯；二环己基-[3，6-二甲氧基-2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(355mg，391μmol，CAS#22245-84-7)。随后将混合物在90℃下在N2下搅拌12hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.70(s，1H)，8.53-8.42(m，1H)，8.42-8.32(m，1H)，8.21(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.54(t，J＝5.2Hz，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.95(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，3.14(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，1.83-1.60(m，3H)，1.28-1.15(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 466.9(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基-1-哌啶基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，214μmol)于EA(1mL)中的溶液中添加IBX(180mg，643μmol)和分子筛(50.0mg，214μmol)。随后将混合物在50℃下搅拌12hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.63(s，1H)，8.71(s，1H)，8.49-8.34(m，2H)，8.20(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(t，J＝3.6Hz，2H)，3.31-3.26(m，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.66-1.53(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 465.0(M+H)+。
3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中 间物CCS)
步骤1-4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(200mg，409μmol，经由中间物BWM的步骤1合成)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(114mg，614μmol，CAS#143238-38-4)于二嗯烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(400mg，1.23mmol)和PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(39.8mg，40.9μmol)。随后将反应混合物在100℃下在N2下搅拌10小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：YMCTriart C18250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.85-4.71(m，2H)，3.92-3.79(m，2H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.61(s，3H)，3.31-3.25(m，3H)，3.10-2.97(m，2H)，2.86-2.77(m，3H)，2.75-2.64(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤2-3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二 酮
向4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，134μmol)于TFA(1mL)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(65.0mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
步骤3-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(80.0mg，164μmol，TFA)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(49.8mg，492μmol)和Boc2O(42.9mg，196μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌5小时。完成后，用DCM(80mL)稀释反应混合物，用水(50mL×4)洗涤，过滤并真空浓缩，得到棕色固体状的标题化合物(77mg，99.0％产率)呈。LC-MS(ESI+)m/z 474.3(M+H)+。
步骤4-3-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二 酮
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，105μmol)于DCM(0.7mL)中的溶液中添加TFA(462mg，4.05mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(50.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
1-(8-溴-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CCT)
步骤1-8-溴-4-碘-异喹啉
向8-溴异喹啉(2.20g，10.5mmol，CAS#63927-22-0)于DCE(50mL)中的溶液中添加I2(5.37g，21.1mmol)和TBHP(2.86g，31.7mmol)。随后将混合物在85℃下搅拌16hr。完成后，用Na2S2O3水溶液(25mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到残余物。用EA湿磨残余物，得到呈黄色固体状的粗化合物(1.9g，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)59.54(s，1H)，9.03(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)。
步骤2-1-(8-溴-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
在N2下向3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(1.77g，7.55mmol，中间物BTJ)中的溶液中于DMF(20mL)添加8-溴-4-碘-异喹啉(1.68g，5.03mmol)、CuI(383mg，2.01mmol)、Cs2CO3(3.28g，10.0mmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(286mg，2.01mmol)和分子筛(300mg，2.01mmol)。将混合物在65℃下搅拌12hr。完成后，过滤混合物，并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至0∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.2g，54％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，8.49(s，1H)，7.83(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79-6.76(m，2H)，4.92(s，2H)，3.83(ddd，J＝6.4，8.0，12.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.30-3.27(m，1H)，2.99-2.91(m，2H)。
步骤3-1-(8-溴-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向1-(8-溴-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(1g，2.27mmol)于TFA(10mL)中的混合物中添加TfOH(2mL)。将混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，随后用EA(10mL)稀释并用TEA碱化，直到pH＝8-9。过滤混合物并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(500mg，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 319.7(M+H)+。
(3-溴环丁基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(中间物CCU)
步骤1-3-溴环丁基)甲醇
在0℃下向3-溴环丁烷甲酸甲酯(2.00g，10.3mmol，CAS#4935-00-6)于THF(30mL)中的溶液中添加LAH(393mg，10.3mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.4mL)、15％NaOH(0.4mL)和水(1.2mL)淬灭混合物，并过滤，得到呈黄色油状的标题化合物(1.60g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ4.60-4.53(m，1H)，3.66-3.64(m，2H)，2.81-2.72(m，1H)，2.63-2.52(m，4H)，1.61(s，1H)。
步骤2-(3-溴环丁基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向(3-溴环丁基)甲醇(500mg，3.03mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TBSCl(557μL，4.54mmol)和咪唑(412mg，6.06mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，用NH4Cl(10mL)和DCM(5mL)淬灭混合物。随后，用DCM(20mL×3)萃取混合物，真空浓缩合并的有机层，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ4.60-4.53(m，1H)，3.66-3.64(m，2H)，2.81-2.72(m，1H)，2.63-2.52(m，4H)，1.61(s，1H)。
1-[8-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2， 4-二酮(中间物CCV)和1-[8-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-4-异喹啉基] 六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CCW)
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加1-(8-溴-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.56mmol，中间物CCT)、(3-溴环丁基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(436mg，1.56mmol，中间物CCU)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(17.5mg，15.6μmol)、NiCl2.dtbbpy(3.11mg，7.81μmol)、TTMSS(388mg，1.56mmol)和2，6-二甲基吡啶(334mg，3.12mmol)于DME(5mL)。将小瓶密封并放置在氮气下。搅拌反应物并用50W[455nm]的蓝色LED灯(3厘米远)照射，用冷却水使反应温度保持在25℃，持续14hr。完成后，用MeOH(10mL)稀释反应混合物并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/EA＝30∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-[8-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(150mg，19％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.31(s，1H)，8.56(s，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.97-3.83(m，3H)，3.71(d，J＝12.0Hz，1H)，2.97(d，J＝6.0Hz，1H)，2.76(d，J＝5.6Hz，1H)，2.42-2.31(m，5H)，0.93(s，9H)，0.12(s，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)+)，和呈白色固体状的1-[8-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(120mg，13％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.90(s，1H)，9.40(s，1H)，8.55(s，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，4.26-4.07(m，1H)，3.99-3.65(m，3H)，3.57(s，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.45-2.28(m，5H)，0.85(d，J＝1.6Hz，9H)，0.03(d，J＝1.6Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)+)。
3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]环丁烷甲醛(中间物CCX)
步骤1-1-[8-[3-(羟甲基)环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向1-[8-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(140mg，318μmol，中间物CCV)于THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(1M，318μL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 326.0(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]环丁烷甲醛
向1-[8-[3-(羟甲基)环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(90.0mg，276μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加DMP(586mg，1.38mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，在搅拌下用sat.Na2S2O3溶液(2mL)和sat.NaHCO3溶液(2mL)淬灭反应混合物。随后，用DCM(2×5mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，45％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 324.0(M+H)+。
N-[6-甲氧基-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺(中间物CCY)
步骤1-4-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己 基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，2.02mmol，HCl盐，CAS#143238-38-4)于DMF(3mL)中的混合物中添加TEA(68.1mg，673μmol)at 20℃，直到pH稳定在8。将混合物在20℃下搅拌0.25hr，随后在20℃下添加AcOH(40.4mg，673μmol)，直到pH稳定在5至6。随后将混合物冷却到-15℃。之后，添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，673μmol，中间物ATJ)并将混合物搅拌0.5hr。之后，一次性添加NaBH(OAc)3(285mg，1.35mmol)。将所得反应混合物在-15℃下搅拌1hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(240mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.51-8.43(m，1H)，8.43-8.36(m，1H)，8.32(s，1H)，8.21(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.42-4.27(m，1H)，3.98(s，3H)，3.29-3.16(m，4H)，2.64-2.53(m，1H)，2.29(t，J＝4.8Hz，3H)，2.19-2.09(m，4H)，1.98-1.81(m，4H)，1.69-1.52(m，1H)，1.45-1.34(m，9H)，1.20-1.01(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 617.2(M+H)+。
步骤2-N-[6-甲氧基-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
向4-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，64.8μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，过滤混合物并浓缩，得到残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(40.9mg，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+。
3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]环丁烷甲醛(中间物CCZ)
步骤1-1-[8-[3-(羟甲基)环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向1-[8-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]环丁基]-4-异喹啉基]六氢-嘧啶-2，4-二酮(80mg，181.9μmol，中间物CCW)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二嗯烷(4M，1.60mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(59.2mg，164μmol，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 326.0(M+H)+。
步骤2-3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]环丁烷甲醛
向1-[8-[3-(羟甲基)环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(59.2mg，182μmol)于DCM(5mL)和DMSO(0.1mL)中的溶液中添加DMP(154.3mg，364μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过添加Na282O4(5mL)和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物。过滤反应混合物并真空浓缩。用DCM(20mL)稀释残余物。过滤混合物并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(56mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 324(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(中间 物CEE)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲 酰胺
将[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(518mg，1.33mmol，TFA，中间物ATE)和DIEA(515mg，3.99mmol)于ACN(5mL)中的混合物搅拌2min。随后添加5-甲氧基吡啶-3-甲酸(203mg，1.33mmol，CAS#1044919-31-4)、DIEA(515mg，3.99mmol)和CMPI(407mg，1.60mmol)于ACN(2mL)中的混合物。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用水(20mL)稀释残余物，随后用EA(3×30mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。随后用EA(10ml)稀释残余物并在25℃下添加NaHCO3(100mg，固体)持续10min。随后用EA(3×30mL)萃取残余物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(310mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.72(s，1H)，8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，7.07(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.39-4.32(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.17-2.11(m，2H)，1.93-1.86(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.20-1.09(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰 胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(310mg，755μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DMP(480mg，1.13mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下通过饱和Na2S2O3(8mL)和饱和NaHCO3(8mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌30分钟。用DCM(2×20mL)萃取混合物，随后经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈红色固体状的标题化合物(300mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝7.6Hz，2H)，8.72(s，1H)，8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.07(s，1H)，4.44-4.36(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，2.45-2.38(m，1H)，2.22-22.18(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 409.2(M+H)+。
(S)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-8-基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间物CEF)和(R)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧 啶-1(2H)-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间物CEG)
步骤1-3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯
向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.91g，9.85mmol，CAS#212127-83-8)和1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(3g，7.58mmol，经由中间物BSL的步骤1-2合成)于二嗯烷(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加K3PO4(4.83g，22.7mmol)和XPHOS-PD-G2(596mg，757μmol)。随后将混合物在80℃下搅拌5hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.60(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.21(d，J＝11.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.84(s，2H)，4.55(s，2H)，4.38(d，J＝3.6Hz，2H)，4.05-3.87(m，1H)，3.73(s，3H)，3.21-3.11(m，1H)，2.97(d，J＝5.6，16.4Hz，1H)，1.46(d，J＝7.9Hz，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 529.3(M+H)+。
步骤2-3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉 基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(1g，1.89mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，10wt％)，随后将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝50∶1至PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.61(s，1H)，7.88-7.73(m，2H)，7.66(d，J＝6.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93-6.86(m，2H)，4.84(s，2H)，4.43-4.30(m，1H)，3.99-3.77(m，3H)，3.74(s，3H)，3.55-3.41(m，3H)，3.20-3.11(m，1H)，2.98(d，J＝5.6，16.4Hz，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，1.43(d，J＝9.6Hz，9H)。LC-MS(ESI+)m/z531.4(M+H)+。
步骤3-(S)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹 啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶- 1(2H)-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，925μmol)通过SFC分离，得到呈白色固体状的(S)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，50％产率，tR＝1.48)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.66(s，1H)，8.59(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，4.49-4.36(m，1H)，3.97-3.80(m，2H)，3.76-3.66(m，1H)，3.53-3.36(m，3H)，2.98(d，J＝6.4，16.4Hz，1H)，2.76-2.74(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，1.43(d，J＝9.6Hz，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 411.3(M-120+H)+)和(R)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，42％产率，tR＝1.61)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.59(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.33(m，1H)，4.02-3.80(m，2H)，3.76-3.64(m，1H)，3.54-3.35(m，3H)，2.98(d，J＝6.0，10.0，16.4Hz，1H)，2.82-2.65(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)，1.42(d，J＝9.6Hz，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 411.3(M-120+H)+。任意指配绝对立体化学。
1-[8-[(3S)-吡咯烷-3-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CEH)
向(3S)-3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，73.0μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(462mg，4.05mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(30mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 311.3(M+H)+。
N-[2-[4-(碘甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物CEI)
步骤1-甲磺酸[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基] 环己基]甲酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，668μmol，经由中间物ATJ的步骤1合成)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(203mg，2.01mmol)和甲磺酸甲磺酰酯(174mg，1.00mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用H2O(10mL)稀释反应混合物，并用DCM(2×15mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 527.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(碘甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向甲磺酸[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲酯(320mg，607μmol)于ACN(4mL)中的溶液中添加NaI(455mg，3.04mmol)。将反应物在80℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(15mL)稀释反应混合物，并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(240mg，70％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.67(s，1H)，8.47-8.42(m，1H)，8.41-8.36(m，1H)，8.30(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.43-4.27(m，1H)，3.97(s，3H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.13(d，J＝11.6Hz，2H)，2.04-1.85(m，4H)，1.58-1.45(m，1H)，1.31-1.16(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 559.0(M+H)+。
(4R)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪 唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CEJ)和(4S)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2- 三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CEK)
步骤1-4-羟基-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基) 苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(714mg，2.00mmol，中间物BED)于THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，879μL)at-78℃，将反应混合物在-78℃下搅拌30min，随后将2，2-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.20mmol，CAS#346893-03-1)添加到混合物中。随后将反应混合物在-78℃下搅拌1hr。完成后，用NH4Cl(10mL)淬灭反应混合物，随后用EA(2×20mL)萃取。合并有机相并用Na2SO4干燥，随后过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，37％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 506.1(M+H)+。
步骤2-6，6-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪 唑-4-基]-2，5-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯
向4-羟基-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，2.97mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加甲氧羰基-(三乙铵基)磺酰基亚胺盐(1.06g，4.45mmol)。随后将反应混合物在90℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.00g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.12(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，5.86(t，J＝4.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.03-3.94(m，2H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.46(s，2H)，1.45(s，6H)，1.43(s，9H)，0.87-0.83(m，2H)，0.06(s，9H)。
步骤3-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪 唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向6，6-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2，5-二氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.05mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.50g，10wt％)。随后将反应混合物在40℃下在H2(50psi)下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(980mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11-6.99(m，3H)，5.46(s，1H)，5.23(s，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.61(s，3H)，3.55-3.50(m，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，1.89-1.86(m，1H)，1.77-1.70(m，2H)，1.50-1.35(m，15H)，0.88-0.79(m，2H)，0.06(m，9H)。
步骤4-(4R)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯 并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(4S)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅 烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)；流动相：B％：40％-40％，7；150min)和SFC(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10μm)；流动相：B％：20％-20％，2.1；30min)分离2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.04mmol)，得到呈白色固体状的(4R)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，24％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.09(m，3H)，5.29(s，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65-3.56(m，3H)，3.32-3.22(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.85-1.72(m，3H)，1.56(s，3H)，1.48(s，9H)，1.43(s，3H)，0.94-0.85(m，2H)，0.008(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 490.2(M+H)+)和呈白色固体状的(4S)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(322mg，32％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10-7.00(m，3H)，5.23(s，2H)，3.90-3.60(m，1H)，3.61(s，3H)，3.60-3.50(m，3H)，3.22-3.20(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.78-1.65(m，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，9H)，1.37(s，3H)，0.89-0.80(m，2H)，0.07(s，9H)，LC-MS(ESI+)m/z 490.2(M+H)+)。任意指配绝对立体化学。
3-[4-[(4S)-2，2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6- 二酮(中间物CEL)
步骤1-(4S)-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
向(4S)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，612μmol，中间物CEK)于THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(1M，3.06mL)。将反应混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(15mL)稀释反应混合物，并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(210mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.2(M+H-56)+。
步骤2-(4S)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(4S)-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg，375μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加t-BuOK(63.2mg，563μmol)。将混合物在-10℃下搅拌30min。随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(214mg，563μmol，中间物IQ)于THF(2mL)中的溶液逐滴添加到混合物中，并将反应混合物在-10℃下搅拌30min。完成后，用H2O(15mL)稀释反应混合物，并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(125mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-6.93(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，3H)，5.52(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.90-4.68(m，2H)，3.89(td，J＝4.4，13.2Hz，1H)，3.75-3.67(m，3H)，3.62(s，3H)，3.59-3.53(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，3.10-2.99(m，1H)，2.86-2.69(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.90(td，J＝4.4，8.8Hz，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，9H)，1.37(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 591.5(M+H)+。
步骤3-3-[4-[(4S)-2，2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向(4S)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，203.15μmol)于TFA(1.5mL)中的溶液中添加TfOH(510mg，3.40mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，91％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z371.1(M+H)+。
步骤4-(4S)-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2， 2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[4-[(4S)-2，2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(90.0mg，185μmol，TFA)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(93.9mg，928μmol)。随后添加Boc2O(48.6mg，222μmol)。将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(5mL)稀释反应混合物并用DCM(2×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(中性条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.07-6.93(m，3H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.89(td，J＝4.4，13.6Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.27-3.17(m，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.78-2.55(m，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，1.83-1.64(m，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，9H)，1.37(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 471.2(M+H)+。
步骤5-3-[4-[(4S)-2，2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向(4S)-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，148μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加MsOH(42.8mg，446μmol)。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(69.0mg，99％产率，MsOH)。LC-MS(ESI+)m/z 371.1(M+H)+。
N-[6-乙氧基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物CEM)
步骤1-5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛
将5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(3.0g，12.1mmol，经由中间物ATE的步骤1合成)于EtOH(60mL)中的溶液冷却到0℃，随后添加NaOEt(988mg，14.5mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用水(50mL)淬灭反应混合物，随后通过EtOAc(100ml×3)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至30/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(770mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，4.34-4.32(m，2H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2-[4-(5-溴-6-乙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
将5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛(1.19g，4.34mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(617mg，4.78mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(30mL)中的溶液在80℃下在N2气氛下搅拌12hr。随后将混合物冷却到25℃，并添加三丁基磷烷(2.64g，13.0mmol)。将反应混合物在80℃下在N2气氛下搅拌6hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至1/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(740mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.95(s，1H)，7.08(s，1H)，4.54-4.52(m，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.36-4.34(m，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17-2.05(m，2H)，1.94-1.82(m，3H)，1.39(t，J＝6.8Hz，3H)，1.15(s，2H)，0.91-0.83(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 353.1(M+H)+。
步骤3-N-[6-乙氧基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
使[4-(5-溴-6-乙氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.42mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(323mg，1.70mmol，CAS#22245-84-7)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(112mg，141μmol)和t-BuOK(317mg，2.83mmol)于二嗯烷(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物，得到滤液，随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.70(s，1H)，8.54-8.38(m，2H)，8.34(s，1H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.49(t，J＝5.6Hz，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.20(q，J＝6.4Hz，2H)，3.30-3.28(m，3H)，2.14(d，J＝10.8Hz，2H)，1.96-1.82(m，4H)，1.51(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.07(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
步骤4-N-[6-乙氧基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[6-乙氧基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，216μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(110mg，259μmol)。随后将混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，通过饱和Na2S2O3水溶液(1ml)和饱和NaHCO3水溶液(1ml)淬灭反应混合物。通过盐水(1ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(99mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，9.64(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50-8.35(m，2H)，8.33(s，1H)，8.21(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.39-4.37(m，1H)，4.19-4.17(m，2H)，2.42-2.40(m，1H)。
N-[6-环丙基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物CEN)
步骤1-N-[6-环丙基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
将N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，662μmol，经由中间物BPQ的步骤1-3)、环丙基硼酸(227mg，2.65mmol，CAS#411235-57-9)、XPHOS-PD-G2(52.1mg，66.2μmol)和K2CO3(274mg，1.99mmol)于二嗯烷(3mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：48％-78％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.1(M+H)+。
步骤2-N-[6-环丙基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[6-环丙基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(140mg，305μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(194mg，458μmol)。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌反应混合物30分钟。完成后，用DCM(2×15mL)萃取混合物。随后用NaHCO3(2×15mL)洗涤合并的有机层并用饱和盐溶液(2×15mL)洗涤。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(90.0mg，64％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 457.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺 (中间物CEO)
步骤1-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(2g，10.9mmol，CAS#61655-69-4)于MeOH(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(801mg，1.10mmol)和TEA(3.33g，32.8mmol)。随后将混合物在70℃下在CO气氛(50psi)下搅拌16hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至5∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1g，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，9.15(s，1H)，4.08(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z206.9(M+H)+。
步骤2-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸
在25℃下向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，2.43mmol)于H2O(1mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(203mg，4.85mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，浓缩混合物，得到残余物，随后添加1N HCl，直到pH＝3。过滤混合物并干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(465mg，99％产率)。
步骤3-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
向6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(465mg，2.43mmol)、HATU(1.20g，3.15mmol)和DIEA(940mg，7.28mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NH3.H2O(10.2g，72.7mmol，25％溶液)于THF(2mL)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用水(20mL)稀释残余物并用EA(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(237mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，9.17(s，1H)，7.77-7.43(m，1H)，5.95(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 192.0(M+H)+。
步骤4-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2- 甲酰胺
使6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(167mg，873μmol)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(296mg，873μmol，经由中间物ATE的步骤1-3合成)、分子筛(873μmol)、Cs2CO3(569mg，1.75mmol)、Xantphos(101mg，174μmol)和Pd2(dba)3(80.0mg，87.3μmol)于二嗯烷(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(260mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，9.73(s，1H)，9.17(s，1H)，8.83(s，1H)，7.91(s，1H)，7.09(s，1H)，4.43-4.24(m，1H)，4.03(s，3H)，3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.34(d，J＝12.0Hz，2H)，2.14-1.90(m，4H)，1.72-1.66(m，1H)，1.49-1.36(m，1H)，1.33-1.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 450.0(M+H)+。
步骤5-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，222μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DMP(141mg，333μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用饱和NaHCO3(2.5mL)和Na2S2O3(2.5mL)淬灭反应混合物。随后，用DCM(3×5mL)萃取混合物。用NaCl(5mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(99.5mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，9.72(s，2H)，9.16(s，1H)，8.82(s，1H)，7.89(s，1H)，7.08(s，1H)，4.43-4.26(m，1H)，4.02(s，3H)，2.48-2.34(m，3H)，2.32-2.21(m，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺 (中间物CEP)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶
将2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(50.9mg，265μmol，HCl，CAS#878742-59-7)、CMPI(88mg，344μmol)和DIPEA(102mg，795μmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在25℃下搅拌15min。随后添加[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(73mg，265μmol，中间物ATE)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，用H2O(0.1mL)淬灭反应混合物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(93mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 450.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲 酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺(80mg，178μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加DMP(90.6mg，213μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在搅拌下用sat.Na2S2O3溶液(2mL)和sat.NaHCO3溶液(2mL)淬灭反应混合物。随后，用DCM(2×5mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.9(M+H)+。
3-(3-环丙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物CEQ)
步骤1-4-[3-环丙基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧 代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-溴-3-环丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(300mg，619μmol，经由中间物CGN的步骤1-4合成)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(173mg，929μmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(40.0mg，61.9μmol)、Cs2CO3(403mg，1.24mmol)和分子筛(50mg)于二嗯烷(6mL)中的混合物在100℃下搅拌16hr。完成后，过滤并浓缩反应物，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，68.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.94(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，3H)，6.03-5.92(m，1H)，5.53(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.05(dd，J＝1.2，10.4Hz，1H)，4.88-4.79(m，2H)，4.79-4.69(m，3H)，4.01-3.86(m，2H)，3.72(s，3H)，3.12-2.93(m，3H)，2.90(d，J＝10.4Hz，2H)，2.83(d，J＝2.4Hz，1H)，2.81-2.69(m，3H)，2.11-2.02(m，1H)，1.42(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 590.4(M+H)+。
步骤2-3-(3-环丙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[3-环丙基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，203μmol)于TFA(1.5mL)中的溶液中添加TfOH(127mg，849μmol)，随后将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黑棕色液体状的标题化合物(65mg，66％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
步骤3-4-[3-环丙基-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
向3-(3-环丙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(40.0mg，82.7μmol，TFA)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(25.1mg，248μmol)和(Boc)2O(27.0mg，124μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg，90.0％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 470.3(M+H)+。
步骤4-3-(3-环丙基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[3-环丙基-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，74.5μmol)于DCM(0.20mL)中的溶液中添加HCOOH(3.58mg，74.5μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黑棕色液体状的标题化合物(25mg，80％产率，FA)。LC-MS(ESI+)m/z 370.3(M+H)+。
3-[4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧苯 基)甲基]哌啶-2，6-二酮(中间物CER)
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，388μmol，经由中间物CBC的步骤1合成)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二嗯烷(4M，97.1μL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(205mg，100％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 492.2(M+H)+。
N-[2-[4-(碘甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物CES)
步骤1-甲磺酸[4-[6-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环 己基]甲酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(500mg，1.16mmol，经由中间物BSC的步骤1合成)于DCM(8mL)中的溶液中添加DIEA(448mg，3.47mmol，604μL)，随后在0℃下添加甲磺酸甲磺酰酯(402mg，2.31mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用水(15mL)稀释混合物并用DCM(2×20mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(580mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 511.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(碘甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向甲磺酸[4-[6-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己基]甲酯(484mg，949μmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加NaI(640mg，4.27mmol)，随后将反应混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，用水(10mL)稀释混合物并用DCM(2×20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(500mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.39(d，J＝7.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.23-8.17(m，2H)，7.51(s，1H)，4.51-4.32(m，1H)，3.30(d，J＝6.0Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.21-2.10(m，2H)，2.05-1.87(m，4H)，1.62-1.47(m，1H)，1.33-1.16(m，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 543.0(M+H)+。
5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(中间物AWN)
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(7.20g，27.6mmol，经由中间物ATE的步骤1-2合成)于DCM(100mL)中的混合物中添加BBr3(20.8g，83.0mmol)。将反应混合物在-70℃至25℃下搅拌12小时。完成后，用MeOH(10mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。用DCM/PE＝1/2湿磨残余物，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.70g，69％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63-12.10(m，1H)，10.02(s，1H)，8.08(s，1H)，7.52(s，1H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物BIZ)
步骤1-O-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基)N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯
在0℃下向5-溴-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(5.00g，20.3mmol，中间物AWN)于THF(250mL)中的溶液中添加NaH(894mg，22.3mmol，于矿物油的60％分散液)持续0.5小时。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。随后在0℃下添加N，N二甲基硫代氨甲酰氯(3.01g，24.4mmol，CAS#16420-13-6)于THF(100mL)。随后将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物在H2O(100mL)和EA(300mL)中稀释。分离有机相，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.0g，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.21(s，1H)，7.98(s，1H)，3.50(s，3H)，3.46(s，3H)。
步骤2-S-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基)N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯
使O-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基)N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(13g，39.0mmol)、Pd(t-Bu3P)2(399mg，780μmol)于甲苯(200mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌24小时。完成后，减压浓缩反应混合物以去除甲苯。用H2O(200mL)稀释残余物并用DCM(400mL×2)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。用EA(20mL)湿磨残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.00g，53％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.47(s，1H)，8.18(s，1H)，3.17(s，3H)，3.09(s，3H)。
步骤3-5-溴-2-硝基-4-硫基-苯甲醛
使S-(2-溴-4-甲酰基-5-硝基-苯基)N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(2.00g，6.00mmol)、NaOH(480mg，12.0mmol)于MeOH(80mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌12小时。完成后，在25℃下通过添加HCl(1M)淬灭反应混合物并调节到pH＝5-6，并随后过滤。真空干燥滤饼，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.50g，90％产率)。
步骤4-5-溴-4-甲基硫基-2-硝基-苯甲醛
将5-溴-2-硝基-4-硫基-苯甲醛(1.5g，5.72mmol)、NaOH(458mg，11.5mmol)于MeOH(80mL)中的溶液搅拌0.5hr。随后在25℃下添加碘甲烷(4.06g，28.6mmol)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，在0℃下通过添加HCl(1M)淬灭反应混合物以调节pH＝7-8，并随后减压浓缩反应混合物以去除MeOH。用H2O(20mL)稀释残余物并用EA(2×200mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，94％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74(s，1H)，2.62(s，3H)。
步骤5-[4-(5-溴-6-甲基硫基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
将5-溴-4-甲基硫基-2-硝基-苯甲醛(1.30g，4.71mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(608mg，4.71mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(45mL)中的混合物在80℃下在N2下搅拌16小时。将混合物冷却到25℃并添加三丁基磷烷(2.86g，14.1mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。完成后，将反应混合物分配在H2O(100mL)与EA(400mL)之间。分离有机相，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，4.36-430(m，1H)，3.54(s，2H)，2.50(s，3H)，2.30(d，J＝10.8Hz，2H)，2.05-1.94(m，4H)，1.67-1.65(m，1H)，1.44-1.43(m，1H)，1.28-1.19(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 357.0(M+H)+。
步骤6-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
使[4-(5-溴-6-甲基硫基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.00g，2.81mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(535mg，2.81mmol，中间物ATI)、Cs2CO3(1.83g，5.63mmol)、Xantphos(326mg，563μmol)和Pd2(dba)3(258mg，281μmol)于二嗯烷(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在95℃下在N2气氛下搅拌24小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(700mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.04(s，1H)，8.76(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，4.35-4.27(m，1H)，3.49(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.25(m，2H)，2.00-1.90(m，4H)，1.65-1.56(m，2H)，1.24-1.14(m，2H)。
步骤7-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(120mg，258μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(142mg，336μmol)。将混合物在0至25℃下搅拌1小时。完成后，通过添加Na2S2O3(1mL)淬灭反应混合物。随后在25℃下添加NaHCO3(1mL)，直到pH＝8。之后用H2O(5mL)稀释混合物并用DCM(2×10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 463.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物BJB)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(400mg，861μmol，经由中间物BIZ的步骤1-6合成)于DCM(15mL)中的溶液中添加m-CPBA(928mg，4.31mmol，80％溶液)。随后将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 497.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(70.0mg，140μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(77.7mg，183μmol)。将混合物在0至25℃下搅拌1小时。通过添加饱和NaHCO3(1mL)和Na2S2O3(1mL)淬灭反应混合物，并随后用H2O(5mL)稀释并用DCM(2×25mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲亚磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物CEU)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲亚磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在-10℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(200mg，430μmol，经由中间物BIZ的步骤1-6合成)于DCM(2mL)中的溶液逐滴添加m-CPBA(111mg，517μmol，80％溶液)于DCM(2mL)中的混合物，随后将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。完成后，用DCM(10mL)稀释混合物，随后用饱和NaHCO3(10mL)和饱和Na2S2O3(10mL)淬灭，并将混合物在25℃下搅拌0.5hr。其后，用饱和NaHCO3(10mL×3)洗涤有机层，分离有机层并用饱和NaCl(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(160mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，8.59(s，1H)，8.44(s，1H)，8.43-8.34(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，4.55-4.47(m，2H)，3.31-3.27(m，2H)，2.86(s，3H)，2.17(d，J＝9.2Hz，2H)，1.93(d，J＝10.4Hz，4H)，1.55-1.45(m，1H)，1.23(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 481.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲亚磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲亚磺酰基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(160mg，333μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(169mg，399μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，用DCM(20mL)稀释混合物，随后用饱和NaHCO3(10mL)和饱和Na2S2O3(10mL)淬灭。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。之后，用饱和NaHCO3(20mL×3)洗涤有机层，分离有机层并用饱和NaCl(10mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，9.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.44-8.35(m，2H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，4.61-4.50(m，1H)，2.86(s，3H)，2.47-2.40(m，1H)，2.26-2.19(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 479.0(M+H)+。
7-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯 (中间物CEV)和8-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸 甲酯(中间物CEW)
步骤1-6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
向4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(6.50g，31.5mmol)和丙-2-胺(1.86g，31.5mmol，2.71mL，CAS#65973-52-6)于IPA(80mL)中的溶液中添加DIEA(20.3g，157mmol，27.4mL)，随后将反应混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝100∶1至PE∶EA＝15∶1，P1∶Rf＝0.22)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.40g，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，1.20(s，3H)，1.19(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 228.9(M+H)+。
步骤2-5-溴-6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
向6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(4.10g，17.9mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加NBS(3.19g，17.9mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。用水(40mL)稀释残余物并用EA(2×80mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(5.50g，100％粗产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39-4.21(m，1H)，3.86(s，3H)，1.20(s，3H)，1.19(s，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 309.1(M+H)+。
步骤3-8-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸 甲酯
向5-溴-6-氯-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(4.80g，15.6mmol)和3，4-二羟基苯甲腈(2.32g，17.1mmol，CAS#17345-61-8)于NMP(50mL)中的溶液中添加K2CO3(6.47g，46.8mmol)。随后将反应混合物在130℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。用水(250mL)稀释残余物并用EA(2×50mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。边搅拌边将水(20mL)缓慢添加到残余物中。通过过滤分离沉淀的白色固体并用水洗涤残余物。用PE∶EA＝(10∶1)湿磨粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)+。
步骤4-7-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸 甲酯和8-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OMEOH]；B％：25％-25％，3；45min)分离8-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g，3.07mmol)，得到呈白色固体状的7-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，25％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，4.48-4.32(m，1H)，3.88(s，3H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)和呈白色固体状的8-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，50％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.51-4.30(m，1H)，3.88(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 195.1(M+H)+)。
7-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(中间 物CEX)
向7-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(15.0mg，46.1μmol，中间物CEW)于二嗯烷(0.5mL)和H2O(0.15mL)中的溶液中添加NaOH(7.38mg，184μmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌8小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。用水(5mL)稀释残余物并用柠檬酸酸化，直到pH＝5-6，随后用EA(2×5mL)萃取残余物。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，98％产率)，LC-MS(ESI+)m/z 312.2(M+H)+。
3-[4-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮(中间物CEY)
步骤1-N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]- 1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(820mg，1.80mmol，TFA，中间物AZK)于THF(5mL)中的溶液中添加TEA(181mg，1.80mmol，250μL)，并将混合物在-10℃下搅拌10min。随后将N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(408mg，1.80mmol，CAS#181308-57-6)和AcOH(107mg，1.80mmol，102μL)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌20min。之后，将NaBH(OAc)3(495mg，2.34mmol)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：15％-45％，20min)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(500mg，50％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，2.96(d，J＝10.8Hz，3H)，2.92-2.83(m，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.24-2.04(m，5H)，2.03-1.93(m，1H)，1.85-1.70(m，9H)，1.45-1.35(m，11H)，1.20-0.79(m，5H)。LC-MS(ESI+)m/z 554.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑- 1-基]哌啶-2，6-二酮
向N-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，45.1μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol，0.20mL)。随后，将反应混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(25.0mg，98％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 454.3(M+H)+。
8-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(中间 物CEZ)
向8-氰基-4-(异丙氨基)-[1，4]苯并二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，153μmol，中间物CEV)于二嗯烷(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加NaOH(24.5mg，614μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物调节到pH＝4，随后用DCM/MeOH＝10/1(5mL×5)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(42mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，3.57(s，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 312.0(M+H)+。
1-[8-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮 (中间物CFA)
步骤1-N-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-1-哌啶基]甲 基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
在-15℃下向1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(60.0mg，184μmol，中间物BSN)于THF(1mL)中的混合物中添加TEA(18.7mg，184μmol)，直到pH稳定在8。将混合物在-15℃下搅拌0.25hr，随后在-15℃下添加AcOH(11.1mg，184μmol)，直到pH稳定在5至6。之后，在-15℃下添加N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(33.6mg，147μmol)的DMF(1mL)溶液并将混合物搅拌0.25hr。之后，一次性添加NaBH(OAc)3(78.4mg，369μmol)。将所得反应混合物在-15℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过反相快速(Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-35％，10.5min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 536.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-[1-[(4-氨基环己基)甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4- 二酮
向N-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，130μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 436.3(M+H)+。
1-(5-氟-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFB)
步骤1-N-[(2-溴-5-氟-苯基)甲基]-2，2-二乙氧基-乙胺
向2-溴-5-氟-苯甲醛(5.00g，24.6mmol，CAS#59142-68-6)和2，2-二乙氧基乙胺(3.28g，24.6mmol，CAS#645-36-3)于DCE(120mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(7.31g，34.4mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用DCM(100mL)稀释混合物并用NaOH水溶液(1M)淬灭，直到pH＝14。分离有机层，用NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(9.00g，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 319.9(M+H)+。
步骤2-8-溴-5-氟-异喹啉
向N-[(2-溴-5-氟-苯基)甲基]-2，2-二乙氧基-乙胺(4.91g，15.3mmol)于氯磺酸(17.8g，153mmol)中的溶液中在100℃下搅拌0.5hr。完成后，用冰淬灭混合物并用DCM(50mL)萃取。丢弃有机层并用50％NaOH溶液碱化水层，直到pH＝14，并随后用CH2Cl2(50mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，37％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 227.9(M+H)+。
步骤3-8-溴-5-氟-4-碘-异喹啉
向8-溴-5-氟-异喹啉(0.9g，3.98mmol)于CH3COOH(10mL)中的溶液中添加NIS(1.34g，5.97mmol)。将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用Na2S2O4(0.1mL)淬灭反应混合物。用冰淬灭混合物并用DCM(10mL)萃取，并浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(876mg，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 353.7(M+H)+。
步骤4-1-(8-溴-5-氟-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
使8-溴-5-氟-4-碘-异喹啉(500mg，1.42mmol)、3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(624mg，2.66mmol，中间物BRW)、CuI(33.8mg，177μmol)、Cs2CO3(1.74g，5.33mmol)、分子筛(50.0mg，1.78mmol)和3，4，7，8-四甲基-1，10-菲罗啉(41.9mg，177μmol)于DMA(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在95℃下在N2气氛下搅拌5hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，14％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
步骤5-4-[5-氟-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异 喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使1-(8-溴-5-氟-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(73.0mg，159μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98.0mg，398μmol，HOAc，CAS#143238-38-4)、分子筛(25.0mg，199μmol)、Cs2CO3(194mg，597μmol)和1，3-双[2，6-双(1-丙基丁基)苯基]-4，5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-盐；3-氯吡啶；二氯钯(19.3mg，19.9μmol)于DMSO(2.5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。随后用H2O(8mL)稀释残余物并用EA(10mL×3)萃取。过滤混合物并经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(120mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 564.2(M+H)+。
步骤6-1-(5-氟-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[5-氟-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，177μmol)的溶液中添加TfOH(0.1mL)和TFA(1mL)。将混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，浓缩混合物，得到呈黑色油状的标题化合物(60.0mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)+。
步骤7-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-5-氟-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
在0℃下向1-(5-氟-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，145μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TEA(14.7mg，145μmol)，直到pH稳定在9-10。随后在0℃下向混合物中添加Boc2O(34.9mg，160μmol)的DCM(0.5mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈红色油状的标题化合物(60mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 444.0(M+H)+。
步骤8-1-(5-氟-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-24-二酮
在0℃下向1-(5-氟-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，145μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TEA(14.7mg，145μmol)，直到pH稳定在9-10。随后在0℃下向混合物添加Boc2O(34.9mg，160μmol)的DCM(0.5mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，浓缩混合物，得到呈红色油状的标题化合物(25.0mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z344.1(M+H)+。
1-(4-哌嗪-1-基苯基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFC)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]哌嗪- 1-甲酸叔丁酯
使4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.29mmol，CAS#151978-66-4)，3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(331mg，1.42mmol，中间物BRW)、Cs2CO3(839mg，2.58mmol)、CuI(49.0mg，257μmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(36.6mg，257μmol)于DMF(8mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(630mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z495.1(M+H)+。
步骤2-1-(4-哌嗪-1-基苯基)六氢嘧啶-2，4-二酮
将4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，647μmol)溶解于TFA(2mL)和TfOH(0.4mL)中。将混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黑棕色油状的标题化合物(250mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 274.9(M+H)+。
步骤3-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向1-(4-哌嗪-1-基苯基)六氢嘧啶-2，4-二酮(250mg，643μmol，TFA)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(130mg，1.29mmol)，直到pH稳定在8。随后添加Boc2O(281mg，1.29mmol)，并将混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，在25℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物，并随后用EA 40mL(20mL×2)萃取。过滤合并的有机层并减压浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(160mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.45(d，J＝4.8Hz，4H)，3.13-3.03(m，4H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，1.42(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 375.1(M+H)+。
步骤4-1-(4-哌嗪-1-基苯基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，160μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(182mg，1.60mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(60.0mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 274.8(M+H)+。
1-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFD)
步骤1-4-(5-碘-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-氟-5-碘-吡啶(3.00g，13.4mmol，CAS#171193-80-1)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.98g，16.1mmol，HOAc，CAS#143238-38-4)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(3.72g，26.9mmol)。随后将混合物在110℃下搅拌12hr。完成后，用水(120mL)淬灭混合物并用EA(50mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1至7∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.22g，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 389.9(M+H)+。
步骤2-4-[5-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-2-吡啶基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N2下向3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(406mg，1.73mmol，中间物BTJ)于DMF(7mL)中的溶液中添加4-(5-碘-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.16mmol)、CuI(88.0mg，462μmol)、Cs2CO3(753mg，2.31mmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(65.7mg，462μmol)和分子筛(100mg，1.16mmol)。完成后，将混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
步骤3-1-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[5-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，807μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(310mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 276.0(M+H)+。
步骤4-4-[5-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向1-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮(340mg，873μmol，TFA)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(88.3mg，873μmol)，直到pH稳定在9-10。随后在0℃下向混合物添加(Boc)2O(209mg，960μmol)的DCM(0.5mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用水(5mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到残余物。在25℃下用PE∶DCM＝7∶1(10mL)湿磨粗产物持续10min，得到呈黄色固体状的标题化合物(320mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 376.1(M+H)+。
步骤5-1-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[5-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，213μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(154mg，1.35mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(80.0mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 276.1(M+H)+。
2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(甲氨基)乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮(中间物 CFE)
步骤1-N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(1.00g，3.62mmol，CAS#835616-60-9)和N-(2-氨乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(756mg，4.34mmol，CAS#121492-06-6)于DMSO(8mL)中的溶液中添加DIEA(1.40g，10.8mmol，1.89mL)。随后将反应混合物在130℃下搅拌4hr。完成后，将反应混合物逐滴添加于水(40ml)中，随后过滤并真空浓缩滤饼，得到呈绿色固体状的标题化合物(1.5g，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 330.9(M-100+H)+。
步骤2-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-[2-(甲氨基)乙氨基]异吲哚啉-1，3-二酮
向N-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，232μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈蓝色油状的标题化合物(85mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 330.8(M+H)+。
4-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基]环己 烷甲酸(中间物CFF)
在0℃下向N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，215μmol，中间物BCN)于t-BuOH(3mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加2-甲基丁-2-烯(60.5mg，863μmol，91.4μL)、NaH2PO4(25.8mg，215μmol)和次氯酸钠(58.5mg，647μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用水(10mL)稀释残余物，随后用DCM(3×30mL)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 480.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(中间物 CFG)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰 胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.47mmol，经由中间物ATE的步骤1-3合成)和5-甲基吡啶-3-甲酰胺(240mg，1.77mmol，CAS#70-57-5)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(134mg，147μmol)、Xantphos(85.2mg，147μmol)和Cs2CO3(1.44g，4.42mmol)。随后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用DCM(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，17％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 395.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(100mg，253μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DMP(139mg，329μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物，随后将混合物搅拌30分钟。用水(20mL)稀释残余物并用DCM(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(91mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 393.2(M+H)+。
3-[5-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物CFH)
步骤1-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(300mg，887μmol，中间物HN)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.15mmol，CAS#212127-83-8)、XPHOS-PDG2(69.8mg，88.7μmol)和K3PO4(564mg，2.66mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16h。完成后，将反应混合物冷却到室温，并过滤，真空浓缩滤液。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)+。
3-[5-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，140μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(160mg，1.41mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(60.0mg，96％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 327.0(M+H)+。
N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨基)-6-[5-(三氟甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1- 基]吡啶-3-甲酰胺(中间物CFI)
步骤1-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)-6-[5-(三氟甲基)吡咯并[2，3-b] 吡啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向6-溴-N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酰胺(50.0mg，135μmol，经由中间物BVU的步骤1-4合成)和5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(27.7mg，148μmol，CAS#1036027-54-9)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加TBUBRETTPHOS PD G3(11.5mg，13.5μmol)和tBuONa(2M，203μL)。随后将混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：42％-72％，10.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.5mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62-8.51(m，4H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，6.90(d，J＝4.0Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.83-3.66(m，2H)，3.24-3.22(m，2H)，2.52-2.51(m，1H)，1.91-1.84(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.34(s，2H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.03-0.92(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 476.5(M+H)+。
步骤2-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙氨基)-6-[5-(三氟甲基)吡咯并[2，3-b]吡 啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在0℃下向N-[4-(羟甲基)环己基]-4-(异丙氨基)-6-[5-(三氟甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺(80.0mg，168μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(78.1u，252μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用硫代硫酸钠五水合物(10mL)和NaHCO3(10mL)淬灭混合物，随后用DCM(20mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(74.0mg，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 474.3(M+H)+。
1-(7-溴-8-甲氧基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中 间物CFJ)
步骤1-7-溴异喹啉-8-醇
向3-溴-2-甲氧基-苯甲醛(3g，13.9mmol，CAS#88275-87-0)于甲苯(40mL)中的溶液中添加2，2-二甲氧基乙胺(1.54g，14.6mmol，CAS#22483-09-6)。将混合物在100℃下搅拌4hr。随后真空浓缩混合物并溶解于DCM(20mL)中，并冷却到0℃。之后，将AlCl3(6.14g，46.0mmol)逐份添加到以上溶液中并将所得深红色悬浮液在0℃下搅拌30分钟，并随后使其缓慢升温到25℃并搅拌16小时。完成后，用MeOH(20mL)淬灭混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(反相：0.1％FA)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.2g，38％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.56(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 224.0(M+H)+。
步骤2-7-溴-8-甲氧基-异喹啉
向7-溴异喹啉-8-醇(1g，4.46mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加TMSCHN2(2M，11.16mL)。随后将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用HOAc(5mL)淬灭混合物并真空浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(305mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 238.0(M+H)+。
步骤3-7-溴-4-碘-8-甲氧基-异喹啉
向7-溴-8-甲氧基-异喹啉(305mg，1.28mmol)于ACN(8mL)中的溶液中添加I2(390mg，1.54mmol)和TBHP(1.32g，10.2mmol 70％溶液)。将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用sat.Na2S2O3(20mL)淬灭混合物，随后用H2O(50mL)稀释，并用EA(3×50mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝50∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(429mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.02(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，4.03(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 365.8(M+H)+。
步骤4-1-(7-溴-8-甲氧基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4- 二酮
向7-溴-4-碘-8-甲氧基-异喹啉(300mg，824μmol)和3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(212mg，906μmol，中间物BTJ)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(46.9mg，329μmol)、Cs2CO3(537mg，1.65mmol)、分子筛(50mg)和CuI(62.7mg，329μmol)。使混合物脱气并用N2吹扫三次，并将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(130mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.67(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝9.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.04(s，3H)，3.73(s，3H)，3.20-3.06(m，2H)，3.04-2.71(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z472.1(M+H)+。
1-(8-甲氧基-7-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFK)
步骤1-4-[8-甲氧基-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]- 7-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(7-溴-8-甲氧基-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(250mg，531μmol，中间物CFJ)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(297mg，1.59mmol，CAS#143238-38-4)于叔戊醇(3mL)中的混合物中添加Xphos Pd G4(45.7mg，53.1μmol)和Cs2CO3(519mg，1.59mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。完成后，过滤反应混合物并用水(10mL)稀释并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，26％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.42(s，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.99(s，3H)，3.94-3.86(m，1H)，3.76-3.69(m，4H)，3.56(s，4H)，3.19-3.13(m，4H)，3.13-3.05(m，1H)，3.00-2.92(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤2-1-(8-甲氧基-7-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[8-甲氧基-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-7-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，138μmol)于TFA(3mL)中的混合物中添加TfOH(850mg，5.66mmol，0.5mL)。随后将反应混合物在80℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(60.0mg，91％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。
N-[6-乙基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间 物CFL)
步骤1-4-氨基环己烷甲酸甲酯
在25℃下向4-氨基环己烷甲酸甲酯(5.00g，25.8mmol，HCl，CAS#61367-07-5)于MeOH(50mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(3.57g，25.8mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(4.00g，98％产率)。
步骤2-4-(6-溴吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-氨基环己烷甲酸甲酯(4.00g，25.4mmol)于IPA(50mL)中的溶液中添加4-溴-2-硝基-苯甲醛(5.85g，25.4mmol，CAS#5551-12-2)。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌3小时。之后，在25℃下添加三丁基磷烷(15.4g，76.3mmol)，随后将反应混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物，随后在25℃下用石油醚(100mL)湿磨10min并过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.00g，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 338.9(M+3)+。
步骤3-4-(6-乙烯基吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
将4-(6-溴吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(6.00g，17.7mmol)、氢化钾；三氟(乙烯基)硼(7.15g，53.3mmol，CAS#233664-53-4)、Pd(dppf)Cl2(650mg，889μmol)和NaHCO3(2.99g，35.5mmol)于二噁烷(100mL)和H2O(10mL)的混合溶剂中的混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(4.00g，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 285.1(M+H)+。
步骤4-4-(6-乙基吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
向4-(6-乙烯基吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(2.00g，7.0mmol)于MeOH(15mL)中的混合物中添加Pd/C(50.0mg，7.0mmol，10wt％)。在25℃下在H2(15Psi)下添加所述混合物持续0.5hr。完成后，过滤并浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.90g，91％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.80-3.43(m，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.38(m，1H)，2.17-1.89(m，6H)，1.59(m，2H)，1.24-1.18(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 287.0(M+H)+。
步骤5-4-(6-乙基-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
在-10℃下向4-(6-乙基吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(600mg，2.10mmol)于H2SO4(5mL)中的溶液中添加KNO3(211mg，2.10mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌3hr。完成后，用冰水淬灭混合物并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用NaHCO3(80mL)和H2O(80mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(680mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.52(s，1H)，7.62(s，1H)，4.61-4.53(m，1H)，3.63(d，J＝1.6Hz，3H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.39(m，1H)，2.16(d，J＝12.4Hz，2H)，2.07(d，J＝13.6Hz，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.59(d，J＝12.4Hz，2H)，1.21-1.17(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 331.9(M+H)+。
步骤6-4-(5-氨基-6-乙基-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯
将4-(6-乙基-5-硝基-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(680mg，2.0mmol)、Fe(802mg，14.3mmol)和NH4Cl(1.10g，20.5mmol)于EtOH(10mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中的混合物在80℃下在N2下搅拌12hr。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过prep-HPLC纯化(柱：YMC Triart C18250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：17％-47％，10min)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(110mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.18(s，1H)，6.65(s，1H)，4.75-4.42(m，2H)，4.41-4.24(m，1H)，3.62(s，3H)，2.59-2.54(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.13-2.01(m，4H)，1.97-1.83(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 301.9(M+H)+。
步骤7-4-[6-乙基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基吲I唑-2-基]环己烷甲酸 甲酯
将6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(57.0mg，298.6μmol，CAS#131747-42-7)、CMPI(99.1mg，388μmol)和DIPEA(115mg，895μmol)于DMF(0.5mL)的混合物在25℃下搅拌15min。随后添加4-(5-氨基-6-乙基-吲唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(90.0mg，298μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，用冰水(5mL)淬灭混合物并过滤，得到呈棕色固体状的标题化合物(105mg，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.0(M+H)+。
步骤8-N-[6-乙基-2-[4-(羟甲基)环己基吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
在0℃下向4-[6-乙基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(105.0mg，221.3μmol)于THF(5mL)中的混合物中添加LiAlH4(16.8mg，442.5μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，在20℃下用H2O(1mL)和15％NaOH(6mL)淬灭反应混合物。随后经无水硫酸钠干燥混合物，过滤并减压浓缩，得到残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(89.0mg，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+。
步骤9-N-[6-乙基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺
在0℃下向N-[6-乙基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(89.0mg，199.3μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(126.8mg，299.0μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3饱和溶液(40mL)和NaHCO3饱和溶液(30mL)淬灭混合物，随后用DCM(40mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到残余物。在25℃下用PE(1mL)湿磨粗产物10min，得到呈棕色固体状的标题化合物(80.0mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.65(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.55-4.37(m，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.39(m，1H)，2.21(d，J＝12.4Hz，2H)，2.11(d，J＝11.6Hz，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.51-1.39(m，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 445.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺(中间物CFM)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
向[4-(5-溴-6-(N-吗啉基)-吲唑-2-基)环己基]甲醇(1.20g，3.04mmol，中间物AWW)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(694mg，3.65mmol，CAS#22245-84-7)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加分子筛(1.00g，3.04mmol)、Pd2(dba)3(278mg，304μmol)、Xantphos(352mg，608μmol)和Cs2CO3(2.97g，9.13mmol)。随后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(940mg，61％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 504.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-(N-吗啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，198μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加DMP(109mg，258μmol，79.9μL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(3mL)和饱和NaHCO3(3mL)淬灭反应混合物，并随后搅拌30分钟。用水(10mL)稀释残余物并用DCM(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 502.2(M+H)+。
1-(8-溴喹唑啉-4-基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFN)
向8-溴-4-氯-喹唑啉(2.00g，8.21mmol，CAS#125096-72-2)和3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(2.89g，12.3mmol，中间物BTJ)于DMF(25mL)中的溶液中添加K2CO3(3.41g，24.6mmol)，随后将混合物在60℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物并用水(200mL)和EA(150mL×3)萃取滤液。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.10g，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.65-7.54(m，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89-6.85(m，2H)，4.84(s，2H)，4.06(s，2H)，3.72(s，3H)，3.09-3.01(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 442.9(M+H)+。
1-(8-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFO)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]喹唑啉-8- 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-溴喹唑啉-4-基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.13mmol，中间物CFN)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(316mg，1.70mmol，CAS#143238-38-4)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(110mg，113μmol)和Cs2CO3(738mg，2.27mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(230mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89-6.85(m，2H)，4.83(s，2H)，4.01(s，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，4H)，3.28(s，2H)，3.12-2.96(m，2H)，2.52-2.50(m，2H)，1.44(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z547.5(M+H)+。
步骤2-1-(8-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]喹唑啉-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，365μmol)于TFA(5mL)中的溶液中添加TfOH(2mL，22.6mmol)，随后将混合物在70℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(150mg，93％产率，TFA)。
步骤3-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)喹唑啉-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(150mg，340μmol，TFA)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(94.8μL，681μmol)和Boc2O(117μL，510μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenexluna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：26％-56％，9min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90.0mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，9.15(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.59(s，4H)，2.84(s，2H)，2.52-2.50(m，4H)，1.44(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 427.3(M+H)+。
步骤4-1-(8-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)喹唑啉-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90.0mg，211μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.8mL，10.8mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈绿色固体状的标题化合物(90.0mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 327.1(M+H)+。
1-(8-溴-4-喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFP)
步骤1-(8-溴-4-喹啉基)三氟甲磺酸酯
在0℃下向8-溴喹啉-4-醇(0.500g，2.23mmol，CAS#57798-00-2)、吡啶(529mg，6.69mmol)和DMAP(13.6mg，111μmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加Tf2O(944mg，3.35mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物并用EA(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(720mg，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.38-8.32(m，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤2-1-(8-溴-4-喹啉基)-3-[(4-甲氢苯基)甲基]六氢嘧啶-24-二酮
向(8-溴-4-喹啉基)三氟甲磺酸酯(500mg，1.40mmol)和3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(328mg，1.40mmol，中间物BTJ)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(128mg，140μmol)、Xantphos(162mg，280μmol)和Cs2CO3(1.37g，4.21mmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，用水(10mL)稀释残余物并用EA(2×10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Watersxbridge 150*25mm 10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-62％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(97.0mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23-8.18(m，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.70(d，J＝4.4Hz，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.28-7.24(m，2H)，6.93-6.84(m，2H)，4.83(s，2H)，4.12-4.00(m，1H)，3.73(s，4H)，3.27-3.14(m，1H)，2.97-2.86(m，1H)。
1-(8-哌嗪-1-基-4-喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CFQ)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-喹啉基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(8-溴-4-喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(468mg，1.06mmol，中间物CFP)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(237mg，1.28mmol，CAS#57260-71-6)、Cs2CO3(1.04g，3.19mmol)和Pd-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(103mg，106μmol)于二噁烷(7mL)中的溶液在100℃下在N2下搅拌2hr。完成后，用EtOAc(80mL)稀释反应混合物，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝3∶1至2∶3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(490mg，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 546.3(M+H)+。
步骤2-1-(8-哌嗪-1-基-4-喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(470mg，861μmol)于TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(1.02g，6.80mmol)。将反应物在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(378mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)+。
步骤3-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向1-(8-哌嗪-1-基-4-喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(378mg，860μmol，TFA)和TEA(174mg，1.72mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加Boc2O(281mg，1.29mmol)。随后将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(100mL)稀释反应物，用水(50mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。在25℃下用溶剂(EA∶PE＝1∶10，20mL)湿磨残余物20min，得到呈棕色固体状的标题化合物(312mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.92(d，J＝4.4Hz，1H)，7.64-7.46(m，3H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.59(s，4H)，3.47-3.33(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)，3.05-2.94(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，1.47-1.42(m，9H)。
步骤4-1-(8-哌嗪-1-基-4-喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
在25℃下向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，117μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。随后将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(51mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-((1s，3s)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁基)-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物CFR)
将4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.0mg，48.7μmol，中间物CIY)和TFA(513mg，4.50mmol)于DCM(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色油状的标题化合物(25.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.3(M+H)+。
4-((1r，3r)-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CFS)
向4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.0mg，29.2μmol，中间物CIZ)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色油状的标题化合物(15.0mg，97.3％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
N-[6-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺(中间物CFT)
步骤1-4-(氮杂环丁-1-基)-5-溴-2-硝基-苯甲醛
向氮杂环丁烷(2.30g，40.3mmol，CAS#503-29-7)和5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2g，8.06mmol，CAS#213382-45-7)于DMSO(10mL)中的溶液中添加TEA(4.08g，40.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌1hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(30mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(2.0g，78％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，3.65-3.58(m，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，1.70(q，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2-[4-[6-(氮杂环丁-1-基)-5-溴-吲唑-2-基]环己基]甲醇
向4-(氮杂环丁-1-基)-5-溴-2-硝基-苯甲醛(1.8g，6.31mmol)和(4-氨基环己基)甲醇(815mg，6.31mmol)于i-PrOH(20mL)中的溶液中，随后将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2hr。随后将混合物冷却到25℃并添加三丁基磷烷(3.19g，15.7mmol)。随后将混合物在80℃下在N2下搅拌2hr。完成后，通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝6∶1至PE∶EA＝2∶1，PE∶EA＝2∶1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(850mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.83(s，1H)，6.67(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.38-4.25(m，1H)，3.92(t，J＝7.2Hz，4H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.2Hz，2H)，2.08(d，J＝10.4Hz，2H)，1.92-1.76(m，4H)，1.52-1.38(m，1H)，1.19-1.03(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z364.0(M+H)+。
步骤3-N-[6-(氮杂环丁-1-基)-2-[4-(羟甲基)环己基吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
使[4-[6-(氮杂环丁-1-基)-5-溴-吲唑-2-基]环己基]甲醇(200mg，549μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(135mg，713μmol，CAS#22245-84-7)、Pd2(dba)3(50.2mg，54.9μmol)、Xantphos(63.5mg，109μmol)和Cs2CO3(357mg，1.10mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌8hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。用DCM(15mL)稀释残余物并用DCM(15mL×2)萃取。用H2O(10mL×3)洗涤合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1至PE∶EA＝0∶1，PE∶EA＝1∶1，P1∶Rf＝0.2)纯化残余物。随后，通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：37％-67％，10.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.48-8.37(m，3H)，8.28(s，1H)，8.22(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.87(t，J＝7.2Hz，4H)，3.30-3.25(m，2H)，2.25(quin，J＝7.2Hz，2H)，2.12(dd，J＝3.6，9.2Hz，2H)，1.94-1.82(m，4H)，1.54-1.42(m，1H)，1.21-1.08(m，2H)。
步骤4-N-[6-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基) 吡啶-2-甲酰胺
向N-[6-(氮杂环丁-1-基)-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(45.0mg，95.0μmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加IBX(79.8mg，285μmol)。随后将混合物在50℃下搅拌3hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物并搅拌5分钟。随后用DCM(20mL×2)萃取混合物并用H2O(10mL×2)洗涤。减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 472.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吡咯烷-1-基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺(中间物CFU)
步骤1-5-溴-2-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(5.00g，20.1mmol，CAS#213382-45-7)和吡咯烷(2.87g，40.3mmol，CAS#123-75-1)于DMF(80mL)中的溶液中添加K2CO3(5.57g，40.3mmol)，随后将混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，过滤混合物并用水(l 50mL)洗涤并用EA(200mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝20∶1至12∶1)纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(5.90g，97％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝2.8Hz，2H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 299.0(M+H)+。
步骤2-[4-(5-溴-6-吡咯烷-1-基-吲唑-2-基)环己基]甲醇
向5-溴-2-硝基-4-吡咯烷-1-基-苯甲醛(1.50g，5.01mmol)于IPA(15mL)中的溶液中添加(4-氨基环己基)甲醇(1.94g，15.0mmol，CAS#1467-84-1)，并将混合物在80℃下搅拌4小时。之后，在25℃下添加三丁基磷烷(1.52g，7.52mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.20g，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.13(s，1H)，4.48-4.46(m，1H)，4.38-4.31(m，1H)，3.29-3.26(m，2H)，3.19-3.16(m，4H)，2.11-2.08(m，2H)，1.91-1.82(m，7H)，1.48-1.43(m，2H)，1.20-1.05(m，2H)LC-MS(ESI+)m/z 380.0(M+H)+。
步骤3-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吡咯烷-1-基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)- 吡啶-2-甲酰胺
向[4-(5-溴-6-吡咯烷-1-基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.32mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(376mg，1.98mmol，CAS#22245-84-7)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(121mg，132μmol)、Cs2CO3(861mg，2.64mmol)和Xantphos(76.4mg，132μmol)，随后将混合物在110℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物并用EA(10mL×3)萃取，随后经无水Na2SO4干燥合并的有机相并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(560mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50-8.45(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.34(s，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，4.50-4.48(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，3.30-3.27(m，2H)，3.07(s，4H)，2.14-2.10(m，2H)，1.98-1.97(m，4H)，1.89-1.87(m，4H)，1.49-1.44(m，1H)，1.19-1.12(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 488.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-吡咯烷-1-基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡 啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-吡咯烷-1-基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(60.0mg，123μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(78.3mg，184μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用sat.Na2S2O3(3mL)和sat.NaHCO3(3mL)淬灭混合物，随后用DCM(10mL×3)萃取混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黑色油状的标题化合物(40.0mg，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 486.1(M+H)+。
3-[4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物CET)
步骤1-8-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2， 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯4使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(500mg，1.09mmol，经由中间物HP的步骤1-4合成)、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(301mg，1.42mmol)、PD-PEPPSIIHeptCl 3-氯吡啶(105mg，109μmol)和Cs2CO3(710.92mg，2.18mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液脱气，并随后在N2下加热到100℃持续16小时。完成后，用EA(60mL)稀释反应混合物，并用H2O(10mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，41％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 590.2(M+H)+。
步骤2-3-(4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃下向8-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，118μmol)于TFA(0.6mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL)。随后将反应物在70℃下搅拌1h。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(57mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
步骤3-8-)1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
向3-[4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(57mg，117μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(0.3mL)，直到pH＝8。随后，在0℃下将Boc2O(30.88mg，141μmol)添加于以上混合物中。随后将反应物在25℃下搅拌1h。完成后，用DCM(30mL)稀释反应混合物，并用水(20mL×2)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相(FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 470.2(M+H)+。
步骤4-3-(4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
在25℃下向8-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，106μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(12.14mg，106.49μmol)。随后将反应物在25℃下搅拌1h。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，TFA盐，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺 (中间物CFV)
步骤1-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙烯基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺
向N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.00g，2.21mmol，经由中间物BPQ的步骤1-3)和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(742mg，4.42mmol，CAS#126726-62-3)于二噁烷(15mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加K3PO4(1.41g，6.62mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[3-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(173mg，220μmol)。随后将混合物用N2吹扫三次并在90℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex LunaC18200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(440mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.70(s，1H)，8.46(d，2H)，8.40(t，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，5.51(s，1H)，5.14(s，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.43-4.40(m，1H)，3.30-3.27(m，2H)，2.52-2.48(m，3H)，2.15(s，2H)，1.96-1.85(m，4H)，1.54-1.43(m，1H)，1.22-1.10(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 459.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙烯基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，218μmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，10wt％)，随后用H2(30.0mg，14.9mmol)吹扫三次，随后将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌2hr。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(90mg，89.61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.45-8.35(m，3H)，8.21-8.19(m，1H)，8.13(s，1H)，7.54(s，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.46-4.37(m，1H)，3.30-3.26(m，2H)，2.14-2.12(m，2H)，1.97-1.84(m，4H)，1.55-1.43(m，1H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24-1.10(m，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 461.1(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-异丙基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-异丙基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，108μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(69.0mg，162μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用DCM(2mL)稀释混合物，随后用饱和Na2S2O3(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)淬灭，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。随后，用DCM(2mL×3)萃取混合物。随后，经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(49.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(中 间物CFW)
步骤1-N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰 胺
向[4-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.45mmol，经由中间物BPQ的步骤1-2合成)和6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(417mg，2.18mmol，经由中间物CEO的步骤1-2合成)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(133mg，145μmol)、Xantphos(84.1mg，145μmol)和Cs2CO3(948mg，2.91mmol)，随后将混合物在100℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物并用H2O(10mL)和EA(10mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥，随后真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝15∶1至1∶5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(413mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.61(s，1H)，9.51(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，4.51-4.42(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.17-2.14(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.55-1.43(m，1H)，1.23-1.12(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲 酰胺
向2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼环己烷(110mg，881μmol)和N-[6-氯-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg，440μmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加K2CO3(182mg，1.32mmol)和XPhos-Pd-G2(34.6mg，44.0μmol)，随后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌8小时。完成后，过滤混合物，随后用H2O(3mL)洗涤并用EA(5mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1至1∶5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.58(s，1H)，9.48(s，1H)，8.37(s，1H)，7.96(s，1H)，7.51(s，1H)，4.50-4.47(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，3.30-3.27(m，2H)，2.36(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，1.91-1.88(m，4H)，1.51-1.46(m，1H)，1.20-1.19(m，1H)，1.15-1.13(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰 胺
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(70.0mg，161μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(102mg，242μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用sat.Na2S2O3(1mL)和sat.NaHCO3(1mL)淬灭混合物，随后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，用DCM(2mL×3)萃取混合物，经无水Na2SO4干燥，随后真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(60.0mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 432.1(M+H)+。
1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间 物CFX)
步骤1-4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，450μmol，经由中间物BAI的步骤l-6合成)于DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(124mg，901μmol)和CH3I(96，0mg，676μmol)，随后将混合物在60℃下搅拌4小时。完成后，用饱和NH4CL(50mL)稀释混合物并用EA(25mL×3)萃取。随后，经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(160mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.00-6.88(m，3H)，5.42(d，J＝12.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.12-3.01(m，6H)，2.98-2.94(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.72-2.65(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.05-1.96(m，1H)，1.43(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
步骤2-1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向4-[3-甲基-1-(1-甲基-2，6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，174μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.75mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黑棕色油状的标题化合物(80.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
N-[6-乙酰基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中 间物CFY)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基吲唑-6-甲 酸甲酯
向5-氨基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(3.50g，11.54mmol，经由中间物BXI的步骤1-3合成)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(2.09g，11.0mmol，CAS#131747-42-7)和DIEA(4.47g，34.6mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加HATU(4.83g，12.7mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5hr。完成后，用水(200mL)淬灭混合物，搅拌并过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.10g，93％产率)。LC-MS(ESI+)m/z477.2(M+H)+
步骤2-2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基吲唑-6-甲 酸
向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸甲酯(1.00g，2.10mmol)于THF(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(264mg，6.30mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用HCl(4M)酸化残余物，直到pH＝4-5，真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(970mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，9.14(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50-8.41(m，2H)，8.37(t，J＝7.6Hz，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68-4.39(m，2H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.16(d，J＝9.2Hz，2H)，1.99-1.83(m，4H)，1.49(d，J＝2.8Hz，1H)，1.23-1.08(m，2H)。
步骤3-2-[4-(羟甲基)环己基]-N-甲氧基-N-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰 基]氨基]吲唑-6-甲酰胺
向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸(400mg，865μmol)和N-甲氧基甲胺(590mg，6.06mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(670mg，5.19mmol)。随后，向反应物中添加HATU(361mg，951μmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：31％-61％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+。
步骤4-N-[6-乙酰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
在0℃下向2-[4-(羟甲基)环己基]-N-甲氧基-N-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酰胺(150mg，296μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，989μL)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用NH4Cl(15mL)淬灭反应混合物。用水(20mL)稀释残余物并用EA(25mL×2)萃取。用盐水(25mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。随后，通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：37％-67％，10.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，44％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 461.1(M+H)+。
步骤5-N-[6-乙酰基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
向N-[6-乙酰基-2-[4-(羟甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50mg，108μmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加IBX(91.2mg，325μmol)。将混合物在50℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物。随后将混合物搅拌5分钟。随后用EA(20mL×2)萃取混合物并用H2O(10mL×2)洗涤。减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(48mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.1(M+H)+。
2-(4-甲酰基环己基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸甲酯 (中间物CFZ)
向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸甲酯(100mg，209μmol，经由中间物CFY的步骤1合成)于DCM(2mL)和DMF(0.25mL)中的溶液中添加DMP(133mg，314μmol)。将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用饱和Na2S2O3溶液(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物并搅拌10min。用DCM(10mL×2)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(90.0mg，90％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，9.65(s，1H)，9.06(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49-8.44(m，2H)，8.39(t，J＝7.6Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56(tt，J＝3.6，11.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.25(dd，J＝2.8，12.4Hz，2H)，2.13(d，J＝11.6Hz，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.46(dq，J＝3.2，12.8Hz，2H)，LC-MS(ESI+)m/z 475.0(M+H)+。
4-[8-氧代-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-g][3，1]苯并噁嗪-2-基]环 己烷甲醛(中间物CGA)
步骤1-2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-g][3， 1]苯并噁嗪-8-酮
向2-[4-(羟甲基)环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸(200mg，432μmol，经由CFY的步骤1-2合成)于DMF(2mL)中的溶液中添加CMPI(165mg，648μmol)和DIEA(167mg，1.30mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(20mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(170mg，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.61-8.55(m，2H)，8.33(t，J＝8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，4.70-4.55(m，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.21(d，J＝10.0Hz，2H)，2.03-1.90(m，4H)，1.60-1.45(m，1H)，1.25-1.15(m，2H)。
步骤2-4-[8-氧代-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-g][3，1]苯并噁嗪- 2-基]环己烷甲醛
向2-[4-(羟甲基)环己基]-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-g][3，1]苯并噁嗪-8-酮(120mg，270μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(171mg，405μmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，在25℃下用饱和Na2S2O3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物并搅拌5分钟。用DCM(20mL×2)萃取混合物并用H2O(10mL×2)洗涤。随后减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.0(M+H)+。
1-[8-[4-[(4-氨基环己基)甲基]哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮 (中间物CGB)
步骤1-N-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌嗪-1-基]甲 基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
将1-(8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(414mg，942μmol，TFA，中间物BXL)、TEA(190mg，1.88mmol)、HOAc(169mg，2.83mmol)和N-(4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(257mg，1.13mmol，CAS#181308-57-6)于THF(4mL)中的溶液在-10℃下搅拌0.5hr。随后，向以上混合物中添加NaBH(OAc)3(399mg，1.88mmol)并在-10℃下搅拌2hr。完成后，通过添加水(0.2mL)淬灭反应混合物。用EA(100mL)稀释反应混合物并用水(50mL)洗涤。用EA(50mL×3)萃取水相。真空浓缩合并的有机层。通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18250*50mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：2％-30％，12min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，9.43(s，1H)，8.54(s，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，6.79-6.64(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.27-3.02(m，7H)，3.02-2.90(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.30-2.11(m，1H)，1.84-1.76(m，4H)，1.60-1.44(m，1H)，1.38(s，9H)，1.21-1.10(m，2H)，0.95(d，J＝6.4Hz，2H)。
步骤2-1-[8-[4-[(4-氨基环己基)甲基]哌嗪-1-基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4- 二酮
在25℃下向N-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(114mg，212μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(616mg，5.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(116mg，100％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 437.1(M+H)+。
[4-[4-[4-(异丙氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-吡 啶基]三唑-1-基]环己基]甲醇(中间物CGC)
步骤1-2-溴-5-碘-N-异丙基-吡啶-4-胺
向6-溴-4-(异丙氨基)吡啶-3-甲酸(9.40g，36.2mmol，经由中间物BVU的步骤1-3合成)于ACN(90mL)和H2O(30mL)中的混合物中添加PhI(OAc)2(5.84g，18.1mmol)，随后将反应混合物在60℃下搅拌0.5hr。之后，将NIS(8.98g，39.9mmol)添加到混合物中，并将反应混合物在60℃下搅拌12hr。完成后，用水(100mL)稀释残余物并用EA(2×80mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，6.73(s，1H)，5.38(d，J＝8.0Hz，1H)，3.91-3.72(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 342.5(M+H)+。
步骤2-2-溴-N-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)吡啶-4-胺
向2-溴-5-碘-N-异丙基-吡啶-4-胺(9.00g，26.3mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(3.89g，39.5mmol，CAS#1066-54-2)于DMF(50mL)中的溶液中添加CuI(502mg，2.64mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.85g，2.64mmol)和TEA(8.01g，79.1mmol)。随后将反应混合物在80℃下在N2下搅拌0.5hr。完成后，用水(50mL)稀释残余物并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1，Rf＝0.7)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(7.00g，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，6.83(s，1H)，5.42(d，J＝7.6Hz，1H)，3.83(qd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，1.18(d，J＝6.0Hz，6H)，0.28-0.16(m，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 312.9(M+H)+。
步骤3-2-溴-5-乙炔基-N-异丙基-吡啶-4-胺
向2-溴-N-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)吡啶-4-胺(6.00g，19.2mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加K2CO3(5.33g，38.5mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物。用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×20mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(5.00g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，6.80(s，1H)，5.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.80(qd，J＝6.4，14.8Hz，1H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 240.7(M+H)+。
步骤4-4-[4-[6-溴-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己烷甲酸甲酯
向2-溴-5-乙炔基-N-异丙基-吡啶-4-胺(2.9g，12.1mmol)和4-叠氮基环己烷甲酸甲酯(2.44g，13.3mmol，中间物BWD)于H2O(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加抗坏血酸钠(961mg，4.85mmol)和CuSO4.5H2O(1.21g，4.85mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3g，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.32(s，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.65-4.50(m，1H)，3.91-3.76(m，1H)，3.63(s，3H)，2.48-2.39(m，1H)，2.28-2.17(m，2H)，2.08(dd，J＝2.8，11.2Hz，2H)，1.88(dq，J＝3.2，12.4Hz，2H)，1.70-1.53(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 422.3(M+H)+。
步骤5-[4-[4-[6-溴-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己基]甲醇
在0℃下向4-[4-[6-溴-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(1.90g，4.50mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加LAH(221mg，5.85mmol)。随后将混合物在0℃下搅拌0.5hr。完成后，在20℃下用H2O(0.1mL)和15％NaOH(0.6mL)淬灭反应混合物，随后经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.40g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.32(s，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.56-4.44(m，2H)，3.83(qd，J＝6.4，13.2Hz，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.18(d，J＝9.6Hz，2H)，1.90(d，J＝11.6Hz，2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.55-1.38(m，1H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)，1.21-1.07(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
步骤6-[4-[4-[4-(异丙氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2- 基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己基]甲醇
向[4-[4-[6-溴-4-(异丙氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己基]甲醇(100mg，253μmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(128mg，507μmol，CAS#73183-34-3)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加KOAc(74.6mg，760μmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(20.7mg，25.3μmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌3hr。完成后，不经处理和进一步纯化使用粗化合物，得到呈灰色固体状的标题化合物(447mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 442.2(M+H)+。
7-[5-[1-(4-甲酰基环己基)三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[1，2- b]哒嗪-3-甲腈(中间物CGD)
步骤1-7-[5-[1-[4-(羟甲基)环己基]三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯 并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈
向[4-[4-[4-(异丙氨基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]环己基]甲醇(111mg，251μmol，中间物CGC)和7-溴吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(44.6mg，201μmol，中间物BVT)于二噁烷(4mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加KOAc(24.6mg，251μmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(20.5mg，25.1μmol)。随后将混合物在100℃下在N2下搅拌2hr。完成后，用EA(60mL)稀释反应混合物，过滤并真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，随后通过prep-TLC(SiO2，DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(59.0mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72-8.65(m，2H)，8.18(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，4.60-4.47(m，2H)，3.89(qd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，3.30-3.27(m，2H)，2.21(d，J＝11.6Hz，2H)，1.98-1.77(m，4H)，1.56-1.41(m，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)，1.25-1.10(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 457.6(M+H)+。
步骤2-7-[5-[1-(4-甲酰基环己基)三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并 [1，2-b]哒嗪-3-甲腈
向7-[5-[1-[4-(羟甲基)环己基]三唑-4-基]-4-(异丙氨基)-2-吡啶基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(49.0mg，107μmol)于DCM(1.5mL)中的混合物中添加DMP(68.2mg，160μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，通过饱和NaHCO3(2.5mL)和Na2S2O3(2.5mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(3×5mL)萃取混合物。用NaCl(5mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(57.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.1(M+H)+。
1-(8-溴-6-氟-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物 CGE)
步骤1-N-[(2-溴-4-氟-苯基)甲基]-2，2-二甲氧基-乙胺
向2-溴-4-氟-苯甲醛(5g，24.6mmol，CAS#59142-68-6)和2，2-二甲氧基乙胺(2.85g，27.0mmol，CAS#645-36-3)于MeOH(60mL)中的溶液中添加NaBH3CN(3.10g，49.2mmol)，随后将反应物在25℃下搅拌2hr。完成后，用水(5mL)淬灭反应物并用EA(80mL)稀释反应物，并用水(30mL×4)洗涤。分离有机层并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1至3∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.2g，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.46(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，4.40(t，J＝5.6Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.25(s，6H)，2.59(d，J＝5.6Hz，2H)，2.01(s，1H)。
步骤2-8-溴-6-氟-异喹啉
在-10℃下向HSO3Cl(3.99g，34.2mmol，2.28mL)的溶液中缓慢添加N-[(2-溴-4-氟-苯基)甲基]-2，2-二甲氧基-乙胺(1.00g，3.42mmol)，随后将反应混合物在90℃下搅拌1hr。完成后，将反应混合物添加于冰水(40mL)中，并用DCM(80mL)萃取。向水相中添加NaOH(1N)，直到pH＝8，随后用DCM(100mL)萃取。用水(30mL×4)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(449mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.64(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.94-7.87(m，2H)。
步骤3-8-溴-6-氟-4-碘-异喹啉
向8-溴-6-氟-异喹啉(349mg，1.54mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中添加NIS(416mg，1.85mmol)，随后将反应混合物在50℃下搅拌10hr。完成后，用EA(20mL)稀释残余物，并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE∶PA＝10∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(158mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 35).8(M+H)+。
步骤4-1-(8-溴-6-氟-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向8-溴-6-氟-4-碘-异喹啉(20mg，56.8μmol)和3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(14.6mg，62.5μmol，中间物BTJ)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(37.0mg，113μmol)、CuI(4.33mg，22.7μmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(3.23mg，22.73μmol)和分子筛。随后将反应混合物在70℃下在N2下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。通过反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：39％-69％，8min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(4mg，15％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 459.7(M+H)+。
1-(6-氟-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CGF)
步骤1-4-[6-氟-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异 喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(8-溴-6-氟-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(100mg，218μmol，中间物CGE)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64.5mg，261μmol，HOAc，CAS#143238-38-4)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(213mg，654μmol)和PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(20.2mg，21.8μmol)。将反应物在100℃下在N2下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过prep-TLC(SiO2，PE∶EA＝1∶2，P1∶Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.56(s，1H)，7.35(dd，J＝1.6，9.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.90-4.76(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.78-3.69(m，4H)，3.64(s，3H)，3.26-3.03(m，6H)，2.93(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2-1-(6-氟-8-哌嗪-1-基-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[6-氟-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，88.7μmol)于TFA(0.3mL)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)，随后将反应物在70℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(40mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)+。
3-[4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮(中间物CGG)
步骤1-6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二 氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(100mg，295μmol，中间物HP)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(70.3mg，354μmol，CAS#1251017-66-9)、Cs2CO3(289mg，887μmol)和PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(14.3mg，14.7μmol)。随后将反应混合物在100℃下搅拌48hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 456.1(M+H)+。
步骤2-3-[4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
在0℃下向6-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(40mg，87.8μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加2，6-二甲基吡啶(18.8mg，175μmol，20.4μL)和TMSOTf(29.2mg，131μmol，23.8μL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌5hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：1％-22％，10.5min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.0mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z356.3(M+H)+。
4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(中间物CGH)
步骤1-噻吩-2-胺
向N-(2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(20.0g，100mmol，CAS#56267-50-6)于DCM(80mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，70mL)。将反应混合物在25℃下搅拌6hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用NH3.H2O(30mL)和H2O(200ml)稀释残余物并用DCM(2×300mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的化合物(7.00g，70％产率)。
步骤2-2-[(2-噻吩基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯
将噻吩-2-胺(7.00g，70.6mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(15.2g，70.6mmol)于DCM(50mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(6.10g，32％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.12(d，J＝12.8Hz，1H)，8.24(d，J＝13.2Hz，1H)，6.92-6.83(m，2H)，6.70-6.63(m，1H)，4.34-4.27(m，2H)，4.26-4.20(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 270.0(M+H)+。
步骤3-4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将2-[(2-噻吩基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(5.60g，20.7mmol)于二苯醚(30mL)中的混合物在230℃下搅拌5小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.90g，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.12(d，J＝13.2Hz，1H)，8.25(d，J＝13.2Hz，1H)，6.90-6.87(m，1H)，6.74-6.64(dd，1H)，4.35-4.27(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.60g，11.6mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加POCl3(10.7g，69.8mmol)。将反应混合物在105℃下搅拌2小时。完成后，通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色的标题化合物(2.80g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.13(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.43-4.32(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 242.0(M+H)+。
步骤5-4-(异丙氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.80g，11.5mmol)和丙-2-胺(3.42g，57.9mmol)于ACN(30mL)中的混合物中添加TEA(5.86g，57.9mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6hr。完成后，用水(60mL)稀释残余物并用EA(2×60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.80g，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z265.2(M+H)+。
步骤6-2-溴-4-(异丙氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向4-(异丙氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.80g，10.5mmol)于ACN(30mL)中的混合物中添加NBS(2.83g，15.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌6hr。完成后，用水(50mL)稀释残余物并用EA(2×60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.02g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15-8.61(m，1H)，7.78(s，1H)，4.40-4.22(m，2H)，3.35(s，5H)，1.37-1.23(m，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 344.9(M+H)+。
步骤7-4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向2-溴-4-(异丙氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.97g，5.74mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)噻唑(4.85g，22.9mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加XPHOS-PD-G2(451mg，573μmol)和K2CO3(2.38g，17.2mmol)。随后将反应混合物在90℃下搅拌12小时。完成后，用水(50mL)稀释残余物并用EA(2×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.80g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 348.5(M+H)+。
步骤8-4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
向4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.30g，3.74mmol)于MeOH(12mL)和H2O(3mL)中的混合物中添加NaOH(299mg，7.48mmol)。随后将反应混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。用水(20mL)稀释反应混合物并用柠檬酸酸化，直到pH＝3-4。随后过滤所形成的固体沉淀并真空干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(950mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43-9.34(d，1H)，9.14(s，1H)，8.70(s，1H)，8.32(s，1H)，7.81(s，1H)，4.52-4.36(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 319.9(M+H)+。
4-[4-[4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[23-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]环己烷 甲醛(中间物CGI)
步骤1-5-碘-N-异丙基-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺
向4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(900mg，2.82mmol，中间物CGH)于MeCN(12mL)和H2O(4mL)中的混合物中添加PhI(OAc)2(453mg，1.41mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌0.5小时，随后将NIS(697mg，3.10mmol)添加到混合物中，并将反应混合物在60℃下搅拌12hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.00g，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 401.8(M+H)+。
步骤2-N-异丙基-2-噻唑-5-基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶- 4-胺
向5-碘-N-异丙基-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺(1.00g，2.49mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(1.22g，12.4mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(174mg，249μmol)、CuI(47.4mg，249μmol)和Et3N(1.26g，12.4mmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(400mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05(s，1H)，7.45(s，1H)，2.97-2.88(m，2H)，1.40(d，J＝6.4Hz，6H)，0.34-0.28(m，9H)。
步骤3-5-乙炔基-N-异丙基-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺
向N-异丙基-2-噻唑-5-基-5-(2-三甲基硅烷基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺(200mg，538μmol)于MeOH(2mL)中的混合物中添加K2CO3(148mg，1.08mmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(160mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 300.0(M+H)+。
步骤4-4-[4-[4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]三唑-1- 基]环己烷甲酸甲酯
向4-叠氮基环己烷甲酸甲酯(85.6mg，467μmol，中间物BWD)和5-乙炔基-N-异丙基-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺(140mg，467μmol)于THF(1mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加CuSO4(29.8mg，187μmol)和抗坏血酸钠(37.0mg，187μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用EA(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(170mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.86-8.76(m，2H)，8.51(s，1H)，8.30(s，1H)，7.85(s，1H)，4.66-4.54(m，1H)，4.45-4.32(m，1H)，3.64(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，2.13-2.04(m，3H)，1.96-1.87(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。LC-MS(ESI+)m/z 483.2(M+H)+。
步骤5-[4-[4-[4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]三唑-1- 基]环己基]甲醇
在0℃下向4-[4-[4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(60.0mg，124μmol)于THF(1mL)中的混合物中添加LiAlH4(5.19mg，136μmol)。随后将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，用水(0.1mL)淬灭反应混合物，随后向混合物中添加NaOH(15％)0.2ml。之后，添加DCM(3mL)，随后过滤混合物并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)+。
步骤6-4-[4-[4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]三唑-1- 基]环己烷甲醛
向[4-[4-[4-(异丙氨基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]环己基]甲醇(50.0mg，109μmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加DMP(60.6mg，142μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，在25℃下用Na2S2O3(8mL)和饱和NaHCO3(8mL)淬灭反应混合物，随后搅拌20分钟。随后用DCM(2×20mL)萃取混合物并分离有机层，并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+。
4-[(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物CGJ)
步骤1-3-氯羰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
将3-甲氧基羰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(14.0g，82.2mmol，CAS#83249-10-9)的溶液溶解于(COCl)2(40mL)中。随后将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(15.5g，99％产率)。
步骤2-3-溴双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
使1-氧离子基吡啶-1-鎓-2-硫醇钠盐(13.4g，90.4mmol，CAS#3811-73-2)、3-氯羰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(15.5g，82.1mmol)、DMAP(502mg，4.11mmol)和溴(三氯)甲烷(81.4g，410mmol)于甲苯(150mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在110℃下在N2气氛和200w水银灯下搅拌2hr。完成后，过滤混合物，用H2O(300mL)稀释有机相并用EA(200mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(6.80g，40％产率)。
步骤3-(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲醇
向3-溴双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5.80g，28.2mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH4(1.07g，28.2mmol)。随后将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，在0℃下用H2O(6mL)淬灭反应混合物，并随后在0℃下添加10％NaOH(10mL)。随后经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.00g，79％产率)。
步骤4-(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基-三甲基-硅烷
向(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲醇(2.30g，12.9mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加TEA(3.16g，31.1mmol，4.34mL)，随后在0℃下逐滴添加TMSCl(2.82g，25.9mmol，3.30mL)。随后将反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用H2O(30mL)稀释反应混合物并用EA 60mL(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.6g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(s，2H)，2.16(s，6H)，0.10(s，9H)。
步骤5-4-[(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
在-60℃下向(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基-三甲基-硅烷(2.60g，10.4mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.43g，10.4mmol，2.08mL，CAS#19099-93-5)于DCM(20mL)中的溶液中添加Et3SiH(1.33g，11.4mmol，1.83mL)和TMSOTf(1.16g，5.22mmol，942μL)。随后将反应混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(30mL)稀释反应混合物并用DCM(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.75g，42％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，5.13(s，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.51(s，2H)，3.48-3.40(m，1H)，3.29-3.19(m，2H)，2.19(s，6H)，1.83-1.72(m，2H)，1.60-1.46(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z396.0(M+H)+。
3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]双环[1.1.1]戊 烷-1-甲醛(中间物CGL)
步骤1-(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲醇(2.50g，14.1mmol，经由中间物CGJ的步骤1-2合成)于DCM(30mL)中的溶液中添加叔丁基-氯-二甲基-硅烷(3.19g，21.1mmol)和咪唑(1.92g，28.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，在25℃下用NH4Cl饱和溶液(60mL)淬灭反应混合物，并随后用DCM 150mL(50mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.60g，38％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66(s，2H)，2.15(s，6H)，0.90-0.88(m，9H)，0.05-0.02(m，6H)。
步骤2-3-[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-甲 基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加(3-溴-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.23g，4.23mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.10g，3.25mmol，中间物HP)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(36.4mg，32.5μmol)、NiCl2.dtbbpy(19.4mg，48.7μmol)、TTMSS(808mg，3.25mmol)和2，6-二甲基吡啶(697mg，6.51mmol)的DME(35mL)溶液。密封小瓶并放置在氮气下。搅拌反应物并用10W蓝色的LED灯(3cm远)照射，用冷却水使反应温度保持在25℃，持续14hr。完成后，过滤混合物并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：63％-93％，10min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150mg，9％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 470.1(M+H)+。
步骤3-3-[4-[3-(羟甲基)-1-双环[1.1.1]戎基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮
将3-[4-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]-1-双环[1.1.1]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(95.0mg，202μmol)溶解于HCl/二噁烷(3mL)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(70.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 355.9(M+H)+。
步骤4-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]双环 [1.1.]戎烷-1-甲醛
向3-[4-[3-(羟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(70.0mg，196μmol)于EA(2mL)和DMSO(0.3mL)中的溶液中添加IBX(359mg，590μmol，46％溶液)和分子筛(70.0mg，196μmol)。随后将混合物在50℃下搅拌3hr。完成后，在25℃下用Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，并随后用EA(20mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机层，得到残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(60.0mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H2O)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(哌嗪-1-基甲基)-1-双环[1.1.1]戎基]苯并咪唑-1- 基]哌啶-2，6-二酮(中间物CGM)
步骤1-4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1- 双环[1.1.1]戊基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃下向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(209mg，848μmol，HOAc盐，CAS#143238-38-4)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加TEA(34.3mg，339μmol)，直到pH稳定在8。将混合物在25℃下搅拌0.5hr，随后在25℃下将AcOH(20.3mg，339μmol)添加到溶液中，直到pH稳定在5至6。随后将混合物冷却到-15℃，并将3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(60.0mg，169μmol，中间物CGL)添加到混合物中，随后搅拌0.5hr。之后，一次性添加NaBH(OAc)3(71.9mg，339μmol)，并将所得反应混合物在-15℃下搅拌1hr。完成后，在-15℃下用H2O(0.1mL)淬灭反应，并随后过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：13％-43％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.0mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 524.4(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(哌嗪-1-基甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]苯并咪 唑-1-基]哌啶-2，6-二酮
向4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-双环[1.1.1]戊基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0mg，19.1μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(10.8mg，95.4μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 424.4(M+H)+。
3-(4-溴-3-环丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物CGN)
步骤1-2-溴-N-环丙基-6-硝基-苯胺
在0℃下在N2下向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(5g，22.7mmol，CAS#58534-94-4)于THF(50mL)中的溶液中添加环丙胺(3.89g，68.1mmol)。随后将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(100mL)淬灭混合物，用EA(100mL)稀释，并用EA(3×100mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物(5.8g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.70(m，2H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，2.61-2.54(m，1H)，0.65-0.56(m，2H)，0.41-0.35(m，2H)。
步骤2-3-溴-N2-环丙基-苯-1，2-二胺
在N2下向2-溴-N-环丙基-6-硝基-苯胺(6.4g，24.8mmol)于THF(90mL)中的溶液中添加Pt/V/C(4.5g，17.2mmol)。使悬浮液真空脱气并用H2吹扫三次。随后将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(5.5g，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.74-6.70(m，1H)，6.68-6.60(m，2H)，5.60-5.00(m，2H)，3.52-3.19(m，1H)，2.72-2.62(m，1H)，0.53-0.49(m，2H)，0.48-0.43(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 227.1(M+H)+。
步骤3-4-溴-3-环丙基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-环丙基-苯-1，2-二胺(5.5g，24.2mmol)于ACN(130mL)中的溶液中添加CDI(7.85g，48.4mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(50mL)湿磨粗产物30min，过滤并真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.4g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，7.16(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.94-6.88(m，2H)，3.06-2.97(m，1H)，1.08-1.04(m，4H)。
步骤4-3-(4-溴-3-环丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌 啶-2，6-二酮
将4-溴-3-环丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(800mg，3.16mmol)于THF(10mL)中的溶液在-10℃下搅拌，随后将t-BuOK(638mg，5.69mmol)添加于以上溶液中，在-10℃下搅拌1.5hr。随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.45g，3.79mmol，中间物IQ)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加于以上溶液中。将混合物在-10℃下搅拌2.5hr。完成后，用NH4Cl(10mL)淬灭混合物，用H2O(30mL)稀释，并用EA(2×50mL)萃取。随后用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相(0.1％FA)纯化混合物，得到呈绿色固体状的标题化合物(1g，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.88-6.83(m，2H)，5.51(dd，J＝5.6，13.0Hz，1H)，4.78(q，J＝14.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.14-3.08(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.15-1.06(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+。
步骤5-3-(4-溴-3-环丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-3-环丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(400mg，825μmol)于TFA(5mL)中的溶液中添加TfOH(100μL)。随后将混合物在70℃下搅拌5.5hr。完成后，用ACN(5mL)稀释混合物并用TEA调节到pH＝6-7，随后真空浓缩混合物。通过反相(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(106mg，35％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，7.26(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.95(m，1H)，5.35(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.14-3.07(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.05-1.96(m，1H)，1.15-1.05(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z 366.0(M+H)+。
4-(3-溴环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CGS)
步骤1-3-溴环丁醇
在0℃下向3-溴环丁酮(3.00g，20.1mmol，CAS#23761-24-2)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(1.95g，51.5mmol)。随后将反应物在25℃下搅拌2hr。完成后，用NH4Cl饱和溶液(7mL)淬灭反应。用EA(200mL)稀释混合物。用水(200mL×3)洗涤有机层并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(3g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.11-4.02(m，J＝7.2Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.08(d，J＝8.4Hz，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.44-2.34(m，2H)。
步骤2-4-(3-溴环丁氧基)吡啶
在0℃下向3-溴环丁醇(2.9g，19.2mmol)和吡啶-4-醇(1.83g，19.1mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加PPh3(7.56g，28.8mmol)。随后，在0℃下将DIAD(5.83g，28.8mmol)添加到以上混合物中。随后将混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应物并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，6.80(d，J＝6.4Hz，2H)，5.22-5.12(m，1H)，5.05-4.90(m，J＝6.3，12.5Hz，1H)，2.97-2.94(m，2H)，2.91-2.88(m，2H)。
步骤3-4-(3-溴环丁氧基)哌啶
在N2下向4-(3-溴环丁氧基)吡啶(500mg，2.19mmol)和HCl/二噁烷(4M，500μL)于THF(120mL)中的溶液中添加PtO2(300mg，1.32mmol)。使悬浮液真空脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(50psi)下在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤反应物并真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(350mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.30-5.13(m，1H)，4.87-4.69(m，2H)，3.19-3.09(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.97-2.82(m，6H)，2.69-2.56(m，3H)，2.00-1.84(m，1H)，1.65-1.53(m，1H)。
步骤4-4-(3-溴环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-溴环丁氧基)哌啶(300mg，1.28mmol)、TEA(259mg，2.56mmol)和Boc2O(559mg，2.56mmol)于DCM(2mL)中的混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用DCM(50mL)稀释反应物。用水(50mL×3)洗涤有机层并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1，P1∶Rf＝0.2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 278.1(M-56+H)+。
1-[8-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CGT)
步骤1-4-[3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]环丁氧基]哌啶-1-甲 酸叔丁酯
向1-(8-溴-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(368mg，1.15mmol，中间物CCT)和4-(3-溴环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.50mmol，中间物CGS)于DME(3mL)中的溶液中添加Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(25.8mg，23.0μmol)、NiCl2.dtbbpy(9.16mg，23.0μmol)、TTMSS(286mg，1.15mmol)和2，6-二甲基吡啶(246mg，2.30mmol)。密封小瓶并放置在氮气下，随后搅拌反应物并用10W的蓝色LED灯(3厘米远)照射，用冷却水使反应温度保持在25℃，持续1hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，9.45-9.30(m，1H)，8.58(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.75-7.55(m，1H)，4.35-4.18(m，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.74-3.62(m，3H)，3.58-3.52(m，1H)，3.51-3.48(m，1H)，3.05-2.87(m，4H)，2.80-2.70(m，1H)，2.66(s，1H)，2.54(s，2H)，2.18-2.03(m，1H)，1.85-1.71(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+。
步骤2-1-[8-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-[3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，101μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(50mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 395.0(M+H)+。
N-(2-((1r，3r)-3-甲酰基环丁基)-5-甲氧基苯并[d)]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲酰胺(中间物CGY)
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(280mg，640μmol，经由中间物CAD的步骤1合成)于DMF(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加DMP(407mg，960μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，用水(5mL)稀释反应混合物，随后用EA(3×5ml)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.64(s，1H)，9.87(d，J＝1.2Hz，1H)，9.11-8.94(m，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，4.05-3.97(m，3H)，3.86-3.24(m，1H)，2.82(s，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮(中间物CGZ)
步骤1-4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁 氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的15mL小瓶中添加3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(67.6mg，0.2mmol，中间物HP)、4-(3-溴环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(86.9mg，260μmol，中间物CGS)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(2.24mg，2.00μmol)、NiCl2.dtbbpy(1.19mg，3.00μmol)、TTMSS(49.7mg，200μmol)和2，6-二甲基吡啶(42.8mg，400μmol)于DME(2mL)。密封小瓶并放置在氮气下，随后搅拌反应物并用10W的蓝色LED灯(3厘米远)照射，用冷却水使反应温度保持在25℃，持续14hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(100mL×3)洗涤有机层并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：36％-66％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(35.0mg，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.16-6.96(m，3H)，5.35(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.28-4.05(m，1H)，3.71-3.61(m，2H)，3.59-3.44(m，4H)，3.05-2.83(m，3H)，2.75-2.56(m，4H)，2.45-2.36(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.38(s，9H)，1.35-1.25(m，2H)，0.08-0.02(m，1H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2，6-二酮
将4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，39.0μmol)和TFA(154mg，1.35mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色油状的标题化合物(20mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+。
(4R)-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲 基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CHA)
步骤1-(4R)-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
向(4R)-2，2-二甲基-4-[3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，490μmol，中间物CEJ)于THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.45mL)，随后将反应混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，用H2O(50mL)稀释反应混合物，随后用EA(2×20mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(170mg，96.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，6.97-6.89(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.62-3.48(m，4H)，3.21-3.15(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.77-1.63(m，3H)，1.49(s，3H)，1.41(s，9H)，1.36(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 303.9(M-56+H)+
步骤2-(4R)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-10℃下向(4R)-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，472.93μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加tBuOK(79.6mg，709μmol)。将混合物搅拌30min，随后将[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(234mg，614μmol，中间物IQ)于THF(2mL)中的溶液逐滴添加到混合物中，随后将反应混合物在-10℃下搅拌2hr。完成后，用FA将反应混合物酸化到pH＝5至6。随后用EA(100mL)稀释混合物，用NH4Cl(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.89-6.82(m，3H)，5.53(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.84-4.73(m，2H)，3.90-3.86(m，1H)，3.72(s，3H)，3.62(s，3H)，3.26-3.16(m，1H)，3.11-2.99(m，1H)，2.84-2.68(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.78-1.65(m，4H)，1.49(s，3H)，1.42(s，9H)，1.37(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 591.2(M+H)+。
步骤3-3-[4-[(4R)-2，2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2，6-二酮
向(4R)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2，2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，338μmol)于TFA(1.54g，13.5mmol)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)，随后将反应物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(160mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 371.1(M+H)+。
步骤4-(4R)-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2， 2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[4-[(4R)-2，2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(160mg，330μmol，TFA)和TEA(100mg，990μmol，137μL)于ACN(3mL)中的混合物中添加(Boc)2O(79.2mg，363μmol，83.4μL)，随后将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，将反应混合物真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％TFA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.17-6.85(m，3H)，5.37(dd，J＝4.8，12.0Hz，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.75-3.47(m，4H)，3.25-3.17(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.77-2.59(m，3H)，2.04-1.95(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.82-1.65(m，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，8H)，1.37(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 471.1(M+H)+。
4-((1s，3s)-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CIY)和4-((1r，3r)-3-(1-(2，6-二氧 代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯(中间物CIZ)
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：70％-70％，5.5；40min)(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：50％-50％，3.4；40min)纯化4-[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，经由中间物CGZ的步骤1合成)并真空浓缩，得到呈黄色固体状的4-((1s，3s)-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26.0mg，96.5％产率)和4-((1r，3r)-3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.0mg，96.5％产率)。LC-MS(ESI+)m/z535.3(M+Na)+。任意指配绝对立体化学异构体。
5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(CAS#131747-40-5)(中间物CBV)
3-[3-甲基-2-氧代-5-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间 物CJA)
步骤1-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(1g，3.17mmol，经由中间物CFH的步骤1合成)、Pd/C(500mg，10Wt％)和Pd(OH)2/C(6.00g，4.27mmol)于MeOH(5mL)中的混合物脱气并用H2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.04(s，1H)，6.89(s，2H)，6.82-6.82(m，1H)，3.68(s，1H)，3.48(s，1H)，3.31(d，J＝4.0Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.20-3.11(m，1H)，2.24-1.84(m，2H)，1.40(s，9H)。
步骤2-(3S)-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和 (3R)-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*50mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OMEOH]；B％：30％-30％，2；160min)纯化3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，6.30mmol)。在SFC纯化之后，浓缩或蒸发洗脱剂以去除有机溶剂。冻干残余水溶液，得到(3S)-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，3.15mmol，50％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.05(s，1H)，6.89(s，2H)，3.68(t，J＝8.8Hz，1H)，3.56-3.35(m，2H)，3.26(s，3H)，3.20-3.12(m，1H)，2.16(dd，J＝4.8，10.0Hz，1H)，2.09-1.84(m，2H)，1.41(d，J＝6.0Hz，9H))和(3R)-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，40％产率)。
步骤3-(3S)-3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2- 氧代-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.42mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加t-BuOK(238mg，2.13mmol)。随后，向以上混合物中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(810mg，2.13mmol，中间物IQ)，随后将混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(100mL)稀释残余物并用EA(40mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：47％-77％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.14(m，3H)，6.92(s，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.50(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.87-4.71(m，2H)，3.72(s，3H)，3.70-3.65(m，1H)，3.49(t，J＝8.4Hz，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.34(s，3H)，3.27(d，J＝1.6Hz，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.86-2.69(m，2H)，2.21-1.93(m，3H)，1.41(d，J＝6.0Hz，9H)。
步骤4-3-[3-甲基-2-氧代-5-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向(3S)-3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，364μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(711mg，4.74mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黑棕色油状的标题化合物(118mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 329.2(M+H)+。
步骤5-(3S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-[3-甲基-2-氧代-5-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(110mg，334μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(101mg，1.00mmol)。随后，向以上混合物中添加(Boc)2O(73.1mg，334μmol)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物并用DCM(20mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：28％-58％，10.5min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(135mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.17(s，1H)，7.10-7.00(m，1H)，7.00-6.92(m，1H)，5.34(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.69(t，J＝8.4Hz，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.36(s，3H)，3.31-3.24(m，2H)，3.24-3.13(m，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.18(dd，J＝5.6，11.2Hz，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 373.1(M-56)。
步骤6-3-[3-甲基-2-氧代-5-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二 酮
向(3S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，151μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(17.3mg，151μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(65.0mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 329.3(M+H)+。
实例1(方法1)：合成N-[2-[4-[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-羰基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-94)
向3-[3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(130mg，284μmol，TFA，中间物AZK)和DIEA(110mg，854μmol，148μL)于DMF(2mL)中的混合物中添加4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸(123mg，284μmol，中间物BVG)和HATU(129mg，341μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(56.8mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.36(s，1H)，8.42-8.29(m，4H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，5.38(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.62(d，J＝13.2Hz，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.18(d，J＝12.0Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.55(t，J＝11.6Hz，1H)，3.29-3.19(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.77-2.63(m，3H)，2.19(d，J＝10.4Hz，2H)，2.13-1.81(m，8H)，1.77-1.62(m，3H)，1.61-1.51(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 757.6(M+H)+。
表3中的以下化合物根据以上方法2的相同程序制备。
表3：经由方法1合成的化合物.
a偶联从0℃-rt运作1至4hr。b使用(COCl)2代替HATU进行偶联，用TEA/DCM在rt下运作2.5hr。
实例2(方法2)：合成N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-78)
向1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，114μmol，TFA，中间物BSN)于DMF(0.5mL)和THF(3mL)中的混合物中添加TEA(11.5mg，114μmol，15.8μL)，并将反应混合物在-10℃下搅拌12min。随后将N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(54.1mg，114μmol，中间物AGL)和HOAc(6.85mg，114μmol，6.52μL)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌0.5小时。之后，在-10℃下将NaBH(OAc)3(36.2mg，171μmol)添加到混合物中，并将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：WelchXtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-47％11min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(84.2mg，87％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，10.56(s，1H)，9.68(s，1H)，8.73(s，1H)，8.61(s，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.41-8.35(m，2H)，8.17(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，5.96(s，1H)，4.54-4.44(m，1H)，3.94(ddd，J＝5.2，9.6，12.0Hz，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.72(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.57-3.44(m，2H)，2.99(ddd，J＝6.0，10.0，16.4Hz，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.80(t，J＝5.6Hz，1H)，2.76(t，J＝5.6Hz，1H)，2.21(d，J＝11.2Hz，2H)，2.15-1.84(m，9H)，1.63(s，6H)，1.34-1.20(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 783.3(M+H)+。
表4中的以下化合物根据以上方法2的相同程序制备。
表4.通过方法2制备的化合物.
a对于方法2，当胺为HCl盐时，将TEA添加到游离碱盐中，随后添加HOAc以将pH调节到3-4。也可使用KOAc替代TEA/HOAc组合。步骤1从0.5-48hr进行并且反应温度从-15℃至rt进行。在包括反相HPLC、硅胶色谱和具有适当溶剂条件的prep-TLC的标准纯化技术下分离最终产物。b无DMF用作共溶剂。c无DMF用作共溶剂。d对于还原胺化，使用四异丙氧基钛，并将混合物在80℃下搅拌16hr。随后将反应混合物冷却到25℃，并添加NaBH3CN，并将混合物在25℃下搅拌8小时。eLCMS报告为(M-H2O)+离子。f反应在rt下运作96hr。g使用DIEA作为碱。h使用CDCl3作为NMR数据的溶剂。
实例3(方法5)：合成5-氰基-N-[2-[4-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(I-71)
向5-氰基吡啶-3-甲酸(11.9mg，80.7μmol)、CMPI(24.7mg，96.9μmol)和DIEA(52.2mg，403μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加3-[4-[4-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(60.0mg，80.7μmol，TFA，中间物BGU)。随后将反应混合物在25℃下搅拌1.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，11.5min)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(27.5mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.90(s，1H)，9.31(s，1H)，9.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.88-8.73(m，1H)，8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.35(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.46-4.32(m，1H)，3.88(s，3H)，3.65(s，3H)，3.27(s，3H)，3.18(d，J＝10.0Hz，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.80-2.69(m，3H)，2.66-2.56(m，2H)，2.43-2.34(m，2H)，2.16(d，J＝11.2Hz，2H)，2.03-1.83(m，7H)，1.80-1.57(m，3H)，1.24-1.07(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 759.2(M+H)+。
表5中的以下化合物根据以上方法5的相同程序制备。
表5.方法5所制备的化合物.
a偶联在rt下从30min-2hr运作。
实例4(方法6)：合成N-[2-[3-[[4-[5-氯-1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-87)
向3-[5-氯-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(40.0mg，106μmol，中间物BSV)和N-[2-[3-(碘甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(56.2mg，106μmol，中间物BSW)于DMA(1mL)中的混合物中添加DIEA(41.1mg，318μmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(16.1mg，99％纯度)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.52(s，1H)，8.70(s，1H)，8.48-8.45(m，1H)，8.41-8.38(m，2H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，5.40-(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，5.22-5.17(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65(s，3H)，3.38-3.35(m，3H)，2.92-2.83(m，2H)，2.77-2.73(m，3H)，2.70(d，J＝3.6Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.60(s，1H)，2.54-2.52(m，3H)，2.44-2.37(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 779.4(M+H)+。
表6中的以下化合物根据以上方法6的相同程序制备。
表6.通过方法6制备的化合物.
a偶联在60-90℃下运作12-32hr。bK2CO3用作使用4A分子筛在DMA中在90℃下进行16小时偶联的碱。c将TEA和KI的DMA溶液在90℃下搅拌16hr。在70℃下用TfOH/TFA对偶联产物进行脱保护持续2hr，随后经由prep HPLC纯化，得到最终化合物。dCs2CO3/DMF用于在60℃下偶联16hr。
实例5(方法7)：6-氰基-N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-153)
向3-[4-[1-[[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(35.0mg，55.0μmol，HCl，中间物BSS)于DMF(2mL)中的溶液中添加6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(10.3mg，55.0μmol，中间物BUW)和1-甲基咪唑(13.5mg，165μmol)。随后在0℃下添加[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐(18.5mg，66.0μmol)的DMF(1mL)溶液。然后，将混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，用H2O 0.5mL淬灭混合物并通过pre-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，11.5min)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.32mg，9.26μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.43(s，1H)，10.25(d，J＝2.0Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.68(s，1H)，8.31(s，1H)，7.11(s，1H)，7.09-6.94(m，3H)，5.44-5.34(m，1H)，4.49-4.36(m，1H)，4.04(s，3H)，3.63(s，6H)，3.07-2.85(m，3H)，2.77-2.65(m，2H)，2.24-2.17(m，2H)，2.14-1.83(m，12H)，1.36-1.22(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 770.3(M+H)+。
表5：经由方法7，用相应胺和酸合成的化合物.
aACN用作偶联的溶剂。
实例6：合成N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-5)和N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-6)
步骤1-N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]环己基]氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
向3-[4-(4-氨基环己基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(790mg，1.68mmol，TFA，中间物BBO)于THF(5mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加TEA(113mg，1.12mmol)。随后在0℃下添加HOAc(134mg，2.24mmol)和N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.5g，1.12mmol，中间物ATJ)，随后将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。之后，添加NaBH(OAc)3(712mg，3.36mmol)，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，通过添加水(0.1mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.85g，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z787.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰 胺和N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己 基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.8g，1.02mmol)、TEA(10.2mg，101μmol)、HOAc(12.2mg，203μmol)和(HCHO)n(0.04g，10.1mmol)于THF(5mL)中的溶液在25℃下搅拌12hr。随后添加NaBH(OAc)3(430mg，2.03mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，通过添加水(0.5mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，10min)和prep-HPLC(柱：Waters Vinridis Silica 2-EP OBD 50*150mm*5μm；流动相：[n-庚烷-IPA(0.1％NH3.H2O)]；B％：20％-60％，10min)纯化残余物，得到两种不纯产物。N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.06g，6％产率)被分离呈白色固体。通过prep-HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％-44％，8min)再纯化此产物，得到呈白色固体状的标题化合物(21.0mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.23-8.20(m，1H)，7.15(s，1H)，7.03-6.97(m，3H)，5.37(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，3.98(s，3H)，3.59(s，3H)，3.24-3.20(m，2H)，2.95-2.83(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，2.33-2.30(m，2H)，2.27(s，3H)，2.15(d，J＝10.8Hz，2H)，2.04-1.87(m，9H)，1.70-1.40(m，5H)，1.18-1.03(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 801.3(M+H)+。N-[2-[4-[[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]环己基]氨基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.06g，7％产率)被分离呈白色固体。通过prep-HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：26％-46％，8min)再纯化此产物，得到呈白色固体状的标题化合物(41.0mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.23-8.20(m，1H)，7.16(s，1H)，7.03-6.93(m，3H)，5.35(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.41-4.35(m，1H)，3.97(s，3H)，3.59(s，3H)，3.24-3.20(m，2H)，2.89-2.86(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)2.26-2.23(m，2H)，2.20(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，2.04-1.94(m，5H)，1.92-1.89(m，4H)，1.60-1.55(m，5H)，1.16-1.10(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 801.3(M+H)+。任意指配反式和顺式异构体的绝对立体化学。
实例7：合成6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(I-11)
步骤1-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲 唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
向4-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氨基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(50mg，97.9μmol，TFA，中间物ATH)于THF(1mL)中的混合物中添加TEA(19.8mg，195μmol)，并将混合物在25℃下搅拌6min。随后添加HOAc(11.7mg，195μmol)和6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(43.3mg，97.9μmol，中间物ATF)和NaBH(OAc)3(41.5mg，195μmol)并将混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，用水(1mL)淬灭反应混合物并用DCM(3×5mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(65.0mg，粗物质)。粗物质含有一些顺式异构体。LC-MS(ESI+)m/z 823.5(M+H)+。
步骤2-6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3- 二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲 唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
通过正相prep-HPLC(柱：Waters Vinridis Silica 2-EP OBD 50*150mm*5μm；流动相：[n-庚烷-IPA(0.1％TEA)]；B％：15％-55％，10min)纯化两次并随后通过Prep-HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化6-(1，1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(189mg，230μmol，含有一些顺式异构体)，得到呈黄色固体状的标题化合物(10.4mg，15％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.66(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34-8.27(m，3H)，8.03-7.99(m，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.47(t，J＝5.6Hz，1H)，5.08-5.02(m，1H)，4.48-4.36(m，1H)，3.99(s，3H)，3.24-3.20(m，2H)，3.17(s，2H)，3.07(s，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.42-2.35(m，2H)，2.26-2.06(m，8H)，2.06-1.98(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.58-1.55(m，4H)；LC-MS(ESI+)m/z 823.5(M+H)+。
实例8：合成N-[2-[2-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙基]-6-氟-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-19)
在25℃下向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(76.1mg，156μmol，TFA，中间物AQK)和N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(75.0mg，156μmol，中间物BPJ)于DMA(2.00mL)中的溶液中添加DIEA(121mg，941μmol，164μL)，并将混合物在60℃下搅拌16hr。完成后，通过添加水(0.25mL)淬灭反应混合物，并随后真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到粗产物，通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-47％，10min)对其进行再纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.27mg，4％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(d，J＝3.6Hz，1H)，10.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.47-8.37(m，3H)，8.22(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝12.0Hz，1H)，7.00-6.91(m，1H)，6.91-6.80(m，2H)，5.39-5.27(m，1H)，4.49(t，J＝5.6Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.13-3.05(m，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.73-2.64(m，3H)，2.63-2.59(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)，2.31(s，3H)，2.02-1.94(m，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.64-1.47(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 722.4(M+H)+。
实例9：合成N-[2-[2-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-20)
向N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(110mg，224μmol，中间物BPK)和3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(108mg，224μmol，TFA盐，中间物AQK)于ACN(4mL)中的溶液中添加DIEA(87.0mg，673μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用FA酸化反应混合物，直到pH＝6至7，并真空浓缩溶液。通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50.0mg，28％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.50(s，1H)，8.69(s，1H)，8.49-8.45(m，1H)，8.43-8.38(m，1H)，8.33(s，1H)，8.22(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.00-6.81(m，3H)，5.33(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.43(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.60(s，3H)，3.14-3.05(m，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93-2.82(m，1H)，2.70-2.58(m，4H)，2.46-2.44(m，1H)，2.30(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 734.5(M+H)+。
实例10：合成N-[2-[2-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-21)
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(178mg，367μmol，TFA盐，中间物AQK)和DIEA(142mg，1.10mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(170mg，367μmol，中间物BPL)。将反应混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，用FA酸化反应混合物，直到pH＝6至7，并真空浓缩混合物。通过Prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(33.4mg，11％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.53(s，1H)，9.38(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.96(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.77-8.64(m，2H)，8.27(s，1H)，7.35(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.01-6.77(m，3H)，5.33(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.60(s，3H)，3.14-3.06(m，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.75-2.60(m，4H)，2.60-2.53(m，1H)，2.31(s，3H)，2.05-1.90(m，1H)，1.79-1.68(m，2H)，1.67-1.52(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 706.5(M+H)+。
实例11：合成N-[2-[2-[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]乙基]-6-氟-吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-22)
向3-[4-[4-[2-(5-氨基-6-氟-吲唑-2-基)乙基-甲基-氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(10.0mg，17.1μmol，HCl，中间物BPN)和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3.07mg，18.8μmol，CAS#25940-35-6)于吡啶(0.50mL)中的溶液中添加EDCI(3.93mg，20.5μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物，并随后真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.46mg，35％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.08(s，1H)，10.18(d，J＝3.2Hz，1H)，9.40(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，8.93(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.67(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.54(d，J＝12.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.4，7.0Hz，1H)，7.00-6.79(m，3H)，5.32(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.13-3.05(m，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.66-2.56(m，3H)，2.46-2.41(m，1H)，2.30(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)，1.73-1.66(m，2H)，1.57(dd，J＝1.2，10.8Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 694.2(M+H)+。
实例12：合成N-[2-[3-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-31)和N-[2-[3-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-32)
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(53.6mg，131μmol，HCl盐，中间物AQK)于THF(0.5mL)和DMA(1mL)中的溶液中添加TEA(13.3mg，131μmol)，随后将混合物中在25℃下搅拌10min。之后，将HOAc(7.89mg，131μmol)和N-[2-(3-甲酰基环丁基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(55.0mg，131μmol，中间物BQI)添加到混合物中，并在25℃下搅拌20分钟。之后，在0℃下将NaBH(OAc)3(55.7mg，262μmol)添加到混合物中，并将反应混合物在-20至0℃下搅拌2hr。完成后，将H2O(0.5mL)添加到反应混合物中，随后真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，7min)和prep-HPLC(柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10μm；流动相：[己烷-IPA]；B％：50％-90％，15min)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-[2-[3-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4.51mg，11％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.51(s，1H)，8.69(s，1H)，8.49-8.36(m，3H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03-6.85(m，3H)，5.35(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，5.25-5.17(m，1H)，3.99(s，3H)，3.66(s，3H)，3.18(d，J＝11.2Hz，4H)，2.93-2.85(m，2H)，2.77-2.68(m，6H)，2.60(s，3H)，2.30-2.21(m，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 774.5(M+H)+)和N-[2-[3-[[[1-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(23.0mg，57％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.51(s，1H)，8.68(s，1H)，8.49-8.36(m，3H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.00-6.85(m，3H)，5.39-5.30(m，1H)，5.02-4.90(m，1H)，3.99(s，3H)，3.65(s，3H)，3.17(d，J＝9.6Hz，4H)，2.96-2.84(m，2H)，2.78-2.68(m，4H)，2.65-2.57(m，5H)，2.30-2.24(m，3H)，2.03-1.96(m，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.75-1.61(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 774.5(M+H)+)。通过2D NMR证实这些两种异构体的结构。
实例13：合成N-[2-[3-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁-1-基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-46)和N-[2-[3-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁-1-基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-50)
向3-[4-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(50.0mg，116μmol，TFA，中间物BRF)于THF(1mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加TEA(11.8mg，116μmol)，并将反应混合物在-10℃下搅拌10min。随后在-10℃下将N-[2-(3-甲酰基环丁基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(45.0mg，107μmol，中间物BQI)和HOAc(14.0mg，233μmol)添加到混合物中并搅拌20min。之后，将NaBH(OAc)3(29.7mg，140μmol)添加到混合物中，并将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：16％-46％，11.5min)纯化并通过prep-HPLC(柱：WelchUltimate XB SiO2 10u 100*30mm；流动相：[IPA-ACN]；B％：85％-95％，10min)纯化残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，11min)进一步纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物N-[2-[3-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁-1-基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(13.98mg，15％产率，FA)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.51(s，1H)，8.69(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.41(t，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.22(dd，J＝0.9，7.6Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.10-7.04(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，5.37(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，5.24-5.11(m，1H)，4.32-4.19(m，1H)，3.99(s，3H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.27(s，4H)，2.93-2.84(m，1H)，2.77-2.67(m，3H)，2.66-2.57(m，2H)，2.35(d，J＝3.2Hz，1H)，2.31(s，1H)，2.04-1.95(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 717.2(M+H)+)和N-[2-[3-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁-1-基]甲基]环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(5.77mg，6.48％产率，FA)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.50(s，1H)，8.68(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，8.41(t，J＝7.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.11-6.96(m，2H)，5.37(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，5.03-4.88(m，1H)，4.31-4.17(m，1H)，3.99(s，3H)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.25(s，4H)，2.94-2.82(m，1H)，2.65-2.56(m，5H)，2.33(s，1H)，2.24-2.18(m，1H)，1.99(dd，J＝4.8，6.8Hz，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 717.2(M+H)+)。
实例14：合成N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-157)和N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-156)
步骤1-N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺
在-10℃下向3-[4-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(80.0mg，170μmol，TFA，中间物BWC)于THF(1mL)和DMF(0.5mL)中的混合物中添加TEA(17.2mg，170μmol，23.7μL)，N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(70.9mg，170μmol，中间物BTW)和HOAc(10.2mg，170μmol，9.75μL)。将反应混合物在-10℃下搅拌0.5小时，随后将NaBH(OAc)3(54.1mg，255μmol)添加到混合物中。随后将反应混合物在-10℃下搅拌3.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-48％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(31.0mg，22％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.36(s，1H)，8.49-8.28(m，4H)，8.20-8.15(m，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.49-7.29(m，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，5.43-5.34(m，1H)，4.54-4.43(m，1H)，3.79-3.64(m，2H)，3.57(s，3H)，3.19(d，J＝12.8Hz，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.78-2.58(m，4H)，2.52(s，2H)，2.20(dd，J＝1.6，9.6Hz，2H)，2.06-1.94(m，5H)，1.93-1.88(m，1H)，1.76-1.76(m，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.40-1.22(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 756.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲 酰胺和N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6- 二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm，10μm)；流动相：[己烷-IPA]；B％：40％-40％，11.5；130min)分离N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(31.0mg，38.6μmol，FA)，得到化合物P1和P2。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-53％，8min)再纯化化合物P1，得到呈白色固体状的N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4.64mg，27％产率，100％纯度，FA)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.36(s，1H)，8.43-8.35(m，3H)，8.30(s，1H)，8.19-8.14(m，1H)，8.14-8.14(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，4.53-4.42(m，1H)，3.72-3.62(m，2H)，3.57(s，3H)，3.48-3.39(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.77-2.60(m，4H)，2.18(d，J＝11.2Hz，3H)，2.01(d，J＝13.6Hz，4H)，1.97-1.88(m，2H)，1.72-1.51(m，1H)，1.33-1.23(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 756.3(M+H)+)。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-53％，8min)再纯化化合物P2，得到呈白色固体状的N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.00mg，5％产率，FA)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14-11.05(m，1H)，10.36(s，1H)，8.47(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，4.57-4.50(m，1H)，3.60(d，J＝6.0Hz，4H)，3.57(s，3H)，3.03(d，J＝10.8Hz，2H)，2.94-2.84(m，2H)，2.75-2.70(m，1H)，2.60(d，J＝2.8Hz，1H)，2.25-2.18(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.79-1.69(m，6H)，1.28-1.05(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z756.3(M+H)+)。任意指配绝对立体化学。
实例15：合成氰基-N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-170)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1-哌啶基] 甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向1-[7-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(206mg，469μmol，TFA盐，中间物BRY)于DMF(2mL)中的混合物中添加TEA(47.5mg，469μmol)，直到pH稳定在8。将混合物在25℃下搅拌10min，随后在-15℃下添加HOAc(28.2mg，469μmol)，直到pH稳定在5至6。随后添加N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(161mg，469μmol，中间物BUO)。将混合物在-15℃下搅拌20min。之后，添加NaBH(OAc)3(129mg，610μmol)，并将反应混合物再搅拌0.5hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物。通过反相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(210mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 652.3(M+H)+。
步骤2-1-[7-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基] 六氢嘧啶-2，4-二酮
N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，92.0μmol)溶解于HCl/二噁烷(4M，1.15mL)中。随后将混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈粉色固体状的标题化合物(50.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 552.4(M+H)+。
步骤3-6-氰基-N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1- 哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向1-[7-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，85.0μmol，HCl盐)于DCM(2mL)中的混合物中添加TEA(17.2mg，170μmol)，随后在0℃下逐滴添加6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基氯(17.5mg，85.0μmol，中间物BVQ)。随后将混合物在0℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：23％-53％，11.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.49mg，4.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，10.22(d，J＝2.0Hz，1H)，9.82(s，1H)，9.26(s，1H)，9.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.24(d，J＝1.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，4.52-4.39(m，1H)，4.03-3.82(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.06-2.89(m，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.24-2.15(m，4H)，2.06-1.79(m，10H)，1.73-1.59(m，1H)，1.22-1.12(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 722.4(M+H)+。
实例16：合成6-氰基-N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-204)
将6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(13.0mg，69.1μmol，中间物BUW)溶解于DCM(1.5mL)中，随后在0℃下将TEA(20.9mg，207μmol)和(COCl)2(13.1mg，103μmol)逐滴添加到溶液中。随后将混合物在0℃下搅拌30min，随后真空浓缩，得到粗酰氯。向1-[8-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(46.0mg，69.1μmol，TFA，中间物BXP)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TEA(13.9mg，138μmol)以将pH调节到8。随后将粗酰氯的DCM(1.5mL)溶液逐滴添加到混合物中，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物并通过pre-HPLC(纯化柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：19％-49％，11min)，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.30mg，3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，10.21(d，J＝2.0Hz，1H)，9.82(s，1H)，9.61(s，1H)，9.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.35(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.51-4.39(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.7-3.67(m，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.06-2.93(m，3H)，2.78-2.73(m，1H)，2.26-2.16(m，4H)，2.05-1.79(m，10H)，1.76-1.65(m，1H)，1.23-1.16(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 722.3(M+H)+。
实例17：合成N-[2-[4-[[(1R，5S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-251)和N-[2-[4-[[(1S，5R)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-250)
步骤1-N-[2-[4-[[3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4- 基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
在-10℃下向3-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(44mg，91.2μmol，TFA，中间物CAN)、TEA(9.23mg，91.2μmol，12.6μL)、HOAc(10.9mg，182μmol，10.4μL)于DMF(0.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(37.9mg，91.2μmol，中间物BTW)。将反应混合物在-10℃下搅拌0.5hr。随后，在-10℃下向以上反应混合物中添加NaBH(OAc)3(28.9mg，136μmol)并将混合物搅拌1.5hr。完成后，用水(0.2mL)淬灭反应混合物并真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(52mg，70％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11-11.07(m，1H)，10.36(s，1H)，8.44-8.33(m，3H)，8.32-8.29(m，1H)，8.19-8.13(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.17-6.92(m，3H)，5.40-5.33(m，1H)，4.52-4.40(m，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.59(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.45-2.37(m，2H)，2.29-2.17(m，4H)，2.12-1.86(m，9H)，1.65-1.14(m，7H)。
步骤2-N-[2-[4-[[(1R，5S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并 咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶- 2-甲酰胺和N-[2-[4-[[(1S，5R)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪 唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
通过SFC(柱：REGIS(R，R)WHELK-O1(250mm*25mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OETOH]；B％：60％-60％，6；60min)分离N-(2-((1r，4r)-4-((3-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(52mg)，得到N-[2-[4-[[(1R，5S)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(30.86mg，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.36(s，1H)，8.46-8.27(m，4H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.51(m，2H)，7.31-7.15(m，1H)，7.09-6.96(m，2H)，5.44-5.30(m，1H)，4.48(d，J＝3.6Hz，1H)，4.55-4.41(m，1H)，3.60(s，3H)，2.95-2.84(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.25-2.16(m，3H)，2.09-1.86(m，10H)，1.62-1.51(m，2H)，1.42-1.31(m，4H)，0.90-0.85(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z769.3(M+H)+)，SFC谱图上的两个峰中的第二个)和N-[2-[4-[[(1S，5R)-3-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]甲基]环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(2.60mg，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.36(s，1H)，8.44-8.28(m，4H)，8.20-8.15(m，1H)，7.65-7.52(m，2H)，7.16-6.94(m，3H)，5.41-5.32(m，1H)，4.53-4.43(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.66(s，3H)，2.92-2.83(m，1H)，2.77-2.59(m，3H)，2.24-2.15(m，3H)，2.11-1.90(m，10H)，1.81-1.58(m，3H)，1.35-1.12(m，4H)，0.91-0.80(m，1H))；LC-MS(ESI+)m/z 769.3(M+H)+(SFC谱图上的两个峰中的第一个)。任意指配非对映异构体的绝对立体化学。
实例18：合成N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-275)和N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-274)
将N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(300mg，387μmol，实例I-104)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)；流动相：[IPA-ACN]；B％：80％-80％，6.8；30min)分离，得到呈白色固体状的N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(峰1，23.3mg，7％产率，FA)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.20(s，1H)，9.07(s，1H)，8.62(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.45-8.38(m，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(dd，J＝5.2，13.2Hz，1H)，4.62-4.54(m，1H)，3.77(s，3H)，3.56(s，3H)，2.97(d，J＝10.0Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.69(s，2H)，2.41(d，J＝12.0Hz，3H)，2.20(d，J＝6.4Hz，4H)，1.98(t，J＝10.0Hz，7H)，1.74-1.65(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，1.24-1.11(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 774.2(M+H)+)和呈白色固体状的N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(峰2，9.8mg，5％产率，FA)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.20(s，1H)，9.07(s，1H)，8.61(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.45-8.38(m，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(m，1H)，4.66-4.51(m，1H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，2.97(d，J＝10.8Hz，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.71-2.58(m，4H)，2.41(d，J＝11.2Hz，2H)，2.20(d，J＝8.0Hz，4H)，1.99(t，J＝10.0Hz，6H)，1.75-1.64(m，1H)，1.57(d，J＝10.8Hz，2H)，1.24-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 774.3(M+H)+)。
实例19：合成N-[2-[4-[[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-338)
使N-[2-[4-(胺甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(15.0mg，31.5μmol，中间物CBR)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1，3-二酮(7.26mg，26.2μmol，CAS#835616-60-9)、DIEA(3.40mg，26.2μmol)于DMSO(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌1小时。完成后，通过反相HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：47％-77％，8min)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.91mg，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 732.2(M+H)+1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，11.18-11.02(m，1H)，8.71(s，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.41-8.33(m，2H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66-7.54(m，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，6.69(t，J＝6.0Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.07(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，4.53-4.39(m，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.62(d，J＝2.6Hz，1H)，2.57(d，J＝8.1Hz，1H)，2.53(s，2H)，2.53(s，4H)，2.17(d，J＝10.3Hz，2H)，2.09-2.03(m，1H)，1.98(s，1H)，1.94(s，2H)，1.92-1.87(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.62(s，6H)，1.37-1.11(m，3H)。
实例20：合成N-[2-[4-[[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-341)
步骤1-N-[2-[4-[[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]乙氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酰胺
在-10℃下向4-(2-氨基乙氨基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(113mg，357μmol中间物CBU)于THF(2.0mL)和DMF(0.5mL)的混合溶剂中的混合物中添加Et3N(36.1mg，357μmol，49.7μL)，直到pH稳定在8。将混合物在-10℃下搅拌2分钟，随后在-10℃下将HOAc(21.4mg，357μmol，20.4μL)添加到溶液中，直到pH稳定在5至6。之后，添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(135mg，285μmol，中间物CBN)并搅拌1小时。其后，一次性添加NaBH(OAc)3(151mg，714μmol)。将所得反应混合物在-10℃下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物，产生残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：20％-50％，10.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(57.1mg，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，11.09(s，1H)，8.71(s，1H)，8.47-8.42(m，1H)，8.41-8.34(m，2H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(t，J＝5.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.12-5.01(m，1H)，4.52-4.36(m，1H)，3.57-3.47(m，2H)，2.98(s，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.70(d，J＝1.2Hz，1H)，2.61(d，J＝2.0Hz，2H)，2.16(d，J＝12.0Hz，2H)，2.08-1.83(m，6H)，1.62(s，8H)，1.29-1.16(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 775.2(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-[[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基] 氨基]乙基-甲基-氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲 基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃下向N-[2-[4-[[2-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氨基]甲基]环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(20.0mg，25.8μmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加，和HCHO(13.9mg，464μmol，12.8μL)搅拌0.25小时。之后，在0℃下逐份添加NaBH(OAc)3(10.9mg，51.6μmol)。随后将混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，浓缩混合物，产生残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：18％-48％，10.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.3mg，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，11.06(s，1H)，8.72-8.67(m，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.39-8.28(m，2H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.79-6.72(m，1H)，5.95-5.92(m，1H)，5.06-4.99(m，1H)，4.40(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.36(d，J＝5.2Hz，2H)，2.89-2.78(m，1H)，2.59(t，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.24-2.21(m，4H)，2.11(d，J＝11.6Hz，2H)，2.04-1.92(m，3H)，1.90-1.81(m，2H)，1.62(s，8H)，1.16-1.02(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 789.3(M+H)+。
实例21：合成N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-390)和N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-394)
通过SFC(柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：18％-48％，10min)纯化N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(500mg，660μmol，经由方法2使中间体AZK与中间体BSC偶联合成)，得到呈白色固体状的N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(119mg，24％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.13(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.41-8.36(m，2H)，8.22-8.19(m，2H)，7.51(s，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.99-6.96(m，1H)，5.41-5.33(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.59(s，3H)，3.03-2.97(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.77-2.65(m，2H)，2.54(s，1H)，2.40(s，3H)，2.25-2.13(m，4H)，2.12-2.03(m，2H)，2.02-1.89(m，5H)，1.84-1.75(m，4H)，1.72-1.61(m，1H)，1.20-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 757.3(M+H)+)和呈白色固体状的N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(71.0mg，14％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.13(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.23-8.17(m，2H)，7.51(s，1H)，7.05-6.95(m，3H)，5.37-5.34(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.59(s，3H)，3.00-2.99(m，2H)，2.94-2.84(m，1H)，2.76-2.66(m，2H)，2.40(s，3H)，2.24-2.13(m，4H)，2.11-2.04(m，2H)，2.03-1.90(m，5H)，1.84-1.74(m，4H)，1.71-1.62(m，1H)，1.23(s，1H)，1.20-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z757.3(M+H)+)。任意指配绝对立体化学。
实例22：合成N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-399)和N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-400)
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2OIPA]；B％：60％-60％，5；80min)分离N-[2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(500mg，660μmol，实例I-260)，得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(175mg，35％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.13(s，1H)，8.46-8.34(m，3H)，8.23-8.18(m，2H)，7.51(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，5.37-5.32(m，1H)，4.50-4.37(m，1H)，3.64(s，3H)，3.02-2.84(m，6H)，2.66-2.58(m，2H)，2.56-2.53(m，3H)，2.40(s，3H)，2.26-2.25(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.04-1.88(m，5H)，1.75-1.62(m，1H)，1.23-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z758.3(M+H)+)和呈黄色固体状的N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(175mg，35％产率)(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.13(s，1H)，8.46-8.35(m，3H)，8.23-8.18(m，2H)，7.51(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，5.37-5.32(m，1H)，4.49-4.38(m，1H)，3.64(s，3H)，3.01-2.82(m，6H)，2.67-2.56(m，2H)，2.52-2.51(m，3H)，2.40(s，3H)，2.26-2.24(m，2H)，2.17-2.15(m，2H)，2.03-1.87(m，5H)，1.74-1.62(m，1H)，1.24-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 758.3(M+H)+)。
实例23：合成2-[4-[[4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]甲基]环己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-6-甲酸(I-415)
在25℃下向3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-[[4-[8-氧代-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3，4-g][3，1]苯并噁嗪-2-基]环己基]甲基]哌嗪-1-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(25.0mg，32.4μmol，实例I-406)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加FA(0.2mL)。随后将反应物在25℃下搅拌48hr。完成后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：15％-45％，10.5min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.7mg，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.10(s，1H)，8.49(s，1H)，8.46-8.41(m，2H)，8.36(t，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-6.93(m，2H)，6.91-6.87(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，4.55-4.46(m，1H)，3.64(s，3H)，3.07-2.83(m，7H)，2.70(s，1H)，2.67-2.58(m，2H)，2.27(d，J＝6.8Hz，3H)，2.22-2.15(m，3H)，2.05-1.91(m，6H)，1.75-1.65(m，1H)，1.23-1.14(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 788.3(M+H)+。
实例24.OCI-LY10中的IRAK4 MSD降解
使用梅索斯卡莱发现(Meso Scale Discovery)技术定量地测量OCI-LY10中的IRAK4的降解。将OCI-LY10细胞以300,000个细胞/孔的密度接种在96孔培养板(康宁(Corning)3799)中的100μL新鲜培养基中。随后将化合物以1至10μM的最终最高浓度以总共8个剂量的1∶3稀释系列添加到分析培养板中。随后将分析培养板在5％CO2下在37℃下培育4至24小时。随后将分析培养板离心5分钟，并且细胞集结粒用100μL/孔RIPA溶解缓冲液(波士顿生物产品(Boston BioProducts)BP-115D)与蛋白酶抑制剂处理。为了制备MSD分析培养板(梅索斯卡莱发现目录号L15XA-3)，将培养板用含2μg/mL捕捉抗体(小鼠抗IRAK4抗体[2H9]，ab119942)的PBS以40μL/孔涂布。培养板随后在4℃下培育过夜，用150μL/孔TBST缓冲液(细胞信号传导技术(Cell Signaling Technology)，目录号9997S)洗涤3次，并用150μL/孔阻断缓冲液(梅索斯卡莱发现目录号R93BA-4)阻断。随后将细胞溶解物添加到MSD分析培养板中，并在室温下培育培养板1小时。随后培养板用150μL/孔TBST缓冲液和25μL/孔一级检测抗体(兔抗IRAK4抗体[Y279]，来自艾博抗(Abcam.)目录号ab32511，1μg/ml)洗涤3次。分析培养板随后在室温下培育1小时，用150μL/孔TBST缓冲液和25μL/孔二级检测抗体洗涤3次，添加SULFO-TAG抗兔抗体(来自梅索斯卡莱发现、目录号R32AB-1的抗兔抗体，1μg/mL)。分析培养板随后在室温下培育1小时，用150μL/孔TBST缓冲液洗涤3次，并添加150μL/孔MSD读取缓冲液(梅索斯卡莱发现目录号R92TC-2)。随后通过MSD读取器(梅索斯卡莱发现，Model Quick Plex SQ 120)分析培养板。随后通过来自格拉夫帕德(GraphPad)的软件Prism7.0分析数据，并使用3参数逻辑方程式拟合剂量依赖性IRAK4降解以计算DC50。
本发明化合物在OCI-LY10细胞中的IRAK4 MSD降解结果呈现于表6中。IRAK4 DC50的字母编码包括：A(＜0.01μM)；B(0.01-0.05μM)；C(0.05-0.1μM)；D(0.1-0.2μM)；和E(＞0.2μM)。
表6.OCI-LY10中的IRAK4 MSD降解结果
* * * * *
尽管已描述多个本发明实施例，但显而易见，可改变基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由随附权利要求书而非以实例方式表示的特定实施例来界定。

Claims (27)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够结合于IRAK4的IRAK结合部分，所述式I化合物为式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每一Rx独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2或或
两个Rx基团任选地一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和或芳基稠环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环螺稠环，
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同原子上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺或杂芳基环；
每一Ry独立地为氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5或或
单一Ry和单一Rx任选地与其插入原子一起形成8-20元饱和或部分不饱和碳环或具有1-10个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环或双环；
每一Rz独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、4-9元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环单环、双环、桥连双环或螺环，和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环P和环Q为独立地选自以下的稠环：苯并、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环P和环Q独立地并任选地经1-2个氧代基取代；
环T选自苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-9元单环或双环杂芳基环，其中环T进一步任选地经1-2个氧代基取代；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N＝CR-、-CR＝CR-或-S(O)2-，其中-CR2-、-CRF-、-NR-、-N＝CR-或-CR＝CR-的R能够与Rx或Ry组合以形成4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；
-Cyx-为选自以下的任选地经取代的环：具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和碳环或杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环，其中-Cyx-任选地经1-2个氧代基取代；
X为共价键或4-6元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；
为单键或双键；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、 其中
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，并且
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
DIM为降解诱导部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆(cereblon)E3泛素连接酶结合部分，并且所述化合物具有式I-aa：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、
-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、
-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、
-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、
-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为下式中的一种：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，并且所述化合物具有式I-nn：
或其药学上可接受的盐，其中：
环E选自
X1、X6和X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3和X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R3a独立地为氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R7独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；或
R7和X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环或螺杂环；
环D选自6至10元芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
n为0、1、2、3或4；并且
q为0、1、2、3或4。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分并且所述化合物选自下式中的任一种：
(i)
或其药学上可接受的盐，并且其中：
为
Y为键、Y1、O、NH、NR2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2'、NR2'C(O)、Y1-O、Y1-NH、Y1-NR2、Y1-C(O)、Y1-C(O)O、Y1-OC(O)、Y1-C(O)NR2'或Y1-NR2'C(O)，其中Y1为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
X为C(O)或C(R3)2；
X1-X2为C(R3)═N或C(R3)2-C(R3)2；
每一R1独立地为卤素、硝基、NH2、OH、C(O)OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C2-C6烯基、C(O)-C3-C8环烷基或C(O)-3至8元杂环烷基，并且R2任选地经一或多个卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代，其中C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的每一个任选地进一步经一或多个卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基取代；
R2'为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，并且R2'，当不为H时，任选地经一或多个卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代，其中C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的每一个任选地进一步经一或多个卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基取代；
每一R3独立地为H或任选地经C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代的C1-C3烷基；
每一R3'独立地为C1-C3烷基；
每一R4独立地为H或C1-C3烷基；或两个R4与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C3-C6碳环或包含1或2个选自N和O的杂原子的4元、5元或6元杂环；
R5为H、C1-C3烷基、F或Cl；
每一Ra独立地为H或C1-C6烷基；
Rb为H或甲苯磺酰基；
t为0或1；
m为0、1、2或3；并且
n为0、1或2；
(ii)
或其药学上可接受的盐，并且其中变量A、G、G'、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R'、W、X、Y、Z、和n中的每一个如WO 2016/197114和US 2018/0147202中所定义和描述；
(iii)
或其药学上可接受的盐，并且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述；
(iv)
或其药学上可接受的盐，并且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、L、x、y和中的每一个如WO 2017/161119中所述和定义；
(v)
或其药学上可接受的盐，其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、和n中的每一个如WO 2017/197051中所定义，并且其中在如WO 2017/197051中所定义的R12的连接点处连接于R1、由组合R1和R2形成的环或R17，使得替代所述R12取代基；
(vi)
或其药学上可接受的盐，其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、和n中的每一个如WO 2018/237026中所定义，并且其中在如WO 2018/237026所定义的R12的连接点处连接于R1或R16，使得替代所述R12取代基；或
(v)
或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2a和X3a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环Aa为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5-7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分并且所述化合物选自下式中的任一种：
(i)
或其药学上可接受的盐，并且其中变量R1'、R2'、R3'、X和X'中的每一个如WO 2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述；
(ii)
或其药学上可接受的盐，并且其中变量R1'、R2'、R3'、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X'、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一个如WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述；或
(iii)
或其药学上可接受的盐，并且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和o中的每一个如WO 2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为MDM2 E3泛素连接酶结合部分并且所述化合物选自下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'、R1"、A、A'、A"、X、Y和Z中的每一个如WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述。
12.根据权利要求3所述的化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分并且所述化合物选自下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一个如WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述。
13.根据权利要求3所述的化合物，其中DIM为赖氨酸模拟物并且所述化合物选自下式中的任一种：
(i)
或其药学上可接受的盐；并且
(ii)
或其药学上可接受的盐，其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y′、Z、Z′和k中的每一个如美国专利第7,622,496号中所定义和描述。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中DIM为氢原子并且所述化合物为式I-mmm：
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其中L为二价饱和或不饱和直链或分支链C1-30烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、
-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、
-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、
-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-，其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。
17.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
18.一种降解和/或抑制患者或生物样本中的IRAK蛋白激酶的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物或使所述生物样本与根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物接触。
19.一种治疗患者中IRAK介导的病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述IRAK介导的病症、疾病或病况选自由以下组成的群组：癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症或增生性病症选自由以下组成的群组：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、焖燃性或惰性多发性骨髓瘤和血液恶性病(选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述发炎性病症选自由以下组成的群组：眼部过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血、特发性血小板减少症或牵涉自身免疫反应或具有自身免疫成分或病源学的不同发炎性疾病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或不同自身免疫发炎性肠病、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、玻璃膜病、肾病、肾小球疾病、酒精肝病、内分泌眼病变、格雷氏病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合征、春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、肾炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(具有或不具有肾病综合征，任选地包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性、非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、二氧化硅诱发的疾病、COPD(减轻损伤、气管发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发性肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癣、1型糖尿病、2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨舍二氏紫癜病、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)和骨关节炎。
23.一种根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物的用途，其制造用于降解和/或抑制患者或生物样本的IRAK蛋白激酶。
24.一种根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物的用途，其制造用于治疗患者中的IRAK介导的病症、疾病或病况的药剂。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述IRAK介导的病症、疾病或病况选自由以下组成的群组：癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述癌症或增生性病症选自由以下组成的群组：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、焖燃性或惰性多发性骨髓瘤和血液恶性病(选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤)。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述发炎性病症选自由以下组成的群组：眼部过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血、特发性血小板减少症或牵涉自身免疫反应或具有自身免疫成分或病源学的不同发炎性疾病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或不同自身免疫发炎性肠病、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、玻璃膜病、肾病、肾小球疾病、酒精肝病、内分泌眼病变、格雷氏病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合征、春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、肾炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(具有或不具有肾病综合征，任选地包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性、非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、二氧化硅诱发的疾病、COPD(减轻损伤、气管发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发性肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癣、1型糖尿病、2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨舍二氏紫癜病、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)和骨关节炎。
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