TW202241891A - Irak降解劑及其用途 - Google Patents

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馬修 Ｍ 魏斯
孝章 鄭
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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

IRAK降解劑及其用途
本發明係關於適用於經由泛素化及/或降解調節一或多種介白素-1受體相關激酶(「IRAK」)之化合物，及用根據本發明之化合物經由泛素化及/或降解調節一或多種介白素-1受體相關激酶(「IRAK」)之方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
泛素-蛋白酶體路徑(UPP)為調控關鍵調控蛋白及降解錯誤摺疊或異常蛋白的關鍵路徑。UPP為多個細胞過程之中心，且若缺乏或不平衡，則其會引起多種疾病之發病機制。將泛素共價連接至特定蛋白受質係經由E3泛素連接酶之作用達成。
存在超過600種促進不同蛋白質之活體內泛素化的E3泛素連接酶，其可分成四個家族：HECT-域E3、U-box E3、單體RING E3及多次單元E3。一般參見Li等人(PLOS One, 2008, 3, 1487)，題為「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling」；Berndsen等人(Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307)，題為「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」；Deshaies等人(Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434)，題為「RING domain E3 ubiquitin ligases」；Spratt等人(Biochem. 2014, 458, 421-437)，題為「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions」；及Wang等人(Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347)，題為「Roles of F-box proteins in cancer」。
UPP在多種基礎細胞過程，包括細胞週期調節、細胞表面受體及離子通道的調節及抗原呈遞中至關重要的短壽命調控蛋白之降解中起關鍵作用。該路徑已牽涉到若干形式之惡性病、若干遺傳病(包括囊性纖維化、安裘曼氏症候群(Angelman's syndrome)及利德爾症候群(Liddle syndrome))之發病機制、免疫監視/病毒發病機制及肌肉萎縮之病理學。許多疾病與異常UPP相關且不利地影響細胞週期及分裂、細胞對應激及細胞外調節劑之反應、神經元網路之形態發生、細胞表面受體之調節、離子通道、分泌路徑、DNA修復及細胞器之生物發生。
該過程之偏差最近已牽涉到若干疾病(遺傳性及獲得性)之發病機制。此等疾病主要屬於兩組：(a)由功能喪失與某些蛋白之所得穩定化導致之疾病，及(b)由功能獲得，亦即蛋白目標之異常或加速降解導致之疾病。
UPP用於誘導選擇性蛋白降解，包括使用融合蛋白對目標蛋白及合成小分子探針進行人工泛素化，以誘導蛋白酶體依賴性降解。由結合目標蛋白之配位體及E3泛素連接酶配位體構成之雙官能化合物經由將所選蛋白募集至E3泛素連接酶及後續泛素化而誘導所選蛋白之蛋白酶體介導之降解。此等類藥物分子使得有可能暫時控制蛋白表現。此類化合物能夠在添加至細胞或向動物或人類投與時誘導所關注蛋白之不活化，且可適用作生物化學試劑且產生藉由移除致病或致癌蛋白而治療疾病之新範例(Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46)。
此項技術中仍持續需要針對疾病，尤其增生及癌症，諸如多發性骨髓瘤之有效治療。然而，非特異性作用及不能一起靶向及調節某些類別之蛋白質(諸如轉錄因子)仍為開發有效抗癌劑之障礙。因此，利用E3連接酶介導之蛋白質降解至目標癌症相關之蛋白質(諸如介白素-1受體相關之激酶(「IRAK」)的小分子治療劑擁有作為治療劑之前景。因此，仍需要尋找為適用作治療劑之IRAK降解劑的化合物。
本申請案係關於新穎雙官能化合物，其用以將IRAK激酶募集至E3泛素連接酶以進行降解，及其製備方法及用途。特定言之，本發明提供雙官能化合物，其適用作IRAK激酶之靶向泛素化的調節劑，該等IRAK激酶隨後由如本文所述之雙官能化合物降解及/或以其他方式抑制。亦提供單價化合物，其適用作IRAK激酶之靶向泛素化的誘導劑，IRAK隨後由如本文所述之單價化合物降解及/或以其他方式抑制。本文所提供之化合物之優勢為大範圍的藥理學活性係可能的，與IRAK激酶之降解/抑制一致。另外，實施方式提供使用有效量的如本文中所述之化合物來治療或減輕疾病病況，諸如癌症(例如，多發性骨髓瘤)的方法。
本申請案另外係關於經由使用雙官能分子(包括將降解誘導部分連接至配位體之雙官能分子)之靶向降解IRAK激酶，該配位體結合具有以下通式 I之IRAK激酶：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文所定義及描述。
現已發現，本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物對靶向泛素化之調節有效。此類化合物具有式 I-a：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文所定義及描述。
本發明進一步係關於不僅降解IRAK，且亦降解IMiD受質，諸如Ikaros、Aiolos或Ikaros及Aiolos之雙官能化合物。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與涉及IRAK激酶之傳訊路徑之調節相關的多種疾病、病症或病況。此類疾病、病症或病況包括本文所述之彼等疾病、病症或病況。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中之IRAK酶；研究身體組織中出現的細胞內信號轉導路徑；及比較性評估新穎IRAK抑制劑或IRAK降解物或其他激酶調節劑、信號傳導路徑及活體外或活體內細胞介素含量。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年12月30日申請之美國臨時申請案第63/132,332號之權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例之一般描述：
本發明化合物及其組合物適用作一或多種IRAK蛋白激酶之降解劑及/或抑制劑。在一些實施例中，所提供之化合物降解及/或抑制IRAK-1/2/3/4。在一些實施例中，所提供之化合物降解IRAK4及IMiD受質，諸如Ikaros、Aiolos或Ikaros及Aiolos。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為能夠結合至IRAK-1、-2、-3或-4中之一或多者的IRAK結合部分； L為將IRAK連接至DIM之二價部分；及 DIM為降解誘導部分。 2. 化合物及定義：
本發明之化合物包括在本文中通常所述，且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另外指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈經取代或未經取代烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族基」或「環烷基」)的單環烴或雙環烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另外規定，否則脂族基含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C 3-C 6烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合之脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混雜基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和雙環系統。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵結之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另外規定，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image009
術語「低碳數烷基」係指C 1 - 4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1 - 4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹽基態氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR +(如經N取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C 1 - 8(或C 1 - 6)飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換的聚亞甲基。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵的聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所述之彼等取代基。
如本文所用，術語「環伸丙基」係指以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image011
。
術語「鹵素」」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環與一或多個非芳環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子、在環狀陣列中共用6、10或14 π電子且除碳原子外具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹽基態氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲吊基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族基或雜環基環稠合之基團，其中連接基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」及「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic radical)」可互換使用，且係指穩定的5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫- 2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR (如在經N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及□啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環部分」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3 H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環、雙環、橋連雙環或螺環。雜環基可含有一或多個側氧基(C=O)或硫酮基(S=O)取代基。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」部分。一般而言，無論前面是否有術語「視情況地」，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合之取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為引起穩定或化學上可行之化合物形成的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質性改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合之單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0 - 4R o；-(CH 2) 0 - 4OR o；-O(CH 2) 0 - 4R o；-O-(CH 2) 0 - 4C(O)OR o；-(CH 2) 0 - 4CH(OR o) 2；-(CH 2) 0 - 4SR o；可經R o取代之-(CH 2) 0 - 4Ph；可經R o取代之-(CH 2) 0 - 4O(CH 2) 0 - 1Ph；可經R o取代之-CH=CHPh；可經R o取代之-(CH 2) 0 - 4O(CH 2) 0 - 1-吡啶基；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0 - 4N(R o) 2；-(CH 2) 0 - 4N(R o)C(O)R o；-N(R o)C(S)R o；-(CH 2) 0 - 4N(R o)C(O)NR o 2；-N(R o)C(S)NR o 2；-(CH 2) 0 - 4N(R o)C(O)OR o；-N(R o)N(R o)C(O)R o；-N(R o)N(R o)C(O)NR o 2；-N(R o)N(R o)C(O)OR o；-(CH 2) 0 - 4C(O)R o；-C(S)R o；-(CH 2) 0 - 4C(O)OR o；-(CH 2) 0 - 4C(O)SR o；-(CH 2) 0 - 4C(O)OSiR o 3；-(CH 2) 0 - 4OC(O)R o；-OC(O)(CH 2) 0 - 4SR o；-(CH 2) 0 - 4SC(O)R o；-(CH 2) 0 - 4C(O)NR o 2；-C(S)NR o 2；-C(S)SR o；-SC(S)SR o；-(CH 2) 0 - 4OC(O)NR o 2；-C(O)N(OR o)R o；-C(O)C(O)R o；-C(O)CH 2C(O)R o；-C(NOR o)R o；-(CH 2) 0 - 4SSR o； -(CH 2) 0 - 4S(O) 2R o；-(CH 2) 0 - 4S(O) 2OR o；-(CH 2) 0 - 4OS(O) 2R o；-S(O) 2NR o 2；-(CH 2) 0 - 4S(O)R o；-N(R o)S(O) 2NR o 2；-N(R o)S(O) 2R o；-N(OR o)R o；-C(NH)NR o 2；-P(O) 2R o；-P(O)R o 2；-OP(O)R o 2；-OP(O)(OR o) 2；SiR o 3；-(C 1 - 4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R o) 2；或-(C 1 - 4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R o) 2，其中各R o可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C 1 - 6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0 - 1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳基環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管上文之定義，兩個獨立出現之R o與其一或多個插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R o(或兩個單獨出現之R o與其插入原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0 - 2R ●、-(鹵基R ●)、-(CH 2) 0 - 2OH、-(CH 2) 0 - 2OR ●、-(CH 2) 0 - 2CH(OR ●) 2、-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0 - 2C(O)R ●、-(CH 2) 0 - 2C(O)OH、-(CH 2) 0 - 2C(O)OR ●、-(CH 2) 0 - 2SR ●、-(CH 2) 0 - 2SH、-(CH 2) 0 - 2NH 2、-(CH 2) 0 - 2NHR ●、-(CH 2) 0 - 2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1 - 4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中各R ●未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C 1 - 4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0 - 1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2 - 3O-或-S(C(R * 2)) 2 - 3S-，其中R *在每次單獨出現時選自氫、可如下文所定義經取代之C 1 - 6脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。鍵結至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR * 2) 2 - 3O-，其中R *在每次單獨出現時各獨立地選自氫、可如下所定義經取代之C 1 - 6脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1 - 4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0 - 1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C 1 - 6脂族基、未經取代之-OPh或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個獨立出現之R †與其一或多個插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1 - 4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0 - 1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所使用，術語「所提供化合物」係指本文所闡述之任何屬、亞屬及/或物種。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼的彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1 - 4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
除非另有說明，本文中描繪之結構亦意在包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式；例如，各不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物在本發明範疇內。除非另外說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由 13C或 14C增濃之碳置換、具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、用作生物分析中之探針或用作根據本發明之治療劑。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制IRAK激酶的化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC 50及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所用，術語「降解劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制IRAK激酶及E3連接酶兩者，從而引起IRAK激酶之泛素化及後續降解的異雙官能或單價化合物。在某些實施例中，降解劑之DC 50小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。如本文所用，術語「單價」係指無附加之E3連接酶結合部分的降解劑化合物。
本發明之化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，此類化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合之取代基連接至所提供化合物。如本文所用，術語「適合之取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分已為一般熟習此項技術者所熟知且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅舉數例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57描述之彼等方法。
如本文所用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係指任何能夠偵測到之部分，例如一級標記及二級標記。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、 32P、 33P、 35S或 14C)、質量標記及螢光標記為可在不進一步修飾之情況下偵測到的信號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之諸如生物素及各種蛋白抗原之部分。就生物素而言，二級中間物可包括抗生蛋白鏈菌素-酶結合物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生被偵測信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G (Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基(Dansyl)、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明B (Lissamine rhodamine B)、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green) 488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量唯一地偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括但不限於具有不同長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同長度及單體組成之寡肽、寡糖及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100至2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所用，術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明之化合物或其組合物及IRAK蛋白激酶之樣本與包含IRAK蛋白激酶而不存在該化合物或其組合物之等效樣本之間的IRAK蛋白激酶活性之可量測變化。 3. 例示性實施例之描述：
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為能夠結合至IRAK-1、-2、-3或-4中之一或多者的IRAK結合部分； L為將IRAK連接至DIM之二價部分；及 DIM為降解誘導部分。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為IRAK4結合部分； L為將IRAK連接至DIM之二價部分；及 DIM為E3泛素連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。 IRAK 結合部分 (IRAK)
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中IRAK為IRAK4結合部分，由此形成式 I-a化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM及L係如本文所定義及描述，且其中： 各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
Figure 02_image019
；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環螺稠環， 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同原子上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和碳環或雜環單環、雙環、橋連雙環、螺或雜芳基環； 各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-SiR 3、-SF 5或
Figure 02_image021
；或 單一R y及單一R x視情況與其插入原子一起形成8-20員飽和或部分不飽和碳環或具有1-10個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環或雙環； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、4-9員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環、雙環、橋連雙環或螺環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環P及環Q為視情況獨立地選自以下之稠環：苯基或苯并、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環P及環Q獨立地且視情況經1-2個側氧基取代； 環T係選自苯基、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； L x為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy x-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O) 2-，其中-CR 2-、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可與R x或R y組合以形成4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環； -Cy x-為選自以下之視情況經取代之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環，其中-Cy x-視情況經1-2個側氧基取代； X為一共價鍵或4-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環；
Figure 02_image023
為一單鍵或雙鍵； 各x為0、1、2、3或4；及 各y為0、1、2、3或4。
如本文所述，描述為
Figure 02_image025
之核結構包括例如結構
Figure 02_image027
Figure 02_image029
。
如上文一般所定義，各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
Figure 02_image031
；或兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環螺稠環。
在一些實施例中，R x為氫。在一些實施例中，R x為氘。在一些實施例中，R x為R z。在一些實施例中，R x為鹵素。在一些實施例中，R x為-CN。在一些實施例中，各R x獨立地為-NO 2。在一些實施例中，R x為-OR。在一些實施例中，各R x獨立地為-SR。在一些實施例中，R x為-NR 2。在一些實施例中，R x為-S(O) 2R。在一些實施例中，R x為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R x為-S(O)R。在一些實施例中，R x為-CFR 2。在一些實施例中，R x為-CF 2R。在一些實施例中，R x為-CF 3。在一些實施例中，R x為-CR 2(OR)。在一些實施例中，R x為-CR 2(NR 2)。在一些實施例中，R x為-C(O)R。在一些實施例中，R x為-C(O)OR。在一些實施例中，R x為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R x為-N +(O -)R 2。在一些實施例中，R x為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R x為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R x為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R x為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R x為-P(O)R 2。在一些實施例中，R x為-SiR 3。在一些實施例中，R x為-Si(OR)R 2。在一些實施例中，R x為-SF 5。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image033
。在一些實施例中，兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環。在一些實施例中，兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環螺稠環。
在一些實施例中，R x為
Figure 02_image035
。在一些實施例中，R x為氟。在一些實施例中，R x為氯。在一些實施例中，R x為-CF 2H。在一些實施例中，R x為-OMe。在一些實施例中，R x為-OEt。在一些實施例中，R x為-OiPr。在一些實施例中，R x為-NMe 2。在一些實施例中，R x為-SMe。在一些實施例中，R x為-S(O)Me。在一些實施例中，R x為-S(O) 2Me。在一些實施例中，R x為-Me。在一些實施例中，R x為-Et。在一些實施例中，R x為-iPr。在一些實施例中，R x為環丙基。在一些實施例中，R x為-Ac。在一些實施例中，R x為-CO 2Me。在一些實施例中，R x為-CO 2H。在一些實施例中，R x為-OCF 2H。在一些實施例中，R x為-OCF 3。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image037
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image039
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image041
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image043
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image045
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image047
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image049
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image051
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image055
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image057
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image059
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image061
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image063
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image065
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image067
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image069
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image071
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，各R x係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或相同原子上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和碳環或雜環單環、雙環、橋連雙環、螺或雜芳基環。
在一些實施例中，各R獨立地為氫。在一些實施例中，各R為選自C 1 - 6脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，各R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，各R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，各R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，相同原子上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和碳環或雜環單環、雙環、橋連雙環、螺或雜芳基環。
在一些實施例中，各R係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2、-SF 5或
Figure 02_image075
；或兩個R y基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環；或單一R y及單一R x視情況與其插入原子一起形成8-20員飽和或部分不飽和碳環或具有1-10個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環或雙環。
在一些實施例中，R y為氫。在一些實施例中，R y為氘。在一些實施例中，R y為R z。在一些實施例中，R y為鹵素。在一些實施例中，R y為-CN。在一些實施例中，R y為-NO 2。在一些實施例中，R y為-OR。在一些實施例中，R y為-SR。在一些實施例中，R y為-NR 2。在一些實施例中，R y為-S(O) 2R。在一些實施例中，R y為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R y為-S(O)R。在一些實施例中，R y為-CFR 2。在一些實施例中，R y為-CF 2R。在一些實施例中，R y為-CF 3。在一些實施例中，R y為-CR 2(OR)。在一些實施例中，R y為-CR 2(NR 2)。在一些實施例中，R y為-C(O)R。在一些實施例中，R y為-C(O)OR。在一些實施例中，R y為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R y為-N +(O -)R 2。在一些實施例中，R y為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R y為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R y為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R y為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R y為-P(O)R 2。在一些實施例中，R y為-SiR 3。在一些實施例中，R y為-Si(OR)R 2。在一些實施例中，R y為-SF 5。在一些實施例中，R y為
Figure 02_image077
。在一些實施例中，兩個R y基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環。在一些實施例中，單一R y及單一R x視情況與其插入原子一起形成8-20員飽和或部分不飽和碳環或具有1-10個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環或雙環。
在一些實施例中，R y為氟。在一些實施例中，R y為氯。在一些實施例中，R y為-CN。在一些實施例中，R y為-CF 2Me。在一些實施例中，R y為-CFMe 2。在一些實施例中，R y為-Me。在一些實施例中，R y為-OMe。在一些實施例中，R y為-OCF 3。在一些實施例中，R y為氟。在一些實施例中，R y為環丙基。在一些實施例中，R y為
Figure 02_image079
。在一些實施例中，R y為
Figure 02_image081
。
在一些實施例中，R y及R x在一起為
Figure 02_image083
。在一些實施例中，R y及R x在一起為
Figure 02_image085
。在一些實施例中，R y及R x在一起為
Figure 02_image087
。在一些實施例中，R y及R x在一起為
Figure 02_image089
。在一些實施例中，R y及R x在一起為
Figure 02_image091
。
在一些實施例中，各R y係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、4-9員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環、雙環、橋連雙環或螺環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R z為選自C 1 - 6脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，R z為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R z為視情況經取代之4-9員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環、雙環、橋連雙環或螺環。在一些實施例中，R z為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，各R z係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，環P及環Q為視情況獨立地選自以下之稠環：苯基或苯并、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環P及環Q獨立地且視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環P為苯基或苯并。在一些實施例中，環P為4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，環P為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環P視情況經1-2個側氧基取代。在一些實施例中，環Q為苯基或苯并。在一些實施例中，環Q為4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，環Q為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環Q視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image093
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image095
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image097
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image099
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image101
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image103
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image105
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image107
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image109
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image111
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image113
。在一些實施例中，環P及環Q為
Figure 02_image115
。
在一些實施例中，環P及環Q係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，環T係選自苯基、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環T來自苯基。在一些實施例中，環T為4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，環T為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環。在一些實施例中，環T進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環T為
Figure 02_image117
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image119
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image121
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image125
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image127
。在一些實施例中，環T為苯基。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image129
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image131
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image133
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image135
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image137
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image139
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image141
。在一些實施例中，環T為
Figure 02_image143
。
在一些實施例中，環T係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，L x為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy x-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O) 2-，其中-CR 2-、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可與R x或R y組合以形成4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，L x為一共價鍵。在一些實施例中，L x為C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy x-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR 2-, -CRF-, -CF 2-, -NR-, -N=CR-, -CR=CR-或-S(O) 2-。在一些實施例中，-CR 2-、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可與R x或R y組合以形成4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，環L x為-C(O)N(H)-。在一些實施例中，環L x為-CH 2C(O)N(H)-。在一些實施例中，環L x為
Figure 02_image145
。在一些實施例中，L x與R y組合以形成
Figure 02_image147
。在一些實施例中，L x與R y組合以形成
Figure 02_image149
。
在一些實施例中，環L x係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，-Cy x-為選自具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環的視情況經取代之環，其中-Cy x-視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，-Cy x-為選自具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環的視情況經取代之環。在一些實施例中，-Cy x-為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環。在一些實施例中，-Cy x-視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環-Cy x-係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所述，X為一共價鍵或4-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，X為一共價鍵。在一些實施例中，X為4-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，X為
Figure 02_image151
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image153
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image155
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image157
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image159
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image161
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image163
。在一些實施例中，X為
Figure 02_image165
。
在一些實施例中，X係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，
Figure 02_image167
為一單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image169
為一單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image171
為一雙鍵。
在一些實施例中，環
Figure 02_image173
係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文大體上所定義，各x及y獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，各x及y獨立地為0。在一些實施例中，各x及y獨立地為1。在一些實施例中，各x及y獨立地為2。在一些實施例中，各x及y獨立地為3。在一些實施例中，各x及y獨立地為4。
在一些實施例中，各x及y係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中環P及環Q形成如所示之吲唑環，以提供式 I-d-1化合物：
Figure 02_image175
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM、L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中環P及環Q形成如所示之6-氮雜吲唑環，以提供式 I-d-2化合物：
Figure 02_image177
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM、L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中環P及環Q形成如所示之吲唑環，以提供式 I-d-3化合物：
Figure 02_image179
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM、L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中環P及環Q形成如所示之吡唑并吡啶環，以提供式 I-d-4化合物：
Figure 02_image181
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM、L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中環P及環Q形成如所示之咪唑并[1,2-a]吡啶環，以提供式 I-d-5化合物：
Figure 02_image183
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM、L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中環Q為苯并，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-d-6化合物：
Figure 02_image185
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM、L、L x、R x、R y、環P、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中環P及環Q形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-d-7化合物：
Figure 02_image187
或其醫藥學上可接受之鹽，其中DIM、L、L x、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image189
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image191
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image195
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image199
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image205
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image215
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image241
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image313
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image323
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image325
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image331
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image333
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image335
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image337
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image341
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image343
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image347
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image349
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image351
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image353
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image355
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image357
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image361
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image363
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image365
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image367
。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
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。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image373
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image375
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image377
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image379
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image381
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image383
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image385
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image387
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image389
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image391
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image393
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image395
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image397
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image399
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image401
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image403
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image405
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image407
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image409
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image411
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image413
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image415
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image417
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image419
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image421
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image423
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image425
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image427
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image429
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image431
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image433
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image435
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image437
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image439
。
在一些實施例中，IRAK係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中IRAK為IRAK4抑制劑
Figure 02_image441
Figure 02_image443
；由此形成式 I-b、 I-b-1、 I-b-2或 I-b-3化合物：
Figure 02_image445
Figure 02_image447
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及LBM係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中 HET為選自以下之雜芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[1,2-b]嗒𠯤、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基及嘌呤基，其中該雜芳基係經R a及R b取代； R a為H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C 1 - 4烷基、C 1 - 4氟烷基、C 1 - 4羥烷基、C 1 - 4烷氧基、-NH 2、-NH(C 1 - 4烷基)、-N(C 1 - 4烷基) 2、-NH(C 1 - 4羥烷基)、-NH(C 1 - 4氟烷基)、-NH(C 1 - 6羥基-氟烷基)、-C(O)NH 2、-CH 2NHC(O)(C 1 - 6烷基)、-CH 2NHC(O)(C 1 - 6羥烷基)、-CH 2NHC(O)NH(C 1 - 6烷基)、-CH 2NHC(O)NHCH 2(苯基)、-CH 2NHC(O)N(C 1 - 4烷基) 2、-CH 2NHC(O)O(C 1 - 4烷基)、-CH 2NHC(O)(C 3 - 6環烷基)、-CH 2NHC(O)(四氫呋喃基)、-CH 2NHC(O)CH 2(C 3 - 6環烷基)、-CH 2NHC(O)CH 2(四氫哌喃基)、-CH 2NHC(O)CH 2(苯基)、-NHC(O)(C 1 - 4烷基)、吡咯啶基、羥基吡咯啶基或嗒𠯤基； R b為H或-NH 2； R 1為： (i)     C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷基C 3 - 6環烷基、C 1 - 6氟烷基、C 1 - 6羥烷基、C 1 - 8羥基-氟烷基、-(C 1 - 6伸烷基)O(C 1 - 4烷基)、-(C 1 - 6伸烷基)O(C 1 - 4氟烷基)、-(C 1 - 6氟伸烷基)O(C 1 - 4烷基)、-(C 1 - 6氟伸烷基)O(C 1 - 4氘烷基)、-(C 1 - 6氟伸烷基)O(C 1 - 4氟烷基)、-(C 1 - 4氟伸烷基)C(C 3 - 6環烷基) 2(OH)、-(C 1 - 4伸烷基)NHC(O)(C 1 - 4伸烷基)OC(O)(C 1 - 3烷基)、-(C 1 - 6伸烷基)NHS(O) 2(C 1 - 4烷基)、-(C 1 - 6伸烷基)P(O)(C 1 - 4烷氧基) 2、-(C 1 - 6氟伸烷基)NH(C 1 - 4烷基)、-(C 1 - 6伸烷基)C(O)NH(C 1 - 4烷基)、-(C 1 - 6氟伸烷基)C(O)NH(C 1 - 4烷基)、-(C 1 - 6氟伸烷基)C(O)NH(C 1 - 4羥烷基)或-(C 1 - 6氟伸烷基)OP(O)(OH) 2； (ii)    -(C 1 - 3伸烷基)R x、-(C 1 - 3氟伸烷基)R x、-(C 1 - 3伸烷基)C(O)R x、-(C 1 - 3伸烷基)C(O)NHR x、-(C 1 - 3氟伸烷基)C(O)R x或-CH 2CF=(四氫哌喃基)，其中R x為選自以下之環狀基團：C 3 - 6環烷基、四唑基、1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基、㗁二唑基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、苯基及三𠯤基，其中各環狀基團經0-3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、-CH 3、-C(CH 2) 2OH、-OCH 3、-C(O)CH 2CN、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-NHC(O)CH 3、-N(S(O) 2CH 3) 2、-CH 2CH 2(乙醯胺基苯基)、-CH 2CH 2(甲氧基苯基)、-CH 2CH 2(胺磺醯基苯基)、氧雜環丁烷基、苯甲基及嗎啉基； (iii)    C 3 - 6環烷基或C 4 - 6環烯基，其各自經0-3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、-CN、C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、-S(C 1 - 3烷基)、-NO 2、-S(O) 2(C 1 - 3烷基)、C 1 - 4羥烷基、-C(C 1 - 3烷基)(OH)(C 3 - 6環烷基)、-CH 2C(O)NH(C 1 - 3烷基)、-NHC(O)(C 1 - 3烷基)、-NHC(O)(C 1 - 4羥烷基)、-C(O)NH(C 1 - 3烷基)、-C(O)NH(C 1 - 3氘烷基)、-C(O)NH(C 3 - 6環烷基)、-NHC(O)O(C 1 - 3烷基)、-NHS(O) 2(C 1 - 3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基及噻唑基； (iv)   四氫哌喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自經0至1個選自以下之取代基取代：-OH、C 1 - 3烷基、C 1 - 3氟烷基、C 1 - 4羥烷基、C 1 - 3烷氧基、-C(O)(C 1 - 4烷基)、-S(O) 2(C 1 - 4烷基)、-S(O) 2NH(C 1 - 4烷基)、-NH(C 1 - 3烷基)、-N(C 1 - 3烷基) 2、-O(C 1 - 3伸烷基)N(C 1 - 3烷基) 2、-CH 2(嗎啉基)、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌𠯤基、哌啶基、甲基哌𠯤基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺醯基 氮雜環丁烷基及-C(O)(甲基磺醯基氮雜環丁烷基)；或 (v)    吡咯并[2,3-c]吡啶基、雙環[2.2.1]庚-1-醇、四氫苯并[d]噻唑-2-胺或1,3-二氮螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；及 R 2為： (i)     C 1 - 7烷基或C 2 - 6烯基，其各自經零至三個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH及-CN；-(C 1 - 4伸烷基)O(C 1 - 4烷基)、-(C 1 - 4伸烷基)O(C 1 - 4氟烷基)、-(C 1 - 6伸烷基)NH 2、-(C 1 - 6伸烷基)S(O) 2(C 1 - 3烷基)、-(C 1 - 6氟伸烷基)NH(C 1 - 3烷基)或-(C 1 - 6伸烷基)NHC(O)(C 1 - 4氟烷基)； (ii)    -(C 1 - 4伸烷基)R y，其中R y為C 3 - 6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁唑基、吡啶基、四氫哌喃基或嗎啉基，其各自經0至2個獨立地選自F、-OH及C 1 - 3烷基之取代基取代； (iii)    C 3 - 6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基或四氫哌喃基，其各自經0-3個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、C 1 - 3烷基、C 1 - 3羥烷基、-C(O)(C 1 - 3烷基)、-C(O)(C 1 - 3氟烷基)、-C(O)(C 1 - 3氰基烷基)、-C(O)O(C 1 - 3烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1 - 3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH 2、-NH(C 1 - 3烷基)、-NH(C 1 - 3氟烷基)、-NH(氧雜環丁烷基)、-NHC(O)(C 1 - 3烷基)、-NHC(O)(C 1 - 3氟烷基)、-NHC(O)(C 3 - 6環烷基)、-NHC(O)(氟苯基)、-S(O) 2(C 1 - 3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基及甲氧基嘧啶基； (iv)   金剛烷基、羥基金剛烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]㗁唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、雙環[1.1.1]戊烷基或羥基-雙環[2.2.1]庚烷基；或 (v)    苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C 1 - 4烷基、C 1 - 4羥烷基、C 1 - 4氟烷基、C 1 - 4氰基烷基、C 1 - 3烷氧基、C 3 - 6環烷基、-(C 1 - 3伸烷基)O(C 1 - 3烷基)、-(C 1 - 3伸烷基)O(C 1 - 3氟烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1 - 3烷基)、-NHC(O)(C 1 - 3烷基)、-NHC(O)S(O) 2(C 1 - 3烷基)、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2(C 1 - 3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基 四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基及四氫哌喃基； 如WO 2015/103453及US 2015/0191464中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中IRAK為IRAK4抑制劑
Figure 02_image449
Figure 02_image451
；由此形成式 I-c、 I-c-1、 I-c-2或 I-c-3化合物：
Figure 02_image453
Figure 02_image455
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及LBM係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中： HET為選自以下之雜芳基：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基及咪唑并[4,5-d]嘧啶基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之氮環原子連接至式(I)化合物中之吡啶基，且其中該雜芳基經0至2個R b取代； A為吡唑基、咪唑基、三唑基、異㗁唑基、㗁二唑基或二氫異㗁唑基，其各經R a取代； R 3為C 2 - 3烷基、C 2 - 3氟烷基、C 3 - 4羥烷基或選自以下之環狀基團：C 3 - 6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及吡唑基，其中該環狀基團經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、C 1 - 2烷基及-CH 2CHF 2； R a為： (i)     H、F、C 1、-OH、-CN、C 1 - 6烷基、C 1 - 6氟烷基、C 1 - 4氰基烷基、C 1 - 6羥烷基、C 1 - 5羥基-氟烷基、C 2 - 4烯基、C 1 - 6胺基烷基、-(CH 2) 1 - 3NHR y、-(CH 2) 1 - 3NR yR y、-CH 2CH(OH)(苯基)、-CH(CH 2OH)(苯基)、-CH 2CH(OH)CH 2(苯基)、-CH 2CH(OH)CH 2O(甲氧基苯基)、-CH 2CH(NH 2)CH 2(苯基)、-(CH 2CH 2O) 4H、-(CH 2) 1 - 3O(C 1 - 3烷基)、-CH 2CH(OH)CH 2O(C 1 - 3烷基)、-CH 2C(O)(C 1 - 3烷基)、-CH 2C(O)NR yR y、-(CH 2) 1 - 3NR yC(O)(C 1 - 3烷基)、-CH 2C(O)O(C 1 - 3烷基)、-C(O)NH 2、-CH 2NR yC(O)NH 2、-(CH 2) 1 - 2NR yC(O)O(C 1 - 2烷基)、-(CR yR y) 1 - 5OC(O)CH 2NR yR y、-CH 2CH 2S(O) 2CH 3、-CH 2S(O) 2(C 1 - 3烷基)、-CH 2S(O) 2(苯基)或-NH(胺基環己基)；或 (ii)    -(CH 2) 0 - 3R z或-(CH 2) 0 - 1C(O)R z，其中R z為C 3 - 6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯基、吡咯啶酮基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二側氧基嘧啶基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,3-二氧戊環基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其各經0至4個獨立地來自以下之取代基取代：F、-CN、-OH、-NR yR y、C 1 - 3烷基、C 1 - 3氟烷基、C 1 - 3羥烷基、-CH(苯基) 2、-O(C 1 - 4烷基)、-C(O)(C 1 - 4烷基)、-C(O)(C 1 - 4氘烷基)、-C(O)(C 1 - 5羥烷基)、-C(O)(C 1 - 3氟烷基)、-C(O)(C 3 - 6環烷基)、-C(O)O(C 1 - 3烷基)、-C(O)NR yR y、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH 2(C 3 - 6環烷基)、-C(O)O(C 1 - 4烷基)、-NH(C 1 - 4烷基)、-NH(C 1 - 3氟烷基)、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)O(C 1 - 3烷基)、-NHC(O)OC(CH 3) 3、-S(O) 2(C 1 - 3烷基)、-OS(O) 2(C 1 - 3烷基)、甲基㗁二唑基及嘧啶基； 各R b獨立地選自H、Cl、-CN、-NH 2及-C(O)NH 2，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之氮原子連接至吡啶基；及 各R y獨立地為H或C 1 - 2烷基； 如WO 2016/210034及US 2018/0186799中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image457
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image459
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image461
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image463
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image465
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image467
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image469
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image471
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image473
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image475
。在一些實施例中，IRAK為
Figure 02_image477
。 連接酶結合部分 (LBM)
如本文所定義及下文所述，其中使用方括號描繪一式，例如
Figure 02_image479
，L係連接至DIM或LBM內之可修飾碳、氧、氮或硫原子，包括DIM或LBM中所定義基團之取代或置換。
在一些實施例中，DIM為LBM。在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆(cereblon))結合部分，由此形成式 I-aa化合物：
Figure 02_image481
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image483
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image485
Figure 02_image487
Figure 02_image489
Figure 02_image491
，其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R 3係選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
當關於環B描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括環B所稠合之環。當-R 2與結合至R 4或R 5之氮原子連接時，R 4或R 5不存在且-R 2替代R 4或R 5基團。當-R 2與結合至R 3之碳原子連接時，R 3不存在且-R 2替代R 3基團。
在一些實施例中，以上式 I - aa化合物係以式 I - aaʹ或式 I - aaʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image493
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環A、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-cc化合物：
Figure 02_image495
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image497
； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image499
Figure 02_image501
Figure 02_image503
，其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R 3係選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； m為0、1、2、3或4；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
當關於環B描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括環B所稠合之環。當-R 2與結合至R 4或R 5之氮原子連接時，R 4或R 5不存在且-R 2替代R 4或R 5基團。當-R 2與結合至R 3之碳原子連接時，R 3不存在且-R 2替代R 3基團。
在一些實施例中，以上式 I - cc化合物係以式 I - ccʹ或式 I - ccʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image505
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環A、L、R 1、R 2、X 1及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-dd化合物：
Figure 02_image507
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image509
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image511
Figure 02_image513
Figure 02_image515
Figure 02_image517
； R 2及R 3a中之每一者獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
Figure 02_image519
；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，以上式 I-dd化合物係以式 I-dd ʹ或式 I-dd ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image521
Figure 02_image523
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環C、環D、L、L 1、R 1、R 2、R 3a、X 1、X 2、X 3、n、m及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-ee化合物：
Figure 02_image525
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image527
； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image529
Figure 02_image531
Figure 02_image533
Figure 02_image535
； R 2及R 3a中之每一者獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； 環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
Figure 02_image537
；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，以上式 I-ee化合物係以式 I-ee ʹ或式 I-ee ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image539
Figure 02_image541
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環C、環D、L、R 1、R 2、R 3a、X 1、n、m及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-ff化合物：
Figure 02_image543
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image545
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image547
Figure 02_image549
Figure 02_image551
Figure 02_image553
Figure 02_image555
Figure 02_image557
; R 2及R 3a中之每一者獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，以上式 I-ff化合物係以式 I-ff ʹ或式 I-ff ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image559
Figure 02_image561
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環C、環D、L、L 1、R 1、R 2、R 3a、X 1、X 2、X 3、m、n及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-gg化合物：
Figure 02_image563
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image565
； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
Figure 02_image575
Figure 02_image577
； R 2、R 3a及R 4中之每一者獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； 環D係選自6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為0或1；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，以上式 I-gg化合物係以式 I-gg ʹ或式 I-gg ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image579
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環C、環D、L、R 1、R 2、R 3a、X 1、m、n及p中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-hh化合物：
Figure 02_image581
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image583
； X 2為碳原子、氮原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； R 1係不存在、氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)R 2、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH；及 m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image585
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image587
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image589
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image591
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式 I-hh化合物係以式 I-hh ʹ或式 I-hh ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image593
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環E、環F、環G、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-hh-1或 I-hh-2化合物：
Figure 02_image595
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；及 R 4、R 10、R 11、R 15、W 1、W 2及X係如WO 2019/099868中所定義，其中之每一者之全部內容係以引用之方式併入本文中。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image597
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image599
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image601
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image603
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子上。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-ii化合物：
Figure 02_image605
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image607
； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：含有0-3個氮之6員芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代；及 m為0、1、2、3或4。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image609
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image611
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
在一些實施例中，以上式 I-ii化合物係以式 I-ii ʹ或式 I-ii ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image613
Figure 02_image615
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、L、環E、環F、環G、L、R 1、R 2、X 1及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-jj化合物：
Figure 02_image617
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image619
； X 2為碳原子、氮原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； R 1係不存在、氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)R 2、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環E為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環H為選自以下之稠環： 7-9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4。
當關於環E或環H描繪
Figure 02_image621
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image623
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪
Figure 02_image625
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image627
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式 I-jj化合物係以式 I-jj ʹ或式 I-jj ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image629
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環E、環H、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-kk化合物：
Figure 02_image631
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image633
； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環E為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環H為選自以下之環： 7-9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代；及 m為0、1、2、3或4。
當關於環E或環H描繪
Figure 02_image635
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image637
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪
Figure 02_image639
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image641
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式 I-kk化合物係以式 I-kk ʹ或式 I-kk ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image643
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環E、環H、L、R 1、R 2、X 1及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-ll化合物：
Figure 02_image645
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image647
； X 2為碳原子、氮原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； R 1係不存在、氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)R 2、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環I及J中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環K為選自以下之稠環： 7-12員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-；及 m為0、1、2、3或4。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image649
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image651
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image653
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image655
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式 I-ll化合物係以式 I-ll ʹ或式 I-ll ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image657
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環I、環J、環K、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之每一者係如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I-mm化合物：
Figure 02_image659
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image661
； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環I及J中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環K為選自以下之稠環： 7-12員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代；及 m為0、1、2、3或4。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image663
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image665
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image667
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image669
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，以上式 I-mm化合物係以式 I-mm ʹ或式 I-mm ʹʹ化合物形式提供：
Figure 02_image671
Figure 02_image673
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK、環I、環J、環K、L、R 1、R 2、X 1及m中之每一者係如上文所定義。
如上文所述，在另一態樣中，本發明提供一種式 I - nn化合物：
Figure 02_image675
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M係選自
Figure 02_image677
Figure 02_image679
； X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image681
； X 3及X 5中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
Figure 02_image683
Figure 02_image685
； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 3a獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環； 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環或螺雜環； 環D係選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4；及 q為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所述，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-C(R) 2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF 3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S(O)-、-S(O) 2-或
Figure 02_image687
。
在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為一共價鍵。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-CH 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-CR 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-C(O)-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-C(S)-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-CH(R)-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-CH(CF 3)-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-P(O)(OR)-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-P(O)(R)-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-P(O)NR 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-S(O)-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為-S(O) 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為
Figure 02_image689
。
在一些實施例中，X 1、X 6及X 7中之每一者係獨立地選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，X 2為碳原子、氮原子或矽原子。
在一些實施例中，X 2為碳原子。在一些實施例中，X 2為氮原子。在一些實施例中，X 2為矽原子。
在一些實施例中，X 2係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，X 3為選自以下之二價部分：-CH 2-、-CR 2-、-NR-、-CF 2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR 2-或-O-。
在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-CH 2-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-CR 2-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-NR-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-CF 2-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-CHF-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-S-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-CH(R)-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-SiR 2-。在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者獨立地為-O-。
在一些實施例中，X 3及X 5中之每一者係獨立地選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，X 4為選自以下之三價部分：
Figure 02_image691
Figure 02_image693
。
在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image695
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image697
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image699
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image701
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image703
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image705
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image707
。
在一些實施例中，X 4係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)R 2、-SiR 3、視情況經取代之C 1 - 4脂族基，或R 1及X 1或X 4與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為氘。在一些實施例中，R 1為鹵素。在一些實施例中，R 1為-CN。在一些實施例中，R 1為-OR。在一些實施例中，R 1為-SR。在一些實施例中，R 1為-S(O)R。在一些實施例中，R 1為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 1為-NR 2。在一些實施例中，R 1為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 1為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 1為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 1為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 1為-Si(OH)R 2。在一些實施例中，R 1為-SiR 3。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1 - 4脂族基。在一些實施例中，R 1及X 1或X 4與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的雜環。
在一些實施例中，R 1係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R獨立地為氫、氘或選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為氘。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R 2及R 3a中之每一者獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-Si(OH) 2R、-Si(OH)R 2、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2及/或R 3a為氫。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為氘。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-R 6。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為鹵素。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CN。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NO 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-Si(OH)R 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-SR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為 -SiR 3。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-S(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)OR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(R) 2N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(R) 2N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OC(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)(NR 2) 2-。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NP(O)R 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OH。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NH 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CH 2NH 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CH 2NHCOMe。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CH 2NHCONHMe。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHCOMe。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHCONHEt。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-SiMe 3。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-SiMe 2OH。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-SiMe(OH) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為
Figure 02_image709
。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為Br。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為Cl。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為F。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為Me。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHMe。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NMe 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHCO 2Et。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CN。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CH 2Ph。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHCO 2 tBu。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CO 2 tBu。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OMe。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CF 3。
在一些實施例中，R 2及R 3a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R 3為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-NR 2、-SR、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(NR 2) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2或-Si(R) 3。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為氘。在一些實施例中，R 3為鹵素。在一些實施例中，R 3為-CN。在一些實施例中，R 3為-NO 2。在一些實施例中，R 3為-OR。在一些實施例中，R 3為-NR 2。在一些實施例中，R 3為-SR。在一些實施例中，R 3為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 3為-S(O) 2NR 2 。在一些實施例中，R 3為-S(O)R。在一些實施例中，R 3為-C(O)R。在一些實施例中，R 3為-C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-C(O)NR(OR)。在一些實施例中，R 3為-OC(O)R。在一些實施例中，R 3為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 3為-N(R)S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 3為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 3為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 3為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 3為-Si(OH)(R) 2。在一些實施例中，R 3為-Si(R) 3。
在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為-OCH 3。在一些實施例中，R 3為氯。
在一些實施例中，R 3係選自 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R 4獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR或-P(O)(NR 2) 2。
在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-R 6。在一些實施例中，R 4為鹵素。在一些實施例中，R 4為-CN。在一些實施例中，R 4為-NO 2。在一些實施例中，R 4為-OR。在一些實施例中，R 4為-SR。在一些實施例中，R 4為-NR 2。在一些實施例中，R 4為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 4為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 4為-S(O)R。在一些實施例中，R 4為-C(O)R。在一些實施例中，R 4為-C(O)OR。在一些實施例中，R 4為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 4為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 4為-OC(O)R。在一些實施例中，R 4為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 4為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 4為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 4為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 4為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 4為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 4為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 4為-P(O)(NR 2) 2。
在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為環丙基。
在一些實施例中，R 4係選自 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R 5為氫、氘、視情況經取代之C 1 - 4脂族基或-CN。
在一些實施例中，R 5為氫。在一些實施例中，R 5為氘。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之C 1 - 4脂族基。在一些實施例中，R 5為-CN。
在一些實施例中，R 5係選自 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 6為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R 6為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R 6係選自 表 1中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基，或R 1及X 1或X 3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或同一碳上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環，或相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環或螺雜環。
在一些實施例中，R 7為氫。在一些實施例中，R 7為氘。在一些實施例中，R 7為鹵素。在一些實施例中，R 7為-CN。在一些實施例中，R 7為-OR。在一些實施例中，R 7為-SR。在一些實施例中，R 7為-S(O)R。在一些實施例中，R 7為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 7為-NR 2。在一些實施例中，R 7為-Si(R) 3。在一些實施例中，R 7為-P(O)(R) 2。在一些實施例中，R 7為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 7為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 7為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 7為-Si(OH)R 2。在一些實施例中，R 7為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 7為視情況經取代之C 1 - 4脂族基。在一些實施例中，R 7及X 1或X 3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，同一碳上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環或螺雜環。
在一些實施例中，R 7係選自氫、鹵素、-CN、-OR、-NR 2或C 1 - 4烷基。在一些實施例中，R 7係選自氫、鹵素、-CN或C 1 - 4烷基。在一些實施例中，R 7為氟。在一些實施例中，同一碳上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3或4員螺稠環。
在一些實施例中，R 7係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image711
Figure 02_image713
Figure 02_image715
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image717
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image719
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image721
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image723
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image725
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image727
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image729
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image731
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image733
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image735
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image737
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image739
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image741
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image743
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image745
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image747
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image749
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image751
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image753
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image755
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image757
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image759
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image761
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image763
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image765
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image767
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image769
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image771
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image773
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image775
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image777
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image779
。
在一些實施例中，環A係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環B為稠合6員芳基。在一些實施例中，環B為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合6員雜芳基。在一些實施例中，環B為稠合5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的稠合5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image781
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image783
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image785
。
在一些實施例中，環B係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image787
Figure 02_image789
。
在一些實施例中，環C為
Figure 02_image791
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image793
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image795
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image797
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image799
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image801
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image803
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image805
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image807
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image809
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image811
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image813
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image815
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image817
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image819
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image821
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image823
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image825
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image827
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image829
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image831
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image833
。
在一些實施例中，環C為
Figure 02_image835
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image837
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image839
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image841
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image843
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image845
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image847
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image849
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image851
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image853
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image855
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image857
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image859
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image861
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image863
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image865
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image867
。
在一些實施例中，環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image869
Figure 02_image871
Figure 02_image873
Figure 02_image875
Figure 02_image877
Figure 02_image879
。
在一些實施例中，環C係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環D為選自以下之環：含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6至10員芳基或雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環D為6至10員芳基。在一些實施例中，環D為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6至10員雜芳基。在一些實施例中，環D為5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環D為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環D為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，環D為苯基。在一些實施例中，環D為吡啶基。
在一些實施例中，環D係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自6員芳基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自5至7員飽和或部分不飽和碳環基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為選自具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基的稠環在一些實施例中，環E、環F及環G中之每一者獨立地為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基的稠環。在一些實施例中，環E、環F及環G獨立地且視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環F為
Figure 02_image881
。
在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
Figure 02_image883
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
Figure 02_image885
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
Figure 02_image887
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
Figure 02_image889
。在一些實施例中，環E及環G中之每一者獨立地為
Figure 02_image891
。
在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image893
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image895
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image897
。
在一些實施例中，環E、環F及環G係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環H為選自以下之環： 7-9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環H為選自以下之環： 7至9員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
如上文所定義及本文所述，環I及環J中之每一者獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為6員芳基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基。在一些實施例中，環I及環J中之每一者獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環I及環J係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環K為選自以下之稠環： 7-12員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環基，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K為選自7-12員飽和或部分不飽和碳環基之稠環。在一些實施例中，環K為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雜環基環。在一些實施例中，環K視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環M係選自
Figure 02_image899
Figure 02_image901
Figure 02_image903
。
在一些實施例中，環M為
Figure 02_image905
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image907
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image909
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image911
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image913
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image915
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image917
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image919
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image921
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image923
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image925
。
在一些實施例中，環M係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-；
在一些實施例中，L 1為一共價鍵。在一些實施例中，L 1為C 1-3脂族基。在一些實施例中，L 1為-CH 2-。在一些實施例中，L 1為-C(D)(H)-。在一些實施例中，L 1為-C(D) 2-。在一些實施例中，L 1為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 1為-NR-。在一些實施例中，L 1為-CH 2NR-。在一些實施例中，L 1為or -O-。在一些實施例中，L 1為-CH 2O-。在一些實施例中，L 1為-S-。在一些實施例中，L 1為-OC(O)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)O-。在一些實施例中，L 1為-C(O)-。在一些實施例中，L 1為-S(O)-。在一些實施例中，L 1為-S(O) 2-,。在一些實施例中，L 1為-NRS(O) 2-。在一些實施例中，L 1為-S(O) 2NR-。在一些實施例中，L 1為-NRC(O)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)NR-。
在一些實施例中，環L 1係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，
Figure 02_image927
為一單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image929
為一單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image931
為一雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image933
係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為6。在一些實施例中，m為7。在一些實施例中，m為8。在一些實施例中，m為9。在一些實施例中，m為10。在一些實施例中，m為11。在一些實施例中，m為12。在一些實施例中，m為13。在一些實施例中，m為14。在一些實施例中，m為15。在一些實施例中，m為16。
在一些實施例中，m係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，n係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，p為0或1。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，p係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image935
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image937
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image939
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image941
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image943
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image945
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image947
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image949
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image951
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image953
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image955
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image957
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image959
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image961
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image963
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image965
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image967
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image969
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image971
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image973
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image975
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image977
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image979
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image981
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image983
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image985
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image987
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image989
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image991
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image993
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image995
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image997
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image999
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1001
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1003
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1005
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1007
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1009
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1011
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1013
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1015
。
在一些實施例中，LBM係選自下 表 1中之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1017
，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-1化合物：
Figure 02_image1019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m、L以及IRAK部分之L x、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1021
，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-2化合物：
Figure 02_image1023
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m、L以及IRAK部分之L x、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1025
，m為1且R 2為-OC 1-6烷基，x為0，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-1化合物：
Figure 02_image1027
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1029
，m為1且R 2為-Ome，x為0，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-2化合物：
Figure 02_image1031
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1033
，L為
Figure 02_image1035
，x為0，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-3化合物：
Figure 02_image1037
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1039
，m為1且R 2為-OC 1-6烷基，L為
Figure 02_image1041
，x為0，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-4化合物：
Figure 02_image1043
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1045
，m為1且R 2為-OMe，L為
Figure 02_image1047
，x為0，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-5化合物：
Figure 02_image1049
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1051
，m為1且R 2為-OC 1-6烷基，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-6化合物：
Figure 02_image1053
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1055
，m為1且R 2為-OMe，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-7化合物：
Figure 02_image1057
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1059
，L為
Figure 02_image1061
，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-8化合物：
Figure 02_image1063
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1065
，m為1且R 2為-OC 1-6烷基，L為
Figure 02_image1067
，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-9化合物：
Figure 02_image1069
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1071
，m為1且R 2為-OMe，L為
Figure 02_image1073
，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-10化合物：
Figure 02_image1075
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1077
，x為1且R x為甲基，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-11化合物：
Figure 02_image1079
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1081
，L為
Figure 02_image1083
，x為1且R x為甲基，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-12化合物：
Figure 02_image1085
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1087
，L為
Figure 02_image1089
，x為1且R x為甲基，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-13化合物：
Figure 02_image1091
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1093
，m為1且R 2為-C 1-6烷基，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-14化合物：
Figure 02_image1095
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1097
，m為1且R 2為甲基，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-15化合物：
Figure 02_image1099
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1101
，m為1且R 2為-C 1-6烷基，L為
Figure 02_image1103
，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-16化合物：
Figure 02_image1105
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1107
，m為1且R 2為甲基，L為
Figure 02_image1109
，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-17化合物：
Figure 02_image1111
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1113
，m為1且R 2為鹵基，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-18化合物：
Figure 02_image1115
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1117
，m為1且R 2為氟，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-19化合物：
Figure 02_image1119
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1121
，m為1且R 2為鹵基，L為
Figure 02_image1123
，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-20化合物：
Figure 02_image1125
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1127
，m為1且R 2為氟，L為
Figure 02_image1129
，x為0，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-21化合物：
Figure 02_image1131
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1133
，x為1且R x為氯，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-22化合物：
Figure 02_image1135
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1137
，L為
Figure 02_image1139
，x為1且R x為氯，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-23化合物：
Figure 02_image1141
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1143
，x為1且R x為-OMe，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-24化合物：
Figure 02_image1145
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1147
，L為
Figure 02_image1149
，x為1且R x為-OMe，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-25化合物：
Figure 02_image1151
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1153
，x為1且R x為-OMe，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-26化合物：
Figure 02_image1155
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1157
，L為
Figure 02_image1159
，x為1且R x為-OMe，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-27化合物：
Figure 02_image1161
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1163
，x為1且R x為-S(O)Me，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-28化合物：
Figure 02_image1165
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1167
，L為
Figure 02_image1169
，x為1且R x為-S(O)Me，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-29化合物：
Figure 02_image1171
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1173
，m為1且R 2為鹵基，x為1且R x為OMe，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環丁基，以提供式 I-f-30化合物：
Figure 02_image1175
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1177
，m為1且R 2為氟，x為1且R x為-OMe，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環丁基，以提供式 I-f-31化合物：
Figure 02_image1179
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1181
，m為1且R 2為鹵基，L為
Figure 02_image1183
，x為1且R x為-OMe，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環丁基，以提供式 I-f-32化合物：
Figure 02_image1185
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1187
，m為1且R 2為氟，L為
Figure 02_image1189
，x為1且R x為-OMe，環Q及環P形成6-氮雜吲唑環，且X為如所示之環丁基，以提供式 I-f-33化合物：
Figure 02_image1191
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1193
，x為1且R x為-SO 2Me，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-34化合物：
Figure 02_image1195
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1197
，L為
Figure 02_image1199
，x為1且R x為-SO 2Me，環Q及環P形成吲唑環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-f-35化合物：
Figure 02_image1201
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-b'化合物，其中LBM為
Figure 02_image1203
且R 1為如所示之環己基，以提供式 I-f-36化合物：
Figure 02_image1205
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A、L以及IRAK部分之R 2及HET中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-b'化合物，其中LBM為
Figure 02_image1207
，L為
Figure 02_image1209
，且R 1為如所示之環己基，以提供式 I-f-37化合物：
Figure 02_image1211
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1及環A以及IRAK部分之R 2及HET中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1213
，環Q及環P形成咪唑[1,2-a]吡啶環，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-3化合物：
Figure 02_image1215
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m、L以及IRAK部分之L x、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1217
，環Q為苯并，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-4化合物：
Figure 02_image1219
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m、L以及IRAK部分之L x、環P、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1221
，環Q及環P形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-5化合物：
Figure 02_image1223
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、L 1、環A及m、L以及IRAK部分之L x、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1225
，環Q為苯并，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-6化合物：
Figure 02_image1227
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、R 1、R 2、環A及m、L以及IRAK部分之L x、環P、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1229
，環Q及環P形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-7化合物：
Figure 02_image1231
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、R 1、R 2、環A及m、L以及IRAK部分之L x、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1233
，L為
Figure 02_image1235
，環Q為苯并，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供呈式 I-e-8化合物之式化合物：
Figure 02_image1237
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、R 1、R 2、環A及m以及IRAK部分之L x、環P、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1239
，L為
Figure 02_image1241
，環Q及環P形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供呈式 I-e-9化合物之式化合物：
Figure 02_image1243
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之X 1、R 1、R 2、環A及m以及IRAK部分之L x、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1245
，環Q為苯并，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供呈式 I-e-10化合物之式化合物：
Figure 02_image1247
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之R 2及m、L以及IRAK部分之L x、環P、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1249
，環Q及環P形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供呈式 I-e-11化合物之式化合物：
Figure 02_image1251
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之R 2及m、L以及IRAK部分之L x、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1253
且環P及環Q形成如所示之吲唑環，以提供式 I-e-12化合物：
Figure 02_image1255
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L 1、R 3a、R 7、n、q、X、L x、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1257
且環P及環Q形成如所示之6-氮雜吲唑如所示之6-氮雜吲唑，以提供式 I-e-13化合物：
Figure 02_image1259
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L 1、R 3a、R 7、n、q、X、L x、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1261
且環P及環Q形成如所示之吲唑環，以提供式 I-e-14化合物：
Figure 02_image1263
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R 3a、n、X、L x、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1265
且環P及環Q形成，以提供式 I-e-15化合物：
Figure 02_image1267
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R 3a、n、X、L x、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1269
，環Q為苯并，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供呈式 I-e-16化合物之式化合物：
Figure 02_image1271
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之R 3a及n、L以及IRAK部分之L x、環P、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1273
，環Q及環P形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供呈式 I-e-17化合物之式化合物：
Figure 02_image1275
或其醫藥學上可接受之鹽，其中LBM之R 3a及n、L以及IRAK部分之L x、環T、R、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1277
，環Q及環P形成吲唑環，n為1且R 3a為-OC 1-6烷基，x為1且R x為-OMe，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-18化合物：
Figure 02_image1279
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L 1、R 7、q、L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1281
，環Q及環P形成吲唑環，n為1且R 3a為-OMe，x為1且R x為-OMe，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-19化合物：
Figure 02_image1283
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L 1、R 7、q、L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1285
，L為
Figure 02_image1287
，環Q及環P形成吲唑環，n為1且R 3a為-OC 1-6烷基，x為1且R x為-OMe，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-20化合物：
Figure 02_image1289
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L 1、R 7、q、L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1291
，L為
Figure 02_image1293
，環Q及環P形成吲唑環，n為1且R 3a為-OMe，x為1且R x為-OMe，且X為如所示之環己基，以提供式 I-e-21化合物：
Figure 02_image1295
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L 1、R 7、q、L x、環T、R y及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，LBM為已為一般熟習此項技術者所熟知的E3連接酶配位體，包括以下中所述之彼等者：M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 1966；T. Uehara等人 Nature Chemical Biology2017 , 13, 675；WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO 2017/197046、US 2019/0076542、WO 2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US 2019/0076541及WO 2017/197056，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式 I-oo-1、 I-oo-2、 I-oo-3、 I-oo-4、 I-oo-5、 I-oo-6、 I-oo-7、 I-oo-8、 I-oo-9或 I-oo-10化合物：
Figure 02_image1297
或分別形成式 I-ooʹ-1、 I-ooʹ-2、 I-ooʹ-3、 I-ooʹ-4、 I-ooʹ-5、 I-ooʹ-6、 I-ooʹ-7、 I-ooʹ-8、 I-ooʹ-9或 I-ooʹ-10化合物：
Figure 02_image1299
或分別形成式 I-ooʹʹ-1、 I-ooʹʹ-2、 I-ooʹʹ-3、 I-ooʹʹ-4、 I-ooʹʹ-5、 I-ooʹʹ-6、 I-ooʹʹ-7、 I-ooʹʹ-8、 I-ooʹʹ-9或 I-ooʹʹ-10化合物：
Figure 02_image1301
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數
Figure 02_image1303
、X、X 1、X 2、Y、R 1、R 3、R 3'、R 4、R 5、t、m及n中之每一者係如WO 2017/007612及US 2018/0134684中所定義及描述，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
因此，在一些實施例中，本發明提供一種式 I-oo-1、 I-oo-2、 I-oo-3、 I-oo-4、 I-oo-5、 I-oo-6、 I-oo-7、 I-oo-8、 I-oo-9、 I-oo-10、 I-ooʹ-1、 I-ooʹ-2、 I-ooʹ-3、 I-ooʹ-4、 I-ooʹ-5、 I-ooʹ-6、 I-ooʹ-7、 I-ooʹ-8、 I-ooʹ-9、 I-ooʹ-10、 I-ooʹʹ-1、 I-ooʹʹ-2、 I-ooʹʹ-3、 I-ooʹʹ-4、 I-ooʹʹ-5、 I-ooʹʹ-6、 I-ooʹʹ-7、 I-ooʹʹ-8、 I-ooʹʹ-9或 I-ooʹʹ-10化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image1305
為
Figure 02_image1307
； Y為一鍵、Y 1、O、NH、NR 2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR 2'、NR 2'C(O)、Y 1-O、Y 1-NH、Y 1-NR 2、Y 1-C(O)、Y 1-C(O)O、Y 1-OC(O)、Y 1-C(O)NR 2'或Y 1-NR 2'C(O)，其中Y 1為C 1-C 6伸烷基、C 2-C 6伸烯基或C 2-C 6伸炔基； X為C(O)或C(R 3) 2； X 1-X 2為C(R 3)═N或C(R 3) 2-C(R 3) 2； 各R 1獨立地為鹵素、硝基、NH 2、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C(O)-C 1-C 6烷基、C(O)-C 2-C 6烯基、C(O)-C 3-C 8環烷基或C(O)-3至8員雜環烷基，且R 2視情況經一或多個鹵素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基取代，其中C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經一或多個鹵素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； R 2'為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基或3至8員雜環烷基，且R 2'，當不為H時，視情況經一或多個鹵素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基取代，其中C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經一或多個鹵素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； 各R 3獨立地為H或視情況經C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基取代之C 1-C 3烷基； 各R 3'獨立地為C 1-C 3烷基； 各R 4獨立地為H或C 1-C 3烷基；或兩個R 4與其所連接之碳原子一起形成C(O)、C 3-C 6碳環或包含1或2個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環； R 5為H、C 1-C 3烷基、F或Cl； 各R a獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b為H或甲苯磺醯基； t為0或1； m為0、1、2或3；及 n為0、1或2。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式 I-pp-1、 I-pp-2、 I-pp-3、 I-pp-4、 I-pp-5或 I-pp-6化合物：
Figure 02_image1309
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數A、G、G'、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、R、R'、W、X、Y、Z、
Figure 02_image1311
及n中之每一者係如WO 2016/197114及US 2018/0147202中所定義及描述，該等專利之中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1313
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1315
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1317
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1319
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1321
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1323
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1325
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1327
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1329
。
在一些實施例中，LBM係選自下 表 1中之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺(thalidomide)且環P及環Q形成如所示之苯并㗁唑環，以提供式 I-j-1化合物：
Figure 02_image1331
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺且環P及環Q形成如所示之吲唑環，以提供式 I-j-3化合物：
Figure 02_image1333
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺且環P及環Q形成如所示之咪唑并[1,2-a]吡啶環，以提供式 I-j-4化合物：
Figure 02_image1335
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、L x、X、R x、R y、環T、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺或
Figure 02_image1337
，環Q為
Figure 02_image1339
，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-2 或 I-k-3化合物：
Figure 02_image1341
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係如本文所定義及描述，且其中： 各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
Figure 02_image1343
；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-SiR 3、-SF 5或
Figure 02_image1345
； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環P係選自苯并、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環P係經1-2個側氧基取代； 環T係選自苯基、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； L x為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy x-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O) 2-，其中-CR 2-、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可與R x或R y組合以形成4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環； -Cy x-為選自以下之視情況經取代之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環，其中-Cy x-視情況經1-2個側氧基取代； 各x為0、1、2、3或4；及 各y為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種上式 I-k-2或 I-k-3化合物，其中L x為醯胺，環P為吡唑基，環T為吡啶基，R為Me，且R y為-CF 3。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺或
Figure 02_image1347
，環P及環Q形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-4或 I-k-5化合物：
Figure 02_image1349
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係如本文所定義及描述，且其中： 各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
Figure 02_image1351
；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-SiR 3、-SF 5或
Figure 02_image1353
； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環T係選自苯基、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； L x為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy x-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O) 2-，其中-CR 2-、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可與R x或R y組合以形成4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環； -Cy x-為選自以下之視情況經取代之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環，其中-Cy x-視情況經1-2個側氧基取代； 各x為0、1、2、3或4；及 各y為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種上式 I-k-6或 I-k-7化合物，其中L x為醯胺，環T為吡啶基，R為Me，且R y為-CF 3。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺或
Figure 02_image1355
，環Q為
Figure 02_image1357
，L x為醯胺，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-6或 I-k-7化合物：
Figure 02_image1359
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係如本文所定義及描述，且其中： 各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
Figure 02_image1361
；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-SiR 3、-SF 5或
Figure 02_image1363
； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環P係選自苯并、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環P係經1-2個側氧基取代； 環T係選自苯基、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； 各x為0、1、2、3或4；及 各y為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種上式 I-k-6或 I-k-7化合物，其中環P為吡唑基，環T為吡啶基，R為Me，且R y為-CF 3。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺或
Figure 02_image1365
，環P及環Q形成吲唑環，L x為醯胺，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-8或 I-k-9化合物：
Figure 02_image1367
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係如本文所定義及描述，且其中： 各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
Figure 02_image1369
；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-SiR 3、-SF 5或
Figure 02_image1371
； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環T係選自苯基、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； 各x為0、1、2、3或4；及 各y為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種上式 I-k-8或 I-k-9化合物，其中環T為吡啶基，R為Me，且R y為-CF 3。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為沙立度胺或
Figure 02_image1373
，環P及環Q形成吲唑環，環T為吡啶基，L x為醯胺，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-10或 I-k-11化合物：
Figure 02_image1375
Figure 02_image1377
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係如本文所定義及描述，且其中： 各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
Figure 02_image1379
；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-SiR 3、-SF 5或
Figure 02_image1381
； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各x為0、1、2、3或4；及 各y為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種上式 I-k-10或 I-k-11化合物，其中R為Me且R y為-CF 3。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1383
，環Q為
Figure 02_image1385
，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-12化合物：
Figure 02_image1387
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image1389
、Y、R 1、R 3、R 3'、R 4、R 5、t、m、n、環P、環T、L、L x、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1391
，環Q為
Figure 02_image1393
，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-13化合物：
Figure 02_image1395
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、環A、m、環P、環T、L、L x、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1397
，環P及環Q形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-14化合物：
Figure 02_image1399
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數
Figure 02_image1401
、Y、R 1、R 3、R 3'、R 4、R 5、t、m、n、環T、L、L x、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為
Figure 02_image1403
，環P及環Q形成吲唑環，單一R x為-OR，且X為如所示之環己基，以提供式 I-k-15化合物：
Figure 02_image1405
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數X 1、X 2、X 3、R 1、R 2、環A、m、環T、L、L x、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式 I-qq-1、 I-qq-2或 I-qq-3化合物：
Figure 02_image1407
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文所述，且其中變數R 1、R 2、R 4、R 5、R 10、R 11、R 14、R 17、W 1、W 2、X、
Figure 02_image1409
及n中之每一者係如WO 2017/197051中所定義，其以全文引用之方式併入本文中，且其中
Figure 02_image1411
在如WO 2017/197051中所定義的R 12之連接點處連接至R 1、由組合R 1及R 2形成之環或R 17，使得
Figure 02_image1413
替代R 12取代基。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式 I-rr-1、 I-rr-2、 I-rr-3或 I-rr-4化合物：
Figure 02_image1415
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文所述，且其中變數R 1、R 4、R 10、R 11、R 14、R 16、W 1、W 2、X、
Figure 02_image1409
及n中之每一者係如WO 2018/237026中所定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中，且其中
Figure 02_image1417
在如WO 2018/237026所定義之R 12之連接點處連接至R 1或R 16，使得
Figure 02_image1419
替代R 12取代基。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此分別形成式 I-ss-1或 I-ss-3化合物：
Figure 02_image1421
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文所述，且其中變數R 1、R 14及R 16中之每一者係如WO 2018/237026中所定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中，且其中
Figure 02_image1423
在如WO 2018/237026所定義之R 12之連接點處連接至R 1或R 16，使得
Figure 02_image1425
替代R 12取代基。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-tt-1、 I-tt-2、 I-tt-3、 I-tt-4、 I-tt-5、 I-tt-6、 I-tt-7或 I-tt-8化合物：
Figure 02_image1427
Figure 02_image1429
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數Ar、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、A、L、x、y及
Figure 02_image1409
中之每一者係如WO 2017/161119中所定義及描述，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-uu化合物：
Figure 02_image1432
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數A、B、C、W、X、Y及Z中之每一者係如US 5,721,246中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-vv化合物：
Figure 02_image1434
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1、R 2及n中之每一者係如WO 2019/043214中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，LBM為Varfolomeev, E.等人, IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c - IAPs , NF - κB activation , and TNFα - Dependent Apoptosis, Cell, 2007, 131(4): 669-81中敍述之IAP E3泛素連接酶結合部分，諸如：
Figure 02_image1436
Figure 02_image1438
其中
Figure 02_image1440
連接至可修飾碳、氧、氮或硫原子。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式 I-ww-1、 I-ww-2、 I-ww-3、 I-ww-4或 I-ww-5化合物：
Figure 02_image1442
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1 '、R 2 '、R 3 '、X及X'中之每一者係如WO 2013/106643及US 2014/0356322中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式 I-xx-1、 I-xx-2、 I-xx-3、 I-xx-4、 I-xx-5或 I-xx-6化合物：
Figure 02_image1444
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1 '、R 2 '、R 3 '、R 5、R 6、R 7、R 9、R 10、R 11、R 14、R 15、R 16、R 17、R 23、R 25、E、G、M、X、X'、Y、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4及o中之每一者係如WO 2016/149668及US 2016/0272639中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，任何LBM
Figure 02_image1446
周圍的括號之描述意謂
Figure 02_image1448
部分在任何可用的可修飾碳、氮、氧或硫原子處共價連接至該LBM。為了清楚起見及以舉例方式，以下LBM化合物結構中之此類可用的可修飾碳、氮、氧或硫原子描繪於下文，其中各波浪鍵定義與該
Figure 02_image1450
之連接點：
Figure 02_image1452
Figure 02_image1454
。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式 I-yy-1、 I-yy-2或 I-yy-3化合物：
Figure 02_image1456
Figure 02_image1458
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R p、R 9、R 10、R 11、R 14a、R 14b、R 15、R 16、W 3、W 4、W 5、X 1、X 2及o中之每一者係如WO 2016/118666及US 2016/0214972中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為CRBN或VHL E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式 I-zz-1、 I-zz-2、 I-zz-3、 I-zz-4、 I-zz-5、 I-zz-6或 I-zz-7化合物：
Figure 02_image1460
Figure 02_image1462
Figure 02_image1464
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數A 1、A 2、A 3、R 5、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為CRBN E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式 I-zzʹ-1、 I-zzʹʹ-1、 I-zzʹ-2、 I-zzʹ-2、 I-zzʹ-3、 I-zzʹʹ-3、 I-zzʹ-4、 I-zzʹʹ-4、 I-zzʹ-7或 I-zzʹʹ-7化合物：
Figure 02_image1466
Figure 02_image1468
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文實施例中所述，且其中變數A 1、A 2、A 3、R 5、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及描述，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為MDM2 (亦即，人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分，由此分別形成式 I-aaa-1、 I-aaa-2、 I-aaa-3、 I-aaa-4、 I-aaa-5、 I-aaa-6、 I-aaa-7、 I-aaa-8、 I-aaa-9、 I-aaa-10、 I-aaa-11、 I-aaa-12、 I-aaa-13、 I-aaa-14、 I-aaa-15、 I-aaa-16、 I-aaa-17或 I-aaa-18化合物：
Figure 02_image1470
Figure 02_image1472
Figure 02_image1474
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 1 '、R 2 '、R 3 '、R 4 '、R 5 '、R 6 '、R 7 '、R 8 '、R 9 '、R 10 '、R 11 '、R 12 '、R 1 ''、A、A'、A''、X、Y及Z中之每一者係如WO 2017/011371及US 2017/0008904中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為IAP E3泛素連接酶結合部分，由此分別形成式 I-bbb-1、 I-bbb-2、 I-bbb-3或 I-bbb-4化合物：
Figure 02_image1476
Figure 02_image1478
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之每一者係如WO 2017/011590及US 2017/0037004中所定義及描述，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分、DCAF15 E3泛素連接酶結合部分或VHL E3泛素連接酶結合部分；由此形成式 I-ccc-1、 I-ccc-2或 I-ccc-3化合物：
Figure 02_image1480
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中： X 1、X 2a及X 3a中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1482
； X 4a及X 5a中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1484
； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； R 2、R 3b及R 4a中之每一者獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN, -NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5a為氫或C 1 - 6脂族基； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環A a為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基；5-7員部分飽和碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-7員部分飽和雜環基；或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環B a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基； 環C a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； m為0、1、2、3或4； o為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I-ccc-1化合物，其中LBM為E3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-cccʹ-1或 I-cccʹʹ-1化合物：
Figure 02_image1486
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK、L、環A a、X 1、X 2a、X 3a、R 1、R 2及m係如上文所述。
如上文所定義及本文所述，X 1、X 2a及X 3a中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1488
。
在一些實施例中，X 1為一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1490
。
在一些實施例中，X 1係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，X 2a為一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1492
。
在一些實施例中，X 2a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，X 3a為一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1494
。
在一些實施例中，X 3a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，X 4及X 5中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1496
。
在一些實施例中，X 4a為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1498
。
在一些實施例中，X 4a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，X 5a為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1500
。
在一些實施例中，X 5a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1-4脂族基。
在一些實施例中，R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1-4脂族基。
在一些實施例中，R 1係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R 2、R 3b及R 4a中之每一者獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，R 3b為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 3b為甲基。
在一些實施例中，R 3b係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，R 4a為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 4a為甲基。
在一些實施例中，R 4a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，R 5a為氫或C 1 - 6脂族基。
在一些實施例中，R 5a為三級丁基。
在一些實施例中，R 5a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1 - 6脂族基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 6為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R 6為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R 6係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環A a為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基、5-7員部分飽和碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-7員部分飽和雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環A a為含有0-2個氮原子之稠合6員芳基。在一些實施例中，環A a為稠合5至7員部分飽和碳環基。在一些實施例中，環A a為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合5至7員部分飽和雜環基。在一些實施例中，環A a為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環A a為稠合苯基。
在一些實施例中，環A a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環B a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環B a為含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環B a為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環B a為
Figure 02_image1502
。
在一些實施例中，環B a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環C a係選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環C a為含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環C a為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環C a為
Figure 02_image1504
。
在一些實施例中，環C a係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，o係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，o為0。在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，o為2。在一些實施例中，o為3。在一些實施例中，o為4。
在一些實施例中，o係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或：相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，R係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式 I-ddd化合物：
Figure 02_image1506
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 9、R 10、R 11、R 14a及R 15中之每一者係如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所述及定義，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式 I-eee-1 或 I-eee-2化合物：
Figure 02_image1508
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數X、W、R 9、R 10、R 11、R 14a及R 14b、R 15、R 16及 o中之每一者係如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所述及定義，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為IAP結合部分，由此形成式 I-fff化合物：
Figure 02_image1510
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數W, Y, Z, R 1, R 2, R 3, R 4及R 5中之每一者係如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所述及定義，該等專利中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為MDM2結合部分，由此形成式 I-ggg化合物：
Figure 02_image1512
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，如Hines, J.等人, Cancer Res.(DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為DCAF16結合部分，由此形成式 I-hhh化合物：
Figure 02_image1514
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，如Zhang, X.等人, bioRxiv(doi: https://doi.org/10.1101/443804)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為RNF114結合部分，由此形成式 I-iii化合物：
Figure 02_image1516
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，如Spradin, J.N.等人, bioRxiv(doi: https://doi.org/10.1101/436998)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為RNF4結合部分，由此形成式 I-jjj化合物：
Figure 02_image1518
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，如Ward, C.C.等人, bioRxiv(doi: https://doi.org/10.1101/439125)中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式 I-nnn-1或 I-nnn-2化合物：
Figure 02_image1520
Figure 02_image1522
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1、R 2、R 3、X及Y中之每一者係如WO 2019/084026中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL結合部分，由此形成式 I-ooo-1或 I-ooo-2化合物：
Figure 02_image1524
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1、R 3及Y中之每一者係如WO 2019/084030中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBME3泛素連接酶(塞勒布隆)結合部分，由此形成式 I-ppp-1、 I-ppp-2、 I-ppp-3或 I-ppp-4化合物：
Figure 02_image1526
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義及本文所述，且其中變數R 4、R 10、R 11、R 15、R 16、R 17、W 1、W 2及X中之每一者係如WO 2019/099868中所定義，其以全文引用之方式併入本文中，且其中
Figure 02_image1528
係在R 12之連接點處連接至R 17或R 16，如WO 2018/237026中所定義，使得
Figure 02_image1530
替代R 12取代基。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1532
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1534
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1536
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1538
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1540
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1542
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1544
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1546
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1548
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1550
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1552
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1554
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1556
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1558
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1560
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1562
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1564
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1566
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1568
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1570
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1572
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1574
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1576
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1578
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1580
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1582
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1584
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1586
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1588
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1590
。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為CRBN E3 泛素連接酶結合部分，由此形成式 I-qqq化合物：
Figure 02_image1592
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，其中： 各X 1獨立地為-CH 2-、-O-、-NR-、-CF 2-、
Figure 02_image1594
、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1596
； X 2及X 3獨立地為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1598
； Z 1及Z 2獨立地為碳原子或氮原子； 環A x為選自以下之稠環：苯并、4-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-或-S(O) 2-； 各R 1獨立地選自氫、氘、R 4、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CR 2F、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-C(S)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-Si(OR)R 2及-SiR 3；或 兩個R 1基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和或芳基稠環； 各R係獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； R 2係選自
Figure 02_image1600
或氫； 環B為苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環B進一步視情況經1-2個側氧基取代； 各R 3獨立地選自氫、氘、R 4、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2及-SiR 3； 各R 4獨立地選自視情況經取代之基團，該基團選自C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環；
Figure 02_image1409
為一單鍵或雙鍵； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4；及 o為0、1或2。
如上文所定義及本文所述，各X 1獨立地為一共價鍵、-CH 2-、-O-、-NR-、-CF 2-、
Figure 02_image1602
、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1604
。
在一些實施例中，X 1為一共價鍵。在一些實施例中，X 1為-CH 2-。在一些實施例中，X 1為-O-。在一些實施例中，X 1為-NR-。在一些實施例中，X 1為-CF 2-。在一些實施例中，X 1為在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image1606
。在一些實施例中，X 1為-C(O)-。在一些實施例中，X 1為-C(S)-。在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image1608
。
在某些實施例中，X 1係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，X 2及X 3獨立地為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1610
。
在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為-CH 2-。在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為-C(O)-。在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為-C(S)-。在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為
Figure 02_image1612
。
在某些實施例中，X 2及X 3係獨立地選自 表 1之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所述，X 4為一共價鍵、-CH 2-、-CR 2-、-O-、-NR-、-CF 2-、
Figure 02_image1614
、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1616
。
如上文所定義及本文所述，Z 1及Z 2獨立地為碳原子或氮原子。
在一些實施例中，Z 1及Z 2獨立地為碳原子。在一些實施例中，Z 1及Z 2獨立地為碳原子。
在某些實施例中，Z 1及Z 2係獨立地選自 表 1之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所述，環A為選自苯并或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環的稠環。
在一些實施例中，環A為苯并。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在某些實施例中，環A係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，L 1為一共價鍵。在一些實施例中，L 1為C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，L 1為-C(O)-。
在某些實施例中，L 1係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R 1獨立地選自氫、氘、R 4、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-C(S)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-Si(OR)R 2及-SiR 3，或兩個R 1基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和或芳基稠。
在一些實施例中，R 1為氫。。在一些實施例中，R 1為氘。在一些實施例中，R 1為R 4。在一些實施例中，R 1為鹵素。在一些實施例中，R 1為-CN。在一些實施例中，R 1為-NO 2。在一些實施例中，R 1為-OR。在一些實施例中，R 1為-SR。在一些實施例中，R 1為-NR 2。在一些實施例中，R 1為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 1為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 1為-S(O)R。在一些實施例中，R 1為-CF 2R。在一些實施例中，R 1為-CF 3。在一些實施例中，R 1為-CR 2(OR)。在一些實施例中，R 1為-CR 2(NR 2)。在一些實施例中，R 1為-C(O)R。在一些實施例中，R 1為-C(O)OR。在一些實施例中，R 1為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 1為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 1為-OC(O)R。在一些實施例中，R 1為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 1為-C(S)NR 2。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 1為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 1為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 1為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R 1為-OP(O)(OR) 2,。在一些實施例中，R 1為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 1為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 1為-Si(OR)R 2。在一些實施例中，R 1為-SiR 3。在一些實施例中，兩個R 1基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和或芳基稠環。
在某些實施例中，各R 1獨立地選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R係獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
如上文所定義及本文所述，R 2係選自
Figure 02_image1618
或氫。
在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image1620
。在一些實施例中，R 2為氫。
在某些實施例中，R 2係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，環B為苯基、4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環B進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環B為苯基。在一些實施例中，環B為4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。在一些實施例中，環B進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在某些實施例中，環B係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R 3獨立地選自氫、氘、R 4、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2及-SiR 3。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為氘。在一些實施例中，R 3為R 4。在一些實施例中，R 3為鹵素。在一些實施例中，R 3為-CN。在一些實施例中，R 3為-NO 2。在一些實施例中，R 3為-OR。在一些實施例中，R 3為-SR。在一些實施例中，R 3為-NR 2。在一些實施例中，R 3為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 3為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 3為-S(O)R。在一些實施例中，R 3為-CF 2R。在一些實施例中，R 3為-CF 3。在一些實施例中，R 3為-CR 2(OR) 。在一些實施例中，R 3為-CR 2(NR 2) 。在一些實施例中，R 3為-C(O)R。在一些實施例中，R 3為-C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 3為-OC(O)R。在一些實施例中，R 3為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 3為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 3為-SiR 3。
在某些實施例中，R 3係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，各R 4獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1 - 6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R 4為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 4為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 4為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R 4為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。
在某些實施例中，R 4係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，
Figure 02_image1409
為一單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image1409
為一單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image1409
為一雙鍵。
在某些實施例中，
Figure 02_image1409
係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在某些實施例中，m係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在某些實施例中，n係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所述，o為0、1或2。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，m為2。
在某些實施例中，o係選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-qqq化合物，其中環A為苯并，o為1，X 1為-CH 2-，X 2及X 3為-C(O)-，且Z 1及Z 2為如所示之碳原子，以提供式 I-qqq-1化合物：
Figure 02_image1623
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK、L、L 1、R 1、R 2及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-qqq化合物，其中環A為苯并，o為1，X 1、X 2及X 3為-C(O)-，且Z 1及Z 2為如所示之碳原子，以提供式 I-qqq-12化合物：
Figure 02_image1625
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK、L、L 1、R 1、R 2及m中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1627
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1629
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1631
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1633
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1635
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1637
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1639
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1641
。
在一些實施例中，LBM係選自下 表 1中之彼等者。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為RPN13結合部分，由此形成式 I-rrr化合物：
Figure 02_image1643
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數A、Y及Z中之每一者係如WO 2019/165229中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為如Shanmugasundaram, K.等人, J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790中所述之Ubr1結合部分，其中每一者以全文引用之方式併入本文中，由此形成式 I-sss-1或 I-sss-2化合物：
Figure 02_image1645
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為CRBN E3 泛素連接酶結合部分，由此形成式 I-uuu-1、 I-uuu-2、 I-uuu-3或 I-uuu-4化合物：
Figure 02_image1647
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數Y、A 1及A 3中之每一者係如WO 2019/236483中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為人類kelch樣ECH-相關蛋白1 (KEAP1)，由此形成式 I-vvv化合物：
Figure 02_image1649
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為如Lu等人, Euro. J. Med. Chem., 2018, 146:251-9中所敍述之KEAP1結合部分，由此形成式 I-www化合物：
Figure 02_image1651
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為KEAP1-NRF2結合部分，由此形成式 I-xxx或 I-xxx-2化合物：
Figure 02_image1653
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R、R 1、R 5及R 8中之每一者係如WO 2020/018788中所述及定義，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為如Tong等人, 「Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone」, ChemRxiv 2020中所敍述之KEAP1-NRF2結合部分，由此形成式 I-yyy-1或 I-yyy-2化合物：
Figure 02_image1655
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為RNF114 E3泛素連接酶
Figure 02_image1657
，由此形成式 I-zzz-1化合物：
Figure 02_image1659
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、L x、X、環P、環Q、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-a化合物，其中LBM為DCAF15 E3泛素連接酶
Figure 02_image1661
，由此形成式 I-zzz-2化合物：
Figure 02_image1663
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、L x、X、環P、環Q、環T、R x、R y、x及y中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1665
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1667
。 離胺酸模擬物
在一些實施例中，DIM為如上文及此處所述之LBM。在一些實施例中，DIM為離胺酸模擬物。在一些實施例中，泛素與IRAK激酶家族成員(亦即IRAK-1、2、3或4)之共價連接係經由離胺酸模擬物之作用達成。在一些實施例中，在式 I化合物結合至IRAK-1後，模擬離胺酸之部分經歷泛素化，從而標記IRAK-1以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，在式 I化合物結合至IRAK-2後，模擬離胺酸之部分經歷泛素化，從而標記IRAK-2以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，在式 I化合物結合至IRAK-3後，模擬離胺酸之部分經歷泛素化，從而標記IRAK-3以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，在式 I化合物結合至IRAK-4後，模擬離胺酸之部分經歷泛素化，從而標記IRAK-4以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1669
。在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1671
。在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1673
。
在一些實施例中，DIM係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供式 I化合物，其中DIM為
Figure 02_image1675
，由此形成式 I-kkk-1化合物：
Figure 02_image1677
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I化合物，其中DIM為
Figure 02_image1679
，由此形成式 I-kkk-2化合物：
Figure 02_image1681
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在一些實施例中，本發明提供式 I化合物，其中DIM為
Figure 02_image1683
，由此形成式 I-kkk-3化合物：
Figure 02_image1685
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中DIM為離胺酸模擬物
Figure 02_image1687
Figure 02_image1689
；由此分別形成式 I-lll-1、 I-lll-2或 I-lll-3化合物：
Figure 02_image1691
Figure 02_image1693
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及IRAK係如上文所定義且描述於本文實施例中，且其中變數R 1、R 4、R 5、A、B、E、Y、Yʹ、Z、Zʹ及k中之每一者係如美國專利第7,622,496號中所定義及描述，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。 氫原子
在一些實施例中，DIM為氫原子。在一些實施例中，泛素與IRAK激酶家族之一或多個成員(亦即IRAK-1、2、3或4)之共價連接係經由所提供之化合物達成，其中DIM為氫原子。在一些實施例中，在式 I化合物結合至IRAK-1後，為氫之DIM部分完成泛素化，從而標記IRAK -1以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，在式 I化合物結合至IRAK-2後，為氫之DIM部分完成泛素化，從而標記IRAK-2以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，在式I化合物結合至IRAK-3後，為氫之DIM部分完成泛素化，從而標記IRAK-3以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。在一些實施例中，在式I化合物結合至IRAK-4後，為氫之DIM部分完成泛素化，從而標記IRAK-4以供經由泛素-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供式 I化合物，其中DIM為氫原子，由此形成式 I-mmm化合物：
Figure 02_image1695
或其醫藥學上可接受之鹽，其中IRAK及L中之每一者係如上文所定義及本文實施例中所述，單獨及以組合形式。 連接子 ( L )
如上文所定義及本文所述，L為將IRAK連接至LBM或IRAK連接至DIM之二價部分。
在一些實施例中，L為將IRAK連接至LBM之二價部分。在一些實施例中，L為將IRAK連接至DIM之二價部分。在一些實施例中，L為將IRAK連接至離胺酸模擬物之二價部分。
在一些實施例中，L為一共價鍵或二價飽和或不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 50烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(D)(H)-、-C(D) 2-、-CRF-、-CF 2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image1697
Figure 02_image1699
，其中：各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，其中r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且其中R係如上文所述(例如，在式 I - a中)。
在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價伸苯基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環伸芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1701
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1703
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1705
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1707
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1709
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1711
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1713
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1715
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1717
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1719
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1721
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1723
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1725
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1727
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1729
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1731
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1733
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1735
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1737
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1739
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1741
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1743
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1745
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1747
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1749
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1751
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1753
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1755
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1757
。
在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1759
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1761
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1763
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1765
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1767
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1769
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1771
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1773
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1775
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1777
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1779
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1781
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1783
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1785
。
在一些實施例中，-Cy-上之視情況經取代之基團係選自-F、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-CO 2H、-CO 2C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6CO 2H、-(CH 2) 1-6CO 2C 1-6烷基、-P(O)(OH) 2、-P(O)(OC 1-6烷基) 2、-(CH 2) 1-6P(O)(OH) 2及-(CH 2) 1-6P(O)(OC 1-6烷基) 2。
在一些實施例中，-Cy-係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。在一些實施例中，r為5。在一些實施例中，r為6。在一些實施例中，r為7。在一些實施例中，r為8。在一些實施例中，r為9。在一些實施例中，r為10。
在一些實施例中，r係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，L係經選自以下之基團取代：-F、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-CO 2H、-CO 2C 1-6烷基、-(CH 2) 1-6CO 2H、-(CH 2) 1-6CO 2C 1-6烷基、-P(O)(OH) 2、-P(O)(OC 1-6烷基) 2、-(CH 2) 1-6P(O)(OH) 2及-(CH 2) 1-6P(O)(OC 1-6烷基) 2。
在一些實施例中，L為-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-CONR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NRCO-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-O-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-O-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NR-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1- 10-Cy-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1- 10-Cy-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-O-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1- 10-O-(CH 2) 1-1 0-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-O-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-O-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-O-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image1787
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1789
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1803
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1805
。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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。在一些實施例中，L為
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Figure 02_image3193
。
在一些實施例中，L係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
非限制性地，例如當L為
Figure 02_image3195
時，L與IRAK及DIM之連接點可為
Figure 02_image3197
。
本發明之例示性化合物列舉於下 表 1中。 表 1. 例示性化合物
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在一些實施例中，本發明提供上 表 1中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其不為以下中之一或多者：
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Figure 02_image3371
。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基、離去基或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且考慮在內。該等基團及轉化詳細描述於 March ' s Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure, M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001、 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999及 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，該等文獻中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基為此項技術中熟知且包括詳細描述於 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中之彼等保護基，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合之羥基保護基之實例包括但不限於酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、甲酸苯甲醯酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲酸苯甲酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(諸如甲酯、9-茀基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基矽烷基)乙酯、2-(苯磺醯基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯及對硝基苯甲酯)。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、三級丁基二甲基矽烷基醚、三級丁基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、對甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、三級丁基醚、烯丙基醚及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基醚及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
胺基保護基為此項技術中熟知且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等保護基，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合之胺基保護基包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似物。此類基團之實例包括三級丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
在以下流程中，當所提供之化合物經形成具有反應性DIM部分(例如，胺、醇等)時，未展示但一般熟習此項技術者通常瞭解及熟知該反應性DIM部分之反應性可藉由採用此後可原位或在單獨的合成步驟期間移除之適合保護基來掩蔽。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程1製備： 流程 1 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3373
如以上流程1中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑HATU使胺 A - 1偶合至酸 A - 2，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3375
分別表示IRAK與 A - 1之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與 A - 2之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程2製備： 流程 2 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3377
如以上流程2中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑PyBOP使胺 A - 1偶合至酸 A - 2，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3375
分別表示IRAK與 A - 1之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與 A - 2之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程3製備： 流程 3 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3380
如以上流程3中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑HATU使酸 A - 3偶合至胺 A - 4，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3382
分別表示IRAK與 A - 3之末端羧基之間的連接子之部分或DIM與 A - 4之末端胺基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程4製備： 流程 4 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3384
如以上流程4中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑PyBOP使酸 A - 3偶合至胺 A - 4，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的本發明化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3386
分別表示IRAK與 A - 3之末端羧基之間的連接子之部分或DIM與 A - 4之末端胺基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程5製備： 流程 5 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3388
如以上流程5中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物 A - 6經胺 A - 5之S NAr置換，以形成具有包含二級胺之連接子的本發明化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3390
表示IRAK與 A - 5之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程6製備： 流程 6 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3392
如以上流程6中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物 A - 7經胺 A - 8之S NAr置換，以形成具有包含二級胺之連接子的本發明化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3390
表示DIM與 A - 8之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程7製備： 流程 7 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3395
如以上流程7中所描繪，醛 A - 9藉由胺 A - 10之還原烷基化係在溫和氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下實現，以形成具有包含二級胺之連接子的所提供之化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3390
表示DIM與 A - 10之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程8製備： 流程 8 ：合成本發明化合物
Figure 02_image3398
如以上流程8中所描繪，醛 A - 12藉由胺 A - 11之還原烷基化係在溫和氫化物源(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下實現，以形成具有包含二級胺之連接子的所提供之化合物。彎曲鍵
Figure 02_image3400
表示IRAK與 A - 11之末端胺基之間的連接子之部分。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基(諸如脂族基、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可藉由包括(但不限於)還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合的此項技術中熟知之技術互相轉化。參見例如，「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。此類相互轉化可能需要前述技術中之一或多者，且用於合成本發明之化合物之某些方法描述於下文範例中。 5. 使用、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量使得其有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣本或患者之IRAK蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量使得其有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣本或患者之IRAK蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者經口投與。
如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明之化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與至接受者後即能夠直接或間接提供本發明之化合物或其活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為IRAK蛋白激酶或其突變體之抑制劑之其代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其減損活性代謝物或殘餘物」意謂亦為IRAK蛋白激酶或其突變體之降解劑的其代謝物或殘餘物。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可接受媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。就用於經口使用之錠劑而言，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要將水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合局部調配物容易製備。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合之灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合之軟膏形式調配。用於本發明之化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合之洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可經調配為含或不含防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張pH值經調整之無菌鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型的組合物的本發明化合物之量將取決於所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與介於0.01至100毫克/公斤體重/天之間的劑量之化合物。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重程度。組合物中本發明之化合物之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所述之化合物及組合物一般適用於降解及/或抑制一或多種酶之激酶活性。
藉由本文所述之化合物及組合物降解及/或抑制且本文所述之方法適用之激酶之實例包括介白素-1受體相關激酶(IRAK)家族之彼等激酶，其成員包括IRAK-1、IRAK-2及IRAK-4，或其突變體。Li等人, 「IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase」, PNAS2002, 99(8), 5567-5572，Flannery等人, 「The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling」 Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991，以全文引用的方式併入本文中。
可活體外、活體內或於細胞株中分析在本發明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物之活性。活體外分析包括測定活化IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能結果或ATP酶活性之抑制的分析。替代活體外分析對抑制劑結合至IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4之能力進行定量。可藉由在結合、分離抑制劑/IRAK-1、抑制劑/IRAK-2或抑制劑/IRAK-4複合物及測定放射性標記結合量之前放射性標記抑制劑來量測抑制劑結合。或者，抑制劑結合可藉由執行競爭實驗來測定，其中將新穎抑制劑與結合至已知放射性配位體之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4一起培育。適用於分析IRAK-4抑制劑之代表性活體外及活體內分析包括描述及揭示於例如Kim等人, 「A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity」, J . Exp . Med. 2007 204(5), 1025-1036；Lebakken等人, 「A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors」, J . Biomol . Screen. 2007, 12(6), 828-841；Maschera等人, 「Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB」, Biochem . J .1999, 339, 227-231；Song等人, 「The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells」, Mol . Immunol. 2009, 46, 1458-1466中之彼等分析，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。用於分析在本發明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物之詳細條件闡述於下文實例中。
IRAK家族之最佳特性化成員為絲胺酸/蘇胺酸激酶IRAK-4。IRAK-4涉及來自鐸(Toll)樣受體(TLR)及鐸/IL-1受體(TLR)之傳訊先天性免疫反應。
先天免疫性經由識別TLR之病原體相關分子模式偵測病原體，隨後與適應性免疫反應連接。TLR識別微生物及內源性分子二者之保守結構。識別細菌及真菌組分之TLR位於細胞表面上，而識別病毒或微生物核酸之TLR定位於細胞內膜，諸如內體及吞噬體。細胞表面TLR可以藉由小分子及抗體靶向，而細胞內TLR需要藉由寡核苷酸靶向。
TLR藉由上調多個靶細胞中之炎性基因之表現介導先天免疫反應。參見例如Sen等人, 「Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3」, Cytokine & Growth Factor Rev. 2005, 16, 1-14，其以全文引用的方式併入本文中。儘管TLR介導之炎性反應對於針對感染之先天免疫性及宿主防禦至關重要，但不受控炎症對宿主有害，導致敗血症及慢性發炎性疾病，諸如慢性關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化症、癌症、自體免疫病症(諸如類風濕性關節炎)、狼瘡、哮喘、牛皮癬及炎性腸病。
在結合配位體後，大部分TLR經由TIR域募集接附分子MyD88，從而調節MyD88依賴路徑。MyD88隨後募集與核因子-κB (NF-κB)、有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶及干擾素調節因子級聯接合且導致誘導促炎性細胞介素之IRAK-4。NF-κB之活化引起炎性細胞介素及趨化激素，諸如TNF-α、/L-1α、/L-6及IL-8之誘導。IRAK-4之激酶活性已展示在TLR介導之免疫及炎性反應中起關鍵作用。IRAK4為由介白素-1受體(IL-1R)、介白素-18受體(IL-18R)、IL-33受體(IL-33R)及鐸樣受體(TLR)安排之先天免疫反應之關鍵介體。已顯示IRAK-1及/或IRAK-4活性之不活化導致回應於IL-1及TLR配位體之刺激之細胞介素及趨化因子的產生減少。參見例如Picard等人, 「Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency」, Medicine (Baltimore), 2010, 89(6), 043-25；Li, 「IRAK4 in TLR/IL-1R signaling: Possible clinical applications」, Eur. J. Immunology2008, 38:614-618；Cohen等人, 「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」, Curr. Opin. Cell Bio. 2009, 21:317-324；Flannery等人, 「The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signalling」, Biochem. Pharm. 2010, 80(12), 1981-1991；Gottipati等人, 「IRAK1: A critical signaling mediator of innate immunity」, Cellular Signaling2008, 20, 269-276；Kim等人, 「A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity」 J. Exp. Med. 2007 204(5), 1025-1036；Koziczak-Holbro等人, 「IRAK-4 Kinase Activity Is Required for Interleukin-1 (IL-1) Receptor- and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression」, J. Biol. Chem. 2007, 282(18), 13552-13560；Kubo-Murai等人, 「IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation」, J. Biochem. 2008, 143, 295-302；Maschera等人, 「Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB」, Biochem. J. 1999, 339, 227-231；Lin等人, 「Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR /IL-1R signalling」, Nature2010, 465(17), 885-891；Suzuki等人, 「IRAK-4 as the central TIR signaling mediator in innate immunity」, TRENDS in Immunol. 2002, 23(10), 503-506；Suzuki等人, 「Severe impairment of interleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4」, Nature2002, 416, 750-754；Swantek等人, 「IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin」, J. Immunol. 2000, 164, 4301-4306；Hennessy, E.,等人, 「Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?」, Nature Reviews, 第9卷, 第293-307頁(2010)；Dinarello, C. 「Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases」, Seminars in Nephrology, 第27卷, 第1號, 第98-114頁(2007)，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中實際上，表現催化非活性突變體IRAK-4蛋白之阻斷基因表現小鼠完全對敗血性休克具抗性且展示經削弱之IL-1活性。此外，此等小鼠在關節炎模型中對關節炎及骨炎/破壞具抗性，表明IRAK-4可以治療慢性炎症為目標。另外，儘管IRAK-4似乎對於兒童針對一些化膿性細菌之免疫性至關重要，但如藉由缺乏IRAK-4活性的大於14歲之患者不展現侵襲性感染之一個研究所展示，已顯示其在成人對大部分感染之保護性免疫中起多餘作用。Cohen等人, 「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」, Curr . Opin . Cell Bio .2009, 21:317-324; Ku等人, 「Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity」, J . Exp . Med. 2007, 204(10), 2407-2422；Picard等人, 「Inherited human IRAK-4 deficiency: an update」 Immunol . Res. 2007, 38, 347-352；Song等人, 「The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells」, Mol . Immunol. 2009, 46, 1458-1466；Rokosz, L.等人, 「Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunological diseases: progress and challenges」, Expert Opinions on Therapeutic Targets, 12(7), 第883-903頁(2008)；Gearing, A. 「Targeting toll-like receptors for drug development: a summary of commercial approaches」, Immunology and Cell Biology, 85, 第490-494頁(2007)；Dinarello, C. 「IL-1: Discoveries, controversies and future directions」, European Journal of Immunology, 40, 第595-653頁(2010)，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。因為TLR活化觸發IRAK-4激酶活性，所以IRAK-4抑制提供用於治療無數疾病之發炎之潛在病因的有吸引力之標靶。
代表性IRAK-4抑制劑包括描述及揭示於例如Buckley等人, Bioorg . Med . Chem . Lett. 2008, 18, 3211-3214；Buckley等人, Bioorg . Med . Chem . Lett. 2008, 18, 3291-3295；Buckley等人, Bioorg . Med . Chem . Lett. 2008, 18, 3656-3660；Powers等人, 「Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4」, Bioorg . Med . Chem . Lett. 2006, 16, 2842-2845；Wang等人, 「IRAK-4 Inhibitors for Inflammation」, Curr . Topics in Med . Chem. 2009, 9, 724-737中之彼等抑制劑，該等文獻中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療」係指逆轉、減輕如本文所描述的疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投與治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者的降解劑及/或抑制劑，且因此可用於治療與IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者之活性相關的一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種治療IRAK-1介導、IRAK-2介導及/或IRAK-4介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所使用，術語「IRAK-1介導之」、「IRAK-2介導之」及/或「IRAK-4介導之」病症、疾病及/或病況意謂已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者在其中起作用之任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體中之一或多者在其中起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，本發明提供一種治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中該病症、疾病或病況為癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症。
根據本發明之方法可治療的疾病及病況包括(但不限於)癌症(參見例如Ngo, V.等人, 「Oncogenically active MYD88mutations in human lymphoma」 Nature, 第000卷, 第1-7頁(2010)；Lust, J.等人, 「Induction of a Chronic Disease State in patients With Smoldering or Indolent Multiple Myeloma by Targeting Interleukin 1ß-Induced Interleukin 6 Production and the Myeloma Proliferative Component」, Mayo Clinic Proceedings, 84(2), 第114-122頁(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、自體免疫疾病(諸如狼瘡)(參見例如Dinarello, C. 「nterleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases」, Seminars in Nephrology, 第27卷, 第1號, 第98-114頁(2007)；Cohen等人, 「Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs」, Curr . Opin . Cell Bio. 2009, 21:317-324)及類風濕性關節炎(參見例如Geyer, M.等人, 「Actual status of antiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases」, Current Opinion in Rheumatology, 22, 第246-251頁(2010))、自體炎性症候群(參見例如Hoffman, H.等人, 「Efficacy and Safety of Rilonacept (Interleukin-1 Trap) in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes」, Arthritis & Rheumatism, 第58卷, 第8號, 第2443-2452頁(2008))、動脈粥樣硬化、牛皮癬、過敏性病症、炎性腸病(參見例如Cario, E. 「Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases: A Multiple-edged Sword」, Inflamm . Bowel Dis., 14, 第411-421頁(2008))、發炎(參見例如Dinarello, C. 「Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process」, The American Journal of Clinical Nutrition, 83, 第447S-455S頁(2006))、急慢性痛風及痛風性關節炎(參見例如Terkeltaub, R. 「Update on gout: new therapeutic strategies and options」, Nature, 第6卷, 第30-38頁(2010)；Weaver, A. 「Epidemiology of gout」, Cleveland Clinic Journal of Medicine, 第75卷, 增刊5, 第S9-S12頁(2008)；Dalbeth, N.等人, 「Hyperuricaemia and gout: state of the art and future perspectives」, Annals of Rheumatic Diseases, 69, 第1738-1743 (2010)；Martinon, F.等人, 「Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome」, Nature, 第440卷, 第237-241頁(2006)；So, A.等人, 「A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout」, Arthritis Research & Therapy, 第9卷, 第2號, 第1-6頁(2007)；Terkeltaub, R.等人, 「The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomized, single-blind pilot study」, Annals of Rheumatic Diseases, 68, 第1613-1617頁(2009)；Torres, R.等人, 「Hyperalgesia, synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis」, Annals of Rheumatic Diseases, 68, 第1602-1608頁(2009))、神經病症、代謝症候群(參見例如Troseid, M. 「The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome」, Cardiovascular Diabetology, 9:11, 第1-8頁(2010))、免疫缺乏病症(諸如AIDS及HIV)(參見例如Iannello, A.等人, 「Role of Interleukin-18 in the Development and Pathogenesis of AIDS」, AIDS Reviews, 11, 第115-125頁(2009))、破壞性骨病(參見例如Hennessy, E.,等人, 「Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?」, Nature Reviews, 第9卷, 第293-307頁(2010))、骨關節炎、增生性病症、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia) (參見例如Treon,等人, 「Whole genome sequencing reveals a widely expressed mutation (MYD88 L265P) with oncogenic activity in Waldenström's Macroglobulinemia」 第53屆ASH年會；Xu,等人, 「A somatic variant in MYD88 (L256P) revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas」 第53屆ASH年會；Yang等人, 「Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1, NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88 L265P mutation in Waldenström's Macroglobulinemia」 第53屆ASH年會；Iriyama等人, 「Clinical significance of genetic mutations of CD79B, CARD11, MYD88, and EZH2 genes in diffuse large B-cell lymphoma patients」 第53屆ASH年會；患者中之感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、涉及T細胞活化之病理性免疫病況及CNS病症。在一個實施例中，用本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療人類患者，其中該化合物以可量測地降解及/或抑制僅IRAK-1、僅IRAK-2、僅IRAK-4及/或IRAK1及IRAK4激酶活性之量存在。
本發明之化合物適用於治療選自以下之增生性疾病：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其結腸癌或大腸直腸腺瘤)、頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏)、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、燜燃性(smoldering)或惰性多發性骨髓瘤或血液惡性病(包括白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、脾緣帶淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之增生性疾病為MyD88驅動病症。在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之MyD88驅動病症係選自ABC DLBCL、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
在一些實施例中，可以根據本發明之方法治療之增生性疾病為IL-1驅動病症。在一些實施例中，IL-1驅動病症為燜燃性或惰性多發性骨髓瘤。
根據本發明之化合物適用於治療發炎性或阻塞性氣管疾病，使得例如組織損傷、氣管發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展減少。本發明適用之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。哮喘之治療亦應理解為涵蓋治療例如小於4歲或5歲之展現喘鳴症狀且經診斷或可診斷為「喘鳴嬰兒」之個體，此為主要醫療問題之確定患者類別且現常鑑別為初期或早期哮喘患者。
根據本發明之化合物適用於治療異種免疫疾病。此類異種免疫疾病之實例包括但不限於移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎。
哮喘治療之預防功效將由症狀發作、例如急性哮喘或支氣管收縮發作之頻率或嚴重程度下降、肺功能改善或氣管高反應性改善證明。其可進一步藉由對於其他症狀療法，諸如用於或意欲在症狀發作時限制或中止該症狀發作的療法，例如抗炎劑或支氣管擴張劑之需求減少來證明。對哮喘之預防益處可能尤其在易於「早間發作」之個體中明顯。「早間發作」為公認之哮喘症候群，係相當大百分比之哮喘患者中常見的，且特徵在於例如在上午約4點至6點之間哮喘發作，亦即哮喘在通常離任何預先投與之對症哮喘療法相當遠之時間點發作。
本發明之化合物可用於本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病及病況，且該等疾病及病況包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之氣管高反應性的惡化。本發明亦適用於治療任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或成因之塵肺症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有氣管阻塞，無論慢性抑或急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括例如鋁質沉著病、炭末沈著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沉著病。
關於其抗炎活性，尤其關於對嗜酸性球活化之抑制，本發明之化合物亦適用於治療嗜酸性球相關病症，例如嗜酸性球增多症，尤其氣管之嗜酸性球相關病症(例如涉及肺部組織之病理性嗜酸性球滲入)，包括嗜酸性球過多，因為其影響氣管及/或肺；以及例如伴隨或隨呂氏症候群(Loffler's syndrome)發生之氣管之嗜酸性球相關病症、嗜酸性球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜酸性球相關病症。
本發明之化合物亦適用於治療皮膚之發炎性或過敏性病況，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、尋常痤瘡及其他發炎性或過敏性皮膚病況。
本發明之化合物亦可用於治療其他疾病或病況，諸如具有發炎成分之疾病或病況，例如治療眼部疾病及病況，諸如眼部過敏、結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及牽涉自體免疫反應或具有自體免疫成分或病源學之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)；全身性紅斑狼瘡；類風濕性關節炎；多發性軟骨炎；硬皮病；韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)；特發性口炎性腹瀉；自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))；大腸急躁症；乳糜瀉；牙周炎；玻璃膜病；腎病；腎小球疾病；酒精肝病；多發性硬化症；內分泌眼病變；格雷氏病(Grave's disease)；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎；肺間質纖維化；牛皮癬性關節炎；全身型幼年特發性關節炎；隱熱蛋白相關週期性症候群；腎炎；血管炎；憩室炎；間質性膀胱炎；絲球體腎炎(具有或不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；慢性肉芽腫病；子宮內膜異位；鉤端螺旋體病腎病；青光眼；視網膜疾病；衰老；頭痛；疼痛；複雜區域疼痛症候群；心肥大；肌肉萎縮；分解代謝病症；肥胖；胎兒生長遲緩；高膽固醇血症；心臟病；慢性心衰竭；間皮瘤；無汗性外胚層發育不良；白塞氏病(Behcet's disease)；色素失調症；佩吉特氏病(Paget's disease)；胰臟炎；遺傳性週期性發熱症候群；哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發)；急性肺損傷；急性呼吸窘迫症候群；嗜酸性球增多症；過敏反應；全身性過敏反應；鼻竇炎；眼部過敏；二氧化矽誘發之疾病；COPD (減輕損傷、氣管發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)；肺病；囊性纖維化；酸誘發性肺損傷；肺高血壓；多發性神經病；白內障；與全身性硬化症結合之肌肉發炎；包涵體肌炎；重症肌無力；甲狀腺炎；阿狄森氏病(Addison's disease)；扁平苔癬；1型糖尿病或2型糖尿病；闌尾炎；異位性皮膚炎；哮喘；過敏；瞼炎；細支氣管炎；支氣管炎；滑囊炎；子宮頸炎；膽管炎；膽囊炎；慢性移植排斥反應；結腸炎；結膜炎；克羅恩氏病；膀胱炎；淚腺炎；皮膚炎；皮肌炎；腦炎；心內膜炎；子宮內膜炎；腸炎；小腸結腸炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纖維組織炎；胃炎；腸胃炎；亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；肝炎；化膿性汗腺炎；免疫球蛋白A腎病變；間質性肺病；喉炎；乳房炎；腦膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；腎炎；卵巢炎；睪丸炎；骨炎；耳炎；胰臟炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；靜脈炎；局部肺炎；肺炎；多發性肌炎；直腸炎；前列腺炎；腎盂腎炎；鼻炎；輸卵管炎；鼻竇炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；陰道炎；血管炎；或外陰炎。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病為皮膚疾病。在一些實施例中，皮膚之發炎性疾病係選自接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈及皮膚之其他發炎性或過敏性病況。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)及骨關節炎。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病為TH17介導之疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病係選自全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症及發炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自：休格連氏症候群；過敏性病症；骨關節炎；諸如眼過敏、結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎之眼部病況；及影響鼻部之疾病，諸如過敏性鼻炎。
可根據本發明之方法治療之心血管病包括但不限於再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風、充血性心臟衰竭、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞及深度靜脈血塞。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之化膿性汗腺炎的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之異位性皮膚炎的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之類風濕性關節炎的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之實體及液體腫瘤的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之神經退化性疾病包括但不限於阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病引起之神經退化性疾病。
IRAK4功能之缺失導致阿茲海默氏病之活體內鼠模型中之Aβ含量減小且與老化小鼠中減少之小膠質細胞增生及膠質化相關。自成年小鼠腦部分離之微神經膠質細胞之分析揭露與微神經膠質細胞表型之變化相關之基因表現的改變模式，微神經膠質細胞表型之變化與控管微神經膠質細胞表型之IRF轉錄因子之表現相關。另外，IRAK4功能之缺失亦促進澱粉狀蛋白清除機制，包括胰島素降解酶之較高表現。最後，阻斷IRAK功能使嗅覺特性恢復(Cameron等人 「Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease」 Journal of Neuroscience (2012) 32(43), 15112-15123)。
在一些實施例中，本發明提供治療、預防阿茲海默氏病或減輕其嚴重程度之方法，該方法包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發生通常與移植有關之疾病病況之方法。在一些實施例中，發生通常與移植有關之疾病或病況係選自器官移植、器官移植排斥反應及移植物抗宿主疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療代謝疾病之方法。在一些實施例中，代謝疾病係選自1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群及肥胖症。
在一些實施例中，本發明提供一種治療病毒性疾病之方法。在一些實施例中，病毒感染為HIV感染。
此外，本發明提供根據本文中之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物用於製備治療增生疾病、發炎性疾病、阻塞性氣管疾病、心血管疾病、代謝疾病、神經疾病、神經退化性疾病、病毒性疾病或發生通常與移植有關之病症之藥物之用途。 多重降解
在一些實施例中，本發明提供調節一或多種IRAK激酶之靶向泛素化及降解之化合物。在一些實施例中，所提供之化合物調節一或多種IRAK激酶及一或多種額外蛋白質之靶向泛素化及降解。在一些情況下，所提供之化合物調節IRAK4及一、二、三、四或五種額外蛋白質之靶向泛素化及降解。
在某些實施例中，本發明提供為三重降解劑之化合物。在某些實施例中，本發明提供組合IRAK激酶降解與IKZF1及IKZF3降解之化合物。最常採用之E3連接酶配位體中之一些為沙立度胺及其衍生物，來那度胺(lenalidomide)及泊利度胺(pomalidomide)，通常稱為IMiD(免疫調節醯亞胺藥物)。此等藥劑為小腦蛋白(CRBN)之小分子配位體(Ito等人「Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity」 科學 2010, 327(5971):1345-1350)，一種普遍表現之滯蛋白環連接酶4(CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN(CUL4CRBN)E3連接酶之受質接附子。已展示沙立度胺與CRBN相互作用以形成新穎表面，從而引起與新受質(諸如Ikaros(IKZF1)及Aiolos(IKZF3))及其泛素化及後續蛋白酶體降解(Krönke等人「Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells」 Science 2014, 343(6168):301-305；及Lu等人「The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins」 Science, 2014; 343(6168):305-309)。此活性單獨在一些液體惡性腫瘤中具有強抗腫瘤效應，且來那度胺(Revlimid®)為經批准用於治療具有染色體5q缺失之MCL、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群之美國食品及藥物管理局。來那度胺亦經歷許多淋巴瘤，包括MCL及彌漫性大B細胞淋巴瘤之活化B細胞亞型(ABC DLBCL)之晚期臨床試驗。
在一些情況下，單獨IRAK4之降解不足以活體外或作為側異種移植物活體內殺死MYD88 L265P突變DLBCL細胞株OCI-LY10。在一些實施例中，非基於IMiD之降解劑影響MYD88突變體ABC DLBCL細胞株腫瘤異種移植物中之IRAK降解但不引起消退。此與文獻一致，表明當使用CRISPR/Cas9編輯以DNA位準移除編碼IRAK4之基因時對OCI-LY10或其他MYD88突變系之生長無影響(Phelan等人「A multiprotein supercomplex controlling oncogenic signaling in lymphoma」 Nature, 2018, 7718:387-391)。
已顯示活化MYD88突變增加ABC-DLBCL細胞中β-IFN(促凋亡細胞介素)之產生(Yang等人「Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma」 Cancer Cell 2012, 21(6):723-737)。藉由伴隨MYD88驅動之NFkB傳訊經由IRF4及SPIB轉導CARD11活化而使細胞對此作用具有抗性(Yang, Cancer Cell 2012)。已知IMiD將MYD88突變體ABC-DLBCL中之IFN反應提高至足以提高細胞凋亡之位準(Yang, Cancer Cell 2012；及Hagner等人「CC-122, a pleiotropic pathway modifier, mimics an interferon response and has antitumor activity in DLBCL」 Blood 2015, 126:779-789)。此作用已展示與NFkB傳訊之抑制協同作用以進一步驅動DLBCL細胞死亡(Yang, Cancer Cell 2012)。
在一些情況下，IMiD與小分子IRAK4激酶抑制劑之組合對MYD88突變體ABC DLBCL細胞株(諸如OCI-LY10)之存活力展示極小或無累加作用。在一些實施例中，IRAK4抑制劑與IMiD之組合的活性低於一體式基於IMiD之IRAK4降解劑。
在某些實施例中，在一體式基於IMiD之IRAK4降解劑中IRAK激酶降解與IKZF1及IKZF3降解之組合展示活體外相對於MYD88突變體ABC DLBCL細胞株及活體內OCI-LY10異種移植物之強效單一藥劑活性。在一些實施例中，與單獨的泊利度胺相比，基於IMiD之CRBN-黏合劑及IRAK4結合部分之一體式組合產生IRAK4降解劑，其保留Ikaros(IKZF1)及其他已知IMiD新受質之降解，同時更強烈地誘導干擾素反應。在一些實施例中，基於IMiD之IRAK4降解劑在活體外殺死MYD88突變體ABD-DLBCL細胞株方面有效，表明活性相對於獲自組合IRAK4抑制劑與IMiD作為單一藥劑之活性增加。
在某些實施例中，所提供之包含基於IMiD之E3連接酶之化合物活體內降解MYD88突變體ABC DLBCL細胞株異種移植物中之IRAK4、Ikaros及Aiolos，且強烈地誘導由IFIT1(干擾素誘導性轉錄物1)及IFIT3(干擾素誘導性轉錄物3)例示之干擾素驅動蛋白質的特徵。在一些實施例中，所提供之包含基於IMiD之E3連接酶之化合物驅動腫瘤異種移植物作為單一藥劑之消退。
在一些實施例中，所提供之本發明化合物強調藉由組合IRAK4降解與IMiD誘導干擾素反應以驅動MYD88突變體DLBCL及可能在其他血紅素惡性腫瘤中之單一藥劑抗腫瘤活性而獲得之協同作用。在某些實施例中，所提供之包含基於IMiD之E3連接酶之化合物協同作用以降解IRAK4、Ikaros及Aiolos。在一些實施例中，相比於所提供之包含相同IRAK4黏合劑及非基於IMiD之E3連接酶及相同基於IMiD之E3連接酶作為單一藥劑之化合物，所提供之包含IRAK4黏合劑及基於IMiD之E3連接酶之化合物降解IRAK4、Ikaros及Aiolos，活性提高。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之MYD88突變體瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之AML或其子集的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之NSCLC的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 組合療法
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療彼病況之其他治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之其他治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
在某些實施例中，所提供之組合或其組合物係與另一治療劑組合投與。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時或依序共同投與有效量之一或多種其他治療劑，諸如本文所描述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與一種其他治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種其他治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種其他治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明之組合進行組合的藥劑之實例包括但不限於：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept ®及Excelon ®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及阿曼他丁(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex ®及Rebif ®)、Copaxone ®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair ®；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及斯他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)，用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等其他藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明之組合物中之其他治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。目前所揭示之組合物中其他治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
一或多種其他治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起在單一組合物中混合。若作為多次給藥方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、依次或彼此間隔一定時段(例如彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內)投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑。治療劑可與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與，或可在投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑來治療發炎性疾病、病症或病況的方法。此類其他治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括：例如乙醯胺酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)(Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴鬆(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠、氫化可的松(hydrocortisone)及其類似物；丙磺舒(probenecid)；別嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)(Uloric®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin)(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(leflunomide)(Arava®)；及「抗TNF」劑，諸如依那西普(etanercept)(Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(anakinra)(Kineret®)及利納西普(rilonacept)(Arcalyst®)；卡那吉努單抗(canakinumab)(Ilaris®)；抗Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；諸如利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)之抗體；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(abatacept)(Orencia®)；「抗IL-6」劑，諸如托西利單抗(tocilizumab)(Actemra®)；雙氯芬酸(diclofenac)；可的松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin)(Coumadin®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(diphenoxylate)(Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide)(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(alosetron)(Lotronex®)；魯比前列酮(lubiprostone)(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(dicyclomine)(Bentyl®)、Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)(Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)(Serevent®)及福莫特羅(formoterol)(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent®)及噻托銨(tiotropium)(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)(Azmacort®)、糠酸莫米松(mometasone)(Asthmanex®)、布地奈德(budesonide)(Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide)(Aerobid®)；Afviar®；Symbicort®；Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab)(Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine)(Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir)(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine)(Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine)(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(delavirdine)(Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz)(Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine)(Viramune®)及依曲韋林(etravirine)(Intelence®)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(tenofovir)(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir)(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(darunavir)(Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir)(Lexiva®)、茚地那韋(indinavir)(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir)(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir)(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc)(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如勞特雷韋(raltegravir)(Isentress®)；阿黴素(Hydrodaunorubicin®)；長春新鹼(Oncovin®)；硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)；及地塞米松(dexamethasone)(Decadron®)與來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)之組合，或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療痛風的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可的松及其類似物；丙磺舒；別嘌呤醇；及非布司他(Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可體松及其類似物；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)；及「抗TNF」劑，諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)；及「抗IL-6」劑，諸如托西利單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：乙醯胺酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；可的松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療狼瘡的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：乙醯胺酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可的松及其類似物；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；及抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性腸病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(diphenoxylate)(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(Lotronex®)；魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(Bentyl®)；抗TNF療法；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入性皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在一些實施例中，本發明提供一種治療HIV的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、恩曲他濱(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(Rescriptor®)、依法韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉維若(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如勞特雷韋(Isentress®)；及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴鬆、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴鬆、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液惡性病為DLBCL (Ramirez等人 「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且全部內容以引用之方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴鬆、刺蝟信號傳導抑制劑及其組合。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及CHOP (環磷醯胺、 Hydrodaunorubicin®、 Oncovin®及普賴松或普賴蘇穠)或R-CHOP (利妥昔單抗、環磷醯胺、 Hydrodaunorubicin®、 Oncovin®及普賴松或普賴蘇穠)化學療法方案。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及利妥昔單抗/苯達莫司汀化學療法方案。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及BTK抑制劑(例如依魯替尼(ibrutinib))。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD79B ADC (例如保納珠單抗(polatuzumab))。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及BCL2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及來那度胺。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑(例如厄布利塞(umbralisib))。
在一些實施例中，本發明提供一種治療本文所描述之T細胞疾病或不足之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑(例如厄布利塞)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療DLBCL之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療本文所描述之T細胞疾病或不足之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與來那度胺(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®)、氟達拉賓(fludarabine)(Fludara®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為刺蝟路徑拮抗劑。可用於本發明中之經批准刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib)(Odomzo®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®，Genentech)，皆用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)(Lynparza®，AstraZeneca)；盧卡帕尼(rucaparib)(Rubraca®，Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib)(Zejula®，Tesaro)；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(veliparib)(ABT-888，AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑係選自伏立諾他(vorinostat)(Zolinza®，Merck)；羅米地辛(romidepsin)(Istodax®，Celgene)；帕比司他(panobinostat)(Farydak®，Novartis)；貝林司他(belinostat)(Beleodaq®，Spectrum Pharmaceuticals)；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333)；以及西達本胺(chidamide)(Epidaza®，HBI-8000，Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑係選自帕博西尼(palbociclib)(Ibrance®，Pfizer)；瑞博西尼(ribociclib)(Kisqali®，Novartis)；玻瑪西尼(abemaciclib)(Ly2835219，Eli Lilly)；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為葉酸抑制劑。適用於本發明中之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed)(Alimta®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CC趨化介素受體4 (CCR4)抑制劑。可適用於本發明中之正在研究之CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®，Kyowa Hakko Kirin，Japan)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究之IDH抑制劑包括AG120 (Celgene；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer，NCT02746081)；IDH305 (Novartis，NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為結合於腫瘤抗原，亦即在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明中的結合於腫瘤抗原的經批准抗體包括利妥昔單抗(Rituxan®，Genentech/BiogenIdec)；奧伐木單抗(ofatumumab) (抗CD20，Arzerra®，GlaxoSmithKline)；奧比珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，Gazyva®，Genentech)；替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，Zevalin®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，Darzalex®，Janssen Biotech)；達妥昔單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2，Unituxin®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，Herceptin®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新結合物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，與美坦新稠合，Kadcyla®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，Perjeta®，Genentech)；以及本妥昔單抗-維多汀結合物(brentuximab vedotin) (抗CD30藥物結合物，Adcetris®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為拓樸異構酶抑制劑。適用於本發明之經批准拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (Onivyde®，Merrimack Pharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan) (Hycamtin®，GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正在研究之拓樸異構酶抑制劑包括匹杉瓊(pixantrone) (Pixuvri®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗凋亡蛋白，諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗細胞凋亡劑包括維奈托克(Venclexta®，AbbVie/Genentech)及布林莫單抗(blinatumomab) (Blincyto®，Amgen)。經過臨床測試且可用於本發明中之靶向細胞凋亡蛋白之其他治療劑包括納維托克(navitoclax) (ABT-263，Abbott)，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為雄激素受體抑制劑。適用於本發明之經批准雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®，Astellas/Medivation)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®，Centocor/Ortho)；經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之拮抗劑(degaralix，Firmagon®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明之經批准SERM包括雷諾昔芬(raloxifene) (Evista®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為德諾單抗(Denosumab) (Xgeva®，Amgen)，一種結合於RANKL、防止與其受體RANK之結合、發現於蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體，其調節有骨性轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他批准治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(Zometa®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為兩種原代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間的相互作用的抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等位結合於MDMX及MDM2且干擾MDMX及MDM2與p53之相互作用的切段肽。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為轉型生長因子β (TGF-β或TGFβ)之抑制劑。可用於本發明中之正在研究之TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793 (Novartis)，一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌之各種癌症(NCT 02947165)之治療進行測試的抗TGF-β抗體。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑色素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，其他治療劑為諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中之TGF-β捕獲劑。目前針對實體腫瘤之治療進行的臨床試驗中的一種治療性化合物為M7824 (Merck KgaA-原稱MSB0011459X)，其為一種雙特異性抗PD-L1/TGFβ捕獲化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含針對與人類TGF-β受體II之細胞外域融合之PD-L1的完全人類IgG1抗體，其用作TGFβ「捕獲劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自格雷巴單抗維多汀結合物-單甲基奧瑞他汀E (glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，一種連接至細胞毒性MMAE之抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由與癌症細胞之轉移能力相關的多個腫瘤類型過度表現之蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal ®)；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd 6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多種其他治療劑：多奈哌齊(donepezil)(Aricept ®)、雷斯替明(rivastigmine)(Excelon ®)、加蘭他敏(galantamine)(Razadyne ®)、他可林(tacrine)(Cognex ®)及美金剛(memantine)(Namenda ®)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，此為細胞分裂所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®，Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere®，Sanofi-Aventis；Docefrez®，Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合之太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(cabazitaxel)(Jevtana®，Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals, Co.)(NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑係選自曲貝替定(trabectedin)(胍烷化劑，Yondelis®，Janssen Oncology)；甲氮芥(烷化劑，Valchlor®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(Oncovin®，Eli Lilly；Vincasar®，Teva Pharmaceuticals；Marqibo®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥Temodar®，Merck)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞苷類似物，Pfizer)；洛莫司汀(烷化劑，CeeNU®，Bristol-Myers Squibb；Gleostine®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(胞苷之嘧啶核苷類似物，Vidaza®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉鹼酯)(蛋白質合成抑制劑，Synribo®；Teva Pharmaceuticals)；天冬醯胺酶菊歐文菌( Erwinia chrysanthemi)(消耗天冬醯胺之酶，Elspar®，Lundbeck；Erwinaze®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®，Eisai)；卡巴他賽(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®，Sanofi-Aventis)；卡帕塞春(capacetrine )(胸苷酸合成酶抑制劑，Xeloda®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine)(雙官能甲氮芥衍生物，咸信形成股間DNA交聯，Treanda®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博黴素B之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®，Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(去氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，Novartis)；氯伐拉濱(clorafabine)(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，去氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®，Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®，Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®，Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®；Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib)(Stivarga®，Bayer)；凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa®，AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib)(Inlyta®，Pfizer)；以及樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima®，Eisai)；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib) (Nexavar®，Bayer AG及Onyx)；達拉非尼(dabrafenib) (Tafinlar®，Novartis)；及維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®，Genentech/Roche)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib) (Cotellic®，Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (Mekinist®，Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®，Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (Tasigna®，Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (Sprycel®，BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (Bosulif®，Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (Inclusig®，Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (Iressa®，AstraZeneca)；埃羅替尼(erlotinib) (Tarceeva®，Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb®，Novartis)；阿法替尼(afatinib) (Gilotrif®，Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib) (Alunbrig®，Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib) (Cometriq®，Exelexis)；以及多重激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (Sutent®，Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®，Novartis)；ALK抑制劑，諸如克卓替尼(crizotinib) (Xalkori®，Pfizer)；色瑞替尼(ceritinib) (Zykadia®，Novartis)；及艾樂替尼(alectinib) (Alecenza®，Genentech/Roche)；布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，諸如依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica®，Pharmacyclics/Janssen)；以及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(midostaurin) (Rydapt®，Novartis)。
處於研發中且可用於本發明中的其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib) (Aveo Pharmaecuticals)；凡塔藍尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；魯西坦布(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258，Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；立尼法尼(linifanib) (Abbott Laboratories)；來那替尼(neratinib) (HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (Supect®，IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib) (Jakafi®，Incyte公司)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis，GlaxoSmithKline)；喹雜替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自以下之額外治療劑：類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及BTK抑制劑，其中疾病係選自發炎性腸病；關節炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；血管炎；特發性血小板減少性紫癜(ITP)；類風濕性關節炎；牛皮癬性關節炎；骨關節炎；史迪爾氏病(Still's disease)；幼年型關節炎；糖尿病；重症肌無力；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)；格雷氏病；自體免疫甲狀腺炎；休格連氏症候群；多發性硬化症；全身性硬化症；萊姆神經螺旋體病(Lyme neuroborreliosis)；格-巴二氏症候群；急性彌漫性腦脊髓炎；阿狄森氏病；眼陣攣肌陣攣症候群；僵直性脊柱炎；抗磷脂抗體症候群；再生障礙性貧血；自體免疫性肝炎；自體免疫性胃炎；惡性貧血；乳糜瀉；古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)；特發性血小板減少性紫癜；視神經炎；硬皮病；原發性膽汁性肝硬化；萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)；高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)；顳動脈炎；暖性自體免疫溶血性貧血；韋格納氏肉芽腫病；牛皮癬；普禿；白塞氏病；慢性疲勞；自主神經障礙；膜性腎小球腎病；子宮內膜異位；間質性膀胱炎；尋常性天疱瘡；大皰性類天疱瘡；神經肌強直；硬皮病；外陰疼痛；過度增生性疾病；移植器官或組織排斥；後天免疫缺陷症候群(AIDS，亦稱為HIV)；1型糖尿病；移植物抗宿主疾病；移植；輸注；全身性過敏反應；過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)；I型超敏反應；過敏性結膜炎；過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；哮喘；闌尾炎；異位性皮膚炎；哮喘；過敏；瞼緣炎；細支氣管炎；支氣管炎；滑囊炎；子宮頸炎；膽管炎；膽囊炎；慢性移植排斥反應；結腸炎；結膜炎；克羅恩氏病；膀胱炎；淚腺炎；皮膚炎；皮肌炎；腦炎；心內膜炎；子宮內膜炎；腸炎；小腸結腸炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纖維組織炎；胃炎；腸胃炎；亨舍二氏紫癜；肝炎；化膿性汗腺炎；免疫球蛋白A腎病變；間質性肺病；喉炎；乳房炎；腦膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；腎炎；卵巢炎；睪丸炎；骨炎；耳炎；胰臟炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；靜脈炎；局部肺炎；肺炎；多發性肌炎；直腸炎；前列腺炎；腎盂腎炎；鼻炎；輸卵管炎；鼻竇炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；陰道炎；血管炎或外陰炎；B細胞增生性病症，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；慢性淋巴球性淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病；急性淋巴球性白血病；B細胞前淋巴球性白血病；淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；脾緣帶淋巴瘤；多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；漿細胞瘤；結外緣帶B細胞淋巴瘤；結緣帶B細胞淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤/白血病或類淋巴瘤肉芽腫；乳癌；前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)；骨癌；大腸直腸癌；胰臟癌；骨及關節之疾病，包括但不限於類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括僵直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病)；白塞氏病；休格連氏症候群；全身性硬化症；骨質疏鬆症；骨癌；骨轉移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞、深度靜脈血塞)；發炎性骨盆疾病；尿道炎；皮膚曬傷；鼻竇炎；局部肺炎；腦炎；腦膜炎；心肌炎；腎炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；腸炎；皮膚炎；齒齦炎；闌尾炎；胰臟炎；膽囊炎；無γ球蛋白血症；牛皮癬；過敏；克羅恩氏病；大腸急躁症；潰瘍性結腸炎；休格連氏病；組織移植排斥；超急性移植器官排斥；哮喘；過敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)；自體免疫性禿頭症；惡性貧血；絲球體腎炎；皮肌炎；多發性硬化症；硬皮病；血管炎；自體免疫溶血性及血小板減少性病狀；古巴士德氏症候群；動脈粥樣硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿茲海默氏病；糖尿病；敗血性休克；全身性紅斑狼瘡(SLE)；類風濕性關節炎；牛皮癬性關節炎；幼年型關節炎；骨關節炎；慢性特發性血小板減少性紫癜；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；重症肌無力；橋本氏甲狀腺炎；異位性皮膚炎；退化性關節病；白斑病；自體免疫性垂體機能減退；格-巴二氏症候群；白塞氏病；硬皮病；蕈狀肉芽腫；急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)；及格雷氏病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自良性或惡性腫瘤；以下之癌瘤或實體腫瘤：腦、腎(例如腎細胞癌(RCC))、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺；肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其結腸癌或大腸直腸腺瘤)；或頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏病或霍奇金氏病))、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病；包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病；或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病；任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之氣管高反應性的惡化；任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因之塵肺症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有氣管阻塞，無論慢性抑或急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括例如鋁質沉著病、炭末沈著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沉著病；呂氏症候群、嗜酸性球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群)、嗜酸性球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜酸性球相關病症；牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈；結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及牽涉自體免疫反應或具有自體免疫成分或病源學之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)；全身性紅斑狼瘡；類風濕性關節炎；多發性軟骨炎；硬皮病；韋格納肉芽腫病；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群；特發性口炎性腹瀉；自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)；內分泌眼病變；格雷氏病；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎；肺間質纖維化；牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(具有或不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭；阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧症引起之神經退化性疾病。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自艾德昔布(idelalisib)(Zydelig®，Gilead)、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，Novartis)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，Genentech/Roche)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，Genentech/Roche)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，Bayer)、杜維昔布(duvelisib)(原稱IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)、PQR309 (Piqur Therapeutics，Switzerland)以及TGR1202 (原稱RP5230，TG Therapeutics)。
根據本發明之方法之化合物及組合物可使用對於治療癌症、自體免疫性病症、增生性病症、發炎性疾病、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度有效的任何量及任何投與途徑來投與。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定。較佳以單位劑型調配本發明之化合物以實現投與便利性及劑量均一性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應理解，本發明之化合物及組合物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之疾病或病症之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明之化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg及較佳約1 mg至約25 mg之劑量水準經口或非經腸投與，一天一或多次以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可接受之媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為延長本發明之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。可注射積存形式係藉由在可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物。
活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所指出之賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明之化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。亦將眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑考慮在本發明之範疇內。另外，本發明考慮經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制蛋白激酶活性或降解生物樣本中之蛋白激酶的方法，其包含使該生物樣本與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制或降解IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突變體在生物樣本中之活性的方法，其包含使該生物樣本與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用，術語「生物樣本」包括但不限於細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲得之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制蛋白激酶或選自IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4之蛋白激酶或其突變體在生物樣本中之活性及/或降解該蛋白激酶或其突變體適用於熟習此項技術者所知之各種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物樣本儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於一種降解患者之蛋白激酶及/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種降解患者之IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者或其突變體及/或抑制其活性的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者的由IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中之一或多者或其突變體介導之病症的方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症詳細描述於本文中。
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療彼病況之其他治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之其他治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
本發明之化合物亦可有利地與其他抗增生化合物組合使用。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal ®)；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商品名Aromasin™銷售。福美司坦係以商品名Lentaron™銷售。法屈唑係以商品名Afema™銷售。阿那曲唑係以商品名Arimidex™銷售。來曲唑係以商品名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商品名Orimeten™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus)(Afinitor®，Novartis)、坦羅莫司(temsirolimus)(Torisel®，Pfizer)及西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®，Pfizer)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑係選自依西美坦(Aromasin®，Pfizer)；阿那曲唑(Arimidex®，AstraZeneca)及來曲唑(Femara®，Novartis)。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商品名Nolvadex™銷售。雷諾昔芬鹽酸鹽係以商品名Evista™銷售。可投與商品名為Faslodex™之氟維司群。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投與商品名為Zoladex™之戈舍瑞林。
如本文所用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商標Camptosar™銷售之形式投與。拓朴替康係以商品名Hycamptin™銷售。
如本文所用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商品名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。阿黴素係以商品名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商品名Farmorubicin™銷售。艾達黴素係以商品名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商品名Taxol™銷售。多西他賽係以商品名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商品名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商品名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白去乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白去乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商品名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商品名Gemzar™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標Carboplat™銷售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其例如以商標Eloxatin™銷售之形式投與。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、Bcl-2/Bcl-xL雙重抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO 2008/118802、US 2010/0197686)、納維托克(及其類似物，參見US 7,390,799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧布托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO 2004/106328、US 2005/0014802)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用之術語「靶向蛋白質或脂質激酶/降低其活性或靶向蛋白質或脂質磷酸酶活性/降低其活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於：蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin) B4抑制劑；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向C-kit受體酪胺酸激酶(其為PDGFR家族之部分)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之成員、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Abl家族成員及其基因融合產物、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(諸如伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis之PD173955或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期蛋白依賴型激酶家族(CDK)之成員、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林；其他化合物之實例包括UCN-01、(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697 (一種P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44 (+)對映異構體、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR 1ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚體或異二聚體形式)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向表皮生長因子受體家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(諸如EGF受體ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配體的化合物、蛋白質或抗體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux™)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合於HGF的抗體；n)靶向一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑、降低或抑制其信號傳導作用的化合物，包括但不限於環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為生長因子拮抗劑，諸如血小板衍生生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo®；Eli Lilly)。可用於本發明中之經批准EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(Erbitux®，Eli Lilly)；萊西單抗(necitumumab) (Portrazza®，Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®，Amgen)；及奧希替尼(靶向活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO 2008/039218、US 2008/0108636及WO 2011/090760、US 2010/0249092中，該等文獻中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO 2003/063794、US 2004/0029902、WO 2005/007623、US 2005/0075306及WO 2006/078846、US 2006/0211657中，該等文獻中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明之化合物組合治療之病況的其他實例可見於WO 2004/019973、US 2004/0106569、WO 2004/089925、US 2004/0242631、US 8,138,347、WO 2002/088112、US 2004/0116421、WO 2007/084786、US 2010/0249126、WO 2007/129161、US 2008/0076768、WO 2006/122806、US 2008/0194579、WO 2005/113554、US 2008/0275067及WO 2007/044729、US 2010/0087440，該等文獻中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物組合治療之病況之其他實例可見於WO 2009/114512、US 2009/0233903、WO 2008/109943、US 2010/0197671、WO 2007/053452、US 2007/0191405、WO 2001/0142246、US 2001/0053782及WO 2007/070514、US 2007/0135461，該等文獻中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關之活性)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明之化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素(salinosporamide) A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商品名Didronel™銷售。氯膦酸係以商品名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商品名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商品名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商品名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商品名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物之雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(Certican TM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係關於淋巴介質或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Velcade™)、卡非唑米(Kyprolis®，Amgen)及依薩佐米(ixazomib)(Ninlaro®，Takeda)，及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液惡性病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、減少或抑制退行性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，經由泛蛋白-蛋白酶體路徑降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物)、其他格爾德黴素相關化合物、根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan ®)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明之化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，本發明之化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為去氧胞苷之2 '-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)之組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、降低或抑制其活性之化合物抑制稱為組蛋白去乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (原稱FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之體抑素受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制體抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睪固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟新龍(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物亦適用作輔助治療化合物，用於與諸如抗炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物物質組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為此類藥物之治療活性增強劑或作為減少此類藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明之化合物可與其他藥物物質以固定醫藥組合物形式混合或其可分開地在其他藥物物質之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明之化合物與抗炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質、抗組胺藥物物質或止咳藥物物質之組合，本發明之該化合物及該藥物物質之醫藥組成相同或不同。
適合之抗炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID (TM)CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、間羥異丙腎上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合之抗組胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明之化合物與抗炎藥之其他適用組合為與趨化介素受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特定言之CCR-5拮抗劑，諸如先靈葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑(Takeda antagonist)，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)之彼等組合。
以編碼序號、類屬或商標名鑑別之活性化合物之結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明之化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不良敏感性之腫瘤。
本發明之化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明之化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。可此外或另外投與本發明之化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合進行組合以用於腫瘤治療。如上文所描述，如其他治療策略之情形下之輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為例如針對有風險之患者的化學預防療法。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之化合物可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明之化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合產生單一劑型的本發明化合物及其他治療劑(在包含如上文所描述之其他治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明之組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/公斤體重/天之間的本發明化合物。
在包含其他治療劑的彼等組合物中，彼其他治療劑及本發明之化合物可協同作用。因此，此類組合物中其他治療劑之量將小於僅利用彼治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的其他治療劑。
存在於本發明之組合物中之一或多種其他治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑之量將在包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量為通常投與彼藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所用，片語「通常投與」意謂批准經FDA批准之治療劑以根據FDA標籤插頁給藥的量。
本發明之化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等有害效應。用本發明之化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。 例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明之化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合於共刺激或共抑制受體之膜結合配體之一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之另一膜結合配體家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明之化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗竭巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO 2011/070024、US 2011/0165156、WO 2011/0107553、US 2012/0329997、WO 2011/131407、US 2013/0005949、WO 2013/087699、US 2014/0336363、WO 2013/119716、WO 2013/132044、US 2014/0079706)或FPA-008 (WO 2011/140249、US 2011/0274683、WO 2013/169264、WO 2014/036357、US 2014/0079699)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自：連接陽性共刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體、拮抗劑及系統地增加抗腫瘤T細胞頻率之一或多種藥劑進行信號傳導的阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗竭)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤位點處之發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於程式性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446、WO 2010/077634、US 2010/0203056)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO 2007/005874、US 2009/0055944)及MSB0010718C (WO 2013/079174、US 2014/0341917)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO 2010/019570、US 2010/0150892、WO 2014/008218、US 2014/0093511)或IMP-731或IMP-321 (WO 2008/132601、US 2010/0233183、WO 2009/044273、US 2011/0008331)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO 2006/105021、US 2007/0098719、WO 2009/009116、US 2009/0136494)或MK-4166 (WO 2011/028683、US 2012/0189639)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-二氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑係選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO 2009/073620、US 2011/053941、WO 2009/132238、US 2011/136796、WO 2011/056652、US 2012/277217、WO 2012/142237、US 2014/066625)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO 2006/029879、US 7,501,496)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO 2011/109400、US 2013/0149236)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中顯示在數目增加之腫瘤組織結構(包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型)中誘導持久抗腫瘤反應。參見例如Okazaki, T.等人 (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo ®，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示提高在事先抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (Pomalyst®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (Imlygic®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑色素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF的用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)之痘瘡病毒；派拉瑞普(pelareorep) (Reolysin®，Oncolytics Biotech)，一種在包括大腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)之多種癌症中於未經RAS活化之細胞中不複製的呼腸孤病毒(reovirus)之變體；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌)(NCT02636036)中的經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/原稱Oncos)，一種黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類鈉碘共載子(human sodium iodide symporter；hNIS)的痘瘡病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，一種在膀胱癌(NCT02365818)中經工程改造以表現GM-CSF的腺病毒。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/原稱Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8 +T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域、諸如能夠在T淋巴細胞中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為描述於美國專利8,906,682(其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中)中之彼等細胞中之一者，該專利揭示經工程改造以包含具有與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導域融合的抗原結合域(諸如結合於CD19之域)的細胞外域的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+ antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合之TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正針對B細胞、濾泡性及其他淋巴瘤(NCT02254772)對其進行研究。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正針對頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)對其進行研究。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫納珠單抗(monalizumab)(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，IL-15類免疫治療劑為異二聚體IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology,」 Cancer Therapy 2015, 第14卷, 第603-622頁中所描述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所描述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等靶向免疫腫瘤學目標之小分子的小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等小分子藥劑的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所描述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所描述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所描述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所用之術語「檢查點抑制劑」係指適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制之一稱為「T細胞耗盡」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調控因子。其充當允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內信號傳導過程是否將繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-1之抗體。PD-1結合於程式化細胞死亡1受體(PD-1)以預防受體結合於抑制性配體PDL-1，因此超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一其他態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一態樣中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中，介白素為IL-7或IL-15。在一特定態樣中，介白素為糖基化IL-7。在一態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑，或可包括結合於免疫檢查點受體且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段，或結合於免疫檢查點受體配體且阻斷或抑制該等配體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8 +(αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子，其結合於以下中之一或多者且阻斷或抑制其活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配體包括但不限於PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派立珠單抗(Keytruda®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自納武單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，Bristol-Myers Squibb)；派立珠單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，Tecentriq®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派立珠單抗(Keytruda®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大型B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合於PD-1之抗體；阿維魯單抗(Bavencio®，Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1抗PD-L1抗體；或PDR001 (Novartis)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合於PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性退行性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；以及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之促效抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱作4-1BB)促效劑。臨床試驗中研究的CD137促效劑包括：烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，一種彌漫性大型B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種黑色素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種惡性黑色素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效六聚GITR配體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種1期(NCT02723955)中之促效抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；以及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之結合於長細胞質尾區之三個域的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中結合於CD47且防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；以及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中研究之STING之促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效合成環狀二核苷酸；以及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，Plexxikon)，一種大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，一種胰臟癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，Novartis)，一種晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(IPH2201，Innate Pharma)，一種頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派立珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。 範例
縮寫Ac：乙醯基 AcOH：乙酸 ACN：乙腈 Ad：金剛烷基 AIBN：2,2'-偶氮基雙異丁腈 Anhyd：無水 Aq：水溶液 B 2Pin 2：雙(頻哪醇根基)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦) BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基 BH 3：硼烷 Bn：苯甲基 Boc：三級丁氧羰基 Boc 2O：二碳酸二三級丁酯 BPO：過氧化苯甲醯 nBuOH：正丁醇 CDI：羰基二咪唑 COD：環辛二烯 d：天 DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DAST：三氟化二乙基胺基硫 dba：二苯亞甲基丙酮 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCE：1,2-二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DEA：二乙胺 DHP：二氫哌喃 DIBAL-H：氫化二異丁基鋁 DIPA：二異丙胺 DIPEA或DIEA：N,N-二異丙基乙胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMP：戴斯-馬丁高碘烷 DMSO-二甲亞碸 DPPA：疊氮磷酸二苯酯 dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDC或EDCI：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ee：對映異構過量 ESI：電噴霧電離 EA：乙酸乙酯 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 FA：甲酸 h或hr：小時 HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)□六氟磷酸鹽 HCl：鹽酸 HPLC：高效液相層析 HOAc：乙酸 IBX：2-碘氧基苯甲酸 IPA：異丙醇 KHMDS：六甲基二矽氮化鉀 K 2CO 3：碳酸鉀 LAH：氫化鋰鋁 LDA：二異丙胺基鋰 m-CPBA：間氯過氧苯甲酸 M：莫耳 MeCN：乙腈 MeOH甲醇 Me 2S：二甲硫 MeONa：甲醇鈉 MeI：碘甲烷 min：分鐘 mL：毫升 mM：毫莫耳 mmol：毫莫耳 MPa：兆帕斯卡 MOMCl：甲基氯甲基醚 MsCl：甲磺醯氯 MTBE：甲基三級丁基醚 nBuLi：正丁基鋰 NaNO 2：亞硝酸鈉 NaOH：氫氧化鈉 Na 2SO 4：硫酸鈉 NBS：N-溴丁二醯亞胺 NCS：N-氯丁二醯亞胺 NFSI：N-氟苯磺醯亞胺 NMO：N-甲基嗎啉N-氧化物 NMP：N-甲基吡咯啶 NMR：核磁共振 ℃：攝氏度 Pd/C：鈀/碳 Pd(OAc) 2：乙酸鈀 PBS：磷酸鹽緩衝生理鹽水 PE：石油醚 POCl 3：氧氯化磷 PPh 3：三苯基膦 PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻 Rel：相對 R.T.或rt：室溫 sat：飽和 SEMCl：氯甲基-2-三甲基矽烷基乙基醚 SFC：超臨界流體層析 SOCl 2：二氯化硫 tBuOK：三級丁醇鉀 TBAB：溴化四丁基銨 TBAI：碘化四丁基銨 TEA：三乙胺 Tf：三氟甲烷磺酸酯 TfAA、TFMSA或Tf 2O：三氟甲烷磺酸酐 TFA：三氟乙酸 TIPS：三異丙基矽烷基 THF：四氫呋喃 THP：四氫哌喃 TLC：薄層層析 TMEDA：四甲基乙二胺 pTSA：對甲苯磺酸 wt：重量 Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃 通用合成方法
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確認。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。
用於合成本發明之化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。
除非另外說明，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR ( 1H NMR)為在氘化溶劑中進行。在本文所揭示之某些化合物中，一或多個 1H位移重疊，伴隨殘餘蛋白溶劑信號；此等信號尚未報導在下文所提供之實驗中。 表 2 ：分析儀器
LCMS Shimadzu UFLC MS：LCMS-2020 Agilent Technologies 1200系列MS：Agilent Technologies 6110 Agilent Technologies 1200系列MS：LC/MSD VL
NMR BRUKER AVANCE III/400；頻率(MHz) 400.13；核：1H；瞬變數目：8
Prep-HPLC Gilson GX-281系統：儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H
GCMS SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra
分析型cSFC Agilent Technologies 1290 Infinity
Prep-cSFC Waters SFC Prep 80
對於酸性LCMS資料：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH +]且配備有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0 mm，用0.0375 vol% TFA/水(溶劑A)及0.01875 vol% TFA/乙腈(溶劑B)溶離。在與Agilent 6120 Mass偵測器附接之Agilent 1290 Infinity RRLC上記錄其他LCMS。所使用之管柱為BEH C18 50×2.1 mm，1.7微米。管柱流量為0.55 ml/min，且使用移動相(A) 2 mM乙酸銨於0.1%甲酸/水中及(B) 0.1%甲酸/乙腈。
對於鹼性LCMS資料：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH +]且配備有裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Xbridge C18，2.1×50 mm管柱或裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Kinetex EVO C18 2.1×30 mm管柱，用0.05 vol% NH 3·H 2O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6 mm，5微米上進行HPLC。管柱流量為1.0 ml/min且使用移動相(A) 0.1%氨水及(B) 0.1%氨/乙腈。
Prep HPLC分析方法：在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上純化化合物。使用之管柱為X-BRIDGE C18 (250×19) mm，5μ。管柱流量為16.0 ml/min。使用移動相(A) 0.1%甲酸/水及(B)乙腈，鹼性方法使用(A) 5 mM碳酸氫銨及0.1% NH3/水及(B)乙腈，或(A) 0.1%氫氧化銨/水及(B)乙腈。在202 nm及254 nm處記錄UV光譜。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm Probe  (BBFO)上記錄1H NMR光譜。以百萬分率報導化學位移。
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管通用方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下通用方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。 中間物：
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 環丙烷甲醯胺 ( 中間物 BOX)
Figure 02_image3402
步驟 1 - 2-[5- 胺基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -6- 基 ] 丙 -2- 醇
向2,2,2-三氟乙酸[4-[5-胺基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]環己基]甲酯(2.60 g，6.51 mmol，經由中間物AOX之步驟1-6合成)於THF (15 mL)及H 2O (5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加LiOH•H 2O (1.37 g，32.5 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌20 hr。完成後，將殘餘物倒入水(5 mL)中且攪拌5 min。隨後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取水相，且用鹽水(50 mL×2)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=25/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(840 mg，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 3H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z304.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 環丙烷甲醯胺
向2-[5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(100 mg，274 μmol)及環丙烷甲酸(23.6 mg，275 μmol，21.7 μL，CAS# 1029691-16-4)於DMF (2 mL)中之溶液中添加T 3P (349 mg，549 μmol，326 μL，50%溶液)及DIEA (177 mg，1.37 mmol，239 μL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由逆相急驟(0.1% NH 3•H 2O)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.14 (dd, J= 2.8, 12.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 2H), 0.84 - 0.82 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z372.2 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 環丙烷甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]環丙烷甲醯胺(70.0 mg，176 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (372 mg，878 μmol，272 μL)，且將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)及飽和NaHCO 3(5 mL)淬滅混合物。隨後用DCM (2×20 mL)萃取混合物。用鹽水(2×10 mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，29%產率)。LC-MS (ESI +) m/z370.2 (M+H) +。
[4-(6- 溴 -5- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇 ( 中間物 BOY)
Figure 02_image3404
步驟 1 - N-(5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 硝基 - 苯基 ) 乙醯胺
將HNO 3(19.6 g，311 mmol)添加至Ac 2O (38.2 g，374 mmol)中，且將混合物冷卻至-10℃，隨後在-5℃下將其逐滴添加至N-(3-溴-4-甲氧基-苯基)乙醯胺(7.00 g，28.7 mmol，CAS# 6943-73-3)於Ac 2O (38.2 g，374 mmol)中之溶液中。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 h。完成後，將反應物倒入冷水(200 mL)中且形成沈澱。過濾反應物且用水(20 mL×3)洗滌濾餅。隨後用EA (40 mL)濕磨粗濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.50 g，66%產率)。
步驟 2 - 5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 硝基 - 苯胺
向N-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯基)乙醯胺(5.50 g，19.0 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(18.7 g，190 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌2小時。完成後，真空移除有機溶劑。隨後用水(300 mL)稀釋反應物，用EA (100 mL×3)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.00 g，85%產率)。LC-MS (ESI +) m/z247.0 (M+H) +。
步驟 3 - 5- 溴 -4- 甲氧基 -N- 甲基 -2- 硝基 - 苯胺
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯胺(4.00 g，16.2 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇(100 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(3.99 g，24.3 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物，用水(30 mL×3)及鹽水(4 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA 1:0至50:1)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(1.80 g，34%產率)。LC-MS (ESI +) m/z261.0 (M+H) +。
步驟 4 - 4- 溴 -5- 甲氧基 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
向5-溴-4-甲氧基-N-甲基-2-硝基-苯胺(1.70 g，6.51 mmol)於EtOH (100 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加Fe (1.82 g，32.6 mmol)及NH 4Cl (3.48 g，65.1 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，趁熱經由矽藻土過濾反應物，用EtOH (20 mL×3)洗滌濾餅且真空濃縮合併之溶劑，得到粗產物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(1.70 g，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z231.5 (M+H) +。
步驟 5 - 4-[[4- 溴 -5- 甲氧基 -2-( 甲胺基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 環己烷甲酸甲酯
向4-溴-5-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.70 g，7.36 mmol)及4-甲氧羰基環己烷甲酸(1.51 g，8.09 mmol，CAS# 15177-67-0)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIEA (2.85 g，22.1 mmol)及HATU (4.20 g，11.0 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。完成後，用水(200 mL)稀釋反應物，且用EA (60 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.20 g，67%產率)。LC-MS (ESI +) m/z399.1 (M+H) +。
步驟 6 - 4-(6- 溴 -5- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
將4-[[4-溴-5-甲氧基-2-(甲胺基)苯基]胺甲醯基]環己烷甲酸甲酯(2.10 g，5.26 mmol)於HOAc (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應物，得到粗物質，藉由逆相HPLC (FA=0.1%)對其進行純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.20 g，2.83 mmol，54%產率)。LC-MS (ESI +) m/z381.1 (M+H) +。
步驟 7 - [4-(6- 溴 -5- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
在0℃下向4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(1.00 g，2.62 mmol)於THF (16 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiBH 4(286 mg，13.1 mmol)。隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。之後，添加LiBH 4(457 mg，21.0 mmol)，且將混合物在60℃下再攪拌16 h。完成後，將反應物倒入水(100 mL)中，用EA (3×30 mL)萃取，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA，10:1至0:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(140 mg，357 μmol，14%產率)及呈黃色固體狀之剩餘起始物質(300 mg，708 μmol，27%產率)。LC-MS (ESI +) m/z353.1 (M+H) +。
之後，在0℃下向4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(250 mg，656 μmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加LAH (40.0 mg，1.05 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.5 h。完成後，用水(2.4 mL)淬滅反應物，過濾且用MeOH (5 mL×3)洗滌濾餅，隨後真空移除溶劑。隨後藉由prep-TLC純化粗物質，得到呈棕色油狀之標題化合物(140 mg，357 μmol，54.4%產率)。LC-MS (ESI +) m/z353.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BOZ)
Figure 02_image3406
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-(6-溴-5-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)環己基]甲醇(250 mg，708 μmol，中間物BOY)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(269 mg，1.42 mmol，中間物ATI)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(461 mg，1.42 mmol)、Xantphos (81.9 mg，141 μmol)及Pd 2(dba) 3(64.8 mg，70.8 μmol)。使混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後將其在100℃下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應物，得到粗物質，藉由逆相HPLC(0.1% NH3•H 2O條件)對其進行純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90.0 mg，175 μmol，25%產率)。LC-MS (ESI +) m/z463.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -3- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-3-甲基-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(90.0 mg，195 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DMP (165 mg，389 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用sat. Na 2S 2CO 3(10 mL)淬滅反應，隨後用EA (100 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(100 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。隨後經Na 2SO 4乾燥混合物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，85%產率)。LC-MS (ESI +) m/z461.2 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 BPA)
Figure 02_image3408
步驟 1 - 4-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(2.10 g，7.60 mmol，中間物R)及4-(2-胺乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.74 g，7.60 mmol，CAS# 146093-46-1)於DMSO (60 mL)中之混合物中添加DIEA (1.96 g，15.2 mmol)。將混合物在130℃下攪拌4小時。完成後，藉由逆相急驟(FA條件)純化混合物，得到標題化合物(2.00 g，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.38 (s, 11H), 1.04 - 1.01 (m, 2H) ；LC-MS (ESI +) m/z 385.2 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
在25℃下向4-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，206 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.5 mL)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(135 mg，98%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z 385.2 (M+H) +。
N-(2-((1R,4R)-4- 甲醯基環己基 )-7- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BPB)
Figure 02_image3410
步驟 1 - (1R,4R)-4-(7- 甲氧基 -6-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴-7-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)環己烷甲酸甲酯(400 mg，1.09 mmol，中間物BGD)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(227 mg，1.20 mmol，中間物ATI)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(99.7 mg，108 μmol)、Cs 2CO 3(709 mg，2.18 mmol)及Xantphos (126 mg，217 μmol)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH = 100/1至20 /1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(280 mg，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 477.4 (M+H) +。
步驟 2 - N-(2-((1R,4R)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-7- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
在0℃下向4-[7-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]環己烷甲酸甲酯(180 mg，377 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(28.6 mg，755 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。完成後，在0℃下用H 2O (0.1 mL)、15% NaOH水溶液(0.2 mL)及H 2O (0.1 mL)淬滅反應混合物。隨後用THF (50 mL)稀釋混合物且經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(160 mg，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 449.4 (M+H) +。
步驟 3 - N-(2-((1R,4R)-4- 甲醯基環己基 )-7- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-7-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(160 mg，356 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (227 mg，535 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，在0℃下用sat. Na 2SO 3(20 mL)及sat. NaHCO 3(20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (20 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO 2，DCM: MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(88.0 mg，48%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 447.1 (M+H) +。
N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-7-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BPC)
Figure 02_image3412
步驟 1 - (1R,4R)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己羰基氯
在0℃下向4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸(4.00 g，16.1 mmol，經由中間物BAU之步驟1-3合成)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMF (117 mg，1.61 mmol)且逐滴添加(COCl) 2(4.50 g，35.4 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(4.00 g，93%產率)。
步驟 2 - 1-((1R,4R)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-2- 溴乙酮
在0℃下將4-(苯甲氧基甲基)環己羰基氯(4.00 g，14.9 mmol)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至TMSCHN 2(2 M，14.9 mL，29.9 mmol)。隨後將反應混合物在0℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌1小時。之後，逐滴添加HBr (5.56 g，32.9 mmol，48%溶液)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。完成後，在0℃下用sat. NaHCO 3(100 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至3 /1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.30 g，24%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.31 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.17 - 0.95 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 325.2 (M+H) +。
步驟 3 - 2-((1r,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-6- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸乙酯
向1-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-2-溴-乙酮(1.30 g，4.00 mmol)及2-胺基-5-溴-吡啶-4-甲酸甲酯(923 mg，4.00 mmol，CAS# 882499-87-8)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(671 mg，7.99 mmol)，且將混合物在90℃下攪拌12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。用H 2O (100 mL)稀釋殘餘物且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH = 100/1至20 /1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(0.45 g，20%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.53 (m,2H), 1.41 (m,4H), 1.25 (m,3H), 1.18 (m,2H), 1.07 - 0.95 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 471.3 (M+H) +。
步驟 4 - 2-((1r,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-6-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸乙酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(400 mg，848 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(177 mg，933 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(77.7 mg，84.8 μmol)、Cs 2CO 3(552 mg，1.70 mmol)及Xantphos (98.2 mg，169 μmol)。隨後將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH=100/1至20 /1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(0.30 g，29%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 581.5 (M+H) +。
步驟 5 - 2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-6-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸乙酯
在N 2氛圍下向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(300 mg，516 μmol)於MeOH (3 mL)及THF (0.5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 wt%，30.0 mg)。使懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(50 Psi.)下在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(90.0 mg，36%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 477.4 (M+H) +。
步驟 6 - N-(2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-7-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
在0℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(90.0 mg，188 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (3.0 M，629 μL)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，在0℃下用sat. NH 4Cl (20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (20 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(90.0 mg，100%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 477.4 (M+H) +。
步驟 7 - N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-7-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(90.0 mg，188 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (104 mg，245 μmol)。隨後隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，在0℃下用sat. NaHCO 3(20 mL)及sat. Na 2SO 3(20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (20 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO 2，DCM: MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(58.0 mg，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.16 (s, 1H), 9.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 475.4 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-3H- 苯并咪唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BPD)
Figure 02_image3414
Figure 02_image3416
步驟 1 - 2- 溴 -4-( 三級丁胺基 )-5- 硝基 - 苯甲酸甲酯
向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(11.0 g，39.5 mmol，經由中間物BEA之步驟1-2合成)於吡啶(80 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-胺(5.79 g，79.1 mmol，CAS#75-64-9)，且將反應混合物在20℃下攪拌3 hr。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×90 mL)萃取。用水(3×80 mL)、1.0 M aq. HCl (2×60 mL)及鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 100:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.60 g，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
步驟 2 - 4- 胺基 -2- 溴 -5- 硝基 - 苯甲酸甲酯
在20℃下向2-溴-4-(三級丁胺基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.50 g，10.5 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(2.76 g，28.1 mmol，1.5 mL)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(30 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3鹼化，直至pH = 8且用EA (3×120 mL)萃取。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.70 g，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)。
步驟 3 - 4,5- 二胺基 -2- 溴 - 苯甲酸甲酯
在80℃下向4-胺基-2-溴-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.50 g，9.09 mmol)及NH 4Cl (3.89 g，72.7 mmol)於EtOH (20 mL)及水(20 mL)之混合溶劑中之溶液中添加Fe (2.54 g，45.4 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且用EtOH (50 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到殘餘物，將其用水(80 mL)稀釋且用DCM (3×100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.90 g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.33 (s, 2H)。
步驟 4 - 4- 胺基 -5-[[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己羰基 ] 胺基 ]-2- 溴 - 苯甲酸甲酯
向4,5-二胺基-2-溴-苯甲酸甲酯(1.80 g，7.34 mmol)、4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸(1.82 g，7.34 mmol，經由中間物BAU之步驟1-3合成)及DIEA (1.90 g，14.6 mmol，2.56 mL)於DMF (25 mL)中之溶液中添加HATU (3.35 g，8.81 mmol)，且將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，將反應混合物倒入水(150 mL)中且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 4:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.70 g，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.08 - 0.90 (m, 2H)。
步驟 5 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 -1H- 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯
將4-胺基-5-[[4-(苯甲氧基甲基)環己羰基]胺基]-2-溴-苯甲酸甲酯(2.50 g，5.26 mmol)於AcOH (25 mL)中之溶液在80℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除AcOH。用DCM (150 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3(2×40 mL)、鹽水(2×40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 4:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.00 g，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 2H)。
步驟 6 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯
在0℃下向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.80 g，3.94 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (204 mg，5.12 mmol，於礦物油之60%分散液)。在10 min之後，添加SEM-Cl (787 mg，4.72 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌50 min。完成後，將反應混合物倒入飽和NH 4Cl (100 mL)且用EA (3×80 mL)萃取。用鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.53 g，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 - 7.67 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 5.48 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 3H), 0.92 (t, J= 8.0 Hz, 2H), -0.03 (d, J= 3.6 Hz, 9H)。
步驟 7 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ]-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯
將2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.60 g，2.72 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(517 mg，2.72 mmol，中間物ATI)、Pd 2(dba) 3(249 mg，272 μmol)、Xantphos (315 mg，544 μmol)及Cs 2CO 3(1.77 g，5.45 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌4 hr。完成後，過濾反應混合物且用DCM (50 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液且藉由矽膠管柱(PE:EA = 8:1至4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.50 g，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.35 - 12.71 (m, 1H), 9.49 - 9.03 (m, 1H), 8.57 - 8.39 (m, 2H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 5.54 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.38 (dd, J= 1.2, 6.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), -0.04 (d, J= 5.6 Hz, 9H)。
步驟 8 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.00 g，1.44 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (15.4 g，135 mmol，10.0 mL)，且將反應混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，過濾合併之反應混合物且真空濃縮。用DCM (200 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3(2×40 mL)、鹽水(2×40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(620 mg，76 %產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.48 - 12.92 (m, 1H), 9.99 - 9.48 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 2H), 8.11 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.32 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)。
步驟 9 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(750 mg，1.32 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BCl 3-DCM溶液(1 M，13.2 mL)，且將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，藉由飽和NaHCO 3淬滅反應混合物，直至pH = 8，且用DCM/MeOH = 10:1 (3×80 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(430 mg，68%產率)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.02 - 12.76 (m, 1H), 12.57 - 12.42 (m, 1H), 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.15 - 1.98 (m, 2H)。
步驟 10 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-3H- 苯并咪唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(400 mg，839 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，2.80 mL)，且將反應混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，藉由飽和NH 4Cl (5 mL)淬滅反應混合物，且用DCM/MeOH = 10:1 (3×40 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM: MeOH = 30:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，62%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.13 -2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 8H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.12 - 0.97 (m, 2H)。
步驟 11 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-3H- 苯并咪唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(230 mg，482 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (266 mg，627 μmol)，且將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，藉由sat. aq. Na 2S 2O 3(1 mL)淬滅反應混合物，用sat. aq. NaHCO 3鹼化，直至pH = 8且用DCM/ MeOH = 10:1 (3×25 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.52 - 12.23 (m, 1H), 12.15 - 11.94 (m, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 1H), 5.86 - 5.83 (m , 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.15 - 1.90(m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.56 - 1.34 (m, 3H), 1.25 -1.10 (m, 2H)。
5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BPE)
Figure 02_image3418
步驟 1 - 5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸酯
將5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.00 g，7.09 mmol)、4-乙氧基-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-酮(1.20 g，7.16 mmol，CAS# 17129-06-5)及NaOMe (400 mg，7.40 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。隨後，將混合物在60℃下攪拌15小時。完成後，真空濃縮混合物。用DCM (30 mL)稀釋殘餘物，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.10 g，63%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
步驟 2 - 5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸
在20℃下向5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.10 g，4.49 mmol)於THF (9 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液添加LiOH .H 2O (378 mg，9.01 mmol)於H 2O (3 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌1小時。完成後，冷卻至25℃之後，且用1.0 M aq. HCl將混合物酸化至pH = 4 - 5。真空濃縮混合物且藉由逆相急驟(FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(800 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。
步驟 3 - 5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羰基氯
在0℃下向5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(800 mg，3.46 mmol)及DMF (0.05 mL)於DCM (10 mL)中之溶液中緩慢添加(COCl) 2(884 mg，6.97 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈淡黃色膠狀之標題化合物(860 mg，99%產率)。
步驟 4 - 5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
在0℃下向NH 3 .H 2O (10 mL)添加5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(860 mg，3.45 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。完成後，用EA (3×20 mL)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 5:1 - 1:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(370 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28 (s, 1H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BPF)
Figure 02_image3420
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
將5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(320 mg，1.39 mmol，中間物BPE)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(400 mg，1.18 mmol，經由中間物ATE之步驟1-3合成)、Pd 2(dba) 3(109 mg，119 μmol)、Xantphos (140 mg，241 μmol)及Cs 2CO 3(768 mg，2.36 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌16小時。完成後，在將反應混合物冷卻至25℃後，過濾混合物且用THF (20 mL)洗滌濾餅。合併濾液及洗液且真空濃縮。藉由逆相急驟(FA條件)及prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：32%-62%，10min)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，13%產率)。LC-MS (ESI +) m/z489.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
在15℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(70.0 mg，143 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin) (70.0 mg，165 μmol)，且將混合物在15℃下攪拌2小時。完成後，用sat. aq. Na 2S 2O 3(5 mL)淬滅反應且分配混合物，且用DCM (2×10 mL)萃取水相。用sat. aq. NaHCO 3(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(68.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z487.1 (M+H) +。
N-(2-((1R,4R)-4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BPG)
Figure 02_image3422
步驟 1 - N-(2-((1R,4R)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(313 mg，922 μmol，經由中間物ATE之步驟1-3合成)及5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(175 mg，922 μmol，22245-86-9)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3 (84.5 mg，92.2 μmol)、Xantphos (107 mg，184 μmol)及Cs2CO3 (601 mg，1.85 mmol)。將混合物在100℃下在N 2下攪拌24 hr。完成後，真空濃縮混合物且藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA = 10:1至0:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(360 mg，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 10.68 (s, 1H), 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.33 (tt, J = 3.8, 11.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 2H)。
步驟 2 - N-(2-((1R,4R)-4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(60.0 mg，134 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (68.1 mg，160 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用飽和Na 2S 2O 3(aq，5 mL)及NaHCO 3(aq，5 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (2×20 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(58.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 447.1 (M+H) +。
[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 三氟甲磺酸酯 ( 中間物 IQ)
Figure 02_image3424
步驟 1 - 5- 側氧基四氫呋喃 -2- 甲酸
在-5℃下向2-胺基戊二酸(210 g，1.43 mol，CAS# 617-65-2)於H 2O (800 mL)及HCl (12 M，210 mL)中之溶液中添加NaNO 2(147 g，2.13 mol)於H 2O (400 mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌12 hr。完成後，濃縮混合物且隨後溶解於EA (500 mL)中，且過濾且用EA (3×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥濾液及洗滌溶液，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 g，粗物質)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
步驟 2 - N-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-5- 側氧基 - 四氫呋喃 -2- 甲醯胺
在0℃下在N 2下向5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(120 g，922 mmol)緩慢添加SOCl 2(246 g，2.07 mol)。將混合物在85℃下攪拌3 hr，且隨後將混合物在15℃下攪拌6 hr。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於無水DCM (1 L)中。其後，添加Et 3N (187 g，1.84 mol)及4-甲氧基苄胺(101 g，738 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液，隨後將混合物在15℃下攪拌3 hr。完成後，添加水(600 mL)且用DCM (3×300mL)萃取混合物。用0.5 M HCl (500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(138 g，60%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.22 - 7.20 (d, J= 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J= 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z272.0 (M+Na) +。
步驟 3 - 3- 羥基 -1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將N-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺(138 g，553 mmol)於無水THF (1500 mL)中之溶液冷卻至-78℃。隨後，在-78℃下在氮氣氛圍下緩慢逐滴添加t-BuOK (62.7 g，559 mmol)於無水THF (1000 mL)中之溶液。將所得反應混合物在-40℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取混合物。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(128 g，92%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J= 4.8, 13.1 Hz, 1H)。
步驟 4 - [1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 三氟甲磺酸酯
在0℃下向3-羥基-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0 g，173 mmol)及吡啶(27.3 g，345 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺醯酯(73.0 g，258 mmol)。將混合物在-10℃下在N 2下攪拌1.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 20:1/8:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀之標題化合物(45.0 g，68%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
3-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HP)
Figure 02_image3426
步驟 1 - 2- 溴 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0 g，181 mmol，CAS# 58534-94-4)於THF (40 mL)中之溶液中添加MeNH 2(2 M，400 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物倒入sat. NaHCO 3(30 mL)中且用EA (3×200 mL)萃取。用鹽水(2×200 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(40.0 g，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z230.9 (M+H) +。
步驟 2 - 3- 溴 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0 g，99.5 mmol)於EA (300 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物中添加AcOH (100 mL)。將混合物升溫至50℃。隨後將Fe (22.2 g，398 mmol)添加至反應混合物中且將混合物加熱至80℃約4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×200 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(20.0 g，99%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步驟 3 - 4- 溴 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0 g，99.4 mmol)於ACN (300 mL)中之混合物中添加CDI (32.2 g，198 mmol)。將反應混合物在85℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(200 mL)稀釋反應混合物，其中形成固體沈澱，將其過濾掉。用水(1 L)洗滌固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 g，88%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
步驟 4 - 3-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0 g，52.8 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (7.12 g，63.4 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。之後，逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(20.1 g，52.8 mmol，中間物IQ)之THF (100 mL)溶液。將所得反應混合物在20℃下在N 2下攪拌0.5 hr。完成後，用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(13.3 g，55%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3 g，29.0 mmol)於Tol. (80 mL)及甲磺酸(40 mL)之混合溶劑中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在120℃下在N 2氛圍下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除甲苯。向殘餘物添加200 mL冰水，且隨後形成白色固體沈澱。過濾混合物且收集濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.30 g，74%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 AZK)
Figure 02_image3428
步驟 1 - 4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(9.00 g，26.6 mmol，中間物HP)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(12.3 g，39.9 mmol)及XPhos-Pd-G2 (2.09 g，2.66 mmol)於二㗁烷(150 mL)及H 2O (15 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(11.3 g，53.2 mmol)。將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌4小時。完成後，過濾反應混合物。用無水Na 2SO 4乾燥濾液且過濾。真空濃縮濾液。用飽和NH 4Cl (2×50 mL)、水(2×50 mL)及EA (2×50 mL)濕磨殘餘物且過濾。真空乾燥固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8.00 g，68%產率)。LC-MS (ESI +) m/z441.1 (M+H) +
步驟 2 - 4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.00 g，18.2 mmol)於DMF (20 mL)及THF (60 mL)中之溶液中添加H 2、Pd/C (1.00 g，10 wt%)及Pd(OH) 2(1.00 g，3.56 mmol，50 wt%)。使混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在25℃下在氫氣(15 psi)氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮合併之濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.60 g，70%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z287.4 (387.3) +。
步驟 3 - 3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，226 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z343.3 (M+H) +。
1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 甲醛 ( 中間物 WW)
Figure 02_image3430
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物HP)於DMF (20 mL)中之溶液中添加TEA (448 mg，4.44 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(162 mg，221 μmol)及Et 3SiH (515 mg，4.44 mmol)。將反應混合物在80℃下在CO (50 Psi)下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由逆相(0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，47%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 288.0 (M+H) +。
3-[3- 甲基 -4-[[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 WX)
Figure 02_image3432
步驟 1 - N-[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(160 mg，556 μmol，中間物WW)及N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(119 mg，556 μmol)於THF (3 mL)及DMF (1.5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加AcOH，直至pH = 5 - 7。之後，將反應混合物在20℃下攪拌3小時。將NaBH(OAc) 3(177 mg，835 μmol)添加至反應混合物中。將混合物在20℃下攪拌12小時。完成後，藉由水(3滴)淬滅反應混合物且過濾。真空濃縮濾液。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，46%產率)。LC-MS (ESI +) m/z486.2 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[3- 甲基 -4-[[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，235 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(220 mg，100%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z386.2 (M+H) +。
6-(2- 胺乙基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 ATG)
Figure 02_image3434
步驟 1 - 6-( 氰基亞甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯
在0℃下向t-BuOK (3.98 g，35.5 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中逐滴添加2-二乙氧基磷醯基乙腈(6.29 g，35.5 mmol)於THF (70 mL)中之溶液，且將反應物在25℃下攪拌0.5 h。之後，將混合物冷卻至0℃且添加6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.00 g，23.7 mmol，CAS#1147557-97-8)於THF (35 mL)中之溶液，且將反應物在25℃下攪拌16小時。完成後，用水(10 mL)淬滅反應物，且真空移除溶劑，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA，5:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.10 g，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 2 - 6-(2- 胺乙基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 三級丁酯
向6-(氰基亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4.10 g，17.5 mmol)於MeOH (80 mL)及NH 3 .H 2O (8 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney-Ni) (1.50 g，17.5 mmol)。使混合物脫氣且用H 2氣體吹掃3次，且隨後在25℃下在50 psi下之H 2下攪拌3小時。完成後，經由矽藻土過濾反應物，用MeOH (3×5 mL)洗滌濾餅且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.10 g，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.00 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4- 氟異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 R)
Figure 02_image3436
步驟 1 - 5- 胺基 -2-(4- 氟 -1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸
在rt下向4-氟異苯并呋喃-1,3-二酮(25 g，150 mmol，CAS# 652-39-1)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加L-麩醯胺酸(22 g，150 mmol)。將所得反應混合物加熱至處於90℃且攪拌2 h。隨後減壓蒸發反應混合物，轉移至4 N HCl水溶液且將所得混合物在rt下攪拌36 h。隨後過濾掉固體沈澱，用冷水洗滌且減壓乾燥，得到呈白色固體狀之5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g，63%)。LC-MS (ESI +) m/z295 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4- 氟異吲哚啉 -1,3- 二酮
在rt下向5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g，95 mmol)於乙腈(200 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (19 g，110 mmol)及DMAP (0.14 g，1.1 mmol)。隨後將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌5 h。隨後減壓蒸發反應混合物。使用矽膠管柱層析(2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(12 g，46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
4-[2-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 ATH)
Figure 02_image3438
步驟 1 - 6-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向6-(2-胺乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.00 g，12.5 mmol，中間物ATG)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(3.79 g，13.7 mmol，中間物R)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (4.84 g，37.5 mmol)。將混合物在130℃下攪拌1小時。完成後，用EA (150 mL)稀釋反應物，用水(3×50 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，藉由逆相(0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.20 g，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z 497.3 (M+H) +。
步驟 2 - 4-[2-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.30 g，604 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (2.31 g，20.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.18 g，TFA，58%產率)。LC-MS (ESI +) m/z397.2 (M+H) +。
2-( 胺甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 AJZ)
Figure 02_image3440
步驟 1 - 2- 甲磺醯氧基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
在0℃下向2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.00 g，8.29 mmol，CAS# 240401-28-9)及TEA (2.10 g，20.7 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (1.14 g，9.95 mmol)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，用水(50 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (2×50 mL)萃取。用檸檬酸(100 ml)、鹽水(2×100 mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.60 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.04 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 - 2- 氰基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-甲磺醯氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.60 g，8.14 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaCN (598 mg，12.2 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌3天。完成後，將反應混合物冷卻至25℃，用水(100 mL)稀釋，隨後用EA (2×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌有機層且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.32 g，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 3 - 2-( 胺甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(200 mg，799 μmol)及NH 3•H 2O (0.2 mL)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(30 mg)。將反應混合物在20℃下在H 2(15 Psi)氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.70 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.37 (m, 4H)。
4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基甲胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 AJF)
Figure 02_image3442
步驟 1 - 2-[[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-(胺甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(200 mg，786 μmol，中間物AJZ)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(228 mg，825 μmol，中間物R)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (254 mg，1.97 mmol)。將反應混合物在125℃下攪拌3 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (50 mL)萃取。將有機層真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg，65%產率)。LC-MS (ESI +) m/z511.3 (M+H) +。
步驟 2 - 4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基甲胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-[[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(80.0 mg，157 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加DCM (2 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z411.2 (M+H) +
2-(2- 胺乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 ATB)
Figure 02_image3444
步驟 1 - 2-( 甲磺醯氧基甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
在0℃下向2-(羥甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.92 mmol，CAS# 1356476-27-1)及TEA (594 mg，5.87 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加MsCl (538 mg，4.70 mmol)。將反應混合物在0至20℃下攪拌1 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×40 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.20 g，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.20 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.61 -1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 - 2-( 氰甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
在25℃下向2-(甲磺醯氧基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.20 g，3.60 mmol)及KI (896 mg，5.40 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加KCN (257 mg，3.96 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌4 hr。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×60 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(510 mg，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 3 - 2-(2- 胺乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-(氰甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.50 g，1.89 mmol)及NH 3•H 2O (910 mg，7.27 mmol，28%溶液)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(32.4 mg，378 μmol)。將反應混合物在20℃下在氫氣(50 psi)下攪拌3 hr。完成後，過濾反應混合物且用甲醇(50 mL)洗滌濾餅。真空濃縮合併之有機相，得到呈無色油狀之標題化合物(400 mg，78 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.42 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.28 (m, 4H)。
4-[2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 ATC)
Figure 02_image3446
步驟 1 - 2-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-(2-胺乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(160 mg，596 μmol，中間物ATB)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(181 mg，655 μmol，中間物R)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (154 mg，1.19 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌2 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，63%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.47 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.28 -3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.19 -3.14 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 2 - 4-[2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(50.0 mg，95.3 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(43.0 mg，97%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z425.3 (M+H) +。
4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 AML)
Figure 02_image3448
步驟 1 - 2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(0.50 g，1.81 mmol，中間物R)及2-胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(478 mg，1.99 mmol，CAS# 1239319-82-4)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加DIPEA (468 mg，3.62 mmol)。將混合物在130℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物倒入水(30 mL)中，且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.80 g，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 - 4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(0.80 g，1.61 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.21 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(690 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z397.2 (M+H) +。
3-[3- 甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 AQK)
Figure 02_image3450
步驟 1 - N-[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
在N 2氛圍下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物HP)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(633 mg，2.96 mmol，CAS# 108612-54-0)及4Å分子篩(500 mg)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(229 mg，295 μmol)、RuPhos (138 mg，295 μmol)和LiHMDS (1.00 M，8.87 mL)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物。用DMF (6 mL)稀釋殘餘物，過濾且用FA酸化濾液，直至pH = 5。真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA)及矽膠管柱(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，10%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 3H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), LC-MS (ESI +) m/z472.2 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[3- 甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，148 μmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.00 M，2.00 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，99%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z372.3 (M+H) +。
(4- 胺基環己基 ) 甲醇 ( 中間物 ATD)
Figure 02_image3452
在0℃下向LAH (26.5 g，698 mmol)於THF (900 mL)中之溶液中逐滴添加4-胺基環己烷甲酸(50.0 g，349 mmol，CAS# 3685-25-4)。將反應混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，藉由水(28 mL)，隨後10% NaOH水溶液(80 mL)淬滅反應混合物且過濾。用DCM/THF = 1/2 (5×800 mL)洗滌濾餅。真空濃縮合併之有機層，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40.0 g，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.33 (br s, 1H), 3.18 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.41 (tt, J= 4.0, 10.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.02 - 0.76 (m, 4H)。
[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇 ( 中間物 ATE)
Figure 02_image3454
步驟 1 - 5- 溴 -4- 氟 -2- 硝基 - 苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-氟-苯甲醛(10.0 g，49.2 mmol，CAS# 77771-02-9)於H 2SO 4(80 mL)中之溶液中逐滴添加HNO 3(9.55 g，98.5 mmol，65%溶液)。將反應混合物在0至20℃下攪拌12 hr。完成後，將反應混合物倒入冷水(600 mL)中且用EA (3×200 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 200:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.60 g，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 6.8 Hz, 1H)。
步驟 2 - 5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 硝基 - 苯甲醛
在0℃下向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(4.00 g，16.1 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加NaOMe (1.31 g，24.1 mmol)。將反應混合物在0至20℃下攪拌16 hr。完成後，藉由水(10 mL)淬滅反應混合物，用水(60 mL)稀釋且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.10 g，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.06 (s, 3H)。
步驟 3 - [4-(5- 溴 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
將5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.90 g，7.31 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(1.04 g，8.04 mmol，中間物ATD)於IPA (20 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 hr。隨後將溶液冷卻至25℃，且添加三丁基磷烷(4.43 g，21.9 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到不純產物。用PE (30 mL)濕磨不純產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.50 g，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.47 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 4 - [4-[5-( 二苯亞甲基胺基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
以兩批同時進行反應：將[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(500 mg，1.47 mmol)、二苯基甲亞胺(534 mg，2.95 mmol)、Pd 2(dba) 3(134 mg，147 μmol)、Xantphos (170 mg，294 μmol)及t-BuOK (496 mg，4.42 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在80℃下在氮氣下攪拌1 hr。完成後，藉由甲醇(1 mL)淬滅合併之反應混合物，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE:EA = 1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，11%產率)。LC-MS (ESI +) m/z440.2 (M+H) +。
步驟 5 - [4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向[4-[5-(二苯亞甲基胺基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]環己基]甲醇(650 mg，1.48 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(2 M於水中，18.7 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% NH 3•H 2O)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，33%產率)。LC-MS (ESI +) m/z276.1 (M+H) +。
6-(1,1- 二氟乙基 )-N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 ATF)
Figure 02_image3456
步驟 1 - 6-(1,1- 二氟乙基 )-N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-甲酸(80.8 mg，432 μmol，CAS# 1211529-86-0)、HATU (305 mg，802 μmol)及DIPEA (239 mg，1.85 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(170 mg，617 μmol，中間物ATE)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由水(0.1 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 3H), 8.01 (dd, J= 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 1H), 1.31 - 1.03 (m, 4H)。
步驟 2 - 6-(1,1- 二氟乙基 )-N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(1,1-二氟乙基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺(100 mg，224 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (114 mg，269 μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，藉由飽和Na 2S 2SO 3(1 mL)淬滅反應混合物，用飽和NaHCO 3鹼化，直至pH = 7至8且用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90.0 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 3H), 8.01 (dd, J= 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H)。
6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 ATI)
Figure 02_image3458
步驟 1 - 6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基氯
在0℃下向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(21.0 g，109 mmol，CAS# 131747-42-7)及DMF (401 mg，5.49 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中添加(COCl) 2(27.9 g，219 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(22 g，95%產率)。
步驟 2 - 6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基氯(21.5 g，102 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加NH 3 .H 2O (143 g，1.03 mol，158 mL，25%溶液)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物以移除THF且隨後過濾，得到呈標題產物之呈淡黃色固體狀之濾餅(19 g，90%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.78 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z191.0 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 ATJ)
Figure 02_image3460
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(6.50 g，19.1 mmol，經由中間物ATE之步驟1-3合成)於二㗁烷(150 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(1.75 g，1.92 mmol)、Xantphos (2.22 g，3.83 mmol)、Cs 2CO 3(12.4 g，38.3 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(4.01 g，21.0 mmol，中間物ATI)。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應物且真空濃縮，得到殘餘物。用DCM (150 mL)稀釋殘餘物，且用水(2×30 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=1/1)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(6.50 g，75%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.77 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.29 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.25 - 1.03 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z449.4 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(6.70 g，14.9 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加DMP (7.60 g，17.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用DCM (100 mL)稀釋反應混合物且在0℃下藉由飽和Na 2S 2O 3(100 mL)及飽和NaHCO 3(100 mL)淬滅。隨後將混合物在25℃下攪拌30分鐘。之後，分離各有機層，隨後用飽和NaHCO 3(100 mL)及飽和NaCl (100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。用(EA/DCM=10/1)濕磨殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6.6 g，95%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 2.8, 12.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z447.2 (M+H) +。
((1R,4r)-4-(5- 溴 -6- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇 ( 中間物 BKP)
Figure 02_image3462
將5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(500 mg，2.02 mmol，經由中間物ATE之步驟1合成)及((1r,4r)-4-胺基環己基)甲醇(286 mg，2.22 mmol，中間物ATD)於IPA (6.00 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌4 hr。將其冷卻至25℃，隨後添加三丁基膦(1.22 g，6.05 mmol，1.49 mL)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.40 - 432 (m, 1H), 3.55 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z327.0 (M+H) +。
N-(6- 氟 -2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BKQ)
Figure 02_image3464
步驟 1 - N-(6- 氟 -2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
使((1r,4r)-4-(5-溴-6-氟-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇(400 mg，1.22 mmol，中間物BKP)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(255 mg，1.34 mmol，中間物ATI)、BrettPhos Pd G3 (55.4 mg，61.1 μmol)及Cs 2CO 3(1.19 g，3.67 mmol)於DMA (6 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×50 mL)萃取。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到粗產物。在25℃下用PE (5 mL)濕磨粗產物持續0.5 hr，得到呈黃色固體狀之標題化合物(190 mg，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z437.2 (M+H) +。
步驟 2 - N-(6- 氟 -2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
在0℃下向N-(6-氟-2-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(160 mg，366 μmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加DMP (202 mg，476 μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，藉由添加Na 2S 2O 3飽和溶液(5 mL)及NaHCO 3飽和溶液(4 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層。經無水Na 2SO 4乾燥有機物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.24 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.44 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z435.1 (M+H) +。
(1R,3R)-3-(6- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯 ( 中間物 BQD) 及 (1S,3S)-3-(6- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯 ( 中間物 BPH)
Figure 02_image3466
步驟 1 - (1R,3R)-3-(5- 溴 -6- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸 甲酯
在0℃下向3-胺基環丁烷甲酸甲酯(1.00 g，6.04 mmol，HCl鹽，CAS#74316-29-3)及5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1.25 g，5.03 mmol，經由中間物ATE之步驟1合成)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (610 mg，6.04 mmol)及MgSO 4(908 mg，7.55 mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌2小時。隨後添加IPA (10 mL)及三丁基磷烷(3.05 g，15.1 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌10小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 0/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.30 g，66%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 329.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H)。
步驟 2 - (1R,3R)-3-(6- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯及 (1S,3S)-3-(6- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯
向3-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)環丁烷甲酸甲酯(500 mg，1.53 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(319 mg，1.68 mmol，中間物ATI)於DMA (5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(995 mg，3.06 mmol)及BrettPhos-Pd-G3 (138 mg，152 μmol)，且將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物分配在H 2O (50 mL)與EA (100 mL)之間。分離有機相，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物(1R,3R)-3-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環丁烷甲酸甲酯(176 mg，21%產率) ( 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.25 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 437.1 (M+H) +)及呈灰白色固體狀之 (1S,3S)-3-(6- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯(240 mg，35%產率) ( 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 4H)；LC-MS (ESI +) m/z 437.1 (M+H) +)。
N-(6- 氟 -2-((1S,3S)-3- 甲醯基環丁基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BPI)
Figure 02_image3468
步驟 1 - N-(6- 氟 -2-((1s,3s)-3-( 羥甲基 ) 環丁基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向3-[6-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁烷甲酸甲酯(100 mg，229 μmol，中間物BPH)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(17.3 mg，458 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，藉由在0℃下添加15%賽格涅特鹽(seignette salt) (0.1 mL)來淬滅反應混合物，且隨後用THF (10 mL)稀釋。隨後過濾混合物且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(90.0 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.25 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.64 - 2.42 (m, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z 409.0 (M+H) +。
步驟 2 - N-(6- 氟 -2-((1s,3s)-3- 甲醯基環丁基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向N-[6-氟-2-[3-(羥甲基)環丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(90.0 mg，220 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (140 mg，330 μmol)，且將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由在0℃下添加sat. NaHCO 3(10 mL)及sat. Na 2SO 3(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(89.0 mg，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 407.0 (M+H) +。
N-[6- 氟 -2-(2- 碘乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BPJ)
Figure 02_image3470
步驟 1 - 2-(5- 溴 -6- 氟 - 吲唑 -2- 基 ) 乙醇
將5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(500 mg，2.02 mmol)及2-胺基乙醇(135 mg，2.22 mmol，134 μL，CAS # 141-43-5)於IPA (6.00 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌4 hr。隨後將反應物冷卻至25℃且添加三丁基磷烷(1.23 g，6.06 mmol，1.50 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf = 0.12)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物(250 mg，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 258.9 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6- 氟 -2-(2- 羥乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
使2-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)乙醇(100 mg，386 μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(88.1 mg，463.19 μmol，中間物ATI)、BrettPhos Pd G 3(17.5 mg，19.3 μmol)及Cs 2CO 3(251 mg，772 μmol)於DMA (2.00 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌5 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×50 mL)萃取。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85.0 mg，59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 4H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 368.8 (M+H) +。
步驟 3 - 甲磺酸 2-[6- 氟 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 乙酯
在0℃下向N-[6-氟-2-(2-羥乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(80.0 mg，217 μmol)及TEA (65.9 mg，651 μmol，90.7 μL)於DCM (5.00 mL)及DMF (1.00 mL)中之溶液中添加MsCl (49.7 mg，434 μmol，33.6 μL)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由添加冰水(0.5 mL)淬滅反應混合物，且隨後用水(10 mL)稀釋且用DCM (2×10 mL)萃取。用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(90.0 mg，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 447.0 (M+H) +。
步驟 4 - N-[6- 氟 -2-(2- 碘乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸2-[6-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]乙酯(90.0 mg，201 μmol)於THF (5.00 mL)中之溶液中添加NaI (181 mg，1.21 mmol)，且將混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，藉由添加水(10 mL)淬滅反應混合物，且用EA (2×10 mL)萃取。隨後用鹽水(2×20 mL)洗滌混合物，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。用PE/EA(20/1) (10 mL)濕磨粗產物30 min，得到呈黃色固體狀之標題化合物(75.0 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 478.9 (M+H) +。
N-[2-(2- 碘乙基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BPK)
Figure 02_image3472
步驟 1 - 2-(5- 溴 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 乙醇
將5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.00 g，3.85 mmol，經由中間物ATE之步驟1-2合成)及2-胺基乙醇(281 mg，4.61 mmol)於IPA (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 hr。隨後將反應混合物冷卻至25℃，且添加三丁基磷烷(2.33 g，11.5 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱(PE:EA = 2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(650 mg，62%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (t, J= 5.6 Hz, 1H)。
步驟 2 - N-[2-(2- 羥乙基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
將2-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)乙醇(300 mg，1.11 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(231 mg，1.22 mmol，中間物ATI)、BrettPhos Pd G 3(100 mg，110 μmol)及Cs 2CO 3(721 mg，2.21 mmol)於DMA (7 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物，用MeOH (20 mL)洗滌濾餅，且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.97 (t, J= 5.2, 1H), 4.38 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。
步驟 3 - 甲磺酸 2-[6- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 乙酯
在0℃下向N-[2-(2-羥乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(200 mg，525 μmol)及TEA (106 mg，1.05 mmol)於DMF (2 mL)及DCM (5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加MsCl (90.3 mg，788 μmol)。將反應混合物在0至25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(2 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(230 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 459.2 (M+H) +。
步驟 4 - N-[2-(2- 碘乙基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
將甲磺酸2-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]乙酯(230 mg，501 μmol)及NaI (376 mg，2.51 mmol)於THF (6 mL)中之溶液在65℃下攪拌16 hr。完成後，用水(2 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(230 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z491.1 (M+H) +。
吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 AWV)
Figure 02_image3474
步驟 1 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羰基氯
將吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00 g，6.13 mmol，CAS# 25940-35-6)於SOCl 2(32.8 g，276 mmol，20 mL)中之混合物在100℃下加熱2 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.30 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.85 (dd, J= 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.31 (dd, J= 4.0, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。
步驟 2 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
將吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(500 mg，2.75 mmol)於NH 3/THF (8.0 mL)中之混合物在25℃下攪拌5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.81 (dd, J= 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 2H), 7.27 (dd, J= 4.4, 7.2 Hz, 1H)。
N-[2-(2- 碘乙基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BPL)
Figure 02_image3476
步驟 1 - N-[2-(2- 羥乙基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
將2-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)乙醇(300 mg，1.11 mmol，由中間物BPK之步驟1合成)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(197 mg，1.22 mmol，中間物AWV)、BrettPhos Pd G 3(100 mg，110 μmol)及Cs 2CO 3(721 mg，2.21 mmol)於DMA (7 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物，用MeOH (20 mL)洗滌濾餅，且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(180 mg，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.36 (dd, J= 1.6, 6.8Hz, 1H), 8.95 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 4.4, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 1H), 4.36 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H)。
步驟 2 - 甲磺酸 2-[6- 甲氧基 -5-( 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羰胺基 ) 吲唑 -2- 基 ] 乙酯
在0℃下向N-[2-(2-羥乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(140 mg，397 μmol)及TEA (100 mg，993 μmol)於DMF (2 mL)及DCM (6 mL)之混合溶劑中之溶液中添加MsCl (91.0 mg，794 μmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，用水(2 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，93%產率)。LC-MS (ESI +) m/z431.3 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-(2- 碘乙基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
向甲磺酸2-[6-甲氧基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰胺基)吲唑-2-基]乙酯(160 mg，371 μmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加NaI (278 mg，1.86 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，93%產率)。LC-MS (ESI +) m/z463.2 (M+H) +。
N-[6- 氟 -2-(2- 碘乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 BPM)
Figure 02_image3478
步驟 1 - N-[6- 氟 -2-(2- 羥乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使2-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)乙醇(300 mg，1.16 mmol，經由中間物BPJ之步驟1合成)、胺基甲酸三級丁酯(271 mg，2.32 mmol，73.8 μL)、t-Bu Xphos (98.3 mg，231 μmol)、Pd 2(dba) 3(106 mg，115 μmol)及Cs 2CO 3(755 mg，2.32 mmol)於二㗁烷(6.00 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(260 mg，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.40 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z296.1 (M+H) +。
步驟 2 - 甲磺酸 2-[5-( 三級丁氧基羰胺基 )-6- 氟 - 吲唑 -2- 基 ] 乙酯
在0℃下向N-[6-氟-2-(2-羥乙基)吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(180 mg，609 μmol)及TEA (185 mg，1.83 mmol，254 μL)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加MsCl (139 mg，1.22 mmol，94.4 μL)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由添加冰水(0.5 mL)淬滅反應混合物，且隨後用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，87%產率)。LC-MS (ESI +) m/z374.1 (M+H) +。
步驟 3 - N-[6- 氟 -2-(2- 碘乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向甲磺酸2-[5-(三級丁氧基羰胺基)-6-氟-吲唑-2-基]乙酯(200 mg，535 μmol)於THF (5.00 mL)中之溶液中添加NaI (481 mg，3.21 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (2×10 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=8/1至6/1，PE:EA = 5:1，Rf = 4.0)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z406.3 (M+H) +。
3-[4-[4-[2-(5- 胺基 -6- 氟 - 吲唑 -2- 基 ) 乙基 - 甲基 - 胺基 ]-1- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPN)
Figure 02_image3480
步驟 1 - N-[2-[2-[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲胺基 ] 乙基 ]-6- 氟 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(227 mg，468 μmol，TFA，中間物AQK)及N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(190 mg，468 μmol，中間物BPM)於ACN (6.00 mL)中之溶液中添加DIEA (181 mg，1.41 mmol，245 μL)，且隨後將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用冰水(0.5 mL)淬滅反應混合物，且隨後用鹽水(3×5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.0 mg，9.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 - 11.02 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.41 - 5.24 (m, 1H), 4.45 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.08 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z649.3 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[4-[2-(5- 胺基 -6- 氟 - 吲唑 -2- 基 ) 乙基 - 甲基 - 胺基 ]-1- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[2-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]- 4-哌啶基]-甲胺基]乙基]-6-氟-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(25.0 mg，38.5 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.50 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% HCl條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 mg，44%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z549.2 (M+H) +。
3-(4- 溴 -3,6- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPO)
Figure 02_image3482
步驟 1 - 2- 溴 -N,4- 二甲基 -6- 硝基 - 苯胺
在0℃下向2-溴-4-甲基-6-硝基-苯胺(1.00 g，4.33 mmol，CAS# 827-24-7)於HFIP (10 mL)中之混合物中逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(781 mg，4.76 mmol，520 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.99 g，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
步驟 2 - 2,6- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯胺
向1,3-二溴-5-甲氧基-2-硝基-苯(9.30 g，29.9 mmol)於THF (40 mL)及MeOH (40 mL)中之混合物中添加Pt/V/C (5.00 g，19.1 mmol)。將反應混合物在25℃下在H 2(15 PSI)氛圍下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.50 g，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.11 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。
步驟 3 - 4- 溴 -3,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-溴-N2,5-二甲基-苯-1,2-二胺(640 mg，2.98 mmol)於ACN (10 mL)中之混合物中添加CDI (723 mg，4.46 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。完成後，真空濃縮反應混合物。隨後用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(660 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z241.1 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(4- 溴 -3,6- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向4-溴-3,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(0.66 g，2.74 mmol)及t-BuOK (460 mg，4.11 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.57 g，4.11 mmol，中間物IQ)於THF (10 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，用FA酸化反應混合物，直至pH = 5-6，隨後用EA (2×30mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.10 g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 4.79 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -3,6- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將3-(4-溴-3,6-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(0.20 g，423 μmol)於TfOH (2 mL)及TFA (0.4 mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。完成後，用TEA鹼化殘餘物，直至pH = 5-6，且隨後真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，67%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.21 - 10.96 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z354.1 (M+H) +。
3-[3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPP)
Figure 02_image3484
步驟 1 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3,6- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氫 - 2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3,6-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.42 mmol，中間物BPO)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(877 mg，2.84 mmol，CAS# 286961-14-6)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物中添加XPHOS-PD-G (111 mg，141 μmol)及K 3PO 4(602 mg，2.84 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3,6- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3,6-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，220 μmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加Pd/C (50 mg，10 wt%)及Pd(OH) 2/C (50 mg，10 wt%)。將反應混合物在40℃下在H 2(50 PSI)氛圍下攪拌48小時。完成後，過濾反應混合物且用水(10 mL)稀釋混合物且用EA (3×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(100 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.85 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.79 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 3 - 3-[3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3,6-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，109 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(50.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z357.2 (M+H) +。
N-(6- 氯 -2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BPQ)
Figure 02_image3486
步驟 1 - 5- 溴 -4- 氯 -2- 硝基苯甲醛
在0℃下向NaNO 3(426 mg，5.01 mmol)於H 2SO 4(15 mL，98%溶液)中之溶液中添加3-溴-4-氯-苯甲醛(1.00 g，4.56 mmol，CAS# 86265-88-5)。將混合物在20℃下攪拌12小時。完成後，在0℃下將反應混合物倒入冰水(100 mL)中，且隨後用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 0/1至50/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(650 mg，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z 263.9 (M+H) +。
步驟 2 - ((1R,4r)-4-(5- 溴 -6- 氯 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇
將5-溴-4-氯-2-硝基-苯甲醛(650 mg，2.46 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(317 mg，2.46 mmol，CAS#1467-84-1)於IPA (7 mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。隨後添加三丁基磷烷(1.49 g，7.37 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌9小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1 /1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.26 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 343.9 (M+H) +。
步驟 3 - N-(6- 氯 -2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向[4-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)環己基]甲醇(200 mg，581 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(110 mg，581 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(53.2 mg，58.20 μmol)、Cs 2CO 3(379 mg，1.16 mmol)及Xantphos (67.3 mg，116 μmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至1 /1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(240 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.40 (tt, J= 4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 453.3 (M+H) +。
步驟 4 - N-(6- 氯 -2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向N-[6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(220 mg，485 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (309 mg，728 μmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。完成後，在0℃下用sat. NaHCO 3(20 mL)及sat. Na 2SO 3(20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.72 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.68 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.40 (tt, J= 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 3H), 2.29 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H)。
3-(4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPR)
Figure 02_image3488
步驟 1 - 7- 溴 -4- 氟 -1- 甲基 -3-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -2- 酮
向4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(8.7 g，35.5 mmol，經由中間物BPT之步驟1-4合成)於THF (20 mL)中之溶液中添加SEM-Cl (8.88 g，53.2 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後向混合物中逐份添加NaH (2.13 g，53.2 mmol，於礦物油之60%分散液)，隨後將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，藉由aq. NH 4Cl (40 mL)緩慢淬滅混合物。隨後藉由EA (2×150 mL)萃取混合物且經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 50:1-8:1)純化粗產物，得到白色固體(7.6 g，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.24 (dd, J= 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 9.2, 10.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 0.83 (t, J= 7.8 Hz, 2H), -0.01 (s, 1H), -0.08 (s, 8H)；LC-MS (ESI+) m/z 347.1 (M+H) +。
步驟 2 - 4- 溴 -7- 氟 -1-( 羥甲基 )-3- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 酮
向7-溴-4-氟-1-甲基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(2.00 g，5.33 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (28.0 g，245 mmol，18 mL)，且將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.47 g，100%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 257.2 (M-17) +。
步驟 3 - 4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向4-溴-7-氟-1-(羥甲基)-3-甲基-苯并咪唑-2-酮(1.47 g，5.34 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (64.9 mmol，10 mL，25%溶液)，且將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O在rt下濕磨反應混合物30 min，隨後過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.25 g，76%產率，80%純度)。LC-MS (ESI+) m/z 247.2 (M+3) +。
步驟 4 - 3-(4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.25 g，4.08 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加t-BuOK (915 mg，8.16 mmol)。隨後將混合物在0至25℃下攪拌0.5 hr。隨後在0℃下將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.33 g，6.12 mmol，中間物IQ)添加至以上混合物中。然後，將反應混合物在0至25℃下攪拌2.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。隨後用H 2O 60 mL稀釋混合物且用EA 15 mL (3×20 mL)萃取。用鹽水20 mL (2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈藍色固體狀之標題化合物(1.25 g，64%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 498.4 (M+23) +。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(550 mg，1.15 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液中添加TfOH (11.3 mmol，1 mL)。隨後將混合物在65℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(300 mg，72%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 355.9 (M + H) +。
3-[7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPS)
Figure 02_image3490
步驟 1 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸 三級丁酯
在25℃下向3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(270 mg，758 μmol，中間物BPR)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(351 mg，1.14 mmol，CAS# 286961-14-6)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加XPHOS-PD-G2 (89.4 mg，113 μmol)、K 3PO 4(321 mg，1.52 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌6 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 - 11.01 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 459.4 (M + H) +。
步驟 2 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
在25℃下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，218 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，218 μmol，10 wt%)及Pd(OH) 2(100 mg，71.2 μmol，10 wt%)。將反應混合物在25℃下在H 2(50 Psi)下攪拌3 hr。完成後，用矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70.0 mg，69%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 405.1 (M - 56) +。
步驟 3 - 3-[7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，152 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (4.05 mmol，0.3 mL)，且將反應混合物攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(70.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 361.1 (M+H) +。
3-(4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPT)
Figure 02_image3492
步驟 1 - 1- 溴 -2,4- 二氟 -3- 硝基 - 苯
在0℃下向H 2SO 4(10 mL)之溶液中緩慢添加TFA (50 mL)。隨後向混合物中添加1,3-二氟-2-硝基-苯(5 g，31.4 mmol)，隨後在0℃下逐份緩慢添加N-溴代丁二醯亞胺(5.59 g，31.4 mmol)，且將反應物在70℃下攪拌18小時。之後，在將混合物冷卻至25℃之後，添加更多N-溴代丁二醯亞胺(1.68 g，9.43 mmol)，且將反應物在70℃下再攪拌1小時。完成後，在將混合物冷卻至25℃之後，用冰水(80 mL)稀釋混合物，用sat. aq. NaHCO 3酸化至pH=8，隨後用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(7.1 g，94 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (m, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (J = 1.6, 9.6 Hz, 1H)。
步驟 2 - 6- 溴 -3- 氟 -N- 甲基 -2- 硝基 - 苯胺
在25℃下向1-溴-2,4-二氟-3-硝基-苯(2 g，8.40 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加MeNH 2(1.19 g，12.6 mmol，2 mL，33%溶液)且將混合物攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，用水(30 mL)稀釋，隨後用EA (3×90 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 1:0-10:1)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.8 g，86 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
步驟 3 - 3- 溴 -6- 氟 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
在25℃下在H 2(15 psi)下向6-溴-3-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(500 mg，2.01 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加鉑(68 mg，34.8 μmol，10 wt%，CAS#7440-06-4)。將混合物在25℃下攪拌16小時。過濾混合物且用EA (50 mL)洗滌濾餅。將濾液與洗液合併且真空濃縮。用水(15 mL)稀釋殘餘物，隨後用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(420 mg，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.79 - 6.62 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.61 (s, 3H) ；LC-MS (ESI +) m/z 219.0 (M+H) +。
步驟 4 - 4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
在25℃下向3-溴-6-氟-N2-甲基-苯-1,2-二胺(420 mg，1.92 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加CDI (466 mg，2.88 mmol)。隨後將混合物在85℃下攪拌16小時。完成後，在將反應物冷卻至rt後，真空濃縮混合物，且用水(15 mL)及CH 3CN (3 mL)稀釋。過濾混合物且用水(30 mL)洗滌濾餅，隨後真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(270 mg，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H) ；LC-MS (ESI +) m/z 247.0 (M+H) +。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向4-溴-7-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(130 mg，530 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加t-BuOK (65.4 mg，583 μmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。之後，在0℃下向混合物中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(263 mg，689 μmol，中間物IQ)之THF (5 mL)溶液。將混合物在0℃下再攪拌1.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 50:1-10:1)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(195 mg，77 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.61 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.81 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 2H) ；LC-MS (ESI +) m/z 478.2 (M+H) +。
步驟 6 - 3-(4- 溴 -7- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向3-(4-溴-7-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(190 mg，399 μmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加CAN (1.09 g，1.99 mmol)之H 2O (1 mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，真空濃縮混合物，得到粗產物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：22%-52%，10min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.6 mg，6.6%產率，FA鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H)。；LC-MS (ESI +) m/z 356.1 (M+H) +。
3-[6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPU)
Figure 02_image3494
步驟 1 - 3-(4- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向4-溴-6-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2 g，8.16 mmol，經由中間物BQD之步驟1-3合成)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.37 g，12.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr，隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(4.67 g，12.2 mmol，中間物IQ)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，且將反應混合物在0℃下攪拌3 hr。完成後，用FA將混合物酸化至pH=3-5，用水(100 mL)稀釋，且用EA (2×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，隨後真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.2 g，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.28 - 7.07 (m, 4H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.56 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.68 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z 478.3 (M+3) +。
步驟 2 - 3-(4- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.60 g，3.36 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液中添加TfOH (4.25 g，28.3 mmol)，隨後將反應混合物在65℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，66%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.26 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H)；LC-MS (ESI+) m/z 358.0 (M+3) +。
步驟 3 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之8 mL小瓶中添加3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(600 mg，1.68 mmol)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(578 mg，2.19 mmol，CAS# 180695-79-8)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (18.9 mg，16.8 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (3.35 mg，8.42 μmol)、TTMSS (418 mg，1.68 mmol，519 μL)及2,6-二甲基吡啶(361 mg，3.37 mmol，392 μL)之DME (10 mL)溶液。密封小瓶且置放在氮氣下。攪拌反應物且用34 W的藍色LED燈(7厘米遠)照射，用冷卻風扇保持反應溫度在25℃持續14 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(90 mg，11%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 483.3 (M+Na) +。
步驟 4 - 3-[6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，86.8 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (462 mg，4.05 mmol，0.3 mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 361.3 (M+H) +。
3-(4- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQD)
Figure 02_image3496
步驟 1 - 2- 溴 -4- 氟 -N- 甲基 -6- 硝基苯胺
向1-溴-2,5-二氟-3-硝基-苯(3.00 g，12.6 mmol，CAS# 741721-51-7)及DIEA (3.26 g，25.2 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加MeNH 2(2 M，31.5 mL)於THF (30 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌6 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用EA (100 mL)稀釋殘餘物且用水(3×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.10 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (dd, J= 3.2, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 3.2, 7.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H)。
步驟 2 - 6- 溴 -4- 氟 -N1- 甲苯 -1,2- 二胺
向2-溴-4-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺(3.10 g，12.4 mmol)於EtOH (50 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加Fe (3.48 g，62.2 mmol)及NH 4Cl (6.66 g，124 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌3 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。隨後用EA (100 mL)稀釋殘餘物且用水(3×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.70 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.77 - 6.58 (m, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.68 - 2.00 (m, 3H)。
步驟 3 - 7- 溴 -5- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
向3-溴-5-氟-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.35 g，6.16 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中添加CDI (2.00 g，12.3 mmol)，且將混合物在90℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由管柱層析(PE:EA=10:1至1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.85 g，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 9.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H)。
步驟 4 - 3-(4- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在-5℃下向4-溴-6-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(800 mg，3.26 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加tBuOK (549 mg，4.90 mmol)且將混合物攪拌0.5 hr。隨後逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.49 g，3.92 mmol，中間物IQ)於THF (4 mL)中之溶液，且將混合物在-5℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用EA (100 mL)稀釋殘餘物且用飽和NH 4Cl (50 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由逆相(TFA，0.1%)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(400 mg，26%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J= 2.3, 9.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.20 (dd, J= 2.3, 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 5.5, 13.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.56 (dq, J= 4.6, 13.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H)。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向3-(4-溴-6-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，629 μmol)於MeCN (6 mL)中之溶液中添加CAN (1.73 g，3.15 mmol)於H 2O (1.5 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：24%-57%，11 min)純化，得到呈粉色固體狀之標題化合物(20.0 mg，9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 7.26 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 2.2, 9.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z 355.9 (M+H) +。
5- 氯 -2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸甲酯 ( 中間物 BMM)
Figure 02_image3498
步驟 1 - 1- 氯 -5- 碘 -4- 甲基 -2- 硝基苯
歷經1 hr在0℃下向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯胺(10 g，53.6 mmol，CAS# 13852-51-2)於H 2SO 4(3 M，100 mL)中之混合物中逐滴添加NaNO 2(3.70 g，53.6 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液。隨後添加KI (10.7 g，64.3 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 hr，且使其升溫至25℃持續1 hr。完成後，用水(500 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×200 mL)萃取。用飽和NaHCO 3(aq.，2×500 mL)及鹽水(3×300 mL)洗滌有機層。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=1:0至100:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(12.2 g，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)。
步驟 2 - 5- 氯 -2- 甲基 -4- 硝基苯甲腈
向1-氯-5-碘-4-甲基-2-硝基-苯(11.6 g，39.2 mmol)、Pd(PPh 3) 4(4.53 g，3.92 mmol)及Na 2CO 3(8.31 g，78.4 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物中添加Zn(CN) 2(2.76 g，23.5 mmol，1.49 mL)。將反應混合物在50℃下在N 2下攪拌24 hr。完成後，用水(500 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×300 mL)萃取。用鹽水(3×300 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=1:0至80:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.30 g，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
步驟 3 - 5- 氯 -2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸
將5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲腈(2.20 g，11.2 mmol)於AcOH (20 mL)、H 2O (20 mL)及H 2SO 4(20 mL)之混合物中的混合物在120℃下攪拌16 hr。完成後，用水(40 mL)稀釋反應混合物且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.20 g，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)。
步驟 4 - 5- 氯 -2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲酸(2.20 g，10.2 mmol)於MeOH (40 mL)中之混合物中逐滴添加SOCl 2(1.82 g，15.3 mmol，1.11 mL)。將反應混合物在70℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物且用EA (100 mL)稀釋殘餘物且用鹽水(3×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.30 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BMI)
Figure 02_image3500
步驟 1 - 2-( 溴甲基 )-5- 氯 -4- 硝基苯甲酸甲酯
向5-氯-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(3.1 g，13.5 mmol，中間物BMM)於ACN (60 mL)中之溶液中添加NBS (2.88 g，16.2 mmol)及AIBN (111 mg，675 μmol)。將混合物在70℃下在N 2下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物且用EA (100 mL)稀釋殘餘物且用鹽水(2×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.0 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
步驟 2 - 6- 氯 -2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-5- 硝基異吲哚啉 -1- 酮
向2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基-苯甲酸甲酯(4.0 g，13.0 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(2.01 g，15.6 mmol，中間物ATD)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加TEA (2.62 g，25.9 mmol，3.61 mL)，且將混合物在80℃下在N 2下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA = 5:1至1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.86 g，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (tt, J= 3.6, 12.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H)。
步驟 3 - 2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -5- 硝基異吲哚啉 -1- 酮
向6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]-5-硝基-異吲哚啉-1-酮(1.0 g，3.08 mmol)於MeOH (1.97 g，61.6 mmol，2.49 mL)及甲苯(10 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(1.31 g，6.16 mmol)、Pd(OAc) 2(69.1 mg，308 μmol)及二三級丁基-[1-(1-萘基)-2-萘基]磷烷(245 mg，616 μmol)，且將混合物在80℃下在N 2下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA = 10/1至1/10)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 11.0 Hz, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.44 (s, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)。
步驟 4 - 5- 胺基 -2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-6- 甲氧基異吲哚啉 -1- 酮
向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-5-硝基-異吲哚啉-1-酮(500 mg，1.56 mmol)於EtOH (6.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加Fe (436 mg，7.80 mmol)及NH 4Cl (417 mg，7.80 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用DCM (100 mL)及MeOH (1.0 mL)稀釋殘餘物，隨後用水(100 mL)洗滌混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.50 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.03 (q, J= 12.0 Hz, 2H)。
步驟 5 - N-(2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-異吲哚啉-1-酮(100 mg，344 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(65.8 mg，344 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加CMPI (106 mg，413 μmol)及DIEA (133 mg，1.03 mmol，180 μL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EA (20 mL)稀釋反應混合物且用水(3×20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(155 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 11.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 2H)。
步驟 6 - N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(155 mg，334 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (170 mg，401 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由Na 2S 2O 3(aq，5 mL)及NaHCO 3(aq，5 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (2×20 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，且藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，87%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 462.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BQE)
Figure 02_image3502
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5- 硝基 -6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 異吲哚啉 -1- 酮
在25℃下向6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]-5-硝基-異吲哚啉-1-酮(220 mg，677 μmol，經由中間物BMI之步驟1-2合成)及(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(137.78 mg，1.02 mmol，HCl鹽，CAS# 31560-06-2)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (175 mg，1.35 mmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌36 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：22%-52%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45.0 mg，17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.45 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 5H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 388.1(M + H) +。
步驟 2 - 5- 胺基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 異吲哚啉 -1- 酮
在70℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-5-硝基-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]異吲哚啉-1-酮(45.0 mg，116 μmol)於THF (0.1 mL)、EtOH (0.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (62.1 mg，1.16 mmol)及Fe (32.4 mg，580 μmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌2 hr。完成後，用矽藻土過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用H 2O (30 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水30 mL (2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35.0 mg，84%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 358.1 (M + H) +。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在25℃下向5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]異吲哚啉-1-酮(35.0 mg，97.9 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(18.71 mg，97.9 μmol，CAS# 131747-42-7)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (25.3 mg，195 μmol)及CMPI (40.0 mg，156 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.0 mg，32%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 531.4 (M + H) +。
步驟 4 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在25℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(17.0 mg，32.0 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (21.7 mg，51.2 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由添加1 mL sat. aq. Na 2S 2O 3及1 mL NaHCO 3淬滅反應混合物且隨後用15 mL H 2O稀釋。用DCM (3×5 mL)萃取混合物且用鹽水10 mL (2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.00 mg，47%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 529.1 (M + H) +。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BAI)
Figure 02_image3504
步驟 1 - 4-(3- 甲氧羰基 -2- 硝基 - 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(10.0 g，50.2 mmol，CAS# 1214353-57-7)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(11.2 g，60.3 mmol，CAS# 143238-38-4)於ACN (100 mL)中之溶液中添加DIPEA (19.5 g，151 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於水(200 mL)中，隨後用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(18.3 g，100%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.86 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 2 - 4-(2- 胺基 -3- 甲氧羰基 - 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向4-(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(17.0 g，46.5 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.00 g，10 wt%)。將反應混合物在20℃下在H 2(15 Psi)氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.2 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.28 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟 3 - 4-[3- 甲氧羰基 -2-( 甲胺基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(2-胺基-3-甲氧羰基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(15.0 g，44.7 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(40 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(9.54 g，58.1 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。完成後，用水(200 mL)稀釋混合物，隨後用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(2×200 mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.0 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 - 7.90 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 4 - 3-(4- 三級丁氧羰基哌 𠯤 -1- 基 )-2-( 甲胺基 ) 苯甲酸
向4-[3-甲氧羰基-2-(甲胺基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(14.0 g，40.1 mmol)於H 2O (20 mL)及MeOH (140 mL)之混合溶劑中的溶液中添加NaOH (4.81 g，120 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。用水(200 mL)稀釋殘餘物，且用EA (100 mL)萃取。丟棄有機層。用HCl (1N)將水相酸化至pH = 3-5，且用EA (2×100 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。用MeOH/H 2O (1:10, 100 mL)濕磨殘餘物且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.60 g，71%產率)。LC-MS (ESI +) m/z336.1 (M+H) +。
步驟 5 - 4-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-三級丁氧羰基哌𠯤-1-基)-2-(甲胺基)苯甲酸(9.60 g，28.6 mmol)及DIPEA (11.1 g，85.9 mmol)於t-BuOH (200 mL)中之溶液中添加DPPA (7.88 g，28.6 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。用水(200 mL)稀釋殘餘物，且用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.35 g，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.20 - 2.87 (m, 4H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 6 - 4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.30 g，9.93 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.67 g，14.9 mmol)。1 hr後，且添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(4.54 g，11.9 mmol，中間物IQ)於THF (20 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3 hr。完成後，用FA將混合物酸化至pH=3-5，用水(300 mL)稀釋，隨後用EA (2×300 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層且真空濃縮。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.90 g，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z564.3 (M+H) +。
步驟 7 - 3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.90 g，6.92 mmol)於TFA (40 mL)中之溶液中添加TfOH (5 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈藍色固體狀之標題化合物(1.70 g，63%產率，FA鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.16 - 2.97 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(N- 嗎啉基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BOA)
Figure 02_image3506
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(N- 嗎啉基 )-5- 硝基 - 異吲哚啉 -1- 酮
在25℃下向6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]-5-硝基-異吲哚啉-1-酮(300 mg，923 μmol，經由中間物BMI之步驟1-2合成)及嗎啉(104 mg，1.20 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加DIEA (238 mg，1.85 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(240 mg，69%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 375.9 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 胺基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(N- 嗎啉基 )- 異吲哚啉 -1- 酮
在25℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(N-嗎啉基)-5-硝基-異吲哚啉-1-酮(140 mg，372 μmol)於H 2O (2.5 mL)、EtOH (2.5 mL)及THF (0.5 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (199 mg，3.73 mmol)。隨後在70℃下將Fe (104 mg，1.86 mmol)添加至以上混合物中，且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，用矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液。用H 2O (30 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.0 mg，23%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 346.2 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(N- 嗎啉基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(N-嗎啉基)-異吲哚啉-1-酮(30.0 mg，86.8 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(19.9 mg，104 μmol，中間物ATI)於吡啶(0.6 mL)中之溶液中添加EDCI (24.9 mg，130 μmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 mg，44%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 519.2 (M +H) +。
步驟 4 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(N- 嗎啉基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(N-嗎啉基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(15.0 mg，28.9 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (15.9 mg，37.6 μmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用sat. aq. Na 2S 2O 3(1 mL)及sat. aq. NaHCO 3(1 mL)淬滅反應混合物且用H 2O (15 mL)稀釋且用DCM (3×5 mL)萃取。用鹽水10 mL (2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.0 mg，93%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 517.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BQF)
Figure 02_image3508
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5- 硝基 -6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 異吲哚啉 -1- 酮
在25℃下向6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]-5-硝基-異吲哚啉-1-酮(220 mg，677 μmol，經由中間物BMI之步驟1-2合成)及(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(183 mg，1.35 mmol，HCl鹽，CAS# 279-33-4)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加DIEA (262 mg，2.03 mmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌36 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(55.0 mg，20%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 388.4 (M + H) +。
步驟 2 - 5- 胺基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 異吲哚啉 -1- 酮
在70℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-5-硝基-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]異吲哚啉-1-酮(55.0 mg，141 μmol)於EtOH (1 mL)、THF (0.2 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (75.9 mg，1.42 mmol)及Fe (39.6 mg，709 μmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌1 hr。完成後，用矽藻土過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用30 mL H 2O稀釋殘餘物且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35.0 mg，68%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 357.9 (M + H) +。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]異吲哚啉-1-酮(35.0 mg，97.9 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(18.7 mg，97.9 μmol，CAS# 131747-42-7)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (25.3 mg，195 μmol)及CMPI (40.0 mg，156 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(26.0 mg，50%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 531.4 (M + H) +。
步驟 4 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在25℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(26.0 mg，49.0 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (33.2 mg，78.4 μmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由添加sat.aq. Na 2S 2O 3(1 mL)及NaHCO 3(1 mL)淬滅反應混合物且隨後用H 2O 15 mL稀釋，隨後用DCM (3×5 mL)萃取混合物。用鹽水10 mL (2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 mg，77%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 529.2 (M + H) +。
N-(6- 氟 -2-((1R,3R)-3- 甲醯基環丁基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 BQH)
Figure 02_image3510
步驟 1 - N-(6- 氟 -2-((1R,3R)-3-( 羥甲基 ) 環丁基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向3-[6-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁烷甲酸甲酯(170 mg，389 μmol，中間物BQG)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(29.5 mg，779 μmol)。隨後將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下藉由添加15%賽格涅特鹽(0.1 mL)淬滅反應混合物，且隨後用THF (10 mL)稀釋，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，52%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 408.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H)。
步驟 2 - N-(6- 氟 -2-((1R,3R)-3- 甲醯基環丁基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向N-[6-氟-2-[3-(羥甲基)環丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(159 mg，389 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (247 mg，584 μmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，在0℃下藉由添加sat. NaHCO 3(10 mL)及sat. Na 2SO 3(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，46%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 407.3 (M+H) +。
N-[2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BQI)
Figure 02_image3512
步驟 1 - 3-(5- 溴 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯
向3-胺基環丁烷甲酸甲酯(3 g，18.11 mmol，HCl鹽，CAS# 74316-29-3)於IPA (60 mL)中之溶液中添加Et 3N (1.83 g，18.1 mmol，2.52 mL)及5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(5.18 g，19.9 mmol，經由中間物ATE之步驟1-2合成)，且將混合物在80℃下攪拌4 hr。在將反應物冷卻至rt後，將三丁基磷烷(10.9 g，54.3 mmol，13.41 mL)添加至混合物中，且將混合物在80℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，15%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H)。
步驟 2 - 3-[6- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環丁烷甲酸甲酯
向3-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環丁烷甲酸甲酯(600 mg，1.77 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(403 mg，2.12 mmol，中間物ATI)於DMA (20 mL)中之溶液中添加BrettPhos Pd G 3(160 mg，176 μmol)、Cs 2CO 3(1.15 g，3.54 mmol)及4Å分子篩(100 mg)。將混合物在90℃下攪拌6 hr。完成後，用矽藻土過濾混合物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，63%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.25 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z449.3 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁烷甲酸甲酯(150 mg，334 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(25.4 mg，669 μmol)，且將混合物在0℃下在N 2下攪拌1 hr。完成後，在0℃下將水(0.5 mL) 添加至混合物中，隨後添加15% NaOH.aq (0.5 mL)，且最後添加水(1.5 mL)。經Na 2SO 4乾燥混合物，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，92 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 3H), 8.21 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.13 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.62 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (br s, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z421.2 (M+H) +。
步驟 4 - N-[2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(65.0 mg，154 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (98.3 mg，231 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，向混合物中添加sat. NaHCO 3. aq (10 ml)及sat. Na 2S 2O 3. aq (10 ml)，且用DCM 150 mL (3×50 mL)萃取混合物。用100 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(64.0 mg，99 %產率)。LC-MS (ESI +) m/z421.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 BGT)
Figure 02_image3514
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(8.00 g，23.6 mmol，經由中間物ATE之步驟1-3合成)、胺基甲酸三級丁酯(4.14 g，35.4 mmol)、Pd 2(dba) 3(2.16 g，2.36 mmol)、t-Bu Xphos (2.00 g，4.72 mmol)及Cs 2CO 3(15.4 g，47.2 mmol)於二㗁烷(150 mL)中之混合物脫氣且在90℃下加熱12 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠層析(SiO 2)純化殘餘物且隨後藉由逆相(0.1% FA條件)再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.00 mg，57%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 376.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(800 mg，2.13 mmol)及NaHCO 3(716 mg，8.52 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加DMP (1.36 g，3.20 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，用飽和Na 2S 2O 3(50 mL)及NaHCO 3(50 mL)淬滅混合物，攪拌10 min，隨後用DCM (2×50 mL)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，88%產率)。LC-MS (ESI +) m/z374.2 (M+H) +。
3-[4-[4-[[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ]-1- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BGU)
Figure 02_image3516
步驟 1 - N-[2-[4-[[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(873 mg，2.14 mmol，HCl鹽，中間物AQK)於DMF (10 mL)及THF (50 mL)之混合溶劑中的溶液中添加KOAc (315 mg，3.21 mmol)。隨後將混合物冷卻至0℃且添加N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(800 mg，2.14 mmol，中間物BGT)。三十分鐘後，將NaBH(OAc) 3(907 mg，4.28 mmol)添加於以上混合物中，且將反應混合物在0℃下攪拌3 hr。完成後，用水(5 mL)淬滅混合物，真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，64%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.08 - 6.77 (m, 4H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.16 - 3.12(m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (s, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 7H), 1.72 - 1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.14 - 1.01 (m, 2H)。
步驟 2 - 3-[4-[4-[[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ]-1- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[4-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，82.3 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加DCM (2 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，98%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z629.4 (M+H) +。
6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸 ( 中間物 BQJ)
Figure 02_image3518
步驟 1 - 4- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 醇
向6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-醇(3.00 g，18.3 mmol) (CAS# 174607-36-4)、NaHCO 3(4.61 g，54.8 mmol，2.13 mL)於MeOH (50 mL)中之溶液中緩慢添加Br 2(4.38 g，27.4 mmol)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用乙酸乙酯(80 mL)稀釋粗物質，用鹽水(20 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.00 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.61 - 11.26 (m, 1H), 7.92 (s, 1H) LC-MS (ESI +) m/z 243.0 (M+H) +。
步驟 2 - 3- 羥基 -6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸乙酯
在N 2氛圍下向4-溴-6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-醇(4 g，16.5 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(1.34 g，1.65 mmol)及TEA (8.33 g，82.3 mmol，11.5 mL)。使懸浮液脫氣且用CO吹掃三次。將混合物在CO (50 psi)下在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 10:1至4:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.10 g，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.15 - 11.26 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 3 - 3- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸乙酯
向3-羥基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸乙酯(1.4 g，5.93 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加POCl 3(7.22 g，47.0 mmol，4.38 mL)。隨後將反應混合物加熱至100℃且攪拌4 hr。完成後，用水(30 mL)淬滅反應物且用碳酸氫鈉溶液(60 mL)鹼化且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之標題化合物(1.00 g，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI +) m/z 255.0 (M+H) +。
步驟 4 - 6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸乙酯
在N 2下向3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸乙酯(1 g，3.93 mmol)於ACN (5 mL)及H 2O (1 mL)之混合溶劑中的溶液中添加HCOONa (400 mg，5.88 mmol)及Pd(OAc) 2(88.1 mg，392 μmol)。隨後將懸浮液在105℃下在N 2氛圍下攪拌4 hr。完成後，過濾反應混合物且藉由逆相HPLC (0.1% HCl條件)純化混合溶劑，得到呈無色油狀之標題化合物(200 mg，23%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 221.1(M+H) +。
步驟 5 - 6-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸
向6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲酸乙酯(190 mg，863 μmol)於ACN (20 mL)及H 2O (50 mL)之混合溶劑中的溶液中添加LiOH .H 2O (250 mg，5.96 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用HCl (1N) 6.0 mL酸化反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(165 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), LC-MS (ESI +) m/z 193.1 (M+H) +。
3-(4- 溴 -6- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQN)
Figure 02_image3520
步驟 1 - 4- 氯 -N- 甲基 -2- 硝基苯胺
向MeNH 2(2 M，22.8 mL)於THF (25 mL)中之溶液中添加4-氯-1-氟-2-硝基-苯(2 g，11.4 mmol，CAS# 345-18-6)及DIEA (2.94 g，22.8 mmol)。將混合物在60℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用EA (100 mL)稀釋殘餘物且用水(3×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.1 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H)。
步驟 2 - 2- 溴 -4- 氯 -N- 甲基 -6- 硝基苯胺
將4-氯-N-甲基-2-硝基-苯胺(2 g，10.7 mmol)及NBS (2.86 g，16.0 mmol)於AcOH (20 mL)中之溶液在20℃下攪拌16 hr。完成後，用EA (200 mL)稀釋反應混合物且用鹽水(100 mL)及NaHCO3 (2×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至50/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.02 (s, 3H)。
步驟 3 - 6- 溴 -4- 氯 -N1- 甲苯 -1,2- 二胺
向2-溴-4-氯-N-甲基-6-硝基-苯胺(2.5 g，9.42 mmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pt/V/C (300 mg，10 wt%)。將混合物在20℃下在H 2(15 psi)下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，且藉由管柱層析(PE:EA=1:0至50:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.68 g，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)。
步驟 4 - 7- 溴 -5- 氯 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
向3-溴-5-氯-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.56 g，6.62 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加CDI (1.61 g，9.94 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且過濾，得到呈標題化合物形式之呈灰白色固體狀之濾餅(1.42 g，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.36 (s, 1H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H)。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -6- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在-10至0℃下向4-溴-6-氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.42 g，5.43 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加tBuOK (914 mg，8.15 mmol)。將混合物攪拌20 min。隨後添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(3.11 g，8.15 mmol，中間物IQ)於THF (5 mL)中之溶液持續40 min。完成後，用FA將反應混合物酸化至pH = 5至6。隨後在-10至0℃下用EA (150 mL)稀釋混合物且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，且藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.0 g，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.19 (dd, J= 5.2, 13.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (dq, J= 4.2, 13.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H)。
步驟 6 - 3-(4- 溴 -6- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(4-溴-6-氯-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，406 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.4 mL)。將混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，藉由N 2濃縮反應混合物且藉由逆相(0.1% HCl)純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物(24.8 mg，16%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 7.42 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z 374.0 (M+3) +。
3-[6- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQK)
Figure 02_image3522
步驟 1 - 4-[6- 氯 -1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之8 mL小瓶中添加3-(4-溴-6-氯-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(600 mg，1.61 mmol，中間物BQN)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(425 mg，1.61 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (18.0 mg，16.10 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (3.20 mg，8.05 μmol)、TTMSS (400 mg，1.61 mmol)及2,6-二甲基吡啶(345 mg，3.22 mmol)之DME (5 mL)溶液。將小瓶密封且置放在氮氣下。隨後攪拌反應物且用34 W的藍色LED燈(7厘米遠)照射，用冷卻風扇保持反應溫度在25℃持續14 hr。完成後，將混合物倒入水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(160 mg，20%產率)。LC-MS (ESI +) m/z421.2 (M-55) +。
步驟 2 - 3-[6- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[6-氯-1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，83.8 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (19.1 mg，167 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(40.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z377.3 (M+H) +。
3-[5- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQL)
Figure 02_image3524
步驟 1 - 4-[5- 氯 -1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.26 mmol，經由中間物AZK之步驟1-2合成)於DCE (50.0 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(727 mg，2.26 mmol)及HCl (1 M，11.30 mL)。將混合物在50℃下攪拌12 hr。完成後，NaHCO 3飽和溶液(2×50 mL)及Na 2S 2O 3飽和溶液(2×50 mL)洗滌反應混合物。用鹽水(2×50 mL)洗滌有機層，隨後經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到粗產物。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10 μm；移動相：[己烷-EtOH]；B%：1%-40%，15 min)再純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.20 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J= 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 2 - 3-[5- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[5-氯-1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，62.9 μmol)於DCM (2.00 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.50 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z377.3 (M+H) +。
3-[3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQM)
Figure 02_image3526
步驟 1 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3,5- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[5-氯-1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(95.0 mg，199 μmol，經由中間物BQL之步驟1合成)於甲苯(4 mL)中之混合物中添加MeB(OH) 2(238 mg，3.98 mmol)、Cs 2CO 3(194 mg，597 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(15.4 mg，19.9 μmol)。隨後將反應混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm，條件：水(0.225%FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 mg，21%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 479.1 (M+Na) +。
步驟 2 - 3-[3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3,5-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，43.8 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(20.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 357.0 (M+H) +。
[4-(5- 溴 -6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇 ( 中間物 AWW)
Figure 02_image3528
步驟 1 - 5- 溴 -4-(N- 嗎啉基 )-2- 硝基 - 苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2.00 g，8.06 mmol，經由中間物ATE之步驟1合成)於DMSO (25 mL)中之溶液添加嗎啉(2.81 g，32.3 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，隨後將反應混合物稀釋於乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)中，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(PE:EA=4:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.50 g，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z 314.9, 316.9 (M+H) +。
步驟 2 - [4-(5- 溴 -6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向5-溴-4-(N-嗎啉基)-2-硝基-苯甲醛(1.50 g，4.76 mmol)於IPA (50 mL)中之溶液中添加(4-胺基環己基)甲醇(738 mg，5.71 mmol，中間物ATD)。將混合物在80℃下在N 2下加熱4 hr。隨後將反應物冷卻至25℃，且添加三丁基膦(2.89 g，14.3 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除一定IPA，且沈澱固體。過濾混合物且藉由石油醚洗滌濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 4H), 3.58 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.09 (m, 4H), 2.51 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 AYL)
Figure 02_image3530
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-(5-溴-6-(N-嗎啉基)-吲唑-2-基)環己基]甲醇(250 mg，634 μmol，中間物AWW)於二㗁烷(5.0 mL)中之溶液中添加Pd(dba) 2(36.5 mg，63.4 μmol)、Xantphos (73.4 mg，127 μmol)、Cs 2CO 3(413 mg，1.27 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(133 mg，697 μmol，中間物ATI)。將混合物在100℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.38 (tt, J= 3.6, 12.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.59 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 4H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 504.2 (M + H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在25℃下在N 2下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(N-嗎啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，200 μmol)於DCM (3.0 mL)中之混合物中添加DMP (126 mg，298 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(6.0 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×5.0 mL)萃取。用NaHCO 3水溶液及鹽水(2×5.0 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 502.2 (M+H) +。
3-[3,5- 二甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQV)
Figure 02_image3532
步驟 1 - 4- 溴 -3,5- 二甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
在0℃下向4-溴-3,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.00 g，4.15 mmol，經由中間物BRG之步驟1-5合成)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (249 mg，6.22 mmol，於礦物油之60%分散液)，且將混合物攪拌30 min。隨後添加SEM-Cl (1.38 g，8.30 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且用EA (100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(PE:EA= 20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。
步驟 2 - (1-(3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向4-溴-3,5-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(500 mg，1.35 mmol)及N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(432 mg，2.02 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.32 g，4.04 mmol)及催化劑Pd-PEPPSI-IHEPT Cl n (40 mg，CAS# 1612891-29-8)。將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg，16%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.46 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.09 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.68 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 1H), -0.03 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 505.5 (M+H) +。
步驟 3 - (1-(3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) ( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N-[1-[3,5-二甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(120 mg，237 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (621 mg，2.38 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物 以移除溶劑且得到殘餘物。在20℃下用MeCN (0.5 mL)及H 2O (1 mL)之混合物濕磨粗產物60分鐘，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60.0 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.30 - 3.93 (m, 1H), 3.75 (s, 3H),3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 375.0 (M+H) +。
步驟 4 - N-[1-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3,5- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下向N-[1-(3,5-二甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，160 μmol)於THF (2.00 mL)中之溶液中添加t-BuOK (26.9 mg，240 μmol)，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(91.6 mg，240 μmol，中間物IQ)於THF (1.00 mL)中之溶液添加至以上溶液中，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和NH 4Cl (15 mL)淬滅混合物且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，61%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.52 - 5.38 (m, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.13 - 3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 606.5 (M+H) +。
步驟 5 - 3-[3,5- 二甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將N-[1-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3,5-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，99.0 μmol)於TfOH (170 mg，1.13 mmol)及TFA (1.23 g，10.8 mmol)之混合溶劑中的溶液在70℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (GX-U，Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 μm，水(0.1% TFA)-ACN，5%-35%，10 min)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 386.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲哚 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BQW)
Figure 02_image3534
步驟 1 - 4- 溴 -2- 碘 -5- 甲氧基 - 苯胺
向4-溴-3-甲氧基-苯胺(3 g，14.8 mmol，CAS# 19056-40-7)於HOAc (40 mL)中之溶液中添加NIS (3.34 g，14.8 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌1.5 hr。完成後，將混合物倒入H 2O (300 mL)中且攪拌5 min。隨後過濾混合物且真空乾燥固體，得到呈灰色固體狀之標題化合物(4.4 g，90%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.70 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), LC-MS (ESI +) m/z328.1 (M+H) +。
步驟 2 - 4- 溴 -2-[2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 - 乙炔基 ]-5- 甲氧基 - 苯胺
向4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(800 mg，2.44 mmol)、三級丁基-[(4-乙炔基環己基)甲氧基]-二甲基-矽烷(800 mg，3.17 mmol，中間物BRH)於DMF (8.00 mL)中之溶液中添加CuI (9.29 mg，48.7 μmol)、Pd(PPh3) 2Cl 2(34.2 mg，48.7 μmol)及TEA (987 mg，9.76 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用H 2O (50 mL)稀釋混合物且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(668 mg，60%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.38 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.05 - 0.91 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H), LC-MS (ESI +) m/z453.9 (M+H) +。
步驟 3 - [4-(5- 溴 -6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 環己基 ] 甲氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
向4-溴-2-[2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]乙炔基]-5-甲氧基-苯胺(668 mg，1.48 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加AgNO 3(25.0 mg，147 μmol)，且將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=5:1)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(540 mg，80%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), LC-MS (ESI +) m/z454.0 (M+H) +。
步驟 4 - [4-(5- 溴 -6- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲哚 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
在0℃下向[4-(5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)環己基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(490 mg，1.08 mmol)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加NaH (51.9 mg，1.30 mmol，於礦物油之60%分散液)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr，隨後添加CH 3I (307 mg，2.17 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (40 mL)稀釋混合物，且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，78%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.42 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z353.9 (M+H) +。
步驟 5 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲哚 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在N 2下向[4-(5-溴-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-2-基)環己基]甲醇(280 mg，794 μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(181 mg，953 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(72.7 mg，79.4 μmol)、Xantphos (91.9 mg，158 μmol)及Cs 2CO 3(776 mg，2.38 mmol)。隨後將混合物在80℃下在N 2下攪拌40 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，40%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.19 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.43 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z462.1 (M+H) +。
步驟 6 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲哚 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，108 μmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加DMP (68.9 mg，162 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (20 mL)稀釋混合物，用飽和Na 2S 2O 3(15 mL)淬滅，且用飽和NaHCO 3(2×20 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm，水(0.225% FA)-ACN，B%：60%-90%，11 min)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg，50%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), LC-MS (ESI +) m/z460.1 (M+H) +。
3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -4-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQX)
Figure 02_image3536
步驟 1 - N-[1-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(250 mg，645 μmol，中間物BRD)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(276 mg，1.29 mmol，CAS #108612-54-0)、(t-Bu)PhCPhos Pd G4 (35 mg，64.5 μmol)及t-BuOK (217 mg，1.94 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之溶液在85℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，用EtOAC (40 mL)稀釋反應混合物，且用鹽水(2×20 mL)洗滌。分離有機層，且經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到標題化合物(35.0 mg，10%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 2 - (1-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，76.8 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (200 mg，768 μmol)。將反應物升溫至70℃且攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (60 mL)稀釋反應混合物，且用鹽水(4×30 mL)洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(29.0 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
步驟 3 - (1-(5- 甲氧基 -1-(1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N-[1-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(24.0 mg，61.4 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加tBuOK (13.8 mg，122 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。隨後，將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(37.5 mg，98.3 μmol，中間物IQ)於THF (0.5 mL)中之溶液緩慢添加於混合物中，且將反應物在0℃下攪拌2 hr。完成後，用飽和NH 4Cl溶液(1 mL)淬滅反應混合物，且用水(10 mL)稀釋。隨後用EtOAc (2×40 mL)萃取混合物。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由prep-TLC (DCM:EtOAc=3:1，Rf=0.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36 mg，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z622.2 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -4-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，48.2 μmol)於TFA (0.4 mL)中之溶液中添加TfOH (0.08 mL)。將反應混合物升溫至70℃且攪拌3 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：3%-33%，11 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.0 mg，56%產率)。LC-MS (ESI +) m/z402.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BQY)
Figure 02_image3538
步驟 1 - 5- 溴 -2- 硝基 -4-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 苯甲醛
將(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.20 g，12.1 mmol，CAS# 661470-56-0)、K 2CO 3(2.09 g，15.1 mmol)及5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1.50 g，6.05 mmol，CAS#213382-45-7)於DMSO (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 hr。完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應物且用鹽水(4×40 mL)洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.9 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 0.8, 10.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)。
步驟 2 - [4-[5- 溴 -6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向5-溴-2-硝基-4-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛(1.70 g，5.20 mmol)於i-PrOH (30 mL)中之溶液中添加(4-胺基環己基)甲醇(805 mg，6.24 mmol CAS# 1467-84-1)。將混合物加熱至80℃且攪拌15 hr。隨後，將混合物冷卻至25℃且添加三正丁基磷烷(3.15 g，15.5 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 (250*70 mm，15 μm)；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：35%-65%，20 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.00 g，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-[5-溴-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]環己基]甲醇(150 mg，369 μmol)於二㗁烷(4.5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(33.8 mg，36.9 μmol)、Xantphos (42.7 mg，73.8 μmol)、Cs 2CO 3(240 mg，738 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(105 mg，553 μmol，中間物ATI)。將混合物在110℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 5H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。
步驟 4 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚- 5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，96.9 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (61.7 mg，145 μmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌3 hr。完成後，用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)淬滅混合物，且用DCM (40 mL)稀釋。用飽和NaHCO 3(2×20 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35.0 mg，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 514.1 (M+H) +。
6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BQZ)
Figure 02_image3540
步驟 1 - 6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲酸甲酯
向2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(1.80 g，9.86 mmol，CAS# 61655-69-4)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加DPPF (273 mg，493 μmol)、Pd(OAc) 2(221 mg，986 μmol)及TEA (2.00 g，19.7 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用CO吹掃三次。將混合物在CO (50 psi)下在70℃下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用EA (30 mL)稀釋殘餘物，且用H 2O (15 mL×2)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.30 g，63%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 9.49 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 4.06 (s, 3H)。
步驟 2 - 6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在25℃下向6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸甲酯(300 mg，1.46 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (3.36 mL，21.8 mmol，25%溶液)，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.65 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.83 (s, 1H)。
((1R,4R)-4-(5- 胺基 -6- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基甲醇 ( 中間物 BRA)
Figure 02_image3542
步驟 1 - 5-( 二苯亞甲基胺基 )-4- 氟 -2- 硝基 - 苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1 g，4.03 mmol，CAS# 213382-45-7)及二苯基甲亞胺(1.02 g，5.65 mmol，CAS# 1013-88-3)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd2(dba) 3(369 mg，403 μmol)、Xantphos (233 mg，403 μmol)及Cs 2CO 3(2.63 g，8.06 mmol)。將混合物在100℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，將混合物倒入水(40 mL)中且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取水相。用無水Na 2SO 4乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，64%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 348.9 (M+H) +。
步驟 2 - ((1r,4r)-4-(5-(( 二苯亞甲基 ) 胺基 )-6- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇
將5-(二苯亞甲基胺基)-4-氟-2-硝基-苯甲醛(700 mg，2.01 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(285 mg，2.21 mmol，CAS# 1467-84-1)於IPA (15 mL)中之溶液在80℃下攪拌4 hr。將混合物冷卻至25℃，隨後將n-Bu 3P (1.22 g，6.03 mmol)添加於混合物中。將反應物在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(735 mg，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 1.30 - 1.26 (m, 2H)。
步驟 3 - ((1r,4r)-4-(5- 胺基 -6- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基甲醇
向[4-[5-(二苯亞甲基胺基)-6-氟-吲唑-2-基]環己基]甲醇(50.0 mg，116 μmol)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加HCl (6 M，3 mL)，且將混合物在20℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(10 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水相。分離水相且真空濃縮，得到標題化合物(24 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.46 -4.40 (m, J = 3.9, 7.6, 11.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。
N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BRB)
Figure 02_image3544
步驟 1 - N-[6- 氟 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
使6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(180 mg，942 μmol，中間物BQZ)、[4-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)環己基]甲醇(308 mg，942 μmol，中間物BRA)、Pd 2(dba) 3(86.2 mg，94.2 μmol)、Xantphos (109 mg，188 μmol)及Cs 2CO 3(614 mg，1.88 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(210 mg，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 4H)；LC-MS (ESI +) m/z 438.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[6-氟-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(140 mg，320 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (176 mg，416 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和NaHCO 3(1 mL)及Na 2S 2O 3(1 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (5 mL)萃取。用NaCl (1 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(134 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.74 - 9.73 (m, 1H), 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z 436.0 (M+H) +。
N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BRC)
Figure 02_image3546
步驟 1 - N-[6- 氟 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在0℃下向[4-(5-胺基-6-氟-吲唑-2-基)環己基]甲醇(34.0 mg，129 μmol，中間物BRA)於DMF (2 mL)中之溶液中添加吡𠯤-2-甲酸(24.0 mg，193 μmol，CAS# 98-97-5)、DIEA (83.4 mg，645 μmol)及HATU (73.6 mg，193 μmol)。隨後將反應物在0至25℃下攪拌1 h。完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，隨後用鹽水(4×40 mL)洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J= 1.6, 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 5H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 2H)。
步驟 2 - N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[6-氟-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]吡𠯤-2-甲醯胺(20.0 mg，54.1 μmol)於DCM (1.50 mL)及DMF (0.2 mL)中之溶液中添加DMP (45.9 mg，108 μmol)。隨後將混合物在0至25℃下攪拌3 hr。完成後，用DCM (30 mL)稀釋反應混合物，隨後用Na 2S 2O 3(aq.) (2 ml)淬滅。用NaHCO 3溶液(2×20 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(17 mg，85%)。LC-MS (ESI+) m/z 368.0 (M+H) +。
4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮 ( 中間物 BRD)
Figure 02_image3548
步驟 1 - 2- 溴 -3- 氟 -1- 甲氧基 -4- 硝基 - 苯
在0℃下向2-溴-1,3-二氟-4-硝基-苯(5.00 g，21.01 mmol，來自CAS# 103977-78-2)於MeOH (50 mL)中之混合物中添加NaOMe (1.14 g，21.0 mmol)。將混合物升溫至20℃且攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(60 mL)中且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取水相。用鹽水(2×40 mL)洗滌合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。用PE:EA=20:1 (10 mL)濕磨粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.80 g，34%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (dd, J= 8.4, 9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。
步驟 2 - 2- 溴 -3- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(1.60 g，6.40 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加MeNH 2(2 M，4.80 mL)，且將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 50:1至10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.40 g，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.09 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。
步驟 3 - 3- 溴 -4- 甲氧基 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
在H 2(15 psi)下向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(1.40 g，5.36 mmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加鉑(104 mg，53.6 μmol，10 wt%)且在20℃下攪拌2小時。完成後，過濾且濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.20 g，96%產率)。
步驟 4 - 4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.1 g，4.76 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之混合物中添加CDI (1.16 g，7.14 mmol)，且將混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，濃縮混合物以移除CH 3CN，隨後將H 2O (10 mL)添加於混合物中。過濾混合物，得到濾餅，對其進行乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.00 g，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H)。
步驟 5 - 4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 - 2(3H)- 酮
在0℃下向7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.00 g，3.90 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (234 mg，5.85 mmol，於礦物油之60%分散液)，且將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後將SEM-Cl (0.98 g，5.85 mmol)添加至以上溶液中，且將混合物在65℃下攪拌10 hr。完成後，用H 2O (30 mL)淬滅混合物，且用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA= 20:1)純化混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.30 g，86%產率)。LC-MS (ESI +) m/z387.0 (M+H) +。
3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BRE)
Figure 02_image3550
步驟 1 - 2- 溴 -3- 氟 -1- 甲氧基 -4- 硝基苯
在0℃下向2-溴-1, 3-二氟-4-硝基-苯(1 g，4.20 mmol，來自CAS# 103977-78-2)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加MeONa (226 mg，4.20 mmol)。將混合物升溫至20℃且攪拌2 hr。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相。分離合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到粗產物。用PE:EA=20:1 (20 mL)濕磨粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，12%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)。
步驟 2 - 2- 溴 -3- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 硝基苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(3 g，12.00 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加30% MeNH 2(1.86 g，18.00 mmol)之EtOH溶液，且將反應物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 3H)。
步驟 3 - 6- 溴 -5- 甲氧基 -N1- 甲苯 -1,2- 二胺
向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(100 mg，383 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pt/V/C (30.0 mg，10 wt%)。將反應混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(80 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.58 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
步驟 4 - 7- 溴 -6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
向3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.7 g，7.36 mmol)於CH 3CN (30 mL)中之溶液中添加CDI (1.79 g，11.03 mmol)，且將混合物在90℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物以移除MeCN，隨後添加H 2O (20 mL)。過濾混合物，得到濾餅。用PE:EA=3:1 (40 mL)濕磨濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.7 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。
步驟 5 - 4-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2, 3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-5, 6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
將4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(300 mg，1.17 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(541 mg，1.75 mmol，CAS# 286961-14-6)、Xphos-PD-G2 (91.8 mg，116 μmol)及K 3PO 4(495 mg，2.33 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (2×40 mL)萃取反應混合物。用水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.60 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.52 (s, 10H)。
步驟 6 - 4-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，278 μmol)於HCOOH (0.05 mL)及MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10 wt%)及Pd(OH) 2/C(50 mg，10 wt%)。將反應混合物在60℃下在H 2(50 psi)下攪拌48 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
步驟 7 - 4-(5- 甲氧基 -1-(1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2, 3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，193 μmol)及t-BuOK (43.4 mg，387 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(147 mg，387 μmol，中間物IQ)於THF (0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，用飽和NH 4Cl溶液(0.5 mL)淬滅反應，隨後用EtOAc (50 mL)稀釋。用鹽水(2×20 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由prep-TLC (PE:EA=3:2，Rf=0.3)純化殘餘物，得到標題化合物(70.0 mg，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 8 - 3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，101 μmol)於TFA (1 mL)及TfOH (0.2 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 *25 mm*10 μm；移動相：[水(0.1%TFA) ACN]；B%：2%-32%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg，66%產率)。LC-MS (ESI +) m/z373.0 (M+H) +。
3-(4-( 氮雜環丁 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BRF)
Figure 02_image3552
步驟 1 - 3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.0 g，2.96 mmol，中間物HP)、3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.09 g，3.84 mmol，CAS# 254454-54-1)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (33.1 mg，29.5 μmol)、TTMSS (735 mg，2.96 mmol)、2,6-二甲基吡啶(633 mg，5.91 mmol)及NiCl 2 .dtbbpy (5.88 mg，14.7 μmol)之DME (24 mL)溶液。攪拌反應物且用34W的藍色LED燈在25℃下照射14 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，71%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 2 - 3-(4-( 氮雜環丁 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，361 μmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg，80%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 315.2 (M+H) +。
3-(4- 溴 -3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BRG)
Figure 02_image3554
步驟 1 - (Z)-N-(2- 溴 -3- 甲基苯基 )-2-( 羥亞胺基 ) 乙醯胺
在25℃下在N 2下向2-溴-3-甲基-苯胺(12.0 g，64.5 mmol，CAS# 54879-20-8)及2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(16.0 g，96.7 mmol，CAS# 302-17-0)於H 2O (250 mL)中之混合物中添加Na 2SO 4(100 g，709 mmol)及NH 2OH .HCl (6.27 g，90.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。隨後，添加HCl (12 M，18.8 mL)，且將混合物在100℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物冷卻至0℃且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14.0 g，84%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 256.9 (M+H) +。
步驟 2 - 7- 溴 -6- 甲基吲哚林 -2,3- 二酮
將(1E)-2-(2-胺基-3-溴-4-甲基-苯基)-2-側氧基-乙醛肟(14.0 g，54.4 mmol)於H 2SO 4(200 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物倒入冰水(1000 mL)中且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(12 g，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 239.9 (M+H) +。
步驟 3 - 7- 溴 -1,4- 二甲基 - 吲哚啉 -2,3- 二酮
向7-溴-6-甲基-吲哚啉-2,3-二酮(2.00 g，8.33 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.45 g，25.0 mmol)及MeI (3.55 g，25.0 mmol，1.56 mL)，且將混合物在60℃下攪拌1 hr。完成後，用水(20 mL)淬滅反應物且用EA (100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(800 mg，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
步驟 4 - 3- 溴 -4- 甲基 -2-( 甲胺基 ) 苯甲酸
在0℃下向7-溴-1,6-二甲基-吲哚啉-2,3-二酮(800 mg，3.15 mmol)在2 M NaOH (1.26 g，31.4 mmol)於H 2O (15 mL)中之水溶液中的溶液中逐滴添加H 2O 2(1.43 g，12.6 mmol，1.21 mL，30%溶液)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，用HCl (6 M)將反應混合物酸化至pH = 5至6且用EA (100 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(630 mg，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
步驟 5 - 7- 溴 -1,6- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
向3-溴-4-甲基-2-(甲胺基)苯甲酸(400 mg，1.64 mmol)於 t-BuOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (635 mg，4.92 mmol)及DPPA (676 mg，2.46 mmol)。將混合物在95℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物。用甲苯(3 mL)稀釋殘餘物，過濾且收集濾餅且真空乾燥，得到呈灰色固體狀之標題化合物(360 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
步驟 6 - 3-(4- 溴 -3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在-10℃下向4-溴-3,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(360 mg，1.49 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加tBuOK (251 mg，2.24 mmol)。隨後在-10℃下添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(854 mg，2.24 mmol，中間物IQ)之THF (4 mL)溶液且將混合物攪拌1 hr。完成後，用FA將反應混合物酸化至pH = 5至6。隨後用EA (30 mL)稀釋混合物且用水(2×30 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(650 mg，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 472.1 (M+H) +。
步驟 7 - 3-(4- 溴 -3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將3-(4-溴-3,5-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，211 μmol)於TFA (1 mL)及TfOH (0.2 mL)中之溶液在70℃下攪拌3 hr。完成後，藉由用N 2蒸氣吹氣濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(55 mg，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.39 (dd, J= 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), LC-MS (ESI +) m/z 352.2 (M+H) +。
三級丁基 -[(4- 乙炔基環己基 ) 甲氧基 ]- 二甲基 - 矽烷 ( 中間物 BRH)
Figure 02_image3556
步驟 1 - [4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ] 甲醇
在0℃下向[4-(羥甲基)環己基]甲醇(6.00 g，41.6 mmol，CAS# 3236-48-4)、咪唑(5.67 g，83.2 mmol)及DMAP (508 mg，4.16 mmol)於DMF (70 mL)中之混合物中緩慢添加TBSCl (6.27 g，41.6 mmol，5.10 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EA (3×60 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(4.50 g，41%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.07 - 0.01 (m, 6H)。
步驟 2 - 4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己烷甲醛
在0℃下向[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]甲醇(4.50 g，17.4 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中逐滴添加DMP (8.86 g，20.8 mmol，6.47 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(20 mL)及飽和NaHCO 3(20 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌30分鐘。隨後用DCM (3×50 mL)萃取混合物。隨後分離有機層且真空濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(3.00 g，67%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 9H), 0.06 - 0.03 (m, 6H)。
步驟 3 - 三級丁基 -[(4- 乙炔基環己基 ) 甲氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
在0℃下向4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己烷甲醛(3.00 g，11.7 mmol)及K 2CO 3(3.23 g，23.4 mmol)於MeOH (30 mL)中之混合物中逐滴添加1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(3.37 g，17.5 mmol，CAS# 90965-06-3)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.60 g，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
3-[5- 氯 -3- 甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BOK)
Figure 02_image3558
步驟 1 - N-[1-[5- 氯 -1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基胺基甲酸三級丁酯
向N-[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，106 μmol，經由中間物AQK之步驟1合成)於DCE (5.00 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(34.2 mg，106 μmol)及HCl (1 M，530.17 μL)。隨後將混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，用NaHCO 3飽和溶液(1×10 mL)洗滌反應混合物，且隨後用Na 2S 2O 3飽和溶液(1×10 mL)洗滌。用鹽水(2×10 mL)洗滌有機層，隨後經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO 2，EA: PE = 2:1，Rf = 0.35)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.0 mg，18%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J= 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z506.1 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[5- 氯 -3- 甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[1-[5-氯-1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(10.0 mg，19.7 μmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.20 mL)，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.00 mg，91%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z406.1 (M+H) +。
3-(6- 氯 -3- 甲基 -4-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQQ)
Figure 02_image3560
步驟 1 - 4- 溴 -6- 氯 -3- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
在0℃下向4-溴-6-氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(3 g，11.5 mmol，經由中間物BQN之步驟1-4合成)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (688 mg，17.2 mmol，於礦物油之60%分散液)且將混合物攪拌30 min。隨後在0℃下添加SEM-Cl (2.87 g，17.2 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，藉由水(100 mL)淬滅反應混合物且用EA (200 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(PE:EA=50:1至20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.6 g，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 2 - (1-(6- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將4-溴-6-氯-3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(1 g，2.55 mmol)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(656 mg，3.06 mmol，CAS# 108612-54-0)、Pd 2(dba) 3(234 mg，255.26 μmol)、RuPhos (238 mg，510 μmol)及tBuONa (613 mg，6.38 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物在60℃下在N 2下攪拌1 hr。完成後，用EA (200 mL)稀釋反應混合物且用水(2×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.2 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.20 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 5H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 3 - (1-(6- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) ( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N-[1-[6-氯-3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，2.29 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加TBAF (5.97 g，22.8 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.23 (s, 1H), 6.89 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 5H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 1H)。
步驟 4 - (1-(6- 氯 -1-(1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下向N-[1-(6-氯-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.01 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加tBuOK (170.49 mg，1.52 mmol)且將混合物攪拌30 min。隨後在-10℃下將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(463 mg，1.22 mmol，中間物IQ)於THF (3 mL)中之溶液逐滴添加於混合物中。將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用FA將反應混合物酸化至pH = 5至6。隨後用EA (100 mL)稀釋混合物，用NH 4Cl (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.18 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 6H), 2.58 (dq, J= 4.2, 13.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟 5 - 3-(6- 氯 -3- 甲基 -4-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將N-[1-[6-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，319 μmol)於TFA (2 mL)及TfOH (0.4 mL)中之混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，藉由N 2濃縮反應混合物且用TEA鹼化至pH約7。藉由逆相(0.1%，FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，76%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 406.2 (M+H) +。
[4-[5- 溴 -6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇 ( 中間物 BAR)
Figure 02_image3562
步驟 1 - [4-[5- 溴 -6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(4.00 g，40.3 mmol，CAS# 279-33-4)、K 2CO 3(5.57 g，40.3 mmol)於DMSO (60 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(5.00 g，20.2 mmol，經由中間物ATE之步驟1合成)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。用飽和NaCl溶液(3×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.60 g，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.65 (s, 1H)。
步驟 2 - [4-[5- 溴 -6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向5-溴-2-硝基-4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛(2.00 g，6.11 mmol)於IPA (50 mL)中之溶液中添加(4-胺基環己基)甲醇(948 mg，7.34 mmol，中間物ATD)。將混合物在80℃下在N 2下加熱4 hr。隨後將混合物冷卻至25℃且添加三丁基磷烷(3.71 g，18.3 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.00 g，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 6H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BAS)
Figure 02_image3564
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-[5-溴-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]環己基]甲醇(2.00 g，4.92 mmol，中間物BAR)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(283 mg，492 μmol)、Xantphos (570 mg，984 μmol)、Cs 2CO 3(3.21 g，9.84 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1.40 g，7.38 mmol，中間物ATI)。將混合物在110℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於溶劑EtOAc中，且將所得懸浮液在25℃下攪拌30 min，隨後過濾懸浮液且真空乾燥濾餅，得到標題化合物(1.40 g，55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.54 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.67 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.47 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 2H)。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下在N 2下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(201 mg，390 μmol)於DCM (5.0 mL)中之混合物中添加DMP (198 mg，467 μmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。完成後，用飽和Na 2S 2O 3(10 mL)淬滅混合物且用飽和NaHCO 3(2×10 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 514.2 (M + H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BRP)
Figure 02_image3566
步驟 1 - [4-(5- 溴吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向5-溴-2-硝基-苯甲醛(2.00 g，8.70 mmol，CAS# 20357-20-4)於 i-PrOH (30 mL)中之溶液中添加(4-胺基環己基)甲醇(1.24 g，9.56 mmol，CAS# 1467-84-1)。將混合物在80℃下攪拌5小時，隨後在25℃下添加三丁基磷烷(5.28 g，26.0 mmol，6.44 mL)。然後，將反應混合物在80℃下攪拌5小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，隨後用PE (2 mL)濕磨殘餘物且過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 0.4, 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.29 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.63 - 1.32 (m, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z309.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
將[4-(5-溴吲唑-2-基)環己基]甲醇(300 mg，970 μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(276. mg，1.46 mmol，中間物ATI)、Cs 2CO 3(632 mg，1.94 mmol)、Pd 2(dba) 3(88.8 mg，97.0 μmol)及Xantphos (112 mg，194 μmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物用N 2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌6小時。完成後，真空濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(328 mg，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.35 (s, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 2H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z419.5 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在25℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，239 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (121 mg，286 μmol)且將混合物攪拌10分鐘。完成後，在25℃下用Na 2S 2O 3(2 mL)及NaHCO 3(2 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (4×3 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85.0 mg，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z417.1 (M+H) +。
N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 )-1- 甲基 - 吲哚 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BRQ)
Figure 02_image3568
步驟 1 - 4- 溴 -5- 氟 -2- 碘 - 苯胺
向4-溴-3-氟-苯胺(2.00 g，10.5 mmol，CAS# 656-65-5)於HOAc (40 mL)中之溶液中添加NIS (2.84 g，12.63 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用EA (50 mL)稀釋殘餘物且用飽和NaHCO 3淬滅，直至pH = 7。分離有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=40:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.70 g，51%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H)。
步驟 2 - 4- 溴 -5- 氟 -2- 碘 -N- 甲基 - 苯胺
在0℃下向4-溴-5-氟-2-碘-苯胺(1.60 g，5.06 mmol)於HFIP (20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(831 mg，5.06 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌48 hr。完成後，用NaHCO 3(30 mL)淬滅反應且用EA (30 mL×3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=1:0)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，59%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。
步驟 3 - 4- 溴 -2-[2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 - 乙炔基 ]-5- 氟 -N- 甲基 - 苯胺
向4-溴-5-氟-2-碘-N-甲基-苯胺(0.80 g，2.42 mmol)及三級丁基-[(4-乙炔基環己基)甲氧基]-二甲基-矽烷(734 mg，2.91 mmol，中間物BRH )於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.23 g，12.1 mmol)、CuI (46.1 mg，242 μmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(340 mg，484 μmol)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用H 2O (40 mL)稀釋反應混合物且用EA (20 mL×3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.8 g，72%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.41 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (dd, J= 3.2, 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
步驟 4 - [4-(5- 溴 -6- 氟 -1- 甲基 - 吲哚 -2- 基 ) 環己基 ] 甲氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
向4-溴-2-[2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基-乙炔基]-5-氟- N-甲基-苯胺(700 mg，1.54 mmol)於CH 3CN (7 mL)中之溶液中添加AgNO 3(26.1 mg，154 μmol)，且將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物，隨後用EA (30 mL)稀釋殘餘物且用飽和NaCl (20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.7 g，85%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.97 -1.92 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
步驟 5 - [4-(5- 溴 -6- 氟 -1- 甲基 - 吲哚 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向[4-(5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚-2-基)環己基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(500 mg，1.10 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，2.20 mmol，2.20 mL)，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EA (50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaCl (20 mL×2)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.36 g，80%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.10 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H)。
步驟 6 - N-[6- 氟 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-1- 甲基 - 吲哚 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-(5-溴-6-氟-1-甲基-吲哚-2-基)環己基]甲醇(200 mg，587 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(122 mg，646 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加(t-Bu)PhCPhos Pd G 4(20 mg)及t-BuONa (112 mg，1.18 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應物且用EA (10 mL×3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物且藉由prep-TLC (PE/EA=1/1)再純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(15.0 mg，5%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 10.08 (s, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 2H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.02 -1.98 (m, 2H), 1.82 -1.78 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 4H)；LC-MS (ESI +) m/z450.1 (M+H) +。
步驟 7 - N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 )-1- 甲基 - 吲哚 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-氟-2-[4-(羥甲基)環己基]-1-甲基-吲哚-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(13.0 mg，28.9 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (14.7 mg，34.7 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用DCM (10 mL)稀釋反應物且用飽和Na 2S 2O 3(3 mL)及NaHCO 3(10 mL)淬滅。分離有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(12.0 mg，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z448.3 (M+H) +。
1- 甲基 -3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BCD)
Figure 02_image3570
步驟 1 - 4-[3- 甲基 -1-(1- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，677 μmol，經由中間物AZK之步驟1-2合成)於DMF (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(93.7 mg，677 μmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min。隨後添加MeI (192 mg，1.36 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，用水(1 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物。在25℃下用NH 4Cl (20 mL)濕磨殘餘物持續15 min，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.22 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 401.3 (M+1) +。
步驟 2 - 1- 甲基 -3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，547 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(100 mg，38%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 357.1 (M+1) +。
N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 AOX)
Figure 02_image3572
步驟 1 - (1r,4r)-4-(6- 溴 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-溴-2-硝基-苯甲醛(10.0 g，43.5 mmol，CAS# 62456-15-9)於IPA (100 mL)中之溶液中添加4-胺基環己烷甲酸甲酯(6.83 g，43.5 mmol，CAS# 5551-12-2)。將混合物在80℃下在N 2下加熱4 hr。將其冷卻至25℃，添加三丁基磷烷(26.4 g，130 mmol)且將反應混合物加熱至80℃持續16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE:EA = 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.0 g，87%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.94 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.41 (tt, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.47 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.01 (dq, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z339.0 (M+H) +。
步驟 2 - ((1r,4r)-4-(6- 溴 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇
在25℃下向4-(6-溴吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(9.00 g，26.7 mmol)於四氫呋喃(90.0 mL)及甲醇(11.0 mL)之混合溶劑中的溶液中添加LiBH4 (1.74 g，80.0 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌3 hr。完成後，用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅反應混合物，隨後移除四氫呋喃及甲醇。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取殘餘物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.80 g，95%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (tt, J= 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 4H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.27 (dq, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), LC-MS (ESI +) m/z311.2 (M+H) +。
步驟 3 - 2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-2H- 吲唑 -6- 甲酸乙酯
在鋼制反應釜中在惰性氛圍下向[4-(6-溴吲唑-2-基)環己基]甲醇(7.30 g，23.6 mmol)於EtOH (70.0 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(1.73 g，2.36 mmol)、TEA (11.9 g，118 mmol，16.4 mL)且將混合物在CO氣體氛圍(50 psi)下加熱至80℃且攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE:EA = 2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.70 g，93%產率)。LC-MS (ESI +) m/z301.1 (M+H) +。
步驟 4 - 5- 硝基 -2-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙醯氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-2H- 吲唑 -6- 甲酸乙酯
向2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲酸乙酯(6.5 g，21.5 mmol)於TFAA (22.6 g，107 mmol，15 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。之後，在-5℃下逐滴添加KNO 3(4.35 g，43.0 mmol)之H 2SO 4(60 mL)溶液。將反應混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，將反應混合物倒入冷水(10 mL)中且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)、飽和NaHCO 3(5×200 mL)洗滌合併之有機層，直至pH = 7，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.30 g，97%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.41 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 5H)。LC-MS (ESI +) m/z444.1 (M+H) +。
步驟 5 - 5- 胺基 -2-[4-[(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 氧甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -6- 甲酸乙酯
向5-硝基-2-[4-[(2,2,2-三氟乙醯基)氧甲基]環己基]吲唑-6-甲酸乙酯(9.20 g，20.7 mmol)於THF (150.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.00 g，10 wt%)。將反應混合物在25℃下在H 2(15 Psi)氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(8.30 g，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z414.2 (M+H) +。
步驟 6 - 2,2,2- 三氟乙酸 [4-[5- 胺基 -6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲酯
在0℃下向5-胺基-2-[4-[(2,2,2-三氟乙醯基)氧甲基]環己基]吲唑-6-甲酸乙酯(8.30 g，20.1 mmol)於THF (80.0 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (3 M，53.5 mL)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌12 hr。完成後，用水(400 mL)淬滅反應混合物，且用EA (2×300 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，且真空濃縮。藉由矽膠管柱(SiO 2，PE:EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.00 g，62%產率)。LC-MS (ESI +) m/z400.1 (M+H) +。
步驟 7 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺
向2,2,2-三氟乙酸[4-[5-胺基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-2-基]環己基]甲酯(2.60 g，6.51 mmol)於THF (15.0 mL)及H 2O (5.00 mL)之混合溶劑中的溶液中添加LiOH.H 2O (1.37 g，32.5 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌20 hr。完成後，將殘餘物倒入水(5 mL)中且攪拌5分鐘，隨後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取水相。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，DCM/MeOH = 25/1，Rf = 0.41)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物(840 mg，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 - 5.15 (m, 3H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z304.1 (M+H) +。
N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基㗁唑 -4- 甲醯胺 ( 中間物 BGF)
Figure 02_image3574
步驟 1 - N-(2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基㗁唑 -4- 甲醯胺
向2-[5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-基]丙-2-醇(200 mg，659 μmol，中間物AOX)、2-甲基㗁唑-4-甲酸(CAS# 23062-17-1, 83.7 mg，659 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.28 g，9.89 mmol)及T 3P (838 mg，1.32 mmol，50%溶液)，且將混合物在20℃下攪拌12小時。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅反應混合物。藉由逆相急驟(0.1% FA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，63%產率)。LC-MS (ESI +) m/z413.2 (M+H) +。
步驟 2 - N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-2- 甲基㗁唑 -4- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-2-甲基-㗁唑-4-甲醯胺(180 mg，436 μmol)於DCM (9 mL)及THF (9 mL)中之溶液中添加DMP (222 mg，523 μmol)。將混合物在0至25℃下攪拌1小時。完成後，在25℃下用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(175 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z411.4 (M+H) +。
1- 甲基 -3-[3- 甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BFL)
Figure 02_image3576
步驟 1 - N- 甲基 -N-[1-[3- 甲基 -1-(1- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向N-[1-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(353 mg，742 μmol，經由中間物AQK之步驟1合成)於DMF (5 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(30.0 mg)、K 2CO 3(113 mg，816 μmol)。將反應混合物攪拌10分鐘。隨後在0℃下添加MeI (158 mg，1.11 mmol，69.3 μL)，且將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且用FA將濾液調節至pH 4-5。將殘餘物倒入冰水(10 mL)且攪拌2 min。隨後用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取水相。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(240 mg，66%產率)。LC-MS (ESI +) m/z486.2 (M+H) +。
步驟 2 - 1- 甲基 -3-[3- 甲基 -4-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-甲基-N-[1-[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，206 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)，且將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(86.0 mg，99%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z386.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BRR)
Figure 02_image3578
步驟 1 - (E)-2-(2- 溴 -5- 硝基 -4- 吡啶基 )-N,N- 二甲基 - 乙胺
向2-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶(10.0 g，46.0 mmol，CAS# 23056-47-5)於DMF (160 mL)中之溶液中添加DMF-DMA (10.9 g，92.1 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌2小時。隨後用水(340 mL)稀釋反應物且用EA (60 mL×3)萃取。用NaCl水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。用EA/PE (10/1，100 mL)濕磨殘餘物，過濾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7.70 g，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H)。
步驟 2 - 2- 溴 -5- 硝基 - 吡啶 -4- 甲醛
在20℃下向(E)-2-(2-溴-5-硝基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-乙胺(6.70 g，24.6 mmol)於THF (134 mL)及H 2O (134 mL)中之溶液中添加NaIO 4(15.8 g，73.8 mmol)持續16小時。完成後，將Na 2S 2O 3水溶液 (50 mL)添加於反應混合物中。隨後將反應混合物在25℃下攪拌10 min。經由濾紙過濾之後，用水(300 mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。用NaCl水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EA=100/1、50/1、30/1、0/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.00 g，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.51 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)。
步驟 3 - [4-(5- 溴吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
將2-溴-5-硝基-吡啶-4-甲醛(3.00 g，12.99 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(1.85 g，14.2 mmol)於i-PrOH (80 mL)中之溶液添加三丁基磷烷(7.88 g，38.9 mmol，CAS# 1467-84-1)。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EA (50 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EA=5/1、1/1、0/1)純化殘餘物，隨後用PE (2 mL)濕磨殘餘物30 min。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.870 g，21%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.58 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z309.9 (M+H) +。
步驟 4 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在N 2下向[4-(5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)環己基]甲醇(500 mg，1.61 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(306 mg，1.61 mmol，中間物ATI)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(147 mg，161 μmol)、Xantphos (186 mg，322 μmol)及Cs 2CO 3(1.58 g，4.84 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且用水(50 mL)稀釋濾液且用EA (20 ml×2)萃取。隨後用NaCl水溶液(10 mL)洗滌合併之有機層。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EA=10/1、5/1、1/1、0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg，26.63%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.45 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 2H), 8.15 - 7.88 (m, 3H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.59 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 5H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z420.3 (M+H) +。
步驟 5 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(80.0 mg，190 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DMP (121 mg，286 μmol，88.58 μL)。將混合物在0℃下攪拌6小時。完成後，過濾反應混合物且用NaHCO 3(5 mL)及Na 2S 2O 3(5 mL)之水溶液洗滌濾液且用DCM (10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1%FA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.40 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 8.16 - 7.88 (m, 3H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 5H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.43 (s, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z418.2 (M+H) +。
3-(3,6- 二甲基 -4-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BRS)
Figure 02_image3580
步驟 1 - (1-(1-(1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將N-[1-[6-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(100 mg，159 μmol，經由中間物BQQ之步驟1-4合成)、MeB(OH) 2(191 mg，3.19 mmol)、Cs 2CO 3(156 mg，479 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(12.4 mg，15.9 μmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在110℃下在N 2下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由prep-TLC (PE:EA=2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(90.0 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.21 (dd, J= 5.4, 13.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 2 - 3-(3,6- 二甲基 -4-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將N-[1-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3,6-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，148 μmol)於TFA (1 mL)及TfOH (0.2 mL)中之混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，用N 2流濃縮反應混合物且用TEA將殘餘物鹼化至pH = 5至6。隨後藉由逆相(FA，0.1%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(55.0 mg，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 386.1 (M+H) +。
[4-(5- 溴 -6- 氟 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇 ( 中間物 BRT)
Figure 02_image3582
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2.00 g，8.06 mmol，CAS# 213382-45-7)於IPA (30 mL)中之溶液中添加(4-胺基環己基)甲醇(1.25 g，9.68 mmol，CAS# 1467-84-1)，隨後將混合物在80℃下加熱16小時。將混合物冷卻至25℃，隨後將n-Bu 3P (4.89 g，24.19 mmol)添加於混合物中，且將反應物在80℃下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物，隨後藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.70 g，64.43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.84 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.29 (tt, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H)。
吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BRU)
Figure 02_image3584
步驟 1 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羰基氯
在0℃下向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(2.00 g，12.2 mmol，CAS# 25940-35-6)於DMF (1 mL)及DCM (100 mL)之混合溶劑中的溶液中逐滴添加(COCl) 2(6.99 g，55.1 mmol，4.83 mL)。隨後將混合物在35℃下攪拌20小時。完成後，真空濃縮混合物，得到標題化合物(2.10 g，94.33%產率)。
步驟 2 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
在0℃下向NH 3·H 2O溶液(35.6 mL，231 mmol，25%溶液)中逐滴添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(2.10 g，11.5 mmol)之THF (20 mL)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌3小時。完成後，真空濃縮混合物以移除溶劑且過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.80 g，95.70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z146.1 (M-NH 2) +。
N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BRV)
Figure 02_image3586
步驟 1 - N-[6- 氟 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
將吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(371 mg，2.29 mmol，中間物BRU)、[4-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)環己基]甲醇(500 mg，1.53 mmol，中間物BRT)、Pd 2(dba) 3(139 mg，152 μmol)、Xantphos (176 mg，305 μmol)及Cs 2CO 3(995 mg，3.06 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物用N 2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌8小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物，隨後用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (5×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，4.74%產率，74%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.18 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 9.40 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 3H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z409.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
向N-[6-氟-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(35.0 mg，85.7 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (54.5 mg，128 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，用sat. Na 2S 2O 3(3 mL)及sat.NaHCO 3(3 mL)在攪拌下淬滅混合物。用DCM (5×5mL)萃取混合物，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20.0 mg，57.43%)。LC-MS (ESI +) m/z407.1 (M+H) +。
4-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 環己烷甲酸乙酯 ( 中間物 AGK)
Figure 02_image3588
在15℃下向4-羥基環己烷甲酸乙酯(10.0 g，58.06 mmol，CAS# 75877-66-6)、DMAP (710 mg，5.81 mmol)及TEA (17.6 g，174 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加p-TsCl (22.1 g，116 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16小時。完成後，用水(20 mL)淬滅反應物且分配混合物。將有機層真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.0 g，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2H- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 TJ)
Figure 02_image3590
步驟 1 - 5- 硝基 -1H- 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在-10-0℃下在30分鐘內向1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.0 g，56.7 mmol)於H 2SO 4(100 mL)中之溶液中添加HNO 3(12.1 g，125 mmol，65%溶液)於H 2SO 4(20 mL)中之溶液。將混合物在-10至0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物緩慢倒入冰/水(1.0 L)中。過濾混合物且用水(2×200 mL)洗滌濾餅。隨後收集濾餅且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.9 g，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。
步驟 2 - 5- 胺基 -1H- 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在25℃下向5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.9 g，49.2 mmol)於MeOH (100 mL)及THF (60 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (26.3 g，492 mmol)於H 2O (100 mL)中之溶液。隨後在70℃下將Fe (13.7 g，245 mmol)逐份添加至混合物中，且將混合物在70℃下攪拌1小時。完成後，過濾混合物且用EA (200 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液。用水(100 mL)洗滌殘餘物，且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.30 g，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
步驟 3 - 5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在0℃下向5-胺基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(7.20 g，37.6 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(6.48 g，33.9 mmol，CAS# 131747-42-7)及DIPEA (7.35 g，56.8 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中緩慢添加T 3P (47.9 g，44.8 mL，50 wt%)。隨後將混合物在0至5℃下攪拌2小時。完成後，用冷水(0.1 mL)淬滅反應。用水(280 mL)稀釋混合物，且在25℃下攪拌0.5小時。過濾混合物且用水(30 mL)洗滌濾餅。收集濾餅且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(12.3 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
步驟 4 - N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2H- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.00 g，10.9 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中緩慢添加MeMgBr-Et 2O溶液(3.0 M，29.3 mL)。將混合物在0至25℃下攪拌16小時。完成後，在0 - 10℃下用sat. NH 4Cl (40 mL)緩慢淬滅反應物。用EA (3×40 mL)萃取混合物。真空濃縮合併之有機層。藉由逆相層析(FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.50 g，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 1.80 (s, 6H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 AGL)
Figure 02_image3592
步驟 1 - 4-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸乙酯
將N-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1.30 g，3.57 mmol，中間物TJ)、4-(對甲苯基磺醯基氧基)環己烷甲酸乙酯(2.33 g，7.14 mmol，中間物AGK)及Cs 2CO 3(2.33 g，7.14 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。在15℃下向混合物添加4-(對甲苯基磺醯基氧基)環己烷甲酸乙酯(2.33 g，7.14 mmol)及Cs 2CO 3(2.33 g，7.14 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，冷卻至15℃之後，將兩批混合物合併，用水(100 mL)稀釋，且用EA (3×60 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相急驟及prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 150*50 mm*10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：52%-82%，11 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(530 mg，14 %產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向4-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸乙酯(200 mg，385 μmol)於THF (3 mL)及MeOH (0.4 mL)中之溶液中添加LiBH 4(21.0 mg，964 μmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時。完成後，用sat. aq. NH 4Cl (5 mL)淬滅反應。用水(40 mL)稀釋混合物，隨後用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(180 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.25 - 1.11 (m, 3H)。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，104 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (89.0 mg，209 μmol)。將混合物在0至10℃下攪拌6小時。完成後，用sat. aq. Na 2S 2O 3(5 mL)淬滅反應，且用DCM (2×10 mL)萃取。用sat. aq. NaHCO 3(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(49.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 475.2 (M+H) +。
3-(4- 甲氧基苯甲基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 中間物 BRW)
Figure 02_image3594
在25℃下向二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0 g，87.6 mmol，CAS# 504-07-4)於DMF (100 mL)中之混合物中添加PMB-Cl (13.7 g，87.6 mmol，11.9 mL)、Cs 2CO 3(28.5 g，87.6 mmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌3小時。完成後，用水(100 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在25℃下藉由由EA/PE (20 mL，v/v = 1/1)再結晶純化粗產物 ，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.40 g，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
1-(7- 氯異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 中間物 BRX)
Figure 02_image3596
步驟 1 - 4- 溴 -7- 氯異喹啉
向7-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-06-0)於DCE (50 mL)中之溶液中添加PhI(OAc) 2(14.7 g，45.8 mmol)及KBr (18.1 g，152 mmol)，且將混合物在50℃下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水(100 mL)中，且用EA (300 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱純化混合物 ，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.50 g，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
步驟 2 - 1-(7- 氯 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-溴-7-氯異喹啉(2.00 g，8.25 mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.93 g，8.25 mmol，中間物BRW)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(234 mg，1.65 mmol)、CuI (314 mg，1.65 mmol)及K 2CO 3(3.42 g，24.7 mmol)。隨後將混合物在100℃下在N 2下攪拌16小時。完成後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相急驟：(C18，10%至40% MeCN/H 2O，在H 2O中含有0.1% FA)純化混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H)。
步驟 3 - 1-(7- 氯異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮
將1-(7-氯異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50.0 mg，126 μmol)添加於TFA (0.5 mL)及TfOH (0.01 mL)中，且將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，用水(5 mL)稀釋反應溶液且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：[Phenomenex luna C18，150 mm*25 mm*10 μm]；移動相：(水(0.225% FA)-MeCN，MeCN%：8%-38%)；11 min)進一步純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.18 mg，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z275.9 (M+H) +。
1-(7-( 哌啶 -4- 基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 中間物 BRY)
Figure 02_image3598
步驟 1 - 4-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 異喹啉 - 7- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
向1-(7-氯異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150 mg，378 μmol，經由中間物BRX之步驟1-2合成)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(140 mg，454 μmol，CAS# 286961-14-6)於二㗁烷(2.0 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Xphos Pd G 2(29.8 mg，37.8 μmol)及K 3PO 4(160 mg，757 μmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，用水(20 mL)稀釋反應溶液且隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(170 mg，67%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 543.4 (M+H) +。
步驟 2 - 4-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 異喹啉 - 7- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在N 2下向4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(160 mg，294 μmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，294 μmol，10 wt%)。將混合物在20℃下在H 2氣囊(15 psi)下攪拌1小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物，隨後用THF (50 mL)洗滌。真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(130 mg，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.13 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z 545.2 (M+H) +。
步驟 3 - 1-(7-( 哌啶 -4- 基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮
將4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，73.4 μmol)於TFA (1.0 mL)及TfOH (0.05 mL)中之溶液在70℃下攪拌3小時。完成後，真空濃縮殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-MeCN]；B%：1%-15%，11.5 min)純化殘餘物，且隨後藉由Prep-HPLC (管柱：Waters xbridge，150mm*25 mm*10 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：0%-26%，11 min)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.03 mg，4%產率)。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 Hz) δ 10.53 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H ), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.09 (d, J= 12.0 Hz , 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 1.80 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 325.0 (M+H) +。
1-(7-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 中間物 BRZ)
Figure 02_image3600
步驟 1 - (1-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 異喹啉 - 7- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向1-(7-氯異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200 mg，505 μmol，經由中間物BRX之步驟1-2合成)及(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁基甲酯(108 mg，505 μmol，CAS# 108612-54-0)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(92.5 mg，101 μmol)、BINAP (125 mg，202 μmol)及Cs 2CO 3(329 mg，1.01 mmol)。隨後將混合物在100℃下在N 2下攪拌12小時。完成後，將混合物倒入水(20 mL)中，隨後用EA (30 mL)萃取混合物。用鹽水(2×10 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18，150 mm*25 mm*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-MeCN]；B%：33%-63%，11.5 min)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，15%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 2 - 1-(7-(4-( 甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮
向(1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-7-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(20.0 mg，122 μmol)之溶液添加TFA (0.5 mL)及TfOH (0.01 mL)。將溶液在60℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物。用三乙胺將殘餘物調節至pH = 7。藉由逆相急驟(管柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-MeCN]；B%：1%-20%，11.5 min)純化混合物，且藉由Prep-HPLC (管柱：Waters xbridge，150 mm*25 mm*10 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-MeCN]；B%：0%-15%，11 min)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.17 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.49 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 4H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z354.2 (M+H) +。
1-[8-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BSA)
Figure 02_image3602
步驟 1 - 4- 溴 -8- 氯 - 異喹啉
使8-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-07-1)、NBS (7.07 g，39.7 mmol)於HOAc (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後將混合物在50℃下在N 2氛圍下攪拌40分鐘。完成後，用15% NaOH (20 mL)中和反應混合物且用EA (3×20 mL)萃取混合物。用水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，73.90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ 9.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H)。
步驟 2 - 1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-溴-8-氯-異喹啉(200 mg，824 μmol)及3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(231 mg，989 μmol，中間物BRW)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CuI (47.1 mg，247 μmol)、K 2CO 3(227 mg，1.65 mmol)及2-胺乙酸(18.5 mg，247 μmol)。隨後用N 2吹掃混合物三次且在140℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物，用水(100 mL)稀釋且用EA (5×80 mL)萃取。用無水Na 2SO 4乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後藉由逆相HPLC (0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(99.2 mg，30.41%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.01- 3.94 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z 396.0 (M+H) +。
步驟 3 - N-[1-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(200 mg，505 μmol)及N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(119 mg，555 μmol，CAS# 108612-54-0)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(329 mg，1.01 mmol)及Pd-PEPPSI-IHept Cl3-氯吡啶(49.1 mg，50.5 μmol)，隨後將混合物在80℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物，用水(20 mL)稀釋且用EA (4×10 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥萃取物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(216 mg，74.52%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.88 - 0.70 (m, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z 574.3 (M+H) +。
步驟 4 - 1-[8-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
將N-[1-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(206 mg，359 μmol)於TFA (0.5 mL)及TfOH (0.05 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，78.80%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 354.0 (M+H) +。
步驟 5 - N-[1-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向1-[8-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，282 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加Et 3N (787 μL，5.66 mmol)及Boc 2O (92.6 mg，424 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌13小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物，隨後藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70.0 mg，54.55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 454.1 (M+H) +。
步驟 6 - 1-[8-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[1-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(60 mg，132 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.75 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(58.0 mg，93.79%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 354.0 (M+H) +。
N-[6- 環丙基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BSB)
Figure 02_image3604
步驟 1 - N-[6- 環丙基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，220 μmol，經由中間物BPQ之步驟1-3合成)於二㗁烷(2.5 mL)中之溶液中添加環丙基□酸(37.9 mg，441 μmol，CAS# 411235-57-9)、K 2CO 3(91.5 mg，662 μmol)及XPHOS-PD-G 2(17.3 mg，22.1 μmol)。將反應混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：46%-76%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，39%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 2H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 3H), 0.88 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z459.0 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6- 環丙基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-環丙基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(40 mg，87.2 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (48.1 mg，113 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在25℃下藉由飽和Na 2S 2O 3(2 mL)及飽和NaHCO 3(2 mL)淬滅反應混合物，且隨後將混合物攪拌15分鐘。用DCM (2×5 mL)萃取混合物，隨後用飽和NaCl (2×10 mL)洗滌合併之有機層。隨後經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(30 mg，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.83 - 10.66 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.44 (dd, J= 3.2, 12.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.87 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z457.3 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BSC)
Figure 02_image3606
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，110 μmol，經由中間物BPQ之步驟1-3)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6- 三氧雜三硼環己烷(27.7 mg，220 μmol，CAS# 823-96-1)、K 2CO 3(45.7 mg，331 μmol)及XPHOS-PD-G 2(8.69 mg，11.0 μmol)。將反應混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用水(5 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.0 mg，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 3H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z433.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(38.0 mg，87.8 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (48.4 mg，114 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(2 mL)及飽和NaHCO 3(2 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌15分鐘。用DCM (2×5 mL)萃取混合物，隨後用飽和NaCl (2×10 mL)洗滌合併之有機層。隨後經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30.0 mg，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 3H), 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (dd, J= 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (dd, J= 3.2, 12.4 Hz, 2H), 1.45 (dd, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z431.2 (M+H) +。
1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BSL)
Figure 02_image3608
步驟 1 - 4- 溴 -8- 氯 - 異喹啉
向8-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-07-1)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加NBS (7.07 g，39.7 mmol)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌40 min。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (3×80 mL)萃取。用NaHCO 3鹼化合併之有機層，直至pH = 6 - 7，隨後用EA (2×60 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=100:1至PE:EA = 50:1，PE:EA = 10:1，P1:R f = 0.74)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，37%產率)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z241.9 (M+H) +。
步驟 2 - 1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-溴-8-氯-異喹啉(100 mg，412 μmol)及3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(96.6 mg，412.37 μmol，中間物BRW)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CuI (7.85 mg，41.2 μmol)、(1S,2S)-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(5.87 mg，41.2 μmol)及K 3PO 4(175 mg，824 μmol)，隨後將混合物在110℃下攪拌8 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (5×30 mL)萃取。隨後經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15 mg，3.06%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z396.1 (M+H) +。
步驟 3 - 1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(40.0 mg，101 μmol)於TFA (0.49 mL)及TfOH (0.01 mL)中之溶液中，隨後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物且藉由prep-HPLC (0.1% FA)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 mg，10.77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z276.0 (M+H) +。
1-[8-(4- 哌啶基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BSN)
Figure 02_image3610
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(220 mg，555 μmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(223 mg，722 μmol，CAS#286961-14-6)及K 3PO 4(353 mg，1.67 mmol)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.05 mL)中之混合物中添加XPHOS-PD-G2 (43.7 mg，55.5 μmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2.5小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(240 mg，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 2 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(230 mg，423 μmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加Pd/C (100 mg，10 wt%)。將反應混合物在40℃下在H 2(15 Psi)氛圍下攪拌3小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.92 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 3 - 1-[8-(4- 哌啶基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(210 mg，385 μmol)於TFA (3 mL)中之混合物中添加TfOH (0.2 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(200 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 325.0 (M+H) +。
3-(4- 溴 -5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BPW)
Figure 02_image3612
步驟 1 - 2- 溴 -3- 氟 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
將用MeNH 2(2.00 M，31.5 mL)飽和的2-溴-1,3-二氟-4-硝基-苯(10.0 g，42.0 mmol，CAS# 103977-78-2)於THF (100 mL)中之溶液在60℃下在密封試管中攪拌5 hr。添加額外MeNH 2(2.00 M，10.5 mL)，且將混合物在60℃下在密封試管中攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱(PE)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.3 g，98%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.90 (dd, J= 6.4, 9.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 7.6, 9.6 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 5.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI +) m/z248.9 (M+H) +。
步驟 2 -3- 溴 -4- 氟 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
向2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺(10.0 g，40.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加Pt-V/C (524 mg，2.01 mmol)，且將混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(8.7 g，98%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.60 (dd, J= 6.0, 8.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 2.62 (d, J= 4.0 Hz, 3H), LC-MS (ESI +) m/z221.1 (M+H) +。
步驟 3 - 4- 溴 -5- 氟 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-溴-4-氟-N2-甲基-苯-1,2-二胺(8.70 g，39.7 mmol)於ACN (120 mL)中之溶液中添加CDI (19.3 g，119 mmol)，且將混合物在85℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。用H 2O (300 mL)稀釋混合物，過濾且真空乾燥濾液，得到呈灰色固體狀之標題化合物(8.9 g，91%產率)， 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), LC-MS (ESI +) m/z245.0 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(4- 溴 -5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在-10℃下向4-溴-5-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.50 g，10.2 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加t-BuOK (2.06 g，18.3 mmol)。將混合物在-10℃下攪拌1 hr。隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(7.00 g，18.3 mmol，中間物IQ)於THF (30.0 mL)中之溶液添加至以上溶液中，且將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用飽和NH 4Cl溶液(50 mL)淬滅混合物且真空濃縮以移除THF。隨後用EA (3×40 mL)萃取溶液，用鹽水(2×40 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相：(0.1% FA)純化混合物，得到呈藍色固體狀之標題化合物(3.5 g，72%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.12 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), LC-MS (ESI +) m/z478.2 (M+H) +。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(4-溴-5-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.05 mmol)於ACN (20.0 mL)中之溶液中添加CAN (2.88 g，5.25 mmol)於H 2O (5 mL)中之溶液，且將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (20 mL)稀釋混合物且用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%- 45%，7 min)純化混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80 mg，21%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), LC-MS (ESI +) m/z358.0 (M+H) +。
3-[5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BSP)
Figure 02_image3614
步驟 1 - 4-(5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-溴-5-氟-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(0.50 g，2.04 mmol，經由中間物BPW之步驟1-3合成)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.89 g，6.12 mmol，CAS# 286961-14-6)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加XPHOS-PD-G2 (160 mg，204 μmol)及K 3PO 4(1.30 g，6.12 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.50 g，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z348.0 (M+H) +。
步驟 2 - 4-(5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.44 mmol)於MeOH (200 mL)中之混合物中添加甲酸(1.22 g，26.5 mmol)、Pd/C (400 mg，10 wt%)及Pd(OH) 2/C (400 mg，10 wt%)。將反應混合物在60℃下在H 2(50 Psi)氛圍下攪拌48小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(350 mg，69.%產率)。LC-MS (ESI +) m/z293.9 (M-56+H) +。
步驟 3 - 4-[5- 氟 -1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-(5-氟-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，1.00 mmol)及t-BuOK (168 mg，1.50 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中逐滴添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(572 mg，1.50 mmol，中間物IQ)於THF (8 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3 hr。完成後，用NH 3Cl (2 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(350 mg，60%產率)。LC-MS (ESI +) m/z525.1 (M-56+H) +。
步驟 4 - 3-[5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[5-氟-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg，447 μmol)於TFA (4 mL)中之混合物中添加TfOH (0.1 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(210 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z361.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-( 三氟甲基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BSQ)
Figure 02_image3616
步驟 1 - 5- 溴 -2- 硝基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.50 g，17.7 mmol，CAS# 891180-59-9)於H 2SO 4(50 mL)中之混合物中添加HNO 3(1.46 g，23.1 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物，形成淡黃色固體且過濾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.30 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)。
步驟 2 - [4-[5- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.80 g，16.1 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(2.29 g，17.7 mmol，CAS# 1467-84-1)於IPA (55 mL)中之混合物中，且將反應混合物在80℃下攪拌12小時。隨後在25℃下向反應混合物中添加三丁基磷烷(9.78 g，48.3 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.40 g，56 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.50 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.11(m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-[5-溴-6-(三氟甲基)吲唑-2-基]環己基]甲醇(200 mg，530 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(110 mg，583 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(48.5 mg，53.0 μmol)、Xantphos (30.6 mg，53.0 μmol)及Cs 2CO 3(345 mg，1.06 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，用水(10 mL)稀釋殘餘物，隨後用EA (3×50mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，50%產率)。LC-MS (ESI +) m/z487.1 (M+H) +。
步驟 4 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-( 三氟甲基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(三氟甲基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(120 mg，246 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DMP (156 mg，370 μmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，用水(50 mL)稀釋殘餘物，隨後用DCM (3×70mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(120 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z485.1 (M+H) +。
3-[4-[1-[[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BSS)
Figure 02_image3618
步驟 1 - N-[2-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(513 mg，1.12 mmol，TFA，中間物AZK)於THF (8 mL)中之溶液中添加TEA (313.08 μL，2.25 mmol)。隨後在-10℃下將HOAc (128 μL，2.25 mmol)及N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(420 mg，1.12 mmol，中間物BGT)添加至混合物中。將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr，隨後在-10℃下添加NaBH(OAc) 3(357 mg，1.69 mmol)，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，藉由水(0.2 mL)淬滅混合物，且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(230 mg，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 4H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (q, J= 12.4 Hz, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z700.2 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[1-[[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，100 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (74.0 μL，1.00 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈灰白色油狀之標題化合物(70.0 mg，90%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z600.2 (M+H) +。
6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[(4- 甲醯基環己基 ) 甲基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BSU)
Figure 02_image3620
步驟 1 - 6- 氯 -4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯
向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1 g，4.54 mmol，CAS# 40296-46-6)於DMA (10 mL)中之溶液中添加DIEA (2.94 g，22.7 mmol，3.96 mL)及丙-2-胺(537 mg，9.09 mmol，CAS# 4432-77-3)。將反應混合物在50℃下攪拌3 hr。完成後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL×3)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1，P1:R f= 0.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.968 g，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 2 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯
向6-氯-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(868 mg，3.58 mmol)及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(511 mg，3.58 mmol，CAS# 517918-95-5)於二㗁烷(9 mL)中之溶液中添加Xantphos (206 mg，357 μmol)及Cs 2CO 3(2.33 g，7.15 mmol)。用N 2吹掃反應混合物若干次，隨後添加Pd 2(dba) 3(327 mg，357 μmol) 且用N 2再次吹掃混合物。隨後將混合物在110℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1，P1:R f= 0.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 3 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸
向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(400 mg，1.14 mmol)於EtOH (1 mL)、THF (4 mL)及H 2O (0.6 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (480 mg，11.4 mmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌9 hr。完成後，過濾反應混合物且用水(4 mL)稀釋濾液。使用2 M HCl將水層酸化至pH 5-6且冷凍乾燥。將產物溶解於DCM:MeOH=10:1 (11 mL)中且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.02 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.51 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 4 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
在25℃下向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸(200 mg，622 μmol)及[4-(胺甲基)環己基]甲醇(115 mg，809 μmol，CAS# 17879-23-1)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIEA (160 mg，1.24 mmol)及HATU (473 mg，1.24 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EtOAc (20 ml)稀釋反應混合物。用水(20 mL×3)洗滌有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1，P1:R f= 0.3)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(260 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.20 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 5 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[(4- 甲醯基環己基 ) 甲基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-[[4-(羥甲基)環己基]甲基]-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲醯胺(210 mg，470 μmol)於DCM (4 mL)及DMF (0.1 mL)中之溶液中添加DMP (398 mg，940 μmol)。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(6 mL)及NaHCO 3(6 mL)水溶液淬滅反應混合物且用DCM (30 mL×2)萃取混合物。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物(155 mg，348 μmol，74%產率)。LC-MS (ESI +) m/z445.2 (M+H) +。
3-[5- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BSV)
Figure 02_image3622
向4-[5-氯-1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，104 μmol，經由中間物BQL之步驟1合成)於DCM (2 mL)中之混合物中添加MsOH (30.2 mg，314 μmol)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.0 mg)。LC-MS (ESI +) m/z377.1 (M+H) +。
N-[2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BSW)
Figure 02_image3624
步驟 1 - 甲磺酸 3-[6- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環丁基 ] 甲酯
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(230 mg，547 μmol，經由中間物BQI之步驟1-3合成)及DIEA (212 mg，1.64 mmol，285 μL)於THF (5 mL)中之混合物中添加甲磺酸甲磺醯酯(142 mg，820 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用EA (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(210 mg，77%產率)。LC-MS (ESI +) m/z499.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸[3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁基]甲酯(210 mg，421 μmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加NaI (284 mg，1.90 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用水(10 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(210 mg，396.02 μmol，94.00%產率)。LC-MS (ESI +) m/z531.0 (M+H) +。
N-[6- 氯 -2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BSX)
Figure 02_image3626
步驟 1 - 3-(5- 溴 -6- 氯 - 吲唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯
將3-胺基環丁烷甲酸甲酯(293 mg，2.27 mmol，CAS#74316-29-3)及5-溴-4-氯-2-硝基-苯甲醛(500 mg，1.89 mmol，經由中間物BPQ之步驟1合成)於IPA (10 mL)中之溶液在N 2下在20℃下攪拌3 hr。隨後，將三丁基磷烷(1.15 g，5.67 mmol)添加至混合物中且在80℃下在N 2下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=10:1至PE:EA=5:1，PE:EA=3:1，P1:Rf=0.4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H)。
步驟 2 - 3-[6- 氯 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環丁烷甲酸甲酯
使3-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)環丁烷甲酸甲酯(200 mg，582 μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(166 mg，873 μmol，中間物ATI)、Pd 2(dba) 3(53.3 mg，58.2 μmol)、Xantphos (33.6 mg，58.2 μmol)及Cs 2CO 3(379 mg，1.16 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (40 mL)稀釋反應混合物，過濾且用50%石油醚在EtOAc中洗滌濾餅兩次且用水洗滌，得到呈黃色固體狀之標題化合物(190 mg，72.%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.61 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H)。
步驟 3 - N-(6- 氯 -2-((1r,3r)-3-( 羥甲基 ) 環丁基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
在0℃下在N 2下向3-[6-氯-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁烷甲酸甲酯(150 mg，331 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiBH 4(37.5 mg，1.72 mmol)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌3 hr。完成後，用水(0.1 mL)淬滅反應混合物且用水(20 mL)稀釋反應殘餘物，隨後用EA (3×50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮濾液。藉由prep-TLC (SiO 2，DCM:MeOH=20:1，P1:Rf=0.3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，28%產率)。LC-MS (ESI +) m/z425.0 (M+H) +。
步驟 4 - 甲磺酸 [3-[6- 氯 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環丁基 ] 甲酯
向N-[6-氯-2-[3-(羥甲基)環丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(40.0 mg，94.1 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (36.5 mg，282 μmol)，且將混合物在0℃下攪拌 5 min。之後，在0℃下向反應混合物中添加甲磺酸甲磺醯酯(24.6 mg，141 μmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2×20 mL)萃取混合物。用H 2O (2×10 mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(47.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z503.0 (M+H) +。
步驟 5 - N-[6- 氯 -2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸[3-[6-氯-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁基]甲酯(47.0 mg，93.4 μmol)於丙酮(2 mL)中之溶液中添加NaI (70.0 mg，467.30 μmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且分離各層。用H 2O (2×10 mL)洗滌有機層且經Na 2SO 4乾燥。過濾殘餘物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(49 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.24 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 1H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BSY)
Figure 02_image3628
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，338 μmol，經由中間物AZK之步驟1-2合成)於DCM (1 mL)中之溶液中添加甲磺酸(97.7 mg，1.02 mmol)，隨後將反應混合物在20℃下攪拌3 hr。完成後，用MTBE (10 mL)稀釋反應混合物，且將混合物在20℃下攪拌10 min。過濾混合物且真空乾燥濾餅，得到呈棕色固體狀之標題化合物(100 mg，86%產率)。LC-MS (ESI +) m/z343.1 (M+H) +。
1-[8-(4- 哌啶基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BSZ)
Figure 02_image3630
步驟 1 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-[8-(4-哌啶基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(480 mg，1.09 mmol，TFA，中間物BSN)於ACN (10 mL)中之混合物中添加Boc 2O (358 mg，1.64 mmol)及TEA (332 mg，3.28 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(350 mg，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2 - 1-[8-(4- 哌啶基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，141 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加MsOH (40.7 mg，424 μmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用MTBE (3 mL)濕磨反應混合物且過濾，得到白色固體，對其進行收集且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 325.1 (M+H) +
4-[6- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 AXQ)
Figure 02_image3632
在0℃下向N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1.00 g，2.24 mmol，中間物ATJ)及NaH 2PO 4(1.34 g，11.2 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中逐滴添加H 2O 2(507 mg，4.48 mmol，30%溶液)。隨後添加次氯酸鈉(1.42 g，15.6 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液，且將反應混合物在0至25℃下攪拌1小時。完成後，用ACN (20 mL)稀釋反應混合物，用Na 2SO 3(10 mL)水溶液萃取且過濾。真空乾燥固體，得到呈棕色固體狀之標題化合物(800 mg，80%產率)。LC-MS (ESI +) m/z463.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BTW)
Figure 02_image3634
步驟 1 - [4-(5- 溴吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向5-溴-2-硝基-苯甲醛(4.00 g，17.3 mmol，CAS# 20357-20-4)及(4-胺基環己基)甲醇(2.47 g，19.1 mmol，CAS# 1467-84-1)於IPA (60 mL)中之溶液中，隨後將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌4 hr。之後，將混合物冷卻至25℃且添加三丁基磷烷(3.52 g，17.3 mmol，4.29 mL)。隨後將混合物在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，用EA (50 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.8 g，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.28 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.22 - 1.06 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z308.9 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-(5-溴吲唑-2-基)環己基]甲醇(800 mg，2.59 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(688 mg，3.62 mmol，中間物ATI)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(236 mg，258 μmol)、Xantphos (299 mg，517 μmol)及Cs 2CO 3(1.69 g，5.17 mmol)，隨後將反應混合物在100℃下在N 2下攪拌6 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=1:1至PE:EA=0:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 3H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.15 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z419.3 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(400 mg，956 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (608 mg，1.43 mmol，443 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(10mL)及NaHCO 3(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×40mL)萃取。用NaHCO 3(20 mL)及鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(390 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z417.3 (M+H) +。
3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 (16.8 mg ， 80.7 μmol ， CAS#161622-05-5) ( 中間物 BTX)
Figure 02_image3636
2- 乙炔基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 ( 中間物 BTY)
Figure 02_image3638
步驟 1 - 三甲基 -[2-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 - 乙炔基 ] 矽烷
在N 2下向2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(2 g，8.85 mmol，CAS# 189278-27-1)、TEA (2.69 g，26.5 mmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(2.17 g，22.1 mmol，CAS# 1066-54-2)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(621 mg，884 μmol)及CuI (337 mg，1.77 mmol)。將反應物在110℃下攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，隨後用鹽水(4×50 mL)對其進行洗滌。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.1 g，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 0.24 - 0.15 (m, 9H)。
步驟 2 - 2- 乙炔基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶
向三甲基-[2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基-乙炔基]矽烷(400 mg，1.64 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(249 mg，1.81 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物且過濾。隨後，真空濃縮濾液且藉由prep-TLC (PE:EA=10:1，Rf=0.47)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(260 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H)。
((1R,4R)-4-(6- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇 ( 中間物 BTZ)
Figure 02_image3640
使[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(1.00 g，2.95 mmol，經由中間物ATE之步驟1-3合成)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(973 mg，3.83 mmol，CAS# 73183-34-3)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(206 mg，294 μmol)及KOAc (578 mg，5.90 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且將混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物且過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟矽膠層析(二氧化矽急驟管柱，20至50%乙酸乙酯/石油醚梯度溶離劑)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.33 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.19 (m, 2H)。
(1R,4R)-4-(6- 甲氧基 -5-(4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲醛 ( 中間物 BUA)
Figure 02_image3642
步驟 1 - ((1R,4R)-4-(5- 疊氮基 -6- 甲氧基 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇
向((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇(370 mg，957 μmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加NaN 3(80.9 mg，1.25 mmol)及Cu(OAc) 2(173 mg，957 μmol)。將反應混合物在50℃下攪拌3 hr。完成後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且過濾。用鹽水(2×30 mL)洗滌濾液。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由prep-TLC (SiO 2，100% EA，Rf=0.4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，52%產率)。LC-MS (ESI +) m/z302.0 (M+H) +。
步驟 2 - ((1R,4R)-4-(6- 甲氧基 -5-(4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇
在25℃下向((1r,4r)-4-(5-疊氮基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇(140 mg，464 μmol)及2-乙炔基-6-(三氟甲基)吡啶(79.5 mg，464 μmol)於EtOH (3 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加L-抗壞血酸鈉(27.6 mg，139 μmol)及CuSO 4(22.2 mg，139 μmol)。將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，隨後用鹽水(30 mL×3)對其進行洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%-70%，11.5min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，18%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.17 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 5H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 2H)。
步驟 3 - (1R,4R)-4-(6- 甲氧基 -5-(4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲醛
在25℃下向((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇(35.0 mg，74.1 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (62.8 mg，148 μmol)，隨後將反應物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用DCM (30 mL)稀釋反應物，隨後用飽和Na 2S 2O 3溶液(5 mL)淬滅，之後添加飽和NaHCO 3溶液(5 mL)。將合併之混合物在25℃下攪拌30 min。用飽和NaHCO 3溶液(20 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(34 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z471.1 (M+H) +。
4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮 ( 中間物 BUB)
Figure 02_image3644
步驟 1 - 2- 溴 -3- 氟 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
在0℃下在N 2下向2-溴-1,3-二氟-4-硝基-苯(10.0 g，42.0 mmol，CAS# 103977-78-2)於THF (120 mL)中之溶液中添加MeNH 2(2 M，42.0 mL)。將反應物在0℃下攪拌1 hr。完成後，用EtOAc (200 mL)稀釋反應物。用水(200 mL×3)洗滌有機層且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (dd, J= 6.0, 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 7.6, 9.2 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。
步驟 2 - 2- 溴 -3- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
在0℃下向2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基-苯胺(10.0 g，40.1 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加NaOMe (2.82 g，52.2 mmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.53 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.77 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。
步驟 3 - 3- 溴 -4- 甲氧基 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
在N 2下向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(5 g，19.1 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pt/V/C (499 mg，1.92 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(4.40 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.71 (s, 3H)。
步驟 4 - 4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
將3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(4.4 g，19.0 mmol)及CDI (3.70 g，22.8 mmol)於CH 3CN (70 mL)中之溶液在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，將反應物添加於水(200 mL)中且過濾。在25℃下用PE:EA=3:1濕磨濾餅持續30 min且過濾。收集固體且真空乾燥，得到呈灰色固體狀之標題化合物(4 g，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.93 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。
3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BUC)
Figure 02_image3646
步驟 1 - 4-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
將4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.00 g，7.78 mmol，中間物BUB)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.13 g，10.1 mmol，CAS# 286961-14-6)、K 3PO 4(3.30 g，15.5 mmol)及XPHOS-PD-G 2(306 mg，388 μmol)於二㗁烷(50 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.67 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.14 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s, 2H)。
步驟 2 - 4-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在N 2氛圍下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.67 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加HCOOH (80.2 mg，1.67 mmol)、Pd/C (600 mg，563 μmol，10 wt%)及Pd(OH) 2/C (600 mg，427 μmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(50 Psi)下在60℃下攪拌48 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈黑色固體狀之標題化合物(570 mg，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.53 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.36 (m, 1H)。
步驟 3 - 4-[5- 甲氧基 -1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.49 g，4.12 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加t-BuOK (693 mg，6.18 mmol)，且將反應物攪拌0.5 hr。隨後，將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.36 g，6.18 mmol，中間物IQ)於THF (20 mL)中之溶液逐滴緩慢添加於混合物中。將反應物在0℃下攪拌1.5 hr。完成後，用NH 4Cl溶液(10 mL)淬滅反應。用水(150 mL)稀釋混合物且用EA (200 mL)萃取。用水(150 mL×2)洗滌合併層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)及管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.53 g，62%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.35 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.78 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (q, J= 11.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
步驟 4 - 3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.53 g，2.58 mmol)於TFA (8 mL)中之溶液中添加TfOH (3.40 g，22.6 mmol)。將反應物在70℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.26 g，100%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z373.3 (M+H) +。
步驟 5 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3-[5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.26 g，2.59 mmol)及TEA (2.62 g，25.9 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加Boc 2O (847 mg，3.89 mmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (30 mL)稀釋反應物。用水(20 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.9 g，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.59 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 6 - 3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.06 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(390 mg，75%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z373.2 (M+H) +。
5- 溴 -4-( 二甲胺基 )-2- 硝基 - 苯甲醛 ( 中間物 BUD)
Figure 02_image3648
步驟 1 - 5- 溴 -4- 氟 -2- 硝基 - 苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-氟-苯甲醛(3.00 g，14.7 mmol，CAS# 77771-02-9)於H 2SO 4(18 mL)中之溶液中添加HNO 3(2.78 g，29.5 mmol，1.99 mL，67%溶液)，將反應物在25℃下攪拌3 hr。完成後，將反應混合物倒入冰水(50 mL)中，隨後用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.20 g，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。
步驟 2 - 5- 溴 -4-( 二甲胺基 )-2- 硝基 - 苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2.00 g，8.06 mmol)及N-甲基甲胺(1.97 g，24.1 mmol，2.22 mL，HCl，CAS# 124-40-3)於THF (20 mL)中之溶液中添加DIEA (5.21 g，40.3 mmol，7.02 mL)。隨後將反應混合物在100℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.70 g，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 2.98 (s, 6H)。
N-[6-( 二甲胺基 )-2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BUE)
Figure 02_image3650
步驟 1 - [4-[5- 溴 -6-( 二甲胺基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
將5-溴-4-(二甲胺基)-2-硝基-苯甲醛(1.60 g，5.86 mmol，中間物BUD)及(4-胺基環己基)甲醇(756 mg，5.86 mmol，CAS# 1467-84-1)於IPA (30 mL)中之溶液在80℃下攪拌12 hr。隨後將混合物冷卻至25℃，將三丁基磷烷(3.56 g，17.5 mmol，4.34 mL)添加至混合物中，隨後將其在80℃下攪拌6 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/2)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.70 g，82%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 351.9 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6-( 二甲胺基 )-2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-[5-溴-6-(二甲胺基)吲唑-2-基]環己基]甲醇(300 mg，851 μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(178 mg，936 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(554 mg，1.70 mmol) , Pd 2(dba) 3(77.9 mg，85.1 μmol)及Xantphos (49.2 mg，85.1 μmol)。隨後將反應混合物在100℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(230 mg，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.23 - 1.05 (m, 2H);LC-MS (ESI +) m/z 462.0 (M+H) +。
步驟 3 - N-[6-( 二甲胺基 )-2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-(二甲胺基)-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(220 mg，476 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (242 mg，572 μmol，177 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(15mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30mL)萃取。用NaHCO 3及鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(210 mg，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.04 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 460.2(M+H) +。
N-[6-( 二氟甲基 )-2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BUF)
Figure 02_image3652
Figure 02_image3654
步驟 1 - 3-( 苯甲氧基甲基 ) 環丁酮肟
向3-(苯甲氧基甲基)環丁酮(10 g，52.5 mmol，CAS# 172324-67-3)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加TEA (5.32 g，52.5 mmol)及NH 2OH .HCl (3.65 g，52.5 mmol)。隨後將混合物在40℃下攪拌16 hr。完成後，用水(100 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(10.0 g，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.53 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z206.1 (M+H) +。
步驟 2 - 3-( 苯甲氧基甲基 ) 環丁胺
在25℃下在氮氣氛圍下向3-(苯甲氧基甲基)環丁酮肟(10 g，48.7 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(417 mg，4.87 mmol)。添加之後，將混合物在50℃下在H 2氛圍(50 psi)下攪拌4 hr。完成後，過濾混合物且減壓濃縮濾液。減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(9.00 g，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z192.2 (M+H) +。
步驟 3 - 2-[3-( 苯甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在25℃下向4-甲醯基-3-硝基-苯甲酸甲酯(9.84 g，47.0 mmol，CAS# 153813-69-5)於IPA (180 mL)中之溶液中添加3-(苯甲氧基甲基)環丁胺(9 g，47.0 mmol)。添加之後，將混合物在80℃下攪拌4 hr。之後，在0℃下逐滴添加三丁基磷烷(28.5 g，141 mmol，CAS# 998-40-3)。將所得混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物，且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.20 g，24%產率)。LC-MS (ESI +) m/z351.3 (M+H) +。
步驟 4 - 2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在0℃下向2-[3-(苯甲氧基甲基)環丁基]吲唑-6-甲酸甲酯(4.2 g，11.9 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加BCL 3(1 M於CDM中，23.97 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，用水(50 mL)淬滅混合物且用DCM (3×80 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.00 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 - 8.33 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H)。
步驟 5 - 5- 硝基 -2-((1r,3r)-3-((2,2,2- 三氟乙醯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-2H- 吲唑 -6- 甲酸甲酯
將2-[3-(羥甲基)環丁基]吲唑-6-甲酸甲酯(3.00 g，11.5 mmol)於TFAA (75.5 g，359 mmol)中之混合物在25℃下攪拌1 hr。隨後將反應混合物冷卻至0℃且在0℃下添加H 2SO 4(6.78 g，69.1 mmol)。隨後在0℃下將KNO 3(2.07 g，20.4 mmol)添加至反應混合物中，且將反應混合物在0℃下攪拌2 hr。完成後，將反應混合物倒入水(150 mL，0℃)中。用EA (3×200 mL)萃取混合物且用NaHCO 3水溶液洗滌有機層，直至pH = 8。減壓濃縮合併之有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.50 g，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 4.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.15 - 2.97 (m, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H)。
步驟 6 - 2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ]-5- 硝基 - 吲唑 -6- 甲酸甲酯
向5-硝基-2-((1r,3r)-3-((2,2,2-三氟乙醯氧基)甲基)環丁基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(3.3 g，10.8 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.69 g，19.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，將水(30 mL)添加至反應混合物中且用EA (3×80 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.51 g，100%產率)。LC-MS (ESI +) m/z306.1 (M+H) +。
步驟 7 - 2-[3-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-5- 硝基 - 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在0℃下向2-[3-(羥甲基)環丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(3.00 g，9.83 mmol)及三級丁基-氯-二苯基-矽烷(3.24 g，11.7 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物中添加咪唑(2.01 g，29.4 mmol)及三級丁基-氯-二苯基-矽烷(3.24 g，11.7 mmol)。隨後將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌3 hr。完成後，用H 2O (20 mL)淬滅混合物且用EA (3×100 mL)萃取。減壓濃縮有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.50 g，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z544.4 (M+H) +。
步驟 8 - 2-[3-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-5- 硝基 - 吲唑 -6- 甲酸
向2-[3-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(2.6 g，4.78 mmol)於THF (40 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (1.00 g，23.9 mmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，減壓濃縮混合物以移除THF且用HCl (1 M)將混合物調節至pH = 3。隨後用EA (3×100 mL)萃取混合物且經Na 2SO 4乾燥。過濾有機層且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.50 g，77%產率)。LC-MS (ESI +) m/z530.1 (M+H) +。
步驟 9 - 2-[3-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-5- 硝基 - 吲唑 -6- 甲酸異丙氧羰酯
向2-[3-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸(2.50 g，4.72 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加TEA (1.43 g，14.1 mmol)及氯甲酸異丙酯(578 mg，4.72 mmol，CAS# 108-23-6)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色液體狀之標題化合物(2.50 g，86%產率)。LC-MS (ESI +) m/z616.2 (M+H) +。
步驟 10 - [2-[3-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-5- 硝基 - 吲唑 -6- 基 ] 甲醇
在0℃下在氮氣氛圍下向2-[3-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸異丙氧羰酯(2.50 g，4.06 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加LiBH 4(770 mg，35.3 mmol)。使混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後將混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌2 hr。完成後，在0℃下用H 2O (15 mL)淬滅反應物且用EA (2×150 mL)萃取混合物。合併有機層且經Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.00 g，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.13 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z516.3 (M+H) +。
步驟 11 - 2-[3-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-5- 硝基 - 吲唑 -6- 甲醛
向[2-[3-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-5-硝基-吲唑-6-基]甲醇(1.90 g，3.68 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加MnO 2(6.41 g，73.6 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，經由矽藻土(celatom)過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.80 g，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z514.2 (M+H) +。
步驟 12 - 三級丁基 -[[3-[6-( 二氟甲基 )-5- 硝基 - 吲唑 -2- 基 ] 環丁基 ] 甲氧基 ]- 二苯基 - 矽烷
在0℃下在氮氣氛圍下向2-[3-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-5-硝基-吲唑-6-甲醛(900 mg，1.75 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (1.13 g，7.01 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌16 hr。完成後，用冷水(1 mL)淬滅反應且用DCM (3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉(50 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z536.2 (M+H) +。
步驟 13 - 2-[3-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-6-( 二氟甲基 ) 吲唑 -5- 胺
使三級丁基-[[3-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]環丁基]甲氧基]-二苯基-矽烷(800 mg，1.49 mmol)及Pd/C (880 mg，746 μmol，10 wt%)於MeOH (15 mL)中之混合物脫氣且用H 2吹掃3次，且隨後將混合物在25℃下在H 2氛圍(15 psi)下攪拌3 hr。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，78%產率)。LC-MS (ESI +) m/z506.3 (M+H) +。
步驟 14 - N-[2-[3-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-6-( 二氟甲基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(661 mg，3.46 mmol，CAS# 131747-42-7)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (536 mg，4.15 mmol)及HATU (1.58 g，4.15 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。隨後在25℃下將混合物添加至2-[3-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-6-(二氟甲基)吲唑-5-胺(700 mg，1.38 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液，且將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅反應混合物，且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(750 mg，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 6.97 - 6.68 (m, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.83 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.13 (s, 8H)。LC-MS (ESI +) m/z679.3 (M+H) +。
步驟 15 - N-[6-( 二氟甲基 )-2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[3-[[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-6-(二氟甲基)吲唑- 5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(750 mg，1.10 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，1.33 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(450 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.17 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 3.75 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 2H)。
步驟 16 - 甲磺酸 [3-[6-( 二氟甲基 )-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環丁基 ] 甲酯
在0℃下向N-[6-(二氟甲基)-2-[3-(羥甲基)環丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(200 mg，454 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (68.9 mg，681 μmol)及甲磺醯氯(410 mg，3.58 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，藉由H 2O (2 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，88%產率)。LC-MS (ESI +) m/z519.2 (M+H) +。
步驟 17 - N-[6-( 二氟甲基 )-2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
使甲磺酸[3-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁基]甲酯(200 mg，385 μmol)及碘化鈉(578 mg，3.86 mmol)於丙酮(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後將混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌4 hr。完成後，向混合物中添加水(50 mL)且用EA (3×50 mL)萃取溶液。用鹽水(2×30 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z551.2 (M+H) +。
3- 氟 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 ( 中間物 BTO)
Figure 02_image3656
步驟 1 - 3- 氟 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(146 mg，705 μmol，CAS# 161622-05-5)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CMPI (180 mg，705 μmol)及DIEA (248 mg，1.92 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌 5 min。之後，將[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(200 mg，641 μmol，HCl，中間物ATE)於DMF (2 mL)中之溶液添加至以上混合物中，且將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由水(0.05 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (30 mL)稀釋。用鹽水(2×10 mL)洗滌有機層。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(210 mg，70.34%產率)。LC-MS (ESI +) m/z466.4 (M+H) +。
步驟 2 - 3- 氟 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
在25℃下向3-氟-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(150 mg，322 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (177 mg，418 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3溶液(3 mL)淬滅反應混合物，用DCM (20mL)稀釋，且隨後用NaHCO 3(2×15 mL)洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.149 g，79%產率)。LC-MS (ESI +) m/z464.1 (M+H) +。
N-[2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BUI)
Figure 02_image3658
步驟 1 - (3- 胺基環丁基 ) 甲醇
在25℃下向N-[3-(羥甲基)環丁基]胺基甲酸三級丁酯(5.30 g，26.3 mmol；CAS# 167081-37-0)於DCM (30 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，100 mL)，且將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(3.50 g，96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.23 (s, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.38 (d, J= 4.4, 8.9 Hz, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 4H)。
步驟 2 - [3-(5- 溴吲唑 -2- 基 ) 環丁基 ] 甲醇
在0℃下向(3-胺基環丁基)甲醇(3.14 g，22.8 mmol)於i-PrOH (50 mL)中之溶液中添加Et 3N (7.70 g，76.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr，隨後將5-溴-2-硝基-苯甲醛(3.5 g，15.2 mmol，CAS# 20357-20-4)添加至混合物中且在25℃下攪拌2 hr。之後，將三丁基磷烷(9.24 g，45.6 mmol)添加至混合物中且升溫至80℃且攪拌2 hr。完成後，將反應混合物倒入50 mL水中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。藉由飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA = 50:1至EA)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.60 g，84%產率)。LC-MS (ESI +) m/z280.9 (M+H) +。
步驟 3 - [3-(5- 溴吲唑 -2- 基 ) 環丁基 ] 甲氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
在25℃下向[3-(5-溴吲唑-2-基)環丁基]甲醇(3.00 g，10.6 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBSCl (1.93 g，12.8 mmol)、咪唑(1.09 g，16.0 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，將反應混合物倒入50 mL水中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。用飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至50/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 1.2, 9.4 Hz, 1H), 5.08-5.16 (m, 1H), 3.77 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (td, J= 4.4, 9.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。
步驟 4 - [3-(5- 溴吲唑 -2- 基 ) 環丁基 ] 甲醇
向[3-(5-溴吲唑-2-基)環丁基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.00 g，2.53 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，2.78 mL)且在25℃下攪拌1 hr。完成後，將混合物倒入水(40 mL)中且用EA (20 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100:1，5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(650 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 3.84 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (d, J= 2.8, Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 2H)。
步驟 5 - N-[2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在25℃下在N 2下向[3-(5-溴吲唑-2-基)環丁基]甲醇(0.45 g，1.60 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(365 mg，1.92 mmol，中間物ATI)、Cs 2CO 3(1.04 g，3.20 mmol)Pd 2(dba) 3(146 mg，160 μmol)及二三級丁基-[2-(2,4,6 -三異丙基苯基)苯基]磷烷(67.9 mg，160 μmol)。隨後將混合物在100℃下攪拌16 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=100:1至1/3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.76 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 2H)。
N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BUJ)
Figure 02_image3660
步驟 1 - 甲磺酸 [3-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環丁基 ] 甲酯
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(0.06 g，153 μmol，中間物BUI)於THF (2 mL)中之溶液中添加甲磺酸甲磺醯酯(80.3 mg，461 μmol)及DIEA (79.4 mg，614 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，將反應混合物倒入10 mL水中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。用飽和鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(68.0 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.92 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 2H), 8.26 - 8.11 (m, 2H), 8.05 - 7.87 (m, 2H), 7.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 1H)。
步驟 2 - N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環丁基]甲酯(66.0 mg，140 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaI (95.0 mg，634 μmol)。隨後將混合物在65℃下攪拌16 hr。完成後，將反應混合物倒入10 mL水中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(65 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 5.28 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H)。
5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BUK)
Figure 02_image3662
步驟 1 - 5- 氯 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(200 mg，726 μmol，中間物ATE)於DMF (6 mL)中之溶液中添加CMPI (167 mg，653 μmol)、5-氯吡啶-3-甲酸(103 mg，653 μmol，CAS# 22620-27-5)及DIEA (375 mg，2.91 mmol)於DMF (6 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(220 mg，73%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 415.3 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氯-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲醯胺(50.0 mg，120 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (61.3 mg，144 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在25℃下用Na 2S 2SO 3(10 mL)水溶液及NaHCO 3水溶液(10 mL)淬滅反應混合物。隨後用NaHCO 3水溶液(15 mL)稀釋溶液且用DCM (10 mL×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物(49.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 413.3 (M+H) +。
5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BUL)
Figure 02_image3664
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(150 mg，544 μmol，中間物ATE)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CMPI (125 mg，490 μmol)、5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(93.7 mg，490 μmol，CAS# 131747-40-5)及DIEA (281 mg，2.18 mmol)於DMF (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60.0 mg，24%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺(48.0 mg，107 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (54.4 mg，128 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2SO 3水溶液(10 mL)及NaHCO 3水溶液(10 mL)在25℃下淬滅混合物，且隨後用DCM (10 mL×2)萃取混合物。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物(35.0 mg，73%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 447.3 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺 ( 中間物 BUM)
Figure 02_image3666
步驟 1 - 2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 胺
向[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(400 mg，1.28 mmol，HCl，中間物ATE)於THF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(174 mg，2.57 mmol)及TBSCl (232 mg，1.54 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用H 2O (15 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(495 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z390.7 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150 mg，1.27 mmol，CAS# 517918-95-5)及TEA (642 mg，6.35 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加三光氣(226 mg，761 μmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。之後，將2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-胺(494 mg，1.27 mmol)添加至混合物中，且將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用NaHCO 3(20 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(100 mg，18%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.14 (dd, J= 3.2, 12.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z420.0 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲醯胺(95 mg，226 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (115 mg，271 μmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(15 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。用NaHCO 3及鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.21 (dd, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z418.1 (M+H) +。
5- 氰基吡啶 -3- 甲酸 (CAS#887579-62-6) ( 中間物 BUN)
Figure 02_image3668
N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 BUO)
Figure 02_image3670
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向[4-(5-溴吲唑-2-基)環己基]甲醇(1.00 g，3.23 mmol，經由中間物BTW之步驟1合成)及胺基甲酸三級丁酯(378 mg，3.23 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.11 g，6.47 mmol)、Pd 2(dba) 3(296 mg，323 μmol)、4Å分子篩(250 mg，323 μmol)及t-Bu Xphos (274 mg，646 μmol)。隨後將混合物在90℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.48 (m, 10H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z346.6 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(190 mg，550 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加DMP (279 mg，660 μmol，204 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(10 mL)及NaHCO 3(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×20mL)萃取。用NaHCO 3(15 mL)及鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈紫色固體狀之標題化合物(188 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z344.2 (M+H) +。
3-[4-[1-[[4-(5- 胺基吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BUP)
Figure 02_image3672
步驟 1 - N-[2-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(179 mg，393 μmol，TFA，中間物AZK)於THF (1.5 mL)及DMF (1.5 mL)中之溶液中添加TEA (39.7 mg，393 μmol，54.7 μL)，且將混合物在-10℃下攪拌10 min。隨後將N-[2-(4-甲醯基環己基)吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(135 mg，393 μmol，中間物BUO)及AcOH (23.6 mg，393 μmol，22.4 μL)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌20 min。最後，將NaBH(OAc) 3(99.9 mg，471 μmol)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.5 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80 mg，30.0%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6)) δ 11.10 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 10H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z670.4 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[1-[[4-(5- 胺基吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，74.6 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z570.5 (M+H) +。
6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸 ( 中間物 BUQ)
Figure 02_image3674
步驟 1 - 6- 氯 -4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯
向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1 g，4.54 mmol，CAS# 40296-46-6)於DMA (10 mL)中之溶液中添加DIEA (2.94 g，22.7 mmol，3.96 mL)及丙-2-胺(537 mg，9.09 mmol，CAS# 4432-77-3)。將反應混合物在50℃下攪拌3 hr。完成後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL×3)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1，P1:R f= 0.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.968 g，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 2 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯向6-氯-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(868 mg，3.58 mmol)及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(511 mg，3.58 mmol，CAS# 517918-95-5)於二㗁烷(9 mL)中之溶液中添加Xantphos (206 mg，357 μmol)及Cs 2CO 3(2.33 g，7.15 mmol)。用N 2氣體吹掃反應混合物若干次，之後添加Pd 2(dba) 3(327 mg，357 μmol)，隨後用N 2再次吹掃混合物。將混合物在110℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1，P1:R f= 0.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 3 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸
向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(1 g，2.86 mmol)於EtOH (2 mL)、THF (8 mL)及H 2O (1.2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (1.20 g，28.6 mmol)。將混合物在50℃下攪拌 9 hr。完成後，過濾反應混合物且用水(10 mL)稀釋。用6 N HCl將水層酸化至pH 5-6且凍乾。將產物溶解於DCM: MeOH=10:1 (22mL)中且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 - 13.11 (m, 1H), 9.53 - 9.52 (m, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BUR)
Figure 02_image3676
步驟 1 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸(100 mg，311 μmol，中間物BUQ)、(4-胺基環己基)甲醇(44.2 mg，342 μmol，CAS# 1467-84-1)及DIEA (80.4 mg，622 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (236 mg，622 μmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物。用水(20 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.04 - 0.91 (m, 2H)。
步驟 2 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羥甲基)環己基]-4- (異丙胺基)吡啶-3-甲醯胺(75 mg，173 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (95.6 mg，225 μmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(4 mL)及NaHCO 3(5 mL)淬滅反應且用DCM (20 mL)稀釋混合物。用水(20 mL×3)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，80%產率)。LC-MS (ESI +) m/z431.1 (M+H) +。
1-[5-(4- 甲醯基哌啶 -1- 羰基 )-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈 ( 中間物 BUS)
Figure 02_image3678
步驟 1 - 1-[5-[4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ]-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈
向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸(100 mg，311 μmol，中間物BUQ)、4-哌啶基甲醇(35.8 mg，311 μmol，CAS# 6457-49-4)及DIEA (80.4 mg，622 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (130 mg，342 μmol)。將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用水(10 mL)淬滅反應物且用EtOAc (20 mL×2)萃取。分離有機層且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(89 mg，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.20 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。
步驟 2 - 1-[5-(4- 甲醯基哌啶 -1- 羰基 )-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈
向1-[5-[4-(羥甲基)哌啶-1-羰基]-4-(異丙胺基)-2-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(85 mg，203 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (111 mg，264 μmol)。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(5 mL)及NaHCO 3(6 mL)溶液淬滅反應。用DCM (20 mL)稀釋混合物且用水(20 mL×3)洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(83 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z417.4 (M+H) +。
5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BUT)
Figure 02_image3680
步驟 1 - [4-(5- 胺基吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，289 μmol，經由中間物BUO之步驟1合成)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，98%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z246.0 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 氯 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氯吡啶-3-甲酸(44.7 mg，283 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CMPI (87.0 mg，340 μmol)及DIEA (183 mg，1.42 mmol，247 μL)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌10分鐘，且隨後在25℃下逐滴添加[4-(5-胺基吲唑-2-基)環己基]甲醇(80 mg，283 μmol，HCl)之DMF (1 mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用H 2O (5 mL)稀釋反應混合物，過濾且真空濃縮濾餅，得到呈棕色固體狀之標題化合物(92 mg，84%產率)。LC-MS (ESI +) m/z385.1 (M+H) +。
步驟 3 - 5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氯-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲醯胺(92 mg，239 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (121 mg，286 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)及飽和NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物，隨後攪拌10分鐘。將反應混合物隨後用DCM (10 mL×2)萃取。分離合併之有機層且用飽和NaCl (5 mL×2)洗滌，且真空濃縮，得到呈紫色固體狀之標題化合物(50 mg，54.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.45 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.09 - 9.02 (m, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z382.9 (M+H) +。
N-[2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BUU)
Figure 02_image3682
步驟 1 - 4-[3-(5- 溴吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 ] 甲醇
在0℃下向(3-胺基環丁基)甲醇(2.68 g，19.4 mmol，HCl，經由中間物BUI之步驟1合成)及2-溴-5-硝基-吡啶-4-甲醛(3.00 g，12.9 mmol，經由中間物BRR之步驟1-2合成)於DCM (25 mL)中之溶液中添加三丁基磷烷(7.88 g，38.9 mmol，9.61 mL)及TEA (3.94 g，38.9 mmol，5.42 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。之後，在25℃下將MgSO 4(2.34 g，19.4 mmol)及IPA (25 mL)添加至溶液中。隨後將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應物且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.50 g，68%產率)。LC-MS (ESI +) m/z282.2 (M+H) +。
步驟 2 - [3-(5- 溴吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 ] 甲氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
向[3-(5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)環丁基]甲醇(2.50 g，8.86 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加咪唑(1.21 g，17.7 mmol)及TBSCl (1.74 g，11.5 mmol，1.41 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.60 g，45%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 3.74 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), LC-MS (ESI +) m/z396.9 (M+H) +。
步驟 3 - [3-(5- 溴吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 ] 甲醇
向[3-(5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)環丁基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.50 g，3.78 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，30.2 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋混合物且用EA (2×80 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。用PE (3 mL)濕磨殘餘物且過濾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(850 mg，79%產率)。LC-MS (ESI +) m/z282.2 (M+H) +。
步驟 4 - N-[2-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[3-(5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)環丁基]甲醇(750 mg，2.66 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(505 mg，2.66 mmol，中間物ATI)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加t-Bu Xphos (225 mg，531 μmol)、Pd 2(dba) 3(243 mg，265 μmol)、Cs 2CO 3(1.73 g，5.32 mmol)及4Å分子篩(50.0 mg)。將反應混合物在100℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(400 mg，38%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 4.78 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z392.2 (M+H) +。
步驟 5 - 甲磺酸 [3-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ] 環丁基 ] 甲酯
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(350 mg，894 μmol)於DCM (3.5 mL)中之溶液中添加DIEA (346 mg，2.68 mmol，467 μL)。在0℃下添加甲磺酸甲磺醯酯(311 mg，1.79 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(8 mL)稀釋反應物且用DCM (2×10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(415 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z470.2 (M+H) +。
步驟 6 - N-[2-[3-( 碘甲基 ) 環丁基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]環丁基]甲酯(415 mg，884 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaI (596 mg，3.98 mmol)，隨後將反應混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (2×10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(440 mg，99%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z502.1 (M+H) +。
[(E)-2- 氰基 -3,3- 二乙氧基 - 丙 -1- 烯氧基 ] 鉀 ( 中間物 BUV
Figure 02_image3684
向3,3-二乙氧基丙腈(5.00 g，34.9 mmol，CAS# 2032-34-0)及甲酸甲酯(2.73 g，45.40 mmol，CAS# 107-31-3)於THF (40 mL)中之溶液中緩慢添加2-甲基丙-2-醇鉀(3.92 g，34.9 mmol)。將混合物在10℃下攪拌2 hr。完成後，將己烷(200 mL)添加至反應混合物中且攪拌20 min。隨後過濾漿液且用己烷/THF (1:1)洗滌濾餅，且在60℃下真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題產物(4.60 g，21.9 mmol，62%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 5.22 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.57 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。
6- 氰基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸 ( 中間物 BUW)
Figure 02_image3686
步驟 1 - 5- 胺基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸
向5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.00 g，32.2 mmol，CAS# 6994-25-8)於EtOH (25 mL)及H 2O (25 mL)中之溶液中添加NaOH (2.58 g，64.4 mmol)，隨後將混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.00 g，28.3 mmol)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.70 (s, 2H)。
步驟 2 - 6- 氰基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸
將AcOH (472 mg，7.87 mmol)緩慢添加至5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸(50.0 mg，393 μmol)中，且將混合物在25℃下攪拌10 min。隨後添加[(E)-2-氰基-3,3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]鉀(82.3 mg，393 μmol，中間物BUV)於EtOH (0.5 mL)中之溶液。添加後，將反應混合物在80℃下攪拌2 hr。沈澱出許多固體。過濾固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，265 μmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。
5- 氯 -6- 甲基 - 吡啶 -3- 甲酸 (CAS# 1256835-19-4) ( 中間物 BUX)
Figure 02_image3688
N-[2-(3- 甲醯基環丁基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BUY)
Figure 02_image3690
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，118 μmol，經由中間物BQI之步驟1-3合成)於DCM (3 mL)中之混合物中添加DMP (75.6 mg，178 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(8 mL)及飽和NaHCO 3(8 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌30分鐘。用DCM (2×30 mL)萃取混合物。隨後分離有機層且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(49.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/s 419.1 (M+H) +。
5- 氯嗒 𠯤 -3- 甲酸 (CAS# 1211587-01-7) ( 中間物 BUZ)
Figure 02_image3692
3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BVA)
Figure 02_image3694
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，169 μmol，經由中間物BUC之步驟1-5合成)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加MsOH (48.8 mg，507 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(60.0 mg，757%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 373.3 (M+H) +。
5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BVB)
Figure 02_image3696
步驟 1 - 5- 氰基 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
將[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(260 mg，833 μmol，HCl，中間物ATE)及DIEA (431 mg，3.34 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.2小時。隨後，5-氰基吡啶-3-甲酸(111 mg，750 μmol，CAS# 887579-62-6)、DIEA (431 mg，3.34 mmol)及CMPI (276 mg，1.08 mmol)於DMF (3 mL)在25℃下攪拌0.2小時，且隨後將其逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌1.5小時。完成後，用水(30 mL)稀釋混合物且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(335 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.31 (d, J1.6 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.80 - 8.69 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.26 (s, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z406.2 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲醯胺(360 mg，887 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加DMP (489 mg，1.15 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(10 mL)及飽和NaHCO 3(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後將混合物攪拌30分鐘。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用DCM (2×50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，69%產率)。LC-MS (ESI +) m/z404.2 (M+H) +。
5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺 ( 中間物 BVC)
Figure 02_image3698
步驟 1 - N-[2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5- 氰基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(128 mg，898 μmol，CAS# 517918-95-5)於ACN (3 mL)中之溶液中添加TEA (454 mg，4.49 mmol，625 μL)，且將反應混合物在0℃下攪拌，隨後添加三光氣(360 mg，1.21 mmol)。之後，添加2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-胺(350 mg，898 μmol，經由中間物BUM之步驟1合成)，隨後將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用水(8 mL)淬滅混合物，用更多水(10 mL)稀釋，隨後用DCM (2×15 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，39%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), LC-MS (ESI +) m/z559.3 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 氰基 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向N-[2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-氰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲醯胺(80.0 mg，143 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TFA (97.9 mg，859 μmol，63.6 μL)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，用THF (3 mL)稀釋反應混合物，隨後用TEA鹼化，直至pH = 7-8。隨後，用DCM (2×5mL)萃取混合物且經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z445.2 (M+H) +。
步驟 3 - 5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲醯胺(60.0 mg，134 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (68.7 mg，161 μmol，50.1 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(2 mL)及NaHCO 3(2 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×5 mL)萃取。用NaHCO 3(3 mL)及鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(59 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z443.2 (M+H) +。
(1R,4R)-4-( 氯羰基 ) 環己烷甲酸甲酯 ( 中間物 BCU)
Figure 02_image3700
向4-甲氧羰基環己烷甲酸(500 mg，2.69 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMF (19.6 mg，268 μmol，20.6 μL)及(COCl) 2(511 mg，4.03 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(549 mg，99%產率)。
4-(6- 溴 -5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯 ( 中間物 BFN)
Figure 02_image3702
步驟 1 - (1r,4r)-4-((4- 溴 -2- 碘 -5- 甲氧苯基 ) 胺甲醯基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(880 mg，2.68 mmol，中間物BCT)及Et3N (814 mg，8.05 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4-氯羰基環己烷甲酸甲酯(549 mg，2.68 mmol，中間物BCU)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用水洗滌(50 mL)反應混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮且用(PE:EA=3:1)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，60%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 4H)。
步驟 2 - (1R,4r)-4-(6- 溴 -5- 羥基苯并 [d)] 噻唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸
向4-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)胺甲醯基]環己烷甲酸甲酯(0.8 g，1.61 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Na 2S .9H 2O (774 mg，3.22 mmol)及CuI (61.4 mg，322 μmol)。將混合物在80℃下在N 2下攪拌12 hr。隨後將混合物冷卻至室溫且添加HCl (12 M，1.34 mL，36%溶液)。將混合物在25℃下攪拌5 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應混合物且用水(3×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(570 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 370.2 (M+H) +。
步驟 3 - (1R,4r)-4-(6- 溴 -5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-羥基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己烷甲酸(567 mg，1.59 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(440 mg，3.19 mmol)及MeI (678 mg，4.78 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應混合物且用水(3×100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，且藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，47%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.21 -2.16 (m, 2H), 2.15 -2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 4H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BCN)
Figure 02_image3704
步驟 1 - (1R,4r)-4-(5- 甲氧基 -6-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 ) 苯并 [d)] 噻唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(300 mg，780 μmol，中間物BFN)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(163 mg，858 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(71.4 mg，78.0 μmol)、Xantphos (90.3 mg，156 μmol)及Cs 2CO 3(508 mg，1.56 mmol)。將混合物在100℃下在N 2下攪拌6 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.70 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 4H)。
步驟 2 - N-(2-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
在0℃下向4-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]環己烷甲酸甲酯(50.0 mg，101 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(3.85 mg，101 μmol)。將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，在0℃下藉由水(0.05 mL)及NaOH (15% aq，0.05 mL)淬滅反應混合物。隨後經Na 2SO 4乾燥混合物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(47.0 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.70 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 3 - N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(47.0 mg，100 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (51.4 mg，121 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，藉由添加Na 2S 2O 3(aq. 3 mL)及NaHCO 3(aq. 3mL)淬滅反應混合物。隨後，用DCM (2×20mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(46.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 464.1 (M+H) +。
N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 BVD)
Figure 02_image3706
步驟 1 - N-[6- 氟 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向[4-(5-溴-6-氟-吲唑-2-基)環己基]甲醇(1.00 g，3.06 mmol，中間物BKP)及胺基甲酸三級丁酯(358 mg，3.06 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(279 mg，305 μmol)、Cs 2CO 3(1.99 g，6.11 mmol)、4Å分子篩(250 mg)及t-Bu Xphos (259 mg，611 μmol)，隨後將混合物在90℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 - 7.65 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 4.49 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z364.2 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[6-氟-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，275 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (140 mg，330 μmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(5 mL)及NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。用NaHCO 3(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈紫色固體狀之標題化合物(99 mg，99 %產率)。LC-MS (ESI +) m/z362.4 (M+H) +。
3-[4-[1-[[4-(5- 胺基 -6- 氟 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BVE)
Figure 02_image3708
步驟 1 - N-[2-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 氟 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸 4- 三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(183 mg，401 μmol，TFA，中間物AZK)於DMF (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (40.6 mg，401 μmol，55.8 μL)，隨後將混合物在-10℃下攪拌10 min。之後，將N-[6-氟-2-(4-甲醯基環己基)吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(145 mg，401 μmol，中間物BVD)及NaBH(OAc) 3(102 mg，481 μmol)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌20 min。最後，將AcOH (24.0 mg，401 μmol，22.9 μL)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.5 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.80 - 8.65 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 11H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z688.3 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[1-[[4-(5- 胺基 -6- 氟 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-6-氟-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(85.0 mg，123 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(75 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z588.5 (M+H) +。
5- 氯 -6- 氰基 - 吡啶 -3- 甲酸 ( 中間物 BVF)
Figure 02_image3710
步驟 1 - 5- 氯 -6- 氰基 - 吡啶 -3- 甲酸甲酯
向5,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，4.85 mmol，CAS# 56055-54-0)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加KCN (370 mg，5.68 mmol)及KI (403 mg，2.43 mmol)及K 2CO 3(1.34 g，9.71 mmol)。將混合物在50℃下攪拌3 hr。完成後，用EA (50 mL)及水(30 mL)稀釋混合物。用鹽水(20 mL×3)洗滌有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=8/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(240 mg，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。
步驟 2 - 5- 氯 -6- 氰基 - 吡啶 -3- 甲酸
向5-氯-6-氰基-吡啶-3-甲酸甲酯(50.0 mg，254 μmol)於H 2O (0.5 mL)及THF (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (25.0 mg，595 μmol)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，用KHSO 4(aq)酸化混合物，直至pH=5，隨後用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取混合物。用無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 1.8 Hz, 1H)。
4-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 BVG)
Figure 02_image3712
步驟 1 - 4-(5- 溴吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-胺基環己烷甲酸甲酯(4.51 g，28.6 mmol CAS# 62456-15-9)於IPA (100 mL)中之混合物中添加5-溴-2-硝基-苯甲醛(6.00 g，26.0 mmol CAS# 20357-20-4)。將混合物在25℃下攪拌3小時。之後，添加三丁基磷烷(15.8 g，78.2 mmol，19.3 mL)，且將反應混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.80 g，43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.53 (tt, J= 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.15 (d J= 9.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H)。
步驟 2 - 4-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸甲酯
向4-(5-溴吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(2.00 g，5.93 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1.35 g，7.12 mmol，中間物ATI)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(3.86 g，11.8 mmol)、Xantphos (686 mg，1.19 mmol)及Pd 2(dba) 3(543 mg，593 μmol)，隨後將反應混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×100mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物且隨後藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(770 mg，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.18 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H)。
步驟 3 - 4-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸
向4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸甲酯(300 mg，672 μmol)於MeOH (0.5 mL)、H 2O (2 mL)及THF (6 mL)中之混合物中添加LiOH .H 2O (84.5 mg，2.02 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5小時。完成後，用HCl (1N)酸化殘餘物，直至pH = 4-5。隨後過濾殘餘混合物，乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(280 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 433.2 (M+H) +。
6- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BVH)
Figure 02_image3714
步驟 1 - 6- 氰基 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
向6-氰基吡啶-2-甲酸(126 mg，851 μmol，CAS# 872602-74-9)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (330 mg，2.56 mmol，445 μL)及CMPI (326 mg，1.28 mmol)。隨後添加[4-(5-胺基吲唑-2-基)環己基]甲醇(240 mg，851 μmol，HCl，經由中間物BUT之步驟1合成)，且將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 8.34 - 8.27 (m, 3H), 7.60 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z376.1 (M+H) +。
步驟 2 - 6- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
向6-氰基-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺(65.0 mg，173 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (88.1 mg，207 μmol，64.3 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(5 mL)及NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×10mL)萃取。用NaHCO 3(10 mL)及鹽水(2×10mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(64.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z374.1 (M+H) +。
2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 胺 ( 中間物 BVI)
Figure 02_image3716
向[4-(5-胺基吲唑-2-基)環己基]甲醇(240 mg，851 μmol，HCl，經由中間物BUT之步驟1合成)於THF (5 mL)中之溶液中添加咪唑(115 mg，1.70 mmol)及TBSCl (166 mg，1.11 mmol，135 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋殘餘物且用DCM (2×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(300 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z360.2(M+H) +。
5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺 ( 中間物 BVJ)
Figure 02_image3718
步驟 1 - N-[2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-5- 氰基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(119 mg，834 μmol，CAS# 517918-95-5)於ACN (3 mL)中之溶液中添加TEA (422 mg，4.17 mmol，580 μL)，且將反應混合物在0℃下攪拌，隨後添加三光氣(148 mg，500 μmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。之後，添加2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]吲唑-5-胺(300 mg，834 μmol，中間物BVI)，且將反應混合物在80℃下攪拌0.5 hr。完成後，用NaHCO 3(5 mL)淬滅混合物且用水(10 mL)稀釋且用DCM (2×15 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，56%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.39 (s, 1H), 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.48 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), LC-MS (ESI +) m/z529.4(M+H) +。
步驟 2 - 2,2,2- 三氟乙酸 [4-[5-[(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 羰基 ) 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲 酯
向N-[2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]吲唑-5-基]-5-氰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲醯胺(90.0 mg，170 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (116 mg，1.02 mmol，75.6 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，用THF (3 mL)稀釋反應混合物，隨後用DCM (2×5 mL)萃取混合物且用鹽水(2×5 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(86.0 mg，98%產率)。LCMS (ESI +) m/z511.1(M+H) +。
步驟 3 - 5- 氰基 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向2,2,2-三氟乙酸[4-[5-[(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)胺基]吲唑-2-基]環己基]甲酯(50.0 mg，97.9 μmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(27.0 mg，195 μmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且用水(3 mL)稀釋濾液且用DCM (2×10 mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(40.0 mg，98%產率)。LCMS (ESI +) m/z415.2 (M+H) +。
步驟 4 - 5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲醯胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲醯胺(40.0 mg，96.5 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (49.1 mg，115 μmol，35.8 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(3 mL)及NaHCO 3(3 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (2×8 mL)萃取。用NaHCO 3(5 mL)及鹽水(2×8 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(39.0 mg，97 %產率)。LCMS (ESI +) m/z413.2 (M+H) +。
3-[5- 氟 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BVK)
Figure 02_image3720
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，130 μmol，經由中間物BSP之步驟1-3合成)於THF (1 mL)中之混合物中添加MsOH (37.5 mg，390 μmol，27.8 μL)。將反應混合物在65℃下攪拌1小時。完成後，用MTBE (5 mL)濕磨反應混合物。形成白色固體，對其進行過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(46.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z361.1 (M+H) +。
6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[(4- 甲醯基環己基 ) 甲基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BVL)
Figure 02_image3722
步驟 1 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- ( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
在25℃下向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸(200 mg，622 μmol，中間物BUQ)及[4-(胺甲基)環己基]甲醇(115 mg，809 μmol，CAS# 17879-23-1)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIEA (160 mg，1.24 mmol)及HATU (473 mg，1.24 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EtOAc (20 ml)稀釋反應混合物。用水(20 mL×3)洗滌有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1，P1:R f= 0.3)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(260 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.20 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 2 - 6-(5- 氰基吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[(4- 甲醯基環己基 ) 甲基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-(5-氰基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-[[4-(羥甲基)環己基]甲基]-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲醯胺(210 mg，470 μmol)於DCM (4 mL)及DMF (0.1 mL)中之溶液中添加DMP (398 mg，940 μmol)。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(6 mL)及NaHCO 3(6 mL)水溶液淬滅反應混合物。用DCM (30 mL×2)萃取合併之層。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物(155 mg，348 μmol，74%產率)。LC-MS (ESI +) m/z445.2 (M+H) +。
3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BTJ)
Figure 02_image3724
在25℃下向六氫嘧啶-2,4-二酮(3.0 g，26.3 mmol，CAS# 504-07-4)於DMF (60 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(17.1 g，52.6 mmol)，隨後在25℃下將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.71 g，23.6 mmol)逐滴緩慢添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應物且藉由EA (30 mL×2)洗滌濾餅。將濾液倒入水(150 mL)中且用EA (100 mL×2)萃取。用水(100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物懸浮於EA/PE (1/1，80 mL)中且攪拌0.5小時。過濾懸浮液，乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之化合物(2.80 g，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (dt, J= 2.4, 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
1-(7- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BTK)
Figure 02_image3726
步驟 1 -7- 溴 -3- 碘 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
在25℃下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(9.50 g，48.2 mmol，CAS# 808744-34-5)於DMF (150 mL)中之溶液中添加NIS (13.0 g，57.8 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物倒入400 mL水中且用EtOAc (200 mL×2)萃取。用水(200 mL)洗滌有機層及飽和鹽水(200 mL)，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(120 g管柱，0至5%乙酸乙酯/石油醚梯度溶離劑，150 mL/min)純化粗產物，得到呈黑棕色固體狀之化合物(11.6 g，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 2.0, 7.3 Hz, 1H)。
步驟 2 - 1-(7- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在25℃下在N 2下向3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(4 g，17.08 mmol，中間物BTJ)、7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(6.62 g，20.49 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(11.1 g，34.1 mmol)、CuI (650 mg，3.42 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(485 mg，3.42 mmol，CAS# 68737-65-5)。隨後將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物倒入200 mL水中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。用水(200 mL)及飽和鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(用石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.00 g，27 %產率)。
步驟 3 - 1-(7- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
將1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(2.30 g，5.36 mmol)於TfOH (1.5 mL)中之溶液在65℃下攪拌4小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，隨後在0℃下用TEA將殘餘物調節至pH 6 - 7。隨後濃縮混合物，得到殘餘物。使殘餘物懸浮於EtOAc (30 mL)中且攪拌0.5小時。之後，過濾懸浮液且濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.55 g，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。
4- 溴 -3- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -2- 酮 ( 中間物 BED)
Figure 02_image3728
在0℃下向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(50.0 g，220 mmol，經由中間物HP之步驟1-3合成)於DMF (500 mL)中之混合物中添加NaH (13.2 g，330 mmol，於礦物油之60%分散液)。將反應混合物攪拌30分鐘。隨後在0℃下逐滴添加SEMCl (44.0 g，264 mmol)，且將反應混合物攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水(500 mL)中。用DCM (3×200 mL)萃取混合物且經Na 2SO 4乾燥合併之有機層。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60.0 g，76%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)。
3-(4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BDY)
Figure 02_image3730
步驟 1 - (1R,4R)-5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(3.00 g，8.40 mmol，中間物BED)、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.66 g，8.40 mmol，CAS# 134003-84-2)及t-BuOK (1.88 g，16.8 mmol)於二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加RuPhos (196 mg，420 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(326 mg，420 μmol)。使反應混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且將合併之濾液真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.86 g，71%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.43 (m, 9H), 0.88 - 0.76 (m, 2H), -0.03 - -0.13 (m, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z475.3 (M+H) +。
步驟 2 - (1R,4R)-5-(3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將(1R,4R)-5-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑- 4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(2.76 g，5.81 mmol)於TBAF (40 mL，1 M)中之溶液在80℃下攪拌16 hr。完成後，用水(80 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。用氯化鈉溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯= 1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.60 g，79%產率)。1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 10.34 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.51 (m, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z345.4 (M+H) +。
步驟 3 - (1R,4R)-5-(1-(1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(1R,4R)-5-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.30 g，3.77 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加tBuOK (635 mg，5.66 mmol)且攪拌0.5 hr。隨後在0℃下向混合物分批添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.16 g，5.66 mmol，中間物IQ)且在25℃下攪拌2 hr。完成後，在0℃下將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。用氯化鈉溶液(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)及逆相HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈藍色固體狀之標題化合物(1.50 g，69%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.37 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 4H), 6.27 (m, 1H), 5.34 - 5.08 (m, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 4.61 - 4.43 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.51 (m, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z576.2 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將(1R,4R)-5-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，1.39 mmol)於TfOH (1 mL)及TFA (10 mL)中之溶液在60℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈綠色油狀之標題化合物(652 mg，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z356.1 (M+H) +。
步驟 5 - (1R,4R)-5-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向3-[4-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(610 mg，1.30 mmol，TFA)於ACN (5 mL)中之溶液中添加TEA (394 mg，3.90 mmol)及(Boc) 2O (340 mg，1.56 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用飽和氯化銨水溶液(25 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。用氯化鈉溶液(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯= 1:5)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(580 mg，90%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.25 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.51 (m, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z456.3 (M+H) +。
步驟 6 - 3-(4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將(1R,4R)-5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]- 2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，220 μmol)於HCl/二㗁烷(1 mL)及DCM中之溶液在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(86 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z356.4 (M+H) +。
3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HN)
Figure 02_image3732
步驟 1 - [1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 三氟甲磺酸酯
在0℃下向3-羥基-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0 g，173 mmol，CAS# 2357109-89-6)及吡啶(27.3 g，345 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺醯酯(73.0 g，258.74 mmol)。將混合物在0至10℃下在N 2下攪拌1.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀之標題化合物(45.0 g，68%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
步驟 2 - 3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90 g，21.6 mmol，中間物IP)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (3.63 g，32.3 mmol)。將混合物在0至10℃下在N 2下攪拌1小時。隨後在0-10℃下在30分鐘期間將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(9.87 g，25.9 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加至反應混合物中。將混合物在0至10℃下在N 2下攪拌30分鐘。在0-10℃下將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.47 g，6.47 mmol)於THF (20 mL)中之另一溶液逐滴添加至反應混合物中。隨後將混合物在0至10℃下在N 2下再攪拌30分鐘。完成後，用水(400 mL)淬滅反應物且用EA (3×200 mL)萃取。真空濃縮合併之有機層。用EA (80 mL)濕磨殘餘物且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6.70 g，67%產率)。真空濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之另一批標題化合物(1.80 g，18%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
步驟 3 - 3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在室溫(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50 g，18.6 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物中添加甲磺酸(33.8 g，351 mmol，25 mL)。將混合物在120℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物倒入冰/水(200 mL)中，且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。用EA (80 mL)濕磨殘餘物且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.20 g，67%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 AZL)
Figure 02_image3734
步驟 1 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5.00 g，14.8 mmol，中間物HN)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(5.49 g，17.7 mmol，CAS# 286961-14-6)、K 3PO 4(6.28 g，29.6 mmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(1.16 g，1.48 mmol)於二㗁烷(100 mL)及H 2O (5.0 mL)中之溶液中在80℃下攪拌4 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.30 g，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H),1.46 - 1.39 (m, 9H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z 441.2 (M+H) +。
步驟 2 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(2.30 g，5.22 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (800 mg，10 wt%)及Pd(OH) 2(800 mg，5.70 mmol)。將反應混合物在60℃下在H 2(15 psi)下攪拌16 hr。完成後，用矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.30 g，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (s, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 5.6, 12.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 - 1.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 465.2 (M+23) +。
步驟 3 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下在N 2下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，678 μmol)於DCM (3.0 mL)中之混合物中一次性添加HCl/二㗁烷(4 M，170 μL)。將混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，91%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z 343.1 (M+H) +。
6- 氰基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羰基氯 ( 中間物 BVQ)
Figure 02_image3736
向6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0 mg，318 μmol，中間物BUW)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (32.2 mg，318 μmol)，隨後在0℃下逐滴添加(COCl) 2(40.4 mg，318 μmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(65.0 mg，98%產率)。
(1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己羰基氯 ( 中間物 BAU)
Figure 02_image3738
步驟 1 - (1R,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
在0℃下向4-甲氧羰基環己烷甲酸(20.0 g，107 mmol，CAS# 15177-67-0)於THF (200 mL)中之溶液中添加Et 3N (21.7 g，215 mmol，29.9 mL)及氯甲酸異丙酯(19.7 g，161 mmol，22.4 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後過濾混合物且在0℃下逐份添加LiBH 4(11.7 g，537 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。完成後，藉由水(500 mL)淬滅混合物且用EA (3×1000 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(9.70 g，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.26 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J= 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H)。
步驟 2 - (1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-(羥甲基)環己烷甲酸甲酯(9.70 g，56.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加KOH (4.74 g，84.5 mmol)、TBAI (4.16 g，11.3 mmol)、KI (1.87 g，11.3 mmol)及BnBr (14.5 g，84.5 mmol，10.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(11.0 g，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.25 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd, J= 3.6, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。
步驟 3 - (1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
向4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸甲酯(11.0 g，41.9 mmol)於THF (100 mL)、MeOH (20 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加LiOH (5.02 g，210 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用PE (200 mL)洗滌。藉由HCl (aq，1M)將水相酸化至pH = 4。隨後，用DCM (3×200 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(10.1 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.28 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.92 (dd, J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq, J= 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)。
步驟 4 - (1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己羰基氯
在0℃下向4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸(10.0 g，40.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐份添加DMF (294 mg，4.03 mmol)及(COCl) 2(7.67 g，60.4 mmol，5.29 mL)。將混合物在0℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.7 g，99%產率)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BTI)
Figure 02_image3740
步驟 1 - 4-( 苯甲氧基甲基 )-N-(4- 溴 -2- 碘 - 苯基 ) 環己烷甲醯胺
向4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸(10.0 g，40.2 mmol，經由中間物BAU之步驟1-3合成)及4-溴-2-碘-苯胺(6.00 g，20.1 mmol，CAS# 66416-72-6)於DCM (100 mL)中之混合物中添加吡啶(3.19 g，40.2 mmol)及T 3P (76.8 g，120 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌24 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.27 g，20%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 - 9.29 (m, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H)。
步驟 2 -4-( 苯甲氧基甲基 )-N-(4- 溴 -2- 碘 - 苯基 ) 環己烷硫代碳醯胺
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-苯基)環己烷甲醯胺(4.27 g，8.08 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加P 2S 5(2.70 g，12.1 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物，隨後過濾反應混合物且真空濃縮。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×200 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(946 mg，21%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 545.3 (M+H) +。
步驟 3 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 -1,3- 苯并噻唑
在N 2下向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-苯基)環己烷硫代碳醯胺(845 mg，1.55 mmol)於DME (2 mL)中之混合物中添加CuI (29.5 mg，155 μmol)及1,10-啡啉(27.9 mg，155 μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(429 mg，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)。
步驟 4 - N-[2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑(389 mg，934.26 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(195 mg，1.03 mmol，中間物ATI)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(913 mg，2.80 mmol)、Pd 2(dba) 3(85.5 mg，93.4 μmol)及Xantphos (54.0 mg，93.4 μmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(188 mg，38%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 526.1 (M+H) +。
步驟 5 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(178 mg，338 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加BCl 3(1 M，677 μL)。隨後將反應混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(112 mg，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 2H)。
步驟 6 - 2- N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(102 mg，234 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DMP (129 mg，304 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(8 mL)及飽和NaHCO 3(8 mL)淬滅反應混合物，且隨後將混合物攪拌30分鐘。隨後用DCM (2×20 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(100 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 9.68 - 9.59 (m, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 434.0 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 氟 - 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 HX)
Figure 02_image3742
向3-胺基哌啶-2,6-二酮(10.8 g，65.8 mmol，HCl)及KOAc (18.2 g，185 mmol)於HOAc (160 mL)中之混合物中添加5-氟異苯并呋喃-1,3-二酮(9.95 g，59.9 mmol，CAS# 319-03-9)。隨後將混合物在90℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物冷卻至25℃且用水(600 mL)稀釋，且隨後在0℃下攪拌0.5小時，隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(14.0 g，84%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 5.17 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H)。
5-[2-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 BTH)
Figure 02_image3744
步驟 1 - 6-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向6-(2-胺乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(140 mg，582 μmol，中間物ATG)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(193 mg，699 μmol，中間物HX)及DIEA (225 mg，1.75 mmol)。使混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在130℃下在N 2氛圍下攪拌3 hr。完成後，過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(40.0 mg，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2 - 5-[2-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 乙胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
在25℃下向6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(40.0 mg，80.5 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(40.0 mg，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z397.2 (M+H) +。
(1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己羰基氯 ( 中間物 BAU)
Figure 02_image3746
步驟 1 - (1R,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
在0℃下向4-甲氧羰基環己烷甲酸(20.0 g，107 mmol，CAS# 15177-67-0)於THF (200 mL)中之溶液中添加Et 3N (21.7 g，215 mmol，29.9 mL)及氯甲酸異丙酯(19.7 g，161 mmol，22.4 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後過濾混合物且在0℃下逐份添加LiBH 4(11.7 g，537 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。完成後，藉由水(500 mL)淬滅混合物且用EA (3×1000 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(9.70 g，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.26 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J= 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H)。
步驟 2 - (1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-(羥甲基)環己烷甲酸甲酯(9.70 g，56.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加KOH (4.74 g，84.5 mmol)、TBAI (4.16 g，11.3 mmol)、KI (1.87 g，11.3 mmol)及BnBr (14.5 g，84.5 mmol，10.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(11.0 g，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.25 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd, J= 3.6, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。
步驟 3 - (1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸
向4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸甲酯(11.0 g，41.9 mmol)於THF (100 mL)、MeOH (20 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加LiOH (5.02 g，210 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用PE (200 mL)洗滌。藉由HCl (aq，1M)將水相酸化至pH = 4。隨後，用DCM (3×200 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(10.1 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.28 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.92 (dd, J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq, J= 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)。
步驟 4 - (1R,4r)-4-(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環己羰基氯
在0℃下向4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸(10.0 g，40.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐份添加DMF (294 mg，4.03 mmol)及(COCl) 2(7.67 g，60.4 mmol，5.29 mL)。將混合物在0℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.7 g，99%產率)。
5- 胺基 -2- 溴 -4- 碘 - 苯甲酸甲酯 ( 中間物 BAV)
Figure 02_image3748
向3-胺基-4-碘-苯甲酸甲酯(5.00 g，18.1 mmol，CAS# 412947-54-7)於DMF (25 mL)中之溶液中添加NBS (3.28 g，18.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入500 mL水中且獲得固體。過濾混合物，隨後用水(3×50 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.00 g，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
6- 溴 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-1,3- 苯并噻唑 -5- 甲酸甲酯 ( 中間物 BAW)
Figure 02_image3750
步驟 1 - 5-[[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己羰基 ] 胺基 ]-2- 溴 -4- 碘 - 苯甲酸甲酯
向5-胺基-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(707 mg，1.9 mmol，中間物BAV)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Et 3N (603 mg，5.96 mmol)。隨後將4-(苯甲氧基甲基)環己烷羰基氯(530 mg，1.99 mmol，中間物BAU)於DCM (20 mL)中之混合物添加至反應混合物中。將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮大部分溶劑。隨後沈澱出固體，隨後過濾，真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(660 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 4.52 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 3.34 (dd, J= 1.6, 6.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 2 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 -1,3- 苯并噻唑 -5- 甲酸
向5-[[4-(苯甲氧基甲基)環己羰基]胺基]-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(5.60 g，9.55 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加CuI (363 mg，1.91 mmol)及Na 2S .9H 2O (13.7 g，57.3 mmol)。將混合物在80℃下攪拌6小時，且隨後冷卻至rt。隨後將TFA (15.4 g，135 mmol)添加至混合物中，且將混合物在25℃下攪拌6小時。完成後，用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.00 g，56%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 462.1 (M+3) +。
步驟 3 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 -1,3- 苯并噻唑 -5- 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸(4.00 g，8.69 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加CH 3I (2.47 g，17.3 mmol)及K 2CO 3(2.40 g，17.3 mmol)。將混合物在15℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(PE:EA 3:1 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.00 g，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.19 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (q, J= 12.8 Hz, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
步驟 4 - 6- 溴 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-1,3- 苯并噻唑 -5- 甲酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(2.00 g，4.22 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加BCl 3(9.88 g，84.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，向混合物中添加sat.NaHCO 3. aq (50 mL)，隨後用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.60 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.48 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BAX)
Figure 02_image3752
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ]-1,3- 苯并噻唑 -5- 甲酸甲酯
在25℃下向6-溴-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(300 mg，780 μmol，中間物BAW)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(163 mg，858 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加Xantphos (90.3 mg，156 μmol)、Cs 2CO 3(763 mg，2.34 mmol)及Pd 2(dba) 3(71.4 mg，78.1 μmol)。將混合物在80℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，用矽藻土過濾混合物且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.82 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.19 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(120 mg，243 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，405 μL)。將混合物在0℃下攪拌2小時。在0℃下藉由添加sat. NH 4Cl (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用水(50 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：44%-74%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.56 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.19 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，101 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (51.5 mg，121 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，向混合物添加10 mL sat. NaHCO 3及10 mL sat. Na 2S 2O 3，隨後用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，90 %產率)。LC-MS (ESI +) m/z 492.2 (M+1) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-( 甲胺基 ) 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 AOW)
Figure 02_image3754
步驟 1 - N-[3-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 環丁基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向N-(3-胺基環丁基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.25 mmol，CAS# 1392803-14-3)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(362 mg，1.31 mmol，中間物R)於DMSO (12 mL)中之溶液中添加DIPEA (322 mg，2.50 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.52 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.20 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 457.0 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-( 甲胺基 ) 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
在25℃下向N-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環丁基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，175 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(68 mg，98%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H) +。
N-[3-(3- 胺基環丁氧基 ) 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯 ( 中間物 AOY)
Figure 02_image3756
步驟 1 - 3-[3-( 三級丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 丙酸甲酯
向N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(2.50 g，13.3 mmol，CAS# 389890-42-0)及丙-2-烯酸甲酯(2.30 g，26.7 mmol，CAS# 96-33-3)於THF (25 mL)中之溶液中添加KOH (74.9 mg，1.34 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16 hr。完成後，用水(80 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×80 mL)萃取。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 8:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.80 g，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2 - N-[3-(3- 羥基丙氧基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁氧基]丙酸甲酯(1.80 g，6.59 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LAH (274 mg，7.24 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，藉由水(0.25mL)淬滅反應混合物，添加15% NaOH (0.3 mL)、水(0.8 mL)，用EA (50 mL)稀釋，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.50 g，92.%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.70 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.24 -2.14 (m, 2H)，1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 3 - 甲磺酸 3-[3-( 三級丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 丙酯
在0℃下向N-[3-(3-羥基丙氧基)環丁基]胺基甲酸三級丁酯(1.50 g，6.11 mmol)及TEA (928 mg，9.17 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加MsCl (840 mg，7.34 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (3×40 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.90 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.34 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.42 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 4 - N-[3-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將甲磺酸3-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁氧基]丙酯(1.90 g，5.87 mmol)及MeNH 2/EtOH (5.87 mmol，10 mL，30%溶液)之混合物在70℃下在密封試管(15 psi)中攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.80 g，粗物質)且直接用於下一步驟。LC-MS (ESI +) m/z259.0 (M+H) +。
步驟 5 - N-[3-[3-( 三級丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(甲胺基)丙氧基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(1.80 g，6.97 mmol)及K 2CO 3(1.93 g，13.9 mmol)於THF (15 mL)及水(5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加CbzCl (1.78 g，10.4 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(2×30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.30 g，41%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.58(m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 6 - N-[3-(3- 胺基環丁氧基 ) 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(1.60 g，4.08 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，15 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色半固體狀之標題化合物(1.30 g，96%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z293.2 (M+H) +。
N-[6-( 二氟甲基 )-2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 ALU)
Figure 02_image3758
Figure 02_image3760
步驟 1 - 4-(6- 溴 -5- 硝基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸乙酯
向6-溴-5-硝基-2H-吲唑(8.30 g，34.3 mmol，CAS# 1351813-02-9)及4-(對甲苯基磺醯基氧基)環己烷甲酸乙酯(22.4 g，68.6 mmol，中間物AGK)於DMF (100 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(22.4 g，68.6 mmol)。將混合物在80℃下攪拌24 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除溶劑。隨後向混合物中添加100 mL水且用EA 150 mL (3×50 mL)萃取。用100 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(PE:EA 2:1)純化殘餘物且隨後藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 μm；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45ACN%-75ACN%，29 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.60 g，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.08 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 6H), 1.74 - 1.55 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[(2R)- 嗎啉 -2- 基 ] 甲胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向4-(6-溴-5-硝基-吲唑-2-基)環己烷甲酸乙酯(1.60 g，4.04 mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.62 g，12.1 mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.62 g，12.1 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(329 mg，403 μmol)及NaHCO 3(2 M，4.04 mL)。將混合物在90℃下攪拌6 hr。完成後，用矽藻土過濾混合物且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(PE:EA 1:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.39 g，50%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M+1) +。
步驟 3 - 4-(6- 甲醯基 -5- 硝基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸乙酯
將4-(5-硝基-6-乙烯基-吲唑-2-基)環己烷甲酸乙酯(1.39 g，4.20 mmol)、NaIO 4(3.74 g，17.4 mmol)、OsO 4(33.3 mg，131 μmol)及2,6-二甲基吡啶(936 mg，8.74 mmol，1.02 mL)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (20 mL)之混合溶劑中的混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，向混合物添加10 mL Na 2S 2O 4且用DCM 150 mL (3×50 mL)萃取。用100 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.50 g，80%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 346.0 (M+1) +。
步驟 4 - 4-[6-( 二氟甲基 )-5- 硝基 - 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸乙酯
向4-(6-甲醯基-5-硝基-吲唑-2-基)環己烷甲酸乙酯(1.50 g，4.34 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加DAST (1.75 g，10.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 hr。完成後，在0℃下向混合物中緩慢添加2 mL H 2O，隨後真空濃縮溶液。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.73 - 7.37 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.09 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.61 (dq, J= 3.1, 12.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z 368.1 (M+1) +。
步驟 5 - 4-[5- 胺基 -6-( 二氟甲基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸乙酯
向4-[6-(二氟甲基)-5-硝基-吲唑-2-基]環己烷甲酸乙酯(900 mg，2.45 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，10 wt%)。將混合物在15℃下在H 2(15 psi)下攪拌2 hr。完成後，經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(800 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H)。
步驟 6 - 4-[6-( 二氟甲基 )-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸乙酯
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(679 mg，3.56 mmol)及4-[5-胺基-6-(二氟甲基)吲唑-2-基]環己烷甲酸乙酯(800 mg，2.37 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (1.35 g，3.56 mmol)及DIPEA (919 mg，7.11 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，向混合物添加0.5 mL水，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 μm；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：68%-98%，9 min)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(750 mg，59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.23 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 - 7.09 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+1) +。
步驟 7 - 乙基 4-[6-( 二氟甲基 )-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸乙酯(300 mg，587 μmol)於THF (1 mL)及MeOH (0.1 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (123 mg，2.94 mmol)。將混合物在15℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物且將1M HCl添加至混合物中，直至pH= 5-6，隨後過濾混合物。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，88%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 483.2 (M+1) +。
步驟 8 - 4-[6-( 二氟甲基 )-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸異丙氧羰酯
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸(100 mg，207 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加Et 3N (83.9 mg，829 μmol)及氯甲酸異丙酯(63.5 mg，518 μmol)。將混合物在0℃下攪拌2 hr。完成後，過濾混合物且用THF (3×5 mL)洗滌濾餅。真空濃縮有機相，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，85%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 569.0 (M+1) +。
步驟 9 - N-[6-( 二氟甲基 )-2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向4-[6-(二氟甲基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸異丙氧羰酯(100 mg，175 μmol)於THF (10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiBH 4(23.0 mg，1.06 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 hr。向混合物添加10 mL NH 4Cl且用EA (3×50 mL)萃取。用50 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 469.0 (M+1) +。
步驟 10 - N-[6-( 二氟甲基 )-2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-(二氟甲基)-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(80.0 mg，170 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (108 mg，256 μmol)。將混合物在15℃下攪拌2 hr。完成後，向混合物添加10 mL sat. Na 2S 2O 3及10 mL sat. NaHCO 3且用DCM 150 mL (3×50 mL)萃取。用100 mL鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮有機相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，95%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 467.1 (M+1) +。
4-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 AMY)
Figure 02_image3762
在0℃下向N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(200 mg，421 μmol，中間物AGL)及NaH 2PO 4(252 mg，2.11 mmol)於ACN (6 mL)中之溶液中逐滴添加H 2O 2(95.5 mg，843 μmol，81 μL，30%溶液)。隨後在0℃下將次氯酸鈉(266 mg，2.95 mmol)之H 2O (3 mL)溶液添加至混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用ACN (20 mL)稀釋反應混合物且在0℃下用sat. Na 2SO 3(20 mL)淬滅反應物。用ACN (3×10 mL)萃取反應混合物。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 491.1 (M+1) +。
3H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸酯 ( 中間物 BIJ)
Figure 02_image3764
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1 g，6.13 mmol，CAS# 25940-35-6)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (2.33 g，6.13 mmol)及DIPEA (1.58 g，12.2 mmol)。隨後將反應混合物在40℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物。用DCM (2×4 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.10 g，68%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 282.0 (M+H) +。
N-[3-( 二氟甲基 )-1-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BIK)
Figure 02_image3766
步驟 1 - N-[3-( 二氟甲基 )-1-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
向[4-[4-胺基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]環己基]甲醇(468 mg，1.91 mmol，中間物TD)於DMF (15 mL)中之溶液中添加三唑并[4,5-b]吡啶-3-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯(536 mg，1.91 mmol，中間物BIJ)。將反應混合物在40℃下攪拌5小時。完成後，用sat. NH 4Cl (30 mL)淬滅反應且用DCM (3×100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，53%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 391.2 (M+H) +。
步驟 2 - N-[3-( 二氟甲基 )-1-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羥甲基)環己基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(200 mg，512 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (325 mg，768 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用sat. NaS 2O 3(30 mL)淬滅反應且用DCM (2×30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(198 mg，509 μmol，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 389.2 (M+H) +。
N-[3-( 二氟甲基 )-1-(4- 甲醯基環己基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BHI)
Figure 02_image3768
步驟 1 - N-[3-( 二氟甲基 )-1-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
在25℃下在N 2下向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.13 g，796 μmol，CAS# 25940-35-6)及[4-[4-胺基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]環己基]甲醇(195 mg，796 μmol，中間物TD)於吡啶(2 mL)中之混合物中一次性添加EDCI (183.32 mg，956.27 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至DCM/MeOH =3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，64%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.21 (s, 1H), 8.82 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.99 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 3H)。
步驟 2 - N-[3-( 二氟甲基 )-1-(4- 甲醯基環己基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺在25℃下向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羥甲基)環己基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(0.14 g，358 μmol)於DCM (2 mL)及THF (0.5 mL)中之混合物中一次性添加DMP (182 mg，430 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。隨後藉由添加Na 2S 2O 3飽和溶液(2 mL)及NaHCO 3飽和溶液(10 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (10 mL×2)萃取。用鹽水(10 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(139 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.22 (s, 1H), 9.71 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J= 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.69 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.34 (dd, J= 12.4, 2.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 2H)。
N-[3-( 二氟甲基 )-1-(3- 甲醯基環丁基 ) 吡唑 -4- 基 ]-5-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BWA)
Figure 02_image3770
步驟 1 - 5-[[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己羰基 ] 胺基 ]-2- 溴 -4- 碘 - 苯甲酸甲酯
向5-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(335 mg，1.29 mmol，中間物AEH)及DIEA (357 mg，2.76 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (420 mg，1.10 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。隨後添加[3-[4-胺基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]環丁基]甲醇(200 mg，920 μmol，中間物CEC)，且將反應混合物在25℃下攪拌14小時。完成後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)。用乙酸乙酯(30 mL×4)萃取混合物。經由硫酸鈉乾燥合併之有機層且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(211 mg，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.37 (m, 1H), 5.35 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.77 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z460.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[3-( 二氟甲基 )-1-(3- 甲醯基環丁基 ) 吡唑 -4- 基 ]-5-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
在0℃下向N-[3-(二氟甲基)-1-[3-(羥甲基)環丁基]吡唑-4-基]-5-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(80.0 mg，174 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (81.2 mg，191 μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物分配在二氯甲烷(30 mL)與NaHCO 3(10 mL)之間，隨後用水(10 mL)稀釋。分離有機相，用H 2O (10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(79.0 mg，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 2H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 6.68 - 6.93 (m, 1H), 6.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.98 - 1.99 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z458.3(M+H) +。
1-[8-[(1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BWB)
Figure 02_image3772
步驟 1 - (1R,4R)-5-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.26 mmol，經由中間物BSA之步驟1-2合成)及(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(275 mg，1.39 mmol，CAS# 134003-84-2)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(122 mg，126 μmol)及Cs 2CO 3(1.23 g，3.79 mmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌12小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物，隨後用EA (3×30mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(236 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 4.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (ddd, J= 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (tdd, J= 6.0, 9.6, 16.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.37 (d, J= 5.2 Hz, 9H)。
步驟 2 - 1-[8-[(1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(1R,4R)-5-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，268 μmol)於TFA (1 mL)中之混合物中添加TfOH (0.3 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(120 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z338.2 (M+H) +。
3-[4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWC)
Figure 02_image3774
步驟 1 - 3-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.18 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)及3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6 -甲酸三級丁酯(432 mg，2.18 mmol，CAS# 869494-16-6)於二㗁烷(15 mL)中之混合物中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(200 mg，2.18 mmol)及Cs 2CO 3(2.13 g，6.55 mmol)及4Å分子篩(200 mg，2.18 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物，隨後用EA (3×100mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物且藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(470 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 3H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z576.3 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-(3, 6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯(100 mg，173 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.4 mL)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色液體狀之標題化合物(80.0 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z356.2 (M+H) +。
4- 疊氮基環己烷甲酸甲酯 ( 中間物 BWD)
Figure 02_image3776
步驟 1 - 4-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-羥基環己烷甲酸甲酯(500 mg，3.16 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加TOSCl (903 mg，4.74 mmol，CAS# 3618-03-9)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌2 hr。完成後，用NaHCO 3(10 ml)淬滅反應混合物，且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(800 mg，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 8H)。
步驟 2 - 4- 疊氮基環己烷甲酸甲酯
向4-(對甲苯基磺醯基氧基)環己烷甲酸甲酯(800 mg，2.56 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaN 3(460 mg，7.08 mmol)，隨後將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮濾液 ，得到呈無色油狀之標題化合物(460 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.59 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.49 - 1.25 (m, 4H)。
2- 氯 -5- 乙炔基 -N- 異丙基 - 吡啶 -4- 胺 ( 中間物 BWE)
Figure 02_image3778
步驟 1 - 2- 氯 -N- 異丙基 -5-(2- 三甲基矽烷基乙炔基 ) 吡啶 -4- 胺
向2-氯-5-碘-N-異丙基-吡啶-4-胺(2.00 g，6.74 mmol，CAS# 1447227-69-1)及乙炔基(三甲基)矽烷(2.65 g，26.9 mmol，3.74 mL，CAS #1066-54-2)於DMF (15 mL)中之溶液中添加CuI (128 mg，674 μmol)、TEA (3.41 g，33.7 mmol，4.69 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(473 mg，674 μmol)。隨後將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水(2×20mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)且隨後藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=50:1至PE:EA=5:1，PE:EA=3:1，Rf= 0.54)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(800 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 0.26 (s, 9H), LC-MS (ESI +) m/z267.4 (M+H) +。
步驟 2 - 2- 氯 -5- 乙炔基 -N- 異丙基 - 吡啶 -4- 胺
向2-氯-N-異丙基-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡啶-4-胺(680 mg，2.55 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(704 mg，5.10 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(480 mg，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z195.1 (M+H) +。
1-[5-[1-(4- 甲醯基環己基 ) 三唑 -4- 基 ]-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈 ( 中間物 BWF)
Figure 02_image3780
步驟 1 - 4-[4-[6- 氯 -4-( 異丙胺基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己烷甲酸甲酯
向2-氯-5-乙炔基-N-異丙基-吡啶-4-胺(430 mg，2.21 mmol，中間物BWE)及4-疊氮基環己烷甲酸甲酯(367 mg，2.01 mmol，中間物BWD)於H 2O (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加抗壞血酸鈉(159 mg，803 μmol)及CuSO 4·5H 2O (200 mg，803 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌5 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：45%-75%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 3.84 (dd, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H), LC-MS (ESI +) m/z378.2 (M+H) +。
步驟 2 - [4-[4-[6- 氯 -4-( 異丙胺基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己基 ] 甲醇
在0℃下向4-[4-[6-氯-4-(異丙胺基)-3-吡啶基]三唑-1-基]環己烷甲酸甲酯(200 mg，529 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加LiBH 4(30.0 mg，1.38 mmol)，隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，用水(15 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×15 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z350.2 (M+H) +。
步驟 3 - 1-[5-[1-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 三唑 -4- 基 ]-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈
向[4-[4-[6-氯-4-(異丙胺基)-3-吡啶基]三唑-1-基]環己基]甲醇(168 mg，480 μmol)及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(103 mg，720 μmol，CAS# 517918-95-5)於DMA (4 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(43.9 mg，48.0 μmol)、4Å分子篩(50.0 mg)、Xantphos (27.7 mg，48.0 μmol)及Cs 2CO 3(312 mg，960 μmol)於DMA (4 mL)。隨後將反應混合物在130℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150* 25mm*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：35%-%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，18%產率)。LC-MS (ESI +) m/z457.2 (M+H) +。
步驟 4 - 1-[5-[1-(4- 甲醯基環己基 ) 三唑 -4- 基 ]-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈
在0℃下向1-[5-[1-[4-(羥甲基)環己基]三唑-4-基]-4-(異丙胺基)-2-吡啶基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(25.0 mg，54.7 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (30.1 mg，71.1 μmol，22.0 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌5 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(5 mL)及NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (2×10mL)萃取。用NaHCO 3(8 mL)及鹽水(2×8 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(24 mg，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z455.2 (M+H) +。
[4-[5- 胺基 -6-( 三氟甲氧基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇 ( 中間物 BWG)
Figure 02_image3782
步驟 1 - 3- 溴 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醛
向4-(三氟甲氧基)苯甲醛(30 g，157 mmol，CAS# 659-68-9)於TFA (20 mL)、H 2SO 4(10 mL)及DCM (20 mL)之混合物中之溶液中逐份添加NBS (56.1 g，315 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用水(150 mL)稀釋殘餘物且用DCM (2×50mL)萃取。用NaHCO 3(60 mL)及鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20.7 mg，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.02 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H)。
步驟 2 - 5- 溴 -2- 硝基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醛
在0℃下向3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(20 g，74.3 mmol)於H 2SO 4(150 mL)中之溶液中添加HNO 3(14.4 g，153 mmol)。隨後將混合物在0℃下攪拌12 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=50:1至PE:EA=5:1，PE:EA=3:1，P1:Rf=0.3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(5 g，21%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H)。
步驟 3 - [4-[5- 溴 -6-( 三氟甲氧基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
將5-溴-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(4.5 g，14.33 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(1.85 g，14.3 mmol，CAS# 1467-84-1)於IPA (30 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 hr。隨後將反應混合物冷卻至20℃，之後添加三丁基磷烷(8.70 g，42.9 mmol)。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮殘餘物且藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.48 (ddd, J= 4.0, 7.8, 11.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.12 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 4H), 1.67 - 1.28 (m, 2H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 4 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-( 三氟甲氧基 ) 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使[4-[5-溴-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]環己基]甲醇(500 mg，1.27mmol)、NH 2Boc (163 mg，1.40 mmol)、Cs 2CO 3(1.24 g，3.81 mmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲磺醯氧基-鈀;二三級丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(101 mg，127 μmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌24 hr。完成後，藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.75 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.32 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 8H), 1.55 (s, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 430.3 (M+H) +。
步驟 5 - [4-[5- 胺基 -6-( 三氟甲氧基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
將N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，698 μmol)添加於HCl/二㗁烷(6 mL)中。隨後將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(200 mg，78%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 330.3(M+H) +。
5- 氰基 -N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-6-( 三氟甲氧基 )-2H- 吲唑 -5- 基 ) 菸鹼醯胺 ( 中間物 BWH)
Figure 02_image3784
步驟 1 - 5- 氰基 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-( 三氟甲氧基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氰基吡啶-3-甲酸(32.8 mg，221 μmol，CAS# 887579-62-6)、CMPI (56.5 mg，221 μmol)及DIEA (31.8 mg，246 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加[4-[5-胺基-6-(三氟甲氧基)吲唑-2-基]環己基]甲醇(90 mg，246 μmol，中間物BWG)及DIEA (31.8 mg，246 μmol)於DMF (2 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EA (35 mL)及H 2O (20 mL)稀釋反應物，隨後用EA (15 mL×2)萃取。用H 2O (15 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=5:1至PE:EA=1:1，PE:EA=1:1，P1:Rf=0.3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，88%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 460.2(M+H) +。
步驟 2 - 5- 氰基 -N-(2-((1r,4r)-4- 甲醯基環己基 )-6-( 三氟甲氧基 )-2H- 吲唑 -5- 基 ) 菸鹼醯胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(三氟甲氧基)吲唑-5-基]吡啶-3-甲醯胺(100 mg，217 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (110 mg，261 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由在25℃下添加Na 2S 2SO 3(8 mL)及NaHCO 3(8 mL)水溶液淬滅反應混合物，且隨後用DCM 30 mL (15 mL×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80 mg，80%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 457.9(M+H) +。
1-(7- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BWL)
Figure 02_image3786
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-7- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(7-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.26 mmol，經由中間物BRX之步驟1-2合成)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(258 mg，1.39 mmol，CAS# 143238-38-4)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(823 mg，2.53 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(122 mg，126 μmol)。隨後將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z 546.2 (M +H) +。
步驟 2 - 1-(7- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-7-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，146 μmol)於TfOH (170 mg，1.13 mmol)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。隨後將反應物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60.0 mg，93%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 326.1 (M+H) +。
3-(4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWM)
Figure 02_image3788
步驟 1 - 3-(4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(518 mg，2.02 mmol，中間物BUB)於THF (5 mL)中之溶液在-10℃下攪拌，隨後添加t-BuOK (407 mg，3.63 mmol)，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.00 g，2.62 mmol，中間物IQ)於THF (4 mL)中之溶液逐滴添加於以上溶液中。將混合物在-10℃下攪拌5 hr。完成後，藉由NH 4Cl (10 mL)淬滅混合物，用H 2O (40 mL)稀釋，隨後用EA (2×50 mL)萃取。隨後用鹽水(2×50 mL)洗滌混合物，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化粗產物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(740 mg，75%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.52 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z489.9 (M+H) +。
步驟 2 - 3-(4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(800 mg，1.64 mmol)於TfOH (200 μL)及TFA (1.6 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，隨後溶解於ACN (3 mL)中且用TEA調節混合物pH=5-6。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(218 mg，36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 7.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z370.2 (M+H) +。
4- 丙 -2- 炔氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 BWO)
Figure 02_image3790
將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，9.94 mmol，CAS# 109384-19-2)於無水THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，且之後添加NaH (477 mg，11.9 mmol，於礦物油之60%分散液)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後，添加3-溴丙-1-炔(1.18 g，9.94 mmol，856 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用水(1 mL)淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.38 g，100%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 4.22 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
3-[3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWQ)
Figure 02_image3792
步驟 1 - 4-[3,5- 二甲基 -1-(1- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3,5-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，219 μmol，經由中間物BQM之步驟1合成)於THF (1 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(60.5 mg，438 μmol)及MeI (46.6 mg，328 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(68.0 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.83 - 1.52 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z493.2 (M+Na) +。
步驟 2 - 3-[3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3,5-二甲基-1-(1-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑- 4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(68.0 mg，144 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (16.4 mg，144 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(70.0 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z371.1 (M+H) +。
3-[3- 甲基 -4-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWR)
Figure 02_image3794
步驟 1 - (2R)-4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.18 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)、(2R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(524 mg，2.62 mmol，CAS# 170033-47-3)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(212 mg，218 μmol)及Cs 2CO 3(1.42 g，4.36 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=10:1至2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(785 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.22 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 2H), 4.55 - 4.27 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (d, J= 5.2 Hz, 6H), 3.41 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟 2 - 3-[3- 甲基 -4-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(2R)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，259 μmol)於TFA (3 mL)中之溶液中添加TfOH (0.6 mL)。隨後將混合物在70℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黑棕色油狀之標題化合物(110 mg，90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 358.3(M+H) +。
3-[4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWS)
Figure 02_image3796
步驟 1 - 3-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.18 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(462 mg，2.18 mmol，CAS#149771-44-8)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(200 mg，10.9 μmol)及Cs 2CO 3(1.42 g，4.36 mmol)。隨後將反應混合物在100℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，54 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 5.51 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)；LCMS (ESI +) m/z590.4 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(153 mg，260 μmol)於TFA (1.5 mL)中之混合物中添加TfOH (510 mg，3.40 mmol，300 μL)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(120 mg，95%產率，TFA)。LCMS (ESI +) m/z370.2 (M+H) +。
3-[4-[(1S, 4S)-2, 5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWT)
Figure 02_image3798
步驟 1 - (1S, 4S)-5-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.18 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(212 mg，218 μmol)、Cs 2CO 3(1.42 g，4.36 mmol)及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(519 mg，2.62 mmol，CAS# 113451-59-5)。使混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌8 hr。完成後，過濾混合物且用乙酸乙酯洗滌濾餅。隨後濃縮混合物，得到殘餘物，且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2:1至1:2)純化殘餘物。減壓濃縮合併之有機層，得到呈淡粉色固體狀之標題化合物(581 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 4H), 6.20 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.73 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.45 (d, J= 9.6 Hz, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z576.3 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[(1S, 4S)-2, 5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(1S, 4S)-5-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(280 mg，486 μmol)於TFA (4 mL)中之溶液中添加TfOH (109 mg，729 μmol)。隨後將混合物在70℃下攪拌8小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黑色油狀之標題化合物(164 mg，94%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z356.4 (M+H) +。
步驟 3 - (1S, 4S)-5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向3-[4-[(1S, 4S)-2, 5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(160 mg，450 μmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加Boc 2O (147 mg，675 μmol)及TEA (45.5 mg，450 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用H 2O (8 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(8 mL×2)萃取。過濾合併之有機層且減壓濃縮，得到殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(190 mg，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z456.0 (M+H) +。
步驟 4 - 3-[4-[(1S, 4S)-2, 5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(1S, 4S)-5-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2, 5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(190 mg，417 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈黑色油狀之標題化合物(140 mg，94%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z356.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BWU)
Figure 02_image3800
步驟 1 - 6- 溴 -4- 碘 - 吡啶 -3- 甲酸
將含TMP (10.4 g，74.2 mmol)及THF (50 mL)之乾燥三頸圓底燒瓶(250 mL)在N 2下冷卻至低於-55℃。隨後，將n-BuLi (2.5 M，29.7 mL)逐滴添加至冷卻溶液中。將懸浮液在低於-40℃下攪拌30 min。隨後分四份快速添加6-溴吡啶-3-甲酸(5 g，24.7 mmol，CAS# 6311-35-9)，且將懸浮液在-20℃下攪拌2 hr，期間反應物自橙色變成棕色。隨後將反應混合物冷卻至低於-50℃，且在N 2下快速轉移於I 2(18.8 g，74.2 mmol)於THF (50 mL)中之預冷卻溶液中。使所得混合物升溫至25℃且攪拌12 hr。完成後，用NH 4Cl (100 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (2×100mL)萃取。分離水相且藉由添加1N HCl將pH調節至2，隨後用EA (2×100mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機相，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.2 g，39%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.13 - 13.56 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)。
步驟 2 - N-(6- 溴 -4- 碘 -3- 吡啶基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向6-溴-4-碘-吡啶-3-甲酸(3 g，9.15 mmol)及TEA (2.78 g，27.4 mmol，3.82 mL)於t-BuOH (15 mL)及甲苯(15 mL)中之溶液中添加DPPA (3.78 g，13.7 mmol，2.97 mL)。隨後將反應混合物在110℃下攪拌3 hr。完成後，用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (2×50 mL)萃取。合併有機相，用Na 2SO 4乾燥，且隨後過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.75 g，75%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 1.55 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z398.8 (M+H) +。
步驟 3 - 6- 溴 -4- 碘 - 吡啶 -3- 胺
向N-(6-溴-4-碘-3-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯(2.75 g，6.89 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (9.63 g，84.4 mmol，6.25 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用NaHCO 3之飽和溶液稀釋殘餘物以調節pH = 9，隨後用EA (2×50mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g，97%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.50 - 3.68 (s, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z298.8 (M+H) +。
步驟 4 - 4-( 苯甲氧基甲基 )-N-(6- 溴 -4- 碘 -3- 吡啶基 ) 環己烷甲醯胺
向4-(苯甲氧基甲基)環己烷甲酸(1.20 g，4.83 mmol，經由中間物BAU之步驟1-3合成)及6-溴-4-碘-吡啶-3-胺(1.37 g，4.58 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加吡啶(1.11 mL，13.7 mmol)及T 3P (5.82 g，9.15 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×40mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z530.8 (M+H) +。
步驟 5 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(6-溴-4-碘-3-吡啶基)環己烷甲醯胺(1.7 g，3.21 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加P 2S 5(785 mg，3.53 mmol，375 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物，隨後用DCM (2×80 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(800 mg，59%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.18 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z417.4 (M+H) +。
步驟 6 - N-[2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ] 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-噻唑并[4,5-c]吡啶(750 mg，1.80 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(375 mg，1.98 mmol，CAS# 22245-84-7)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.17 g，3.59 mmol)、Pd 2(dba) 3(164 mg，179 μmol)及Xantphos (103 mg，179 μmol)。隨後將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(460 mg，48%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.90 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 2H)。
步驟 7 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(400 mg，759 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加BCl 3(1 M，2.28 mL)，隨後將反應混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(280 mg，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.39 (s, 1H), 9.01 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.24 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 2H)。
步驟 8 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(55.0 mg，126 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (64.1 mg，151 μmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用Na 2S 2O 3(15 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×30mL)萃取。用NaHCO 3及鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，91%產率)。LC-MS (ESI +) m/z435.0 (M+H) +。
4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 BWV)
Figure 02_image3802
步驟 1 - 2-( 三氟甲基 )-4-( 三氟甲基磺醯氧基 )-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-側氧基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.50 g，13.1 mmol，CAS# 1245648-32-1)於THF (30 mL)之溶液中，在-70℃下將LiHMDS (1 M，19.6 mL)逐滴添加於以上溶液中且攪拌2 hr。隨後在-70℃下將1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(5.61 g，15.7 mmol，CAS# 37595-74-7)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加於以上溶液中，隨後將混合物在-70-25℃下攪拌16 hr。完成後，用NH 4Cl飽和溶液(100 mL)淬滅混合物，隨後用EA (3×100 mL)萃取，用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(3.10 g，59%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.83 (s, 1H), 5.43 - 5.07 (m, 1H), 4.56 - 4.21 (m, 1H), 3.35 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 2 - 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 )-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.25 g，3.13 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(794 mg，3.13 mmol，CAS# 73183-34-3)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(229 mg，313 μmol)及KOAc (921 mg，9.39 mmol)。使混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在65℃下攪拌40 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.90 g，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.31 (s, 1H), 5.25 - 5.00 (m, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 1H), 2.96 - 2.64 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 12H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[2-( 三氟甲基 )-4- 哌啶基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWW)
Figure 02_image3804
步驟 1 - 4-[1-(2, 6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 )-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.11 g，3.28 mmol，中間物HP)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)-3, 6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.61 g，4.27 mmol，中間物BWV)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (200 μL)之混合溶劑中的溶液中添加XPHOS-PD-G 2(258 mg，328 μmol)及K 3PO 4(2.09 g，9.85 mmol)。使混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌24 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (逆相：0.1% FA)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(670 mg，40%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.40 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在Ar氛圍下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2-(三氟甲基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(470 mg，924 μmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加Pd/C (250 mg，924 μmol，10 wt%)及Pd(OH) 2/C (250 mg，356 μmol，20 wt%)。隨後將混合物置放在H 2(50 psi)氛圍下且在50℃下攪拌48 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(230 mg，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z511.2 (M+H) +。
步驟 3 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[2-( 三氟甲基 )-4- 哌啶基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，391 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (616 mg，5.40 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，隨後用DMF (1 mL)溶解，且用TEA將溶液調節呈pH=6-7。藉由prep-HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C 18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，10 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(75.0 mg，46%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.59 - 2.52(m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z411.2 (M+H) +。
3-[4- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWX)
Figure 02_image3806
步驟 1 - 1- 溴 -2- 氯 -3- 氟 -4- 硝基 - 苯
向4-溴-3-氯-2-氟-苯胺(2 g，8.91 mmol，CAS# 115843-99-7)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加m-CPBA (7.69 g，35.6 mmol，80%溶液)。將反應物在50℃下攪拌24 hr。完成後，用Na 2SO 3溶液(8 g Na 2SO 3)淬滅反應且在0℃下攪拌0.5 hr。用EA (250 mL)稀釋混合物。用水(250 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.66 g，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.81 (dd, J= 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
步驟 2 - 3- 溴 -2- 氯 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
在0℃下向1-溴-2-氯-3-氟-4-硝基-苯(1.65 g，6.48 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加MeNH 2(6.48 mL，2M)之THF溶液。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用EA (150 mL)稀釋反應物。用水(100 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈紅色固體狀之標題化合物(1.71 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.01 (d, J= 2.0 Hz, 3H)。
步驟 3 - 4- 溴 -3- 氯 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
在N 2下向3-溴-2-氯-N-甲基-6-硝基-苯胺(1.71 g，6.44 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pt/V/C (1 g，114 μmol，3 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌4 hr。完成後，過濾反應物。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.3 g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.36 (m, 3H), 2.61 (s, 3H)。
步驟 4 - 5- 溴 -4- 氯 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
將4-溴-3-氯-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.3 g，5.52 mmol)及CDI (1.52 g，9.38 mmol)於MeCN (20 mL)中之混合物在80℃下攪拌4 hr。完成後，用水(100 mL)稀釋混合物且過濾。真空濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.3 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H)。
步驟 5 - 4-(4- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加5-溴-4-氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.3 g，4.97 mmol)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.71 g，6.46 mmol，CAS# 180695-79-8)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (55.7 mg，49.7 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (9.89 mg，24.8 μmol)、TTMSS (1.24 g，4.97 mmol)及Na 2CO 3(1.05 g，9.94 mmol)之DME (30 mL)溶液。密封小瓶且置放在氮氣下。攪拌反應物且用10 W [455 nm]的藍色LED燈(3厘米遠)照射，用冷卻水使反應溫度保持在25℃，持續14 hr。完成後，用EA (150 mL)稀釋反應物。用水(150 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，27%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.22 - 10.94 (m, 1H), 7.04 - 6.82 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 1.72 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 6 - 4-[4- 氯 -1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(4-氯-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，136 μmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (23.0 mg，205 μmol)。將反應物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後，在0℃下將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(78.1 mg，205 μmol，中間物IQ)於THF (1 mL)之溶液添加於混合物中。將反應物在0℃下攪拌3.5 hr。完成後，用EA (30 mL)稀釋反應物。用水(30 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由prep-TLC (SiO 2，PE:EA=1:2，P1:R f=0.5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(46 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.55 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.64 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.73 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 7 - 3-[4- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[4-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(46 mg，77.0 μmol)及TfOH (340.00 mg，2.27 mmol)於TFA (1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(37.8 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z377.3 (M+H) +。
3-[3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BWY)
Figure 02_image3808
步驟 1 - 4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3,4- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將4-[4-氯-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，334 μmol，經由中間物BWX之步驟1-6合成)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(84.1 mg，669 μmol，CAS# 823-96-1)、K 2CO 3(138 mg，1.00 mmol)及XPHOS-PD-G 2(26.3 mg，33.5 μmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液在90℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應物且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(190 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.48 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.08 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.10 - 2.93 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.65 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 2 - 3-[3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3,4-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，277 μmol)於TFA (2 mL)中之混合物中添加TfOH (0.5 mL)，隨後將反應物在70℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(130 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z357.4 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3,4- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將3-[3,4-二甲基-2-側氧基-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(130 mg，276.34 μmol，TFA)、(Boc) 2O (90.4 mg，414 μmol)及TEA (279 mg，2.76 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：36%-66%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(75 mg，59%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.32 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.66 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 4 - 3-[3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3,4-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(40 mg，87.6 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)，隨後將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(41 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z357.2 (M+H) +。
2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 -5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 ( 中間物 BWZ)
Figure 02_image3810
步驟 1 - 4-( 苯甲氧基甲基 )-N-(4- 溴 -2- 碘 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 環己烷甲醯胺
向4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(7.00 g，21.3 mmol，中間物BCT)及TEA (6.48 g，64.0 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物中添加4-(苯甲氧基甲基)環己羰基氯(5.69 g，21.3 mmol，中間物BAU)於DCM (70 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EA (2×80 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(11.9 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 3H), 3.27 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.95 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.44 (dq, J= 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z558.1 (M+H) +。
步驟 2 - 4-( 苯甲氧基甲基 )-N-(4- 溴 -2- 碘 -5- 甲氧基 - 苯基 ) 環己烷硫代碳醯胺
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)環己烷甲醯胺(14.0 g，25.0 mmol)於THF (140 mL)中之混合物中添加P 2S 5(5.57 g，25.0 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且用水(30 mL)稀釋濾液，隨後用EA (3×200 mL)萃取濾液。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(14.4 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 - 11.28 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.86 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.70 (dd, J= 2.0, 12.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H)。
步驟 6 - 2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-6- 溴 -5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑
向4-(苯甲氧基甲基)-N-(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)環己烷硫代碳醯胺(14.4 g，25.0 mmol)於DME (150 mL)中之混合物中添加CuI (477 mg，2.51 mmol)、1,10-啡啉(451 mg，2.51 mmol)。隨後將反應混合物在40℃下攪拌12 hr。完成後，用水(100 mL)稀釋殘餘物，隨後用EA (3×200 mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.0 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.02 (tt, J= 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.88 (dd, J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.56 (dq, J= 3.2, 12.8 Hz, 3H), 1.15 (dd, J= 3.6, 12.4 Hz, 2H)。
3-[4-[1-[[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BXA)
Figure 02_image3812
步驟 1 - N-[2-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1 g，2.20 mmol，中間物AZK)於THF (8 mL)及DMF (1 mL)中之溶液中添加TEA (222 mg，2.20 mmol)及HOAc (132 mg，2.20 mmol)，直至pH=6。隨後將(2-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(820 mg，2.20 mmol，中間物BGT)添加於混合物中。將反應物在-10℃下攪拌30分鐘，之後添加NaBH(OAc) 3(931 mg，4.39 mmol)。隨後將反應物在-10℃下攪拌2 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅混合物且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(820 mg，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 5.39 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.03 (m, J= 7.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.16 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 8H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 1H), 1.27 (d, J= 4.6, 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z700.6 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[1-[[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，143 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)。將混合物在10℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(66 mg，77%產率)。LC-MS (ESI +) m/z600.6 (M+H) +。
6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 (CAS# 231291-22-8) ( 中間物 BXB)
Figure 02_image3814
2- 氟苯甲酸 (CAS# 445-29-4) ( 中間物 BXC)
Figure 02_image3816
4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 甲酸 (CAS# 944900-55-4) ( 中間物 BXD)
Figure 02_image3818
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-7- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BXE)
Figure 02_image3820
步驟 1 - 4-(5- 溴 -7- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-甲基磺醯氧基環己烷甲酸甲酯(2.08 g，1.76 mmol，經由中間物QS之步驟1合成)及5-溴-7-甲氧基-2H-吲唑(1.00 g，881 μmol，CAS# 1374652-62-6)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(574 mg，1.76 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(198 mg，12%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.42 (tt, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (tt, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.68 (dq, J= 3.3, 13.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 369.0 (M+H) +。
步驟 2 - 4-[7- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸甲酯
向4-(5-溴-7-甲氧基-吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(332 mg，880 μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(167 mg，879.54 μmol，中間物ATI)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Xantphos (102 mg，175.91 μmol)、Cs 2CO 3(860 mg，2.64 mmol)及Pd 2(dba) 3(80.5 mg，88.0 μmol)。隨後將混合物在N 2下在110℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：42%-72%，10min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(95.0 mg，17%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 447.3 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-7- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
使4-[7-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸甲酯(90.0 mg，145 μmol)於THF (0.8 mL)及MeOH (0.2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後向混合物中添加LiBH 4(100 mg，4.59 mmol)，且隨後將混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，在25℃下藉由添加H 2O (2 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA 15 mL (3×5 mL)萃取。用鹽水(2×5mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO 2，DCM: MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(44.0 mg，56%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 449.4 (M+H) +。
步驟 4 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-7- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-7-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(44.0 mg，98.1 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (49.9 mg，118 μmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和硫代硫酸鈉(5 mL)淬滅反應混合物，隨後用飽和碳酸氫鈉(5 mL×2)及鹽水(10 mL)洗滌有機層。隨後經無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：43%-73%，11.5min)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(20.0 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 3H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.11 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.98 (dq, J= 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.44 (br dd, J= 3.2, 13.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 477.3 (M+H) +。
7- 溴吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 ( 中間物 BVT)
Figure 02_image3822
步驟 1 - [(E)-2- 氰基 -3,3- 二乙氧基 - 丙 -1- 烯氧基 ] 鉀
向3,3-二乙氧基丙腈(10.0 g，69.8 mmol，CAS# 2032-34-0)及甲酸甲酯(5.45 g，90.8，CAS#107-31-3)於THF (80 mL)中之溶液中緩慢添加1M t-BuOK之THF (69.84 mL)溶液。將混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，向混合物添加己烷(400 mL)且攪拌20 min。隨後過濾漿液且用己烷/THF (1:1)洗滌濾餅隨後漿液且在60℃下真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7 g，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, J= 7.0 Hz, 4H), 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 6H)。
步驟 2 - 吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈
向[(E)-2-氰基-3, 3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]鉀(4 g，19.1 mmol)之溶液中緩慢添加HCl (12 M，5.57 mL)且在25℃下攪拌0.2 hr。隨後向混合物添加吡咯-1-胺(1.57 g，19.1 mmol，CAS# 765-39-9)之MeOH (20 mL)溶液，添加之後，將反應混合物在90℃下攪拌2 hr。完成後，向混合物中小心添加NaHCO 3(aq.)，直至所得殘餘物停止起泡。隨後用乙酸乙酯(30 mL)萃取混合物，用鹽水(20 mL×2)洗滌有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，石油醚/乙酸乙酯=20/1)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.14 - 8.11 (m, 2H), 7.94 (dd, J= 1.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.8, 4.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 1.2, 4.4 Hz, 1H)。
步驟 3 - 7- 溴吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈
向吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(1.00 g，6.99 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中添加NBS (1.24 g，6.99 mmol)，將混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，過濾混合物且將濾液真空濃縮，得到殘餘物。在20℃下用石油醚濕磨殘餘物20 min，藉由過濾收集固體。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.40 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.6 Hz, 1H)。
6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BVU)
Figure 02_image3824
步驟 1 - 4,6- 二溴吡啶 -3- 甲酸乙酯
向4, 6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(10.0 g，45.4 mmol)於ACN (200 mL)中之溶液中添加TMSBr (34.8 g，227 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用乙酸乙酯(500 mL)萃取混合物。用鹽水(100 mL×3)洗滌有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈灰色油狀之標題化合物(13 g，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.44 (M, J= 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 7.1 Hz, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z309.8 (M+H) +。
步驟 2 - 6- 溴 -4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯
向4, 6-二溴吡啶-3-甲酸乙酯(13.0 g，42.1 mmol)於DMA (50 mL)中之溶液中添加DIEA (27.2 g，210mmol)及丙-2-胺(2.49 g，42.1 mmol)。將混合物在50℃下攪拌3 hr。完成後，用乙酸乙酯(80 mL)萃取反應混合物。用鹽水(40 mL)洗滌有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮過濾物。藉由矽膠管柱(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(9.00 g，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.26 - 4.23 (M, J= 7.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
步驟 3 - 6- 溴 -4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸
向6-溴-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(5.00 g，17.4 mmol)於MeOH (25 mL)及H 2O (25 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (3.65 g，87.1 mmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，向反應混合物添加KHSO 4(aq.)，直至pH=5。隨後用乙酸乙酯(80 mL×2)萃取混合物，且用鹽水(40 mL)洗滌有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.2 g，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.18 (d, J= 6.3 Hz, 6H)；LC-MS (ESI +) m/z259.0 (M+H) +。
步驟 4 - 6- 溴 -N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-溴-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸(3.20 g，12.4 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (5.64 g，14.8 mmol)、DIEA (4.79 g，37.1 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(1.76 g，13.6 mmol，CAS# 1467-84-1)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，將反應混合物添加至水 (200 mL)中，藉由過濾收集沈澱，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.8 g，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.39 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.22 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.29 (dd, J= 2.4, 12.0 Hz, 2H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.01 - 0.88 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z372.1 (M+H) +。
步驟 5 - N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-4-( 異丙胺基 )-6- 三丁基錫烷基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-溴-N-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-4-(異丙胺基)菸鹼醯胺(500 mg，1.35 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加LiCl (172 mg，4.05 mmol)、Pd 2(dba) 3(123 mg，135 μmol)、(SnBu 3) 2(2.35 g，4.05 mmol)及CPy 3(37.9 mg，135 μmol)。隨後將混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌8 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，89%產率)。LC-MS (ESI +) m/z582.4 (M+H) +。
步驟 6 - 6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向N-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-4-(異丙胺基)-6-(三丁基錫烷基)菸鹼醯胺(700 mg，1.21 mmol)及7-溴吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(250 mg，1.13 mmol，中間物BVT)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(84.7 mg，121)、CuI (23.0 mg，121 μmol)及K 2CO 3(166 mg，1.21 mmol)。隨後將混合物在110℃下在N 2下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.23 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.79 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.03 - 0.92 (m, 2H)。
步驟 7 - 6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-( 3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-[4-(羥甲基)環己基]-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲醯胺(210 mg，486 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (309 mg，728 μmol)。將混合物在20℃下攪拌4 hr。完成後，用DCM (40 mL)稀釋反應混合物，用Na 2S 2O 3(aq. 20 mL)及NaHCO 3(aq. 20 mL)淬滅。將混合物在20℃下攪拌30 min，隨後用鹽水(3×10 mL)洗滌有機層。分離有機相且用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，38%產率)。LC-MS (ESI +) m/z431.3 (M+H) +。
5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BXF)
Figure 02_image3826
步驟 1 - N-[2-[4-( 苯甲氧基甲基 ) 環己基 ]-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑(2.00 g，4.48 mmol，中間物BWZ)、胺基甲酸三級丁酯(524 mg，4.48 mmol，CAS# 4248-19-5)、RuPhos Pd G3 (374 mg，448 μmol)、Cs 2CO 3(4.38 g，13.4 mmol)及4Å分子篩(200 mg，4.48 mmol)於t-BuOH (25 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物，隨後用水(30 mL)稀釋濾液，且用EA (3×70 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.06 g，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.15 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z483.3 (M+H) +。
步驟 2 - [4-(6- 胺基 -5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向N-[2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，2.07 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加BCl 3(1 M，6.22 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5 hr。完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×200 mL)萃取。過濾水相層且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，60%產率)。LC-MS (ESI +) m/z293.1 (M+H) +。
步驟 3 - 5- 氯 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氯吡啶-3-甲酸(86.2 mg，547 μmol，CAS# 22620-27-5)於DMF (4 mL)中之混合物中添加CMPI (209 mg，820 μmol)及DIEA (265 mg，2.05 mmol)。隨後將[4-(6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己基]甲醇(200 mg，684 μmol)於DMF (4 mL)中之混合物添加於反應混合物中。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(37.0 mg，12%產率)。LC-MS (ESI +) m/z432.1 (M+H) +。
步驟 4 - 5- 氯 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氯-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-甲氧基-1, 3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3-甲醯胺(37.0 mg，85.6 μmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DMP (54.5 mg，128 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(3 mL)及飽和NaHCO 3(3 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌30分鐘。用DCM (2×70 mL)萃取混合物，隨後經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，90%產率))。LC-MS (ESI +) m/z430.2 (M+H) +。
5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BXG)
Figure 02_image3828
步驟 1 - 5- 氰基 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向[4-(6-胺基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環己基]甲醇(140 mg，478 μmol，經由中間物BXF之步驟1-2合成)於DMF (1 mL)中之混合物中添加DIEA (61.8 mg，478 μmol)。向5-氰基吡啶-3-甲酸(70.9 mg，478 μmol，CAS# 887579-62-6)於DMF (1 mL)添中之溶液中加CMPI (122 mg，478 μmol)及DIEA (61.8 mg，478 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌0.2小時。隨後將該混合物逐滴添加至反應混合物溶液中。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，24%產率)。LC-MS (ESI +) m/z423.2 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]吡啶-3-甲醯胺(40.0 mg，94.6 μmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DMP (52.2 mg，123 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在25℃下藉由飽和Na 2S 2O 3(1 mL)及飽和NaHCO 3(1 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌30分鐘。用水(15 mL)稀釋殘餘物且用DCM (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(28.0 mg，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z421.2 (M+H) +。
4-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 BXH)
Figure 02_image3830
在0℃下向N-[2-(4-甲醯基環己基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，239 μmol，中間物BRR)、NaH 2PO 4(28.7 mg，239 μmol)及2-甲基丁-2-烯(67.1 mg，958 μmol)於t-BuOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加次氯酸鈉(65.0 mg，718 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，用HCl (0.5 M)將混合物調節至pH，隨後減壓濃縮，得到殘餘物。用DCM (4 mL)稀釋殘餘物且用DCM 30 mL (15mL×2)萃取。用H 2O 30 mL (15 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，隨後減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z434.4 (M+H) +。
N-[6- 氰基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BXI)
Figure 02_image3832
步驟 1 - 5- 硝基 -2H- 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在0-10℃下向2H-吲唑-6-甲酸甲酯(30.0 g，170 mmol，CAS# 170487-40-8)於H 2SO 4(200 mL)中之溶液中逐滴添加HNO 3(45.9 g，511 mmol，70%溶液)於H 2SO 4(40 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(1.5 L)中，攪拌且過濾。用水(4×100 mL)洗滌濾餅，隨後真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(34.0 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)
步驟 2 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5- 硝基 - 吲唑 -6- 甲酸甲酯
向5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(15.0 g，67.8 mmol)及[4-(羥甲基)環己基] 4-甲基苯磺酸酯(48.2 g，169 mmol，中間物AGK)於DMF (300 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(23.4 g，169 mmol), 18-CROWN-6 (1.79 g，6.78 mmol)及4Å分子篩(2 g)。將反應混合物在80℃下攪拌2天。完成後，真空濃縮混合物，隨後用水(1 L)稀釋，且用EA (2×300 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層，隨後真空濃縮。藉由矽膠管柱(SiO 2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.00 g，22%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.55 - 4.40 (m, H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.55 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 2H)。
步驟 3 - 5- 胺基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -6- 甲酸甲酯
向2-[4-(羥甲基)環己基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(4.94 g，14.8 mmol)於EtOH (70 mL)及H 2O (20 mL)之混合溶劑中的溶液中添加Fe (8.28 g，148 mmol)及NH 4Cl (7.93 g，148 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，用水(200 mL)稀釋混合物，隨後用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.60 g，80%產率)。LC-MS (ESI +) m/z304.1 (M+H) +。
步驟 4 - 5-( 三級丁氧基羰胺基 )-2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -6- 甲酸甲酯
向5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲酸甲酯(520 mg，1.71 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (260 mg，2.57 mmol)及(Boc) 2O (411 mg，1.89 mmol)。隨後將混合物在60℃下攪拌4 hr。完成後，用H 2O (5 mL)淬滅混合物，隨後用EA (5 mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=100:1至50:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.05 (s, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 5H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 2H)。
步驟 5 - 5-( 三級丁氧基羰胺基 )-2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -6- 甲酸
向5-(三級丁氧基羰胺基)-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲酸甲酯(400 mg，991 μmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (124 mg，2.97 mmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮混合物，隨後用H 2O (8 mL)稀釋，且使用0.5 M HCl水溶液調節至pH 4以沈澱固體。過濾固體，且真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(377 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z390.2 (M+H) +。
步驟 6 - N-[6- 胺甲醯基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向5-(三級丁氧基羰胺基)-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲酸(370 mg，950 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (203 mg，3.80 mmol)、HATU (433 mg，1.14 mmol)及DIEA (245 mg，1.90 mmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，用H 2O (10 mL)淬滅混合物，且用EA (20 mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.22 - 1.09 (m, 3H)。
步驟 7 - N-[6- 氰基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[6-胺甲醯基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，772 μmol)於MeCN (1 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加PdCl 2(13.6 mg，77.2 μmol)。隨後將混合物在55℃下攪拌2 hr。完成後，過濾殘餘物且藉由逆相(0.1% FA條件)純化濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(210 mg，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.14 - 9.06 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 2.39 - 2.18 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 3H)。
步驟 8 - 5- 胺基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -6- 甲腈
將N-[6-氰基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，404 μmol)溶解於HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)中。隨後將混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(124 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z271.2 (M+H) +。
步驟 9 - N-[6- 氰基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(36.4 mg，190 μmol，CAS# 131747-42-7)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加CMPI (48.7 mg，190 μmol)及DIEA (54.7 mg，423 μmol)。隨後逐滴添加5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲腈(65.0 mg，211 μmol，HCl)於DMF (0.5 mL)。隨後將混合物在20℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅混合物且藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，11.5min.)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(48.0 mg，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 3H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.62 - 1.41 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 2H)。
步驟 10 - N-[6- 氰基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-氰基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(40.0 mg，90.2 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (45.9 mg，108 μmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，用Na 2S 2O 3水溶液淬滅混合物，且用DCM (5 mL×3)萃取。用NaHCO 3水溶液、水、鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(39.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z464.1 (M+H) +。
5- 氯 -6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 甲酸 (CAS# 884494-85-3) ( 中間物 BXJ)
Figure 02_image3834
5-氯吡啶-3-甲酸 (CAS#22620-27-5) ( 中間物 BXK)
Figure 02_image3836
1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BXL)
Figure 02_image3838
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(900 mg，2.27 mmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(508 mg，2.73 mmol，CAS# 143238-38-4)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(221 mg，227 μmol)及Cs 2CO 3(1.48 g，4.55 mmol)，隨後將混合物在80℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.20 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 9.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, J= 6.4, 12.4 Hz, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 546.6 (M+H) +。
步驟 2 - 1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.10 mmol)於TFA (6 mL)中之溶液中添加TfOH (1 mL)，隨後將混合物在70℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(480 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 326.1 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(480 mg，1.09 mmol，TFA)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (304 μL，2.18 mmol)及Boc 2O (357 mg，1.64 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌10小時。完成後，用DCM (300 mL)稀釋混合物且用水(200 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，32%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z426.1 (M+H) +。
步驟 4 - 1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，188 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.75 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80.0 mg，96%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 326.1 (M+H) +。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BXN)
Figure 02_image3840
步驟 1 - 4-((3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.70 g，5.01 mmol，中間物HP)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，4.18 mmol，中間物BWO)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(293 mg，417 μmol)、Cs 2CO 3(2.72 g，8.36 mmol)及CuI (79.5 mg，417 μmol)於DMF (25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，藉由EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.40 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 5H), 3.04 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.41 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.33 (m, 1H)。
步驟 2 - 3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，100 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(39 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z397.1 (M+H) +。
( 中間物 BXO)
1-[8-[1-[[4-(5- 胺基吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BXP)
Figure 02_image3842
步驟 1 - N-[2-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向1-[8-(4-哌啶基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(180 mg，554 μmol，中間物BSN)於DMF (5 mL)中之混合物中添加TEA (56.1 mg，554 μmol)，直至pH穩定在8。將混合物在25℃下攪拌0.25 hr，隨後在-15℃下添加AcOH (33.3 mg，554 μmol)，直至pH穩定在5至6。之後，添加N-[2-(4-甲醯基環己基)吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(190 mg，554 μmol，中間物BUO)且攪拌0.5 hr。其後，一次性添加NaBH(OAc) 3(152 mg，721 μmol)。將所得反應混合物在-15℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅混合物且藉由逆相(0.1%FA條件)純化，得到呈粉色固體狀之標題化合物(140 mg，39%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.55 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 3H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.17 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 8H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 5H)；LC-MS (ESI +) m/z652.4 (M+H) +。
步驟 2 - 1-[8-[1-[[4-(5- 胺基吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-1-哌啶基]甲基]環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(48.0 mg，73.6 μmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(46.0 mg，93%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z552.40 (M+H) +。
3-[4-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BXQ)
Figure 02_image3844
步驟 1 - 7-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.18 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(592 mg，2.62 mmol，CAS# 236406-55-6)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.42 g，4.36 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(212 mg，218 μmol)。隨後將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(380 mg，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 4H), 6.29 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.15 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.17 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.47 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z 604.5 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向7-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，331 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL)，隨後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg，91%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 384.2 (M+H) +。
步驟 3 - 7-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向3-[4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，301 μmol，TFA)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (83.9 μL，603 μmol)及Boc 2O (98.7 mg，452 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌10小時。完成後，用DCM (100 mL)稀釋混合物且用水(50 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(140 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.45 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 5.21 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, J= 7.6, 14.8 Hz, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z484.3 (M+H) +。
步驟 4 - 3-[4-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(80.0 mg，165 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，13.5 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(80.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z384.2 (M+H) +。
3-[4-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BXR)
Figure 02_image3846
步驟 1 - 3-[4-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.18 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(666 mg，2.62 mmol，CAS# 173405-78-2)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(212 mg，218 μmol)及Cs 2CO 3(1.42 g，4.36 mmol)。隨後將混合物在100℃下攪拌10小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.21 (dd, J= 5.4, 13.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z632.4 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(200 mg，316 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL)。隨後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg，90%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 412.2 (M+H) +。
步驟 3 - 9-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸三級丁酯
向3-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，285 μmol，TFA)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (79.4 μL，570 μmol)及Boc 2O (93.4 mg，428 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌10小時。完成後，用DCM (100 mL)稀釋混合物且用水(50 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(140 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.97 - 2.88 (m, 5H), 2.83 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.73 (m, J= 4.0, 15.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, J= 2.8, 5.2, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 - 1.63 (m, J= 8.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z512.4 (M+H) +。
步驟 4 - 3-[4-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向9-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(80.0 mg，156 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，13.5 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(80.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z412.2 (M+H) +。
5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 BXS)
Figure 02_image3848
步驟 1 - 5- 溴 -2- 硝基 -4-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 苯甲醛
向(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.23 g，9.07 mmol，HCl鹽，CAS# 66147-56-0)及K 2CO 3(1.67 g，12.10 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(1.5 g，6.05 mmol，CAS# 213382-45-7)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應物且用鹽水(40 mL×4)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.50 g，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.83 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.99 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 2H)。
步驟 2 - [4-[5- 溴 -6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向5-溴-2-硝基-4-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]苯甲醛(1.50 g，4.59 mmol)於i-PrOH (15 mL)添加中之溶液中(4-胺基環己基)甲醇(710 mg，5.50 mmol，CAS# 1467-84-1)。將混合物在80℃下在N 2下加熱8小時。隨後，將混合物冷卻至25℃且添加三三級丁基磷烷(2.78 g，13.7 mmol)。隨後將反應混合物加熱至80℃持續10小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=3:1至0:1，PE:EA=0:1，P1:R f=0.3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1 g，54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 1.2, 9.8 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向[4-[5-溴-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]環己基]甲醇(500 mg，1.23 mmol)、NH 2Boc (288 mg，2.46 mmol)、Xantphos (142 mg，246 μmol)及Cs 2CO 3(1.20 g，3.69 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(112 mg，123 μmol)。隨後將混合物在110℃下在N 2下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：35%-65%，min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，26%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 4 - [4-[5- 胺基 -6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(140 mg，316 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，12.6 mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(119 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z 343.1 (M+H) +。
步驟 5 - 5- 氰基 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氰基吡啶-3-甲酸(46.5 mg，314 μmol，CAS# 887575-62-6)及DIEA (60.8 mg，471 μmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加CMPI (80.2 mg，314 μmol)，隨後將混合物在20℃下攪拌10 min。隨後在20℃下將混合物添加於[4-[5-胺基-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吲唑-2-基]環己基]甲醇(119 mg，314 μmol，HCl鹽)及DIEA (60.8 mg，471 μmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物逐滴添加於H 2O (100 mL)中，過濾且真空濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：17%-47%，11.5min)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(90 mg，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 5H), 1.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
步驟 6 - 5- 氰基 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向5-氰基-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吲唑-5-基]吡啶-3-甲醯胺(80.0 mg，169 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (93.3 mg，220 μmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(15 mL)及飽和NaHCO 3(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌15分鐘。用DCM (30 mL×2)萃取混合物，隨後用飽和NaCl (20mL×2)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z471.2 (M+H) +。
2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 (CAS# 115029-22-6) ( 中間物 BXV)
Figure 02_image3850
4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 甲酸 (CAS# 944900-55-4) ( 中間物 BXW)
Figure 02_image3852
2- 氟 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 ( 中間物 BXX)
Figure 02_image3854
步驟 1 - 2- 氟 -N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(300 mg，962 μmol，HCl，中間物ATE)及2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(200 mg，962 μmol，CAS# 115029-22-6)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (335 μL，1.92 mmol)及CMPI (295 mg，1.15 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入水(15 mL)中，隨後過濾且真空乾燥濾餅，得到呈棕色固體狀之標題化合物(311 mg，69%產率)。LC-MS (ESI +) m/z466.2 (M+H) +。
步驟 2 - 2- 氟 -N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向2-氟-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(150 mg，322 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (150 μL，483 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用硫代硫酸鈉五水合物(3 mL)及NaHCO 3(3 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (20 mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到呈棕色固體狀之標題化合物(140 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.40 (tt, J= 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 2.8, 12.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.96 (dt, J= 9.2, 12.4 Hz, 2H), 1.44 (dq, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z464.2 (M+H) +。
1-[8-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BXY)
Figure 02_image3856
步驟 1 - 3-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.26 mmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(321 mg，1.52 mmol，CAS# 149771-44-8)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(123 mg，126 μmol)及Cs 2CO 3(823 mg，2.53 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物且用水 (50 mL)及EA (30 mL×3)萃取濾液。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物(660 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 9.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47 (d, J= 2.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 572.2 (M+H) +。
步驟 2 - 1-[8-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(660 mg，1.15 mmol)於TFA (6 mL)中之溶液中添加TfOH (1 mL)，隨後將混合物在70℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(500 mg，93%產率，TFA)。
步驟 3 - 3-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向1-[8-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.07 mmol，TFA)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (299 μL，2.15 mmol)及Boc 2O (370 μL，1.61 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌10小時。完成後，過濾混合物且用DCM (50 mL)及水(30 mL×3)萃取濾液。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(212 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 9.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (td, J= 6.0, 12.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 4H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.28 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.53 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z452.2 (M+H) +。
步驟 4 - 1-[8-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向3-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70.0 mg，155 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.75 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(60.0 mg，83%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z352.2 (M+H) +。
1-[8-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 BXZ)
Figure 02_image3858
步驟 1 - 3-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.26 mmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)及3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6 -甲酸三級丁酯(275 mg，1.39 mmol，CAS# 869494-16-6)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(122 mg，126 μmol)及Cs 2CO 3(823 mg，2.53 mmol)，隨後將混合物在80℃下攪拌10小時。完成後，過濾混合物且用水(40 mL)稀釋，隨後用EA (4×50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(650 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.88 - 0.72 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 558.3 (M+H) +。
步驟 2 - 1-[8-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向3-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯(600 mg，1.08 mmol)於TFA (6 mL)中之溶液中添加TfOH (1.70 g，11.3 mmol)，隨後將混合物在70℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(330 mg，90%產率)。
步驟 3 - 3-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
向1-[8-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(330 mg，978 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (198 mg，1.96 mmol)及Boc 2O (320 mg，1.47 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌8小時。完成後，用DCM (30 mL)及水(50 mL)稀釋混合物，隨後用DCM (4×70 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，46%產率)。LC-MS (ESI +) m/z438.2 (M+H) +。
步驟 4 - 1-[8-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向3-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯(70.0 mg，160 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(70.0 mg，96%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z338.1 (M+H) +。
(1R,3R)-3-(5- 甲氧基 -6-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 ) 苯并 [d)] 噻唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯 ( 中間物 CAA)
Figure 02_image3860
步驟 1 - (1r,3r)-3-((4- 溴 -2- 碘 -5- 甲氧苯基 ) 胺甲醯基 ) 環丁烷甲酸甲酯
向3-甲氧羰基環丁烷甲酸(2.00 g，12.6 mmol，CAS# 1401103-71-6)、4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(4.15 g，12.6 mmol，中間物BCT)於DCM (50 mL)中之溶液中添加T 3P (12.0 g，18.9 mmol)及吡啶(5.00 g，63.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (3×50 ml)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.9 g，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z467.8 (M+H) +。
步驟 2 - (1R,3R)-3-((4- 溴 -2- 碘 -5- 甲氧苯基 ) 硫代胺甲醯基 ) 環丁烷甲酸甲酯
向3-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)胺甲醯基]-環丁烷甲酸甲酯(5.90 g，12.6 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加P 2S 5(3.36 g，15.1 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌5小時。完成後，過濾反應物，且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.1 g，99%產率)。
步驟 3 - (1R,3R)-3-(6- 溴 -5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯
使3-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)硫代胺甲醯基]環丁烷甲酸甲酯(6.10 g，12.6 mmol)、CuI (239 mg，1.26 mmol)、1,10-啡啉(227 mg，1.26 mmol)及Cs 2CO 3(8.21 g，25.2 mmol)於DME (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在40℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。完成後，過濾反應物，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.4 g，53%產率)。LC-MS (ESI +) m/z358.0 (M+H) +。
步驟 4 - (1R,3R)-3-(5- 甲氧基 -6-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 ) 苯并 [d)] 噻唑 -2- 基 ) 環丁烷甲酸甲酯
使3-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁烷甲酸甲酯(1.20 g，3.37 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(768 mg，4.04 mmol，CAS# 22245-84-7)、Pd 2(dba) 3(308 mg，336 μmol)、Xantphos (389 mg，673 μmol)及Cs 2CO 3(3.29 g，10.1 mmol)於二㗁烷(10.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。完成後，過濾反應物，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 5H)；LC-MS (ESI +) m/z466.0 (M+H) +。
1-[8-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CAB)
Figure 02_image3862
步驟 1 - (2R)-4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-2- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(200 mg，505 μmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)、(2R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(111 mg，555 μmol，CAS# 170033-47-3)、Cs 2CO 3(493 mg，1.52 mmol)、4Å分子篩(100 mg，505 μmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(100 mg，252 μmol)之混合物溶解於二㗁烷(6 mL)中。隨後將反應混合物在100℃下攪拌12 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物，隨後用EA (3×70mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 560.3 (M+H) +。
步驟 2 - 1-[8-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(2R)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，178 μmol)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌0.2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(80.0 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 339.1 (M+H) +。
1-[8-[(2S)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CAC)
Figure 02_image3864
步驟 1 - (3S)-4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-3- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(170 mg，429 μmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)、(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(103 mg，515 μmol，來自CAS# 147081-29-6)、Cs 2CO 3(279 mg，858 μmol)、4Å分子篩(429 μmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(41.7 mg，42.9 μmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.37 (m, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 560.3 (M + H) +。
步驟 2 - 1-[8-[(2S)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(3S)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-3-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，178 μmol)於TFA (2 mL)中之混合物中添加TfOH (0.4 mL)。隨後將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(80.0 mg，176 μmol，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 340.1 (M+H) +。
N-(2-((1r,3r)-3-( 碘甲基 ) 環丁基 )-5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 CAD)
Figure 02_image3866
步驟 1 - N-(2-((1r,3r)-3-( 羥甲基 ) 環丁基 )-5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向3-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]環丁烷甲酸甲酯(330 mg，709 μmol，中間物CAA)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(40.3 mg，1.06 mmol)。隨後將混合物在0℃下攪拌2 h。完成後，將水(0.05 ml)添加於反應物中，隨後添加15% NaOH(aq) (0.05 ml)以淬滅反應混合物。隨後過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=4/1至1.5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(120 mg，39%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.83 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H)。
步驟 2 - ((1r,3r)- 甲磺酸 3-(5- 甲氧基 -6-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺基 ) 苯并 [d)] 噻唑 -2- 基 ) 環丁基 ) 甲酯
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(120 mg，274 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加甲磺酸酐(477 mg，2.74 mmol)及TEA (83.2 mg，822 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌16 h。完成後，用水(5 ml)稀釋反應混合物，隨後用EA (3×5 ml)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 10.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (m, 2H)。
步驟 3 - N-(2-((1r,3r)-3-( 碘甲基 ) 環丁基 )-5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺
向甲磺酸[3-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-2-基]環丁基]甲酯(140 mg，271 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaI (203 mg，1.36 mmol)及TEA (54.9 mg，543 μmol)。隨後將反應混合物在75℃下攪拌16 h。完成後，用水(5 ml)稀釋反應混合物，隨後用EA (3×5 ml)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.63 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.34 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (m, 2H)。
N-[6- 甲氧基 -2-(4- 哌啶基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CAE)
Figure 02_image3868
步驟 1 - 4-(5- 溴 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(462 mg，2.31 mmol，CAS# 502482-34-0)及5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(500 mg，1.92 mmol，經由中間物ATE之步驟1-2合成)於IPA (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 hr。隨後將反應混合物冷卻至25℃，且將三丁基磷烷(1.17 g，5.77 mmol)添加至溶液中，隨後將其在80℃下攪拌6 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(610 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.07 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z412.0 (M+H) +。
步驟 2 - 4-[6- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.34 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(305 mg，1.61 mmol，CAS# 22245-84-7，中間物ATI)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(122 mg，134 μmol)、Xantphos (155 mg，268 μmol)及Cs 2CO 3(873 mg，2.68 mmol)。隨後使混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌4 hr。完成後，經由矽藻土墊過濾混合物且用EA洗滌濾餅墊，隨後真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(686 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.21 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z520.1 (M+H) +。
步驟 3 - N-[6- 甲氧基 -2-(4- 哌啶基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，115 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(52 mg，98%產率，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.15 - 9.01 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z420.6 (M+H) +。
三級丁基 - 二甲基 -[[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 環己 -3- 烯 -1- 基 ] 甲氧基 ] 矽烷 ( 中間物 CAF)
Figure 02_image3870
步驟 1 - 1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基甲醇
在0℃下向LiAlH 4(3.19 g，84.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(15 g，70.0 mmol，CAS# 1489-97-0)於THF (90 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (3.2 mL)，之後用15% NaOH (3.2 mL)及H 2O (9.6 mL)淬滅混合物。隨後經無水Na 2SO 4乾燥混合物，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(11 g，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.50 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 10.0 Hz, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 2H)。
步驟 2 - 4-( 羥甲基 ) 環己酮
向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇(11 g，63.8 mmol)於丙酮(70 mL)中之溶液中添加HCl (2 M，24.5 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌13 hr。完成後，用飽和NaHCO 3將混合物調節至pH=8，隨後用DCM (5×80 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.0 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.58 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.28 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H)。
步驟 3 - 4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己酮
向4-(羥甲基)環己酮(7.7 g，60.0 mmol)及咪唑(8.18 g，120 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加TBSCl (10.8 g，72.0 mmol)及DMF (439 mg，6.01 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用H 2O (40 mL)淬滅混合物且真空濃縮有機層。藉由矽膠管柱(PE:EA=10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(13.5 g，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.52 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 4H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
步驟 4 - [4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己烯 -1- 基 ] 三氟甲磺酸酯
在-70℃下向4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己酮(5 g，20.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，30.9 mL)。隨後將混合物在-70℃下攪拌2 hr。隨後將1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(8.84 g，24.7 mmol，CAS# 37595-74-7)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至以上溶液中。隨後將混合物升溫至20℃且攪拌2 hr。完成後，用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅混合物且用EA (2×5 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=100/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(6.75 g，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.8 - 5.7 (m, 1H), 3.51 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
步驟 5 - 三級丁基 - 二甲基 -[[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 環己 -3- 烯 -1- 基 ] 甲氧基 ] 矽烷
在N 2下向[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己烯-1-基]三氟甲磺酸酯(6.75 g，18.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(4.58 g，18.0 mmol)及KOAc (5.31 g，54.0 mmol)於二㗁烷(80 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(1.32 g，1.80 mmol)。隨後將混合物在65℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱(PE/EA=100/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.7 g，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.61 - 6.53 (m, 1H), 3.48 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.25 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
4-[1-(2, 6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環己烷甲醛 ( 中間物 CAG)
Figure 02_image3872
步驟 1 - 3-[4-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己烯 -1- 基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在N 2下向三級丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)環己-3-烯-1-基]甲氧基]矽烷(1.35 g，3.84 mmol，中間物CAF)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.96 mmol，中間物HP)及K 3PO 4(1.88 g，8.87 mmol)於二㗁烷(13 mL)中之溶液中添加XPHOS-PD-G2 (232 mg，295 μmol)。將混合物在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (逆相：0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 g，41 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z484.5 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[4-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己烯-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.03 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，10 wt%)及Pd(OH) 2(300 mg，213 μmol，10 wt%)。將混合物在60℃下在H 2(15 psi)下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 3H), 3.45 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z486.2 (M+H) +。
步驟 3 - 3-(4-((1r,4r)-4-((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮及 3-(4-((1s,4s)-4-((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環己基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：25%-25%，4; 90 min)分離3-[4-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(590 mg，1.21 mmol)，隨後藉由prep-HPLC (逆相：0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之3-[4-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，8%產率) ( 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.41 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.89 (d, J= 11.2 Hz, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z486.3 (M+H) +)；及呈白色固體狀之3-[4-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]-3-甲基-2-側氧基苯并咪唑-哌啶-2,6-二酮(200 mg，34%產率) ( 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 5H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 6H), 0.93  (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z486.3 (M+H) +)。藉由2D NMR證實順式/反式異構體。
步驟 4 - 3-(4-((1r,4r)-4-( 羥甲基 ) 環己基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[4-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，102 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加吡啶氫氟酸鹽(550 mg，5.55 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，78%產率)。LC-MS (ESI +) m/z372.1 (M+H) +。
步驟 5 - (1r,4r)-4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 環己烷 -1- 甲醛
向3-[4-[4-(羥甲基)環己基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(15 mg，40.3 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (25.6 mg，60.5 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (100 mL)稀釋混合物，用飽和Na 2S 2O 3(10 mL)淬滅且用飽和NaHCO 3(2×15 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，100%產率)。LC-MS (ESI +) m/z370.3 (M+H) +。
N-[7- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CAH)
Figure 02_image3874
步驟 1 - 4-(5- 溴 -7- 氟 - 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向5-溴-7-氟-2H-吲唑(404 mg，1.88 mmol，CAS# 1260381-83-6)及4-甲基磺醯氧基環己烷甲酸甲酯(890 mg，3.77 mmol，經由中間物QS之步驟1合成)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.23 g，3.77 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物，且藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，17%產率)。LC-MS (ESI +) m/z355.0 (M+1) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.48 -4.40 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。
步驟 2 - 4-[7- 氟 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸甲酯
使4-(5-溴-7-氟-吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(100 mg，281 μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(64.2 mg，337 μmol，CAS# 22245-84-7，中間物ATI)、Pd 2(dba) 3(25.7 mg，28.1 μmol)、Xantphos(16.2 mg，28.1 μmol)及Cs 2CO 3(183 mg，563 μmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：50%-80%，11.5min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(129 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z465.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.47 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 1.2, 13.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.21 -2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[7- 氟 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
使4-[7-氟-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸甲酯(100 mg，215 μmol)於THF (2 mL)及MeOH (0.25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物添加LiBH4 (75.0 mg，3.45 mmol)，且隨後將混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌36小時。完成後，在25℃下用H 2O (4 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×3 mL)萃取。用鹽水(2×3 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(81 mg，83%產率)。LC-MS (ESI +) m/z437.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.46 (s, 1H), 8.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.54 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 3H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.19 - 1.15 (m, 2H)。
步驟 4 - N-[7- 氟 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[7-氟-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(60.0 mg，137 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (139 mg，329 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌4小時。完成後，在25℃下用Na 2S 2O 3(1 mL)淬滅反應混合物，且隨後用NaHCO 3(5 mL)稀釋且用DCM (3×10 mL)萃取。用鹽水(2×10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(59 mg，90%產率) LC-MS (ESI +) m/z435.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CAI)
Figure 02_image3876
步驟 1 - [4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ] 甲醇
向[4-(羥甲基)環己基]甲醇(20 g，138 mmol，CAS# 3236-48-4)於DMF (150 mL)中之溶液中添加TBSCl (16.7 g，110 mmol)、咪唑(18.8 g，277 mmol)及DMAP (1.69 g，13.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (150 mL)淬滅反應混合物且用EA (2×300 mL)萃取。用鹽水(2×150 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE:EA=20:1至5:1，Rf = 0.5)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.9 g，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.47 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.44 - 1.41 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 4H), 0.91 - 0.88 (m, 9H), 0.09 - 0.02 (m, 6H)。
步驟 2 - 4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己烷甲醛
向[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基]甲醇(2.4 g，9.29 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMP (5.12 g，12 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在25℃下用Na 2S 2O 3(20 mL)及飽和NaHCO 3(20 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌15分鐘。完成後，用DCM (2×30 mL)萃取反應混合物，隨後用飽和NaCl (2×15 mL)洗滌合併之有機層。隨後經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.3 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.63 (s, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.90 (dd, J= 2.8, 13.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
步驟 3 - 三級丁基 -[(4- 乙炔基環己基 ) 甲氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
在0℃下向4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己烷甲醛(2.3 g，8.97 mmol)及K 2CO 3(2.48 g，17.9 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(2.58 g，13.4 mmol，CAS# 90965-06-3)。將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，在25℃下用水(15 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌30分鐘。用EA (2×20 mL)萃取反應混合物，隨後乾燥有機層且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=1:0至PE:EA=100:1，PE:EA=50:1，P1:Rf = 0.4)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.3 g，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.39 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 - 0.00 (m, 6H)。
步驟 4 - N-[2-[2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 - 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向三級丁基-[(4-乙炔基環己基)甲氧基]-二甲基-矽烷(1 g，3.96 mmol)、N-(2-溴-4-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯(721 mg，2.64 mmol，CAS# 433711-95-6)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(185 mg，264 μmol)及CuI (100 mg，528 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.71 g，13.2 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1 %FA條件)純化且藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=15:1至PE:EA=5:1，PE:EA=2:1，P1:Rf = 0.27)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(434 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (dd, J= 1.6, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.74 (dd, J= 2.8, 13.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 - 1.31 (m, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.09 - 0.03 (m, 6H)；LC-MS (ESI +) m/z445.4 (M+H) +。
步驟 5 - [4-( 三級丁氧基羰胺基 )-2-[2-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環己基 ] 乙炔基 ] 吡啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 胺基化物
向N-[2-[2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基-乙炔基]-4-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(228 mg，512 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基苯磺酸胺酯(165 mg，769 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌48 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(235 mg，100%產率)。LC-MS (ESI +) m/z460.3 (M+H) +。
步驟 6 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向[4-(三級丁氧基羰胺基)-2-[2-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環己基-乙炔基]吡啶-1-鎓-1-基]胺基化物(200 mg，435 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(120 mg，870 μmol)。將混合物在25℃下攪拌24 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.76 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.40 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.25 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z346.2 (M+H) +。
步驟 7 - [4-(5- 胺基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]胺基甲酸三級丁酯(23 mg，66.5 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，16.6 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(18 mg，95%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z246.1 (M+H) +。
步驟 8 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在25℃下向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(9.77 mg，51.1 μmol，CAS# 131747-42-7)於DMF (1 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (41.2 mg，319 μmol)及CMPI (19.5 mg，76.6 μmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌30 min，且隨後在25℃下逐滴添加[4-(5-胺基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環己基]甲醇(18 mg，63.8 μmol，HCl)之DMF (1 mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。用水(4 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×5 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(26 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.25 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.26 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.04 (dd, J= 2.0, 13.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z419.1 (M+H) +。
步驟 9 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向 N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(26 mg，62.1 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (31.6 mg，74.5 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在25℃下藉由飽和Na 2S 2O 3(2 mL)及飽和NaHCO 3(2 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌15分鐘。用DCM (2×5 mL)萃取混合物，隨後用飽和NaCl (2×10 mL)洗滌合併之有機層。隨後經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(24 mg，63%產率)。LC-MS (ESI +) m/z417.1 (M+H) +。
3-[4-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基甲基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAJ)
Figure 02_image3878
步驟 1 - 6-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯;草酸(100 mg，348 μmol，CAS# 1041026-70-3)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加TEA (70.4 mg，696 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌10 min。隨後在25℃下添加HOAc (41.8 mg，696 μmol)及1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(100 mg，348 μmol，中間物WW)。將混合物在25℃下攪拌20 min。隨後將NaBH(OAc) 3(88.5 mg，417 μmol)添加至混合物中，且將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z470.0 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基甲基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向6-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(50 mg，106 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(50 mg，97%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z370.1 (M+H) +。
3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAK)
Figure 02_image3880
步驟 1 - 4-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -1-(1- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 - 苯并咪唑 - 4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將 4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，211 μmol，經由中間物BUC之步驟1-5合成)、MeI (45.0 mg，317 μmol)及K 2CO 3(87.7 mg，634 μmol)於THF (1 mL)中之混合物在50℃下攪拌1 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(100 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.11 - 4.07 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.09 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 9H), 1.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H)。
步驟 2 - 3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[5-甲氧基-3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，82.2 μmol)及TFA (385 mg，3.38 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(41 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z387.4 (M+H) +。
[3- 甲基 -4-[(3S)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAL)
Figure 02_image3882
步驟 1 - (2S)-4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(800 mg，1.75 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)及(2S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(419 mg，2.09 mmol，CAS# 169447-70-5)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(100 mg，103 μmol)及Cs 2CO 3(1.14 g，3.49 mmol)。隨後將混合物在100℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (30 mL)稀釋混合物且用EA (30 mL×3)萃取。用飽和NaCl (20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。用EA:PE=1:20濕磨殘餘物且過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 - 1.27 (m, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 2H)。
步驟 2 - [3- 甲基 -4-[(3S)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將(2S)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，346 μmol)於TFA (1.5 mL)中之溶液添加TfOH (0.3 mL)，隨後將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(150 mg，92%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z358.2 (M+H) +。
5- 氯噻唑 -2- 甲酸 (CAS# 101012-16-2) ( 中間物 CAM)
Figure 02_image3884
3-[4-(8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAN)
Figure 02_image3886
步驟 1 - 3-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 - 4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 烯 -8- 甲酸酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.09 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯(365 mg，1.09 mmol，CAS# 900503-08-4)及K 3PO 4(694 mg，3.27 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加XPHOS-PD-G 2(85.8 mg，109 μmol)。將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA = 3/1至1/1；PE/EA=1/1，P1:R f=0.3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(589 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 4.79 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.69 (m, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z587.3 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在N 2下向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯(500 mg，852 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，852 μmol，10 wt%)及Pd/(OH) 2/C (200 mg，852 μmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌4 hr。完成後，過濾反應物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 4.79 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 9H), 1.35 (s, 1H)。
步驟 3 - 3-[4-(8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，424 μmol)於TFA (7.70 g，67.5 mmol，5 mL)中之溶液中添加TfOH (2.13 g，14.1 mmol，1.25 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(156 mg，76%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z369.2 (M+H) +。
步驟 4 - 3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-[4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(156 mg，323 μmol，TFA)及TEA (327 mg，3.23 mmol，450 μL)於DCM (2 mL)中之溶液中添加Boc 2O (106 mg，485 μmol，111 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，16%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 11H)。
步驟 5 - 3-[4-(8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(42.8 mg，91.3 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (459 mg，4.03 mmol，298 μL)。將反應物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(44 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z369.2 (M+H) +。
1-[8-[(1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CAO)
Figure 02_image3888
步驟 1 - (1S,4S)-5-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(250 mg，631 μmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(137 mg，694 μmol，CAS# 113451-59-5)、Cs 2CO 3(411 mg，1.26 mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(30.7 mg，31.5 μmol)於二㗁烷(4.5 mL)中之溶液在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(330 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.25 (m, 11H)；LC-MS (ESI +) m/z558.3 (M+H) +。
步驟 2 - 1-[8-[(1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(1S,4S)-5-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，268 μmol)於TFA (3.08 g，27.0 mmol)中之溶液中添加fOH (680 mg，4.53 mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(121 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z338.2 (M+H) +。
步驟 3 - (1S,4S)-5-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在25℃下向1-[8-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(120 mg，265 μmol，TFA)及TEA (269 mg，2.66 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加Boc 2O (87.0 mg，398 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用DCM (30 mL)稀釋反應混合物且用水(30 mL×3)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(114 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z438.2 (M+H) +。
步驟 4 - 1-[8-[(1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(1S,4S)-5-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(95.0 mg，217 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (462 mg，4.05 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(98.0 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z338.2 (M+H) +。
3-(4- 溴 -3- 乙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAP)
Figure 02_image3890
步驟 1 - 2- 溴 -N- 乙基 -6- 硝基 - 苯胺
在0℃下在N 2下向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(5 g，22.7 mmol，CAS# 58534-94-4)於THF (50 mL)中之溶液中添加乙胺(2.05 g，45.4 mmol)。將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (50 mL)淬滅混合物，用EA (50 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.5 g，100%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 - 7.78 (m, 2H), 6.80 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 3.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z244.8. (M+H) +。
步驟 2 - 3- 溴 -N2- 乙基 - 苯 -1,2- 二胺
在N 2下向2-溴-N-乙基-6-硝基-苯胺(500 mg，2.04 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加Pt/V/C (250 mg，957 μmol)。使懸浮液真空脫氣用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(400 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 5.36 - 4.63 (m, 2H), 2.90 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z217.0 (M+H) +。
步驟 3 - 4- 溴 -3- 乙基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-溴-N2-乙基-苯-1,2-二胺(400 mg，1.86 mmol)於ACN (10 mL)添中之溶液中加CDI (361 mg，2.23 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，將混合物逐滴加於H 2O (20 mL)中，隨後過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(270 mg，60%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.19 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z240.8 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(4- 溴 -3- 乙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-溴-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(240 mg，995 μmol)於THF (4 mL)中之溶液在-10℃下攪拌，隨後將t-BuOK (201 mg，1.79 mmol)添加於以上溶液中，在-10℃下攪拌1.5 hr。隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(379 mg，995 μmol，中間物IQ)於THF (4 mL)中之溶液逐滴添加於以上溶液中。將混合物在-10℃下攪拌2.5 hr。完成後，藉由NH 4Cl (10 mL)淬滅混合物，用H 2O (20 mL)稀釋，且用EA (2×20 mL)萃取。隨後用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(340 mg，72 %產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 5.57 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.79 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z474.1 (M+H) +。
3-(3- 乙基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAQ)
Figure 02_image3892
步驟 1 - 4-[3- 乙基 -1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將3-(4-溴-3-乙基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，423 μmol，中間物CAP)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(157 mg，846 μmol，CAS# 143238-38-4)、Cs 2CO 3(413 mg，1.27 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(41.1 mg，42.3 μmol)於二㗁烷(3.5 mL)中之混合物在100℃下在N 2下攪拌5 hr。完成後，用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：50%-80%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(149 mg，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 4.79 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 4.11 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 5H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 - 1.17 (m, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z578.3 (M+H) +。
步驟 2 - 3-(3- 乙基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-乙基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(140 mg，242 μmol)於TFA (1.5 mL)中之溶液中添加TfOH (510 mg，3.40 mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(114 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z358.2 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 乙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下向3-(3-乙基-2-側氧基-4-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(110 mg，233 μmol，TFA)及TEA (47.2 mg，466 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加Boc 2O (76.3 mg，350 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用DCM (30 mL)稀釋反應混合物且用水(20 mL×3)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA= 0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，93%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.94 (q, J= 4.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 4.11 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 2.98 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 - 1.19 (m, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z458.2 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(3- 乙基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-乙基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(45.0 mg，98.3 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(46.3 mg，100 %產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z358.2 (M+H) +。
3-[4-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAR)
Figure 02_image3894
步驟 1 - 4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，654 μmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)及1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(131 mg，654 μmol，CAS# 112275-50-0)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(426 mg，1.31 mmol)及Pd-PEPPSI-IHept Cl3-氯吡啶(51.9 mg，65.4 μmol)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=5:1至PE:EA=1:1，PE:EA=3:1，P1:Rf=0.3)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(217 mg，57%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 3.08 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 2.87 - 2.63 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.43 (d, J= 4.4 Hz, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 578.4 (M + H) +。
步驟 2 - 3-[4-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，173 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (510 mg，3.40 mmol，0.3 mL)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(65 mg，90%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 358.2 (M + H) +。
1-[8-[(2R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CAS)
Figure 02_image3896
步驟 1 - (3R)-4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-3- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(250 mg，631 μmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)、(3R)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(189 mg，947 μmol，CAS# 163765-44-4)、Cs 2CO 3(617 mg，1.89 mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(36.8 mg，37.8 μmol)於二㗁烷(6 mL)中之混合物在110℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用EA (50 mL)稀釋反應混合物，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(153 mg，43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 0.92 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.84 - 0.80 (m, 3H)。
步驟 2 - 1-[8-[(2R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(3R)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-3-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，134 μmol)於TFA (770 mg，6.75 mmol)中之溶液中添加TfOH (170 mg，1.13 mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(60.0 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z340.3 (M+H) +。
步驟 3 - (3R)-4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-3- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將1-[8-[(2R)-2-甲基哌𠯤-1-基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(60.0 mg，132 μmol，TFA)、TEA (26.7 mg，264 μmol)及Boc 2O (43.3 mg，198 μmol)於DCM (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (20 mL)稀釋反應混合物且用水(15 mL×3)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(58.0 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.36 - 10.29 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 3H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 3H)。
步驟 4 - 1-[8-[(2R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在25℃下向(3R)-4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-3-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(38 mg，86.4 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (585 mg，5.13 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(39.1 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z340.2 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-[ 甲基 -[3-( 甲胺基 ) 丙基 ] 胺基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CAT)
Figure 02_image3898
步驟 1 - N-[3-[[3-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 環丁基 ]- 甲基 - 胺基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-[[3-(甲胺基)環丁基]胺基]異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg，212 μmol，中間物AOW)及N-甲基-N-(3-側氧基丙基)甲酸三級丁酯(39.8 mg，212 μmol，CAS# 273757-11-2)於混合溶劑THF (4 mL)及DMF (1 mL)中之溶液中添加TEA (43.0 mg，425 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌5 min。之後，將AcOH (38.3 mg，637 μmol)添加至溶液中，且將混合物在25℃下攪拌25 min。隨後將NaBH(OAc) 3(90.1 mg，425 μmol)添加至溶液中，且將混合物在25℃下攪拌1.5小時。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 * 25 mm * 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，10.5 min)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(112 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.06 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 5H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 -2.21 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z528.2 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2, 6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-[ 甲基 -[3-( 甲胺基 ) 丙基 ] 胺基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1, 3- 二酮
向 N-[3-[[3-[[2-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-1, 3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環丁基]-甲基-胺基]丙基]-N-甲基-甲酸三級丁酯(50 mg，94.7 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (154 mg，1.35 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(51 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z428.3 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CAU)
Figure 02_image3900
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5-[(6- 甲基吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在0℃下將6-甲基吡啶-2-甲酸(162 mg，1.19 mmol，CAS# 934-60-1)於DMF (2 mL)中之混合物添加DIEA (383 mg，2.97 mmol)及HATU (752 mg，1.98 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後在0℃下向混合物中添加5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲酸甲酯(300 mg，988 μmol，經由中間物BXI之步驟1-3合成)之DMF (2 mL)溶液。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7 μm；移動相：[水( NH 4HCO 3)-ACN]；B%：48%-78%，10min)純化殘餘物，得到呈白色液體狀之標題化合物(230 mg，54%產率，FA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z423.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.59 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 4.53 - 4.74 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.92 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 2H)。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺
使2-[4-(羥甲基)環己基]-5-[(6-甲基吡啶-2-羰基)胺基]吲唑-6-甲酸甲酯(230 mg，544 μmol)於THF (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且向混合物添加MeMgBr (3 M，3.63 mL)。隨後將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌4 hr。完成後，在25℃下藉由添加NH 4Cl aq. (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×50 mL)萃取。用NaHCO 3aq. (2×25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-57%，10.5min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，65%產率)。LC-MS (ESI +) m/z445.0 (M+Na) + , 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J= 0.8, 7.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.90 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，118 μmol)及NaHCO 3(49.7 mg，591 μmol)於THF (3 mL)中之混合物中添加DMP (75.2 mg，177 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌5 hr。完成後，用飽和Na 2S 2O 3aq. (15 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)稀釋反應混合物。用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (3×20 mL)萃取。用飽和NaHCO 3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.39 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.11 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.50 - 1.39 (m, 2H)。
3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環丁烷甲醛 ( 中間物 CAV)
Figure 02_image3902
步驟 1 - 3-[4-[3-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(745 mg，2.20 mmol，中間物HP)、(3-溴環丁基)甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(800 mg，2.86 mmol，中間物CCU)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (24.7 mg，22.0 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (4.38 mg，11.0 μmol)、TTMSS (680 μL，2.20 mmol)及2,6-二甲基吡啶(513 μL，4.41 mmol)於DME (2 mL)。密封小瓶且置放在氮氣下且攪拌反應物且用10 W的藍色LED燈(3厘米遠)照射，用冷卻水使反應溫度保持在25℃，持續14 hr。完成後，過濾混合物且用水(50 mL)洗滌濾液且用EA (30 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(335 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.75 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.68 (dd, J= 5.6, 7.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 5.2, 12.2 Hz, 1H), 4.11 (quin, J= 8.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 0.93 - 0.93 (m, 1H), 0.93 (d, J= 8.0 Hz, 8H), 0.09 (d, J= 11.2 Hz, 5H)。LC-MS (ESI +) m/z 458.4 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[4-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，218 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，218 μL)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用水(30 mL)洗滌混合物且用EA (20 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.06 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z344.1 (M+H) +。
步驟 3 - 3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環丁烷甲醛
向3-[4-[3-(羥甲基)環丁基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，291 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (135 μL，436 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用硫代硫酸鈉五水合物(5 mL)及NaHCO 3(5 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (30 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(95.0 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z342.1 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 AOQ)
Figure 02_image3904
步驟 1 - N-[3-[3-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 環丁氧基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-[3-(3-胺基環丁氧基)丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(1.30 g，3.95 mmol，HCl鹽，中間物AOY)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(928 mg，3.36 mmol，中間物R)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.55 g，19.7 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌3 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×70 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(810 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H)。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[3-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環丁氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(0.80 g，1.46 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HBr/AcOH (1.46 mmol，10 mL，30%溶液)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。完成後，藉由氮氣乾燥反應混合物。用ACN/H 2O = 1/1 (100 mL)稀釋殘餘物且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(722 mg，99%產率，HBr鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.60 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.25 (m, 1H), 5.06 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CAW)
Figure 02_image3906
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5-( 吡啶 -2- 羰胺基 ) 吲唑 -6- 甲酸甲酯
在0℃下向吡啶-2-甲酸(146 mg，1.19 mmol，CAS# 636-80-6)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (383 mg，2.97 mmol)及HATU (752 mg，1.98 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後在0℃下向混合物添加5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲酸甲酯(300 mg，988 μmol，經由中間物BXI之步驟1-3合成)之DMF (2 mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7 μm；移動相：[水( NH4HCO3)-ACN]；B%：39%-69%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，53%產率)。LC-MS (ESI +) m/z409.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.63 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.90 (m, 3H), 1.50 - 1.49 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
使2-[4-(羥甲基)環己基]-5-(吡啶-2-羰胺基)吲唑-6-甲酸甲酯(220 mg，538 μmol)於THF (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。之後，將MeMgBr (3 M，3.59 mL)添加至反應混合物中且隨後將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌4 hr。完成後，在25℃下藉由添加NH 4Cl aq. 10 mL淬滅反應混合物，且隨後用EA (3×50 mL)萃取。用NaHCO 3aq. (2×25 mL)及鹽水(2×25 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，10.5min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(131 mg，59%產率)。LC-MS (ESI +) m/z408.9 (M+H) + , 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.32 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 7.97 (m, 2H), 7.73 - 7.47 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.61 - 4.27 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.90 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.48 - 1.47 (m, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，122 μmol)及NaHCO 3(51.4 mg，612 μmol)於THF (3 mL)中之混合物中添加DMP (129 mg，306 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌8 hr。完成後，用飽和Na 2S 2O 3aq. (15 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)稀釋反應混合物。隨後用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (3×20 mL)萃取。用飽和NaHCO 3水溶液(2×10 mL)及鹽水(2×10 mL)洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(99 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z407.1 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.33 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.11 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.45 (q, J= 4.0, 13.2 Hz, 2H)。
3-[4-(2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAX)
Figure 02_image3908
步驟 1 - 3-[1-(2, 6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2, 5- 二氫吡咯 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.91 mmol，中間物HP)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(2.09 g，7.10 mmol，CAS# 212127-83-8)、XPHOS-PD-G2 (465 mg，591 μmol)、K 3PO 4(3.77 g，17.7 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物，得到濾液。用EA (100 mL)稀釋濾液且用H 2O (2×30 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.91 - 5.63 (m, 1H), 5.25 (d, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.10 (m, 4H), 3.42 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 2.96 - 2.67 (m, 4H), 1.49 (d, J= 8.1 Hz, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z427.2 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-(2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(100 mg，234 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(103 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z327.1 (M+H) +。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -5- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CAY)
Figure 02_image3910
步驟 1 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物HN)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(413 mg，2.22 mmol，CAS# 143238-38-4)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G3 (247 mg，295 μmol)、RuPhos (138 mg，295 μmol)及LiHMDS (1 M，6 mL)。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，用FA (12 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，DCM:EtOH=10:1)純化混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 * 25mm * 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：24%-54%，10.5min)純化殘餘物，真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.06 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z444.2 (M+H) +。
步驟 2 - 3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -5- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，90.1 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (154 mg，1.35 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(40 mg，96%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z344.2 (M+H) +。
6-(5- 氟吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 CAZ)
Figure 02_image3912
步驟 1 -6-(5- 氟吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-溴-N-[4-(羥甲基)環己基]-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲醯胺(250 mg，675 μmol，經由中間物BVU之步驟1-4合成)及5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110 mg，810 μmol，CAS# 866319-00-8)於三級戊醇(t-amyl-OH) (1 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(439 mg，1.35 mmol)及BrettPhos Pd G 3(61.2 mg，67.5 μmol)。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物，得到濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(135 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 1.2, 2.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.23 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.79 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z426.3 (M+H) +。
步驟 2 -6-(5- 氟吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-(5-氟吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羥甲基)環己基]-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲醯胺(35 mg，82.3 μmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加IBX (69.1 mg，246 μmol)，隨後將混合物在50℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和NaHCO 3(5 mL)及飽和Na 2S 2O 3(5 mL)淬滅混合物，且將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。之後，用DCM (20 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO 3(10 mL×3)洗滌有機層。分離有機層且用飽和NaCl (10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(32 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 1.2, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 - 7.76 (m, 1H), 6.75 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H) ；LC-MS (ESI +) m/z424.3 (M+H) +。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 環丁基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CBA)
Figure 02_image3914
步驟 1 - 4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環丁基 ] 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸 三級丁酯
向3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁烷甲醛(160 mg，468 μmol，中間物CAV)於THF (3 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(104 mg，562 μmol，CAS# 143238-38-4)，隨後添加HOAc (26.8 μL，468 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。隨後添加NaBH(OAc) 3(149 mg，703 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌1.5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：8%-38%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(74.0 mg，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.14 (s, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.21 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.47 (m, 10H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.03 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z512.4 (M+H) +。
步驟 2 - 4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環丁基 ] 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯及 4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環丁基 ] 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[IPA-ACN]；B%：80%-80%，6；40min)分離4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(610 mg)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，50%產率)；及呈白色固體狀之標題化合物4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.34 - 4.04 (m, 3H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 2.34 - 2.28 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
步驟 3 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 環丁基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，97.7 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (300 μL，4.05 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，97 %產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 412.2 (M+H) +。
N-[2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CBB)
Figure 02_image3916
步驟 1 - 甲磺酸 [4-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲酯
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，239 μmol，經由中間物BRP之步驟1-2合成)於DCM (5 mL)中之溶液中添加甲磺酸甲磺醯酯(124 mg，717 μmol)及DIEA (123 mg，956 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，將反應混合物倒入水(10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，93%產率)。LC-MS (ESI +) m/z497.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸[4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己基]甲酯(110 mg，221 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加NaI (99.6 mg，664 μmol)，隨後將混合物在60℃下攪拌16 hr。完成後，將反應混合物倒入10 mL水中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z529.1 (M+H) +。
3-[4-(3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CBC)
Figure 02_image3918
步驟 1 - 4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,2- 二甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1 g，2.18 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)及2,2-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(701 mg，3.27 mmol，CAS# 674792-07-5)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.42 g，4.36 mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(40 mg，0.218 mmol)，隨後將溶液在100℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物。用水(10 mL)稀釋濾液且用EA (30 mL×2)萃取。用飽和鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(590 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.74 (m, 3H), 5.51 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.90 - 2.60 (m, 6H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 15H)。
步驟 2 - 3-[4-(3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,2-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，845 μmol)於TfOH (1 mL)及TFA (5 mL)中之溶液在70℃下攪拌2 hr。完成後，用TEA將反應混合物調節至pH = 7-8且隨後真空濃縮，得到標題化合物(300 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,2- 二甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸 三級丁酯
向3-[4-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，807 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (163 mg，1.62 mmol)及(Boc) 2O (264 mg，1.21 mmol)，將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用DCM (10 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(340 mg，89%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 472.3 (M+H) +。
步驟 4 - 3-[4-(3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,2-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(240 mg，508 μmol)於TFA (1 mL)及DCM (6 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(180 mg，95%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 372.3 (M+H) +。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CBD)
Figure 02_image3920
步驟 1 - 4- 丙 -2- 炔基哌 𠯤 -1- 甲酸 三級丁酯
向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，5.37 mmol)於ACN (150 mL)中之溶液中添加DIEA (1.39 g，10.7 mmol)。之後，將3-溴丙-1-炔(574 mg，4.83 mmol)溶解於ACN (150 mL)中且逐滴添加至反應混合物中。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EA (20 mL×2)萃取。減壓濃縮合併之有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=8/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.00 g，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.32 (s, 4H), 3.28 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)
步驟 2 - 4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將4-丙-2-炔基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，8.92 mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.01 g，5.94 mmol，中間物HP)、CuI (56.6 mg，297 μmol)、Cs 2CO 3(5.81 g，17.8 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(208 mg，297 μmol)於DMF (15 mL)中之混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌3 hr。完成後，過濾反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋濾液。隨後用EA (2×50mL)萃取混合物。真空濃縮合併之有機層，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.6 g，55.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.39 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 482.3(M + H) +。
步驟 3 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，145.37 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(65 mg，90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 382.0 (M + H) +。
3- 甲基 -1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CBE)
Figure 02_image3922
步驟 1 - 1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 )-3- 甲基 - 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向1-(8-氯-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.81 mmol，中間物BSL)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(501 mg，3.63 mmol)及MeI (169 μL，2.72 mmol)，隨後將混合物在60℃下攪拌6小時。完成後，過濾混合物且用水(50 mL)及EA (50 mL×3)萃取濾液。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(170 mg，32%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.56 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.66(m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.91 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z290.1 (M+H) +。
步驟 2 - 4-[4-(3- 甲基 -2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(140 mg，483 μmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(108 mg，580 μmol，CAS# 57260-71-6)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(47.0 mg，48.3 μmol)及Cs 2CO 3(314 mg，966 μmol)，隨後將混合物在80℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(106 mg，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 5H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 6H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.45 (s, 8H)。LC-MS (ESI +) m/z440.2 (M+H) +。
步驟 3 - 3- 甲基 -1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-(3-甲基-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(106 mg，241 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，13.5 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，91%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z340.1 (M+H) +。
1-(8- 溴 -7- 甲基 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CBF)
Figure 02_image3924
步驟 1 - 8- 溴 -7- 甲基 - 異喹啉
向2-溴-3-甲基-苯甲醛(500 mg，2.51 mmol，CAS# 109179-31-9)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(277 mg，2.64 mmol，CAS# 22483-09-6)。將混合物在100℃下攪拌4 hr。隨後將反應混合物真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (15 mL)中且冷卻至0℃。隨後，將AlCl 3(1.11 g，8.29 mmol)添加至混合物中，且將反應混合物在25℃下攪拌18 hr。完成後，將反應混合物逐滴添加於冰水(80 mL)中。用2 M NaOH水溶液(120 mL)小心地鹼化反應混合物。用水(80 mL)稀釋所得溶液且用DCM (2×60 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=10:1至PE:EA=3:1，P1:Rf=0.42)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(420 mg，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.67 (s, 1H), 8.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z222.0 (M+H) +。
步驟 2 - 8- 溴 -4- 碘 -7- 甲基 - 異喹啉
向8-溴-7-甲基-異喹啉(270 mg，1.22 mmol)於AcOH (4 mL)中之溶液中添加NIS (601 mg，2.67 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=1:0至PE:EA=50:1，P1:Rf=0.58)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(173 mg，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z349.8 (M+H) +。
步驟 3 - 1-(8- 溴 -7- 甲基 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向8-溴-4-碘-7-甲基-異喹啉(110 mg，316 μmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(74 mg，316 μmol，中間物BTJ)於DMF (3 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(50 mg)、Cs 2CO 3(205 mg，632 μmol)、CuI (24.1 mg，126 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(17.9 mg，126 μmol)。使反應混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，55%產率)。LC-MS (ESI +) m/z456.0 (M+H) +。
1-(7- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CBG)
Figure 02_image3926
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-7- 甲基 -8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸 三級丁酯
向1-(8-溴-7-甲基-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(135 mg，299 μmol，中間物CBF)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(111 mg，598 μmol，CAS# 143238-8-4)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(292 mg，897 μmol)及XantPhos Pd G3 (28.3 mg，29.9 μmol)。隨後將反應混合物在110℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：39%-69%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z 560.2 (M +H) +。
步驟 2 - 1-(7- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-7-甲基-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，89.3 μmol)於TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)中之溶液中添加TfOH (170 mg，1.13 mmol，0.1 mL)。隨後將反應物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(40.0 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 340.1 (M+H) +。
1-(8- 溴 -7- 甲氧基 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CBH)
Figure 02_image3928
步驟 1 - 8- 溴 -7,7- 二甲氧基 -8H- 異喹啉
向7-甲氧基異喹啉(3.6 g，23 mmol)於MeOH (70 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(3.32 g，40 mmol，1.54 mL)及Br 2(5.42 g，34 mmol，1.75 mL)。將混合物在25℃下攪拌5 min。隨後將H 2O (30 mL)添加於以上溶液中，且將混合物在25℃下攪拌 5 min。完成後，藉由Na 2SO 3及H 2O (50 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (3×30mL)萃取。用鹽水(3×30mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且真空濃縮液體，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.4 g，17 mmol，72%產率)。LC-MS (ESI +) m/z270.0 (M+H) +。
步驟 2 - 8- 溴 -7- 甲氧基 - 異喹啉
向8-溴-7,7-二甲氧基-8H-異喹啉(4.4 g，17 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加NaOH (3.26 g，82 mmol)。將混合物在25℃下攪拌10 min。完成後，用H 2O (50 mL)稀釋混合物，隨後用DCM (3×100 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且真空濃縮液體，且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1，PE:EA=1:1，Rf=0.50)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.8 g，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ9.64 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z238.0 (M+H) +。
步驟 3 - 8- 溴 -4- 碘 -7- 甲氧基 - 異喹啉
在25℃下向8-溴-7-甲氧基-異喹啉(1.84 g，7.73 mmol)於ACN (120 mL)中之溶液中添加I 2(2.35 g，9.27 mmol，1.87 mL)及TBHP (7.96 g，61.8 mmol，8.47 mL，70%溶液)。隨後將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，藉由Na 2S 2O 3-H 2O (100mL)淬滅混合物，用H 2O (50 mL)稀釋，隨後用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥。過濾混合物且真空濃縮液體，藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至3/1) (PE:EA=1:1，Rf=0.7)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.12 g，40%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ9.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z363.8 (M+H) +。
步驟 4 - 1-(8- 溴 -7- 甲氧基 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向8-溴-4-碘-7-甲氧基-異喹啉(300 mg，824 μmol)及3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(193.08 mg，824 μmol，中間物BTJ)於DMF (15 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(375 mg)、Cs 2CO 3(537.10 mg，1.65 mmol)、CuI (62.79 mg，329.7 μmol)、2-胺乙酸(24.75 mg，329.7 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.90 mg，329.7 μmol)。隨後將混合物在100℃下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮液體。藉由逆相HPLC(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(95 mg，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ7.58 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.88 (s, 2H), 5.00 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.06 (s, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z471.9 (M+H) +。
1-(7- 甲氧基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CBI)
Figure 02_image3930
步驟 1 - 4-[7- 甲氧基 -4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-溴-7-甲氧基-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，212 μmol，中間物CBH)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(47.5 mg，255 μmol，CAS# 143238-38-4)於DMA (2 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G3 (17.7 mg，21.2 μmol)及Cs 2CO 3(138 mg，425 μmol)。隨後將混合物在110℃下攪拌10小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，20%產率)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (br s, 3H), 1.45 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z 576.2 (M+H) +。
步驟 2 - 1-(7- 甲氧基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[7-甲氧基-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，52.1 μmol)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL，2.27 mmol)，隨後將混合物在70℃下攪拌30分鐘。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(24.0 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 356.1 (M+H) +。
6-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 ) 吡啶 -2- 甲酸 ( 中間物 CBJ)
Figure 02_image3932
步驟 1 - 2-(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 丙 -2- 醇
在0℃下在N 2下向6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(10 g，46.2 mmol，CAS# 26218-75-7)於THF (100 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，77.1 mL，CAS# 75-16-1)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用NH 4Cl (200 mL，aq.)淬滅反應，隨後用EA (150 mL×3)萃取。用NaHCO 3(100 mL×3，aq.)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(5 g，50%產率)。LC-MS (ESI +) m/z215.8 (M+H) +。
步驟 2 - 6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯
向2-(6-溴-2-吡啶基)丙-2-醇(3.5 g，16.2 mmol)於MeOH (35 mL)及DMSO (35 mL)中之溶液中添加DPPP (668 mg，1.62 mmol)、Pd(OAc) 2(363 mg，1.62 mmol)及TEA (4.10 g，40.5 mmol，5.64 mL)。使混合物脫氣且用CO (16.2 mmol)吹掃三次，隨後將混合物在25℃下攪拌30分鐘。之後，將溶液升溫至80℃且在CO下在40 psi下攪拌16小時。完成後，過濾反應物且用水(150 mL)稀釋濾液，且用EA (50 mL×3)萃取。隨後用鹽水(30 mL×2)洗滌有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到所需產物。隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(3 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.37 - 4.52 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z196.3 (M+H) +。
步驟 3 - 6-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯
在0℃下向-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(1 g，5.12 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DAST (1.01 g，5.63 mmol，90%溶液)。隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，用水(100 mL)稀釋反應物，且用EA (30 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。隨後藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2 g，48%產率)。LC-MS (ESI +) m/z198.3 (M+H) +。
步驟 4 - 6-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 ) 吡啶 -2- 甲酸
在0℃下向6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.9 g，9.63 mmol)於THF (12 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (808 mg，19.3 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，真空移除有機溶劑且藉由逆相HPLC (0.1% FA)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.7 g，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z184.1 (M+H) +。
6-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CBK)
Figure 02_image3934
步驟 1 - [4-[6- 甲氧基 -5-( 甲胺基 ) 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(1 g，2.66 mmol，經由中間物BGT之步驟1合成)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(505 mg，13.3 mmol)。10分鐘後，移除冷浴且在25℃下攪拌20分鐘之後，將混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。完成後，在0℃下用H 2O (1 mL)淬滅反應混合物，且隨後用NaOH (1 M，1 mL，aq.)稀釋且經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250 *50 mm *7 μm；移動相：[水(HCl)-ACN]；B%：5%-35%，23分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.28 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z290.3 (M+H) +。
步驟 2 - 6-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向[4-[6-甲氧基-5-(甲胺基)吲唑-2-基]環己基]甲醇(400 mg，1.38 mmol)於DMF (4 mL)及HATU (788 mg，2.07 mmol)中之溶液中逐滴添加DIEA (535 mg，4.15 mmol，722 μL)，直至pH = 8。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，且隨後在0℃下逐滴添加6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酸(278 mg，1.52 mmol，中間物CBJ)之DMF (4 mL)溶液。隨後將所得混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用H 2O (1 mL)淬滅反應混合物，用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物且用EA (8 mL×3)萃取。用鹽水(5 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(320 mg，47%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.03 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.43 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.24 - 0.96 (m, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z455.3 (M+H) +。
步驟 3 - 6-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-N- 甲基 - 吡啶 -2- 甲醯胺
向6-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺(200 mg，440 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (279 mg，660 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在25℃下用Na 2S 2O 3(2 mL，aq.)淬滅反應混合物，且隨後用NaHCO 3(60 mL，aq.)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z453.2 (M+H) +。
3-[4-( 氮雜環丁 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CBL)
Figure 02_image3936
步驟 1 - 3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.5 g，10.3 mmol，中間物HP)於DME (5 mL)中之溶液中添加3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.18 g，13.4 mmol，CAS# 106419-10-0)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (232 mg，207 μmol)、NiCl2-dtbbpy (123 mg，310 μmol)、2,6-二甲基吡啶(2.22 g，20.7 mmol，2.41 mL)及TTMSS (2.57 g，10.3 mmol，3.19 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌14小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，DCM/乙酸乙酯=100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.2 g，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.49 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z359.0 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-( 氮雜環丁 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.21 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，減壓濃縮反應物，得到呈無色油狀之標題化合物(300 mg，76%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z315.1 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[7-( 甲胺基 ) 庚胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CBM)
Figure 02_image3938
步驟 1 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-(7- 羥基庚胺基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
將2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(200 mg，724 μmol，CAS# 835616-60-9)、7-胺基庚-1-醇(114 mg，868 μmol，CAS# 19243-04-0)、DIEA (280 mg，2.17 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在130℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物分配在乙酸乙酯(1 mL×3)與水(2 mL)之間。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到標題化合物(230 mg，70%產率) LC-MS (ESI+) m/z 388.2 (M+H) +。
步驟 2 - 7-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 庚醛
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-(7-羥基庚胺基)異吲哚啉-1,3-二酮(200 mg，516 μmol)於DMF (1 mL)、DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (284 mg，671 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在20℃下用水(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後硫代硫酸鈉(4 mL)稀釋且用DCM (2 mL×3)萃取。用NaHCO 31 mL (1 mL×3)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(240 mg，80%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H) +。
步驟 3 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[7-( 甲胺基 ) 庚胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向7-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]庚醛(240 mg，622 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(50.4 mg，747 μmol)及NaBH(OAc) 3(329 mg，1.56 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，藉由逆相純化殘餘物，得到標題化合物(40.0 mg，70%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 401.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CBN)
Figure 02_image3940
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，209 μmol，經由中間物AGL之步驟1-2合成)於DCM (0.5 mL) THF (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (115 mg，272 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌20 min。完成後，將反應混合物分配在乙酸乙酯(3 mL×3)與水(5 mL)之間。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到標題化合物(105 mg，90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 474.9 (M+H) +。
3-[4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基胺基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CBO)
Figure 02_image3942
步驟 1 - 2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向3-(4-胺基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.93 mmol，CAS# 191732-72-6)及2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(507 mg，2.12 mmol，CAS#  203661-69-2)於DCE (10.0 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(531 mg，2.51 mmol)及AcOH (1.97 g，32.7 mmol，1.8 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃下用二氯甲烷:乙腈(1:10，80.0 mL)濕磨粗產物30分鐘，得到標題化合物(670 mg，71 %產率)。LC-MS (ESI +) m/z483.2 (M+H) +
步驟 2 - 3-[4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基胺基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(120 mg，248 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.2 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，95 %產率)。LC-MS (ESI+) m/z 383.1 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[3-( 甲胺基 ) 丙胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CBP)
Figure 02_image3944
步驟 1 - N-[3-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(150 mg，543 μmol，CAS# 835616-60-9)及N-(3-胺丙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(122 mg，651 μmol，CAS# 150349-30-3)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (210 mg，1.63 mmol)。隨後將混合物在130℃下攪拌1小時。完成後，藉由H 2O過濾混合物且真空濃縮，得到呈綠色固體狀之標題化合物(200 mg，80%產率)。LC-MS (ESI +) m/z345.1 (M+H) -100.
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[3-( 甲胺基 ) 丙胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，449 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌5 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(160 mg，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z345.0 (M+H) +。
4-(4- 胺丁基胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CBQ)
Figure 02_image3946
步驟 1 - N-[4-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(200 mg，724 μmol CAS# 835616-60-9)、N-(4-胺丁基)胺基甲酸三級丁酯(163 mg，868 μmol，CAS# 68076-36-8)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加DIEA (280 mg，2.17 mmol)。將混合物在130℃下攪拌2小時。完成後，過濾且濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 - 10.33 (m, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 4H), 2.02 (dd, J= 5.2, 10.4 Hz, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.36 ( s, 2H)。
步驟 2 - 4-(4- 胺丁基胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[4-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]丁基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，337 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。完成後，過濾且濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(116 mg，95%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 345.1 (M+H) +。
N-[2-[4-( 胺甲基 ) 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CBR)
Figure 02_image3948
使N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，210 μmol，中間物CBN)、NH 4OAc (324 mg，4.22 mmol)、NaBH 3CN (19.8 mg，316 μmol)於MeOH (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈棕色液體狀之標題化合物(80 mg，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 3H), 8.17 (dd, J= 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 2.16 ( d, J= 10.8 Hz, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.29 - 1.12 (m, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z476.1 (M+H) +。
N-[3-(4- 胺基環己氧基 ) 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 CBS)
Figure 02_image3950
步驟 1 - N-[3-[4-( 苯甲氧基羰基胺基 ) 環己氧基 ] 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-(4-羥基環己基) 胺基甲酸苯甲酯(6 g，24.1 mmol)於DMF (160 mL)中之溶液中添加NaH (1.06 g，26.4 mmol，於礦物油之60%分散液)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。之後，將N-(3-溴丙基) 胺基甲酸三級丁酯(8.60 g，36.1 mmol，CAS# 83948-53-2)添加至溶液中，在25℃下攪拌15.5小時。完成後，用H 2O (150 mL)淬滅混合物，用H 2O (500 mL)稀釋，隨後用DCM (3×200 mL)萃取，用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至2 /1，Rf=0.65，PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，2.95 mmol，12%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 307.1 (M+H) +
步驟 2 - N-[3-(4- 胺基環己氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向Pd/C (10 mg，49.2 μmol，10 wt%)於THF (2 mL)中之溶液中添加N-[3-[4-(苯甲氧基羰基胺基)環己氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，245 μmol)。將混合物在25℃下在H 2下攪拌1小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀液體之標題化合物(49 mg，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.89 (s, 1H), 3.52 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.37 - 1.11 (m, 6H)。
步驟 3 - 4-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環己胺
使N-[3-(4-胺基環己氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(760 mg，2.79 mmol)於THF (13 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後在0℃下添加LiAlH 4(529 mg，13.9 mmol)。隨後將混合物在70℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。完成後，用H 2O (530 μL)及NaOH (530 μL，1 mol/L)在0℃下淬滅混合物，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且用EA (50 mL)洗滌。真空濃縮濾液，得到呈無色油狀液體之標題化合物(500 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.15 - 0.92 (m, 5H)。
步驟 4 - 3-[4-[(E)- 苯亞甲基胺基 ] 環己氧基 ]-N- 甲基 - 丙 -1- 胺
將4-[3-(甲胺基)丙氧基]環己胺(250 mg，1.34 mmol)、苯甲醛(149 mg，1.41 mmol，142 μL，CAS# 100-52-7)於甲苯(4 mL)中之混合物在120℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀液體之標題化合物(320 mg，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 3H), 2.88 - 2.59 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.41 - 1.18 (m, 4H), 0.92 - 0.64 (m, 1H), 0.02 - 0.01 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z375.0 (M+H) +。
步驟 5 - N-[3-[4-[(E)- 苯亞甲基胺基 ] 環己氧基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向3-[4-[(E)-苯亞甲基胺基]環己氧基]-N-甲基-丙-1-胺(320 mg，1.17 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加碳酸三級丁氧羰基三級丁酯(254 mg，1.17 mmol，267 μL，CAS# 24424-99-5) .隨後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀液體之標題化合物(400 mg，91%產率)。LC-MS (ESI +) m/z375.1 (M+H) +。
步驟 6 - N-[3-(4- 胺基環己氧基 ) 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將N-[3-[4-[(E)-苯亞甲基胺基]環己氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.07 mmol)及KHSO 4(290 mg，2.14 mmol)於H 2O (10 mL)中之混合物在0℃下攪拌3小時。完成後，用H 2O (10 mL)稀釋混合物，用MTBE (3×20 mL)萃取，且用DCM (3×20 mL)萃取水相。用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀液體之標題化合物(220 mg，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.67 ( s, 1H), 2.34 ( d, J =12.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.89 ( d, J =10.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 9H), 1.16 - 0.95 (m, 4H) LC-MS (ESI +) m/z287.1 (M+H) +
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[4-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環己基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CBT)
Figure 02_image3952
步驟 1 - N-[3-[4-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 環己氧基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
將N-[3-(4-胺基環己氧基)丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(220 mg，768 μmol，中間物CBS)、2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(212 mg，768 μmol，CAS# 835616-60-9)及DIEA (198 mg，1.54 mmol，267 μL)於DMSO (7 mL)中之混合物在130℃下攪拌2小時。用H 2O (10 mL)稀釋混合物，且用EA(3×30 mL)萃取。用鹽水(3×30 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且真空濃縮濾液。藉由pre-HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 200* 40mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：48%-78%，8min)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 1H), 7.17 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J =6.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.21 ( t, J =7.2 Hz, 4H), 2.77 (s, 4H), 2.67 ( d, J =2.0 Hz, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 6H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.29 (m, 4H), LC-MS (ESI +) m/z287.1 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[4-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環己基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[3-[4-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環己氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(60 mg，111 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(48 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z443.3 (M+H) +。
4-(2- 胺基乙胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CBU)
Figure 02_image3954
步驟 1 - N-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(300 mg，1.09 mmol)及N-(2-胺乙基)胺基甲酸三級丁酯(208 mg，1.30 mmol，204 μL)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加DIEA (421 mg，3.26 mmol，567 μL)。隨後將混合物在130℃下攪拌1小時。完成後，向混合物添加H 2O且過濾。乾燥固體，得到呈綠色固體狀之標題化合物(470 mg，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 417.0 (M+H) +。
步驟 2 - 4-(2- 胺基乙胺基 )-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，360 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(113 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 317.0 (M+H) +。
N-(2- 胺基螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯 ( 中間物 AXA)
Figure 02_image3956
步驟 1 - N-(2- 羥基螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
在0℃下向N-甲基-N-(2-側氧基螺[3.5]壬-7-基)胺基甲酸苯甲酯(1.00 g，3.32 mmol，經由中間物ANJ之步驟1-5合成)於THF (15 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(151 mg，3.98 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.1 hr。完成後，在0℃下用水(0.5 mL)及NaOH (0.5 mL，15%)淬滅反應混合物，隨後將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後過濾混合物且經Na 2SO 4乾燥濾液，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.00 g，95%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.75 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 7H)。
步驟 2 - [7-[ 苯甲氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲磺酸酯
在0℃下向N-(2-羥基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(1.00 g，3.30 mmol)及TEA (1.00 g，9.89 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加MsCl (566 mg，4.94 mmol)。將混合物在30℃下攪拌0.5 hr。完成後，用水(20 mL)淬滅混合物，隨後用水 (3×20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.20 g，95%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.48 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.00 (dd, J= 7.2, 12.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 3H)。
步驟 3 - N-[2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向[7-[苯甲氧羰基(甲基)胺基]螺[3.5]壬-2-基]甲磺酸酯(1.10 g，2.88 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)鉀(801 mg，4.33 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。完成後，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN])純化反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.35 g，28%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.11 - 3.72 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.35 (m, 6H)；LC-MS (ESI +) m/z433.4 (M+H) +。
步驟 4 - ((2S,4s,7S)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 螺 [3.5] 壬 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苯甲酯及 ((2R,4r,7R)-2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 螺 [3.5] 壬 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苯甲酯
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3•H 2O EtOH]；B%：60%-60%，4.4min)純化N-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(0.30 g，693 μmol)，得到兩種異構體。第一溶離份為經分離呈黃色固體狀之((2S,4s,7S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(120 mg，38%產率，tR = 1.50)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.04 - 3.71 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (dd, J= 9.6, 10.8 Hz, 1H), 2.51 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.31 (m, 6H)；LC-MS (ESI +) m/z433.0 (M+H) +。第二溶離份為經分離呈黃色固體狀之((2R,4r,7R)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(120 mg，38%產率，tR = 1.89)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.02 - 3.73 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (dd, J= 9.6, 10.8 Hz, 1H), 2.51 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.32 (m, 6H)；LC-MS (ESI +) m/z433.0 (M+H) +。
步驟 5 - N-(2- 胺基螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-[2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(0.11 g，254 μmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加N 2H 4 .H 2O (129 mg，2.54 mmol，98%純度)。將混合物在80℃下攪拌6 hr。完成後，過濾反應混合物，得到濾液且真空濃縮，得到殘餘物。用DCM (10 mL)稀釋殘餘物，過濾，得到濾液且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(75.0 mg，92%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.06 - 3.74 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.36 (m, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z303.1 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[7-( 甲胺基 ) 螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 AXB)
Figure 02_image3958
步驟 1 - N-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-(2-胺基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(70.0 mg，231 μmol，中間物AXA)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(83.1 mg，300 μmol，中間物R)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (89.7 mg，694 μmol)。將混合物在130℃下攪拌3 hr。完成後，用水(8 mL)稀釋反應混合物且用EA (3×10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(65.0 mg，50%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.14 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.11 - 3.78 (m, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 6H), 2.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.39 (m, 5H)；LC-MS (ESI +) m/z559.2 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[7-( 甲胺基 ) 螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(60.0 mg，107 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HBr/HOAc (107 μmol，1 mL，33%溶液)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在N 2流下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，90%產率，HBr鹽)。LC-MS (ESI +) m/z425.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基苯基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CBW)
Figure 02_image3960
步驟 1 -N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-[4-( 羥甲基 ) 苯基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，824 μmol，中間物TJ)及[4-(羥甲基)苯基]□酸(150 mg，988 μmol CAS# 59016-93-2)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(179 mg，988 μmol)及吡啶(390 mg，4.94 mmol)。將混合物在25℃下在O 2氛圍下攪拌72小時。完成後，過濾混合物且用DCM (3×10 mL)洗滌。用HCl (2 mL，1 mol/L)將濾液調節呈pH=5，用H 2O (3×10 mL)洗滌，隨後用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(47.0 mg，99.9 μmol，12%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.32 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z471.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基苯基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-[4-(羥甲基)苯基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(57.0 mg，121 μmol)於DCM (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加DMP (77.1 mg，181 μmol，56.2 μL)。隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用DCM (5 mL)稀釋混合物，且用Na 2S 2O 3(10 mL)及NaHCO 3(10 mL)淬滅。用鹽水(3×10 mL)洗滌合併之有機層，隨後用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：47%-77%，9min)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10 mg，18%產率)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), LC-MS(ESI +) m/z469.0 (M+H) +。
3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CBX)
Figure 02_image3962
步驟 1 - 4-[5- 甲氧基 -1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.39 mmol，經由中間物BUC之步驟1合成)於THF (10 mL)中之溶液中添加t-BuOK (234 mg，2.09 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。隨後，向以上混合物中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(795 mg，2.09 mmol，中間物IQ)之THF (4 mL)溶液。將混合物在0℃下攪拌3.5 hr。完成後，用NH 4Cl溶液(5 mL)淬滅反應，且用EA (100×2 mL)萃取。用水(100 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/2至1/2)純化殘餘物，得到呈藍色固體狀之標題化合物(750 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 6.64 (dd, J= 3.6, 8.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.49 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2 - 3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，169 μmol)及TfOH (340 mg，2.27 mmol)於TFA (1 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈棕色油狀之標題化合物(82.0 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z371.1 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-[5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(82.0 mg，169 μmol，TFA)及TEA (51.3 mg，507 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加Boc 2O (55.4 mg，253 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用DCM (50 mL)稀釋反應物。用水(50 mL×3)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：33%-63%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 6.98 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 4 - 3-[5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，85.0 μmol)及TFA (308 mg，2.70 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(41.0 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z371.2 (M+H) +。
甲磺酸 5-[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧基戊酯 ( 中間物 CBY)
Figure 02_image3964
步驟 1 - 5-[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧基戊 -1- 醇
在0℃下向戊烷-1, 5-二醇(2 g，19.2 mmol，2.02 mL，來自CAS# 111-29-5)於DCM (20 mL)中之溶液中添加咪唑(522 mg，7.68 mmol)及TBDPSCl (1.06 g，3.84 mmol，986 μL)。隨後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.20 g，91%產率)。
步驟 2 - 甲磺酸 5-[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧基戊酯
向5-[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊-1-醇(300 mg，875 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (177 mg，1.75 mmol，243 μL)及甲磺酸甲磺醯酯(228 mg，1.31 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(210 mg，57%產率)。LC-MS (ESI +) m/z421.2 (M+H) +。
N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(5- 側氧基戊基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CBZ)
Figure 02_image3966
步驟 1 - N-[2-[5-[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧基戊基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸5-[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊酯(200 mg，475 μmol，中間物CBY)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(86.6 mg，237 μmol，中間物TJ)、Cs 2CO 3(232 mg，713 μmol)及18-CROWN-6 (12.5 mg，47.5 μmol)。將混合物在80℃下攪拌17小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(115 mg，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z689.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(5- 羥戊基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[5-[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，435 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加吡啶氫氟酸鹽(43.1 mg，435 μmol，39.2 μL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：33%-63%，9min)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(37 mg，19%產率)。LC-MS (ESI +) m/z451.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.81 (s, 7H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H)。
步驟 3 - N-[6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(5- 側氧基戊基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-(5-羥戊基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(30 mg，66.6 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加DMP (48.0 mg，113 μmol，35.0 μL)。隨後將混合物在25℃下攪拌32小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色油狀之標題化合物(29.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z449.0 (M+H) +。
2-N- 甲基 -N-[3-[3-( 甲胺基 ) 環丁氧基 ] 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯 ( 中間物 CCA)
Figure 02_image3968
步驟 1 - N-[3-[3-[ 苯甲氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙氧基 ] 環丁基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N-[3-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(1 g，2.55 mmol，經由中間物AOY之步驟1-5合成)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (305 mg，7.65 mmol，於礦物油之60%分散液)持續30分鐘。隨後將CH 3I (1.08 g，7.65 mmol)添加於溶液中，且將混合物在25℃下攪拌5.5小時。完成後，用H 2O (10 mL)淬滅混合物，用H 2O (20 mL)稀釋，且用EA (30 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL×3)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.00 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.83 - 4.60 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2 - 2-N- 甲基 -N-[3-[3-( 甲胺基 ) 環丁氧基 ] 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
向N-[3-[3-[苯甲氧羰基(甲基)胺基]丙氧基]環丁基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(400 mg，983 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，4 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(337 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z307.0 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[ 甲基 -[3-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CCB)
Figure 02_image3970
步驟 1 - 3-N-[3-[3-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 環丁氧基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-甲基-N-[3-[3-(甲胺基)環丁氧基]丙基]胺基甲酸苯甲酯(337 mg，982 μmol，HCl，中間物CCA)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(226 mg，819 μmol，CAS# 835616-60-9)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (529 mg，4.10 mmol)。隨後將混合物在130℃下攪拌5小時。完成後，用H 2O (20 mL)稀釋混合物，且用EA (20 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×3)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C 18 200 * 40 mm * 10 μm；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：43%-73%，10分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(206 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.62 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 6H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 4H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z563.4 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[ 甲基 -[3-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[3-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]-甲基-胺基]環丁氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(100 mg，177 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加溴化氫(2.88 g，10.6 mmol，30%溶液)。隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用N 2乾燥混合物，隨後用DCM (4 mL×3)洗滌且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90.0 mg，99 %產率，HBr)。LC-MS (ESI +) m/z429.0 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5-[[3-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CCC)
Figure 02_image3972
步驟 1 - N-[3-[3-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 胺基 ] 環丁氧基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向 N-[3-(3-胺基環丁氧基)丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(190 mg，577 μmol，HCl，中間物AOY)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(133 mg，481 μmol，中間物HX)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (311 mg，2.41 mmol，419 μL)。隨後將混合物在130℃下攪拌3小時。完成後，用H 2O (3 mL)稀釋混合物且用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水(3×5 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且真空濃縮濾液。藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：38%-68%，10min)純化混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(35 mg，13%產率)。LC-MS(ESI +) m/z549.3 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5-[[3-[3-( 甲胺基 ) 丙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向 N-[3-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-基]胺基]環丁氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(75.0 mg，136 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HBr/AcOH (2.21 g，8.20 mmol，1.48 mL，30%溶液)。隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用N 2乾燥混合物，隨後用DCM (3×4 mL)洗滌且真空濃縮。不對混合物進行純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(35 mg，63.8 μmol，13%產率)。LC-MS (ESI +) m/z415.2 (M+H) +。
N-[2-(3- 胺基環丁氧基 ) 乙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯 ( 中間物 CCD)
Figure 02_image3974
步驟 1 - 2-[3-( 三級丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 乙酸乙酯
向N-(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(2.5 g，13.3 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加Rh(AcO) 2(295 mg，667 μmol，CAS# 15956-28-2)及重氮乙酸乙酯(4.57 g，40 mmol，CAS# 623-73-4)。隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，用H 2O (3×100 mL)洗滌混合物，隨後用鹽水洗滌，且用無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1 ) (Rf=0.51，PE:EA=2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.93 g，3.40 mmol，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 - N-[3-(2- 羥乙氧基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向2-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁氧基]乙酸乙酯(1.86 g，6.81 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(387 mg，10.2 mmol)。將混合物在0℃下在N 2下攪拌2小時。用H 2O (0.4 mL)及NaOH (0.4 mL，10%溶液)淬滅混合物，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.28 g，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.46 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 3 - 甲磺酸 2-[3-( 三級丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 乙酯
向N-[3-(2-羥乙氧基)環丁基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，864 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TEA (262 mg，2.59 mmol，361 μL)及甲磺酸甲磺醯酯(301.26 mg，1.73 mmol，CAS# 7143-01-3)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用H 2O (3×10 mL)洗滌混合物，隨後用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(236 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.17 ( d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.18 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.13 (td, J= 8.0, 4.0 Hz, 2H), 2.09 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 4 - N-[3-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向甲磺酸2-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁氧基]乙酯(236 mg，762 μmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加MeNH 2(1.61 g，15.5 mmol，2 mL，30%溶液)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色液體狀之標題化合物(186 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.70 ( s, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.14 (dt, J= 7.2, 3.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.15 (td, J= 12.4, 6.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 5 - N-[2-[3-( 三級丁氧基羰胺基 ) 環丁氧基 ] 乙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-[3-[2-(甲胺基)乙氧基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(186 mg，761 μmol)於THF (10 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(210 mg，1.52 mmol)及CbzCl (194 mg，1.14 mmol，162 μL，CAS# 501-53-1)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，用H 2O (5 mL)稀釋混合物，且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水(3×20 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1) (Rf=0.35，PE:EA=2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀液體之標題化合物(1.50 g，396%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 ( d, J= 3.6 Hz, 5H), 7.18 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.37 ( s, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.22 (td, J= 4.0, 1.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z379.1 (M+H) +。
步驟 6 - N-[2-(3- 胺基環丁氧基 ) 乙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-[2-[3-(三級丁氧基羰胺基)環丁氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(500 mg，1.32 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈無色油狀液體之標題化合物(367 mg，88%產率，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.15 ( d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.46 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z279.1 (M+H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CCE)
Figure 02_image3976
步驟 1 - N-[2-[3-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 環丁氧基 ] 乙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-[2-(3-胺基環丁氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(230 mg，732 μmol，HCl，中間物CCD)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(168 mg，610 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (394 mg，3.05 mmol，531 μL)。隨後將混合物在130℃下攪拌3小時。完成後，用H 2O (0.5 mL)稀釋混合物，且用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水(3×5 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，隨後過濾且真空濃縮濾液。用pre-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：42%-72%，10min)純化混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(170 mg，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.42 (s, 5H), 2.91 (d, J= 17.6 Hz, 4H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z535.3 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[[3-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ] 環丁基 ] 胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[2-[3-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]環丁氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(60 mg，112 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HBr/HOAc (1.83 g，6.80 mmol，1.23 mL，30%溶液)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(44 mg，81%產率，HBr)。LC-MS (ESI +) m/z401.1 (M+H) +。
1-[7-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCF)
Figure 02_image3978
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-7- 異喹啉基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯
使1-(7-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(300 mg，757 μmol，經由中間物BRX之步驟1-2合成)、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(166 mg，833 μmol，CAS# 112275-50-0)、Cs 2CO 3(493 mg，1.52 mmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(73.6 mg，75.7 μmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌48 hr。完成後，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(388 mg，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.26 - 2.90 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 9H)。
步驟 2 - 1-[7-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-7-異喹啉基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(380 mg，678 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (1.02 g，6.79 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黑色油狀之標題化合物(220 mg，95%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 340.2 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯
向1-[7-(1,4-二氮雜環庚-1-基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(220 mg，648 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (282 mg，1.30 mmol)及TEA (196 mg，1.94 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(230 mg，80%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 440.4(M+H) +。
步驟 4 - 1-[7-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-7-異喹啉基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(88.0 mg，200 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (228 mg，2.00 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黑棕色油狀之標題化合物(85.0 mg，93%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 340.2(M+H) +。
1-[8-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCG)
Figure 02_image3980
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
將1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(250 mg，631 μmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(253 mg，821 μmol，CAS# 286961-14-6)、Xphos-Pd-G2 (49.6 mg，63.1 μmol)及K 3PO 4(402 mg，1.89 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.06 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(340 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 543.3 (M + H) +。
步驟 2 - 1-[8-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，442 μmol)於TFA (5 mL)中之混合物中添加TfOH (1 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(193 mg，99%產率，TFA鹽)。
步驟 3 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向1-[8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(193 mg，442 μmol，TFA鹽)於ACN (3 mL)中之混合物中添加TEA (44.7 mg，442 μmol)，直至pH至7-8，隨後添加Boc 2O (144 mg，663 μmol)之ACN (1 mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(186 mg，76%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 423.2 (M + H) +。
步驟 4 - 1-[8-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，213 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(92.9 mg，100%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 323.1 (M + H) +。
N-[6- 氯 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CCH)
Figure 02_image3982
向N-[6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，220 μmol，經由中間物BPQ之步驟1-3合成)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (121 mg，287 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(10 mL)及飽和NaHCO 3(10 mL)淬滅反應混合物。隨後，將混合物攪拌15分鐘，隨後用DCM (30 mL×2)萃取。用飽和NaCl溶液(15 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(98 mg，98.4%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H) +。
1-[7-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCI)
Figure 02_image3984
步驟 1 - N-[1-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-7- 異喹啉基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向1-(7-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.26 mmol，經由中間物BRX之步驟1-2合成)、N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(270 mg，1.26 mmol，CAS#108612-54-0)、Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(122 mg，126 μmol)及Cs 2CO 3(82.0 mg，2.53 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中。隨後將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，27%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 574.2(M + H) +。
步驟 2 - 1-[7-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[1-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-7-異喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(198 mg，345 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (609 mg，4.06 mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(150 mg，92%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 354.1(M + H) +。
步驟 3 - N-[1-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向1-[7-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(150 mg，424 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (42.9 mg，424 μmol)，隨後添加Boc 2O (92.6 mg，424 μmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌3 hr。完成後，過濾反應混合物。隨後用H 2O (30 mL)稀釋混合物且用DCM (2×50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(170 mg，88%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 454.2 (M + H) +。
步驟 4 - 1-[7-[4-( 甲胺基 )-1- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[1-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-7-異喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(80.3 mg，177 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (616 mg，5.4 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80.0 mg，96%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 354.2(M + H) +。
3-[4-[4-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CCJ)
Figure 02_image3986
步驟 1 - N-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-(3-甲基-2-側氧基-4-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，655 μmol，TFA，中間物BAI)於THF (5 mL)及DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (66.3 mg，655 μmol)，隨後將反應混合物在-10℃下攪拌 5 min。之後，添加HOAc (78.7 mg，1.31 mmol)及N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(178 mg，787 μmol，CAS# 181308-57-6)，隨後將混合物在-10℃下攪拌25 min。最後，將NaBH(OAc) 3(208 mg，983 μmol)添加至混合物中，且將反應混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅反應混合物，且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(270 mg，74%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 6H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.65 - 1.46 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 0.87 (m, J= 9.6 Hz, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 555.3 (M +H) +。
步驟 2 - 3-[4-[4-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，90.1 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，500 μL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，90%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z 455.2 (M+H) +。
1-[8-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCK)
Figure 02_image3988
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯
使1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(600 mg，1.52 mmol，中間物BSL之步驟1-2)、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(303 mg，1.52 mmol，CAS# 112275-50-0)、PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(29.4 mg，30.3 μmol)及Cs 2CO 3(987 mg，3.03 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌5 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EA (40 mL×2)萃取。用NaCl (10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.00 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 4.0 Hz, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z560.3 (M+H) +。
步驟 2 - 1-[8-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
使4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，357 μmol)於TFA (1 mL)及TfOH (0.2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黑色油狀之標題化合物(162 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z340.2 (M+H) +。
1-[8-[(3S)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCL)
Figure 02_image3990
步驟 1 - (2S)-4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-2- 甲基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(600 mg，1.52 mmol，中間物BSL之步驟1-2)、(2S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(333 mg，1.67 mmol，CAS# 169447-70-5)、PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(147 mg，151 μmol)、Cs 2CO 3(987 mg，3.03 mmol)及4Å分子篩(20 mg)於二㗁烷(6 mL)中之混合物在100℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EA (10 mL×3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(480 mg，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.78 (q, J= 3.2, 11.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z 560.3 (M+H) +。
步驟 2 - 1-[8-[(3S)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(2S)-4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，357 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (340 mg，2.27 mmol)，隨後將混合物在60℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(650 mg，TFA，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 340.3(M+H) +。
6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (CAS#131747-42-7) ( 中間物 CCM)
Figure 02_image3992
N-(5- 甲醯基 -2- 甲氧基 -4- 硝基 - 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 CCN)
Figure 02_image3994
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(4.7 g，18.0 mmol，經由中間物ATE之步驟1-2合成)及胺基甲酸三級丁酯(2.54 g，21.6 mmol，CAS# 4248-19-5)於二㗁烷(100 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(1.66 g，1.81 mmol)、Xantphos (2.09 g，3.61 mmol)及Cs 2CO 3(17.6 g，54.2 mmol)。隨後將反應混合物在90℃下攪拌12 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×50 mL)萃取。用飽和NaCl (40 mL)洗滌合併之有機層。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=20:1至PE:EA=1:1，PE:EA=5:1，P1:Rf=0.3)純化殘餘物，隨後用EA/PE=5/1 (50 mL)濕磨，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.57g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z 296.9 (M +H) +。
4-(4- 胺基環己氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間物 CCO)
Figure 02_image3996
步驟 1 - 2-(4- 羥基環己基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
將4-胺基環己醇(5.00 g，43.41 mmol，CAS# 27489-62-9)及異苯并呋喃-1,3-二酮(6.43 g，43.4 mmol，CAS# 85-44-9)於DMF (50 mL)及甲苯(50 mL)中之溶液在120℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除甲苯，隨後用H 2O (200 mL)稀釋殘餘物且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.0 g，93%產率)。LC-MS (ESI +) m/z246.1 (M+H) +。
步驟 2 - 2-(4- 三甲基矽烷氧基環己基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-(4-羥基環己基)異吲哚啉-1,3-二酮(4 g，16.3 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加TEA (1.98 g，19.5 mmol，2.72 mL)，隨後在0℃下逐滴添加TMSCl (1.86 g，17.12 mmol，2.17 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用H 2O (80 mL)稀釋反應混合物且用EA (2×40 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.70 g，90%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 3.98 (tt, J= 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (tt, J= 4.4, 10.8 Hz, 1H), 2.19 (dq, J= 3.6, 13.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 3 - 4-[4-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 環己氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
在-60℃下向2-(4-三甲基矽烷氧基環己基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.70 g，14.8 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.45 g，14.8 mmol，2.95 mL，CAS# 19099-93-5)於DCM (100 mL)中之溶液中添加Et 3SiH (1.89 g，16.2 mmol，2.60 mL)及TMSOTf (1.65 g，7.40 mmol，1.34 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (60 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×40 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.30 g，62%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.98 (tt, J= 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.16 (dq, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 4H)；LC-MS (ESI +) m/z463.2 (M+H) +。
步驟 4 - 4-(4- 胺基環己氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
向4-[4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環己氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.30 g，9.30 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加N 2H 4 . H 2O (2.27 g，44.3 mmol，2.2 mL，98%溶液)，隨後將反應混合物在80℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。隨後用DCM (30 mL)稀釋殘餘物，過濾且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(2.90 g，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 3H), 1.83 -1.72 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。
N-[6- 甲氧基 -2-[4-(4- 哌啶基氧基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 CCP)
Figure 02_image3998
步驟 1 - 4-[4-[5-( 三級丁氧基羰胺基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ] 環己氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
將4-(4-胺基環己氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.70 g，8.12 mmol，中間物CCO)及N-(5-甲醯基-2-甲氧基-4-硝基-苯基)胺基甲酸三級丁酯(2.41 g，8.12 mmol，中間物CCN)於IPA (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌4 hr。之後，將混合物冷卻至25℃，且添加三丁基磷烷(4.93 g，24.3 mmol，6.01 mL)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.30 g，49%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.27 (m, 4H)；LC-MS (ESI +) m/z579.6 (M+H) +。
步驟 2 - N-[6- 甲氧基 -2-[4-(4- 哌啶基氧基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向4-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]環己氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.30 g，3.97 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，10 wt%)，隨後將反應混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.75 g，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z445.3 (M+H) +。
3-[4-[4-[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己氧基 ]-1- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CCQ)
Figure 02_image4000
步驟 1 - N-[2-[4-[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
用N 2使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(304 mg，899 μmol，中間物HP)、N-[6-甲氧基-2-[4-(4-哌啶基氧基)環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，8 μmol，中間物CCP)、DABCO (181 mg，1.62 mmol)、IR(PPY) 2(DTBBPY)PF 6(16.4 mg，18.0 μmol)及NiBr 2.乙二醇二甲醚(13.9 mg，45.0 μmol)於DMA (8 mL)中之混合物脫氣三次。隨後用封口膜密封反應小瓶，置放在距一個藍色LED 2 cm遠處，且在25℃下照射14 hr。完成後，用EA (15 mL×3)稀釋混合物且用H 2O (30 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 5H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 12H)；LC-MS (ESI +) m/z702.3 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[4-[4-(5- 胺基 -6- 甲氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己氧基 ]-1- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[4-[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]- 4-哌啶基]氧基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(18.0 mg，25.6 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物，得到)呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，97%產率，HCl鹽。LC-MS (ESI +) m/z602.4 (M+H) +。
6- 溴 -5- 甲氧基 -2- 甲磺醯基 -1,3- 苯并噻唑 ( 中間物 BJM)
Figure 02_image4002
步驟 1 - 5- 甲氧基 -2- 甲基硫基 -1,3- 苯并噻唑
在0℃下向5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-硫醇(3.80 g，19.2 mmol，CAS #55690-60-3)於DMF (50.0 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(5.32 g，38.5 mmol)及CH 3I (4.10 g，28.8 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。完成後，將混合物倒入水(120 mL)中且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相。用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(4.00 g，98%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。
步驟 2 - 6- 溴 -5- 甲氧基 -2- 甲基硫基 -1,3- 苯并噻唑
在0℃下向5-甲氧基-2-甲基硫基-1,3-苯并噻唑(3.8 g，17.9 mmol)於CH 3CN (40 mL)中之混合物中添加NBS (3.20 g，17.9 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。完成後，在45℃下濃縮混合物。藉由由EA (5 mL)及MTBA (15 mL)在60℃下再結晶來純化殘餘物 ，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.00 g，38%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
步驟 3 - 6- 溴 -5- 甲氧基 -2- 甲磺醯基 -1,3- 苯并噻唑
向6-溴-5-甲氧基-2-甲基硫基-1,3-苯并噻唑(2.00 g，6.89 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加m-CPBA (2.80 g，13.7 mmol，85%溶液)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，將混合物倒入水(200 mL)中，且用DCM (2×150 mL)萃取。用鹽水(2×200 mL)洗滌合併之有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在45℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.70 g，80%產率)， 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
[1-(6- 溴 -5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 )-4- 哌啶基 ] 甲醇 ( 中間物 BJN)
Figure 02_image4004
向6-溴-5-甲氧基-2-甲磺醯基-1,3-苯并噻唑(2.7 g，8.38 mmol，中間物BJM)及4-哌啶基甲醇(1.06 g，9.22 mmol，CAS# 6457-49-4)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.32 g，16.7 mmol)，將混合物在60℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (180 mL)稀釋混合物，隨後用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌有機層且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA= 2: 3)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.70 g，56%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.54 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z359.0 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基 -1- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CCR)
Figure 02_image4006
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 )-1- 哌啶基 ]-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[1-(6-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-哌啶基]甲醇(1.40 g，3.92 mmol，中間物BJN)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(894 mg，4.70 mmol)、4A MS (3.92 mmol)、Cs 2CO 3(2.55 g，7.84 mmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲磺醯氧基-鈀;二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(355 mg，391 μmol，CAS #22245-84-7)。隨後將混合物在90℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，12%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.21 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.54 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.14 (dt, J= 2.4, 12.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 466.9 (M + H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基 -1- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，214 μmol)於EA (1 mL)中之溶液中添加IBX (180 mg，643 μmol)及4Å分子篩(50.0 mg，214 μmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌12 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-TLC (SiO 2，PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.34 (m, 2H), 8.20 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 465.0 (M + H) +。
3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CCS)
Figure 02_image4008
步驟 1 - 4-[5- 甲氧基 -1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下向3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，409 μmol，經由中間物BWM之步驟1合成)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(114 mg，614 μmol，CAS # 143238-38-4)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(400 mg，1.23 mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(39.8 mg，40.9 μmol)。隨後將反應混合物在100℃下在N 2下攪拌10小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：60%-90%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，15%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 2 - 3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，134 μmol)於TFA (1 mL)中之溶液中添加TfOH (340 mg，2.27 mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌3小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(65.0 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 374.1 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-4-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(80.0 mg，164 μmol，TFA)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (49.8 mg，492 μmol)及Boc 2O (42.9 mg，196 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌5小時。完成後，用DCM (80 mL)稀釋反應混合物，用水(50 mL×4)洗滌，過濾且真空濃縮，得到棕色固體狀之標題化合物(77 mg，99.0%產率)呈。LC-MS (ESI +) m/z 474.3 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑- 4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，105 μmol)於DCM (0.7 mL)中之溶液中添加TFA (462 mg，4.05 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(50.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 374.1 (M+H) +。
1-(8- 溴 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCT)
Figure 02_image4010
步驟 1 - 8- 溴 -4- 碘 - 異喹啉
向8-溴異喹啉(2.20 g，10.5 mmol，CAS# 63927-22-0)於DCE (50 mL)中之溶液中添加I 2(5.37 g，21.1 mmol)及TBHP (2.86 g，31.7 mmol)。隨後將混合物在85℃下攪拌16 hr。完成後，用Na 2S 2O 3水溶液(25 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物。用EA濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之粗化合物(1.9 g，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.54 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H)。
步驟 2 - 1-(8- 溴 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在N 2下向3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(1.77 g，7.55 mmol，中間物BTJ)中之溶液中於DMF (20 mL)添加8-溴-4-碘-異喹啉(1.68 g，5.03 mmol)、CuI (383 mg，2.01 mmol)、Cs 2CO 3(3.28 g，10.0 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(286 mg，2.01 mmol)及4Å分子篩(300 mg，2.01 mmol)。將混合物在65℃下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5:1至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，54%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.83 (ddd, J = 6.4, 8.0, 12.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H)。
步驟 3 - 1-(8- 溴 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向1-(8-溴-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(1 g，2.27 mmol)於TFA (10 mL)中之混合物中添加TfOH (2 mL)。將混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，隨後用EA (10 mL)稀釋且用TEA鹼化，直至pH = 8-9。過濾混合物且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(500 mg，58%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 319.7 (M + H) +。
(3- 溴環丁基 ) 甲氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷 ( 中間物 CCU)
Figure 02_image4012
步驟 1 - 3- 溴環丁基 ) 甲醇
在0℃下向3-溴環丁烷甲酸甲酯(2.00 g，10.3 mmol，CAS# 4935-00-6)於THF (30 mL)中之溶液中添加LAH (393 mg，10.3 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.4 mL)、15% NaOH (0.4 mL)及水(1.2 mL)淬滅混合物，且過濾，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.60 g，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 1.61 (s, 1H)。
步驟 2 - (3- 溴環丁基 ) 甲氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
向(3-溴環丁基)甲醇(500 mg，3.03 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TBSCl (557 μL，4.54 mmol)及咪唑(412 mg，6.06 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，用NH 4Cl (10 mL)及DCM (5 mL)淬滅混合物。隨後，用DCM (20 mL×3)萃取混合物，真空濃縮合併之有機層，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(800 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 1.61 (s, 1H)。
1-[8-[3-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCV) 及 1-[8-[3-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 環丁基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CCW)
Figure 02_image4014
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加1-(8-溴-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.56 mmol，中間物CCT)、(3-溴環丁基)甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(436 mg，1.56 mmol，中間物CCU)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (17.5 mg，15.6 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (3.11 mg，7.81 μmol)、TTMSS (388 mg，1.56 mmol)及2,6-二甲基吡啶(334 mg，3.12 mmol)於DME (5 mL)。將小瓶密封且置放在氮氣下。攪拌反應物且用50 W [455 nm]的藍色LED燈(3厘米遠)照射，用冷卻水使反應溫度保持在25℃，持續14 hr。完成後，用MeOH (10 mL)稀釋反應混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，DCM/EA=30:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[8-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(150 mg，19%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.71 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)；LC-MS (ESI+) m/z 440.1 (M + H) +)，及呈白色固體狀之1-[8-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(120 mg，13%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.51 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.65 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 5H), 0.85 (d, J= 1.6 Hz, 9H), 0.03 (d, J= 1.6 Hz, 6H)；LC-MS (ESI+) m/z 440.1 (M + H) +)。
3-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 環丁烷甲醛 ( 中間物 CCX)
Figure 02_image4016
步驟 1 - 1-[8-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向1-[8-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(140 mg，318 μmol，中間物CCV)於THF (2 mL)中之混合物中添加TBAF (1 M，318 μL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，79%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 326.0 (M + H) +。
步驟 2 - 3-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 環丁烷甲醛
向1-[8-[3-(羥甲基)環丁基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(90.0 mg，276 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DMP (586 mg，1.38 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，在攪拌下用sat. Na 2S 2O 3溶液(2 mL)及sat. NaHCO 3溶液(2 mL)淬滅反應混合物。隨後，用DCM (2×5 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 mg，45%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 324.0 (M + H) +。
N-[6- 甲氧基 -2-[4-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CCY)
Figure 02_image4018
步驟 1 - 4-[[4-[6- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(450 mg，2.02 mmol，HCl鹽，CAS# 143238-38-4)於DMF (3 mL)中之混合物中添加TEA (68.1 mg，673 μmol) at 20℃，直至pH穩定在8。將混合物在20℃下攪拌0.25 hr，隨後在20℃下添加AcOH (40.4 mg，673 μmol)，直至pH穩定在5至6。隨後將混合物冷卻至-15℃。之後，添加N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，673 μmol，中間物ATJ)且將混合物攪拌0.5 hr。之後，一次性添加NaBH(OAc) 3(285 mg，1.35 mmol)。將所得反應混合物在-15℃下攪拌1 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾餅，得到呈棕色固體狀之標題化合物(240 mg，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 9H), 1.20 - 1.01 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 617.2 (M + H) +。
步驟 2 - N-[6- 甲氧基 -2-[4-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向4-[[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，64.8 μmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(40.9 mg，99%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 517.2 (M + H) +。
3-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 環丁烷甲醛 ( 中間物 CCZ)
Figure 02_image4020
步驟 1 - 1-[8-[3-( 羥甲基 ) 環丁基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向1-[8-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]環丁基]-4-異喹啉基]六氫-嘧啶-2,4-二酮(80 mg，181.9 μmol，中間物CCW)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.60 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(59.2 mg，164 μmol，90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 326.0 (M + H) +。
步驟 2 - 3-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 環丁烷甲醛
向1-[8-[3-(羥甲基)環丁基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(59.2 mg，182 μmol)於DCM (5 mL)及DMSO (0.1 mL)中之溶液中添加DMP (154.3 mg，364 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由添加Na 2S 2O 4(5 mL)及NaHCO 3(5mL)淬滅反應混合物。過濾反應混合物且真空濃縮。用DCM (20 mL)稀釋殘餘物。過濾混合物且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(56 mg，67%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 324(M + H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 CEE)
Figure 02_image4022
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
將[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(518 mg，1.33 mmol，TFA，中間物ATE)及DIEA (515 mg，3.99 mmol)於ACN (5 mL)中之混合物攪拌2 min。隨後添加5-甲氧基吡啶-3-甲酸(203 mg，1.33 mmol，CAS#1044919-31-4)、DIEA (515 mg，3.99 mmol)及CMPI (407 mg，1.60 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋殘餘物，隨後用EA (3×30mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。隨後用EA (10 ml)稀釋殘餘物且在25℃下添加NaHCO 3(100 mg，固體)持續10 min。隨後用EA (3×30mL)萃取殘餘物，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(310 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 411.2 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺(310 mg，755 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加DMP (480 mg，1.13 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下藉由飽和Na 2S 2O 3(8 mL)及飽和NaHCO 3(8 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌30分鐘。用DCM (2×20 mL)萃取混合物，隨後經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之標題化合物(300 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 22.18 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 409.2 (M+H) +。
(S)-3-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 異喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CEF) 及 (R)-3-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 異喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CEG)
Figure 02_image4024
步驟 1 - 3-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ]-2,5- 二氫吡咯 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(2.91 g，9.85 mmol，CAS# 212127-83-8)及1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(3 g，7.58 mmol，經由中間物BSL之步驟1-2合成)於二㗁烷(30 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(4.83 g，22.7 mmol)及XPHOS-PD-G2 (596 mg，757 μmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌5 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2 g，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.21 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (d, J= 5.6, 16.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 7.9 Hz, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z529.3(M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
向-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(1 g，1.89 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10 wt%)，隨後將混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=50:1至PE:EA=3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.98 (d, J= 5.6, 16.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.43 (d, J= 9.6 Hz, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z531.4(M+H) +。
步驟 3 - (S)-3-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 異喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯及 (R)-3-(4-(3-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 ) 異喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
將3-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(380 mg，925 μmol)藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之(S)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-8-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，50%產率，t R= 1.48) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.54 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 2.98 (d, J= 6.4, 16.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.43 (d, J= 9.6 Hz, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z411.3(M-120+H) +)及(R)-3-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-8-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，42%產率，t R= 1.61)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 3H), 2.98 (d, J= 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.42 (d, J= 9.6 Hz, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z411.3(M-120+H) +。任意指配絕對立體化學。
1-[8-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CEH)
Figure 02_image4026
向(3S)-3-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(30 mg，73.0 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (462 mg，4.05 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(30 mg，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z311.3(M+H) +。
N-[2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CEI)
Figure 02_image4028
步驟 1 - 甲磺酸 [4-[6- 甲氧基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲酯
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，668 μmol，經由中間物ATJ之步驟1合成)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (203 mg，2.01 mmol)及甲磺酸甲磺醯酯(174 mg，1.00 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (2×15 mL)萃取。用鹽水(2×15 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 527.1 (M + H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸[4-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己基]甲酯(320 mg，607 μmol)於ACN (4 mL)中之溶液中添加NaI (455 mg，3.04 mmol)。將反應物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (15 mL)稀釋反應混合物，且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(240 mg，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 559.0(M + H) +。
(4R)-2,2- 二甲基 -4-[3- 甲基 -2- 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CEJ) 及 (4S)-2,2- 二甲基 -4-[3- 甲基 -2 - 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CEK)
Figure 02_image4030
步驟 1 - 4- 羥基 -2,2- 二甲基 -4-[3- 甲基 -2- 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(714 mg，2.00 mmol，中間物BED)於THF(10 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，879 μL) at -78℃，將反應混合物在-78℃下攪拌30 min，隨後將2,2-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.20 mmol，CAS# 346893-03-1)添加至混合物中。隨後將反應混合物在-78℃下攪拌1 hr。完成後，用NH 4Cl (10 mL)淬滅反應混合物，隨後用EA (2×20 mL)萃取。合併有機相且用Na 2SO 4乾燥，隨後過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.50 g，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z506.1 (M+H) +。
步驟 2 - 6,6- 二甲基 -4-[3- 甲基 -2- 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,5- 二氫吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-羥基-2,2-二甲基-4-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，2.97 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加甲氧羰基-(三乙銨基)磺醯基胺基化物(1.06 g，4.45 mmol)。隨後將反應混合物在90℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.00 g，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 5.86 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
步驟 3 - 2,2- 二甲基 -4-[3- 甲基 -2- 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 - 4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向6,6-二甲基-4-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2,5-二氫吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.05 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.50 g，10 wt%)。隨後將反應混合物在40℃下在H 2(50 psi)下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(980 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.11 - 6.99 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 15H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.06 (m, 9H)。
步驟 4 - (4R)-2,2- 二甲基 -4-[3- 甲基 -2- 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯及 (4S)-2,2- 二甲基 -4-[3- 甲基 -2 - 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH 3 . H 2O MEOH]；B%：40%-40%，7；150min)及SFC(管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3 . H 2O MEOH]；B%：20%-20%，2.1；30min)分離2, 2-二甲基-4-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.04 mmol)，得到呈白色固體狀之 (4R)-2,2-二甲基-4-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，24%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.13 - 7.09 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.008 (s, 9H), LC-MS (ESI +) m/z490.2 (M+H) +)及呈白色固體狀之(4S)-2,2-二甲基-4-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(322 mg，32%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.10 - 7.00 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.07 (s, 9H), LC-MS (ESI +) m/z490.2 (M+H) +)。任意指配絕對立體化學。
3-[4-[(4S)-2,2- 二甲基 -4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CEL)
Figure 02_image4032
步驟 1 - (4S)-2,2- 二甲基 -4-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(4S)-2, 2-二甲基-4-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，612 μmol，中間物CEK)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，3.06 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (15 mL)稀釋反應混合物，且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(210 mg，95%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 304.2(M + H - 56) +。
步驟 2 - (4S)-4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,2- 二甲基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(4S)-2, 2-二甲基-4-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(135 mg，375 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加t-BuOK (63.2 mg，563 μmol)。將混合物在-10℃下攪拌30 min。隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(214 mg，563 μmol，中間物IQ)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，且將反應混合物在-10℃下攪拌30 min。完成後，用H 2O (15 mL)稀釋反應混合物，且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(125 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 5.52 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 3.89 (td, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (td, J= 4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 591.5(M + H) +。
步驟 3 - 3-[4-[(4S)-2, 2- 二甲基 -4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(4S)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，203.15 μmol)於TFA (1.5 mL)中之溶液中添加TfOH (510 mg，3.40 mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90.0 mg，91%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 371.1(M + H) +。
步驟 4 - (4S)-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,2- 二甲基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-[4-[(4S)-2, 2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(90.0 mg，185 μmol，TFA)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (93.9 mg，928 μmol)。隨後添加Boc 2O (48.6 mg，222 μmol)。將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (5 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×5 mL)萃取。用鹽水(2×5 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(中性條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.89 (td, J= 4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (dd, J= 3.2, 12.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 471.2(M + H) +。
步驟 5 - 3-[4-[(4S)-2, 2- 二甲基 -4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(4S)-4-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，148 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加MsOH (42.8 mg，446 μmol)。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(69.0 mg，99%產率，MsOH)。LC-MS (ESI+) m/z 371.1(M + H) +。
N-[6- 乙氧基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CEM)
Figure 02_image4034
步驟 1 - 5- 溴 -4- 乙氧基 -2- 硝基 - 苯甲醛
將5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(3.0 g，12.1 mmol，經由中間物ATE之步驟1合成)於EtOH (60 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後添加NaOEt (988 mg，14.5 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物，隨後藉由EtOAc (100 ml×3)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至30/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(770 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 2H), 1.41 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟 2 - [4-(5- 溴 -6- 乙氧基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
將5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛(1.19 g，4.34 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(617 mg，4.78 mmol，CAS# 1467-84-1)於IPA (30 mL)中之溶液在80℃下在N 2氛圍下攪拌12 hr。隨後將混合物冷卻至25℃，且添加三丁基磷烷(2.64 g，13.0 mmol)。將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌6 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 30/1至1/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(740 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.09 -4.06 (m, 2H), 3.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.39 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.15 (s, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 1H)。LC-MS (ESI+) m/z353.1(M+H) +。
步驟 3 - N-[6- 乙氧基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
使[4-(5-溴-6-乙氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(500 mg，1.42 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(323 mg，1.70 mmol，CAS# 22245-84-7)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲磺醯氧基-鈀;二三級丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(112 mg，141 μmol)及t-BuOK (317 mg，2.83 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物，得到濾液，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，15%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.49 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.20 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.14 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.51 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z463.1(M+H) +。
步驟 4 - N-[6- 乙氧基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-乙氧基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，216 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (110 mg，259 μmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，藉由飽和Na 2S 2O 3水溶液(1 ml)及飽和NaHCO 3水溶液(1 ml)淬滅反應混合物。藉由鹽水(1 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(99 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.35 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.39 -4.37 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 2.42 -2.40 (m, 1H)。
N-[6- 環丙基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CEN)
Figure 02_image4036
步驟 1 - N-[6- 環丙基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
將N-[6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，662 μmol，經由中間物BPQ之步驟1-3)、環丙基□酸(227 mg，2.65 mmol，CAS# 411235-57-9)、XPHOS-PD-G 2(52.1 mg，66.2 μmol)及K 2CO 3(274 mg，1.99 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：48%-78%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，46%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 459.1(M + H) +。
步驟 2 - N-[6- 環丙基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-環丙基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(140 mg，305 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (194 mg，458 μmol)。將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)及飽和NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌反應混合物30分鐘。完成後，用DCM (2×15mL)萃取混合物。隨後用NaHCO 3(2×15 mL)洗滌合併之有機層且用飽和鹽溶液(2×15 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(90.0 mg，64%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 457.1(M + H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CEO)
Figure 02_image4038
步驟 1 - 6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲酸甲酯
向2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(2 g，10.9 mmol，CAS# 61655-69-4)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(801 mg，1.10 mmol)及TEA (3.33 g，32.8 mmol)。隨後將混合物在70℃下在CO氛圍(50 psi)下攪拌16 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1 g，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.51 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 4.08 (s, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 206.9 (M + H) +。
步驟 2 - 6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲酸
在25℃下向6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸甲酯(500 mg，2.43 mmol)於H 2O (1 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (203 mg，4.85 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，隨後添加1N HCl，直至pH = 3。過濾混合物且乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(465 mg，99%產率)。
步驟 3 - 6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲酸(465 mg，2.43 mmol)、HATU (1.20 g，3.15 mmol)及DIEA (940 mg，7.28 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (10.2 g，72.7 mmol，25%溶液)於THF (2 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(237 mg，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.65 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.77 - 7.43 (m, 1H), 5.95 (s, 1H)；LC-MS (ESI+) m/z 192.0 (M + H) +。
步驟 4 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
使6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(167 mg，873 μmol)、[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(296 mg，873 μmol，經由中間物ATE之步驟1-3合成)、4Å分子篩(873 μmol)、Cs 2CO 3(569 mg，1.75 mmol)、Xantphos (101 mg，174 μmol)及Pd 2(dba) 3(80.0 mg，87.3 μmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.34 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 450.0 (M + H) +。
步驟 5 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(100 mg，222 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加DMP (141 mg，333 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用飽和NaHCO 3(2.5 mL)及Na 2S 2O 3(2.5 mL)淬滅反應混合物。隨後，用DCM (3×5 mL)萃取混合物。用NaCl (5 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(99.5 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.39 (s, 1H), 9.72 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 448.1 (M + H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 ( 中間物 CEP)
Figure 02_image4040
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶
將2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(50.9 mg，265 μmol，HCl，CAS# 878742-59-7)、CMPI (88 mg，344 μmol)及DIPEA (102 mg，795 μmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌15 min。隨後添加[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(73 mg，265 μmol，中間物ATE)於DMF (0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，用H 2O (0.1 mL)淬滅反應混合物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(93 mg，71%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 450.1 (M + H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺(80 mg，178 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DMP (90.6 mg，213 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，在攪拌下用sat. Na 2S 2O 3溶液(2 mL)及sat. NaHCO 3溶液(2 mL)淬滅反應混合物。隨後，用DCM (2×5 mL)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 447.9 (M + H) +。
3-(3- 環丙基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CEQ)
Figure 02_image4042
步驟 1 - 4-[3- 環丙基 -1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將3-(4-溴-3-環丙基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，619 μmol，經由中間物CGN之步驟1-4合成)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(173 mg，929 μmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(40.0 mg，61.9 μmol)、Cs 2CO 3(403 mg，1.24 mmol)及4Å分子篩(50 mg)於二㗁烷(6 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 hr。完成後，過濾且濃縮反應物，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，68.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.53 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 1.2, 10.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 3H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 3H), 2.90 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 590.4 (M + H) +。
步驟 2 - 3-(3- 環丙基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-環丙基-1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，203 μmol)於TFA (1.5 mL)中之溶液中添加TfOH (127 mg，849 μmol)，隨後將混合物在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黑棕色液體狀之標題化合物(65 mg，66%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 370.2(M + H) +。
步驟 3 - 4-[3- 環丙基 -1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(3-環丙基-2-側氧基-4-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(40.0 mg，82.7 μmol，TFA)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (25.1 mg，248 μmol)及(Boc) 2O (27.0 mg，124 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，90.0%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 470.3(M + H) +。
步驟 4 - 3-(3- 環丙基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-環丙基-1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(35 mg，74.5 μmol)於DCM (0.20 mL)中之溶液中添加HCOOH (3.58 mg，74.5 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黑棕色液體狀之標題化合物(25 mg，80%產率，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 370.3 (M + H) +。
3-[4-(3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CER)
Figure 02_image4044
向4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,2-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(230 mg，388 μmol，經由中間物CBC之步驟1合成)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，97.1 μL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(205 mg，100%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z492.2 (M+H) +。
N-[2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CES)
Figure 02_image4046
步驟 1 - 甲磺酸 [4-[6- 甲基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲酯
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(500 mg，1.16 mmol，經由中間物BSC之步驟1合成)於DCM (8 mL)中之溶液中添加DIEA (448 mg，3.47 mmol，604 μL)，隨後在0℃下添加甲磺酸甲磺醯酯(402 mg，2.31 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(15 mL)稀釋混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(580 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z511.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 碘甲基 ) 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向甲磺酸[4-[6-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己基]甲酯(484 mg，949 μmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加NaI (640 mg，4.27 mmol)，隨後將反應混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(500 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 1H), 3.30 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), LC-MS (ESI +) m/z543.0 (M+H) +。
5- 溴 -4- 羥基 -2- 硝基 - 苯甲醛 ( 中間物 AWN)
Figure 02_image4048
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(7.20 g，27.6 mmol，經由中間物ATE之步驟1-2合成)於DCM (100 mL)中之混合物中添加BBr 3(20.8 g，83.0 mmol)。將反應混合物在-70℃至25℃下攪拌12小時。完成後，用MeOH (10 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。用DCM/PE=1/2濕磨殘餘物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.70 g，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.63 - 12.10 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲基硫基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BIZ)
Figure 02_image4050
步驟 1 - O-(2- 溴 -4- 甲醯基 -5- 硝基 - 苯基 ) N,N- 二甲基硫代胺基甲酸酯
在0℃下向5-溴-4-羥基-2-硝基-苯甲醛(5.00 g，20.3 mmol，中間物AWN)於THF (250 mL)中之溶液中添加NaH (894 mg，22.3 mmol，於礦物油之60%分散液)持續0.5小時。隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後在0℃下添加N,N二甲基硫代胺甲醯氯(3.01 g，24.4 mmol，CAS# 16420-13-6)於THF (100 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物在H 2O (100 mL)及EA (300 mL)中稀釋。分離有機相，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯 =10/1至0 /1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(13.0 g，64 %產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)。
步驟 2 - S-(2- 溴 -4- 甲醯基 -5- 硝基 - 苯基 ) N,N- 二甲基硫代胺基甲酸酯
使O-(2-溴-4-甲醯基-5-硝基-苯基) N,N-二甲基硫代胺基甲酸酯(13 g，39.0 mmol)、Pd(t-Bu 3P) 2(399 mg，780 μmol)於甲苯(200 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在120℃下在N 2氛圍下攪拌24小時。完成後，減壓濃縮反應混合物 以移除甲苯。用H 2O (200 mL)稀釋殘餘物且用DCM (400 mL×2)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。用EA (20 mL)濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.00 g，53%產率)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)。
步驟 3 - 5- 溴 -2- 硝基 -4- 硫基 - 苯甲醛
使S-(2-溴-4-甲醯基-5-硝基-苯基) N,N-二甲基硫代胺基甲酸酯(2.00 g，6.00 mmol)、NaOH (480 mg，12.0 mmol)於MeOH (80 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。完成後，在25℃下藉由添加HCl (1M)淬滅反應混合物且調節至pH=5-6，且隨後過濾。真空乾燥濾餅，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.50 g，90%產率)。
步驟 4 - 5- 溴 -4- 甲基硫基 -2- 硝基 - 苯甲醛
將5-溴-2-硝基-4-硫基-苯甲醛(1.5 g，5.72 mmol)、NaOH (458 mg，11.5 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液攪拌0.5 hr。隨後在25℃下添加碘甲烷(4.06 g，28.6 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在0℃下藉由添加HCl (1 M)淬滅反應混合物以調節pH=7-8，且隨後減壓濃縮反應混合物以移除MeOH。用H 2O (20 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.50 g，94%產率)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.62 (s, 3H)。
步驟 5 - [4-(5- 溴 -6- 甲基硫基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
將5-溴-4-甲基硫基-2-硝基-苯甲醛(1.30 g，4.71 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(608 mg，4.71 mmol，CAS# 1467-84-1)於IPA (45 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌16小時。將混合物冷卻至25℃且添加三丁基磷烷(2.86 g，14.1 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物分配在H 2O (100 mL)與EA (400 mL)之間。分離有機相，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.10 g，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.36 - 430 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.44 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 357.0 (M+H) +。
步驟 6 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲基硫基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
使[4-(5-溴-6-甲基硫基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(1.00 g，2.81 mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(535 mg，2.81 mmol，中間物ATI)、Cs 2CO 3(1.83 g，5.63 mmol)、Xantphos (326 mg，563 μmol)及Pd 2(dba) 3(258 mg，281 μmol)於二㗁烷(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在95℃下在N 2氛圍下攪拌24小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(700 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.04 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.49 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 7 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲基硫基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(120 mg，258 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (142 mg，336 μmol)。將混合物在0至25℃下攪拌1小時。完成後，藉由添加Na 2S 2O 3(1 mL)淬滅反應混合物。隨後在25℃下添加NaHCO 3(1 mL)，直至pH=8。之後用H 2O (5 mL)稀釋混合物且用DCM (2×10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，84 %產率)。LC-MS (ESI+) m/z 463.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲磺醯基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 BJB)
Figure 02_image4052
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲磺醯基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(400 mg，861 μmol，經由中間物BIZ之步驟1-6合成)於DCM (15 mL)中之溶液中添加m-CPBA (928 mg，4.31 mmol，80%溶液)。隨後將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，56%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 497.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲磺醯基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲磺醯基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(70.0 mg，140 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (77.7 mg，183 μmol)。將混合物在0至25℃下攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO 3(1 mL)及Na 2S 2O 3(1 mL)淬滅反應混合物，且隨後用H 2O (5 mL)稀釋且用DCM (2×25 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，86%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 495.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲亞磺醯基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CEU)
Figure 02_image4054
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲亞磺醯基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在-10℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲基硫基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(200 mg，430 μmol，經由中間物BIZ之步驟1-6合成)於DCM (2 mL)中之溶液逐滴添加m-CPBA (111 mg，517 μmol，80%溶液)於DCM (2 mL)中之混合物，隨後將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。完成後，用DCM (10 mL)稀釋混合物，隨後用飽和NaHCO 3(10 mL)及飽和Na 2S2O 3(10 mL)淬滅，且將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。其後，用飽和NaHCO 3(10 mL×3)洗滌有機層，分離有機層且用飽和NaCl (20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.4 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.17 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.93 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z481.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲亞磺醯基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲亞磺醯基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(160 mg，333 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (169 mg，399 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，用DCM (20 mL)稀釋混合物，隨後用飽和NaHCO 3(10 mL)及飽和Na 2S 2O 3(10 mL)淬滅。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr。之後，用飽和NaHCO 3(20 mL×3)洗滌有機層，分離有機層且用飽和NaCl (10 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z479.0 (M+H) +。
7- 氰基 -4-( 異丙胺基 )-[1,4] 苯并二氧雜環己二烯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ( 中間物 CEV) 及 8- 氰基 -4-( 異丙胺基 )-[1,4] 苯并二氧雜環己二烯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ( 中間物 CEW)
Figure 02_image4056
步驟 1 - 6- 氯 -4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯
向4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(6.50 g，31.5 mmol)及丙-2-胺(1.86 g，31.5 mmol，2.71 mL，CAS# 65973-52-6)於IPA (80 mL)中之溶液中添加DIEA (20.3 g，157 mmol，27.4 mL)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=100:1至PE:EA=15:1，P1:Rf=0.22)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.40 g，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z228.9 (M+H) +。
步驟 2 - 5- 溴 -6- 氯 -4-( 異丙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯
向6-氯-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(4.10 g，17.9 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加NBS (3.19 g，17.9 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。用水(40 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×80 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.50 g，100%粗產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), LC-MS (ESI +) m/z309.1 (M+H) +。
步驟 3 - 8- 氰基 -4-( 異丙胺基 )-[1,4] 苯并二氧雜環己二烯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯
向5-溴-6-氯-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(4.80 g，15.6 mmol)及3,4-二羥基苯甲腈(2.32 g，17.1 mmol，CAS# 17345-61-8)於NMP (50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(6.47 g，46.8 mmol)。隨後將反應混合物在130℃下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。用水(250 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×50 mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。邊攪拌邊將水(20 mL)緩慢添加至殘餘物中。藉由過濾分離沈澱之白色固體且用水洗滌殘餘物。用PE:EA=(10:1)濕磨粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.00 g，20%產率)。LC-MS (ESI +) m/z326.2 (M+H) +。
步驟 4 - 7- 氰基 -4-( 異丙胺基 )-[1,4] 苯并二氧雜環己二烯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯及 8- 氰基 -4-( 異丙胺基 )-[1,4] 苯并二氧雜環己二烯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲酸甲酯
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MEOH]；B%：25%-25%，3；45min)分離8-氰基-4-(異丙胺基)-[1,4]苯并二氧雜環己二烯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.00 g，3.07 mmol)，得到呈白色固體狀之7-氰基-4-(異丙胺基)-[1,4]苯并二氧雜環己二烯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，25%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)及呈白色固體狀之8-氰基-4-(異丙胺基)-[1,4]苯并二氧雜環己二烯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500 mg，50%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z195.1 (M+H) +)。
7- 氰基 -4-( 異丙胺基 )-[1,4] 苯并二氧雜環己二烯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲酸 ( 中間物 CEX)
Figure 02_image4058
向7-氰基-4-(異丙胺基)-[1,4]苯并二氧雜環己二烯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(15.0 mg，46.1 μmol，中間物CEW)於二㗁烷(0.5 mL)及H 2O (0.15 mL)中之溶液中添加NaOH (7.38 mg，184 μmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌8小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用水(5 mL)稀釋殘餘物且用檸檬酸酸化，直至pH = 5-6，隨後用EA (2×5mL)萃取殘餘物。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，98%產率)，LC-MS (ESI +) m/z312.2 (M+H) +。
3-[4-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CEY)
Figure 02_image4060
步驟 1 - N-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(820 mg，1.80 mmol，TFA，中間物AZK)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (181 mg，1.80 mmol，250 μL)，且將混合物在-10℃下攪拌10 min。隨後將N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(408 mg，1.80 mmol，CAS# 181308-57-6)及AcOH (107 mg，1.80 mmol，102 μL)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌20 min。之後，將NaBH(OAc) 3(495 mg，2.34 mmol)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，20min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(500 mg，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 5H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 11H), 1.20 - 0.79 (m, 5H)。LC-MS (ESI +) m/z554.5 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[4-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(25.0 mg，45.1 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol，0.20 mL)。隨後，將反應混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(25.0 mg，98%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z454.3 (M+H) +。
8- 氰基 -4-( 異丙胺基 )-[1,4] 苯并二氧雜環己二烯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲酸 ( 中間物 CEZ)
Figure 02_image4062
向8-氰基-4-(異丙胺基)-[1,4]苯并二氧雜環己二烯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，153 μmol，中間物CEV)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaOH (24.5 mg，614 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，將反應混合物調節至pH=4，隨後用DCM/MeOH=10/1 (5 mL×5)萃取。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(42 mg，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H)；LC-MS (ESI+) m/z 312.0 (M + H) +。
1-[8-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFA)
Figure 02_image4064
步驟 1 - N-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在-15℃下向1-[8-(4-哌啶基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(60.0 mg，184 μmol，中間物BSN)於THF (1 mL)中之混合物中添加TEA (18.7 mg，184 μmol)，直至pH穩定在8。將混合物在-15℃下攪拌0.25 hr，隨後在-15℃下添加AcOH (11.1 mg，184 μmol)，直至pH穩定在5至6。之後，在-15℃下添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(33.6 mg，147 μmol)之DMF (1 mL)溶液且將混合物攪拌0.25 hr。之後，一次性添加NaBH(OAc) 3(78.4 mg，369 μmol)。將所得反應混合物在-15℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相急驟(Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-35%，10.5min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，69%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 536.3 (M + H) +。
步驟 2 - 1-[8-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[4-[[4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，130 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(70.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 436.3 (M + H) +。
1-(5- 氟 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFB)
Figure 02_image4066
步驟 1 - N-[(2- 溴 -5- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-2,2- 二乙氧基 - 乙胺
向2-溴-5-氟-苯甲醛(5.00 g，24.6 mmol，CAS# 59142-68-6)及2,2-二乙氧基乙胺(3.28 g，24.6 mmol，CAS# 645-36-3)於DCE (120 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(7.31 g，34.4 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用DCM (100 mL)稀釋混合物且用NaOH水溶液(1M)淬滅，直至pH=14。分離有機層，用NaCl (100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(9.00 g，79%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 319.9 (M + H) +。
步驟 2 - 8- 溴 -5- 氟 - 異喹啉
向N-[(2-溴-5-氟-苯基)甲基]-2,2-二乙氧基-乙胺(4.91 g，15.3 mmol)於氯磺酸(17.8 g，153 mmol)中之溶液中在100℃下攪拌0.5 hr。完成後，用冰淬滅混合物且用DCM (50 mL)萃取。丟棄有機層且用50% NaOH溶液鹼化水層，直至pH = 14，且隨後用CH 2Cl 2(50 mL×2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.50 g，37%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 227.9 (M + H) +。
步驟 3 - 8- 溴 -5- 氟 -4- 碘 - 異喹啉
向8-溴-5-氟-異喹啉(0.9 g，3.98 mmol)於CH 3COOH (10 mL)中之溶液中添加NIS (1.34 g，5.97 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用Na 2S 2O 4(0.1 mL)淬滅反應混合物。用冰淬滅混合物且用DCM (10 mL)萃取，且濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(876 mg，60%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 353.7 (M + H) +。
步驟 4 - 1-(8- 溴 -5- 氟 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
使8-溴-5-氟-4-碘-異喹啉(500 mg，1.42 mmol)、3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(624 mg，2.66 mmol，中間物BRW)、CuI (33.8 mg，177 μmol)、Cs 2CO 3(1.74 g，5.33 mmol)、4Å分子篩(50.0 mg，1.78 mmol)及3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(41.9 mg，177 μmol)於DMA (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在95℃下在N 2氛圍下攪拌5 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，14%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 458 (M + H) +。
步驟 5 - 4-[5- 氟 -4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使1-(8-溴-5-氟-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(73.0 mg，159 μmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(98.0 mg，398 μmol，HOAc，CAS# 143238-38-4 )、4Å分子篩(25.0 mg，199 μmol)、Cs 2CO 3(194 mg，597 μmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-鹽;3-氯吡啶;二氯鈀(19.3 mg，19.9 μmol)於DMSO (2.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。隨後用H 2O (8 mL)稀釋殘餘物且用EA (10 mL×3)萃取。過濾混合物且經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黑色油狀之標題化合物(120 mg，86%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 564.2 (M + H) +。
步驟 6 -1-(5- 氟 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[5-氟-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，177 μmol)之溶液中添加TfOH (0.1 mL)及TFA (1 mL)。將混合物在70℃下攪拌16 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈黑色油狀之標題化合物(60.0 mg，68%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 344.0 (M + H) +。
步驟 7 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-5- 氟 -8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向1-(5-氟-8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，145 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TEA (14.7 mg，145 μmol)，直至pH穩定在9-10。隨後在0℃下向混合物中添加Boc 2O (34.9 mg，160 μmol)之DCM (0.5 mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(60 mg，92%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 444.0 (M + H) +。
步驟 8 - 1-(5- 氟 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在0℃下向1-(5-氟-8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，145 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TEA (14.7 mg，145 μmol)，直至pH穩定在9-10。隨後在0℃下向混合物添加Boc 2O (34.9 mg，160 μmol)之DCM (0.5 mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(25.0 mg，53%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M + H) +。
1-(4- 哌 𠯤 -1- 基苯基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFC)
Figure 02_image4068
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ] 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.29 mmol，CAS# 151978-66-4), 3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(331 mg，1.42 mmol，中間物BRW)、Cs 2CO 3(839 mg，2.58 mmol)、CuI (49.0 mg，257 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(36.6 mg，257 μmol)於DMF (8 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在70℃下在N 2氛圍下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(630 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z495.1 (M+H) +。
步驟 2 - 1-(4- 哌 𠯤 -1- 基苯基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
將4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(320 mg，647 μmol)溶解於TFA (2 mL)及TfOH (0.4 mL)中。將混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黑棕色油狀之標題化合物(250 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z274.9 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下向1-(4-哌𠯤-1-基苯基)六氫嘧啶-2,4-二酮(250 mg，643 μmol，TFA)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (130 mg，1.29 mmol)，直至pH穩定在8。隨後添加Boc 2O (281 mg，1.29 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，在25℃下用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA 40 mL (20 mL×2)萃取。過濾合併之有機層且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(160 mg，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 4H), 2.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)；LC-MS (ESI +) m/z375.1 (M+H) +。
步驟 4 - 1-(4- 哌 𠯤 -1- 基苯基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，160 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (182 mg，1.60 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(60.0 mg，96%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z274.8 (M+H) +。
1-(6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFD)
Figure 02_image4070
步驟 1 - 4-(5- 碘 -2- 吡啶基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向2-氟-5-碘-吡啶(3.00 g，13.4 mmol，CAS# 171193-80-1)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.98 g，16.1 mmol，HOAc，CAS# 143238-38-4)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.72 g，26.9 mmol)。隨後將混合物在110℃下攪拌12 hr。完成後，用水(120 mL)淬滅混合物且用EA (50 mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=10:1至7:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.22 g，79%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 389.9 (M + H) +。
步驟 2 - 4-[5-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在N 2下向3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(406 mg，1.73 mmol，中間物BTJ)於DMF (7 mL)中之溶液中添加4-(5-碘-2-吡啶基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.16 mmol)、CuI (88.0 mg，462 μmol)、Cs 2CO 3(753 mg，2.31 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(65.7 mg，462 μmol)及4Å分子篩(100 mg，1.16 mmol)。完成後，將混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，74%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 496.2 (M + H) +。
步驟 3 - 1-(6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[5-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，807 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL)。將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(310 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M + H) +。
步驟 4 - 4-[5-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向1-(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)六氫嘧啶-2,4-二酮(340 mg，873 μmol，TFA)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (88.3 mg，873 μmol)，直至pH穩定在9-10。隨後在0℃下向混合物添加(Boc) 2O (209 mg，960 μmol)之DCM (0.5 mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用水(5 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物。在25℃下用PE: DCM = 7:1 (10 mL)濕磨粗產物持續10 min，得到呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 376.1 (M + H) +。
步驟 5 - 1-(6- 哌 𠯤 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[5-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，213 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (154 mg，1.35 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(80.0 mg，96%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 276.1 (M + H) +。
2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[2-( 甲胺基 ) 乙胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CFE)
Figure 02_image4072
步驟 1 - N-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(1.00 g，3.62 mmol，CAS# 835616-60-9)及N-(2-胺乙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(756 mg，4.34 mmol，CAS# 121492-06-6)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加DIEA (1.40 g，10.8 mmol，1.89 mL)。隨後將反應混合物在130℃下攪拌4 hr。完成後，將反應混合物逐滴添加於水(40 ml)中，隨後過濾且真空濃縮濾餅，得到呈綠色固體狀之標題化合物(1.5 g，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z330.9 (M-100+H) +。
步驟 2 - 2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-4-[2-( 甲胺基 ) 乙胺基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(100 mg，232 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈藍色油狀之標題化合物(85 mg，99%產率，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z330.8 (M+H) +。
4-[5- 甲氧基 -6-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ]-1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 CFF)
Figure 02_image4074
在0℃下向N-[2-(4-甲醯基環己基)-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，215 μmol，中間物BCN)於t-BuOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加2-甲基丁-2-烯(60.5 mg，863 μmol，91.4 μL)、NaH 2PO 4(25.8 mg，215 μmol)及次氯酸鈉(58.5 mg，647 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用水(10 mL)稀釋殘餘物，隨後用DCM (3×30 mL)萃取殘餘物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z480.0 (M + H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5- 甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 CFG)
Figure 02_image4076
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5- 甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(500 mg，1.47 mmol，經由中間物ATE之步驟1-3合成)及5-甲基吡啶-3-甲醯胺(240 mg，1.77 mmol，CAS# 70-57-5)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(134 mg，147 μmol)、Xantphos (85.2 mg，147 μmol)及Cs 2CO 3(1.44 g，4.42 mmol)。隨後將反應混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用DCM(2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，17%產率)。LC-MS (ESI +) m/z395.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-5- 甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺(100 mg，253 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加DMP (139 mg，329 μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(10 mL)及飽和NaHCO 3(10 mL)淬滅反應混合物，隨後將混合物攪拌30分鐘。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用DCM (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(91 mg，91%產率)。LC-MS (ESI +) m/z393.2 (M+H) +。
3-[5-(2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CFH)
Figure 02_image4078
步驟 1 - 3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 - 5- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，887 μmol，中間物HN)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(340 mg，1.15 mmol，CAS# 212127-83-8)、XPHOS-PDG2 (69.8 mg，88.7 μmol)及K 3PO 4(564 mg，2.66 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌16 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，且過濾，真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，52%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 427.2(M+H) +。
3-[5-(2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，140 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (160 mg，1.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60.0 mg，96%產率，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 327.0(M+H) +。
N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 )-6-[5-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 中間物 CFI)
Figure 02_image4080
步驟 1 - N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-4-( 異丙胺基 )-6-[5-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
向6-溴-N-[4-(羥甲基)環己基]-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲醯胺(50.0 mg，135 μmol，經由中間物BVU之步驟1-4合成)及5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(27.7 mg，148 μmol，CAS# 1036027-54-9)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加TBUBRETTPHOS PD G3 (11.5 mg，13.5 μmol)及tBuONa (2 M，203 μL)。隨後將混合物在90℃下攪拌16小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：42%-72%，10.5min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.5 mg，24%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 4H), 8.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.90 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.03 - 0.92 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 476.5 (M+H) +。
步驟 2 - N-(4- 甲醯基環己基 )-4-( 異丙胺基 )-6-[5-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺
在0℃下向N-[4-(羥甲基)環己基]-4-(異丙胺基)-6-[5-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(80.0 mg，168 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (106 mg，252 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用硫代硫酸鈉五水合物(10 mL)及NaHCO 3(10 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (20 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(74.0 mg，93%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 474.3 (M + H) +。
1-(7- 溴 -8- 甲氧基 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFJ)
Figure 02_image4082
步驟 1 - 7- 溴異喹啉 -8- 醇
向3-溴-2-甲氧基-苯甲醛(3 g，13.9 mmol，CAS# 88275-87-0)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(1.54 g，14.6 mmol，CAS# 22483-09-6)。將混合物在100℃下攪拌4 hr。隨後真空濃縮混合物且溶解於DCM (20 mL)中，且冷卻至0℃。之後，將AlCl 3(6.14 g，46.0 mmol)逐份添加至以上溶液中且將所得深紅色懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，且隨後使其緩慢升溫至25℃且攪拌16小時。完成後，用MeOH (20 mL)淬滅混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (逆相：0.1% FA)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.61 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z224.0 (M+H) +。
步驟 2 - 7- 溴 -8- 甲氧基 - 異喹啉
向7-溴異喹啉-8-醇(1 g，4.46 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加TMSCHN 2(2 M，11.16 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用HOAc (5 mL)淬滅混合物且真空濃縮。藉由矽膠管柱純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(305 mg，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.61 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.91 -7.86 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z238.0 (M+H) +。
步驟 3 - 7- 溴 -4- 碘 -8- 甲氧基 - 異喹啉
向7-溴-8-甲氧基-異喹啉(305 mg，1.28 mmol)於ACN (8 mL)中之溶液中添加I 2(390 mg，1.54 mmol)及TBHP (1.32 g，10.2 mmol 70%溶液)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用sat. Na 2S 2O 3(20 mL)淬滅混合物，隨後用H 2O (50 mL)稀釋，且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(3×50 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=50:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(429 mg，90%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z365.8 (M+H) +。
步驟 4 - 1-(7- 溴 -8- 甲氧基 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向7-溴-4-碘-8-甲氧基-異喹啉(300 mg，824 μmol)及3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(212 mg，906 μmol，中間物BTJ)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.9 mg，329 μmol)、Cs 2CO 3(537 mg，1.65 mmol)、4Å分子篩(50 mg)及CuI (62.7 mg，329 μmol)。使混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且將混合物在70℃下在N 2氛圍下攪拌16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(130 mg，33 %產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.71 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z472.1 (M+H) +。
1-(8- 甲氧基 -7- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFK)
Figure 02_image4084
步驟 1 - 4-[8- 甲氧基 -4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-7- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(7-溴-8-甲氧基-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(250 mg，531 μmol，中間物CFJ)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(297 mg，1.59 mmol，CAS# 143238-38-4)於三級戊醇(3 mL)中之混合物中添加Xphos Pd G4 (45.7 mg，53.1 μmol)及Cs 2CO 3(519 mg，1.59 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物且用水(10 mL)稀釋且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，26%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.56 (s, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 4H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 2 - 1-(8- 甲氧基 -7- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[8-甲氧基-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-7-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，138 μmol)於TFA (3 mL)中之混合物中添加TfOH (850 mg，5.66 mmol，0.5 mL)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(60.0 mg，91%產率，TFA)。LC-MS (ESI+) m/z 356.1 (M + H) +。
N-[6- 乙基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CFL)
Figure 02_image4086
步驟 1 - 4- 胺基環己烷甲酸甲酯
在25℃下向4-胺基環己烷甲酸甲酯(5.00 g，25.8 mmol，HCl，CAS# 61367-07-5)於MeOH (50 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(3.57 g，25.8 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌4 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.00 g，98%產率)。
步驟 2 - 4-(6- 溴吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-胺基環己烷甲酸甲酯(4.00 g，25.4 mmol)於IPA (50 mL)中之溶液中添加4-溴-2-硝基-苯甲醛(5.85 g，25.4 mmol，CAS# 5551-12-2)。隨後將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。之後，在25℃下添加三丁基磷烷(15.4 g，76.3 mmol)，隨後將反應混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。完成後，真空濃縮混合物，隨後在25℃下用石油醚(100 mL)濕磨10 min且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.00 g，69%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 338.9 (M+3) +。
步驟 3 - 4-(6- 乙烯基吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
將4-(6-溴吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(6.00 g，17.7 mmol)、氫化鉀;三氟(乙烯基)硼(7.15 g，53.3 mmol，CAS# 233664-53-4)、Pd(dppf)Cl 2(650 mg，889 μmol)及NaHCO 3(2.99 g，35.5 mmol)於二㗁烷(100 mL)及H 2O (10 mL)之混合溶劑中的混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.00 g，79%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 285.1 (M + H) +。
步驟 4 - 4-(6- 乙基吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
向4-(6-乙烯基吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(2.00 g，7.0 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物中添加Pd/C (50.0 mg，7.0 mmol，10 wt%)。在25℃下在H 2(15 Psi)下添加該混合物持續0.5 hr。完成後，過濾且濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.90 g，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 3H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 287.0 (M + H) +。
步驟 5 - 4-(6- 乙基 -5- 硝基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
在-10℃下向4-(6-乙基吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(600 mg，2.10 mmol)於H 2SO 4(5 mL)中之溶液中添加KNO 3(211 mg，2.10 mmol)。將反應混合物在-10℃下攪拌3 hr。完成後，用冰水淬滅混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用NaHCO 3(80 mL)及H 2O (80 mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(680 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.63 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.90 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.16 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.59 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.21 - 1.17 (m, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 331.9 (M + H) +。
步驟 6 - 4-(5- 胺基 -6- 乙基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己烷甲酸甲酯
將4-(6-乙基-5-硝基-吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(680 mg，2.0 mmol)、Fe (802 mg，14.3 mmol)及NH 4Cl (1.10 g，20.5 mmol)於EtOH (10 mL)及H 2O (2 mL)之混合溶劑中的混合物在80℃下在N 2下攪拌12 hr。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由prep-HPLC純化(管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-47%，10 min)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(110 mg，17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.75 - 4.42 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 4H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 301.9 (M + H) +。
步驟 7 - 4-[6- 乙基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -2- 基 ] 環己烷甲酸甲酯
將6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(57.0 mg，298.6 μmol，CAS# 131747-42-7)、CMPI (99.1 mg，388 μmol)及DIPEA (115 mg，895 μmol)於DMF (0.5 mL)之混合物在25℃下攪拌15 min。隨後添加4-(5-胺基-6-乙基-吲唑-2-基)環己烷甲酸甲酯(90.0 mg，298 μmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 hr。完成後，用冰水(5 mL)淬滅混合物且過濾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(105 mg，73%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 475.0 (M + H) +。
步驟 8 - N-[6- 乙基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向4-[6-乙基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸甲酯(105.0 mg，221.3 μmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加LiAlH4 (16.8 mg，442.5 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，在20℃下用H 2O (1 mL)及15% NaOH (6 mL)淬滅反應混合物。隨後經無水硫酸鈉乾燥混合物，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(89.0 mg，79%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 447.0 (M + H) +。
步驟 9 - N-[6- 乙基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[6-乙基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(89.0 mg，199.3 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (126.8 mg，299.0 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用Na 2S 2O 3飽和溶液(40 mL)及NaHCO 3飽和溶液(30 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (40 mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物。在25℃下用PE (1 mL)濕磨粗產物10 min，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80.0 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.18 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 1H), 2.78 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.21 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.11 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H)；LC-MS (ESI+) m/z 445.1 (M + H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CFM)
Figure 02_image4088
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-(5-溴-6-(N-嗎啉基)-吲唑-2-基)環己基]甲醇(1.20 g，3.04 mmol，中間物AWW)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(694 mg，3.65 mmol，CAS# 22245-84-7)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加4Å分子篩(1.00 g，3.04 mmol)、Pd 2(dba) 3(278 mg，304 μmol)、Xantphos (352 mg，608 μmol)及Cs 2CO 3(2.97 g，9.13 mmol)。隨後將反應混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(940 mg，61%產率)。LC-MS (ESI +) m/z504.3 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6-(N- 嗎啉基 )- 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-(N-嗎啉基)-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，198 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加DMP (109 mg，258 μmol，79.9 μL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(3 mL)及飽和NaHCO 3(3 mL)淬滅反應混合物，且隨後攪拌30分鐘。用水(10 mL)稀釋殘餘物且用DCM (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，80 %產率)。LC-MS (ESI +) m/z502.2(M+H) +。
1-(8- 溴喹唑啉 -4- 基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFN)
Figure 02_image4090
向8-溴-4-氯-喹唑啉(2.00 g，8.21 mmol，CAS# 125096-72-2)及3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(2.89 g，12.3 mmol，中間物BTJ)於DMF (25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.41 g，24.6 mmol)，隨後將混合物在60℃下攪拌10小時。完成後，過濾混合物且用水(200 mL)及EA (150 mL×3)萃取濾液。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.10 g，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.37 - 8.35(m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 442.9 (M+H) +。
1-(8- 哌 𠯤 -1- 基喹唑啉 -4- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFO)
Figure 02_image4092
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ] 喹唑啉 -8- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-溴喹唑啉-4-基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.13 mmol，中間物CFN)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(316 mg，1.70 mmol，CAS# 143238-38-4)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(110 mg，113 μmol)及Cs 2CO 3(738 mg，2.27 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌10小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(230 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 547.5 (M+H) +。
步驟 2 - 1-(8- 哌 𠯤 -1- 基喹唑啉 -4- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]喹唑啉-8-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，365 μmol)於TFA (5 mL)中之溶液中添加TfOH (2 mL，22.6 mmol)，隨後將混合物在70℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg，93%產率，TFA)。
步驟 3 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 喹唑啉 -8- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-哌𠯤-1-基喹唑啉-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(150 mg，340 μmol，TFA)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (94.8 μL，681 μmol)及Boc 2O (117 μL，510 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌10小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-56%，9min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90.0 mg，62 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 427.3 (M+H) +。
步驟 4 - 1-(8- 哌 𠯤 -1- 基喹唑啉 -4- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)喹唑啉-8-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，211 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL，10.8 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(90.0 mg，96%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z327.1 (M+H) +。
1-(8- 溴 -4- 喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFP)
Figure 02_image4094
步驟 1 - (8- 溴 -4- 喹啉基 ) 三氟甲磺酸酯
在0℃下向8-溴喹啉-4-醇(0.500 g，2.23 mmol，CAS# 57798-00-2)、吡啶(529 mg，6.69 mmol)及DMAP (13.6 mg，111 μmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加Tf 2O (944 mg，3.35 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用EA (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(720 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H)。
步驟 2 - 1-(8- 溴 -4- 喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向(8-溴-4-喹啉基)三氟甲磺酸酯(500 mg，1.40 mmol)及3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(328 mg，1.40 mmol，中間物BTJ)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(128 mg，140 μmol)、Xantphos (162 mg，280 μmol)及Cs 2CO 3(1.37 g，4.21 mmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，用水(10 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25 mm 10 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：32%-62%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(97.0 mg，15%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H)。
1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CFQ)
Figure 02_image4096
步驟 1 - 4-[4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將1-(8-溴-4-喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(468 mg，1.06 mmol，中間物CFP)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(237 mg，1.28 mmol，CAS# 57260-71-6)、Cs 2CO 3(1.04 g，3.19 mmol)及Pd-PEPPSI-IHept Cl3-氯吡啶(103 mg，106 μmol)於二㗁烷(7 mL)中之溶液在100℃下在N 2下攪拌2 hr。完成後，用EtOAc (80 mL)稀釋反應混合物，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=3:1至2:3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(490 mg，84%產率)。LC-MS (ESI +) m/z546.3 (M+H) +。
步驟 2 - 1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(470 mg，861 μmol)於TFA (3 mL)中之溶液中添加TfOH (1.02 g，6.80 mmol)。將反應物在70℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(378 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z326.2 (M+H) +。
步驟 3 - 4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下向1-(8-哌𠯤-1-基-4-喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(378 mg，860 μmol，TFA)及TEA (174 mg，1.72 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加Boc 2O (281 mg，1.29 mmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用DCM (100 mL)稀釋反應物，用水(50 mL×3)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮。在25℃下用溶劑(EA:PE = 1:10，20 mL)濕磨殘餘物20 min，得到呈棕色固體狀之標題化合物(312 mg，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.92 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 3H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.74 -2.66 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 9H)。
步驟 4 - 1-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在25℃下向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，117 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(51 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z326.2 (M+H) +。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-((1s,3s)-3-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 環丁基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CFR)
Figure 02_image4098
將4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(25.0 mg，48.7 μmol，中間物CIY)及TFA (513 mg，4.50 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(25.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z413.3 (M+H) +。
4-((1r,3r)-3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CFS)
Figure 02_image4100
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(15.0 mg，29.2 μmol，中間物CIZ)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(15.0 mg，97.3%產率)。LC-MS (ESI +) m/z413.2 (M+H) +。
N-[6-( 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CFT)
Figure 02_image4102
步驟 1 - 4-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 溴 -2- 硝基 - 苯甲醛
向氮雜環丁烷(2.30 g，40.3 mmol，CAS# 503-29-7)及5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(2 g，8.06 mmol，CAS# 213382-45-7)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加TEA (4.08 g，40.3 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (30 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.0 g，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 2.45 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.70 (q, J= 7.2 Hz, 2H)。
步驟 2 - [4-[6-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 溴 - 吲唑 -2- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向4-(氮雜環丁-1-基)-5-溴-2-硝基-苯甲醛(1.8 g，6.31 mmol)及(4-胺基環己基)甲醇(815 mg，6.31 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之溶液中，隨後將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌2 hr。隨後將混合物冷卻至25℃且添加三丁基磷烷(3.19 g，15.7 mmol)。隨後將混合物在80℃下在N 2下攪拌2 hr。完成後，藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=6:1至PE:EA=2:1，PE:EA=2:1，P1:Rf=0.3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(850 mg，36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.92 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 3.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.17 (quin, J= 7.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z364.0 (M+H) +。
步驟 3 - N-[6-( 氮雜環丁 -1- 基 )-2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
使[4-[6-(氮雜環丁-1-基)-5-溴-吲唑-2-基]環己基]甲醇(200 mg，549 μmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(135 mg，713 μmol，CAS# 22245-84-7)、Pd 2(dba) 3(50.2 mg，54.9 μmol)、Xantphos (63.5 mg，109 μmol)及Cs 2CO 3(357 mg，1.10 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌8 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用DCM (15 mL)稀釋殘餘物且用DCM (15 mL×2)萃取。用H 2O (10 mL×3)洗滌合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=5:1至PE:EA=0:1，PE:EA=1:1，P1:Rf=0.2)純化殘餘物。隨後，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：37%-67%，10.5 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.48 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.25 (quin, J= 7.2 Hz, 2H), 2.12 (dd, J= 3.6, 9.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。
步驟 4 - N-[6-( 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-(氮雜環丁-1-基)-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(45.0 mg，95.0 μmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加IBX (79.8 mg，285 μmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌3 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)及飽和NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物且攪拌5分鐘。隨後用DCM (20 mL×2)萃取混合物且用H 2O (10 mL×2)洗滌。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，80%產率)。LC-MS (ESI +) m/z472.0 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 吡咯啶 -1- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CFU)
Figure 02_image4104
步驟 1 - 5- 溴 -2- 硝基 -4- 吡咯啶 -1- 基 - 苯甲醛
向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(5.00 g，20.1 mmol，CAS# 213382-45-7)及吡咯啶(2.87 g，40.3 mmol，CAS# 123-75-1)於DMF (80 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(5.57 g，40.3 mmol)，隨後將混合物在50℃下攪拌1小時。完成後，過濾混合物且用水(150 mL)洗滌且用EA (200 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=20:1至12:1)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(5.90 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 8.51 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 299.0 (M+H) +。
步驟 2 - [4-(5- 溴 -6- 吡咯啶 -1- 基 - 吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲醇
向5-溴-2-硝基-4-吡咯啶-1-基-苯甲醛(1.50 g，5.01 mmol)於IPA (15 mL)中之溶液中添加(4-胺基環己基)甲醇(1.94 g，15.0 mmol，CAS# 1467-84-1)，且將混合物在80℃下攪拌4小時。之後，在25℃下添加三丁基磷烷(1.52 g，7.52 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.20 g，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 7H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 2H) LC-MS (ESI +) m/z 380.0 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 吡咯啶 -1- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 )- 吡啶 -2- 甲醯胺
向[4-(5-溴-6-吡咯啶-1-基-吲唑-2-基)環己基]甲醇(500 mg，1.32 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(376 mg，1.98 mmol，CAS# 22245-84-7)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(121 mg，132 μmol)、Cs 2CO 3(861 mg，2.64 mmol)及Xantphos (76.4 mg，132 μmol)，隨後將混合物在110℃下攪拌16小時。完成後，過濾混合物且用EA (10 mL×3)萃取，隨後經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機相且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(560 mg，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.87 (m, 4H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 488.2 (M+H) +。
步驟 4 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 吡咯啶 -1- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-吡咯啶-1-基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(60.0 mg，123 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (78.3 mg，184 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用sat. Na 2S 2O 3(3 mL)及sat. NaHCO 3(3 mL)淬滅混合物，隨後用DCM (10 mL×3)萃取混合物。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黑色油狀之標題化合物(40.0 mg，66%產率)。LC-MS (ESI +) m/z486.1 (M+H) +。
3-[4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CET)
Figure 02_image4106
步驟 1 - 8-(1-(1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸三級丁酯 4使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.09 mmol，經由中間物HP之步驟1-4合成)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(301 mg，1.42 mmol)、PD-PEPPSIIHeptCl 3-氯吡啶(105 mg，109 μmol)及Cs 2CO 3(710.92 mg，2.18 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液脫氣，且隨後在N 2下加熱至100℃持續16小時。完成後，用EA (60 mL)稀釋反應混合物，且用H 2O (10 mL×3)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 2/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(270 mg，41%產率)。LC-MS (ESI +) m/z590.2 (M+H) +。
步驟 2 - 3-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向8-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(70 mg，118 μmol)於TFA (0.6 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL)。隨後將反應物在70℃下攪拌1 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(57 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z370.2 (M+H) +。
步驟 3 - 8-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸三級丁酯
向3-[4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(57 mg，117 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (0.3 mL)，直至pH=8。隨後，在0℃下將Boc2O (30.88 mg，141 μmol)添加於以上混合物中。隨後將反應物在25℃下攪拌1 h。完成後，用DCM (30 mL)稀釋反應混合物，且用水(20 mL×2)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由逆相(FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z470.2 (M+H) +。
步驟 4 - 3-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向8-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(50 mg，106 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (12.14 mg，106.49 μmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌1 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，TFA鹽，95%產率)。LC-MS (ESI +) m/z370.2 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 異丙基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CFV)
Figure 02_image4108
步驟 1 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 異丙烯基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1.00 g，2.21 mmol，經由中間物BPQ之步驟1-3)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(742 mg，4.42 mmol，CAS# 126726-62-3)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(1.41 g，6.62 mmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(173 mg，220 μmol)。隨後將混合物用N 2吹掃三次且在90℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：50%-80%，10 min)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(440 mg，43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.40 (t, 1H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z459.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 異丙基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2 - 甲醯胺
向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙烯基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(100 mg，218 μmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10 wt%)，隨後用H 2(30.0 mg，14.9 mmol)吹掃三次，隨後將混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌2 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，89.61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 3H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z461.1 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 異丙基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-異丙基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg，108 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (69.0 mg，162 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用DCM (2 mL)稀釋混合物，隨後用飽和Na 2S 2O 3(2 mL)及飽和NaHCO 3(2 mL)淬滅，且將混合物在25℃下攪拌10分鐘。隨後，用DCM (2 mL×3)萃取混合物。隨後，經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(49.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI +) m/z459.1 (M+H) +。
N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CFW)
Figure 02_image4110
步驟 1 - N-[6- 氯 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向[4-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)環己基]甲醇(500 mg，1.45 mmol，經由中間物BPQ之步驟1-2合成)及6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(417 mg，2.18 mmol，經由中間物CEO之步驟1-2合成)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(133 mg，145 μmol)、Xantphos (84.1 mg，145 μmol)及Cs 2CO 3(948 mg，2.91 mmol)，隨後將混合物在100℃下攪拌8小時。完成後，過濾混合物且用H 2O (10 mL)及EA (10 mL×3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=15:1至1:5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(413 mg，62%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 3.30 - 3.27(m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z454.1 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(110 mg，881 μmol)及N-[6-氯-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(200 mg，440 μmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(182 mg，1.32 mmol)及XPhos-Pd-G 2(34.6 mg，44.0 μmol)，隨後將混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌8小時。完成後，過濾混合物，隨後用H 2O (3 mL)洗滌且用EA (5 mL×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=10:1至1:5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，94%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.20 - 1.19 (m, 1H), 1.15 - 1.13 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z434.1 (M+H) +。
步驟 3 - N-[2-(4- 甲醯基環己基 )-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-(羥甲基)環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡𠯤-2-甲醯胺(70.0 mg，161 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (102 mg，242 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用sat. Na 2S 2O 3(1 mL)及sat. NaHCO 3(1 mL)淬滅混合物，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。完成後，用DCM (2 mL×3)萃取混合物，經無水Na 2SO 4乾燥，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，86%產率)。LC-MS (ESI +) m/z432.1 (M+H) +。
1- 甲基 -3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CFX)
Figure 02_image4112
步驟 1 - 4-[3- 甲基 -1-(1- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，450 μmol，經由中間物BAI之步驟1-6合成)於DMF (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(124 mg，901 μmol)及CH 3I (96.0 mg，676 μmol)，隨後將混合物在60℃下攪拌4小時。完成後，用飽和NH 4CL (50 mL)稀釋混合物且用EA (25 mL×3)萃取。隨後，經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(160 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.00 - 6.88 (m, 3H), 5.42 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 6H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z458.1 (M+H) +。
步驟 2 - 1- 甲基 -3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，174 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.75 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黑棕色油狀之標題化合物(80.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 358.1 (M+H) +。
N-[6- 乙醯基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 CFY)
Figure 02_image4114
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 甲酸甲酯
向5-胺基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-6-甲酸甲酯(3.50 g，11.54 mmol，經由中間物BXI之步驟1-3合成)、6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(2.09 g，11.0 mmol，CAS#131747-42-7)及DIEA (4.47 g，34.6 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加HATU (4.83 g，12.7 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 hr。完成後，用水(200 mL)淬滅混合物，攪拌且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.10 g，93%產率)。LC-MS (ESI +) m/z477.2 (M+H) +
步驟 2 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 甲酸
向2-[4-(羥甲基)環己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-6-甲酸甲酯(1.00 g，2.10 mmol)於THF (8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (264 mg，6.30 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用HCl (4 M)酸化殘餘物，直至pH = 4-5，真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(970 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 2H), 3.28 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 4H), 1.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。
步驟 3 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-N- 甲氧基 -N- 甲基 -5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 甲醯胺
向2-[4-(羥甲基)環己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-6-甲酸(400 mg，865 μmol)及N-甲氧基甲胺(590 mg，6.06 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (670 mg，5.19 mmol)。隨後，向反應物中添加HATU (361 mg，951 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：31%-61%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，50%產率)。LC-MS (ESI +) m/z506.2 (M+H) +。
步驟 4 - N-[6- 乙醯基 -2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向2-[4-(羥甲基)環己基]-N-甲氧基-N-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-6-甲醯胺(150 mg，296 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，989 μL)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用NH 4Cl (15 mL)淬滅反應混合物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EA (25 mL×2)萃取。用鹽水(25 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。隨後，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：37%-67%，10.5 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，44%產率)。LC-MS (ESI +) m/z461.1 (M+H) +。
步驟 5 - N-[6- 乙醯基 -2-(4- 甲醯基環己基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-[6-乙醯基-2-[4-(羥甲基)環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50 mg，108 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加IBX (91.2 mg，325 μmol)。將混合物在50℃下攪拌1 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)及飽和NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物。隨後將混合物攪拌5分鐘。隨後用EA (20 mL×2)萃取混合物且用H 2O (10 mL×2)洗滌。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(48 mg，96%產率)。LC-MS (ESI +) m/z459.1 (M+H) +。
2-(4- 甲醯基環己基 )-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 甲酸甲酯 ( 中間物 CFZ)
Figure 02_image4116
向2-[4-(羥甲基)環己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-6-甲酸甲酯(100 mg，209 μmol，經由中間物CFY之步驟1合成)於DCM (2 mL)及DMF (0.25 mL)中之溶液中添加DMP (133 mg，314 μmol)。將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用飽和Na 2S 2O 3溶液(10 mL)及飽和NaHCO 3(10 mL)淬滅反應混合物且攪拌10 min。用DCM (10 mL×2)萃取混合物。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(90.0 mg，90%產率)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.56 (tt, J= 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.25 (dd, J= 2.8, 12.4 Hz, 2H), 2.13 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.46 (dq, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), LC-MS (ESI +) m/z475.0 (M+H) +。
4-[8- 側氧基 -6-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-g][3,1] 苯并㗁 𠯤 -2- 基 ] 環己烷甲醛 ( 中間物 CGA)
Figure 02_image4118
步驟 1 - 2-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-6-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-g][3,1] 苯并㗁 𠯤 -8- 酮
向2-[4-(羥甲基)環己基]-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-6-甲酸(200 mg，432 μmol，經由CFY之步驟1-2合成)於DMF (2 mL)中之溶液中添加CMPI (165 mg，648 μmol)及DIEA (167 mg，1.30 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (20 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 2H), 8.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.50 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.21 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 2H)。
步驟 2 - 4-[8- 側氧基 -6-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑并 [3,4-g][3,1] 苯并㗁 𠯤 -2- 基 ] 環己烷甲醛
向2-[4-(羥甲基)環己基]-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3,4-g][3,1]苯并㗁𠯤-8-酮(120 mg，270 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (171 mg，405 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。完成後，在25℃下用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)及飽和NaHCO 3(5 mL)淬滅反應混合物且攪拌5分鐘。用DCM (20 mL×2)萃取混合物且用H 2O (10 mL×2)洗滌。隨後減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z443.0 (M+H) +。
1-[8-[4-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CGB)
Figure 02_image4120
步驟 1 - N-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將1-(8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(414 mg，942 μmol，TFA，中間物BXL)、TEA (190 mg，1.88 mmol)、HOAc (169 mg，2.83 mmol)及N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(257 mg，1.13 mmol，CAS# 181308-57-6)於THF (4 mL)中之溶液在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後，向以上混合物中添加NaBH(OAc) 3(399 mg，1.88 mmol)且在-10℃下攪拌2 hr。完成後，藉由添加水(0.2 mL)淬滅反應混合物。用EA (100 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL)洗滌。用EA (50 mL×3)萃取水相。真空濃縮合併之有機層。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*50mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：2%-30%，12 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.52 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 7H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
步驟 2 - 1-[8-[4-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在25℃下向N-[4-[[4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]哌𠯤-1-基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(114 mg，212 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (616 mg，5.40 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(116 mg，100%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z437.1 (M+H) +。
[4-[4-[4-( 異丙胺基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己基 ] 甲醇 ( 中間物 CGC)
Figure 02_image4122
步驟 1 - 2- 溴 -5- 碘 -N- 異丙基 - 吡啶 -4- 胺
向6-溴-4-(異丙胺基)吡啶-3-甲酸(9.40 g，36.2 mmol，經由中間物BVU之步驟1-3合成)於ACN (90 mL)及H 2O (30 mL)中之混合物中添加PhI(OAc) 2(5.84 g，18.1 mmol)，隨後將反應混合物在60℃下攪拌0.5 hr。之後，將NIS (8.98 g，39.9 mmol)添加至混合物中，且將反應混合物在60℃下攪拌12 hr。完成後，用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×80 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.0 g，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 6H)；LC-MS (ESI+) m/z 342.5 (M + H) +。
步驟 2 - 2- 溴 -N- 異丙基 -5-(2- 三甲基矽烷基乙炔基 ) 吡啶 -4- 胺
向2-溴-5-碘-N-異丙基-吡啶-4-胺(9.00 g，26.3 mmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(3.89 g，39.5 mmol，CAS# 1066-54-2)於DMF (50 mL)中之溶液中添加CuI (502 mg，2.64 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.85 g，2.64 mmol)及TEA (8.01 g，79.1 mmol)。隨後將反應混合物在80℃下在N 2下攪拌0.5 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(2×15mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=5:1，Rf=0.7)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(7.00 g，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.83 (qd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 0.28 - 0.16 (m, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 312.9 (M + H) +。
步驟 3 - 2- 溴 -5- 乙炔基 -N- 異丙基 - 吡啶 -4- 胺
向2-溴-N-異丙基-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡啶-4-胺(6.00 g，19.2 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(5.33 g，38.5 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到殘餘物。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(5.00 g，98 %產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.80 (qd, J= 6.4, 14.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6H)；LC-MS (ESI+) m/z 240.7 (M + H) +。
步驟 4 - 4-[4-[6- 溴 -4-( 異丙胺基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己烷甲酸甲酯
向2-溴-5-乙炔基-N-異丙基-吡啶-4-胺(2.9 g，12.1 mmol)及4-疊氮基環己烷甲酸甲酯(2.44 g，13.3 mmol，中間物BWD)於H 2O (20 mL)及THF (20 mL)中之溶液中添加抗壞血酸鈉(961 mg，4.85 mmol)及CuSO 4.5H 2O (1.21 g，4.85 mmol)，隨後將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3 g，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.08 (dd, J= 2.8, 11.2 Hz, 2H), 1.88 (dq, J= 3.2, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H)；LC-MS (ESI+) m/z 422.3 (M + H) +。
步驟 5 - [4-[4-[6- 溴 -4-( 異丙胺基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己基 ] 甲醇
在0℃下向4-[4-[6-溴-4-(異丙胺基)-3-吡啶基]三唑-1-基]環己烷甲酸甲酯(1.90 g，4.50 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加LAH (221 mg，5.85 mmol)。隨後將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。完成後，在20℃下用H 2O (0.1 mL)及15% NaOH (0.6 mL)淬滅反應混合物，隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.40 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 3.83 (qd, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.90 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M + H) +。
步驟 6 - [4-[4-[4-( 異丙胺基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己基 ] 甲醇
向[4-[4-[6-溴-4-(異丙胺基)-3-吡啶基]三唑-1-基]環己基]甲醇(100 mg，253 μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基) -1,3,2-二氧硼㖦(128 mg，507 μmol，CAS# 73183-34-3)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加KOAc (74.6 mg，760 μmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(20.7 mg，25.3 μmol)。將混合物在100℃下在N 2下攪拌3 hr。完成後，不經處理及進一步純化使用粗化合物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(447 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 442.2 (M + H) +。
7-[5-[1-(4- 甲醯基環己基 ) 三唑 -4- 基 ]-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 ( 中間物 CGD)
Figure 02_image4124
步驟 1 - 7-[5-[1-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 三唑 -4- 基 ]-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈
向[4-[4-[4-(異丙胺基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]環己基]甲醇(111 mg，251 μmol，中間物CGC)及7-溴吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(44.6 mg，201 μmol，中間物BVT)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加KOAc (24.6 mg，251 μmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(20.5 mg，25.1 μmol)。隨後將混合物在100℃下在N 2下攪拌2 hr。完成後，用EA (60 mL)稀釋反應混合物，過濾且真空濃縮。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化殘餘物，隨後藉由prep-TLC (SiO 2，DCM: MeOH = 10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(59.0 mg，12%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 2H), 8.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 3.89 (qd, J= 6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.21 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.25 - 1.10 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 457.6 (M + H) +。
步驟 2 - 7-[5-[1-(4- 甲醯基環己基 ) 三唑 -4- 基 ]-4-( 異丙胺基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈
向7-[5-[1-[4-(羥甲基)環己基]三唑-4-基]-4-(異丙胺基)-2-吡啶基]吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(49.0 mg，107 μmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物中添加DMP (68.2 mg，160 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，藉由飽和NaHCO 3(2.5 mL)及Na 2S 2O 3(2.5 mL)淬滅反應混合物，隨後用DCM (3×5 mL)萃取混合物。用NaCl (5 mL×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(57.0 mg，99%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 455.1 (M + H) +。
1-(8- 溴 -6- 氟 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CGE)
Figure 02_image4126
步驟 1 - N-[(2- 溴 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-2,2- 二甲氧基 - 乙胺
向2-溴-4-氟-苯甲醛(5 g，24.6 mmol，CAS# 59142-68-6)及2,2-二甲氧基乙胺(2.85 g，27.0 mmol，CAS# 645-36-3)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (3.10 g，49.2 mmol)，隨後將反應物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用水(5 mL)淬滅反應物且用EA (80 mL)稀釋反應物，且用水(30 mL×4)洗滌。分離有機層且經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=5:1至3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.2 g，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.40 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.59 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H)。
步驟 2 - 8- 溴 -6- 氟 - 異喹啉
在-10℃下向HSO 3Cl (3.99 g，34.2 mmol，2.28 mL)之溶液中緩慢添加N-[(2-溴-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺(1.00 g，3.42 mmol)，隨後將反應混合物在90℃下攪拌1 hr。完成後，將反應混合物添加於冰水(40 mL)中，且用DCM (80 mL)萃取。向水相中添加NaOH (1 N)，直至pH=8，隨後用DCM (100 mL)萃取。用水(30 mL×4)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(449 mg，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H)。
步驟 3 - 8- 溴 -6- 氟 -4- 碘 - 異喹啉
向8-溴-6-氟-異喹啉(349 mg，1.54 mmol)於AcOH (4 mL)中之溶液中添加NIS (416 mg，1.85 mmol)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌10 hr。完成後，用EA (20 mL)稀釋殘餘物，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，PE:PA =10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(158 mg，29 %產率)。LC-MS (ESI +) m/z351.8 (M+H) +。
步驟 4 - 1-(8- 溴 -6- 氟 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向8-溴-6-氟-4-碘-異喹啉(20 mg，56.8 μmol)及3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(14.6 mg，62.5 μmol，中間物BTJ)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(37.0 mg，113 μmol)、CuI (4.33 mg，22.7 μmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(3.23 mg，22.73 μmol)及4Å分子篩。隨後將反應混合物在70℃下在N 2下攪拌16 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：39%-69%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4 mg，15 %產率)。LC-MS (ESI +) m/z459.7 (M+H) +。
1-(6- 氟 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CGF)
Figure 02_image4128
步驟 1 - 4-[6- 氟 -4-[3-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ]-8- 異喹啉基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-溴-6-氟-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，218 μmol，中間物CGE)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(64.5 mg，261 μmol，HOAc，CAS# 143238-38-4)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(213 mg，654 μmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(20.2 mg，21.8 μmol)。將反應物在100℃下在N 2下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由prep-TLC (SiO 2，PE:EA=1:2，P1:Rf=0.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J= 2.0, 11.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 6H), 2.93 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2 - 1-(6- 氟 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[6-氟-4-[3-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，88.7 μmol)於TFA (0.3 mL)中之溶液中添加TfOH (340 mg，2.27 mmol)，隨後將反應物在70℃下攪拌0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(40 mg，98%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 344.0 (M+H) +。
3-[4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CGG)
Figure 02_image4130
步驟 1 - 6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，295 μmol，中間物HP)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(70.3 mg，354 μmol，CAS# 1251017-66-9)、Cs 2CO 3(289 mg，887 μmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(14.3 mg，14.7 μmol)。隨後將反應混合物在100℃下攪拌48 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，29%產率)。LC-MS (ESI +) m/z456.1 (M+H) +。
步驟 2 -3-[4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向6-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯(40 mg，87.8 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(18.8 mg，175 μmol，20.4 μL)及TMSOTf (29.2 mg，131 μmol，23.8 μL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：1%-22%，10.5min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.0 mg，38%產率)。LC-MS (ESI +) m/z356.3 (M+H) +。
4-( 異丙胺基 )-2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲酸 ( 中間物 CGH)
Figure 02_image4132
步驟 1 - 噻吩 -2- 胺
向N-(2-噻吩基)胺基甲酸三級丁酯(20.0 g，100 mmol，CAS# 56267-50-6)於DCM (80 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，70 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌6 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用NH 3.H 2O (30 mL)及H 2O (200ml)稀釋殘餘物且用DCM (2×300 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之化合物(7.00 g，70%產率)。
步驟 2 - 2-[(2- 噻吩基胺基 ) 亞甲基 ] 丙二酸二乙酯
將噻吩-2-胺(7.00 g，70.6 mmol)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(15.2 g，70.6 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.10 g，32%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.12 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z270.0 (M+H) +。
步驟 3 - 4- 羥基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
將2-[(2-噻吩基胺基)亞甲基]丙二酸二乙酯(5.60 g，20.7 mmol)於二苯醚(30 mL)中之混合物在230℃下攪拌5小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.90 g，62%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.12 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (dd, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4 - 4- 氯噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
向4-羥基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.60 g，11.6 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加POCl 3(10.7 g，69.8 mmol)。將反應混合物在105℃下攪拌2小時。完成後，藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色之標題化合物(2.80 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI +) m/z242.0 (M+H) +。
步驟 5 - 4-( 異丙胺基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
向4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.80 g，11.5 mmol)及丙-2-胺(3.42 g，57.9 mmol)於ACN (30 mL)中之混合物中添加TEA (5.86 g，57.9 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌6 hr。完成後，用水(60 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×60 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.80 g，91%產率)。LC-MS (ESI +) m/z265.2 (M+H) +。
步驟 6 - 2- 溴 -4-( 異丙胺基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
向4-(異丙胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.80 g，10.5 mmol)於ACN (30 mL)中之混合物中添加NBS (2.83 g，15.8 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌6 hr。完成後，用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×60 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.02 g，55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 - 8.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 3.35 (s, 5H), 1.37 - 1.23 (m, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z344.9 (M+H) +。
步驟 7 - 4-( 異丙胺基 )-2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲酸乙酯
向2-溴-4-(異丙胺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.97 g，5.74 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻唑(4.85 g，22.9 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加XPHOS-PD-G2 (451 mg，573 μmol)及K 2CO 3(2.38 g，17.2 mmol)。隨後將反應混合物在90℃下攪拌12小時。完成後，用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.80 g，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z348.5 (M+H) +。
步驟 8 - 4-( 異丙胺基 )-2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲酸
向4-(異丙胺基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.30 g，3.74 mmol)於MeOH (12 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物中添加NaOH (299 mg，7.48 mmol)。隨後將反應混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用檸檬酸酸化，直至pH = 3-4。隨後過濾所形成之固體沈澱且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(950 mg，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.43 - 9.34 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z319.9 (M+H) +。
4-[4-[4-( 異丙胺基 )-2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己烷甲醛 ( 中間物 CGI)
Figure 02_image4134
步驟 1 - 5- 碘 -N- 異丙基 -2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
向4-(異丙胺基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(900 mg，2.82 mmol，中間物CGH)於MeCN (12 mL)及H 2O (4 mL)中之混合物中添加PhI(OAc) 2(453 mg，1.41 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌0.5小時，隨後將NIS (697 mg，3.10 mmol)添加至混合物中，且將反應混合物在60℃下攪拌12 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.00 g，88%產率)。LC-MS (ESI +) m/z401.8 (M+H) +。
步驟 2 - N- 異丙基 -2- 噻唑 -5- 基 -5-(2- 三甲基矽烷基乙炔基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
向5-碘-N-異丙基-2-噻唑-5-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(1.00 g，2.49 mmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(1.22 g，12.4 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(174 mg，249 μmol)、CuI (47.4 mg，249 μmol)及Et 3N (1.26 g，12.4 mmol)。隨後將反應混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(400 mg，43%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.34 - 0.28 (m, 9H)。
步驟 3 - 5- 乙炔基 -N- 異丙基 -2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
向N-異丙基-2-噻唑-5-基-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(200 mg，538 μmol)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(148 mg，1.08 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(160 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z300.0 (M+H) +。
步驟 4 - 4-[4-[4-( 異丙胺基 )-2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己烷甲酸甲酯
向4-疊氮基環己烷甲酸甲酯(85.6 mg，467 μmol，中間物BWD)及5-乙炔基-N-異丙基-2-噻唑-5-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-胺(140 mg，467 μmol)於THF (1 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加CuSO 4(29.8 mg，187 μmol)及抗壞血酸鈉(37.0 mg，187 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EA (2×20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(170 mg，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI +) m/z483.2 (M+H) +。
步驟 5 - [4-[4-[4-( 異丙胺基 )-2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己基 ] 甲醇
在0℃下向4-[4-[4-(異丙胺基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]環己烷甲酸甲酯(60.0 mg，124 μmol)於THF (1 mL)中之混合物中添加LiAlH 4(5.19 mg，136 μmol)。隨後將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。完成後，用水(0.1 mL)淬滅反應混合物，隨後向混合物中添加NaOH (15%) 0.2ml。之後，添加DCM( 3 mL)，隨後過濾混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，88%產率)。LC-MS (ESI +) m/z455.2 (M+H) +。
步驟 6 - 4-[4-[4-( 異丙胺基 )-2- 噻唑 -5- 基 - 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 三唑 -1- 基 ] 環己烷甲醛
向[4-[4-[4-(異丙胺基)-2-噻唑-5-基-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基]三唑-1-基]環己基]甲醇(50.0 mg，109 μmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DMP (60.6 mg，142 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在25℃下用Na 2S 2O 3(8 mL)及飽和NaHCO 3(8 mL)淬滅反應混合物，隨後攪拌20分鐘。隨後用DCM (2×20 mL)萃取混合物且分離有機層，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45.0 mg，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z453.1 (M+H) +。
4-[(3- 溴 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 中間物 CGJ)
Figure 02_image4136
步驟 1 - 3- 氯羰基雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯
將3-甲氧基羰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(14.0 g，82.2 mmol，CAS# 83249-10-9)之溶液溶解於(COCl) 2(40 mL)中。隨後將混合物在70℃下攪拌2 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.5 g，99%產率)。
步驟 2 - 3- 溴雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯
使1-氧離子基吡啶-1-鎓-2-硫醇鈉鹽(13.4 g，90.4 mmol，CAS# 3811-73-2)、3-氯羰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(15.5 g，82.1 mmol)、DMAP (502 mg，4.11 mmol)及溴(三氯)甲烷(81.4 g，410 mmol)於甲苯(150 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在110℃下在N 2氛圍及200 W水銀燈下攪拌2 hr。完成後，過濾混合物，用H 2O (300 mL)稀釋有機相且用EA (200 mL×3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至20/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(6.80 g，40%產率)。
步驟 3 - (3- 溴 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲醇向3-溴雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(5.80 g，28.2 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1.07 g，28.2 mmol)。隨後將混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，在0℃下用H 2O (6 mL)淬滅反應混合物，且隨後在0℃下添加10% NaOH (10 mL)。隨後經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.00 g，79%產率)。
步驟 4 - (3- 溴 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 - 三甲基 - 矽烷
向(3-溴-1-雙環[1.1.1]戊基)甲醇(2.30 g，12.9 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TEA (3.16 g，31.1 mmol，4.34 mL)，隨後在0℃下逐滴添加TMSCl (2.82 g，25.9 mmol，3.30 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物且用EA 60 mL (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.6 g，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.64 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 0.10 (s, 9H)。
步驟 5 - 4-[(3- 溴 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
在-60℃下向(3-溴-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基-三甲基-矽烷(2.60 g，10.4 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.43 g，10.4 mmol，2.08 mL，CAS# 19099-93-5)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Et 3SiH (1.33 g，11.4 mmol，1.83 mL)及TMSOTf (1.16 g，5.22 mmol，942 μL)。隨後將反應混合物在0℃下攪拌1 hr。完成後，用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.75 g，42%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H),3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 396.0 (M+H) +。
3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醛 ( 中間物 CGL)
Figure 02_image4138
步驟 1 - (3- 溴 -1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ) 甲氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
向(3-溴-1-雙環[1.1.1]戊基)甲醇(2.50 g，14.1 mmol，經由中間物CGJ之步驟1-2合成)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三級丁基-氯-二甲基-矽烷(3.19 g，21.1 mmol)及咪唑(1.92 g，28.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，在25℃下用NH 4Cl飽和溶液(60 mL)淬滅反應混合物，且隨後用DCM 150 mL (50 mL×3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.60 g，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.66 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 0.90 - 0.88 (m, 9H), 0.05 - 0.02 (m, 6H)。
步驟 2 - 3-[4-[3-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加(3-溴-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.23 g，4.23 mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.10 g，3.25 mmol，中間物HP)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (36.4 mg，32.5 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (19.4 mg，48.7 μmol)、TTMSS (808 mg，3.25 mmol)及2,6-二甲基吡啶(697 mg，6.51 mmol)之DME (35 mL)溶液。密封小瓶且置放在氮氣下。攪拌反應物且用10 W藍色的LED燈(3 cm遠)照射，用冷卻水使反應溫度保持在25℃，持續14 hr。完成後，過濾混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC純化(管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：63%-93%，10min)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150 mg，9%產率)。LC-MS (ESI +) m/z470.1 (M+H) +。
步驟 3 - 3-[4-[3-( 羥甲基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將3-[4-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(95.0 mg，202 μmol)溶解於HCl/二㗁烷(3 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(70.0 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z355.9 (M+H) +。
步驟 4 - 3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醛
向3-[4-[3-(羥甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(70.0 mg，196 μmol)於EA (2 mL)及DMSO (0.3 mL)中之溶液中添加IBX (359 mg，590 μmol，46%溶液)及4Å分子篩(70.0 mg，196 μmol)。隨後將混合物在50℃下攪拌3 hr。完成後，在25℃下用Na 2S 2O 3(20 mL)及NaHCO 3(20 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EA (20 mL×3)萃取。減壓濃縮合併之有機層，得到殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，86%產率)。LC-MS (ESI +) m/z372.1 (M+H 2O) +。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CGM)
Figure 02_image4140
步驟 1 - 4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(209 mg，848 μmol，HOAc鹽，CAS# 143238-38-4)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加TEA (34.3 mg，339 μmol)，直至pH穩定在8。將混合物在25℃下攪拌0.5 hr，隨後在25℃下將AcOH (20.3 mg，339 μmol)添加至溶液中，直至pH穩定在5至6。隨後將混合物冷卻至-15℃，且將3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛(60.0 mg，169 μmol，中間物CGL)添加至混合物中，隨後攪拌0.5 hr。之後，一次性添加NaBH(OAc) 3(71.9 mg，339 μmol)，且將所得反應混合物在-15℃下攪拌1 hr。完成後，在-15℃下用H 2O (0.1 mL)淬滅反應，且隨後過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC純化(管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 μm；移動相：[水(HCl)-ACN]；B%：13%-43%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 mg，11%產率)。LC-MS (ESI +) m/z524.4 (M+H) +。
步驟 2 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-雙環[1.1.1]戊基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(10.0 mg，19.1 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (10.8 mg，95.4 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z424.4 (M+H) +。
3-(4- 溴 -3- 環丙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CGN)
Figure 02_image4142
步驟 1- 2- 溴 -N- 環丙基 -6- 硝基 - 苯胺
在0℃下在N 2下向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(5 g，22.7 mmol，CAS# 58534-94-4)於THF (50 mL)中之溶液中添加環丙胺(3.89 g，68.1 mmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，用H 2O (100 mL)淬滅混合物，用EA (100 mL)稀釋，且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(3×100 mL)洗滌合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物(5.8 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 6.72 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H)。
步驟 2 - 3- 溴 -N2- 環丙基 - 苯 -1,2- 二胺
在N 2下向2-溴-N-環丙基-6-硝基-苯胺(6.4 g，24.8 mmol)於THF (90 mL)中之溶液中添加Pt/V/C (4.5 g，17.2 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃三次。隨後將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(5.5 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.60 - 5.00 (m, 2H), 3.52 - 3.19 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 0.53 - 0.49 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z227.1 (M+H) +。
步驟 3 - 4- 溴 -3- 環丙基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-溴-N2-環丙基-苯-1,2-二胺(5.5 g，24.2 mmol)於ACN (130 mL)中之溶液中添加CDI (7.85 g，48.4 mmol)。隨後將混合物在80℃下攪拌3 hr。完成後，真空濃縮混合物。用H 2O (50 mL)濕磨粗產物30 min，過濾且真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.4 g，88%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 4H)。
步驟 4 - 3-(4- 溴 -3- 環丙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-溴-3-環丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(800 mg，3.16 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在-10℃下攪拌，隨後將t-BuOK (638 mg，5.69 mmol)添加於以上溶液中，在-10℃下攪拌1.5 hr。隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(1.45 g，3.79 mmol，中間物IQ)於THF (15 mL)中之溶液逐滴添加於以上溶液中。將混合物在-10℃下攪拌2.5 hr。完成後，用NH 4Cl (10 mL)淬滅混合物，用H 2O (30 mL)稀釋，且用EA (2×50 mL)萃取。隨後用鹽水(2×50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化混合物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(1 g，65 %產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 5.51 (dd, J= 5.6, 13.0 Hz, 1H), 4.78 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z484.1 (M+H) +。
步驟 5 - 3-(4- 溴 -3- 環丙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(4-溴-3-環丙基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(400 mg，825 μmol)於TFA (5 mL)中之溶液中添加TfOH (100 μL)。隨後將混合物在70℃下攪拌5.5 hr。完成後，用ACN (5 mL)稀釋混合物且用TEA調節至pH=6 - 7，隨後真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(106 mg，35%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.26 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z366.0 (M+H) +。
4-(3- 溴環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CGS)
Figure 02_image4144
步驟 1 - 3- 溴環丁醇
在0℃下向3-溴環丁酮(3.00 g，20.1 mmol，CAS# 23761-24-2)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH 4(1.95 g，51.5 mmol)。隨後將反應物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用NH 4Cl飽和溶液(7 mL)淬滅反應。用EA (200 mL)稀釋混合物。用水(200 mL×3)洗滌有機層且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(3 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CHCl 3) δ 4.11 - 4.02 (m, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H)。
步驟 2 - 4-(3- 溴環丁氧基 ) 吡啶
在0℃下向3-溴環丁醇(2.9 g，19.2 mmol)及吡啶-4-醇(1.83 g，19.1 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加PPh 3(7.56 g，28.8 mmol)。隨後，在0℃下將DIAD (5.83 g，28.8 mmol)添加至以上混合物中。隨後將混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，過濾反應物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2 g，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, CHCl 3) δ 8.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 5.05 - 4.90 (m, J= 6.3, 12.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H)。
步驟 3 - 4-(3- 溴環丁氧基 ) 哌啶
在N 2下向4-(3-溴環丁氧基)吡啶(500 mg，2.19 mmol)及HCl/二㗁烷(4 M，500 μL)於THF (120 mL)中之溶液中添加PtO 2(300 mg，1.32 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(50 psi)下在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(350 mg，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H)。
步驟 4 - 4-(3- 溴環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將4-(3-溴環丁氧基)哌啶(300 mg，1.28 mmol)、TEA (259 mg，2.56 mmol)及Boc 2O (559 mg，2.56 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，用DCM (50 mL)稀釋反應物。用水(50 mL×3)洗滌有機層且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1，P1:R f= 0.2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(250 mg，58%產率)。LC-MS (ESI +) m/z278.1 (M-56+H) +。
1-[8-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 環丁基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 CGT)
Figure 02_image4146
步驟 1 - 4-[3-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 環丁氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-溴-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(368 mg，1.15 mmol，中間物CCT)及4-(3-溴環丁氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.50 mmol，中間物CGS)於DME (3 mL)中之溶液中添加Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (25.8 mg，23.0 μmol)、NiCl2.dtbbpy (9.16 mg，23.0 μmol)、TTMSS (286 mg，1.15 mmol)及2,6-二甲基吡啶(246 mg，2.30 mmol)。密封小瓶且置放在氮氣下，隨後攪拌反應物且用10 W的藍色LED燈(3厘米遠)照射，用冷卻水使反應溫度保持在25℃，持續1 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.6 (s, 1H), 9.45 - 9.30 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) ；LC-MS (ESI +) m/z495.1 (M+H) +。
步驟 2 -1-[8-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 環丁基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[3-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]環丁氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，101 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(50 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z395.0 (M+H) +。
N-(2-((1r,3r)-3- 甲醯基環丁基 )-5- 甲氧基苯并 [d)] 噻唑 -6- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲醯胺 ( 中間物 CGY)
Figure 02_image4148
向N-[2-[3-(羥甲基)環丁基]-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(280 mg，640 μmol，經由中間物CAD之步驟1合成)於DMF (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加DMP (407 mg，960 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，用水(5 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (3×5 ml)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.64 (s, 1H), 9.87 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 9.11 - 8.94 (m, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.86 - 3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 環丁基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CGZ)
Figure 02_image4150
步驟 1 - 4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環丁氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(67.6 mg，0.2 mmol，中間物HP)、4-(3-溴環丁氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(86.9 mg，260 μmol，中間物CGS)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (2.24 mg，2.00 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (1.19 mg，3.00 μmol)、TTMSS (49.7 mg，200 μmol)及2,6-二甲基吡啶(42.8 mg，400 μmol)於DME (2 mL)。密封小瓶且置放在氮氣下，隨後攪拌反應物且用10 W的藍色LED燈(3厘米遠)照射，用冷卻水使反應溫度保持在25℃，持續14 hr。完成後，用EA (100 mL)稀釋反應物。用水(100 mL×3)洗滌有機層且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：36%-66%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35.0 mg，34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 3H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 4H), 3.05 - 2.83 (m, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 1H)。
步驟 2 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 環丁基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，39.0 μmol)及TFA (154 mg，1.35 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(20 mg，97%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z413.2 (M+H) +。
(4R)-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,2- 二甲基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CHA)
Figure 02_image4152
步驟 1 - (4R)-2,2- 二甲基 -4-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(4R)-2,2-二甲基-4-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，490 μmol，中間物CEJ)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，2.45 mL)，隨後將反應混合物在70℃下攪拌12 hr。完成後，用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物，隨後用EA (2×20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，96.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z303.9 (M-56+H) +
步驟 2 - (4R)-4-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,2- 二甲基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-10℃下向(4R)-2,2-二甲基-4-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，472.93 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加tBuOK (79.6 mg，709 μmol)。將混合物攪拌30 min，隨後將[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(234 mg，614 μmol，中間物IQ)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，隨後將反應混合物在-10℃下攪拌2 hr。完成後，用FA將反應混合物酸化至pH = 5至6。隨後用EA (100 mL)稀釋混合物，用NH 4Cl (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 5.53 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 3H)；LC-MS (ESI +) m/z591.2(M+H) +。
步驟 3 - 3-[4-[(4R)-2,2- 二甲基 -4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(4R)-4-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]- 3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-2,2-二甲基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，338 μmol)於TFA (1.54 g，13.5 mmol)中之溶液中添加TfOH (340 mg，2.27 mmol)，隨後將反應物在70℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(160 mg，97%產率)。LC-MS (ESI +) m/z371.1 (M+H) +。
步驟 4 - (4R)-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-2,2- 二甲基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-[4-[(4R)-2,2-二甲基-4-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(160 mg，330 μmol，TFA)及TEA (100 mg，990 μmol，137 μL)於ACN (3 mL)中之混合物中添加(Boc) 2O (79.2 mg，363 μmol，83.4 μL)，隨後將反應物在25℃下攪拌16 hr。完成後，將反應混合物真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.17 - 6.85 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 8H), 1.37 (s, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z471.1 (M+H) +。
4-((1s,3s)-3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CIY) 及 4-((1r,3r)-3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 環丁氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 CIZ)
Figure 02_image4154
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[Neu-MeOH]；B%：70%-70%，5.5；40 min) (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O ETOH]；B%：50%-50%，3.4; 40 min)純化4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環丁氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，經由中間物CGZ之步驟1合成)且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之4-((1s,3s)-3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(26.0 mg，96.5%產率)及4-((1r,3r)-3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)環丁氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(15.0 mg，96.5%產率)。LC-MS (ESI +) m/z535.3 (M+Na) +。任意指配絕對立體化學異構體。
5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸 (CAS# 131747-40-5) ( 中間物 CBV)
Figure 02_image4156
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CJA)
Figure 02_image4158
步驟 1 - 3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(1 g，3.17 mmol，經由中間物CFH之步驟1合成)、Pd/C (500 mg，10 wt%)及Pd(OH) 2/C (6.00 g，4.27 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物脫氣且用H 2吹掃三次。隨後將混合物在25℃下在H 2氛圍下攪拌2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.0 g，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.82 - 6.82 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.31 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.24 - 1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 2 - (3S)-3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯及 (3R)-3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*50 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3H2OMEOH]；B%：30%-30%，2; 160 min)純化3-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，6.30 mmol)。在SFC純化之後，濃縮或蒸發溶離劑以移除有機溶劑。凍乾殘餘水溶液，得到(3S)-3-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，3.15 mmol，50%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.68 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 4.8, 10.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 9H))及 (3R)-3-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑- 5-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，40%產率)。
步驟 3 - (3S)-3-[1-[1-[(4- 甲氧苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
向(3S)-3-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.42 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加t-BuOK (238 mg，2.13 mmol)。隨後，向以上混合物中添加[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(810 mg，2.13 mmol，中間物IQ)，隨後將混合物在0℃下攪拌2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (40 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：47%-77%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.92 (s, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.50 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.49 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.21 - 1.93 (m, 3H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 9H)。
步驟 4 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(3S)-3-[1-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，364 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (711 mg，4.74 mmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黑棕色油狀之標題化合物(118 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z329.2 (M+H) +。
步驟 5 - (3S)-3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[(3S)-吡咯啶-3-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(110 mg，334 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (101 mg，1.00 mmol)。隨後，向以上混合物中添加(Boc) 2O (73.1 mg，334 μmol)。將混合物在25℃下攪拌3 hr。完成後，用水(30 mL)稀釋殘餘物且用DCM (20 mL×2)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-58%，10.5 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(135 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 5.34 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.18 (dd, J= 5.6, 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z373.1 (M-56)。
步驟 6 - 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向(3S)-3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，151 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (17.3 mg，151 μmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(65.0 mg，96%產率)。LC-MS (ESI+) m/z329.3 (M+H) +。 實例 1 ( 方法 1) ：合成 N-[2-[4-[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-94)
Figure 02_image4160
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(130 mg，284 μmol，TFA，中間物AZK)及DIEA (110 mg，854 μmol，148 μL)於DMF (2 mL)中之混合物中添加4-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]吲唑-2-基]環己烷甲酸(123 mg，284 μmol，中間物BVG)及HATU (129 mg，341 μmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1.5小時。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：42%-72%，10min)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(56.8 mg，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 4H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.18 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.19 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.81 (m, 8H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z757.6 (M+H) +。
表 3中之以下化合物根據以上方法2之相同程序製備。 表 3 ： 經由方法 1 合成之化合物 .
I-# a 中間胺 中間酸 LCMS (ES+) m/z (M+H) + 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ
I-95 b BUP BUW 740.6 11.09 (s, 1H), 10.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 5H), 1.86 - 1.75 (m, 5H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 2H)
I-186 AQK BVG 786.7 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 2H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 1H)
I-187 AQK BXH 787.6 11.09 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 2H)
I-188 AZK BXH 758.6 11.17 - 11.00 (m, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.00 (s, 3H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 1H)
I-309 CEY CEX 747.3 11.10 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.05 - 1.81 (m, 10H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)
I-310 CFA CEZ 729.3 10.55 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.60 (br d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.56 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.27 (br dd, J= 6.4, 13.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.49 (m, 4H), 3.18 - 2.92 (m, 3H), 2.78 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 3H), 2.04 (br s, 4H), 1.92 (br d, J= 10.4 Hz, 4H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.36 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 7H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)
I-316 CBP CFF 806.3 11.11 - 11.03 (m, 1H), 10.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.60 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 4.04 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.19 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 1H)
I-352 CCC AMY 887.8 12.35 (d, J= 4.0 Hz, 1 H) 11.10 (d, J= 3.6 Hz, 1 H) 8.71 (d, J= 5.2 Hz, 1 H) 8.42 - 8.47 (m, 1 H) 8.32 - 8.39 (m, 2 H) 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.07 (dd, J= 12.0, 7.2 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J= 15.6, 8.4 Hz, 1 H) 6.47 - 6.56 (m, 1 H) 5.93 (d, J= 6.0 Hz, 1 H) 5.05 (dt, J= 12.4, 4.8 Hz, 1 H) 4.49 (d, J= 4.4 Hz, 1 H) 4.08 - 4.25 (m, 2 H) 3.45 (s, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.28 (s, 1 H) 2.81 - 3.07 (m, 4 H) 2.73 (s, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.36 - 2.41 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 2 H) 1.97 - 2.06 (m, 3 H) 1.77 - 1.90 (m, 3 H) 1.69 (d, J= 6.8 Hz, 2 H) 1.60 (d, J= 12.4 Hz, 8 H)
I-407 CCJ CEX 748.3 11.10 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 4.31 (d, J= 6.3, 8.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 5H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.16 - 1.07 (m, 3H)
I-408 CGB CEZ 730.4 0.52 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 6H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 1.88 (d, J= 10.0 Hz, 4H), 1.71 - 1.50 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.11 - 0.91 (m, 2H)
I-409 CFA CEX 729.2 10.54 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 9H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.08 - 0.95 (m, 2H)
I-410 CCJ CEZ 748.2 0.90 - 1.02 (m, 2 H) 1.18 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.25 - 1.37 (m, 2 H) 1.43 - 1.56 (m, 1 H) 1.84 (d, J=10.8 Hz, 4 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.61 - 2.75 (m, 3 H) 2.77 - 3.08 (m, 7 H) 3.62 (s, 3 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 5.35 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1 H) 6.86 - 7.02 (m, 3 H) 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 11.09 (s, 1 H)
a偶合自0℃-rt運作1至4 hr。 b使用(COCl) 2代替HATU進行偶合，用TEA/DCM在rt下運作2.5 hr。 實例 2 ( 方法 2) ：合成 N-[2-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-78)
Figure 02_image4162
向1-[8-(4-哌啶基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，114 μmol，TFA，中間物BSN)於DMF (0.5 mL)及THF (3 mL)中之混合物中添加TEA (11.5 mg，114 μmol，15.8 μL)，且將反應混合物在-10℃下攪拌12 min。隨後將N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(54.1 mg，114 μmol，中間物AGL)及HOAc (6.85 mg，114 μmol，6.52 μL)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌0.5小時。之後，在-10℃下將NaBH(OAc) 3(36.2 mg，171 μmol)添加至混合物中，且將反應混合物在-10℃下攪拌1小時。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：17%-47% 11min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(84.2 mg，87%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 3.94 (ddd, J = 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.72 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.84 (m, 9H), 1.63 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 783.3 (M+H) +。
表 4中之以下化合物根據以上方法2之相同程序製備。 表 4. 藉由方法 2 製備之化合物 .
I-# 中間胺 中間醛 LCMS (ES+) m/z (M+H) + 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ
I-1 WX BOX 739.6 11.09 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.24 - 6.11 (m, 1H), 5.38 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 4H), 2.71 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.17 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 6H), 1.61 (s, 7H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 4H)
I-2 ATH BBH 853.5 11.10 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 7.6, 17.6 Hz, 2H), 6.48 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.13 (td, J= 3.2, 6.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.22 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.31 (dd, J= 3.6, 7.8 Hz, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H)
I-3 ATH BOZ 841.4 11.15 - 11.05 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 2H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 7.6, 18.4 Hz, 2H), 6.48 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.08 (br s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 5H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H)
I-4 AJF ATF 837.2 11.09 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 3H), 8.01 (dd, J= 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.46 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 11H), 1.94 - 1.83 (m, 6H), 1.57 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.13 - 1.01 (m, 2H)
I-7 ATC BEO 828.5 11.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.39 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.96 (dd, J= 1.2, 4.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 4.0, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.8, 19.6 Hz, 2H), 6.47 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.21 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 7H), 1.41 - 1.32 (m,  2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H)
I-8 BPA ATF 811.5 11.09 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 3H), 8.01 (dd, J= 1.8, 6.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.84 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.23 - 2.10 (m, 7H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 6H), 1.69 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 2H)
I-9 ATC ATJ 855.4 11.10 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.66 - 6.29 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 3.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.83 (m, 7H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 2H)
I-10 ATH BPB 827.6 11.17 - 11.00 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.39 - 9.27 (m, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 3H), 6.47 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 5H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.44 - 1.18 (m, 4H), 1.06 - 0.90 (m, 2H)
I-12 ATH BPC 855.7 12.21 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 7.7, 18.7 Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.19 - 6.07 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 9H), 1.46 - 1.22 (m, 4H), 1.08 - 0.91 (m, 2H)
I-13 AML BAT 799.5 11.26 - 10.90 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.32 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 2.26 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.72 - 1.52 (m, 7H), 1.13 - 1.02 (m, 2H)
I-14 ATH BPD 855.4 12.52 - 12.21 (m, 1H), 12.12 - 11.93 (m, 1H), 11.24 - 10.81 (m, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.55 - 6.38 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 4H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 2H)
I-15 ATC BPF 895.3 10.20 (s, 1H), 9.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 11H), 1.95 - 1.82 (m, 6H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 2H)
I-16 AQK BPG 802.5 11.09 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.22 - 9.16 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 1.7, 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.4, 12.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.16 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.40 (m, 10H), 1.20 - 1.02 (m, 2H)
I-17 AZK BMI 788.3 11.10 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.26 (dd, J= 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.3, 12.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.16 - 1.05 (m, 2H)
I-18 AZK BPI 733.4 11.09 (s, 1H), 10.24 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (m, 3H), 8.22 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 4H)
I-23 BPP BKQ 775.5 11.07 (s, 1H), 10.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.30 (m, 4H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.98 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.78 (s, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H)
I-24 AZK BPQ 777.5 11.11 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 3H), 2.28 - 2.06 (m, 6H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 1.86 - 1.62 (m, 5H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
I-25 BPS BKQ 779.3 11.11 (s, 1H), 10.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 3H), 8.23 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.53 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.04 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 6H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 6H), 1.19 - 1.08 (m, 2H)
I-26 BPU BKQ 779.2 11.11 (s, 1H), 10.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 3H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 2.4, 11.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.23 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 4H), 2.10 - 1.84 (m, 8H), 1.81 - 1.61 (m, 5H), 1.19 - 1.07 (m, 2H)
I-27 AZK BQE 855.6 11.17 - 11.01 (m, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.18 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 5H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 7H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.13 - 1.00 (m, 2H)
I-28 BAI BOA 844.4 11.23 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 12H), 2.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.11 - 1.03 (m, 2H)
I-29 AZK BQF 855.4 10.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.69 (m, 7H), 1.69 - 1.46 (m, 4H), 1.14 - 1.01 (m, 2H)
I-30 AZK BQH 733.3 11.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 3H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.02 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 4H)
I-33 AZK BQI 744.5 11.10 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 2H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 6H), 2.59 (br s, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 4H)
I-35 BPP ATJ 787.3 甲醇- d 4 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.48 - 5.45 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 10H), 1.51 - 1.36 (m, 2H)
I-36 BQK ATJ 807.3 11.10 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.21 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.13 (q, J= 11.2 Hz, 2H)
I-37 BQL ATJ 807.2 11.12 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.40 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 5H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.17 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 6H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 2H)
I-38 AZK AYL 828.3 11.09 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (dd, J= 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 4H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 5H), 1.92 (s, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 2H)
I-39 BQM ATJ 787.3 11.08 (s 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 0.8, 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.33 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 8H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)
I-40 BQV ATJ 816.4 11.06 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (M, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 5H), 1.76 - 1.50 (m, 5H), 1.18 - 1.00 (m, 2H)
I-41 AQK BQW 815.4 11.08 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 2H), 8.28 - 8.11 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.11 - 1.84 (m, 8H), 1.82 - 1.53 (m, 4H), 1.52 - 1.34 (m, 2H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)
I-42 BQX ATJ 832.3 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.99 - 2.82 (m, 6H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.33 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H)
I-43 AZK BQW 786.3 11.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.48 - 5.28 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 6H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)
I-44 AZK BQY 840.4 11.10 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.22 (dd, J= 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.00 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.76 (m, 5H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H)
I-45 AZK BRB 762.3 11.09 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.27 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.17 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 6H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H)
I-47 BRE BKQ 791.3 11.08 (s, 1H), 10.24 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 3H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.55 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 6H), 2.02 - 1.94 (m, 7H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 2H)
I-48 BRE ATJ 803.3 11.08 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.39 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.97 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 6H), 1.66 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H)
I-49 AZK BRC 694.2 11.13 - 11.05 (m, 1H), 10.40 - 10.24 (m, 1H), 9.40 - 9.29 (m, 1H), 9.00 - 8.81 (m, 2H), 8.55 - 8.43 (m, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 3H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 6H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.21 - 1.11 (m, 2H)
I-51 BPS ATJ 791.2 11.10 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 5.59 - 5.23 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.21 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.57 (m, 5H), 1.21 - 1.03 (m, 2H)
I-52 BPU ATJ 791.3 11.10 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.71 (m, 10H), 1.27 - 1.10 (m, 2H)
I-53 BOK ATJ 836.3 11.11 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 5H), 1.76 - 1.50 (m, 5H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)
I-54 BQQ ATJ 836.2 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.17 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.22 (m, 5H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 7H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)
I-55 AZK BAS 840.3 11.09 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.21 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 5H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.87 - 1.75 (m, 5H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.13 (q, J= 11.6 Hz, 2H)
I-56 BRS ATJ 816.3 11.06 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.32 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 5H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 2H)
I-57 AZK BRP 743.4 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.06 - 3.03 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.27 (m, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)
I-58 AQK BRP 772.3 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.80 (m 2H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)
I-59 AQK BRQ 803.6 11.09 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.47 - 8.34 (m, 2H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 5H), 2.62 - 2.58 (s, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H)
I-60 BCD BGF 751.4 11.50 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.44 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 2.22 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 2.04 - 1.86 (m, 6H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)
I-61 BFL BGF 780.8 11.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 5.41 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 - 2.95 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 6H), 2.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 7H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 2H)
I-62 AZK BRR 744.3 11.09 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 2H), 8.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.01 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 4H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 5H), 1.80 - 1.69 (m, 5H), 1.23 - 1.11 (m, 2H)
I-63 AZK BRV 733.6 11.09 (s, 1H), 10.18 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 9.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.97 - 8.89 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.53 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 4.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 4H), 2.04 - 1.86 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 2H)
I-64 BRY AGL 783.3 12.37 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.76 (m, 8H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.24 - 1.08 (m, 2H)
I-65 BRZ AGL 812.5 12.35 (s, 1H), 10.50 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.26 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.94 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 8H), 1.16 - 1.05 (m, 2H)
I-66 BSA AGL 812.3 12.37 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.81 (m, 8H), 1.62 (s, 6H), 1.22 - 1.06 (m, 2H)
I-67 BQM BKQ 775.5 11.08 (s, 1H), 10.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 3H), 8.23 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.02 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 6H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.69 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)
I-68 BSN BRP 725.5 10.54 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.79 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.84 (m, 8H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.27 - 1.11 (m, 2H)
I-69 AZK BSB 783.4 11.09 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 2H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.99 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 6H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 4H), 0.81 - 0.74 (m, 2H)
I-70 AZK BSC 757.4 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 3H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 2.10 - 1.67 (m, 11H), 1.31 - 1.16 (m, 2H)
I-72 BQK BKQ 795.4 11.10 (s, 1H), 10.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.98 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.57 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 1.88 (m, 8H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)
I-73 BQM BPQ 791.3 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.24 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 3H), 2.20 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 6H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.35 - 1.12 (m, 2H)
I-74 BSP BRP 761.3 11.12 - 11.08 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 4H), 2.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 6H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 2H)
I-75 BRE BRP 772.8 11.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.31 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.66 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)
I-76 AZK BSQ 811.3 11.09 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 3H), 8.24 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (dt, J= 2.8, 11.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)
I-79 BSA BRR 755.2 10.52 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 8.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 2H)
I-82 BSP BRR 762.4 11.11 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 8.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.23 - 2.20(m, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 6H), 1.86 - 1.71 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)
I-83 BRE BRR 774.5 11.08 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 2H), 8.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.99 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 2.07 - 1.94 (m, 8H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H)
I-84 AQK BSU 800.5 11.08 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 2H), 8.52 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 6H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.81 (t, J= 12.4 Hz, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.01 - 0.82 (m, 4H)
I-85 AZK BSU 771.5 11.08 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 2H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 6.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.16 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 8H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.99 - 0.80 (m, 4H)
I-88 BQL BRR 778.4 11.12 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 5.40 (dd, J= 5.2, 12.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 8H), 1.78 - 1.58 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 3H)
I-96 BSA ATJ 784.3 10.52 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (ddd, J= 5.2, 10.0, 12.2 Hz, 1H), 3.70 (td, J= 6.0, 12.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.96 (ddd, J= 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.00 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)
I-97 BSN ATJ 754.2 10.54 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.56 (m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 8H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 2H)
I-98 BSA BTW 754.2 10.52 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.26 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 3.90 (d, J= 5.1, 9.8, 12.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.36 (br d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
I-99 BQM BTW 757.3 11.08 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 5.38 -5.31 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.23 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 6H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.27 - 1.74 (m, 2H)
I-100 AQK BUA 826.4 11.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.16 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 5H), 1.81 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)
I-101 BSP ATJ 791.3 11.11 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.71 - 8.67 (m, 1H), 8.47 (d, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 8H), 1.31 - 1.14 (m, 2H)
I-102 BQM BRR 758.4 11.08 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.22 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 6H), 1.77 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 1.30 - 1.13 (m, 2H)
I-103 BSN BRR 726.6 10.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.07 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.80 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 3.93 (ddd, J= 5.2, 9.8, 12.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 6.0, 12.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.39 (dd, J= 3.0, 8.8 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 8H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 2H)
I-104 BUC BRR 774.6 11.08 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.60 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 2H)
I-105 b AQK BVL 800.5 11.08 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 2H), 8.52 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 6H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.81 (t, J= 12.4 Hz, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.01 - 0.82 (m, 4H)
I-106 BQL BTW 777.4 11.16 - 11.06 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.39 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.01 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 6H), 1.93 (s, 1H), 1.65 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)
I-107 AZK BUE 786.7 11.09 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.99 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 5H), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 2H)
I-108 BQM BUL 787.6 11.07 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.01 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 6H), 2.08 - 1.85 (m, 7H), 1.96 - 1.69 (m, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)
I-109 b BQM BVB 744.6 11.07 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.34 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.02 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 7H), 2.08 - 1.86 (m, 8H), 1.69 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 2H)
I-110 BQM BUK 753.5 11.07 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 2H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 6H), 2.06 - 1.83 (m, 7H), 1.74 - 1.60 (m, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)
I-111 BUC BUK 769.6 11.07 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 7H), 1.58 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 2H)
I-112 AZK BUM 744.2 12.34 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 6.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.15 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 2H)
I-113 AQK BUM 773.3 12.34 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.15 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 5H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)
I-114 AZK BUR 757.6 11.10 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.90 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.18 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 8H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.04 - 0.91 (m, 2H)
I-115 AQK BUS 772.6 11.08 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 6.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.33 - 3.87 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 5H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.79 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 1.66 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.19 - 1.09 (m, 2H)
I-116 BUC BUT 739.2 11.07 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 4H), 2.05 - 1.79 (m, 8H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.58 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)
I-117 BSA BUK 750.5 10.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)
I-118 AQK BUR 786.4 11.09 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 2H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 6.0, 12.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.15 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 5H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 6H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 3H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.94 (q, J= 12.0 Hz, 2H)
I-119 BRY BUY 727.2 10.52 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 5H), 2.62 - 2.59 (s, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 4H)
I-120 BRY BTO 772.6 10.53 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.76 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 2H), 2.23 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.17 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.07 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 3H), 1.80 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)
I-121 BSN BVB 712.3 10.54 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.64 3.56 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.80 -2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 -2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 5H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
I-122 BRY BVB 712.6 10.54 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.32 - 9.20 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 6H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 1H)
I-123 BSN BTO 772.6 10.51 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.31 (d, J= 1.6, 3.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.99 (d, J= 1.6, 13.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 5H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)
I-124 AZK BVC 769.3 12.42 - 12.25 (m, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 6.61 (dd, J= 1.6, 3.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.85 (m, 5H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 2H)
I-125 BRY BCN 772.5 10.52 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 9.25 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 2H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (td, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 4H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.97 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H)
I-126 AQK BVC 798.3 12.07 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 6H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 2H)
I-127 BRY BUR 739.7 10.54 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J= 5.1, 9.6, 12.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (ddd, J= 6.0, 9.2, 16.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.52 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 8H), 1.58 (dd, J= 6.0, 13.1 Hz, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.01 (q, J= 12.0 Hz, 2H)
I-128 BVK BVH 718.6 11.10 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.35 - 8.27 (m, 3H), 7.61 (s, 2H), 6.99 (dd, J= 4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 6H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)
I-129 AZK BVJ 739.6 11.40 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 6.93 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 2H)
I-155 BWB ATJ 768.4 10.56 - 10.47 (m, 2H), 9.48 - 9.36 (m, 1H), 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 4.76 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.29 - 3.04 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.76 (td, J= 5.2, 16.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 2.15 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 2.09 - 1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.57 (m, 1H), 1.32 - 1.12 (m, 2H)
I-158 BWC ATJ 786.3 11.11 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 5H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.60 (s, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 6H), 1.46 - 1.29 (m, 2H)
I-159 AZK BWF 781.2 11.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.72 (m, 7H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)
I-160 BAI BWH 785.2 11.09 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.35 (dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05 - 2.80 (m, 7H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
I-161 BWL BTW 726.4 10.52 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.18 - 9.04 (m, 1H), 8.46 - 8.22 (m, 5H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.29 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 1.87 (m, 5H), 1.39 - 1.16 (m, 2H)
I-162 BWQ BRR 772.4 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 2H), 8.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 3H), 3.04 - 3.02 (m, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 6H), 2.09 - 1.91 (m, 8H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H)
I-163 c BWR BTW 758.4 11.10 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 3H), 8.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 3H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.13 - 2.80 (m, 5H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 4H), 2.09 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.00 (m, 6H)
I-164 BWS BTW 770.3 11.10 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 5H), 2.28 - 2.13 (m, 5H), 2.12 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.22 (m, 2H)
I-165 BAI BVB 731.3 11.09 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 6H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)
I-166 BDY BVB 743.3 11.09 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.31 (S, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 2.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.60 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)
I-167 BWS ATJ 800.4 11.10 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 2H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 - 2.80 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.31 - 2.04 (m, 8H), 2.03 - 1.46 (m, 6H), 1.39 - 1.18 (m, 2H)
I-168 BWT ATJ 786.7 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.87 ( d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.26 ( s, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 7H), 2.25 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 7H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)
I-169 AZL BVB 730.7 11.08 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.10 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.34 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 2.31 (s, 1H), 2.16 (d, J= 10.8 Hz, 4H), 2.04 - 1.87 (m, 6H), 1.78 (s, 4H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)
I-171 BSN BWU 743.3 10.54 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 3.98 -3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.50 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 1.74 (m, 7H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 2H)
I-172 d BWW BTW 811.3 11.10 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.94 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)
I-173 BWY ATJ 787.2 11.07 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 6H), 1.85 - 1.55 (m, 6H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)
I-176 AZK BXE 773.3 11.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.15 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 3H), 1.93 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H)
I-177 BWX ATJ 807.3 11.13 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 5.44 - 5.37 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 7H), 1.85 - 1.67 (m, 5H), 1.26 - 1.10 (m, 3H)
I-178 BWX BRR 778.5 11.12 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 2H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.40 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.22 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 2.01 (d, J= 5.6 Hz, 7H), 1.86 - 1.77 (m, 5H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)
I-179 AQK BVU 786.7 11.09 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.15 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 5H), 1.99 (s, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 7H), 1.66 (s, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.94 (m, J= 11.5 Hz, 2H)
I-180 BWX BTW 777.6 11.11 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 4H), 2.02 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 5H), 1.20 - 1.10 (m, 2H)
I-181 BRY BTI 742.5 10.62 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.19 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 2H)
I-182 AZK BXF 756.6 11.09 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.99 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)
I-183 AZK BVU 757.7 11.09 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 7.00 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.5, 12.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.20 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 10H), 1.36 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.02 - 0.92 (m, 2H)
I-184 BSN BVU 739.7 10.53 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 4.9, 10.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 5H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.76 (d, J= 5.3, 17.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 10H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.36 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.04 (d, J= 10.3 Hz, 2H)
I-185 AZK BXG 747.6 11.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.99 ( d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 4H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 3H), 1.79 (s, 4H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H)
I-189 AZK BXI 768.3 11.10 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 3H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.85 - 1.65 (m, 5H), 1.24 - 1.10 (m, 2H)
I-190 BSN BUR 739.6 10.54 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 3H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 5H), 3.86 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 9H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.39 (q, J= 11.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.13 - 1.00 (m, 2H)
I-191 BSN BCN 772.5 10.55 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 2H)
I-192 BSN BTO 772.6 10.51 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.31 (d, J= 1.6, 3.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.99 (d, J= 1.6, 13.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 5H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)
I-195 BUC BVB 760.6 11.07 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.33 - 9.19 (m, 1H), 8.86 - 8.72 (m, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 8H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.6 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)
I-197 BXL BWF 764.5 10.54 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 3H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.70 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 5H), 2.97 (ddd, J= 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 2H), 2.76 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.03 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.30 - 1.15 (m, 2H)
I-198 BRY BVU 739.4 10.54 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.04 - 1.78 (m, 10H), 1.75 - 1.49 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 2H)
I-199 BXN BVU 811.8 11.13 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.40 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.11 - 0.97 (m, 2H)
I-200 b BUC BVH 730.2 11.0 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 8.35 - 8.25 (m, 3H), 7.61 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.98 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 2.07 - 1.87 (m, 8H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H)
I-201 BSN BTI 742.6 10.62 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 8.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.71 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.76 (td, J= 5.2, 16.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 2.21 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 6H), 1.72 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H)
I-202 BWY BTW 757.3 11.07 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.67 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 5H), 1.74 - 1.60 (m, 5H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)
I-203 BQM BXI 782.4 11.11 - 11.04 (m, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 3H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 5H), 2.06 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.98 (t, J= 11.6 Hz, 5H), 1.78 (s, 1H), 1.69 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)
I-205 BQM BXI 798.5 11.08 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 - 8.35 (m, 3H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 6H), 2.22 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 6H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.26 (dd, J= 1.6, 10.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H)
I-206 h BXQ BVB 771.2 9.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.31 - 8.11 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.18 (m, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, J= 3.6, 8.0, 11.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.64 - 3.62 (m, J= 4.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.34 - 2.31 (m, J= 10.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 2.09 - 2.06 (m, J= 11.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)
I-207 h BXR BVB 799.2 9.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.18 (m, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.06 - 2.87 (m, 10H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.35 - 2.32 (m, J= 11.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.11 (m, J= 12.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H) 。
I-208 BWL ATJ 756.1 10.51 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 9.34 - 9.17 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 3H), 3.28 - 3.09 (m, 6H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 5H), 1.40 - 1.18 (m, 2H)
I-209 BAI BTW 744.6 11.26 - 10.96 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 3H), 8.33 - 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J= 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.03 - 2.86 (m, 6H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.03 (m, 4H)
I-210 BWY BRR 758.3 11.07 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 5.32 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 5H), 2.26 - 2.17 (m, 4H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.98 (t, J= 11.2 Hz, 5H), 1.67 (s, 5H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)
I-211 BXL ATJ 756.5 10.52 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 4H), 3.73 - 3.67 (m, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 5H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, J= 10.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.69 (m, 5H), 1.33 - 1.08 (m, 2H)
I-212 AZK BXS 797.4 11.09 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 6H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)
I-213 BSN BXI 750.4 10.64 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 3H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.92 (ddd, J= 5.2, 9.8, 12.0 Hz, 1H), 3.72 (td, J= 6.0, 12.1 Hz, 1H), 3.62 (t, J= 15.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.98 (ddd, J= 6.0, 10.0, 16.5 Hz, 1H), 2.76 (td, J= 5.4, 16.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.31 (dd, J= 2.4, 8.0 Hz, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 8H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 2H)
I-216 h BAI BXX 791.4 9.36 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 5.21 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 3.01 - 2.72 (m, 6H), 2.36 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.19 (d, J= 5.2 Hz, 2H)
I-217 AQK BXS 826.4 11.09 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 4H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.63 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 3H), 1.92 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)
I-218 BAI BXE 774.4 11.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 2.4, 3.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 6H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 7H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)
I-219 BXY ATJ 782.2 10.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (ddd, J= 5.2, 9.6, 12.4 Hz, 1H), 3.70 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 5H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.75 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 9H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 2H)
I-220 BXZ ATJ 768.2 10.51 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 2.4, 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.37 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H)
I-221 BSN BXE 755.4 10.54 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 2H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.72 (d, J= 6.0, 12.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.07 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.32 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 6H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)
I-222 BXL BXE 756.4 10.53 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (d, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 5H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.00 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 2H)
I-223 BXL BCN 773.3 10.56 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 2H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.35 - 3.08 (m, 8H), 2.98 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.25 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.01 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H)
I-224 BXL AGL 784.4 1.11 - 1.34 (m, 2 H) 1.62 (s, 6 H) 2.01 (s, 5 H) 2.19 (d, J= 9.6 Hz, 2 H) 2.52 (s, 2 H) 2.76 (dt, J= 16.8, 5.2 Hz, 2 H) 2.97 (s, 2 H) 3.05 - 3.29 (m, 5 H) 3.44 - 3.61 (m, 1 H) 3.70 (dt, J= 12.0, 6.0 Hz, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.48 (s, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 7.32 (dd, J= 4.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.34 - 8.40 (m, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H)
I-225 BWT AGL 814.4 12.36 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.98 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.43 - 5.25 (m, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.63 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.57 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 4H), 2.71 (dd, J= 5.2, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 2.17 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 8H), 1.62 (s, 7H), 1.21 ( J= 7.6, 12.0 Hz, 2H)
I-226 BWR AGL 816.3 12.36 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 4H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 5H), 1.62 (s, 7H), 1.40 - 0.97 (m, 6H)
I-227 BXY AGL 810.2 12.36 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.91 (ddd, J= 5.2, 9.6, 12.4 Hz, 1H), 3.70 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 6H), 2.96 (ddd, J= 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 1H), 2.76 (td, J= 5.6, 16.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 2.22 - 2.04 (m, 7H), 1.95 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.31 - 1.13 (m, 2H)
I-228 BXZ AGL 796.2 12.36 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.71 (td, J= 6.0, 12.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 6H), 2.97 (ddd, J= 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 1H), 2.76 (td, J= 5.2, 16.8 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.15 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.32 - 1.17 (m, 2H)
I-229 BWB AGL 796.4 12.36 (s, 1H), 10.52 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 - 8.33 (m, 4H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (td, J= 6.0, 11.9 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.76 (td, J= 5.2, 16.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 5H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.33 - 1.09 (m, 3H)
I-230 CAB AGL 798.4 12.36 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.57 - 9.43 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 5H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 4H)
I-231 BAI BWF 782.4 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 2.78 (m, 7H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.28 - 1.09 (m, 2H)
I-232 BWC AGL 814.4 12.36 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.16 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H)
I-233 CAC ATJ 770.3 10.55 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.83 - 9.25 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 2H), 7.69 - 7.46 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 3H), 2.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.20 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.86 (m, 5H), 1.43 - 0.94 (m, 3H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
I-234 CAC AGL 798.3 12.37 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.83 - 9.23 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.41 (m, 4H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (d, J= 10.4 Hz, 5H), 1.62 (s, 6H), 1.40 - 1.14 (m, 2H), 0.90 (t, J= 6.8 Hz, 3H)
I-236 h BTH BAX 872.4 10.88 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.83 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
I-237 CAE CAG 773.3 11.08 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 5H), 3.03 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 4H), 1.89 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H)
I-238 AQK BRR 773.4 11.09 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 5H), 2.48 - 2.25 (m, 5H), 2.20 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 5H), 1.83 (s, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)
I-239 AQK BXI 797.6 11.09 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 - 8.35 (m, 3H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.04 - 6.79 (m, 3H), 5.35 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 6H), 1.80 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.20 - 1.05 (m, 2H)
I-240 AZK CAH 761.4 11.11 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 2H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 0.8, 13.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.42 - 5.31 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.33 - 2.32 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 5H), 2.02 - 1.94 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 2H)
I-241 BRY BWU 743.3 10.54 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.46 - 8.38 (m, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 1.77 (m, 7H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.30 - 1.06 (m, 2H)
I-242 AZK CAI 743.4 11.09 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.98 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.19 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (s, 4H), 1.68 - 1.39 (m, 4H), 1.12 - 0.99 (m, 2H)
I-243 BWR ATJ 788.3 11.11 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.92 - 8.78 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.38 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.21 - 2.81 (m, 5H), 2.78 - 2.53 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.21 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.13 - 1.82 (m, 6H), 1.55 - 1.23 (m, 5H)
I-244 CAJ BVB 757.4 11.10 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 3.27 (s, 4H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.11 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)
I-245 CAK BRR 788.4 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.20 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 2.07 - 1.87 (m, 8H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 2H)
I-246 b CAL ATJ 788.4 11.1 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 3H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.20 - 2.19 (m, 2H), 2.11 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 3H)
I-248 b CAL BTW 758.3 11.11 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.37 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H)
I-249 AQK BWH 813.5 11.10 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.99 - 2.73 (m, 6H), 2.70 - 2.56 (m, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 7H), 1.94 - 1.61 (m, 4H), 1.40 - 1.17 (m, 2H)
I-252 CAO ATJ 768.3 10.55 - 10.47 (m, 2H), 9.42 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 5H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 2.04 - 1.81 (m, 5H), 1.76 - 1.50 (m, 1H), 1.28 - 1.09 (m, 2H)
I-253 CAQ ATJ 788.3 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 6H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 5H), 2.06 - 1.84 (m, 6H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 5H)
I-254 CAO AGL 796.4 12.36 (s, 1H), 10.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 8.39 - 8.33 (m, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.63 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.59 (m, 4H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.24 - 1.13 (m, 2H)
I-255 CAR ATJ 788.3 11.08 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.28 - 822 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2 Hz, 12.8 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.16 (d, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 8H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)
I-256 CAS ATJ 770.4 10.54 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.77 - 9.52 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.41 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.59 (m, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 4H), 2.09 - 1.89 (m, 5H), 1.38 - 1.12 (m, 2H), 0.89 (t, J= 6.8 Hz, 3H)
I-257 CAS AGL 798.4 12.37 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.19 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 5H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 0.90 (t, J= 5.2 Hz, 3H)
I-258 BWC BVB 743.4 11.11 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 5.38 (dd, J= 4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.60 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 7H), 1.67 - 1.47 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 2H)
I-259 BXL BVB 713.6 10.53 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.34 - 9.30 (m, 1H), 9.22 - 9.18 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 2H)
I-260 BAI BSC 758.5 11.10 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.51 - 8.31 (m, 3H), 8.24 - 8.11 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 3H), 5.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 - 2.82 (m, 6H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 4H), 2.08 - 1.86 (m, 6H), 1.84 - 1.57 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 2H)
I-261 b BXL BSC 740.3 10.5 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.54 - 9.38 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 3H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.74 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 5H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 5H), 1.85 - 1.67 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 2H)
I-262 b BWS BVB 757.4 11.13 - 11.03 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.60 (br d, J= 0.8 Hz, 1H), 2.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 3H), 2.07 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.90 (d, J= 5.2 Hz, 6H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)
I-263 CAT AGL 886.5 11.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.07 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.49 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.28 - 1.17 (m, 2H)
I-264 AOQ CAU 801.8 e 12.38 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 7H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.17 - 1.06 (m, 2H)
I-265 AOQ CAW 805.8 12.32 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 1., 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 4H), 2.15 - 2.11 (m, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.15 - 1.02 (m, 3H)
I-266 CAX ATJ 757.3 11.14 (s, 1H), 10.51 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.54 - 8.31 (m, 3H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.44 (d, J= 5.2, 12.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.11 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.20 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 6H), 1.30 ( d, J= 11.6 Hz, 2H)
I-267 CAY CAZ 751.1 11.1 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 2H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.74 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.70 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 3H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.16 - 0.96 (m, 2H)
I-268 CBA ATJ 842.4 11.1 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 4H), 2.81 - 2.66 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.14 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 2.03 - 1.82 (m, 8H), 1.65 (s, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)
I-269 BSN BSC 739.4 10.55 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 3H), 8.22 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 8.00 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.47 (m, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 1H), 3.94 (d, J= 5.2, 9.9, 12.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 2.99 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.58 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.80 (m, 9H), 1.30 - 1.19 (m, 2H)
I-271 BRY BXI 750.6 10.64 (s, 1H), 10.56 - 10.50 (m, 1H), 9.28 - 9.23 (m, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 3H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 3H), 2.76 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 4H), 2.11 - 1.94 (m, 6H), 1.89 - 1.63 (m, 5H), 1.23 - 1.11 (m, 2H)
I-272 CCK ATJ 770.2 10.52 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.42 (m, 5H), 3.09 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 2.07 - 1.85 (m, 5H), 1.36 - 1.21 (m, 2H)
I-273 CCL AGL 798.3 12.37 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.62 - 9.42 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.52 (m, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 3H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.75 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 4H), 1.62 (s, 7H), 1.50 - 1.29 (m, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 2H)
I-276 CBX BRR 772.3 11.1 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.34 - 3.34 (m, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.24 - 2.22 ( m, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 6H), 1.35 - 1.21 (m, 2H)
I-277 CBX ATJ 801.3 11.10 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 7H), 2.18 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 5H), 1.35 - 1.12 (m, 2H)
I-278 AZK CAZ 750.4 11.1 (s, 1H), 8.59 - 8.54 (m, 2H), 8.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.02 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.03 - 0.92 (m, 2H)
I-279 BWS BRR 771.7 11.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.37 (m, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 10.8 Hz, 5H), 2.09 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)
I-280 BXY BVB 739.3 10.54 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.31 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.43 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 3H), 3.26 - 3.05 (m, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.76 (td, J= 5.6, 16.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.19 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 2.08 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.50 (m, 1H), 1.36 - 1.12 (m, 2H)
I-282 BXL CCR 774.3 10.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 2H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (td, J= 6.0, 12.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 6H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 1.89 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 2H)
I-283 CCS BRR 775.3 11.07 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 6H), 1.98 (t, J= 11.2 Hz, 5H), 1.70 (s, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 2H)
I-284 BXL BKQ 744.3 10.53 (s, 1H), 10.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 3H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.91 (m, J= 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (m, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J= 5.2 Hz, 4H), 2.97 (m, J= 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 5H), 2.32 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)
I-285 CCY CCX 824.4 10.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 4H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 10H), 2.23 - 1.86 (m, 8H), 1.41 - 1.06 (m, 3H)
I-286 CCY CCZ 824.0 10.51 (d, J= 12 Hz, 2H), 9.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.36 (d, J= 6 Hz, 7H), 2.14 (d, J= 6 Hz, 5H), 1.98 - 1.85 (m, 6H), 1.69 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 0.99 (m, 3H)
I-287 BAI CEE 736.6 11.08 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 3H), 5.37 - 5.33 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 7H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 6H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 2H)
I-288 BXL BXI 751.4 10.64 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 3H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 5H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)
I-289 CCK BVB 727.6 10.5 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.76 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H)
I-290 BAI CAZ 751.4 11.1 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 2H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 1.2, 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 2.8, 9.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 4H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.62 - 1.44 (m, 1H), 1.37 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.11 - 0.91 (m, 2H)
I-291 CEH ATJ 741.1 10.61 - 10.47 (m, 2H), 9.75 - 9.59 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.99 (d, J= 6.0, 16.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 6H), 2.18 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 5H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 2H)
I-293 BSN ALU 775.2 10.55 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.59 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.52 - 8.36 (m, 3H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.08 (m, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 2H), 3.71 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.77 (td, J= 5.2, 16.8 Hz, 2H), 2.23 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 2.15 - 1.65 (m, 9H), 1.38 - 1.19 (m, 2H)
I-294 BAI CEM 788.3 11.09 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.13 - 2.77 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.15 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 5H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.50 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 2H)
I-295 CCS BWF 812.3 11.08 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.88 - 8.76 (m, 2H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 5H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 6H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 2H)
I-296 BAI CEN 784.3 11.10 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 2H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.37 (dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 3H), 3.06 - 2.80 (m, 4H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 2.00 (dd, J= 7.2, 12.6 Hz, 8H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.11 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.70 (m, 2H)
I-297 BAI CEO 775.3 11.10 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.13 - 2.83 (m, 6H), 2.77 - 2.60 (m, 5H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.72 (m, 6H), 1.28 - 1.10 (m, 2H)
I-298 BAI CEP 775.4 11.09 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 5.44 - 5.23 (m, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.12 - 2.81 (m, 6H), 2.30 - 2.11 (m, 4H), 2.05 - 1.83 (m, 6H), 1.30 - 1.11 (m, 3H)
I-299 BXL CEO 757.3 9.70 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 - 8.59 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.43 (m, 1H), 1.35 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 4H), 0.97 - 0.81 (m, 1H), 0.35 (d, J= 12.4 Hz, 2H)
I-300 BXL CEP 757.3 10.57 - 10.45 (m, 2H), 9.43 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 5H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 4H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 4H)
I-301 CAL BSC 772.4 11.1 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 3H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.10 - 6.86 (m, 3H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.75 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.22 - 2.82 (m, 5H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 2.07 - 1.88 (m, 5H), 1.64 - 0.95 (m, 6H)
I-302 BWR BSC 772.3 11.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 3H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.12 - 6.82 (m, 3H), 5.47 - 5.25 (m, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.12 - 2.80 (m, 5H), 2.78 - 2.62 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36 - 2.13 (m, 4H), 2.12 - 1.91 (m, 5H), 1.75 - 1.51 (m, 1H), 1.45 - 0.98 (m, 6H)
I-303 BWT BSC 770.3 11.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 3H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.15 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.21 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.52 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 6H), 1.37 - 1.16 (m, 2H)
I-304 CEQ BSC 784.4 11.13 - 10.98 (m, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 3H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H)
I-307 BAI BIZ 790.3 11.11 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 3H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.10 - 2.79 (m, 8H), 2.62 (d, J= 19.2 Hz, 3H), 2.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 2.17 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 10.8 Hz, 3H)
I-308 h BAI CEU 806.3 11.8 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.42(m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.05 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 6H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.13 (d, J= 12.8 Hz, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 2H)
I-311 CFB CEP 774.2 10.52 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 9.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 8.4, 12.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.40 (br t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 4H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.30 ( s, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 3H)
I-312 CFC ATJ 705.2 10.50 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 2H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.05 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.15 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.76 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H)
I-313 CFD ATJ 706.2 10.50 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 5H), 3.30 - 3.14 (m, 3H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 2H)
I-314 CFE BCN 778.2 0.97 - 1.12 (3H, m) 1.48 - 1.60 (3H, m) 1.92 - 2.04 (3H, m) 2.14 (2H, d, J=11.6 Hz) 2.20 (1H, s) 2.22 (3H, s) 2.55 - 2.60 (4H, m) 2.80 - 2.92 (1H, m) 2.98 - 3.07 (1H, m) 3.38 - 3.48 (2H, m) 4.03 (3H, s) 5.05 (1H, dd, J=12.8, 5.2 Hz) 6.75 (1H, t, J=4.4 Hz) 7.04 (1H, d, J=7.2 Hz) 7.08 - 7.13 (1H, m) 7.57 - 7.63 (1H, m) 7.70 (1H, s) 8.24 (1H, d, J=7.6 Hz) 8.39 - 8.44 (1H, m) 8.46 - 8.50 (1H, m) 9.00 (1H, s) 10.50 (1H, s) 11.07 (1H, s)
I-315 CBP BCN 792.4 11.08 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 7H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.74 ( 五重峰, J= 6.0, 12.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 1H), 1.10 - 0.93 (m, 2H)
I-317 BRZ BRR 755.5 10.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.06(d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s,1H), 7.79(d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.01 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.93 -3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 3H), 2.19 (br d, J= 9.8 Hz, 2H), 1.97 (t, J= 10.4 Hz, 5H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 2H)
I-318 BRY BRR 726.3 10.53 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 3H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.03 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.76 (td, J= 5.6, 16.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.12 - 1.95 (m, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 1H)
I-319 BRZ BTW 754.2 10.50 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H),8.41 - 8.34 (m, 3H), 8.29 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.78 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H),7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.86 (m,1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 -2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 2H)
I-320 BRZ ATJ 784.2 10.50 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.78 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.84 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.28 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.80 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 2H)
I-321 BRY BTW 725.1 10.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H),8.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.49 - 4.47 (m, 1H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.74 - 3.73 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 3H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.4 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.97 (m, 8H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 2H)
I-322 BRY ATJ 755.2 10.53 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 9.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.96 - 2.78 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 8H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)
I-323 BQM BVH 714.3 11.09 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 3H), 7.61 (s, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.98 (d, J= 6.0 Hz, 9H), 1.34 - 0.93 (m, 3H)
I-325 AZK BWH 784.3 11.09 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.59 (m, 6H), 1.15 (q, J= 12.2 Hz, 2H)
I-326 CBD AGL 840.4 12.36 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.39 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)
I-327 CBD ATJ 812.3 11.12 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.39 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 - 3.47 (m, 6H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 7H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 5H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 2H)
I-328 CAR BTW 758.3 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.19 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 7H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 2H)
I-329 BSN BWF 763.5 10.55 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (d, 1H), 7.81 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.14 - 2.93 (m, 3H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.53 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 3H), 2.13 - 1.85 (m, 9H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)
I-330 CBE ATJ 770.3 10.51 (s, 1H), 9.54 - 9.52 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.52 -2.50 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 5H), 1.42 - 1.10 (m, 2H)
I-331 CBG ATJ 770.3 10.53 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.78 - 9.06 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.41 (m, 4H),, 3.27 - 3.08 (m, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.83 (m, 5H), 1.43 - 1.15 (m, 2H)
I-332 CBI ATJ 786.4 10.52 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 9.67 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 3H), 2.07 - 1.88 (m, 5H), 1.29 - 1.13 (m, 2H)
I-333 CBL CBK 751.5 11.1 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 4H), 2.22 - 1.94 (m, 4H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.30 - 0.98 (m, 9H)
I-334 CBM CBN 859.2 12.36 (s, 1H), 11.16 - 11.02 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.05 (dd, J= 5.4, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 6H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 1H)
I-335 CBO AGL 841.3 12.36 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.78 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.63 (br d, J = 18.5 Hz, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.13 (br d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 12H), 1.56 (br s, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H)
I-336 CBP CBN 803.2 12.37 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.76 ( d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.89 (m, 1H), 5.06 ( dd, J= 5.5, 12.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.84 ( d, J= 5.2 Hz, 5H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.27 - 1.09 (m, 3H)
I-337 CBQ CBN 803.3 12.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 3H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.59 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.85 (m, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 2.88 (ddd, J= 4.4, 14.0, 17.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 4H), 2.13 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.59 - 1.51 (m, 3H), 1.16 (d, J= 10.0 Hz, 2H)
I-339 CBO ATJ 813.1 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.51 - 1.73 (m, 8 H) 1.78 - 1.99 (m, 5 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 4 H) 2.21 - 2.32 (m, 5 H) 2.59 - 2.65 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 2 H) 3.93 ( d, J=7.2 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.09 - 4.29 (m, 2 H) 4.31 - 4.42 (m, 1 H) 5.12 (dd, J=13.38, 5.2 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=7.63, 0.88 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.37 - 8.43 (m, 1 H) 8.44 - 8.49 (m, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 11.01 (s, 1 H)
I-340 CBT AGL 901.3 12.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.16 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.03 (dd, J =5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.46 ( t, J =6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.58 (d, J =2.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 6H), 2.05 - 1.88 (m, 9H), 1.71 - 1.52 (m, 9H), 1.34 ( t, J =8.8 Hz, 4H), 1.17 - 1.02 (m, 2H)
I-342 AXB ATJ 855.4 1.02 - 1.12 (m, 2 H) 1.24 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 1.29 - 1.37 (m, 3 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 1.59 - 1.64 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 6 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.10 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.22 (d, J=5.6 Hz, 3 H) 2.59 - 2.61 (m, 2 H) 2.87 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.06 - 4.12 (m, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 1 H) 5.03 - 5.09 (m, 1 H) 6.43 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 8.22 ( d, J=7.6Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.40 ( t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.45 - 8.48 (m, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 11.10 (s, 1 H)
I-343 AJF CBW 863.3 12.55 - 12.33 (m, 1H), 11.20 - 10.96 (m, 1H), 9.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 1H), 8.53 - 8.23 (m, 3H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.68 (dd, J= 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 6.53 - 6.38 (m, 1H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 2.31 (d, J= 9.6 Hz, 6H), 2.10 - 1.76 (m, 7H), 1.64 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 1.57 - 1.40 (m, 6H), 1.31 - 1.15 (m, 2H)
I-345 AJF CBZ 843.7 12.34 (s, 1H), 11.11 - 11.03 (m, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.04 (dd, J= 12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 5H), 1.62 (s, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 10H), 1.25 - 1.14 (m, 3H)
I-347 CCB AGL 887.2 12.36 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.12 - 5 .05 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 5H), 2.22 - 2.16 (m, 5H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.16 - 1.03 (m, 2H)
I-348 CCC AGL 873.6 12.35 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.02 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.13 ( t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.38 ( s, 2H), 3.36 ( s, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.58 ( s, 2H), 2.55 - 2.54 (m, 2H), 2.36 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.27 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.20 (s, 5H), 2.01 - 1.86 (m, 5H), 1.70 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.19 - 1.07 (m, 2H)
I-349 CCE AGL 859.4 12.36 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.05 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 2.38 (dd, J= 7.6, 4.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 1H), 1.62 (s, 8H), 1.16 - 1.03 (m, 2H)
I-350 f AOQ CBW 867.3 12.45 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.05 ( J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.60 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.33 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)
I-351 CCC ALU 865.4 11.09 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 3H), 8.22(dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.58(dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.10(m, 1H), 7.07(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.44(m, 1H), 4.25 - 4.06(m, 2H), 3.37(s, 2H), 2.94 - 2.80(m, 1H), 2.56(s, 2H), 2.41-2.36(m, 3H), 2.34 - 2.32(m, 1H), 2.29 - 2.10(m, 10H), 2.06 - 1.99(m, 1H), 1.98 - 1.86(m, 4H), 1.68 - 1.53(m, 3H), 1.20 - 1.03(m, 2H)
I-353 CCC BRR 816.7 11.10 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 12.4, 5.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.31 - 2.12 (m, 11H), 2.09 - 1.88 (m, 6H), 1.77 - 1.47 (m, 4H), 1.14 (q, J= 11.6 Hz, 2H)
I-354 CCC BRP 815.5 11.18 - 11.02 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 2.0, 13.6 Hz, 3H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 5H), 2.35 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 6H), 1.74 - 1.53 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)
I-355 CBX BRP 771.3 11.10 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 4H), 8.18 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.65 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.63 (d, J= 17.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.21 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 6H), 1.39 - 1.16 (m, 2H)
I-356 CCF ATJ 770.3 10.49 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.36 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.13 - 2.80 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.11 (s, 4H), 1.99 - 1.39 (m, 6H), 1.26 - 1.00 (m, 2H)
I-357 CCG ATJ 753.3 10.56 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.57 - 9.30 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.34 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.77 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.84 (m, 5H), 1.46 - 1.07 (m, 3H)
I-358 BXL CCH 760.6 10.57 - 10.49 (m, 2H), 9.52 - 9.24 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.49 - 8.38 (m, 2H), 8.25 - 8.23 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 4H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 5H), 1.88 - 1.59 (m, 1H), 1.40 - 1.14 (m, 2H)
I-359 BAI BKQ 762.6 11.10 (s, 1H), 10.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 3H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 3H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.55 - 4.25 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 6H), 1.87 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.07 (m, 2H)
I-360 BAI CCH 778.6 11.10 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.09 - 6.86 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.26 - 3.06 (m, 4H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.55 (m, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 6H), 1.88 - 1.49 (m, 1H), 1.40 - 1.10 (m, 2H)
I-361 BAI BUR 758.4 11.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.14 - 6.80 (m, 4H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.77 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.71 (m, 6H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.29 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 1.24 - 0.86 (m, 3H)
I-362 BAI BVU 758.3 11.09 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.02 - 2.80 (m, 8H), 2.72 - 2.69 (m, 1H), 2.19 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.03 - 0.92 (m, 2H)
I-363 BAI BXI 769.4 11.09 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 - 8.31 (m, 3H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.64 (dd, J= 12.8, 17.2 Hz, 4H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 2.10 - 1.86 (m, 6H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.32 - 1.12 (m, 2H)
I-364 CCS ATJ 804.6 11.10 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.09 - 6.86 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.26 - 3.06 (m, 4H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.55 (m, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 6H), 1.88 - 1.49 (m, 1H), 1.40 - 1.10 (m, 2H)
I-365 BAI CFG 720.6 11.08 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.10 - 2.79 (m, 7H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 5H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)
I-366 CFH ATJ 757.5 11.12 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.39 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.19 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 6H), 1.88 - 1.70 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 2H)
I-367 CAR BVB 745.4 11.10 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.19 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.85 (m, 8H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 2H)
I-368 AZK CFI 800.4 11.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 4H), 8.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 9H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.38 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.29 (m, 6H), 1.06 - 0.93 (m, 2H)
I-369 BAI CFI 801.7 11.09 (s, 1H), 8.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 4H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.05 - 6.85 (m, 4H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.21 - 3.03 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 7H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 0.29 (m, 6H), 1.17 - 0.95 (m, 2H)
I-370 BSN CCH 759.2 9.74 - 9.69 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.69 (m, 4H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 7H), 0.49 - 0.34 (m, 2H)
I-371 BXL ALU 776.1 10.55 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.54 - 9.26 (m, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.07 (m, 2H), 4.69 - 4.47 (m, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 3H), 3.31 - 3.07 (m, 6H), 2.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.04 (d, J= 7.6 Hz, 4H), 1.47 - 1.11 (m, 2H)
I-372 BXL BUR 740.4 10.54 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 3H), 8.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J= 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.97 (ddd, J= 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 2H), 2.76 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 2H)
I-373 BXL BVU 740.4 10.54 (s, 1H), 9.51 - 9.43 (m, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.34 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 8.4 Hz, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)
I-374 CAY CFI 801.2 11.07 (s, 1H), 8.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 3H), 8.54 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.30 (dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 3.67 - 3.48 (m, 1H), 3.33 - 3.33 (m, 3H), 3.24 - 2.98 (m, 5H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.66 (m, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.17 - 0.89 (m, 2H)
I-375 BWL ALU 776.3 10.54 - 10.46 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (dd, J= 0.4, 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 2H)
I-376 CFK ATJ 786.6 10.53 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.28 - 9.16 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.45 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (ddd, J= 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 5H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.21 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 5H), 1.39 - 1.23 (m, 2H)
I-377 BXL CFL 754.4 10.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.91 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 6H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 5H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 6H)
I-378 BAI CFL 772.2 11.10 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.29 - 3.02 (m, 5H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 6H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 6H)
I-379 BAI CFM 829.7 11.14 - 11.05 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 3H), 5.42 - 5.33 (m, 12.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.92 (s, 5H), 2.77 - 2.59 (m, 5H), 2.54 (s, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 6H), 1.44 - 1.03 (m, 3H)
I-380 CFO ATJ 757.6 10.78 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 2.85 - 2.84 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 5H), 1.32 - 1.29 (m, 2H)
I-381 CGV AJB 865.5 11.12 (s, 1H), 9.50 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.25 - 6.95 (m, 4H), 6.91 - 6.41 (m, 1H), 5.40 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.03 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.42 (m, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 2.24 - 1.86 (m, 9H), 1.85 - 1.47 (m, 4H), 1.31 (s, 2H), 1.20 - 0.92 (m, 3H)
I-382 CFQ ATJ 756.2 10.59 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.93 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 5H), 3.87 - 3.59 (m, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 5H), 1.42 - 1.18 (m, 2H)
I-383 BAI BAS 841.4 11.08 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 8.16(m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.32 - 4.47 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 6H), 2.56 - 2.77 (m, 3H), 2.24 - 2.35 (m, 3H), 2.13 (dd, J=17.6, 10.8 Hz, 3H), 1.82 - 2.05 (m, 7H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.10 - 1.24 (m, 2H)
I-384 BAI BQY 841.4 11.10 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 8.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 - 6.81 (m, 3H), 5.47 - 5.29 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 5H), 3.43 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 3H), 2.11 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 6H), 1.85 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.41 - 1.06 (m, 2H)
I-385 CFR ATJ 843.6 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.36 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.43 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 5H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 7H), 1.83 - 1.55 (m, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 1.06 (m, 2H)
I-386 CFS ATJ 843.2 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 5.37 (dd, J= 4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 3.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 5H), 2.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 8H), 1.84 - 1.62 (m, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H)
I-387 BAI CFT 799.3 11.10 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.47 - 5.28 (m, 1H), 4.54 - 4.29 (m, 1H), 3.88 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 3.06 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.18 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.80 (m, 6H), 1.40 - 1.06 (m, 2H)
I-388 BAI BUE 787.5 11.10 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 5.48 - 5.26 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.40 -3.00 (m, 6H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 6H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 6H), 1.39 - 1.18 (m, 2H)
I-389 BDY BSC 770.2 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 4H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.14 - 6.84 (m, 4H), 5.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.85 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 5H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 4H), 2.20 (d, J= 10.8Hz, 3H), 2.10 - 1.88 (m, 7H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 2H)
I-391 CCS BUR 788.3 11.08 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.52 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.61 (s, 5H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.01 - 1.81 (m, 6H), 1.80 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H)
I-392 BAI CFU 813.3 11.10 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 - 6.86 (m, 3H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 6H), 2.29 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 1H)
I-393 CET BSC 784.2 11.11 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.81 - 8.60 (m, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 3H), 8.24 - 8.20 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.15 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.63 (d, J= 18.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.42 - 1.27 (m, 2H)
I-395 CCS BVU 788.4 11.08 (s, 1H), 9.10 - 9.00 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 - 8.34 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.21 - 1.08 (m, 3H)
I-396 BWC BSC 770.3 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 3H), 8.21 (dd, J= 1.6, 5.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.39 (dd, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 5H), 3.43 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 6H), 1.46 - 1.29 (m, 2H)
I-397 BAI CFV 786.3 11.08 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 6H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
I-398 BWS BSC 784.4 11.10 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.41 (t, 2H), 8.20 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 2.11 - 1.91 (m, 9H), 1.28 - 1.18 (m, 2H)
I-401 BAI CFW 759.2 11.09 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 3H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 5H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 2.00 - 1.94 (m, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 3H)
I-402 CAK BTW 787.2 10.37 (s, 1H), 9.04 - 8.85 (m, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 4H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 6H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 6H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 7H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H)
I-403 BCD BSC 771.3 10.13 (s, 1H), 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 3H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 3H), 5.46 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 5H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 5H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 10H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)
I-404 CFX BSC 772.3 10.13 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 3H), 8.20 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 3H), 5.43 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.11 (m, 5H), 2.06 - 1.86 (m, 6H), 1.27 - 1.10 (m, 2H)
I-405 BAI CFZ 802.2 12.54 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 7H), 1.43 - 1.19 (m, 3H)
I-406 BAI CGA 770.3 11.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 2H), 8.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.79 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.10 - 2.78 (m, 7H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 5H), 2.08 - 1.97 (m, 5H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 2H)
I-411 BAI CGD 782.3 11.10 (s, 1H), 9.43 - 9.16 (m, 1H), 9.02 - 8.83 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.53 (m, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 1H), 3.65 (s, 5H), 3.27 - 3.07 (m, 6H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.12 - 1.83 (m, 7H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 3H)
I-412 BAI CFY 786.4 13.15 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.04 - 2.84 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 6H), 2.04 - 1.93 (m, 5H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 2H)
I-413 CGF ATJ 774.3 10.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 9.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.80 - 3.45 (m, 6H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 5H), 1.39 - 1.22 (m, 2H)
I-414 CGG BSC 770.4 11.07 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 3H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.15 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.97 (dd, J= 3.6, 10.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H)
I-419 AQK BXS 826.4 11.09 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 4H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.63 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 3H), 1.92 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)
I-420 BAI CGI 780.4 11.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.86 - 8.78 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 3H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.12 - 2.83 (m, 6H), 2.77 - 2.60 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.28 - 1.14 (m, 2H)
I-422 h BAI BJB 822.3 11.54 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 5.21 (dd, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H)
I-423 BWT BRP 756.3 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 3H), 8.30 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 6.99 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.63 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.59 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.19 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 7H), 1.74 - 1.58 (m, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 2H)
I-425 AQK CGY 791.3 11.16 - 10.99 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.25 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04 - 6.82 (m, 3H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 7H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 3H)
I-426 CEQ ATJ 800.4 11.07 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.23 (m, 1H), 5.12 - 4.71 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 6H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 5H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.21 - 0.89 (m, 6H)
I-427 BAI CCR 792.0 11.09 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 4H), 3.02 - 2.81 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H)
I-428 CJA ATJ 759.2 11.10 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 - 3.41 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 6H), 1.83 (s, 1H), 1.39 - 1.11 (m, 2H)
a對於方法2，當胺為HCl鹽時，將TEA添加至游離鹼鹽中，隨後添加HOAc以將pH調節至3-4。亦可使用KOAc替代TEA/HOAc組合。步驟1係自0.5-48 hr進行且反應溫度係自-15℃至rt進行。在包括逆相HPLC、矽膠層析及具有適當溶劑條件之prep-TLC之標準純化技術下分離最終產物。 b無DMF用作共溶劑。 c無DMF用作共溶劑。 d對於還原胺化，使用四異丙氧基鈦，且將混合物在80℃下攪拌16 hr。隨後將反應混合物冷卻至25℃，且添加NaBH 3CN，且將混合物在25℃下攪拌8小時。 eLCMS報導為(M-H 2O) +離子。 f反應在rt下運作96 hr。 g使用DIEA作為鹼。 h使用CDCl 3作為NMR資料之溶劑。 實例 3 ( 方法 5) ：合成 5- 氰基 -N-[2-[4-[[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (I-71)
Figure 02_image4164
向5-氰基吡啶-3-甲酸(11.9 mg，80.7 μmol)、CMPI (24.7 mg，96.9 μmol)及DIEA (52.2 mg，403 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加3-[4-[4-[[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲基-甲基-胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(60.0 mg，80.7 μmol，TFA，中間物BGU)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌1.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-40%，11.5 min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(27.5 mg，42%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.88 - 8.73 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 7H), 1.80 - 1.57 (m, 3H), 1.24 - 1.07 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 759.2(M+H) +。
表 5中之以下化合物根據以上方法5之相同程序製備。 表 5. 方法 5 所製備之化合物 .
I-# 中間胺 中間酸 LCMS (ES+) m/z (M+H) + 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ
I-34 BGU BQJ 803.3 11.10 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.89 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 3H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.16 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 2H)
I-77 BSS 5- 氰基吡啶-3- 甲酸(CAS# 887579-62-6) 730.5 11.1 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.05 - 2.83 (m, 4H), 2.75 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.86 (m, 5H), 1.84 - 1.62 (m, 5H), 1.20 - 1.11 (m, 2H)
I-80 BGU 5- 氯吡啶-3- 甲酸(CAS# 22620-27-5) 768.4 11.09 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 3H), 3.17 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 7H), 1.77 - 1.57 (m, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 2H)
I-81 BGU 5- 氟吡啶-3- 甲酸(CAS# 402-66-4) 752.4 11.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.96 - 8.83 (m, 1H), 8.80 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 6H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 7H), 1.41 - 1.19 (m, 2H)
I-86 BSS 5-( 三氟甲基) 吡啶-3- 甲酸(CAS# 131747-40-5) 773.6 11.1 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.20 - 9.13 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.17 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.81 (m, 5H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H)
I-92 BGU 5-( 三氟甲基) 吡啶-3- 甲酸(CAS# 131747-40-5) 802.5 11.10 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.71 (m, 6H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.19 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 7H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 2H)
I-93 BSS 5- 氯吡啶-3- 甲酸(CAS# 22620-27-5) 739.1 11.10 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.97 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.18 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 10H), 1.82 (s, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 3H)
I-130 BGU CBV 802.5 11.10 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.71 (m, 6H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 7H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 2H)
I-131 BGU BTX 819.6 11.10 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.69 (m, 5H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.17 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 7H), 1.86 - 1.61 (m, 3H), 1.30 - 1.08 (m, 2H)
I-132 BSS BTX 790.6 11.09 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 5.37 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.00 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.22 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H)
I-133 BUP BUN 700.5 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.82 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 5H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)
I-134 BSS BUX 753.5 11.09 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.15 (d, J= 11.2 Hz, 4H), 1.98 (d, J= 12.4 Hz, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.68 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)
I-135 BSS BUZ 740.3 11.09 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.37 ( J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.02 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 1.98 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 1.91 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.77 (s, 4H), 1.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)
I-136 BSS BVF 764.8 11.09 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.14 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.67 (dd, J= 3.6, 10.4 Hz, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)
I-174 BXA BXC 722.3 11.11 (s, 1H), 9.48 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.40 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 6H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 2.08 - 1.91 (m, 8H), 1.30 (d, J= 11.2 Hz, 2H)
I-175 BXA BXD 779.2 11.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 4H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.26 - 1.07 (m, 3H)
I-193 BXA BXJ 769.2 11.09 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.59 - 9.56 (m, 1H), 8.74 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.37 (d, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.00 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.87 (m, 5H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 2H)
I-194 BXA BXB 773.5 11.09 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 2H)
I-196 BSS BXK 739.1 11.10 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.97 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.18 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 10H), 1.82 (s, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 3H)
I-214 BUP BXV 760.4 11.09 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.08 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.72 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 6H), 1.85 - 1.81 (m, 4H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 3H)
I-215 BUP BXW 749.3 11.1 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.22 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.80 (s, 4H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H)
I-247 BUP CAM 715.2 11.1 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.59 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.72 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 4H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 6H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.26 - 1.12 (m, 4H)
I-281 CCQ CCM 775.4 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (dd, J= 7.8, 13.2 Hz, 2H), 5.35 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.94 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 2H)
I-416 CCJ CGH 756.3 11.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 - 8.80 (m, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 - 6.83 (m, 3H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.03 - 2.80 (m, 7H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.19 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.34 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.07 - 0.89 (m, 2H)
I-417 CEY CGH 755.3 11.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 - 8.83 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 3H), 2.16 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.87 (t, J= 12.4 Hz, 4H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.07 - 0.89 (m, 2H)
I-418 CGB CGH 738.5 10.53 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.94 - 8.84 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 5H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1. 8 - 0.94 (m, 2H)
a偶合在rt下自30 min-2 hr運作。 實例 4 ( 方法 6) ：合成 N-[2-[3-[[4-[5- 氯 -1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-87)
Figure 02_image4166
向3-[5-氯-3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(40.0 mg，106 μmol，中間物BSV)及N-[2-[3-(碘甲基)環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(56.2 mg，106 μmol，中間物BSW)於DMA (1 mL)中之混合物中添加DIEA (41.1 mg，318 μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌24小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-50%，11min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.1 mg，99%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 5.40 - (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.73(m, 3H), 2.70 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z779.4 (M+H) +。
表 6中之以下化合物根據以上方法6之相同程序製備。 表 6. 藉由方法 6 製備之化合物 .
I-# 中間胺 中間碘化物 LCMS (ES+) m/z (M+H) + 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ
I-89 BSP BSW 763.4 11.10 (s, 1H), 10.54 - 10.49 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 5H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)
I-90 BSY BSX 749.4 11.09 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.02 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.37 (t, J= 8.4 Hz, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 4H)
I-91 BSZ BSW 727.5 10.55 - 10.50 (m, 2H), 9.61 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (ddd, J= 5.2, 9.8, 12.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.06 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 4H), 1.97 (s, 4H)
I-137 BQM BSW 759.4 11.08 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 5H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H)
I-138 BUC BSW 775.5 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 2H), 8.23 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.99 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 5H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.58 (d, J= 10.8 Hz, 2H)
I-139 AQK BUF 794.6 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.69 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H)
I-140 AZK BUJ 715.1 11.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.30 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.02 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.59 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.14 (dt, J= 3.2, 11.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 4H)
I-141 BVK BSW 763.4 11.10 (s, 1H), 10.54 - 10.49 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (dd, J= 4.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 5H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)
I-142 BSP BSX 767.4 11.09 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 4.2, 8.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.8, 12.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.06 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H)
I-143 BQM BSX 763.4 11.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.23 (m ，2H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 2H)
I-144 BQL BSX 783.4 11.12 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.24 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.39 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (dd, J= 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.65 (d, J= 10.0 Hz, 2H)
I-145 BUC BSX 779.5 11.07 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.99 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 5H), 2.59 (s, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 5H), 2.07 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.58 (d, J= 11.6 Hz, 2H)
I-146 BQM BUU 730.2 11.07 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 2H), 8.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 5.43 - 5.29 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)
I-147 BSP BUU 734.2 11.10 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.23 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.4, 12.9 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.71 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (td, J= 5.2, 10.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J= 3.4 Hz, 2H)
I-148 BQM BUJ 729.5 11.08 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.31 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 6.98 - 6.73 (m, 2H), 5.39 - 5.20 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.03 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 3H), 2.67 (dd, J= 1.6, 3.6 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.69 (d, J= 11.2 Hz, 2H)
I-149 BSV BUU 750.5 11.12 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 8.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.02 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 2.11 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.65 (d, J= 11.6 Hz, 2H)
I-150 BQL BUJ 749.1 11.12 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.44 - 5.18 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.02 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.72 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.65 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 4H), 2.10 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.65 (d, J= 12.0 Hz, 2H)
I-151 BVK BUJ 733.5 11.10 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.68 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.3 - 5.21 (m, J= 6.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H)
I-152 BVA BUJ 745.2 11.08 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.31 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.99 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 5H), 2.59 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 5H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.59 (d, J= 11.6 Hz, 2H)
I-235 AZK CAD 762.3 11.09 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.55 - 8.38 (m, 2H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (d, J= 11.6 Hz, 4H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.36 - 2.23 (m, 4H), 2.13 (d, J= 2.4 Hz, 4H), 1.79 (d, J= 1.6 Hz, 4H)
I-270 AZK BUU 716.5 11.09 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 3H), 5.43 - 5.34 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.02 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H)
I-292 b CEL CEI 801.4 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 - 6.89 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (d, J= 17.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.67 (dd, J= 1.2, 11.6 Hz, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 1.08 (d, J= 18.0 Hz, 6H)
I-305 c CER CES 786.3 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 3H), 8.22 - 8.21 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.39 (dd, J= 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 3H), 2.09 - 1.84 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 2H)
I-306 c CER CEI 802.3 11.10 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 6.88 (m, 3H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 4.54 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 - 1.73 (m, 6H), 1.66 - 1.19 (m, 6H), 1.10 (s, 4H)
I-324 d CBC CBB 772.2 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 3H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 7H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.77 (m, 5H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.23 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 1H)
I-421 BVA BUU 746.3 11.08 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 1H)
I-424 b CHA CEI 801.3 11.09 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 - 6.79 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.54 - 3.53 (s, 2H), 2.98 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 6H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.25 - 0.96 (m, 9H)
a偶合在60-90℃下運作12-32 hr。 bK 2CO 3用作使用4Å分子篩在DMA中在90℃下進行16小時偶合的鹼。 c將TEA及KI之DMA溶液在90℃下攪拌16 hr。在70℃下用TfOH/TFA對偶合產物進行脫保護持續2 hr，隨後經由prep HPLC純化，得到最終化合物。 dCs 2CO 3/DMF用於在60℃下偶合16 hr。 實例 5 ( 方法 7) ： 6- 氰基 -N-[2-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-153)
Figure 02_image4168
向3-[4-[1-[[4-(5-胺基-6-甲氧基-吲唑-2-基)環己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(35.0 mg，55.0 μmol，HCl，中間物BSS)於DMF (2 mL)中之溶液中添加6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(10.3 mg，55.0 μmol，中間物BUW)及1-甲基咪唑(13.5 mg，165 μmol)。隨後在0℃下添加[氯(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨;六氟磷酸鹽(18.5 mg，66.0 μmol)之DMF (1 mL)溶液。然後，將混合物在20℃下攪拌2 hr。完成後，用H 2O 0.5 mL淬滅混合物且藉由pre-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：10%-40%，11.5min)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.32 mg，9.26 μmol，16%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 1.83 (m, 12H), 1.36 - 1.22 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 770.3 (M+H) +。 表 5 ： 經由方法 7 ，用 相應胺及酸合成的化合物 .
I-# 中間胺 中間酸 LCMS (ES+) m/z (M+H)+ 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ
I-154 BVE BUW 758.3 11.09 (s, 1H), 10.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.97 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 9.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 3H), 5.37 (dd, J= 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H)
I-344 a AML AMY 869.3 1.48 ( J=3.20 Hz, 1 H) 1.55 - 1.71 (m, 12 H) 1.73 - 1.90 (m, 5 H) 1.97 - 2.09 (m, 4 H) 2.11 - 2.20 (m, 2 H) 2.57 - 2.63 (m, 3 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 1 H) 5.06 (dd, J=12..4, 5.6 Hz, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 6.49 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.96 - 7.13 (m, 2 H) 7.51 - 7.66 (m, 2 H) 8.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 8.31 - 8.39 (m, 2 H) 8.42 - 8.49 (m, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 11.09 (s, 1 H) 12.35 (s, 1 H)
I-346 a AML AXQ 841.3 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 - 8.36 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 - 3.34 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 5H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H)
aACN用作偶合之溶劑。 實例 6 ：合成 N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環己基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-5) 及 N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環己基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-6)
Figure 02_image4170
步驟 1 - N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環己基 ] 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
向3-[4-(4-胺基環己基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(790 mg，1.68 mmol，TFA，中間物BBO)於THF (5 mL)及DMF (1 mL)中之溶液中添加TEA (113 mg，1.12 mmol)。隨後在0℃下添加HOAc (134 mg，2.24 mmol)及N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(0.5 g，1.12 mmol，中間物ATJ)，隨後將混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。之後，添加NaBH(OAc) 3(712 mg，3.36 mmol)，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，藉由添加水(0.1 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.85 g，86%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 787.4 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環己基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺及 N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 環己基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
將N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環己基]胺基]甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(0.8 g，1.02 mmol)、TEA (10.2 mg，101 μmol)、HOAc (12.2 mg，203 μmol)及(HCHO)n (0.04 g，10.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 hr。隨後添加NaBH(OAc) 3(430 mg，2.03 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12 hr。完成後，藉由添加水(0.5 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150 *40 mm* 15 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：22%-52%，10 min)及prep-HPLC(管柱：Waters Vinridis Silica 2-EP OBD 50*150 mm*5 μm；移動相：[n-庚烷-IPA (0.1%NH 3.H 2O)]；B%：20%-60%，10 min)純化殘餘物，得到兩種不純產物。N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環己基]-甲基-胺基]甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(0.06 g，6%產率)被分離呈白色固體。藉由prep-HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：24%-44%，8 min)再純化此產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.0 mg，42%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 9H), 1.70 - 1.40 (m, 5H), 1.18 - 1.03 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 801.3 (M+H) +。N-[2-[4-[[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]環己基]胺基]甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(0.06 g，7%產率)被分離呈白色固體。藉由prep-HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：26%-46%，8 min)再純化此產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(41.0 mg，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H) 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 5H), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 5H), 1.16 - 1.10 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 801.3 (M+H) +。任意指配反式及順式異構體之絕對立體化學。 實例 7 ：合成 6-(1,1- 二氟乙基 )-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-11)
Figure 02_image4172
步驟 1 - 6-(1,1- 二氟乙基 )-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
向4-[2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙胺基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮(50 mg，97.9 μmol，TFA，中間物ATH)於THF (1 mL)中之混合物中添加TEA (19.8 mg，195 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌6 min。隨後添加HOAc (11.7 mg，195 μmol)及6-(1,1-二氟乙基)-N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺(43.3 mg，97.9 μmol，中間物ATF)及NaBH(OAc) 3(41.5 mg，195 μmol)且將混合物在50℃下攪拌16 hr。完成後，用水(1 mL)淬滅反應混合物且用DCM (3×5 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(65.0 mg，粗物質)。粗物質含有一些順式異構體。LC-MS (ESI +) m/z823.5(M+H) +。
步驟 2 - 6-(1,1- 二氟乙基 )-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
藉由正相prep-HPLC (管柱：Waters Vinridis Silica 2-EP OBD 50*150 mm*5 μm；移動相：[n-庚烷-IPA (0.1%TEA)]；B%：15%-55%，10min)純化兩次且隨後藉由Prep-HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-50%，10min)純化6-(1,1-二氟乙基)-N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基]環己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺(189 mg，230 μmol，含有一些順式異構體)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.4 mg，15%產率，FA)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 3H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 8H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.58- 1.55 (m, 4H)；LC-MS (ESI +) m/z823.5 (M+H) +。 實例 8 ：合成 N-[2-[2-[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-6- 氟 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-19)
Figure 02_image4174
在25℃下向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(76.1 mg，156 μmol，TFA，中間物AQK)及N-[6-氟-2-(2-碘乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(75.0 mg，156 μmol，中間物BPJ)於DMA (2.00 mL)中之溶液中添加DIEA (121 mg，941 μmol，164 μL)，且將混合物在60℃下攪拌16 hr。完成後，藉由添加水(0.25 mL)淬滅反應混合物，且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到粗產物，藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：17%-47%，10 min)對其進行再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.27 mg，4%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 10.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 3H), 8.22 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.49 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.99 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z722.4 (M+H) +。 實例 9 ：合成 N-[2-[2-[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-20)
Figure 02_image4176
向N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(110 mg，224 μmol，中間物BPK)及3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(108 mg，224 μmol，TFA鹽，中間物AQK)於ACN (4 mL)中之溶液中添加DIEA (87.0 mg，673 μmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用FA酸化反應混合物，直至pH = 6至7，且真空濃縮溶液。藉由Prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN])純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，28%產率，FA鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 - 6.81 (m, 3H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z734.5 (M+H) +。 實例 10 ：合成 N-[2-[2-[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-21)
Figure 02_image4178
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(178 mg，367 μmol，TFA鹽，中間物AQK)及DIEA (142 mg，1.10 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加N-[2-(2-碘乙基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(170 mg，367 μmol，中間物BPL)。將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。完成後，用FA酸化反應混合物，直至pH = 6至7，且真空濃縮混合物。藉由Prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN])純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(33.4 mg，11%產率，FA鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.38 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 3H), 5.33 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 -3.06 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 706.5 (M+H) +。 實例 11 ：合成 N-[2-[2-[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙基 ]-6- 氟 - 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-22)
Figure 02_image4180
向3-[4-[4-[2-(5-胺基-6-氟-吲唑-2-基)乙基-甲基-胺基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(10.0 mg，17.1 μmol，HCl，中間物BPN)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(3.07 mg，18.8 μmol，CAS# 25940-35-6)於吡啶(0.50 mL)中之溶液中添加EDCI (3.93 mg，20.5 μmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物，且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：10%-40%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.46 mg，35%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.08 (s, 1H), 10.18 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 9.40 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 4.4, 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.79 (m, 3H), 5.32 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (dd, J= 1.2, 10.8 Hz, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z694.2 (M+H) +。 實例 12 ：合成 N-[2-[3-[[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-31) 及 N-[2-[3-[[[1-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-32)
Figure 02_image4182
向3-[3-甲基-4-[4-(甲胺基)-1-哌啶基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(53.6 mg，131 μmol，HCl鹽，中間物AQK)於THF (0.5 mL)及DMA (1 mL)中之溶液中添加TEA (13.3 mg，131 μmol)，隨後將混合物中在25℃下攪拌10 min。之後，將HOAc (7.89 mg，131 μmol)及N-[2-(3-甲醯基環丁基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(55.0 mg，131 μmol，中間物BQI)添加至混合物中，且在25℃下攪拌20分鐘。之後，在0℃下將NaBH(OAc) 3(55.7 mg，262 μmol)添加至混合物中，且將反應混合物在-20至0℃下攪拌2 hr。完成後，將H 2O (0.5 mL)添加至反應混合物中，隨後真空濃縮混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-50%，7min)及prep-HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10 μm；移動相：[己烷-IPA]；B%：50%-90%，15min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[2-[3-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(4.51 mg，11%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 5.35 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (d, J= 11.2 Hz, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 774.5 (M + H) +)及N-[2-[3-[[[1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-胺基]甲基]環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(23.0 mg，57%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 3H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 5H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 774.5 (M + H) +)。藉由2D NMR證實此等兩種異構體之結構。 實例 13 ：合成 N-[2-[3-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ] 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-46) 及 N-[2-[3-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ] 環丁基 ]-6- 甲氧基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-50)
Figure 02_image4184
向3-[4-(氮雜環丁-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(50.0 mg，116 μmol，TFA，中間物BRF)於THF (1 mL)及DMF (1 mL)中之溶液中添加TEA (11.8 mg，116 μmol)，且將反應混合物在-10℃下攪拌10 min。隨後在-10℃下將N-[2-(3-甲醯基環丁基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(45.0 mg，107 μmol，中間物BQI)及HOAc (14.0 mg，233 μmol)添加至混合物中且攪拌20 min。之後，將NaBH(OAc) 3(29.7 mg，140 μmol)添加至混合物中，且將混合物在-10℃下攪拌1 hr。完成後，用水(0.05 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)- ACN]；B%：16%-46%，11.5min)純化且藉由prep-HPLC(管柱：Welch Ultimate XB SiO2 10u 100*30mm；移動相：[IPA-ACN]；B%：85%-95%，10min)純化殘餘物。隨後藉由prep-HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-50%，11min)進一步純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物N-[2-[3-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]氮雜環丁-1-基]甲基]環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(13.98 mg，15%產率，FA) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.35 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H)；LC-MS (ESI +) m/z 717.2(M+H) +)及N-[2-[3-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]氮雜環丁-1-基]甲基]環丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(5.77 mg，6.48%產率，FA) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 5H), 2.33 (s, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 (dd, J= 4.8, 6.8 Hz, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z 717.2(M+H) +)。 實例 14 ：合成 N-[2-[4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-157) 及 N-[2-[4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-156)
Figure 02_image4186
步驟 1 - N-[2-[4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在-10℃下向3-[4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(80.0 mg，170 μmol，TFA，中間物BWC)於THF (1 mL)及DMF (0.5 mL)中之混合物中添加TEA (17.2 mg，170 μmol，23.7 μL), N-[2-(4-甲醯基環己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(70.9 mg，170 μmol，中間物BTW)及HOAc (10.2 mg，170 μmol，9.75 μL)。將反應混合物在-10℃下攪拌0.5小時，隨後將NaBH(OAc) 3(54.1 mg，255 μmol)添加至混合物中。隨後將反應混合物在-10℃下攪拌3.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：18%-48%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(31.0 mg，22%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.49 - 8.28 (m, 4H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.19 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.20 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.76 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.40 - 1.22 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z756.4 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺及 N-[2-[4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50 mm，10 μm)；移動相：[己烷-IPA]；B%：40%-40%，11.5;130min)分離N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]甲基]環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(31.0 mg，38.6 μmol，FA)，得到化合物P1及P2。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：23%-53%，8min)再純化化合物P1，得到呈白色固體狀之N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]甲基]環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(4.64 mg，27%產率，100%純度，FA) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.14 - 8.14 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.18 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.01 (d, J= 13.6 Hz, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z756.3 (M+H) +)。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：23%-53%，8min)再純化化合物P2，得到呈白色固體狀之N -[2-[4-[[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基]甲基]環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(1.00 mg，5%產率，FA) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.14 - 11.05 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.60 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.03 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.60 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 6H), 1.28 - 1.05 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z756.3 (M+H) +)。任意指配絕對立體化學。 實例 15 ：合成氰基 -N-[2-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-170)
Figure 02_image4188
步驟 1 - N-[2-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向1-[7-(4-哌啶基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(206 mg，469 μmol，TFA鹽，中間物BRY)於DMF (2 mL)中之混合物中添加TEA (47.5 mg，469 μmol)，直至pH穩定在8。將混合物在25℃下攪拌10 min，隨後在-15℃下添加HOAc (28.2 mg，469 μmol)，直至pH穩定在5至6。隨後添加N-[2-(4-甲醯基環己基)吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(161 mg，469 μmol，中間物BUO)。將混合物在-15℃下攪拌20 min。之後，添加NaBH(OAc) 3(129 mg，610 μmol)，且將反應混合物再攪拌0.5 hr。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(210 mg，68%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 652.3 (M + H) +。
步驟 2 - 1-[7-[1-[[4-(5- 胺基吲唑 -2- 基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-7-異喹啉基]-1-哌啶基]甲基]環己基]吲唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，92.0 μmol)溶解於HCl/二㗁烷(4 M，1.15 mL)中。隨後將混合物在20℃下攪拌1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(50.0 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 552.4 (M + H) +。
步驟 3 - 6- 氰基 -N-[2-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺
向1-[7-[1-[[4-(5-胺基吲唑-2-基)環己基]甲基]-4-哌啶基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，85.0 μmol，HCl鹽)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TEA (17.2 mg，170 μmol)，隨後在0℃下逐滴添加6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(17.5 mg，85.0 μmol，中間物BVQ)。隨後將混合物在0℃下攪拌0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10 μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：23%-53%，11.5min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.49 mg，4.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.53 (s, 1H), 10.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 -7.90 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.63 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 3H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 2.06 - 1.79 (m, 10H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 722.4 (M + H) +。 實例 16 ：合成 6- 氰基 -N-[2-[4-[[4-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-204)
Figure 02_image4190
將6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(13.0 mg，69.1 μmol，中間物BUW)溶解於DCM (1.5 mL)中，隨後在0℃下將TEA (20.9 mg，207 μmol)及(COCl) 2(13.1 mg，103 μmol)逐滴添加至溶液中。隨後將混合物在0℃下攪拌30 min，隨後真空濃縮，得到粗醯氯。向1-[8-[1-[[4-(5-胺基吲唑-2-基)環己基]甲基]-4-哌啶基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(46.0 mg，69.1 μmol，TFA，中間物BXP)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TEA (13.9 mg，138 μmol)以將pH調節至8。隨後將粗醯氯之DCM (1.5 mL)溶液逐滴添加至混合物中，且將反應混合物在0℃下攪拌30 min。完成後，用H 2O (0.5 mL)淬滅混合物且藉由pre-HPLC (純化管柱：Waters xbridge 150*25mm 10 μm；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3) -ACN]；B%：19%-49%，11min)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.30 mg，3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 10.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.7-3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 1.79 (m, 10H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z722.3(M+H) +。 實例 17 ：合成 N-[2-[4-[[(1R,5S)-3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-251) 及 N-[2-[4-[[(1S,5R)-3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-250)
Figure 02_image4192
步驟 1 - N-[2-[4-[[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在-10℃下向3-[4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(44 mg，91.2 μmol，TFA，中間物CAN)、TEA (9.23 mg，91.2 μmol，12.6 μL)、HOAc (10.9 mg，182 μmol，10.4 μL)於DMF (0.5 mL)及THF (0.5 mL)中之溶液中添加N-[2-(4-甲醯基環己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(37.9 mg，91.2 μmol，中間物BTW)。將反應混合物在-10℃下攪拌0.5 hr。隨後，在-10℃下向以上反應混合物中添加NaBH(OAc) 3(28.9 mg，136 μmol)且將混合物攪拌1.5 hr。完成後，用水(0.2 mL)淬滅反應混合物且真空濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%-50%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(52 mg，70%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 - 11.07 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 3H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 3H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 2.12 - 1.86 (m, 9H), 1.65 - 1.14 (m, 7H)。
步驟 2 - N-[2-[4-[[(1R,5S)-3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺及 N-[2-[4-[[(1S,5R)-3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
藉由SFC (管柱：REGIS (R,R)WHELK-O1(250mm*25 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3H2O ETOH]；B%：60%-60%，6；60min)分離N-(2-((1r,4r)-4-((3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(52 mg)，得到N-[2-[4-[[(1R,5S)-3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]甲基]環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(30.86 mg， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.46 - 8.27 (m, 4H), 8.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 4.48 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 10H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 4H), 0.90 - 0.85 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z769.3 (M+H) +)，SFC譜圖上之兩個峰中的第二個)及N-[2-[4-[[(1S,5R)-3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]甲基]環己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(2.60 mg， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 4H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 10H), 1.81 - 1.58 (m, 3H), 1.35 - 1.12 (m, 4H), 0.91 - 0.80 (m, 1H))；LC-MS (ESI +) m/z769.3 (M+H) +( SFC譜圖上之兩個峰中的第一個)。任意指配非對映異構體之絕對立體化學。 實例 18 ：合成 N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-275) 及 N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-274)
Figure 02_image4194
將N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(300 mg，387 μmol，實例I-104)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[IPA-ACN]；B%：80%-80%，6.8; 30 min)分離，得到呈白色固體狀之N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(峰1，23.3 mg，7%產率，FA) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.41 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 2.20 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 1.98 (t, J= 10.0 Hz, 7H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z774.2 (M+H) +)及呈白色固體狀之N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(峰2，9.8 mg，5%產率，FA) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 4H), 2.41 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.20 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 1.99 (t, J= 10.0 Hz, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.57 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z774.3 (M+H) +)。 實例 19 ：合成 N-[2-[4-[[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-338)
Figure 02_image4196
使N-[2-[4-(胺甲基)環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(15.0 mg，31.5 μmol，中間物CBR)、2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(7.26 mg，26.2 μmol，CAS# 835616-60-9)、DIEA (3.40 mg，26.2 μmol)於DMSO (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。隨後將混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌1小時。完成後，藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：47%-77%，8min)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.91 mg，20%產率)。LC-MS (ESI +) m/z732.2 (M+H) +1。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.36 (s, 1H), 11.18 - 11.02 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.69 ( t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.07 (dd, J= 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J =2.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.53 ( s, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.17 ( d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.98 ( s, 1H), 1.94 ( s, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.37 - 1.11 (m, 3H)。 實例 20 ：合成 N-[2-[4-[[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-341)
Figure 02_image4198
步驟 1 - N-[2-[4-[[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在-10℃下向4-(2-胺基乙胺基)-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮(113 mg，357 μmol中間物CBU)於THF (2.0 mL)及DMF (0.5 mL)之混合溶劑中的混合物中添加Et 3N (36.1 mg，357 μmol，49.7 μL)，直至pH穩定在8。將混合物在-10℃下攪拌2分鐘，隨後在-10℃下將HOAc (21.4 mg，357 μmol，20.4 μL)添加至溶液中，直至pH穩定在5至6。之後，添加N-[2-(4-甲醯基環己基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(135 mg，285 μmol，中間物CBN)且攪拌1小時。其後，一次性添加NaBH(OAc) 3(151 mg，714 μmol)。將所得反應混合物在-10℃下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物，產生殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，10.5min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(57.1 mg，20%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.83 (m, 6H), 1.62 (s, 8H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 775.2 (M+H) +。
步驟 2 - N-[2-[4-[[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在0℃下向N-[2-[4-[[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙胺基]甲基]環己基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(20.0 mg，25.8 μmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加KOAc (3.8 mg，38.7 umol)及HCHO (13.9 mg，464 μmol，12.8 μL)，且將該混合物攪拌0.25小時。之後，在0℃下逐份添加NaBH(OAc) 3(10.9 mg，51.6 μmol)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物，產生殘餘物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，10.5min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.3 mg，55%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.95 - 5.92 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.40 (tt, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 4H), 2.11 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.62 (s, 8H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)；LC-MS (ESI+) m/z 789.3 (M+H) +。 實例 21 ：合成 N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-390) 及 N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-394)
Figure 02_image4200
藉由SFC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，10 min)純化N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(500 mg，660 μmol，經由方法2使中間體AZK與中間體BSC偶合合成)，得到呈白色固體狀之N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(119 mg，24%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.22 - 8.19 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 5H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z757.3 (M+H) +)及呈白色固體狀之N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(71.0 mg，14%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 5H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z757.3 (M+H) +)。任意指配絕對立體化學。 實例 22 ：合成 N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-399) 及 N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-6- 甲基 - 吲唑 -5- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-400)
Figure 02_image4202
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3H2O IPA]；B%：60%-60%，5;80min)分離N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-基]甲基]環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(500 mg，660 μmol，實例I-260)，得到呈黃色固體狀之N-[2-[4-[[4-[1-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-基]甲基]環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(175 mg，35%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 3H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 6H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z 758.3 (M+H) +)及呈黃色固體狀之N-[2-[4-[[4-[1-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-基]甲基]環己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(175 mg，35%產率) ( 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 3H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.01 - 2.82 (m, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z 758.3 (M+H) +)。 實例 23 ：合成 2-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-5-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 甲酸 (I-415)
Figure 02_image4204
在25℃下向3-[3-甲基-2-側氧基-4-[4-[[4-[8-側氧基-6-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑并[3,4-g] [3,1]苯并㗁𠯤-2-基]環己基]甲基]哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(25.0 mg，32.4 μmol，實例I-406)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加FA (0.2 mL)。隨後將反應物在25℃下攪拌48 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，10.5 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.7 mg，34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 2H), 8.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.07 - 2.83 (m, 7H), 2.70 (s, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)；LC-MS (ESI +) m/z788.3 (M+H) +。 實例 24.  OCI-LY10 中之 IRAK4 MSD 降解
使用Meso Scale Discovery技術定量地量測OCI-LY10中之IRAK4之降解。將OCI-LY10細胞以300,000個細胞/孔的密度接種在96孔培養盤(Corning 3799)中的100 μL新鮮培養基中。隨後將化合物以1至10 μM之最終最高濃度以總共8個劑量之1:3稀釋系列添加至分析培養盤中。隨後將分析培養盤在5% CO 2下在37℃下培育4至24小時。隨後將分析培養盤離心5分鐘，且細胞集結粒用100 μL/孔RIPA溶解緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)與蛋白酶抑制劑處理。為了製備MSD分析培養盤(Meso Scale Discovery目錄號L15XA-3)，將培養盤用含2 μg/mL捕捉抗體(小鼠抗IRAK4抗體[2H9]，ab119942)之PBS以40 μL/孔塗佈。培養盤隨後在4℃下培育隔夜，用150 μL/孔TBST緩衝液(Cell Signaling Technology，目錄號9997S)洗滌3次，且用150 μL/孔阻斷緩衝液(Meso Scale Discovery目錄號R93BA-4)阻斷。隨後將細胞溶解物添加至MSD分析培養盤中，且在室溫下培育培養盤1小時。隨後培養盤用150 μL/孔TBST緩衝液及25 μL/孔初級偵測抗體(來自Abcam.目錄號ab32511之兔抗IRAK4抗體[Y279]，1 μg/ml)洗滌3次。分析培養盤隨後在室溫下培育1小時，用150 μL/孔TBST緩衝液及25 μL/孔二級偵測抗體洗滌3次，添加SULFO-TAG抗兔抗體(來自Meso Scale Discovery、目錄號R32AB-1之抗兔抗體，1 μg/mL)。分析培養盤隨後在室溫下培育1小時，用150 μL/孔TBST緩衝液洗滌3次，且添加150 μL/孔MSD讀取緩衝液(Meso Scale Discovery目錄號R92TC-2)。隨後藉由MSD讀取器(Meso Scale Discovery，Model Quick Plex SQ 120)分析培養盤。隨後藉由來自GraphPad之軟體Prism 7.0分析資料，且使用3參數邏輯方程式擬合劑量依賴性IRAK4降解以計算DC 50。
本發明化合物在OCI-LY10細胞中之IRAK4 MSD降解結果呈現於 表 7中。IRAK4 DC 50之字母編碼包括：A (＜0.01 µM)；B (0.01 - 0.05 µM)；C (0.05 - 0.1 µM)；D (0.1 - 0.2 µM)；及E (＞0.2 µM)。 表 7.  OCI - LY10 中之 IRAK4 MSD 降解結果
I-# OCI -LY10 中之IRAK4 降解 ：DC 50 (µM )
I-1 E
I-2 E
I-3 C
I-4 C
I-5 A
I-6 A
I-7 E
I-8 B
I-9 C
I-10 C
I-11 C
I-12 B
I-13 A
I-14 C
I-15 E
I-16 B
I-17 A
I-18 E
I-19 E
I-20 E
I-21 D
I-22 E
I-23 D
I-24 B
I-25 A
I-26 A
I-27 A
I-28 B
I-29 A
I-30 B
I-31 A
I-32 A
I-33 A
I-34 E
I-35 A
I-36 A
I-37 A
I-38 A
I-39 A
I-40 B
I-41 E
I-43 E
I-44 A
I-45 A
I-46 B
I-47 B
I-48 A
I-49 E
I-50 B
I-51 A
I-52 A
I-53 B
I-54 A
I-55 B
I-56 B
I-57 A
I-58 A
I-59 E
I-60 E
I-61 E
I-62 A
I-63 A
I-64 A
I-65 A
I-66 A
I-67 B
I-68 B
I-69 A
I-70 A
I-71 A
I-72 B
I-73 B
I-74 B
I-75 B
I-76 B
I-77 A
I-78 A
I-79 E
I-80 A
I-81 A
I-82 A
I-83 A
I-84 C
I-85 C
I-86 A
I-87 A
I-88 B
I-89 B
I-90 B
I-91 B
I-92 A
I-93 A
I-94 E
I-95 A
I-96 A
I-97 A
I-98 E
I-99 A
I-100 E
I-101 A
I-102 A
I-103 B
I-104 A
I-105 C
I-106 B
I-107 A
I-108 A
I-109 A
I-110 A
I-111 A
I-112 A
I-113 A
I-114 A
I-115 E
I-116 D
I-117 C
I-118 A
I-119 E
I-120 E
I-121 B
I-122 D
I-123 B
I-125 A
I-126 B
I-127 B
I-128 A
I-129 A
I-130 A
I-131 B
I-132 A
I-134 E
I-135 E
I-136 E
I-137 A
I-138 A
I-139 B
I-140 D
I-141 B
I-142 B
I-143 C
I-144 C
I-145 B
I-147 C
I-148 D
I-149 D
I-150 D
I-151 A
I-152 B
I-154 A
I-155 B
I-156 E
I-157 C
I-158 A
I-159 A
I-160 E
I-161 E
I-162 E
I-163 A
I-164 A
I-165 A
I-166 E
I-167 A
I-168 A
I-169 E
I-170 E
I-171 B
I-172 E
I-173 A
I-174 A
I-175 A
I-176 A
I-177 A
I-178 E
I-179 A
I-180 E
I-181 E
I-182 A
I-183 A
I-184 A
I-185 A
I-186 A
I-187 A
I-188 E
I-189 A
I-190 A
I-191 B
I-193 E
I-194 E
I-195 B
I-196 A
I-197 A
I-198 A
I-199 B
I-200 A
I-201 E
I-202 E
I-204 B
I-205 A
I-206 A
I-207 A
I-208 A
I-209 A
I-210 E
I-211 A
I-212 E
I-213 A
I-214 A
I-215 A
I-216 A
I-217 E
I-218 A
I-219 A
I-220 A
I-221 A
I-222 A
I-223 B
I-224 A
I-225 A
I-226 A
I-227 A
I-228 A
I-229 A
I-230 A
I-231 B
I-232 A
I-233 A
I-234 A
I-235 C
I-237 B
I-238 A
I-239 A
I-240 A
I-241 E
I-242 A
I-243 A
I-244 D
I-245 E
I-246 B
I-247 E
I-248 A
I-249 E
I-250 B
I-251 A
I-252 B
I-253 A
I-254 A
I-255 A
I-256 A
I-257 A
I-258 E
I-259 B
I-261 B
I-262 A
I-263 B
I-266 A
I-267 E
I-268 A
I-269 A
I-271 A
I-272 A
I-273 A
I-274 B
I-275 A
I-276 A
I-277 B
I-278 A
I-279 B
I-280 B
I-281 B
I-282 A
I-283 D
I-284 B
I-285 A
I-286 B
I-287 A
I-288 B
I-289 E
I-290 B
I-291 B
I-292 A
I-293 A
I-294 B
I-295 B
I-296 B
I-297 A
I-298 A
I-299 A
I-300 B
I-301 A
I-302 B
I-303 A
I-304 B
I-305 B
I-306 B
I-307 A
I-308 A
I-309 A
I-310 E
I-311 A
I-312 E
I-313 E
I-317 D
I-318 E
I-319 B
I-320 A
I-321 E
I-322 A
I-323 A
I-324 B
I-325 E
I-326 A
I-327 A
I-328 B
I-329 A
I-330 E
I-331 A
I-332 B
I-353 E
I-354 E
I-355 A
I-356 A
I-357 A
I-358 B
I-359 A
I-360 B
I-361 A
I-362 A
I-363 A
I-364 A
I-365 A
I-366 A
I-367 B
I-368 E
I-369 D
I-370 B
I-371 A
I-372 A
I-373 B
I-374 E
I-375 B
I-376 B
I-377 A
I-378 A
I-379 B
I-380 B
I-382 A
I-383 A
I-384 A
I-385 B
I-386 B
I-387 B
I-388 B
I-389 B
I-390 B
I-391 B
I-392 B
I-393 D
I-394 A
I-395 A
I-396 B
I-397 A
I-398 A
I-399 B
I-400 A
I-401 A
I-402 E
I-403 E
I-404 E
I-405 B
I-406 B
I-407 A
I-408 E
I-409 B
I-410 E
I-411 B
I-412 A
I-413 A
I-414 B
I-415 B
I-416 A
I-417 A
I-418 B
I-419 A
I-420 A
I-421 C
I-422 A
I-423 A
I-424 A
I-426 A
I-427 B
I-428 A
I-430 D
I-431 E
I-432 D
I-433 B
I-434 C
I-435 B
I-436 C
I-437 B
I-438 B
I-439 B
I-440 B
I-441 B
I-442 C
I-443 B
I-444 B
I-445 A
I-446 B
I-447 A
I-448 E
I-449 E
I-450 E
I-451 C
I-452 B
I-453 D
I-454 E
I-455 E
I-456 E
I-457 D
I-458 E
I-459 E
I-460 E
I-461 B
I-462 D
I-463 B
I-464 B
I-465 A
I-466 C
I-467 B
I-468 B
I-469 D
I-470 B
I-471 E
I-472 C
I-473 D
I-474 E
I-475 A
I-476 E
I-477 D
I-478 B
I-479 E
I-480 E
I-481 E
I-482 E
I-483 E
I-484 E
I-485 B
I-486 D
I-488 D
I-489 E
I-490 E
I-491 C
I-492 B
I-493 A
*  *  *  *  *
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易見，可改變吾等基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明範疇應由隨附申請專利範圍而非以實例方式表示之特定實施例來界定。
Figure 110149750-A0101-11-0001-1

Claims (32)

  1. 一種式 I化合物：
    Figure 03_image4206
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： IRAK為能夠結合至IRAK4之IRAK結合部分，該式 I化合物為式 I - a化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R x獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N +(O -)R 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-P(O)R 2、-SiR 3、-Si(OR)R 2或
    Figure 03_image4209
    ；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員部分不飽和或芳基稠環，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環螺稠環， 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同原子上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和碳環或雜環單環、雙環、橋連雙環、螺或雜芳基環； 各R y獨立地為氫、氘、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CFR 2、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(S)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-SiR 3、-SF 5或
    Figure 03_image4211
    ；或 單一R y及單一R x視情況與其插入原子一起形成8-20員飽和或部分不飽和碳環或具有1-10個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環或雙環； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、4-9員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環單環、雙環、橋連雙環或螺環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 環P及環Q為獨立地選自以下之稠環：苯并、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，其中環P及環Q獨立地且視情況經1-2個側氧基取代； 環T係選自苯基、4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員單環或雙環雜芳基環，其中環T進一步視情況經1-2個側氧基取代； L x為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy x-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-或-S(O) 2-，其中-CR 2-、-CRF-、-NR-、-N=CR-或-CR=CR-之R可與R x或R y組合以形成4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環； -Cy x-為選自以下之視情況經取代之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-5員飽和或部分不飽和碳環或雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基環，其中-Cy x-視情況經1-2個側氧基取代； X為一共價鍵或4-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜環；
    Figure 03_image4213
    為一單鍵或雙鍵； x為0、1、2、3或4； y為0、1、2、3或4； L為一共價鍵或二價飽和或不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 50烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(D)(H)-、-C(D) 2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image4215
    Figure 03_image4217
    ，其中 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基，及 r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及 DIM為降解誘導部分。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為下式中之任一者：
    Figure 03_image4219
    Figure 03_image4221
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該DIM為連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。
  4. 如請求項3之化合物，其中LBM為塞勒布隆(cereblon) E3泛素連接酶結合部分，且該化合物具有式 I - aa：
    Figure 03_image4223
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image4225
    ； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R 2獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image4227
    Figure 03_image4229
    Figure 03_image4231
    Figure 03_image4233
    ； 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R 3係選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1 - 4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
  5. 如請求項4之化合物，其中LBM為下式中之一者：
    Figure 03_image4235
    Figure 03_image4237
    Figure 03_image4239
    Figure 03_image4241
    Figure 03_image4243
    Figure 03_image4245
    Figure 03_image4247
    Figure 03_image4249
    Figure 03_image4251
    Figure 03_image4253
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項3之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛素連接酶結合部分，且該化合物具有式 I - nn：
    Figure 03_image4255
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環E係選自
    Figure 03_image4257
    Figure 03_image4259
    ； X 1、X 6及X 7中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image4261
    ； X 3及X 5中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
    Figure 03_image4263
    Figure 03_image4265
    ； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環； 各R 3a獨立地為氫、氘、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1 - 4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其插入原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4-7員雜環； 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其插入原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的雜環，或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7-13員飽和、部分不飽和橋連雜環或螺雜環； 環D係選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜芳基、5至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為一共價鍵或C 1 - 3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4；及 q為0、1、2、3或4。
  7. 如請求項4之化合物，其中LBM為下式中之一者：
    Figure 03_image4267
    Figure 03_image4269
    Figure 03_image4271
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項3之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛素連接酶結合部分且該化合物係選自下式中之任一者： ( i)
    Figure 03_image4273
    Figure 03_image4275
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中：
    Figure 03_image4277
    為
    Figure 03_image4279
    或
    Figure 03_image4281
    ； Y為一鍵、Y 1、O、NH、NR 2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR 2'、NR 2'C(O)、Y 1-O、Y 1-NH、Y 1-NR 2、Y 1-C(O)、Y 1-C(O)O、Y 1-OC(O)、Y 1-C(O)NR 2'或Y 1-NR 2'C(O)，其中Y 1為C 1-C 6伸烷基、C 2-C 6伸烯基或C 2-C 6伸炔基； X為C(O)或C(R 3) 2； X 1-X 2為C(R 3)═N或C(R 3) 2-C(R 3) 2； 各R 1獨立地為鹵素、硝基、NH 2、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C(O)-C 1-C 6烷基、C(O)-C 2-C 6烯基、C(O)-C 3-C 8環烷基或C(O)-3至8員雜環烷基，且R 2視情況經一或多個鹵素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基取代，其中C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經一或多個鹵素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； R 2'為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基或3至8員雜環烷基，且R 2'，當不為H時，視情況經一或多個鹵素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基取代，其中C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之每一者視情況進一步經一或多個鹵素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基取代； 各R 3獨立地為H或視情況經C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基取代之C 1-C 3烷基； 各R 3'獨立地為C 1-C 3烷基； 各R 4獨立地為H或C 1-C 3烷基；或兩個R 4與其所連接之碳原子一起形成C(O)、C 3-C 6碳環或包含1或2個選自N及O之雜原子的4員、5員或6員雜環； R 5為H、C 1-C 3烷基、F或Cl； 各R a獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b為H或甲苯磺醯基； t為0或1； m為0、1、2或3；及 n為0、1或2； ( ii)
    Figure 03_image4283
    Figure 03_image4285
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數A、G、G'、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、R、R'、W、X、Y、Z、
    Figure 03_image4287
    及n中之每一者係如WO 2016/197114及US 2018/0147202中所定義及描述； ( iii)
    Figure 03_image4289
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數A 1、A 2、A 3、R 5、G及Z中之每一者係如WO 2017/176958中所定義及描述； ( iv)
    Figure 03_image4291
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數Ar、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、A、L、x、y及
    Figure 03_image4293
    中之每一者係如WO 2017/161119中所述及定義； ( v)
    Figure 03_image4295
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1、R 2、R 4、R 5、R 10、R 11、R 14、R 17、W 1、W 2、X、
    Figure 03_image4297
    及n中之每一者係如WO 2017/197051中所定義，且其中
    Figure 03_image4299
    在如WO 2017/197051中所定義的R 12之連接點處連接至R 1、由組合R 1及R 2形成之環或R 17，使得
    Figure 03_image4301
    替代該R 12取代基； ( vi)
    Figure 03_image4303
    Figure 03_image4305
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1、R 4、R 10、R 11、R 14、R 16、W 1、W 2、X、
    Figure 03_image4307
    及n中之每一者係如WO 2018/237026中所定義，且其中
    Figure 03_image4309
    在如WO 2018/237026所定義之R 12之連接點處連接至R 1或R 16，使得
    Figure 03_image4311
    替代該R 12取代基；或 ( v)
    Figure 03_image4313
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1、X 2a及X 3a中之每一者獨立地為選自以下之二價部分：一共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image4315
    ； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1 - 4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； 環A a為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基；5-7員部分飽和碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-7員部分飽和雜環基；或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； m為0、1、2、3或4； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其插入原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜芳基環。
  9. 如請求項9之化合物，其中該化合物為下式中之任一者：
    Figure 03_image4317
    Figure 03_image4319
    Figure 03_image4321
    Figure 03_image4323
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項3之化合物，其中LBM為VHL E3泛素連接酶結合部分且該化合物係選自下式中之任一者： ( i)
    Figure 03_image4325
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數R 1 '、R 2 '、R 3 '、X及X'中之每一者係如WO 2013/106643及US 2014/0356322中所定義及描述； ( ii)
    Figure 03_image4327
    Figure 03_image4329
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數R 1 '、R 2 '、R 3 '、R 5、R 6、R 7、R 9、R 10、R 11、R 14、R 15、R 16、R 17、R 23、R 25、E、G、M、X、X'、Y、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4及o中之每一者係如WO 2016/149668及US 2016/0272639中所定義及描述；或 ( iii)
    Figure 03_image4331
    Figure 03_image4333
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數R p、R 9、R 10、R 11、R 14a、R 14b、R 15、R 16、W 3、W 4、W 5、X 1、X 2及o中之每一者係如WO 2016/118666及US 2016/0214972中所定義及描述。
  11. 如請求項3之化合物，其中LBM為MDM2 E3泛素連接酶結合部分且該化合物係選自下式中之任一者：
    Figure 03_image4335
    Figure 03_image4337
    Figure 03_image4339
    Figure 03_image4341
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 1 '、R 2 '、R 3 '、R 4 '、R 5 '、R 6 '、R 7 '、R 8 '、R 9 '、R 10 '、R 11 '、R 12 '、R 1 ''、A、A'、A''、X、Y及Z中之每一者係如WO 2017/011371及US 2017/0008904中所定義及描述。
  12. 如請求項3之化合物，其中LBM為IAP E3泛素連接酶結合部分且該化合物係選自下式中之任一者：
    Figure 03_image4343
    Figure 03_image4345
    或其醫藥學上可接受之鹽，且其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之每一者係如WO 2017/011590及US 2017/0037004中所定義及描述。
  13. 如請求項3之化合物，其中DIM為離胺酸模擬物且該化合物係選自下式中之任一者： ( i)
    Figure 03_image4347
    或其醫藥學上可接受之鹽；及 ( ii)
    Figure 03_image4349
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R 1、R 4、R 5、A、B、E、Y、Yʹ、Z、Zʹ及k中之每一者係如美國專利第7,622,496號中所定義及描述。
  14. 如請求項3之化合物，其中DIM為氫原子且該化合物為式 I - mmm：
    Figure 03_image4351
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中L為二價飽和或不飽和直鏈或分支鏈C 1 - 30烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(D)(H)-、-C(D) 2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物係選自 表 1中所描繪之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  18. 一種降解及/或抑制患者或生物樣本中之IRAK蛋白激酶之方法，其包含向該患者投與如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥組合物或使該生物樣本與如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥組合物接觸。
  19. 一種治療患者中IRAK介導之病症、疾病或病況之方法，其包含向該患者投與如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該IRAK介導之病症、疾病或病況係選自由以下組成之群：癌症、神經退化性疾病、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
  21. 如請求項20之方法，其中該癌症或增生性病症係選自由以下組成之群：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、結腸癌、大腸直腸腺瘤、頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin's)或非霍奇金氏淋巴瘤、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、燜燃性(smoldering)或惰性多發性骨髓瘤及血液惡性病(選自白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia；WM)、脾緣帶淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤或血管內大B細胞淋巴瘤)。
  22. 如請求項21之方法，其中該MyD88驅動病症係選自由以下組成之群：ABC DLBCL、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
  23. 如請求項21之方法，其中該IL-1驅動病症為燜燃性或惰性多發性骨髓瘤。
  24. 如請求項20之方法，其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病引起之神經退化性疾病。
  25. 如請求項20之方法，其中該發炎性病症係選自由以下組成之群：眼部過敏、結膜炎、乾性角膜結膜炎、春季結膜炎、過敏性鼻炎、溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血、特發性血小板減少症或牽涉自體免疫反應或具有自體免疫成分或病源學之不同發炎性疾病、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)或不同自體免疫發炎性腸病、大腸急躁症、乳糜瀉、牙周炎、玻璃膜病、腎病、腎小球疾病、酒精肝病、內分泌眼病變、格雷氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及後部)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、春季角膜結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、絲球體腎炎(具有或不具有腎病症候群，視情況包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、衰老、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病(Behcet's disease)、色素失調症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、哮喘(過敏性、非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜酸性球增多症、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、二氧化矽誘發之疾病、COPD (減輕損傷、氣管發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)、肺病、囊腫性纖維化、酸誘發性肺損傷、肺高血壓、多發性神經病、白內障、與全身性硬化症結合之肌肉發炎、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病、2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、亨舍二氏紫癜病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、陰道炎、血管炎、外陰炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)及骨關節炎。
  26. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥組合物之用途，其製造用於治療患者中之IRAK介導之病症、疾病或病況之藥劑。
  27. 如請求項26之用途，其中該IRAK介導之病症、疾病或病況係選自由以下組成之群：癌症、神經退化性疾病、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
  28. 如請求項27之用途，其中該癌症或增生性病症係選自由以下組成之群：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、結腸癌、大腸直腸腺瘤、頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、燜燃性或惰性多發性骨髓瘤及血液惡性病(選自白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、脾緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤或血管內大B細胞淋巴瘤)。
  29. 如請求項28之用途，其中該MyD88驅動病症係選自由以下組成之群：ABC DLBCL、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
  30. 如請求項28之用途，其中該IL-1驅動病症為燜燃性或惰性多發性骨髓瘤。
  31. 如請求項27之用途，其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病引起之神經退化性疾病。
  32. 如請求項27之用途，其中該發炎性病症係選自由以下組成之群：眼部過敏、結膜炎、乾性角膜結膜炎、春季結膜炎、過敏性鼻炎、溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血、特發性血小板減少症或牽涉自體免疫反應或具有自體免疫成分或病源學之不同發炎性疾病、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群、特發性口炎性腹瀉、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病或不同自體免疫發炎性腸病、大腸急躁症、乳糜瀉、牙周炎、玻璃膜病、腎病、腎小球疾病、酒精肝病、內分泌眼病變、格雷氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及後部)、休格連氏症候群、春季角膜結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、絲球體腎炎(具有或不具有腎病症候群，視情況包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、衰老、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病、色素失調症、佩吉特氏病、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、哮喘(過敏性、非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜酸性球增多症、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、二氧化矽誘發之疾病、COPD (減輕損傷、氣管發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)、肺病、囊腫性纖維化、酸誘發性肺損傷、肺高血壓、多發性神經病、白內障、與全身性硬化症結合之肌肉發炎、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癬、1型糖尿病、2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、亨舍二氏紫癜病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、陰道炎、血管炎、外陰炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)及骨關節炎。
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