WO2023116920A1 - 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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WO2023116920A1
WO2023116920A1 PCT/CN2022/141624 CN2022141624W WO2023116920A1 WO 2023116920 A1 WO2023116920 A1 WO 2023116920A1 CN 2022141624 W CN2022141624 W CN 2022141624W WO 2023116920 A1 WO2023116920 A1 WO 2023116920A1
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substituted
unsubstituted
heteroatoms
ring
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向少云
吴蕾
徐瑞
张强
杨刚
向麦可
童米雪
向蜜尔
王苏月
杨瑞
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杭州多域生物技术有限公司
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a five- and six-membered compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and application.
  • IRAKs interleukin-1 receptor-associated kinases
  • TLK tyrosine-like kinase
  • IRAKs are serine/threonine protein kinases that belong to the tyrosine-like kinase (TLK) family.
  • IRAKs are located downstream of the toll like receptor and IL-1R pathways, among which IRAK1 and IRAK4 have kinase activity.
  • IRAK4 acts upstream of the IRAKs family kinase activation pathway and plays an important role in innate immune signal transduction (Science 1996,271(5252):1128-31).
  • TLR myeloid differentiation primary response 88
  • MYD88 myeloid differentiation primary response 88
  • TRAF6 is activated by IRAK1, leading to the activation of NF- ⁇ B and AMPK signaling pathways, ultimately leading to the expression of inflammatory cytokines (Molecules 2016,21,1529, J Biol Chem.2018 Sep 28; 293(39):15195-15207, Eur J. Immunol. 2008. 38:614-618).
  • IRAK4 has two functions of scaffolding and kinase phosphorylation in TLR and IL-1R signaling pathways.
  • the kinase domain (KD) provides the kinase function
  • the apoptosis domain (Death Domain, DD) provides the scaffolding function for Myddosome (Molecules 2016, 21(11), 1529).
  • Myddosomes have been implicated in a variety of diseases, not only autoimmune and inflammatory diseases, but also cancer.
  • MYD88 mutations are present in 39% of patients with active B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma (ABC DLBCL), and in 86%-100 of several other types of B-cell malignancies and primary central nervous system lymphoma. % (Cell Chemical Biology 27, 1-10, December 17, 2020).
  • IRAK4 knockout mice and clinicopathological studies have shown that IRAK4 deficiency itself is not lethal, and individuals with IRAK4 mutations have protective effects on chronic lung disease and inflammatory bowel disease (Eur.J.Immunol.2008.38:614–618).
  • IRAK4 inhibitors have been considered as targets for the treatment of immune diseases such as autoimmune diseases rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE) and psoriasis (Expert Opinion on Therapeutic Patents Volume 29, 2019-Issue 4).
  • IRAK4 is also a popular target for the treatment of tumors, and there are a few IRAK4 kinase inhibitors that have entered the clinical stage.
  • the drugs under investigation in these clinical stages are all inhibitors of the kinase function (KD) of IRAK4, and have no direct inhibitory effect on the scaffolding function of IRAK4.
  • Protein degraders (PROTACs) targeting IRAK4 are expected to simultaneously abolish its kinase activity and scaffold function, leading to better and broader efficacy (Nature Biotechnology 2020, volume 38, pages 1221-1223, ACS Med Chem Lett.2019 Jul 11 ; 10(7):1081-1085).
  • the invention provides a five- and six-membered compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and an application.
  • the compound of the present invention has the effect of inhibiting or/and degrading IRAK4, has potential clinical application value, and is expected to improve the prognosis of patients and reduce the possibility of drug resistance.
  • the present invention provides a compound represented by formula II or III or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Ring Cy is a 5-membered heterocyclic ring, an oxo 5-membered heterocyclic ring or a 5-membered heteroaromatic ring; the heteroatoms of the 5-membered heterocyclic ring are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatom of the oxo 5-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatom of the 5-membered heteroaromatic ring is selected from one of N, S and O or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Q is C or N
  • E is CH or N
  • Y is C or N
  • R 1 is a 5 to 10 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , or a 6 to 10 membered aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 ; the 5 The heteroatoms of the 10-membered heteroaryl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-1 and R 1-2 is independently halogen, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , cyano, nitro, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , unsubstituted or substituted by one or Multiple R 1-1-3 substituted C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or unsubstituted Or a 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1-1-7 ; the heteroatom of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, S and O
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 , R 1-1-7 and R 1-1-8 is independently halogen, oxo, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , unsubstituted or substituted by one or more halogen C 1 -C 6 alkoxy, cyano, nitro, unsubstituted or substituted by one or more R 1- 1-1-1 substituted 3 to 11 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more A 6 to 10 membered aryl group substituted by R 1-1-1-2 , or a 5 to 10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1-3 ; the 3 to 11 The heteroatoms of the membered
  • R 1-1-1-1 , R 1-1-1-2 and R 1-1-1-3 is independently halogen, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkyl;
  • R 2 is hydrogen, hydroxyl, cyano, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-3 , C 1 unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 -C 6 alkoxy, 5-membered to 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 or 4- to 10-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 ; the 5-membered The heteroatoms of the 10-membered heteroaryl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 4-10-membered heterocycloalkyl group Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 and R 2-4 is independently halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more halogens base, or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 3-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 3-6 , a hydroxyl group substituted by R 3-8 , a C 1 -C 6 alkoxy group unsubstituted or substituted by one or more R 3-7 , or -O- COR a ; the heteroatoms of the 3 to 11-membered
  • Each of R 3-1 , R 3-2 , R 3-4 , R 3-5 , R 3-6 and R 3-7 is independently deuterium, halogen, oxo, hydroxyl, unsubstituted or replaced by one or more R 3-1-1 substituted 3 to 11 membered heterocycloalkyl, cyano, alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the heteroatoms of the
  • R 3-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3-1-1 , R 3-1-3 , R 3-1-4 and R 3-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens, Halogen, oxo or hydroxy;
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10-membered cycloalkyl, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3;
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • L 0 is unsubstituted or substituted with one or more L 0 -1 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; L 0 -1 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens ;
  • L 1 is absent, unsubstituted or substituted by one or more L 1 -1 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; each L 1 -1 is independently halogen or C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more halogens base;
  • L 2 is absent or is a linker unit (connecting LLM to Cy a or );
  • Ring Cy 3 is a 5 to 12-membered heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 3-1 , and the heteroatoms of the 5 to 12-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 3-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl or oxo;
  • Ring Cy 4 is a 5- to 12-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 4-1 , and the heteroatom of the 5- to 12-membered heterocycloalkyl group is selected from one of N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 4-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl or oxo;
  • Ring Cy 5 is a 5- to 12-membered heterocyclic ring unsubstituted or substituted by one or more Cy 5-1 , and the heteroatoms of the 5- to 12-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 5-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl or oxo;
  • Ring Cy 7 is a 5 to 9 membered heteroaromatic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 7-1 ; the heteroatom of the 5 to 9 membered heteroaromatic ring is selected from one of N, S and O or Various, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 7-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl or halogen;
  • R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • each R is independently halogen
  • L 3 is unsubstituted or substituted by one or more L 3 -1
  • m is an integer of 1-4
  • q is an integer of 1-6
  • X is absent or O
  • L 3 -1 is independently halogen or C 1 -C 6 unsubstituted or substituted by one or more halogens alkyl.
  • the present invention provides a compound represented by formula II or III or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Ring Cy is a 5-membered heterocyclic ring, an oxo 5-membered heterocyclic ring or a 5-membered heteroaromatic ring; the heteroatoms of the 5-membered heterocyclic ring are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatom of the oxo 5-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatom of the 5-membered heteroaromatic ring is selected from one of N, S and O or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • E is CH or N
  • Y is C or N
  • M is CH or N
  • R 1 is a 5 to 10 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , or a 6 to 10 membered aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 ; the 5 The heteroatoms of the 10-membered heteroaryl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-1 and R 1-2 is independently halogen, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , cyano, nitro, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , unsubstituted or substituted by one or Multiple R 1-1-3 substituted C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or unsubstituted Or a 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1-1-7 ; the heteroatom of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, S and O
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 , R 1-1-7 and R 1-1-8 is independently halogen, oxo, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , unsubstituted or substituted by one or more halogen C 1 -C 6 alkoxy, cyano, nitro, unsubstituted or substituted by one or more R 1- 1-1-1 substituted 3 to 11 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more A 6 to 10 membered aryl group substituted by R 1-1-1-2 , or a 5 to 10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1-3 ; the 3 to 11 The heteroatoms of the membered
  • R 1-1-1-1 , R 1-1-1-2 and R 1-1-1-3 is independently halogen, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkyl;
  • R 2 is hydrogen, hydroxyl, cyano, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-3 , C 1 unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 -C 6 alkoxy, 5-membered to 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 or 4- to 10-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 ; the 5-membered The heteroatoms of the 10-membered heteroaryl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 4-10-membered heterocycloalkyl group Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 and R 2-4 is independently halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more halogens base, or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • R 3-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3-1-1 , R 3-1-3 , R 3-1-4 and R 3-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens, Halogen, oxo or hydroxy;
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10-membered cycloalkyl, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3;
  • L 0 is unsubstituted or substituted with one or more L 0 -1 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; L 0 -1 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens ;
  • L 1 is absent, unsubstituted or substituted by one or more L 1 -1 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; each L 1 -1 is independently halogen or C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more halogens base;
  • Ring Cy a is unsubstituted or substituted by a substituent s and t are independently 0, 1, 2 or 3; r is 1, 2 or 3; each W and Z are independently N or CH; when the ring Cy a is substituted by a substituent, the number of the substituent is 1 or more, and each substituent is independently halogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl;
  • L 2 is absent or is a linker unit (connecting LLM to Cy a or );
  • Ring Cy 3 is a 5 to 12-membered heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 3-1 , and the heteroatoms of the 5 to 12-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 3-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl or oxo;
  • Ring Cy 4 is a 5- to 12-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 4-1 , and the heteroatom of the 5- to 12-membered heterocycloalkyl group is selected from one of N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 4-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl or oxo;
  • Ring Cy 5 is a 5- to 12-membered heterocyclic ring unsubstituted or substituted by one or more Cy 5-1 , and the heteroatoms of the 5- to 12-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 5-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl or oxo;
  • Ring Cy 6 is a 6- to 10-membered aromatic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 6-1 ; Cy 6-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl or halogen;
  • Ring Cy 7 is a 5 to 9 membered heteroaromatic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 7-1 ; the heteroatom of the 5 to 9 membered heteroaromatic ring is selected from one of N, S and O or Various, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; Cy 7-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl or halogen;
  • R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • each R is independently halogen
  • L 3 is unsubstituted or substituted by one or more L 3 -1
  • m is an integer of 1-4
  • q is an integer of 1-6
  • X is absent or O
  • L 3 -1 is independently halogen or C 1 -C 6 unsubstituted or substituted by one or more halogens alkyl.
  • LLM is a binding group with ligase;
  • the ligase can be E3 ligase, preferably VHL, CRBN, MDM2, cIAP, Cereblon, XIAP, E3A, APC, UBR5 (EDD1), SOCS/BC-box/eloBC/ CUL5/RING, LNXp80, CBX4, CBLL1, HACE1, HECTD1, HECTD2, HECTD3, HECW1, HECW2, HERC1, HERC2, HERC3, HERC4, HUWE1, ITCH, NEDD4, NEDD4L, PPIL2, PRPF19, PIAS1, PIAS2, PIAS3, PIAS4, RANBP2, RNF4, RBX1, SMURF1, SMURF2, STUB1, TOPORS, TRIP12, UBE3A, UBE3B, UBE3C, UBE4A, UBE4B, UBOX5, UBR5, WWP1, WWP2, Parkin, A
  • the linker unit can be a conventional linker unit in the art, preferably, L 2 is -L 2 -1 -L 2 -2 -L 2 -3 -L 2 -4 - ; L 2 -1 , L 2 -2 , L 2 -3 and L 2 -4 are independently absent, Unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-1 Unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-2 or unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-3 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; ring Cy 1 is 4 to 12 membered heterocycle or 3 to 12 membered cycloalkane; ring Cy 2 is 5 to 10 membered heterocycle An aromatic ring or a 6- to 10-membered aromatic ring; the heteroatoms of the 4- to 12-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2
  • the linker unit can be a conventional linker unit in the art, preferably, L 2 is -L 2 -1 -L 2 -2 -L 2 -3 -L 2 -4 - L 2 -5 -L 2 -6 -L 2 -7 ; L 2 -1 , L 2 -2 , L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 and L 2 -7 are independent as non-existent, Unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-1 Unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-2 or unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-3 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; ring Cy 1 is 4 to 12 membered heterocycle or 3 to 12 membered cycloalkane; ring Cy 2 is 5 to 10 membered heterocycle An aromatic ring or a 6- to 10-membered aromatic ring; the heteroatom
  • L 2 1-1 and L 2 1-2 are independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, hydroxyl, oxo or
  • L 2 1-3 are independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens, cyano base, 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-3-1 , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more L 2 1-3-2 or hydroxyl; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of L 2 1-3-1 and L 2 1-3-2 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, hydroxyl, oxo or
  • Each R c is independently H, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R c-1 , 3 to 10 membered cycloalkane unsubstituted or substituted by one or more R c-2
  • a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R c-3 , a 6- to 10-membered aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R c-4 , or an unsubstituted or A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R c-5 ;
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is
  • Each of R c-1 , R c-2 , R c-3 , R c-4 and R c-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of , and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the ring Cy is a 5-membered heterocyclic ring
  • the number of heteroatoms in the 5-membered heterocyclic ring is O, and the number is 1, and the 5-membered heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring.
  • the ring Cy is an oxo 5-membered heterocyclic ring
  • the number of heteroatoms in the 5-membered heterocyclic ring is N, and the number is 1, and the 5-membered heterocyclic ring is preferably a tetrahydropyrrole ring.
  • the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or both of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 5-membered heteroaromatic ring is preferably a pyrrole ring, a pyrazole ring, a thiazole ring, an oxazole ring or an imidazole ring.
  • R 1 is a 5 to 10-membered heteroaryl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1
  • the heteroatoms of the 5 to 10-membered heteroaryl are selected from N, One or both of O and S, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3
  • the 5- to 10-membered heteroaryl can be oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, Pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or triazinyl, eg pyridyl.
  • R 1 is a 6- to 10-membered aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-2
  • the 6- to 10-membered aryl group is preferably phenyl or naphthyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine; for example, fluorine.
  • each R 1-1 and R 1-2 are independently unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3 to 11 membered heterocycloalkyl
  • said 3 The 11-membered heterocycloalkyl group can be 4-8 membered heterocycloalkyl groups, and the heteroatoms of the 3-11-membered heterocycloalkyl group are selected from one or both of N, S and O, and the number of heteroatoms is is 1 or 2; preferably, the heteroatom of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl is N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; each R 1-1-1 is independently is preferably halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens; the 3 to The 11-membered heterocycloalkyl group is preferably
  • each R 1-1 and R 1-2 when each R 1-1 and R 1-2 is independently unsubstituted or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 1-1-3 , said C 1 -C 6 alkoxy can be C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy; each R 1-1-3 is independently preferably halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens or unsubstituted or substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl substituted by halogen.
  • each R 1-1 and R 1-2 when each R 1-1 and R 1-2 is independently unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-1-4 , said C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl; each R 1- 1-4 are independently preferably halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-1 and R 1-2 are independently unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 3 to 10 membered cycloalkyl
  • said 3 to 10 membered cycloalkyl can be 3 to 6-membered cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • each R 1-1-5 is independently preferably halogen, hydroxy, unsubstituted or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-1 and R 1-2 are independently 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 , the 5 to 10 membered heteroaryl
  • the heteroatom of the 10-membered heteroaryl is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; each R 1-1-7 is independently preferably halogen, hydroxyl, unsubstituted or substituted by one or more halogens C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • the 5- to 10-membered heteroaryl can be pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl , pyrimidyl or triazinyl, such as pyridyl.
  • each R 1-1 and R 1-2 are independently 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8
  • the 6 to 10 Aryl is preferably phenyl or naphthyl
  • each R 1-1-8 is independently preferably halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens or unsubstituted or substituted by C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • R 2 is a 5 to 10 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1
  • the heteroatom of the 5 to 10 membered heteroaryl group is N, heteroaryl
  • the number of atoms is 1, 2 or 3;
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group is preferably pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or triazinyl, such as pyridyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be C 1 - C4 alkoxy, for example methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 Alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the 4 to 10 membered heterocycloalkyl group can be 5 to 8 Membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the 4 to 10-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; preferably, the The heteroatoms of the 4 to 10 membered heterocycloalkyl groups are N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 4 to 10 heterocycloalkyl groups are preferably piperazinyl, piperidinyl, tetra Hydropyrrolyl, azabicyclo[2.2.2]octyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, azaspiro[3.3]heptyl or azabicyclo[2.2.1]heptyl, for example
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine; for example, fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be a C 1 -C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl ;
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine; for example fluorine.
  • each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-3 and R 2-4 is independently C 1 -C 6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy The radical can be C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy , also for example methoxy;
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine; for example fluorine.
  • the halogen when R 3 is halogen, can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as bromine.
  • the 3 to 11 membered heterocycloalkyl group can be 3 to 8 Member heterocycloalkyl, the heteroatoms of the 3 to 11 member heterocycloalkyl are preferably N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the 3 to 11 member heterocycloalkyl is preferably Piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, 2-azaspiro[3.3]heptyl, 2-oxaspiro[3.3]heptyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azabicyclo [2.2.1] Heptyl or diazabicyclo [2.2.1] Heptyl; each R 3-1 is independently preferably halogen, oxo or hydroxyl , said substituted or substituted by one or more R 3
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group can be C 3 -C 6 Cycloalkyl, which can in turn be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl; each R 3-2 is independently preferably halogen or hydroxyl; unsubstituted or 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 3-2 is preferably
  • the C 1 -C 6 alkyl when R 3 is C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 , the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, primary pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl or new Pentyl can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or isopentyl; each R 3-4 is independently preferably halogen, hydroxyl, -SO 2 -R a or R a is C 1 -C 6 alkyl, R b is hydrogen; the C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-4
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be C 1 - C 4 alkoxy, which can also be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, primary butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy
  • the group can also be methoxy, ethoxy or isopropoxy
  • each R 3-7 is independently preferably halogen
  • the C 1 -C 6 which is unsubstituted or substituted by one or more R 3-7 Alkoxy is preferably methoxy, isopropoxy or trifluoromethoxy.
  • R 3-8 when R 3 is hydroxyl substituted by R 3-8 , R 3-8 can be 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl, the 3 to 6 membered
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is oxygen, and the number of heteroatoms is 1; the hydroxyl group substituted by R3-8 is preferably
  • the halogen may be fluorine , chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be a 5- to 8-membered heterocycloalkyl group, and the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be
  • the heteroatoms are preferably N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3 to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-1 is preferably four Hydropyrrolyl, oxetanyl or containing an oxygen and/or an azaspiroheptyl, e.g.
  • each R 3-1-1 , R 3-1-3 , R 3-1-4 and R 3-1-5 are independently unsubstituted or substituted by one or more halogens
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl or ethyl.
  • the halogen can be fluorine, chlorine , bromine or iodine, such as fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be C 1 - C 4 Alkyl can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl or isopropyl; the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • each L 1 -1 is independently a C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 - C 4 Alkyl can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl or isopropyl;
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • each R a and each R b are independently C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-1
  • said C 1 -C 6 alkyl It can be C 1 -C 4 alkyl, it can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, it can also be Methyl, ethyl or isopropyl.
  • each R a and each R b are independently 3 to 11 membered heterocycloalkyl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R a-3
  • the alkyl group can be a 5- to 8-membered heterocycloalkyl group, and the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 preferably, the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl is preferably piper Azinyl, piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, azabicyclo[2.2.2]octyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, azaspiro[3.3]hept
  • each R a and each R b are independently 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , the 6 to 10 membered aryl groups may be benzene ring or naphthalene ring.
  • each R a and each R b are independently unsubstituted or substituted by one or more R a-5 5 to 10 membered heteroaryl
  • said 5 to 10 membered heteroaryl It can be 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; the 6-membered heteroaryl is preferably pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or triazinyl; the 5-membered heteroaryl is preferably Pyrazolyl, thiazolyl or imidazolyl.
  • the 5- to 12-membered heterocycle in the ring Cy3 , can be a 5- to 6-membered heterocycle, and the heteroatoms of the 5- to 12-membered heterocycle are preferably N, S or O, and the heterocycle The number of atoms is 1 or 2; the 5- to 12-membered heterocyclic ring can be tetrahydropyrrole ring, piperidine ring, tetrahydrofuran ring or tetrahydrothiophene ring, such as tetrahydropyrrole ring.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl, ethyl or isopropyl.
  • the 5- to 12-membered heterocycle in the ring Cy 4 , can be a 5- to 6-membered heterocycle, and the heteroatoms of the 5- to 6-membered heterocycle are preferably N, S or O, and the heterocycle The number of atoms is 1 or 2; the 5- to 12-membered heterocyclic ring can be tetrahydropyrrole ring, piperidine ring, tetrahydrofuran ring or tetrahydrothiophene ring, such as piperidine ring.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl, ethyl or isopropyl.
  • the 5- to 12-membered heterocycle in the ring Cy 5 , can be a 5- to 6-membered heterocycle, and the heteroatoms of the 5- to 12-membered heterocycle are preferably N, S or O, and the heterocycle The number of atoms is 1 or 2; the 5- to 12-membered heterocyclic ring can be tetrahydropyrrole ring, piperidine ring, tetrahydrofuran ring or tetrahydrothiophene ring, such as tetrahydropyrrole ring.
  • the C 1 -C 6 alkyl in Cy 5-1 , can be C 1 -C 4 alkyl, and can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl, ethyl or isopropyl.
  • the 6- to 10-membered aromatic ring may be a benzene ring or a naphthalene ring.
  • the halogen in Cy 6-1 , can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl, ethyl or isopropyl.
  • the 5 to 9-membered heteroaromatic ring can be a 5-membered heteroaromatic ring or a 6-membered heteroaromatic ring;
  • the 6-membered heteroaromatic ring is preferably a pyridine ring, pyridazine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring or triazine ring;
  • the 5-membered heteroaromatic ring is preferably a pyrazole ring, an oxazole ring, a thiazole ring or an imidazole ring, for example
  • the halogen in Cy 7-1 , can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, also methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be a C 1 -C 4 alkyl group, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl Base, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, also tert-butyl.
  • the halogen in R 4 , can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the halogen in R 5 , can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be a C 1 -C 4 alkyl group, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, primary-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the ring Cy 1 is a 5- to 12-membered heterocycle
  • the heteroatoms of the 5- to 12-membered heterocycle are N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2
  • the 5- to 12-membered heterocycle can be tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, diazaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.3]heptane, diazaspiro[3.3]heptane, diazaspiro[3.3]heptane, Azaspiro[5.5]undecane, azaspiro[3.5]nonane or azaspiro[5.5]undecane.
  • ring Cy 2 is a 5- to 10-membered heteroaryl ring; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl ring are selected from one or both of N, S and O, and the heteroatom The number is 1 or 2; the 5- to 10-membered heteroaryl ring is preferably a 5-membered or 6-membered heteroaryl ring; the 6-membered heteroaryl ring is preferably a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring ring or a triazine ring; the 5-membered heteroaromatic ring is preferably a pyrazole ring, a thiazole ring or an imidazole ring.
  • ring Cy 2 is a 6- to 10-membered aromatic ring
  • the 6- to 10-membered aromatic ring is a benzene ring
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be C 1 -C 4 alkyl group, methyl group, ethyl group, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl, ethyl or isopropyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl in L 2 1-3 , among the C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, can be C 1 -C 4 alkyl, can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, can also be methyl, ethyl radical or isopropyl; said halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine or chlorine.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group in the C 1 -C 6 alkoxy group that is unsubstituted or substituted by one or more halogens, can be C 1 -C 4 alkoxy, which can also be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, primary butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, may also be methoxy, ethoxy or isopropoxy; said halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine or chlorine.
  • the 3 to 10 membered ring Alkyl can be C 3 -C 6 cycloalkyl, and can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl; each L 2 1-3 -1 is independently preferably halogen or hydroxy.
  • the 3- to 11-membered The heterocycle can be a 4 to 9 membered heterocycle, and the heteroatoms of the 4 to 9 membered heterocycle are preferably one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the The 3- to 11-membered heterocycle may be a tetrahydropyrrole ring, a piperidine ring, a tetrahydrofuran ring or a tetrahydrothiophene ring, such as a piperidine ring.
  • the C 1 -C 6 alkyl when R c is C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R c-1 , the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 Alkyl can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl or iso Propyl.
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group can be a 3- to 6-membered ring Alkyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be 5 to 8 Membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; preferably, the The heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl groups are N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3 to 11 membered heterocycloalkyl groups are preferably piperazinyl, piperidinyl, Tetrahydropyrrolyl, azabicyclo[2.2.2]octyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, azaspiro[3.3]heptyl or azabicyclo[2.2.1]h
  • R c is a 6- to 10-membered aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R c-4
  • the 6- to 10-membered aryl group can be a benzene ring or a naphthalene ring.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group can be a 5-membered heteroaryl group or 6-membered heteroaryl;
  • the 6-membered heteroaryl is preferably pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or triazinyl;
  • the 5-membered heteroaryl is preferably pyrazolyl, thiazolyl or imidazolyl.
  • m is 1 or 2.
  • q is 1 or 2.
  • m is 1 or 2.
  • q is 1 or 2.
  • s is 0, 1 or 2.
  • t is 0, 1 or 2.
  • p is 0 or 1 in LLM.
  • m is 1 or 2 in L 2 .
  • q is 1 or 2.
  • m is 1 or 2.
  • q is 1 or 2.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be a C 1 -C 4 alkyl, for example Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the 6- to 10-membered aryl groups may be independently phenyl or naphthyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be independently C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n- Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, also for example methoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be independently a C 1 -C 4 alkyl group, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl, ethyl or isopropyl.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be independently a 6-membered heterocycloalkyl group, a 5-membered heterocycloalkyl group, an 8-membered heterocycloalkyl group or a 7-membered heterocycloalkyl group,
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 6-membered heterocycloalkyl is preferably piperazinyl , morpholinyl or piperidinyl, for example
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group may be independently a 3- to 6-membered cycloalkyl group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the ring Cy is a 5-membered heterocyclic ring or a 5-membered heteroaromatic ring; the heteroatoms of the 5-membered heterocyclic ring are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatoms of the 5-membered heteroaromatic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 1 is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 5 to 10 membered heteroaryl or unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 6 to 10 membered Aryl group; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is preferably unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 5 to 6 membered heteroaryl or unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 6 to 10 membered aryl;
  • the heteroatoms of the 6-membered heteroaryl group are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is preferably a 5-6 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2
  • the 5- to 6-membered heteroaryl is preferably pyridyl.
  • each R 1-1-7 is independently halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogen, cyano, nitro, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens, 6- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1-2 , or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1-3 substituted 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, the number of heteroatoms 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • Each R 1-1-7 is independently preferably C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or
  • R 3 is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, unsubstituted or 3 to 10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 3-1 , unsubstituted or substituted by one or more 3- to 8-membered cycloalkyl substituted by R 3-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 3-7 C 1 -C 6 alkoxy or hydroxyl substituted by R 3-8 ; the heteroatoms of the 3- to 10-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 , 2 or 3.
  • R 3 is preferably halogen, unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 3- to 6-membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 3-2 C 3 -C 6 cycloalkane C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-7 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 , or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 3-8 substituted hydroxyl groups; the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 3 is preferably unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 3 to 6-membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 3-2 C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-7 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 , or C 1 -C 6 alkyl substituted by R 3- 8- substituted hydroxyl group; the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 3 is preferably unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 .
  • each of R 3-1 , R 3-2 , R 3-4 and R 3-7 is independently oxo, hydroxyl, halogen, 3 to 6-membered cycloalkyl, 3 to 6-membered hetero Cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens; the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N, S and O , the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • Each R 3-1 is independently preferably hydroxy or halo.
  • Each R 3-2 is independently preferably hydroxyl.
  • Each R 3-4 is independently preferably hydroxyl; each R 3-7 is independently preferably halogen.
  • R 3-8 is 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 6 membered heterocycloalkyl is selected from N, S and O One or more of , and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 3-8 is preferably 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms of the 3 to 6 membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, hetero The number of atoms is 1.
  • each R a and each R b is independently H or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-1 .
  • Each R a and each R b is independently preferably H.
  • L 1 is absent or m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, and X is absent or O.
  • L 1 is m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-2, and X does not exist.
  • L 1 does not exist
  • m is an integer of 1-4
  • q is an integer of 1-6
  • X is absent or O.
  • L 1 is m is an integer of 1-4
  • q is an integer of 1-2
  • X does not exist.
  • L 2 -1 , L 2 -2 , L 2 -3 and L 2 -4 are independently absent, Unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-1 Unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-2 or unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-3 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; ring Cy 1 is 3 to 11 membered heterocycle or 4 to 11 membered cycloalkane; ring Cy 2 is 5 to 10 membered heterocycle An aromatic ring or a 6- to 10-membered aromatic ring; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; The heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaromatic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • L 2 -1 , L 2 -2 , L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 and L 2 -7 are independently absent, Unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-1 Unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-2 or unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-3 m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, X is absent or O; ring Cy 1 is 3 to 11 membered heterocycle or 4 to 11 membered cycloalkane; ring Cy 2 is 5 to 10 membered heterocycle An aromatic ring or a 6- to 10-membered aromatic ring; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; The heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaromatic ring are selected from one or more of N,
  • L 2 -1 , L 2 -2 , L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 and L 2 -7 are independently absent ,
  • L 2 -1 in the compound shown in formula III is
  • L 2 -1 -L 2 -2 is L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 , and L 2 -7 are independently absent, or unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-2
  • Ring Cy 1 is a 7- to 11-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the 7- to 11-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R c is H or C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • the ring Cy 3 is a 5-6 membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted by one or more Cy 3-1 , and the heteroatoms of the 5-6 membered heterocyclic ring are N, S or O, The number is 1.
  • each Cy 3-1 is independently oxo.
  • ring Cy 4 is a 5 to 8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 4-1 , and the heteroatoms of the 5 to 8-membered heterocycle are selected from N, S One or more of O and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each Cy 4-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl or oxo.
  • the ring Cy 5 is a 5-6 membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted by one or more Cy 5-1 , and the heteroatom of the 5-6 membered heterocyclic ring is N, S or O, The number is 1.
  • each Cy 5-1 is a hydroxyl group.
  • ring Cy 6 is an unsubstituted benzene ring.
  • ring Cy 7 is a 5 to 6 membered heteroaryl ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 7-1 ; the heteroatoms of the 5 to 6 membered heteroaryl ring are N, S or O, the number is 2.
  • each Cy 7-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, such as methyl.
  • each R 5 is independently halogen, such as fluorine.
  • L 3 is unsubstituted or substituted by one or more L 3 -1
  • m is an integer of 1-4
  • q is an integer of 1-6
  • X is absent
  • L 3 -1 is independently an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, such as methyl.
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula II is as shown in formula II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II- Compounds represented by g, II-h, II-i or II-j
  • the LLM is preferably more preferably For example
  • R 1 is
  • R is methoxy , isopropoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, bromine or
  • L 1 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -.
  • L 1 is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or More preferably -CH 2 -.
  • L 0 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -.
  • L 0 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -, more preferably -CH 2 -.
  • L 2 does not exist
  • L 2 is
  • L 2 does not exist
  • the b' end is connected to the LLM.
  • L 2 is a' end with Cy a connection, the b' end is connected to the LLM.
  • the ring Cy is a 5-membered heteroaryl ring
  • the heteroatom of the 5-membered heteroaryl ring is N
  • the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is a 5 to 6-membered heteroaryl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , the heteroatom of the 5 to 6-membered heteroaryl is N, and the number of heteroatoms is The number is 1 or 2.
  • each R 1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 .
  • each R 1-1-4 is independently halogen.
  • R 3 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-7 , or C 1 unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 -C 6 alkyl.
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 ;
  • ring Cy 1 is an 11-membered heterocycle, and the heterocycle of the 11-membered heterocycle
  • the atom is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 3-4 is independently a hydroxyl group.
  • ring Cy a is Terminal a is connected to L1 , and terminal b is connected to L2 .
  • L 3 is unsubstituted or substituted by one or more L 3 -1
  • m is an integer of 1-4
  • q is an integer of 1-6
  • X is absent
  • L 3 -1 is independently an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group.
  • L 2 is -L 2 -1 -L 2 -2 -L 2 -3 -L 2 -4 -L 2 -5 -L 2 -6 -L 2 -7 ;
  • L 2 -1 -L 2 -2 for L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 and L 2 -7 are independently absent, or unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-2
  • Ring Cy 1 is a 7- to 11-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the 7- to 11-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • ring Cy 1 is
  • L 2 is a' end with Cy a connection, the b' end is connected to the LLM.
  • Ring Cy is a 5-membered heteroaryl ring, the heteroatom of the 5-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • E is CH
  • Y is C
  • R 1 is a 5 to 6 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , the heteroatom of the 5 to 6 membered heteroaryl group is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2 ;
  • Each R 1-1 is independently unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-1-4 ;
  • each R 1-1-4 is independently halogen
  • R is hydrogen
  • R 3 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-7 , or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 ;
  • each R 3-4 is independently hydroxyl
  • L 1 is -CH 2 -;
  • L 0 is -CH 2 -;
  • Ring Cy a is Terminal a is connected to L 1 , and terminal b is connected to L 2 ;
  • Ring Cy 3 is a 5 to 6-membered heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 3-1 , and the heteroatom of the 5 to 6-membered heterocyclic ring is N, S or O, and the number is 1;
  • each Cy 3-1 is independently oxo
  • Ring Cy 4 is a 5 to 8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 4-1 , and the heteroatoms of the 5 to 8-membered heterocycle are selected from one of N, S and O, or Various, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each Cy 4-1 is independently oxo
  • Ring Cy 5 is a 5 to 6-membered heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 5-1 , and the heteroatom of the 5 to 6-membered heterocyclic ring is N, S or O, and the number is 1;
  • each Cy 5-1 is a hydroxyl group
  • Ring Cy 6 is an unsubstituted benzene ring
  • Ring Cy 7 is a 5 to 6-membered heteroaromatic ring that is unsubstituted or substituted by one or more Cy 7-1 ; the heteroatoms of the 5 to 6-membered heteroaromatic ring are N, S or O, and the number is 2 ;
  • Each Cy 7-1 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R is independently halogen
  • L 3 is unsubstituted or substituted by one or more L 3 -1 Wherein, m is an integer of 1-4, q is an integer of 1-6, and X does not exist; L 3 -1 is independently an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl;
  • L 2 is -L 2 -1 -L 2 -2 -L 2 -3 -L 2 -4 -L 2 -5 -L 2 -6 -L 2 -7 ;
  • L 2 -1 -L 2 -2 is L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 , and L 2 -7 are independently absent, or unsubstituted or substituted by one or more L 1 1-2 Ring Cy 1 is a 7- to 11-membered heterocycle; the heteroatom of the 7- to 11-membered heterocycle is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-4 ;
  • ring Cy 1 is an 11-membered heterocyclic ring, the heteroatom of the 11-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is The number is 1 or 2;
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula II is any of the following compounds:
  • the compound shown in formula III is any one of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing the aforementioned five- and six-membered compounds shown in formula II or III,
  • the preparation method of the compound shown in the formula II comprises: in a solvent, in the presence of a base and a condensing agent, the compound shown in the formula II-A is condensed with the compound shown in the formula II-B to obtain the compound shown in the formula II Show compounds;
  • L 2 is -L 2 -1 -L 2 -2 -L 2 -3 -L 2 -4 -L 2 -5 -L 2 -6 -L 2 -7
  • L 2 -2 is E, Y, Q, R 1 , R 2 , R 3 , ring Cy,
  • L 0 , L 1 , L 2 -1 , L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 , L 2 -7 and LLM are as previously described;
  • the preparation method of the compound shown in the formula III comprises: in a solvent, in the presence of a base and a condensing agent, the compound shown in the formula III-A is condensed with the compound shown in the formula IIII-B to obtain the compound shown in the formula III Show compounds;
  • L 2 is -L 2 -1 -L 2 -2 -L 2 -3 -L 2 -4 -L 2 -5 -L 2 -6 -L 2 -7
  • L 2 -2 is M, R 1 , R 2 , R 3 , ring Cy, L 1 , L 2 - 1 , L 2 -3 , L 2 -4 , L 2 -5 , L 2 -6 , L 2 -7 and LLM as before mentioned.
  • the solvent is a conventional solvent for this type of reaction in the art, preferably an amide solvent, more preferably DMF, such as anhydrous DMF.
  • the amount of the solvent is the amount of conventional solvents in the art, preferably the volume molar ratio of the solvent to the compound shown in formula II-A or the compound shown in formula III-A is (30-10) : 1 mL/mmol, eg 15: 1 mL/mmol or 20: 1 mL/mmol.
  • the base is a conventional base for this type of reaction in the art, preferably a nitrogen-containing organic base, such as N,N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base is the amount of conventional bases in the art, preferably the base and the compound shown in formula II-A or the molar ratio of the compound shown in formula III-A is (1-10 ):1, such as 2:1, 3:1 or 5:1.
  • the condensing agent is a condensing agent for this type of reaction in the art, preferably a phosphate condensing agent, such as tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate or 2-(7-azabenzotriazine azole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • a phosphate condensing agent such as tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate or 2-(7-azabenzotriazine azole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • the consumption of described condensing agent is the consumption of common condensing agent in this area, preferably the mol ratio of described condensing agent and the compound shown in formula II-A or the compound shown in formula III-A is (1- 2):1, such as 1:1, 1.2:1, 1.3:1 or 1.5:1.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is a conventional reaction temperature in the art, preferably -10°C-50°C, such as room temperature.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises substance Z and pharmaceutical excipients, wherein said substance Z is a compound represented by formula II or I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the application of a substance Z in the preparation of IRAK4 degradation agents and drugs for the treatment and/or prevention of Myd88 and/or IRAK4-related diseases, wherein the substance Z is a compound represented by formula II or III or its pharmaceutically acceptable Salt.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing Myd88 and/or IRAK4-related diseases, which includes administering an effective amount of substance Z to patients, said substance Z being a compound represented by formula II or III or its pharmaceutically acceptable of salt.
  • the IRAK4-related diseases include one or more of autoimmune diseases, inflammatory diseases, tumors, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and central nervous system diseases.
  • the autoimmune diseases include psoriasis and rheumatoid arthritis.
  • the inflammatory disease includes ulcerative colitis.
  • the tumor can be a hematological tumor or a solid tumor.
  • the blood tumors include large B-cell lymphoma and acute and chronic lymphocytic leukemia;
  • the solid tumor includes colon cancer and skin cancer caused by MYD88 mutation.
  • cardiovascular and cerebrovascular diseases include stroke and atherosclerosis.
  • the central nervous system disease includes primary central nervous system lymphoma.
  • compound and “pharmaceutically acceptable salt”, if tautomers exist, may exist as a single tautomer or as a mixture thereof, preferably as a more stable tautomer Body-based form exists.
  • linking group is expressed as "absent"
  • the structures on both sides of the linking group are directly linked by a single bond, for example -A-B-C-, when B does not exist, -A-B-C- is -A-C-.
  • Oxygenated refers to the replacement of a hydrogen or lone pair of electrons on a non-oxygen atom with an oxygen, for example, Oxygenated to Oxygenated to
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic cyclic group consisting only of carbon atoms with a specified number of carbon atoms (eg, C 3 -C 10 ). Wherein the monocyclic alkyl group includes but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 6 ).
  • Alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a specified number of ring atoms (such as 3 to 8 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), and a specified type of heteroatom (N, O and S One or more of ), in which the heteroatom may or may not be connected to other groups as a linking group (for example, piperidinyl may be etc.) which are monocyclic, bicyclic, bridged or spiro, and each ring is saturated.
  • Heterocycloalkyl includes, but is not limited to, azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, piperidinyl, and the like.
  • heterocycle refers to a specified number of ring atoms (such as 3 to 12 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), and a specified type of heteroatom (N, O and S) one or more), wherein the heteroatom may or may not be connected to other groups as a linking group, (for example, a piperidine ring may be etc.) which are monocyclic, bicyclic, bridged or spiro, and each ring is saturated.
  • Heterocycloalkyl includes, but is not limited to, azetidinyl, tetrahydropyrrole, tetrahydrofuran, morpholine, piperidinyl.
  • heteroaryl refers to a specified number of ring atoms (such as 5 to 9 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), and a specified type of heteroatom (in N, O and S).
  • ring atoms such as 5 to 9 members
  • heteroatoms such as 1, 2 or 3
  • a specified type of heteroatom in N, O and S.
  • One or more of which is monocyclic or polycyclic, and at least one ring is aromatic (according to Huckel's rule).
  • Heteroaryl groups are linked to other moieties in the molecule through aromatic rings or non-aromatic rings.
  • heteromatic ring refers to a specified number of ring atoms (such as 5 to 9 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), and a specified type of heteroatom (in N, O and S).
  • ring atoms such as 5 to 9 members
  • heteroatoms such as 1, 2 or 3
  • a specified type of heteroatom in N, O and S.
  • Heteroaromatic rings are connected to other segments in the molecule through aromatic rings or non-aromatic rings.
  • Heteroaromatic rings include, but are not limited to, furan rings, pyrrole rings, thiophene rings, pyrazole rings, imidazole rings, oxazole rings, thiazole rings, pyridine rings, pyrimidine rings, indole rings, and the like.
  • a "-" at the end of a group means that the group is attached to other fragments in the molecule through this site.
  • the structural fragment in the structure fragment means that the structural fragment is connected to other fragments in the molecule through this site.
  • any variable (such as the group R 1-1 ) appears multiple times in the definition of a compound, their definitions are independent of each other and do not affect each other.
  • a C 6 ⁇ C 10 aryl group substituted by 3 R 1-1 means that the C 6 ⁇ C 10 aryl group will be substituted by 3 R 1-1 , and the definitions of the 3 R 1-1 are independent of each other. Influence.
  • heterocycle aromatic ring, heteroaryl, aryl, heterocycloalkyl, alkoxy, alkyl, cycloalkyl and other substituents mentioned in the present invention, if they are used as connecting units to connect different components of the compound , can also be called heterocycle, arylene, heteroarylene, arylene, heterocycloalkylene, alkyleneoxy, alkylene, cycloalkylene.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients) acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, and the like.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochlorides, acetates, trifluoroacetates, sulfates, methanesulfonates, and the like. See Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, 2002) for details.
  • solvate of a pharmaceutically acceptable salt refers to a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively non-toxic, safe, and suitable for patient use) acid or base, solvent (including but not limited to: water, methanol, ethanol etc.), wherein the pharmaceutically acceptable salt has the same meaning as the term “pharmaceutically acceptable salt” above, and the solvent is stoichiometric or non-stoichiometric.
  • solvent including but not limited to: water, methanol, ethanol etc.
  • Solvates of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloride monohydrate.
  • pharmaceutical excipients refers to the excipients and additives used in the production of drugs and the preparation of prescriptions, and refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except for active ingredients. For details, see Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 Edition) or Handbook of Pharmaceutical EMcipients (Raymond C Rowe, 2009).
  • treating refers to any of the following: (1) amelioration of one or more biological manifestations of disease; (2) interference with one or more points in the biological cascade leading to disease; (3) slowing of disease The development of one or more biological manifestations.
  • prevention refers to reducing the risk of developing a disease.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been or is about to be treated. Mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, and the like.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is that: the compound of the present invention has inhibitory or/and degradation effect on IRAK4, and can degrade IRAK4 protein nearly completely at a lower drug concentration.
  • the compounds of the present invention can also inhibit the scaffolding function of the Myddosome complex.
  • the compound of the present invention has potential clinical application value, and is expected to be applied to various IRAK4-related immune diseases and various blood diseases and solid tumors caused by Myd88 mutation.
  • Embodiment III-1 Synthesis (III-1)
  • reaction solution was directly purified by C18 column chromatography, eluting with (MeCN(acetonitrile)/H 2 O+1 ⁇ HCOOH), to obtain product A-1 as a yellow solid (326 mg, yield 79.8%).
  • III-1-7 (50mg, 0.1mmol), DIPEA (60mg, 0.45mmol), HATU (2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyl Urea hexafluorophosphate, 50 mg, 0.13 mmol), DMF (2 mL) were added to the reaction flask. Stir at room temperature for 30 minutes, add int-A, and react at room temperature for 1 hour. The reaction solution was directly purified by C18 column chromatography, eluting with (MeCN/H 2 O+1 ⁇ HCOOH), to obtain the yellow solid product III-1 (43 mg, yield 50%).
  • Embodiment III-2 Synthesis (III-2)
  • Dissolve III-2-2 (100mg, 0.27mmol) in toluene (1.5mL), add DIPEA (177mg, 13.7mmol) to the reaction solution, and weigh 2-(2-oxoimidazolin-1-yl ) ethyl 4-toluenesulfonate (91mg, 0.33mmol), heated to 110°C for two hours until the reaction was complete. The reaction temperature was lowered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain product III-2-3 (43 mg, yield 33%) as a pale yellow solid. MS (ESI) m/z: 477.2 [M+H] + .
  • Dissolve III-2-5 (40mg, 0.075mmol) in DMF (1mL), weigh HATU (42.7mg, 0.112mmol, 1.5eq), DIPEA (29mg, 0.225mmol, 3eq), and stir the reaction at room temperature After 30 minutes, int-A (39.3mg, 0.097mmol, 1.3eq) was added to the reaction system, and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours until the reaction was complete. The reaction system was purified by C18 column chromatography and lyophilized to obtain product III-2 (36 mg, yield 52%) as a pale yellow solid.
  • Embodiment III-3 Synthesis (III-3)
  • III-3-3 (38 mg, 0.06 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), then trifluoroacetic acid (1 mL) was added. The reaction solution was stirred at 25° C. for 1 hour until the reaction was complete. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane to obtain product III-3-4 (42 mg, crude product), MS (ESI) m/z: 531.1 [M+H] + .
  • the crude product III-3-4 (42 mg) was dissolved in DMF (1 mL), and DIPEA (78 mg, 0.60 mmol) and 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4 were added to the reaction solution - Fluorisoindole-1,3-dione (250 mg, 0.90 mmol).
  • the reaction solution was stirred at 95°C for 2 hours. After the reaction was stopped, it was lowered to room temperature, and the reaction solution was directly purified by C18 column chromatography, eluting with (MeCN/H 2 O+1 ⁇ HCOOH), to obtain a yellow solid product III-3 (12 mg, yield 25%), MS (ESI ) m/z: 787.3 [M+H] + .
  • Embodiment III-4 Synthesis (III-4)
  • Embodiment III-5 Synthesis (III-5)
  • Dissolve III-2-5 (40mg, 0.075mmol) in DMF (1mL), add HATU (42.7mg, 0.112mmol) and DIPEA (29mg, 0.225mmol), stir the reaction at room temperature for 30 minutes, and add to the reaction system Add int-D (53mg, 0.097mmol) to , and stir the reaction at room temperature for two hours until the reaction is complete.
  • 6-Methoxy-2H-indazol-5-amine (1 g, 6 mmol) was dissolved in THF solution (50 mL), DIPEA (4.6 g, 36 mmol) was slowly added dropwise, followed by T 3 P (3.9 g, 12 mmol ), and then added 6-(trifluoromethyl)picolinic acid (1.4g, 7mmol) into the reaction solution. After the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction system, and it was found that a large amount of solids were precipitated. The solids were filtered and then dried in vacuo to obtain a pale yellow solid product III-18-1 (1.96 g, yield 95%), MS (ESI) m/z: 337.1[M+H] + .
  • Dissolve III-18-4 (68mg, 0.134mmol) in DMF (1mL), weigh HATU (76.6mg, 0.202mmol), DIPEA (51.8mg, 0.4mmol), stir the reaction at room temperature for 30 minutes, then Add int-B (63 mg, 0.165 mmol) to the reaction system, and stir the reaction at room temperature for 2 hours until the reaction is complete.
  • III-24-3 (1.77g, 4.54mmol), phenyl formate (1.1g, 9.08mmol), Pd(OAc) 2 (palladium acetate, 101mg, 0.45mmol), P(t-Bu) 3 .HBF 4 (tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate, 516.4mg, 1.78mmol), Et 3 N (triethylamine, 917.08mg, 9.08mmol), acetonitrile (3mL) were added to the reaction flask, and the temperature was raised to 80°C React overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was decompressed to remove the solvent.
  • III-24-6 40 mg, 0.9 mmol
  • III-24-2 120 mg
  • DIPEA 13.27 mg, 0.1 mmol
  • MeCN 3 mL
  • III-51-3 500mg, 1.37mmol
  • DIPEA 354.74mg, 2.74mmol, 478.09 ⁇ L
  • III-51-1 527.68mg, 1.38mmol
  • toluene 10mL
  • H 2 O 30 mL
  • EA 50 mL x 3
  • the combined organic phases were washed with saturated brine (10 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product .
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain brown solid product III-51-4 (142 mg, yield 17.94%), MS (ESI) m/z: 577.2 [M+H] + .
  • III-18-1 (0.2g, 594.76 ⁇ mol), III-67-1 (468.07mg, 1.19mmol), cesium carbonate (387.57mg, 1.19mmol) and anhydrous DMF (4mL) were reacted at 90°C for 2 Hour.
  • the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3), the combined organic phases were washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure, and the crude product was obtained by preparative thin-layer chromatography Purification gave brown solid product III-67-2 (0.05 g, yield 15.08%), MS (ESI) m/z: 558.2 [M+H] + .
  • the IC 50 value of the compound for the competitive binding of the kinase IRAK4 to ATP was determined.
  • the initial detection concentration of the compound was 10 ⁇ M, diluted down to 0.38 nM in a 4-fold gradient, and detected in duplicate wells.
  • commercial staurosporine was used as the standard control in this experiment.
  • the substrate peptide FAM-P8 and ATP were dissolved in the above-mentioned kinase buffer, and the final concentrations of the IRAK4 substrate peptide FAM-P8 and ATP were 3 ⁇ M and 10 ⁇ M, respectively.
  • Kinase reaction and termination add 10 ⁇ L of kinase buffer solution to a 384-well plate containing 5 ⁇ L of the compound to be tested, and incubate at room temperature for 10 minutes; The buffer solution was added to the 384-well plate, and after incubation at 28°C for one hour, 25 ⁇ L of stop solution (100 mM HEPES pH 7.5, 50 mM EDTA, 0.2% Coating Reagent#3 and 0.015% Brij-35) was added to each well to stop the reaction.
  • stop solution 100 mM HEPES pH 7.5, 50 mM EDTA, 0.2% Coating Reagent#3 and 0.015% Brij-35
  • Inhibition percentage (%) (maximum value - conversion rate) / (maximum value - minimum value) * 100%
  • IRAK4 assay IC 50 ⁇ 100nM:++++; ⁇ 100nM, ⁇ 1 ⁇ M:+++; ⁇ 1 ⁇ M, ⁇ 10 ⁇ M:++; ⁇ 10 ⁇ M:+
  • IRAK4 assay IC 50 ⁇ 100 nM:++++; ⁇ 100 nM, ⁇ 1 ⁇ M:+++; ⁇ 1 ⁇ M, ⁇ 10 ⁇ M:++; ⁇ 10 ⁇ M:+
  • RPMI1640 complete medium containing 10% serum, 1% penicillin and 55 ⁇ M ⁇ -mercaptoethanol
  • THP-1 cells Collect THP-1 cells, centrifuge at 350xg at room temperature and discard the supernatant, and use RPMI1640 complete medium THP-1 was resuspended to contain 2 ⁇ 106 cells per milliliter. Get 2 ⁇ 105 THP-1 cells and place them in each well of a 96-well plate, and add different concentrations of compounds to be tested. At 37°C, 5 Incubate in a %CO2 cell culture incubator for 60 minutes.
  • LPS/TNF ⁇ assay IC 50 ⁇ 100nM:++++; ⁇ 100nM, ⁇ 1 ⁇ M:+++; ⁇ 1 ⁇ M, ⁇ 10 ⁇ M:++; ⁇ 10 ⁇ M:+
  • LPS/TNF ⁇ assay IC 50 ⁇ 100nM:++++; ⁇ 100nM, ⁇ 1 ⁇ M:+++; ⁇ 1 ⁇ M, ⁇ 10 ⁇ M:++; ⁇ 10 ⁇ M:+
  • Electrophoresis buffer dilute 50mL MOPS SDS Running Buffer (20x) and 50mL 20 ⁇ TBS Tween-20 buffer with deionized water to 1L as electrophoresis buffer;
  • 5% skim milk (w/v): Prepare 5% skim milk by diluting 2.5 g of skim milk with 50 mL of 1 ⁇ TBS Tween-20 buffer;
  • THP-1 cells were plated in 6-well plates at a density of 1.5x106 cells per milliliter, and incubated in a cell culture incubator with conditions set at 37°C and 5% CO 2 for 2 hours.
  • the compounds were diluted with DMSO to 0.6mM, 0.2mM and 0.06mM respectively, 10 ⁇ L of the compound solutions were added to the corresponding wells, and cultured in the incubator for 16 hours, 24 hours and 48 hours respectively.
  • the membrane was washed three times with 1-fold concentration of TBST, it was incubated overnight at 4°C with IRAK4 antibody working solution. Discard the IRAK4 antibody working solution, wash the membrane 3 times with 1-fold concentration of TBST, and incubate the corresponding membrane with Goat Anti-Rabbit IgG H&L (HRP) working solution and Goat Anti-Mouse IgG H&L (HRP) working solution at room temperature After 1 hour, the antibody working solution was discarded, and the membrane was washed 3 times with 1-fold concentration of TBST.
  • HRP Goat Anti-Rabbit IgG H&L
  • HRP Goat Anti-Mouse IgG H&L
  • the reagents in the kit were mixed in an equal volume ratio to prepare a luminescent liquid mixture, and the membrane was incubated for 1 minute, then the membrane was taken out for exposure.
  • the drug concentration is 1 ⁇ M, and the Western blot results after 24 hours of administration are shown in Table 5 or 6:
  • WB assay 24hrs, 1 ⁇ M results, estimated ⁇ 25%, ⁇ 50%, ⁇ 75%, ⁇ 100% to divide.

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Abstract

一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。五元并六元化合物为如式II或III所示化合物。化合物对IRAK4具有抑制或/和降解效果。

Description

一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
本申请要求申请日为2021年12月23日的中国专利申请202111634357.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
激酶一直是开发抗炎药物的重要治疗靶点(Current Opinion in Cell Biology 2009 21,1-8)，白介素-1受体相关激酶(IRAKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于酪氨酸样激酶(TLK)家族。IRAKs位于toll like receptor和IL-1R通路的下游，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAK4作用于IRAKs家族激酶激活通路的上游，在天然免疫信号传导中发挥重要作用(Science 1996,271(5252):1128-31)。TLR的刺激可招募myeloid differentiation primary response 88(MYD88)并激活受体形成复合物Myddosome，然后与IRAK4形成复合物进而激活IRAK1。随后，TRAF6被IRAK1激活，导致NF-κB和AMPK信号通路激活，最终导致炎症细胞因子的表达(Molecules 2016,21,1529,J Biol Chem.2018 Sep 28；293(39):15195-15207,Eur J.Immunol.2008.38:614-618)。
IRAK4一个非常重要的特点是在TLR和IL-1R信号通路中具有支架和激酶磷酸化两个功能。激酶结构域(KD)提供激酶功能，凋亡结构域(Death Domain,DD)为Myddosome提供支架功能(Molecules 2016,21(11),1529)。Myddosome与多种疾病有关，不仅与自身免疫性疾病和炎症性疾病有关，还与癌症有关。比如MYD88突变在活动性B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤患者(ABC DLBCL)中占39％，在其他几种类型的B细胞恶性肿瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤占86％-100％(Cell Chemical Biology 27,1-10,December 17,2020)。
IRAK4基因敲除小鼠以及临床病理学研究表明IRAK4缺陷本身无致死性，具有IRAK4突变的个体对慢性肺病、炎症性肠病还有防护作用(Eur.J.Immunol.2008.38:614–618)。IRAK4抑制剂一直被认为是治疗免疫疾病例如自身免疫性疾病类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)以及银屑病的靶点(Expert Opinion on Therapeutic Patents Volume 29,2019-Issue 4)。同时IRAK4也是治疗肿瘤的热门靶标，目前已有少数进入临床阶段的IRAK4激酶抑制剂。然而，这些临床阶段的在研药物都是IRAK4激酶功能(KD)的抑制剂，对IRAK4的支架功能没有直接抑制作用。靶向IRAK4的蛋白质降解剂(PROTAC)有望同时消除它的激酶活性和支架功能，从而产生更佳和更广泛的功效(Nature Biotechnology 2020,volume 38,pages1221-1223,ACS Med Chem Lett.2019 Jul 11；10(7):1081-1085)。
发明内容
本发明提供一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。本发明的化合物对IRAK4具 有抑制或/和降解效果，具有潜在的临床应用价值，预期可提高患者预后并降低耐药可能性。
本发明提供一种如式II或III所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2022141624-appb-000001
环Cy为5元杂环、氧代5元杂环或5元杂芳环；所述5元杂环的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述氧代5元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
Figure PCTCN2022141624-appb-000002
为
Figure PCTCN2022141624-appb-000003
Q为C或N；
E为CH或N；
Y为C或N；
M为CH或N；
R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基、或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素、羟基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000004
Figure PCTCN2022141624-appb-000005
-SO 2-R a、-SO-R a、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000006
未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000007
Figure PCTCN2022141624-appb-000008
-SO 2-R a、-SO-R a、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1-3取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1-1、R 1-1-1-2和R 1-1-1-3独立地为卤素、氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6烷基；
R 2为氢、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R 2-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000009
未取代或被一个或多个R 2-1取代的5元到10元杂芳基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000010
或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
R 3为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000011
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141624-appb-000012
未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000013
未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 3- 6取代的5到10元杂芳基、被R 3-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个 或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为氘、卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000014
氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的烷氧基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000015
未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141624-appb-000016
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 3-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
L 0为未取代或被一个或多个L 0 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000017
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；L 0 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
L 1为不存在、未取代或被一个或多个L 1 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000018
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；各个L 1 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
环Cy a为未取代或被取代基取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000019
Figure PCTCN2022141624-appb-000020
s和t独立地为0、1、2或3；r为1、2或3；各个W和Z独立地为N或CH；当环Cy a被取代基取代时，所述取代基的个数为1个或多个，各个取代基独立地为卤素、羟基或C 1-C 6烷基；
L 2不存在或为连接子单元(将LLM连接到Cy a或
Figure PCTCN2022141624-appb-000021
)；
LLM为
Figure PCTCN2022141624-appb-000022
环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 3-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到12元杂环烷基，所述5到12元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 4-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 5-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或氧代；
环Cy 6为未取代或被一个或多个Cy 6-1取代的6到10元芳环；Cy 6-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到9元杂芳环；所述5到9元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 7-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
R 4独立地为氢、卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
p为0、1、2或3；
各个R 5独立地为卤素；
L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000023
其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；L 3 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
本发明提供一种如式II或III所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2022141624-appb-000024
环Cy为5元杂环、氧代5元杂环或5元杂芳环；所述5元杂环的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述氧代5元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
Figure PCTCN2022141624-appb-000025
为
Figure PCTCN2022141624-appb-000026
Q为C或N；
E为CH或N；
Y为C或N；
M为CH或N；
R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基、或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素、羟基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000027
Figure PCTCN2022141624-appb-000028
-SO 2-R a、-SO-R a、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000029
未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳 基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000030
Figure PCTCN2022141624-appb-000031
-SO 2-R a、-SO-R a、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1-3取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1-1、R 1-1-1-2和R 1-1-1-3独立地为卤素、氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6烷基；
R 2为氢、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R 2-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000032
未取代或被一个或多个R 2-1取代的5元到10元杂芳基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000033
或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
R 3为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000034
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141624-appb-000035
未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000036
未取代或被一个或多个 R 3-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 3- 6取代的5到10元杂芳基、被R 3-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3- 1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000037
氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的烷氧基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000038
Figure PCTCN2022141624-appb-000039
未取代或被一个或多个R 3-1- 4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141624-appb-000040
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 3-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
L 0为未取代或被一个或多个L 0 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000041
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X 为不存在或O；L 0 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
L 1为不存在、或未取代或被一个或多个L 1 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000042
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；各个L 1 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
环Cy a为未取代或被取代基取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000043
Figure PCTCN2022141624-appb-000044
s和t独立地为0、1、2或3；r为1、2或3；各个W和Z独立地为N或CH；当环Cy a被取代基取代时，所述取代基的个数为1个或多个，各个取代基独立地为卤素、羟基或C 1-C 6烷基；
L 2不存在或为连接子单元(将LLM连接到Cy a或
Figure PCTCN2022141624-appb-000045
)；
LLM为
Figure PCTCN2022141624-appb-000046
环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 3-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到12元杂环烷基，所述5到12元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 4-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 5-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或氧代；
环Cy 6为未取代或被一个或多个Cy 6-1取代的6到10元芳环；Cy 6-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到9元杂芳环；所述5到9元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 7-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
R 4独立地为氢、卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
p为0、1、2或3；
各个R 5独立地为卤素；
L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000047
其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；L 3 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：如式II或III所示的化合物不为
Figure PCTCN2022141624-appb-000048
LLM为与连接酶结合基团；所述连接酶可为E3连接酶，优选为VHL、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、APC、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，更优选为VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
在某一优选方案中，所述连接子单元可为本领域常规的连接子单元，较佳地，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-；L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3和L 2 -4独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000049
未取代或被一个或多个L 2 1-1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000050
未取代或被一个或多个L 2 1-2取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000051
或未取代或被一个或多个L 2 1-3取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000052
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为4到12元杂环或3到12元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述4到12元杂环的 杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，所述连接子单元可为本领域常规的连接子单元，较佳地，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7；L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000053
Figure PCTCN2022141624-appb-000054
未取代或被一个或多个L 2 1-1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000055
未取代或被一个或多个L 2 1-2取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000056
或未取代或被一个或多个L 2 1-3取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000057
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为4到12元杂环或3到12元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述4到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
L 2 1-1和L 2 1-2独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基、氧代或
Figure PCTCN2022141624-appb-000058
L 2 1-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000059
未取代或被一个或多个L 2 1-3-1取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个L 2 1-3-2取代的3到11元杂环烷基或羟基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个L 2 1-3-1和L 2 1-3-2独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基、氧代或
Figure PCTCN2022141624-appb-000060
各个R c独立地为H、未取代或被一个或多个R c-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R c-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R c-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R c-4取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R c-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R c-1、R c-2、R c-3、R c-4和R c-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，当环Cy为5元杂环时，所述5元杂环的杂原子为O，个数为1个，所述5元杂环优选为四氢呋喃环。
在某一优选方案中，当环Cy为氧代5元杂环时，所述5元杂环的杂原子为N，个数为1个，所述5元杂环优选为四氢吡咯环。
在某一优选方案中，当环Cy为5元杂芳环时，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳环优选为吡咯环、吡唑环、噻唑、噁唑环或咪唑环。
在某一优选方案中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基可为噁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，例如吡啶基。
在某一优选方案中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基优选为苯基或萘基。
在某一优选方案中，当各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘；例如氟。
在某一优选方案中，当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基可为4到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；各个R 1-1-1独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氧杂环丁基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000061
Figure PCTCN2022141624-appb-000062
在某一优选方案中，当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；各个R 1-1-3独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；各个R 1-1-4独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环 烷基时，所述3到10元环烷基可为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 1-1-5独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 1-1-7独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述5到10元杂芳基可为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，例如吡啶基。
在某一优选方案中，当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基优选为苯基或萘基；各个R 1-1-8独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，当各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，当R 2为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，例如吡啶基。
在某一优选方案中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一优选方案中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-3取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一优选方案中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-4取代的4到10元杂环烷基时，所述4到10元杂环烷基可为5到8元杂环烷基，所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，所述4到10元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述4到10杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000063
Figure PCTCN2022141624-appb-000064
在某一优选方案中，当各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘；例如氟。
在某一优选方案中，当各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1- C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘；例如氟。
在某一优选方案中，当各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还例如甲氧基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘；例如氟。
在某一优选方案中，当R 3为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如溴。
在某一优选方案中，当R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基可为3到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌啶基、四氢吡咯基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、氮杂双环[2.2.1]庚基或二氮杂双环[2.2.1]庚基；各个R 3- 1独立地优选为卤素、氧代或羟基，所述取代或被一个或多个R 3-1取代的3到8元杂环烷基优选为
Figure PCTCN2022141624-appb-000065
在某一优选方案中，当R 3为未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基可为C 3-C 6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个R 3-2独立地优选为卤素或羟基；未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基优选为
Figure PCTCN2022141624-appb-000066
在某一优选方案中，当R 3为未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异戊基；各个R 3-4独立地优选为卤素、羟基、-SO 2-R a或
Figure PCTCN2022141624-appb-000067
R a为C 1-C 6烷基，R b为氢；所述未取代或被一个或多个R 3- 4取代的C 1-C 6烷基可为
Figure PCTCN2022141624-appb-000068
在某一优选方案中，当R 3为未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；各个R 3-7独立地优选为卤素；所述未 取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为甲氧基、异丙氧基或三氟甲氧基。
在某一优选方案中，当R 3为被R 3-8取代的羟基时，R 3-8可为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为氧，杂原子个数为1个；所述被R 3-8取代的羟基优选为
Figure PCTCN2022141624-appb-000069
Figure PCTCN2022141624-appb-000070
在某一优选方案中，当各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，当各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为未取代或被一个或多个R 3- 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基可为的5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基优选为四氢吡咯基、氧杂环丁基或含有一个氧和/或一个氮螺庚基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000071
在某一优选方案中，当各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一优选方案中，当各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，当各个L 0 -1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，当各个L 0 -1独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，当各个L 1 -1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，当各个L 1 -1独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基可为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一优选方案中，当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基可为5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自 N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000072
在某一优选方案中，当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基可为苯环或萘环。
在某一优选方案中，当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基可为5元杂芳基或6元杂芳基；所述6元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基；所述5元杂芳基优选为吡唑基、噻唑基或咪唑基。
在某一优选方案中，在环Cy 3中，所述5到12元杂环可为5到6元杂环，所述5到12元杂环的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如四氢吡咯环。
在某一优选方案中，在Cy 3-1中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，在环Cy 4中，所述5到12元杂环可为5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如哌啶环。
在某一优选方案中，在Cy 4-1中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，在环Cy 5中，所述5到12元杂环可为5到6元杂环，所述5到12元杂环的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如四氢吡咯环。
在某一优选方案中，在Cy 5-1中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，在Cy 6中，所述6到10元芳环可为苯环或萘环。
在某一优选方案中，在Cy 6-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，在Cy 6-1中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，在环Cy 7中，所述5到9元杂芳环可为5元杂芳环或6元杂芳环；所述6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环；所述5元杂芳环优选为吡唑环、噁唑环、 噻唑环或咪唑环，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000073
在某一优选方案中，在Cy 7-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，在Cy 7-1中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，在R 4中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为叔丁基。
在某一优选方案中，在R 4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，在R 5中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，在L 3 -1中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一优选方案中，当环Cy 1为5到12元杂环时；所述5到12元杂环的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢呋喃环、哌啶环、哌嗪环、二氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.3]庚烷、二氮杂螺[3.3]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、氮杂螺[3.5]壬烷或氮杂螺[5.5]十一烷。
在某一优选方案中，当环Cy 2为5到10元杂芳环时；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5到10元杂芳环优选为5元或6元杂芳环；所述6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环；所述5元杂芳环优选为吡唑环、噻唑环或咪唑环。
在某一优选方案中，当环Cy 2为6到10元芳环时，所述的6到10元芳环为苯环。
在某一优选方案中，在L 2 1-1和L 2 1-2中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，在L 2 1-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，在L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，在L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基中，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，当L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个L 2 1-3-1取代的3到10元环烷基中，所述3到10元环烷基可为C 3-C 6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个L 2 1-3-1独立地优选为卤素或羟基。
在某一优选方案中，在L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个L 2 1-3-2取代的3到11元杂环烷基中，所述3到11元杂环可为4到9元杂环，所述4到9元杂环的杂原子优选为N、S和O中的一种多两种，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如哌啶环。
在某一优选方案中，当R c为未取代或被一个或多个R c-1取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
在某一优选方案中，当R c为未取代或被一个或多个R c-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基可为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一优选方案中，当R c为未取代或被一个或多个R c-3取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基可为5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000074
Figure PCTCN2022141624-appb-000075
在某一优选方案中，当R c为未取代或被一个或多个R c-4取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基可为苯环或萘环。
在某一优选方案中，当R c为未取代或被一个或多个R c-5取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基可为5元杂芳基或6元杂芳基；所述6元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基；所述5元杂芳基优选为吡唑基、噻唑基或咪唑基。
在某一优选方案中，L 0中，m为1或2。
在某一优选方案中，L 0中，q为1或2。
在某一优选方案中，L 1中，m为1或2。
在某一优选方案中，L 1中，q为1或2。
在某一优选方案中，环Cy a中，s为0、1或2。
在某一优选方案中，环Cy a中，t为0、1或2。
在某一优选方案中，环Cy a中，r为1或2。
在某一优选方案中，LLM中，p为0或1。
在某一优选方案中，L 2中，m为1或2。
在某一优选方案中，L 2中，q为1或2。
在某一优选方案中，L 3中，m为1或2。
在某一优选方案中，L 3中，q为1或2。
在某一优选方案中，当环Cy a被取代基取代，所述取代基为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，当环Cy a被取代基取代，所述取代基为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明中，在R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 3-1-1、R 3-1-4、R 3-1-5、R 1-1-1-1、R 1-1-1-2、R 1-1-1-3、R a-1、R a- 2、R a-3、R a-4和R a-5中，所述6到10元芳基可独立地为苯基或萘基。
本发明中，在R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 3-1-1、R 3-1-4、R 3-1-5、R 1-1-1-1、R 1-1-1-2、R 1-1-1-3、R a-1、R a- 2、R a-3、R a-4和R a-5中，所述C 1-C 6烷氧基可独立地为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还例如甲氧基。
本发明中，在R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 3-1-1、R 3-1-4、R 3-1-5、R 1-1-1-1、R 1-1-1-2、R 1-1-1-3、R a-1、R a- 2、R a-3、R a-4和R a-5中，所述卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
本发明中，在R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 3-1-1、R 3-1-4、R 3-1-5、R 1-1-1-1、R 1-1-1-2、R 1-1-1-3、R a-1、R a- 2、R a-3、R a-4和R a-5中，所述C 1-C 6烷基可独立地为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
本发明中，在R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 3-1-1、R 3-1-4、R 3-1-5、R 1-1-1-1、R 1-1-1-2、R 1-1-1-3、R a-1、R a- 2、R a-3、R a-4和R a-5中，所述的3到11元杂环烷基可独立地为6元杂环烷基、5元杂环烷基、8元杂环烷基或7元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述6元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000076
Figure PCTCN2022141624-appb-000077
所述5元杂环烷基优选为四氢吡咯基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000078
所述8元杂环烷基优选为氮杂二环[2.2.2]辛基或-氮杂双环[3.2.1]辛基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000079
所述7元杂环烷基优选为氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000080
本发明中，在R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 3-1-1、R 3-1-4、R 3-1-5、R 1-1-1-1、R 1-1-1-2、R 1-1-1-3、R a-1、R a- 2、R a-3、R a-4和R a-5中，所述3到10元环烷基可独立地为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，在R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 3-1-1、R 3-1-4、R 3-1-5、R 1-1-1-1、R 1-1-1-2、R 1-1-1-3、R a-1、R a- 2、R a-3、R a-4和R a-5中，所述5到10元杂芳基可独立地为5元杂芳基、6元杂芳基、5元并5元杂芳基；所述6元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基；所述5元杂芳基环优选为吡唑基、噁唑基噻唑基或咪唑基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000081
所述5到9元杂芳基优选为吡唑基、噻唑基、咪唑基、四氢吡咯并噻唑基或四氢吡咯并吡唑基，例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000082
Figure PCTCN2022141624-appb-000083
在某一优选方案中，环Cy为5元杂环或5元杂芳环；所述5元杂环的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。R 1优选为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。R 1优选为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂芳基优选为吡啶基。
在某一优选方案中，各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素、羟基、
Figure PCTCN2022141624-appb-000084
-SO 2-R a、-SO-R a、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。各个R 1- 1和R 1-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。各个R 1-1和R 1-2独立地优选为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，各个R 1-1-4独立地为卤素，例如氟。
在某一优选方案中，各个R 1-1-7独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1-3取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；5到10元杂芳基的 杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。各个R 1-1-7独立地优选为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，各个R 1-1-1-1、R 1-1-1-2和R 1-1-1-3独立地为卤素或C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，R 2为氢。
在某一优选方案中，R 3为氢、羟基、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基或被R 3-8取代的羟基；所述3到10元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。R 3优选为卤素、未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基，或被R 3-8取代的羟基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。R 3优选为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基，或被R 3-8取代的羟基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。R 3优选为未取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，各个R 3-1、R 3-2、R 3-4和R 3-7独立地为氧代、羟基、卤素、3到6元环烷基、3到6元杂环烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。各个R 3-1独立地优选为羟基或卤素。各个R 3-2独立地优选为羟基。各个R 3-4独立地优选为羟基；各个R 3-7独立地优选为卤素。
在某一优选方案中，R 3-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。R 3-8优选为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个。
在某一优选方案中，各个R a和各个R b独立地为H或未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基。各个R a和各个R b独立地优选为H。
在某一优选方案中，L 1为不存在或
Figure PCTCN2022141624-appb-000085
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O。较佳地，L 1为
Figure PCTCN2022141624-appb-000086
m为1-4的整数，q为1-2的整数，X为不存在。
在某一优选方案中，L 1为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000087
m为1-4的整数，q为1-6的 整数，X为不存在或O。较佳地，L 1为
Figure PCTCN2022141624-appb-000088
m为1-4的整数，q为1-2的整数，X为不存在。
在某一优选方案中，L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3和L 2 -4独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000089
未取代或被一个或多个L 1 1-1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000090
未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000091
或未取代或被一个或多个L 1 1-3取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000092
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为3到11元杂环或4到11元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。较佳地，在某一优选方案中，L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3和L 2 -4独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000093
Figure PCTCN2022141624-appb-000094
Figure PCTCN2022141624-appb-000095
在某一优选方案中，L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000096
Figure PCTCN2022141624-appb-000097
未取代或被一个或多个L 1 1-1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000098
未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000099
或未取代或被一个或多个L 1 1-3取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000100
m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为3到11元杂环或4到11元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。较佳地，在某一优选方案中，L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000101
Figure PCTCN2022141624-appb-000102
Figure PCTCN2022141624-appb-000103
Figure PCTCN2022141624-appb-000104
较佳的，所述如式III所示的化合物中的L 2 -1为
Figure PCTCN2022141624-appb-000105
较佳地，所述如式II或III所示的五元并六元化合物中，L 2 -1-L 2 -2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000106
L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6、L 2 -7独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000107
或未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000108
环Cy 1为7到11元杂环；所述7到11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。在某一优选方案中，L 2中，R c为H或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。在某一优选方案中，环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个。
在某一优选方案中，各个Cy 3-1独立地为氧代。
在某一优选方案中，环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个Cy 4-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或氧代。
在某一优选方案中，环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到6元杂环，所述5到6元 杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个。
在某一优选方案中，各个Cy 5-1为羟基。
在某一优选方案中，环Cy 6为未取代的苯环。
在某一优选方案中，环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到6元杂芳环；所述5到6元杂芳环的杂原子为N、S或O，个数为2个。
在某一优选方案中，各个Cy 7-1为独立地为C 1-C 6烷基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R 5独立地为卤素，例如氟。
在某一优选方案中，L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000109
其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在；L 3 -1独立地为未取代的C 1-C 6烷基，例如甲基。
在某一优选方案中，所述如式II所示的五元并六元化合物为如式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i或II-j所示的化合物
Figure PCTCN2022141624-appb-000110
Figure PCTCN2022141624-appb-000111
Figure PCTCN2022141624-appb-000112
在某一优选方案中，所述如式III所示的五元并六元化合物为如式III-a，
Figure PCTCN2022141624-appb-000113
在某一优选方案中，LLM为
Figure PCTCN2022141624-appb-000114
Figure PCTCN2022141624-appb-000115
优选为
Figure PCTCN2022141624-appb-000116
Figure PCTCN2022141624-appb-000117
更优选为
Figure PCTCN2022141624-appb-000118
例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000119
在某一优选方案中，环Cy a为
Figure PCTCN2022141624-appb-000120
Figure PCTCN2022141624-appb-000121
Figure PCTCN2022141624-appb-000122
其中r为1或2；s为1或2；t为1或2；a端与L 1连接，b与L 2连接；优选为
Figure PCTCN2022141624-appb-000123
Figure PCTCN2022141624-appb-000124
a端与L 1连接，b与L 2连接；更优选为
Figure PCTCN2022141624-appb-000125
在某一优选方案中，R 1为
Figure PCTCN2022141624-appb-000126
在某一优选方案中，R 3为甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、溴或
Figure PCTCN2022141624-appb-000127
在某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141624-appb-000128
为
Figure PCTCN2022141624-appb-000129
Figure PCTCN2022141624-appb-000130
例如
Figure PCTCN2022141624-appb-000131
Figure PCTCN2022141624-appb-000132
在某一优选方案中，所述如式II所示的五元并六元化合物中，
Figure PCTCN2022141624-appb-000133
为
Figure PCTCN2022141624-appb-000134
在某一优选方案中，所述如式III所示的化合物中，
Figure PCTCN2022141624-appb-000135
为
Figure PCTCN2022141624-appb-000136
在某一优选方案中，L 1为-CH 2-或-CH 2CH 2-。
在某一优选方案中，L 1为-CH 2-、-CH 2CH 2-或
Figure PCTCN2022141624-appb-000137
更优选为-CH 2-。
在某一优选方案中，L 0为-CH 2-或-CH 2CH 2-。
在某一优选方案中，L 0为-CH 2-或-CH 2CH 2-，更优选为-CH 2-。
在某一优选方案中，L 2为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000138
Figure PCTCN2022141624-appb-000139
Figure PCTCN2022141624-appb-000140
较佳地，L 2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000141
Figure PCTCN2022141624-appb-000142
在某一优选方案中，L 2为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000143
Figure PCTCN2022141624-appb-000144
Figure PCTCN2022141624-appb-000145
Figure PCTCN2022141624-appb-000146
a’端与Cy a或
Figure PCTCN2022141624-appb-000147
连接，b’端与LLM连接。
较佳地，L 2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000148
Figure PCTCN2022141624-appb-000149
a’端与Cy a
Figure PCTCN2022141624-appb-000150
连接，b’端与LLM连接。
在某一优选方案中，环Cy为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R 1-1独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，各个R 1-1-4独立地为卤素。
在某一优选方案中，R 3为未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，当R 3为未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；环Cy 1为11元杂环,所述11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，各个R 3-4独立地为羟基。
在某一优选方案中，环Cy a为
Figure PCTCN2022141624-appb-000151
a端与L 1连接，b与L 2连接。
在某一优选方案中，L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000152
其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在；L 3 -1独立地为未取代的C 1-C 6烷基。
在某一优选方案中，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7；L 2 -1-L 2 -2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000153
L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000154
或未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000155
环Cy 1为7到11元杂环；所述7到11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，环Cy 1为
Figure PCTCN2022141624-appb-000156
Figure PCTCN2022141624-appb-000157
在某一优选方案中，当Cy a为
Figure PCTCN2022141624-appb-000158
a端与L 1连接，b与L 2连接，环Cy 1为
Figure PCTCN2022141624-appb-000159
Figure PCTCN2022141624-appb-000160
在某一优选方案中，L 2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000161
Figure PCTCN2022141624-appb-000162
a’端与Cy a
Figure PCTCN2022141624-appb-000163
连接，b’端与LLM连接。
在某一优选方案中，所述如式II所示的五元并六元化合物中，
环Cy为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
Figure PCTCN2022141624-appb-000164
为
Figure PCTCN2022141624-appb-000165
Q为C；
E为CH；
Y为C；
R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R 1-1独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基；
各个R 1-1-4独立地为卤素；
R 2为氢；
R 3为未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；
各个R 3-4独立地为羟基；
L 1为-CH 2-；L 0为-CH 2-；
环Cy a为
Figure PCTCN2022141624-appb-000166
a端与L 1连接，b与L 2连接；
环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个；
各个Cy 3-1独立地为氧代；
环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个Cy 4-1独立地为氧代；
环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个；
各个Cy 5-1为羟基；
环Cy 6为未取代的苯环；
环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到6元杂芳环；所述5到6元杂芳环的杂原子为N、S或O，个数为2个；
各个Cy 7-1为独立地为C 1-C 6烷基；
各个R 5独立地为卤素；
L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000167
其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在；L 3 -1独立地为未取代的C 1-C 6烷基；
L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7；L 2 -1-L 2 -2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000168
L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6、L 2 -7独立地为不存在、
Figure PCTCN2022141624-appb-000169
或未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
Figure PCTCN2022141624-appb-000170
环Cy 1为7到11元杂环；所述7到11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
当R 3为未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；环Cy 1为11元杂环,所述11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
当Cy a为
Figure PCTCN2022141624-appb-000171
环Cy 1为
Figure PCTCN2022141624-appb-000172
在某一优选方案中，所述如式II所示的五元并六元化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000173
Figure PCTCN2022141624-appb-000174
Figure PCTCN2022141624-appb-000175
Figure PCTCN2022141624-appb-000176
Figure PCTCN2022141624-appb-000177
Figure PCTCN2022141624-appb-000178
Figure PCTCN2022141624-appb-000179
在某一优选方案中，所述如式III所示的化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000180
Figure PCTCN2022141624-appb-000181
Figure PCTCN2022141624-appb-000182
本发明还提供一种前述如式II或III所示五元并六元化合物的制备方法，
所述如式II所示化合物的制备方法包括：溶剂中，碱和缩合剂存在下，如式II-A所示的化合物与如式II-B所示的化合物经缩合反应得如式II所示化合物；
Figure PCTCN2022141624-appb-000183
其中，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7，L 2 -2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000184
E、Y、Q、R 1、R 2、R 3、环Cy、
L 0、L 1、L 2 -1、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6、L 2 -7和LLM如前所述；
所述如式III所示化合物的制备方法包括：溶剂中，碱和缩合剂存在下，如式III-A所示的化合物与如式IIII-B所示的化合物经缩合反应得如式III所示化合物；
Figure PCTCN2022141624-appb-000185
其中，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7，L 2 -2为
Figure PCTCN2022141624-appb-000186
M、R 1、R 2、R 3、环Cy、L 1、L 2 - 1、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6、L 2 -7和LLM如前所述。
所述缩合反应中，所述溶剂为本领域此类反应的常规溶剂，优选为酰胺类溶剂，更优选为DMF，例如无水DMF。
本发明中，所述溶剂的用量为本领域常规溶剂的用量，优选为所述溶剂与如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的体积摩尔比为(30-10)：1mL/mmol，例如15：1mL/mmol或20：1mL/mmol。
本发明中，所述碱为本领域此类反应的常规碱，优选为含氮有机碱，例如N，N-二异丙基乙胺。
本发明中，所述碱的用量为本领域常规碱的用量，优选为所述碱与如式如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的摩尔比为(1-10)：1，例如2：1、3：1或5：1。
本发明中，所述缩合剂为本领域此类反应的缩合剂，优选为磷酸盐类缩合剂，例如三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐或2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
本发明中，所述缩合剂的用量为本领域常缩合剂的用量，优选为所述缩合剂与如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的摩尔比为(1-2)：1，例如1:1、1.2:1、1.3:1或1.5:1。
本发明中，所述缩合反应的反应温度为本领域常规的反应温度，优选为-10℃-50℃，例如室温。
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如式II或I所示化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供一种物质Z在制备IRAK4降解剂以及治疗和/或预防Myd88和/或IRAK4相关疾病的药物的应用，所述物质Z为如式II或III所示化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供一种治疗和/或预防Myd88和/或IRAK4相关疾病的方法，其包括向患者实施有效量的物质Z，所述物质Z为如式II或III所示化合物或其药学可接受的盐。
在某一优选方案中，所述IRAK4相关疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤、心脑血管疾病和中枢神经系统疾病中的一种或多种。
在某一优选方案中，所述自身免疫性疾病包括银屑病、类风湿性关节炎。
在某一优选方案中，所述炎症性疾病包括溃疡性结肠炎。
在某一优选方案中，所述肿瘤可为血液瘤和实体瘤。
在某一优选方案中，所述血液瘤包括大B细胞淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病；
在某一优选方案中，所述实体瘤包括于MYD88突变引起的肠癌、皮肤癌。
在某一优选方案中，所述心脑血管疾病包括中风、动脉粥样硬化。
在某一优选方案中，所述中枢神经系统疾病包括原发中枢神经系统淋巴瘤。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
若某个连接基团表示为“不存在”，则该连接基团两侧的结构直接通过单键连接，例如-A-B-C-，当B不存在时，-A-B-C-即为-A-C-。
术语
Figure PCTCN2022141624-appb-000187
表示存在或不存在。
术语“氧代”是指取代非氧原子上的氢或孤对电子被氧取代，例如，
Figure PCTCN2022141624-appb-000188
被氧代后为
Figure PCTCN2022141624-appb-000189
Figure PCTCN2022141624-appb-000190
被氧代后为
Figure PCTCN2022141624-appb-000191
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C 3～C 10)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。其中单环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C 1～C 6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其中杂原子可作为连接基团与其他相连，也可不与其他基团相连(例如哌啶基可为
Figure PCTCN2022141624-appb-000192
等)其为单环、并环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“杂环”是指具有指定环原子数(例如3～12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其中杂原子可作为连接基团与其他相连，也可不与其他基团相连，(例如哌啶环可为
Figure PCTCN2022141624-appb-000193
等)其为单环、并环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁环、四氢吡咯环、四氢呋喃环、吗啉环、哌啶基环。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～9元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
术语“杂芳环”是指具有指定环原子数(例如5～9元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3 个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳环通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳环包括但不限于呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吲哚环等。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，CH 3-C(＝O)-是指乙酰基。
结构片段中的
Figure PCTCN2022141624-appb-000194
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，
Figure PCTCN2022141624-appb-000195
是指乙酰基。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
当任意变量(例如基团R 1-1)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个R 1-1取代的C 6～C 10芳基是指C 6～C 10芳基会被3个R 1-1取代，3个R 1-1的定义互相独立、互不影响。
本发明中所述的杂环、芳环、杂芳基、芳基、杂环烷基、烷氧基、烷基、环烷基等取代基，如其作为连接单元分别连接化合物的不同的组成部分，则也可被称为亚杂环、亚芳环、亚杂芳基、亚芳基、亚杂环烷基、亚烷氧基、亚烷基、亚环烷基。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质，其中，药学上可接受的盐与上文术语“药学上可接受的盐”的含义相同，溶剂为化学计量的或非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于盐酸盐一水合物。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical EMcipients(Raymond C Rowe,2009)。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括 但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对IRAK4具有抑制或/和降解效果，在较低药物浓度时能够将IRAK4蛋白接近完全降解。本发明化合物还可以抑制Myddosome复合物的支架功能。本发明的化合物具有潜在的临床应用价值，预期可应用于各种IRAK4相关的免疫性疾病和由于Myd88突变引起的各种血液病和实体肿瘤。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例III-1：合成(III-1)
Figure PCTCN2022141624-appb-000196
步骤1：合成(A-1)
将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮(224mg，0.81mmol)、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(242mg，0.97mmol)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺，186mg，1.45mmol)、DMSO(二甲基亚砜，3mL)加入反应瓶中，升温至100℃反应2小时。反应液直接通 过C18柱色谱纯化，用(MeCN(乙腈)/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物A-1(326mg，收率79.8％)。MS(ESI)m/z：505.2[M+H] +。
步骤2：合成(int-A)
将A-1(65mg，0.13mmol)加入混合溶液(无水DCM(二氯甲烷)3mL、TFA(三氟乙酸)1.5mL),室温搅拌30分钟，旋干溶剂得粗品产物int-A(70mg)，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：405.1[M+H] +。
步骤3：合成(III-1-1)
将5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(10g，60.54mmol)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺，150mL)加入反应瓶中搅拌溶清，室温下缓慢加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺,13g，72.64mmol)，室温搅拌反应至反应完全。反应液中加入500mL蒸馏水，产品析出，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到白色固体产物III-1-1(13.6g，收率92％)。MS(ESI)m/z：243.9[M+H] +。
步骤4：合成(III-1-2)
氮气保护下，将III-1-1(13.6g，55.74mmol)，KI(925g，5.574mmol)，乙腈(100mL)的混合物溶液升温至80℃并缓慢滴加TBHP(叔丁基过氧化氢，50g，557.4mmol)，加毕后体系80℃搅拌反应过夜至反应完全，反应液降温至室温减压蒸馏除溶剂，加入乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得到粗品。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-10％乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体产物III-1-2(6g，收率39.4％)。MS(ESI)m/z：273.9[M+H] +。
步骤5：合成(III-1-3)
氮气保护下，将III-1-2(6g，21.98mmol)、AIBN(偶氮二异丁腈，360.93mg，2.2mmol)、乙腈(90mL)溶液加入反应瓶中，升温至75℃搅拌反应6小时至反应完全。反应液降温至室温减压蒸馏除溶剂，加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得到粗品。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-10％乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体产物III-1-3(5g，收率64.4％)。MS(ESI)m/z：351.8[M+H] +。
步骤6：合成(III-1-4)
氮气保护下，III-1-3(200mg，0.57mmol)，4-氨基丁酸甲酯(176mg，1.7mmol)，三乙胺(173mg，1.7mmol)，甲醇(3mL)溶液加入反应瓶中，升温至70℃搅拌反应2小时至反应完全，反应液旋干得粗品。粗产品用石油醚/乙酸乙酯＝10/1，打浆，过滤得到白色固体产物III-1-4(140mg，收率69.6％)。MS(ESI)m/z：359.1[M+H] +。
步骤7：合成(III-1-5)
III-1-4(140mg，0.31mmol)，铁粉(78mg,1.4mmol)，氯化铵(53mg,1.1mmol)，混合溶剂(乙醇1.5mL，水0.3mL)加入反应瓶中，反应液加热到80℃搅拌反应2小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压旋干，加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得到粗品。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-70％乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体产物III-1-5(95mg，收率96.77％)。MS(ESI)m/z：329.1[M+H] +。
步骤8：合成(III-1-6)
氮气保护下，III-1-5(3mL)溶液中加入反应瓶中，0℃条件下缓慢加入6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基氯(122mg，0.64mmol)，然后室温下搅拌反应1小时至反应完全。反应液加入乙酸乙酯，用柠檬酸水洗四遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得到粗品。粗产品经C18柱层析纯化(流动相0-60％水/乙腈)得到白色固体产物III-1-6(140mg，收率96.66％)。MS(ESI)m/z：502.1[M+H] +。
步骤9：合成(III-1-7)
向III-1-6(100mg，0.2mmol)的CH 3OH(4mL)、THF(4mL)、H 2O(2mL)混合溶液中加入LiOH(10mg，0.4mmol)，室温下搅拌反应2小时至反应完全。反应液减压旋干，加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得到粗品。粗产品经C18柱层析纯化(流动相0-60％水/乙腈)得到白色固体产物III-1-7(63mg，收率65％)。MS(ESI)m/z：486.2[M+H] +。
步骤10：合成(III-1)
将III-1-7(50mg，0.1mmol)、DIPEA(60mg，0.45mmol)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，50mg，0.13mmol)、DMF(2mL)加入反应瓶中。室温搅拌30分钟，加入int-A，室温反应1小时。反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物III-1(43mg，收率50％)。MS(ESI)m/z：874.5[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.68(s,1H),8.65(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.44(t,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(t,J＝5.5Hz,1H),7.59–7.51(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),6.57(t,J＝5.0Hz,1H),5.05(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),4.50(s,2H),3.60(t,J＝5.5Hz,2H),3.57–3.53(m,2H),3.47–3.50(m,4H),3.41–3.45(m,2H),3.15(dd,J＝11.5,5.7Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.51–2.61(m,4H),2.08–2.11(m,2H),2.01–2.03(m,1H),1.89–1.76(m,2H)。
实施例III-2：合成(III-2)
Figure PCTCN2022141624-appb-000197
步骤1：合成(III-2-1)
将5-氨基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(5g，26mmol)溶解在四氢呋喃溶液(50mL)中，缓慢滴加DIPEA(27g，209mmol)，接着加入T 3P(丙基磷酸酐，25g，78.6mmol)，再往反应液中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(7.5g，39mmol)。滴加完毕后，反应液在室温搅拌16小时。向反应体系中加入水，发现有大量的固体析出，过滤固体然后把固体真空干燥，得到淡黄色固体产物III-2-1(9.3g，收率98％)。
MS(ESI)m/z：365.3[M+H] +。
步骤2：合成(III-2-2)
将III-2-1(9.3g，25.5mmol)溶解在无水THF(四氢呋喃，100mL)中，称取LiCl(5.4g，128mmol)加入到反应体系中，置换氮气三次,在冰水浴下加入MeMgCl(10mL)，反应3小时至反应完全。反应液减压蒸馏除一半溶剂，置于冰浴下加入10mL水淬灭，0℃搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品III-2-2(9.2g，收率98.9％)。MS(ESI)m/z：365.1[M+H] +。
步骤3：合成(III-2-3)
将III-2-2(100mg，0.27mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中，向反应液中加入DIPEA(177mg，13.7mmol)，再称取2-(2-氧代咪唑啉-1-基)4-甲苯磺酸乙酯(91mg，0.33mmol)，升温至110℃反应两小时至反应完全。反应降温，减压蒸馏除溶剂，乙酸乙酯萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体产物III-2-3(43mg，收率33％)。MS(ESI)m/z：477.2[M+H] +。
步骤4：合成(III-2-4)
称取III-2-3(68mg，0.143mmol)，溶解在DMF(1mL)中，在冰浴下缓慢的加入NaH(10mg，0.429mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再向反应体系中加入2-溴乙酸乙酯(47mg，0.286mmol)，自然升温至25℃搅拌2个小时至反应完全。减压蒸馏除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物III-2-4(45mg，0.08mmol，收率56％)。MS(ESI)m/z：563.2[M+H] +。
步骤5：合成(III-2-5)
称取III-2-4(45mg，0.08mmol)，溶解在甲醇/水＝1/1(1mL)，加入LiOH(4mg，0.167mmol)，在室温下搅拌反应2小时至反应完全。减压蒸馏除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体产物III-2-5(40mg，收率94％)。MS(ESI)m/z：535.2[M+H] +。
步骤6：合成(III-2)
将III-2-5(40mg，0.075mmol)溶解在DMF(1mL)中，再称取HATU(42.7mg，0.112mmol，1.5eq)，DIPEA(29mg，0.225mmol，3eq)，在室温下搅拌反应30分钟，再向反应体系中加入int-A(39.3mg，0.097mmol，1.3eq)，室温搅拌反应2小时至反应完全。反应体系经C18柱色谱纯化， 冻干得到淡黄色固体产品III-2(36mg，收率52％)。MS(ESI)m/z：921.3[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:12.36(s,1H),8.73(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,2H),8.39–8.34(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(t,J＝6.0Hz,1H),7.63–7.50(m,3H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.5Hz,2H),5.98(s,2H),5.06(dd,J＝12.5,5.0Hz,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.67–3.58(m,7H),3.57–3.53(m,2H),3.47–3.52(m,3H),3.46–3.32(m,5H),3.26–3.17(m,6H),3.11–3.04(m,2H),1.63(s,6H)。
实施例III-3：合成(III-3)
Figure PCTCN2022141624-appb-000198
步骤1：合成(III-3-1)
将III-1-3(212mg，0.60mmol)、(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.4mmol)、三乙胺(183mg，1.80mmol)、甲醇(5mL)加入反应瓶中，加热至回流反应5小时。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到淡黄色液体产物III-3-1(269mg，收率92％)，MS(ESI)m/z：488.2[M+H] +。
步骤2：合成(III-3-2)
将III-3-1(269mg，0.55mmol)、铁粉(92mg，1.65mmol)、氯化铵(88mg，1.65mmol)、乙醇/水(3:1，8mL)加入反应瓶中，加热至90℃反应3小时。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到淡黄色液体产物III-3-2(236mg，收率94％)，MS(ESI)m/z：458.2[M+H] +。
步骤3：合成(III-3-3)
将III-3-2(236mg，0.52mmol)、6-(三氟甲基)吡啶酰氯(164mg，0.78mmol)、DIPEA(336mg，2.60mmol)、二氯甲烷(5mL)加入反应瓶中，反应加热至40℃反应2小时。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到淡黄色液体产物III-3-3(38mg，收率12％)，MS(ESI)m/z：631.4[M+H] +。
步骤4：合成(III-3-4)
将III-3-3(38mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)。反应液在25℃下搅拌1小时至反应完全。反应混合物减压蒸馏除溶剂，粗品再用二氯甲烷共沸2次得产物III-3-4(42mg，粗品)，MS(ESI)m/z：531.1[M+H] +。
步骤5：合成(III-3)
将粗品III-3-4(42mg)溶于DMF(1mL)中，往反应液中分别加入DIPEA(78mg，0.60mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(250mg，0.90mmol)。反应液在95℃下搅拌2小时。反应停止后降至室温，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物III-3(12mg，收率25％)，MS(ESI)m/z：787.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.04(s,1H),10.55(s,1H),8.57(s,1H),8.46(d,J＝14.0Hz,2H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.0Hz,1H),6.46(s,1H),5.07-5.00(m,1H),4.57(s,2H),3.71–3.65(m,4H),3.62–3.55(m,6H),2.93–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.08–2.02(m,1H),1.25–1.19(m,2H)。
实施例III-4：合成(III-4)
Figure PCTCN2022141624-appb-000199
合成步骤参考实施例3，将步骤1中的(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)氨基甲酸叔丁酯替换成(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)氨基甲酸叔丁酯，最终得到产物III-4(16mg)，MS(ESI)m/z：831.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.09(s,1H),10.64(s,1H),8.65(s,1H),8.46(dq,J＝15.5,8.0Hz,2H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.54–7.45(m,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝6.5Hz,1H),6.53(t,J＝5.5Hz,1H),5.03(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),4.58(s,2H),3.66–3.64(m,4H),3.59(t,J＝5.5Hz,2H),3.56–3.52(m,6H),3.42–3.38(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.64–2.55(m,2H),2.08–1.99(m,1H),1.26–1.18(m,2H)。
实施例III-5：合成(III-5)
Figure PCTCN2022141624-appb-000200
步骤1：合成(B-1)
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.72mmol)、2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(197mg，0.86mmol)、DIPEA(187mg，1.4mmol)溶解在2mL的DMSO中，搅拌反应2小时，反应液直接通过C18柱色谱纯化，得到淡黄色固体产物A-1(251mg，收率72％)，MS(ESI)m/z：483.2[M+H] +。
步骤2：合成(int-B)
将B-1(251mg，0.52mmol)溶解在3mL的DCM中，加入TFA(549mg，4.82mmol)搅拌反应1小时，旋干得到粗产物int-B(195mg，粗品)，MS(ESI)m/z：383.1[M+H] +。
步骤3：合成(III-5)
将III-2-5(40mg，0.075mmol)溶解在DMF(1mL)中，再称取HATU(42.7mg，0.112mmol)，DIPEA(29mg，0.225mmol)，在室温下搅拌反应30分钟，再向反应体系中加入int-B(39.3mg，0.097mmol)，室温搅拌反应2小时至反应完全。反应体系经C18柱色谱纯化，冻干得到淡黄色固体产物III-5(36mg，收率52％)。MS(ESI)m/z：899.3[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:12.35(s,1H),11.07(s,1H),8.73(s,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(dd,J＝6.0Hz,2H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(s,1H),5.04(dd,J＝5.5Hz,1H),4.53(t,J＝5.5Hz,2H),3.97–3.90(m,5H),3.65(t,J＝5.5Hz,2H),3.38–3.44(m,4H),3.29–3.24(m,3H),3.15–3.05(m,2H),2.92–2.82(m,1H),2.62–2.54(m,2H),2.02–1.93(m,1H),1.77–1.68(m,4H),1.63(s,6H)。
参考实施例III-2和例III-5，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000201
Figure PCTCN2022141624-appb-000202
实施例III-15：合成(III-15)
Figure PCTCN2022141624-appb-000203
步骤1：合成(D-1)
称取(2S，4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(200mg，0.45mmol)、2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)乙酸(127mg，0.86mmol)、DIPEA(174mg，1.4mmol)、HATU(257mg，0.67mmol)溶解在2mL的DMF中，搅拌反应2小时，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到白色固体产物D-1(197mg，收率68％)，MS(ESI)m/z：646.3[M+H] +。
步骤2：合成(int-D)
将D-1(196mg，0.29mmol)溶解在3mL的DCM中，加入TFA(549mg，4.82mmol)搅拌反应1小时，旋干得到粗产物int-D(163mg，粗品)。MS(ESI)m/z：546.2[M+H] +。
步骤3：合成(III-15)
将III-2-5(40mg，0.075mmol)溶解在DMF(1mL)中，加入HATU(42.7mg，0.112mmol)和DIPEA(29mg，0.225mmol)，在室温下搅拌反应30分钟，再向反应体系中加入int-D(53mg，0.097mmol)，室温搅拌反应两个小时至反应完全。反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到白色固体产物III-15(27.8mg，收率35％)，MS(ESI)m/z：1062.4[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:12.37(s,1H),8.98(s,1H),8.73(s,1H),8.45(dd,J＝7.5,3.1Hz,2H),8.40–8.32(m,2H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.43–7.41(m,3H),7.39–7.33(m,2H),5.98(s,1H),5.16(s,1H),4.93–4.84(m,1H),4.60–4.49(m,3H),4.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.28(s,1H),3.97–3.91(m,2H),3.69–3.63(m,4H),3.62–3.56(m,2H),3.53–3.47(m,3H),3.29–3.25(m,5H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.07–1.95(m,2H),1.83–1.70(m,1H),1.62(s,6H),1.37–1.32(m,2H),0.93(s,9H)。
参考实施例III-15，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000204
实施例III-18：合成(III-18)
Figure PCTCN2022141624-appb-000205
步骤1：合成(III-18-1)
将6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺(1g，6mmol)溶解在四氢呋喃溶液(50mL)中，缓慢滴加DIPEA(4.6g，36mmol)，接着加入T 3P(3.9g，12mmol)，再往反应液中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.4g，7mmol)。滴加完毕后，反应液在室温搅拌16小时。向反应体系中加入水，发现有大量的固体析出，过滤固体然后把固体真空干燥，得到淡黄色固体产物III-18-1(1.96g，收率95％)，MS(ESI)m/z：337.1[M+H] +。
步骤2：合成(III-18-2)
称取III-18-1(100mg，5.8mmol)溶解在甲苯(2mL)中，向反应液中加入DIPEA(192mg，1.49mmol)，再称取2-(2-氧吡咯烷-1-基)苯磺酸乙酯(96mg，0.36mmol)，升温至110℃反应2小时至反应完全。反应降温，减压旋除溶剂，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体产物III-18-2(123mg，收率92％)，MS(ESI)m/z：449.2[M+H] +。
步骤3：合成(III-18-3)
称取III-18-2(123mg，0.27mmol)，溶解在DMF(2mL)中，在冰浴下缓慢的加入NaH(20mg，0.824mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再向反应体系中加入2-溴乙酸乙酯(92mg，0.55mmol)，自然升温反应2个小时至反应完全。减压旋除溶剂，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物III-18-3(75mg，收率51％)，MS(ESI)m/z：535.2[M+H] +。
步骤4：合成(III-18-4)
称取III-18-3(75mg，0.14mmol)，溶解在甲醇：水＝1:1(1mL)，加入LiOH(6.7mg，0.28mmol)，在室温下搅拌反应2小时至反应完全。减压旋除溶剂，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体产物III-18-4(68mg，收率95％)，MS(ESI)m/z：507.1[M+H] +。
步骤5：合成(III-18)
将III-18-4(68mg,0.134mmol)溶解在DMF(1mL)中，再称取HATU(76.6mg，0.202mmol)，DIPEA(51.8mg，0.4mmol)，在室温下搅拌反应30分钟，再向反应体系中加入int-B(63mg，0.165mmol)，室温搅拌反应2小时至反应完全。反应液通过C18柱色谱纯化得到黄色固体产物III-18(36 mg，收率31％)，MS(ESI)m/z：871.5[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.07(s,1H),10.48(s,1H),8.69(s,1H),8.46–8.41(m,1H),8.41–8.36(m,1H),8.34(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.18(s,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.48(t,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.93(s,4H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),3.44–3.40(m,3H),3.28–3.23(m,3H),3.14–3.08(m,2H),2.92–2.80(m,2H),2.03–1.97(m,3H),1.74–1.65(m,4H).
参考实施例III-18，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000206
Figure PCTCN2022141624-appb-000207
Figure PCTCN2022141624-appb-000208
实施例III-24：合成(III-24)
Figure PCTCN2022141624-appb-000209
步骤1：合成(E-1)
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.72mmol)和3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯(220mg，0.86mmol)，DIPEA(187mg，1.4mmol)溶解在2mL的DMSO中，搅拌反应2小时至反应完全，反应液通过C18柱色谱纯化得到淡黄色固体产物E-1(246mg，收率 67％)，MS(ESI)m/z：511.2[M+H] +。
步骤2：合成(int-E)
将E-1(100mg，0.19mmol)加入到TFA(1mL)和DCM(2mL)的混合溶液，室温搅拌30分钟至反应完全，旋干溶剂得粗产物int-E(108mg，粗品)，MS(ESI)m/z：411.2[M+H] +。
步骤3：合成(III-24-1)
将2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙酸(44.60mg,0.25mmol)、HATU(96.81mg，0.25mmol)、DIPEA(50.63mg，0.4mmol)加入到DMF(1.5mL)中，室温搅拌30分钟后加入int-E(80.39mg，0.2mmol)，室温反应1小时至反应完全。反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到白色固体产物III-24-1(110mg，收率98.94％)，MS(ESI)m/z：568.2[M+H] +。
步骤4：合成(III-24-2)
将III-24-1(110mg，0.2mmol)加入到TFA(1.5mL)和DCM(3mL)的混合溶液中室温搅拌30分钟，旋干溶剂得粗产物III-24-2(120mg，粗品)，MS(ESI)m/z：468.2[M+H] +。
步骤5：合成(III-24-3)
氮气保护下，4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯胺(1g，4.63mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(1.06g，5.55mmol)、DIPEA(1.20g，9.26mmol，1.61mL)和无水THF(15mL)加入反应瓶中，降温至0℃缓慢滴加T 3P(2.95g，9.26mmol)，反应在25℃下搅拌1小时。反应混合物中加入H 2O(60mL)，产品析出，过滤，滤饼用水洗涤，真空下减压得白色固体产物III-24-3(1.77g，收率98.16％)，MS(ESI)m/z：389.00[M+H] +。
步骤6：合成(III-24-4)
氮气保护下，III-24-3(1.77g，4.54mmol)，甲酸苯酯(1.1g，9.08mmol)，Pd(OAc) 2(醋酸钯，101mg，0.45mmol)，P(t-Bu) 3.HBF 4(三叔丁基膦四氟硼酸盐，516.4mg，1.78mmol)，Et 3N(三乙胺，917.08mg，9.08mmol)，乙腈(3mL)加入反应瓶中，升温至80℃反应过夜。反应液降温至室温过滤，滤液减压旋除溶剂。然后加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂得到粗品。粗产品经C18柱层析色谱纯化(流动相0-60％水/乙腈)得到白色固体产物III-24-4(1.3g，收率70％)，MS(ESI)m/z：431.1[M+H] +。
步骤7：合成(III-24-5)
III-24-4(1.3g，3.2mmol)，碳酸钾(1.77g，12.8mmol)和甲醇(4mL)加入反应瓶中，室温反应2小时。加水产品析出，过滤，用水洗涤滤饼，滤饼减压烘干得粗品，粗产品C18柱层析色谱纯化(流动相0-60％水/乙腈)得到白色固体产物III-24-5(900mg，收率75％)，MS(ESI)m/z：369.1[M+H] +。
步骤8：合成(III-24-6)
氮气保护下，将III-24-5(900mg，2.4mmol)，NBS(512.6mg，2.88mmol)，AIBN(39mg，0.24mmol)加入反应瓶中，升温至80℃下反应5小时。降温过滤反应液，滤液中加入H 2O，用EA(乙酸乙酯)萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤，并在真空下减压浓缩以提供粗产物。粗产物通过C18 柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到所需白色固体产物III-24-6(802mg，产率76％)，MS(ESI)m/z：447.1[M+H] +
步骤9：合成(III-24)
将III-24-6(40mg,0.9mmol)、III-24-2(120mg)、DIPEA(13.27mg，0.1mmol)、MeCN(3mL)加入反应瓶中，室温搅拌1小时至反应完全。反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物III-24(10mg,收率36.44％)，MS(ESI)m/z：802.2[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.10(s,1H),10.59(s,1H),8.66(s,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(t,J＝7.8Hz,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.40(s,1H),7.34(dd,J＝16.2,7.8Hz,2H),5.09(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.46(d,J＝8.2Hz,4H),4.03(s,3H),3.54–3.48(m,6H),3.33–3.23(m,6H),1.72–1.63(m,4H),1.57(br,2H),1.48(br,2H).
实施例III-25：合成(III-25)
Figure PCTCN2022141624-appb-000210
步骤1：合成(III-25-1)
向III-24-6(30mg，0.07mmol)的乙腈(2.06mL)溶液中加入4-氨基-2,2-二甲基丁酸甲酯(29.01mg，0.2mmol)和DIPEA(34.68mg，0.03mmol)，25℃反应3小时。反应混合物通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到所需白色固体产物III-25-1(0.022g，收率67.92％)。MS(ESI)m/z：480.2[M+H] +。
步骤2：合成(III-25-2)
将III-25-1(220mg，0.46mmol)加入THF(4mL)和H 2O(2mL)的混合溶液中，室温下加入LiOH(32.97mg，1.38mmol)，室温搅拌2小时。减压旋除溶剂，用2mol/L盐酸调酸pH≈3，用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得粗产品。粗产品C18柱层析纯化(流动相0-60％水/乙腈)得到白色固体产物III-25-2(145mg，收率67.9％)，MS(ESI)m/z：466.1[M+H] +。
步骤3：合成(III-25)
将III-25-2(48mg，0.1mmol)、DIPEA(66.65mg，0.52mmol)、HATU(50.98mg，0.13mmol)、DMF(2mL)加入反应瓶中，室温搅拌30分钟，加入int-E(51mg，0.1mmol)，室温反应1小时。反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物III-25(50mg，收率52.78％)，MS(ESI)m/z：858.3[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.10(s,1H),10.56(s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.42(t,J＝7.8Hz,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.36(s,1H),7.36–7.28(m,2H),5.09(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.47(s,2H),4.02(s,3H),3.64– 3.53(m,4H),3.51–3.46(m,2H),3.30–3.23(m,4H),2.93–2.82(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.96–1.87(m,2H),1.72–1.60(m,4H),1.56–1.44(m,4H),1.27(s,6H).
参考实施例III-25，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000211
Figure PCTCN2022141624-appb-000212
实施例III-51：合成(III-51)
Figure PCTCN2022141624-appb-000213
步骤1：合成(III-51-1)
将4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600mg，2.61mmol)、TEA(1.32g，13.03mmol，1.82mL)、4-甲基苯磺酰氯(546.35mg，2.87mmol)和DCM(5mL)的混合溶液在氮气保护下25℃搅拌6小时至反应完全。向反应液中加入H 2O(20mL)，搅拌后用EA(15mL x 3)萃取，然后用饱和食盐水(10mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色油状产物III-51-1(542mg，粗品)，MS(ESI)m/z：358.5[M+H] +。
步骤2：合成(III-51-2)
将6-异丙氧基-5-硝基-2H-吲唑(500mg，2.26mmol)、湿Pd/C(55mg，10％纯度)和MeOH(15 mL)的混合溶液在25℃氢气环境下搅拌24小时至反应完全。过滤反应混合物，用MeOH(10mL x3)洗涤滤饼，并在减压浓缩滤液，得到黄色固体产物III-51-2(331mg，收率76.58％)，MS(ESI)m/z：192.2[M+H] +。
步骤3：合成(III-51-3)
将III-51-2(300mg，1.57mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(359.77mg，1.88mmol)，PyBOP(979.66mg，1.86mmol)、DIPEA(405.50mg，3.14mmol，546.50μL)和DMF(5mL)的混合溶液在25℃氮气保护下搅拌6小时至反应完全。向反应混合物中加入H 2O(50mL)，搅拌后用EA(50mL x 3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体产物III-51-3(421mg，粗品)，MS(ESI)m/z：365.1[M+H] +。
步骤4：合成(III-51-4)
将III-51-3(500mg，1.37mmol)、DIPEA(354.74mg，2.74mmol，478.09μL)、III-51-1(527.68mg，1.38mmol)和甲苯(10mL)的混合溶液在110℃氮气保护下搅拌2小时至反应完全。向反应混合物中加入H 2O(30mL)，用EA(50mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱色谱纯化得到棕色固体产物III-51-4(142mg，收率17.94％)，MS(ESI)m/z：577.2[M+H] +。
步骤5：合成(III-51-5)
将III-51-4(142mg，246.27μmol)、DCM(3mL)和HCl-二氧六环溶液(4M，0.5mL)的混合物在25℃搅拌2小时至反应完全。过滤反应混合物，用DCM(10mL x 3)洗涤滤饼，减压真空干燥，得到白色固体产物III-51-5(100mg，收率85.22％，盐酸盐)，MS(ESI)m/z：477.2[M+H] +。
步骤6：合成(III-51-6)
将III-51-5(100mg，209.87μmol)、DIPEA(27.12mg，2090.87μmol，36.55μL)、2-溴乙酸乙酯(42.06mg，251.84μmol，27.93μL)和DMF(2mL)的混合物在25℃氮气保护下搅拌2小时至反应完全。向反应混合物中加入H 2O(20mL)，用EA(30mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到黄色固体产物III-51-6(85mg，粗品)，MS(ESI)m/z：563.2[M+H] +。
步骤7：合成(III-51-7)
将III-51-6(85mg，151.09μmol)、氢氧化锂(18.09mg，755.44μmol)、甲醇(3mL)和H 2O(1.5mL)的混合物在25℃氮气保护下搅拌3小时至反应完全。向反应液中加入H 2O(5mL)，搅拌下酸化混合物至pH≈6，通过真空浓缩除去有机溶液得到水相。水相通过反相C18柱色谱纯化得到黄色固体产物III-51-7(36mg，收率44.58％)，MS(ESI)m/z：535.3[M+H] +。
步骤8：合成(III-51)
将III-51-7(30mg，56.12μmol)、int-E(27.64mg，67.35μmol)、HATU(25.61mg，67.35μmol)、DIPEA(14.51mg，112.25μmol，19.55μL)和DMF(2mL)的混合溶液25℃搅拌2小时至反应完全。向反应混合物中加入H 2O(10mL)，用EA(10mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10 mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，经制备薄层色谱(DCM：MeOH＝20:1)纯化得到黄色固体产物III-51(13mg，收率23.47％)，MS(ESI)m/z：927.5[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),10.74(s,1H),8.72(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(t,J＝8.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.34–7.31(m,2H),7.18(s,1H),5.09(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.87–4.82(m,1H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.50–3.44(m,4H),3.29–3.25(m,4H),3.10(s,2H),2.91–2.83(m,4H),2.63–2.53(m,4H),2.42–2.36(m,4H),2.03–1.96(m,2H),1.66–1.64(m,4H),1.51–1.49(m,2H),1.42–1.40(m,8H).
参考实施例III-2、III-18、III-25和III-51，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000214
Figure PCTCN2022141624-appb-000215
Figure PCTCN2022141624-appb-000216
Figure PCTCN2022141624-appb-000217
Figure PCTCN2022141624-appb-000218
Figure PCTCN2022141624-appb-000219
Figure PCTCN2022141624-appb-000220
Figure PCTCN2022141624-appb-000221
实施例III-65：合成(III-65)
Figure PCTCN2022141624-appb-000222
步骤1：合成(int-H-1)
向4-溴-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-1，3-二酮(500mg，1.48mmol)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(532.39mg，2.22mmol)、CuI(28.25mg，148.31μmol，5.03μL)、PdCl 2(PPh 3) 2(104.10mg，148.31μmol)、Cs 2CO 3(1.93g，5.93mmol)和DMF(5mL)的溶液中加入4A分子筛(100mg)，将混合溶液氮气保护下升温至85℃反应2小时至反应完全。反应液冷却至室温后，用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产品通过制备薄层色谱纯化得黄色固体产物int-H-1(300mg，收率40.82％)，MS(ESI)m/z：496.2[M+H] +。
步骤2：合成(int-H)
将int-H-1(40mg，80.72μmol)溶于DCM(2mL)，加入TFA(1mL)后将混合物25℃搅拌1小时至反应完全。反应液反复减压浓缩，得到黄色油状产物int-H(50mg，粗品，TFA盐)，直接用于下步反应，MS(ESI)m/z：396.1[M+H] +。
步骤3：合成(III-65-1)
反应瓶中加入III-18-1(200mg，594.76μmol)、4-甲基苯磺酸羟甲基酯(144.33mg，713.72μmol)、DIPEA(153.74mg，1.19mmol，207.19μL)和甲苯(4mL)升温至110℃反应4小时至反应完全。反应液降温至室温，减压浓缩除溶剂，粗品通过制备薄层色谱纯化得白色固体产物III-65-1(170mg，收率75.15％)，MS(ESI)m/z：381.3[M+H] +。
步骤4：合成(III-65-2)
0℃条件下向III-65-1(50mg，131.47μmol)、DMAP(1.61mg，13.15μmol)、TEA(26.61mg，262.94μmol，36.65μL)和DCM(3mL)的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(27.57mg，144.61μmol)，加毕后混合物升温至40℃反应2小时至反应完全。反应液直接通过制备薄层色谱纯化得白色固体产物III-65-2(50mg，收率71.15％)，MS(ESI)m/z：535.6[M+H] +。
步骤5：合成(III-65)
将III-65-2(50mg，93.54μmol)、int-H(48.48mg，112.25μmol，TFA盐)、DIPEA(120.90mg，935.44μmol，162.94μL)和ACN(2mL)的混合溶液升温至80℃反应2小时至反应完全。用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产品经反相C18硅胶柱色谱得白色固体产物III-65(10mg，收率13.69％)，MS(ESI)m/z：758.5[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),10.49(s,1H),8.69(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(t,J＝7.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.93–7.86(m,3H),7.15(s,1H),5.14(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),4.49(s,2H),4.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.70–3.64(m,1H),2.93–2.81(m,3H),2.78–2.68(m,2H),2.65-2.54(m 2H),2.21(t,J＝9.0Hz,2H),2.12–2.02(m,1H),1.86-1.89(m,2H),1.42-1.52(m,2H).
实施例III-67：合成(III-67)
Figure PCTCN2022141624-appb-000223
步骤1：合成(III-67-1)
将4-甲基苯磺酰氯(286.80mg，1.50mmol)、4-(3-羟基丙-1-炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，1.25mmol)、TEA(380.56mg，3.76mmol，524.18μL)、DMAP(15.32mg，125.36μmol)和无水DCM(3mL)的混合溶液在25℃搅拌5小时至反应完全。用水(30mL)稀释反应混合物并用DCM(20mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体产物III-67-1(0.5g，粗品)，MS(ESI)m/z：394.3[M+H] +。
步骤2：合成(III-67-2)
将III-18-1(0.2g，594.76μmol)，III-67-1(468.07mg，1.19mmol)，碳酸铯(387.57mg，1.19mmol)和无水DMF(4mL)，在90℃下反应2小时。用水(30mL)稀释反应混合物并用DCM(20mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品用制备薄层色谱纯化得到棕色固体产物III-67-2(0.05g，收率15.08％)，MS(ESI)m/z：558.2[M+H] +。
步骤3：合成(III-67-3)
将III-67-2(0.1g，179.35μmol)溶于无水DCM(2mL)中，所得溶液25℃搅拌下滴加TFA(40.90mg，358.70μmol，27.63μL)，滴毕后混合物继续搅拌2小时至反应完全。反应液直接减压浓缩至干，得到棕色油状产物III-67-3(0.09g，TFA盐粗品)，MS(ESI)m/z：458.5[M+H] +。
步骤4：合成(III-67-4)
将III-67-3(0.045g，98.37μmol)、2-溴乙酸乙酯(24.64mg，147.56μmol，16.36μL)、DIPEA(25.43mg，196.74μmol，34.27μL)和无水DMF(2mL)的混合溶液在25℃搅拌3小时至反应完全。将反应液直接用反相C18硅胶柱色谱纯化得到白色固体产物III-67-4(0.015g，收率28.05％)，MS(ESI)m/z：544.5[M+H] +。
步骤5：合成(III-67-5)
将III-67-4(0.015g，27.60μmol)，氢氧化锂(2.64mg，110.39μmol)，H 2O(0.5mL)和无水THF(1.5mL)的混合溶液在25℃搅拌1小时至反应完全。冰水浴条件下用稀HCl溶液(4M)调节反应液PH＝5-6，减压浓缩所得溶液至干得到白色固体产物III-67-5(0.01g，粗品)，MS(ESI)m/z：516.3[M+H] +。
步骤6：合成(III-67)
将III-67-5(0.01g，19.40μmol)、int-E(7.96mg，19.40μmol)、DIPEA(5.01mg，38.80μmol，6.76μL)、HATU(8.85mg，23.28μmol)和无水DMF(1mL)的混合溶液在25℃氮气保护下搅拌2小时至反应完全。用水(10mL)稀释反应混合物并用EA(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，加入无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM：MeOH＝20：1)纯化得到黄色固体产物III-67(0.003g，收率16.27％)，MS(ESI)m/z：908.5[M+H] +。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.35(s,1H),9.06(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.63–7.51(m,1H),7.33(s,1H),7.29–7.21(m,2H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.16(s,3H),3.60–3.51(m,4H),3.42(s,2H),3.31–3.24(m,4H),3.09–3.06(m,2H),2.71–2.53(m,6H),2.42–2.25(m,4H),2.04–1.93(m,2H),1.75–1.67(m,4H),1.63–1.56(m,2H),1.55–1.46(m,2H),1.28(s,2H).
实施例III-71：合成(III-71)
Figure PCTCN2022141624-appb-000224
步骤1：合成(III-71-1)
将III-65-2(100mg，187.09μmol)、2-(4-哌啶基)乙酸乙酯(48.05mg，280.63μmol)、DIPEA(48.36mg，374.18μmol，65.17μL)和无水甲苯(10mL)的混合溶液在100℃氮气保护下搅拌16小时至反应完全。反应液冷却至25℃后减压浓缩除去甲苯，残留物加水(20mL)稀释，用EA(20mL x 3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干，粗品经硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得黄色固体产物III-71-1(47mg，收率47.09％)，MS(ESI)m/z：534.2[M+H] +。
步骤2：合成(III-71-2)
将III-71-1(47mg，88.09μmol)、氢氧化锂(10.55mg，440.45μmol)、甲醇(2mL)和H 2O(1mL)的混合溶液在25℃搅拌2小时至反应完全。反应液减压浓缩除去甲醇，残留物经反相C18柱色谱纯化得白色固体产物III-71-2(36mg，收率80.85％)，MS(ESI)m/z：506.1[M+H] +。
步骤3：合成(III-71)
加入原料III-71-2(35mg，69.24μmol)、int-E(34.10mg，83.09μmol)、DIPEA(17.90mg，138.48μmol，24.12μL)、HATU(39.49mg，103.86μmol)和DMF(2mL)的混合溶液在25℃氮气保护下搅拌2小时至反应完全。反应液加水(20mL)稀释，用EA(20mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，加入无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化得黄色固体产物III-71(26mg，收率38.87％)，MS(ESI)m/z：898.7[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),10.49(s,1H),8.68(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(t,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.15(s,1H),5.08(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.48–3.40(m,4H),3.28–3.24(m,4H),2.88–2.84(m,2H),2.80 (t,J＝6.5Hz,2H),2.65–2.53(m,2H),2.21(d,J＝6.5Hz,2H),2.04–1.96(m,4H),1.65–1.59(m,6H),1.48–1.34(m,5H),1.17–1.12(m,2H).
参考实施例III-71，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141624-appb-000225
应用实施例
1.化合物对激酶活性的抑制评估
基于荧光微流体迁移率检测的实验方法，测定化合物对激酶IRAK4竞争性结合ATP的IC 50值。化合物起始检测浓度为10μM，4倍梯度往下稀释至0.38nM，双复孔检测。其中，商品化的星形孢菌素(staurosporine)为本实验的标准对照物。
1.1试剂及耗材信息如下：
Figure PCTCN2022141624-appb-000226
1.2实验操作方法
1)将IRAK4激酶分别溶于激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl 2,2mM DTT和 0.01％Brij-35)中，终浓度为6nM。
2)将底物肽FAM-P8与ATP溶于上述激酶缓冲液中，IRAK4的底物肽FAM-P8与ATP的终浓度分别为3μM及10μM。
3)化合物稀释：将化合物先稀释至50μM，用DMSO 4倍梯度往下稀释。其中，不含化合物及激酶的溶液为空白对照，对应下文所示“最小值”；不含化合物但有激酶、腺苷5'-三磷酸二钠盐水合物、DMSO及缓冲液的溶液为阳性对照，对应下文所示“最大值”。
4)激酶反应与终止：取10μL激酶缓冲液加入含5μL待测化合物的384孔板中，室温孵育10分钟；另取10μL含底物肽及腺苷5'-三磷酸二钠盐水合物的缓冲液加入384孔板中，在28℃下孵育一小时后，每孔加入25μL终止液(100mM HEPES pH 7.5,50mM EDTA,0.2％Coating Reagent#3和0.015％Brij-35)终止反应。
5)数据读取：用CaliperEZ ReaderⅡ仪器读取转化率数据，设置条件：下游电压-500V，上游电压-2250V，基准压力-0.5PSI，筛选压力-1.2PSI。
6)数据计算：从CaliperEZ ReaderⅡ上复制转化率数据，把转化率转化成抑制率数据，计算公式如下：
抑制百分比(％)＝(最大值-转化率)/(最大值-最小值)*100％
用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合IC 50值，
拟合公式:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)
激酶活性数据如表格1和2所示。
表格1
Figure PCTCN2022141624-appb-000227
Figure PCTCN2022141624-appb-000228
IRAK4assay:IC 50<100nM:++++；≥100nM,<1μM:+++；≥1μM,<10μM:++；≥10μM:+
表格2
Figure PCTCN2022141624-appb-000229
Figure PCTCN2022141624-appb-000230
IRAK4 assay:IC 50<100 nM:++++；≥100 nM,<1μM:+++；≥1μM,<10μM:++；≥10μM:+
2、LPS刺激THP-1释放细胞因子
2.1实验材料
品名 供应商 货号
THP-1 ATCC TIB-202
杜氏磷酸盐缓冲液(DPBS) Biosera LM-S2041/500
RPMI1640培养基 赛默飞世尔 11875119
胎牛血清(Fetal Calf Serum,FBS) Biological Industries 04-002-1A
青链霉素双抗溶液(Penicillin- Invitrogen 15140122
β-巯基乙醇 默克 M3148
二甲亚砜(Dimethylsulfoxide,DMSO) Sigma D2650
脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) 赛默飞世尔 tlrl-pb5lps
96孔细胞培养板 康宁 3799
Human TNF-αDuoset ELISA Kit R&D DY210
2.2、实验步骤
(用RPMI1640完全培养基(含10％血清，1％青链霉素和55μMβ-巯基乙醇)悬浮培养THP-1 细胞。收集THP-1细胞，350xg室温离心后弃上清，用RPMI1640完全培养基将THP-1重悬至每毫升含2×106个细胞。取2×105数量的THP-1细胞铺到96孔板的每个孔中，加入不同浓度的待测化合物。于37℃，5％CO2细胞培养箱中孵育60分钟。向96孔板中加入50μL终浓度为100ng/mL的LPS，于37℃细胞培养箱中孵育5小时后，取出细胞培养板，350xg低温离心5分钟，收集150μL上清。参照Human TNF-αDuoset ELISA Kit中说明书的操作方法，检测细胞培养上清中TNF-α的水平。
对LPS刺激THP-1细胞炎症反应的细胞因子(TNFα)的抑制活性数据如表格3和4所示
表格3
Figure PCTCN2022141624-appb-000231
LPS/TNFαassay:IC 50<100nM:++++；≥100nM,<1μM:+++；≥1μM,<10μM:++；≥10μM:+
表格4
Figure PCTCN2022141624-appb-000232
Figure PCTCN2022141624-appb-000233
LPS/TNFαassay:IC 50<100nM:++++；≥100nM,<1μM:+++；≥1μM,<10μM:++；≥10μM:+
3、PROTAC诱导THP-1中IRAK4蛋白降解检测
3.1、基于蛋白质印迹即Western Blot的实验方法，用特异性抗体对凝胶电泳处理过的THP-1细胞样品进行着色，通过分析着色的位置和着色深度来测定化合物对THP-1细胞中IRAK4蛋白的降解活性。化合物检测浓度包括0μM、0.3μM、1μM和3μM，化合物用于处理细胞的时间包括8小时、16小时、24小时、48小时。其中，甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)为本实验的内参蛋白。
3.2、细胞、试剂和耗材信息如下：
Figure PCTCN2022141624-appb-000234
Figure PCTCN2022141624-appb-000235
3.3、设备
Figure PCTCN2022141624-appb-000236
3.4、试剂配制方法
电泳缓冲液：将50mL MOPS SDS Running Buffer(20x)和50mL 20×TBS Tween-20缓冲液用去离子水稀释至1L作为电泳缓冲液；
5％脱脂牛奶(w/v)：用50mL 1×TBS Tween-20缓冲液稀释2.5g脱脂牛奶，制备5％脱脂牛奶；
5％BSA(w/v)：用50mL 1×TBS Tween-20缓冲液稀释2.5g BSA，制备5％BSA；
用5％BSA将Anti-IRAK4抗体按照1:1000稀释成一抗工作液；
用5％BSA将Goat Anti-Rabbit IgG H&L(HRP)按照1:2000稀释成二抗工作液；
用5％BSA将Goat Anti-Mouse IgG H&L(HRP)按照1:2000稀释成二抗工作液。
THP-1细胞以每毫升1.5x106个细胞数量的密度铺于6孔板中，放于条件设置在37℃、5％CO 2的细胞培养箱中孵育2小时。将化合物用DMSO分别稀释至0.6mM、0.2mM和0.06mM，对应孔中分别加入10μL化合物溶液，继续在培养箱中分别培养16小时、24小时和48小时。收集孔中药物处理后的THP-1细胞，加入120μL含蛋白酶抑制剂、磷酸酶抑制剂溶液II和磷酸酶抑制剂溶液III的RIPA裂解液，于湿冰上裂解细胞30分钟后，将细胞裂解液于高速下低温离心5分钟后，收取上清。参照试剂盒PierceTM BCA Protein Assay Kit中说明书对细胞样本进行蛋白质浓度测定。
使用裂解缓冲液和含1M DTT的
Figure PCTCN2022141624-appb-000237
LDS样品缓冲液将样本浓度调至一致。将样本在95℃环境下加热5分钟，并低温高速离心。将20μL制备好的蛋白质样本及4μL的PageRuler Prestained Protein Ladder加入凝胶孔中。在80V电压下跑胶0.5小时，然后将电压调至120V继续跑胶1.5小时。将凝胶取出，在20V电压下将凝胶中蛋白转移至IBlotTM 2转印膜组。转膜成功后，将条带位置在65kDa-40kDa和40kDa-30kDa分别剪切下来。在室温下用5％脱脂牛奶封闭膜1小时。用1倍浓度的TBST洗膜3次后，在4℃环境下用IRAK4抗体工作液孵育过夜。弃去IRAK4抗体工作液，用1倍浓度的TBST洗膜3次后，用Goat Anti-Rabbit IgG H&L(HRP)工作液和Goat Anti-Mouse IgG H&L(HRP)工作液在室温下孵育对应的膜片1小时后，弃去抗体工作液，用1倍浓度的TBST洗膜3次。参照试剂盒SuperSignal TM West Femto Maximum Sensitivity Substrate说明书，将试剂盒中的试剂按等体积比例混合制备成发光液混合物，孵育膜片1分钟后，将膜片取出进行曝光。
药物浓度为1μM，给药24小时后蛋白质免疫印迹结果如表格5或6所示：
表格5
Figure PCTCN2022141624-appb-000238
WB assay:24hrs，1μM的结果，estimated<25％,<50％,<75％,<100％来划分。
表格6
Figure PCTCN2022141624-appb-000239
Figure PCTCN2022141624-appb-000240

Claims (14)

  1. 一种如式II或III所示的化合物或其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2022141624-appb-100001
    环Cy为5元杂环、氧代5元杂环或5元杂芳环；所述5元杂环的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述氧代5元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    Figure PCTCN2022141624-appb-100002
    为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100003
    或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100004
    Q为C或N；
    E为CH或N；
    Y为C或N；
    M为CH或N；
    R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基、或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素、羟基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100005
    Figure PCTCN2022141624-appb-100006
    -SO 2-R a、-SO-R a、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100007
    未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100008
    Figure PCTCN2022141624-appb-100009
    -SO 2-R a、-SO-R a、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1-3取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1-1、R 1-1-1-2和R 1-1-1-3独立地为卤素、氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6烷基；
    R 2为氢、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R 2-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100010
    未取代或被一个或多个R 2-1取代的5元到10元杂芳基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100011
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 3为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100012
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100013
    未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100014
    未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 3- 6取代的5到10元杂芳基、被R 3-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个 或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为氘、卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100015
    氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的烷氧基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100016
    未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100017
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 3-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    L 0为未取代或被一个或多个L 0 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100018
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；L 0 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    L 1为不存在、未取代或被一个或多个L 1 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100019
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；各个L 1 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    环Cy a为未取代或被取代基取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100020
    Figure PCTCN2022141624-appb-100021
    s和t独立地为0、1、2或3；r为1、2或3；各个W和Z独立地为N或CH；当环Cy a被取代基取代时，所述取代基的个数为1个或多个，各个取代基独立地为卤素、羟基或C 1-C 6烷基；
    L 2不存在或为连接子单元；
    LLM为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100022
    环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 3-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
    环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到12元杂环烷基，所述5到12元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 4-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
    环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 5-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或氧代；
    环Cy 6为未取代或被一个或多个Cy 6-1取代的6到10元芳环；Cy 6-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
    环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到9元杂芳环；所述5到9元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 7-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
    R 4独立地为氢、卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    p为0、1、2或3；
    各个R 5独立地为卤素；
    L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100023
    其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；L 3 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
  2. 一种如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2022141624-appb-100024
    环Cy为5元杂环、氧代5元杂环或5元杂芳环；所述5元杂环中，杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述氧代5元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    Figure PCTCN2022141624-appb-100025
    为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100026
    或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100027
    Q为C或N；
    E为CH或N；
    Y为C或N；
    M为CH或N；
    R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基、或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素、羟基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100028
    Figure PCTCN2022141624-appb-100029
    -SO 2-R a、-SO-R a、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100030
    未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3 个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100031
    Figure PCTCN2022141624-appb-100032
    -SO 2-R a、-SO-R a、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1-3取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1-1、R 1-1-1-2和R 1-1-1-3独立地为卤素、氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6烷基；
    R 2为氢、羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R 2-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100033
    未取代或被一个或多个R 2-1取代的5元到10元杂芳基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100034
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 3为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100035
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100036
    未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100037
    未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 3- 6取代的5到10元杂芳基、被R 3-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O- COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3- 1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100038
    氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的烷氧基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100039
    Figure PCTCN2022141624-appb-100040
    未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100041
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 3-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    L 0为未取代或被一个或多个L 0 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100042
    其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；L 0 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    L 1为不存在、或未取代或被一个或多个L 1 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100043
    其中，m为1-4的整数，q 为1-6的整数，X为不存在或O；各个L 1 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    环Cy a为未取代或被取代基取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100044
    Figure PCTCN2022141624-appb-100045
    s和t独立地为0、1、2或3；r为1、2或3；各个W和Z独立地为N或CH；当环Cy a被取代基取代时，所述取代基的个数为1个或多个，各个取代基独立地为卤素、羟基或C 1-C 6烷基；
    L 2不存在或为连接子单元；
    LLM为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100046
    环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 3-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
    环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到12元杂环烷基，所述5到12元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 4-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素、羟基或氧代；
    环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 5-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或氧代；
    环Cy 6为未取代或被一个或多个Cy 6-1取代的6到10元芳环；Cy 6-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
    环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到9元杂芳环；所述5到9元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；Cy 7-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或卤素；
    R 4独立地为氢、卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    p为0、1、2或3；
    各个R 5独立地为卤素；
    L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100047
    其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；L 3 -1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
  3. 如权利要求1或2所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式II或III所示的化合物不为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100048
    和/或，LLM为与连接酶结合基团；所述连接酶为E3连接酶，优选为VHL、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、APC、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，更优选为VHL、CRBN、MDM2或cIAP；
    和/或，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7；L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100049
    未取代或被一个或多个L 2 1-1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100050
    未取代或被一个或多个L 2 1-2取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100051
    或未取代或被一个或多个L 2 1-3取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100052
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为4到12元杂环或3到12元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述4到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；较佳地，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-，L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3和L 2 -4独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100053
    未取代或被一个或多个L 2 1- 1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100054
    未取代或被一个或多个L 2 1-2取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100055
    或未取代或被一个或多个L 2 1-3取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100056
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为4到12元杂环或3到12元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述4到12元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    L 2 1-1和L 2 1-2独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基、氧代或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100057
    L 2 1-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100058
    未取代或被一个或多个L 2 1-3-1取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个L 2 1-3-2取代的3到11元杂环烷基或羟基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个L 2 1-3-1和L 2 1-3-2独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基、氧代或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100059
    各个R c独立地为H、未取代或被一个或多个R c-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R c-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R c-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R c-4取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R c-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R c-1、R c-2、R c-3、R c-4和R c-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
  4. 如权利要求3所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II或III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)当环Cy为5元杂环时，所述5元杂环的杂原子为O，个数为1个，所述5元杂环优选为四氢呋喃环；
    (2)当环Cy为氧代5元杂环时，所述5元杂环的杂原子为N，个数为1个，所述5元杂环优选为四氢吡咯环；
    (3)当环Cy为5元杂芳环时，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原 子个数为1个或2个；所述5元杂芳环优选为吡咯环、吡唑环、噻唑、噁唑环或咪唑环；
    (4)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基可为噁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基；
    (5)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基为苯基或萘基；
    (6)当各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟：
    (7)当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基为4到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；各个R 1-1-1独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氧杂环丁基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基；
    (8)当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基：各个R 1-1-3独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (9)当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；各个R 1- 1-4独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (10)当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 1-1-5独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (11)当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 1-1-7独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述5到10元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，例如吡啶基：
    (12)当各个R 1-1和R 1-2独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基为苯基或萘基；各个R 1-1-8独立地优选为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (13)当各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴 或碘，例如氟；
    (14)当R 2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (15)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，例如吡啶基；
    (16)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    (17)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-3取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (18)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-4取代的4到10元杂环烷基时，所述4到10元杂环烷基为5到8元杂环烷基，所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，所述4到10元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述4到10杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基；
    (19)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟；
    (20)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘；例如氟；
    (21)当R 3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如溴；
    (22)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基为3到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌啶基、四氢吡咯基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、氮杂双环[2.2.1]庚基或二氮杂双环[2.2.1]庚基；各个R 3-1独立地优选为卤素、氧代或羟基；
    (23)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为C 3-C 6环烷基，可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个R 3-2独立地优选为卤素或羟基；
    (24)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基或异戊基；各个R 3-4独立地优选为卤素、羟基、-SO 2-R a或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100060
    R a为C 1-C 6烷基，R b为氢；所述未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基可为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100061
    (25)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；各个R 3-7独立地优选为卤素；所述未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为甲氧基、异丙氧基或三氟甲氧基；
    (26)当R 3为被R 3-8取代的羟基时，R 3-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为氧，杂原子个数为1个；所述被R 3-8取代的羟基优选为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100062
    (27)当各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (28)当各个R 3-1、R 3-2、R 3-4、R 3-5、R 3-6和R 3-7独立地为未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为的5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基优选为四氢吡咯基、氧杂环丁基或含有一个氧和/或一个氮螺庚基；
    (29)当各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
    (30)当各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (31)当各个L 0 -1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (32)当各个L 0 -1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (33)当各个L 1 -1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (34)当各个L 1 -1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (35)当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
    (36)当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (37)当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基时， 所述3到11元杂环烷基为5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基；
    (38)当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基为苯环或萘环；
    (39)当各个R a和各个R b独立地为未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；所述6元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基；所述5元杂芳基优选为吡唑基、噻唑基或咪唑基；
    (40)在环Cy 3中，所述5到12元杂环为5到6元杂环，所述5到12元杂环的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如四氢吡咯环；
    (41)在Cy 3-1中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
    (42)在环Cy 4中，所述5到12元杂环为5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如哌啶环；
    (43)在Cy 4-1中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
    (44)在环Cy 5中，所述5到12元杂环为5到6元杂环，所述5到12元杂环的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如四氢吡咯环；
    (45)在Cy 5-1中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
    (46)在Cy 6中，所述6到10元芳环为苯环或萘环；
    (47)在Cy 6-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (48)在Cy 6-1中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
    (49)在环Cy 7中，所述5到9元杂芳环为5元杂芳环或6元杂芳环；所述6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环；所述5元杂芳环优选为吡唑环、噁唑环、噻唑环或咪唑环；
    (50)在Cy 7-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (51)在Cy 7-1中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
    (52)在R 4中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为叔丁基；
    (53)在R 4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (54)在R 5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (55)在L 3 -1中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基；
    (56)当环Cy 1为5到12元杂环时；所述5到12元杂环的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢呋喃环、哌啶环、哌嗪环、二氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.3]庚烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、氮杂螺[3.5]壬烷或氮杂螺[5.5]十一烷；
    (57)当环Cy 2为5到10元杂芳环时；所述5到10元杂芳环的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到10元杂芳环优选为5元或6元杂芳环；所述6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环；所述5元杂芳环优选为吡唑环、噻唑环、噁唑环或咪唑环；
    (58)当环Cy 2为6到10元芳环时，所述的6到10元芳环为苯环；
    (59)在L 2 1-1和L 2 1-2中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
    (60)在L 2 1-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (61)在L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基中，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (62)在L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基中，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (63)当L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个L 2 1-3-1取代的3到10元环烷基中，所述3到10元环烷基为C 3-C 6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个L 2 1-3-1独立地优选为卤素或羟基；
    (64)在L 2 1-3中，所述未取代或被一个或多个L 2 1-3-2取代的3到11元杂环烷基中，所述3到11元杂环为5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述5到12元杂环可为四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环或四氢噻吩环，例如哌啶环；
    (65)当R c为未取代或被一个或多个R c-1取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；
    (66)当R c为未取代或被一个或多个R c-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (67)当R c为未取代或被一个或多个R c-3取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基为5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子 个数为1个或2个；较佳地，所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
    Figure PCTCN2022141624-appb-100063
    Figure PCTCN2022141624-appb-100064
    (68)当R c为未取代或被一个或多个R c-4取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基为苯环或萘环；
    (69)当R c为未取代或被一个或多个R c-5取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；所述6元杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基；所述5元杂芳基优选为吡唑基、噻唑基或咪唑基；
    (70)L 0中，m为1或2；
    (71)L 0中，q为1或2；
    (72)L 1中，m为1或2；
    (73)L 1中，q为1或2；
    (74)环Cy a中，s为0、1或2；
    (75)环Cy a中，t为0、1或2；
    (76)环Cy a中，r为1或2；
    (77)LLM中，p为0或1；
    (78)L 2中，m为1或2；
    (79)L 2中，q为1或2；
    (80)L 3中，m为1或2；
    (81)L 3中，q为1或2；
    (82)当环Cy a被取代基取代，所述取代基为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    和(83)当环Cy a被取代基取代，所述取代基为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  5. 如权利要求3所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II或III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到10元杂芳基或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (2)各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素、羟基、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100065
    -SO 2-R a、-SO-R a、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (3)各个R 1-1-4独立地为卤素，例如氟；
    (4)各个R 1-1-7独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、氰基、硝基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-1-2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1-3取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (5)各个R 1-1-1-1、R 1-1-1-2和R 1-1-1-3独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
    (6)R 2为氢；
    (7)R 3为氢、羟基、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基或被R 3-8取代的羟基；所述3到10元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (8)各个R 3-1、R 3-2、R 3-4和R 3-7独立地为氧代、羟基、卤素、3到6元环烷基、3到6元杂环烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (9)R 3-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (10)各个R a和各个R b独立地为H或未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基；
    (11)L 1为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100066
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；较佳地，L 1为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100067
    m为1-4的整数，q为1-2的整数，X为不存在；
    (12)L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100068
    Figure PCTCN2022141624-appb-100069
    未取代或被一个或多个L 1 1-1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100070
    未取代或被一个或多个 L 1 1-2取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100071
    或未取代或被一个或多个L 1 1-3取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100072
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为3到11元杂环或4到11元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个(较佳地，L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3和L 2 -4独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100073
    未取代或被一个或多个L 1 1-1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100074
    未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100075
    或未取代或被一个或多个L 1 1-3取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100076
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；环Cy 1为4到11元杂环或3到11元环烷；环Cy 2为5到10元杂芳环或6到10元芳环；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个)；较佳地，L 2 -1-L 2 -2为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100077
    L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6、L 2 -7独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100078
    或未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100079
    环Cy 1为7到11元杂环；所述7到11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    (13)L 2中，R c为H或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (14)环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个；
    (15)各个Cy 3-1独立地为氧代；
    (16)环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (17)各个Cy 4-1独立地为C 1-C 6烷基、羟基或氧代；
    (18)环Cy为5元杂环或5元杂芳环；所述5元杂环的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (19)环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个；
    (20)各个Cy 5-1为羟基；
    (21)环Cy 6为未取代的苯环；
    (22)环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到6元杂芳环；所述5到6元杂芳环的杂原子为N、S或O，个数为2个；
    (23)各个Cy 7-1为独立地为C 1-C 6烷基，例如甲基；
    (24)各个R 5独立地为卤素，例如氟；
    和(25)L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100080
    其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在；L 3 -1独立地为未取代的C 1-C 6烷基，例如甲基。
  6. 如权利要求5所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II或III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 1-2取代的6到10元芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；R 1优选为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂芳基优选为吡啶基；
    (2)各个R 1-1和R 1-2独立地为卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；各个R 1-1和R 1-2独立地优选为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基；
    (3)各个R 1-1-7独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (4)R 3为卤素、未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基，或被R 3-8取代的羟基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；R 3优选为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基，或被R 3-8取代的羟基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；R 3优选为未取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；
    (5)各个R 3-1独立地为羟基或卤素；
    (6)各个R 3-2独立地为羟基；
    (7)各个R 3-4独立地为羟基；
    (8)各个R 3-7独立地为卤素；
    (9)R 3-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个；
    (10)各个R a和各个R b独立地为H；
    (11)L 1为不存在或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100081
    m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在或O；较佳地，L 1为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100082
    m为1-4的整数，q为1-2的整数，X为不存在；
    和(12)L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100083
    Figure PCTCN2022141624-appb-100084
    Figure PCTCN2022141624-appb-100085
    Figure PCTCN2022141624-appb-100086
    (L 2 -1、L 2 -2、L 2 -3和L 2 -4独立地优选为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100087
    Figure PCTCN2022141624-appb-100088
    Figure PCTCN2022141624-appb-100089
    )；较佳 地，所述如式III所示的化合物中的L 2 -1为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100090
  7. 如权利要求1-6任一项所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示的五元并六元化合物为如式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i或II-j所示的化合物
    Figure PCTCN2022141624-appb-100091
    Figure PCTCN2022141624-appb-100092
    Figure PCTCN2022141624-appb-100093
    和/或，所述如式III所示的五元并六元化合物为如式III-a所示的化合物，
    Figure PCTCN2022141624-appb-100094
  8. 如权利要求1-6任一项所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II或III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)LLM为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100095
    优选为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100096
    p为0或1、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100097
    p为0或1或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100098
    更优选为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100099
    Figure PCTCN2022141624-appb-100100
    例如
    Figure PCTCN2022141624-appb-100101
    (2)环Cy a为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100102
    Figure PCTCN2022141624-appb-100103
    Figure PCTCN2022141624-appb-100104
    其中r为1或2；s为1或2；t为1或2；a端与L 1连接，b与L 2连接；优选为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100105
    Figure PCTCN2022141624-appb-100106
    a端与L 1连接，b与L 2连接；更优选为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100107
    Figure PCTCN2022141624-appb-100108
    (3)R 1为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100109
    (4)R 3为甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、溴或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100110
    (5)
    Figure PCTCN2022141624-appb-100111
    为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100112
    Figure PCTCN2022141624-appb-100113
    例如
    Figure PCTCN2022141624-appb-100114
    Figure PCTCN2022141624-appb-100115
    (6)L 2为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100116
    Figure PCTCN2022141624-appb-100117
    Figure PCTCN2022141624-appb-100118
    Figure PCTCN2022141624-appb-100119
    Figure PCTCN2022141624-appb-100120
    (例如L 2为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100121
    Figure PCTCN2022141624-appb-100122
    Figure PCTCN2022141624-appb-100123
    Figure PCTCN2022141624-appb-100124
    a’端与Cy a或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100125
    连接，b’端与LLM连接)；
    L 2优选为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100126
    Figure PCTCN2022141624-appb-100127
    (例如，L 2为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100128
    Figure PCTCN2022141624-appb-100129
    a’端与Cy a或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100130
    连接，b’端与LLM连接)；
    (7)L 1为-CH 2-或-CH 2CH 2-；
    和(8)L 0为-CH 2-或-CH 2CH 2-。
  9. 如权利要求1或2所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II或III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种，
    (1)环Cy为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    (2)R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    (3)各个R 1-1独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基；
    (4)各个R 1-1-4独立地为卤素；
    (5)R 3为未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；
    (6)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；环Cy 1为11元杂环,所述11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个
    (7)各个R 3-4独立地为羟基；
    (8)环Cy a为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100131
    a端与L 1连接，b与L 2连接；
    (9)L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100132
    其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在；L 3 -1独立地为未取代的C 1-C 6烷基；
    (10)L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7；L 2 -1-L 2 -2为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100133
    L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100134
    或未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100135
    环Cy 1为7到11元杂环；所述7到11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；L 2优选为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100136
    Figure PCTCN2022141624-appb-100137
    a’端与Cy a或
    Figure PCTCN2022141624-appb-100138
    连接，b’端与LLM连接；
    (11)环Cy 1为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100139
    Figure PCTCN2022141624-appb-100140
    和(12)当Cy a为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100141
    a端与L 1连接，b与L 2连接，环Cy 1为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100142
    Figure PCTCN2022141624-appb-100143
  10. 如权利要求1或2所述的如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    环Cy为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    Figure PCTCN2022141624-appb-100144
    为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100145
    Q为C；
    E为CH；
    Y为C；
    R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    各个R 1-1独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基；
    各个R 1-1-4独立地为卤素；
    R 2为氢；
    R 3为未取代或被一个或多个R 3-7取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；
    各个R 3-4独立地为羟基；
    L 1为-CH 2-；L 0为-CH 2-；
    环Cy a为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100146
    a端与L 1连接，b与L 2连接；
    环Cy 3为未取代或被一个或多个Cy 3-1取代的5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个；
    各个Cy 3-1独立地为氧代；
    环Cy 4为未取代或被一个或多个Cy 4-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个Cy 4-1独立地为氧代；
    环Cy 5为未取代或被一个或多个Cy 5-1取代的5到6元杂环，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，个数为1个；
    各个Cy 5-1为羟基；
    环Cy 6为未取代的苯环；
    环Cy 7为未取代或被一个或多个Cy 7-1取代的5到6元杂芳环；所述5到6元杂芳环的杂原子为N、S或O，个数为2个；
    各个Cy 7-1为独立地为C 1-C 6烷基；
    各个R 5独立地为卤素；
    L 3为未取代或被一个或多个L 3 -1取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100147
    其中，m为1-4的整数，q为1-6的整数，X为不存在；L 3 -1独立地为未取代的C 1-C 6烷基；
    L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7；L 2 -1-L 2 -2为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100148
    L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6和L 2 -7独立地为不存在、
    Figure PCTCN2022141624-appb-100149
    或未取代或被一个或多个L 1 1-2取代的
    Figure PCTCN2022141624-appb-100150
    环Cy 1为7到11元杂环；所述7到11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    当R 3为未取代或被一个或多个R 3-4取代的C 1-C 6烷基；环Cy 1为11元杂环,所述11元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    当Cy a为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100151
    环Cy 1为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100152
  11. 如权利要求1或2所述的如式II或III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式III所示的化合物中，
    Figure PCTCN2022141624-appb-100153
    为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100154
    Figure PCTCN2022141624-appb-100155
    和/或，所述如式II所示的五元并六元化合物中，
    Figure PCTCN2022141624-appb-100156
    为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100157
    Figure PCTCN2022141624-appb-100158
    更佳地，
    所述如式II所示的五元并六元化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2022141624-appb-100159
    Figure PCTCN2022141624-appb-100160
    Figure PCTCN2022141624-appb-100161
    Figure PCTCN2022141624-appb-100162
    Figure PCTCN2022141624-appb-100163
    Figure PCTCN2022141624-appb-100164
    和/或，所述如式III所示的化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2022141624-appb-100165
    Figure PCTCN2022141624-appb-100166
  12. 一种如权利要求1-11任一项所述的如式II或III所示的五元并六元化合物的制备方法，
    所述如式II所示化合物的制备方法包括：溶剂中，碱和缩合剂存在下，如式II-A所示的化合物与如式II-B所示的化合物经缩合反应得如式II所示化合物；
    Figure PCTCN2022141624-appb-100167
    其中，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7，L 2 -2为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100168
    E、Y、Q、R 1、R 2、R 3、环Cy、L 0、L 1、L 2 -1、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6、L 2 -7和LLM如权利要求1-11任一项所述；
    所述如式III所示化合物的制备方法包括：溶剂中，碱和缩合剂存在下，如式III-A所示的化合物与如式IIII-B所示的化合物经缩合反应得如式III所示化合物；
    Figure PCTCN2022141624-appb-100169
    其中，L 2为-L 2 -1-L 2 -2-L 2 -3-L 2 -4-L 2 -5-L 2 -6-L 2 -7，L 2 -2为
    Figure PCTCN2022141624-appb-100170
    M、R 1、R 2、R 3、环Cy、L 1、L 2 - 1、L 2 -3、L 2 -4、L 2 -5、L 2 -6、L 2 -7和LLM如权利要求1-11任一项所述。
  13. 一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如权利要求1-11任一项所述的如式II或III所示化合物或其药学可接受的盐。
  14. 一种物质Z在制备IRAK4降解剂以及治疗和/或预防Myd88和/或IRAK4相关疾病的药物的应用，所述物质Z为如权利要求1-11任一项所述的如式II或III所示化合物或其药学可接受的盐。
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