CN110650961B - Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用 - Google Patents

Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110650961B
CN110650961B CN201880030303.4A CN201880030303A CN110650961B CN 110650961 B CN110650961 B CN 110650961B CN 201880030303 A CN201880030303 A CN 201880030303A CN 110650961 B CN110650961 B CN 110650961B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
substituted
formula
reaction
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880030303.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110650961A (zh
Inventor
许勇
黄璐
胡海
林当
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Wellhealth Bio Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Guangzhou Wellhealth Bio Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Wellhealth Bio Pharmaceutical Co ltd filed Critical Guangzhou Wellhealth Bio Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN110650961A publication Critical patent/CN110650961A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110650961B publication Critical patent/CN110650961B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了PARP抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用。本发明式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N‑氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药。本发明所述PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。

Description

PARP抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
本申请要求申请日为2017年5月8日的中国专利申请CN201710317784.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用。
背景技术
作为抗肿瘤药物的靶点，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已被积极探索了多年。目前阿斯利康在全球上市的首个PARP抑制剂Olaparib，已被证明能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。这种作用模式，赋予Olaparib治疗具有DNA修复缺陷的广泛肿瘤类型的潜力。Olaparib在临床上已经用于治疗BRCA突变的肿瘤，比如卵巢癌。ClovisOncology公司也宣布美国FDA加速批准了其新药Rubraca(rucaparib)片剂作为单一疗法用于治疗携带有害BRCA突变(生殖系和/或体细胞)的晚期卵巢癌，这些妇女患者已经接受过两种或更多种化疗治疗手段。还有一系列无论是作为单一给药治疗还是作为联合用药增效治疗的化合物正处于临床研究中，比如Abbvie公司的veliparib，BioMarin公司的talazoparib(BMN-673)等。
因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。寻找具有PARP抑制活性的新型化合物，改善抗肿瘤药物的耐药性和成药性，提高其生物活性和生物利用度，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。因此需要继续开发具有PARP抑制活性的新型化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种PARP抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用。本发明所述PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。本发明所述式I所示化合物具有良好的PARP抑制活性，可用于治疗一种或一种以上与PARP活性有关的疾病，用于制备成具有PARP抑制活性的药物，具有良好的临床应用和医药用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，
Figure GDA0003517202910000021
其中，R1为
Figure GDA0003517202910000022
(例如
Figure GDA0003517202910000023
Figure GDA0003517202910000024
Figure GDA0003517202910000025
)；
A环为未取代或被n个R5取代的C4-C8环烷基(所述的“C4-C8环烷基”例如C5-C7环烷基，又例如C5-C6环烷基)、或、未取代或被n个R5取代的5-10元杂环基(所述的“5-10元杂环基”例如5-6元杂环基；所述的杂环基中的杂原子例如“1个或2个独立地选自O和N的杂原子，且不含有两个相邻的O原子”，又例如“1个选自O和N的杂原子”；所述的“杂环基”可为杂环烷基、杂环烯基或杂环芳基)；所述的5-10元杂环基包含1～4个(例如1个或2个)独立地选自O、S和N(例如O和N)的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；
n独立地为0、1或2；
R5独立地为氧代(是指羰基取代了亚甲基)、H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为
Figure GDA0003517202910000031
未取代或被R7取代的5-10元芳基(所述的“5-10元芳基”例如苯基或萘基)、或、未取代或被R7取代的5-10元杂芳基(所述的“5-10元杂芳基”例如三氮唑基、苯苯并咪唑基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基或吡啶并咪唑基，又例如1,2,4-三氮唑基；所述的“被R7取代的5-10元杂芳基”例如
Figure GDA0003517202910000032
)；R7的个数为1至所述芳基或所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个(例如1个、2个、3个或4个，又例如1个或2个)并且独立地选自O、S和N；
R7独立地为OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基、
Figure GDA0003517202910000033
或、N(R8)(R9)磺酰基；所述“C2-C8杂环烷基”、“5-10元杂芳基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基”、“5-10元杂芳氧基”、“5-10元杂芳硫基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基”、“6-10元杂环(C1-C6)烷氧基”、“C2-C8杂环烷硫基”、“6-10元杂环氧基”和“6-10元杂环硫基”中的杂原子选自O、S和N中的1～4个；
R8和R9独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷基羰基；或R8和R9与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的3-10元杂环基，所述“3-10元杂环基”任选地含1-3个选自以下的杂原子或含杂原子的官能团：-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6烷基)-、-S-和-S(O)q-，其中q是1或2；
所述R8和R9中，所述“取代的3-10元杂环基”上的取代基选自下述一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基；所述“取代的3-10元杂环基”的取代基中“C2-C8杂环烷基”、“5-10元杂芳基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基”、“5-10元杂芳氧基”、“5-10元杂芳硫基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基”、“6-10元杂环(C1-C6)烷氧基”、“C2-C8杂环烷硫基”、“6-10元杂环氧基”和“6-10元杂环硫基”中的杂原子选自O、S和N中的1～4个；
R3为氢、Br、Cl、F、I、OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或、取代或未取代的C1-C6烷氧基；所述的“取代的C1-C6烷基”、“取代的C3-C8环烷基”、“取代的C1-C6烷氧基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R4为H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R10为氢或R10-1取代或未取代的C1-C6烷基(所述的R10-1的个数为1个或2个，当存在两个R10-1时，所述的R10-1相同或不同；所述的“C1-C6烷基”例如甲基；所述的“R10-1取代的C1-C6烷基”例如二乙氧基甲基)；
R10-1独立地为C1-C6烷氧基(例如乙氧基)。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
A环为未取代或被n个R5取代的5-10元杂环基(所述的“5-10元杂环基”例如5-6元杂环基；所述的杂环基中的杂原子例如“1个或2个独立地选自O和N的杂原子，且不含有两个相邻的O原子”，又例如“1个选自O和N的杂原子”；所述的“杂环基”可为杂环烷基、杂环烯基或杂环芳基)；所述的5-10元杂环基包含1～4个(例如1个或2个)独立地选自O、S和N(例如O和N)的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R5独立地为氧代(是指羰基取代了亚甲基)、F、Br、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R5独立地为氧代(是指羰基取代了亚甲基)、F或Br。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R2为未取代或被R7取代的5-10元芳基(所述的“5-10元芳基”例如苯基)、或、未取代或被R7取代的5-10元杂芳基(所述的“5-10元杂芳基”例如1,2,4-三氮唑基、苯苯并咪唑基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基或吡啶并咪唑基)；R7的个数为1至所述芳基或所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个(例如1个、2个、3个或4个，又例如1个或2个)并且独立地选自O、S和N。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R7独立地为NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6烷氧基、或、
Figure GDA0003517202910000051
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R7独立地为CN、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、
Figure GDA0003517202910000052
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R7独立地为NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、或、C1-C6烷氧基。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R7独立地为CN、F、C1-C6烷基、或、C1-C6烷氧基。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R3为氢。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R4为F、Cl、Br或I。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R4为F。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
R10为氢。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
其中，R1为
Figure GDA0003517202910000061
(例如
Figure GDA0003517202910000062
Figure GDA0003517202910000063
Figure GDA0003517202910000064
)；
A环为未取代或被n个R5取代的C4-C8环烷基(所述的“C4-C8环烷基”例如C5-C7环烷基，又例如C5-C6环烷基)、或、未取代或被n个R5取代的5-10元杂环基(所述的“5-10元杂环基”例如5-6元杂环基；所述的杂环基中的杂原子例如“1个或2个独立地选自O和N的杂原子，且不含有两个相邻的O原子”，又例如“1个选自O和N的杂原子”；所述的“杂环基”可为杂环烷基、杂环烯基或杂环芳基)；所述的5-10元杂环基包含1～4个(例如1个或2个)独立地选自O、S和N(例如O和N)的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；
n独立地为0、1或2；
R5独立地为氧代(是指羰基取代了亚甲基)、H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为
Figure GDA0003517202910000071
未取代或被R7取代的5-10元芳基(所述的“5-10元芳基”例如苯基)、或、未取代或被R7取代的5-10元杂芳基(所述的“5-10元杂芳基”例如1,2,4-三氮唑基、苯苯并咪唑基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基或吡啶并咪唑基)；R7的个数为1至所述芳基或所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个(例如1个、2个、3个或4个，又例如1个或2个)并且独立地选自O、S和N；
R7独立地为NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6烷氧基、或、
Figure GDA0003517202910000072
R3为氢；
R4为F、Cl、Br或I；
R10为氢或R10-1取代或未取代的C1-C6烷基(所述的R10-1的个数为1个或2个，当存在两个R10-1时，所述的R10-1相同或不同；所述的“C1-C6烷基”例如甲基；所述的“R10-1取代的C1-C6烷基”例如二乙氧基甲基)；
R10-1独立地为C1-C6烷氧基(例如乙氧基)。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
其中，R1为
Figure GDA0003517202910000073
(例如
Figure GDA0003517202910000074
Figure GDA0003517202910000075
Figure GDA0003517202910000081
Figure GDA0003517202910000082
)；
A环为未取代或被n个R5取代的C4-C8环烷基(所述的“C4-C8环烷基”例如C5-C7环烷基，又例如C5-C6环烷基)、或、未取代或被n个R5取代的5-10元杂环基(所述的“5-10元杂环基”例如5-6元杂环基；所述的杂环基中的杂原子例如“1个或2个独立地选自O和N的杂原子，且不含有两个相邻的O原子”，又例如“1个选自O和N的杂原子”；所述的“杂环基”可为杂环烷基、杂环烯基或杂环芳基)；所述的5-10元杂环基包含1～4个(例如1个或2个)独立地选自O、S和N(例如O和N)的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；
n独立地为0、1或2；
R5独立地为氧代(是指羰基取代了亚甲基)、F、Br、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为
Figure GDA0003517202910000083
未取代或被R7取代的5-10元芳基(所述的“5-10元芳基”例如苯基)、或、未取代或被R7取代的5-10元杂芳基(所述的“5-10元杂芳基”例如1,2,4-三氮唑基、苯苯并咪唑基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基或吡啶并咪唑基)；R7的个数为1至所述芳基或所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个(例如1个、2个、3个或4个，又例如1个或2个)并且独立地选自O、S和N；
R7独立地为CN、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、
Figure GDA0003517202910000084
R3为氢；
R4为F；
R10为氢或R10-1取代或未取代的C1-C6烷基(所述的R10-1的个数为1个或2个，当存在两个R10-1时，所述的R10-1相同或不同；所述的“C1-C6烷基”例如甲基；所述的“R10-1取代的C1-C6烷基”例如二乙氧基甲基)；
R10-1独立地为C1-C6烷氧基(例如乙氧基)。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
其中，R1为
Figure GDA0003517202910000091
(例如
Figure GDA0003517202910000092
Figure GDA0003517202910000093
Figure GDA0003517202910000094
)；
A环为未取代或被n个R5取代的5-10元杂环基(所述的“5-10元杂环基”例如5-6元杂环基；所述的杂环基中的杂原子例如“1个或2个独立地选自O和N的杂原子，且不含有两个相邻的O原子”，又例如“1个选自O和N的杂原子”；所述的“杂环基”可为杂环烷基、杂环烯基或杂环芳基)；所述的5-10元杂环基包含1～4个(例如1个或2个)独立地选自O、S和N(例如O和N)的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；
n独立地为0、1或2；
R5独立地为氧代(是指羰基取代了亚甲基)、F或Br；
R2为未取代或被R7取代的5-10元芳基(所述的“5-10元芳基”例如苯基)、或、未取代或被R7取代的5-10元杂芳基(所述的“5-10元杂芳基”例如1,2,4-三氮唑基、苯苯并咪唑基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基或吡啶并咪唑基)；R7的个数为1至所述芳基或所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个(例如1个、2个、3个或4个，又例如1个或2个)并且独立地选自O、S和N；
R7独立地为NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、或、C1-C6烷氧基；
R3为氢；
R4为F、Cl、Br或I；
R10为氢或R10-1取代或未取代的C1-C6烷基(所述的R10-1的个数为1个或2个，当存在两个R10-1时，所述的R10-1相同或不同；所述的“C1-C6烷基”例如甲基；所述的“R10-1取代的C1-C6烷基”例如二乙氧基甲基)；
R10-1独立地为C1-C6烷氧基(例如乙氧基)。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
其中，R1为
Figure GDA0003517202910000101
(例如
Figure GDA0003517202910000102
Figure GDA0003517202910000103
Figure GDA0003517202910000104
)；
A环为未取代或被n个R5取代的5-10元杂环基(所述的“5-10元杂环基”例如5-6元杂环基；所述的杂环基中的杂原子例如“1个或2个独立地选自O和N的杂原子，且不含有两个相邻的O原子”，又例如“1个选自O和N的杂原子”；所述的“杂环基”可为杂环烷基、杂环烯基或杂环芳基)；所述的5-10元杂环基包含1～4个(例如1个或2个)独立地选自O、S和N(例如O和N)的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；
n独立地为0、1或2；
R5独立地为氧代(是指羰基取代了亚甲基)、F或Br；
R2为未取代或被R7取代的5-10元芳基(所述的“5-10元芳基”例如苯基)、或、未取代或被R7取代的5-10元杂芳基(所述的“5-10元杂芳基”例如1,2,4-三氮唑基、苯苯并咪唑基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基或吡啶并咪唑基)；R7的个数为1至所述芳基或所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个(例如1个、2个、3个或4个，又例如1个或2个)并且独立地选自O、S和N；
R7独立地为CN、F、C1-C6烷基、或、C1-C6烷氧基；
R3为氢；
R4为F；
R10为氢或R10-1取代或未取代的C1-C6烷基(所述的R10-1的个数为1个或2个，当存在两个R10-1时，所述的R10-1相同或不同；所述的“C1-C6烷基”例如甲基；所述的“R10-1取代的C1-C6烷基”例如二乙氧基甲基)；
R10-1独立地为C1-C6烷氧基(例如乙氧基)。
在某一方案中，上述的化合物I的溶剂化物中某些定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
所述的溶剂化物中，化合物分子与溶剂分子的摩尔比可为2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
在某一方案中，上述的化合物I的溶剂化物中某些定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
所述的溶剂化合物可为水合物，又可为一水合物、二水合物等。
在某一方案中，上述的化合物I的立体异构体中某些定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
所述的立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。
在某一方案中，上述的化合物I中某些定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
所述的式I所示化合物的立体异构体可为
Figure GDA0003517202910000111
中的一种或多种，又可为
Figure GDA0003517202910000112
的混合物，还可为
Figure GDA0003517202910000121
摩尔比为1:1的混合物。
在某一方案中，上述的化合物I中某些定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
所述的式I所示化合物的立体异构体可为如下任一结构：
Figure GDA0003517202910000122
在某一方案中，上述的化合物I中某些定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
所述的式I所示化合物的立体异构体可为
Figure GDA0003517202910000123
的混合物，还可为
Figure GDA0003517202910000124
摩尔比为1:1的混合物。
在某一方案中，上述的化合物I中某些基团的定义如下所述(未定义的基团如上任一方案所述)：
Figure GDA0003517202910000131
其中，
R1选自
Figure GDA0003517202910000132
A环选自未取代或被n个R5取代的C4-C8环烷基、或未取代或被n个R5取代的5-10元杂环基；所述的5-10元杂环基包含1～4个独立地选自O、S和N的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；
所述R2为未取代或被R7取代的5-10元芳基、或未取代或被R7取代的5-10元杂芳基，R7的个数为1至所述芳基或所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个并且独立地选自O、S和N；
所述R3选自氢、Br、Cl、F、I、OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基，以及取代或未取代的C1-C6烷氧基；所述的“取代的C1-C6烷基”、“取代的C3-C8环烷基”、“取代的C1-C6烷氧基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
所述R4和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；
所述R7选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基或N(R8)(R9)磺酰基；所述“C2-C8杂环烷基”、“5-10元杂芳基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基”、“5-10元杂芳氧基”、“5-10元杂芳硫基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基”、“6-10元杂环(C1-C6)烷氧基”、“C2-C8杂环烷硫基”、“6-10元杂环氧基”和“6-10元杂环硫基”中的杂原子选自O、S和N中的1～4个；
所述R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6烷基羰基；或R8和R9与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的3-10元杂环基，所述“3-10元杂环基”任选地含1-3个选自以下的杂原子或含杂原子的官能团：-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6烷基)-、-S-和-S(O)q-，其中q是1或2；
所述R8和R9中，所述“取代的3-10元杂环基”上的取代基选自下述一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基；所述“取代的3-10元杂环基”的取代基中“C2-C8杂环烷基”、“5-10元杂芳基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基”、“5-10元杂芳氧基”、“5-10元杂芳硫基”、“5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基”、“6-10元杂环(C1-C6)烷氧基”、“C2-C8杂环烷硫基”、“6-10元杂环氧基”和“6-10元杂环硫基”中的杂原子选自O、S和N中的1～4个；
n为0，1或2。
所述R1优选
Figure GDA0003517202910000141
所述R1优选
Figure GDA0003517202910000142
Figure GDA0003517202910000143
Figure GDA0003517202910000151
所述R2中，所述的5-10元杂芳基优选呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-三嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、噻吩并噻吩基、喹喔啉基、喹啉基或异喹啉基。
所述R2优选未取代或被R7取代的5-6元芳基、或未取代或被R7取代的含有2-4个碳的5-6元杂芳基。
所述R2优选未取代或被R7取代的苯基、未取代或被R7取代的萘基、未取代或被R7取代的三唑基、未取代或被R7取代的四唑基、未取代或被R7取代的吡唑基、未取代或被R7取代的咪唑基、或未取代或被R7取代的吡咯基；更优选
Figure GDA0003517202910000152
所述R2优选为以下a)～d)中任一情况：
a)任选被1、2或3个R7取代的苯基；
b)任选被1、2或3个R7取代的咪唑基；
c)任选被1、2或3个R7取代的三唑基；和
d)氢、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基、5-6元芳基C1-C6烷基、4-10元环烷基、4-10元环烷基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氧代、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、5-6元芳基羰基、5-6元杂芳基羰基或N(R8)(R9)C1-C6亚烷基。
所述R2优选C1-C6烷基取代的咪唑基，更优选甲基取代的咪唑基。
所述R2优选C1-C6烷基取代的三唑基，更优选甲基取代的三唑基。
所述R2优选卤素取代的苯基，更优选F取代的苯基。
所述R2优选Br、Cl和I中一个或多个取代的苯基。
所述R4优选F。
所述R7中，所述“C1-C6烷基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述R7中，所述NR8R9优选吖丁啶基。
所述R8和R9中，所述“C1-C6烷基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述R8和R9中，所述“C3-C8环烷基”优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
较佳地，所述R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的6元杂环基。所述6元杂环基优选具有选自以下的1个杂原子或含杂原子的官能团：-O-和-NH-。
本发明中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R9的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其可药用盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物或前药。
本发明中，所述式I所示化合物优选如下任一化合物：
Figure GDA0003517202910000161
Figure GDA0003517202910000171
Figure GDA0003517202910000181
本发明中，所述的溶剂化物是指化合物分子与溶剂分子结合而形成的可稳定存在的化合物，其中，化合物分子与溶剂分子的摩尔比可为溶剂化物常见比例，一般包括2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。根据本领域常识可知，一分子溶剂化物中，溶剂分子与化合物分子的摩尔比值不一定为整数，可以为小数，例如:0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9等。本发明中，所述的溶剂化合物优选为水合物，例如一水合物、二水合物等。
本发明中，所述的立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。
本发明所述的式I所示化合物的立体异构体优选如下任一结构：
Figure GDA0003517202910000191
其中，各取代基定义如上所述。
本发明所述式I所示化合物的立体异构体优选如下任一化合物：
Figure GDA0003517202910000192
在下述条件下，保留时间为1.386～1.395分钟的
Figure GDA0003517202910000193
的立体异构体：柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2，流动相B为乙醇；等度洗脱，55％流动相B、45％流动相A；(例如“在下述条件下，保留时间为1.386～1.395分钟的
Figure GDA0003517202910000194
的立体异构体：仪器Waters 80QSFC；柱子，ChiralPakAD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2，流动相B为乙醇；等度洗脱，55％流动相B、45％流动相A；流量，70g/min；循环时间，4.53分钟；反压Back Pressure100bar以保持CO2处于超临界流动状态；UV波长，220nm；样品制备，将化合物溶于乙腈\二氯甲烷＝10：1(V:V)的混合溶剂中”)
在下述条件下，保留时间为3.521分钟的
Figure GDA0003517202910000201
的立体异构体：柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2，流动相B为乙醇；等度洗脱，55％流动相B、45％流动相A；(例如“在下述条件下，保留时间为3.521分钟的
Figure GDA0003517202910000202
的立体异构体：仪器Waters 80Q SFC；柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2，流动相B为乙醇；等度洗脱，55％流动相B、45％流动相A；流量，70g/min；循环时间，4.53分钟；反压Back Pressure 100bar以保持CO2处于超临界流动状态；UV波长，220nm；样品制备，将化合物溶于乙腈\二氯甲烷＝10：1(V:V)的混合溶剂中”)
在下述条件下，保留时间为0.794分钟的
Figure GDA0003517202910000203
的立体异构体：柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2、流动相B为乙醇(加入0.1％NH4OH)；等度洗脱，60％流动相B(40％流动相A)；(例如“在下述条件下，保留时间为0.794分钟的
Figure GDA0003517202910000204
的立体异构体：仪器，Waters 80QSFC；柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2、流动相B为乙醇(加入0.1％NH4OH)；等度洗脱，60％流动相B(40％流动相A)；流量，70g/min；循环时间，4.7分钟；反压，100bar以保持CO2处于超临界流动状态；UV波长，220nm；样品制备，将化合物溶于MeOH\THF＝10：1(V:V)中”)
在下述条件下，保留时间为2.086分钟的
Figure GDA0003517202910000211
的立体异构体：柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2、流动相B为乙醇(加入0.1％NH4OH)；等度洗脱，60％流动相B(40％流动相A)(例如“在下述条件下，保留时间为2.086分钟的
Figure GDA0003517202910000212
的立体异构体：仪器，Waters 80QSFC；柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2、流动相B为乙醇(加入0.1％NH4OH)；等度洗脱，60％流动相B(40％流动相A)；流量，70g/min；循环时间，4.7分钟；反压，100bar以保持CO2处于超临界流动状态；UV波长，220nm；样品制备，将化合物溶于MeOH\THF＝10：1(V:V)中”)。
本发明还提供了所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药的制备方法，其可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
所述制备方法优选包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物A与水合肼反应，得到式I化合物既可；
Figure GDA0003517202910000213
所述制备方法中，所述式A化合物的制备方法可通过本领域常规有机合成方法制备得到。本发明所述的制备方法具体见本发明的实施例。
本发明各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合中各溶剂的不同比例，均包含在本发明范围内。
若想要得到本发明所述式I的化合物的手性纯化合物，可采用本领域常用的方法，例如在合成过程中采用手性诱导，或者在制得目标化合物立体异构体混合物后采用本领域常规的手性拆分柱或化学拆分法进行拆分，或者经过超临界流体色谱(SFC)进行拆分，从而得到手性纯的本发明的式I所示化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，以及药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料可为赋形剂。
所述药用组合物还可以包含除所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药以外的已知药物成分，以形成药物联用。
本发明还提供了所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，或所述药物组合物在制备PARP抑制剂中的应用。
所述PARP抑制剂可用于生物体内；也可用于生物体外。当用于生物体外时，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PARP的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种试剂盒，其包括使用说明，以及所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药。
本发明还提供了所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防PARP依赖和/或PARP介导的疾病或症状的药物中的应用。
所述的“PARP依赖和/或PARP介导的疾病”例如肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。
所述肿瘤可包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、克隆癌、白血病、、结肠癌、胶质母细胞瘤和淋巴瘤等。
本发明还提供了所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，或所述药物组合物在制备治疗肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病药物中的应用。
所述肿瘤可包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、克隆癌、白血病、、结肠癌、胶质母细胞瘤和淋巴瘤等。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。
在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
术语定义和说明
本发明中，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有人类或动物难以承受或影响人类或动物正常生存的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。较佳地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸或对甲苯磺酸。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，其制备方法包括：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物作为立体异构体存在，其中存在不对称中心或手性中心。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基构型被命名为(R)或(S)。本文使用的术语(R)和(S)是IUPAC 1974Recommendations for Section E，FundamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem,(1976),45:13-30中定义的构型，通过参考将其内容并入本文。
本文描述的具体实施方式包括各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体，以及对映异构体和/或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，化合物的各立体异构体从含有不对称中心或手性中心的商业原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后拆分而制备。拆分方法例如：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂结合，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物，从助剂中释放光学纯的产品；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或者经过超临界流体色谱(SFC)对手性化合物的混合物进行拆分分离。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标的紊乱、疾病或病症。
术语“烯基”是指含有2-8个碳原子并含有通过除去两个氢形成的至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状(在这种情况下，也称作“环烯基”)烃。在一些实施方案中，根据结构，烯基可以是亚基(即，亚烯基)。“烯基”的例子包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基和3-癸烯基。
术语“烷氧基”是指通过氧原子与分子其余部分连接的如本文定义的烷基。“烷氧基”的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。根据结构，烷基可以是亚基(即，亚烷基)。“烷基”的例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。本文中，“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。
术语“环烷基”是指仅含有碳和氢的单环基团，包括饱和的、部分不饱和或完全不饱和的情况，但不包括芳香基的情况。“C4-C8环烷基”是指包括具有4-8个碳环原子的单环基团。在一些实施方案中，根据结构，环烷基可以是亚基(例如，环亚烷基)。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的烷氧基。本文中，“C1-C6烷氧基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的含有1-6个碳的烷氧基。“烷氧基羰基”的例子包括但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“烷氧基羰基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的烷氧基羰基，因此，该术语定义包括“烷氧基羰基”的定义。
术语“烷基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的烷基。本文中，“C1-C6烷基羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的含有1-6个碳的烷基。烷基羰基的例子包括但不限于，乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
术语“烷硫基”是指通过硫原子与分子其余部分连接的烷基。烷硫基的例子包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丁硫基、叔丁硫基和己硫基。
术语“炔基”是指含有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。本文中，“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳的炔基基团。炔基的例子包括但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“芳基”是指形成环的每个原子均是碳原子的芳香烃环。在一些实施方案中，芳基环由5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
术语“芳基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的芳基。本文中，5-10元芳基(C1-C6)烷基是指，通过含1-6个碳原子的烷基与分子其余部分相连的具有5-10个环原子的芳基基团。芳基烷基的例子包括但不限于，苄基、2-苯基乙基、苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间或两个部分之间的化学键。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被卤素原子取代的烷基和烷氧基结构。在两个或更多个氢原子被卤素原子取代的一些实施方案中，卤素原子彼此相同或不同。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素是氟。
术语“杂原子”指碳或氢之外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫和氮，但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子彼此相同或不相同。
术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如杂环(例如，杂芳基和杂环烷基)、芳香性基团(例如，芳基和杂芳基)和非芳香性基团(例如，环烷基和杂环烷基)。
术语“环系”是指包含两个或两个以上环的体系，其中两个或多个环相互稠合。
术语“稠合”是指两个环共用一根共价键和两个环原子而形成的结构。
术语“杂芳基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含氮的“杂芳基”是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。本发明中，所述“杂芳基”可以通过杂原子或碳原子与分子其余部分相连，优选通过碳原子与分子其余部分相连。
术语“杂芳基烷基”是指通过烷基与分子其余部分连接的杂芳基，因此，“杂芳基烷基”的定义包括上述“烷基”和“杂芳基”的定义。杂芳基烷基的例子包括但不限于，吡啶基甲基。
术语“杂环烷基”是指其中形成环的一个或多个原子是杂原子的非芳香环基。“杂环烷基”含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，“杂环烷基”环由3、4、5、6、7、8、9或多于9个环原子形成。在一些实施方案中，“杂环烷基”含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如，含有氧或硫的基团。“杂环烷基”的例子包括但不限于，内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢硫代吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二恶英、1,3-二噁烷、1,4-二恶英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、丁二酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯啉酮、吡唑啉、咪唑啉、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫戊烷、异噁唑啉、噁唑啉、噁唑啉酮、噻唑啉和1,3-氧硫杂环戊烷。
术语“杂环基”包括单环杂芳基和单环杂环烷基，其中杂原子为1-4个选自O、S和N的基团，每个杂环基在其环系中具有4-10个原子，条件是：环系中不含有两个相邻的O或S原子，且当环原子为4个时，杂原子的个数小于4。在指明杂环基中存在的碳原子数量时(例如，C1-C6杂环基)，至少一个其他原子(杂原子)必定存在于环中。本发明中“杂环基”上环原子数采用“元”来描述，例如“4-10元杂环基”是指由4至10个(包括：4、5、6、7、8、9、10)原子构成的杂环基团，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，其余原子是碳原子或杂原子，只要形成的结构式化学上可稳定存在的即可。在一些实施方案中，具有两个或两个以上杂原子的杂环基中，两个或两个以上的杂原子彼此相同或不同。在一些实施方案中，所述“杂环基”通过杂原子或碳原子与分子其余部分相连。杂芳基在环系中必须具有至少5个原子。
术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基与分子其余部分连接的如本文定义的杂环基，因此，本术语包括上述“杂环基”和“烷氧基”的定义。
术语“杂环基烷硫基”是指通过烷硫基与分子其余部分连接的如本文定义的杂环基，因此，本术语包括上述“杂环基”和“烷硫基”的定义。
术语“杂环氧基”是指通过氧原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂环烷基。
术语“杂环硫基”是指通过硫原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂环烷基。
术语“杂芳基烷氧基”是指通过烷氧基与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基，因此该术语定义包括上述“烷氧基”和“杂芳基”的定义。
术语“杂芳基烷硫基”是指通过烷硫基与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基，因此该术语定义包括上述“烷硫基”和“杂芳基”的定义。
术语“杂芳氧基”是指通过氧原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基。
术语“杂芳硫基”是指通过硫原子与分子其余部分连接的如本文定义的杂芳基。
术语“元”是指构成环的骨架原子数量。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和硫代吡喃是6-元环，环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5-元环。
术语“羟基亚烷基”是指通过亚烷基与分子其余部分连接的至少一个羟基。“羟基亚烷基”的例子包括但不限于，羟基亚甲基、2-羟基-亚乙基、3-羟基亚丙基和4-羟基亚庚基。
术语“NR8R9”是指通过氮原子与分子其余部分连接的两个基团R8和R9。NR8R9的示例性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
术语“(NR8R9)羰基”是指通过羰基与分子其余部分连接的NR8R9基团。(NR8R9)羰基的例子包括但不限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
术语“任选”、“任选地”是指可选地。例如：“任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基中至少一个取代基取代”是指可以被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基中至少一个取代基所取代，也可以不被取代，当取代基为多个时，取代基可以相同也可以不同。
本发明中，若取代基包含多个基团，那么最后描述的取代基中包含有与分子其余部分相连的原子，例如“烷氧基烷基”中，由烷基与分子其余部分相连。
本发明中，除非另有指明，未指明取代情况的基团均指未取代，例如“C1-C6烷氧基”是指未取代的C1-C6烷氧基。
本文提供了一种药物，其包括包装材料，在所述包装材料内的所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，以及标签。其中，所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药有效地用于调节PARP的活性，或用于治疗、预防或改善PARP依赖性或PARP介导的疾病或病症的一种或多种症状，且所述标签表明所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药或所述药物组合物，用于治疗、预防或改善PARP依赖性或PARP介导的疾病或病症的一种或多种症状。上述内容的各种变量的任意组合也在本文描述范围内。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所述式I所示化合物具有PARP抑制活性，其对PARP1酶有着良好的PARP1抑制活性，其体外对人乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺、前列腺癌等细胞株也均有着良好的体外细胞增殖抑制作用，本发明所述的化合物可用作人乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、以及前列腺癌的治疗药物。本发明所述的化合物其毒性小于BMN673。本发明为新型的PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式I-2所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000291
1)、中间体I-2-a的合成
Figure GDA0003517202910000292
Figure GDA0003517202910000301
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(2.1g,10.6mmol)溶于四氢呋喃(32mL)中，后加入三乙胺(4.2mL)和乙酸酐(7.4mL)，再加入1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(2.3g,20.9mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标中间体I-2-a产物2.5g，收率83.3％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.65(d,J＝5Hz,1H),8.47(d,J＝5Hz,1H),8.15(s,1H),7.21(s,1H),3.99(s,3H)
2)、中间体I-2-b的合成
Figure GDA0003517202910000302
将中间体I-2-a(200mg,0.69mmol)溶于甲醇(5.6mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.01mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标中间体I-2-b的产物220mg，收率99.1％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.56(d,J＝10Hz,1H),8.30(d,J＝10Hz,1H),7.89(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H)
3)、中间体I-2-d的合成
Figure GDA0003517202910000303
将中间体I-2-b(220mg,0.68mmol)和中间体I-2-c(235mg,1.43mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(5.2mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得中间体I-2-d产物360mg用于下一步反应。
4)、式I-2所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000311
将中间体I-2-d(360mg)溶于甲醇(0.9mL)。反应体系中加入水合肼(0.22mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到目标化合物I-2，为白色固体，得量147mg，收率54％，HPLC纯度99％以上。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.35(s,1H),7.83(s,1H),7.66(s,1H),7.07(d,J＝10Hz,1H),7.01(s,1H),6.93(d,J＝10Hz,1H),6.88(d,J＝5Hz,1H),6.80(d,J＝10Hz,1H),4.99(d,J＝10Hz,1H),4.88(d,J＝10Hz,1H),4.23(s,4H),3.72(s,3H)。m/z:420.8(M+H)+.
实施例2、式I-3所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000312
1)、中间体I-3-a的合成
Figure GDA0003517202910000313
将3,4-二羟基苯甲醛(1.38mg,10mmol)溶于乙腈(25mL)。反应体系中加入碳酸钾(4.0g,28.9mmol)和二溴甲烷(2.6g,14.8mmol)。升温至90℃，反应过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯溶解。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标中间体I-3-a产物1.3g，收率86.6％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝9.84(s,1H),7.57-7.58(d,J＝5Hz,1H),7.36(s,1H),7.16-7.18(d,J＝10Hz,1H),6.21(s,2H)
2)、中间体I-3-c的合成
Figure GDA0003517202910000321
将中间体I-2-b(333mg,1.03mmol)和中间体I-3-a(290mg,1.93mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(5.3mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得目标中间体I-3-b产物373mg用于下一步反应。
3)、式I-3所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000322
将中间体I-3-b(373mg)溶于甲醇(0.93mL)。反应体系中加入水合肼(0.23mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到目标化合物I-3，为白色固体，得量300mg，收率54％，HPLC纯度97％以上。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.35(s,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.12(s,1H),7.08(d,J＝5Hz,1H),6.93-6,96(d,J＝15Hz,1H),6.64-6.89(m,2H),6.03(s,2H),5.01(d,J＝10Hz,1H),4.92(d,J＝15Hz,1H),3.72(s,3H)
实施例3、式I-6所示化合物的制备
1)、中间体I-6-a的合成
Figure GDA0003517202910000323
3,4-二羟基苯甲醛(3g,21.7mmol)中加入甲苯(17mL)和丙酮(1.9mL)。冰浴条件下加入五氯化磷(1.79g,8.7mmol)。室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，拌样，过硅胶层析柱得目标中间体I-6-a产物1.94g，收率51％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝9.82(s,1H),7.55(d,J＝5Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J＝5Hz,1H),1.73(s,6H)
2)、中间体I-6-b的合成
Figure GDA0003517202910000331
将中间体I-2-b(282mg,0.88mmol)和中间体I-6-a(292mg,1.64mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(4.5mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得中间体I-6-b产物370mg用于下一步反应。
3)、式I-6所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000332
将中间体I-6-b(370mg)溶于甲醇(0.93mL)。反应体系中加入水合肼(0.23mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到目标化合物I-6，为白色固体，得量180mg，收率48％，HPLC纯度99％以上。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.35(s,1H),7.85(s,1H),7.67(s,1H),7.08(d,J＝5Hz,1H),7.04(s,1H),6.94(d,J＝10Hz,1H),6.81(d,J＝10Hz,1H),6.75(d,J＝10Hz,1H),6.03(s,2H),5.00(d,J＝10Hz,1H),4.90(d,J＝15Hz,1H),3.72(s,3H)，1.65(d,J＝5Hz,6H)
实施例4、式I-1所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000341
将中间体I-2-b(322mg,1.0mmol)和中间体I-1-a(298mg,1.8mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(0.4mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(5mL)。升温至40℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。加入水(12mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得中间体I-1-b产物359mg用于下一步反应。
将中间体I-1-b(350mg)溶于甲醇(1.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.22mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到目标化合物I-1，为白色固体，得量128mg，收率38％，HPLC纯度99％以上。ESI-MS(m/z)：417(M+1)+。
实施例5、式I-4所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000342
式I-4所示化合物的制备方法参照实施例1步骤3)和4)，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。
实施例6、式I-5所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000351
式I-5所示化合物的制备方法参照实施例1步骤3)和4)，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：403(M+1)+。
实施例7、将实施例4制备得到的式I-1所示化合物，经手性拆分柱进行拆分，得到手性纯式I-7所示化合物。
Figure GDA0003517202910000352
ESI-MS(m/z)：417(M+1)+。ee％：97％。
实施例8、将实施例1制备得到的式I-2所示化合物，经手性拆分柱进行拆分，得到手性纯式I-8所示化合物。
Figure GDA0003517202910000353
ESI-MS(m/z)：421(M+1)+。ee％：97％。
实施例9、将实施例2制备得到的式I-3所示化合物，经手性拆分柱进行拆分，得到手性纯式I-9所示化合物。
Figure GDA0003517202910000361
ESI-MS(m/z)：407(M+1)+。ee％：97％。
实施例10、将实施例5制备得到的式I-4所示化合物，经手性拆分柱进行拆分，得到手性纯的式I-10所示化合物。
Figure GDA0003517202910000362
ESI-MS(m/z)：431(M+1)+。ee％：97％。
实施例11、将实施例6制备得到的式I-5所示化合物，经手性拆分柱进行拆分，得到手性纯式I-11所示化合物。
Figure GDA0003517202910000363
ESI-MS(m/z)：403(M+1)+。ee％：97％。
实施例12、将实施例3制备得到的式I-6所示化合物，经手性拆分柱进行拆分，得到手性纯式I-12所示化合物。
Figure GDA0003517202910000364
ESI-MS(m/z)：435(M+1)+。ee％：97％。
实施例13、式I-13所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000371
第一步：(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的合成
将5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-硝基苯甲酸甲酯(220mg,0.68mmol)和2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛(238mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(3.5mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物288mg用于下一步反应。
第二步：8-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-，7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的合成(式I-13所示化合物)
将上一步的混合物(288mg)溶于甲醇(0.70mL)。反应体系中加入水合肼(0.18mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体80mg，即为式I-13所示化合物，收率28.9％，HPLC纯度:98.7％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.37(s,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.35(d,J＝10Hz,1H),7.26(d,J＝10Hz,1H),7.08(d,J＝10Hz,1H),6.90(d,J＝15Hz,1H),5.05(s,2H),3.71(s,3H).
实施例14、式I-15所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000381
第一步：(Z)-6-氟-4-硝基-3-(喹啉-4-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(313.5mg,1.59mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，后加入三乙胺(0.62mL)和乙酸酐(1.1mL)，再加入喹啉-4-甲醛(500mg,3.18mmol。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物483mg，收率90.4％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝9.28(s,1H),δ＝8.67(d,J＝10Hz,1H),δ＝8.53(d,J＝10Hz,1H),δ＝8.42(d,J＝10Hz,1H),8.32(d,J＝10Hz,1H),8.14(s,1H),δ＝7.94(d,J＝10Hz,1H),7.12(s,1H).
第二步：2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛
将第一步反应所得的淡黄色固体(200mg,0.59mmol)溶于甲醇(5.6mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.01mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物219mg，收率99.9％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝9.25(s,1H),δ＝8.66(d,J＝10Hz,1H),δ＝8.51(d,J＝10Hz,1H),δ＝8.40(d,J＝10Hz,1H),8.30(d,J＝10Hz,1H),8.10(s,1H),δ＝7.97(d,J＝10Hz,1H),7.89(s,1H),5.11(s,2H),4.00(s,3H).
第三步：2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-7-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢-[3,4'-联喹啉]-5-羧酸乙酯
将2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(219mg,0.59mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(204mg,1.25mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(4.6mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物250mg用于下一步反应。
第四步：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-9-(喹啉-4-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮
将上步的混合物(250mg)溶于甲醇(0.9mL)。反应体系中加入水合肼(0.20mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体92mg，即为式I-15所示化合物，收率38％，HPLC纯度:98.66％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.17(s,1H),8.74(s,1H),7.69(s,1H),7.54(d,J＝10Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J＝10Hz,1H),6.82(d,J＝5Hz,1H),6.63(d,J＝10Hz,1H),5.32(d,J＝10Hz,1H),5.07(d,J＝10Hz,1H),4.10(s,4H).
实施例15、式I-16所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000391
第一步：(Z)-6-氟-4-硝基-3-(噻唑-2-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(435.6mg,2.21mmol)溶于四氢呋喃(14mL)中，后加入三乙胺(0.862mL)和乙酸酐(1.5mL)，再加入噻唑-2-甲醛(500mg,4.42mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物360mg，收率55.9％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.64(dd,J1＝5Hz,J2＝5Hz,1H),8.47(dd,J1＝5Hz,J2＝5Hz,1H),8.09(m,2H),7.58(s,1H).
第二步：6-氟-4-硝基-1,3-噻唑-2-基亚甲基氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮
将第一步反应所得的淡黄色固体(200mg,0.68mmol)溶于甲醇(5.6mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.01mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物220mg，收率99.9％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.60(dd,J1＝5Hz,J2＝5Hz,1H),8.43(dd,J1＝5Hz,J2＝5Hz,1H),8.01(m,2H),5.14(s,2H),4.05(s,3H).
第三步：(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-7-氟-4-氧代-3-(噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
将6-氟-4-硝基-1,3-噻唑-2-基亚甲基氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮(220mg,0.68mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(232mg,1.42mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(5.2mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物422mg用于下一步反应。
第四步：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-9-(噻唑-2-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮
将上步的混合物(422mg)溶于甲醇(3.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.22mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体120mg，即为式I-16所示化合物，收率29.7％，HPLC纯度:95.92％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.43(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J＝5Hz,1H),7.00(m,1H),6.87(m,2H),6.77(m,2H),5.07(d,J＝5Hz,1H),4.87(d,J＝5Hz,1H),4.17(s,4H).
实施例16、式I-17所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000411
第一步：(Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(357.2mg,1,81mmol)溶于四氢呋喃(11mL)中，后加入三乙胺(0.67mL)和乙酸酐(1.2mL)，再加入醛(500mg,3.42mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物220mg，收率37.4％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.89(s,1H),8.60(d,J＝10Hz,1H),8.56(s,1H),8.42(d,J＝5Hz,1H),8.04(d,J＝10Hz,1H),7.91(d,J＝5Hz,1H),7.28(s,1H).
第二步：5-氟-2-(2-1H-吲唑-6-基-乙酰基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
将第一步反应所得的淡黄色固体(220mg,0.67mmol)溶于甲醇(6.0mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.01mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物218mg，收率99％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.85(s,1H),8.55(d,J＝10Hz,1H),8.51(s,1H),8.37(d,J＝5Hz,1H),7.99(d,J＝10Hz,1H),7.86(d,J＝5Hz,1H),5.12(s,2H),4.03(s,3H).
第三步：(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-7-氟-4-氧代-3-(噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
将6-氟-4-硝基-1,3-噻唑-2-基亚甲基氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮(218mg,0.67mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(232mg,1.42mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(5.1mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物195mg用于下一步反应。
第四步：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-9-(1H-吲唑-6-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮
将上步的混合物(195mg)溶于甲醇(3.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.22mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体75mg，即为式I-17所示化合物，收率40％，HPLC:98.55％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.84(s,1H),12.27(s,1H),7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝10Hz,1H),7.20(s,1H),7.04(m,2H),6.90(m,2H),6.77(m,2H),6.70(d,J＝10Hz,1H),4.85(d,J＝10Hz,1H),4.51(d,J＝10Hz,1H),4.15(s,4H).m/z:455.9(M+H)+.
实施例17、式I-19所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000421
第一步：(Z)-6-氟-3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(405mg,2.07mmol)溶于四氢呋喃(14mL)中，后加入三乙胺(0.80mL)和乙酸酐(1.4mL)，再加入1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(450mg,4.14mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物150mg，收率25％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.59(dd,J 1＝5Hz,J 2＝5Hz,1H),8.40(d,J＝5Hz,1H),7.42(s,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),3.80(s,3H).
第二步：5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将第一步反应所得的淡黄色固体(150mg,0.68mmol)溶于甲醇(5.6mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.01mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物150mg，收率99％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.64(d,J＝10Hz,1H),8.37(d,J＝5Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),4.90(s,2H),3.96(s,3H),3.92(s,3H).
第三步：
将5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(150mg,0.47mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(92mg,0.56mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2,4mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物201mg用于下一步反应。
第四步：式I-19所示化合物的制备
将上步的混合物(201mg)溶于甲醇(1.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.20mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体70mg，即为式I-19所示化合物，收率36.4％，HPLC纯度:96.2％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.26(s,1H),7.54(s,1H),7.00(d,J＝10Hz,1H),6.92(s,2H),6.86(d,J＝5Hz,1H),6.80(d,J＝5Hz,1H),6.70(d,J＝5Hz,1H),4.87(d,J＝10Hz,1H),4.61(d,J＝10Hz,1H),4.11(s,4H),3.48(s,3H).
实施例18、式I-23所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000441
第一步：(Z)-3-((1H-咪唑-2-基)亚甲基)-6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(855mg,4.3mmol)溶于四氢呋喃(27mL)中，后加入三乙胺(1.67mL)和乙酸酐(3.0mL)，再加入1H-咪唑-2-甲醛(500mg,4.42mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物310mg，收率26.2％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝11.72(s,1H)，8.65(d,J＝10Hz,1H),8.39(d,J＝10Hz,1H),7.77(s,1H),7.13(s,1H).
第二步：2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙酰基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
将第一步反应所得的淡黄色固体(300mg,1.09mmol)溶于甲醇(8.4mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.05mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物301mg，收率90.1％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝11.69(s,1H)，8.61(d,J＝10Hz,1H),8.34(d,J＝10Hz,1H),7.71(s,1H),4.80(s,2H),3.94(s,3H).
第三步：2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-7-氟-3-(1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
将2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙酰基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(301mg,0.97mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(256mg,1.56mmol)溶于四氢呋喃(5.4mL)和甲醇(0.8mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(6.5mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物256mg用于下一步反应。
第四步：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-9-(1H-咪唑-2-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮
将上步的混合物(256mg)溶于甲醇(1.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.20mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体105mg，即为式I-23所示化合物，收率42.8％，HPLC纯度:97.56％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.31(s,1H),11.74(s,1H),7.60(s,1H),6.98(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,3H),4.92(d,J＝5Hz,1H),4.39(d,J＝10Hz,1H),4.18(s,4H).
实施例19、式I-24所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000451
第一步：(Z)-3-苄基-6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(1.0g,5.07mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，后加入三乙胺(2.0mL)和乙酸酐(3.5mL)，再加入苯甲醛(650mg,6.13mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物270mg，收率18.7％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.22(m,2H),7.15(m,3H),7.14(s,1H).
第二步：5-氟-3-硝基-2-(2-苯乙酰基)苯甲酸甲酯
将第一步反应所得的淡黄色固体(270mg,0.95mmol)溶于甲醇(15mL)。然后在反应体系中加入浓盐酸(1mL)，90摄氏度加热反应2h。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物360mg。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.22(m,2H),7.15(m,3H),5.03(s,2H),3.88(s,3H).
第三步：2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-7-氟-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯
将5-氟-3-硝基-2-(2-苯乙酰基)苯甲酸甲酯(360mg,1.14mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(223mg,1.36mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(6.0mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物325mg用于下一步反应。
第四步：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-9-苯基-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮
将上步的混合物(325mg)溶于甲醇(3.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.22mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体65mg，即为式I-24所示化合物，收率20.9％，HPLC纯度:97.61％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.28(s,1H),7.65(s,1H),7.22(m,2H),7.15(m,3H),7.14(m,1H),6.83(d,J＝10Hz,1H),6.73(d,J＝5Hz,1H),6.72(m,2H),4.55(d,J＝10Hz,1H),4.34(d,J＝10Hz,1H),4.16(s,4H).
实施例20、式I-25所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000471
第一步：(Z)-6-氟-3-(4-氟苯亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(200mg,1.01mmol)溶于四氢呋喃(6.5mL)中，后加入三乙胺(0.39mL)和乙酸酐(0.7mL)，再加入4-氟苯甲醛(151mg,1.22mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物128mg，收率41.8％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.55(d,J＝10Hz,1H),8.29(d,J＝10Hz,1H),7.94(m,1H),7.38(t,J 1＝5Hz,J 2＝10Hz,1H),7.11(s,1H).
第二步：5-氟-2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将第一步反应所得的淡黄色固体(128mg,0.42mmol)溶于甲醇(5.0mL)。然后在反应体系中加入盐酸(0.03mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物170mg。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.52(d,J＝10Hz,1H),8.27(d,J＝10Hz,1H),7.33(m,1H),7.22(t,J 1＝5Hz,J 2＝10Hz,1H),4.29(s,2H),3.94(s,3H).
第三步：(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸甲酯-5-羧酸乙酯
将5-氟-2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(170mg,0.51mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(77mg,0.61mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2.1mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物170mg用于下一步反应。
第四步：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[41,3,2-DE]酞嗪-3-酮
将上步的混合物(170mg)溶于甲醇(3.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.22mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体40mg，即为式I-25所示化合物，收率24.5％，HPLC纯度:98.62％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.28(s,1H),7.65(s,1H),7.17(m,2H),7.06(m,3H),7.00(m,2H),6.89(s,2H),4.71(d,J＝5Hz,1H),4.36(d,J＝10Hz,1H),4.17(s,4H).
实施例21、式I-26所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000481
第一步：4-(5-氟-7-硝基-3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-亚基甲基)-苄腈
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(375.8mg,1.91mmol)溶于四氢呋喃(12mL)中，后加入三乙胺(0.745mL)和乙酸酐(1.30mL)，再加入4-甲酰基苄腈(500mg,3.81mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物376mg，收率63.5％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.61(d,J＝10Hz,1H),8.42(d,J＝10Hz,1H),8.04(d,J＝10Hz,2H),7.99(d,J＝10Hz,2H),7.14(s,1H).
第二步：2-(2-(4-氰基苯基)乙酰基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
将第一步反应所得的淡黄色固体(200mg,0.64mmol)溶于甲醇(5.6mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.01mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物207mg。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.59(d,J＝10Hz,1H),8.40(d,J＝10Hz,1H),8.02(d,J＝10Hz,2H),7.97(d,J＝10Hz,2H),4.06(s,2H),3.98(s,3H).
第三步：
将2-(2-(4-氰基苯基)乙酰基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(207mg,0.61mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(208mg,2.1mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(4.7mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物383mg用于下一步反应。
第四步：4-(8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-3-氧代-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4，3,2-DE]酞嗪-9-基)苄腈
将上步的混合物(277mg)溶于甲醇(3.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.20mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体120mg，即为式I-26所示化合物，收率45％，HPLC纯度:99.12％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.30(s,1H),7.69(s,1H),7.38(d,J＝10Hz,2H),7.03(d,J＝10Hz,1H),6.88(m,2H),6.72(m,2H),4.79(d,J＝10Hz,1H),4.52(d,J＝10Hz,1H),4.17(s,4H).
实施例22、式I-27所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000491
第一步：(Z)-6-氟-3-(4-甲氧基亚苄基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(1g,5.05mmol)溶于四氢呋喃(32mL)中，后加入三乙胺(2mL)和乙酸酐(3.5mL)，再加入4-甲氧基苯甲醛(830mg,6.1mmol)。室温条件下搅拌5分钟，然后至80℃反应3小时。TLC监控，反应完毕。将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干得到目标产物250mg，收率15.7％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.61(d,J＝10Hz,1H),8.42(d,J＝10Hz,1H),8.04(d,J＝10Hz,2H),7.99(d,J＝10Hz,2H),7.14(s,1H),3.68(s,3H).
第二步：5-氟-2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将第一步反应所得的淡黄色固体(200mg,0.60mmol)溶于甲醇(5.6mL)。然后在反应体系中加入醋酸(0.01mL)，室温搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产物220mg。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝8.59(d,J＝10Hz,1H),8.40(d,J＝10Hz,1H),8.02(d,J＝10Hz,2H),7.97(d,J＝10Hz,2H),4.06(s,2H),3.98(s,3H),3.68(s,3H).
第三步：(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-7-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸甲酯-5-羧酸乙酯
将5-氟-2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(200mg,0.60mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(118mg,0.72mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(3.2mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物250mg用于下一步反应。
第四步：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟-9-(4-甲氧基苯基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[41,3,2-DE]酞嗪-3-酮
将上步的混合物(250mg)溶于甲醇(3.0mL)。反应体系中加入水合肼(0.22mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体100mg，即为式I-27所示化合物，收率41.6％，HPLC:97.52％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.26(s,1H),7.63(s,1H),7.06(d,J＝10Hz,2H),7.00(m,1H),6.89(m,1H),6.84(s,1H),6.79(m,2H),6.73(m,2H),4.70(d,J＝10Hz,1H),4.27(d,J＝5Hz,1H),4.17(s,4H),3.68(s,3H).
实施例23、式I-30所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000511
第一步：7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-(2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)-1,2，3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的合成
将2-(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(250mg,0.78mmol)和香豆素醛(162mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.3mL)。然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(4.0mL)。升温至40℃反应2.5小时。TLC监控，反应完毕。加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗一遍。干燥，浓缩得混合物200mg用于下一步反应。
第二步：5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氧代-2H-色烯-6-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮的合成
将上一步的混合物(200mg)溶于甲醇(1mL)。反应体系中加入水合肼(0.20mL)，不久有黄色固体析出。室温条件下搅拌过夜。TLC监控，反应完毕。将反应液浓缩，拌样，过硅胶层析柱得到白色固体37mg，即为式I-30所示化合物，收率19.2％，HPLC纯度:95.99％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ＝12.35(s,1H),8.04(d,J＝10Hz,1H),7.80(s,2H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝10Hz,1H),7.37(d,J＝5Hz,1H),7.09(d,J＝10Hz,1H),6.92(d,J＝10Hz,1H),6.49(d,J＝10Hz,1H),5.52(s,1H),4.54(m,1H),3.68(s,3H).
实施例24、式I-32所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000521
第一步：中间体01-7的合成
化合物01-5(25g，77.6mmol)中加入四氢呋喃(150mL)和甲醇(25mL)，搅拌下加入化合物01-6(12.7g，77.6mmol)，体系冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，478g，6eq.)加完后于50摄氏度反应2小时。TLC显示反应完，倒入水中(400mL)，加入EA(400mL)，搅拌下，水相用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(100mL)淋洗，分液，有机层用饱和碳酸氢钠水(300mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(300mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浆状固体01-7(24g)，直接用于下一步。
第二步：化合物I-2的合成
化合物01-7(700mg)中加入甲醇8mL，水合肼2mL，室温下搅拌过夜，体系由黄色浑浊逐步变成白色浑浊，TLC显示反应完，减压过滤得到白色固体，用10mL甲醇升温至回流，冷却至室温后，减压抽滤，得到白色的化合物I-2(350mg)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ12.28(s,1H),7.77(s,1H),7.60(s,1H),7.01(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.91–6.79(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(d,J＝12Hz,1H),4.82(d,J＝12Hz,1H),4.17(s,4H),3.66(s,3H).
第三步：式I-2-1所示化合物以及式I-32所示化合物的制备
(1)分析分离方法:
Figure GDA0003517202910000522
Figure GDA0003517202910000531
(2)制备分离方法
Figure GDA0003517202910000532
(3)后处理及分离结果：分离后，将馏分在35℃的浴温下用旋转蒸发器干燥并真空干燥，得到式I-2-1所示化合物以及式I-32所示化合物。
其中，式I-2-1所示化合物的得量为56.9毫克，在上述分离条件下，其保留时间(retention time)为1.395分钟，ee％值为99.06％，收率为16.2％。
1H NMR(4 00MHz,dmso-d6)δ12.28(s,1H),7.77(s,1H),7.60(s,1H),7.01(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.91–6.79(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(d,J＝12Hz,1H),4.82(d,J＝12Hz,1H),4.17(s,4H),3.66(s,3H).
式I-32所示化合物的得量为60.5毫克，在上述分离条件下，其保留时间(retention time)为3.521分钟，ee％值为98.64％，收率为17.3％。
LCMS：421.1(MS+1).
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.31(s,1H),7.780(s,1H),7.62(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝4.0Hz,1H),6.83–6.91(m,2H),6.76-6.78(m,1H),4.93(d,J＝12Hz,1H),4.85(d,J＝12Hz,1H),4.2(s,4H),3.69(s,3H).
在另一个批次的分离中，我们利用上述的方法条件，分离得到式I-2-1所示化合物，其保留时间(retention time)为1.386分钟，ee％值为100.0％。
在另一个批次的分离中，我们变更了上述第(2)中的式I-2-1所示化合物以及式I-32所示化合物的制备分离条件。
(1)分析分离方法:同上
(2)制备分离方法
Figure GDA0003517202910000541
(3)后处理及分离结果：分离后，将馏分在35℃的浴温下用旋转蒸发器干燥并真空干燥，得到式I-2-1所示化合物以及式I-32所示化合物。
其中，式I-32所示化合物的得量为4.95克(为经起始原料I-2的量13g分离得到)，在上述分离条件下，其保留时间(retention time)为2.076分钟，ee％值为100.0％。
其中，式I-2-1所示化合物在上述分离条件下的保留时间(retention time)为0.794分钟，ee％值为100.0％。
在另外一个实施例中，在上述分离条件下，式I-32所示化合物的保留时间(retention time)为2.086分钟，ee％值为100.0％。
实施例25、式I-60所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000551
(1)中间体60-2的合成
化合物5(200mg，0.62mmol)中加入四氢呋喃(6mL)和甲醇(1mL)，搅拌下加入化合物60-1(100mg，0.68mmol)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，3.8g，3.7mmol)加完后于50摄氏度反应1小时。TLC显示反应完，加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到得到淡黄色固体60-2(200mg)。
(2)式I-60所示化合物的合成
化合物60-2(200mg)中加入甲醇2mL，水合肼0.5mL，室温下搅拌2h，先是体系溶清，后析出白色固体，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完，过滤后干燥得到式I-60所示化合物(30mg)。
LCMS:403.2(MS+1).
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.45(s,1H),12.33(s,1H),8.21(s,1H),7.73-7.77(m,2H),7.64(s,1H),7.52(s,1H),7.30(d,J＝12Hz,1H),7.05-7.08(m,1H),6.91-6.95(m,1H),5.07(s,2H),3.62(s,3H).
实施例26、式I-100所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000561
(1)、中间体100-2的合成
化合物100-1(6g，48.8mmol)中加入DMF(120mL)，K2CO3(20g，145mmol)，100-1B(9g，48.4mmol)加入，升温至70℃反应13h，TLC监控有极性变小的新点产生，且反应未全部完成，延长一天时间，反应没有明显变化，冷却后反应液倒入水中，加入EA(500mL)，搅拌后分液，有机层用brine(每次300mL)洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物过硅胶柱得到中间体100-2(1.2g)。
(2)、中间体100-3的合成
化合物100-2(0.6g，4.03mmol)中加入DCM(10mL)，TEA(813mg，8.06mmol)加入，冰浴冷却，MsCl(918mg，8.05mmol)滴入，冰浴反应1h，TLC显示有极性变大的新点产生，反应完成，减压浓缩，残留物加入EA(50mL)溶解，用碳酸氢钠水溶液(每次40mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物过硅胶柱得到白色固体中间体100-3(0.8g)。
(3)、中间体100-4的合成
化合物100-3(0.7g，3.08mmol)中加CCl4(10mL),搅拌分散，AIBN(101mg，0.616mmol)和NBS(549mg，3.08mmol)加入体系中，加热回流反应2h，TLC显示有一个极性稍变大的新点产生，反应完成，冷却后，加入EA(60mL)，用碳酸氢钠水溶液(40mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品中间体100-4(0.9g)黄色固体。直接用于下一步。
(4)中间体100-5的合成
化合物100-4(0.7g，2.62mmol)中加入AcOH(8mL)和H2O(8mL),搅拌分散，再加入Hexamine(734mg，5.24mmol)，升温至100℃反应2h，TLC发现有极性变大的新点，且可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(40mL)和EA(50mL),搅拌后分液，水相再用EA(30mL)萃取一次，合并EA层，用碳酸氢钠水溶液(每次50mL)洗两次，Brine(50mL)洗一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到固体中间体100-5(0.45g粗品)。
(5)中间体100-6的合成
化合物5(300mg，0.93mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和甲醇(0.5mL)，搅拌下加入化合物100-5(0.45g，粗品)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，5.74g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有蓝色极性比5稍小的新点产生，加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浆状物，加入EA(8mL)搅拌下加入石油醚25mL，打浆析出固体，过滤，得到淡黄色固体中间体100-6(150mg)。
(6)中间体100-7的合成
化合物100-6(150mg)中加入甲醇4mL，水合肼1mL，室温下搅拌2h，先是体系溶清，后析出白色固体，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完，过滤得到中间体100-7(120mg)。
(7)式I-100所示化合物的合成
中间体100-7(120mg)中加入浓硫酸(5mL)，于50℃反应3h，TLC显示反应完成，产生极性变大的新点，冷却后倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH至中性，用EA(每次30mL)萃取两次，EA层用brine溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入5mLEA搅拌打浆10min，过滤得到产物，即为式I-100所示化合物(32mg)。
LCMS:420.21(MS+1)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.36(s,1H),7.8(s,1H),7.62(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(s,1H),4.94(d,J＝12Hz,1H),4.78(d,J＝12Hz,1H),4.13(s,2H),3.73(s,3H)，3.29(s,2H).
实施例27、式I-103所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000581
(1)、中间体103-2的合成
化合物103-1(6g，48.8mmol)中加入DMF(120mL)，K2CO3(20g，145mmol)，中间体103-1B(9g，48.4mmol)加入，升温至70℃反应15h，TLC监控有极性变小的新点产生，且反应未全部完成，冷却后反应液倒入水中，加入EA(500mL)，搅拌后分液，有机层用brine(每次300mL)洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物过硅胶柱得到中间体103-2(1.3g)。
(2)、中间体103-3的合成
化合物103-2(0.8g，5.37mmol)中加入DCM(20mL)，TEA(1.63g，16.1mmol)加入，冰浴冷却，MsCl(1.84g，16.1mmol)滴入，冰浴反应1h，TLC显示有极性变大的新点产生，反应完成，减压浓缩，残留物加入EA(50mL)溶解，用碳酸氢钠水溶液(每次40mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物过硅胶柱得到白色固体中间体103-3(0.8g)。
(3)、中间体103-4的合成
化合物103-3(0.7g，3.08mmol)中加CCl4(10mL),搅拌分散，AIBN(101mg，0.616mmol)和NBS(549mg，3.08mmol)加入体系中，加热回流反应2h，TLC显示有一个极性稍变大的新点产生，反应完成，冷却后，加入EA(60mL)，用碳酸氢钠水溶液(40mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品中间体103-4(0.8g)，黄色固体。
(4)中间体103-5的合成
化合物103-4(0.8gl)中加入AcOH(8mL)和H2O(8mL),搅拌分散，再加入Hexamine(734mg，5.24mmol)，升温至100℃反应2h，TLC发现有极性变大的新点，且可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(40mL)和EA(50mL),搅拌后分液，水相再用EA(30mL)萃取一次，合并EA层，用碳酸氢钠水溶液(每次50mL)洗两次，Brine(50mL)洗一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到固体中间体103-5(0.5g粗品)。
(5)中间体103-6的合成
化合物5(334mg，1.04mmol)中加入四氢呋喃(3mL)和甲醇(0.5mL)，搅拌下加入化合物103-5(0.5g)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，6.4g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有蓝色极性比5稍小的新点产生，加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浆状物，加入EA(8mL)搅拌下加入石油醚25mL，打浆析出固体，过滤，得到淡黄色固体中间体103-6(200mg)。
(6)中间体103-7的合成
化合物103-6(200mg)中加入甲醇4mL，水合肼1mL，室温下搅拌2h，先是体系溶清，后析出白色固体，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完，过滤得到中间体103-7(150mg)。
(7)式I-103所示化合物的合成
中间体103-7(150mg)中加入浓硫酸(5mL)，于50℃反应3h，TLC显示反应完成，产生极性变大的新点，冷却后倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH至中性，用EA(每次30mL)萃取两次，EA层用brine溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入5mLEA搅拌打浆10min，过滤得到产物，即为式I-103所示化合物(40mg)。
LCMS:420.3(MS+1)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.30(s,1H),7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.03(s,1H)，6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.53(d,J＝12.0Hz,1H),5.80(s,1H)，4.85(d,J＝12.0Hz,1H),4.73(d,J＝8Hz,1H),4.06(s,2H),3.69(s,3H)，3.23(s,2H).
实施例28、式I-107所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000601
(1)、中间体107-2的合成
化合物107-1(5g，40.6mmol)中加入甲苯(50mL)，原甲酸三乙酯(7.2g，48.78mmol)加入，升温至回流反应4h，TLC监控有极性变小的新点产生，且反应完成，冷却后加入EA(100mL)和碳酸氢钠水溶液(150mL)，搅拌后分液，有机层用碳酸氢钠水溶液(150mL)再洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物过硅胶柱得到中间体107-2(3g)。
(2)、中间体107-3的合成
化合物107-2(3g，22.55mmol)中加CCl4(30mL),搅拌分散，AIBN(740mg，4.5mmol)和NBS(4g，22.5mmol)加入体系中，加热回流反应2h，TLC显示有一个极性稍变大的新点产生，反应完成，冷却后，用碳酸氢钠水溶液(20mL*2)洗两次，有机层减压浓缩，残留物过硅胶柱得到107-3(3.2g)白色固体。
(3)、中间体107-4的合成
化合物107-3(3.2g，14mmol)中加入AcOH(14mL)和H2O(14mL),搅拌分散，再加入Hexamine(3.9g，28mmol)，升温至100℃反应2h，TLC发现有几个极性变大的新点，且有一个点可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(40mL)和EA(50mL),搅拌后分液，水相再用EA(30mL)萃取一次，合并EA层，用碳酸氢钠水溶液(每次50mL)洗两次，有机层加入亚硫酸氢钠水溶液(40mL)搅拌10min，静置分液，丢去有机相，水相用碳酸钠调pH至10，加入EA(每次50mL)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到固体107-4(110mg)。
(4)中间体107-5的合成
化合物5(200mg，0.623mmol)中加入四氢呋喃(1.22mL)和甲醇(0.2mL)，搅拌下加入化合物107-4(110mg,0.748mmol)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，3.83g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有极性比5稍小的新点产生，非蓝色点，5反应完全，冷却后加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到107-5(150mg)。
(5)中间体107-6的合成
化合物107-5(150mg)中加入甲醇4mL，水合肼1mL，室温下搅拌2h，先是体系溶清，后析出白色固体，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完，过滤得到107-6(100mg)。
(6)式I-107所示化合物的合成
107-6(100mg)中加入甲苯(5mL)和原甲酸三乙酯(1mL)，于100℃反应3h，TLC显示有极性变小的新点，原料未全部反应完，冷却后倒入水(30mL)中，用EA(每次30mL)萃取两次，EA层用碳酸氢钠水溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物过硅胶柱，得到产物，为式I-107所示化合物(18mg)。
LCMS:404.22(MS+1)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.36(s,1H),8.75(s,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.74-7.79(m,1H)，7.50(d,J＝12.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝12Hz,1H),5.10-5.18(m,2H)，3.66(s,3H).
实施例29、式I-108所示化合物
合成路线：
Figure GDA0003517202910000621
合成步骤：
化合物107-6(80mg)中加入甲苯(5mL)和原甲酸三乙酯(1mL)，于100℃反应24h，TLC显示有极性比107还小的新点，原料全部反应完，冷却后倒入水(30mL)中，用EA(每次30mL)萃取两次，EA层用碳酸氢钠水溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入EA(5mL)搅拌打浆10min，过滤后干燥得到产物式I-108所示化合物(11mg)。
LCMS:528.3(MS+23)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ8.80(s,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.80(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.19(dd,J＝4.0Hz,8Hz,1H),6.99-7.03(dd,J＝4.0Hz,12Hz,1H),6.72(s,1H),5.33(d,J＝12.0Hz,1H),5.23(d,J＝12Hz,1H),3.82(s,3H),3.64-3.66(m,2H),3.47-3.55(m,2H),1.11-1.14(m,3H),1.00-1.04(m,3H).
实施例30、式I-204所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000622
第一步：
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(0.5g)溶于四氢呋喃中，后加入三乙胺(1ml)和乙酸酐(2ml)，再加入对氟苯甲醛(0.6g)的四氢呋喃溶液(10ml)，升温至80℃左右搅拌3h，TLC监控至反应3h，将反应液降温至25℃，有淡黄色固体析出，过滤，产品于45℃鼓风干燥烘干直接投下一步。
第二步：
将第一步得到的黄色固体(0.2g)溶于甲醇，然后在反应体系中加入醋酸(0.05ml)，升温至50℃左右，TLC检测至原料反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产品经柱层析(淋洗液为乙酸乙酯：石油醚＝1:5(v/v))后直接投下一步。
第三步：
将上一步得到的产品(0.1g)和胡椒醛(0.1g)溶于四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.2ml)中，然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2ml)，反应液于30～40℃搅拌至TLC检测原料反应完毕。加入水5ml，乙酸乙酯10ml，分液，有机相用5ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，5ml饱和亚硫酸氢钠洗涤1遍，5g硫酸钠干燥10min后于40℃以下浓缩得到产品棕色油状产品直接投下一步。
第四步：
将上一步得到粗品溶于甲醇(1ml)，向其中加入水合肼(0.2ml)，搅拌，TLC跟踪至原料反应4h，将反应液直接浓缩得到的粗品经柱层析(淋洗液为乙酸乙酯：石油醚＝1:3(v/v))，再减压浓缩溶剂至干，得到淡黄色固体式I-204所示化合物，送LCMS，纯度＞95％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.56(s,1H),7.41(d,1H),6.99(m,4H),6.72(d,2H),6.63(d,1H),6.51(d,1H),5.93(d,2H),4.89(s,1H),4.51(d,1H),4.15(d,1H).
LCMS:420.2(M+1).
实施例31、式I-205所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000631
第一步：
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(0.5g)溶于四氢呋喃中，后加入三乙胺(1ml)和乙酸酐(2ml)，再加入苯甲醛(0.6g)的四氢呋喃溶液(10ml)，升温至80℃左右搅拌3h，TLC监控至反应完毕，将反应液降温至25℃，有淡黄色固体析出，过滤，45℃鼓风干燥箱烘干直接投下一步。
第二步：
将第一步得到的黄色固体(0.2g)溶于5ml甲醇，然后在反应体系中加入醋酸(0.05ml)，升温至50℃左右，TLC检测至原料反应完毕。将反应液在40℃浓缩，得到目标产品柱层析(淋洗液乙酸乙酯：石油醚＝1：15(v/v))后直接投下一步。
第三步：
将上一步得到的产品(0.1g)和胡椒醛(0.1g)溶于四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.2ml)中，然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2ml)，反应液于30～40℃搅拌至TLC检测原料反应完毕。加入水5ml，乙酸乙酯10ml，分液，有机相用5ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，5ml饱和亚硫酸氢钠洗涤一遍，5g无水硫酸钠干燥后浓缩得到棕色油状的中间体产品直接投下一步。
第四步：
将上一步得到粗品溶于甲醇(1ml)，向其中加入水合肼(0.2ml)，搅拌，TLC跟踪至原料反应完毕，将反应液于40℃浓缩得到的淡黄色粗品经柱层析(用淋洗液乙酸乙酯：石油醚＝1:3(v/v))，再减压浓缩溶剂至干，得到的固体即为式I-205所示化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.53(s,1H),7.40(d,1H),7.38(d,1H),7.27(d,2H),7.04(d,2H),6.72(d,2H),6.69(d,1H),6.54(d,1H),5.92(s,2H),4.89(s,1H),4.58(d,1H),3.48(d,1H).
LCMS:402.2(M+1).
实施例32、式I-211所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000641
第一步：
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(0.5g)溶于四氢呋喃中，后加入三乙胺(1ml)和乙酸酐(2ml)，再加入醛A(0.6g)的四氢呋喃溶液(10ml)，升温至80℃左右搅拌3h，TLC监控至反应完毕，将反应液降温至25℃，有淡黄色固体析出，过滤，40℃鼓风干燥烘干直接投下一步。
第二步：
将第一步得到的黄色固体(0.2g)溶于甲醇，然后在反应体系中加入醋酸(0.05ml)，升温至50℃左右，TLC检测至原料反应完毕。将反应液在40℃浓缩，得到目标产品经柱层析(淋洗液为乙酸乙酯：石油醚＝1:15(v/v))后直接投下一步。
第三步：
将上一步得到的产品(0.1g)和胡椒醛(0.1g)溶于四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.2ml)中，然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2ml)，反应液于30～40℃搅拌至TLC检测原料反应完毕。加入水5ml，乙酸乙酯10ml，分液，有机相用5ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，5ml饱和亚硫酸氢钠洗涤一遍，5g无水硫酸钠干燥后浓缩得到棕色油状的中间体产品直接投下一步。
第四步：
将上一步得到粗品溶于甲醇(1ml)，向其中加入水合肼(0.2ml)，搅拌，TLC跟踪至原料反应完毕，将反应液于40℃浓缩得到的淡黄色粗品经柱层析(用淋洗液乙酸乙酯：石油醚＝1:3(v/v))，再减压浓缩溶剂至干，得到的淡黄色固体即为式I-211所示化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.85(s,1H),7.50(d,1H),7.38(d,2H),7.09(d,2H),6.74(d,1H),6.72(s,1H),6.59(d,1H),6.55(d,1H),5.92(s,1H),5.01(s,1H),4.56(d,1H),4.20(d,1H),3.25～3.76(m,8H),1.25(m,2H),1.0(m,2H),0.7(m,2H).
LCMS:582.4(M+1).
实施例33、式I-218所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000651
第一步：
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(0.5g)溶于四氢呋喃中，后加入三乙胺(1ml)和乙酸酐(2ml)，再加入1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(0.5g)的四氢呋喃溶液(10ml)，升温至80℃左右搅拌3h，TLC监控至反应完毕，将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，产品于45℃鼓风干燥4h，烘干直接投下一步。
第二步：
将第一步得到的黄色固体(0.2g)溶于甲醇，然后在反应体系中加入醋酸(0.05ml)，升温至50℃左右，TLC检测至原料反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产品经柱层析(洗脱液为乙酸乙酯：石油醚＝1:5(v/v))，无需检测纯度，直接投下一步。
第三步：
将上一步得到的产品(0.1g)和5-甲氧基胡椒醛(0.1g)溶于四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.2ml)中，然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2ml)，反应液于30～40℃搅拌至TLC检测原料反应完毕。加入水5ml，乙酸乙酯10ml，分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和亚硫酸氢钠洗涤一遍，干燥后浓缩得到褐色油状产品直接投下一步
第四步：
将上一步得到粗品溶于甲醇(1ml)，向其中加入水合肼(0.2ml)，搅拌，TLC跟踪至原料反应完毕，将反应液于40℃浓缩得到的粗品经柱层析(用淋洗液乙酸乙酯：石油醚＝1:3(v/v))，再减压浓缩溶剂至干，得到的固体即为式I-218所示化合物，检测LCMS，纯度95％以上。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):12.32(S,1H),7.76(S,1H),7.21(S,1H),7.02(d,2H),6.83(d,1H),6.32(d,1H),5.92(s,2H),4.95(d,1H),4.81(d,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H).
LCMS:437.2(M+1).
实施例34、式I-229所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000661
(1)、中间体229-2的合成
化合物229-1(2g，12.5mmol)中加CCl4(20mL)，搅拌分散，AIBN(410mg，2.5mmol)和NBS(2.23g，12.5mmol)加入体系中，加热回流反应5h，TLC显示有极性稍变大的新点产生，反应完成，冷却后，过虑去除不溶物，滤液用碳酸氢钠水溶液(20mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品229-2(1.5g)黄色固体。直接用于下一步。
(2)、中间体229-3的合成
化合物29-2(1g，6.3mmol)中加入AcOH(15mL)和H2O(15mL),搅拌分散，再加入Hexamine(1.76g，12.6mmol)，升温至100℃反应2h，TLC发现有极性变大的新点，且可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(30mL)和EA(40mL),搅拌后分液，EA层用碳酸氢钠水溶液(每次30mL)洗两次，Brine(30mL)洗一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到白色固体229-3(0.5g粗品)。
(3)中间体229-4的合成
化合物5(0.4g，1.24mmol)中加入四氢呋喃(6mL)和甲醇(1mL)，搅拌下加入化合物229-3(0.5g，粗品)，体系冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，7.65g，6eq.)加完后于50摄氏度反应1小时。TLC显示反应完，有蓝色新点产生，加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浆状物，加入EA(5mL)搅拌下加入石油醚15mL，打浆析出固体，过滤，得到黄色固体中间体229-4(100mg)。
(4)式I-229所示化合物的合成
化合物229-4(100mg，0.223mmol)中加入甲醇2mL，水合肼0.2mL，室温下搅拌过夜，TLC显示有极性变大的新点产生，少量原料未反应完，加入EA(20mL)，用水(每次20mL)洗两次，EA层用无水硫酸钠干燥后旋干，加入5mLEA打浆10min，过滤得到淡黄色固体(30mg)，即为式I-229所示化合物。
LCMS:431(MS+1).
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.36(s,1H),8.04(d,J＝12.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),6.69-7.72(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.10(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.91-6.94(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.49(d,J＝12.0Hz,1H),5.03-5.11(m,2H),3.68(s,3H).
实施例35、式I-231所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000681
(1)、中间体231-2的合成
化合物231-1(10g，93.5mmol)中加入DCM(100mL)溶解，吡啶(11g，140mmol)，DMAP(1.14g，9.3mmol)加入，冰浴冷却，31-1B(15.5g，93.4mmol)溶于DCM(30mL)中滴入体系，滴完反应1h，TLC监控有极性变大的新点产生，且反应完成，反应液用1M盐酸水溶液(每次100mL)洗3次，再用1M氢氧化钠水溶液(每次100mL)洗两次，Brine(100mL)洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到白色固体化合物231-2(22g)。
(2)、中间体231-3的合成
化合物231-2(10g，42.2mmol)中加入氯苯(100mL)和AlCl3(28g，210.9mmol)，置换氮气3次，升温至100℃反应，5h后TLC显示有极性明显变大的新点，反应完成，冷却后，体系倒入冰水中，析出固体，过滤，固体用甲醇打浆，过滤得到橙灰色固体231-3(6g)。
(3)、中间体231-4的合成
化合物231-3(5g，31.4mmol)中加入THF(50mL)，冰浴冷却，NaH(2.5g，62.8mmol)缓慢加入，加完搅拌10min，MsCl(4.3g，37.7mmol)滴入体系，加完冰浴反应2h，TLC显示有极性明显变小的新点产生，原料反应完全，加氯化铵水溶液(50mL)淬灭，加入EA(50mL)分液，再用brine(每次50mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到类白色固体中间体231-4(5.2g)。
(4)、中间体231-5的合成
化合物231-4(1g，4.2mmol)中加CCl4(10mL),搅拌分散，AIBN(277mg，1.68mmol)和NBS(2.25g，12.6mmol)加入体系中，加热回流反应5h，TLC显示先有有极性稍变大的新点产生，后新点变少，返回原料点变大，上两个溴的产物与原料在TLC上重合，冷却后，过虑去除不溶物，滤液用碳酸氢钠水溶液(10mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品中间体231-5(0.7g)黄色固体。
(5)、中间体231-6的合成
化合物231-5(0.7g，粗品)中加入DMSO(10mL)升温至110℃反应0.5h，TLC发现有极性变大的新点，且可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加EA(50mL)和Brine(50mL)，搅拌后分液，EA层用碳酸氢钠水溶液(每次30mL)洗两次，Brine(30mL)洗一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体231-6(0.45g粗品)。
(6)中间体231-7的合成
化合物5(0.404g，1.25mmol)中加入四氢呋喃(6mL)和甲醇(1mL)，搅拌下加入化合物231-6(0.45g，粗品)，体系冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，7.73g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有蓝色极性变大的新点产生，加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浆状物，加入EA(8mL)搅拌下加入石油醚20mL，打浆析出固体，过滤，得到淡黄色固体231-7(200mg)。
(7)中间体231-8的合成
化合物231-7(200mg)中加入甲醇4mL，水合肼1mL，室温下搅拌2h，先是体系溶清，后析出白色固体，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完，过滤得到中间体231-8(105mg)
(8)式I-231所示化合物的合成
中间体231-8(105mg)中加入浓硫酸(5mL)，于50℃反应2h，TLC显示反应完成，产生极性变大的新点，冷却后倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH至中性，用EA(每次30mL)萃取两次，EA层用brine溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入5mLEA搅拌打浆10min，过滤得到产物式I-231所示化合物(30mg)。
LCMS:430.18(MS+1)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.34(s,1H),11.76(s，1H)，7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H)，7.58(d,J＝12.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(s,1H)，6.48(d,J＝12.0Hz,1H),5.10(s,2H)，3.66(s,3H).
实施例36、式I-252所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000701
(1)、中间体252-2的合成
化合物252-1(8g，65.6mmol)中加入DCM(80mL)，吡啶(13g，164mmol)，冰浴冷却，MsCl(15g，131mmol)缓慢滴入，加完后冰浴反应1h，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完全，减压浓缩去除溶剂，加水(50mL)淬灭反应，加入EA(100mL)，搅拌10min后静置分液，有机层再用1N盐酸(每次50mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到类白色固体中间体252-2(11g)。
(2)、中间体252-3的合成
化合物252-2(11g，39.6mmol)中加入DMF(100mL)溶解，加入碳酸钾(16.4g，118.7mmol)，252-2B(14.7g，79mmol)加入，升温至80℃反应3h，TLC监控有极性变小的新点产生，且反应完成，冷却后反应液倒入冰水中，过滤得到白色固体，减压浓缩干燥后得到中间体252-3(10g)。
(3)、中间体252-4的合成
化合物252-3(1.5g，4.93mmol)中加氯苯(15mL),搅拌分散，AIBN(162mg，0.98mmol)和NBS(878mg，4.93mmol)加入体系中，加热回流反应2h，TLC显示有极性稍变大的新点产生，反应完成，冷却后，加入EA(50mL)，用碳酸氢钠水溶液(40mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品252-4(1.6g)黄色固体。直接用于下一步。
(4)、中间体252-5的合成
化合物252-4(1.6g，6.3mmol)中加入AcOH(16mL)和H2O(16mL),搅拌分散，再加入Hexamine(1.17g，8.4mmol)，升温至100℃反应2h，TLC发现有极性变大的新点，且可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(40mL)和EA(50mL),搅拌后分液，水相再用EA(30mL)萃取一次，合并EA层，用碳酸氢钠水溶液(每次50mL)洗两次，Brine(50mL)洗一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到固体252-5(1.5g粗品)。
(5)中间体252-6的合成
化合物5(607mg，1.88mmol)中加入四氢呋喃(6mL)和甲醇(1mL)，搅拌下加入化合物252-5(1.5g，粗品)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，11.6g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有蓝色极性比5稍大的新点产生，加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浆状物，加入EA(8mL)搅拌下加入石油醚25mL，打浆析出固体，过滤，得到淡黄色固体252-6(120mg)。
(6)中间体252-7的合成
化合物252-6(120mg)中加入甲醇4mL，水合肼1mL，室温下搅拌2h，先是体系溶清，后析出白色固体，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完，过滤得到中间体252-7(90mg)。
(7)式I-252所示化合物的合成
中间体252-7(90mg)中加入浓硫酸(5mL)，于50℃反应3h，TLC显示反应完成，产生极性变大的新点，冷却后倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH至中性，用EA(每次30mL)萃取两次，EA层用brine溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入5mLEA搅拌打浆10min，过滤得到产物式I-252所示化合物(31mg)。
LCMS:419.23(MS+1).
1H NMR(400MHz,dmso-d6):δ12.28(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(s,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H)，5.33(s,2H),4.78(d,J＝12Hz,1H),4.62(d,J＝12Hz,1H),3.67(s,3H)，3.16(s，4H).
实施例37、式I-253所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000721
(1)、中间体252-B-2的合成
化合物252-3(0.5g，1.64mmol)中加CCl4(5mL),搅拌分散，AIBN(108mg，0.66mmol)和NBS(878mg，4.93mmol)加入体系中，加热回流反应2h，TLC显示有两个极性稍变大的新点产生(偏下一点位置的为52-4)，反应完成，冷却后，加入EA(50mL)，用碳酸氢钠水溶液(40mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品52-B-2(0.6g)黄色固体。过硅胶柱得到化合物252-B-2(0.34g)。
(2)、中间体252-B-3的合成
化合物252-B-2(0.34g)中加入AcOH(4mL)和H2O(4mL),搅拌分散，再加入Hexamine(0.4g)，升温至100℃反应2h，TLC发现有个极性变大的新点，且可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(40mL)和EA(50mL),搅拌后分液，水相再用EA(30mL)萃取一次，合并EA层，用碳酸氢钠水溶液(每次50mL)洗两次，Brine(50mL)洗一次，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到固体化合物252-B-3(0.5g粗品)。
(3)中间体252-B-4的合成
化合物5(263mg，8.16mmol)中加入四氢呋喃(4.8mL)和甲醇(0.8mL)，搅拌下加入化合物252-B-3(0.5g，粗品)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，5g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有蓝色极性比5稍小的新点产生，加入水(30mL)和EA(40mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(40mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(40mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浆状物粗品252-B-4(100mg)。
(4)中间体252-B-5的合成
化合物252-B-4(100mg)中加入甲醇4mL，水合肼1mL，室温下搅拌2h，先是体系溶清，后析出白色固体，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完，过滤得到化合物252-B-5(60mg)。
(5)式I-253所示化合物的合成
化合物252-B-5(60mg)中加入浓硫酸(3mL)，于50℃反应3h，TLC显示反应完成，产生极性变大的新点，冷却后倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH至中性，用EA(每次30mL)萃取两次，EA层用brine溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入5mLEA搅拌打浆10min，过滤后干燥得到产物式I-253所示化合物(20mg)。
LCMS:499.11(MS+1)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.32(s,1H),7.76(s,1H),7.55(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝12.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.44 6.44(s,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),5.07(d,J＝8.0Hz,1H)，4.85(d,J＝8Hz,1H),3.76(s,3H)，3.16(s，4H)。
实施例38、式I-268所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000741
(1)、中间体268-2的合成
化合物268-1(46g，43mmol)中加入DCM(450mL)，吡啶(51g，645mmol)，冰浴冷却，MsCl(49g，43mmol)缓慢滴入，加完后冰浴反应1h，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完全，减压浓缩去除溶剂，加水(200mL)和EA(300mL)，搅拌10min后静置分液，有机层再用1N盐酸(每次200mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，用EA：PE(150mL:150mL)打浆得到白色固体中间体268-2(65g)。
(2)、中间体268-3的合成
化合物268-2(65g，351mmol)中加入DMF(400mL)溶解，加入碳酸钾(242g，1.75mol)，268-2B(151g，1.75mol)加入，升温至80℃反应过夜，TLC监控有极性变大的新点产生，未反应完全，冷却后反应液倒入冰水中，加入EA(1L)，搅拌后分液，EA层用brine(每次600mL)洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到中间体268-3(72g)。
(3)、中间体268-4的合成
化合物268-3(72g粗品)中加入配制好的2N氢氧化钠500mL，室温搅拌反应2h，TLC显示反应完成，用1N盐酸调pH至8，加入EA(每次400mL)洗两次，去除68-2以及其他不溶于水的杂质，水相用1N盐酸调pH值1，加入EA(每次500mL)萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体268-4(48g)。
(4)、中间体268-5的合成
化合物268-4(48g)中加入多聚磷酸(300g)，升温至130-140℃反应5h，TLC显示有极性变小的新点产生，冷却后，倒入冰水中搅拌淬灭，加入EA(500mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物过硅胶柱(新点中偏下的那个点为产物，上一点为异构体)得到白色固体268-5(5g)。
(5)、中间体268-6的合成
化合物268-5(0.9g，3.76mmol)中加二氯乙烷(10mL),搅拌分散，BPO(91mg，0.376mmol)和NBS(1g，5.65mmol)加入体系中，加热回流反应2h，TLC显示有极性稍变大的新点产生(也有极性稍偏小的杂质产生)，冷却后，加入EA(50mL)，用碳酸氢钠水溶液(40mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品化合物268-6(0.8g)固体。
(6)、中间体268-7的合成
化合物268-6(0.8g粗品)中加入AcOH(8mL)和H2O(8mL),搅拌分散，再加入Hexamine(1g)，升温至100℃反应1h，TLC发现有极性变大的新点，且有一个点可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(40mL)和EA(50mL),搅拌后分液，水相再用EA(30mL)萃取一次，合并EA层，用碳酸氢钠水溶液(每次50mL)洗两次，EA中加入亚硫酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌10min，分液，有机层丢去，水相用碳酸钠调pH至10，加入EA(每次50mL)萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到白色固体268-7(60mg)。
(7)中间体268-8的合成
化合物5(76mg，0.24mmol)中加入四氢呋喃(1.8mL)和甲醇(0.3mL)，搅拌下加入化合物268-7(60mg，0.24mmol)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，1.46g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有蓝色极性比5小的新点产生，加入水(20mL)和EA(20mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(20mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(20mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡固体268-8(85mg)。
(8)中间体268-9的合成
化合物268-8(85mg)中加入甲醇2mL，水合肼0.5mL，室温下搅拌0.5h，TLC显示有极性稍大和明显变大的新点产生，2h后只有极性明显变大的新点，原料反应完，减压浓缩，得到粗品中间体268-9(80mg)。
(9)中间体268-10的合成
化合物268-9(80mg)中加入冰乙酸(2mL)和水(2mL)升温至100℃反应1h，TLC显示有极性变小的新点，原料反应完成，冷却后，往体系中加入EA(30mL)，用碳酸氢钠水溶液(每次30mL)洗两次，brine(30mL)洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到中间体268-10(68mg)。
(10)式I-268所示化合物的合成
化合物268-10(68mg)中加入浓硫酸(2mL)，于50℃反应3h，TLC显示有极性变大的一个新点产生，且反应完成，冷却后倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH至中性，用EA(每次20mL)萃取两次，EA层用brine溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入5mLEA搅拌打浆10min，过滤得到产物式I-268所示化合物(14mg)。
LCMS:432.2(MS+1)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.35(s,1H),7.81(s,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝12.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.78(s,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(d,J＝12Hz,1H),4.85(d,J＝12Hz,1H),3.72(s,3H),3.68(s,2H),1.99(s,2H).
实施例39、式I-276所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000771
(1)、中间体276-2的合成
化合物276-1(10g，93.4mmol)中加入DCM(100mL)，吡啶(11g，139mmol)，冰浴冷却，MsCl(10.6g，93.4mmol)缓慢滴入，加完后冰浴反应1h，TLC显示有极性变大的新点产生，原料反应完全，减压浓缩去除溶剂，加水(200mL)和EA(300mL)，搅拌10min后静置分液，有机层再用1N盐酸(每次200mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，用EA：PE(150mL:150mL)打浆得到白色固体中间体276-2(15g)。
(2)、中间体276-3的合成
化合物276-2(15g，81mmol)中加入DMF(150mL)溶解，加入碳酸钾(56g，405mmol,5eq.)，276-2B(69.7g，810mmol，10eq.)加入，升温至80℃反应过夜，TLC监控有极性变大的新点产生，反应完全，冷却后反应液倒入冰水中，加入EA(400mL)，搅拌后分液，EA层用brine(每次400mL)洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物276-3(16g)。
(3)、中间体276-4的合成
化合物276-3(16g)中加入配制好的2N氢氧化钠200mL，室温搅拌反应2h，TLC显示反应完成，用1N盐酸调pH至8，加入EA(每次200mL)洗两次，去除不溶于水的杂质，水相用1N盐酸调pH值1，加入EA(每次200mL)萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体276-4(5g)。
(4)、中间体276-5的合成
化合物276-4(5g)中加入多聚磷酸(30g)，升温至130-140℃反应5h，TLC显示有极性变小的新点产生，冷却后，倒入冰水中搅拌淬灭，加入EA(每次200mL)萃取两次，有机层丢去，水相再用1N氢氧化钠调pH至8，加入EA(每次200mL)萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物276-5(3.2g)。
(5)、中间体276-6的合成
化合物276-6(3.2g，19.8mmol)中加入DCM(40mL)，TEA(4g，39.7mmol)加入，冰浴冷却，MsCl(2.72g，23.8mmol)滴入，冰浴反应1h，TLC显示反应完成，减压浓缩，残留物加入EA(50mL)溶解，用碳酸氢钠水溶液(每次40mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，再用EA(20mL)打浆得到白色固体276-6(1g)。
(6)、中间体276-7的合成
化合物268-6(1g，4.18mmol)中加氯苯(10mL),搅拌分散，AIBN(137mg，0.84mmol)和NBS(745mg，4.18mmol)加入体系中，加热回流反应2h，TLC显示有极性稍变大的新点产生(也有极性稍偏小的杂质产生)，冷却后，加入EA(50mL)，用碳酸氢钠水溶液(40mL*2)洗两次，有机层减压浓缩得到粗品276-7(1.2g)固体。
(7)、中间体276-8的合成
化合物276-7(1.2粗品)中加入AcOH(10mL)和H2O(10mL),搅拌分散，再加入Hexamine(1.5g)，升温至100℃反应1h，TLC发现有极性变大的新点，且有一个主点可以使DNP(2,4-二硝基苯肼)显色剂显黄色(醛的特征)，冷却至室温，加水(40mL)和EA(50mL),搅拌后分液，水相再用EA(30mL)萃取一次，合并EA层，用碳酸氢钠水溶液(每次50mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到黄色固体276-8(700mg粗品)。
(8)中间体276-9的合成
化合物5(490mg，1.52mmol)中加入四氢呋喃(6mL)和甲醇(1mL)，搅拌下加入化合物276-8(700mg粗品)，冰浴冷却，滴加三氯化钛(15％in 2M盐酸溶液，9.4g，6eq.)加完后于50摄氏度反应0.5小时。TLC显示反应完，有蓝色极性比5小的新点产生，加入水(30mL)和EA(30mL)，用饱和碳酸氢钠调pH至8，过滤去除絮状固体，固体用EA(10mL)淋洗，分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水(30mL*3)洗3次，亚硫酸氢钠水(30mL*2)洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到固体276-9(800mg粗品)。
(9)中间体276-10的合成
化合物276-9(700mg)中加入甲醇8mL，水合肼2mL，室温下搅拌0.5h，TLC显示有极性稍大和明显变大的新点产生，2h后只有极性明显变大的新点，原料反应完，体系析出白色固体，过滤后，滤饼干燥后得到中间体276-10(300mg)。
(10)中间体276-11的合成
化合物276-10(300mg)中加入冰乙酸(5mL)和水(5mL)升温至100℃反应1h，TLC显示有极性变小的新点，原料反应完成，冷却后，往体系中加入EA(30mL)，用碳酸氢钠水溶液(每次30mL)洗两次，brine(30mL)洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物276-11(120mg)。
(11)式I-276所示化合物的合成
化合物276-11(120mg)中加入浓硫酸(5mL)，于50℃反应3h，TLC显示有极性变大的一个新点产生，且反应完成，冷却后倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH至中性，用EA(每次20mL)萃取两次，EA层用brine溶液(每次30mL)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到淡黄色固体，加入5mLEA搅拌打浆10min，过滤后干燥得到产物式I-276所示化合物(20mg)。
LCMS:432.18(MS+1)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)：δ12.31(s,1H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.33-7.35(m,1H),7.03-7.05(m,1H),6.90(s,1H),6.87(d,J＝4Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(d,J＝12.0Hz,1H),4.83(d,J＝8Hz,1H),3.68(s,3H),3.34-3.41(m,2H),2.47-2.50(m,2H).
实施例40、式I-277所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000791
第一步：
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(0.5g)溶于四氢呋喃中，后加入三乙胺(1ml)和乙酸酐(2ml)，再加入1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(0.5g)的四氢呋喃溶液(10ml)，升温至80℃左右搅拌3h，TLC监控至反应完毕，将反应液降温至室温，有淡黄色固体析出，过滤，烘干直接投下一步。
第二步：
将第一步得到的黄色固体(0.2g)溶于5ml甲醇，然后在反应体系中加入醋酸(0.05ml)，升温至50℃左右，TLC检测至原料反应完毕。将反应液浓缩，得到目标产品柱层析后直接投下一步。
第三步：
将上一步得到的产品(0.1g)和1-苯并呋喃-5-甲醛(0.1g)溶于四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.2ml)中，然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2ml)，反应液于30～40℃搅拌至TLC检测原料反应完毕。加入水5ml，乙酸乙酯10ml，分液，有机相用5ml饱和碳酸氢钠洗涤1次，5ml饱和亚硫酸氢钠洗涤1遍，5g无水硫酸钠干燥后于40℃浓缩得到的产品直接投下一步。
第四步：
将上一步得到粗品溶于甲醇(1ml)，向其中加入水合肼(0.2ml)，搅拌，TLC跟踪至原料反应完毕，将反应液于40℃直接浓缩得到的粗品产物经柱层析(淋洗液乙酸乙酯：石油醚＝1:2(v/v))，再减压浓缩溶剂至干，得到的淡黄色固体即为式I-277所示化合物，检测LCMS纯度＞95％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):12.26(s,1H),7.96(d,1H),7.75(s,1H),7.70(d,2H),7.51(d,1H),7.38(d,1H),7.04(dd,1H),6.91(m,1H),6.85(d,1H),5.01(s,2H),3.51(s,3H).
LCMS:403.2(M+1).
实施例41、式I-278所示化合物
合成路线及步骤：
Figure GDA0003517202910000811
第一步：
将0.2g吲哚-5-甲醛(中间体278-1)加入3ml的DMSO中，加入0.28g三乙胺，0.3g乙酸酐升温至80℃反应2小时，加入20ml水，30ml乙酸乙酯萃取，水洗干燥浓缩得到0.36g红色固体，即为中间体278-2。
第二步：
将6-氟-4-硝基3H-异苯并呋喃-1-酮(0.5g)溶于四氢呋喃中，后加入三乙胺(1ml)和乙酸酐(2ml)，再加入1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(0.5g)的四氢呋喃溶液(10ml)，升温至80℃左右搅拌3h，TLC监控至反应完毕，将反应液降温至25℃，有淡黄色固体(中间体278-3)析出，过滤，40℃鼓风干燥箱烘干直接投下一步。
第三步：
将上一步得到的中间体278-3黄色固体(0.2g)溶于5ml甲醇，然后在反应体系中加入醋酸(0.05ml)，升温至50℃左右，TLC检测至原料反应完毕。将反应液于40℃浓缩，得到目标中间体产品，经柱层析(淋洗液乙酸乙酯：石油醚＝1:15(v/v))后得到黄色油状的中间体278-4直接投下一步。
第四步：
将上一步得到的中间体278-4产品(0.1g)和中间体278-2(0.1g)溶于四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.2ml)中，然后慢慢加入三氯化钛的盐酸溶液(2ml)，反应液于30～40℃搅拌至TLC检测原料反应完毕。加入水5ml，乙酸乙酯10ml，分液，有机相用5ml饱和碳酸氢钠洗涤1次，5ml饱和亚硫酸氢钠洗涤1遍，5g无水硫酸钠干燥后40℃浓缩得到黄色油状产品中间体278-5，直接投下一步。
第五步：
将上一步得到中间体278-5粗品溶于甲醇(1ml)，向其中加入水合肼(0.2ml)，搅拌，TLC跟踪至原料反应完毕，将反应液直接于40℃浓缩，得到的淡黄色固体用THF和石油醚的混合物(1:1(v/v))打浆，过滤，干燥，得到淡黄色的产品，即为式I-278所示化合物，检测LCMS得到的纯度＞95％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):12.25(s,1H),11,01(s,1H),8.76(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),7.20(d,1H),7.01(d,1H),6.81(d,1H),6.31(s,1H),4.82(m,2H),3.50(s,3H).
LCMS:402.3(M+1).
实施例42、式I-14所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000821
式I-14所示化合物的制备方法参考实施例14中式I-15所示化合物的制备，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：456(M+1)+。
实施例43、式I-18所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000822
式I-18所示化合物的制备方法参考实施例14中式I-15所示化合物的制备，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：456(M+1)+。
实施例44、式I-20所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000831
式I-20所示化合物的制备方法参考实施例14中式I-15所示化合物的制备，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：455(M+1)+。
实施例45、式I-21所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000832
式I-21所示化合物的制备方法参考实施例14中式I-15所示化合物的制备，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：469(M+1)+。
实施例46、式I-22所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000833
式I-22所示化合物的制备方法参考实施例18中式I-23所示化合物的制备，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：406(M+1)+。
实施例47、式I-28所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000834
式I-28所示化合物的制备方法参考实施例23中式I-30所示化合物的制备，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：484(M+1)+。
实施例48、式I-29所示化合物的制备
Figure GDA0003517202910000841
式I-29所示化合物的制备方法参考实施例23中式I-30所示化合物的制备，区别仅在于反应原料不同。ESI-MS(m/z)：463(M+1)+。
效果实施例1细胞PARylation分析
HCC1937细胞接种到96孔板，4×104个细胞/孔，37℃培养箱中培养过夜。细胞用待测化合物处理30分钟后，用1mM过氧化氢处理10分钟。细胞用200μL预冷的PBS洗两次，并用100μL预先冷却的甲醇/丙酮(7:3，体积比)在冰浴下固定30分钟。风干后，用溶有5％脱脂奶粉的PBS-Tween-20封闭液(0.05％)在室温下封闭30分钟。细胞和anti-PAR 10H抗体按1:100比例在封闭液中室温下温育1小时，然后用PBS-Tween-20冲洗三次，再加入含有羊抗小鼠的荧光素-5(6)-异硫氰酸酯(FITC)-联用的二抗和1μg/mL DAPI的封闭液中室温下避光温育1小时。PBS-Tween-20冲洗三次后，用荧光微型版计数器(Flexstation III，MolecularDevice)分析数据。
效果实施例2PARP酶试验(依照HT通用PARP比色法分析试剂盒说明书)
组蛋白被包在96孔板中并4℃孵育过夜。用200μL PBST溶液洗涤该板3次后，将其用封闭液封闭，室温孵育30分钟后，用PBST溶液洗涤3次。将被测试化合物处理加入孔板中，之后将20μL稀释的PARP溶液中加入到反应体系中孵育1或2小时。50μL链霉亲和素-HRP(1:50)的混合液加入到孔板中并室温孵育30分钟后，PBST缓冲液洗涤三次。100μL(HRP)(化学发光底物A和底物B(1:1))加入孔板。立即到酶标仪(Envision，PerkinElmer)上读数。
对照化合物：BMN-673，结构为：
Figure GDA0003517202910000842
测试化合物抑制PARP的IC50见表1。IC50在0.1至100nM之间为+++；IC50在101到1000nm之间为++；IC50大于1000nm为+。
表1
Figure GDA0003517202910000843
Figure GDA0003517202910000851
结果表明，本发明所述式I所示化合物均具有良好的PARP抑制活性，可用作PARP抑制剂，用于治疗一种或一种以上与PARP活性有关的肿瘤疾病，用于制备成肿瘤药物。
效果实施例3体外抗肿瘤细胞增殖实验
实验目的：检测本发明式I所述化合物在MDA-MB-436细胞和Capan-1细胞中体外抗肿瘤细胞增殖作用
细胞系名称：MDA-MB-436，细胞类型：人乳腺癌细胞，供应商：ATCC，代数：P4+7，接种密度(个/孔)4000，完全培养基：L-15+10％FBS+1％PS+10μg/mL insulin。
细胞系名称：Capan-1，细胞类型：人胰腺癌细胞，供应商：ATCC，代数：P11+7，接种密度(个/孔)4000，完全培养基：IMDM+20％FBS+1％PS。
实验方法：
1细胞的培养及接种
1)准备完全培养基
2)从培养箱中取出培养瓶，检查瓶子上的细胞名称、传代代数、培养基信息。
3)倒置显微镜下观察细胞生长状态，选取处于对数生长期的细胞，在生物安全柜中进行无菌操作。
4)将2.0mL 0.25％Trypsin-EDTA加入75cm2的培养瓶中，轻轻地润洗细胞，去除残留的血清，然后弃去；再将2.0ml的0.25％Trypsin-EDTA加入75cm2的培养瓶中，放入培养箱，37℃消化3min～5min，倒置显微镜下观察。细胞变圆脱落后，加入8～10ml的完全培养基，终止胰酶消化，用移液管轻轻吹打，使细胞分散成单个细胞。
5)用移液管将细胞悬液移入离心管中，1000转/分钟，离心3～5分钟。
6)用移液管移弃离心管中的细胞上清液。
7)向离心管中加入适当体积的培养基,轻柔吹打使细胞重悬均匀。
8)用血细胞记数板测定细胞密度，并将细胞系调整至相应的细胞密度。然后接种96孔板，每孔90μL细胞悬液。
9)在96孔板标明细胞名称、细胞代数、接种细胞数、化合物名称、日期、操作者名字。
10)将培养瓶放入37℃，5％CO2培养箱中培养。
11)清理实验废弃物，用75％酒精擦拭生物安全柜操作台面。
2化合物的配制和添加
1)200X药板配制：
本发明式I所示化合物：使用DMSO溶解化合物至4mM，然后以1：3梯度稀释，得到9个浓度梯度的化合物。每个浓度均充分混匀，再稀释下一个浓度，浓度范围为4mM～0.6uM。
2)10X药板配制：将200X药用培养液稀释20倍，得到9个浓度梯度的化合物。浓度范围为200uM～3nM。
3)加药：化合物组每孔加入10uL的10X化合物，Blank及Control每孔加入10uL的DMSO，每孔DMSO的浓度为0.5％。
4)加完药物后，将96孔板转入37℃，5％二氧化碳培养箱中，孵育72h。
5)每孔加入50uL CellTiter Glo裂解液。
6)在振板机上混匀2分钟,使细胞充分裂解。
7)将96孔板在室温中避光放置10分钟,使其发光信号稳定。
8)用EnVision读取信号。
3数据分析
待测化合物的抑制率(Inhibition Rate,IR)用以下公式计算：
IR(％)＝(RLU control–RLU compound)/(RLU control–RLU blank)x 100％
RLU(Relative Luminescence Units)是相对发光强度。RLU control对应细胞对照组(control)，RLU compound对应细胞给药组(compound)，RLU blank对应培养基空白组(blank)，读值均用Envision读取。细胞的增殖率用Prism GraphPad 5软件进行图例表示(RLU均值±标准差SD)。药物孵育72小时后的细胞活力读值与仅含有DMSO的Control组作比较，计算药物各浓度的抑制率。数据使用XLFit(Excel)工具分析，用4-参数非线性回归方程生成药物浓度反应曲线，x轴为药物浓度，y轴为该药物的抑制率。当y值(抑制率)等于50％时，计算其对应的药物浓度，为半数抑制浓度(IC50)。
非线性回归方程式：f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]，其中，A为最小反应变量(Ymin)，B为最大反应变量(Ymax)，C为曲线的拐点(EC50)，D为Hill系数。IC50的值是通过曲线计算出来的50％抑制率。
本发明式I所示化合物的细胞IC50在0.1至100nM之间为+++；IC50在101到1000nm之间为++，IC50大于1000nm为+。实验结果，见表2：
表2
Figure GDA0003517202910000871
效果实施例4、本发明所示化合物对PARP1酶的抑制活性IC50值测试
一).实验目的
测定本发明所示化合物对PARP1酶的抑制活性和半数活性抑制浓度(IC50)。
二).材料和仪器
多功能酶标仪SpectraMax M4 Microplate Reader(Molecular Devices)
PARP1 Colorimetric Assay Kit(BPS，Cat#80580)
PBS(Life Technologies，Cat#003000)
Tween-20(Sigma，Cat#P9416-100ml)
H2SO4(国药，Cat#10021618)
待测化合物为本发明所述的化合物、以及对照化合物奥拉帕尼、BMN-673。
三).实验方法和步骤
3.1 PARP1 Colorimetric Assay
3.1.1 PARP1 Colorimetric Assay Kit包含：
PARP1 5μg
5x histone mixture 1ml
10x assay mixture containing biotinylated substrate 300μl
10x PARP assay buffer 1ml
Blocking buffer 25ml
Activated DNA 500μl
Streptavidin-HRP 100μl
Colorimetric HRP substrate 10ml
96孔板一块
3.1.2试剂配制：
1x PBS：取一包PBS粉末加入1L去离子水充分溶解；
PBST：1x PBS中加入Tween-20；
2M H2SO4：用去离子水稀释H2SO4至2M；
1x PARP assay buffer：用去离子水按照1:10的比例稀释10x PARP assaybuffer得到1x PARP assay buffer。
3.1.3化合物稀释
化合物用DMSO溶解配置成10mM储液、并进一步用DMSO稀释至1mM或100μM备用。
初筛测试时，用1x PARP assay buffer稀释1mM和100μM的化合物储液至100μM和10μM，每反应孔加入5μl稀释好的化合物(总体积50μl)，这样化合物终浓度为10μM和1μM。
IC50值测试时，用1x PARP assay buffer稀释100μM化合物储液至10μM，然后用含有10％DMSO的1x PARP assay buffer依次10倍梯度稀释化合物，得到一系列浓度的化合物备用。每反应孔加入5μl稀释好的化合物(总体积50μl)，这样化合物终浓度为1μM起始10倍稀释的一系列浓度。
3.1.4反应步骤
3.1.4.1包被
1)用1x PBS按照1:5的比例稀释5x histone mixture得到1x的包被液；
2)每孔加入50ul稀释好的包被液4℃包被过夜；
3)弃去包被液，每孔200μl PBST buffer洗涤3次；
4)每孔加入200μl Blocking buffer，室温孵育90min；
5)弃去blocking buffer，用PBST洗涤3次；
3.1.4.2 PARP1反应实验
1)按照每孔2.5μl 10x PARP buffer+2.5μl 10x PARP Assaymixture+5μlActivated DNA+15μl去离子水的比例制备反应液，每孔加入反应液25μl(参见表3)。
2)向样品测试孔中加入5μl稀释好的化合物.全活对照孔和空白孔中加入等体积的含10％DMSO的1x PARP buffer(参见表3)。
表3.PARP1反应体系
Figure GDA0003517202910000891
3)向空白孔中加入20μl的1x PARP buffer。
4)冰上解冻PARP1，用1x PARP buffer稀释至2.5ng/ul，向出空白孔外的所有反应孔中加入20μl稀释好的PARP1，混匀，室温反应1hr。
6)弃去反应液，用PBST洗涤3次。
3.1.4.3检测
1)用Blocking buffer按照1:50的比例稀释Streptavidin-HRP，向所有孔中加入50μl稀释好的Streptavidin-HRP，室温孵育30min。
3)弃去HRP，用PBST洗涤3次。
4)每孔加入100μl的colorimetric HRP substrate，室温反应20min。
5)每孔加入100μl的2M H2SO4.在酶标仪上读取OD 450nm。
3.2计算抑制率
抑制率用以下公式计算：
抑制率＝(ODsample-OD0％)/(OD100％-OD0％)×100％
ODsample：样品测试孔的OD值；
OD0％：空白孔的OD值；
OD100％：全活对照孔的OD值。
四).结果与讨论
应用PARP1 Colorimetric Assay kit检测本发明所述化合物对PARP1酶的抑制活性。实验结果如下表4所示，本发明所述式I所示绝大部分化合物对PARP1酶的IC50值约在1nM-50nM之间，均表现出很强的PARP1抑制作用。
测试化合物抑制PARP1的IC50见表4。IC50在0.01至100nM之间为+++；IC50在101到1000nM之间为++；IC50大于1000nM为+。
表4：
Figure GDA0003517202910000901
Figure GDA0003517202910000911
效果实施例5、应用CCK-8检测试剂盒检测本发明所示化合物对人肿瘤细胞株MDA-MB-436细胞的体外细胞增殖抑制作用
一)实验目的
应用CCK-8检测试剂盒检测本发明所示化合物(I-2,I-3,I-6)对人肿瘤细胞株MDA-MB-436细胞的体外细胞增殖抑制IC50值。
二)材料和方法
细胞株:MDA-MB-436人乳腺癌细胞株(订购于中科院上海细胞资源中心)
试剂和耗材：
Cell Counting Kit-8(Cat#CK04-13，Dojindo)
96孔培养板(Cat#3599，Corning Costar)
胎牛血清(Cat#10099-141，GIBCO)
培养基(Invitrogen)
台式酶标仪SpectraMax M5 Microplate Reader(Molecular Devices)
本发明所示化合物(I-2,I-3,I-6)
三)实验步骤
3.1试剂配制
培养基的配制
细胞系 培养基
MDA-MB-436 RPMI1640+10％FBS
化合物贮液的制备：用DMSO稀释化合物使终浓度为10mM。
3.2 IC50实验(CCK-8检测)
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
b)用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从100μM开始，4倍梯度稀释，共10个浓度点。
c)细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。
d)直接加入10μl的CCK-8于细胞培养基中，置于37℃培养箱中孵育2-4小时。
e)轻轻震荡后在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
3.3数据处理
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)
Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)
Ab:阳性对照的OA(培养基+CCK-8+DMSO)
运用软件Graphpad Prism 5并采用计算公式log(inhibitor)vs.response或log(inhibitor)vs.normalized response–variable slope进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
四)实验结果：本实验检测了本发明所示化合物(I-2,I-3,I-6)对人肿瘤细胞株MDA-MB-436细胞的体外细胞增殖抑制。对于人乳腺癌MDA-MB-436细胞，这3个化合物对它均表现出良好的乳腺癌细胞增殖抑制作用。本发明的发明人应用本发明的其他化合物检测对人肿瘤细胞株MDA-MB-436细胞的体外细胞增殖抑制作用，这些化合物也表现出了良好的细胞增殖抑制作用。具体见下表5。
本发明所示的式I所示化合物，可用做乳腺癌的治疗药物。
表5：
MDA-MB-436 cells IC50(μM)
式I-2所示化合物 0.01734
式I-3所示化合物 0.01431
式I-6所示化合物 0.08761
效果实施例6：非荷瘤雌性裸小鼠连续给予本发明的化合物、以及对照药的耐受性研究
1)实验目的
本实验采用BALB/C的裸小鼠动物，考察受试物本发明式I-32所示化合物、BMN-673和奥拉帕尼在BALB/C雌性裸小鼠的耐受量。耐受量的研究对药效试验剂量的设计有一定的参考价值。
2)实验动物
2.1动物种类：小鼠。
2.2品种：BALB/c-nu/nu裸鼠。
2.3性别：雌性。
2.4数量：48。
2.5.年龄：6-8周。
2.6.体重：20-22g±20％体重均值。
2.7.动物来源(供应商)：北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SCXK(京)2016-0006，动物合格证编号：11400700269331。
2.8.实验动物管理
2.8.1动物身份鉴定方法
每个鼠笼均佩挂有实验编号、实验组别、实验人员姓名、小鼠品种和性别等信息的身份卡片，小鼠用耳标法标记。
2.8.2随机分组
等动物适应一周左右，根据体重进行分组，每组动物6只，保证各组间小鼠体重均一。
2.8.3操作管理规范
所有实验动物的操作和管理均严格遵守上海美迪西实验动物使用和管理指导原则。
2.8.4饲养条件
居住条件：每笼6只，IVC笼架。
温度：20-26℃。
湿度：40-70％。
光照：12小时昼夜交替。
2.8.5饲料
辐照大小鼠饲料，购自北京科澳协力饲料有限公司。自由进食。
2.8.6饮水
城市自来水，经过滤高压灭菌后饮用。
2.8.7垫料
玉米芯，购自北京科澳协力饲料有限公司，高压灭菌后使用。每周换一次垫料。
2.8.8适应期
实验前给予小鼠最短一周环境适应期。
3)实验材料
3.1测试药品
受试物本发明式I-32所示化合物、BMN-673和奥拉帕尼均由广州丹康医药生物有限公司提供。
3.2其他材料
3.2.1无菌注射器
1mL无菌注射器购自购上海康德莱企业发展集团股份有限公司(上海，中国)。
3.2.2仪器
天平(梅特勒-托利多XS802S)，购自梅特勒-托利多。
4)实验设计
4.1实验设计
本次试验设计如下(表6)给药剂量和给药方案。
实验开始时，式I-32所示化合物先选用6只裸鼠，按表6中组别1进行给药，给药后根据动物情况进行下一步实验计划：
如动物无死亡，状态正常，将按表6中组别2和3进行给药测试，同时组别6、7、8、9和10也进行给药。
如动物出现死亡或动物平均体重下降超过20％，将按表6中组别4和5进行给药测试，同时组别6、7、8、9和10也进行给药。
其中组别2、3、4、5中给药剂量根据组别1的实验情况可进行适当调整。
表6、式I-32所示化合物对非荷瘤裸小鼠连续给药的耐受性研究
Figure GDA0003517202910000941
Figure GDA0003517202910000951
5)化合物配制
5.1式I-32所示化合物的配制方法
溶媒处方为：10％DMAc/10％Solutol/80％(20％HP-β-CD in Saline),v/v/v。
称取适量的药物，先用DMAc溶解，然后按照处方的比例Solutol和20％HP-β-CD inSaline的混合溶剂，混合均匀得到所需要的溶液。用于口服。
5.2 BMN-673的配制方法
溶媒处方为：10％DMAc/6％Solutol/84％PBS,v/v/v。
称取适量的药物，先用DMAc溶解，然后按照处方的比例Solutol和PBS，的混合溶剂，混合均匀得到所需要的溶液。用于口服给药
5.3奥拉帕尼的配制方法
溶媒处方为：10％DMSO/10％HPBCD in PBS。
称取适量的药物，先用DMSO溶解，然后加入用PBS溶解的10％HPBCD溶液，混合均匀得到所需要的溶液。
称取相应量的化合物，加入对应体积的溶媒，充分超声，涡旋，使化合物大部分溶解，最终得到混悬均一的混悬溶液。用于口服给药。
6)实验方法
6.1分组
对所选动物按体重分组，保证每组动物平均值统计学上没有差异。分组当天为day0，分组当天进行给药。
6.2笼边观察
所有动物每天进行两次笼边观察，观察内容包括发病、死亡率和供食供水情况。如动物处于不好的健康状态进行进一步观察。
6.3详细临床观察
实验过程中所有动物，对所有的受试动物进行详细临床观察，给药后每天两次(上10：00、下午16：00各一次)，连续观察14天，观察包括但不仅限于：皮肤，毛，眼，耳，鼻，口腔，胸腔，腹部，外生殖器，四肢和脚，呼吸道及循环系统，自主效应(如流涎)，神经系统(如震颤，抽搐，应激反应以及反常行为)。
6.4体重
给药前称量动物的体重，作为起始体重，随后每天称量动物的体重并记录。
7)数据分析
以时间点为X轴，动物体重变化值(％)为Y轴绘制体重增长变化曲线。
8)结果
式I-32所示化合物组10mg/kg死亡动物数为0，死亡率为0％
式I-32所示化合物组50mg/kg死亡动物数为1，死亡率为16.7％。
式I-32所示化合物组100mg/kg死亡动物数为4，死亡率为66.7％。
BMN-673组3mg/kg死亡动物数为6，死亡率为100％。
BMN-673组1mg/kg死亡动物数为2，死亡率为33.3％。
奥拉帕尼组75mg/kg动物状态良好，无出现动物死亡。
奥拉帕尼组50mg/kg动物状态良好，无出现动物死亡。
详细结果见表7。
表7、化合物不同剂量对雌性裸鼠动物体重的影响
Figure GDA0003517202910000961
Figure GDA0003517202910000971
9)小结
试验结果表明，非荷瘤裸小鼠给予受试物式I-32所示化合物10mg/kg能耐受，动物体重几乎没下降，动物状态良好。然而动物给予式I-32所示化合物50mg/kg和式I-32所示化合物100mg/kg则不耐受，动物死亡率有剂量依赖性。非荷瘤裸小鼠给予受试物BMN-6733mg/kg和1mg/kg动物均不耐受，动物死亡率有剂量依赖性。非荷瘤裸鼠给予受试物奥拉帕尼75mg/kg和50mg/kg动物均能耐受，动物体重几乎没下降，动物状态良好。通过本次的耐受性实验也说明了本发明所述的式I-32所示化合物，其毒性优于BMN-673，其用药剂量大于BMN-673小于奥拉帕尼，本发明所述的化合物在10mg/kg剂量安全性良好。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (23)

1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003756377140000011
其中，R1为
Figure FDA0003756377140000012
R2为未取代或被R7取代的5-10元杂芳基；R7的个数为1至所述杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个并且独立地选自O、S和N；
R7独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为氢；
R4为F、Cl、Br或I；
R10为氢。
2.如权利要求1所述的化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R2为未取代或被R7取代的5-10元杂芳基时，所述的杂芳基中的杂原子为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R7为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R2为未取代或被R7取代的5-10元杂芳基时，所述的杂芳基中的杂原子为1个或2个。
4.如权利要求2所述的化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R2为未取代或被R7取代的5-10元杂芳基时，所述的“5-10元杂芳基”为三氮唑基、苯并咪唑基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基或吡啶并咪唑基。
5.如权利要求4所述的化合物I、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，当所述的R2为未取代或被R7取代的5-10元杂芳基时，所述的“被R7取代的5-10元杂芳基”为
Figure FDA0003756377140000013
6.如权利要求1所述的化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为F。
7.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为
Figure FDA0003756377140000021
和/或，所述R2中，所述的5-10元杂芳基为呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-三嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、噻吩并噻吩基、喹喔啉基、喹啉基或异喹啉基。
8.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为未取代或被R7取代的含有2-4个碳的5-6元杂芳基。
9.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为未取代或被R7取代的三唑基、未取代或被R7取代的四唑基、未取代或被R7取代的吡唑基、未取代或被R7取代的咪唑基、或未取代或被R7取代的吡咯基。
10.如权利要求9所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为
Figure FDA0003756377140000022
11.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为以下b)或c)：
b)任选被1、2或3个R7取代的咪唑基；
c)任选被1、2或3个R7取代的三唑基。
12.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为C1-C6烷基取代的咪唑基；
或，所述R2为C1-C6烷基取代的三唑基。
13.如权利要求12所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为甲基取代的咪唑基；
或，所述R2为甲基取代的三唑基。
14.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R7中，所述“C1-C6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
15.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I所示化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003756377140000031
16.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为如下任一化合物：
在下述条件下，保留时间为3.521分钟的
Figure FDA0003756377140000032
的立体异构体：柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2，流动相B为乙醇；等度洗脱，55％流动相B、45％流动相A；
在下述条件下，保留时间为2.086分钟的
Figure FDA0003756377140000041
的立体异构体：柱子，ChiralPak AD-H 250×25mm I.D.,10um；流动相，流动相A为超临界CO2、流动相B为含0.1％NH4OH的乙醇；等度洗脱，60％流动相B、40％流动相A。
17.一种如式A所示的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003756377140000042
其中，各取代基定义如权利要求1～16中任一项所述。
18.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1～16中任一项所述的化合物I或其药学上可接受的盐，以及，药学上可接受的辅料。
19.一种试剂盒，其包括使用说明，以及如权利要求1～16中任一项所述的化合物I或其药学上可接受的盐。
20.一种如权利要求1～16中任一项所述的化合物I或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防PARP依赖和/或PARP介导的疾病或症状的药物中的应用。
21.一种如权利要求1～16中任一项所述的化合物I或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤、中风、心肌缺血、炎症或糖尿病药物中的应用。
22.如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、克隆癌、白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤或淋巴瘤。
23.一种如权利要求1～16中任一项所述的化合物I或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂中的应用。
CN201880030303.4A 2017-05-08 2018-05-08 Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用 Active CN110650961B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017103177844 2017-05-08
CN201710317784 2017-05-08
PCT/CN2018/086061 WO2018205938A1 (zh) 2017-05-08 2018-05-08 Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110650961A CN110650961A (zh) 2020-01-03
CN110650961B true CN110650961B (zh) 2022-09-27

Family

ID=64105090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880030303.4A Active CN110650961B (zh) 2017-05-08 2018-05-08 Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN110650961B (zh)
WO (1) WO2018205938A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110256461B (zh) * 2019-06-20 2020-04-07 江西中医药大学 稠杂嘧啶衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2466565T3 (es) * 2008-08-06 2014-06-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
WO2011130661A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp)
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma

Also Published As

Publication number Publication date
CN110650961A (zh) 2020-01-03
WO2018205938A1 (zh) 2018-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220332687A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021073439A1 (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
TWI615393B (zh) 丙烯酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
CN106488910B (zh) Kras g12c的抑制剂
CN109415361B (zh) 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
TWI527800B (zh) 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
US10364247B2 (en) Preparation and use of novel protein kinase inhibitors
CN115448916A (zh) Tyk2抑制剂及其用途
CN106536503A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN106810536A (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
TWI669300B (zh) 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
CN104447740B (zh) 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
TW202028195A (zh) 作為TGF-βR1抑制劑的化合物及其應用
CN110650961B (zh) Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
CN108299420A (zh) 作为选择性雌激素受体下调剂的五环类化合物及其应用
CN114409636B (zh) 一种喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN104418867B (zh) 作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物，其制备方法和用途
WO2023024545A1 (zh) Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途
CN109081818A (zh) 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN102731525A (zh) 苯并吗啉衍生物
TWI707853B (zh) 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
CN108727368A (zh) 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用
CN107556312B (zh) 具有parp抑制活性的新型稠环化合物、其制备方法和用途
CN107573341B (zh) 作为parp抑制剂的新型稠环化合物、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant