CN115448916A - Tyk2抑制剂及其用途 - Google Patents

Tyk2抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115448916A
CN115448916A CN202211114285.2A CN202211114285A CN115448916A CN 115448916 A CN115448916 A CN 115448916A CN 202211114285 A CN202211114285 A CN 202211114285A CN 115448916 A CN115448916 A CN 115448916A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
nitrogen
sulfur
oxygen
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211114285.2A
Other languages
English (en)
Inventor
杰诺米·罗伯特·葛林伍德
吉瑞狄恩·C·哈瑞玛
席尔瓦纳·马赛尔·利特德·莫拉代
卡格·E·玛斯
托马斯·H·麦克莱恩
萨扬·蒙达尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nimbus Lakshmi Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nimbus Lakshmi Inc filed Critical Nimbus Lakshmi Inc
Publication of CN115448916A publication Critical patent/CN115448916A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供TYK2抑制剂及其用途，具体是抑制TYK2及治疗TYK2介导的病症的化合物、其组合物及其使用方法。

Description

TYK2抑制剂及其用途
本申请是申请日为2017年10月13日、申请号为201780069795.3、发明名称为“TYK2抑制剂及其用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用于抑制非受体酪氨酸蛋白质激酶2(“TYK2”；也称为酪氨酸激酶2)的化合物及方法。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地理解与疾病相关的酶及其它生物分子的结构，已对新颖治疗剂的探索提供了极大的帮助。作为广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白质激酶家族。
蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的一大类结构上相关的酶。由于蛋白质激酶的结构及催化功能保守，故认为其从共同祖先基因演化而来。几乎所有激酶都含有类似的具250-300个氨基酸的催化域。激酶可根据其磷酸化底物而分类成多个家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
一般来说，蛋白质激酶通过实现磷酰基由核苷三磷酸向涉及信号传导路径的蛋白质受体的转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。对多种细胞外刺激及其它刺激作出反应，最终触发这些磷酸化事件。此类刺激的实例包括环境及化学应激信号(例如渗压休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素及H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)及肿瘤坏死因子α(TNF-α))及生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调控相关的一或多种细胞反应。
许多疾病与激酶介导事件所触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自身免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经疾病及神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏及哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)及激素相关疾病。因此，仍需要寻找可用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
发明内容
现已发现本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为TYK2激酶的抑制剂有效。
本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与涉及TYK2激酶的信号传导路径的调控相关的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包括本文所描述的那些疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还可用于研究生物学及病理学现象中的TYK2酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；及比较评估新颖TYK2抑制剂或其它激酶调控因子、信号传导路径及体外或体内细胞因子水平。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物及其组合物可用作TYK2蛋白质激酶的抑制剂。
TYK2的假性激酶结合袋含有多个水合位点，其中的每一个都由单一水分子占据。这些水分子中的每一个都具有与其相关的稳定性等级。如本文所用，术语“稳定性评级”是指并入与每个水分子相关的焓、熵及自由能值的数值计算。此稳定性等级允许对占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量测定。
将稳定性等级>2.5kcal/mol的占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，据相信通过抑制剂取代或破坏不稳定水分子(即稳定性评级>2.5kcal/mol的水分子)或置换稳定水(即稳定性评级<1kcal/mol的水分子)使得所述抑制剂结合更紧密。因此，相比于不取代不稳定水分子的抑制剂，经设计以取代一或多个不稳定水分子(即不通过任何已知抑制剂取代的那些不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的结合剂，且因此为更强力抑制剂。
出人意料地发现提供的化合物取代或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，提供的化合物取代或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BDA0003844819940000031
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、R1、R2及Cy1中的每一个都如下文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含式I化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病状的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物：
Figure BDA0003844819940000032
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、R1、R2及Cy1中的每一个都如下文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含式VIII化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病状的方法，其包含向有需要的患者投与式VIII化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVI'化合物：
Figure BDA0003844819940000033
或其药学上可接受的盐，其中Q、X、Y1、Y2、Z1、Z2、L1、R1、R2及Cy1中的每一个都如下文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含式XVI'化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病状的方法，其包含向有需要的患者投与式XVI'化合物或其药学上可接受的盐。
2.化合物及定义：
本发明化合物包括在本文中一般描述，且通过本文所公开的类别、子类及种类进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,物理与化学手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍出版社(University Science Books),索萨里托(Sausalito):1999及“玛奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编者：史密斯M.B.(Smith,M.B.)及玛奇J.(March,J.),约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链的经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳族的单环烃或双环烃(本文中也称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外指定，否则脂族基含有1至6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1至5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1至4个脂族碳原子。在再其它实施例中，脂族基含有1至3个脂族碳原子，且在又其它实施例中，脂族基含有1至2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂族基包括(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义，“桥键”为连接两个桥头的多个原子的非支链或一个原子或价键，其中“桥头”为键结至三个或超过三个骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥联双环基团已在本领域中熟知且包括在下文中阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接至分子的其余部分。除非另外指定，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。另外或或者，桥联双环基团的任何可取代氮任选地经取代。例示性桥连双环包括：
Figure BDA0003844819940000051
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或支链烷基。例示性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包括：氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可经取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N经取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为其中一或多个氢原子经取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的那些取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳族且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳族环系统，其可带有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包括芳族环稠合至一或多个非芳族环中的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基、萘酰亚氨基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有6、10或14个共用π电子；且除碳原子以外，另具有1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式；及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包括杂芳基环稠合至一或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中除非另外指定，否则基团或连接点处于杂芳基环上或杂芳基环所稠合的环中的一个上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基及杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”及“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一至四个如上文所定义的杂原子。当参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N经取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子都可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷及奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”及“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包括杂环基环稠合至一或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中所述烷基及杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明化合物可含有“任选地经取代”部分。一般来说，术语“经取代的”无论之前有术语“任选地”或无都意指指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可在所述基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的超过一个位置可经超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选为引起形成稳定或化学可行化合物的那些组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测及(在某些实施例中)其回收、纯化及用于本文所公开的一或多种目的的条件时基本上不发生改变。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或与上文定义无关，两个独立出现的Ro与其插入原子结合在一起以形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与其插入原子结合在一起以形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O及＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选地经取代”的基团的邻接可取代碳的适合的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基上的适合的取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括
Figure BDA0003844819940000081
Figure BDA0003844819940000082
或
Figure BDA0003844819940000091
其中每个
Figure BDA0003844819940000092
独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或与上文定义无关，两个独立出现的
Figure BDA0003844819940000093
与其插入原子结合在一起以形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003844819940000094
的脂族基上的适合的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中已为所熟知。举例来说，S.M.伯奇(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机及有机酸及碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括(适当时)无毒性铵、季铵及使用相对离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意欲包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构))形式；例如，对每个不对称中心的R及S构型、Z及E双键异构体及Z及E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构)混合物处于本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意欲包括仅在存在一或多个经同位素增浓的原子的方面不同的化合物。举例来说，包括氢由氘或氚置换或碳由13C或14C增浓的碳置换的具有本发明结构的化合物处于本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供的化合物的弹头部分R1包含一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供的化合物的环B可经一或多个氘原子取代。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合至及/或抑制TYK2的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50及/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可系栓至可检测部分。应了解，此类化合物可用作显影剂。本领域普通技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接至所提供的化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接至可检测部分的部分。此类部分已为本领域普通技术人员所熟知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，此类部分可直接连接至所提供化合物或经由系栓基团，例如二价饱和或不饱和烃链连接。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可经由叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在本领域中已知且包括罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99及孙(Sun)等人,生物结合化学(BioconjugateChem.),2006,17,52-57描述的那些方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分(例如一级标记及二级标记)。例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签及荧光标记的一级标记为可在不经进一步修饰的情况下检测的信号生成报道基团。可检测部分还包括发光及磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分，例如生物素及各种蛋白抗原。就生物素来说，二级中间体可包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间体可包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其在非辐射荧光共振能量转移(FRET)过程中将能量转移至另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”及“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)若丹明B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量而特别检测到的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，例如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。这些质量标签的合成及效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)具有不同长度及碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度及单体组成的寡肽、寡糖及其它合成聚合物。具有适当质量范围(100道尔顿至2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性与带电的(生物分子或合成化合物))也可用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”及“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物及TYK2蛋白质激酶的样本与包含TYK2蛋白质激酶但不存在所述化合物或其组合物的等效样本之间的TYK2蛋白质激酶活性的可测量变化。
3.例示性实施例的说明：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BDA0003844819940000121
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(R3)；
R1为R、RD或-OR；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一个都独立地为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6及R7在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
RD为C1-4脂族基，其中一或多个氢经氘置换；
每个R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p及q中的每一个都独立地为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，X为N或C(R3)。在一些实施例中，X为N。在一些实施例中，X为C(R3)。在一些实施例中，X为C(H)。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为卤素。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为氟。
如上文一般所定义，R1为R、RD或-OR。在一些实施例中，R1为R。在一些实施例中，R1为RD。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R1为任选地经取代的乙基。在一些实施例中，R1为氢、甲基或-CD3。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为甲基或-CD3。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为-CD3。在一些实施例中，R1为-OH。
如上文一般所定义，R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为RC。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为N(R)C(O)R、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2、-N(H)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2或-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R，其中R在此情况下为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2，其中Cy2为环丙基。在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003844819940000131
如上文一般所定义，R3为H、卤素或C1-6脂族基。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，R3为卤素或C1-6脂族基。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为氟。在一些实施例中，R3为C1-6脂族基。
在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代。在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代。
如上文一般所定义，Cy1为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代。
在一些实施例中，Cy1为苯基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为吡啶基。在一些实施例中，Cy1为吡嗪基。在一些实施例中，Cy1为嘧啶基。在一些实施例中，Cy1为三嗪基。在一些实施例中，Cy1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy1为呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，在一些实施例中，Cy1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy1为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy1为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自以下：
Figure BDA0003844819940000141
Figure BDA0003844819940000151
Figure BDA0003844819940000161
其中R、RC及q中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自前述段落中的基团或以下：
Figure BDA0003844819940000162
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自前述两个段落中的基团或以下：
Figure BDA0003844819940000163
Figure BDA0003844819940000171
如上文一般所定义，Cy2为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy2经p个R6实例取代。
在一些实施例中，Cy2为苯基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为吡啶基。在一些实施例中，Cy2为吡嗪基。在一些实施例中，Cy2为嘧啶基。在一些实施例中，Cy2为三嗪基。在一些实施例中，Cy2为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy2为呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，在一些实施例中，Cy2为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy2为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy2为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy2为C3-7环烷基。在一些实施例中，Cy2为环丙基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy2选自以下，其中的每一个都经p个R6实例取代：
Figure BDA0003844819940000172
Figure BDA0003844819940000181
在一些实施例中，Cy2选自前述段落中的基团或以下，其中的每一个都经p个R6实例取代：
Figure BDA0003844819940000182
在一些实施例中，p为1或2，且R6的至少一个实例为-CN、-CH3、-CHF2或-CF3。
如上文一般所定义，L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为-N(R)-。在一些实施例中，L1为-N(H)-。
如上文一般所定义，m为0、1、2、3或4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1、2、3或4。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
如上文一般所定义，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
如上文一般所定义，p为0、1、2、3或4。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中L1为-N(H)-，由此形成式I-a化合物：
Figure BDA0003844819940000183
或其药学上可接受的盐，其中X、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中X为N或C(R3)，由此分别形成式I-b或I-c化合物：
Figure BDA0003844819940000191
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、L1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中L1为N或C(R3)，由此分别形成式II-a或II-b化合物：
Figure BDA0003844819940000192
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式II-a或II-b化合物，其中Cy1为苯基，由此分别形成式III-a或III-b化合物：
Figure BDA0003844819940000193
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R5及n中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式III-a或III-b化合物，其中n为1、2或3且R5的至少一个实例处于NH连接点的邻位，由此分别形成式IV-a或IV-b化合物：
Figure BDA0003844819940000201
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式IV-a或IV-b化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g或V-h化合物：
Figure BDA0003844819940000202
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式V-a或V-b化合物，其中第二R5基团(R5b)处于NH连接点的间位，由此分别形成式VI-a或VI-b化合物：
Figure BDA0003844819940000211
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式VI-a或VI-b化合物，其中R5为RB。在一些实施例中，本发明提供一种式VI-a或VI-b化合物，其中R5为-C(O)NR2或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，所述环经q个RC实例取代。
在一些实施例中，本发明提供一种式VI-a或VI-b化合物，其中-OR为甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施例中，本发明提供一种式II-a或II-b化合物，其中Cy1为吡啶基，n为2，且R5的一个实例为氧代，由此分别形成式VII-a或VII-b吡啶酮化合物：
Figure BDA0003844819940000212
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物：
Figure BDA0003844819940000221
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(R3)；
Y为N或C(R1)；
R1为H、D或卤素；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一个都独立地为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
Cy3为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环部分不饱和或杂芳族环；其中Cy3经r个R8实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6、R7及R8在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
RD为C1-4脂族基，其中一或多个氢经氘置换；
每个R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p、q及r中的每一个都独立地为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，X为N或C(R3)。在一些实施例中，X为N。在一些实施例中，X为C(R3)。在一些实施例中，X为C(H)。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为卤素。在一些实施例中，X为C(R3)，其中R3为氟。
如上文一般所定义，Y为N或C(R1)。在一些实施例中，Y为N。在一些实施例中，Y为C(R1)。在一些实施例中，Y为C(H)。在一些实施例中，Y为C(D)。在一些实施例中，Y为C(R1)，其中R1为卤素。在一些实施例中，X为C(R1)，其中R3为氟。
如上文一般所定义，R1为H、D或卤素。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为D。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为氟。
如上文一般所定义，R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为RC。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为N(R)C(O)R、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2、-N(H)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2或-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R，其中R在此情况下为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2，其中Cy2为环丙基。在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003844819940000241
在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代。在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代。
如上文一般所定义，Cy1为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代。
在一些实施例中，Cy1为苯基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为吡啶基。在一些实施例中，Cy1为吡嗪基。在一些实施例中，Cy1为嘧啶基。在一些实施例中，Cy1为三嗪基。在一些实施例中，Cy1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy1为呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，在一些实施例中，Cy1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy1为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy1为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自以下：
Figure BDA0003844819940000251
Figure BDA0003844819940000261
Figure BDA0003844819940000262
其中R、RC及q中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
如上文一般所定义，Cy2为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy2经p个R6实例取代。
在一些实施例中，Cy2为苯基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为吡啶基。在一些实施例中，Cy2为吡嗪基。在一些实施例中，Cy2为嘧啶基。在一些实施例中，Cy2为三嗪基。在一些实施例中，Cy2为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy2为呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，在一些实施例中，Cy2为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy2为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy2为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy2为C3-7环烷基。在一些实施例中，Cy2为环丙基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy2选自以下，其中的每一个都经p个R6实例取代：
Figure BDA0003844819940000271
在一些实施例中，Cy2选自前述段落中的基团或以下，其经p个R6实例取代：
Figure BDA0003844819940000272
如上文一般所定义，Cy3为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环部分不饱和或杂芳族环；其中Cy3经r个R8实例取代。在一些实施例中，Cy3为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元单环部分不饱和或杂芳族环。在一些实施例中，Cy3为具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元单环部分不饱和环。在一些实施例中，Cy3为具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元单环杂芳族环。
在一些实施例中，Cy3选自以下，其中的每一个都经r个R8实例取代：
Figure BDA0003844819940000281
如上文一般所定义，L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为-N(R)-。在一些实施例中，L1为-N(H)-。
如上文一般所定义，R8独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代。在一些实施例中，R8为卤素或经1至2个RC取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R8为卤素。在一些实施例中，R8为经0至2个RC取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R8为氯或氟。在一些实施例中，R8为羟甲基。在一些实施例中，R8为氯、氟、甲基、环丙基或羟甲基。在一些实施例中，R8为氯、氟或羟甲基。
如上文一般所定义，m为0、1、2、3或4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1、2、3或4。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
如上文一般所定义，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
如上文一般所定义，p为0、1、2、3或4。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
如上文一般所定义，r为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1、2、3或4。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。
在一些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中L1为-N(H)-，由此形成式VIII-a化合物：
Figure BDA0003844819940000291
或其药学上可接受的盐，其中X、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中X为C(R3)且Y为C(R1)，或X为C(R3)且Y为N，或X为N且Y为C(R1)，或X及Y都为N；由此分别形成式IX-a、IX-b、IX-c或IX-d化合物：
Figure BDA0003844819940000292
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、Cy3、L1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式IX-a、IX-b、IX-c或IX-d化合物，其中L1为-N(H)-，由此分别形成式X-a或X-b、X-c或X-d化合物：
Figure BDA0003844819940000301
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、Cy3、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式VIII-a化合物，其中Cy1为苯基，由此式XI-a化合物：
Figure BDA0003844819940000302
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、R2、R5及n中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式X-a、X-b、X-c或X-d化合物，其中Cy1为苯基，由此分别形成式XI-b、XI-c、XI-d或XI-e化合物：
Figure BDA0003844819940000303
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R5及n中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XI-a化合物，其中n为1、2或3且R5的至少一个实例处于NH连接点的邻位，由此形成式XII-a化合物：
Figure BDA0003844819940000304
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Cy3、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XI-b、XI-c、XI-d或XI-e化合物，其中n为1、2或3且R5的至少一个实例处于NH连接点的邻位，由此分别形成式XII-b、XII-c、XII-d或XII-e化合物：
Figure BDA0003844819940000311
或其药学上可接受的盐，其中Cy3、R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-a化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XII-a-i、XII-a-ii、XII-a-iii或XII-a-iv化合物：
Figure BDA0003844819940000312
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Cy3、R、R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-b化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XII-b-i、XII-b-ii、XII-b-iii或XII-b-iv化合物：
Figure BDA0003844819940000321
或其药学上可接受的盐，其中Cy3、R、R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-c化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XII-c-i、XII-c-ii、XII-c-iii或XII-c-iv化合物：
Figure BDA0003844819940000322
或其药学上可接受的盐，其中Cy3、R、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-d化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XII-d-i、XII-d-ii、XII-d-iii或XII-d-iv化合物：
Figure BDA0003844819940000331
或其药学上可接受的盐，其中Cy3、R、R1、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-e化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XII-e-i、XII-e-ii、XII-e-iii或XII-e-iv化合物：
Figure BDA0003844819940000332
或其药学上可接受的盐，其中Cy3、R、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-a-i化合物，其中第二R5基团处于NH连接点的间位，由此形成式XIII-a化合物：
Figure BDA0003844819940000341
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Cy3、R、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XII-b-i、XII-c-i、XII-d-i或XII-e-i化合物，其中第二R5基团处于NH连接点的间位，由此分别形成式XIII-b、XIII-c、XIII-d或XIII-e化合物：
Figure BDA0003844819940000342
或其药学上可接受的盐，其中Cy3、R、R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIII-d或XIII-e化合物，其中R5为RB。在一些实施例中，本发明提供一种式XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIII-d或XIII-e化合物，其中R5为-C(O)NR2或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，所述环经q个RC实例取代。
在一些实施例中，本发明提供一种式XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIII-d或XIII-e化合物，其中-OR为甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中Cy1为吡啶基，n为2，且R5的一个实例为氧代，由此形成式XIV-a吡啶酮化合物：
Figure BDA0003844819940000351
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Cy3、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式X-a或X-b、X-c或X-d化合物，其中Cy1为吡啶基，n为2，且R5的一个实例为氧代，由此形成式XV-a、XV-b、XV-c或XV-d吡啶酮化合物：
Figure BDA0003844819940000352
或其药学上可接受的盐，其中Cy3、R1、R2、R3及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式XVI'化合物：
Figure BDA0003844819940000353
或其药学上可接受的盐，其中：
Q为CH或N；
X为N或C(RX)；
Y1、Y2、Z1及Z2中的一个为N，且其它三个为C；
R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)C(O)NRRD、-N(R)C(NR)NRRD、-OR或-ORD；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一个都独立地为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6及R7在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
RD为C1-4脂族基，其中一或多个氢经氘置换；
RX为H、卤素或C1-6脂族基
每个R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p及q中的每一个都独立地为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，Q为CH或N。在一些实施例中，Q为CH。在一些实施例中，Q为N。
如上文一般所定义，X为N或C(RX)。在一些实施例中，X为N。在一些实施例中，X为C(RX)。在一些实施例中，X为C(H)。在一些实施例中，X为C(RX)，其中RX为卤素。在一些实施例中，X为C(RX)，其中RX为氟。
如上文一般所定义，R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)C(O)NRRD、-N(R)C(NR)NRRD、-OR或-ORD。在一些实施例中，R1为D。在一些实施例中，R1为R。在一些实施例中，R1为RD。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-NRRD。在一些实施例中，R1为-N(RD)2。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-ORD。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R1为任选地经取代的乙基。在一些实施例中，R1为氢、甲基或-CD3。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为甲基或-CD3。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为-CD3。在一些实施例中，R1为-OCH3。在一些实施例中，R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)C(O)NRRD、-N(R)C(NR)NRRD、-OR或-ORD，其中R1不为氢。在一些实施例中，R1为-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)C(O)NRRD、-N(R)C(NR)NRRD、-OR或-ORD。在一些实施例中，R1为-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)C(O)NRRD、-N(R)C(NR)NRRD。在一些实施例中，R1为-NR2或-NRRD。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-6脂族基、-NR2或-NRRD。在一些实施例中，R1为-NHR或NHRD。在一些实施例中，R1为-NHCH3或NHCD3。
如上文一般所定义，R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2。在一些实施例中，R2为RC。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为N(R)C(O)R、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2、-N(H)Cy2或Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2或-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)R，其中R在此情况下为任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)Cy2。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)Cy2，其中Cy2为环丙基。在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003844819940000381
如上文一般所定义，R3为H、卤素或C1-6脂族基。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，R3为卤素或C1-6脂族基。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为氟。在一些实施例中，R3为C1-6脂族基。
在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代。在一些实施例中，R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代。
如上文一般所定义，Cy1为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代。
在一些实施例中，Cy1为苯基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy1为吡啶基。在一些实施例中，Cy1为吡嗪基。在一些实施例中，Cy1为嘧啶基。在一些实施例中，Cy1为三嗪基。在一些实施例中，Cy1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy1为呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，在一些实施例中，Cy1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy1为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy1为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy1为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy1(R5)n结合在一起选自以下：
Figure BDA0003844819940000391
Figure BDA0003844819940000401
Figure BDA0003844819940000402
其中R、RC及q中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
如上文一般所定义，Cy2为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy2经p个R6实例取代。
在一些实施例中，Cy2为苯基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个氮的6元杂芳基。在一些实施例中，Cy2为吡啶基。在一些实施例中，Cy2为吡嗪基。在一些实施例中，Cy2为嘧啶基。在一些实施例中，Cy2为三嗪基。在一些实施例中，Cy2为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。在一些实施例中，Cy2为呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，在一些实施例中，Cy2为噻吩基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，Cy2为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Cy2为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，Cy2为C3-7环烷基。在一些实施例中，Cy2为环丙基。在一些实施例中，Cy2为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，Cy2选自以下，其中的每一个都经p个R6实例取代：
Figure BDA0003844819940000411
如上文一般所定义，L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。
如上文一般所定义，m为0、1、2、3或4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1、2、3或4。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
如上文一般所定义，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
如上文一般所定义，p为0、1、2、3或4。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI'化合物，其中Q为N，由此形成式XVI化合物：
Figure BDA0003844819940000412
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(RX)；
Y1、Y2、Z1及Z2中的一个为N，且其它三个为C；
R1为D、R、RD、-NR2、-NRRD、-N(RD)2、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)C(O)NRRD、-N(R)C(NR)NRRD、-OR或-ORD；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一个都独立地为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环，其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6及R7在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
RD为C1-4脂族基，其中一或多个氢经氘置换；
RX为H、卤素或C1-6脂族基
每个R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p及q中的每一个都独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中L1为共价键，由此形成式XVI-a化合物：
Figure BDA0003844819940000431
或其药学上可接受的盐，其中X、Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中X为N或C(RX)，由此分别形成式XVI-b或XVI-c化合物：
Figure BDA0003844819940000432
或其药学上可接受的盐，其中L1、Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、RX、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI-b或XVI-c化合物，其中RX及R3两者都为H，由此分别形成式XVII-a或XVII-b化合物：
Figure BDA0003844819940000441
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVII-a或XVII-b化合物，其中L1为共价键，由此分别形成式XVIII-a或XVIII-b化合物：
Figure BDA0003844819940000442
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVIII-a或XVIII-b化合物，其中Cy1为苯基，由此分别形成式XIX-a或XIX-b化合物：
Figure BDA0003844819940000443
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R1、R2及n中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XIX-a或XIX-b化合物，其中n为1、2或3且R5的至少一个实例处于NH连接点的邻位，由此分别形成式XX-a或XX-b化合物：
Figure BDA0003844819940000451
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XX-a或XX-b化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g或XXI-h化合物：
Figure BDA0003844819940000461
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R、R1、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXI-a或XXI-b化合物，其中第二R5基团处于NH连接点的间位，由此分别形成式XXII-a或XXII-b化合物：
Figure BDA0003844819940000471
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R、R1、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXII-a或XXII-b化合物，其中R5为RB。在一些实施例中，本发明提供一种式XXII-a或XXII-b化合物，其中R5为-CN、-C(O)NR2或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，所述环经q个RC实例取代。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXII-a或XXII-b化合物，其中-OR为甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVIII-a或XVIII-b化合物，其中Cy1为吡啶基，n为2，且R5的一个实例为氧代，由此分别形成式XXIII-a或XXIII-b吡啶酮化合物：
Figure BDA0003844819940000472
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R1、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a或XXIII-b，其中Z2为N且Y1、Y2及Z1为C。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a或XXIII-b，其中Y2为N且Y1、Z1及Z2为C。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中Z2为N且Y1、Y2及Z1为C；或其中Y2为N且Y1、Z1及Z2为C，由此分别形成式XXIV-a或XXIV-b化合物：
Figure BDA0003844819940000481
或其药学上可接受的盐，其中X、L1、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXIV-a或XXIV-b化合物，其中L1为共价键，由此分别形成式XXV-a或XXV-b化合物：
Figure BDA0003844819940000482
或其药学上可接受的盐，其中X、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXV-a或XXV-b化合物。其中X为C且RX为H，由此分别形成式XXVI-a或XXVI-b化合物：
Figure BDA0003844819940000483
或其药学上可接受的盐，其中Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a或XXVI-b，其中R2为-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a或XXVI-b，其中R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2、-N(H)Cy2或Cy2。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a或XXVI-b，其中R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2或-N(H)Cy2。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a或XXVI-b，其中R2为-N(H)C(O)R。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a或XXVI-b，其中R2为
Figure BDA0003844819940000491
在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a或XXVI-b，其中R2为-N(H)Cy2，其中Cy2选自以下，其中的每一个都经p个R6实例取代：
Figure BDA0003844819940000492
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI'化合物，其中Q为CH，由此形成式XVI”化合物：
Figure BDA0003844819940000501
或其药学上可接受的盐，其中X、Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI”化合物，其中L1为共价键，由此形成式XVI-a'化合物：
Figure BDA0003844819940000502
或其药学上可接受的盐，其中X、Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI”化合物，其中X为N或C(RX)，由此分别形成式XVI-b'或XVI-c'化合物：
Figure BDA0003844819940000503
或其药学上可接受的盐，其中L1、Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、RX、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVI-b'或XVI-c'化合物，其中RX及R3两者都为H，由此分别形成式XVII-a'或XVII-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000504
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、R1、R2及R3中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVII-a'或XVII-b'化合物，其中L1为共价键，由此分别形成式XVIII-a'或XVIII-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000511
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVIII-a'或XVIII-b'化合物，其中Cy1为苯基，由此分别形成式XIX-a'或XIX-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000512
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R1、R2及n中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XIX-a'或XIX-b'化合物，其中n为1、2或3且R5的至少一个实例处于NH连接点的邻位，由此分别形成式XX-a'或XX-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000513
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XX-a'或XX-b'化合物，其中邻位R5基团为-OR、-S(O)2R、-C(O)NR2或-N(R)S(O)2R，由此分别形成式XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'或XXI-h'化合物：
Figure BDA0003844819940000521
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R、R1、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXI-a'或XXI-b'化合物，其中第二R5基团处于NH连接点的间位，由此分别形成式XXII-a'或XXII-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000531
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R、R1、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXII-a'或XXII-b'化合物，其中R5为RB。在一些实施例中，本发明提供一种式XXII-a'或XXII-b'化合物，其中R5为-CN、-C(O)NR2或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，所述环经q个RC实例取代。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXII-a'或XXII-b'化合物，其中-OR为甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些实施例中，本发明提供一种式XVIII-a'或XVIII-b'化合物，其中Cy1为吡啶基，n为2，且R5的一个实例为氧代，由此分别形成式XXIII-a'或XXIII-b'吡啶酮化合物：
Figure BDA0003844819940000532
或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Z1、Z2、R1、R2及R5中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'或XXIII-b'，其中Z2为N，且Y1、Y2及Z1为C。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'或XXIII-b'，其中Y2为N，且Y1、Z1及Z2为C。
在一些实施例中，本发明提供一种式I'化合物，其中Z2为N且Y1、Y2及Z1为C；或其中Y2为N且Y1、Z1及Z2为C，由此分别形成式XXIV-a'或XXIV-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000541
或其药学上可接受的盐，其中Q、X、L1、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXIV-a'或XXIV-b'化合物，其中L1为共价键，由此分别形成式XXV-a'或XXV-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000542
或其药学上可接受的盐，其中Q、X、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式XXV-a'或XXV-b'化合物，其中X为C且RX为H，由此分别形成式XXVI-a'或XXVI-b'化合物：
Figure BDA0003844819940000543
或其药学上可接受的盐，其中Q、Cy1、R1及R2中的每一个都如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a、XXVI-b、XVI'、XVI”、XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'、XXIII-b'、XXIV-a'、XXIV-b'、XXV-a'、XXV-b'、XXVI-a'或XXVI-b'，其中R2为-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)Cy2或Cy2。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a、XXVI-b、XVI'、XVI”、XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'、XXIII-b'、XXIV-a'、XXIV-b'、XXV-a'、XXV-b'、XXVI-a'或XXVI-b'，其中R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2、-N(H)Cy2或Cy2。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a、XXVI-b、XVI'、XVI”、XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'、XXIII-b'、XXIV-a'、XXIV-b'、XXV-a'、XXV-b'、XXVI-a'或XXVI-b'，其中R2为-N(H)C(O)R、-N(H)C(O)Cy2或-N(H)Cy2。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a、XXVI-b、XVI'、XVI”、XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'、XXIII-b'、XXIV-a'、XXIV-b'、XXV-a'、XXV-b'、XXVI-a'或XXVI-b'，其中R2为-N(H)C(O)R。在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a、XXVI-b、XVI'、XVI”、XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'、XXIII-b'、XXIV-a'、XXIV-b'、XXV-a'、XXV-b'、XXVI-a'或XXVI-b'，其中R2为
Figure BDA0003844819940000561
在一些实施例中，本发明提供以下式中的一个的化合物：XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX-a、XIX-b、XX-a、XX-b、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXI-d、XXI-e、XXI-f、XXI-g、XXI-h、XXII-a、XXII-b、XXIII-a、XXIII-b、XXIV-a、XXIV-b、XXV-a、XXV-b、XXVI-a、XXVI-b、XVI'、XVI”、XVI-a'、XVI-b'、XVI-c'、XVII-a'、XVII-b'、XVIII-a'、XVIII-b'、XIX-a'、XIX-b'、XX-a'、XX-b'、XXI-a'、XXI-b'、XXI-c'、XXI-d'、XXI-e'、XXI-f'、XXI-g'、XXI-h'、XXII-a'、XXII-b'、XXIII-a'、XXIII-b'、XXIV-a'、XXIV-b'、XXV-a'、XXV-b'、XXVI-a'或XXVI-b'，其中R2为-N(H)Cy2，其中Cy2选自以下，其中的每一个都经p个R6实例取代：
Figure BDA0003844819940000562
本发明的例示性化合物阐述于下表1中。
表1.例示性化合物
Figure BDA0003844819940000563
Figure BDA0003844819940000571
Figure BDA0003844819940000581
Figure BDA0003844819940000591
Figure BDA0003844819940000601
Figure BDA0003844819940000611
Figure BDA0003844819940000621
Figure BDA0003844819940000631
Figure BDA0003844819940000641
Figure BDA0003844819940000651
Figure BDA0003844819940000661
Figure BDA0003844819940000671
Figure BDA0003844819940000681
Figure BDA0003844819940000691
Figure BDA0003844819940000701
Figure BDA0003844819940000711
Figure BDA0003844819940000721
Figure BDA0003844819940000731
Figure BDA0003844819940000741
Figure BDA0003844819940000751
Figure BDA0003844819940000761
Figure BDA0003844819940000771
Figure BDA0003844819940000781
Figure BDA0003844819940000791
Figure BDA0003844819940000801
Figure BDA0003844819940000811
Figure BDA0003844819940000821
Figure BDA0003844819940000831
Figure BDA0003844819940000841
Figure BDA0003844819940000851
Figure BDA0003844819940000861
Figure BDA0003844819940000871
Figure BDA0003844819940000881
Figure BDA0003844819940000891
Figure BDA0003844819940000901
Figure BDA0003844819940000911
Figure BDA0003844819940000921
Figure BDA0003844819940000931
Figure BDA0003844819940000941
Figure BDA0003844819940000951
Figure BDA0003844819940000961
Figure BDA0003844819940000971
Figure BDA0003844819940000981
Figure BDA0003844819940000991
本发明的例示性化合物阐述于下表2中。
表2.例示性化合物
Figure BDA0003844819940000992
Figure BDA0003844819940001001
Figure BDA0003844819940001011
Figure BDA0003844819940001021
本发明的例示性化合物阐述于下表3中。
表3.例示性化合物
Figure BDA0003844819940001022
Figure BDA0003844819940001031
Figure BDA0003844819940001041
在一些实施例中，本发明提供上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在一些实施例中，所述方法采用上表2中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供上表2中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含上表2中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在一些实施例中，所述方法采用上表3中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供上表3中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含上表3中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，据相信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分与相关水的接近性促进通过所述抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏所述水。在一些实施例中，通过抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏的水分子为不稳定水分子。
在某些实施例中，所述方法采用包含TYK2及抑制剂的复合物，其中通过抑制剂取代或破坏TYK2的至少一个不稳定水。在一些实施例中，至少两个所选不稳定水通过抑制剂取代或破坏。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明的化合物一般可通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的合成及/或半合成方法及通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在一些实施例中，根据方案1中所描绘的以下通用程序制备式I化合物。
方案1.式I化合物的合成
Figure BDA0003844819940001051
在其中L1为NH的一些实施例中，式Cy1-NH2中间物根据WO2014074660A1、WO2014074661A1及WO2015089143A1中所描述的方法来制备，其中的每一个的全文都以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，根据方案2中所描绘的以下通用程序制备式VIIII化合物。
方案2.式VIII化合物的合成
Figure BDA0003844819940001052
在其中L1为NH的一些实施例中，式Cy1-NH2中间物根据WO2014074660A1、WO2014074661A1及WO2015089143A1中所描述的方法来制备，其中的每一个的全文都以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，根据方案3中所描绘的以下通用程序制备式XXIV-b化合物。
方案3.式XXIV-b化合物的合成
Figure BDA0003844819940001053
其中X、L1及Cy1中的每一个都单独及以组合形式如上文及本文实施例中所定义。
5.使用、调配及投与
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量为使得可有效地在生物样本中或在患者中可测量地抑制TYK2蛋白质激酶或其突变体。在某些实施例中，调配本发明组合物以用于向需要所述组合物的患者投与。在一些实施例中，调配本发明组合物以用于向患者经口投与。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也为TYK2蛋白质激酶或其突变体的抑制剂。
本发明组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可采用的可接受媒剂及溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)也这样。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(例如Tween、Span及其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂还可用于调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投与，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖及玉米淀粉。还通常添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，使活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部投与，当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时尤其如此。容易制备适合局部调配物用于这些区域或器官中的每一个。
用于低位肠道的局部施用可以经直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可调配为含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式。用于本发明化合物的局部投与的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))、于等渗pH值经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等渗pH值经调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，药学上可接受的组合物可以软膏(例如石蜡脂)形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入剂来投与。此类组合物根据药物调配技术中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物及/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理食盐水中的溶液。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投与。此类调配物可与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投药模式而变化。优选地，应调配所提供的组合物以使得可向接受这些组合物的患者投与0.01毫克/公斤体重/天至100毫克/公斤体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应理解，任何特定患者的具体剂量及治疗方案将取决于多种因素，所述因素包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、排泄速率、药物组合及治疗医师的判断及所治疗特定疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物及药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物及组合物一般可用于抑制一或多种酶的激酶活性。在一些实施例中，本发明的化合物及方法所抑制的激酶为TYK2。
TYK2为蛋白质激酶的杰纳斯激酶(Janus kinase，JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由四个成员TYK2、JAK1、JAK2及JAK3组成。包括TYK2的JAK蛋白与细胞因子信号传导成一体。TYK2与I型及II型细胞因子受体以及干扰素类型I及III受体的细胞质域缔合且在结合细胞因子后被那些受体活化。TYK2活化中牵涉的细胞因子包括干扰素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ(也称为限制素(limitin))及白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫状神经营养因子、心营养素1、心营养素样细胞因子及LIF)。委拉斯开兹(Velasquez)等人,“干扰素α/β信号传导路径中的蛋白质激酶(A protein kinase in the interferonα/βsignaling pathway)”,细胞(Cell)(1992)70:313；斯塔尔(Stahl)等人,“Jak-Tyk激酶由CNTF-LIF-OSM-IL-6β受体组件的缔合及活化(Association and activation of Jak-Tykkinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6βreceptor components)”,科学(Science)(1994)263:92；芬布鲁姆(Finbloom)等人,“IL-10诱导Tyk2及Jak1的酪氨酸磷酸化及人类T细胞及单核细胞中的Stat1及Stat3复合物的差异组装(IL-10induces the tyrosine phosphorylationof Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3complexes inhuman T cells and monocytes)”,免疫学杂志(J.Immunol.)(1995)155:1079；培根(Bacon)等人,“白介素12(IL-12)诱导Jak2及Tyk2的酪氨酸磷酸化：杰纳斯家族激酶由IL-2及IL-12的差异使用(Interleukin 12(IL-12)induces tyrosine phosphorylation ofJak2 and Tyk2:differential use of Janus family kinases by IL-2and IL-12)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)(1995)181:399；韦勒姆(Welham)等人,“淋巴造血细胞中的白介素-13信号转导：白介素-4及胰岛素的信号转导的类似性及差异(Interleukin-13signaltransduction in lymphohemopoietic cells:similarities and differences insignal transduction with interleukin-4and insulin)”,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1995)270:12286；巴罕(Parham)等人,“杂二聚细胞因子IL-23的受体由IL-12Rβ1及新颖细胞因子受体亚单位IL-23R组成(A receptor for the heterodimericcytokine IL-23is composed of IL-12Rβ1and a novel cytokine receptor subunit,IL-23R)”,免疫学杂志(2002)168:5699。活化的TYK2随后继续使其它信号传导蛋白质磷酸化，所述蛋白质为例如STAT家族，包括STAT1、STAT2、STAT4及STAT6。
IL-23活化的TYK2与发炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn's disease)及溃疡性结肠炎相关。杜尔(Duerr)等人,“全基因组关联研究将IL23R鉴别为发炎性肠病基因(AGenome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory BowelDisease Gene)”,科学(2006)314:1461-1463。作为IL-23的下游效应子，TYK2还在牛皮癣、强直性脊椎炎及贝赛特氏病(
Figure BDA0003844819940001091
disease)中发挥作用。赵(Cho)等人,“人类自身免疫疾病的基因组学及多因素性质(Genomics and the multifactorial nature of humanauto-immune disease)”,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med)(2011)365:1612-1623；科尔特斯(Cortes)等人,“通过对免疫相关基因座的高密度基因分型来鉴别强直性脊椎炎的多风险变体(Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitisthrough high-density genotyping of immune-related loci)”,自然遗传学(Nat.Genet.)(2013)45(7):730-738；瑞莫斯(Remmers)等人,“全基因组关联研究鉴别与贝赛特氏病相关的MHC I类、IL10及IL23R-IL12RB2区中的变体(Genome-wide associationstudy identifies variants in the MHC class I,IL10,and IL23R-IL12RB2 regionsassociated with
Figure BDA0003844819940001092
disease)”,自然遗传学(2010)42:698-702。患有牛皮癣的2,622名个体的全基因组关联研究鉴别疾病易感性与TYK2之间的关联。斯特兰奇(Strange)等人,“全基因组关联研究鉴别新牛皮癣易感性基因座及HLA-C与ERAP1之间的相互作用(Agenome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility lociand an interaction between HLA-C and ERAP1)”,自然遗传学(2010)42:985-992。TYK2的基因剔除或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)抑制明显减少IL-23及IL-22诱发的皮肤炎。石崎(Ishizaki)等人,“Tyk2为牛皮癣样皮肤炎症的治疗靶标(Tyk2 is a therapeutictarget for psoriasis-like skin inflammation)”,国际免疫学(Intl.Immunol.)(2013),doi:10.1093/intimm/dxt062。
TYK2还在例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌及囊肿性纤维化的呼吸道疾病中发挥作用。杯状细胞增生(GCH)及黏液分泌过多由IL-13诱发的TYK2活化介导，其反过来使STAT6活化。张(Zhang)等人,“对接蛋白Gab2通过TYK2/STAT6路径调节黏蛋白表达及杯状细胞增生(Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cellhyperplasia through TYK2/STAT6 pathway)”,美国实验生物学学会联合会杂志(FASEBJ.)(2012)26:1-11。
降低的TYK2活性保护关节免受胶原蛋白抗体诱发的关节炎，其为一种人类类风湿性关节炎模型。在机理上，降低的Tyk2活性会降低Th1/Th17相关细胞因子及基质金属蛋白酶及炎症的其它关键标记的产生。石崎等人,“Tyk2缺陷在小鼠中保护关节免受抗II型胶原蛋白抗体诱发的关节炎的破坏(Tyk2 deficiency protects joints against destructionin anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice)”,国际免疫学(2011)23(9):575-582。
与对照组相比，TYK2基因剔除小鼠展示实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，一种多发性硬化症(MS)动物模型)的完全抗性，脊髓中的CD4 T细胞无浸润，表明TYK2对MS中的病原性CD4介导的疾病进展来说至关重要。雄山田(Oyamada)等人,“酪氨酸激酶2在对实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展的病原性CD4 T细胞反应中起关键作用(Tyrosine Kinase2Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for theDevelopment of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)”,免疫学杂志(2009)183:7539-7546。此证实早期研究将提高的TYK2表达与MS易感性相联系。班(Ban)等人,“复制分析将TYK2鉴别为多发性硬化症易感性因素(Replication analysis identifies TYK2as a multiple sclerosis susceptibility factor)”,欧洲人类遗传学杂志(EurJ.Hum.Genet.)(2009)17:1309-1313。TYK2的功能突变丧失导致神经元的降低的脱髓鞘及提高的髓鞘再生，进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS及其它CNS脱髓鞘病症中的作用。
TYK2为IL-12与IL-23共用的唯一的信号传导信使。TYK2基因剔除减少小鼠中甲基化BSA注射诱发的脚掌厚度、咪喹莫特诱发的牛皮癣样皮肤炎症及硫酸葡聚糖钠或2,4,6-三硝基苯磺酸诱发的结肠炎。
各种I型IFN信号传导基因与全身性红斑性狼疮症(SLE，一种自身免疫病症)的共同连接及关联研究展示TYK2突变功能丧失与具有感染成员的家庭中SLE的发病率降低之间的较强且显著的相关性。西古尔德森(Sigurdsson)等人,“酪氨酸激酶2及干扰素调节因子5基因中的多态性与全身性红斑性狼疮症相关(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase2and Interferon Regulatory Factor 5Genes Are Associated with Systemic LupusErythematosus)”,美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76:528-537。患有SLE的个体与未感染群体的全基因组关联研究展示TYK2基因座与SLE之间的非常显著的相关性。格雷厄姆(Graham)等人,“NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1及TYK2与全身性红斑性狼疮症的关联(Association of NCF2,IKZF1,IRF8,IFIH1,and TYK2 with Systemic LupusErythematosus)”,公共科学图书馆遗传学(PLoS Genetics)(2011)7(10):e1002341。
TYK2已展示在维持肿瘤监督中发挥重要作用且TYK2基因剔除小鼠展示受损的细胞毒性T细胞反应及加速的肿瘤发展。然而，这些作用与自然杀伤细胞(NK)及细胞毒性T淋巴细胞的有效抑制相关，表明TYK2抑制剂将非常适合于治疗自身免疫病症或移植排斥反应。虽然例如JAK3的其它JAK家庭成员在免疫系统中具有类似作用，但TYK2已表明为优良的靶标，因为其参与较少且较紧密相关的信号传导路径，产生较少的脱靶作用。希马(Simma)等人“鉴别酪氨酸激酶2在CTL介导的肿瘤监督中的不可或缺作用(Identification of anIndispensable Role for Tyrosine Kinase 2in CTL-Mediated Tumor Surveillance)”,癌症研究(Cancer Res.)(2009)69:203-211。
然而，与希马等人观测到的降低的肿瘤监督矛盾的是，T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)中的研究指示T-ALL借助于TYK2借助于STAT1介导的信号转导高度依赖于IL-10以经由抗凋亡蛋白质BCL2的上调来维持癌细胞存活。TYK2(而非其它JAK家庭成员)的阻断基因表达会减少细胞生长。促进癌细胞存活的具体TYK2活化突变包括FERM结构域(G36D、S47N及R425H)、JH2结构域(V731I)及激酶结构域(E957D及R1027H)的那些突变。然而，还鉴别出TYK2的激酶功能对于提高的癌细胞存活率来说是必要的，因为除活化突变(E957D)以外还具有激酶死亡突变(M978Y或M978F)的TYK2酶导致转化失效。桑达(Sanda)等人“T细胞急性成淋巴细胞白血病中的TYK2-STAT1-BCL2路径依赖(TYK2-STAT1-BCL2 PathwayDependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)”,癌症发现(Cancer Disc.)(2013)3(5):564-577。
因此，TYK2的选择性抑制已表明为患有IL-10及/或BCL2成瘾肿瘤的患者(例如70％的成人T细胞白血病病例)的适合的靶标。房坦(Fontan)等人“探索什么造成了T-ALL中的STAT信号传导TYK(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)”,癌症发现(2013)3:494-496。
TYK2介导的STAT3信号传导还展示介导由淀粉状蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。在投与Aβ之后，STAT3的减少的TYK2磷酸化导致减少的神经元细胞死亡，且已在阿尔茨海默氏病患者的死后大脑中观测到提高的STAT3磷酸化。万(Wan)等人“Tyk/STAT3信号传导介导β-淀粉状蛋白诱导的神经元细胞死亡：阿尔茨海默氏病中的影响(Tyk/STAT3Signaling Mediatesβ-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death:Implications inAlzheimer's Disease)”,神经科学杂志(J.Neurosci.)(2010)30(20):6873-6881。
JAK-STAT信号传导路径的抑制还牵涉在头发生长及逆转与斑秃相关的脱发中。刑(Xing)等人,“斑秃由细胞毒性T淋巴细胞驱动且通过JAK抑制逆转(Alopecia areata isdriven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition)”,自然医学(Nat.Med.)(2014)20:1043-1049；哈雷尔(Harel)等人,“JAK-STAT信号传导的药理学抑制促进头发生长(Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hairgrowth)”,科学进展(Sci.Adv.)(2015)1(9):e1500973。
因此，抑制TYK2活性的化合物为有利的，尤其对JAK2具有选择性的那些化合物。此类化合物应提供在无与JAK2抑制相关的副作用的情况下有利地治疗本文所描述的病状中的一或多种的药理学反应。
尽管TYK2抑制剂在本领域中已知，仍持续需要提供具有更有效或有利的药学上相关的特性的新颖抑制剂。举例来说，具有提高的活性、对其它JAK激酶(尤其JAK2)的选择性及ADMET(吸收、分布、代谢、排泄及/或毒性)特性的化合物。因此，在一些实施例中，本发明提供展示对JAK2的选择性的TYK2抑制剂。
可在体外、体内或细胞系中分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外分析包括测定磷酸化活性及/或后续功能性结果或活化TYK2或其突变体的ATP酶活性的抑制的分析。替代的体外分析对抑制剂结合于TYK2的能力进行定量。可通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/TYK2复合物及测定放射性标记结合量来测量抑制剂结合。或者，可通过在与结合已知放射性配体的TYK2一起孵育新颖抑制剂的情况下运行竞争实验来测定抑制剂结合。可用于分析TYK2抑制剂的代表性体外及体内分析包括本文所描述及所公开的那些，例如其中的每一个以全文引用的方式并入本文。用于分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”及“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向易感个体投与(例如根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供的化合物为TYK2的抑制剂且因此适用于治疗一或多种与TYK2或其突变体活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供用于治疗TYK2介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，如本文所用的术语“TYK2介导的”病症、疾病及/或病状意指已知TYK2或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其它有害的病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知TYK2或其突变体在其中发挥作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。此类TYK2介导的病症包括(但不限于)自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症及与移植相关的病症。
在一些实施例中，本发明提供用于治疗一或多种病症的方法，其中所述病症选自：自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症及与移植相关的病症，所述方法包含向有需要的患者投与包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施例中，所述病症为自身免疫病症。在一些实施例中，所述病症选自1型糖尿病、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。
在一些实施例中，所述病症为发炎性病症。在一些实施例中，所述发炎性病症为类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、发炎性肠病。
在一些实施例中，所述病症为增生性病症。在一些实施例中，所述增生性病症为血液癌症。在一些实施例中，所述增生性病症为白血病。在一些实施例中，所述白血病为T细胞白血病。在一些实施例中，所述T细胞白血病为T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)。在一些实施例中，所述增生性病症为真性红血球增多症、骨髓纤维化的、特发性的或血小板增多。
在一些实施例中，所述病症为内分泌病症。在一些实施例中，所述内分泌病症为多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征(Crouzon's syndrome)或1型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症为神经病症。在一些实施例中，所述神经病症为阿尔茨海默氏病。
在一些实施例中，所述增生性病症与TYK2中的一或多种活化突变相关。在一些实施例中，TYK2中的活化突变为FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施例中，TYK2中的活化突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D及R1027H。
在一些实施例中，所述病症与移植相关。在一些实施例中，与移植相关的病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与I型干扰素信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-10信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-12信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-23信号传导相关。
本发明化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮及其它发炎性或过敏性皮肤病状。
本发明化合物还可用于治疗其它疾病或病状，例如具有发炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛的疾病及病状，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；影响鼻的疾病，包含过敏性鼻炎；及牵涉自身免疫性反应或具有自身免疫性组分或病因的发炎性疾病，包括自身免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血及特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)、大肠急躁症、乳糜泻、牙周炎、透明膜疾病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌眼病变、格雷氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及后)、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、干眼症及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关的周期性综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(有或无肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视黄醛疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿生长延迟、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝赛特氏病、色素失调症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性及非过敏性，轻度、中度、重度，支气管及运动诱发)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性球增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤减小、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程)、肺部疾病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症以及全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-丝奇恩赖紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病选自急性及慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)及骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病为Th1或Th17介导的疾病。在一些实施例中，Th17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症及发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病选自休格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；眼睛的病状，例如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎；及影响鼻部的疾病，例如过敏性鼻炎。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备治疗自身免疫病症、发炎性病症或增生性病症或通常与移植结合存在的病症的药剂。
组合疗法
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂可与本发明化合物及组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与提供的组合，或其组合物。
还可与本发明的组合组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏症的治疗，例如
Figure BDA0003844819940001151
及
Figure BDA0003844819940001152
用于HIV的治疗，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，例如β干扰素(例如
Figure BDA0003844819940001161
及
Figure BDA0003844819940001162
)、
Figure BDA0003844819940001163
及米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇及
Figure BDA0003844819940001164
用于治疗精神分裂症的药剂，例如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺及柳氮磺胺吡啶；免疫调节及免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)及抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂及士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺、干扰素及抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病剂及生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)及CYP3A4抑制剂(例如酮肯唑(ketokenozole)及利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
那些额外药剂可与所提供的组合疗法分开投与，作为多剂量方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多剂量方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。目前所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将占包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含式I、VIII或XVI'化合物及一或多种额外治疗剂。治疗剂可与式I、VIII或XVI'化合物一起投与，或可在投与式I、VIII或XVI'化合物之前或之后投与。在下文中进一步详细描述适合的治疗剂。在某些实施例中，可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I、VIII或XVI'化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I、VIII或XVI'化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗发炎性疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种额外治疗剂来进行。此类额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包括例如对乙酰氨基酚、非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)
Figure BDA0003844819940001171
及塞内昔布(celecoxib)、秋水仙碱(colchicine)
Figure BDA0003844819940001172
皮质类固醇，例如泼尼松(prednisone)、泼尼龙(prednisolone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、羟皮质酮(hydrocortisone)等、丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)
Figure BDA0003844819940001173
柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)
Figure BDA0003844819940001174
抗疟疾药，例如羟基氯奎(hydroxychloroquine)
Figure BDA0003844819940001175
及氯奎
Figure BDA0003844819940001176
甲氨蝶呤
Figure BDA0003844819940001177
金盐，例如硫代葡萄糖金
Figure BDA0003844819940001178
硫代苹果酸金
Figure BDA0003844819940001179
及金诺芬
Figure BDA00038448199400011710
D-青霉胺(
Figure BDA00038448199400011711
或
Figure BDA00038448199400011712
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00038448199400011713
环磷酰胺
Figure BDA00038448199400011714
苯丁酸氮芥
Figure BDA00038448199400011715
环孢灵
Figure BDA00038448199400011716
来氟米特
Figure BDA00038448199400011717
及“抗TNF”药剂，例如依那西普(etanercept)
Figure BDA00038448199400011718
英利昔单抗(infliximab)
Figure BDA00038448199400011719
戈利木单抗(golimumab)
Figure BDA00038448199400011720
聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BDA00038448199400011721
及阿达木单抗(adalimumab)
Figure BDA00038448199400011722
“抗IL-1”药剂，例如阿那白滞素(anakinra)
Figure BDA00038448199400011723
及利纳西普(rilonacept)
Figure BDA00038448199400011724
康纳单抗(canakinumab)
Figure BDA00038448199400011725
抗Jak抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)
Figure BDA00038448199400011726
“抗T细胞”药剂，例如阿巴西普(abatacept)
Figure BDA00038448199400011727
“抗IL-6”药剂，例如托西利单抗(tocilizumab)
Figure BDA00038448199400011728
双氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(
Figure BDA00038448199400011729
或
Figure BDA00038448199400011730
)；单克隆抗体，例如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，例如肝素(
Figure BDA00038448199400011731
或
Figure BDA00038448199400011732
)及华法林(warfarin)
Figure BDA00038448199400011733
止泻药，例如苯乙哌啶
Figure BDA00038448199400011734
及洛哌丁胺
Figure BDA00038448199400011735
胆酸黏合剂，例如消胆胺、阿洛司琼(alosetron)
Figure BDA00038448199400011736
鲁比前列酮(lubiprostone)
Figure BDA00038448199400011737
轻泻剂(laxatives)，例如氧化镁乳剂、聚乙二醇
Figure BDA00038448199400011738
Figure BDA00038448199400011739
及
Figure BDA00038448199400011740
抗胆碱激导性剂或镇痉剂，例如双环维林(dicyclomine)
Figure BDA00038448199400011741
Figure BDA00038448199400011742
β-2激动剂，例如沙丁胺醇(albuterol)
Figure BDA00038448199400011743
HFA、
Figure BDA00038448199400011744
HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)
Figure BDA00038448199400011745
间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)
Figure BDA00038448199400011746
乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)
Figure BDA00038448199400011747
硫酸间羟叔丁肾上腺素(terbutaline sulfate)
Figure BDA0003844819940001181
羟萘甲酸沙美特罗(salmeterolxinafoate)
Figure BDA0003844819940001182
及福莫特罗(formoterol)
Figure BDA0003844819940001183
抗胆碱激导性剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)
Figure BDA0003844819940001184
及噻托铵(tiotropium)
Figure BDA0003844819940001185
吸入的皮质类固醇，例如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)
Figure BDA0003844819940001186
及
Figure BDA0003844819940001187
曲安奈德(triamcinolone acetonide)
Figure BDA0003844819940001188
糠酸莫米松(mometasone)
Figure BDA0003844819940001189
布地奈德(budesonide)
Figure BDA00038448199400011810
及氟尼缩松
Figure BDA00038448199400011811
Figure BDA00038448199400011812
色甘酸钠
Figure BDA00038448199400011813
甲基黄嘌呤，例如茶碱
Figure BDA00038448199400011814
Figure BDA00038448199400011815
及胺茶碱；IgE抗体，例如奥马珠单抗(omalizumab)
Figure BDA00038448199400011816
核苷逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine)
Figure BDA00038448199400011817
阿巴卡韦(abacavir)
Figure BDA00038448199400011818
阿巴卡韦/拉米夫定(abacavir/lamivudine)
Figure BDA00038448199400011819
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(abacavir/lamivudine/zidovudine)
Figure BDA00038448199400011820
地达诺新(didanosine)
Figure BDA00038448199400011821
安卓西他宾(emtricitabine)
Figure BDA00038448199400011822
拉米夫定(lamivudine)
Figure BDA00038448199400011823
拉米夫定/齐多夫定(lamivudine/zidovudine)
Figure BDA00038448199400011824
司他夫定(stavudine)
Figure BDA00038448199400011825
及扎西他滨(zalcitabine)
Figure BDA00038448199400011826
非核苷类逆转录酶抑制剂，例如地拉韦啶(delavirdine)
Figure BDA00038448199400011827
依法韦仑(efavirenz)
Figure BDA00038448199400011828
奈韦拉平(nevirapine)
Figure BDA00038448199400011829
及依曲韦林(etravirine)
Figure BDA00038448199400011830
核苷酸逆转录酶抑制剂，例如田诺弗(tenofovir)
Figure BDA00038448199400011831
蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)
Figure BDA00038448199400011832
阿扎那韦(atazanavir)
Figure BDA00038448199400011833
地瑞那韦(darunavir)
Figure BDA00038448199400011834
夫沙那韦(fosamprenavir)
Figure BDA00038448199400011835
茚地那韦(indinavir)
Figure BDA00038448199400011836
咯匹那韦(lopinavir)及利托那韦(ritonavir)
Figure BDA00038448199400011837
奈非那韦(nelfinavir)
Figure BDA00038448199400011838
利托那韦(ritonavir)
Figure BDA00038448199400011839
沙奎那韦(saquinavir)
Figure BDA00038448199400011840
或
Figure BDA00038448199400011841
)及替拉那韦(tipranavir)
Figure BDA00038448199400011842
进入抑制剂，例如恩夫韦地(enfuvirtide)
Figure BDA00038448199400011843
及马拉维若(maraviroc)
Figure BDA00038448199400011844
整合酶抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)
Figure BDA00038448199400011845
小红莓(doxorubicin)
Figure BDA00038448199400011846
长春新碱(vincristine)
Figure BDA00038448199400011847
硼替佐米(bortezomib)
Figure BDA00038448199400011848
及地塞米松(dexamethasone)
Figure BDA00038448199400011849
以及来那度胺(lenalidomide)
Figure BDA00038448199400011850
或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00038448199400011851
及塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲基泼尼龙、羟皮质酮等；柳氮磺胺吡啶
Figure BDA00038448199400011852
抗疟疾药，例如羟基氯奎
Figure BDA00038448199400011853
及氯奎
Figure BDA00038448199400011854
甲氨蝶呤
Figure BDA00038448199400011855
金盐，例如硫代葡萄糖金
Figure BDA00038448199400011856
硫代苹果酸金
Figure BDA00038448199400011857
及金诺芬
Figure BDA00038448199400011858
D-青霉胺
Figure BDA0003844819940001191
或
Figure BDA0003844819940001192
硫唑嘌呤
Figure BDA0003844819940001193
环磷酰胺
Figure BDA0003844819940001194
苯丁酸氮芥
Figure BDA0003844819940001195
环孢灵
Figure BDA0003844819940001196
来氟米特
Figure BDA0003844819940001197
及“抗TNF”药剂；例如依那西普
Figure BDA0003844819940001198
英利昔单抗
Figure BDA0003844819940001199
戈利木单抗
Figure BDA00038448199400011910
聚乙二醇化赛妥珠单抗
Figure BDA00038448199400011911
及阿达木单抗
Figure BDA00038448199400011912
“抗IL-1”药剂，例如阿那白滞素
Figure BDA00038448199400011913
及利纳西普
Figure BDA00038448199400011914
抗体，例如利妥昔单抗
Figure BDA00038448199400011915
“抗T细胞”药剂，例如阿巴西普
Figure BDA00038448199400011916
及“抗IL-6”药剂，例如托西利单抗
Figure BDA00038448199400011917
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：对乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00038448199400011918
及塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸
Figure BDA00038448199400011919
或
Figure BDA00038448199400011920
及单克隆抗体，例如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗全身性红斑性狼疮症的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：对乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00038448199400011921
及塞内昔布；皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、甲基泼尼龙、羟皮质酮等；抗疟疾药，例如羟基氯奎
Figure BDA00038448199400011922
及氯奎
Figure BDA00038448199400011923
环磷酰胺
Figure BDA00038448199400011924
甲氨蝶呤
Figure BDA00038448199400011925
硫唑嘌呤
Figure BDA00038448199400011926
及抗凝血剂，例如肝素
Figure BDA00038448199400011927
或
Figure BDA00038448199400011928
及华法林
Figure BDA00038448199400011929
在一些实施例中，本发明提供一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或发炎性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)
Figure BDA00038448199400011930
柳氮磺胺吡啶
Figure BDA00038448199400011931
止泻药，例如苯乙哌啶
Figure BDA00038448199400011932
及洛哌丁胺
Figure BDA00038448199400011933
胆酸结合剂，例如消胆胺；阿洛司琼
Figure BDA00038448199400011934
鲁比前列酮
Figure BDA00038448199400011935
轻泻剂，例如氧化镁乳剂、聚乙二醇
Figure BDA00038448199400011936
Figure BDA00038448199400011937
及
Figure BDA00038448199400011938
及抗胆碱激导性剂或镇痉剂，例如双环维林
Figure BDA00038448199400011939
抗TNF治疗剂；类固醇；及抗生素，例如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：
Figure BDA00038448199400011940
β-2激动剂，例如沙丁胺醇(
Figure BDA00038448199400011941
HFA、
Figure BDA00038448199400011942
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00038448199400011943
间羟异丙肾上腺素
Figure BDA00038448199400011944
乙酸吡布特罗
Figure BDA00038448199400011945
硫酸特布他林
Figure BDA00038448199400011946
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BDA00038448199400011947
及福莫特罗
Figure BDA00038448199400011948
抗胆碱激导性剂，例如异丙托溴铵
Figure BDA00038448199400011949
及噻托铵
Figure BDA00038448199400011950
吸入性皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松
Figure BDA0003844819940001201
及
Figure BDA0003844819940001202
曲安奈德
Figure BDA0003844819940001203
糠酸莫米松
Figure BDA0003844819940001204
布地奈德
Figure BDA0003844819940001205
氟尼缩松
Figure BDA0003844819940001206
及
Figure BDA0003844819940001207
色甘酸钠
Figure BDA0003844819940001208
甲基黄嘌呤，例如茶碱
Figure BDA0003844819940001209
及胺茶碱；及IgE抗体，例如奥马珠单抗
Figure BDA00038448199400012010
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂，例如沙丁胺醇(
Figure BDA00038448199400012011
HFA、
Figure BDA00038448199400012012
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00038448199400012013
间羟异丙肾上腺素
Figure BDA00038448199400012014
乙酸吡布特罗
Figure BDA00038448199400012015
硫酸特布他林
Figure BDA00038448199400012016
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BDA00038448199400012017
及福莫特罗
Figure BDA00038448199400012018
抗胆碱激导性剂，例如异丙托溴铵
Figure BDA00038448199400012019
及噻托铵
Figure BDA00038448199400012020
甲基黄嘌呤，例如茶碱
Figure BDA00038448199400012021
Figure BDA00038448199400012022
及胺茶碱；吸入皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松
Figure BDA00038448199400012023
及
Figure BDA00038448199400012024
)、曲安奈德
Figure BDA00038448199400012025
糠酸莫米松
Figure BDA00038448199400012026
布地奈德
Figure BDA00038448199400012027
氟尼缩松
Figure BDA00038448199400012028
及
Figure BDA00038448199400012029
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00038448199400012030
环磷酰胺
Figure BDA00038448199400012031
小红莓
Figure BDA00038448199400012032
长春新碱
Figure BDA00038448199400012033
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00038448199400012034
环磷酰胺
Figure BDA00038448199400012035
小红莓
Figure BDA00038448199400012036
长春新碱
Figure BDA00038448199400012037
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液科恶性病为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“界定造成弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的致病因素(Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA0003844819940001211
环磷酰胺
Figure BDA0003844819940001212
小红莓
Figure BDA0003844819940001213
长春新碱
Figure BDA0003844819940001214
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米
Figure BDA0003844819940001215
及地塞米松
Figure BDA0003844819940001216
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺
Figure BDA0003844819940001217
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、自身免疫甲状腺炎、休格连氏综合征、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、强直性脊椎炎(ankylosing spondylosis)、抗磷脂抗体综合征、再生不全性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温热自身免疫溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、普秃、贝赛特氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺陷综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、胶乳、药物、食品、昆虫毒物、动物头发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及异位性皮肤炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-丝奇恩赖紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴球性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿、乳癌、前列腺癌或肥大细胞的癌症(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰脏癌、骨胳及关节的疾病(包括(但不限于)类风湿性关节炎)、血清反应阴性的脊椎关节病(包含强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎及莱特尔氏病(Reiter's disease)、贝赛特氏病、休格连氏综合征、全身性硬化症、骨质疏松、骨癌、骨胳癌转移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉绕道术后再闭塞、主动脉冠状动脉绕道术后再狭窄、中风、暂时局部缺血、外周动脉闭塞病症、肺栓塞、深度静脉血栓)、发炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性秃发、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性及血小板减少性病状、古巴士德氏综合征、动脉粥样硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮肤炎、变性关节病、白斑病、自身免疫性垂体机能减退、格-巴二氏综合征、贝赛特氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合征及局部缺血/再灌注损伤)及格雷夫氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自身免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨胳病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、包含T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症及CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自大脑、肾脏(例如肾细胞癌(RCC))、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨胳或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤或实体肿瘤、肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或肠胃癌症，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈头的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺淋巴瘤(包括(例如)非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳房癌、滤泡癌、未分化性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤或白血病；包括考登综合征(Cowdensyndrome)、莱尔米特-杜克罗斯疾病(Lhermitte-Duclos disease)及潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；PI3K/PKB途径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包含内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗、尤其其它吸入药物治疗所致的气道过度反应的恶化)；任何类型或成因的支气管炎，包括(但不限于)急性、二十烷酸、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(发炎性、一般职业性肺疾病，通常伴随慢性或急性气道阻塞，且通过重复吸入粉尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟草中毒及棉屑沉着病；吕氏综合征(Loffler's syndrome)、嗜酸性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜酸性球增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含彻奇-斯全司综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性肉芽肿及由药物反应引起的影响气道的嗜伊红血球相关的病症、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、过敏血管炎、风疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天大疱性表皮松懈、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；影响鼻的疾病，包含过敏性鼻炎；及涉及自身免疫性反应或具有自身免疫性组分或病因的发炎性疾病，包含自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血及特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)、内分泌眼病变、格雷氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及后)、干眼症及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球体肾炎(有或无肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小变化肾病变、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风及充血性心力衰竭、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病及大脑缺血；及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性及低氧所导致的神经退化性疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I、VIII或XVI'化合物及Bcl-2抑制剂，其中所述疾病为发炎性病症、自身免疫病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症为增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施例中，增生性病症为慢性淋巴球性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合征、淋巴瘤、血液赘瘤或实体肿瘤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与TYK2假性激酶(JH2)结构域结合性化合物及TYK2激酶(JH1)结构域结合性化合物。在一些实施例中，所述疾病为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，JH2结合性化合物为式I、VIII或XVI'化合物其它适合的JH2结构域结合性化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所描述的那些化合物，其中的每一个的全文都以引用的方式并入本文中。适合的JH1结构域结合性化合物包括WO2015131080A1中所描述的那些化合物，其全文以引用的方式并入本文中。
可使用治疗自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症或减轻其严重程度的任何有效投与量及任何有效投与途径，投与根据本发明方法的化合物及组合物。所需精确量将随每个受试者而变化，取决于受试者的物种、年龄及一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。优选按单位剂型调配本发明化合物以实现易于投药及剂量均一性。如本文所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物及组合物的每日总用量将由主治医师在合理医疗诊断范围内来决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量将取决于多种因素，所述因素包括待治疗病症及病症严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别及膳食；投与时间、投与途径及所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；及如医学技术中熟知的因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可取决于所治疗的感染的严重程度而经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊，作为经口或经鼻喷雾等向人类及其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可按以下剂量水平经口或肠胃外投与以获得所要治疗效应：每天每公斤受试者体重约0.01mg至约50mg，且优选约1mg至约25mg，每天一或多次。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受的媒剂及溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)用于制备可注射剂中。
可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入杀菌剂来灭菌，所述杀菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本发明化合物的效果，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。此可通过使用具有不佳水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可能取决于晶体大小及结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外投与的化合物的延迟吸收。通过在例如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微囊封基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为可通过将本发明化合物与适合非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备的栓剂；所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂及粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；及/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)黏结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如十六醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可用作使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软及硬填充明胶胶囊中的填充剂。可制备具有包衣及壳层的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及粒剂的固体剂型，所述包衣及壳层例如肠溶衣及药物调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂，且还可具有仅在或优选在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。还可使用相似类型的固体组合物作为软及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物还可与一或多种上述赋形剂一起呈微囊封形式。可制备具有包衣及壳层的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及粒剂的固体剂型，所述包衣及壳层例如肠溶衣、释放控制包衣及药物调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混杂。如在一般实践中，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂，例如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂，且还可具有仅在或优选在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂及如可为所需的任何所需防腐剂或缓冲剂掺合。还预期眼科调配物、滴耳剂及滴眼剂处于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供受控化合物传递的附加优点。可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造此类剂型。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样本中的蛋白质激酶活性的方法，其包含使所述生物样本与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制TYK2或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包含使所述生物样本与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制TYK2或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包含使所述生物样本与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
在另一实施例中，本发明提供一种相比于JAK1、JAK2及JAK3中的一或多种，选择性地抑制TYK2的方法。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于2倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于5倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于10倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于50倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物具有相比于JAK1/2/3大于100倍的选择性。
如本文所用，术语“生物样本”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样本中的TYK2(或其突变体)活性适用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物样本储存及生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制TYK2或其突变体在患者中的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种可逆地或不可逆地抑制TYK2或其突变体中的一或多种在患者中的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者中TYK2或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂还可存在于本发明组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明化合物还可与其它治疗性化合物组合使用以处于有利地位。在一些实施例中，其它治疗性化合物为抗增生化合物。此类抗增生化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；性腺释素(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自康福马治疗(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BDA0003844819940001281
驱动类纺锤体蛋白抑制剂，例如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自康必那托雷克斯(CombinatoRx)的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自阿莱生物制药(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461、及甲酰四氢叶酸。如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如基质雄烯二酮及睪固酮分别转化为雌酮及雌二醇的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素”涉及一种在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商标名NolvadexTM销售。雷洛昔芬盐酸盐以商标名EvistaTM销售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投与。包含为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素激动剂”包括(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投与。
如本文所用的术语“拓朴异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓朴替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecin)及其类似物、9-硝基喜树碱及大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓朴替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓朴异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素，例如小红莓(包括脂质调配物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依托泊苷(podophillotoxines etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol销售。小红莓以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管解稳定化化合物及微管聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，例如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；长春花生物碱，例如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱及长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)及埃博霉素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA脱甲基化合物(例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)及地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)及依达曲沙(edatrexate)及叶酸拮抗剂(例如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所用，术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)及奥赛力铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥沙利铂可以例如以其销售形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶及/或丝氨酸及/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或艾普瑞林B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)及突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维斯(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)及Raf家族成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族的成员及/或细胞周期素依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂，例如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957及金刚烷磷酸化抑制剂(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，金刚烷磷酸化抑制剂)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(呈均或杂二聚体的EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其为抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体、CP358774、ZD 1839、ZM 105180的化合物、蛋白或抗体；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met细胞外域或结合于HGF的抗体，n)靶向、降低或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德斯布(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白质(Hh)或平滑受体(SMO)路径的信号传导效应的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。可用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765及艾德斯布。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292及依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包括(但不限于)对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、双Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药(NovartisPharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维克拉(navitoclax)(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥巴拉西(obatoclax)(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(格洛丽亚制药(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))及凡托克拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
BTK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2008039218及WO2011090760中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)及TNP-470。
可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，例如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸及衍生物，例如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸，卢米罗可(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素(rapamycin)标靶(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司(sirolimus)
Figure BDA0003844819940001331
依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同工型(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，例如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)及MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟及非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如羟肟酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)及其具有经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，术语“用于治疗血液科恶性病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物；及Bcl-2抑制剂。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；借助于泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；及HDAC抑制剂。
如本文所用，术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、艾必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0003844819940001341
PRO64553(抗-CD40)及2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体及只要展现所需生物活性即可的抗体片段。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体来说，本发明化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂及/或其它可用于治疗AML的药物，例如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星(Idarubicin)、卡铂(Carboplatinum)及PKC412组合投与。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗与ITD及/或D835Y突变相关的AML的方法，其包含与一或多种FLT3抑制剂一起投与本发明化合物。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼及舒尼替尼。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)及磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(例如丁酸钠及辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA))活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，及N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)及SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指例如电离辐射的方法。上文及下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(例如X射线及γ射线)或粒子(例如α粒子及β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射于(但不限于)辐射疗法中提供且在本领域中已知。参见海尔曼(Hellman),放射治疗原则(Principles of Radiation Therapy),癌症(Cancer),肿瘤学原则与实践(Principles and Practice of Oncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂及核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括(但不限于)氟达拉宾及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)及/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗(bevacizumab)；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb及RHUFab，VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些被称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括通过例如VisudyneTM及卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢皮质酮、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17-羟基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮质固酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睪固酮、雌酮及地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指例如氟新龙(fluocinolone)及地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物及拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还可用作共同治疗化合物用于与例如消炎剂、支气管扩张药物或抗组胺原料药的其它原料药组合，尤其用于治疗例如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为此类药物的治疗活性增强剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可与其它原料药以固定药物组合物形式混合或其可单独、于其它原料药之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，本发明的所述化合物及所述原料药的药物组成相同或不同。
适合的消炎药包括类固醇，具体来说糖皮质类固醇，例如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)及扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(
Figure BDA0003844819940001361
葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(Byk Gulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克-戴维斯)、AWD-12-281(爱斯达医药(Asta Medica))、CDC-801(塞尔基因(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(塞尔基因)、VM554/UM565(维纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；及β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)及尤其福莫特罗(formoterol)及其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，具体来说异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐及CHF 4226(凯西(Chiesi))及格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺原料药包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药物的其它可用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗剂，例如先灵-葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗剂(Takeda antagonist)，例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名识别的活性化合物的结构可从正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或从数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本发明化合物还可与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地投与本发明化合物及一或多种其它治疗化合物，或组合投与固定组合及一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投与本发明化合物，尤其组合使用化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光疗法、手术干预或这些的组合，以用于肿瘤治疗。如上文所描述，还可能为长期疗法，在其它治疗策略的情形下的作为辅助疗法。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状况的疗法或甚至化学预防疗法(例如针对处于风险中的患者)。
那些额外药剂可与含本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一段时间(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂呈个别单位剂型同时或依次投与，或呈单一单位剂型共同投与。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、额外治疗剂及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合产生单一剂型的本发明化合物及额外治疗剂(在那些如上文所描述包含额外治疗剂的组合物中)的量将取决于所治疗的宿主及特定投药模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可投与剂量介于0.01-100毫克/公斤体重/天之间的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂及本发明化合物可协同作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投与剂量介于0.01-1,000微克/公斤体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与时的用量。目前所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将占包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中正常存在的量的约50％至100％的范围内。
本发明化合物或其药物组合物还可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置例如假肢、人工瓣膜、血管移植物、支架及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用血管支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需作用。用本发明化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
实例
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法及本领域普通技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物及这些化合物中的每一个的子类及种类。
实例1.合成N-(4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-1
Figure BDA0003844819940001391
合成化合物1.2。在0℃下向1.1(50g，253.6mmol，1.0当量)于DMF(500mL)中的溶液中添加K2CO3(70g，507.6mmol，2.0当量)且搅拌15分钟。向悬浮液中逐滴添加MeI(72g，507.6mmol，2.0当量)，且将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中。过滤沉淀产物，干燥，得到1.2(50.0g，93.0％)。MS(ES):m/z 212.2[M+H]+。
合成化合物1.3。向1.2(50g，236.7mmol，1.0当量)中添加NH4OH水溶液(300mL)，后接甲醇NH3(1600mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，且用冰冷水洗涤残余物。干燥沉淀，得到1.3(45.0g，96.0％)。MS(ES):m/z197.2[M+H]+。
合成化合物1.4。向NaN3(21.8g，336mmol，3.0当量)于乙腈(220mL)中的悬浮液中添加SiCl4(28.6g，168mmol，1.5当量)。向搅拌悬浮液中添加化合物1.3(22.0g，112mmol，1.0当量)，且将反应混合物在75℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，且添加水。过滤沉淀出的固体，得到1.4(18.0g，72.5％)。MS(ES):m/z 222.2[M+H]+。
合成化合物1.5。在0℃下向1.4(15.0g，67.8mmol，1.0当量)于DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(23.4g，169.7mmol，2.5当量)。向此溶液中逐滴添加MeI(19.1g，135.7mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将混合物转移至水中，且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来纯化粗物质，得到所需区位异构体1.5(10.0g，62.7％)。MS(ES):m/z236.2[M+H]+。
合成化合物1.6。向1.5(10.0g，42.5mmol，1.0当量)于MeOH(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.0g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤混合物，且用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液，获得1.6。(5.3g，60.7％)。MS(ES):m/z206.3[M+H]+。
合成化合物1.8。向1.7(1.0g，4.42mmol，1.0当量)中添加SOCl2(5.0mL)，后接DMF(催化量)，且回流持续16小时。在减压下浓缩反应混合物，获得酰基氯化物。将甲基肼(0.20g，42.5mmol，1.0当量)溶解于CH2Cl2(20.0mL)中，后接添加NaOH(0.72g，177mmol，4.0当量)于水(5.0mL)中的溶液。向溶液中逐滴添加先前制造的酰基氯化物于CH2Cl2中的溶液(20.0mL)。使反应混合物回流持续15分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质，通过柱色谱来对其进行纯化，得到1.8。(1.1g，97.0％)。MS(ES):m/z 255.5[M+H]+。
合成化合物1.9。向1.8(1.0g，3.93mmol，1.0当量)于1-戊醇(15.0mL)中的悬浮液中添加Na2CO3(0.49g，3.93mmol，1.0当量)，且将反应混合物在120℃下搅拌16小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，且使用1N HCl调节pH＝6.0。在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质，通过制备型HPLC来对其进行纯化，得到1.9。(0.15g，17.5％)。MS(ES):m/z219.2[M+H]+。
合成化合物1.91。在-78℃下向1.9(0.1g，0.45mmol，1.0当量)及1.6(0.188g，0.917mmol，2.0当量)于THF(2.0mL)中的溶液中添加LHMDS于四氢呋喃中的1.0M溶液(1.6mL，1.57mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用EtOAc萃取。用1.0N HCl酸化水层，且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到纯1.91。(0.1g，56.37％)。MS(ES):m/z 387.9[M+H]+。
合成化合物I-1。向含1.91(0.020g，0.051mmol，1.0当量)的DMA(0.5mL)中添加环丙烷甲酰胺(0.005g，0.062mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.033g，0.102mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，接着添加Pd2(dba)3(0.005g，0.005mmol，0.1当量)及Xantphos(0.006g，0.01mmol，0.2当量)。使悬浮液再脱气5分钟。随后在130℃下加热反应物持续5小时。在反应完成之后，用CH2Cl2(1mL)稀释反应混合物，且使用含10％甲醇的CH2Cl2作为洗脱剂流经二氧化硅塞柱。合并所获得的洗脱份，且在减压下浓缩，获得粗物质。通过逆相HPLC来对此进行进一步纯化，获得I-1(0.005g，22.2％)。MS(ES):m/z 436.6[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz):8.92(s,1H),7.79-7.77(d,1H),7.67-7.66(d,1H),7.45-7.40(m,1H),4.45(s,3H),3.88(s,3H),3.47(s,3H),1.69-1.59(m,1H),1.13-1.12(m,2H),0.91-0.90(m,2H)。
实例2.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-6-((4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮I-2
Figure BDA0003844819940001411
向含化合物1.91(0.040g，0.103mmol，1.0当量)的DMF(1.0ml)中添加4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺(0.021g，0.155mmol，1.5当量)及K3PO4(0.043g，0.206mmol，2.0当量)。使用氩气使反应混合物脱气10分钟，随后添加甲烷磺酸[(2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联二苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联二苯)]钯(II)(0.008g，0.01mmol，0.1当量)。使悬浮液再脱气五分钟。将反应物在50℃下搅拌15分钟。在反应完成之后，用CH2Cl2(1.0mL)稀释混合物，且使用含8％甲醇的CH2Cl2作为洗脱剂流经二氧化硅塞柱。合并所获得的洗脱份，且在减压下浓缩，获得粗物质，通过逆相HPLC来对其进行纯化，获得I-2(0.008g，15.84％)。MS(ES):m/z 489.75[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.27(s,1H),8.95(s,1H),8.14-8.12(d,1H),7.70-7.68(d,1H),7.41-7.39(d,1H),7.11-7.08(t,1H),7.00(s,1H),6.89-6.88(d,1H),4.43(s,3H),3.78(s,3H),3.65(s,2H),3.57(s,3H),3.43(s,3H)。
实例3.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-3
Figure BDA0003844819940001421
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及5-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-3。MS(ES):m/z 459.64[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.68(s,2H),9.76(s,1H),8.93(s,1H),8.11(s,1H),7.79-7.77(d,1H),7.65-7.57(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.2(s,1H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.29(s,3H),2.24(s,3H)。
实例4.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-4
Figure BDA0003844819940001422
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及吡啶-2-胺制备化合物I-4。MS(ES):m/z 445.68[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.97(s,1H),8.95(s,1H),8.27-8.26(d,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.80-7.78(d,1H),7.74-7.71(m,1H),7.65-7.63(d,1H),7.42-7.38(t,1H),6.97-6.94(t,1H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.29(s,3H)。
实例5.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-5
Figure BDA0003844819940001431
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-5。MS(ES):m/z 459.7[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.98(s,1H),8.96(s,1H),8.17(s,1H),8.14-8.13(d,1H),7.79-7.77(d,1H),7.65-7.63(d,1H),7.42-7.38(t,1H),6.82-6.81(d,1H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.30(s,3H),2.30(s,3H)。
实例6.合成6-((4-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-6
Figure BDA0003844819940001432
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及(2-氨基吡啶-4-基)甲醇制备化合物I-6。MS(ES):m/z 475.58[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.01(s,1H),8.97(s,1H),8.20-8.19(d,1H),8.17(s,1H),7.79-7.77(d,1H),7.66-7.64(d,1H),7.42-7.38(t,1H),6.92-6.90(d,1H),5.42(s,1H),4.52(s,2H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.30(s,3H)。
实例7.合成N-(4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-14
Figure BDA0003844819940001441
根据用于1.91的程序制备化合物1.92。使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及环丙烷甲酰胺制备化合物I-14。(产率：22.2％)。MS(ES):m/z 436.6[M+H]+,LCMS纯度:96％,HPLC纯度:91％,1H NMR(CDCl3,400MHZ):8.92(s,1H),7.79-7.77(d,J＝8Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),4.45(s,3H),3.88(s,3H),3.47(s,3H),1.69-1.59(m,1H),1.13-1.12(m,2H),0.91-0.90(m,2H)。
实例13.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-7
Figure BDA0003844819940001451
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及5-(N-吗啉基)吡啶-2-胺制备化合物I-7(产率：8.76％)。MS(ES):m/z 530.81[M+H]+,LCMS纯度:100％,HPLC纯度:98.59％,1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):9.79-9.75(bs,2H),8.94(s,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.78-7.76(d,J＝8Hz,1H),7.64-7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.38(m,3H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.77-3.74(t,4H),3.29(s,3H),3.10-3.08(t,4H)。
实例14.合成6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-8
Figure BDA0003844819940001452
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及5-氟-4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-8(产率：16.24％)。MS(ES):m/z 477.43[M+H]+,LCMS纯度:99.71％,HPLC纯度:99.14％,1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):9.87(s,1H),8.92(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.78-7.76(d,J＝8Hz,1H),7.64-7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.38(t,1H),6.96(s,1H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.30(s,3H),2.28(s,3H)。
实例15.合成6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-9
Figure BDA0003844819940001461
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及2,6-二甲基嘧啶-4-胺制备化合物I-9(产率：11.98％)。MS(ES):m/z 474.58[M+H]+,LCMS纯度:99.76％,HPLC纯度:96.42％,1HNMR(MeOD,400MHZ):8.34-8.29(bs,2H),7.86-7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.71(d,J＝8Hz,1H),7.41-7.37(t,1H),6.89(s,1H),6.25(s,1H),4.48(s,3H),3.85(s,3H),3.53(s,3H),2.64(s,3H),2.42(s,3H)。
实例16.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-10
Figure BDA0003844819940001462
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及6-甲基哒嗪-3-胺制备化合物I-10(产率：14.03％)。m/z 460.43[M+H]+,LCMS纯度:98.69％,HPLC纯度:98.00％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.23(bs,1H),8.93(s,1H),8.29-8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.79-7.77(d,J＝8Hz,1H),7.65-7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.36(t,J＝8Hz,1H),6.99(bs,1H),4.47(s,3H),3.80(s,3H),3.30(s,3H),2.53(s,3H)。
实例17.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-11
Figure BDA0003844819940001471
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及5-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺制备化合物I-11(产率：9.78％)。MS(ES):m/z 528.68[M+H]+,LCMS纯度:96.10％,HPLC纯度:98.65％,1H NMR(CDCl3,400MHZ):9.76(bs,1H),8.89(s,1H),7.71(s,1H),7.66-7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.03-7.00(m,2H),5.72(s,1H),4.40(s,3H),3.77(s,3H),3.54(s,3H),3.17-3.03(m,4H),2.63(s,1H),1.72(s,4H),1.60-1.59(d,2H)。
实例18.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-58
Figure BDA0003844819940001472
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺制备化合物I-58(产率：11.08％)，MS(ES):m/z 514.46[M+H]+,LCMS纯度:96.44％,HPLC纯度:97.39％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.96(s,1H),8.68(s,1H),7.72-7.621(m,3H),7.51(s,2H),7.24-6.98(m,2H),6.40(s,1H),4.50(s,3H),3.68(s,4H),3.45(s,3H),3.25(s,3H),1.98(s,4H)。
实例19.合成6-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-59
Figure BDA0003844819940001481
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及5-环丙基吡啶-2-胺制备化合物I-59(产率：23.28％)，MS(ES):m/z 485.53[M+H]+,LCMS纯度:98.26％,HPLC纯度:97.44％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.72(s,1H),9.74(s,1H),8.90(s,1H),8.09(s,1H),7.95-7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.81-7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.18(s,1H),4.48(s,3H),3.79(s,3H),3.16(s,3H),1.89(s,1H),0.94-0.93(d,J＝6.8Hz,2H),0.69-0.68(d,J＝6.8Hz,2H)。
实例20.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-60
Figure BDA0003844819940001482
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-60(产率：39.25％)，MS(ES):m/z 513.43[M+H]+,LCMS纯度:99.01％,HPLC纯度:98.84％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.85(s,1H),10.29(s,1H),9.06(s,1H),8.13-8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.98-7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.40-7.33(m,2H),4.48(s,3H),3.80(s,3H),3.32(s,3H)。
实例21.合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-6-((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-63
Figure BDA0003844819940001491
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-胺制备化合物I-63(产率：19.48％)，MS(ES):m/z 530.40[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.25％,1H NMR(CDCl3,400MHz):9.49(bs,1H),8.98(s,1H),7.68-7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.05-7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.26-6.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.88-5.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(bs,1H),4.40(s,3H),4.37-4.32(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.78(s,3H),3.51(s,3H),3.36(s,3H)。
实例22.合成6-((4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-64
Figure BDA0003844819940001492
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及6-氨基吡嗪-2-甲腈制备化合物I-64(产率：20.55％)，MS(ES):m/z 471.48[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.79％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.96(s,1H),10.66(s,1H),9.36(s,1H),9.01(s,1H),8.66(s,1H),7.83-7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.66(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,3H),3.80(s,3H),3.43(s,3H)。
实例23.合成6-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-65
Figure BDA0003844819940001501
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及6-环丙基吡啶-2-胺制备化合物I-65(产率：7.98％)，MS(ES):m/z 485.53[M+H]+,LCMS纯度:96.64％,HPLC纯度:96.85％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):11.42(s,1H),9.09(s,1H),7.93(s,1H),7.81-7.79(d,J＝6.4Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.09-7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.02(s,1H),4.44(s,3H),3.74(s,3H),3.48(s,3H),2.28(s,1H),1.26(s,2H),1.09(s,2H)。
实例24.合成N-乙基-6-((4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲酰胺，I-66
Figure BDA0003844819940001502
使用实例2中所描述的程序由化合物1.91及6-氨基-N-乙基吡啶甲酰胺制备化合物I-66(产率：12.50％)，MS(ES):m/z 516.41[M+H]+,LCMS纯度:96.85％,HPLC纯度:95.48％,1H NMR(MeOD,400MHz):8.18(s,1H),7.91-7.86(t,1H),7.82-7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.68-7.67(d,1H),7.39-7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.48(s,3H),3.84(s,3H),3.53(s,3H),3.52-3.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.28-1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例26.合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3(2H)-酮，I-16
Figure BDA0003844819940001511
使用实例2中所描述的程序由化合物1.92及5-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-16(产率：19.68％)。MS(ES):m/z 458.2[M+H]+,LCMS纯度:99.65％,HPLC纯度:99.81％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.67(s,1H),9.76(s,1H),8.93(s,1H),8.57(s,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.68-7.66(d,J＝8Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.32-7.18(m,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.29(s,3H),2.23(s,3H)。
实例27.合成6-((4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)烟碱腈，I-25
Figure BDA0003844819940001512
使用实例2中所描述的程序由化合物1.92及6-氨基烟碱腈制备化合物I-25(产率：12.08％)。MS(ES):m/z 469.7[M+H]+,LCMS纯度:99.49％,HPLC纯度:99.22％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.39(s,1H),8.95(s,1H),8.69(s,1H),8.57(s,1H),8.25-8.23(m,1H),8.14-8.11(m,1H),7.68-7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝8Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.10(s,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.31(s,3H)。
实例28.合成4-((4-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-42
Figure BDA0003844819940001521
合成化合物28.1。遵循用于制备1.91的程序，获得28.1(产率：24％)。MS(ES):m/z340.2[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物28.1及4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-42(产率：12.53％)，MS(ES):m/z 411.52[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.32％,1H NMR(MeOD,400MHZ):8.18-8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.08-7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.94(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(s,1H),5.69(s,1H),3.98(s,3H),3.53(s,3H),2.37(s,3H)。
实例29.合成N-(4-((4-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-42
Figure BDA0003844819940001522
合成化合物29.1。遵循用于制备1.91的程序，获得29.1(产率：57.32％)。MS(ES):m/z 335.8[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物29.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-42(产率：17.46％)，MS(ES):m/z 384.51[M+H]+,LCMS纯度:95.04％,HPLC纯度:93.08％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.67-10.64(d,J＝1.2Hz,2H),8.41(s,1H),7.64(s,1H),7.38-7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.96-6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(t,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.49(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.19(s,3H),1.99(s,1H),0.79(s,4H)。
实例30.合成N-(4-((2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-45
Figure BDA0003844819940001531
合成化合物30.1。遵循用于制备1.91的程序，获得30.1(产率：57.51％)。MS(ES):m/z 349.8[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物30.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-45(产率：23.4％)，MS(ES):m/z 398.38[M+H]+,LCMS纯度:96.46％,HPLC纯度:95.23％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.70-10.67(d,J＝12.4Hz,2H),8.49(s,1H),7.68(s,1H),7.41-7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.96-6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(s,2H),3.85(s,3H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),1.99(s,1H),0.79-0.78(d,J＝3.6Hz,4H)。
实例31.合成N-(4-((3-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-46
Figure BDA0003844819940001532
合成化合物31.1。遵循用于制备1.91的程序，获得31.1(产率：49.08％)。MS(ES):m/z 400.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物31.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-46(产率：5.45％)，MS(ES):m/z 449.37[M+H]+,LCMS纯度:95.95％,HPLC纯度:97.22％,1H NMR(MeOD,400MHZ):7.79-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.34(m,3H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.49(s,3H),2.41(s,3H),1.84(s,1H),1.02-0.90(m,4H)。
实例32.合成4-((2-甲氧基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-47
Figure BDA0003844819940001541
合成化合物32.1。遵循用于制备1.91的程序，获得32.1(产率：21.10％)。MS(ES):m/z 402.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物32.1及4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-47(产率：27.88％)，MS(ES):m/z 474.48[M+H]+,LCMS纯度:97.47％,HPLC纯度:95.33％,1H NMR(CDCl3,400MHZ):8.71(s,1H),8.10-8.09(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.55-7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.35-7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,2H),3.39(s,6H),2.55(s,3H),2.37(s,3H)。
实例33.合成N-(4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-48
Figure BDA0003844819940001542
合成化合物33.1。遵循用于制备1.91的程序，获得33.1(产率：54.05％)。MS(ES):m/z 323.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物33.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-48(产率：18.47％)，MS(ES):m/z 372.33[M+H]+,LCMS纯度:98.91％,HPLC纯度:95.67％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.79(s,1H),8.83(s,1H),8.17(s,1H),7.75(s,1H),7.32-7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.06-7.03(d,J＝10.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.31(s,3H),2.03-2.01(t,J＝5.6Hz,1H),0.81-0.81(d,J＝5.6Hz,4H)。
实例34.合成N-(4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-49
Figure BDA0003844819940001551
遵循用于制备1.91的程序，获得34.1(产率：47.14％)。MS(ES):m/z 340.2[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物34.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-49。(产率：39.36％)，MS(ES):m/z 388.13[M+H]+,LCMS纯度:99.46％,HPLC纯度:98.93％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(s,2H),8.84(s,1H),7.74(bs,1H),7.46-7.43(t,J＝4.8Hz,1H),7.22-7.20(d,J＝4.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.29(s,3H),1.98(s,1H),0.77(s,4H)。
实例35：合成N-(4-((4-环丙基-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-50
Figure BDA0003844819940001552
遵循用于制备1.91的程序，获得35.1(产率：54.80％)。MS(ES):m/z 345.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物35.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-50(产率：16.18％)，MS(ES):m/z 394.61[M+H]+,LCMS纯度:94.66％,HPLC纯度:99.76％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.67-10.62(d,J＝17.6Hz,2H),8.36(s,1H),7.58(bs,1H),7.29-7.268(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.83(d,J＝1.6Hz,1H),6.72-6.69(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.28(s,3H),2.01-1.90(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.79-0.77(d,J＝5.2Hz,4H),0.74-0.72(dd,J＝3.2Hz,4.8Hz,2H)。
实例36：合成N-(4-((4-环丁基-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-51
Figure BDA0003844819940001561
遵循用于制备1.91的程序，获得36.1(产率：50.64％)。MS(ES):m/z 359.8[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物36.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-51(产率：42.27％)，MS(ES):m/z 408.37[M+H]+,LCMS纯度:96.20％,HPLC纯度:96.45％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.67-10.63(d,J＝17.2Hz,2H),8.41(s,1H),7.64(s,1H),7.35-7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.88-6.87(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.54-3.48(q,J＝8.8Hz,1H),3.28(s,3H),2.33-2.25(m,2H),2.19-2.09(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.85-1.80(m,1H),0.79-0.78(d,J＝5.2Hz,4H)。
实例37：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-52
Figure BDA0003844819940001562
遵循用于制备1.91的程序，获得37.1(产率：68.77％)。MS(ES):m/z 387.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物37.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-52(产率：22.21％)，MS(ES):m/z 436.37[M+H]+,LCMS纯度:97.49％,HPLC纯度:94.04％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(s,1H),8.82(s,1H),8.19(s,1H),7.75-7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.4467.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.34(d,J＝6.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.47(s,3H),2.61(s,3H),2.03-2.00(t,J＝6.0Hz,1H),0.81-0.79(d,J＝6.0Hz,4H)。
实例38：合成N-(4-((3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-53
Figure BDA0003844819940001571
遵循用于制备1.91的程序，获得38.1(产率：68.16％)。MS(ES):m/z 400.8[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物38.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-53(产率：30.67％)，MS(ES):m/z 449.37[M+H]+,LCMS纯度:98.48％,HPLC纯度:95.33％,1H NMR(CDCl3,400MHz):9.59(bs,1H),8.89(s,1H),7.59-7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.02(m,2H),3.89(s,3H),3.71(s,3H),3.47(s,3H),2.52(s,3H),1.65(s,1H),1.11(s,2H),0.90(s,2H)。
实例39：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-54
Figure BDA0003844819940001572
遵循用于制备1.91的程序，获得39.1(产率：62.17％)。MS(ES):m/z 386.6[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物39.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-54(产率：17.76％)，MS(ES):m/z 435.32[M+H]+,LCMS纯度:99.53％,HPLC纯度:99.60％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(bs,1H),8.84(s,1H),8.08(s,1H),7.71(s,1H),7.68-7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.25-7.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.49(s,3H),3.22(s,3H),2.03-2.00(m,1H),0.81-0.79(d,J＝5.2Hz,4H)。
实例40：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-55
Figure BDA0003844819940001581
遵循用于制备1.91的程序，获得40.1(产率：48.16％)。MS(ES):m/z 385.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物40.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-55(产率：20.89％)，MS(ES):m/z 434.48[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:100.00％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.76(bs,1H),8.81(s,1H),8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.38-7.33(t,J＝10.0Hz,2H),7.21-7.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.61(s,3H),3.32(s,3H),2.02(s,1H),0.80(s,4H)。
实例41：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-56
Figure BDA0003844819940001582
遵循用于制备1.91的程序，获得41.1(产率：58.80％)。MS(ES):m/z 371.8[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物41.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-56(产率：22.10％)，MS(ES):m/z 420.48[M+H]+,LCMS纯度:99.87％,HPLC纯度:99.66％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.80(bs,1H),8.88(s,1H),8.23-8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,2H),7.52-7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),6.57(s,1H),3.45(s,3H),3.32(s,3H),2.02(s,1H),0.81(s,4H)。
实例42：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-57
Figure BDA0003844819940001591
遵循用于制备1.91的程序，获得42.1(产率：37.77％)。MS(ES):m/z 385.5[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物42.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-57(产率：31.07％)，MS(ES):m/z 434.63[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:96.16％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.76(bs,2H),8.83(s,1H),7.79(s,2H),7.62-7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),6.74-6.73(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.61(s,3H),3.31(s,3H),2.02(s,1H),0.81(s,4H)。
实例46：合成N-(4-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-61
Figure BDA0003844819940001592
遵循用于制备1.91的程序，获得46.1(产率：75.13％)。MS(ES):m/z 305.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物46.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-61(产率：19.83％)，MS(ES):m/z 354.38[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.86％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.69-10.67(d,J＝10.8Hz,2H),8.53(s,1H),7.69(s,1H),7.45-7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.12(d,J＝4.0Hz,2H),7.03-6.99(m,1H),3.85(s,3H),3.29(s,3H),1.99(s,1H),0.78(s,4H)。
实例51：合成4-((2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-67
Figure BDA0003844819940001601
遵循用于制备1.91的程序，获得51.1(产率：78.14％)。MS(ES):m/z 349.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物51.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-67(产率：14.70％)，MS(ES):m/z 475.35[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:95.73％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.72(s,1H),10.21(s,1H),8.69(s,1H),8.13-8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.92(t,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(s,1H),6.95-6.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.88(s,3H),3.31(s,3H),3.28(s,3H)。
实例52：合成6-((4-((2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-68
Figure BDA0003844819940001602
遵循用于制备1.91的程序，获得52.1(产率：78.14％)。MS(ES):m/z 349.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物52.1及6-氨基吡啶甲腈制备化合物I-68(产率：32.34％)，MS(ES):m/z 432.34[M+H]+,LCMS纯度:97.69％,HPLC纯度:96.47％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.72(s,1H),10.24(s,1H),8.64(s,1H),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.56-7.53(d,J＝10.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.08-7.05(d,J＝10.4Hz,2H),4.41(s,2H),3.88(s,3H),3.33(s,3H),3.28(s,3H)。
实例53：合成N-(4-((3-溴-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-69
Figure BDA0003844819940001611
遵循用于制备1.91的程序，获得53.1(产率：56.84％)。MS(ES):m/z 384.6[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物53.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-69(产率：15.53％)，MS(ES):m/z 434.27[M+H]+,LCMS纯度:98.62％,HPLC纯度:98.29％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.79-10.78(d,J＝7.6Hz,2H),8.83(s,1H),7.75(s,1H),7.46-7.44(t,J＝9.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H),3.78(s,3H),3.32(s,3H),1.98(s,1H),0.79(s,4H)。
实例54：合成4-((4-(羟甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-72
Figure BDA0003844819940001612
遵循用于制备1.91的程序，获得54.1(产率：65.13％)。MS(ES):m/z 335.8[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物54.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-72(产率：14.54％)，MS(ES):m/z 461.38[M+H]+,LCMS纯度:98.86％,HPLC纯度:95.52％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.71(s,1H),10.20(s,1H),8.66(s,1H),8.15-8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.96-7.92(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.08(s,1H),6.95-6.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.24-5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.51-4.50(d,J＝5.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.28(s,3H)。
实例55：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-77
Figure BDA0003844819940001621
遵循用于制备1.91的程序，获得55.1(产率：81.07％)。MS(ES):m/z 323.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及5-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺制备化合物I-77(产率：20.89％)，MS(ES):m/z 464.53[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.80％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.67(s,1H),9.58(s,1H),8.90(s,1H),8.02(s,2H),7.40(s,2H),7.22-7.17(q,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,2H),3.89(s,3H),3.27(s,3H),3.08(s,4H),1.64(s,4H),1.23(s,2H)。
实例56：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-78
Figure BDA0003844819940001622
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及1-甲基-1H-吡唑-3-胺制备化合物I-78(产率：37.88％)，MS(ES):m/z 384.43[M+H]+,LCMS纯度:97.80％,HPLC纯度:93.71％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.52(bs,1H),9.52(bs,1H),8.78(s,1H),7.54(s,1H),7.42-7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.15(q,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.35(s,1H),3.89(s,3H),3.72(s,3H),3.25(s,3H)。
实例57：合成6-((4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)烟碱腈，I-79
Figure BDA0003844819940001631
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及6-氨基烟碱腈制备化合物I-79(产率：39.80％)，MS(ES):m/z 406.29[M+H]+,LCMS纯度:98.61％,HPLC纯度:99.01％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.99(s,1H),10.44(s,1H),8.88(s,1H),8.69(s,1H),8.23-8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.15-8.13(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.19(q,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.06-7.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.35(s,3H)。
实例58：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-80
Figure BDA0003844819940001632
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及吡啶-2-胺制备化合物I-80(产率：21.21％)，MS(ES):m/z 381.28[M+H]+,LCMS纯度:97.64％,HPLC纯度:97.36％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(s,1H),9.85(s,1H),8.85(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.44(s,1H),7.21(s,2H),7.06-6.83(m,2H),3.96(s,3H),3.29(s,3H)。
实例59：合成6-((4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-81
Figure BDA0003844819940001641
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及6-氨基吡啶甲腈制备化合物I-81(产率：43.78％)，MS(ES):m/z 406.43[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:100.00％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.84(s,1H),10.32(s,1H),8.95(s,1H),8.05-8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.89(t,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.26-7.20(q,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.01(t,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.30(s,3H)。
实例60：合成N-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-82
Figure BDA0003844819940001642
遵循用于制备1.91的程序，获得60.1(产率：24.74％)。MS(ES):m/z 388.8[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物60.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-82(产率：21％)，MS(ES):m/z 437.37[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.68％,1H NMR(MeOD,400MHz):7.61-7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.34-7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.51-4.47(t,J＝6.4Hz,2H),4.25-4.21(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.49(s,3H),2.45-2.38(qui,J＝6.4Hz,2H),1.84(s,1H),1.04-0.96(m,4H)。
实例61：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-83
Figure BDA0003844819940001651
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-83(产率：30.68％)，MS(ES):m/z 395.28[M+H]+,LCMS纯度:98.12％,HPLC纯度:97.83％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.72(s,1H),9.72(s,1H),8.82(s,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.43-7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.98(s,1H),6.76(s,1H),3.87(s,3H),3.26(s,3H),2.28(s,3H)。
实例62：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-84
Figure BDA0003844819940001652
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及5-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-84(产率：20.46％)，MS(ES):m/z 395.32[M+H]+,LCMS纯度:97.72％,HPLC纯度:97.18％,1H NMR(MeOD,400MHz):8.15(s,1H),7.65-7.62(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.33-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),7.08-7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.89-6.87(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.54(s,3H),2.31(s,3H)。
实例63：合成6-((4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-85
Figure BDA0003844819940001661
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及6-氨基吡嗪-2-甲腈制备化合物I-85(产率：17.87％)，MS(ES):m/z 407.27[M+H]+,LCMS纯度:99.70％,HPLC纯度:99.67％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.96(bs,1H),10.67(bs,1H),9.31(s,1H),8.92(s,1H),8.65(s,1H),7.47-7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.24-7.18(q,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.03(t,J＝6.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.35(s,3H)。
实例64：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-86
Figure BDA0003844819940001662
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-86(产率：14.99％)，MS(ES):m/z 449.32[M+H]+,LCMS纯度:99.81％,HPLC纯度:99.80％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.80(bs,1H),10.24(bs,1H),8.95(s,1H),8.08-8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.35(m,3H),7.14-7.09(q,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.98(t,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.28(s,3H)。
实例65：合成6-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-87
Figure BDA0003844819940001671
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及6-环丙基吡啶-2-胺制备化合物I-87(产率：19.19％)，MS(ES):m/z 421.32[M+H]+,LCMS纯度:98.94％,HPLC纯度:94.15％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):11.46(s,1H),8.99(s,1H),7.95-7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.99-6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(s,1H),3.85(s,3H),3.45(s,3H),2.31-2.24(m,1H),1.28-1.23(m,2H),1.11-1.06(m,2H)。
实例66：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-88
Figure BDA0003844819940001672
遵循用于制备1.91的程序，获得66.1(产率：56.22％)。MS(ES):m/z 388.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物66.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-88(产率：17.06％)，MS(ES):m/z 437.37[M+H]+,LCMS纯度:96.29％,HPLC纯度:95.84％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(s,1H),8.77(s,1H),7.79(s,1H),7.44-7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.04(d,J＝7.6Hz,1H),3.74-3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.669(s,3H),3.311(s,3H),2.46-2.42(d,J＝8.0Hz,2H),2.17-2.10(qui,J＝6.8Hz,2H),2.017(s,1H),0.78(s,4H)。
实例67：4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-89
Figure BDA0003844819940001681
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及5-(N-吗啉基)吡啶-2-胺制备化合物I-89(产率：13.87％)，MS(ES):m/z 466.52[M+H]+,LCMS纯度:95.70％,HPLC纯度:95.05％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.33(s,1H),8.91(s,1H),8.05-8.02(dd,J＝2.4Hz,9.2Hz,1H),7.83-7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.11(m,5H),6.09(s,1H),3.86(s,3H),3.75(s,4H),3.38(s,3H),3.12(s,4H)。
实例68：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-90
Figure BDA0003844819940001682
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺制备化合物I-90(产率：17.95％)，MS(ES):m/z 450.42[M+H]+,LCMS纯度:97.66％,HPLC纯度:96.95％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.61-7.58(dd,J＝2.4Hz,9.6Hz,1H),7.47-7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.30-7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.19(d,J＝9.6Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.05-7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.15(s,1H),3.85(s,3H),3.34(s,3H),3.21(s,4H),1.95(s,4H)。
实例69：合成6-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)-4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-91
Figure BDA0003844819940001691
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及5-环丙基吡啶-2-胺制备化合物I-91(产率：15.99％)，MS(ES):m/z 421.29[M+H]+,LCMS纯度:95.97％,HPLC纯度:95.65％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):11.50(s,1H),8.93(s,1H),8.17(s,1H),7.85-7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.12(m,3H),6.14(s,1H),3.85(s,3H),3.38(s,3H),2.04(s,1H),1.02(s,2H),0.72(s,2H)。
实例70：合成4-((2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(吡咯烷-1-羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-92
Figure BDA0003844819940001692
遵循用于制备1.91的程序，获得70.1(产率：78.14％)。MS(ES):m/z 349.7[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物70.1及(6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮制备化合物I-92(产率：17.09％)，MS(ES):m/z 572.37[M+H]+,LCMS纯度:94.64％,HPLC纯度:95.10％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(s,1H),10.32(s,1H),8.67(s,1H),8.22-8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.07(s,1H),6.95-6.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(s,2H),3.88(s,3H),3.47-3.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.31(s,3H),3.28(s,3H),3.13-3.10(t,J＝6.0Hz,2H),1.89-1.81(m,4H)。
实例71：合成4-((2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-93
Figure BDA0003844819940001701
使用实例2中所描述的程序由化合物70.1及5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-93(产率：26.18％)，MS(ES):m/z 489.43[M+H]+,LCMS纯度:94.92％,HPLC纯度:99.24％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.68(s,1H),10.01(s,1H),8.63(s,1H),8.10-8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),6.95-6.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(s,2H),3.88(s,3H),3.34(s,3H),3.27(s,3H),2.29(s,3H)。
实例72：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-94
Figure BDA0003844819940001702
使用实例2中所描述的程序由化合物55.1及6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-胺制备化合物I-94(产率：11.56％)，MS(ES):m/z 466.30[M+H]+,LCMS纯度:99.23％,HPLC纯度:99.29％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.66(s,1H),9.51(s,1H),8.82(s,1H),7.45-7.36(m,1H),7.17-7.00(m,2H),5.94-5.92(d,J＝7.2Hz,1H),4.28(s,1H),4.04(s,2H),3.87(s,3H),3.67(s,2H),3.26(s,3H),3.22(s,3H)。
实例73：4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-95
Figure BDA0003844819940001711
遵循用于制备1.91的程序，获得73.1(产率：70.71％)。MS(ES):m/z 340.2[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及5-氟-4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-95(产率：15.82％)，MS(ES):m/z 429.27[M+H]+,LCMS纯度:95.01％,HPLC纯度:95.80％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):9.84(s,1H),8.86(s,1H),8.17-8.13(m,1H),7.95(s,1H),7.56-7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.95(s,1H),3.79(s,3H),3.27(s,3H),2.26(s,3H)。
实例74：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-96
Figure BDA0003844819940001712
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及2,6-二甲基嘧啶-4-胺制备化合物I-96(产率：14.34％)，MS(ES):m/z 426.40[M+H]+,LCMS纯度:96.62％,HPLC纯度:96.51％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.13(s,1H),8.91(s,1H),8.18(s,1H),7.63-7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.24-7.23(d,J＝4.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.31(s,3H),2.44(s,3H),2.32(s,3H)。
实例75：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-97
Figure BDA0003844819940001721
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-97(产率：12.82％)，MS(ES):m/z 441.29[M+H]+,LCMS纯度:98.70％,HPLC纯度:98.80％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(s,1H),9.83(s,1H),8.88(s,1H),8.21(s,1H),7.97(s,1H),7.59(s,1H),7.25-7.23(d,J＝7.6Hz,3H),6.87(s,1H),4.44(s,2H),3.83(s,3H),3.36(s,3H),3.29(s,3H)。
实例76：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)烟碱腈，I-98
Figure BDA0003844819940001722
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及6-氨基烟碱腈制备化合物I-98(产率：13.40％)，m/z 422.32[M+H]+,LCMS纯度:98.00％,HPLC纯度:97.94％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.01(s,1H),10.44(s,1H),8.91(s,1H),8.70(s,1H),8.23-8.16(m,2H),7.59-7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),7.14(s,1H),3.82(s,3H),3.31(s,3H)。
实例77：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-99
Figure BDA0003844819940001731
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及6-氨基吡啶甲腈制备化合物I-99(产率：13.14％)，m/z 422.35[M+H]+,LCMS纯度:95.93％,HPLC纯度:95.55％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.87(s,1H),10.33(s,1H),8.98(s,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),7.27-7.24(m,2H),3.83(s,3H),3.31(s,3H)。
实例78：合成4-((2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-6-((5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-104
Figure BDA0003844819940001732
使用实例2中所描述的程序由化合物70.1及5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-104(产率：11.52％)，MS(ES):m/z 505.36[M+H]+,LCMS纯度:97.99％,HPLC纯度:96.46％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.82-7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.10(s,1H),6.98-6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.57(s,3H),3.29(s,3H)。
实例79：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-105
Figure BDA0003844819940001741
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及6-甲基哒嗪-3-胺制备化合物I-105(产率：5.49％)，m/z 412.29[M+H]+,LCMS纯度:97.66％,HPLC纯度:95.98％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.21(s,1H),8.87(s,1H),8.29(s,1H),7.56(s,1H),7.48-7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.21-7.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.11-7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.69-6.67(d,J＝9.2Hz,1H),6.10(s,1H),3.81(s,3H),3.27(s,3H),2.34(s,3H)。
实例80：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-117
Figure BDA0003844819940001742
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及6-甲基哒嗪-3-胺制备化合物I-117(产率：21.39％)，m/z 423.27[M+H]+,LCMS纯度:96.80％,HPLC纯度:95.08％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.96(s,1H),10.65(s,1H),9.31(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),7.61-7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.27-7.23(m,2H),3.86(s,3H),3.30(s,3H)。
实例81：合成N-(4-((3,4-二氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-127
Figure BDA0003844819940001751
遵循用于制备1.91的程序，获得81.1(产率：63.99％)。MS(ES):m/z 341.7[M+H]+.
使用实例2中所描述的程序由化合物81.1及环丙烷甲酰胺制备化合物I-127(产率：17.5％)，m/z 390.27[M+H]+,LCMS纯度:99.27％,HPLC纯度:99.63％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.72(s,2H),8.55(s,1H),7.49(s,1H),7.29-7.20(m,2H),3.89(s,3H),3.28(s,3H),1.99-1.95(m,1H),0.77-0.75(d,J＝6.4Hz,4H)。
实例82：N-(4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-(甲基-d3)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-100
Figure BDA0003844819940001761
合成化合物82.1。向2,4,6-烟碱酸(0.25g，1.10mmol，1.0当量)中添加亚硫酰氯(1.2mL)，后接N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，且回流持续16小时。在减压下浓缩反应混合物，获得酸氯化物。将硫酸甲基肼d3(0.16g，1.10mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(5mL)中，后接添加氢氧化钠(0.18g，4.40mmol，4.0当量)于水(1.2mL)中的溶液。向此溶液中逐滴添加先前制造的酸氯化物于二氯甲烷中的溶液(5mL)，且使反应混合物回流持续15分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，得到纯1.1。(0.2g，70.35％)。MS(ES):m/z 258.5[M+H]+。
合成化合物82.2。向83.1(0.2g，0.776mmol，1.0当量)于1-戊醇(5mL)中的悬浮液中添加碳酸钠(0.083g，0.776mmol，1.0当量)，且将反应混合物在120℃下搅拌18小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，且使用1N盐酸调节pH＝6。在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过制备型HPLC使用含0.1％甲酸的水/乙腈以梯度方法来对此进行进一步纯化，获得纯1.2。(0.085g，49.51％)。MS(ES):m/z 222.06[M+H]+。
合成化合物82.3遵循用于制备1.91的程序，获得82.3(产率：30.78％)。MS(ES):m/z 390.82[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物82.3及环丙烷甲酰胺制备化合物I-100(0.025g，产率：23.40％)。MS(ES):m/z 439.42[M+H]+,LCMS纯度:99.10％,HPLC纯度:97.85％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.79(s,2H),8.89(s,1H),7.81(s,1H),7.68-7.64(t,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.36(t,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,3H),3.77(s,3H),2.02(s,1H),0.81(s,4H)。
实例83：合成3-((6-(环丙烷甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺，I-102
Figure BDA0003844819940001771
合成化合物83.1。在0℃下向2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，25.36mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(7.0g，50.76mmol，2.0当量)，且搅拌15分钟。向此溶液中逐滴添加碘甲烷(7.2g，50.76mmol，2当量)，且将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且过滤沉淀产物，充分干燥，获得83.1(5.0g，93％)。MS(ES):m/z 212.2[M+H]+。
合成化合物83.2。向83.1(5g，23.67mmol，1.0当量)中添加氨水(30mL)，后接甲醇氨溶液(160mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，且用冰冷水洗涤残余物。充分干燥固体，获得83.2(4.5g，96％)。MS(ES):m/z 197.2[M+H]+。
合成化合物83.3。向83.2(4.5g，22.94mmol，1.0当量)于甲醇(45mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(1.0g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得83.3。(3.0g，78.69％)。MS(ES):m/z 167.18[M+H]+。
合成化合物83.4遵循用于制备1.91的程序，获得84.4(产率：62.70％)。MS(ES):m/z 348.76[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物83.4及环丙烷甲酰胺制备化合物I-102(产率：2.63％)。MS(ES):m/z 397.41[M+H]+,LCMS纯度:98.76％,HPLC纯度:98.65％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.81(s,1H),8.56(s,1H),8.12(s,1H),7.69-7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.91(t,J＝8.0Hz,1H),3.29(s,3H),3.27(s,3H),1.49-1.46(m,1H),0.78-0.77(m,4H)。
实例84：合成3-((6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺，I-103
Figure BDA0003844819940001781
使用实例2中所描述的程序由化合物84及2,6-二甲基嘧啶-4-胺制备化合物84.1(产率：19.00％)。MS(ES):m/z 417.45[M+H]+。
合成化合物I-103。向84.1(0.120g，0.363mmol，1当量)中添加硫酸(2mL)，且在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水及氨水，且在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过制备型HPLC使用含0.1％甲酸的水/乙腈以梯度方法来对此进行进一步纯化，获得纯I-84(0.02g，产率：15.98％)。MS(ES):m/z 435.46[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:95.03％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):14.19(s,1H),10.15(s,1H),8.61(s,2H),8.15(s,1H),7.73-7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(s,2H),6.97-6.93(t,J＝8.0Hz,1H),3.34(s,3H),3.29(s,3H),2.43(s,3H),2.34(s,3H)。
实例85：合成4-((2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-6-((5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-106
Figure BDA0003844819940001791
使用实例2中所描述的程序由化合物85及5-氟-4-甲基吡啶-2-胺制备化合物85.1(产率：19.65％)。MS(ES):m/z 420.42[M+H]+。
合成化合物I-106。向85.1(0.125g，0.298mmol，1当量)中添加硫酸(2mL)，且在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水及氨水，且在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过制备型HPLC使用含0.1％甲酸的水/乙腈以梯度方法来对此进行进一步纯化，获得纯I-106(0.022g，产率：16.88％)。MS(ES):m/z 438.44[M+H]+,LCMS纯度:98.97％,HPLC纯度:96.36％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):14.21(bs,1H),9.84(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.15-8.11(m,2H),8.02-8.01(d,J＝5.6Hz,1H),7.66-7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.00-6.92(m,2H),3.32(s,3H),3.24(s,3H),2.28(s,3H)。
实例86：合成6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-107
Figure BDA0003844819940001801
遵循用于制备1.91的程序，获得86.1(产率：76.89％)。MS(ES):m/z 321.80[M+H]+。
合成化合物86.2。向86.1(1.81g，5.64mmol，1当量)于乙酸(2.5mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(3.83g，112.8mmol，20当量)及钨酸钠二水合物(1.85g，5.64mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且过滤沉淀产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤且充分干燥，获得86.2(1.25g，产率：62.80％)。MS(ES):m/z 353.79[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及5-氟-4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-107(0.060g，产率：31.89％)。MS(ES):m/z 443.47[M+H]+,LCMS纯度:99.63％,HPLC纯度:99.37％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.72(s,1H),9.76(s,1H),9.06(s,1H),8.07(s,1H),7.93-7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.84-7.77(m,2H),7.39-7.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(s,1H),3.25(s,3H),3.16(s,3H),2.25(s,3H)。
实例I-87：合成6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-109
Figure BDA0003844819940001811
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及2,6-二甲基嘧啶-4-胺制备化合物I-109(产率：27.52％)，MS(ES):m/z 440.40[M+H]+,LCMS纯度:98.42％,HPLC纯度:95.04％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.84(bs,1H),10.09(s,1H),9.15(s,1H),7.94-7.92(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.87-7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),3.27(s,3H),3.16(s,3H),2.37(s,3H),2.29(s,3H)。
实例88：合成2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-109
Figure BDA0003844819940001812
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及6-甲基哒嗪-3-胺制备化合物I-109(产率：32.58％)，MS(ES):m/z 426.19[M+H]+,LCMS纯度:97.90％,HPLC纯度:96.09％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.59(bs,1H),10.17(s,1H),9.09(s,1H),8.19(s,1H),7.94-7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),7.47-7.38(m,2H),6.95(s,1H),3.171(s,3H),3.059(s,3H),2.314(s,3H)。
实例89：合成6-((4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-110
Figure BDA0003844819940001821
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺制备化合物I-110(产率：14.42％)，MS(ES):m/z 455.20[M+H]+,LCMS纯度:94.46％,HPLC纯度:95.28％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.62(s,1H),9.24(s,1H),8.32-8.30(d,J＝6.4Hz,1H),8.00-7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.51(t,1H),7.24-7.19(m,2H),6.21(s,1H),4.59(s,2H),3.39(s,3H),3.36(s,3H),3.19(s,3H)。
实例90：合成2-甲基-6-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-111
Figure BDA0003844819940001822
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及5-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-111(产率：20.78％)，MS(ES):m/z 425.19[M+H]+,LCMS纯度:97.76％,HPLC纯度:96.61％,1HNMR(MeOD,400MHz):8.14(s,1H),8.06-8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.63-7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.46(t,J＝6.8Hz,1H),6.90(s,1H),5.81(s,1H),3.56(s,3H),3.34(s,1H),3.11(s,3H),2.30(s,3H)。
实例91：合成6-((2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-112
Figure BDA0003844819940001831
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及6-氨基吡啶甲腈制备化合物I-112(产率：23.15％)，MS(ES):m/z 436.35[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:100.00％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.81(s,1H),10.28(s,1H),9.18(s,1H),8.05-8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.80(m,4H),7.52-7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),3.27(s,3H),3.16(s,3H)。
实例92：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(吡咯烷-1-羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-128
Figure BDA0003844819940001832
合成化合物92.1。向含5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.0g，12.45mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(1ml)中添加氰化锌(1.456g，12.45mmol，1.0当量)。随后在微波中在150℃下加热反应混合物15分钟。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得92.1。(产率：68.69％)。MS(ES):m/z188.13[M+H]+。
合成化合物92.2。向化合物92.1(1.6g，8.55mmol，1.0当量)及氢氧化钠(1.0g，25.65mmol，3.0当量)中添加水(30mL)，将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐酸酸化水层，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在5％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得93.2。(产率：62.41％)。MS(ES):m/z 207.12[M+H]+。
合成化合物92.3。在0℃下向92.2(0.5g，2.43mmol，1.0当量)及吡咯烷(0.19g，2.67mmol，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经冷却溶液中添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐))(1.846g，4.86mmol，2.0当量)，后接N,N-二异丙基乙胺(0.94g，7.29mmol，3.0当量)，且将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在3％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯92.3(0.39g，62.34％)。MS(ES):m/z 260.23[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及化合物93.3制备化合物I-128(产率：10.06％)。MS(ES):m/z 563.35[M+H]+,LCMS纯度:90.57％,HPLC纯度:94.43％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.91(bs,1H),10.36(s,1H),8.97(s,1H),8.18-8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.55(dd,J＝1.6Hz,7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.21-7.14(m,2H),3.81(s,3H),3.45-3.42(m,2H),3.29(s,3H),3.12-3.08(m,2H),1.88-1.79(m,4H)。
实例93：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(吗啉-4-羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-130
Figure BDA0003844819940001851
合成化合物93.1。在0℃下向6-氨基-2-(三氟甲基)烟碱酸(0.5g，2.43mmol，1.0当量)及吗啉(0.23g，2.67mmol，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经冷却溶液中添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐))(1.846g，4.86mmol，2.0当量)，后接N,N-二异丙基乙胺(0.94g，7.29mmol，3.0当量)，且将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在3％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯93.1(0.4g，59.91％)。MS(ES):m/z 276.23[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及化合物93.1制备化合物I-130(产率：30.52％)，MS(ES):m/z 578.41[M+H]+,LCMS纯度:97.65％,HPLC纯度:97.61％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.89(s,1H),10.38(s,1H),8.97(s,1H),8.17-8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.22-7.14(m,2H),3.81(s,3H),3.66-3.42(m,6H),3.29(s,3H),3.19-3.15(m,2H)。
实例94：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲基吡啶甲腈，I-132
Figure BDA0003844819940001861
合成化合物94.1。向含6-溴吡啶-2-胺(2.0g，11.56mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(1ml)中添加氰化锌(1.35g，11.56mmol，1.0当量)。随后在微波中在150℃下加热反应混合物15分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得94.1。(1.0g，产率：72.62％)。MS(ES):m/z 120.13[M+H]+。
合成化合物94.2。向含化合物94.1(1.0g，8.39mmol，1.0当量)的乙腈中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.24g，12.58mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得94.2。(0.42g，产率：25.27％)。MS(ES):m/z 199.02[M+H]+。
合成化合物94.3。向94.2(0.42g，2.12mmol，1.0当量)于水(5mL)及1,4-二噁烷(15mL)的混合物中的溶液中添加三甲基硼氧杂环己烷(0.4g，3.18mmol，1.5当量)、tetrakis(0.073g，0.064mmol，0.03当量)及碳酸钾(0.878g，6.36mmol，3.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将反应混合物在110℃下再搅拌4小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。在20％乙酸乙酯/己烷中对此进行进一步纯化，得到纯95.3(0.1g，35.41％)。MS(ES):m/z 134.15[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及化合物94.3制备化合物I-132(产率：17.51％)MS(ES):m/z 436.40[M+H]+,LCMS纯度:95.36％,HPLC纯度:95.07％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.80(s,1H),10.19(s,1H),8.96(s,1H),7.96-7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.27-7.18(m,2H),3.81(s,3H),3.28(s,3H),2.39(s,3H)。
实例95：合成2-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-137
Figure BDA0003844819940001871
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及1-甲基-1H-吡唑-3-胺制备化合物I-137(产率：31.03％)，MS(ES):m/z 414.19[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:95.12％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.49(s,1H),9.47(s,1H),9.02(s,1H),7.94-7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.78(m,2H),7.52(s,1H),7.40-7.37(m,1H),6.76(bs,1H),6.34(bs,1H),3.71(s,3H),3.24(s,3H),3.17(s,3H)。
实例96：合成2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-138
Figure BDA0003844819940001872
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及4-甲基吡啶-2-胺制备化合物I-138(产率：22.67％)，MS(ES):m/z 425.07[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.85％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.69(s,1H),9.70(s,1H),9.08(s,1H),8.05(s,1H),7.93-7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.73(m,3H),7.39(s,1H),7.14(s,1H),6.75(s,1H),3.26(s,3H),3.16(s,3H),2.27(s,3H)。
实例97：合成6-((2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)烟碱腈，I-139
Figure BDA0003844819940001881
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及6-氨基烟碱腈制备化合物I-139(产率：16.20％)，MS(ES):m/z 436.27[M+H]+,LCMS纯度:94.62％,HPLC纯度:94.64％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.99(bs,1H),10.43(s,1H),9.18(s,1H),8.66(s,1H),8.14(s,2H),7.97-7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,2H),7.46-7.42(m,1H),7.09(s,1H),3.31(s,3H),3.19(s,3H)。
实例98：合成6-((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-140
Figure BDA0003844819940001882
合成化合物98.1。向2-氯-6-硝基吡啶(2.0g，22.96mmol，1.5当量)及3-甲氧基氮杂环丁烷(2.43g，15.30mmol，1.0当量)于二甲亚砜(20mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(2.57g，30.60mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯98.1(2.0g，62.47％)。MS(ES):m/z 210.21[M+H]+。
合成化合物98.2。向1.2(2.0g，9.56mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.4g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得98.2。(1.5g，87.55％)。MS(ES):m/z 180.22[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及98.2制备化合物I-140(产率：12.34％)，MS(ES):m/z 496.38[M+H]+,LCMS纯度:99.42％,HPLC纯度:100.00％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.593(s,1H),9.492(s,1H),8.906(s,1H),7.950-7.932(d,J＝7.2Hz,1H),7.802(s,2H),7.534-7.391(m,3H),6.986(s,1H),5.879-5.860(d,J＝7.6Hz,1H),4.179-4.060(m,1H),3.951-3.722(m,2H),3.590-3.484(m,2H),3.265(s,3H),3.201(s,3H),3.182(s,3H)。
实例99：合成2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-142
Figure BDA0003844819940001891
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及吡啶-2-胺制备化合物I-142(产率：27.77％)，MS(ES):m/z 411.39[M+H]+,LCMS纯度:93.51％,HPLC纯度:96.50％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.73(s,1H),9.81(s,1H),9.10(s,1H),8.21(s,1H),7.96-7.94(d,J＝7.6Hz,2H),7.88-7.79(m,2H),7.69(s,1H),7.41(s,1H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),3.28(s,3H),3.19(s,3H)。
实例100：合成6-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-143
Figure BDA0003844819940001901
合成化合物100.1。向5-溴吡啶-2-胺(1g，5.78mmol，1.0当量)于甲苯(12mL)及水(1mL)的混合物中的溶液中添加环丙基硼酸(0.65g，7.51mmol，1.3当量)及磷酸钾(2.45g，11.56mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，且添加乙酸钯(0.13g，0.578mmol，0.1当量)及三环己基膦(0.324g，1.15mmol，0.2当量)。使反应混合物再次脱气10分钟，且在110℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得101.1(0.5g，64.47％)。MS(ES):m/z 135.18[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物86.2及化合物100.1制备化合物I-143(0.030g，产率：15.66％)。MS(ES):m/z 451.32[M+H]+,LCMS纯度:97.01％,HPLC纯度:98.86％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.67(s,1H),9.71(s,1H),9.07(s,1H),8.04(s,1H),7.95-7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.81(m,3H),7.40-7.33(m,2H),7.07(s,1H),3.26(s,3H),3.18(s,3H),1.88(m,1H),0.93(m,2H),0.67(m,2H)。
实例101：合成3-(氮杂环丁-1-基)-6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-144
Figure BDA0003844819940001911
合成化合物101.1。向含6-溴吡啶-2-胺(2.0g，11.56mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(1ml)中添加氰化锌(1.35g，11.56mmol，1.0当量)。随后在微波中在150℃下加热反应混合物15分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得101.1。(1.0g，产率：72.62％)。MS(ES):m/z 120.13[M+H]+。
合成化合物101.2。向含化合物101.1(1.0g，8.39mmol，1.0当量)的乙腈中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.24g，12.58mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在25％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得101.2。(0.42g，产率：25.27％)。MS(ES):m/z 199.02[M+H]+。
合成化合物101.3。向101.2(2.0g，10.10mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(1.9g，20.20mmol，2.0当量)，后接三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.277g，0.303mmol，0.03当量)、9,9-二甲基-4,5-双(二叔丁基膦基)呫吨(0.351g，0.606mmol，0.06当量)及碳酸铯(16.4g，50.50mmol，5.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌5小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯102.3(0.52g，29.95％)。MS(ES):m/z 175.21[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及化合物101.3制备化合物I-144(产率：14.22％)MS(ES):m/z 477.31[M+H]+,LCMS纯度:97.17％,HPLC纯度:95.19％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.65(s,1H),9.87(s,1H),8.95(s,1H),7.79-7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.27-7.13(m,3H),4.10-4.06(m,4H),3.81(s,3H),3.26(s,3H),2.36-2.29(m,2H)。
实例102：合成(S)-6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶甲腈，I-145
Figure BDA0003844819940001921
合成化合物102.1。向6-氨基-3-溴吡啶甲腈(0.5g，7.57mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(2.1g，15.14mmol，2.0当量)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.21g，0.227mmol，0.03当量)、9,9-二甲基-4,5-双(二叔丁基膦基)呫吨(0.26g，0.454mmol，0.06当量)及碳酸钾(3.13g，22.71mmol，3.0当量)。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。将反应混合物在120℃下再搅拌5小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯102.1(0.055g，9.07％)。MS(ES):m/z 219.26[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及化合物102.1制备化合物I-145(产率：16.28％)MS(ES):m/z 522.31[M+H]+,LCMS纯度:93.16％,HPLC纯度:91.93％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.66(s,1H),9.86(s,1H),8.99(s,1H),7.82-7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.39-7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.18(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(s,1H),3.84(s,3H),3.73-3.70(m,1H),3.59-3.49(m,3H),3.28(s,6H),2.09-2.03(m,2H)。
实例103：6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-环丙基吡嗪-2-甲腈，I-146
Figure BDA0003844819940001931
合成化合物103.1。向6-氨基-3-溴吡嗪-2-甲腈(1g，5.02mmol，1.0当量)于甲苯(12mL)及水(1mL)的混合物中的溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(0.965g，6.526mmol，1.3当量)、磷酸钾(2.13g，10.04mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，且随后添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.205g，0.251mmol，0.05当量)，再次脱气10分钟。随后将反应物在110℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得103.1。(0.49g，60.88％)。MS(ES):m/z 161.18[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由化合物73.1及化合物103.1制备化合物I-146(产率：15.66％)MS(ES):m/z 463.25[M+H]+,LCMS纯度:98.63％,HPLC纯度:96.05％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.53(bs,2H),9.21(s,1H),8.98(s,1H),7.64-7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.29-7.23(m,3H),3.84(s,3H),3.32(s,3H),2.34-2.29(m,1H),1.16-1.13(m,2H),1.01(m,2H)。
实例104：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-乙基吡嗪-2-甲腈，I-147
Figure BDA0003844819940001941
合成化合物104.1。向6-氨基-3-溴吡嗪-2-甲腈(0.2g，1.0mmol，1.0当量)于甲苯(2.5mL)及水(0.5mL)的混合物中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.201g，1.31mmol，1.3当量)及磷酸钾(0.424g，2.0mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，且添加乙酸钯(0.022g，0.1mmol，0.1当量)及三环己基膦(0.056g，0.2mmol，0.2当量)。使反应混合物再次脱气10分钟，且在100℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得104.1。(0.12g，81.70％)。MS(ES):m/z 147.15[M+H]+。
合成化合物104.2。向104.1(0.12g，0.821mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.030g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得104.2(0.09g，73.98％)。MS(ES):m/z 149.17[M+H]+。
使用实例中所描述的程序由化合物73.1及化合物104.2制备化合物I-147(产率：20.34％)。MS(ES):m/z 451.25[M+H]+,LCMS纯度:98.20％,HPLC纯度:96.27％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.92(s,1H),10.54(s,1H),9.27(s,1H),8.96(s,1H),7.63-7.61(dd,J＝2.0Hz,7.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.27-7.24(m,2H),3.83(s,3H),3.32(s,3H),2.93-2.87(q,J＝7.2Hz,2H),1.29-1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例105：合成3-乙基-6-((4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-148
Figure BDA0003844819940001951
使用实例2中所描述的程序由化合物56.1及6-氨基-3-乙基吡嗪-2-甲腈制备化合物I-148(产率：18.57％)。MS(ES):m/z 435.24[M+H]+,LCMS纯度:96.91％,HPLC纯度:96.60％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.90(s,1H),10.54(s,1H),9.26(s,1H),8.92(s,1H),7.47-7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.25-7.20(m,1H),3.05(t,1H),3.90(s,3H),3.31(s,3H),2.91-2.87(q,J＝7.2Hz,2H),1.29-1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例106：合成4-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-199
Figure BDA0003844819940001952
使用实例2中所描述的程序由2,6-二甲基嘧啶-4-胺及118.4制备化合物I-199(产率：14.71％)。MS(ES):m/z 474.15[M+H]+,LCMS纯度:98.47％,HPLC纯度:97.08％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.20(bs,2H),9.23(s,1H),7.93-7.85(m,3H),3.34(s,3H),3.28(s,3H),2.56(s,3H),2.49(s,3H)。
实例107：合成6-((4-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-203
Figure BDA0003844819940001961
使用实例2中所描述的程序由6-氨基吡啶甲腈及118.4制备化合物I-203(产率：17.58％)。MS(ES):m/z 470.27[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.56％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.71(bs,1H),10.29(s,1H),9.18(s,1H),8.04-8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.85(m,3H),7.54-7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,1H),3.29(s,3H),3.26(s,3H)。
实例108：合成4-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-((5,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-207
Figure BDA0003844819940001962
使用实例2中所描述的程序由5,6-二甲基吡嗪-2-胺及118.4制备化合物I-207(产率：19.06％)。MS(ES):m/z 474.32[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.78％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.75(bs,1H),9.97(s,1H),9.10(s,1H),8.89(s,1H),7.90-7.86(m,3H),7.09(s,1H),3.29(s,3H),3.26(s,3H),2.40(s,3H),2.38(s,3H)。
实例I-109：合成4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-206
Figure BDA0003844819940001971
合成化合物109.1。向2-氟-4-溴硝基苯(1.0g，4.55mmol，1.0当量)于甲苯(12mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加环丙基硼酸(0.51g，5.91mmol，1.3当量)及碳酸钾(1.25g，9.1mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，且添加乙酸钯(0.102g，0.455mmol，0.1当量)及三环己基膦(0.255g，0.91mmol，0.2当量)。使反应混合物再次脱气10分钟，且在80℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得109.1。(0.81g，98.36％)。MS(ES):m/z 182.17[M+H]+。
合成化合物109.2。向109.1(0.81g，4.47mmol，1.0当量)添加硫代甲醇钠(0.313g，4.47mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将反应混合物在150℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得110.2。(0.78g，83.37％)。MS(ES):m/z 210.26[M+H]+。
合成化合物109.3。向109.2(0.78g，3.73mmol，1.0当量)于乙醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.060g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得109.3(0.63g，94.28％)。MS(ES):m/z 180.28[M+H]+。
合成化合物109.4。使用通用程序A由109.3及1.9合成化合物，获得109.4(产率：58.41％)。MS(ES):m/z 361.86[M+H]+。
合成化合物109.5。向109.4(0.58g，1.61mmol，1当量)于乙酸(1.0mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(1.1g，32.2mmol，20当量)及钨酸钠二水合物(0.53g，1.61mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且过滤沉淀产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤且充分干燥，获得109.5。(0.36g，产率：57.01％)。MS(ES):m/z 393.86[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由2,6-二甲基嘧啶-4-胺及化合物109.5制备化合物I-206(产率：5.69％)。MS(ES):m/z 480.42[M+H]+,LCMS纯度:94.51％,HPLC纯度:95.04％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.81(s,1H),10.08(s,1H),9.01(s,1H),7.74-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.28(s,1H),3.29(s,3H),3.17(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.10-2.13(m,1H),1.05-1.10(m,2H),0.76-1.73(m,2H)。
实例110：合成4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-((5,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-211
Figure BDA0003844819940001981
使用实例2中所描述的程序由5,6-二甲基吡嗪-2-胺及化合物109.5制备化合物I-211(产率：17.07％)。MS(ES):m/z 480.25[M+H]+,LCMS纯度:98.64％,HPLC纯度:96.56％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.75(bs,1H),9.97(s,1H),9.10(s,1H),8.89(s,1H),7.90-7.86(m,3H),7.09(s,1H),3.29(s,3H),3.26(s,3H),2.40(s,3H),2.38(s,3H),2.12-2.07(m,1H),1.16-1.11(m,2H),0.83-0.79(m,2H)。
实例111：合成6-((4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-212
Figure BDA0003844819940001991
使用实例2中所描述的程序由6-氨基吡嗪-2-甲腈及化合物109.5制备化合物I-212(产率：13.40％)。MS(ES):m/z 477.36[M+H]+,LCMS纯度:97.15％,HPLC纯度:96.84％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.89(s,1H),10.63(s,1H),9.22(s,1H),9.12(s,1H),8.63(s,1H),7.78-7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.11-2.07(m,1H),1.05-1.02(m,2H),0.79-1.77(m,2H)。
实例112：合成N-(4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-201
Figure BDA0003844819940001992
使用实例2中所描述的程序由环丙烷甲酰胺及化合物109.5制备化合物I-112(产率：3.71％)。MS(ES):m/z 442.29[M+H]+,LCMS纯度:97.07％,HPLC纯度:95.46％,1H NMR(MeOD,400MHz):7.77(s,1H),7.72-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.49(d,J＝8.0Hz,2H),3.48(s,3H),3.09(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.83(m,1H),1.13-1.09(m,2H),0.99-0.93(m,4H),0.83-0.79(m,2H)。
实例113：合成6-((4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)烟碱腈，I-213
Figure BDA0003844819940002001
使用实例2中所描述的程序由6-氨基烟碱腈及化合物109.5制备化合物I-213(产率：15.34％)。MS(ES):m/z 476.25[M+H]+,LCMS纯度:98.48％,HPLC纯度:95.09％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.91(s,1H),10.37(s,1H),9.02(s,1H),8.66(s,1H),8.13(s,2H),7.72-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.51(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),6.98(s,1H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.79-0.75(m,2H)。
实例114：合成6-((4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)烟碱腈，I-33
Figure BDA0003844819940002002
合成化合物114.1。使用通用程序A由3-氨基-2-甲氧基苯甲腈及1.9合成化合物，获得114.1(产率：66.12％)。MS(ES):m/z 330.74[M+H]+。
使用实例2中所描述的程序由环丙烷甲酰胺及化合物115.1制备化合物I-33(产率：11.62％)。MS(ES):m/z 379.23[M+H]+,LCMS纯度:99.15％,HPLC纯度:96.87％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(bs,2H),8.81(s,1H),7.80-7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.58-7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.39-7.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.34(s,3H),2.03-2.00(m,1H),0.81-0.80(m,4H)。
实例115：合成N-(2-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-129.
Figure BDA0003844819940002011
合成化合物115.1。向N-甲基甲烷磺酰胺(0.85g，7.79mmol，1.1当量)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(.608g，14.18mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中逐滴添加1-氟-2-硝基苯(1.0g，7.09mmol，1.0当量)，且在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，过滤反应混合物。将经过滤的固体转移至水中，搅拌30分钟，且在减压下干燥，获得纯115.1。(0.48g，29.42％)。MS(ES):m/z 231.24[M+H]+。
合成化合物115.2。向115.1(0.48g，2.08mmol，1.0当量)于甲醇(1mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.08g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得115.2(0.322g，77.13％)。MS(ES):m/z 201.26[M+H]+。
合成化合物115.3。使用通用程序A由1.9及115.2合成化合物115.3(产率：34.26％)。
使用实例2中所描述的程序由环丙烷甲酰胺及化合物115.3制备化合物I-129(产率：18.48％)。MS(ES):m/z 431.35[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.23％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.74(s,2H),8.84(s,1H),7.70(s,1H),7.61-7.57(t,J＝7.2Hz,2H),7.47-7.45(t,J＝6.8Hz,1H),7.25-7.23(t,J＝6.8Hz,1H),3.34(s,6H),3.16(s,3H),1.24(m,1H),0.87-0.72(m,4H)。
实例116：合成I-133
Figure BDA0003844819940002021
合成化合物116.1。向5-溴-1H-咪唑(3.0g，20.41mmol，1.0当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三乙胺(5.833g，57.76mmol，2.83当量)。在0℃下向反应混合物中逐滴添加三苯甲基氯化物(6.15g，22.04mmol，1.08当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取产物。用盐水溶液洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。用乙醚来对此进行进一步湿磨，获得纯116.1。(6.0g，75.51％)。MS(ES):m/z 390.30[M+H]+。
合成化合物116.2。用氩气使116.1(3.0g，12.93mmol，1.0当量)、1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(16.42g，64.65mmol，5.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.746g，0.646mmol，0.05当量)及乙酸钾(3.80g，38.79mmol，3.0当量)于二甲氧基乙烷(15mL)中的混合物脱气30分钟。将反应混合物再回流持续16小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯116.2(3.0g，83.14％)。MS(ES):m/z 280.10[M+H]+。
合成化合物116.3。用氩气使116.2(3.0g，10.75mmol，1.0当量)、116.1(6.28g，16.12mmol，1.5当量)、[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.393g，0.537mmol，0.05当量)及碳酸钾(4.45g，32.25mmol，3.0当量)于甲苯(25mL)及水(09mL)的混合物中的混合物脱气30分钟。将反应混合物在110℃下再搅拌48小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯116.3(2.5g，50.39％)。MS(ES):m/z 462.52[M+H]+。
合成化合物116.4。向116.3(2.5g，5.42mmol，1.0当量)于乙醇(25mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得117.4(1.79g，76.57％)。MS(ES):m/z 432.54[M+H]+。
合成化合物116.5。使用通用程序A由1.9及116.4合成化合物116.5(产率：49.79％)。
合成化合物116.6。使用通用程序B由116.5及5-氟-4-甲基吡啶-2-胺合成化合物(产率：28.66％)。
合成化合物I-133。在0℃下向116.6(0.23g，0.327mmol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.373g，3.27mmol，10.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取反应混合物。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯I-133(0.015g，9.95％)。MS(ES):m/z 461.40[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.14％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):14.62(bs,1H),10.75(s,1H),9.26(s,1H),9.09(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.64-7.60(t,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),6.29(s,1H),3.68(s,3H),3.43(s,3H),2.30(s,3H)。
实例117：合成N-(4-((3-氟-2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-141
Figure BDA0003844819940002041
合成化合物117.1。向4-溴-3-氟-2-甲氧基苯胺(2.0g，9.09mmol，1.0当量)于甲醇(40mL)中的溶液中添加三乙胺(7.344g，72.72mmol，8.0当量)，且用氩气脱气15分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.742g，0.909mmol，0.1当量)，且再次脱气15分钟。在一氧化碳气氛下将反应混合物在110℃下搅拌10小时。在反应完成之后，经由硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯117.1(0.8g，44.19％)。MS(ES):m/z 200.18[M+H]+。
合成化合物117.2。向1.1(0.8g，4.02mmol，1.0当量)于甲醇(40mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(0.322g，8.04mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用柠檬酸酸化。用水洗涤所得固体沉淀，后接用己烷洗涤。在减压下干燥固体，获得纯117.2(0.8g，80.68％)。MS(ES):m/z 186.15[M+H]+。
合成化合物113.3。向117.2(0.6g，3.24mmol，1.0当量)及吡咯烷(0.230g，3.24mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.981g，9.72mmol，3.0当量)。使反应混合物冷却至0℃，且添加羟基苯并三唑(0.991g，6.48mmol，2.0当量)，且搅拌10分钟，后接添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.0g，6.48mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在2％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯117.3(0.485g，58.28％)。MS(ES):m/z 238.26[M+H]+。
合成化合物117.4。使用通用程序A由1.9及118.3合成化合物117.4(产率：51.93％)。
合成化合物I-141。使用通用程序B由117.4及环丙烷甲酰胺合成化合物(产率：6.73％)。MS(ES):m/z 469.42[M+H]+,LCMS纯度:95.09％,HPLC纯度:98.20％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.83(s,2H),8.95(s,1H),7.83(s,1H),7.36-7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.19(t,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.48-3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.32(s,3H),3.29-3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.03-1.99(m,1H),1.90-1.82(m,4H),0.88-0.80(m,4H)。
实例118：合成4-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-157
Figure BDA0003844819940002051
合成化合物118.1。向4-氯苯胺(3.0g，23.52mmol，1.0当量)于乙酸(90mL)中的溶液中添加硫氰化钾(2.28g，23.52mmol，1.0当量)。使反应混合物在10℃下冷却，且逐滴添加溴溶液(3.76g，23.52mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下再搅拌3小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，且用乙酸洗涤。在水中加热经过滤的固体，且随后用氨水中和，获得固体，对其进行过滤且充分干燥，获得纯118.1。(2.5g，57.58％)。MS(ES):m/z 185.64[M+H]+。
合成化合物118.2。向118.1(2.5g，13.54mmol，1.0当量)中添加氢氧化钾(9.1g，162.48mmol，12.0当量)于水(50mL)中的溶液。使反应混合物回流持续17小时。使反应混合物冷却至室温。且添加碘甲烷(2.11g，14.89mmol，1.1当量)，且搅拌1小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得118.2。(1.3g，55.29％)。MS(ES):m/z 174.66[M+H]+。
合成化合物118.3。使用通用程序A由1.9及118.2合成化合物118.3。(产率：46.03％)。MS(ES):m/z 356.24[M+H]+。
合成化合物118.4。向118.3(0.15g，0.422mmol，1当量)于乙酸(1.0mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(0.287g，8.44mmol，20当量)及钨酸钠二水合物(0.14g，0.422mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且过滤沉淀产物，用5％乙酸乙酯/己烷洗涤且充分干燥，获得118.4。(0.11g，产率：67.27％)。MS(ES):m/z 388.24[M+H]+。
合成化合物I-157。使用通用程序B由118.4及6-甲基哒嗪-3-胺合成化合物，获得I-157(产率：27.56％)。MS(ES):m/z 460.32[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.62％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.94(bs,1H),10.21(s,1H),9.09(s,1H),8.23-8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.84(m,3H),7.50-7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(s,1H),3.28(s,3H),3.27(s,3H),2.56(s,3H)。
实例119：合成(1S,2S)-N-(4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-210
Figure BDA0003844819940002071
合成化合物119.1。向(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.25g，2.40mmol，1.0当量)于丙酮(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.364g，3.6mmol，1.5当量)及氯甲酸乙酯(0.286g，2.64mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，且向滤液中逐滴添加氨水(4mL)。此外，将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，过滤反应混合物。在减压下干燥经过滤的固体，获得纯119.1。(0.2g，80.76％)。MS(ES):m/z104.10[M+H]+。
合成化合物I-210。使用通用程序B由119.1及109.5合成化合物(产率：11.11％)。MS(ES):m/z 460.41[M+H]+,LCMS纯度:97.95％,HPLC纯度:100.00％,手性HPLC(ChiralHPLC)纯度：97％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.82(s,2H),9.01(s,1H),7.65-7.60(m,3H),7.51-7.49(d,J＝7.2Hz,1H),4.98-4.81(m,1H),3.29(s,3H),3.14(s,3H),2.33-2.08(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.20-1.00(m,2H),0.75-1.73(m,2H)。
实例120：合成(1S,2S)-2-氟-N-(2-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺，I-216
Figure BDA0003844819940002072
合成化合物I-216。使用通用程序B由109.5及119.1合成化合物I-216(产率：11.07％)。MS(ES):m/z 449.30[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.69％,手性HPLC:100％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.79(s,1H),8.86(s,1H),7.76(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.49-7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.23(t,J＝8.0Hz,1H),5.01-4.80(m,1H),3.16(s,6H),2.54(s,3H),2.23-2.21(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.19-1.10(m,1H)。
实例121：合成N-(4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-228
Figure BDA0003844819940002081
合成化合物I-228。使用通用程序B由118.4及环丙烷甲酰胺合成化合物I-228(产率：27.98％)。MS(ES):m/z 465.20[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.36％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.76(s,1H),8.81(s,1H),7.75-7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.63-7.53(m,4H),3.34(s,3H),3.20(s,3H),3.18(s,3H),2.03-2.00(qui,J＝6.0Hz,1H),0.81-0.79(d,J＝6.0Hz,4H)。
实例122：合成N-(2-甲基-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-229
Figure BDA0003844819940002082
合成化合物122.1。用氩气使N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(1.5g，4.85mmol，1.0当量)、三甲基硼氧杂环己烷(1.83g，14.55mmol，3.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.28g，0.242mmol，0.05当量)及碳酸钾(2.0g，14.55mmol，3.0当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的混合物脱气30分钟。将反应混合物在110℃下再搅拌4小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯122.1(0.9g，75.93％)。MS(ES):m/z 245.27[M+H]+。
合成化合物122.2。向123.1(0.9g，3.68mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得122.2(0.7g，88.66％)。MS(ES):m/z 215.28[M+H]+。
合成化合物122.3。使用通用程序A由122.2及1.9合成化合物122.3(产率：41.31％)。
合成化合物I-229。使用通用程序B由122.3及1.9合成化合物。(产率：29.69％)。MS(ES):m/z 445.32[M+H]+,LCMS纯度:99.31％,HPLC纯度:98.78％,1H NMR(MeOD,400MHz):7.52-7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,2H),7.33-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),3.48(s,3H),3.27(s,3H),3.07(s,3H),2.43(s,3H),1.80(m,1H),1.03-0.94(m,4H)。
实例123：合成4-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-209
Figure BDA0003844819940002091
合成化合物I-209。使用通用程序B由118.4及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物I-209(产率：12.58％)。MS(ES):m/z 513.34[M+H]+,LCMS纯度:98.38％,HPLC纯度:97.15％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.90(s,1H),10.27(s,1H),9.10(s,1H),8.14-8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.78(m,4H),7.39-7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),3.30(s,3H),3.27(s,3H)。
实例124：合成4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-215
Figure BDA0003844819940002101
合成化合物I-215。使用通用程序B由109.5及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物I-215(产率：19.70％)。MS(ES):m/z 519.39[M+H]+,LCMS纯度:96.47％,HPLC纯度:97.77％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(s,1H),10.21(s,1H),8.96(s,1H),8.10-8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),3.28(s,3H),3.15(s,3H),2.11(m,1H),10.6-1.04(m,2H),0.75-0.74(m,2H)。
实例125：合成N-(4-((4-氯-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-232
Figure BDA0003844819940002102
合成化合物I-232。使用程序B由125.1(以类似于109.5的方式制备)及环丙烷甲酰胺合成化合物I-232(产率：25.62％)。MS(ES):m/z 471.37[M+H]+,LCMS纯度:98.97％,HPLC纯度:94.23％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.71(s,2H),8.68(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.14(d,J＝8.0Hz,1H),3.29(s,3H),3.14(s,6H),2.02-1.96(m,2H),1.00-0.98(m,2H),0.79-0.73(m,6H)。
实例I-126：合成4-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-198
Figure BDA0003844819940002111
合成化合物I-198。使用程序B由126.1(以类似于118.4的方式制备)及6-甲基哒嗪-3-胺合成化合物I-198(产率：9.48％)。MS(ES):m/z 444.32[M+H]+,LCMS纯度:97.70％,HPLC纯度:97.02％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.19(s,1H),8.92(s,1H),8.23-8.20(d,J＝12Hz,1H),8.17(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.75-7.71(m,2H),7.50-7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),3.28(s,3H),3.25(s,3H),2.55(s,3H)。
实例127：合成N-(2-甲基-4-((2-(N-甲基甲磺酰氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-235
Figure BDA0003844819940002112
合成化合物127.1。向N-甲基甲烷磺酰胺(5.733g，52.60mmol，1.1当量)于乙腈(100mL)中的溶液中添加碳酸铯(31.18g，95.64mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中逐滴添加化合物1(10.0g，47.82mmol，1.0当量)，且在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，过滤反应混合物。将经过滤的固体转移至水中，搅拌30分钟，且在减压下干燥，获得纯127.1。(10g，70.11％)。MS(ES):m/z 299.24[M+H]+。
合成化合物127.2。向128.1(10.0g，33.53mmol，1.0当量)于乙酸(100mL)中的溶液中分批添加锌粉末(10.9g，167.65mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取反应混合物。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。用乙醚来对此进行进一步湿磨，获得纯127.2。(8.0g，88.94％)。MS(ES):m/z 269.25[M+H]+。
合成化合物127.3。使用通用程序A由127.2合成化合物127.3(产率：56.59％)。
合成化合物127.4。使用程序B由128.3及环丙烷甲酰胺合成化合物127.4(产率：54.99％)。
合成化合物I-235。在0℃下向127.4(0.18g，0.31mmol，1.0当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.353g，3.1mmol，10.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取反应混合物。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在5％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯I-235。(0.12g，77.92％)。MS(ES):m/z 499.36[M+H]+,LCMS纯度:95.31％,HPLC纯度:95.29％,1H NMR(MeOD,400MHz):7.92(s,1H),7.90-7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),3.48(s,3H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),1.87-1.84(m,1H),1.03-0.90(m,4H)。
实例128：合成N-(4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-125
Figure BDA0003844819940002131
合成化合物128.1。向膦酸二乙酯(5.0g，36.20mmol，1当量)于四氢呋喃中的溶液中添加甲基氯化镁(5.43g，72.4mmol，2当量)及碳酸钾(14.98g，108.6mmol，3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得128.1。(2.3g，81.39％)。MS(ES):m/z79.05[M+H]+。
合成化合物128.2。向2-碘苯胺(1.0g，4.57mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加化合物128.1(0.463g，5.94mmol，1.3当量)及磷酸钾(1.937g，9.14mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，且添加乙酸钯(0.103g，0.457mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.529g，0.914mmol，0.2当量)。使反应混合物再次脱气10分钟，且在120℃下搅拌6小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的3％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得128.2。(0.48g，62.15％)。MS(ES):m/z 170.16[M+H]+。
合成化合物128.3。使用通用程序A由1.9及128.2合成化合物，获得128.3(产率：5.02％)。MS(ES):m/z 351.74[M+H]+。
合成化合物I-125。使用通用程序B由128.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-125(产率：19.32％)。MS(ES):m/z 400.39[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.05％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.71(s,1H),9.39(s,1H),7.73-7.68(dd,J＝8.0Hz,12.0Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.49(s,1H),7.33-7.29(t,J＝7.6Hz,1H),3.28(s,3H),1.97-1.96(m,1H),1.70(s,3H),1.67(s,3H),0.77-0.75(m,4H)。
实例129：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-62
Figure BDA0003844819940002141
合成化合物129.1。在氮气气氛下向1.4(0.300g，1.28mmol，1.0当量)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加二氢吡喃(0.430g，5.12mmol，4.0当量)及对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.032g，0.128mmol，0.1当量)，且在90℃下搅拌过夜。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，且获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在30％乙酸乙酯-己烷中使化合物洗脱，得到纯的129.1(0.325g，79.71％)。MS(ES):m/z 319.33[M+H]+。
合成化合物129.2。向129.1(0.325g，1.02mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.065g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得129.2(0.215g，73.03％)。MS(ES):m/z 289.35[M+H]+.
合成化合物129.3。在0℃下向1.9(0.1g，0.458mmol，1.0当量)及129.2(1.0g，1.603mmol，3.5当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加双(三甲基硅烷基)酰胺锂(1M THF溶液)(2.0mL，1.603mmol，3.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸酸化水层，过滤所沉淀固体，且用水洗涤，充分干燥，获得129.3(0.162g，75.16％)。MS(ES):m/z 470.93[M+H]+。
合成化合物129.4。向含129.3(0.162g，0.344mmol，1.0当量)的二甲基乙酰胺(2.5mL)中添加环丙烷甲酰胺(0.117g，1.376mmol，4.0当量)、碳酸铯(0.336g，1.032mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.031g，0.034mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0399g，0.069mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。随后在微波照射下在140℃下加热反应物。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过制备型HPLC使用含0.1％甲酸的水/乙腈以梯度方法来对此进行进一步纯化。在减压下浓缩纯洗脱份，获得纯129.4(0.120g，67.13％)。MS(ES):m/z 519.58[M+H]+
合成化合物I-62。向在0℃下冷却的129.4(0.120g，0.231mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加含4M HCl的二噁烷，且搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，且获得粗物质，将粗物质溶解在甲醇(5mL)上且用聚合物结合的四烷基铵碳酸盐中和。过滤反应混合物，且在减压下浓缩滤液，获得残余物，用乙醚对其进行湿磨，获得纯I-62(0.075g，74.60％)。MS(ES):m/z 435.37[M+H]+,LCMS纯度:99.64％,HPLC纯度:98.47％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.70(s,1H),10.78(s,1H),8.84(s,1H),7.75(s,1H),7.65-7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.27(d,J＝7.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.32(s,3H),2.39(s,3H),2.01(s,1H),0.80(s,4H)。
实例130：合成N-(4-((2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-70
Figure BDA0003844819940002161
合成化合物130.1。在0℃下向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1.5g，7.61mmol，1.0当量)及吡咯烷(0.594g，8.37mmol，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的经冷却溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(5.78g，15.21mmol，2.0当量)，后接N,N-二异丙基乙胺(2.95g，22.82mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的50％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯130.1(1.0g，52.52％)。MS(ES):m/z 251.25[M+H]+。
合成化合物130.2。向130.1(1.0g，3.99mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得130.2。(0.8g，90.89％)。MS(ES):m/z 221.27[M+H]+。
合成化合物130.3。使用通用程序A由1.9及130.2合成化合物130.3(产率：43.41％)。MS(ES):m/z 402.85[M+H]+。
合成化合物I-70。使用通用程序B由130.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-70(产率：44.6％)，MS(ES):m/z 451.53[M+H]+,LCMS纯度:97.09％,HPLC纯度:95.0％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(s,2H),8.75(s,1H),7.82(s,1H),7.49-7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.20-7.18(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.48(s,4H),3.30(s,3H),2.02(s,1H),1.85(s,4H),0.81(s,4H)。
实例131：合成N-(4-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-71
Figure BDA0003844819940002171
合成化合物131.1。在0℃下向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1.0g，5.07mmol，1.0当量)及吗啉(0.485g，5.57mmol，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经冷却溶液添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐)(3.85g，10.14mmol，2.0当量)，后接N,N-二异丙基乙胺(1.96g，15.21mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在50％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯131.1(1.2g，88.85％)。MS(ES):m/z 267.25[M+H]+。
合成化合物131.2。向131.1(1.2g，4.51mmol，1.0当量)于甲醇(12mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.25g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得131.2。(0.9g，84.52％)。MS(ES):m/z 237.27[M+H]+。
合成化合物131.3。使用通用程序A由1.9及131.2合成化合物，获得131.3(产率：33.92％)。MS(ES):m/z 418.85[M+H]+。
合成化合物I-71。使用通用程序B由131.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-71(0.005g，1.72％)。MS(ES):m/z 467.35[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.34％,1HNMR(MeOD,400MHz):7.64-7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.14-7.12(d,J＝8.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.73(bs,4H),3.67(bs,4H),3.48(s,3H),1.83(s,1H),1.04-1.02(m,2H),0.98-0.90(m,2H)。
实例132：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-73
Figure BDA0003844819940002181
合成化合物55.1。使用通用程序A由1.9及3-氟-2-甲氧基苯胺合成化合物55.1(产率：81.07％)。MS(ES):m/z 323.7[M+H]+。
合成化合物I-73。使用通用程序B由55.1及5-氟-4-甲基吡啶-2-胺合成化合物I-73(产率：46.95％)，MS(ES):m/z 413.29[M+H]+,LCMS纯度:98.05％,HPLC纯度:96.79％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.86(bs,1H),9.86(bs,1H),8.85(s,1H),8.15(s,1H),7.95(bs,1H),7.43-7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.03-6.96(m,2H),3.89(s,3H),3.17(s,3H),2.28(s,3H)。
实例133：合成6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-74
Figure BDA0003844819940002191
合成化合物I-74。使用通用程序B由55.1及2,6-二甲基嘧啶-4-胺合成化合物I-74(产率：39.41％)，MS(ES):m/z 410.34[M+H]+,LCMS纯度:95.95％,HPLC纯度:96.80％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.13(s,1H),8.88(s,1H),8.15(s,1H),7.49-7.45(t,J＝8.0Hz,3H),7.21-7.15(q,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.01(t,J＝6.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.54(s,3H),2.45(s,3H),2.32(s,3H)。
实例134：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-75
Figure BDA0003844819940002192
合成化合物I-75。使用通用程序B由55.1及6-甲基哒嗪-3-胺合成化合物I-75。(产率：32.65％)，MS(ES):m/z 396.27[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:97.57％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.85(s,1H),10.22(s,1H),8.85(s,1H),8.32-8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.15(q,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.01(d,2H),3.90(s,3H),3.28(s,3H),2.67(s,3H)。
实例135：合成4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-76
Figure BDA0003844819940002201
合成化合物I-76。使用通用程序B由55.1及4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺合成化合物I-76。(产率：30.41％)，MS(ES):m/z 425.43[M+H]+,LCMS纯度:97.57％,HPLC纯度:95.02％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(s,1H),9.84(s,1H),8.85(s,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.86(s,1H),4.44(s,2H),3.89(s,3H),3.36(s,3H),3.35(s,3H)。
实例136：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((4-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-101
Figure BDA0003844819940002202
合成化合物136.1。在0℃下向(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(0.5g，4.03mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经冷却溶液中添加咪唑(0.274g，4.03mmol，1.0当量)，且将反应混合物搅拌5分钟。向此溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.616g，4.03mmol，1.0当量)，且在0℃下搅拌12小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在2-3％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯55.1(0.6g，62.49％)。MS(ES):m/z 239.41[M+H]+。
合成化合物136.2。使用通用程序B由73.1及136.2合成化合物136.2。(产率：25.70％)。MS(ES):m/z 542.12[M+H]+。
合成化合物I-101。在0℃下向136.2(0.082g，0.151mmol，1.0当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中逐滴添加氟化四丁基铵(0.081g，0.302mmol，2.0当量)，且将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，获得粗固体。将此粗固体溶解于10％甲醇/二氯甲烷中，用盐水洗涤且在减压下浓缩，获得纯I-101(0.032g，49.47％)，MS(ES):m/z 427.86[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.07％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.752(s,1H),9.78(s,1H),8.85(s,1H),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.60-7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.18(m,3H),6.86(s,1H),4.49(s,2H),4.12-4.08(q,J＝5.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.27(s,3H)。
实例137：合成2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-113
Figure BDA0003844819940002211
合成I-113。使用通用程序B由86.2及6-(三氟甲基)吡啶-2-胺合成化合物I-113。(产率：21.07％)，MS(ES):m/z 479.31[M+H]+,LCMS纯度:93.97％,HPLC纯度:97.02％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.807(s,1H),10.24(s,1H),9.12(s,1H),8.11-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.90(m,2H),7.827-7.737(m,2H),7.21-7.33(m,2H),7.19(s,1H),3.27(s,3H),3.16(s,3H)。
实例I-138：合成4-((6-(环丙烷甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺，I-114
Figure BDA0003844819940002221
合成化合物138.1。在0℃下向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1.0g，5.07mmol，1.0当量)及乙胺(0.296g，6.59mmol，1.3当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经冷却溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐))(2.9g，7.60mmol，1.5当量)，后接N,N-二异丙基乙胺(1.96g，15.21mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的50％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯138.1(1.0g，87.93％)。MS(ES):m/z 225.22[M+H]+。
合成化合物138.2。向138.1(1.0g，4.46mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得139.2(0.85g，98.12％)。MS(ES):m/z 195.23[M+H]+。
合成化合物138.3。使用通用程序A由139.2及1.9合成化合物138.3。(产率：49.31％)。MS(ES):m/z 376.81[M+H]+。
合成化合物I-114。使用通用程序B由138.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-114。(产率：22.13％)，MS(ES):m/z 425.46[M+H]+,LCMS纯度:96.40％,HPLC纯度:95.03％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(s,2H),8.73(s,1H),8.45(s,1H),7.83(s,1H),7.54-7.48(m,3H),3.90(s,3H),3.28-3.26(m,5H),1.99(m,1H),1.13-1.09(t,J＝7.2Hz,3H),0.79(s,4H)。
实例139：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-115
Figure BDA0003844819940002231
合成化合物I-115。使用通用程序B由5-(N-吗啉基)吡啶-2-胺及73.1合成化合物I-115。(产率：18.77％)，MS(ES):m/z 482.25[M+H]+,LCMS纯度:96.54％,HPLC纯度:96.43％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.70(s,1H),10.68(s,1H),9.60(s,1H),9.03(s,1H),7.95(s,2H),7.56-7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.32-7.03(m,2H),3.80(s,3H),3.73(t,4H),3.26(s,3H),3.07(t,4H)。
实例140：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-116
Figure BDA0003844819940002232
合成化合物140.1。向3-甲氧基氮杂环丁烷(2.0g，22.96mmol，1.5当量)及2-氯-6-硝基吡啶(2.43g，15.30mmol，1.0当量)于二甲亚砜(20mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(2.57g，30.60mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯141.1(2.0g，62.47％)。MS(ES):m/z 210.21[M+H]+。
合成化合物140.2。向140.1(2.0g，9.56mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.4g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得141.2。(1.5g，87.55％)。MS(ES):m/z 180.22[M+H]+。
合成化合物I-116。使用通用程序B由73.1及140.2合成化合物I-116(产率：3.75％)，MS(ES):m/z 482.94[M+H]+,LCMS纯度:96.80％,HPLC纯度:95.08％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.98(s,1H),10.65(s,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.19(s,3H),5.91(s,1H),4.24(s,1H),3.98(s,2H),3.79(s,3H),3.61(s,2H),3.26(s,3H),3.22(s,3H)。
实例141：合成2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-118
Figure BDA0003844819940002241
合成化合物141.1。向5-溴-2-硝基吡啶(2.0g，9.85mmol，1.0当量)溶液中添加于二甲亚砜(20mL)中的哌啶(1.674g，19.7mmol，2.0当量)及三乙胺(1.09g，10.83mmol，1.1当量)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得纯141.1(1.1g，53.88％)。MS(ES):m/z 208.23[M+H]+。
合成化合物141.2。向141.1(1.1g，5.31mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得141.2。(0.7g，74.40％)。MS(ES):m/z 178.25[M+H]+。
合成化合物I-118。使用通用程序B由86.2及141.2合成化合物I-118。(产率：9.29％)，MS(ES):m/z 494.59[M+H]+,LCMS纯度:98.43％,HPLC纯度:98.72％,1H NMR(CDCl3,400MHz):14.41(bs,1H),11.36(bs,1H),9.41(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.44-7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),7.01-6.97(t,J＝7.2Hz,1H),5.90(s,1H),3.47(s,3H),3.07(m,4H),2.94(s,3H),1.72(m,4H),1.59-1.57(m,2H)。
实例142：合成6-((2-甲基-4-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，I-119
Figure BDA0003844819940002251
合成化合物I-119。使用通用程序B由6-氨基吡嗪-2-甲腈及86.2合成化合物I-119。(产率：24.25％)，MS(ES):m/z 437.19[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.05％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.94(s,1H),10.64(bs,1H),9.29(s,1H),9.22(s,1H),8.62(s,1H),7.95-7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.19(s,1H),3.28(s,3H),3.17(s,3H)。
实例143：6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-120
Figure BDA0003844819940002252
合成化合物I-120。使用通用程序B由5-氟-4-甲基吡啶-2-胺及42.1合成化合物I-120。(0.040g，产率：27.03％)。MS(ES):m/z 475.50[M+H]+,LCMS纯度:99.34％,HPLC纯度:97.70％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.71(s,1H),9.77(s,1H),8.83(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.78(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.24-7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.73(s,1H),3.90(s,3H),3.62(s,3H),3.27(s,3H),2.26(s,3H)。
实例144：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-121
Figure BDA0003844819940002261
合成化合物I-121。使用通用程序B由6-甲基哒嗪-3-胺及42.1合成化合物I-121。(0.040g，产率：28.04％)。MS(ES):m/z 458.50[M+H]+,LCMS纯度:99.36％,HPLC纯度:95.11％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.59-7.46(m,3H),7.23-7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.73(s,1H),3.90(s,3H),3.63(s,3H),3.27(s,3H),2.48(s,3H)。
实例145：合成6-((4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-122
Figure BDA0003844819940002262
合成化合物I-122。使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及42.1合成化合物I-122。(0.035g，产率：24.01％)。MS(ES):m/z 468.37[M+H]+,LCMS纯度:99.31％,HPLC纯度:99.49％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.79(bs,1H),10.29(s,1H),8.97(s,1H),8.08-8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),7.46(s,1H),7.29-7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.74-6.73(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.62(s,3H),3.29(s,3H)。
实例146：合成6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-123
Figure BDA0003844819940002271
合成化合物I-123。使用通用程序B由2,6-二甲基嘧啶-4-胺及42.1合成化合物I-146(0.039g，产率：26.52％)。MS(ES):m/z 472.35[M+H]+,LCMS纯度:99.48％,HPLC纯度:95.82％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.83(bs,1H),10.10(s,1H),8.90(s,1H),7.78(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.23(s,1H),6.73(s,1H),3.90(s,3H),3.62(s,3H),3.29(s,3H),2.43(s,3H),2.30(s,3H)。
实例147：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-124
Figure BDA0003844819940002272
合成化合物I-124。使用通用程序B由5-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺及42.1合成化合物I-124。(0.055g，产率：33.56％)。MS(ES):m/z 526.54[M+H]+,LCMS纯度:99.19％,HPLC纯度:97.65％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.60(bs,1H),9.55(s,1H),8.97(s,1H),7.93(s,2H),7.78-7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.58-7.39(m,3H),7.24-7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.73-6.72(d,J＝4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.62(s,3H),3.26(s,3H),3.06(m,4H),1.62(m,4H),1.51(m,2H)。
实例148：合成3-(二氟甲基)-6-((4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-191
Figure BDA0003844819940002281
合成化合物I-191。使用通用程序B由55.1及6-氨基-3-(二氟甲基)吡啶甲腈合成化合物I-191。(产率：27.26％)。MS(ES):m/z 456.36[M+H]+,LCMS纯度:99.36％,HPLC纯度:97.87％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.79(s,1H),9.37(s,1H),8.90(s,1H),8.19-8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.62(t,1H),7.50(s,2H),7.26-7.21(m,1H),7.08-7.03(m,1H),3.91(s,3H),3.10(s,3H)。
实例149：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-221
Figure BDA0003844819940002291
合成化合物149.1。在-0.5℃下向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(10.0g，63.66mmol，1.0当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴添加硼烷四氢呋喃复合物(194mL，190.98mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物冷却至-0.5℃，添加水(30mL)，后接添加4N盐酸(30mL)。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。经硫酸钠干燥有机层，且在减压下浓缩，获得149.1(5.8g，63.67％)。MS(ES):m/z 144.10[M+H]+。
合成化合物149.2。向149.1(5.8g，40.53mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中添加碳酸铯(16.12g，49.45mmol，1.22当量)。向反应混合物中逐滴添加1,2-二溴乙烷(60.91g，324.24mmol，1.22当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至10％磷酸钠溶液(90mL)中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的35％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得149.2。(4.0g，39.47％)。MS(ES):m/z 251.05[M+H]+。
合成化合物149.3。向149.2(3.0g，12.00mmol，1.0当量)溶液添加N-甲基吡咯烷(12mL)。将反应混合物在135℃下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的1％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得149.3。(0.30g，14.78％)。MS(ES):m/z 170.14[M+H]+。
合成化合物149.4。向149.3(0.3g，1.77mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.05g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得149.4(0.22g，89.13％)。MS(ES):m/z 140.16[M+H]+。
合成化合物I-221。使用通用程序B由149.4及73.1合成化合物I-221。(产率：19.96％)。MS(ES):m/z 442.41[M+H]+,LCMS纯度:96.79％,HPLC纯度:98.27％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.58(s,1H),9.59(s,1H),8.83(s,1H),7.59-7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.19(m,2H),6.90(s,1H),6.24(s,1H),4.77(s,2H),4.08-4.00(m,4H),3.83(s,3H),3.18(s,3H)。
实例150：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶甲腈，I-134
Figure BDA0003844819940002301
合成化合物150.1。向含6-氨基-3-溴吡啶甲腈(0.5g，2.52mmol，1.0当量)及吡咯烷-2-酮(0.258g，3.03mmol，1.2当量)的1,4-二噁烷(0.5mL)中添加N-脱甲基氯氮平(0.079g，0.252mmol，0.1当量)、磷酸钾(1.07g，5.04mmol，2.0当量)及碘化铜(0.024g，0.126mmol，0.05当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。使反应物回流持续48小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用40％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯150.1(0.125g，29.38％)。MS(ES):m/z 203.22[M+H]+。
合成化合物I-134。使用通用程序B由73-1及150.1合成化合物I-134。(0.028g，产率：37.62％)。MS(ES):m/z 505.28[M+H]+,LCMS纯度:100％,HPLC纯度:98.40％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.86(bs,1H),10.37(s,1H),8.95(s,1H),8.14-8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.92-7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.63-7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.27-7.19(m,2H),3.84-3.81(m,5H),3.29(s,3H),3.15-3.14(d,J＝4.4Hz,2H),2.17-2.10(m,2H)。
实例151：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲基吡嗪-2-甲腈，I-135
Figure BDA0003844819940002311
合成化合物151.1。向6-氨基吡嗪-2-甲腈(1.0g，8.33mmol，1.0当量)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.22g，12.50mmol，1.5当量)。将反应物在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯151.1(0.75g，45.27％)。MS(ES):m/z 200.01[M+H]+
合成化合物151.2。向含151.1(0.75g，3.77mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(0.5mL)及水的混合物中添加三甲基硼氧杂环己烷(0.40g，7.54mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。碳酸钾(1.56g，11.31mmol，3.0当量)及四(三苯基膦)钯(0)(0.435g，0.377mmol，0.1当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在110℃下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯151.2(0.15g，29.67％)。MS(ES):m/z 135.14[M+H]+
合成化合物I-135。使用通用程序B由73.1及151.2合成化合物，获得I-135(0.125g，产率：31.06％)。MS(ES):m/z 437.24[M+H]+,LCMS纯度:93.43％,HPLC纯度:94.00％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.91(s,1H),10.50(s,1H),9.22(s,1H),8.93(s,1H),7.59-7.58(d,J＝6.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.23(m,2H),3.88(s,3H),3.29(s,3H),2.57(s,3H)。
实例152：合成N-(4-((4-乙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-152
Figure BDA0003844819940002321
合成化合物152.1。向4-乙基苯胺(3.0g，24.76mmol，1.0当量)于乙酸(30mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(1.88g，24.76mmol，1.0当量)。使反应混合物冷却至0℃，且逐滴添加溴溶液(3.96g，24.76mmol，1.0当量)。将反应混合物在10℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得152.1。(1.10g，24.93％)。MS(ES):m/z179.25[M+H]+。
合成化合物152.2。向152.1(1.1g，6.17mmol，1.0当量)于水(10mL)中的溶液中添加氢氧化钾水溶液(4.14g，74.04mmol，12.0当量)。使反应混合物回流持续48小时。将反应混合物维持在室温下，添加碘甲烷(0.963g，6.78mmol，1.1当量)，且将反应物搅拌1小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得152.2(0.5g，48.44％)。MS(ES):m/z 168.27[M+H]+.
合成化合物152.3。使用通用程序A由1.9及152.2合成化合物152.3。(产率：68.75％)。MS(ES):m/z 349.85[M+H]+。
合成化合物152.4。向152.3(0.11g，0.315mmol，1当量)于乙酸(0.2mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(0.214g，6.3mmol，20.0当量)及钨酸钠二水合物(0.104g，0.315mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且过滤沉淀产物，用50％乙酸乙酯/己烷洗涤且充分干燥，获得152.4。(0.097g，产率：80.77％)。MS(ES):m/z 381.85[M+H]+
合成化合物I-152。使用通用程序B由152.4及环丙烷甲酰胺合成化合物I-152(产率：23.77％)。MS(ES):m/z 430.24[M+H]+,LCMS纯度:98.41％,HPLC纯度:100％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.75-10.73(d,J＝7.2Hz,2H),9.03(s,1H),7.77(s,1H),8.69-7.63(m,3H),3.29(s,3H),3.15(s,3H),2.75-2.70(q,J＝7.2Hz,2H),1.99(s,1H),1.25-1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.78-0.76(m,4H)。
实例153：6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-(二氟甲基)吡啶甲腈，I-156
Figure BDA0003844819940002341
合成化合物153.1。在0℃下向锌粉(6.08g，93.03mmol，7.0当量)于水(7mL)中的经冷却悬浮液中逐滴添加二氟甲烷亚磺酸次氯酸酐(2.0g，13.29mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。经硫酸钠干燥有机层，且在减压下浓缩，获得153.1。(2.10g，53.48％)。MS(ES):m/z 296.53[M+H]+。
合成化合物153.2。向6-氯吡啶-2-胺(0.5g，3.89mmol，1.0当量)及153.1(3.45g，11.67mmol，3.0当量)于二氯甲烷(1mL)及水(0.4mL)的混合物中的溶液中逐滴添加叔丁基氢过氧化物(1.75g，19.45mmol，5.0当量)。在密闭容器中将反应混合物在室温下搅拌8小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得153.2。(0.095g，13.68％)。MS(ES):m/z 179.57[M+H]+。
合成化合物153.3。153.2(0.095g，0.532mmol，1.0当量)及氰化锌(0.037g，0.319mmol，0.6当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.008g，0.011mmol，0.02当量)，且在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应混合物在160℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得153.3。(0.06g，66.68％)。MS(ES):m/z 170.13[M+H]+。
合成化合物I-156。使用通用程序B由73.1及153.3合成化合物I-156(产率：28.75％)。MS(ES):m/z 472.27[M+H]+,LCMS纯度:98.10％,HPLC纯度:96.85％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.84(bs,1H),9.42(s,1H),8.95(s,1H),8.20-8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.80-7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.35-7.25(m,2H),3.84(s,3H),3.32(s,3H),2.10(s,1H)。
实例154：合成6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-21
Figure BDA0003844819940002351
合成化合物I-21。使用通用程序B由5-氟-4-甲基吡啶-2-胺及1.92合成化合物I-21。(产率：22.72％)，MS(ES):m/z 476.48[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.07％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.86(bs,1H),8.91(s,1H),8.58(s,1H),8.15(s,1H),7.99(bs,1H),7.67-7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.59-7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(bs,1H),5.8(s,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.29(s,3H),2.28(s,3H)。
实例155：合成6-((4-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-19
Figure BDA0003844819940002361
合成化合物I-19。使用通用程序B由(2-氨基吡啶-4-基)甲醇及1.92合成化合物I-19(产率：5.43％)。MS(ES):m/z 474.58[M+H]+,LCMS纯度:98.36％,HPLC纯度:96.55％,1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):10.02(bs,1H),8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.20(s,3H),7.68-7.59(m,3H),7.30(s,1H),6.92-6.90(d,J＝4.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.30(s,3H),2.54(s,1H)。
实例I-156：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-24
Figure BDA0003844819940002362
合成化合物I-24。使用通用程序B由5-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺及1.92合成化合物I-24。(产率：13.68％)，MS(ES):m/z 527.76[M+H]+,LCMS纯度:99.24％,HPLC纯度:96.02％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.79(bs,2H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.66-7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.44(m,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.28(s,3H),3.09(s,4H),1.64(s,4H),1.52(s,2H)。
实例157：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-(N-吗啉基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-20
Figure BDA0003844819940002371
合成化合物I-20。使用通用程序B由5-(N-吗啉基)吡啶-2-胺及1.92合成化合物I-20。(产率：13.68％)，MS(ES):m/z 527.76[M+H]+,LCMS纯度:99.24％,HPLC纯度:96.02％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.79(bs,2H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.66-7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.44(m,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.28(s,3H),3.09(s,4H),1.64(s,4H),1.52(s,2H)。
实例158：合成6-((4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-甲腈，I-31
Figure BDA0003844819940002372
合成化合物I-31。使用通用程序B由6-氨基嘧啶-4-甲腈及1.92合成化合物I-31(产率：13.7％)。MS(ES):m/z 470.64[M+H]+,LCMS纯度:94.47％,HPLC纯度:93.57％,1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):11.17(bs,1H),10.85(bs,1H),8.96(s,1H),8.87(s,1H),8.66(s,1H),8.58(s,1H),7.65-7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),3.96(s,3H),3.77(s,3H),3.40(s,3H)。
实例159：合成2-((4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)异烟碱腈，I-32
Figure BDA0003844819940002381
合成化合物I-159。使用通用程序B由2-氨基异烟酰胺及1.91合成化合物I-159(产率：24.72％)。MS(ES):m/z 470.43[M+H]+,LCMS纯度:95.52％,HPLC纯度:96.87％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):11.01(s,1H),10.27(s,1H),8.93(s,1H),8.61(s,1H),8.48-8.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.78-7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),6.97(s,1H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.16(s,3H)。
实例160：合成6-((4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)烟碱腈，I-12
Figure BDA0003844819940002382
合成化合物I-12。使用通用程序B由1.91及6-氨基烟碱腈合成化合物I-12。(产率：20.60％)。MS(ES):m/z 470.68[M+H]+,LCMS纯度:97.03％,HPLC纯度:99.75％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.99(s,1H),10.44(s,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.25-8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.15-8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.39(s,3H)。
实例161：合成4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-13
Figure BDA0003844819940002391
合成化合物I-13。使用通用程序C由1-甲基-1H-吡唑-3-胺及1.91合成化合物I-13(产率：17.29％)。MS(ES):m/z 448.43[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.64％,1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):10.52(s,1H),9.51(s,1H),8.84(s,1H),7.78-7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.40-7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(bs,1H),6.36(s,1H),4.47(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.26(s,3H)。
实例162：合成6-((4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-28()
Figure BDA0003844819940002392
合成化合物I-28。使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及1.91合成化合物I-28。(产率：18.13)，MS(ES):m/z 470.43[M+H]+,LCMS纯度:97.40％,HPLC纯度:98.61％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.32(s,1H),9.03(s,1H),8.10-8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.89(t,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),4.47(s,3H),3.80(s,3H),3.32(s,3H)。
实例163：合成6-((4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-甲腈，I-29
Figure BDA0003844819940002401
合成化合物I-29。使用通用程序B由6-氨基嘧啶-4-甲腈及1.91合成化合物I-29。(产率：17.27％)，MS(ES):m/z 471.48[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.45％,1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):11.20(bs,1H),10.83(s,1H),8.97(s,1H),8.87(s,1H),8.66(s,1H),7.76-7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.39(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.47(s,3H),3.78(s,3H),3.33(s,3H)。
实例164：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-18
Figure BDA0003844819940002402
合成化合物I-18。使用通用程序B由4-甲基吡啶-2-胺及1.92合成化合物I-18(产率：11.24％)，MS(ES):m/z 458.48[M+H]+,LCMS纯度:99.71％,HPLC纯度:98.00％,1H NMR(CDCl3,400MHZ):9.49(bs,1H),8.91(s,1H),8.06(s,1H),8.03-8.01(d,J＝6.4Hz,1H),7.60-7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.02-6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.75-6.74(d,J＝5.2Hz,1H),5.70(s,1H),3.96(s,3H),3.73(s,3H),3.58(s,3H),2.29(s,3H)。
实例165：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-15
Figure BDA0003844819940002411
合成化合物I-15。使用通用程序B由4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺及1.92合成化合物I-15。(产率：15.83％)，MS(ES):m/z 488.53[M+H]+,LCMS纯度:98.20％,HPLC纯度:98.44％,1H NMR(MeOD,400MHZ):8.51(s,1H),8.29-8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.76-7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.04(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(s,1H),5.78(s,1H),4.51(s,2H),4.04(s,3H),3.79(s,3H),3.56(s,3H),3.46(s,3H)。
实例166：合成6-((4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)吡啶甲腈，I-30
Figure BDA0003844819940002412
合成化合物I-30。使用通用程序B由6-氨基吡啶甲腈及1.92合成化合物I-30。(产率：13.73％)，MS(ES):m/z 469.48[M+H]+,LCMS纯度:95.85％,HPLC纯度:96.87％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.81(bs,1H),10.31(bs,1H),9.02(s,1H),8.58(s,1H),8.10-8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),7.36-7.32(t,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),3.31(s,3H)。
实例167：合成6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-22
Figure BDA0003844819940002421
合成化合物I-22。使用通用程序B由2,6-二甲基嘧啶-4-胺及1.92合成化合物I-22。(产率：9.25％)，MS(ES):m/z 473.38[M+H]+,LCMS纯度:94.70％,HPLC纯度:96.65％,1HNMR(MeOD,400MHZ):8.52(s,1H),7.74-7.64(m,3H),7.36-7.32(t,J＝8.0Hz,2H),4.04(s,3H),3.78(s,3H),3.54(s,3H),2.68(s,3H),2.43(s,3H)。
实例168：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-23
Figure BDA0003844819940002422
合成化合物I-23。使用通用程序B由6-甲基哒嗪-3-胺及1.92合成化合物I-23。(产率：7.29％)，MS(ES):m/z 459.63[M+H]+,LCMS纯度:99.85％,HPLC纯度:95.09％,1H NMR(MeOD,400MHZ):8.52(s,1H),7.82-7.55(m,3H),7.36-7.32(t,J＝8.0Hz,2H),5.90(s,1H),4.04(s,3H),3.78(s,3H),3.53(s,3H),2.62(s,3H)。
实例169：合成4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-17
Figure BDA0003844819940002431
合成化合物I-17。通用程序B由吡啶-2-胺及1.92合成化合物I-17(产率：31.9％)，MS(ES):m/z 444.43[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:99.55％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.96-9.86(m,1H),8.94(s,1H),8.58(s,1H),8.27(s,1H),7.73-7.67(m,2H),7.60-7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.30(s,3H)。
实例170：合成2-甲氧基-3-((6-((4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)苯甲酰胺，I-126
Figure BDA0003844819940002432
合成化合物1.2。使用通用程序B由114.1及4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺合成化合物170.1。(产率：48.91％)。MS(ES):m/z 432.46[M+H]+。
合成化合物I-126。在60℃下加热化合物170.1(0.110g，0.250mmol，1.0当量)于硫酸(2mL)中的溶液持续1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温。将反应混合物转移至水中，且通过使用氨水来将溶液pH调节至7，得到固体沉淀，对其进行过滤以得到粗物质。通过使用戊烷湿磨来对这些粗物质进行进一步纯化，获得纯I-126。(产率：21.28％)。MS(ES):m/z 450.46[M+H]+,LCMS纯度:100％,HPLC纯度:97.39％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):14.14(s,1H),10.81(bs,1H),8.63(s,2H),8.29-8.28(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.69-7.62(m,3H),7.04-7.02(d,J＝4.8Hz,1H),6.98-6.94(t,J＝8.0Hz,1H),6.59(bs,1H),4.53(s,2H),3.43(s,3H),3.38(s,3H),3.15(s,3H)。
实例171：合成N-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-223
Figure BDA0003844819940002441
合成化合物171.1。使用通用程序A由3-甲氧基吡啶-2-胺及1.9合成化合物171.1。(产率：89.15％)。MS(ES):m/z 306.7[M+H]+。
合成化合物I-223。使用通用程序B由171.1及环丙烷甲酰胺合成化合物I-223(产率：17.25％)，MS(ES):m/z 355.17[M+H]+,LCMS纯度:99.64％,HPLC纯度:100.00％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.70(s,2H),9.63(s,1H),8.99(s,1H),7.87-7.86(d,J＝4.4Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),3.91(s,3H),3.29(s,3H),2.02(m,1H),0.83-0.78(m,4H)。
实例172：合成N-(4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-131
Figure BDA0003844819940002451
合成化合物172.1。向2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺(2.0g，10.20mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(80mL)中的经冷却溶液中逐滴添加吡啶(2.417g，30.6mmol，3.0当量)及三氟甲烷磺酸酐(5.75g，20.40mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。在二氯甲烷中对此进行进一步湿磨，获得纯172.1(1.0g，55.06％)。MS(ES):m/z 179.15[M+H]+。
合成化合物172.2。向172.1(2.5g，14.03mmol，1.0当量)于乙醇(40mL)中的溶液中添加50％羟胺溶液(25mL)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在1％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯172.2(1.3g，43.87％)。MS(ES):m/z 212.18[M+H]+。
合成化合物172.3。向172.2(0.7g，3.31mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加磷酸钾(2.10g，9.93mmol，3.0当量)。使反应混合物在0℃下冷却，且添加乙酰氯(0.516g，6.62mmol，2.0当量)。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在1％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯172.3(0.3g，38.48％)。MS(ES):m/z 236.20[M+H]+。
合成化合物172.4。向172.3(0.1g，0.425mmol，1.0当量)于甲醇(1mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.08g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得172.4(0.04g，45.84％)。MS(ES):m/z 206.22[M+H]+。
合成化合物172.5。使用通用程序A由1.9及172.4合成化合物172.5以获得1.5(产率：26.31％)。
合成化合物I-131。使用通用程序B由172.5及环丙烷甲酰胺合成化合物I-131。(产率：4.44％)。
实例173：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-136
Figure BDA0003844819940002461
合成化合物I-136。使用通用程序B由1-甲基-1H-吡唑-3-胺及1.9合成化合物I-136。(产率：14.14％)，MS(ES):m/z 400.27[M+H]+,LCMS纯度:98.81％,HPLC纯度:98.21％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.72(bs,1H),8.84(s,1H),7.55(s,2H),7.21(s,2H),6.67(bs,1H),6.27(s,1H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),3.28(s,3H)。
实例174：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-异丙基吡嗪-2-甲腈，I-158
Figure BDA0003844819940002471
合成化合物174.1。向含化合物6-氨基吡嗪-2-甲腈(5.0g，41.63mmol，1.0当量)的乙腈中添加N-溴琥珀酰亚胺(11.115g，62.44mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在2％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得174.1。(5.3g，产率：63.98％)。MS(ES):m/z 200.01[M+H]+。
合成化合物174.2。174.1(0.5g，2.51mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.10g，6.53mmol，2.6当量)于甲苯(13mL)及水(2mL)的混合物中的溶液。通过氩气使反应混合物脱气30分钟。向反应混合物中添加乙酸钯(0.056g，0.251mmol，0.1当量)、三苯基膦(0.131g，0.502mmol，0.2当量)及磷酸钾(1.59g，7.53mmol，3.0当量)，且通过氩气使反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物在100℃下再搅拌24小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在2％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯174.2(0.3g，74.55％)。MS(ES):m/z 161.18[M+H]+。
合成化合物174.3。向174.2(0.4g，2.50mmol，1.0当量)于甲醇(4mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.016g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得1.3(0.38g，93.82％)。MS(ES):m/z 163.20[M+H]+。
合成化合物I-158。使用通用程序B由174.3及1.91合成化合物I-158。(产率：16.05％)。MS(ES):m/z 465.42[M+H]+,LCMS纯度:97.37％,HPLC纯度:97.61％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.89(bs,1H),10.55(s,1H),9.28(s,1H),8.96(s,1H),7.64-7.61(dd,J＝2.0Hz,7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.29-7.23(m,2H),3.83(s,3H),3.32(s,3H),2.93-2.90(m,1H),1.28(s,3H),1.27(s,3H)。
实例175：合成N-(4-((3-(4,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-149
Figure BDA0003844819940002481
合成化合物175.1。使用通用程序B由3-(4,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲氧基苯胺及1.9合成化合物。(产率：32.72％)。MS(ES):m/z 400.25[M+H]+。
合成化合物I-149。使用通用程序B由环丙烷甲酰胺及175.1合成化合物I-149。(产率：52.71％)。MS(ES):m/z 449.46[M+H]+,LCMS纯度:99.65％,HPLC纯度:95.05％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.67(bs,1H),8.90(s,1H),7.67(s,1H),7.59-7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),3.62(s,3H),2.32(s,3H),2.30(s,6H),2.02-1.96(m,1H),1.81-0.78(m,4H)。
实例176：合成N-(4-((2-(二氟甲氧基)-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-151
Figure BDA0003844819940002491
合成化合物176.1。在0℃下向3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(3.0g，15.2mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.14g，22.82mmol，1.5当量)。随后添加2-氯-2,2-二氟乙酸酯(3.29g，22.82mmol，1.5当量)，且将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至经冷却的水中，得到固体沉淀。对此进行过滤，获得176.1。(3.0g，79.77％)。MS(ES):m/z 248.51[M+H]+。
合成化合物176.2。向化合物176.1(1.5g，6.07mmol，1.0当量)于甲醇(104mL)及水(26mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠(1.94g，48.56mmol，8.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至0℃。通过使用2N HCl将溶液的pH调节至6-7，得到固体沉淀，对其进行过滤及干燥，获得176.2(1.0g，70.68％)。MS(ES):m/z234.76[M+H]+。
合成化合物176.3。在0℃下向176.2(0.1g，0.42mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(0.195g，0.51mmol，1.2当量)及二异丙基乙胺(0.083g，0.64mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后添加吡咯烷(0.045g，0.64mmol，1.5当量)，且将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用1％甲醇/二氯甲烷来对此进行进一步纯化，获得176.3(0.120g，56.12％)。MS(ES):m/z229.48[M+H]+。
合成化合物176.4。向176.3(0.48g，1.68mmol，1.0当量)于乙酸(6mL)中的溶液中添加铁粉(0.275g，5mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得176.4(0.350g，81.11％)。MS(ES):m/z 257.29[M+H]+。
合成化合物176.5。在0℃下向176.4(0.48g，1.68mmol，1.0当量)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基硅烷基)酰胺锂(0.275g，5mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得176.5(0.055g，10.73％)。MS(ES):m/z438.52[M+H]+。
合成化合物I-151。使用通用程序B由176.5及环丙烷甲酰胺合成化合物I-151。(产率：23.40％)。MS(ES):m/z 487.41[M+H]+,LCMS纯度:96.51％,HPLC纯度:95.50％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.77(bs,2H),8.81(s,1H),7.71(s,1H),7.64-7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.49-7.15(t,1H),3.49(m,4H),3.18(s,3H),2.03-2.00(m,1H),1.86(m,4H),0.81-0.79(m,4H)。
实例177：合成N-(4-((4-乙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-217
Figure BDA0003844819940002511
合成化合物177.1。向碳酸铯(2.8g，0.008mmol，1.9当量)于乙腈(28mL)中的悬浮液中添加N-甲基甲烷磺酰胺(0.5g，0.004mmol，1.1当量)，且冷却至0℃。随后在15分钟内在反应混合物中逐滴添加4-溴-2-氟-1-硝基苯(1g，0.004mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，且在减压下浓缩滤液，获得177.1。(0.8g，56.93％)。MS(ES):m/z 310.12[M+H]+。
合成化合物177.2。向化合物177.1(0.2g，0.64mmol，1.0当量)及乙烯基硼酸(0.24g，1.61mmol，2.5当量)于甲苯(5mL)及水(0.2mL)的混合物中的溶液中添加磷酸钾(0.48g，2.26mmol，3.5当量)及tetrakis(0.03g，0.12mmol，0.2当量)，且使反应混合物脱气10分钟。随后添加乙酸钯(0.014g，0.064mmol，0.1当量)，且使反应混合物再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且负压浓缩，获得177.2。(0.8g，80.14％)。MS(ES):m/z257.86[M+H]+。
合成化合物177.3。向177.2(0.2g，1.77mmol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.06g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续12小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得177.3(0.1g，56.12％)。MS(ES):m/z 229.48[M+H]+。
合成化合物177.4。使用通用程序A由177.3及1.9合成化合物177.4。(产率：24.88％)。MS(ES):m/z 410.16[M+H]+。
合成化合物I-217。使用通用程序B由177.4及环丙烷甲酰胺合成化合物I-217。(产率：51.05％)。MS(ES):m/z 459.46[M+H]+,LCMS纯度:96.79％,HPLC纯度:97.19％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.71(s,1H),10.66(s,1H),8.71(s,1H),7.63(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.31-7.29(d,J＝8.0Hz,1H),3.30(s,3H),3.16(s,6H),2.68-2.63(q,J＝7.6Hz,2H),2.02-1.99(m,1H),1.25-1.21(t,J＝7.6Hz,3H),0.79-0.78(m,4H)。
实例178：合成N-(4-((4-(甲氧基甲基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-218
Figure BDA0003844819940002521
合成化合物178.1。使二异丙基胺(30.11g，298.1mmol，2.4当量)于四氢呋喃(150mL)中的溶液冷却至-78℃，后接向其中添加正丁基锂(19.08g，298.1mmol，2.4当量)，且在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。在相同温度下向反应混合物中添加氢化三丁基锡(86.75g，298.1mmol，2.4当量)，且随后维持0℃且搅拌30分钟。使反应混合物冷却至-78℃，添加化合物氯(甲氧基)甲烷(10g，124.21mmol，1.0当量)，且使反应混合物升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至盐水溶液中，且用乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且用己烷作为洗脱剂使化合物洗脱，获得178.1。(7.0g，16.82％)。MS(ES):m/z 336.12[M+H]+。
合成化合物178.2。向177.1(3.0g，9.70mmol，1.0当量)于N-甲基吡咯烷(35mL)中的溶液中添加178.1(7.0g，20.89mmol，2.15当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。四(三苯基膦)钯(0)(1.12g，0.97mmol，0.1当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在60℃下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯178.2(1.2g，45.03％)。MS(ES):m/z 275.29[M+H]+
合成化合物178.3。向178.2(1.2g，4.37mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.5g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得178.3。(0.750g，70.17％)。MS(ES):m/z 245.31[M+H]+。
合成化合物178.4。使用通用程序A由178.3及1.9合成化合物178.4。(产率：13.65％)。MS(ES):m/z 426.89[M+H]+。
合成化合物I-218。使用通用程序B由178.4及环丙烷甲酰胺合成化合物I-218(产率：13.46％)，MS(ES):m/z 475.42[M+H]+,LCMS纯度:97.30％,HPLC纯度:99.18％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.82(s,1H),8.25(s,1H),7.68(s,1H),7.57(s,1H),7.55-7.53(d,J＝6.4Hz,1H),7.40-7.38(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(s,2H),3.34(s,3H),3.28(s,3H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),2.02-1.99(m,1H),0.87-0.73(m,4H)。
实例179：合成N-(2-((6-((6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-225
Figure BDA0003844819940002541
合成化合物179.1。将含2-氯环戊-1-酮(1.0g，4.58mmol，1.0当量)的水(20mL)加热至100℃，向其中添加氯化铁(1.48g，9.17mmol，2当量)的经预加热溶液。将反应混合物在100℃下搅拌20分钟。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温。通过使用硫酸铵溶液将溶液的pH调节至7，且随后通过乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得179.1。(0.55g，66.47％)。MS(ES):m/z 99.25[M+H]+。
合成化合物179.2。在0℃下向化合物179.1(0.100g，0.10mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加氨基乙酰胺二氢溴酸盐(0.23g，0.10mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌10分钟。随后，通过使用氢氧化铵溶液将反应混合物的pH调节至8-9。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，通过使用1N HCl将反应混合物的pH调节至7，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，获得纯179.2(0.021g，15.83％)。MS(ES):m/z 136.48[M]+。
合成化合物I-225。使用通用程序B由115.3及179.2合成化合物I-225。(产率：35.76％)。MS(ES):m/z 481.36[M+H]+,LCMS纯度:97.58％,HPLC纯度:98.32％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.71(s,1H),9.95(s,1H),8.91(s,1H),8.86(s,1H),7.71-7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.49-7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),3.28(s,3H),3.20(s,3H),3.15(s,3H),2.92-2.87(m,4H),2.17-2.09(qui,J＝7.6Hz,2H)。
实例180：N-(4-((4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷-甲酰胺，I-220
Figure BDA0003844819940002551
合成化合物180.1。向N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(2.0g，8.06mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.35g，9.83mmol，1.22当量)，后接逐滴添加3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.21g，9.83mmol，1.22当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至10％磷酸钠溶液(90mL)中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的35％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得180.1。(1.6g，62.97％)。MS(ES):m/z 316.34[M+H]+。
合成化合物180.2。向180.1(1.6g，5.07mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.6g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得180.2。(1.2g，82.88％)。MS(ES):m/z 286.36[M+H]+。
合成化合物180.3。使用通用程序A由180.2及1.9合成化合物180.3。(产率：32.69％)。MS(ES):m/z 467.94[M+H]+。
合成化合物I-220。使用通用程序B由180.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-220(产率：12.51％)，MS(ES):m/z 516.31[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.39％,1H NMR(MeOD,400MHz):8.49(s,1H),7.36-7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),7.59-7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.82-3.79(m,2H),3.51(s,3H),3.37(s,3H),3.23(s,3H),3.03(s,3H),1.76(m,1H),1.01-0.93(m,4H)。
实例181：合成N-(4-((4-(氮杂环丁-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-219
Figure BDA0003844819940002561
合成化合物181.1。向N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(5.0g，20.14mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加碳酸铯(7.98g，24.57mmol，1.22当量)，后接添加氮杂环丁烷盐酸盐(1.88g，24.57mmol，1.22当量)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至10％磷酸钠溶液(90mL)中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的35％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得181.1。(3.4g，59.16％)。MS(ES):m/z 286.32[M+H]+。
合成化合物181.2。向181.1(2.0g，7.01mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.8g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得181.2。(1.5g，83.84％)。MS(ES):m/z 256.34[M+H]+。
合成化合物181.3。使用通用程序A由181.2及1.9合成化合物181.3。(产率：39.92％)。MS(ES):m/z 437.92[M+H]+。
合成化合物I-219。使用通用程序B由181.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-219。(产率：37.12％)，MS(ES):m/z 486.30[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:100.00％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.60(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.29-7.18(m,2H),6.82-6.64(m,2H),3.58-3.38(m,4H),3.26(s,3H),3.09(s,3H),3.06(s,3H),3.05-3.00(m,2H),1.92-1.84(m,1H),0.74-0.71(m,4H)。
实例182：合成4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-6-((4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-214
Figure BDA0003844819940002571
合成化合物I-214。使用通用程序B由4-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺合成化合物I-214(产率：18.91％)。MS(ES):m/z 495.26[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:96.75％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.79(bs,1H),9.04(s,1H),6.25-6.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.69-7.67(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.24-7.11(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.45(s,1H),4.52(s,2H),3.44(s,3H),3.32(s,3H),3.18(s,3H),2.15-2.09(m,1H),1.09-1.04(m,2H),0.79-0.75(m,2H)。
实例183：合成N-(4-((4,5-二氟-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-230
Figure BDA0003844819940002572
合成化合物183.1。向4,5-二氟-2-硝基苯胺(5.0g，0.287mmol，1.0当量)于二氯甲烷(100mL)中的经冷却溶液中逐滴添加三乙胺(9.6mL，0.0686mmol，2.39当量)，后接甲烷磺酰氯(4.8mL，0.0619mmol，2.16当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的20％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得中间物5.2g。向此中间物中添加含1M氢氧化钠的水及四氢呋喃的混合物(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得中间物183.1。(2.1g，29.00％)。MS(ES):m/z 253.19[M+H]+。
合成化合物183.2。向183.1(2.1g，8.33mmol，1.0当量)于二甲亚砜(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.6g，33.32mmol，4.0当量)及碘甲烷(3.55g，24.99mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的30％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得183.2。(1.5g，67.67％)。MS(ES):m/z 267.22[M+H]+。
合成化合物183.3。向183.2(1.5g，5.63mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.2g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得183.3(0.3g，22.54％)。MS(ES):m/z 237.24[M+H]+。
合成化合物183.4。使用通用程序A由183.3及1.9合成化合物183.4。(产率：31.89％)。MS(ES):m/z 418.82[M+H]+。
合成化合物I-230。使用通用程序B由183.4及环丙烷甲酰胺合成化合物I-230。(产率：21.99％)。MS(ES):m/z 467.37[M+H]+,LCMS纯度:98.04％,HPLC纯度:97.69％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.78(s,1H),8.76(s,1H),8.17(s,1H),7.90-7.85(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),7.67-7.62(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),7.60(s,1H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),3.15(s,3H),2.04-1.97(m,1H),0.80-0.78(m,4H)。
实例184：合成3-((6-(环丙烷甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，I-231
Figure BDA0003844819940002591
合成化合物184.1。使用通用程序A由3-氨基-2-甲氧基苯甲酸及1.9合成化合物184.1。(产率：37.51％)。MS(ES):m/z 349.7[M+H]+。
合成化合物I-231。使用通用程序B由184.1及环丙烷甲酰胺合成化合物I-231。(产率：15.80％)，MS(ES):m/z 398.43[M+H]+,LCMS纯度:99.57％,HPLC纯度:94.80％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.08(bs,1H),10.81(s,1H),8.84(s,1H),7.73(s,1H),7.69-7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(t,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.38(s,3H),2.06-1.99(m,1H),0.89-0.80(m,4H)。
实例185：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-6-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-222
Figure BDA0003844819940002592
合成化合物185.1。在0℃下向3-硝基-1H-吡唑(5.0g，44.22mmol，1.0当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加氢化钠(1.6g，66.33mmol，1.5当量)，且将反应混合物搅拌30分钟，后接在相同温度下添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(8.86g，53.06mmol，1.2当量)。使反应混合物达到室温，且搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰冷水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得185.1。(7.9g，73.42％)。MS(ES):m/z 244.34[M+H]+。
合成化合物185.2。在-78℃下向二异丙基胺(0.622g，6.165mmol，1.5当量)于四氢呋喃(10mL)中的经冷却溶液中添加正丁基锂(0.394g，6.165mmol，1.5当量)，且在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物中添加化合物185.1(1.0g，4.11mmol，1.0当量)，且在-78℃下搅拌1小时。在相同温度下添加四氢呋喃中的碘溶液(0.635g，2.50mmol，0.5当量)。在1小时之后，使反应混合物达到室温，且搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至硫代硫酸钠水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得185.2。(1.0g，65.90％)。MS(ES):m/z 370.23[M+H]+。
合成化合物185.3。向185.2(0.15g，0.406mmol，1.0当量)及乙烯基三氟硼酸钾(0.098g，0.731mmol，1.8当量)于四氢呋喃(1mL)及水(0.2mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(0.168g，1.22mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.017g，0.020mmol，0.05当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在100℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯185.3(0.080g，73.10％)。MS(ES):m/z 270.38[M+H]+。
合成化合物185.4。在0℃下向185.3(0.07g，0.259mmol，1.0当量)于二氯甲烷(1mL)的混合物中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将反应物在室温下搅拌6小时。在反应完成之后，在真空下浓缩反应混合物，且用碳酸氢钠溶液碱化，随后用乙酸乙酯萃取，获得纯185.4(0.025g，69.16％)。MS(ES):m/z 140.11[M+H]+。
合成化合物185.5。在0℃下向185.4(0.5g，3.59mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.486g，10.77mmol，3.0当量)及4-溴丁-1-烯(0.534g，3.95mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得185.5。(0.34g，48.96％)。MS(ES):m/z 194.21[M+H]+。
合成化合物185.6。向185.5(0.34g，1.76mmol，1.0当量)于二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加格拉布第二代催化剂(0.110g，0.176mmol，0.1当量)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得185.6。(0.19g，65.37％)。MS(ES):m/z 166.15[M+H]+。
合成化合物185.7。向185.6(0.19g，1.15mmol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.05g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得185.7(0.13g，82.37％)。MS(ES):m/z 138.19[M+H]+。
合成化合物I-222。使用通用程序B由185.7及73.1合成化合物I-222。(产率：11.82％)。MS(ES):m/z 440.32[M+H]+,LCMS纯度:98.23％,HPLC纯度:97.74％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.52(s,1H),9.45(s,1H),8.81(s,1H),7.57-7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.95(s,1H),6.14(s,1H),3.94(t,2H),3.82(s,3H),3.25(s,3H),2.72-2.67(m,2H),1.96(m,2H),1.77-1.74(m,2H)。
实例186：合成N-(2-((6-((1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-227
Figure BDA0003844819940002621
合成化合物181.1。将1,3,5-三噁烷(12.0g，133.22mmol，1.0当量)及三甲基硅烷基碘化物(75.9g，379.6mmol，2.85当量)的反应混合物在40℃下搅拌48小时。通过NMR分析监测反应进程。在反应完成之后，通过在5mmHg，105℃下真空蒸馏来纯化反应混合物，获得所需纯产物186.1。(35g，88.20％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):5.75(S,4H)。
合成化合物186.2。使二异丙基胺(16.27g，161.16mmol，2.4当量)于四氢呋喃(70mL)中的溶液冷却至-78℃，后接添加正丁基锂(10.31g，161.16mmol，2.4当量)，且在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。在相同温度下向反应混合物中添加氢化三丁基锡(46.90g，161.16mmol，2.4当量)，且随后维持0℃且搅拌30分钟。使反应混合物冷却至-78℃，添加化合物1(20g，67.15mmol，1.0当量)，且使反应混合物升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至盐水溶液中，且用乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在己烷作为洗脱剂的情况下使化合物洗脱，获得186.2。(0.85g，2.03％)。MS(ES):m/z 625.17[M+H]+。
合成化合物186.3。向5-溴-4-氯吡啶-2-胺(2.0g，9.64mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.25g，24.1mmol，2.5当量)及三乙胺(2.423g，24.1mmol，2.5当量)。随后添加4-二甲基氨基吡啶(0.117g，0.964mmol，0.1当量)，且将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的10％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得186.3。(2.10g，53.43％)。MS(ES):m/z 408.69[M+H]+。
合成化合物186.4。向186.3(0.650g，1.59mmol，1.0当量)的溶液中添加于二噁烷(20mL)中的氧基双(亚甲基)双(三丁基锡烷)(0.995g，1.59mmol，1.0当量)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.146g，1.59mmol，0.1当量)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联二苯(0.152g，3.19mmol，0.2当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气15分钟。将反应混合物在120℃下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至乙酸乙酯中。经由硅藻土床过滤有机层，且用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液，获得粗物质。通过柱色谱使用18％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯186.4(0.250g，46.61％)。MS(ES):m/z 337.39[M+H]+。
合成化合物186.5。使用通用程序C由186.4合成化合物186.5。(产率：79.06％)。MS(ES):m/z 137.15[M+H]+。
合成化合物I-227。使用通用程序B由115.3及186.5合成化合物I-227。(产率：24.78％)。MS(ES):m/z 482.36[M+H]+,LCMS纯度:98.38％,HPLC纯度:96.23％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.74(s,1H),9.89(s,1H),8.86(s,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.72-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(d,J＝8.0Hz,1H),1.50-1.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),5.00(s,4H),3.28(s,3H),3.22(s,3H),3.18(s,3H)。
实例187：合成3-((6-氨基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，I-241
Figure BDA0003844819940002631
合成化合物I-241。向I-33(0.070g，0.184mmol，1.0当量)于乙醇(1mL)中的溶液中逐滴添加3N氢氧化钠水溶液(5mL)，且将反应混合物在90℃下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过制备型HPLC使用含0.1％甲酸的水/乙腈以梯度方法来对此进行进一步纯化，获得纯I-241(0.013g，产率：21.34％)，MS(ES):m/z 330.25[M+H]+,LCMS纯度:100.00％,HPLC纯度:98.07％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.89(s,1H),8.77(s,1H),8.19(s,1H),7.64-7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,2H),5.78(s,1H),3.80(s,3H),3.18(s,3H)。
实例188：合成N-(4-((4-环丁基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-182
Figure BDA0003844819940002641
合成化合物188.1。在0℃下向3-氟-4-硝基苯酚(5.0g，31.83mmol，1.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的经冷却溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.520g，4.14mmol，2.0当量)，搅拌15分钟，后接在相同温度下逐滴添加三乙胺(0.520g，4.14mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱在中性氧化铝中对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得188.1。(3.0g，32.60％)。MS(ES):m/z 290.16[M+H]+。
合成化合物188.2。向1.1(3.0g，10.38mmol，1.0当量)及环丁基硼酸(1.3g，12.97mmol，1.25当量)于甲苯(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.74g，20.76mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.607g，0.83mmol，0.08当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在90℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯188.2(0.32g，15.80％)。MS(ES):m/z 196.19[M+H]+。
合成化合物188.3。在0℃下向188.2(0.34g，1.64mmol，1.0当量)于N-N-二甲基甲酰胺(6mL)及水(4mL)的混合物中的溶液中逐滴添加硫代甲醇钠水溶液(0.252g，3.61mmol，2.2当量)。将反应物在15-20℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯188.3(0.24g，65.56％)。MS(ES):m/z 224.29[M+H]+。
合成化合物188.4。向188.3(0.14g，0.623mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.05g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得188.4(0.08g，66.01％)。MS(ES):m/z 194.31[M+H]+。
合成化合物188.5。使用通用程序A由1.9及188.4合成化合物188.5(产率：58.16％)。MS(ES):m/z 375.89[M+H]+。
合成化合物188.6。向188.5(0.075g，0.200mmol，1当量)于乙酸(1mL)中的溶液中添加30％过氧化氢(0.144g，4.0mmol，20.0当量)及钨酸钠二水合物(0.066g，0.200mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且过滤沉淀产物，用25％乙酸乙酯/己烷洗涤且充分干燥，获得188.6。(0.070g，产率：85.99％)。MS(ES):m/z 407.89[M+H]+。
合成化合物I-182。使用通用程序B由188.6及环丙烷甲酰胺合成化合物I-182。(产率：31.90％)。MS(ES):m/z 456.37[M+H]+,LCMS纯度:95.00％,HPLC纯度:98.84％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.80(s,2H),9.05(s,1H),7.75-7.68(m,4H),3.65(m,1H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.34(m,2H),2.14(m,2H),2.00(m,2H),1.86(m,1H),0.77(m,4H)。
实例189：合成4-((4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-6-((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-208
Figure BDA0003844819940002661
合成化合物189.1。向5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.500，2.07mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加三甲基硼氧杂环己烷(0.520g，4.14mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。碳酸钾(0.858g，6.22mmol，3.0当量)及四(三苯基膦)钯(0)(0.239g，0.207mmol，0.1当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在110℃下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯189.1(0.230g，62.94％)。MS(ES):m/z 177.14[M+H]+。
合成化合物I-208。使用通用程序B由189.1及118.4合成化合物I-208(产率：7.10％)。MS(ES):m/z 527.34[M+H]+,LCMS纯度:98.28％,HPLC纯度:96.27％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.83(s,1H),10.09(s,1H),9.06(s,1H),8.04-8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.90(d,J＝1.0Hz,1H),7.86-7.79(m,3H),7.17(s,1H),3.29(s,3H),3.26(s,3H),2.36(s,3H)。
实例190：合成6-((4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲腈，I-155
Figure BDA0003844819940002671
合成化合物190.1。向化合物3,5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.55g，2.6mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.8g，3.1mmol，1.2当量)及二苯甲基胺(0.61g，3.1mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得190.1。(0.5g，51.16％)。MS(ES):m/z 368.54[M+H]+。
合成化合物190.2。在0℃下向化合物190.1(0.18g，0.4mmol，1.0当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(0.36g，1.09mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得190.2。(0.15g，83.32％)。MS(ES):m/z 368.43[M+H]+.
合成化合物190.3在0℃下在5分钟内向190.2(0.15g，0.413mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加氢化钠(0.025g，0.490mmol，1.2当量)。随后添加碘甲烷(0.07g，0.490mmol，1.2当量)，且将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得190.3。(0.1g，64.22％)。MS(ES):m/z 382.51[M+H]+。
合成化合物190.4。向190.3(0.08g，0.29mmol，1.0当量)于二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液中添加锌粉(0.003g，0.041mmol，0.2当量)及氰化锌(0.012g，0.10mmol，0.5当量)。使反应混合物脱气15分钟，且随后添加钯三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.02g，0.020mmol，0.1当量)，且将反应混合物保持在120℃下微波照射持续30分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得190.4。(0.05g，64.08％)。MS(ES):m/z 373.28[M+H]+。
合成化合物190.5。向190.4(0.08g，0.29mmol，1.0当量)于甲醇(1mL)中的溶液中添加环己烯(0.003g，0.041mmol，0.2当量)及氢氧化钯(0.012g，0.10mmol，0.5当量)。将反应混合物保持在100℃下微波照射4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，得到190.5(0.2g，38.75％)。MS(ES):m/z193.53[M+H]+。
合成化合物I-155。使用通用程序B由190.5及73.1合成化合物I-155。(产率：29.13％)。MS(ES):m/z 495.58[M+H]+,LCMS纯度:98.63％,HPLC纯度:98.19％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.95(s,1H),10.65(s,1H),9.28(s,1H),8.99(s,1H),7.64-7.61(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),3.83(s,3H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),1.55(s,6H)。
实例191：合成6-((4-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)氨基)-3-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲腈，I-190
Figure BDA0003844819940002681
合成化合物I-190。使用通用程序B由190.5及55.1合成化合物I-190。(产率：14.92％)。MS(ES):m/z 479.62[M+H]+,LCMS纯度:95.39％,HPLC纯度:95.38％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.92(s,1H),10.64(s,1H),9.27(s,1H),8.97(s,1H),7.48-7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.07-7.02(m,1H),3.91(s,3H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),1.54(s,6H)。
实例192：合成N-(4-((4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，I-240
Figure BDA0003844819940002691
合成化合物192.1。向N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(0.6g，1.94mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(4mL)及水(2mL)的混合物中的溶液中添加2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.611g，2.91mmol，1.5当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。碳酸钾(0.803g，5.82mmol，3.0当量)及四(三苯基膦)钯(0)(0.224g，0.194mmol，0.1当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在100℃下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯192.1(0.5g，82.48％)。MS(ES):m/z 313.34[M+H]+
合成化合物192.2。向192.1(0.5g，1.6mmol，1.0当量)于乙醇(25mL)中的溶液中，添加10％钯/木炭(0.3g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续4小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液,获得192.2。(0.4g，87.87％)。MS(ES):m/z 285.37[M+H]+。
合成化合物192.3。使用通用程序A由1.9及192.2合成化合物192.3。(产率：19.56％)。MS(ES):m/z 466.94[M+H]+。
合成化合物I-240。使用通用程序B由192.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-240。(产率：28.97％)，MS(ES):m/z 515.46[M+H]+,LCMS纯度:97.79％,HPLC纯度:98.19％,手性HPLC:(43:57),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.73(s,1H),10.68(s,1H),8.79(s,1H),7.69(s,1H),7.51(s,2H),7.37-7.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.90-3.87(m,2H),3.40(m,2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H),3.15(s,3H),2.84(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.79-1.76(m,1H),1.67(m,2H),0.87-0.80(m,4H)。
实例193：合成4-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮，I-234
Figure BDA0003844819940002701
合成化合物193.1。向N-(5-溴-2-硝基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(1.0g，3.58mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.51g，7.16mmol，2.0当量)及碳酸钾(1.48g，10.74mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.262g，0.358mmol，0.1当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在60℃下搅拌20小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯193.1(1.0g，98.86％)。MS(ES):m/z 283.36[M+H]+。
合成化合物193.2。向193.1(1g，3.54mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.15g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得193.2(0.42g，41.70％)。MS(ES):m/z 285.37[M+H]+。
合成化合物193.3。使用通用程序A由1.9及193.2合成化合物193.3(产率：22.84％)。MS(ES):m/z 466.95[M+H]+。
合成化合物I-234。使用通用程序B由193.3及环丙烷甲酰胺合成化合物I-234。(产率：51.95％)。MS(ES):m/z 515.46[M+H]+,LCMS纯度:98.21％,HPLC纯度:95.25％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.72(s,1H),10.67(s,1H),8.78(s,1H),7.68(s,1H),7.51(s,2H),7.36-7.34(d,J＝8.0Hz,1H),3.99-3.96(m,2H),3.47-3.43(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),3.15(s,3H),2.83(m,1H),2.01(m,1H),1.74(m,4H),0.87-0.79(m,4H)。
实例194：合成N-(4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-239
Figure BDA0003844819940002711
合成化合物194.1。向化合物194(通过1.9与二氢吡喃的反应制备，0.3g，0.25mmol，1.0当量)及109.4于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加双(三甲基硅烷基)酰胺锂(0.86g，0.75mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物，获得194.1。(0.28g，63.38％)。MS(ES):m/z 445.58[M+H]+。
合成化合物194.2。向化合物194.1(0.150g，0.33mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(0.123g，1.013mmol，3.0当量)及碳酸铯(0.44g，1.35mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.031g，0.033mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.040g，0.65mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。随后在微波中在130℃下加热反应混合物60分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用13％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯194.2(0.140g，78.42％)。MS(ES):m/z530.46[M]+。
合成化合物194.3。在0℃下向194.2(0.2g，0.04mmol，1.0当量)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(0.28g，0.12mmol，3.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加水，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得194.3。(0.15g，70.73％)。MS(ES):m/z 562.47[M+H]+。
合成化合物I-239。在0℃下向194.3(0.150g，0.167mmol，1.0当量)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液中，且用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过用乙醚/正戊烷混合物湿磨来对此进行进一步纯化，获得纯I-239(0.080g，62.73％)。MS(ES):m/z 478.42[M+H]+,LCMS纯度:99.70％,HPLC纯度:98.80％,手性HPLC:(51:49),1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.98(s,1H),10.87(s,1H),9.03(s,1H),7.65-7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.50(m,2H),3.31(s,3H),3.15(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.07-1.02(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。
实例I-195：合成(1S,2S)-N-(4-((4-环丁基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，I-236
Figure BDA0003844819940002731
合成化合物195.1。在0℃下向3-氟-4-硝基苯酚(5.0g，31.83mmol，1.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的经冷却溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.520g，4.14mmol，2.0当量)，搅拌15分钟，后接在相同温度下逐滴添加三乙胺(0.520g，4.14mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱在中性氧化铝中对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得195.1。(3.0g，32.60％)。MS(ES):m/z 290.16[M+H]+。
合成化合物195.2。向1.1(3.0g，10.38mmol，1.0当量)及环丁基硼酸(1.3g，12.97mmol，1.25当量)于甲苯(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.74g，20.76mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.607g，0.83mmol，0.08当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在90℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯195.2(0.32g，15.80％)。MS(ES):m/z 196.19[M+H]+。
合成化合物195.3。向N-甲基甲烷磺酰胺(0.615g，5.64mmol，1.1当量)于乙腈(6mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.33g，10.24mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中逐滴添加化合物195.2(1.0g，5.12mmol，1.0当量)，且在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，过滤反应混合物。将经过滤的固体转移至水中，搅拌30分钟，且在减压下干燥，获得纯195.3。(1.0g，68.65％)。MS(ES):m/z 285.33[M+H]+。
合成化合物195.4。向195.3(0.14g，0.492mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.05g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得195.4(0.08g，63.88％)。MS(ES):m/z 255.35[M+H]+。
合成化合物195.5。使用通用程序A由195.4及环丙烷甲酰胺合成化合物195.5。(产率：22.51％)。MS(ES):m/z 436.93[M+H]+。
合成化合物195.6。使用通用程序B由195.6及环丙烷甲酰胺合成化合物195.6。(产率：33.32％)。MS(ES):m/z 485.58[M+H]+。
合成化合物195.7。向195.6(0.1g，0.206mmol，1当量)于甲醇(4mL)中的溶液中添加5M氢氧化钠(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌36小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在5％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯195.7。(0.070g，81.44％)。MS(ES):m/z 417.50[M+H]+。
合成化合物I-236。195.7(0.070g，0.168mmol，1.0当量)及(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(0.026g，0.252mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在0℃下冷却。添加((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐))(0.096g，0.252mmol，1.5当量)及N,N-二异丙基乙胺(0.065g，0.504mmol，3.0当量)，且在50℃下搅拌反应混合物2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在5％甲醇/二氯甲烷中使化合物洗脱，获得纯I-236。(0.024g，28.41％)。MS(ES):m/z 503.41[M+H]+,LCMS纯度:94.63％,HPLC纯度:99.76％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.52(s,1H),7.51-7.46(m,2H),7.35-7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,2H),5.90(s,1H),5.23-5.06(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),3.13(s,3H),2.33-2.29(m,2H),2.19-210(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.88-181(m,2H),1.40-1.36(m,1H),1.28-1.25(m,1H)。
实例196/197：合成(S)-N-(4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-237及(R)-N-(4-((4-环丙基-2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，I-238
Figure BDA0003844819940002751
合成化合物I-237及I-238。使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm,5u)及流动速率为4mL/min的含0.1DEA的甲醇作为共溶剂分离I-239(0.090g)的异构体，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。在减压下在30℃下浓缩FR-a，得到纯I-237(0.021g)。MS(ES):m/z 478.46[M+H]+,LCMS纯度:96.96％,HPLC纯度:96.45％,手性HPLC纯度:97.25％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.80(s,1H),8.99(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.49-7.47(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.42(s,1H),3.30(s,3H),3.14(s,3H),2.11-2.07(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.12-1.08(t,J＝7.2Hz,1H),1.05-1.00(m,2H),0.77-0.74(m,2H)。在减压下在30℃下浓缩FR-b，得到纯I-238(0.022g)。MS(ES):m/z 478.51[M+H]+,LCMS纯度:95.67％,HPLC纯度:96.64％,手性HPLC纯度:95％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.79(s,1H),8.98(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.48-7.46(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.36(s,1H),3.30(s,3H),3.14(s,3H),2.12-2.05(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.11-1.08(t,J＝6.8Hz,1H),1.04-1.00(m,2H),0.77-0.74(m,2H)。
实例198：合成N-(2-((6-((2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，I-226
Figure BDA0003844819940002761
合成化合物198.1。在0℃下向4-溴吡啶-3-醇(5.0g，28.74mmol，1.0当量)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(11.61g，114.96mmol，4.0当量)，后接乙酰氯(4.512g，57.48mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，通过硅藻土床过滤反应混合物。将滤液转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的5％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得198.1。(4.9g，78.93％)。MS(ES):m/z 217.03[M+H]+。
合成化合物198.2。198.1(16.0g，74.06mmol，1.0当量)、三甲基硅烷基乙炔(9.43g，96.78mmol，1.3当量)及三乙胺(112.2g，1110.9mmol，15当量)于四氢呋喃(1.6L)中的溶液。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.6g，2.22mmol，0.03当量)及碘化铜(0.843g，4.44mmol，0.06当量)，使反应混合物在氩气气氛下再次脱气10分钟。将反应物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，过滤反应混合物，且在真空下浓缩残余物。用甲醇(2.2L)稀释残余物，且向反应混合物中添加氟化钾。将反应混合物在室温下搅拌48小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯1.2(3.82g，43.30％)。MS(ES):m/z 120.12[M+H]+。
合成化合物198.3。向198.2(3.82g，32.07mmol，1.0当量)于甲醇(300mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(7.0g)。使氢气吹扫通过反应混合物持续2-3小时。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙醇洗涤。在减压下浓缩滤液，获得198.3(3.5g，90.11％)。MS(ES):m/z 122.14[M+H]+。
合成化合物198.4。向198.3(3.5g，28.89mmol，1.0当量)于二氯甲烷(140mL)中的溶液中添加间-氯过苯甲酸(5.96g，34.66mmol，1.2当量)。将反应物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过柱色谱在碱性氧化铝中使用0.1％甲醇/二氯甲烷来对此进行进一步纯化，获得纯198.4(3.4g，85.81％)。MS(ES):m/z138.14[M+H]+。
合成化合物198.5。向198.4(1.1g，8.02mmol，1.0当量)于氯仿(33mL)中的溶液中添加磷酰氯(4.91g，32.08mmol，4.0当量)。将反应物在70℃下搅拌7小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰中，且用碳酸氢钠溶液碱化，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在作为洗脱剂的15％乙酸乙酯/己烷中使化合物洗脱，获得198.5。(0.3g，24.04％)。MS(ES):m/z 156.58[M+H]+。
合成化合物198.6。使用通用程序A由194及115.2合成化合物198.6。(产率：38.91％)。MS(ES):m/z 466.95[M+H]+。
合成化合物198.7。使用通用程序B由198.6及环丙烷甲酰胺合成化合物198.7。(产率：72.44％)。MS(ES):m/z 515.60[M+H]+.
合成化合物198.8。向198.7(0.16g，0.311mmol，1当量)于甲醇(6mL)中的溶液中添加5N氢氧化钠(1mL)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。在30％乙醚/己烷中对此进行进一步湿磨。获得纯198.8。(0.12g，86.43％)。MS(ES):m/z447.53[M+H]+。
合成化合物198.9。使用通用程序B由198.8及198.5合成化合物198.9。(产率：46.05％)。MS(ES):m/z 566.65[M+H]+。
合成化合物I-226。在0℃下向198.9(0.070g，0.123mmol，1当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.21g，1.845mmol，15当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，转移至碳酸氢钠水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，获得粗物质。在乙醚中对此进行进一步湿磨，获得纯I-226(0.05g，83.91％)。MS(ES):m/z 482.53[M+H]+。LCMS纯度:100％,HPLC纯度:100％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.40(s,1H),7.70-7.67(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.03-6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.28(s,1H),4.56-4.52(t,J＝8.4Hz,2H),3.33(s,3H),3.29(s,3H),3.26-3.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.17(s,3H)。
实例199.合成N-(5-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-1
Figure BDA0003844819940002781
合成化合物199.2。向199.1(20.0g，96.4mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液中添加吡啶(15.7mL，193.2mmol，2.0当量)。使反应混合物冷却至0℃。向此溶液中添加DMAP(1.18g，9.64mmol，0.1当量)。后接环丙烷碳酰氯(15.12g，144.6mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，用冰水使反应混合物淬灭。过滤沉淀且干燥，得到199.2(16.5g，62.1％)。MS(ES):m/z 275.3[M]+。
合成化合物199.3。在-78℃下向199.2(1.0g，3.63mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(7.5mL，18.18mmol，5.0当量)，且搅拌30分钟。向溶液中添加硼酸三异丙酯(3.4mL，14.53mmol，4.0当量)，且将反应物在-78℃下搅拌1小时。在完成之后，使反应缓慢淬灭，且在减压下去除溶剂。用1.0N HCl酸化残余物。过滤出所获得的沉淀，用冰冷水洗涤，得到199.3(0.35g，40.1％)。MS(ES):m/z 241.5[M+H]+。
合成化合物199.4。向2-溴-5-氯噻唑(0.068g，0.34mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加化合物199.3(0.10g，0.41mmol，1.2当量)，后接添加1M Na2CO3水溶液(0.68mL，0.68mmol，2.0当量)。用氩气使反应混合物脱气10分钟，且添加Pd(PPh3)4(0.037g，0.034mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成之后，用水淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来纯化粗物质，得到1.4。(0.025g，23.0％)。MS(ES):m/z 314.4[M]+。
合成化合物VIII-1。向199.4(0.025g，0.079mmol，1.2当量)于i-PrOH(2.5mL)中的溶液中添加1.5(0.014g，0.066mmol，1.0当量)，后接添加TFA(催化量)。在微波中在140℃下加热反应混合物4小时。在反应完成之后，在减压下浓缩混合物，获得粗物质。通过制备型HPLC来纯化粗物质，得到VIII-1(0.0035g，10.9％)。MS(ES):m/z 483.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.99(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.81-7.79(d,1H),7.74-7.72(d,1H),7.37-7.31(m,2H),4.44(s,3H),3.80(s,3H),1.59-1.52(m,1H),1.10-1.08(m,2H),0.90-0.87(m,2H)。
实例200.合成N-(5-(5-氟噻唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-2
Figure BDA0003844819940002801
合成化合物2.1。使用实例7中所描述的程序由化合物199.3及2-溴-5-氟噻唑制备化合物200.1。
合成化合物VIII-2。向200.1(0.080g，0.268mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加1.5(0.055g，0.268mmol，1.0当量)及Cs2CO3(0.261g，0.804mmol，3.0当量)。使用氩气使反应混合物脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.025g，0.026mmol，0.1当量)及XantPhos(0.030g，0.053mmol，0.2当量)。使悬浮液再脱气5分钟。随后在微波中在175℃下加热反应物1小时。在反应完成之后，使混合物冷却至室温，用水淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质，通过柱色谱来对其进行纯化，得到VIII-2(0.025g，19.94％)。MS(ES):m/z 467.48[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):11.02(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),8.23(s,1H),7.84-7.81(dd,1H),7.77-7.75(m,1H),7.44-7.34(m,2H),4.47(s,3H),3.82(s,3H),1.58-1.55(m,1H),1.13-1.10(m,2H),0.90-0.87(m,2H)。
实例201.合成N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-3
Figure BDA0003844819940002811
合成化合物201.2。向含化合物202.4(0.3g，0.802mmol，1.0当量)的甲苯(3.0mL)中添加TFAA(1.5mL)，且使反应混合物回流持续1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩混合物，获得粗物质，通过柱色谱来对其进行纯化，得到201.2。(0.070g，19.31％)。MS(ES):m/z452.7[M]+。
合成化合物VIII-3。向含201.2(0.050g，0.110mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(2.0mL)中添加环丙烷甲酰胺(0.011g，0.132mmol，1.0当量)及Cs2CO3(0.080g，0.27mmol，2.5当量)。使用氩气使反应混合物脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.010g，0.011mmol，0.1当量)及XantPhos(0.012g，0.022mmol，0.2当量)。使悬浮液再脱气五分钟。随后在微波中在130℃下加热反应物1小时。在反应完成之后，使混合物冷却至室温，用水淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗产物。通过柱色谱来纯化粗物质，得到VIII-3(0.019g，34.3％)。MS(ES):m/z 501.53[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.86(s,1H),8.72(s,1H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.86-7.84(d,1H),7.65-7.63(d,1H),7.33-7.28(m,1H),4.03(s,3H),3.81(s,3H),1.48-1.42(m,1H),1.12-1.11(m,2H),0.93-0.91(m,2H)。
实例202.合成5-(6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯，VIII-4
Figure BDA0003844819940002821
合成化合物202.3。向化合物202.1(2.0g，9.09mmol，1.0当量)于EtOH(20.0mL)中的溶液中添加化合物202.2(1.86g，9.09mmol，1.0当量)，后接添加浓HCl(催化量)。使反应混合物回流持续4小时。在反应完成之后，在减压下浓缩混合物。将残余物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来纯化粗物质，得到202.3。(1.4g，39.7％)。MS(ES):m/z 388.7[M]+。
合成化合物202.4。向202.3(1.4g，3.61mmol，1.0当量)于MeOH(20.0mL)中的溶液中添加水合肼(3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下浓缩混合物。用乙醚湿磨所获得的残余物，得到202.4。(0.83g，61.51％)。MS(ES):m/z 374.5[M]+。
合成化合物202.5。向202.4(0.7g，1.87mmol，1.0当量)于CH2Cl2(7.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.56g，5.63mmol，3.0当量)。使溶液冷却至0℃，随后添加甲基乙二酰氯(0.275g，2.25mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌4小时。向此溶液中添加p-TsCl(0.73g，3.75mmol，2.0当量)。将反应物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，用水淬灭且用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质，通过柱色谱来对其进行纯化，得到202.5。(0.3g，36.3％)。MS(ES):m/z 442.6[M]+。
合成化合物VIII-4。向含202.5(0.10g，0.226mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(2.0mL)中添加环丙烷甲酰胺(0.021g，0.248mmol，1.0当量)、Cs2CO3(0.060g，0.44mmol，2.0当量)。使用氩气使反应混合物脱气10分钟，随后添加Pd2(dba)3(0.022g，0.026mmol，0.1当量)及XantPhos(0.025g，0.044mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波中在130℃下加热反应物1小时。在反应完成之后，使混合物冷却至室温，用水淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来纯化粗物质，得到VIII-4(0.04g，36.0％)。MS(ES):m/z 491.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):9.98(s,1H),8.80(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.12(s,1H),7.84-7.83(d,1H),7.66-7.64(d,1H),7.34-7.30(m,1H),4.12(s,3H),4.03(s,3H),3.82(s,3H),1.58-1.55(m,1H),1.12-1.10(m,2H),0.92-0.90(m,2H)。
实例203.合成N-(5-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-5
Figure BDA0003844819940002831
在0℃下向VIII-4(0.030g，0.061mmol，1.0当量)于MeOH(1.0mL)及THF(1.0mL)中的溶液中添加LiBH4(0.004g，0.183mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，用水淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来纯化粗物质，得到VIII-5(0.008g，28.2％)。MS(ES):m/z463.53[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.02(s,1H),8.70(s,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.82-7.81(d,1H),7.65-7.63(d,1H),7.33-7.28(m,1H),4.99(s,2H),4.03(s,3H),3.81(s,3H),1.58-1.55(m,1H),1.12-1.11(m,2H),0.92-0.88(m,2H)。
实例204.合成N-(5-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-6
Figure BDA0003844819940002841
合成化合物6.1。使用实例7中所描述的程序由1.3及(2-溴噻唑-5-基)甲醇制备化合物6.1。
合成化合物VIII-6。使用实例8中所描述的程序由6.1及4.2制备化合物VIII-6。(0.008g，3.71％)。MS(ES):m/z 478.69[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz):8.58(s,1H),8.49(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),7.77(s,1H),7.70-7.68(d,1H),7.65-7.63(d,1H),7.32-7.28(t,1H),4.88(s,2H),4.04(s,3H),3.74(s,3H),1.89(bs,1H),1.31(bs,1H),0.98-0.90(m,4H)。
实例205.合成N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-7
Figure BDA0003844819940002842
Figure BDA0003844819940002851
合成化合物205.1。向2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(0.62g，3.47mmol，1.0当量)于DME(10mL)中的溶液中添加化合物1.3(1.0g，4016mmol，1.2当量)，后接添加Na2CO3(0.735g，6.94mmol，2.0当量)。用氩气使反应混合物脱气10分钟，且添加(dppf)PdCl2(0.253g，0.347mmol，0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将混合物转移至水中，且用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得粗物质，通过制备型HPLC来对其进行纯化，得到7.1。(0.08g，7.83％)。MS(ES):m/z 295.7[M]+。
合成化合物VIII-7。使用实例8中所描述的程序由7.1及4.2制备化合物VIII-7(0.019g，15.1％)。MS(ES):m/z 463.48[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):10.80(s,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.18(s,1H),8.12(s,1H),7.80-7.78(d,1H),7.66-7.64(d,1H),7.32-7.28(m,1H),4.06(s,3H),3.85(s,3H),2.83(s,3H),1.56-1.54(m,1H),1.12-1.10(m,2H),0.91-0.88(m,2H)。
实例206：N-(5-(异噁唑-3-基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-8
Figure BDA0003844819940002861
合成化合物206.1。在-78℃下向202.1(10g，0.045mmol，1.0当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加二异丁基铝氢化物(54mL，0.054mmol，1.2当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在反应完成之后，在-78℃下向反应混合物中缓慢添加甲醇，后接添加1NHCl，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得206.1。(7.0g，87.52％)。MS(ES):m/z 175.48[M]+。
合成化合物206.2。在0℃下向206.1(8.0g，0.045mmol，1.0当量)于甲醇(150mL)中的溶液中添加羟胺(70mL，0.045mmol，1.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物缓慢转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得206.2。(2.0g，23.03％)。MS(ES):m/z 192.38[M]+。
合成化合物206.3。在0℃下向化合物206.2(2.0g，10.4mmol，1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加吡啶(4.2mL，41.88mmol，5.0当量)、N-氯琥珀酰亚胺(7.0g，52.35mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。随后，添加三甲基硅烷乙炔(4.11g，41.8mmol，4.0当量)及三乙胺(5.9mL，41.8mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在3％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得206.3。(1.0g，33.25％)。MS(ES):m/z288.41[M]+。
合成化合物206.4。向化合物206.3(0.4g，1.3mmol，1.0当量)于异丙醇(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.192mL，1.3mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在5％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得206.4。(0.150g，50.09％)。MS(ES):m/z 216.53[M]+。
合成化合物206.5。向化合物206.4(0.150g，0.69mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.045g，0.69mmol，1.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得206.5。(0.060g，38.81％)。MS(ES):m/z222.53[M]+。
合成化合物206.6。向化合物206.5(0.060g，0.26mmol，1.0当量)于四氢呋喃(2.4mL)及水(0.4mL)的混合物中的溶液中添加三苯基膦(0.14g，0.54mmol，2.0当量)。将反应混合物在75℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得1.6。(0.050g，68.41％)。MS(ES):m/z 196.35[M]+。
合成化合物206.7。向化合物206.6(0.050g，0.2mmol，1.0当量)于吡啶(0.5mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.071mL，0.27mmol，2.0当量)及环丙基甲酰氯(0.1mL，1.22mmol，5当量)。在微波中在90℃下加热反应混合物1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得206.7。(0.050g，74.15％)。MS(ES):m/z 264.53[M]+。
合成VIII-8。向化合物206.7(0.05g，0.11mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加1.5(0.058g，0.22mmol，1.5当量)、碳酸钾(0.065g，0.47mmol，2.5当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.017g，0.019mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.021g，0.037mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在100℃下搅拌30分钟。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-8(0.023g，28.05％)。MS(ES):m/z 433.25[M+H]+,LCMS纯度:97.99％,HPLC纯度:96.22％,1H NMR(CDCl3,400MHZ):10.59(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.46-8.40(d,J＝10.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.71-7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.33(s,1H),6.84(s,1H),4.49(s,3H),3.87(s,3H),1.19-1.16(m,2H),1.00-0.98(m,2H),0.90(s,1H)。
实例207：N-(5-(5-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-9
Figure BDA0003844819940002881
合成化合物207.2。向化合物4.2(2g，9.8mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加207.1(1.7g，9.8mmol，1.0当量)、碳酸钾(3.38g，24.5mmol，2.5当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.89g，0.098mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.13g，1.9mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在110℃下搅拌2小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯207.2(0.9g，22.84％)。MS(ES):m/z 341.45[M+H]+。
合成化合物207.3。向207.2(0.270g，0.79mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(0.101g，1.19mmol，1.5当量)、碳酸钾(0.27g，1.98mmol，2.5当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.072g，0.079mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.091g，0.158mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在130℃下搅拌反应物2小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯207.3(0.250g，81.03％)。MS(ES):m/z 390.25[M+H]+。
合成化合物207.4向207.3(0.250g，0.64mmol，1.0当量)于乙醇(2mL)中的溶液中添加羟胺(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，且蒸发溶剂，得到粗物质。将此进一步转移至冰水中，得到固体沉淀，对其进行过滤，充分干燥，获得207.4(0.220g，81.81％)。MS(ES):m/z 423.58[M+H]+。
合成VIII-9。向207.4(0.150g，0.35mmol，1.0当量)于甲苯(0.9mL)及二甲基甲酰胺(0.1mL)的混合物中的溶液中添加碳酸钾(0.058g，0.42mmol，1.2当量)及2-羟基乙酸乙酯(0.055g，0.53mmol，1.5当量)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过制备型HPLC来对此进行进一步纯化，获得VIII-9(0.028g，17.05％)。MS(ES):m/z 463.59[M+H]+,LCMS纯度:98.10％,HPLC纯度:98.82％,1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):10.33(s,1H),8.93(s,1H),8.72(s,1H),8.55(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.52-7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.15(t,J＝16.0Hz,1H),6.15(s,1H),4.85(s,2H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),1.84-1.79(m,1H),0.93-0.91(m,4H)。
实例208：N-(5-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-10
Figure BDA0003844819940002901
合成化合物208.2。向208.1(20g，96.4mmol，1.0当量)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加吡啶(15.7mL，193.2mmol，2.0当量)，且使反应混合物冷却至0℃。向此溶液中添加二甲基氨基吡啶(1.18g，9.64mmol，0.1当量)，后接环丙烷碳酰氯(15.12g，144.6mmol，1.5当量)，且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且过滤沉淀产物，充分干燥，获得208.2(16.5g，62.1％)。MS(ES):m/z 275.3[M]+。
合成化合物208.3。在0℃下向化合物208.2(4.5g，16.36mmol，1.0当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加化合物4.2(4.0g，19.63mmol，1.2当量)。随后，在0℃下逐滴添加双(三甲基硅烷基)酰胺锂(49mL，49.09mmol，3当量)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用30％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯208.3。(3.5g，48.34％)。MS(ES):m/z 444.25[M]+。
合成化合物208.4。向化合物208.3(0.5g，1.12mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加吡唑乙酯(0.48g，3.35mmol，3当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加碘化铜(0.010g，0.05mmol，0.05当量)及碳酸钾(0.4g，2.84mmol，2.5当量)。在微波中在180℃下搅拌反应混合物40分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在0.5％甲醇/二氯甲烷中使产物洗脱，获得208.4。(0.045g，7.94％)。MS(ES):m/z 502.64[M]+。
合成VIII-10。在0℃下向208.4(0.040g，0.07mmol，1.0当量)于甲醇(1mL)及四氢呋喃(1mL)的混合物中的溶液中添加硼氢化锂(0.008g，0.39mmol，5.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过制备型薄层色谱使用5％甲醇/二氯甲烷作为流动相来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-10(0.014g，33.95％)。MS(ES):m/z 461.53[M+H]+,LCMS纯度:100％,HPLC纯度:99.77％,1H NMR(MeOD,400MHZ):8.49(s,1H),8.26-8.21(d,J＝8.0Hz,2H),8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.62-7.57(t,J＝11.2Hz,2H),7.28-7.24(t,J＝1.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.03(s,3H),3.72(s,3H),1.88(s,1H),0.98-0.90(bs,4H)。
实例209：N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，VIII-11
Figure BDA0003844819940002911
Figure BDA0003844819940002921
合成化合物209.1。向化合物208.3(2.0g，4.50mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加双频哪醇根基-二硼(4.59g，18.02mmol，4.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加乙酸钾(0.88g，9.05mmol，2.0当量)，且用氩气再次脱气10分钟。随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.36g，0.45mmol，0.1当量)，且在120℃下加热反应混合物2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过使用乙醚及己烷湿磨来对此进行进一步纯化，获得209.1(1.7g，76.84％)。MS(ES):m/z 491.26[M]+。
合成VIII-11。向化合物209.1(1.0g，0.204mmol，1.0当量)于水(0.5mL)及二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物中的溶液中添加溴哒嗪(0.48g，0.306mmol，1.5当量)及碳酸钾(0.098g，0.714mmol，3.5当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.028g，0.040mmol，0.2当量)。在微波照射下在125℃下搅拌反应混合物30分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在3％甲醇/二氯甲烷中使产物洗脱，获得VIII-11(0.020g，22.16％)。MS(ES):m/z 443.43[M+H]+,LCMS纯度:98.78％,HPLC纯度:99.38％,1H NMR(CDCl3,400MHZ):11.48(s,1H),9.14(s,1H),8.75(s,1H),8.43(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.97-7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝8Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),4.02(s,3H),3.90(s,3H),1.61(s,1H),1.12-1.11(m,2H),0.91-0.89(m,2H)。
实例210：(5-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇，VIII-12
Figure BDA0003844819940002931
合成化合物210.1。在0℃下向化合物202.5(0.15g，1.13mmol，1.0当量)于水(5mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物中的溶液中添加硼氢化锂(2.93mL，20.9mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，转移至水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯210.1。(0.1g，71.18％)。MS(ES):m/z414.57[M]+。
合成VIII-12。向化合物210.1(0.150g，0.12mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加甲基哒嗪胺(0.015g，0.14mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.05g，0.36mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.011g，0.012mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.013g，0.024mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在130℃下搅拌反应混合物1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-12(0.037g，20.98％)。MS(ES):m/z487.43[M+H]+,LCMS纯度:100％,HPLC纯度:99.01％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.24(s,1H),9.84(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,2H),7.96-7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.72-7.68(t,J＝11.5Hz,2H),7.47-7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.33-7.29(t,J＝15.6Hz,1H),4.77(s,2H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),2.50(s,3H)。
实例211：6-((5-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)吡啶甲腈，VIII-13
Figure BDA0003844819940002941
合成VIII-13。向化合物210.1(0.150g，0.36mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加6-氨基吡啶甲腈(0.051g，0.43mmol，1.2当量)、碳酸钾(0.15g，1.08mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.032g，0.036mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.041g，0.072mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在130℃下搅拌反应物1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-13(0.027g，15.00％)。MS(ES):m/z 497.65[M+H]+,LCMS纯度:97.91％,HPLC纯度:97.55％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.47(s,1H),10.04(s,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),8.16(s,1H),7.91-7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.77-7.47(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.53-7.4(m,1H),6.03-6.00(t,J＝12.4Hz,1H),4.77(s,2H),3.96(s,3H),3.76(s,3H)。
实例212：(5-(6-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇，VIII-14
Figure BDA0003844819940002942
合成VIII-14。向化合物210.1(0.150g，0.36mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加二甲基嘧啶胺(0.059g，0.43mmol，1.2当量)、碳酸钾(0.15g，1.08mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.032g，0.036mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.041g，0.072mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在130℃下搅拌反应物1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-14(0.021g，11.57％)。MS(ES):m/z 501.58[M+H]+,LCMS纯度:98.90％,HPLC纯度:98.6％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.27(s,1H),9.87(s,1H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.36(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.03(s,1H),6.03-6.00(t,J＝8.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.96(s,3H),3.74(s,3H),2.37(s,3H),2.96(s,3H)。
实例213：6-((5-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)吡啶甲腈，VIII-15
Figure BDA0003844819940002951
合成化合物213.1。向化合物VIII-1(0.3g，0.62mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加4M氢氧化钠溶液(4.1mLg，3.11mmol，5.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得残余物，将其转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得213.1(0.25g，83.15％)。MS(ES):m/z 416.57[M]+。
合成VIII-15。向化合物213.1(0.08g，0.19mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加6-溴吡啶甲腈(0.04g，0.231mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.187g，0.57mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.017g，0.019mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.027g，0.037mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在100℃下搅拌30分钟。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-15(0.018g，18.06％)。MS(ES):m/z 517.43[M+H]+,LCMS纯度:91.32％,HPLC纯度:95.86％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):11.05(s,1H),10.39(s,1H),8.59(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.92-7.86(m,2H),7.78-7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),4.45(s,3H),3.76(s,3H)。
实例214：5-(5-氯噻唑-2-基)-N4-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-N2-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2,4-二胺，VIII-16
Figure BDA0003844819940002961
合成VIII-16。向化合物213.1(0.08g，0.19mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加甲基氯哒嗪(0.04g，0.231mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.187g，0.57mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.017g，0.019mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.027g，0.037mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在100℃下搅拌30分钟。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-16(0.020g，20.46％)。MS(ES):m/z 507.31[M+H]+,LCMS纯度:97.53％,HPLC纯度:97.31％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.84(s,1H),10.18(s,1H),8.56(s,1H),8.03-7.98(m,2H),7.83-7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.69-7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.46-7.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.36(t,J＝13.2Hz,1H),4.47(s,3H),3.77(s,3H),2.49(s,3H)。
实例215：5-(5-氯噻唑-2-基)-N4-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-N2-(4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺，VIII-17
Figure BDA0003844819940002971
合成化合物215.2。在0℃下向215.1(2g，9.9mmol，1.0当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼醚化物(4.18g，29.7mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得1.1(1.4g，75.21％)。MS(ES):m/z189.65[M]+。
合成化合物215.3。在0℃下向215.2(1.4g，7.4mmol，1.0当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加氢化钠(0.35g，14.8mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。随后，添加碘甲烷(1.57g，11.2mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至冰水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得215.3(0.7g，46.53％)。MS(ES):m/z 203.58[M]+。
合成VIII-17。向化合物215.3(0.046g，0.23mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加213.1(0.080g，0.19mmol，1.0当量)、碳酸铯(0.187g，0.57mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.017g，0.019mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.027g，0.037mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在110℃下搅拌30分钟。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯VIII-17(0.016g，15.48％)。MS(ES):m/z 536.35[M+H]+,LCMS纯度:96.59％,HPLC纯度:98.40％,1H NMR(CDCl3,400MHZ):10.84(s,1H),9.91(s,1H),8.55(s,1H),8.16-8.15(d,J＝5.60Hz,2H),8.12(s,1H),7.88-7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.55(s,1H),6.82(s,1H),4.47(s,3H),4.42(s,2H),3.71(s,3H),3.34(s,3H)。
实例216：N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，XVI-1
Figure BDA0003844819940002981
合成化合物216.2。向化合物216.1(2.0g，7.4mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的溶液中添加化合物二苯甲酮腙(1.5g，7.4mmol，1.0当量)及叔丁醇钠(1.8g，18.50mmol，2.5当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.68g，0.74mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.86g，1.49mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用11％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得216.2(1.5g，52.44％)。MS(ES):m/z 384.15[M+H]+。
合成化合物216.3。向216.2(1.5g，3.91mmol，1.0当量)于水(3mL)中的悬浮液中添加含4M盐酸的二噁烷(15mL)，且在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过用二氯甲烷及乙醚湿磨来对此进行进一步纯化，获得216.3(0.7g，69.98％)。MS(ES):m/z 256.46[M+H]+。
合成化合物216.4。向化合物216.3(0.4g，1.8mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加二氯吡啶甲腈(0.35g，1.8mmol，1.0当量)。在微波中在140℃下加热反应混合物5小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗产物。通过柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷来对此进行进一步纯化，获得纯216.4。(0.09g，16.17％)。MS(ES):m/z 356.48[M]+。
合成化合物216.5。向化合物216.4(0.050g，0.14mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加多聚甲醛(0.025g，0.84mmol，6.0当量)及甲醇钠(0.023g，0.43mmol，3.0当量)。将反应混合物在60℃-65℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，且逐份添加硼氢化钠(0.005g，0.35mmol，2.5当量)。将反应混合物在60℃-65℃下再次搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到216.5。(0.04g，76.97％)。MS(ES):m/z 370.28[M]+。
合成XVI-1。向化合物216.5(0.040g，0.10mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(0.010g，0.10mmol，1.0当量)、碳酸铯(0.08g，0.25mmol，2.5当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.016g，0.010mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.013g，0.020mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在130℃下搅拌反应物1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯XVI-1(0.010g，22.09％)。MS(ES):m/z 419.48[M+H]+,LCMS纯度:99.86％,HPLC纯度:99.81％,1H NMR(MeOD,400MHZ):8.99(s,1H),8.53(s,1H),8.04-8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.61-7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.42(t,J＝11.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.47(s,3H),3.28(s,3H),1.90(s,1H),1.02(s,2H),0.92(s,2H)。
实例217：(6-氯-3-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯XVI-2
Figure BDA0003844819940003001
合成化合物217.2。在-78℃下在氩气气氛下向化合物217.1(0.1g，0.37mmol，1.0当量)于乙醚(1mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(0.7mL，0.74mmol，2.0当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟，且使二氧化碳鼓泡通过反应混合物持续45分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至1N盐酸中，使用1N氢氧化钠溶液来中和，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得217.2(0.070g，80.43％)。MS(ES):m/z 235.48[M+H]+。
合成化合物217.3。在0℃下向217.2(0.083g，0.35mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.1g，24.6mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。随后，在0℃下添加化合物1.2及二-异丙基乙基胺。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得217.3(0.080g，38.46％)。MS(ES):m/z 360.54[M+H]+。
合成化合物217.4。向化合物217.3(0.1g，0.27mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液中添加氧氯化磷(0.7mL)。将反应混合物在55℃下搅拌3小时。在反应完成之后，使用氨水溶液使反应混合物淬灭，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用1％甲醇/二氯甲烷来对此进行进一步纯化，获得纯217.4。(0.070g，73.69％)。MS(ES):m/z 342.52[M]+。
合成化合物217.5。向化合物217.4(0.050g，0.14mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(0.035mL，0.15mmol，1.05当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用0.2％甲醇/二氯甲烷来对此进行进一步纯化，获得纯217.5。(0.045g，65.77％)。MS(ES):m/z468.51[M]+。
合成化合物217.6。向化合物217.5(0.16g，0.34mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加氨基甲酸叔丁酯(0.4g，3.42mmol，10.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟，后接添加N,N-二甲基环己胺(0.097g，0.68mmol，2.0当量)，且用氩气再次脱气5分钟。随后，添加碘化铜(0.067g，0.34mmol，2.0当量)。将反应混合物在75℃搅拌6小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用40％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯217.6(0.055g，35.18％)。MS(ES):m/z 457.82[M]+。
合成化合物217.7。向化合物217.6(0.055g，0.12mmol，1.0当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)。将反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌30分钟。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，使用碳酸氢钠溶液来中和，且随后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得217.7。(0.037g，86.15％)。MS(ES):m/z 357.28[M]+。
合成化合物217.8。向化合物217.7(0.037g，0.10mmol，1.0当量)于甲醇(2.3mL)中的溶液中添加多聚甲醛(0.020g，0.62mmol，6.0当量)及甲醇钠(0.017g，0.312mmol，3.0当量)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。随后，使反应混合物冷却至室温，且添加硼氢化钠(0.011g，0.270mmol，2.6当量)。将反应混合物在65℃下搅拌45分钟。在反应完成之后，浓缩反应混合物，转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得217.8。(0.025g，65.01％)。MS(ES):m/z 371.47[M]+。
合成XVI-2。向化合物217.8(0.025g，0.067mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(0.040g，0.47mmol，7.0当量)、碳酸铯(0.087g，0.26mmol，4.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.006g，0.006mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.008g，0.013mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在150℃下搅拌反应物1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯XVI-2(0.006g，21.22％)。MS(ES):m/z 420.53[M+H]+,LCMS纯度:99.42％,HPLC纯度:96.00％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.65(s,1H),8.13(s,2H),7.74-7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(s,1H),4.48(s,3H),3.41(s,3H),3.09(s,3H),1.81(s,1H),1.30(s,2H),0.92-0.82(m,4H)。
实例218：N-(1-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，XVI-3
Figure BDA0003844819940003031
合成化合物218.2。向化合物218.1(2.0g，7.4mmol，1.0当量)于甲苯(15mL)中的溶液中添加化合物二苯甲酮腙(1.8g，8.9mmol，1.2当量)及叔丁醇钠(1.8g，18.5mmol，2.5当量)。用氩气吹扫反应混合物持续15分钟。随后，添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.68g，0.74mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.86g，1.49mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得218.2(1.6g，65.78％)。MS(ES):m/z 384.15[M+H]+。
合成化合物218.3。向218.2(1.7g，4.4mmol，1.0当量)于水(2mL)中的悬浮液中逐滴添加含4M盐酸的二噁烷(17mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物，获得粗物质。通过用二氯甲烷及醚湿磨来对此进行进一步纯化，获得218.3(0.8g，70.48％)。MS(ES):m/z 256.46[M+H]+。
合成化合物218.4。向二氯吡啶甲腈(0.3g，1.3mmol，1.0当量)于丁醇(2mL)中的溶液中添加化合物218.3(0.23g，1.3mmol，1.0当量)。在微波中在120℃下加热反应混合物5小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，得到粗产物。通过柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷来对此进行进一步纯化，获得纯218.4。(0.17g，40.77％)。MS(ES):m/z 357.48[M]+。
合成化合物218.5。向化合物218.4(0.2g，0.56mmol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加多聚甲醛(0.1g，3.3mmol，6.0当量)及甲醇钠(0.09g，1.6mmol，3.0当量)。将反应混合物在60℃-65℃下搅拌3小时，冷却至室温且逐份添加硼氢化钠(0.005g，0.14mmol，2.5当量)。将反应混合物在60℃-65℃下再次搅拌24小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得218.5。(0.12g，57.73％)。MS(ES):m/z 371.48[M]+。
合成XVI-3。向化合物218.5(0.050g，0.13mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(0.057g，0.67mmol，5.0当量)、碳酸铯(0.1g，3.3mmol，2.5当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.012g，0.013mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.015g，0.021mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在110℃下搅拌反应物1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯XVI-3(0.015g，26.52％)。MS(ES):m/z 420.38[M+H]+,LCMS纯度:100％,HPLC纯度:100％,1H NMR(MeOD,400MHZ):8.99(s,1H),8.18-8.17(m,2H),7.67-7.65(m,2H),7.53-7.49(m,1H),4.48(s,3H),3.54(s,3H),3.27(s,3H),1.92-1.87(m,1H),1.04-1.01(m,2H),0.99-0.90(m,2H)。
实例219：N-(3-乙基-1-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙烷甲酰胺，XVI-4
Figure BDA0003844819940003051
合成化合物219.2。向化合物219.1(0.5g，2.61mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.63g，3.91mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。随后，添加二-异丙基乙基胺(0.67g，5.22mmol，2.0当量)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.30g，3.13mmol，1.2当量)，且将反应混合物搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯219.2(0.3g，49.01％)。MS(ES):m/z 236.06[M+H]+。
合成化合物219.3。在0℃下向219.2(0.1g，0.42mmol，1.0当量)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中添加溴化乙基镁(1M THF溶液)(0.84mL，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至氯化铵中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在10％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得219.3(0.8g，92.16％)。MS(ES):m/z 205.48[M+H]+。
合成化合物219.4。向化合物219.3(0.028g，0.13mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加二-异丙基乙基胺(0.084g，0.65mmol，5当量)及水合肼(0.022g，0.45mmol，3.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得1.3(0.023g，99.99％)。MS(ES):m/z 182.37[M+H]+。
合成化合物219.6。向化合物219.4(0.07g，0.38mmol，1.0当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加化合物219.5(0.18mL，0.77mmol，2.0当量)。使反应混合物脱气5分钟。随后，添加4-二甲基氨基吡啶(0.188g，1.54mmol，4.0当量)及碳酸铯(0.32g，0.98mmol，2.5当量)，且再次脱气15分钟。随后，添加乙酸铜(0.07g，0.42mmol，1.1当量)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，转移至水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗物质。通过柱色谱使用12％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯219.6。(0.05g，41.45％)。MS(ES):m/z 370.48[M]+。
合成XVI-4。向化合物219.6(0.05g，0.14mmol，1.0当量)于N-N'-二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(0.038g，0.44mmol，3.0当量)、碳酸铯(0.14g，0.44mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.013g，0.013mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.017g，0.029mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在130℃下搅拌反应混合物1小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯XVI-4(0.020g，32.14％)。MS(ES):m/z 419.63[M+H]+,LCMS纯度:100％,HPLC纯度:100％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.99(s,1H),8.99(s,1H),8.06-8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.71-7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.49(t,J＝11.5Hz,1H),4.47(s,3H),3.29(s,3H),3.10-3.05(m,2H),2.01(s,1H),1.42-1.39(t,J＝11.5Hz,3H),0.77-0.74(m,4H)。
实例220：N-(1-乙基-3-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，XVI-5
Figure BDA0003844819940003061
Figure BDA0003844819940003071
合成化合物220.2。向化合物220.1(0.5g，1.85mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加化合物双频哪醇根基二硼(0.70g，2.2mmol，1.2当量)、(1,1'-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.04g，0.05mmol，0.03当量)及乙酸钾(0.54g，5.52mmol，3当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟，且随后在120℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯220.2(0.4g，68.09％)。MS(ES):m/z 317.58[M+H]+。
合成化合物220.4。在室温下向220.3(1.0g，0.50mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢氧化钾(0.54g，0.75mmol，1.5当量)及碘(2.2g，0.75mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，向反应混合物中缓慢添加碳酸钠溶液，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得220.4(1.3g，71.44％)。MS(ES):m/z 280.53[M+H]+。
合成化合物220.5。在0℃下向化合物220.5(1.5g，5.30mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加乙基碘化物(0.32g，6.3mmol，1.2当量)。随后，在0℃下逐份添加氢化钠(1.0g，7.9mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯220.5。(1.0g，60.58％)。MS(ES):m/z 308.56[M]+。
合成化合物220.6。向化合物220.5(0.1g，0.32mmol，1.0当量)于甲苯(1.0mL)、乙醇(0.5mL)及水(0.5mL)的混合物中的溶液中添加化合物220.2(0.12g，0.39mmol，1.2当量)。随后，添加碳酸氢钠(0.08g，0.9mmol，3.0当量)及四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，0.032mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用60％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯220.6(0.033g，27.44％)。MS(ES):m/z 370.43[M]+。
合成XVI-5。向化合物220.6(0.150g，0.40mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(0.052g，0.60mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.26g，0.81mmol，2.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.037g，0.040mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.047g，0.081mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。在微波照射下在130℃下搅拌反应物5小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯XVI-5(0.030g，17.67％)。MS(ES):m/z 419.48[M+H]+,LCMS纯度:98.63％,HPLC纯度:96.58％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.77(s,1H),9.04(s,1H),8.34(s,1H),7.95-7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.76(d,J＝11.5Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.42-7.40(m,1H),4.64-4.59(m,2H),4.45(s,3H),3.39(s,3H),1.99-1.96(d,J＝13.2Hz,1H),1.52-1.48(m,2H),0.74(s,4H)。
实例221：N-(1-乙基-3-(2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺，XVI-6
Figure BDA0003844819940003091
合成化合物221.2。向化合物221.1(2g，11.62mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2mL)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得221.2(1.2g，45.48％)。MS(ES):m/z 228.15[M+H]+。
合成化合物221.3。在室温下向221.2(1.0g，4.4mmol，1.0当量)于乙酸(10mL)中的溶液中添加铁粉(1.2g，22.0mmol，5.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在反应完成之后，向反应混合物中缓慢添加碳酸钠溶液，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱来对此进行进一步纯化，且在30％乙酸乙酯/己烷中使产物洗脱，获得221.3(0.65g，96.98％)。MS(ES):m/z 153.47[M+H]+。
合成化合物221.4。向化合物221.3(1.2g，7.7mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加溴溶液(1.2g，7.7mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，获得沉淀，对其进行过滤，用水洗涤且在真空下充分干燥，获得221.4。(1.1g，60.42％)。MS(ES):m/z 232.53[M]+。
合成化合物221.5。在0℃下向化合物221.4(1.1g，7.2mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加氢化钠(0.5mL，10.8mmol，1.5当量)将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。随后，添加乙基碘化物(1.6mL，10.8mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物转移至水中，获得沉淀，对其进行过滤，用水洗涤且在真空下充分干燥，获得221.5。(0.9g，72.97％)。MS(ES):m/z 260.37[M]+。
合成化合物221.6。向化合物221.5(0.4g，1.5mmol，1.0当量)于水(2mL)、乙醇(4mL)及甲苯(4mL)的混合物中的溶液中添加化合物220.2(0.63mL，2.0mmol，1.3当量)及碳酸氢钠(0.3g，3.6mmol，3.0当量)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。随后，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.17g，0.15mmol，0.1当量)，且再次脱气5分钟。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。在反应完成之后，浓缩反应混合物，转移至水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用55％乙酸乙酯/己烷来对此进行进一步纯化，获得纯221.6。(0.15g，26.39％)。MS(ES):m/z 369.43[M]+。
合成XVI-6。向化合物221.6(0.150g，0.40mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(0.052g，0.61mmol，1.5当量)、碳酸钾(0.1g，1.92mmol，3.0当量)。使反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.058g，0.040mmol，0.1当量)及4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.036g，0.080mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应物在130℃下搅拌5小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，转移至水中，且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得粗物质。通过柱色谱使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来对此进行进一步纯化，获得纯XVI-6(0.050g，29.45％)。MS(ES):m/z 418.48[M+H]+,LCMS纯度:99.91％,HPLC纯度:100％,1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):10.58(s,1H),8.72(s,1H),8.38(s,1H),7.98(s,1H),7.79-7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.37(t,J＝15.6Hz,1H),4.46(s,3H),4.41-4.35(m,2H),3.40(s,3H),1.99(s,1H),1.48-1.44(t,J＝14.4,3H),0.77-0.74(m,4H)。
实例222.TYK2 JH2结构域结合分析
本发明化合物针对JH2结构域的结合常数通过用于
Figure BDA0003844819940003101
分析(DiscoveRx)的以下方案来测定。在瞬时转染的HEK293细胞中表达人类TYK2(JH2结合域-假性激酶)的部分长度构筑体(基于参考序列NP_003322.3的氨基酸G556至D888)及NFkB的DNA结合域的融合蛋白质。按制造商说明，从这些HEK 293细胞在M-PER提取缓冲液(皮尔斯(Pierce))中在完全蛋白酶抑制剂混合液(罗氏(Roche))及第II组磷酸酶抑制剂混合液(默克(Merck))存在下制备提取物。TYK2(JH2结合域-假性激酶)融合蛋白质经含有与用于qPCR读取的扩增子融合的NFkB结合位点(5'-GGGAATTCCC-3')的嵌合双链DNA标签标记，所述标签直接加成至表达提取物上(DNA标签在结合反应中的最终浓度为0.1nM)。
在室温下用生物素化小分子配体处理经抗生蛋白链菌素涂布的磁性珠粒(DynalM280)持续30分钟，以生成用于结合分析的亲和树脂。用过量生物素阻断经配位的珠粒，且用阻断缓冲液(SeaBlock(皮尔斯)，1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体及减少非特异性结合。
结合反应通过组合16μl DNA标记的激酶提取物、3.8μl经配位的亲和珠粒及0.18μl测试化合物(PBS/0.05％Tween 20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经声波处理的鲑鱼精子DNA)]来组装。在结合分析中以≥10,000倍整体储备液稀释直接使用提取物而不经任何酶纯化步骤(最终DNA标记的酶浓度<0.1nM)。提取物负载有DNA标签，且在二步法中稀释至结合反应中。第一提取物在含有10nM DNA标签的1×结合缓冲液(PBS/0.05％Tween 20/10mMDTT/0.1％BSA/2μg/ml经声波处理的鲑鱼精子DNA)中1:100稀释。在室温下使此稀释平衡15分钟，且随后在1×结合缓冲液中1:100稀释。测试化合物制备为100％DMSO中的111×储备液。使用具有三个DMSO对照点的11点的3倍化合物稀释系列来测定Kd。用于Kd测量的所有化合物都通过声波转移(非接触分配)而分布在100％DMSO中。随后将化合物直接稀释至分析物中，以使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应都在聚丙烯384孔培养板中进行。各自最终体积为0.02mL。将分析物在室温下在摇晃情况下孵育1小时。随后使珠粒集结且用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20)洗涤以去除经取代激酶及测试化合物。将经洗涤的基础再悬浮于洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20，0.5μM非生物素化亲和配体)中，且在室温下在摇晃情况下孵育30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR来测量。qPCR反应通过将2.5μL激酶洗脱液添加至7.5μL含有0.15μM扩增子引物及0.15μM扩增子探针的qPCR主混合物中来组装。qPCR方案由以下组成：在95℃下10分钟热起始，后接35个循环的95℃持续15秒，60℃持续1分钟。
测试化合物制备为100％DMSO中的111×储备液。使用具有三个DMSO对照点的11点的3倍化合物稀释系列来测定Kd。用于Kd测量的所有化合物都通过声波转移(非接触分配)而分布在100％DMSO中。随后将化合物直接稀释至分析物中，以使得DMSO的最终浓度为0.9％。使用化合物最高浓度＝30,000nM来测定Kd。Kd测量一式两份进行。
根据标准剂量-反应曲线，使用希尔方程(Hill equation)计算结合常数(Kds)：
Figure BDA0003844819940003121
希尔斜率设定成-1。用雷文柏格-马括特算法(Levenberg-Marquardt algorithm)使用非线性最小平方拟合来拟合曲线(雷文柏格K.(Levenberg,K.),用于解决最小平方中的某些非线性问题的方法(A method for the solution of certain non-linearproblems in least squares),应用数学季刊(Q.Appl.Math.)2,164-168(1944))。
JH2结合分析的结果报道于表4中。描述为“A”的化合物的Kd小于100pM。描述为“B”的化合物的Kd等于或大于100pM且小于500pM。描述为“C”的化合物的Kd等于或大于500pM且小于1nM。描述为“D”的化合物的Kd等于或大于1nM且小于10nM。描述为“E”的化合物的Kd等于或大于10nM。
表4.JH2结合分析
Figure BDA0003844819940003122
Figure BDA0003844819940003131
Figure BDA0003844819940003141
Figure BDA0003844819940003151
Figure BDA0003844819940003161
JH2结合分析的结果列出于下表5中。特指为“A”的化合物的Kd介于100pM与1nM之间。特指为“B”的化合物的Kd介于1nM与10nM之间。特指为“C”的化合物的Kd介于10nM与100nM之间。特指为“D”的化合物的Kd大于100nM。
表5.Tyk2 JH2结构域结合分析的结果
化合物 JH2 K<sub>d</sub>
VIII-1 B
VIII-2 C
VIII-3 D
VIII-4 B
VIII-5 B
VIII-6 C
VIII-7 B
VIII-8 D
VIII-9 D
VIII-10 D
VIII-11 C
VIII-12 A
VIII-13 A
VIII-14 A
VIII-15 B
VIII-16 A
VIII-17 A
XVI-1 C
XVI-2 D
XVI-3 D
XVI-4 A
XVI-5 C
XVI-6 C
Tyk2 JH2结构域结合分析的结果指示，化合物XVI-1及XVI-3的Kd介于7-10μM之间，且化合物XVI-2及XVI-4至XVI-6的Kd介于10-185nM之间。
实例223.Tyk2及JAK2放射性激酶分析
在反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3PO4、2mM DTT、1％DMSO)中制备肽底物[KKSRGDYMTMQIG](20μM)。添加TYK2(英杰(Invitrogen))激酶，后接含化合物的DMSO。以10μM添加33PATP以起始ATP中的反应。将激酶反应物在室温下孵育120分钟且将反应物点样在P81离子交换纸(瓦特曼(Whatman)编号3698-915)上，且随后在0.75％磷酸中充分洗涤，随后读取放射性计数。对于JAK2(英杰)激酶分析，在与TYK2相同进行的反应中使用肽底物聚[Glu:Tyr](4:1)0.2mg/ml。
活性激酶分析的结果指示化合物I-1及I-2不具有可检测的针对TYK2 JH1激酶功能的抑制活性。
活性激酶分析的结果指示化合物VIII-1、VIII-2、VIII-3及VIII-4不具有可检测的针对TYK2或JAK2 JH1激酶功能的抑制活性。
实例224.Tyk2及JAK2测径规分析
测径规机采用芯片外迁移率变动分析，使用微流体技术来检测来自激酶分析的磷酸化肽底物。所述分析在与ATP Km相等的ATP浓度下且在1mM ATP下进行。化合物在DMSO中连续稀释，随后在分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5、0.01％Brij-35、0.01％Triton、0.5mMEGTA)中进一步稀释。首先向每个孔中添加5μl经稀释化合物，随后向每个孔中添加10μl酶混合物，后接10μL底物混合物(10mM MgCl2中的肽及ATP)以起始反应。在28℃下孵育反应物25分钟，且随后添加25μl停止缓冲液(100mM HEPES、0.015％Brij-35、50mM EDTA)，后接使用测径规读取。1nM最终浓度的JAK2及9.75nM的TYK2来自卡纳(Carna)，且所用底物分别为20及16μM的ATP。JAK2分析使用肽22且TYK2使用肽30(Caliper)，各3μM。
实例225.人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4
从白血球层分离人类PBMC，且按需要冷冻储存以用于分析。将分析用细胞解冻且再悬浮于含有血清的完全培养基中，随后将细胞稀释至1.67E6个细胞/毫升，以使得每孔120μl为200,000个细胞。向每个孔中添加15μl所要浓度的化合物或DMSO，且在37℃下孵育1小时。在使用所制备的细胞溶解产物分析pSTAT4及总STAT4之前30分钟添加15μl刺激物(最终浓度为1.7ng/mL IL-12)，且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4分析的结果指示，化合物VIII-1至VIII-17中的每一个都以介于100nM与10μM之间的IC50抑制pSTAT4产生。
实例226.人类PBMC中GM-CSF诱导的pSTAT5
制备细胞以用于如上文程序中的分析，且在使用所制备的细胞溶解产物分析pSTAT5及总STAT5之前20分钟添加15μl GM-CSF(最终浓度5ng/mL)，且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
人类PBMC中GM-CSF诱导的pSTAT5分析的结果指示，化合物VIII-1以大于50μM的IC50抑制pSTAT5产生。
实例227.离体小鼠IL-12诱导的IFNγ研究
给予C57/BL6小鼠10mL/kg体积的单次口服剂量的媒剂或不同剂量的化合物。在给药之后30分钟至1小时，对动物实施安乐死且将血液经腔静脉收集至肝素钠血液收集管中且倒转若干次。随后将血液涂铺于经抗CD3涂布的培养板上且在37℃下，在具有5％CO2的含湿气孵育箱中用2ng/ml含小鼠IL-12的RPMI培养基刺激24小时。在孵育结束时，在260g下离心血液5分钟以收集清液层。根据制造商说明(Meso Scale Discovery)使用小鼠IFNγMSD试剂盒测定清液层中的IFNγ浓度。在收集血液时，收集血浆以用于通过LC-MS/MS分析药物含量。
实例228.T-ALL细胞增殖分析
在具有10％胎牛血清及青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)的RPMI-1640培养基中培养T-ALL细胞系KOPT-K1、HPB-ALL、DND-41、PEER及CCRF-CEM。以每孔1×104个细胞将细胞一式三份地涂铺于96孔培养板中。在相同培养基中培养T-ALL细胞系DU.528、LOUCY及SUP-T13且以每孔1.5×104个细胞的密度涂铺。细胞用DMSO或不同浓度的每个本发明化合物处理。通过CellTiter-Glo发光细胞活力分析(普洛麦格(Promega))评定72小时暴露于药物的细胞活力。向孔中添加CellTiter-Glo试剂且孵育10分钟。随后使用96孔培养板发光读取器测量发光。通过使用经DMSO处理的样本作为100％来计算细胞活力。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归计算IC50值。
尽管我们已描述多个本发明实施例，但显而易见，可改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物及方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由随附权利要求书而非以实例方式表示的特定实施例来界定。

Claims (14)

1.一种式VIII化合物，
Figure FDA0003844819930000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或C(R3)；
Y为N或C(R1)；
R1为H、D或卤素；
R、RD或-OR；
R2为H、RC、-N(R)C(O)Cy2、-N(R)S(O)2Cy2、-N(R)Cy2、-OCy2、-SCy2或Cy2；
R3为H、卤素或C1-6脂族基；或
R2及R3与其插入原子结合在一起以形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳族环；其中所述环经m个R4实例取代；
Cy1及Cy2中的每一个都独立地为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中Cy1经n个R5实例取代；且；其中Cy2经p个R6实例取代；
Cy3为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环部分不饱和或杂芳族环；其中Cy3经r个R8实例取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(R7)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R4、R5、R6、R7及R8在每次出现时独立地为RA或RB，且经q个RC实例取代；
RA在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-ORD、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每次出现时独立地为C1-6脂族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每次出现时独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
RD为C1-4脂族基，其中一或多个氢经氘置换；
每个R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
m、n、p、q及r中的每一个都独立地为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式VIII-a：
Figure FDA0003844819930000021
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式X-a或X-b、X-c或X-d中的一个：
Figure FDA0003844819930000031
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-b、XI-c、XI-d或XI-e中的一个：
Figure FDA0003844819930000032
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XII-b、XII-c、XII-d或XII-e中的一个：
Figure FDA0003844819930000033
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3为H。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Cy3为5元环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Cy1(R5)n结合在一起为以下中的一个：
Figure FDA0003844819930000041
Figure FDA0003844819930000051
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为-N(H)Cy2或-N(H)C(O)Cy2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Cy2选自以下：
Figure FDA0003844819930000052
其中的每一个都经p个R6实例取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003844819930000061
13.一种选自以下的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003844819930000062
Figure FDA0003844819930000071
Figure FDA0003844819930000081
Figure FDA0003844819930000091
Figure FDA0003844819930000101
14.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，及
药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
CN202211114285.2A 2016-10-14 2017-10-13 Tyk2抑制剂及其用途 Pending CN115448916A (zh)

Applications Claiming Priority (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662408464P 2016-10-14 2016-10-14
US62/408,464 2016-10-14
US201662410327P 2016-10-19 2016-10-19
US201662410334P 2016-10-19 2016-10-19
US62/410,327 2016-10-19
US62/410,334 2016-10-19
US201662413829P 2016-10-27 2016-10-27
US62/413,829 2016-10-27
US201662415920P 2016-11-01 2016-11-01
US62/415,920 2016-11-01
US201762468807P 2017-03-08 2017-03-08
US201762468767P 2017-03-08 2017-03-08
US201762468749P 2017-03-08 2017-03-08
US62/468,807 2017-03-08
US62/468,749 2017-03-08
US62/468,767 2017-03-08
US201762546278P 2017-08-16 2017-08-16
US62/546,278 2017-08-16
PCT/US2017/056555 WO2018071794A1 (en) 2016-10-14 2017-10-13 Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN201780069795.3A CN109952303B (zh) 2016-10-14 2017-10-13 Tyk2抑制剂及其用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780069795.3A Division CN109952303B (zh) 2016-10-14 2017-10-13 Tyk2抑制剂及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115448916A true CN115448916A (zh) 2022-12-09

Family

ID=61906011

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211114285.2A Pending CN115448916A (zh) 2016-10-14 2017-10-13 Tyk2抑制剂及其用途
CN201780069795.3A Active CN109952303B (zh) 2016-10-14 2017-10-13 Tyk2抑制剂及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780069795.3A Active CN109952303B (zh) 2016-10-14 2017-10-13 Tyk2抑制剂及其用途

Country Status (10)

Country Link
US (4) US10323036B2 (zh)
EP (2) EP3848370A3 (zh)
JP (3) JP7082130B2 (zh)
CN (2) CN115448916A (zh)
AU (3) AU2017342464B2 (zh)
CA (1) CA3039202A1 (zh)
ES (1) ES2930198T3 (zh)
IL (1) IL265922A (zh)
TW (2) TWI825663B (zh)
WO (1) WO2018071794A1 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
WO2017040757A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN115448916A (zh) 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
CA3040286A1 (en) * 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP7160824B2 (ja) 2017-03-08 2022-10-25 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤、使用およびその製造のための方法
CN111194317A (zh) 2017-07-28 2020-05-22 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂与其用途
UY38144A (es) 2018-03-12 2019-10-31 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa
JP7478142B2 (ja) * 2018-06-07 2024-05-02 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１阻害剤
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11053241B2 (en) * 2018-11-30 2021-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CA3126034A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EA202192134A1 (ru) * 2019-01-30 2021-11-03 Бристол-Маерс Сквибб Компани Амидзамещенные гетероциклические соединения
JP2022537877A (ja) 2019-04-30 2022-08-31 セルジーン コーポレイション アプレミラストおよびｔｙｋ２阻害剤を含む併用療法
CN114667148A (zh) * 2019-09-11 2022-06-24 辉瑞公司 用jak抑制剂治疗汗腺炎
WO2021237121A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Gossamer Bio Services, Inc. Substituted pyridines
WO2021259208A1 (en) * 2020-06-22 2021-12-30 Beigene, Ltd. Tyk-2 inhibitor
CN116249526A (zh) * 2020-10-19 2023-06-09 南京药石科技股份有限公司 Tyk2选择性抑制剂及其用途
KR20230147036A (ko) 2020-11-20 2023-10-20 2692372 온타리오 인크. 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도
WO2022136914A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2024508794A (ja) 2021-02-19 2024-02-28 スドー バイオサイエンシーズ リミテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN115466289A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
KR20240070634A (ko) 2021-09-30 2024-05-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tyk2 억제제에 대한 반응성을 결정하는 방법
IL312330A (en) 2021-10-25 2024-06-01 Kymera Therapeutics Inc TYK2 joints and their uses
WO2023116822A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Beigene, Ltd. Solid forms of a tyk2 inhibitor, method of preparation, and use thereof
WO2023220046A1 (en) * 2022-05-10 2023-11-16 Biogen Ma Inc. Tyk2 inhibitors
WO2023248010A2 (en) 2022-06-23 2023-12-28 Synovo Gmbh Targeted modulators of jak3 for treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US20240124450A1 (en) 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors
CN115819429A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 成都睿智化学研究有限公司 一种5-氯-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶的合成方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
GB599891A (en) * 1944-11-17 1948-03-23 Gen Aniline & Film Corp 1-substituted-2,5-diketo-7-methyl-pyrimido-pyrazoles and process of preparing the same
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
DE60007552T2 (de) 1999-12-10 2004-09-23 Pfizer Products Inc., Groton PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-VERBINDUNGEN ALS PROTEIN KINASEN HEMMER
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
JP3836436B2 (ja) 2001-04-27 2006-10-25 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DK1536827T3 (da) 2002-08-14 2009-04-20 Silence Therapeutics Ag Anvendelse af proteinkinase N-beta
KR20070087266A (ko) 2003-04-03 2007-08-28 세마포르 파머슈티컬즈, 아이엔씨. 피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그
MXPA05012799A (es) 2003-05-30 2006-02-22 Gemin X Biotechnologies Inc Compuestos triheterociclicos, composiciones y metodos para tratar cancer o enfermedades virales.
CN101961497A (zh) 2003-07-03 2011-02-02 宾夕法尼亚大学理事会 对Syk激酶表达的抑制
US7375113B2 (en) 2004-03-04 2008-05-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
USRE44638E1 (en) 2004-05-13 2013-12-10 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2606147C (en) 2005-05-12 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
CN103819416A (zh) 2005-10-07 2014-05-28 埃克塞里艾克西斯公司 N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
SI2455382T1 (sl) 2005-12-13 2017-03-31 Incyte Holdings Corporation S heteroarilom substituirani pirolo(2,3b)piridini in pirolo(2,3-b)pirimidini kot zaviralci janus kinaze
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2637172A1 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Array Biopharma Inc. Pyridin-2-amine derivatives and their use as glucokinase activators
CA2637225A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5148597B2 (ja) 2006-04-26 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 医薬化合物
ES2584331T3 (es) 2006-09-22 2016-09-27 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
US8846704B2 (en) 2007-01-31 2014-09-30 YM Biosciences Austraila Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
WO2008109943A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Cytopia Research Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
EP2136632A4 (en) 2007-03-20 2011-01-19 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
ES2602577T3 (es) 2008-03-11 2017-02-21 Incyte Holdings Corporation Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK
WO2009155156A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
WO2013106641A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl- or thiadiazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
SG10201706897TA (en) 2012-11-08 2017-09-28 Bristol Myers Squibb Co Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alph responses
EP2922841B8 (en) 2012-11-08 2017-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
EP3052494B1 (en) * 2013-06-28 2018-12-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
US20160222014A1 (en) * 2013-09-10 2016-08-04 Asana Biosciences, Llc Compounds for regulating fak and/or src pathways
AR094537A1 (es) * 2013-11-07 2015-08-12 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa
WO2015073267A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN105992768B (zh) 2013-12-10 2018-04-20 百时美施贵宝公司 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
NO2721710T3 (zh) * 2014-08-21 2018-03-31
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN115448916A (zh) 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP7498200B2 (ja) 2024-06-11
ES2930198T3 (es) 2022-12-07
US20190284194A1 (en) 2019-09-19
CA3039202A1 (en) 2018-04-19
EP3526222B1 (en) 2022-08-17
AU2021225251A1 (en) 2021-09-30
TWI825663B (zh) 2023-12-11
IL265922A (en) 2019-06-30
JP2022037224A (ja) 2022-03-08
TW201823243A (zh) 2018-07-01
AU2023237060A1 (en) 2023-10-12
WO2018071794A1 (en) 2018-04-19
TW202246264A (zh) 2022-12-01
US11220508B2 (en) 2022-01-11
CN109952303B (zh) 2022-10-21
US20180155349A1 (en) 2018-06-07
JP2023106606A (ja) 2023-08-01
EP3848370A3 (en) 2021-09-15
AU2017342464B2 (en) 2021-09-16
CN109952303A (zh) 2019-06-28
US10793574B2 (en) 2020-10-06
JP7082130B2 (ja) 2022-06-07
US10323036B2 (en) 2019-06-18
EP3526222A1 (en) 2019-08-21
US20210230163A1 (en) 2021-07-29
US20220073527A1 (en) 2022-03-10
TWI763722B (zh) 2022-05-11
EP3526222A4 (en) 2020-08-26
EP3848370A2 (en) 2021-07-14
AU2017342464A1 (en) 2019-04-18
JP2019535807A (ja) 2019-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109952303B (zh) Tyk2抑制剂及其用途
TWI701245B (zh) 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
EP3344624B1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
TWI744225B (zh) 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
CN113271938A (zh) Tyk2抑制剂和其用途
JP2022518505A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2020081508A1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20231129

Address after: Osaka, Japan

Applicant after: TAKEDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: Massachusetts

Applicant before: NIMBUS LAKSHMI, Inc.

TA01 Transfer of patent application right