DE60007552T2 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-VERBINDUNGEN ALS PROTEIN KINASEN HEMMER - Google Patents

PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-VERBINDUNGEN ALS PROTEIN KINASEN HEMMER Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindungen, die Inhibitoren von Proteinkinasen, beispielsweise dem Enzym Janus-Kinase 3 (das im folgenden auch als JAK3 bezeichnet wird), sind und als solche verwendbare therapeutische Mittel als Immunsuppressiva für Organtransplantate, eine Xenotransplantation, Lupus, multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Komplikationen von Diabetes, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröse Colitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und andere Indikationen, bei denen eine Immunsuppression erwünscht ist, verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren der Verwendung derartiger Verbindungen bei der Behandlung der obigen Indikationen bei Säugern, insbesondere Menschen, und die hierfür verwendbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • JAK3 ist ein Mitglied der Janus-Familie von Proteinkinasen. Obwohl die anderen Mitglieder dieser Familie durch im wesentlichen alle Gewebe exprimiert werden, ist die JAK3-Expression auf Hämatopoesezellen beschränkt. Dies ist konsistent mit dessen essentieller Rolle bei der Signalisierung über die Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 durch nicht-kovalente Assoziation von JAK3 mit der Gamma-Kette, die diesen mehrkettigen Rezeptoren gemeinsam ist. Populationen von XSCID-Patienten mit stark verringerten Konzentrationen des JAK3-Proteins oder mit genetischen Defekten der gemeinsamen Gamma-Kette wurden identifiziert, was nahelegt, dass eine Immunsuppression von der Blockierung der Signalisierung über den JAK3-Weg herrührt. Untersuchungen bei Tieren legten nahe, dass JAK3 nicht nur eine kritische Rolle bei der Reifung von B- und T-Lymphozyten spielt, sondern dass JAK3 konstitutiv zum Aufrechterhalten der T-Zellfunktion erforderlich ist. Eine Modulation der Immunaktivität über diesen neuen Mechanismus kann sich bei der Behandlung von T-Zellproliferationsstörungen, wie einer Transplantatabstoßung, und Autoimmunerkrankungen verwendbar erweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    oder das pharmazeutisch akzeptable Salz derselben, worin R1 eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
    Figure 00020002
    worin y 0, 1 oder 2 ist;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl bedeutet, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano (C1-C6)alkyl, Trifluormethyl (C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro (C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist;
    R5 ein Piperidinyl, das substituiert ist mit 1 bis 5 Resten von Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino (C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-(C1-C6)Alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind;
    oder einer Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    worin a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    b, c, e, f und g jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
    d 0, 1, 2 oder 3 ist;
    X S(O)n, wobei n 0, 1 oder 2 ist; Sauerstoff, Carbonyl oder -C(=N-Cyano)- bedeutet;
    Y S(O)n, wobei n 0, 1 oder 2 ist; oder Carbonyl bedeutet; und
    Z Carbonyl, C(O)O-, C(O)NR- oder S(O)n, wobei n 0, 1 oder 2 ist, bedeutet;
    R6, R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, das optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano (C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist;
    R12 Carboxy, Cyano, Amino, Oxo, Deuterium, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, (C1-C6)Alkyl-S(O)m-(C1-C6)alkyl, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-(C1-C6)Alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; und
    R3 Wasserstoff bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basesalze der Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, hergestellt werden können, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium) abgeleiteten, Ammonium- oder Additionssalze wasserlöslicher Amine, wie N-Methylglucamin-(meglumine), und die Niederalkanolammonium- und weitere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden oder verzweigten Einheiten oder Kombinationen derselben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" im vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst, falls nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind, existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische derselben.
  • Falls nicht anders angegeben, können die hier angegebenen Alkyl- und Alkenylgruppen sowie die Alkyleinheiten hier angegebener anderer Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein, und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten. Falls nicht anders angegeben, umfasst Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in einer pharmazeutisch akzeptablen Form entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, die ein Säugetierimmunsystem modulieren, oder mit entzündungshemmenden Mitteln verabreicht werden. Diese Mittel können, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclosporin A (beispielsweise Sandimmune® oder Neoral®), Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomide, Deoxyspergualin, Mycophenolat (beispielsweise Cellcept®), Azathioprin (beispielsweise Imuran), Daclizumab (beispielsweise Zenapax®), OKT3 (beispielsweise Orthoclone®), AtGam, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam und entzündungshemmende Steroide (beispielsweise Prednisolon oder Dexamethason) umfassen. Diese Mittel können als Teil der gleichen oder getrennte Dosierungsfor men auf den gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungswegen und nach dem gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungsprogrammen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen alle Konformationsisomere (beispielsweise cis- und trans-Isomere). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen asymmetrische Zentren auf und existieren daher in unterschiedlichen enantiomeren und diastereomeren Formen. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung aller optischen Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von Gemischen derselben und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren einer Behandlung, die diese verwenden oder enthalten. Im Hinblick darauf umfasst die Erfindung sowohl die E- als auch Z-Konfigurationen. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung all dieser Tautomere und von Gemischen derselben.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch die Hemmung von Proteinkinasen, wie das Enzym Janus Kinase 3, behandelt oder verhindert werden können, die das Verabreichen von Prodrugs von Verbindungen der Formel I umfassen. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, über Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch drei Buchstabensymbole bezeichnet werden, und sie umfassen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, Beta-Alanin, Gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen auch Verbidungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester über die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette an die obigen Substituenten der Formel I gebunden sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 0 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 0 ist, d 1 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X -C(=N=Cyano)- ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 0 ist, c 0 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist, g 0 ist und Z -C(O)-O- ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 0 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 0 ist, d 2 ist, e 0 ist, f 1 ist, g 1 ist und Z Carbonyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 0 ist, d 2 ist, e 0 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 0 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 1 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Sauerstoff ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Sauerstoff ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R12 Cyano, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C2-C6)Alkinyl, Cyano (C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkyl-S(O)m, wobei m 0, 1 oder 2 ist, bedeutet.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von:
    Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin,
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonsäuremethylester,
    3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on,
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonsäuredimethylamid,
    ({4-Methyl-3-[7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonyl}-essigsäureethylester,
    3-{4-Methyl-3-[methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-oxo-propionitril,
    3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on,
    1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-but-3-in-1-on,
    1-{3-[(5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-4-methyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on,
    1-{3-[(5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-4-methyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on,
    N-Cyano-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-N'-propyl-piperidin-1-carboxamidin, und
    N-Cyano-4,N',N'-trimethyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carboxamidin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus einer Abstoßung bei einer Organtransplantation, einer Xenotransplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen oder (b) Hemmung von Proteinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei derartigen Erkrankungen oder Störungen wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, das das Verabreicher einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus einer Abstoßung bei einer Organtransplantation, einer Xenotransplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmunschilddrüsenerkrankungen, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, das bei der Behandlung einer derartigen Störung wirksam ist, an den Säuger umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Falls nicht anders angegeben, sind R2, R3, R4 und R5 in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie im vorhergehenden definiert.
  • Herstellungsbeispiel A
    Figure 00130001
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00140001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00150001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00160001
  • In Reaktion 1 von Herstellungsbeispiel A wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XXI, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie Benzolsulfonyl oder Benzyl ist, in die 4-Chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbidung der Formel XX, worin Y Chlor, Brom oder Iod ist, durch Reaktion von XXI mit N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Iodsuccinimid umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform während einer Zeitspanne zwischen etwa 1 h und etwa 3 h, vorzugsweise etwa 1 h, unter Rückflusskühlung erhitzt.
  • In Reaktion 2 von Herstellungsbeispiel A wird die 4-Chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbidung der Formel XX, worin R Wasserstoff ist, in die entsprechende Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C1-C6)Alkyl ist, durch Behandeln von XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78 °C und Umsetzen des so gebildeten Dianionzwischenprodukts mit einem Alkylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbidung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel XVI, worin R Benzolsulfonyl oder Benzyl ist, durch Behandeln von XVII mit Benzolsulfonylchlorid, Benzylchlorid oder Benzylbromid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und eines polaren aprotischen Lösemittels, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 70 °C, vorzugsweise bei etwa 30°C, während einer Zeitspanne zwischen etwa 1 h und etwa 3 h, vorzugsweise etwa 2 h, gerührt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 1 wird die 4-Chlor pyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbidung der Formel XVI in die entsprechende 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbidung der Formel XV durch Kopplung von XVI mit einem Amin der Formel HNR4R5 umgewandelt. Die Reaktion wird in einem Alkohollösemittel, wie tert-Butanol, Methanol oder Ethanol, oder anderen hochsiedenden organischen Lösemitteln, wie Dimethylformamid, Triethylamin, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C und etwa 120°C, vorzugsweise etwa 80°C, durchgeführt. Typische Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 2 h und etwa 48 h, vorzugsweise bei etwa 16 h. Wenn R5 eine Stickstoff enthaltende Heterocycloalkylgruppe bedeutet, muss jeder Stickstoff durch eine Schutzgruppe, beispielsweise ein Benzyl, geschützt werden. Das Entfernen der R5-Schutzgruppe wird unter für die speziell verwendete Schutzgruppe geeigneten Bedingungen, die die R-Schutzgruppe am Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinring nicht beeinflussen, durchgeführt. Die Entfernung der R5-Schutzgruppe wird im Falle von Benzyl in einem Alkohollösemittel, wie Ethanol, in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladiumhydroxid-auf-Kohle, durchgeführt. Die so gebildete Stickstoff enthaltende Heterocycloalkylgruppe R5 kann mit einer Vielzahl unterschiedlicher Elektrophile der Formel II weiter umgesetzt werden. Zur Harnstoffbildung werden Elektrophile der Formel II, wie Isocyanate, Carbamate und Carbamoylchloride, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösemittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen etwa 20 °C und etwa 100°C während einer Zeitspanne zwischen etwa 24 h und etwa 72 h umgesetzt. Für eine Amid- und Sulfonamidbildung werden Elektrophile der Formel II, wie Acylchloride und Sulfonylchloride, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bei Umgebungstemperatur während einer Zeitspanne zwischen etwa 12 h und etwa 24 h umgesetzt. Eine Amidbildung kann auch durch Umsetzen einer Carbonsäure mit der Heteroalkylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei Umgebungstemperatur während 12–24 h durchgeführt werden. Zur Alkylbildung werden Elektrophile der Formel II, wie α,β-ungesättigte Amide, Säuren, Nitrile, Ester und α-Halogenamide, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösemittel, wie Methanol, bei Umgebungstemperatur während einer Zeitspanne zwischen etwa 12 h und etwa 18 h umgesetzt. Eine Alkylbildung kann auch durch Umsetzen von Aldehyden mit der Heteroalkylgruppe in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösemittel, wie Methanol, bei Umgebungstemperatur während einer Zeitspanne zwischen etwa 12 h bis etwa 18 h durchgeführt werden.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 1 wird das Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R Benzolsulfonyl ist, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I durch Behandeln von XV mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohollösemittel, wie Methanol oder Ethanol, oder Mischlösemitteln, wie Alkohol/Tetrahydrofuran oder Alkohol/Wasser, durchgeführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur während einer Zeitspanne zwischen etwa 15 min und etwa 1 h, vorzugsweise 30 min, durchgeführt. Das Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R Benzyl ist, wird durch Behandeln von XV mit Natrium in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa –78°C während einer Zeitspanne zwischen etwa 15 min und etwa 1 h durchgeführt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 2 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XX in die entsprechende 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinverbindung der Formel XXIV gemäß dem in Reaktion 2 von Reaktionsschema 1 im vorhergehenden beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel I gemäß dem im vorhergehenden in Reaktion 2 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis günstig, die Verbindung der vorliegenden Erfindung aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens und anschließendes Umwandeln der letzeren freien Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei einem vorsichtigen Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösemittel durch die Zugabe einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung nichttoxische Basesalze bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., abgeleiteten. Diese Salze können einfach durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Abdampfen der gebildeten Lösung, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne auf die im vorhergehenden angegebene Weise hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagentien verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. Daher können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskukären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalieren oder Aufziehen geeigneten Form formuliert werden. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch zur nachhaltigen Freisetzung formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid), den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Befeuchtungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch einschlägig bekannte Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten, oder sie können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mitte mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder gehärtete essbare Fette), Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi), nicht-wässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, was die Verwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder eine Infusion umfasst, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können die Formen von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln erhalten und Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung in bequemer Weise in der Form einer Lösung oder Suspension von einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolsprühdarreichung von einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder Aufziehvorrichtung können derart formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Störungen (beispielsweise rheumatoide Arthritis) beträgt 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1– 4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Störungen (beispielsweise Asthma) beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 0,1 mg bis 1000 mg. Die Verabreichung kann mehrere Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann in einer pharmazeutisch akzeptablen Form entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder mit entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclosporin A (beispielsweise Sandimmune® oder Neoral®), Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomide, Deoxyspergualin, Mycophenolat (beispielsweise Cellcept®), Azathiopren (beispielsweise Imuran®), Daclizumab (beispielsweise Zenapax®), OKT3 (beispielsweise Orthocolone®), AtGam, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam umfassen, und entzündungshemmenden Steroiden (beispielsweise Prednisolon oder Dexamethason) verabreicht werden; und diese Mittel können als Teil der gleichen oder getrennte Dosierungsformen auf den gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungswegen und nach dem gleichen oder unterschiedlichen Verabreichungsprogrammen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden.
  • FK506 (Tacrolimus) wird oral alle 12 h mit 0,10–0,15 mg/kg Körpergewicht innerhalb der ersten 48 h nach einer Operation gegeben. Die Dosis wird durch die Minimumspiegel von Tacrolimus in Serum überwacht.
  • Cyclosporin A (orale oder intravenöse Formulierung von Sandimmune, oder orale Lösung oder Kapseln von Neoral®) wird oral alle 12 h mit 5 mg/kg Körpergewicht innerhalb von 48 h nach einer Operation gegeben. Die Dosis wird durch Minimumspiegel von Cyclosporin A in Blut überwacht.
  • Die aktiven Mittel können zur nachhaltigen Freisetzung gemäß einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiele für derartige Formulierungen finden sich in den US-Patenten 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 und 3 492 397.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Hemmung von Janus-Kinase 3 und folglich Demonstration von deren Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die durch Janus-Kinase 3 charakterisiert sind, wird durch die folgenden In-vitro-Tests angegeben.
  • Biologischer Test
  • Enzymatischer Test mit JAK3 (JH1 : GST)
  • Der JAK3-Kinasetest nutzt ein Protein, das in Baculovirus infizierten SF9-Zellen exprimiert wurde (ein Fusionsprotein von GST und der katalytischen Domäne von humanem JAK3), das durch Affinitätschromatographie auf Glutathion-Sepharose gereinigt wurde. Das Substrat für die Reaktion ist poly-Glutaminsäure-Tyrosin (PGT (4 : 1), Sigma-Katalognr. P0275), das auf Nunc Maxi Sorp-Platten mit 100 μg/ml über Nacht bei 37°C aufgetragen wurde. Am Morgen nach der Auftragung werden die Platten dreimal gewaschen und JAK3 wird zu den Vertiefungen, die 100 μl Kinasepuffer (50 mM HEPES, pH-Wert 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2 + 0,2 μM ADP + 1 mM Na-Orthovanadat) enthalten, gegeben. Die Reaktion erfolgt während 30 min bei Raumtemperatur, und die Platten werden weitere dreimal gewaschen. Die Konzentration des phosphorylierten Tyrosins in einer gegebenen Vertiefung wird durch einen Standard-ELISA-Test unter Verwendung eines Anti-Phosphotyrosin-Antikörpers (ICN PY 20, Katalognr. 69-151-1) quantitativ bestimmt.
  • Hemmung der humanen IL-2-abhängigen T-Zellbläschenproliferation
  • Dieses Screening ermittelt die Hemmwirkung von Verbindungen auf die IL-2-abhängige T-Zellbläschenproliferation in vitro. Da eine Signalisierung über den IL-2-Rezeptor JAK-3 erfordert, sollten zellaktive Inhibitoren von JAK-3 die IL-2-abängige T-Zellbläschenproliferation hemmen.
  • Die Zellen für diesen Test werden aus frischem humanem Blut isoliert. Nach dem Abtrennen der mononukleären Zellen unter Verwendung von Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma Nr. A7054), werden primäre humane T-Zellen durch negative Selektion unter Verwendung von Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., Kat. Nr. LK-50T) isoliert. Die T-Zellen werden mit 1– 2 × 106/ml in Medium (RPMI + 10% hitzeinaktiviertes Kalbsfetusserum (Hyclone Kat. Nr. A-1111-L) + 1% Penicil lin/Streptomycin (Gibco)) kultiviert und durch die Zugabe von 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, Kat. Nr. HA 16) wird die Proliferation induziert. Nach 3 Tagen bei 37°C in 5 CO2 werden die Zellen 3-mal in Medium gewaschen, bis zu einer Dichte von 1–2 × 106 Zellen/ml in Medium + 100 Einheiten/ml von humanem rekombinantem IL-2 (R & D Sysetms, Kat. Nr. 202-IL) resuspendiert. Nach 1 Woche sind die Zellen IL-2-abhängig und sie können dies bis zu 3 Wochen durch pro Woche zweimalige Versorgung mit gleichen Volumina von Medium + 100 Einheiten/ml von IL-2 gehalten werden.
  • Zum Testen auf die Fähigkeit von Testverbindungen zur Hemmung der IL-2-abhängigen T-Zellproliferation werden IL-2-abhängige Zellen 3-mal gewaschen, in Medium resuspendiert und anschließend in einer 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatte mit flachem Boden (Falcon Nr. 353075) ausplattiert (50000 Zellen/Vertiefung/0,1 ml). Ausgehend von einer 10 mM Stammlösung der Testverbindung in DMSO werden Reihenzweifachverdünnungen der Verbindung in dreifache Vertiefungen ausgehend von 10 μM gegeben. Nach 1 h werden 10 Einheiten/ml IL-2 zu jeder Testvertiefung gegeben. Die Platten werden dann 72 h bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die Platten werden dann mit 3H-Thymidin (0,5 μCi/Vertiefung) (NEN Kat. Nr. NET-027A) gepulst und weitere 18 h inkubiert. Die Kulturplatten werden dann mit einer 96-Vertiefungen-Platten-Erntevorrichtung abgeerntet und die Menge des in proliferierende Zellen eingebauten 3H-Thymidins wird durch Zählen auf einem Packard Top Count-Szintillationszähler bestimmt. Die Daten werden durch Auftragen der % Hemmung der Proliferation gegen die Konzentration der Testverbindung analysiert. Ein IC50-Wert (μM) wird aus dieser Auftragung bestimmt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, doch ist diese nicht auf die Details derselben beschränkt. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten sind in parts per million (δ) angegeben und auf das Deuteriumlocksignal des Probenlösemittels (Deuteriochloroform, falls nicht anders angegeben) bezogen. Handelsübliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran. DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid. Niedrig aufgelöste Massenspektren (LRMS) wurden entweder auf einem Hewlett Packard 5989 unter Verwendung von chemischer Ionisierung (Ammonium) oder einer Fisons (oder Micro Mass)-Plattform mit chemischer Ionisierung bei atmosphärischem Druck (APCI), die ein 50/50-Gemisch von Acetonitril/Wasser mit 0,1 Ameisensäure als Ionisierungsmittel verwendet, aufgezeichnet. Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20–25°C.
  • Beispiel 1
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-ethanon
  • Verfahren A
  • (1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3-yl)-methyl-amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3-on (2,3 g, 11,5 mmol), das nach den Verfahren von M. A. Iorio und G. Damia, Tetrahedron 26, 5519 (1970) und Grieco et al., Journal of the Amercian Chemical Society, 107, 1768 (1985) (das unter Verwendung von 5% Methanol als Co-Lösemittel modifiziert wurde), wobei beide Literaturzitate in ihrer Gesamtheit hier als Bezug aufgenommen sind, hergestellt wurde, das in 23 ml 2 M Methylamin in Tetrahydrofuran gelöst war, wurden 1,4 ml (23 mmol) Essigsäure gegeben und das gebildete Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Triacetoxynatriumborhydrid (4,9 g, 23 mmol) wurde zugegeben und das neue Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Röhrchen gerührt, wobei das Reaktionsgemisch zu diesem Zeitpunkt dann durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxid (50 ml) gequencht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 × 80 ml mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherschichten wurden über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 1,7 g (69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. LRMS: 219,1 (M + 1).
  • Verfahren B
  • (1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • Eine Lösung aus 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,4 g, 15,9 mmol), das nach den Verfahren von Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), das in seiner Gesamtheit hier als Bezug aufgenommen ist, hergestellt wurde, und dem in 2 Äquivalenten Triethylamin gelösten Produkt von Verfahren A (1,7 g, 7,95 mmol) wurde in einem geschlossenen Röhrchen 3 Tage auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Flashchromatographie (Silica, 3% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei 1,3 g (50%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. LRMS: 336,1 (M + 1).
  • Verfahren C
  • Methyl-(-4-methyl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • Zu dem in 15 ml Ethanol gelösten Produkt von Verfahren B (0,7 g, 2,19 mmol) wurden 1,5 ml 2 N Salzsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde durch Spülen mit Stickstoff luftfrei gemacht. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 0,5 g von 20%-Palladiumhydroxid-auf-Kohle (50% Wasser) (Aldrich) gegeben, und das gebildete Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 50 psi bei Raumtemperatur 2 Tage geschüttelt (Parr-Schüttelvorrichtung). Das über Celite filtrierte Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silica, 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei 0,48 g (90%) der Titelverbindung erhalten wurden. LRMS: 246,1 (M + 1).
  • Verfahren C
  • 1-(4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl)-ethanon
  • Zu einer gerührten Lösung des in 5 ml 10 : 1 Dichlormethan/Pyridin gelösten Produkts von Verfahren C (0,03 g, 0,114 mmol) wurden (0,018 g, 0,228 mmol) Acetylchlorid gegeben, und das gebildete Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Dichlormethan und gesättigtem Natriumbicarbonat (NaHCO3) verteilt. Die organische Schicht wurde erneut mit gesättigter NaHCO3 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (PTLC) (Silica, 4% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei 0,005 mg (15%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. LRMS: 288,1 (M + 1).
  • Die Titelverbindungen für die Beispiele 2–26 wurden nach einem zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 2
    • [1-(2-Amino-ethansulfonyl)-4-methyl-piperidin-3-yl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • [1-(2-Amino-ethansulfonyl)-4-methyl-piperidin-3-yl]-methyl-amin. LRMS: 353.
  • Beispiel 3
    • (1-Ethansulfonyl-4-methyl-piperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (1-Ethansulfonyl-4-methyl-piperidin-3-yl)-methyl-amin. LRMS: 338.
  • Beispiel 4
    • [1-(Butan-1-sulfonyl)-4-methyl-piperidin-4-yl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • [1-(Butan-1-sulfonyl)-4-methyl-piperidin-3-yl]-methyl-amin. LRMS: 366.
  • Beispiel 5
    • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonsäureisobutylester
    • 4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-carbonsäureisobutylester. LRMS: 346.
  • Beispiel 6
    • N-(2-{4-Methyl-3-[methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-sulfonyl}-ethyl)-propionamid
    • N-[2-(4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-sulfonyl)-ethyl]-propionamid. LRMS: 409.
  • Beispiel 7
    • (2-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-sulfonyl}-ethyl)-carbaminsäuremethylester
    • [2-(4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-sulfonyl)-ethyl]-carbaminsäuremethylester. LRMS: 411.
  • Beispiel 8
    • N-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-sulfonyl}-ethyl)-isobutyramid
    • N-[2-(4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-sulfonyl)-ethyl]-isobutyramid. LRMS: 423.
  • Beispiel 9
    • (1-Methansulfonyl-piperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (1-Methansulfonyl-piperidin-3-yl)-methyl-amin. LRMS: 310.
  • Beispiel 10
    • (1-Ethansulfonyl-piperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • (1-Ethansulfonyl-piperidin-3-yl)-methyl-amin. LRMS: 310.
  • Beispiel 11
    • Methyl-{1-(Propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl}-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • (1-Propylsulfonyl-piperidin-3-yl)-methyl-amin. LRMS: 338.
  • Beispiel 12
    • [1-(Butan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • (1-Butylsulfonyl-piperidin-3-yl)-methyl-amin. LRMS: 352.
  • Beispiel 13
    • 2,2-Dimethyl-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-sulfonyl}-ethyl)-propionamid
    • 2,2-Dimethyl-N-[2-(4-methyl-3-methylamino-piperidin-1-sulfonyl)-ethyl]-propionamid. LRMS: 437.
  • Beispiel 14
    • 3-{4-Methyl-3-[methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-1-yl}-3-oxo-propionitril
    • 3-(4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-3-oxo-propionitril. LRMS 313.
  • Beispiel 15
    • (3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butyl-ester
    • [3-(4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester. LRMS: 417.
  • Beispiel 16
    • Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-amin. LRMS: 352.
  • Beispiel 17
    • 1-Amino-1-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl)-propan-1-on
    • 3-Amino-1-(4-methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-propan-1-on. LRMS: 317.
  • Beispiel 18
    • 2-Methoxy-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-ethanon
    • 2-Methoxy-1-(4-methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-ethanon. LRMS: 318.
  • Beispiel 19
    • 2-Dimethylamino-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-1-yl}-ethanon
    • 2-Dimethylamino-1-(4-methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-ethanon. LRMS: 331.
  • Beispiel 20
    • (3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-oxo-propyl)-carbonsäure-tert- butyl-ester
    • [3-(4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester. LRMS: 417.
  • Beispiel 21
    • 3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on
    • 3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-propan-1-on.
  • Beispiel 22
    • N-[2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-acetamid
    • N-[2-(4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-acetamid. LRMS: 345.
  • Beispiel 23
    • 3-Ethoxy-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on
    • 3-Ethoxy-1-(4-methyl-3-methylamino-piperidin-1-yl)-propan-1-on. LRMS: 346.
  • Beispiel 24
    • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonsäuremethylamid
    • 4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-carbonsäuremethylamid. LRMS: 303.
  • Beispiel 25
    • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonsäurediethylamid
    • 4-Methyl-3-methylamino-piperidin-1-carbonsäurediethylamid. LRMS: 345.
  • Beispiel 26
    • Methyl-{4-methyl-1-(2-methylamino-ethansulfonyl)-piperidin-3-yl}-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
    • Methyl-[4-methyl-1-(2-methylamino-ethansulfonyl)-piperidin-3-yl)-amin. LRMS: 367.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00360001
    oder das pharmazeutisch akzeptable Salz derselben; worin R1 eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
    Figure 00360002
    worin y 0, 1 oder 2 ist; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl bedeuet, wobei die Cycloalkylgruppe optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist; R5 ein Piperidinyl, das substituiert ist mit 1 bis 5 Resten von Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C1-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy (C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro (C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy (C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino (C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-(C1-C6)alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-(C1-C6)alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; oder einer Gruppe der Formel
    Figure 00370001
    worin a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; b, c, e, f und g jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; d 0, 1, 2 oder 3 ist; X S(O)n, wobei n 0, 1 oder 2 ist; Sauerstoff, Carbonyl oder -C(=N-Cyano)- bedeutet; Y S(O)n, wobei n 0, 1 oder 2 ist; oder Carbonyl bedeutet; und Z Carbonyl, C(O)O-, C(O)NR- oder S(O)n, wobei n 0, 1 oder 2 ist, bedeutet; R6, R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, das optional mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist; R12 Carboxy, Cyano, Amino, Oxo, Deuterium, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy (C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano (C1-C6)alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino (C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)alkyl, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, (C1-C6)Alkyl-S(O)m-(C1-C6)alkyl, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-(C1-C6)alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-(C1-C6)alkyl, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; und R3 Wasserstoff bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei y 0 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R4 (C1-C6)Alkyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 0 ist; d 1 ist; e 0 ist; f 0 ist und g 0 ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R12 Cyano, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C2-C6)Alkinyl, Cyano(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkyl-S(O)m, wobei m 0, 1 oder 2 ist, bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin, 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonsäuremethylester, 3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on, 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-carbonsäuredimethylamid, 3-{4-Methyl-3-[methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-oxo-propionitril, 3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on, 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-but-3-in-1-on, 1-{3-[(5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-4-methyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on, und 1-{3-[(5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-4-methyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung 3-{4-Methyl-3-[methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-oxo-propionitril, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Streckmittel und optional ein oder mehrere Zusatzstoffe, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder entzündungshemmende Mittel umfasst.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung als Medikament.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben optional in Kombination mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder mit entzündungshemmenden Mitteln zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die mit der Hemmung von Proteinkinasen oder Janus-Kinase (JAK3) in Verbindung steht.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben optional in Kombination mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder mit entzündungshemmenden Mitteln zur Herstellung eines Medikaments zur kurativen, palliativen oder prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die aus einer Abstoßung bei einer Organtransplantation, einer Xenotransplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Diabeteskomplikationen, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Thyroid-Erkrankungen, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich eines Menschen.
  12. Kombination, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen oder mehrere Zusatzstoffe, die das Immunsystem eines Säugers modulieren, oder entzündungshemmende Mittel umfasst.
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