UA72290C2 - СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ) - Google Patents

СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ) Download PDF

Info

Publication number
UA72290C2
UA72290C2 UA2002064708A UA2002064708A UA72290C2 UA 72290 C2 UA72290 C2 UA 72290C2 UA 2002064708 A UA2002064708 A UA 2002064708A UA 2002064708 A UA2002064708 A UA 2002064708A UA 72290 C2 UA72290 C2 UA 72290C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
methyl
compounds
pyrrolo
alkyl
Prior art date
Application number
UA2002064708A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Тодд Ендрю Блуменкопф
Марк Едвард Фленеген
Майкл Джон Манчхоф
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA72290(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Інк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA72290C2 publication Critical patent/UA72290C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Сполуки формули (І), в якій R1, R2 та R3 є такими, як визначено у формулі винаходу, що є інгібіторами ензимних протеїнкіназ, таких як Janus кіназа 3, і, як такі, є придатними як імуносупресивні агенти в терапії при трансплантації органів, ксенотрансплантації, вовчаку, множинному склерозі, ревматоїдному артриті, псоріазі, діабетах типу І та ускладненнях при діабеті, раку, астмі, атопічних дерматитах, аутоімунних тироїдних розладах, виразковому коліті, хворобі Крона, хворобі Альцгеймера, лейкемії та інших аутоімунних захворюваннях. EMBED ISISServer І

Description

ВЗАЄМО (О) т, ВЗВЯМО(О) ті -Св)алкіл, В'Є(О) тв М, ВЗ5(О) тА М(Сі-Св)алкіл, де т є 0, 1 або 2, і "5 та
В! кожний незалежно вибраний з водню або (Сі-Св)алкілу;
В? та ЕЗ кожний незалежно вибраний з групи, яка включає водень, дейтерій, аміно, гало, гідрокси, нітро, карбокси, (С2-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С1і-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (Сз-
Сіо)циклоалкіл, де алкільні, алкоксильні або циклоалкільні групи необов'язково заміщені від однієї до трьох групами, вибраними з гало, гідрокси, карбокси, аміно(С1і-Св)алкілтіо, (С1-Св)алкіламіно, ((С1-Св)алкіл)укаміно, (С5-Се)гетероарилу, (С2-Се)гетероциклоалкілу, (Сз-Се)уциклоалкілу або (Св-Сіо)арилу; або К? та КЗ кожний незалежно є (Сз-Сіо)циклоалкілом, (Сз-Сіо)циклоалкокси, (Сі-Св)алкіламіно, ((Сі-Св)алкіл)гаміно, (Св-
Сіо)ариламіно, (С1-Св)алкілтіо, (Сеє-Сто)арилтіо, (С1і-Св)алкілсульфінілом, (Сев-Сіо)дарилсульфінілом, (Сч-
Св)алкілсульфонілом, (Св-Сіо))дарилсульфонілом, (С1-Св)ацилом, (С1і-Св)алкокси-СО-МН-, (Сі-Св)алкіламіно-
СО-, (С5-Се)гетероарилом, (С2-Се)гетероциклоалкілом або (Се-Сіо)арилом, в яких гетероарильні, гетероциклоалкільні та арильні групи необов'язково заміщені від однієї до трьох груп, вибраних з гало, (Сі-
Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-СО-МН-, (С1-Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіл-СО-МН-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси-
СО-МН-(Сі-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси-СО-МН-(С1і-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С1-Св)алкілу, карбокси(Сч1-
Св)алкокси, бензилоксикарбоніл(С1-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксикарбоніл(С1-Св)алкокси, (Св-Сіо)арилу, аміно, аміно(С1-Св)алкілу, (С1і-Св)алкоксикарбоніламіно, (Се-Сіо)дарил(Сі-Св)алкоксикарбоніламіно, (С1-
Св)алкіламіно, ((С1і-Св)алкіл)гаміно, (Сі1-Св)алкіламіно(Сі-Св)алкілу, ((С1і-Св)алкіл)гаміно(С1і-Св)алкілу, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, карбокси, карбокси(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксикарбонілу, (Сі-
Св)алкоксикарбоніл(Сі-Св)алкілу, (С1і1-Св)алкокси-СО-МН-, (С1-Св)алкіл-ССО-МН-, ціано, (Сз-
Се)гетероциклоалкілу, аміно-СО-МН-, (С1-Св)алкіламіно-СО-МН-, ((С1і-Св)алкіл)угаміно-СО-МН-, (Св-
Сіо)ариламіно-СО-МН-, (С5-Се)гетероариламіно-СО-МН-, (С1-Св)алкіламіно-СО-МН-(С1і-Св)алкілу, ((Счі-
Св)алкіл)угаміно-СО-МН-(Сі-Св)алкілу, (С5-Сіо))дариламіно-СО-МН-(Сі-Св)алкілу, (С5-Се)гетероариламіносСо-
МН-(Сі-Св)алкілу, (С1-Св)алкілсульфонілу, (С1-Св)алкілсульфоніламіно, (С1-Св)алкілсульфоніламіно(С1-
Св)алкілу, (Се-Сіо)дарилсульфонілу, (Се-Сіо)дарилсульфоніламіно, (Св-Сі)арилсульфоніламіно(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкілсульфоніламіно, (С1і-Св)алкілсульфоніламіно(С1і-Св)алкілу, (С5-СО)гетероарилу або (С2-
Се)гетероциклоалкілу.
Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполуки формули І. Кислотами, які використовують для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей вищезгаданих сполук даного винаходу, є такі, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат та памоат (гобто, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоатні)|солі.
Винахід також стосується основно-адитивних солей формули !. Хімічні основи, що можуть бути використані як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей цих сполук формули І, що є основними за природою, є такі, які утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками.
Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються такими, що походять від таких фармакологічно прийнятних катіонів, як катіони лужних металів (наприклад, калію або натрію) та катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію), амонію або водорозчинних солей приєднання амінів, таких як, М-метилглюкамін (меглюмін), та нижчі алканоламонієві та інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.
Термін "алкіл", в даному контексті, якщо не вказано інакше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що мають лінійні або розгалужені фрагменти або їх комбінацію.
Термін "алкокси", в даному контексті включає О-алкільні групи, в яких "алкіл" є таким, як визначено вище.
Термін "гало", в даному контексті, якщо не вказано інакше, включає фторо, хлоро, бромо або йодо.
Сполуки даного винаходу можуть містити подвійні зв'язки. Коли такі зв'язки присутні, сполуки винаходу існують в цис- та тран-конфігураціях або у вигляді їх сумішей.
Якщо не вказано інакше, алкільні та алкенільні групи, що згадуються тут, також як алкільні залишки інших груп, що згадуються тут, (наприклад, алкокси), можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути також циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил) або лінійними, або розгалуженими і містити циклічні залишки. Якщо не вказано інакше, галоген включає фтор, хлор, бром та йод. (С2-Се)Гетероциклоалкіл у даному контексті стосуєтьсся піролідинілу, тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, терагідропіранілу, піранілу, тіопіранілу, азиридинілу, оксираніл, метилендіоксилу, хроменілу, ізоксазолідинілу, 1,3-оксазолідин-З3-ілу, ізотіазолідинілу, 1,3-тіазолідин-З-ілу, 1,2-піразолідин-2- ілу, 1,3-піразолідин-1-ілу, піперидинілу, тіоморфолінілу, 1,2-тетрагідротіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідротіазин-3- ілу, тетрагідротіадіазинілу, морфолінілу, 1,2-тетрагідродіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідродіазин-1-ілу, тетрагідроазепинілу, піперазинілу, хроманілу і т.ін. Фахівцю в даній галузі буде зрозумілим, що зв'язок згаданих (С2-Се)гетероциклоалкільних кілець відбувається через вуглець або зр гібридизований гетероатом азоту. (С2-Се)Гетероарил у даному контексті стосуєтьсся фурилу, тієнілу, тіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піролілу, тіазолілу, тетразолілу, імідазолілу, 1,3,5-оксадіазолілу, 1,2,4- оксадіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,3,5-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, піридилу, піримідилу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, піразолої|3,4-
БІпіридинілу, хінолінілу, птеридинілу, пуринілу, 6,7-дигідро-5Н-/1|піриндинілу, бензо(біІгіофенілу, 5,6,7,8- тетрагідро-хінолін-3-ілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, бензізоксазолілу, бензімідазолілу, тіанафтенілу, ізотіанафтенілу, бензофуранілу, ізобензофуранілу, ізоіндолілу, індолілу, індолізинілу, індазолілу, ізохінолінілу, хінолінілу, фталазинілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, бензоксазинілу; і т.ін. Фахівцю в даній галузі буде зрозумілим, що зв'язок згаданих (С2-Се)гетероциклоалкільних кілець відбувається через вуглець або 5р3 гібридизований гетероатом азоту. (Се-Сіо)Арил у даному контексті стосується фенілу або нафтилу.
Сполуки формули (І) можуть бути уведені у фармацевтично прийнятній формі або окремо, або у комбінації з одним або декількома додатковими агентами, що модулюють імунну систему ссавця, або з антизапальними агентами. Такі агенти включають, але не обмежуються ними, циклоспорин А (наприклад, сандімун (ЗапаійттипеФ) або неорал (МеогаІФ), рапаміцин, ЕК-506 (такролімус), лефлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат (наприклад, целсепт (СеїІсеріФ)), азатіоприн (наприклад, імуран (ІтигапФф)), даклізумаб (наприклад, зенапакс (2епарахФ)), ОКТЗ (наприклад ортоклон (ОппосіопеФ)), АтГам, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам та антизапальні стероїди (наприклад, преднізолон або дексаметазон). Ці агенти можуть бути уведені як частина однієї або різних дозованих форм, однаковими або різними шляхами уведення і за однаковими або різними графіками уведення згідно зі стандартною фармацевтичною практикою.
Сполуки даного винаходу включають всі конформаційні ізомери (наприклад, цис- та транс- ізомери).
Сполуки даного винаходу мають асиметричні центри і, таким чином, існуюють в різних енантіомерних та діастереомерних формах. Даний винахід стосується використання усіх оптичних ізомерів та стереоізомерів сполук даного винаходу, їх сумішей та всіх фармацевтичних композицій та способів лікування, які можуть використовувати або включати їх. У цьому відношенні винахід охоплює як Е, так 7 конфігурації. Сполуки формули І можуть також існувати як таутомери. Даний винахід стосується використання усіх таких таутомерів та їх сумішей.
Даний винахід також охоплює фармацевтичні композиції, які містять проліки сполук формули І. Даний винахід також стосується способів лікування або попередження розладів, які можуть лікуватися або попереджуватися шляхом інгібування протеїнкіназ, таких як фермент дапи5 кіназа З, які полягають в уведенні пролікв сполук формули І. Сполуки формули І, що мають вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в проліки. Проліки включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або декількох (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які ковалентно зв'язані через пептид приєднується до вільних аміно, гідроксильних або карбоксильних груп сполук формули І. Амінокислотні залишки включають 20 амінокислот, що зустрічаються в природі, і які зазвичай позначаються трьома літерними символами, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвлін, бета-аланін, гама- амінобутиратна кислота, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин та метіонинсульфон. Проліки також включають сполуки, в яких карбонати, карбамати, аміди та алкілові естери м/пісп аге сомаіепну ропаеа о пе ароме зирзійцепі5 формули І їпгоцдп Ше карбоніл сагроп ргодгид зідеспаїйп.
Переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є 0; р є 1; Х являє собою карбоніл;сєб а є
Охеєб'тєб'іїдсбєо.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є0й; ь є 1; Х являє собою карбоніл; сє 0; аєтлтеєб;тєб,іде6о.
Інші переважні сполуки формули | включають сполуки, в якихає 0; р є 1; Х являє собою карбоніл; с є 1; аєб'еєб;тєб'ідсєо.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є 0; р є 1; Х являє собою -С(-Маеціано)-; сєтаєб'еєб;тєбідсєо.
Інші переважні сполуки формули | включають сполуки, вякихаєб реєб; сєб'аєб'єєб; т єб'дєт;і 7 являє собою -С(0)-О-.
Інші переважні сполуки формули | включають сполуки, в якиха є 0; р є 1; Х являє собою 5(О)п;п2; с 0; дО ето; ідснєо.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якихає 0; Б є 1; Х являє собою 5(О)п; пе2; с є б;аєг;еєб'тє1;д е 1; і 7 являє собою карбоніл.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якихає 0; Б є 1; Х являє собою 5(О)п;пе2; с є б аєгеєб;тєт1 де.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є0й; ь є 1; Х являє собою карбоніл; с є 1; аєо; е є 1;У являє собою 5(О)п;пеєг2;1єбідєо.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є 0; Б є 1; Х являє собою 5(О)п;пе2; с є мБаєб'еєб'тєб'іїдєо.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в яких а є 1; Б із 1; Х являє собою карбоніл; с 1; а б'еб'тоідєо.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є0; р є 1; Х являє собою 5(О)п; сє ба є 1; е є 1;/У являє собою 5(О)п; пе; є ідєео.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якихає 0; Б є 1; Х являє собою 5(О)п; сє ба є 1; е є 1;/У являє собою 5(О)п; пе; є; іде.
Інші переважні сполуки формули | включають сполуки, в якиха є 0; р є 1; Х являє собою кисень; сєба є 1; е є 1;У являє собою 5(О)п; пег;тє1;ідео.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є 0; р є 1; Х являє собою кисень; сєб а є 1; е є 1;У являє собою 5(О)п; пе; є; іде.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в якиха є0й; ь є 1; Х являє собою карбоніл; с є 1; а є 1; е є 1;У являє собою 5(О)п; тєб; іде.
Інші переважні сполуки формули | включають сполуки, в якихає 0; р є 1; Х являє собою карбоніл; с є 1; а є 1; е є 1;У являє собою 5(О)п;пе2;16є1;ідєеєо.
Інші переважні сполуки формули І включають сполуки, в яких В? являє собою ціано, трифторметил, (С1і-Св)алкіл, трифторметил(С1-Св)алкіл, (Сі-Св)алкіламіно, ((Сі-Св)алкіл)гаміно, (С2-Св)алкініл, ціано(С1-
Св)алкіл, (С1-Св)алкіл-5(О)т, де т є 0, 1 або 2.
Особливо переважні сполуки формули | включають такі, в яких згадана сполука вибрана з групи, яка включає:
Метил-|4-метил-1-(пропан-1-сульфоніл)-піперидин-3-іл|-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін;
Метиловий естер 4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбонової кислоти; 3,3,3- ТГрифтор-1-(4-метил-3-Іметил-(7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-іл)ламіно|піперидин-1-ілу-пропан-1-он;
Диметиламід 4-метил-3-Іметил-(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іляаміно|Іпіперидин-1-карбонової кислоти;
Етиловий естер (4-метил-3-Іметил-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1- карбоніл)аміно)оцтової кислоти; 3-(4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-ілу-3-оксопропіонітрил; 3,3,3- ТГрифтор-1-(4-метил-3-Іметил-(5-метил-7 Н-піроло(2,3-д|римідин-4-іл)-аміно|-піперидин-1-ілупропан- 1-он; 1--44-Метил-3-Іметил-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)у-бутин-З-ин-1-он; 1-13-К5-Хлор-7 Н-піроло((2,3-4|піримідин-4-ілуметиламіно|-4-метилпіперидин-1-ілу-пропан-1-он; 1-13-К5-Фтор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)уметиламіно|-4-метилпіперидин-1-ілу-пропан-1-он;
М-ціано-4-метил-3-(метил-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|-М'-пропіл-піперидин-1-карбоксамідин; та
М-Ціано-4,М',М'-триметил-3-(Іметил-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-аміно|-піперидин-1-карбоксамідин.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для (а) для лікування або попередження розладу або стану, вибраного з відторгнення трансплантованого органу, ксенотрансплантации, вовчанки, мультисклерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, діабету типу І та ускладнень, пов'язаних з діабетом, раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних тіроїдних розладів, виразкового коліту, хвороби Крона, хвороби
Альцгеймера, лейкемії та інших аутоімунних захворювань або (Б) інгібування протеїнкінази або Удапиз кіназа
З (9ЗАКЗ) у ссавців, у тому числі людей, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, ефективній для лікування таких розладів або станів, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу інгібування протеїн тирозин кіназ або Чапив кіназа З (9АКЗ) у ссавців, у тому числі людей, який полягає в уведенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується способу лікування або попередження розладу або стану, вибраного з відторгнення трансплантованого органу, ксенотрансплантации, вовчанки, мультисклерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, діабету типу | та ускладнень, пов'язаних з діабетом, раку, астми, атопічного дерматиту, аутоїмунних тіроїдних розладів, виразкового коліту, хвороби Крона, хвороби Альцгеймера, лейкемії та інших аутоїмунних захворювань у ссавців, у тому числі людей, який полягає в уведенні згаданому ссавцю сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі ефективній для лікування таких станів.
Наступні схеми реакцій ілюструють одержання сполук даного винаходу. Якщо не вказано інакше, Р, ВУ,
ВУ та 2? в схемах реакцій та обговоренні, що йде нижче, є такими, як визначено вище.
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД А й бо хо
Фо
ОМ к « ! а
Ж
І.К - ; й ТЗ хх ще "
І в щ-У
Її | У хіх ім
В
; с І ві з
ХМ и
ОК
В
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД В а
Гей
М
Кк .
Су ха зр
В. ; б рай
Ї ж с К
СХЕМА 1 а в са
Фе. хм мн ї;
Ї 2
Гай
І:жщ
І
МА де
М
Фе м -В
І
МАЕ: де
Н
СХЕМА 2
У м на
В; хх т, ! ми хх
М ї; ча
Гай Я
А хай хх а
ЕхЯ "
Ме щУ
С» с
М о
Кк
СХЕМА З
Ів вл
МУ домі
Б
Мн '
МА д2
Гіса і
ЗМ н
В реакції 1 Препаративного прикладу А 4-хлорпіроло(2,3-4|Іпіримідинову сполуку формули ХХІ, в якій КК є воднем або захисною групою, такою як бензолсульфоніл або бензил, перетворюють в 4-хлор-5- галопіроло|(2,3-4|Іпіримідинову сполуку формули ХХ, в якій М є хлор, бром або йод, шляхом взаємодії ХХІ з
М-хлоросукцинімідом, М-бромосукцинімідом або М-йодосукцинімідом. Реакційну суміш нагрівають до кипіння в хлороформі протягом часу від 1 години до приблизно З годин, переважно, близько 1 години.
Альтернативно, в реакції 1 Препаративного прикладу А 4-хлорпіроло(|(2,3-4|Іпіримідин формули ХХІ, в якій К є воднем, перетворюють у відповідний 4-хлор-5-нітропіроло|(2,3-4|Іпіримідин формули ХХ, в якій М є нітро, шляхом взаємодії ХХІ з азотною кислотою в сірчаній кислоти при температурі від приблизно -107С до приблизно 10"С, переважно, близько 0"С, протягом часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 15 хвилин, переважно, близько 10 хвилин. Сполуку формули ХХІ, в якій М нітро, перетворюють у відповідний 4-хлор-5- амінопіроло(2,3-4|Іпіримідин формули ХУ, в якій У є аміно, шляхом взаємодії ХХІ при різних умовах, відомих фахівцю, таких як гідрування з використанням паладію або хлориду олова (ІМ) та хлороводневої кислоти.
В реакції 2 Препаративного приклада А 4-хлоро-5-галопіроло|(2,3-4|Іпіримідинову сполуку формули ХХ, в якій 2 є воднем, перетворюють у відповідну сполуку формули ХІХ, в якій Р? є (С1-Св)алкілом або бензилом, шляхом обробки ХХ М-бутиллітієм при температурі близько -78"С та взаємодії діаніонової проміжної сполуки, утвореної таким чином, з алкілгалідом або бензилгалідом при температурі між приблизно -787С та кімнатною температурою, переважно, при кімнатній температурі. Альтернативно, утворений таким чином діаніон піддають взаємодії з молекулярним киснем для утворення відповідної 4-хлоро-5-гідроксипіроло|2, 3- дЗ|Іпіримідинової сполуки формули ХІХ, в якій Б? являє собою гідрокси. Сполуку формули ХХ, в якій М є бромом або йодом, і Б є бензолсульфонатом, перетворюють у сполуку формули ХІХ, в якій В2 є (Св-
Сіг)дарилом або вінілом, шляхом обробки ХХ М-бутиллітієм при температурі близько -78"С, з наступним додаванням хлориду цинку при температурі близько -78"С. Утворену таким чином відповідну цинк органічну проміжну сполуку потім піддають взаємодії з арилиодидом або вінілиодидом в присутності каталітичної кількості паладію. Реакційну суміш перемішують при температурі в інтервалі від приблизно 507С до приблизно 80"С, переважно, близько 70"С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 3 годин, переважно, близько 1 години.
В реакції З Препаративного приклада А сполуку формули ХІХ перетворюють у відповідну сполуку формули ХМІ шляхом взаємодії ХІХ з М-бутиллітієм, літій-дізопропіламіном або гідридом натрію при температурі близько -78"С в присутності полярного апротонного розчинника, такого як, тетрагідрофуран.
Утворену таким чином аніонну проміжну сполуку в подальшому піддають взаємодії з (а) алкілгалідом або бензилгалідом при температурі від приблизно -78"С до кімнатної температури, переважно при -78 "С, коли
ВЗ є алкілом або бензилом; (Б) альдегідом або кетоном при температурі від приблизно -782С до кімнатної температури, переважно при -782С, коли ВЗ є алкокси; та (с) хлоридом цинку при температурі від приблизно -18"Сб до кімнатної температури, переважно при -78"С, і відповідну цинкорганічну проміжну сполуку, утворену таким чином, потім уводять в реакцію з арилиодидом або вінілйодидом в присутності каталітичної кількості паладію. Одержану реакційну суміш перемішують при температурі між приблизно 507С та приблизно 80"С, переважно при 70"С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно протягом 1 години. Альтернативно, утворений таким чином аніон піддають взаємодії з молекулярним киснем для утворення відповідної 4-хлор-6-гідроксипіроло(2,3-4З|Іпіримідинової сполуки формули ХМІ, в якій ВЗ є гідрокси.
В реакції 1 Препаративного приклада В 4-хлоропіроло|2,3-4д|Іпіримідинову сполуку формули ХХІ перетворюють у відповідну сполуку формули ХХІЇ, згідно з процедурою, описаною вище в реакції З
Препаративного приклада А.
В реакції 2 Препаративного приклада В сполуку формули ХХІ! перетворюють у відповідну сполуку формули ХМІ, згідно з процедурою, описаною вище в реакції 1 та 2 Препаративного приклада А.
В реакції 1 Схеми 1, 4-хлоропіроло(2,3-4З|Іпіримідинову сполуку формули ХМІІ перетворюють у відповідну сполуку формули ХМІ, в якій К є бензолсульфонілом або бензилом, шляхом обробки ХМІЇ бензолсульфонілхлоридом, бензилхлоридом або бензилбромідом в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію, та полярного апротонного розчинника, такого як, диметилформамід або тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 0"С до приблизно 70"С, переважно близько 30"С, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно близько 2 годин.
В реакції 2 Схеми 1 4-хлоропіроло(2,3- З|Іпіримідинову сполуку формули ХМІ перетворюють у відповідну 4-амінопіроло(2,3-4|Іпіримідинову сполуку формули ХМ сполученням ХМІ з аміном формули НМВВ5.
Реакцію проводять в спиртовому розчиннику, такому як, трет-бутанол, метанол або етанол, або в іншому висококиплячому розчиннику, такому як, диметилформамід, триетиламін, 1,4-діоксан або 1,2-дихлоретан, при температурі від приблизно 60"С до приблизно 120"С, переважно близько 80"С. Звичайний час реакції складає від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно близько 16 годин. Коли Б? є гетероциклоалкільною групою, яка містить азот, кожний атом азоту повинен бути захищеним захисною групою, такою як бензил. Видалення Б? захисної групи проводять в умовах, придатних для того, щоб конкретна використовувана захисна група не впливала на захисну групу К на піроло(2,3-З|Іпіримідиновому кільці. Видалення З захисної групи у випадку бензилу проводять у спиртовому розчиннику, такому як етанол, в присутності водню та каталізатору, такого як, гідроксид паладію на вугіллі. 5 Азотмістка гетероциклоалкільна група, утворена таким чином, може в подальшому піддаватися взаємодії з великою кількістю різних електрофільних сполук формули ІІ. Для утворення сечовини електрофіли формули І, такі як ізоціанати, карбамати та карбамоїлхлориди піддають взаємодії з азотом ЕР? гетероалкільної групи в розчиннику, такому як, ацетонітрил або диметилформамід, в присутності основи, такої як, карбонат натрію або калію, при температурі від приблизно 20"7С до приблизно 100"С протягом часу від приблизно 24 годин до приблизно 72 годин. Для утворення аміду та сульфонаміду електрофіли формули І, такі як, ацилхлориди та сульфонілхлориди піддають взаємодії з азотом ВЗ гетероалкільної групи в розчиннику, такому як, метиленхлорид в присутності основи, такої як, піридин, при температурі оточуючого середовища протягом часу від приблизно 12 годин до приблизно 24 годин. Утворення аміду може бути проведено шляхом взаємодії карбонової кислоти з гетероалкільною групою в присутності карбодіїміду, такого як, 1 -(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, в розчиннику, такому як метиленхлорид при температурі оточуючого середовища протягом 12-24 годин. Для утворення алкілу електрофіли формули Ії, такі як с,р- ненасичені аміди, кислоти, нітрили, естери та о-галоаміди, піддають взаємодії з азотом РЕ? гетероалкільної групи в розчиннику, такому як метанол, при температурі оточуючого середовища протягом часу від приблизно 12 годин до приблизно 18 годин. Утворення алкілу може бути також проведене шляхом взаємодії альдегідів з гетероалкільною групою в присутності відновного агента, такого як ціаноборогідрид натрію, в розчиннику, такому як метанол, при температурі оточуючого середовища протягом часу від приблизно 12 годин до приблизно 18 годин.
В реакції З Схеми 1 видалення захисної групи зі сполуки формули ХУ, в якій ЕК є бензолсульфонілом, з одержанням відповідної сполуки формули І, проводять шляхом обробки ХМ лужною основою, такою як гідроксил натрію або гідроксид калію, в спиртовому розчиннику, такому як метанол або етанол, або змішаних розчинниках, таких як спирт/тетрагідрофуран або спирт/вода. Реакцію проводять при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно, 30 хвилин.
Видалення захисної групи зі сполуки формули ХМ, в якій Е є бензилом, проводять шляхом обробки ХМ натрієм в аміаку при температурі близько -78"С протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години.
В реакції 1 Схеми 2 4-хлоропіроло|(2,3-4|Іпіримідинову сполуку формули ХХ перетворюють у відповідну 4-амінопіроло(2,3-4|Іпіримідинову сполуку формули ХХІМ, згідно з процедурою, описаною вище в реакції 2
Схеми 1.
В реакції 2 Схеми 2 4-аміно-5-галопіроло|(2,3-4|Іпіримідинову сполуку формули ХХІМ, в якій К є бензолсульфонатом і 7 є бромом або йодом, перетворюють у відповідну сполуку формули ХХІ шляхом взаємодії ХХІМ з (а) арилборною кислотою, коли БВ? є арилом, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діоксан, в присутності каталітичної кількості паладію (0) при температурі від приблизно 507С до приблизно 100"С, переважно близько 70"С, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно близько 12 годин; (б) алкінами, коли Б? є алкінілом, в присутності каталітичної кількості йодиду міді (І) або паладію (0), в полярному розчиннику, такому як диметилформамід, при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 5 годин, переважно близько
З годин; і (с) алкенами або стиролами, коли Р? є вініл або стирил, в присутності каталітичної кількості паладію в диметилформаміді, діоксані або тетрагідрофурані, при температурі від приблизно 80"С до приблизно 100"С, переважно близько 100"С, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно близько 48 годин.
В реакції З Схеми 2 сполуку формули ХХНІ перетворюють у відповідну сполуку формули ХУ, згідно з процедурою, описаною вище в реакції З Препаративного приклада А.
В реакції 1 Схеми З сполуку формули ХМІЇ перетворюють у відповідну сполуку формули І, згідно з процедурою, описаною вище в реакції 2 Схеми 1.
Сполуки даного винаходу, що є основними за природою здатні до утворення численної кількості різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для уведення тваринам, на практиці часто є необхідним спочатку виділити сполуку даного винаходу з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі, а потім просто перетворити останню назад у сполуку у вигляді вільної основи шляхом обробки лужним реагентом з наступним перетворенням цієї вільної основи у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі основних сполук даного винаходу легко одержують шляхом обробки основної сполуки по суті еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або в придатному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. При обережному випарюванні розчинника легко одержують необхідні тверді солі. Необхідні кислі солі також можуть бути осаджені з розчину вільної основи в органічному розчиннику шляхом додавання до розчину відповідної мінеральної або органічної кислоти.
Ті сполуки даного винаходу, що є кислими за природою, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або лужноземельних металів і, особливо, натрієві та калієві солі. Всі ці солі отримують за стандартними методиками. Хімічними основами, що використовують як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу, є такі основи, які утворюють нетоксичні основні солі з кислотними сполуками даного винаходу. Такі нетоксичні основні солі включають солі, що походять від таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій та магній, та ін. Такі солі легко можуть бути отримані шляхом обробки відповідних кислотних сполук водними розчинами, що містять необхідні фармакологічно прийнятні катіони, з наступним випарюванням одержаного розчину до сухого залишку, переважно при зниженому тиску. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижчих алканольних розчинів кислотних сполук та необхідного алкоксиду лужного металу з наступним випарюванням одержаного розчину до сухого залишку таким самим чином, як описано раніше. В обох випадках застосовують переважно застосовують стехіометричні кількості реагентів для того, щоб забезпечити повноту протікання реакції та максимальні виходи необхідного кінцевого продукту.
Композиції даного винаходу можуть бути одержані загальноприйнятими способами, використовуючи один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки винаходу можуть бути уведені в рецептури для перорального, буккального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального уведення або у формі, придатній для уведення шляхом інгаляції або інсуфляції. Активні сполуки винаходу можуть також бути уведені в рецептури пролонгованої дії.
Для перорального уведення фармацевтичні композиції можуть приймати форму, наприклад, таблеток або капсул, одержаних стандартними засобами з фармацевтично прийнятними ексціпієнтами, такими як, в'яжучі агенти (наприклад, прежелатинований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або кремнезем); дезінтегранти (наприклад, картопляний крохмаль або натрієва сіль крохмаль-гліколяту); або зволожувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). На таблетки може бути нанесене покриття методами, добре відомими в цій галузі. Рідкі рецептури для перорального уведення можуть приймати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для змішування з водою або іншими придатними носіями перед використанням. Такі рідкі рецептури можуть бути приготовлені загальноприйнятими засобами з фармацевтично прийнятними добавками, такими як, суспендувальні агенти (наприклад, сироп сорбітолу, метилцелюлоза або гідрогеновані їстівні рослинні олії), емульсифікатори (наприклад, лецетин або гуміарабік); неводні носії (наприклад, мигдальна олія, естери олій або етиловий спирт); та консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).
Для буккалького уведення композиція може бути у формі таблеток або лозенге, сформульованих загальноприйнятим способом.
Активні сполуки винаходу можуть бути сформульовані в рецептури для парентерального уведення шляхом ін'єкцій, у тому числі використовуючи стандартні методики катетеризації або інфузії. Композиції для ін'єкцій можуть бути представлені у вигляді одиничної дозованої форми, наприклад, в ампулах або в багатодозових контейнерах з додатком консервантів. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, і можуть містити допоміжні агенти, такі як суспендувальні агенти, стабілізатори і/або диспергатори. Альтернативно активний інгредієнт може бути у формі порошку для створення композиції з придатним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед використанням.
Актині сполуки винаходу можуть бути також сформульовані в ректальні композиції, такі як супозиторії або затримувальні клізми, наприклад, які містять стандартні основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.
Для інтраназального уведення або уведення шляхом інгаляцій активні сполуки винаходу зручним чином доставляються у формі розчину або суспензії з контейнера з помпою, що містить спрей, які видавлюються або накачуються пацієнтом, або у вигляді аерозольного спрею, який подається з контейнеру під тиском або за допомогою розпилювача, з використанням придатного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу. У випадку аерозолю під тиском одинична доза може бути встановлена шляхом забезпечення контейнера клапаном, що нагнітає відміряну кількість. Контейнер під тиском або розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули та картріджі (зроблені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть мати таку рецептуру, до складу якої входить порошкова суміш сполуки винаходу та придатна порошкова основа, така як лактоза або крохмаль.
Запропонована доза активних сполук винаходу для перорального, парентерального або буккального уведення середньостатистичній дорослій людині для лікування станів, згаданих вище (наприклад, ревматоїдного артриту), складає від 0,1 до 1000мг активного інгредієнту на одиничну дозу, яка може уводитися, наприклад, від 1 до 4 разів на день.
Аерозольні композиції для лікування станів, згаданих вище (наприклад, астми), у середньостатистичної дорослої людини готуються переважно таким чином, що кожна відміряна доза або "пуф" аерозолю містять від 20мкг до 1000мкг сполуки винаходу. Загальна денна доза з аерозолю повинна бути в межах інтервалу від О0,їмг до 1000мг. Уведення може проводитися декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, даючи, наприклад, 1, 2 або З дози кожного разу.
Сполука формули (І) уводиться в фармацевтично прийнятній формі або одна, або в комбінації з одним або декількома додатковими агентами, які модулюють імунну систему ссавця, або з антизапальними агентами, агентами, які включають, але не обмежуються ними: циклоспорин А (наприклад, сандімун (бапаіїттипеФ) або неорал (Меога!Ф), рапаміцин, ЕК-506 (такролімус), лефлуномід, деоксиспергуалін, мікофенолат (наприклад, целсепт (СеїсеріФ)), азатіоприн (наприклад, імуран (ІтигапФ)), даклізумаб (наприклад, зенапакс (7епарахФ)), КТЗ (наприклад оортоклон (ОгпіпосіопефФ)), АтГам, аспірин, ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам та антизапальні стероїди (наприклад, преднізолон або дексаметазон); і такі агенти можуть бути уведені як частина однієї й тієї ж або окремих дозованих форм, однаковими або різними шляхами уведення, одними й тим же або різними способами уведення згідно зі стандартною фармацевтичною практикою.
ЕК5БОб (Такролімус) уводять перорально у дозі 0,10-0,15мг/кг ваги тіла кожні 12 годин на протязі перших 48 годин після оперативного втручання. Дозу контролюють за рівнем Такролімусу в сироватці.
Циклоспорин А (сандімун перорального або внутрішньовенного призначення, або Меога!Ф, розчин для перорального уведення або капсули) дають перорального у дозі 5мг/кг ваги тіла, кожні 12 годин на протязі 48 годин після операції. Дозу контролюють за рівнем Циклоспорину А в крові.
Активні агенти можуть бути сформульовані в рецептури пролонгованої дії згідно з методами, добре відомими фахівцю. Приклади таких рецептур можна відшукати в патентах 5 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 та 3,492,397.
Здатність сполук формули | або їх фармацевтично прийнятних солей інгібувати дапив5 кіназу З і, відповідно, проявляти ефективність при лікуванні розладів та станів, що характеризуються ЧУапи5 кіназою 3, ілюструється наступними іп міго дослідженнями.
Біологічні дослідження
Дослідження Ферементої активності УАКЗ (УН1.-557т)
В дослідженні УАКЗ кінази використовується протеїн, експресований в бакуловірус-інфікованих 5Е9 клітинах (об'єднаний протеїн (357 та каталітичний домен людської ОАКЗ) очищених афінною хроматографією на глутатіон-сефарозі. Субстратом для реакції є поліглутамінова кислота-тирозин (РОТ (41), Зідта Каїаіїод Ж РО275), нанесена на Мипс Махі Зогр пластини в концентрації 10О0мкг/мл на ніч при температурі 37"С. Наступного ранку після покриття пластини тричі промивали і додавали ЗАКЗ до лунок, які містили 100мкл кіназного буфера (50мММ НЕРЕЗБ, рН 7,3, 125мМ Масі, 24мМ МасСіг) ї- 0,2мМмкМ АТР я 1мММ ортованадату Ма). Реакцію продовжували ще 30 хвилин при кімнатній температурі і пластини знову промивали тричі. Рівень фосфорильованого тирозину в даній лунці визначали за стандартним ЕГІЗА кількісним аналізом, використовуючи анти-фосфотирозинове антитіло (ІСМ РУ20, кат. 269-151 -1).
Інгібування бластної проліферації І-2 залежних людських Т-клітин
Цей дослід оцінює інгібіторний вплив сполук на бластну проліферацію 1-2 залежних Т-клітин іп міко.
Оскільки для передачі сигналу через І/-2 рецептор необхідна УЧАК-3, клітинні активні інгібітори УАК-3 повинні інгібувати бластну проліферацію 1-2 залежних Т-клітин.
Клітини для цього дослідження виділяли зі свіжої людської крові. Після відокремлення мононуклеарних клітин з використанням Ассив5ріп Зузіет-Нівіорадине-1077 (Зідта Ж А?7054), виділяли первинні людські Т- клітини шляхом негативної селекції, використовуючи Гутрпо-Км/ік Т (Опе Гатбраа, Іпс., Саї Ж І К-507). Т- клітини вирощували при концентрації 1-2х109/мл в Середовищі (ЕРМІ ж 1095 інактивованої нагріванням ембріональної сироватки (Нусіопе Сай Ж А-1111 -Ї3) жї- 195 пеніцилін/стрептоміцин (сСірсо)) і викликали проліферацію додаванням 1Омкг/мл РНА (Мигех Оіадповіїс5, Саї Ж НА 16). Після культивування протягом З днів при 37"С в 595 СО», клітини тричі промивали в Середовищі, ресуспендували до щільності 1- 2гх1ббклітин/мл Середовища плюс 10б0один./мл людської рекомбінантної 1-2 (8450 бувієетв, Саї й 202-І.
Через один тиждень клітини є 1-2 залежними і можуть зберігатися аж до З тижнів шляхом підкормки двічі на тиждень однаковими об'ємами Середовища «з 10бодин./мл ІІ -2.
Для дослідження здатності тестових сполук інгібувати проліферацію 1І/-2 залежних Т-клітин, 1-2 залежні клітини тричі промивали, ресуспендували в Середовищі і потім вносили в лунки (50,000клітин/лунка/0,1 мл) плоскодонної 96-лункової мікротитрувальної пластини (РаЇсоп Ж 353075). З Л0ММ вихідного розчину тестової сполуки в ДМСО серійні 2-кратні розведення сполуки додавали до лунок в трьох серіях, починаючи з 1ОмкМ. Через одну годину додавали 1Оодин./мл ІЇ-2 до кожної тестової лунки.
Пластини потім інкубували при 372С, 595 СбО2 протягом 72 годин. Пластини потім струшували з ЗН- тимідином (0,5мкСі/лунка) (МЕМ Саї Ж МЕТ-027 А) і додатково інкубували 18 годин. Пластини з культурою потім збирали 8м/йп а 96-меї! ріасе пап/естер і кількість ЗН-тимідину, включеного в проліферовані клітини, визначали шляхом підрахунку на Раскага Тор Сошпі сцинтиляційному лічильнику. Дані аналізували шляхом побудови графіку залежності 9о інгібування проліферації від концентрації досліджуваної сполуки. Значення
ІСх (мкМ) визначали з цього графіка.
Наступні Приклади ілюструють одержання сполук даного винаходу, але не обмежуться їх деталями.
Температури плавлення не коригувалися. Дані ЯМР наведені в мільйонних частках (5) и відносно сигналу дейтерія зразка розчинника (дейтеріохлороформ, якщо не обумовлено інше). Комерційні реагенти використовували без подальшого очищення. Аббревіатура ТГФ стосується тетрагідрофурану, ДМФ стосується М.М-диметилформаміду. Мас-спектри низького розділення (ЕМ5) реєстрували або на НеулЛей
Раскага 59899), використовуючи хімічну іонізацію (амоній), або на Різоп5 (або Місго Ма55) платформі хімічної іонізації при атмосферному тиску (АРСІ), яка використовує 50/50 суміш ацетонітрил/вода з 0,190 мурашиної кислоти, як іонізуючий агент. Кімнатна температура або температура оточуючого середовища стосується 20-2570.
Приклад 1 1--4-Метил-3-(метил-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-аміно|-піперидин-1-іл)етанон
Метод А (1-Бензил-4-метилпіперидин-3-іл)уметиламін
При перемішуванні до розчину 1-бензил-4-метилпіперидин-З-ону (2,3г, 11,5ммоль), одержаного за методикою Іогіо, М.А. та ЮОатіа, б., Теманеадгоп, 26, 5519 (1970) та сгіесо та ін. уошгпаї ої Ше Атегісап
Спетіса! босієїу, 107, 1768 (1985), (видозміненою шляхом використання 595 метанолу як сорозчинника), обидва джерела включені сюди як посилання, розчиненого в 23мл 2М метиламіну в тетрагідрофурані додвали 1,4мл (23ммоль) оцтової кислоти і одержану суміш перемішували в закритій трубці протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали триацетоксіборогідрид натрію (4,9г, 23ммоль) і нову суміш перемішували при кімнатній температурі в закритій трубці протягом 24 годин, після чого реакцію гасили додаванням 1М розчину гідроксиду натрію (5Омл). Потім реакційну суміш екстрагували ЗхвОмл етером, об'єднані етерні шари висушували над сульфатом натрію (Маг2504) і концентрували до сухого залишку у вакуумі, одержуючи 1,7г (6995) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
І АМ5: 2191 (М).
Метод В (1-Бензил-4-метилпіперидин-3-іл)уметил(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Розчин 4-хлорпіроло(|(2,3-4З|Іпіримідину (2,4 грамів, 15,9ммоль), одержаного за методом БВамої, 9. Ат.
Спет. зос, 82.131 (1960), що включений сюди як джерело інформації для довідки, і продукт Методу А (1,7 грамів, 7,95ммоль), розчинений в 2 еквівалентах триетиламіну, нагрівали в закритій трубці при 1007С протягом З днів. Після охолодження до кімнатної температури та концентрування під зниженим тиском залишок очищали флеш-хроматографією (кремнезем; 395 метанол в дихлорметані) з одержанням 1,3 грамів (5095) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. І МБ: 336,1 (Ма1).
Метод С
Метил(4-метилпіперидин-3-іл)-(7 Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)амін
До продукту Методу В (0,7 грамів, 2,19ммоль), розчиненого в 1ї5мл етанолу додавали 1,5мл 2М хлороводневої кислоти і реакційну суміш піддавали дегазації шляхом видалення азоту. До реакційної суміші потім додавали 0,5 грамів 2095 гідроксиду паладію на вугіллі (5090 вода) (Аїдгісп) і одержану суміш струшували (Раїт-зпакег) при тиску 50Орвзі в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 днів.
Профільтровану через Сеїйе реакційну суміш концентрували до сухого залишку у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією (кремнезем; 595 метанол в дихлорметані) з одержанням 0,48 грамів (90965) вказаної у заголовку сполуки. ГКМ5: 246,1 (Ма1).
Метод Ю 1--4-Метил-3-Іметил-(7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-ілліаміно!піперидин-1-іл)етанон
До розчину продукту Методу С (0,03 грамів, 0,114ммоль), розчиненого в 5мл 10:1 дихлорметан/піридин, при перемішуванні додавали (0,018 грамів, 0,228ммоль) ацетилхлориду і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном і насиченим розчином бікарбонату натрію (МансСоз). Органічний шар промивали знову насиченим розчином
МансСоОз, висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку у вакуумі. Залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією (РТ С) (кремнезем; 495 метанол в дихлорметані) з одержанням 0,005мг (1595) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. І ЕМ5: 288,1 (Мт).
Вказані в заголовках сполуки Прикладів 2-26 були одержані за методикою, аналогічною тій, що описана в Прикладі 1.
Приклад 2
І1-(2-Аміноетансульфоніл)-4-метилпіперидин-3-іліметил(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін (1-(2-Аміноетансульфоніл)-4-метилпіперидин-3-іл|-метиламін. СКМ: 353.
Приклад З (1-Єтансульфоніл-4-метилпіперидин-3-іл)уметил(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін (1-Єтансульфоніл-4-метилпіперидин-3-іл)уметиламін. ІЕМ: 338.
Приклад 4
П1-(Бутан-1-сульфоніл)-4-метилпіперидин-З3-іл|Іметил(7 Н-піроло(2,3-д|піримідин-4-іл)амін
П1-(Бутан-1-сульфоніл)-4-метилпіперидин-З-іл|метиламін. СЕМ: 366.
Приклад 5
Ізобутиловий естер 4-метил-3-|метил-(7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміноїпіперидин-1-карбонової кислоти
Ізобутиловий естер 4-метил-З-метиламінопіперидин-1-карбонової кислоти. І КМ: 346.
Приклад 6
М-(2-(4-Метил-3-(метил-(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)ламіно|Іпіперидин-1-сульфоніл)-етил)пропіонамід
М-(2-(4-Метил-3-метиламінопіперидин-1-сульфоніл)етил|пропіонамід. ГКМ5: 409.
Приклад 7
Метиловий естер (2-(4-метил-3-Іметил-(7 Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1- сульфоніл)етил)карбамінової кислоти
Метиловий естер (2-(4-метил-З3-метиламінопіперидин-1-сульфоніл)етил|-карбамінової кислоти. Її КМ5: 411.
Приклад 8
М-(2-(4-Метил-3-І(метил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)піперидин-1-сульфоніл)етил)-ізобутирамід
М-(2-(4-Метил-3-метиламінопіперидин-1-сульфоніл)етиліізобутирамід. ІЕМ: 423.
Приклад 9 (1-Метансульфонілпіперидин-3-іл)уметил(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін (1-Метансульфонілпіперидин-3-іл)уметиламін. СКМ: 310.
Приклад 10 (1-Єтансульфонілпіперидин-3-іл)уметил(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін (1-Єтансульфонілпіперидин-3-іл)уметиламін. СКМ: 324.
Приклад 11
Метил-|1-(пропан-1-сульфоніл)-піперидин-З-іл|-(7 Н-піроло(2,3-д|піримідин-4-іл)амін (1-Пропілсульфонілпіперидин-3-іл)уметиламін. СКМ: 338.
Приклад 12
І1-(Бутан-1-сульфоніл)піперидин-3-іл|Іметил(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)амін (1-Бутилсульфонілпіперидин-3-іл)уметиламін. СЕМ: 352.
Приклад 13 2,2-Диметил-М-(2-4-метил-3-(метил(7 Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1- сульФоніл)етил)пропіонамід 2,2-Диметил-М-(2-(4-метил-3-метиламінопіперидин-1-сульфоніл)етил|пропіонамід. СКМ: 437.
Приклад 14 3-(4-Метил-3-Іметил(7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)-3-оксопропіонітрил 3-(4-Метил-З-метиламінопіперидин-1-іл)-З-оксопропіонітрил. | АВМ: 313.
Приклад 15 трет-Бутиловий естер (3--4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)-3- оксопропіл)карбамінової кислоти трет-Бутиловий естер (|3-(4-метил-З-метиламіно-піперидин-1-іл)-3-оксопропіл|-карбамінової кислоти.
І АМ5: 417.
Приклад 16
Метилі4-метил-1-(пропан-1-сульфоніл)піперидин-3-іл|-(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Метилі4-метил-1-(пропан-1-сульфоніл)піперидин-3-ілІіамін. СЕМ: 352.
Приклад 17
З-Аміно-1-(4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)іаміно|піперидин-1-іл)упропан-1-он
З-Аміно-1-(4-метил-З-метиламінопіперидин-1-іл)упропан-1-он. СКМ: 317.
Приклад 18 2-Метокси-1-(4-метил-3-(метил(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)уетанон 2-Метокси-1-(4-метил-З-метиламінопіперидин-1-іл)уетанон. СКМ: 318.
Приклад 19 2-Диметиламіно-1-(4-метил-3-|(метил(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-ілуіетанон 2-Диметиламіно-1-(4-метил-З-метиламінопіперидин-1-іл)етанон. І ЕМ5: 331.
Приклад 20 трет-Бутиловий естер (3-(4-Метил-3-(метил(7 Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-іл)-3- оксопропіл)карбамінової кислоти трет-Бутиловий естер (|3-(4-Метил-З-метиламінопіперидин-1-іл)-3-оксопропіл|-карбамінової кислоти.
І АМ5: 417.
Приклад 21 3,3,3- ТГрифтор-1-(4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно1-піперидин-1-ілупропан-1-он 3,3,3- ТГрифтор-1-(4-метил-З-метиламінопіперидин-1-іл)пропан-1-он.
Приклад 22
М-(2-(4-Метил-3-(метил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-айетамід
М-(2-(4-Метил-3З-метиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетиліацетамід. СКМ: 345.
Приклад 23
З3-Етокси-1-4-метил-3-(Іметил-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|Іпіперидин-1-іл)упропан-1-он
З3-Етокси-1-(4-метил-З-метиламінопіперидин-1-іл)упропан-1-он. СКМ: 346.
Приклад 24
Метиламід 4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)яаміно|піперидин-1-карбонової кислоти
Метиламід 4-метил-3-метиламінопіперидин-1-карбонової кислоти. І ЕМ: 303.
Приклад 25
Дієтиламід 4-метил-3-Іметил(7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|піперидин-1-карбонової кислоти
Діетиламід 4-метил-З3-метиламіно-піперидин-1-карбонової кислоти. І ЕМ: 345.
Приклад 26
Метилі4-метил-1-(2-метиламіноетансульфоніл)піперидин-3-іл|-«7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)амін
Метилід-метил-1-(2-метиламіноетансульфоніл)піперидин-З3-іл|Іамін. СЕМ: 367.
UA2002064708A 1999-12-10 2000-11-23 СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ) UA72290C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2000-11-23 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72290C2 true UA72290C2 (uk) 2005-02-15

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002064708A UA72290C2 (uk) 1999-12-10 2000-11-23 СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ)

Country Status (54)

Country Link
US (7) US6627754B2 (uk)
EP (2) EP1235830B1 (uk)
JP (1) JP4078074B2 (uk)
KR (1) KR100477818B1 (uk)
CN (1) CN1195755C (uk)
AP (1) AP1905A (uk)
AR (1) AR026534A1 (uk)
AT (2) ATE257157T1 (uk)
AU (1) AU777911B2 (uk)
BG (1) BG65821B1 (uk)
BR (1) BRPI0016263B8 (uk)
CA (1) CA2393640C (uk)
CO (1) CO5271665A1 (uk)
CR (1) CR6655A (uk)
CU (1) CU23220A3 (uk)
CY (1) CY1108850T1 (uk)
CZ (1) CZ303875B6 (uk)
DE (2) DE60037345T2 (uk)
DK (2) DK1235830T3 (uk)
DZ (1) DZ3248A1 (uk)
EA (1) EA006227B1 (uk)
EC (1) ECSP003819A (uk)
EE (1) EE05351B1 (uk)
EG (1) EG24399A (uk)
ES (2) ES2295495T3 (uk)
GE (1) GEP20053479B (uk)
GT (1) GT200000208A (uk)
HK (1) HK1051195A1 (uk)
HN (1) HN2000000265A (uk)
HR (1) HRP20020509B1 (uk)
HU (1) HU229671B1 (uk)
IL (2) IL149616A0 (uk)
IS (1) IS2173B (uk)
MA (1) MA26851A1 (uk)
MX (1) MXPA02005675A (uk)
MY (1) MY130760A (uk)
NO (1) NO323378B1 (uk)
NZ (2) NZ528905A (uk)
OA (1) OA12118A (uk)
PA (1) PA8507301A1 (uk)
PE (1) PE20011096A1 (uk)
PL (1) PL218519B1 (uk)
PT (2) PT1382339E (uk)
RS (1) RS51574B (uk)
SI (1) SI1235830T1 (uk)
SK (1) SK287188B6 (uk)
SV (1) SV2002000236A (uk)
TN (1) TNSN00239A1 (uk)
TR (2) TR200201498T2 (uk)
TW (2) TWI248935B (uk)
UA (1) UA72290C2 (uk)
UY (1) UY26477A1 (uk)
WO (1) WO2001042246A2 (uk)
ZA (1) ZA200204535B (uk)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7671216B2 (en) 2005-11-08 2010-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7923467B2 (en) 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors

Families Citing this family (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID26698A (id) * 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
EE200200711A (et) * 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
MXPA03011998A (es) 2001-06-23 2005-07-01 Aventis Pharma Inc Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa.
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
KR100742012B1 (ko) * 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
BRPI0416909A (pt) * 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR20070104641A (ko) * 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1891066B1 (en) 2005-05-13 2010-12-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
MX2008012860A (es) * 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
MX2009007426A (es) 2007-01-12 2009-07-17 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
CA2704599C (en) 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
NZ587589A (en) 2008-02-15 2012-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR20110050654A (ko) * 2008-08-01 2011-05-16 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2759026C (en) 2009-04-20 2019-01-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine inhibitors of janus kinase 3
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2771675A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
IN2012DN02577A (uk) 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN102712640A (zh) * 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG184989A1 (en) 2010-04-30 2012-11-29 Cellzome Ltd Pyrazole compounds as jak inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CA2830463A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
RU2632870C2 (ru) 2011-08-12 2017-10-11 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) * 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
IN2014CN04065A (uk) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3170827A1 (en) 2011-12-15 2017-05-24 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-oxalate salt
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
EP2958921B1 (en) 2013-02-22 2017-09-20 Pfizer Inc Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak)
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
WO2014195978A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Msn Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
SI3318565T1 (sl) 2013-12-05 2021-07-30 Pfizer Inc. Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
CA2940666C (en) 2014-02-28 2022-08-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US9890165B2 (en) 2014-05-14 2018-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US11311512B2 (en) 2014-08-12 2022-04-26 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
DK3305788T3 (da) * 2015-05-29 2020-09-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kinase-hæmmer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2016318229A1 (en) 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
LT3380486T (lt) 2015-11-24 2020-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
KR102136958B1 (ko) * 2016-11-23 2020-08-26 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법
EP3543241B8 (en) * 2016-11-23 2022-10-12 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
JP2020502238A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 バイスクルアールディー・リミテッド 新規連結構造を有するペプチド誘導体
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
US10472366B2 (en) 2017-03-08 2019-11-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
WO2018217699A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
CA3063963A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3746075A4 (en) 2018-01-29 2021-09-08 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
US20220016250A1 (en) 2018-05-03 2022-01-20 Joel Schneider Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
JP7382353B2 (ja) 2018-06-15 2023-11-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ラパマイシン類似体およびその使用
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
US20220153743A1 (en) 2019-03-13 2022-05-19 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
KR20220006139A (ko) 2019-04-05 2022-01-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Stat 분해제 및 이의 용도
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
CN113939514B (zh) * 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
IL292925A (en) 2019-11-14 2022-07-01 Pfizer 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
KR20220107213A (ko) * 2019-11-22 2022-08-02 인사이트 코포레이션 Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법
CN115209897A (zh) 2019-12-05 2022-10-18 安纳库利亚治疗公司 雷帕霉素类似物及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
EP4121043A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4347028A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (uk) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
JP4242928B2 (ja) 1996-08-23 2009-03-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
JP2001507678A (ja) 1996-12-02 2001-06-12 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU6568398A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002506459A (ja) 1997-06-27 2002-02-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
EP1114053A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DK1235830T3 (da) * 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EE200200711A (et) 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
JP2006503826A (ja) 2002-09-06 2006-02-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物
KR100742012B1 (ko) 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7923467B2 (en) 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US7671216B2 (en) 2005-11-08 2010-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7956198B2 (en) 2005-11-08 2011-06-07 Ranbaxy Laboratories, Limited Pharmaceutical compositions
US8026377B2 (en) 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt

Also Published As

Publication number Publication date
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
AR026534A1 (es) 2003-02-12
CN1195755C (zh) 2005-04-06
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
NZ518884A (en) 2004-02-27
NZ528905A (en) 2005-03-24
CN1409712A (zh) 2003-04-09
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
BR0016263A (pt) 2002-08-13
GT200000208A (es) 2002-06-01
OA12118A (en) 2006-05-04
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
EE05351B1 (et) 2010-10-15
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
PT1235830E (pt) 2004-04-30
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
US7842699B2 (en) 2010-11-30
IL149616A (en) 2010-02-17
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
AU1295001A (en) 2001-06-18
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
US6956041B2 (en) 2005-10-18
EG24399A (en) 2009-04-29
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
AP1905A (en) 2008-10-20
NO323378B1 (no) 2007-04-16
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
TW200427453A (en) 2004-12-16
US7265221B2 (en) 2007-09-04
BG106855A (bg) 2002-12-29
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
TWI248935B (en) 2006-02-11
MY130760A (en) 2007-07-31
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
HU229671B1 (en) 2014-04-28
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
IS2173B (is) 2006-11-15
US7601727B2 (en) 2009-10-13
US7091208B2 (en) 2006-08-15
GEP20053479B (en) 2005-03-25
PT1382339E (pt) 2008-02-06
PL355907A1 (en) 2004-05-31
YU41302A (sh) 2005-03-15
TWI264305B (en) 2006-10-21
ECSP003819A (es) 2001-06-11
RS51574B (sr) 2011-08-31
IS6383A (is) 2002-05-14
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
CU23220A3 (es) 2007-07-20
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
SV2002000236A (es) 2002-06-07
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
ZA200204535B (en) 2003-09-29
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
EE200200304A (et) 2003-06-16
CA2393640C (en) 2006-09-05
HN2000000265A (es) 2001-04-11
NO20022738L (no) 2002-06-07
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
UY26477A1 (es) 2001-06-29
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
CR6655A (es) 2003-11-07
AU777911B2 (en) 2004-11-04
US6627754B2 (en) 2003-09-30
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
IL149616A0 (en) 2002-11-10
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
EP1382339B1 (en) 2007-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72290C2 (uk) СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ)
EP1666481B1 (en) 3-((3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidinyl)-3-oxo-propionitrile as protein kinase inhibitor
US7250420B2 (en) Method of treatment of transplant rejection
EP1689407A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis
AU2004305317A1 (en) Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection