TW202146393A - Eif4e抑制劑及其用途 - Google Patents

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艾倫 Ｗ 瓦爾茲
日新 柯
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美商皮克醫療公司
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Abstract

本發明提供抑制真核起始因子4E(Eukaryotic initiation factor 4E； eIF4E)活性之化合物與組合物及其使用方法。

Description

EIF4E抑制劑及其用途
本發明係關於適用於抑制真核起始因子4E (eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
真核起始因子4E (eIF4E)為在起始所選mRNA之轉譯方面起關鍵作用的24 kDa蛋白質。在mRNA轉譯起始時，eIF4E在mRNA之5'端處結合至7-甲基鳥苷帽，且與包括骨架蛋白質eIF4G及解螺旋酶eIF4A之蛋白質形成複合物(稱為eIF4F)。帽依賴性轉譯起始需要形成4F複合物，且因此eIF4E與其同源搭配物之結合為在eIF4E介導之轉譯中的關鍵事件。
多個研究已表明，調節異常的eIF4E在一些癌症表型中為重要的，且因此eIF4E為腫瘤學領域中之潛在目標。
現已發現，本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為eIF4E抑制劑為有效的。在一個態樣中，本發明提供一種式( I ) 化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變量如本文所定義及描述。
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與eIF4E相關之多種疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀包括細胞增殖性病症(例如癌症)，諸如本文所述之彼等病症。
1. 本發明之某些實施例之一般描述：
本發明化合物及其醫藥組合物適用作eIF4E抑制劑。不希望受任何特定理論束縛，咸信本發明化合物及其醫藥組合物可抑制eIF4E之活性，且因此治療某些疾病，諸如癌症。
現已發現，本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為eIF4E抑制劑為有效的。在一個態樣中，本發明提供一種式I 化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； L1 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-或-S(O)2 -； R2 為鹵素、R、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 OR或-S(O)2 N(R)2 ； L2 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-； R3 為-CN、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)-OR、-S(O)2 -N(R)2 、-S(O)2 -N(R)-C(O)R、-C(O)-N(R)-S(O)2 R、-C(=NR)-N(R)2 、-N(R)-C(=NR)-N(R)2 或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環； -Cy-為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環；及 R為氫、視情況經取代之-C1 - 6 脂族或選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環。 2. 化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中一般描述，且藉由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明之彼等化合物。如本文中所使用，除非另外指明，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈經取代或未經取代烴鏈(其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元)或具有單個連接至分子之其餘部分之連接點的單環烴或雙環烴(其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元)，但其並非芳族(在本文中亦稱為「碳環」「環脂族」或「環烷基」)。除非另外說明，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單位，但不為芳族之單環C3 -C6 烴，其與分子剩餘部分具有單一連接點。適合脂族基團包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「雙環」或「雙環系統」係指在環系統的兩個環之間具有一或多個共用原子的飽和或具有一或多個不飽和單元之任何雙環系統，亦即，碳環或雜環基團。因此，該術語包括任何容許環融合，諸如鄰位稠環或螺環。如本文所用，術語「雜雙環」為需要一或多個雜原子存在於雙環之一個或兩個環中的「雙環」亞群。這類雜原子可存在於環接合處，且視情況經取代，且可選自氮(包括氮氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸根)、磷(包括氧化形式，諸如磷酸根)、硼等。在一些實施例中，雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵的任何雙環系統，亦即碳環或雜環，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵合之環系統的任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋聯雙環基團已在此項技術中熟知且包括在下文中闡述之基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另外規定，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基團闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性雙環包括：
Figure 02_image007
例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image009
術語「低碳烷基」係指C1-4 直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4 直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括：氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H - 吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意指部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C1 - 8 (或C1 - 6 )飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所述之取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基基團。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵，其中一或多個氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所述之取代基。
如本文所用，術語「環伸丙基」係指具有以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image011
。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中單獨使用或作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之可攜帶一或多個取代基之芳環系統。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環融合至一或多個非芳族環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外具有一至五個雜原子的基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式；及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚𠯤基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環融合之基團，其中連接基團或點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H - 喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環」可互換使用且係指穩定的5員至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H - 吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+ NR (如在N經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接到其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及
Figure 110107613-A0304-12-01
啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環融合之基團，諸如二氫吲哚基、3H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基基團，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。如本文所定義，術語「部分不飽和」意欲包涵具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指示部分之一或多個氫經適合之取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基的組合較佳為形成穩定或化學可行的化合物之組合。如本文所用，術語「穩定」係指在經歷容許產生、偵測其，且在某些實施例中，回收、純化其及將其用於本文所揭示之目的中之一或多者的條件時不實質上改變之化合物。
可取代碳上的每個視情況選用之取代基係獨立地選自以下之單價取代基：鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR-、SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；- S(O)(NR°)R°；-S(O)2 N=C(NR°2 )2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 。
各R°獨立地為氫、C1 - 6 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、-CH2 -(5-6員雜芳環)或具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管上文之定義如何，兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可在R°之飽和碳原子上經選自=O及=S之二價取代基取代；或各R°視情況經獨立地選自以下之單價取代基取代：鹵素、-(CH2 )0-2 R• 、-(鹵基R• )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 OR• 、-(CH2 )0-2 CH(OR• )2 ；-O(鹵基R• )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)R• 、 -(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)OR• 、-(CH2 )0-2 SR• 、-(CH2 )0-2 SH、 -(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHR• 、-(CH2 )0-2 NR• 2 、-NO2 、-SiR• 3 、 -OSiR• 3 、-C(O)SR• 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR• 或-SSR• 。
各R• 獨立地選自C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳環，且其中各Rλ 未經取代或當前面有鹵基時僅經一或多個鹵素取代；或其中飽和碳上之視情況選用之取代基為獨立地選自以下之二價取代基：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2 - 3 O-或-S(C(R* 2 ))2 - 3 S-，或結合至「視情況經取代之」基團之鄰位可取代碳的二價取代基為-O(CR* 2 )2 - 3 O-，其中各單獨出現之R* 選自氫、C1 - 6 脂族或具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳環。
當R* 為C1 - 6 脂族時，R* 為視情況經取代之鹵素、-R• 、-(鹵基R• )、-OH、-OR• 、-O(鹵基R• )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR• 、-NH2 、-NHR• 、-NR• 2 或-NO2 ，其中各R• 獨立地選自C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳環，且其中各R• 未經取代，或當前面有鹵基時僅經一或多個鹵素取代。
可取代氮上之視情況選用之取代基獨立地為-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、C1 - 6 脂族、未經取代之-OPh，或具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳環，或兩個獨立出現之R† 與其插入原子一起形成具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環；其中當R† 為C1 - 6 脂族時，R† 視情況經鹵素、-R• 、-(鹵基R• )、-OH、-OR• 、-O(鹵基R• )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR• 、-NH2 、-NHR• 、-NR• 2 或-NO2 取代，其中各R• 獨立地選自C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph，或具有獨立地選自氮、氧或硫之0-4個雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳環，且其中各Rλ 未經取代，或當前面有鹵基時僅經一或多個鹵素取代。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒性銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例而言，對各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物屬於本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均屬於本發明之範疇內。此外，除非另外說明，否則本文所述之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由13 C-或14 C-富集之碳置換的具有本發明結構之化合物處於本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。在某些實施例中，所提供之化合物的彈頭部分R1 包含一或多個氘原子。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合至及/或抑制eIF4E的化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50 及/或結合常數低於約100 μM、低於約50 μM、低於約22.5 μM、低於約15 μM或低於約7.5 μM。
如本文所用，術語「可量測之親和力」及「以可量測方式抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及eIF4E的樣品與在不存在該化合物或其組合物之情況下包含eIF4E的等效樣品之間的eIF4E活性的可量測之變化。 3. 例示性實施例之描述：
在一個態樣中，本發明提供一種式I 化合物：
Figure 02_image013
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； L1 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-或-S(O)2 -； R2 為鹵素、R、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 OR或-S(O)2 N(R)2 ； L2 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-； R3 為-CN、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)-OR、-S(O)2 -N(R)2 、-S(O)2 -N(R)-C(O)R、-C(O)-N(R)-S(O)2 R、-C(=NR)-N(R)2 、-N(R)-C(=NR)-N(R)2 或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環； -Cy-為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環；及 R為氫、視情況經取代之-C1 - 6 脂族或選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環。
如上文一般所定義，環A為選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image015
，其中各R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R；n為0、1、2、3、4或5；且各R獨立地如本文所述。
在一些實施例中，R1 為鹵素。在一些實施例中，R1 為-Cl。在一些實施例中，R1 為-F。
在一些實施例中，R1 為本文所述之R。在一些實施例中，R1 為-N(R)2 ，其中各R獨立地如本文所述。在一些實施例中，R1 為-OR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R1 為-SR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R1 為-C(O)OR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R1 為-S(O)2 R，其中R如本文所述。
在一些實施例中，R1 為氫、-Cl、-CH3 、-F、-CF3 、-OCH3 、
Figure 02_image017
Figure 02_image019
、-OH、-SCH3 、
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。
在一些實施例中，R1 選自下表1中描繪之彼等。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image029
，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 ，其中各R獨立地為本文所述之R。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image031
，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，其中各R獨立地如本文所述。
在一些實施例中，R11 為鹵素。在一些實施例中，R11 為本文所述之R。在一些實施例中，R11 為-N(R)2 ，其中各R獨立地如本文所述。在一些實施例中，R11 為-OR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R11 為-SR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R11 為-C(O)OR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R11 為-S(O)2 R，其中R如本文所述。
在一些實施例中，R12 為鹵素。在一些實施例中，R12 為本文所述之R。在一些實施例中，R12 為-N(R)2 ，其中各R獨立地如本文所述。在一些實施例中，R12 為-OR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R12 為-SR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R12 為-C(O)OR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R12 為-S(O)2 R，其中R如本文所述。
在一些實施例中，R11 為氫、-Cl、-CH3 、-F、-OCH3 、
Figure 02_image033
Figure 02_image035
、-OH、-SCH3 、
Figure 02_image037
。
在一些實施例中，R11 為-CF3 、
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
在一些實施例中，R12 中之至少一者不為氫。在一些實施例中，R12 為-Cl、-OCH3 、H、-CH3 、-F或-CF3 。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2或3個雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2或3個雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳環。在一些實施例中，環A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之
Figure 02_image045
。在一些實施例中，環A為視情況經取代之
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，環A為視情況經取代之8-10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，環A為視情況經取代之8員雙環芳族碳環。在一些實施例中，環A為視情況經取代之9員雙環芳族碳環。在一些實施例中，環A為視情況經取代之10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，環A為視情況經取代之
Figure 02_image049
。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2或3個雜原子的視情況經取代之8員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2或3個雜原子的視情況經取代之9員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2或3個雜原子的視情況經取代之10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吲哚。在一些實施例中，環A為視情況經取代之
Figure 02_image051
。在一些實施例中，環A為視情況經取代之
Figure 02_image053
。
在一些實施例中，環A為選自以下表1中描繪之彼等。
如上文一般所定義，L1 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-或-S(O)2 -。
在一些實施例中，L1 為一鍵。
在一些實施例中，L1 為視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-或-S(O)2 -。在一些實施例中，L1 為未經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，L1 為C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1個亞甲基單元經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-或-S(O)2 -。在一些實施例中，L1 為未經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，L1 為C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之2個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-或-S(O)2 -。
在一些實施例中，L1 為-CH2 -。
在一些實施例中，L1 為選自以下表1中描繪之彼等。
如上文一般所定義，R2 為鹵素、R、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 OR或-S(O)2 N(R)2 。
在一些實施例中，R2 為鹵素。在一些實施例中，R2 為R。在一些實施例中，R2 為-OR。在一些實施例中，R2 為-SR。在一些實施例中，R2 為-C(O)R。在一些實施例中，R2 為-C(O)OR。在一些實施例中，R2 為-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R2 為-S(O)2 R。在一些實施例中，R2 為-S(O)2 OR。在一些實施例中，R2 為-S(O)2 N(R)2 。
在一些實施例中，R2 不為氫。
在一些實施例中，R2 為H、
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
、-SCH3 或
Figure 02_image061
。
在實施例中，R2 為
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R2 為選自以下表1中描繪之彼等。
如上文一般所定義，L2 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-。
在一些實施例中，L2 為一鍵。
在一些實施例中，L2 為視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-。在一些實施例中，L2 為未經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈。在一些實施例中，L2 為視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1個亞甲基單元經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-。在一些實施例中，L2 為視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之2個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-。在一些實施例中，L2 為視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-。在一些實施例中，L2 為視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之4個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-。
在一些實施例中，L2 不經由甲醯胺或磺醯胺部分連接至噻唑部分。
在一些實施例中，L2 不經由二唑部分連接至噻唑部分。
在一些實施例中，L2 為視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之2個亞甲基單元獨立地經以下置換：-N(R)-及-Cy-。
在一些實施例中，L2 為-Cy-N(R)-，其中-Cy-及R獨立地如本文所述。
在一些實施例中，L2 為
Figure 02_image065
，其中R如本文所述。在一些實施例中，L2 為
Figure 02_image067
，其中R如本文所述。
在一些實施例中，L2 為
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，L2 係選自以下：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
在一些實施例中，L2 為選自以下表1中描繪之彼等。
如上文一般所定義，R3 為-CN、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)-OR、-S(O)2 -N(R)2 、-S(O)2 -N(R)-C(O)R、-C(O)-N(R)-S(O)2 R、-C(=NR)-N(R)2 、-N(R)-C(=NR)-N(R)2 或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環。
在一些實施例中，R3 為-CN。在一些實施例中，R3 為-C(O)R。在一些實施例中，R3 為-C(O)OR。在一些實施例中，R3 為-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R3 為-N(R)-C(O)-R。在一些實施例中，R3 為-N(R)-C(O)-OR。在一些實施例中，R3 為-S(O)2 -N(R)2 。在一些實施例中，R3 為-S(O)2 -N(R)-C(O)R。在一些實施例中，R3 為-C(O)-N(R)-S(O)2 R。在一些實施例中，R3 為-C(=NR)-N(R)2 。在一些實施例中，R3 為-N(R)-C(=NR)-N(R)2 。在一些實施例中，R3 為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子的5-6員單環雜芳環。
在一些實施例中，R3 為-COOH。在一些實施例中，R3 為-CN、
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
。
在一些實施例中，R3 為選自以下表1中描繪之彼等。
如上文一般所定義，-Cy-為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。
在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之伸苯基。
在一些實施例中，-Cy-為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子的視情況經取代之二價5-6員單環雜芳環。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價吡啶環。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價噠𠯤環。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價噻吩環。
在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和碳環。
在一些實施例中，-Cy-為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子的視情況經取代之二價3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價嗎啉環。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價哌𠯤環。
在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價8、9或10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，-Cy-為視情況經取代之二價苯并噻吩環。
在一些實施例中，-Cy-為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子的視情況經取代之二價8、9或10員雙環雜芳環。
在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image089
Figure 02_image091
。
在一些實施例中，-Cy-為選自以下表1中描繪之彼等。
如上文一般所定義，R為氫、視情況經取代之-C1 - 6 脂族或選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R為氫。
在一些實施例中，R為視情況經取代之-C1 - 6 脂族。在一些實施例中，R為視情況經取代之-C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R為未經取代之-C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R為經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R為經苯基取代之-C1 - 6 烷基，其中該苯基視情況經取代。在一些實施例中，R為經苯基取代之-C1 - 6 烷基，其中該苯基視情況經鹵素取代1、2、3、4或5次。在一些實施例中，R為-CH3 。在一些實施例中，R為-CH2 CH3 。在一些實施例中，R為-CF3 。在一些實施例中，R為
Figure 02_image093
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image095
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image097
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image099
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image101
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image103
。
在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為未經取代之苯基。在一些實施例中，R為經鹵素取代1、2、3、4或5次之苯基。在一些實施例中，R為經-C1 - 6 烷基取代1、2、3、4或5次之苯基，其中-C1 - 6 烷基視情況經鹵素取代1、2、3、4、5或6次。
在一些實施例中，R為視情況經取代之8-10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R為視情況經取代之8員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R為視情況經取代之9員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R為視情況經取代之10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image105
Figure 02_image105
Figure 02_image105
Figure 02_image105
Figure 02_image106
。
在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳環。在一些實施例中，R為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2或3個雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳環。在一些實施例中，R為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2或3個雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳環，其視情況經鹵素取代1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image108
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image110
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image112
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image114
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image116
。
在一些實施例中，R為視情況經取代之3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R為經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R為經-C1 - 6 烷基取代1、2、3、4或5次之3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和碳環(1、2、3、4、5或6次)，其中-C1 - 6 烷基視情況經鹵素取代1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image118
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image120
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image122
。
在一些實施例中，R為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子的視情況經取代之3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子的3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和雜環，其經鹵素取代1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R為具有獨立地選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子的3、4、5或6員單環飽和或部分不飽和雜環，其經-C1 - 6 烷基取代1、2、3、4、5或6次，其中-C1 - 6 烷基視情況經鹵素取代1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image124
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image126
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image128
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image130
。在一些實施例中，R為視情況經取代之
Figure 02_image132
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image134
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image136
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image138
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image140
.在一些實施例中，R為-CF3 。在一些實施例中，R為F。在一些實施例中，R為Cl。
在一些實施例中，R為選自以下表1中描繪之彼等。
在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物：
Figure 02_image142
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、L1 、L2 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式II-a至II-d之化合物：
Figure 02_image144
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 、R12 、R2 、R3 及L2 中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式III化合物：
Figure 02_image146
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、L1 、L2 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式III-a至III-d之化合物：
Figure 02_image148
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 、R12 、R3 及L2 中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV化合物：
Figure 02_image150
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、L1 、L2 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV-a至IV-d之化合物：
Figure 02_image152
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 、R12 、R3 及L2 中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式V化合物：
Figure 02_image154
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R、L1 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式V-a至V-d之化合物：
Figure 02_image156
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 、R12 、R2 、R3 及R中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物：
Figure 02_image158
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R、L1 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI-a至VI-d之化合物：
Figure 02_image160
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 、R12 、R2 、R3 及R中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII化合物：
Figure 02_image162
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、L1 、L2 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII-a至VII-d之化合物：
Figure 02_image164
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 、R12 、R2 及L2 中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物：
Figure 02_image166
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R2 、L1 及環A中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII-a化合物：
Figure 02_image168
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R2 、R1 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII-b或VIII-C之化合物：
Figure 02_image170
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 、R1 及n中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII-d化合物：
Figure 02_image172
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 、R11 及R12 中之各者如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。在一些實施例中，R11 為鹵素。在一些實施例中，R12 為-OR，其中R如本文所述。在一些實施例中，R12 為-OR，其中R為視情況經取代之-C1 - 6 脂族。在一些實施例中，R12 為-OR，其中R為視情況經取代之-C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R12 為-OR，其中R為未經取代之-C1 - 6 烷基，或經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R12 為-OR，其中R為-C1 - 6 烷基，其中至少一個亞甲基單元經-O-置換。
本發明之例示性化合物闡述於以下表 1 中。
在一些實施例中，本發明提供一種表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種選自範例部分中描繪之彼等者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。表 1. 例示性化合物
Figure 02_image174
Figure 02_image176
Figure 02_image178
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Figure 02_image198
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Figure 02_image202
Figure 02_image204
4. 調配物及投與 4.1 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量使得其以可量測方式有效地抑制生物樣品或患者中之eIF4E或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量使得其以可量測方式有效地抑制生物樣品或患者中之eIF4E或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者口服投與。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(II)至(VII)、(II-a)至(VII-a)、(II-b)至(VII-b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物或組合物係以單一組合物形式作為單一劑型投與。
如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑」是指不破壞與其一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和蔬菜脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒的鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為eIF4E或其突變體之抑制劑的其代謝物或殘餘物。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊形式之經口投與而言，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。容易製備適合的局部調配物用於此等區域或器官中之各者。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合的軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如苯紮氯銨(benzylalkonium chloride))之於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於經眼使用，醫藥學上可接受之組合物可在軟膏(諸如石蠟脂)中調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可在存在或不存在食品之情況下投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食品之情況下投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01-100毫克/公斤體重/天之間的劑量的抑制劑。
亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。 4.2. 與一或多種其他治療劑之共投與
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療該病狀之額外治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病狀之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病狀」。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之患者投與有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽且同時或依序共投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文所述之治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示化合物與一或多種額外治療劑之組合協同作用。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不佳敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用的形式為本發明化合物及一或多種其他治療化合物的固定組合或交錯或彼此獨立的投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物的組合投與。此外或另外，本發明化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合，尤其用於腫瘤療法。如上文所述，與其他治療策略之情形下的輔助療法相同，長期療法也是可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
一或多種額外治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，一或多種其他治療劑可為在單一組合物中與本發明化合物混合在一起之單一劑型之一部分。若作為多次給藥方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明化合物或組合物可同時、依次或彼此間隔一定時間段(例如彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時)投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係在間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與一或多種其他治療劑以獨立單位劑量形式或共同呈單個單位劑量形式同時或依次投與。因此，本發明提供一種單一單位劑型，其包含本發明化合物、一或多種其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型的本發明化合物及一或多種其他治療劑(在包含上文所述之額外治療劑的彼等組合物中)之量將取決於所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/公斤體重/天之間的本發明化合物。
在包含一或多種其他治療劑之彼等組合物中，該一或多種其他治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中一或多種其他治療劑之量可低於僅利用該治療劑之單藥療法中所需的量。在此類組合物中，可投與劑量在0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的該一或多種其他治療劑。
本發明之組合物中存在的一或多種其他治療劑之量可不超過包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常將投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量為通常投與該藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所用，片語「通常投與」意謂根據FDA標籤插頁給藥之FDA批准之治療劑的批准量。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管內支架例如已用於克服再狹窄(損傷後的血管壁再狹窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等非所需作用。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。 4.2.1. 例示性其他治療劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)(Lynparza®，阿斯利康(AstraZeneca))；蘆卡帕尼(rucaparib)(Rubraca®，克洛維斯腫瘤學(Clovis Oncology))；尼拉帕尼(niraparib)(Zejula®，特薩羅(Tesaro))；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麥迪韋遜(Medivation)/輝瑞(Pfizer)/拜瑪林(Biomarin))；維利帕尼(veliparib)(ABT-888，艾伯維(AbbVie))；及BGB-290 (貝吉恩公司(BeiGene, Inc.))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑選自伏立諾他(vorinostat)(Zolinza®，Merck)；羅米地辛(romidepsin)(Istodax®，Celgene)；帕比諾他(panobinostat)(Farydak®，Novartis)；貝林司他(belinostat)(Beleodaq®，Spectrum Pharmaceuticals)；恩替諾特(entinostat)(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333)；及西達本胺(chidamide)(Epidaza®，HBI-8000，Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑選自帕柏西利(palbociclib)(Ibrance®，Pfizer)；利波西利(ribociclib)(Kisqali®，Novartis)；阿貝西利(abemaciclib)(Ly2835219，Eli Lilly)；及曲拉西利(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑選自艾代拉里斯(idelalisib)(Zydelig®，吉利德(Gilead))、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，諾華)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/羅氏)、匹替昔布(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/羅氏)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)、杜維昔布(duvelisib)(先前稱為IPI-145，無限製藥(Infinity Pharmaceuticals))、PQR309(Piqur Therapeutics，瑞士)；及TGR1202 (先前稱為RP5230，TG Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係鉑類治療劑，又稱為鉑類化合物(platins)。鉑引起DNA之交聯，使得其主要抑制快速再生細胞(諸如癌細胞)中之DNA修復及/或DNA合成。在一些實施例中，鉑類治療劑選自順鉑(cisplatin)(Platinol®，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb))；卡鉑(carboplatin)(Paraplatin®，百時美施貴寶；又Teva；Pfizer)；奧沙利鉑(oxaliplatin)(Eloxitin® Sanofi-Aventis)；奈達鉑(nedaplatin)(Aqupla®，Shionogi)；吡鉑(picoplatin)(Poniard Pharmaceuticals)；及賽特鉑(satraplatin)(JM-216，Agennix)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，此係細胞分裂所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®，百時美施貴寶)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere®，Sanofi-Aventis；Docefrez®，Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合之太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(cabazitaxel)(Jevtana®，Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals, Co.)(NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑選自曲貝替定(trabectedin)(胍烷基化劑；Yondelis®，Janssen Oncology)；甲氮芥(mechlorethamine)(烷基化劑；Valchlor®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(vincristine)(Oncovin®，Eli Lilly；Vincasar®，Teva Pharmaceuticals；Marqibo®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(temozolomide)(烷基化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥；Temodar®，Merck)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞嘧啶核苷類似物；Pfizer)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化劑，CeeNU®，百時美施貴寶；Gleostine®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(azacitidine)(胞苷之嘧啶核苷類似物；Vidaza®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉鹼酯) (蛋白質合成抑制劑，Synribo®；Teva Pharmaceuticals)；天冬醯胺酶菊伊文氏桿菌(Erwinia chrysanthemi)(用於耗盡天冬醯胺之酶，Elspar®，Lundbeck；ERWINAZE®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate)(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®，Eisai)；卡巴他賽(cabazitaxel)(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®，Sanofi-Aventis)；卡培他濱(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制劑，Xeloda®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine)(雙功能甲氮芥衍生物，被認為形成股間DNA交聯，Treanda®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡黴素B (epothilone B)之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®，百時美施貴寶)；奈拉濱(nelarabine)(脫氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，Novartis)；氯法拉濱(clorafabine)(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，脫氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®，Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®，Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®，Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®；Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib)(Stivarga®，拜耳公司(Bayer))；凡德他尼(Caprelsa®，阿斯利康公司)；阿昔替尼(axitinib)(Inlyta®，輝瑞公司)；及侖伐替尼(lenvatinib)(Lenvima®，衛材公司(Eisai))；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(Nexavar®，拜耳AG及Onyx)；達拉非尼(Tafinlar®，諾華公司)；基維羅非尼(Zelboraf®，基因泰克公司/羅氏公司)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib)(Cotellic®，Exelexis公司/基因泰克公司/羅氏公司)；曲美替尼(Mekinist®，諾華公司)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(Gleevec®，諾華公司)；尼洛替尼(Tasigna®，諾華公司)；達沙替尼(Sprycel®，百時美施貴寶公司)；波舒替尼(bosutinib)(Bosulif®，輝瑞公司)；及普納替尼(ponatinib)(Inclusig®，阿瑞雅德制藥公司(Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(Iressa®，阿斯利康公司)；埃羅替尼(Tarceeva®，基因泰克公司/羅氏公司/安斯泰來公司(Astellas))；拉帕替尼(Tykerb®，諾華公司)；阿法替尼(Gilotrif®，勃林格殷格翰公司)；奧希替尼(osimertinib)(靶向活化之EGFR，Tagrisso®，阿斯利康公司)；及布格替尼(brigatinib)(Alunbrig®，阿瑞雅德製藥公司)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib)(Cometriq®，Exelexis公司)；及多激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(Sutent®，輝瑞公司)；帕唑帕尼(pazopanib)(Votrient®，諾華公司)；ALK抑制劑，諸如克唑替尼(crizotinib)(Xalkori®，輝瑞公司)；色瑞替尼(ceritinib)(Zykadia®，諾華公司)；及艾樂替尼(alectinib)(Alecenza®，基因泰克公司/羅氏公司)；布魯東氏酪胺酸激酶抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica®，Pharmacyclics公司/強生公司(Janssen))；及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(Rydapt®，諾華公司)。
處於研發中且可用於本發明中之其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib)(愛唯歐製藥(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔藍尼(vatalanib)(拜耳/諾華)；魯西坦布(lucitanib)(克洛維斯腫瘤學)；多韋替尼(dovitinib)(TKI258，Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib)(微芯生物)；CEP-11981 (塞法隆)；立尼法尼(linifanib)(雅培公司)；來那替尼(neratinib)(HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib)(Supect®，IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib)(Jakafi®，Incyte公司)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib)(Exelexis，葛蘭素史克)；喹雜替尼(quizartinib)(三共株式會社(Daiichi Sankyo))及莫替沙尼(motesanib)(安進/武田製藥(Takeda))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(Afinitor®，諾華)；坦羅莫司(Torisel®，輝瑞)；及西羅莫司(Rapamune®，輝瑞)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係蛋白酶體抑制劑。適用於本發明的經批准之蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米(bortezomib) (Velcade®, Takeda)；卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®, Amgen)；及依薩佐米(ixazomib) (Ninlaro®, Takeda)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係生長因子拮抗劑，諸如血小板源性生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo®；Eli Lilly)。可用於本發明中的經批准之EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®，Eli Lilly)；萊西單抗(necitumumab) (Portrazza®，Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®，Amgen)；及奧希替尼(靶向活化之EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑選自依西美坦(Aromasin®，輝瑞)；阿那曲唑(Arimidex®，阿斯利康)及來曲唑(Femara®，諾華)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係刺蝟路徑之拮抗劑。可用於本發明中之經批准刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib) (Odomzo®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®，Genentech)，兩者均用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係葉酸抑制劑。適用於本發明之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed) (Alimta®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CC趨化因子受體4 (CCR4)抑制劑。可適用於本發明中之正在研究的CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®，協和醱酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin)，日本)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究的IDH抑制劑包括AG120 (賽爾基因；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305 (諾華，NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究的精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (卡利特拉生物科學公司(Calithera Biosciences))。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究的麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (卡利特拉生物科學公司)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係結合至腫瘤抗原，亦即，在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明中的結合至腫瘤抗原之經批准抗體包括利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®，Genentech/BiogenIdec)；奧伐木單抗(ofatumumab) (抗CD20，Arzerra®，GlaxoSmithKline)；奧比珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，Gazyva®，Genentech)；替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，Zevalin®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，Darzalex®，Janssen Biotech)；迪奴圖單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2，Unituxin®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，Herceptin®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，與美坦新融合，Kadcyla®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，Perjeta®，Genentech)；及本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin) (抗CD30藥物共軛物，Adcetris®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係拓樸異構酶抑制劑。適用於本發明的經批准之拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (Onivyde®，Merrimack Pharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan) (Hycamtin®，GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正在研究的拓樸異構酶抑制劑包括匹蒽醌(pixantrone)(Pixuvri®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗凋亡蛋白質，諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗細胞凋亡劑包括維奈托克(venetoclax) (Venclexta®，AbbVie/Genentech)及布林莫單抗(blinatumomab) (Blincyto®，Amgen)。已經受臨床測試且可用於本發明中之靶向凋亡蛋白質之其他治療劑包括納維托克(ABT-263，雅培(Abbott))，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係雄激素受體抑制劑。可用於本發明的經批准之雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®，Astellas/Medivation)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®，Centocor/Ortho)；經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑(地加瑞克(degaralix)，Firmagon®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明的經批准之SERM包括雷諾昔芬(raloxifene) (Evista®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為德諾單抗(Denosumab) (Xgeva®，Amgen)，一種結合至RANKL、防止與其受體RANK結合、發現於蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體，其調節有骨性轉移之實體腫瘤中的骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他經批准治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(Zometa®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係兩種初代p53抑制蛋白質MDMX及MDM2之間之相互作用的抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白質之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等位地與MDMX及MDM2結合且干擾MDMX與MDM2與p53之相互作用的訂書肽。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係轉型生長因子β (TGF-β或TGFβ)之抑制劑。可用於本發明中的正在研究之TGF-β蛋白質抑制劑包括NIS793 (Novartis)，一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌在內之各種癌症之治療進行測試的抗TGF-β抗體(NCT 02947165)。在一些實施例中，TGF-β蛋白質抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，額外治療劑係TGF-β捕集劑，諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中所述之TGF-β捕集劑。當前在針對治療實體腫瘤進行之臨床試驗中的一種治療性化合物係M7824 (Merck KgaA-先前為MSB0011459X)，其係一種雙特異性抗PD-L1/TGFβ捕集化合物(NCT02699515)；及(NCT02517398)。M7824包含針對與人類TGF-β受體II細胞外域融合之PD-L1的完全人類IgG1抗體，其用作TGFβ「捕集劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑選自格雷巴土木單抗維多汀(glembatumumab vedotin)-單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE) (Celldex)，即一種連接至細胞毒性MMAE之抗糖蛋白NMB (gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由多個腫瘤類型過度表現之與癌症細胞之轉移能力相關的蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗增生化合物。此類抗增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；高那瑞林促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；驅動蛋白紡錘體蛋白質抑制劑，諸如來自葛蘭素史克之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙𠯤；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自阿斯利康之AZd6 244、來自輝瑞之PD181461及甲醯四氫葉酸。
如本文所用，術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin™銷售。福美司坦以商標名Lentaron™銷售。法屈唑以商標名Afema™銷售。阿那曲唑以商標名Arimidex™銷售。來曲唑係以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特以商標名Orimeten™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用，術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商標名Nolvadex™銷售。鹽酸雷諾昔酚以商標名Evista™銷售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用，術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應的物質，且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用，術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所用，術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓樸替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標Camptosar™投與。拓朴替康以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所用，術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素，諸如小紅莓(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷係以商標名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商標名VM 26-Bristol銷售。小紅莓係以商標名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星以商標名Farmorubicin™銷售。艾達黴素以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商標名Taxol™銷售。多烯紫杉醇以商標名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商標名Farmistin™銷售。
如本文所用，術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商標名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商標名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此包括(但不限於)辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱以商標名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商標名Gemzar™銷售。
如本文所用，術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Carboplat™投與。奧沙利鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Eloxatin™投與。
如本文所用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性；或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如：a)靶向、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性的化合物，尤其抑制PDGF受體的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子-受體(FGFR)之活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其為抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域之抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶之活性的化合物，該kit受體酪胺酸激酶為PDGFR家族的一部分，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體的化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如，BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成員及其基因融合產物之活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如來自ParkeDavis的伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、PD173955，或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)，其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44 (+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR1 、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚體或異二聚體)及其突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員，諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或與EGF或EGF相關之配位體CP 358774、ZD 1839、ZM 105180結合的化合物、蛋白質或抗體；曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之胞外域或與HGF結合的抗體；n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家庭成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)之激酶活性的化合物，包括(但不限於)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性的化合物，包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導效果的化合物，包括(但不限於)環巴胺、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用，術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括(但不限於) PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑的實例包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用，術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)對B細胞淋巴瘤2蛋白質(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉(navitoclax) (及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴拉西(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及凡托克拉(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用，術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼。
如本文所用，術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等文獻全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙立度胺(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用，術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於) Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用，術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商標名Didronel™銷售。氯膦酸係以商標名Bonefos™銷售。替魯羅酸以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
如本文所用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於) PI-88。如本文所用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文所用，術語「Ras致癌同功異型物之抑制劑」(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括(但不限於)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普啉司他(prinomastat) (AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於) FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性的化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用，術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白質之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性的化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用，術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan® )、PRO64553 (抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現出所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星(Idarubicin)、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，即一種嘧啶類似物，其係脫氧胞苷之2' -α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、降低或抑制其活性之化合物抑制被稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (以前的FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括(但不限於) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用，生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之類方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射於(但不限於)輻射療法中提供且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita等人編,第4版,第1卷,第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用，術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6‑硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抵抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；Zd6 474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用，光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用，血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質固酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睪固酮雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
以編碼序號、類屬或商標名識別之活性化合物的結構可自正版標準概要「默克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。 4.2.2. 例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑，或(ii) T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化，以刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質的拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自接合陽性協同刺激受體之促效劑；經由抑制受體、拮抗劑及一或多種系統地增加抗腫瘤T細胞之頻率的藥劑減弱信號傳導之阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Treg (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制代謝酶，諸如IDO，或逆轉/阻止T細胞能量或耗竭)之藥劑；及在腫瘤位點處觸發先天免疫活化及/或發炎之藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗性CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合至計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗性PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合構成的重組蛋白質，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑選自艾卡哚司他(epacadostat，INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod，NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib，INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (百時美施貴寶)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗性OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾帕斯塔(epacadostat)、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩土西單抗(isatuximab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派姆單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞，且已在臨床試驗中顯示誘導持久的抗腫瘤反應，增加腫瘤組織結構之數目，包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人(2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo® ，百時美施貴寶，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已展示提高在抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者中的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (Pomalyst®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (Imlygic®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的遺傳修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派沙德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594, SillaJen/以前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF之缺乏胸苷激酶(TK-)之痘瘡病毒，針對肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)；派拉瑞(pelareorep) (Reolysin®, Oncolytics Biotech)，一種呼吸道腸道孤兒病毒(里奧病毒(reovirus))變異體，其不會在大量癌症中之未RAS活化之細胞中複製，該等癌症包括大腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰臟腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)；安德土西(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白質具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒，在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤、諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036)中；ONCOS-102 (Targovax/以前為Oncos)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，在黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，經工程改造以表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類碘化鈉同向轉運蛋白(hNIS)之痘瘡病毒，分別在腹膜癌(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究；或CG0070 (Cold Genesys)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，在膀胱癌(NCT02365818)中。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/以前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/以前為Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配位體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)，與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域，諸如能夠在T淋巴球中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性傳訊路徑且產生類似於由TCR複合物引發之彼等活化信號之活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682 (6月；以全文引用之方式併入本文中)中描述之CAR-T細胞之一，該專利揭示經工程改造以包含具有抗原結合域(諸如與CD19結合之域)之胞外域與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導域融合的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。在CD19之情況下，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前其正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為toll樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合的TLR活化因子包括TLR9之促效劑或活化因子，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正對其進行研究以供用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8的促效劑或活化因子包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513, 百時美施貴寶)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (百時美施貴寶)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(lirilumab) (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, 百時美施貴寶)，一種抗KIR單株抗體；莫利珠單抗(monalizumab) (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安利西單抗(andecaliximab) (GS-5745, Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15, 諾華/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白質IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology」, Cancer Therapy2015 , 第14卷, 第603-622頁中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列出之靶向免疫腫瘤學目標之小分子的彼等小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列出之小分子藥劑的彼等小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2018 , 第28卷, 第319-329頁中所述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所述之彼等免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，其釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係如本文所述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所用，術語「檢查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制中之一者稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制性受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調節因子。其充當使細胞外資訊指示細胞週期進程及其他胞內傳訊過程是否應該進行之分子「守門因子」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為PD-1之抗體。PD-1結合至計劃性細胞死亡1受體(PD-1)以防止受體結合至抑制性配位體PDL-1，由此壓製腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白質或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白質：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一額外態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白質之配位體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一態樣中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中，介白素為IL-7或IL-15。在一特定態樣中，介白素為糖基化IL-7。在一額外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合於及阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段，或結合於及阻斷或抑制免疫檢查點受體配位體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括(但不限於) CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8+ (αβ) T細胞上)、CD160 (亦被稱作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配位體。B7家族配位體包括(但不限於) B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白質、生物治療劑或小分子，其結合至且阻斷或抑制以下中之一或多者的活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白質配位體包括(但不限於) PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派姆單抗(Keytruda®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自納武單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，百時美施貴寶)；派姆單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，百時美施貴寶)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，Tecentriq®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：拉立珠單抗(lambrolizumab)(MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派姆單抗(Keytruda®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係REGN2810 (再生元)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)；NSCLC (NCT03088540)；皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合至PD-1之抗體；阿維魯單抗(Bavencio®，輝瑞/默克公司)，亦稱為MSB0010718C)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾氏細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1抗PD-L1抗體；或PDR001 (諾華)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合至PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；阿斯利康(Astrazeneca))係已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性未分化甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。本發明中可用之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (諾華)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體的抑制劑，或TIGIT，一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (百時美施貴寶)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。BMS-986016 (百時美施貴寶)，一種抗LAG-3抗體在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (再生元)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白質，在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (輝瑞)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/阿斯利康)，晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效性抗OX40抗體(Medimmune/阿斯利康)；及BMS-986178 (百時美施貴寶)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。臨床試驗中進行研究之CD137促效劑包括：烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566，Pfizer)，一種彌漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效性抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(urelumab) (BMS-663513，百時美施貴寶)，一種黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效性抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中進行研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效性抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括：TRX518 (飛躍製藥(Leap Therapeutics))，一種惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體；GWN323 (諾華)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (英賽德/艾吉納斯)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (默克)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/阿斯利康)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配位體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效性抗ICOS抗體；GSK3359609 (默克)，一種1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺傷IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中進行研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/百時美施貴寶)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之與長胞質尾區之三個域結合的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白質α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中進行研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中與CD47結合且防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白質；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven，Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中進行研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；及BMS-986179 (百時美施貴寶)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白質刺激劑(STING，亦稱為跨膜蛋白質173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中進行研究之STING的促效劑包括：MK-1454 (默克)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/諾華)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中進行研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397，Plexxikon)，大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，Novartis)，晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中進行研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(monalizumab) (IPH2201，Innate Pharma)，一種頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、帕博利珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。 5. 用途
本文所述的化合物及組合物通常適用於抑制eIF4E或其突變體。
可在活體外、活體內或細胞株中分析在本發明中用作eIF4E或其突變體之抑制劑的化合物之活性。活體外分析包括確定對eIF4E或其突變體之抑制的分析。替代的活體外分析對抑制劑結合至eIF4E之能力進行定量。用於分析在本發明中用作eIF4E或其突變體之抑制劑之化合物的詳細條件闡述於以下實例中。
所提供之化合物為eIF4E之抑制劑且因此適用於治療與eIF4E活性相關之一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療eIF4E介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。在某些實施例中，eIF4E介導之病症為eIF4E介導之癌症。在一些實施例中，eIF4E介導之癌症選自乳癌、大腸直腸癌、肺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、黑素瘤、前列腺癌及淋巴瘤。在一些實施例中，eIF4E介導之癌症係乳癌。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在一或多種症狀已出現之後投與療法。在其他實施例中，治療可在症狀不存在時投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。
如本文所用，術語「eIF4E介導之」病症、疾病及/或病狀意謂已知eIF4E或其突變體起作用的任何疾病或其他有害病狀，包括(但不限於)細胞增殖性病症。在一些實施例中，細胞增殖性病症係本文所述之癌症。癌症
在一些實施例中，癌症包括(但不限於)白血病(例如急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、真性紅血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、重鏈病及實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤(例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性瘤、威爾姆斯瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為聽神經瘤、星形細胞瘤(例如I級-毛細胞型星形細胞瘤、II級-低度星形細胞瘤、III級-多形性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、少突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原發性神經外胚層(PNET)瘤或神經鞘瘤。在一些實施例中，癌症為在兒童中比成年人中更常見之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞性星形細胞瘤(JPA)、神經管胚細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體瘤、原發性神經外胚層腫瘤(PNET)或橫紋肌樣瘤。在一些實施例中，患者為成人。在一些實施例中，患者為兒童或兒科患者。
在另一實施例中，癌症包括(但不限於)間皮瘤、肝膽(肝及膽管)癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道(胃、大腸直腸及十二指腸)癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或上述癌症中之一或多者的組合。
在一些實施例中，癌症係選自：肝細胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌；漿液性乳頭狀囊腺瘤(papillary serous cystadenocarcinoma)或子宮乳頭狀漿液性癌(uterine papillary serous carcinoma；UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞瘤(hepatocholangiocarcinoma)；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；未分化甲狀腺癌；腎上腺皮質腺瘤；胰臟癌；胰管癌或胰臟腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關惡性周邊神經鞘腫瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor；MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、輸卵管癌、漿液性乳頭狀囊腺瘤、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、未分化甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，諸如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。實體腫瘤一般包含通常不包括囊腫或液體區域之異常組織塊。在一些實施例中，癌症係選自：腎細胞癌或腎癌；肝細胞癌(HCC)或肝母細胞瘤或肝癌；黑素瘤；乳癌；大腸直腸癌(colorectal carcinoma)或大腸直腸癌(colorectal cancer)；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌或輸卵管癌；漿液性乳頭狀囊腺瘤或子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞瘤；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；未分化甲狀腺癌；腎上腺皮質癌；胰臟癌；胰管癌或胰臟腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、大腸直腸癌、大腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、輸卵管癌、漿液性乳頭狀囊腺瘤、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、未分化甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、腦癌、神經纖維瘤-1相關惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、輸卵管癌、漿液性乳頭狀囊腺瘤、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、未分化甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症為肝母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為結腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌(ovarian cancer/ovarian carcinoma)。在一些實施例中，癌症為卵巢上皮癌。在一些實施例中，癌症為輸卵管癌。在一些實施例中，癌症為漿液性乳頭狀囊腺瘤。在一些實施例中，癌症為子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)。在一些實施例中，癌症為膽管肝細胞瘤。在一些實施例中，癌症為軟組織及骨滑膜肉瘤。在一些實施例中，癌症為橫紋肌肉瘤。在一些實施例中，癌症為骨肉瘤。在一些實施例中，癌症為未分化甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症為腎上腺皮質癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌或胰管癌。在一些實施例中，癌症為胰臟腺癌。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一些實施例中，癌症為惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)。在一些實施例中，癌症為神經纖維瘤-1相關之MPNST。在一些實施例中，癌症為瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，癌症為神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦腫瘤、星形細胞瘤、腦及脊髓腫瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、類癌腫瘤、原發灶不明癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生病、結腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養層腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞癌、組織細胞增多病、蘭格漢氏細胞癌(Langerhans Cell Cancer)、霍奇金氏淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、白血病、唇與口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相關之淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳癌、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、惡性間皮瘤、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因之中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生贅瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生病症、鼻腔癌、鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中度分化型松果體實質性腫瘤、成松果體細胞瘤、垂體腫瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、腎盂癌、尿管癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary Syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱匿性原發性鱗狀頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管之移行細胞癌、三陰性乳癌(TNBC)、妊娠性滋養層腫瘤、原發灶不明之兒童異常癌症、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或威爾姆斯腫瘤。
在某些實施例中，癌症係選自膀胱癌、乳癌(包括TNBC)、宮頸癌、大腸直腸癌、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、食道腺癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、白血病(急性及慢性)、低級別神經膠瘤、肺癌(包括腺癌、非小細胞肺癌及鱗狀細胞癌)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、黑素瘤、多發性骨髓瘤(MM)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌(包括腎透明細胞癌及腎臟乳頭狀細胞癌)及胃癌。
在一些實施例中，癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、胰臟癌、肝癌、肝細胞癌、神經母細胞瘤、其他實體腫瘤或其他血液癌症。
在一些實施例中，癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、多發性骨髓瘤或AML。
本發明之特徵進一步在於用於病毒相關癌症之診斷、預後及治療的方法及組合物，該等癌症包括：人類免疫缺乏病毒(HIV)相關實體腫瘤；人類乳頭狀瘤病毒(HPV)-16陽性不可治癒實體腫瘤；及成人T細胞白血病，其由I型人類T細胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus type I；HTLV-I)引起且為特徵在於HTLV-I在白血病細胞中之純系整合的CD4+ T細胞白血病之高侵襲性形式(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、頭頸部鱗狀細胞癌及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)中之病毒相關腫瘤。(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；亦參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892)
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腫瘤的方法，其包含向該患者投與化合物II 或其醫藥鹽或組合物，及如本文所述之免疫腫瘤學藥劑。在一些實施例中，腫瘤包含本文所述之癌症中之任一者。在一些實施例中，腫瘤包含黑素瘤癌。在一些實施例中，腫瘤包含乳癌。在一些實施例中，腫瘤包含肺癌。在一些實施例中，腫瘤包含小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中，腫瘤包含非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，腫瘤係藉由遏制腫瘤之進一步生長來治療。在一些實施例中，腫瘤係藉由使腫瘤之尺寸(例如體積或質量)相對於治療前腫瘤之尺寸減小至少5%、10%、25%、50%75%、90%或99%來治療。在一些實施例中，腫瘤係藉由使患者之腫瘤量相對於治療前之腫瘤量降低至少5%、10%、25%、50%、75%、90%或99%來治療。
根據本發明之方法的化合物及組合物可使用對治療或減輕癌症之嚴重程度有效的任何量及任何投與途徑投與。所需之精確量將視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病或病狀之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素因個體而不同。根據本發明方法之化合物及組合物較佳地以單位劑型調配以易於投與及劑量均勻。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應理解，化合物及組合物之每天總用量可由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。任何特定患者或生物體之特定有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重強度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所用特定化合物之排泄比率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之疾病或病症之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可按以下劑量水準經口或非經腸投與以獲得所需治療效應：每天、每天一或多次每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg，且較佳約1 mg至約25 mg。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液、U.S.P及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物可在使用之前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本文所述化合物之作用，通常期望減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。則化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可視晶體尺寸及結晶形態而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明化合物與適合的非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合而製備之栓劑；或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及/或i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)來製備。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如正常實務，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋於本發明的範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
以下實例僅出於說明之目的提供且不應理解為以任何方式限制本發明。實例
如在以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，雖然一般方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及此等化合物中之各者的子類及種類。實例 1 . 合成化合物 I - 1 至 I - 48 流程 1 ： a 、 b 、 c 、 e 、 f 之途徑
Figure 02_image206
流程 2 ： 1 、 2 、 3 、 4 、 5 之途徑
Figure 02_image208
流程 3 ： 化合物 6 之途徑
Figure 02_image210
流程 4 ： 7 、 8 、 9 、 10 之途徑
Figure 02_image212
流程 5 ： I-1 至 I-6 、 I-11 至 I-15 、 I-18 至 I-23 、 I-28 至 I-33 、 I-38 至 I-43 之途徑
Figure 02_image214
流程 6 ： I-7 至 I-10 、 I-16 、 I-17 、 I-24 至 I-27 、 I-34 至 I-37 、 I-44 至 I-46 之途徑
Figure 02_image216
總體資訊 ： 所有蒸發均使用旋轉式汽化器在真空中進行。在rt下，在真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(200-300目)，進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。所有NMR光譜均在Bruker 400 (400 MHz)光譜儀上記錄。1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)，積分值。
在具有電噴霧電離之Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜，且除非另外規定，否則通用LCMS條件如下：方法 A (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：3.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.8 min內，隨後在此條件下0.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]在0.01 min內)。方法 B (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05 % TFA]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.05 min，且在此條件下0.7 min)。方法 C (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.7 min。)合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (a-1)
Figure 02_image218
向s - 1 (10.0 g，58.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，87.1 mL，87.1 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之a - 1 (7.50 g，55.8%產率)。合成 2- 溴 -1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (a-2)
Figure 02_image220
將a - 1 (7.50 g，32.5 mmol)及PTAT (18.3 g，48.7 mmol)於THF (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之a - 2 (10.1 g，100%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基 -2- 硫氰基丁 -1- 酮 (a)
Figure 02_image222
將a - 2 (10.1 g，32.5 mmol)及NaSCN (5.26 g，64.9 mmol)於EtOH (100.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之a (5.32 g，57.0%產率)。表 1 - 1 ：化合物 a - f 之 表徵資料
化合物 化學結構 LCMS
a
Figure 02_image224
 方法B ，純度為 81.7%，Rt = 2.283 min；MS計算值：287.0；MS實驗值：288.0 [M + H]+ 。
b
Figure 02_image226
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.053 min；MS計算值：284.98；無MS實驗值。
c
Figure 02_image228
 方法B ，純度為 75.2%，Rt = 2.480 min；MS計算值：301.0；MS實驗值：324.1 [M + Na]+ 。
e
Figure 02_image230
 方法B ，純度為 90.1%，Rt = 1.947 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：250.2 [M + H]+ 。
f
Figure 02_image232
 方法B ，純度為 97.7%，Rt = 2.296 min；MS計算值：253.03；無MS實驗值。
合成 (Z )-2- 氰基 -3- 苯基丙烯酸甲酯 (1-2)
Figure 02_image234
向1 - 1 (5.00 g，47.2 mmol)及2-氰基乙酸甲酯(5.61 g，56.6 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加哌啶(5滴)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且殘餘物用MeOH (2.0 mL×2)洗滌，乾燥，得到呈白色固體之1 - 2 (6.50 g，73.7%產率)。合成 3- 胺基 -2- 苯甲基丙酸甲酯 (1)
Figure 02_image236
在H2 氛圍下在室溫下將1 - 2 (6.50 g，34.7 mmol)及阮尼鎳(2.00 g)於MeOH (800 mL)中之混合物攪拌隔夜。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 50/1)純化，得到呈無色油狀物之1 (550 mg，7.5%產率)。合成 2- 氰基 -4- 苯基丁酸甲酯 (6-2)
Figure 02_image238
將6 - 1 (4.00 g，21.6 mmol)、2-氰基乙酸甲酯(10.7 g，108.1 mmol)及K2 CO3 (8.95 g，64.8 mmol)於MeCN (200 mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。當反應完成時，濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1)純化，得到呈黃色油狀物之6 - 2 (3.20 g，72.8%產率)。合成 2 -( 胺基甲基 )- 4 - 苯基丁酸甲酯 (6)
Figure 02_image240
在H2 氛圍下在室溫下將6 - 2 (3.20 g，34.7 mmol)及阮尼鎳(2.00 g)於MeOH (1000 mL)中之混合物攪拌隔夜。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 30/1)純化，得到呈無色油狀物之6 (2.00 g，61.3%產率)。合成 7 - 甲醯基 - 1H - 吲哚 - 1 - 羧酸 三級丁 酯 (7-2)
Figure 02_image242
向7 - 1 (4.00 g，27.6 mmol)及DMAP (5.05 g，41.3 mmol)於MeCN (150 mL)中之混合物中添加Boc2 O (6.61 g，30.3 mmol)。在室溫下攪拌反應物3 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且殘餘物用MeOH (2.0 mL×2)洗滌，乾燥，得到呈白色固體之7 - 2 (3.60 g，53.3%產率)。合成 (Z )-7-(2- 氰基 -3- 甲氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯基 )-1H - 吲哚 -1- 羧酸三級丁酯 (7-3)
Figure 02_image244
向7 - 2 (3.60 g，14.7 mmol)及2-氰基乙酸甲酯(1.75 g，17.6 mmol)於MeOH (80 mL)中之混合物中添加哌啶(3滴)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且用MeOH (2.0 mL×2)洗滌殘餘物，乾燥，得到呈白色固體之7-3 (4.00 g，83.5%產率)。合成 7-(2-( 胺基甲基 )-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H - 吲哚 -1- 羧酸三級丁酯 (7)
Figure 02_image246
在H2 氛圍下在室溫下將7 - 3 (4.00 g，12.3 mmol)及阮尼鎳(2.00 g)於MeOH (1000 mL)中之混合物攪拌隔夜。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 30/1)純化，得到呈無色油狀物之7 (1.40 g，34.4%產率)。表 1 - 2 ：化合物 1 - 10 之 表徵資料
化合物 化學結構 LCMS
1
Figure 02_image248
 方法B ，純度為 41.3%，Rt = 1.285 min；MS計算值：193.1；MS實驗值：194.3 [M + H]+ 。
2
Figure 02_image250
 方法B ，純度為 55.4%，Rt = 1.251 min；MS計算值：237.1；MS實驗值：238.3 [M + H]+ 。
3
Figure 02_image252
 方法B ，純度為 98.7%，Rt = 1.316 min；MS計算值：223.1；MS實驗值：224.3 [M + H]+ 。
4
Figure 02_image254
 方法B ，純度為 39.0%，Rt = 1.144 min；MS計算值：209.1；MS實驗值：210.3 [M + H]+ 。
5
Figure 02_image256
 方法B ，純度為 42.8%，Rt = 1.254 min；MS計算值：211.1；MS實驗值：212.2 [M + H]+ 。
6
Figure 02_image258
 方法B ，純度為 88.0%，Rt = 1.421 min；MS計算值：207.1；MS實驗值：208.3 [M + H]+ 。
7
Figure 02_image260
 方法B ，純度為 55.6%，Rt = 1.602 min；MS計算值：332.2；MS實驗值：333.3 [M + H]+ 。
8
Figure 02_image262
 方法B ，純度為 97.0%，Rt = 1.590 min；MS計算值：332.2；MS實驗值：333.3 [M + H]+ 。
9
Figure 02_image264
 方法A ，純度為 69.5%，Rt = 0.648 min；MS計算值：332.2；MS實驗值：333.0 [M + H]+ 。
10
Figure 02_image266
 方法B ，純度為 93.3%，Rt = 1.580 min；MS計算值：332.2；MS實驗值：333.3 [M + H]+ 。
合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸甲酯 (1a)
Figure 02_image268
將a (100 mg，0.347 mmol)及1 (80.5 mg，0.416 mmol)於EtOH (4.00 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 120/1)純化，得到呈黃色固體之1a (80.0 mg，49.8%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-1)
Figure 02_image270
向1a (80.0 mg，0.173 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.22 mL)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 1 (30.0 mg，38.7%產率)。表 1 - 3 ：化合物 之 表徵資料
I-# 化學結構 LCMS 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )
1
Figure 02_image272
 方法C ，純度為 95.6%，Rt = 2.055 min；MS計算值：448.1；MS實驗值：449.2 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, dd,J = 6.8, 3.6 Hz), 2.79-2.90 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.25 (1H, t,J = 6.8 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 7.18-7.30 (5H, m), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 12.34 (1H, brs)。
2
Figure 02_image274
 方法C ，純度為 94.1%，Rt = 2.049 min；MS計算值：492.1；MS實驗值：493.0 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.4, 4.4 Hz), 2.75-2.80 (2H, m), 3.05-3.08 (1H, m), 3.25 (1H, t,J = 6.8 Hz), 3.37-3.42 (2H, m), 5.94 (2H, d,J = 12.8 Hz), 6.71-6.80 (3H, m), 7.44 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65-7.71 (3H, m), 12.36 (1H, s)。
3
Figure 02_image276
 方法C ，純度為 93.8%，Rt = 2.082 min；MS計算值：478.1；MS實驗值：479.0 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.8, 2.4 Hz), 2.78 (2H, d,J = 7.6 Hz), 3.03-3.07 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 3.73 (3H, s), 6.84 (1H, t,J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, d,J =  8.0 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.44 (1H, dd,J =  8.4, 2.0 Hz ), 7.66-7.70 (2H, m), 12.22 (1 H, s)。
4
Figure 02_image278
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.857 min；MS計算值：464.1；MS實驗值：465.2 [M + H]+ 。 δ: 1.19 (6H, dd,J = 6.8, 3.2 Hz), 2.64-2.68 (2H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.31-3.33 (1H, m), 6.55-6.62 (3H, m), 7.02 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.62-7.66 (3H, m), 9.26 (1H, brs)。
5
Figure 02_image280
 方法C ，純度為 94.2%，Rt = 2.076 min；MS計算值：466.1；MS實驗值：467.0 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, dd,J = 6.8, 2.8 Hz), 2.85-2.89 (2H, m), 3.00-3.01 (1H, m), 3.23 (1H, t,J = 6.8 Hz), 3.36-3.42 (2H, m), 7.03-7.09 (3H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 12.41 (1H, s)。
6
Figure 02_image282
 方法C ，純度為 94.9%，Rt = 2.801 min；MS計算值：462.1；MS實驗值：463.0 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.81-1.82 (2H, m), 2.58-2.67 (3H, m), 3.24 (1H, t,J = 6.8 Hz), 3.38-3.40 (1H, m), 3.45-3.47 (1H, m), 7.16-7.26 (5H, m), 7.44 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65-7.69 (3H, m), 12.38 (1H, brs)。
11
Figure 02_image284
 方法C ，純度為 97.0%，Rt = 1.981 min；MS計算值：446.1；MS實驗值：447.2 [M + H]+ 。 δ: 2.80-2.91 (2H, m), 3.00-3.03 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.49 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.10-5.14 (2H, m), 5.94-6.00 (1H, m), 7.19-7.31 (5H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4,  2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J =8.4 Hz),  7.73-7.76 (2H, m), 12.34 (1H, brs)。
12
Figure 02_image286
 方法C ，純度為 95.3%，Rt = 1.997 min；MS計算值：476.1；MS實驗值：477.2 [M + H]+ 。 δ: 2.77 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.04 (1H, t,J = 5.8 Hz), 3.34-3.47 (4H, m), 3.72 (3H, s), 5.10 (2H, d,J = 12.8 Hz), 5.90-5.98 (1H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.46 (1H, d,J = 8.0 Hz),  7.63-7.70 (3H, m), 12.22 (1H, brs)。
13
Figure 02_image288
 方法C ，純度為 93.6%，Rt = 1.849 min；MS計算值：462.1；MS實驗值：463.2 [M + H]+ 。 δ: 2.68-2.78 (2H, m), 2.91-2.94 (1H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 3.46 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, dd,J = 13.2, 1.6 Hz), 5.92-5.98 (1H, m), 6.57-6.62 (3H, m), 7.04 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz),  7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71-7.73 (2H, m), 9.26 (1H, s), 12.27 (1H, brs)。
14
Figure 02_image290
 方法C ，純度為 96.4%，Rt = 2.103 min；MS計算值：464.0；MS實驗值：465.0 [M + H]+ 。 δ: 2.81-2.91 (2H, m), 2.98-3.01 (1H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.46 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, dd,J = 13.2, 1.6 Hz), 5.91-5.98 (1H, m), 6.99-7.07 (3H, m), 7.30 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, dd,J = 8.8, 2.0 Hz),  7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 12.38 (1H, brs)。
15
Figure 02_image292
 方法C ，純度為 97.1%，Rt = 2.028 min；MS計算值：460.1；MS實驗值：461.2 [M + H]+ 。 δ: 1.71-1.86 (2H, m), 2.52-2.68 (3H, m), 3.35-3.46 (4H, m), 5.10 (2H, dd,J = 13.2, 1.6 Hz), 5.90-6.00 (1H, m), 7.12-7.24 (5H, m), 7.46 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz),  7.62 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70-7.71 (2H, m), 12.45 (1H, brs)。
16
Figure 02_image294
 方法C ，純度為 97.5%，Rt = 1.994min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.2 [M + H]+ 。 δ: 2.99-3.17 (3H, m), 3.41-3.47 (4H, m), 5.09 (1H, dd,J = 6.0, 1.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.90-6.00 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.82 (1H, d,J = 6.8 Hz),  6.97 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, t,J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.77(1H, brs), 11.06(1H, s)。
17
Figure 02_image296
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.804min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.1 [M + H]+ 。 δ: 2.82 (1H, q,J = 6.8 Hz), 2.90-3.01 (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.46 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, dd,J = 13.2, 2.0 Hz), 5.90-5.99 (1H, m), 6.30 (1H, s),  6.93 (1H, dd,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71-7.72 (2H, m), 10.96 (1H, s)。
18
Figure 02_image298
 方法C ，純度為 95.6%，Rt = 2.055 min；MS計算值：448.1；MS實驗值：449.2 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, dd,J = 6.8, 3.6 Hz), 2.79-2.90 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.25 (1H, t,J = 6.8 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 7.18-7.30 (5H, m), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 12.34 (1H, brs)。
18
Figure 02_image300
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.803 min；MS計算值：506.1；MS實驗值：507.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.67-1.80 (1H, m), 2.58-2.60 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.70-2.86 (2H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 5.92-5.96 (2H, dd,J = 13.2, 0.8 Hz), 6.69-6.81 (3H, m), 7.47 (1H, dd,J = 8.4, 2.8 Hz), 7.63-7.73 (3H, m), 12.36 (1H, brs)。
20
Figure 02_image302
 方法B ，純度為 100%，Rt = 3.076 min；MS計算值：492.1；MS實驗值：493.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 2.58-2.60 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.77-2.79 (2H, d,J = 7.6 Hz), 3.01-3.08 (1H, m), 3.39-3.43 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.82-6.86 (1H, t,J = 7.2 Hz), 6.93-6.95 (1H, d,J = 8 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65-7.70 (3H, m), 12.22 (1H, brs)。
21
Figure 02_image304
 方法C ，純度為 100%，Rt =1.946 min；MS計算值：478.1；MS實驗值：479.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.74 (1H, m), 2.57 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.66-2.78 (2H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 6.55-6.62 (3H, m), 7.03 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.62-7.69 (3H, m), 9.24 (1H, s), 12.26 (1H, brs)。
22
Figure 02_image306
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.043 min；MS計算值：480.2；MS實驗值：481.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.71-1.77 (1H, m), 2.59 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.81-2.92 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 7.01-7.08 (3H, m), 7.32 (1H, q,J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64-7.72 (3H, m), 12.42 (1H, brs)。
23
Figure 02_image308
 方法C ，純度為 99.6%，Rt = 2.017 min；MS計算值：476.0；MS實驗值：477.0 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.72-1.84 (3H, m), 2.54-2.68 (5H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 7.13-7.26 (5H, m), 7.47(1H, dd,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.68 (2H, d,J = 18.0 Hz), 7.71 (1H, s), 12.28 (1H, brs)。
28
Figure 02_image310
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.710 min；MS計算值：410.2；MS實驗值：411.1 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, dd,J = 6.8, 3.2 Hz), 2.50-2.51 (2H, m), 3.23-3.32 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 3.78 (1H, s), 8.90 (1H, dd,J = 8.0, 2.4 Hz), 7.02-7.06 (2H, m), 7.18-7.29 (4H, m), 7.33 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, t,J = 5.2 Hz), 12.34 (1H, brs)。
29
Figure 02_image312
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.699 min；MS計算值：454.2；MS實驗值：455.2 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, dd,J = 6.8, 4.8 Hz), 2.73-2.84 (2H, m), 3.08 (1H, dd,J = 8.4, 5.6 Hz), 3.25-3.30 (2H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.94 (2H, d,J = 15.2 Hz), 6.71-6.80 (3H, m), 6.90 (1H, dd,J = 8.0, 2.4 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.32 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t,J = 5.6 Hz), 12.37 (1H, brs)。
30
Figure 02_image314
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.787 min；MS計算值：440.2；MS實驗值：441.1 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.8, 3.2 Hz), 2.73-2.83 (2H, m), 3.03-3.10 (1H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.83 (1H, t,J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, dd,J = 8.0, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.32 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, t,J = 5.6 Hz), 12.20 (1H, s)。
31
Figure 02_image316
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.593 min；MS計算值：426.2；MS實驗值：427.1 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, dd,J = 6.8, 3.2 Hz), 2.74 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.57-6.64 (3H, m), 6.89 (1H, dd,J = 8.0, 2.4 Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 7.32 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.58-7.61 (1H, m), 9.27 (1H, s), 12.28 (1H, brs)。
32
Figure 02_image318
 方法C ，純度為 96.3%，Rt = 1.813 min；MS計算值：428.2；MS實驗值：429.1 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.8, 3.6 Hz), 2.82-2.97 (3H, m),  3.24-3.29 (2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.89 (1H, dd,J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99-7.08 (5H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.61 (1H, brs)。
33
Figure 02_image320
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.757 min；MS計算值：424.2；MS實驗值：425.2 [M + H]+ 。 δ: 1.17 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.54-2.69 (3H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.88 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.12-7.25 (5H, m), 7.30 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, brs)。
38
Figure 02_image322
 方法C ，純度為 97.1%，Rt = 1.903 min；MS計算值：414.1；MS實驗值：415.2 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.4, 2.0 Hz), 2.78-2.89 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 7.18-7.30 (5H, m), 7.45-7.50 (4H, m),  7.65 (1H, brs), 12.35 (1H, s)。
39
Figure 02_image324
 方法C ，純度為 94.1%，Rt = 1.898 min；MS計算值：458.1；MS實驗值：459.0 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, t,J = 6.0 Hz), 2.67-2.84 (2H, m), 3.02-3.09 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 5.95 (2H, d,J = 11.2 Hz), 6.71-6.80 (3H, m),  7.44-7.50 (4H, m), 7.64 (1H, t,J = 4.8 Hz), 12.36 (1H, s)。
40
Figure 02_image326
 方法C ，純度為 91.4%，Rt = 1.921 min；MS計算值：444.1；MS實驗值：445.0 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.0, 4.0 Hz), 2.77 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.01-3.07 (1H, m), 3.19-3.30 (3H, m), 3.73 (3H, s), 6.84 (1H, t,J = 7.2 Hz), 6.95 (1H, d,J = 8.4 Hz),  7.14 (1H, d,J = 6.8 Hz), 7.20 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.45-7.50 (4H, m), 7.63 (1H, t,J = 4.8 Hz), 12.23(1H, s)。
41
Figure 02_image328
 方法C ，純度為 98.6%，Rt = 1.822 min；MS計算值：430.1；MS實驗值：431.2 [M + H]+ 。 δ: 1.19 (6H, q,J = 3.2 Hz), 2.65-2.77 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 6.57-6.62 (3H, m), 7.03 (1H, t,J = 7.6 Hz),  7.45 (4H, q,J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, t,J = 5.6 Hz), 9.26 (1H, s), 12.26 (1H, brs)。
42
Figure 02_image330
 方法C ，純度為 95.5%，Rt = 1.912 min；MS計算值：432.1；MS實驗值：433.0 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.8, 2.8 Hz), 2.81-2.91 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 7.01-7.08 (3H, m), 7.29-7.35 (1H, m),  7.47 (4H, q,J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, t,J = 5.6 Hz), 12.41 (1H, s)。
43
Figure 02_image332
 方法B ，純度為 94.8%，Rt = 1.850 min；MS計算值：428.1；MS實驗值：429.2 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.76-1.85 (2H, m), 2.53-2.71 (3H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 7.15-7.26 (5H, m), 7.46 (4H, q,J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, t,J = 4.4 Hz), 12.40 (1H, brs)。
合成 7-(2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H - 吲哚 -1- 羧酸三級丁酯 (7a-1)
Figure 02_image334
將a (100 mg，0.347 mmol)及7 (138 mg，0.416 mmol)於EtOH (4.00 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 120/1)純化，得到呈黃色固體之7a-1 (100.0 mg，47.8%產率)。合成 3-(1-( 三級丁氧基羰基 )-1H - 吲哚 -7- 基 )-2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 ) 丙酸 (7a-2)
Figure 02_image336
向7a-1 (100.0 mg，0.166 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.21 mL)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體之7a - 2 (80.0 mg，81.9%產率)。合成 2-((1H - 吲哚 -7- 基 ) 甲基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-7)
Figure 02_image338
將7a-2 (80.0 mg，0.136 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.00 mL)中之混合物在40℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈灰白色固體之I - 7 (15.0 mg，22.6%產率)。表 1-4 ：化合物 之 表徵資料
I-# 化學結構 LCMS 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )
7
Figure 02_image340
 方法C ，純度為 99.1%，Rt = 2.082 min；MS計算值：487.1；MS實驗值：488.2 [M + H]+ 。 δ: 1.18 (6H, dd,J = 6.8, 2.8 Hz), 3.08-3.12 (3H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.40-3.41 (2H, m), 6.39-6.40 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 6.94-6.96 (1H, m), 7.29 (1H, t,J = 2.4 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.62-7.66 (3H, m), 11.14 (1H, brs)。
8
Figure 02_image342
 方法C ，純度為 99.3%，Rt = 1.936 min；MS計算值：487.1；MS實驗值：488.2 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, t,J = 6.4 Hz), 2.99-3.02 (1H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.41-3.42 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.83 (1H, d,J = 7.2 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.40 (1H, dd,J = 4.4, 2.0 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 7.76 (1H, brs), 11.07 (1H, brs)。
9
Figure 02_image344
 方法C ，純度為 95.7%，Rt = 1.991 min；MS計算值：487.1；MS實驗值：488.2 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.8, 3.2 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.05-3.08 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 6.92 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, d,J = 1.2 Hz), 7.32 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (1H, d,J = 6.8 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 7.72 (1H, brs), 10.80 (1H, brs)。
10
Figure 02_image346
 方法C ，純度為 99.4%，Rt = 1.916 min；MS計算值：487.1；MS實驗值：488.2 [M + H]+ 。 δ: 1.18 (6H, t,J = 6.4 Hz), 2.80-2.83 (1H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 6.29 (1H, t,J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd,J = 8.4, 1.2 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.41 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.66-7.67 (2H, m), 10.96 (1H, brs)。
16
Figure 02_image348
 方法C ，純度為 97.5%，Rt = 1.994 min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.2 [M + H]+ 。 δ: 2.99-3.17 (3H, m), 3.41-3.47 (4H, m), 5.09 (1H, dd,J = 6.0, 1.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.90-6.00 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.82 (1H, d,J = 6.8 Hz),  6.97 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, t,J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, brs), 11.06 (1H, s)。
17
Figure 02_image350
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.804 min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.1 [M + H]+ 。 δ: 2.82 (1H, q,J = 6.8 Hz), 2.90-3.01 (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.46 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, dd,J = 13.2, 2.0 Hz), 5.90-5.99 (1H, m), 6.30 (1H, s),  6.93 (1H, dd,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71-7.72 (2H, m), 10.96 (1H, s)。
24
Figure 02_image352
 方法C ，純度為 99.1%，Rt = 2.166 min；MS計算值：501.1；MS實驗值：502.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.73 (1H, m), 2.56 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.08-3.13 (3H, m), 3.42 (2H, s), 6.39 (1H, q,J = 1.7 Hz), 6.88 (1H, t,J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d,J = 6.8 Hz), 7.29 (1H, t,J = 2.8 Hz), 7.36 (1H, d,J =8..0 Hz), 7.44 (1H, dd,J =8.4, 1.6 Hz), 7.62 (2H, d,J =8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J =2.0 Hz), 12.12 (1H, brs)
25
Figure 02_image354
 方法C ，純度為 99.5%，Rt = 2.008 min；MS計算值：501.1；MS實驗值：502.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.69-1.73 (1H, m), 2.57 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.99-3.15 (3H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.80 (1 H, d,J = 7.2 Hz), 6.95 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.23 (2H, dd,J = 17.2, 7.2 Hz), 7.41 (1H, dd,J =8.6, 2.0 Hz), 7.62 (1H, dd,J =8.4 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 11.05 (1H, brs)
26
Figure 02_image356
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.959 min；MS計算值：501.1；MS實驗值：502.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 2.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.93-2.97 (2H, m), 3.07-3.09 (2H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 6.91 (1H, d,J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, d,J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, d,J = 8.0 Hz ), 7.45-7.49 (2H, m), 7.64 (1H, dd,J = 8.4 Hz), 7.71-7.74 (2H, m), 10.82 (1H, s), 12.24 (1H, brs)
27
Figure 02_image358
 方法C ，純度為 98.8%，Rt = 2.029 min；MS計算值：501.1；MS實驗值：502.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.73 (1H, m), 2.56 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.75-2.80 (1H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.28-3.32 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.92 (1H, dd,J = 8.4, 1.2 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.44 (1H, dd,J = 8.6, 1.6 Hz ), 7.60 (1H, d,J = 8.4 Hz, ), 7.68 (1H, d,J = 2.0 Hz), 10.95 (1H, brs)。
34
Figure 02_image360
 方法C ，純度為 97.2%，Rt = 1.773 min；MS計算值：449.2；MS實驗值：450.1 [M + H]+ 。 δ: 1.17 (6H, dd,J = 6.8, 2.4 Hz), 2.95-3.02 (2H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.21-3.26 (2H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.38 (1H, d,J = 2.8 Hz), 6.84-6.88 (2H, m), 6.92-6.94 (1H, m), 6.98-7.02 (2H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.29 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 11.36 (1H, brs)。
35
Figure 02_image362
 方法C ，純度為 91.9%，Rt = 1.628 min；MS計算值：449.2；MS實驗值：450.2 [M + H]+ 。 δ: 1.19 (6H, dd,J = 6.8, 4.0 Hz), 2.98-3.02 (1H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.45 (1H, brs), 6.83 (1H, d,J = 6.8 Hz), 6.86-6.90 (1H, m), 6.96 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.23 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, t,J = 2.8 Hz), 7.31 (1H, t,J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, brs), 12.37 (1H, brs)。
36
Figure 02_image364
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.681 min；MS計算值：449.2；MS實驗值：450.3 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, dd,J = 6.8, 4.0 Hz), 2.91-2.97 (2H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.88-6.94 (2H, m), 7.02-7.07 (3H, m), 7.13 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.49 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, brs), 10.81 (1H, brs)。
37
Figure 02_image366
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.625 min；MS計算值：449.2；MS實驗值：450.3 [M + H]+ 。 δ: 1.17 (6H, t,J = 6.8 Hz), 2.82-2.96 (3H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.35-3.39 (2H, m),  3.74 (3H, s), 6.29 (1H, brs), 6.86 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 6.92 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.00-7.02 (2H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.58 (1H, brs), 10.95 (1H, brs)。
44
Figure 02_image368
 方法C ，純度為 96.9%，Rt = 1.833 min；MS計算值：453.1；MS實驗值：454.3 [M + H]+ 。 δ: 1.19 (6H, t,J = 6.8 Hz), 2.94-3.00 (1H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.38-3.43 (1H, m),6.45 (1H, brs), 6.82 (1H, d,J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, t,J = 6.0 Hz), 7.24 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, t,J = 2.8 Hz), 7.41-7.46 (4H, m), 7.69 (1H, brs), 11.08 (1H, s)。
45
Figure 02_image370
 方法C ，純度為 96.7%，Rt = 1.909 min；MS計算值：453.1；MS實驗值：454.3 [M + H]+ 。 δ: 1.19 (6H, dd,J = 6.8, 4.4 Hz), 2.87-3.08 (3H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 6.93 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d,J = 1.6 Hz), 7.33 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.43-7.50 (5H, m), 7.67 (1H, brs), 10.81 (1H, s)。
46
Figure 02_image372
 方法C ，純度為 97.0%，Rt = 1.874 min；MS計算值：453.1；MS實驗值：454.2 [M + H]+ 。 δ: 1.17 (6H, dd,J = 6.8, 5.6 Hz), 2.79-2.84 (1H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 6.30 (1H, brs), 6.92 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, t,J = 2.8 Hz), 7.33 (1H, s), 7.43 (4H, q,J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, brs), 10.96 (1H, s), 12.21 (1H, brs)。
實例 2. 合成化合物 I-49 至 I-118 流程 1 ：化合物 a 、 b 、 c 、 100-107 、 115 、 119 、 128 之途徑
Figure 02_image374
流程 2 ：化合物 108 、 109 之途徑
Figure 02_image376
流程 3 ：化合物 110 之途徑
Figure 02_image378
流程 4 ：化合物 129 之途徑
Figure 02_image380
流程 5 ：化合物 137 之途徑
Figure 02_image382
流程 6 ：化合物 144 之途徑
Figure 02_image384
流程 7 ：化合物 b-1~b-5 、 b-7~b-11 、 b-16~b-18 、 b-23 、 b-37~b-40 之途徑
Figure 02_image386
流程 8 ：化合物 b-6 、 b-12 、 b-14 、 b-15 、 b-22 、 b-26 、 b-29 、 b-31 、 b-32 、 b-35 之途徑
Figure 02_image388
流程 9 ：化合物 b-19 、 b-20 之途徑
Figure 02_image390
流程 10 ：化合物 b-21 、 b-24 之途徑
Figure 02_image392
流程 10 ：化合物 b-27 、 b-36 之途徑
Figure 02_image394
流程 11 ：化合物 b-28 之途徑
Figure 02_image396
流程 12 ：化合物 b-30 之途徑
Figure 02_image398
流程 13 ：化合物 b-33 之途徑
Figure 02_image400
流程 13 ：化合物 b-34 之途徑
Figure 02_image402
流程 14 ： I-47 至 I-52 、 I-56 、 I-57 、 I-59 至 I-109 、 I-86 至 I-88 、 I-93 至 I-96 、 I-98 、 I-100 、 I-103 、 I-105 至 I-109 、 I-111 、 I-112 、 I-117 之途徑
Figure 02_image404
流程 15 ： I-53 至 I-55 、 I-110 之途徑
Figure 02_image406
流程 16 ： I-58 、 I-118 之途徑
Figure 02_image408
流程 17 ： I-85 之途徑
Figure 02_image410
流程 18 ： I-89 至 I-92 之途徑
Figure 02_image412
流程 19 ： I-97 之途徑
Figure 02_image414
流程 20 ： I-99 之途徑
Figure 02_image416
流程 20 ： I-101 之途徑
Figure 02_image418
流程 21 ： I-104 之途徑
Figure 02_image420
流程 22 ： I-113 至 I-116 之途徑
Figure 02_image422
總體資訊 ： 所有蒸發均使用旋轉式汽化器在真空中進行。在rt下，在真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(200-300目)，進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。所有NMR光譜均在Bruker 400 (400 MHz)光譜儀上記錄。1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)，積分值。
在具有電噴霧電離之Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜，且除非另外規定，否則通用LCMS條件如下：方法 A (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：3.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.8 min內，隨後在此條件下0.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.01 min內)。方法 B (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05 % TFA]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.05 min內，且在此條件下0.7 min)。方法 C (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.7 min。)合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (a-1)
Figure 02_image424
向s-1 (10.0 g，58.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，87.1 mL，87.1 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之a - 1 (7.50 g，56%產率)。合成 2- 溴 -1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (a-2)
Figure 02_image426
將a-1 (7.50 g，32.5 mmol)及PTAT (18.3 g，48.7 mmol)於THF (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之a - 2 (10.1 g，100%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基 -2- 硫氰基丁 -1- 酮 (a)
Figure 02_image428
將a-2 (10.1 g，32.5 mmol)及NaSCN (5.26 g，64.9 mmol)於EtOH (100.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之a (5.32 g，57%產率)。合成 4- 甲基 -1-( 吡啶 -3- 基 ) 戊 -1- 醇 (108-1)
Figure 02_image430
向108-s (2.14 g，20.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，40.0 mL，40.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮得到呈黃色油狀物之108 - 1 (2.10 g，59%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。合成 4- 甲基 -1-( 吡啶 -3- 基 ) 戊 -1- 酮 (108-2)
Figure 02_image432
向108-1 (2.10 g，11.7 mmol)於CH2 Cl2 (150 mL)中之溶液中添加PCC (3.79 g，17.6 mmol)。在室溫下攪拌反應物3 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=300/1)純化，得到呈黃色油狀物之108 - 2 (800 mg，39%產率)。合成 2- 溴 -4- 甲基 -1-( 吡啶 -3- 基 ) 戊 -1- 酮 (108-3)
Figure 02_image434
向108-2 (800 mg，4.52 mmol)於CHCl3 (150 mL)中之溶液中添加Br2 (867 mg，5.42 mmol)。將反應物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮得到呈棕色油狀物之108 - 3 (1.0 g，100%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。合成 4- 甲基 -1-( 吡啶 -3- 基 )-2- 硫氰基戊 -1- 酮 (108)
Figure 02_image436
將108-3 (1.0 g，3.91 mmol)及NaSCN (633 mg，7.81 mmol)於THF (100.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈棕色油狀物之108 (400 mg，44%產率)。合成 1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -5- 甲腈 (110-1)
Figure 02_image438
向110-s (5.0 g，35.2 mmol)、TEBA (800 mg，3.52 mmol)及NaOH (2.54 g，63.4 mmol)於CH2 Cl2 (100.0 mL)中之混合物中添加TsCl (8.0 g，42.3 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 80/1)純化，得到呈白色固體之110-1 (2.50 g，71%產率)。合成 4- 甲基 -1-(1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -5- 基 ) 戊 -1- 酮 (110-2)
Figure 02_image440
向110-1 (4.0 g，13.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，27 mL，27.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物8 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈白色固體之110-2 (1.0 g，37%產率)。合成 2- 溴 -4- 甲基 -1-(1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -5- 基 ) 戊 -1- 酮 (110-3)
Figure 02_image442
將110-2 (0.60 g，1.52 mmol)及PTAT (682 mg，1.82 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之110-3 (677 mg，100%產率)。合成 4- 甲基 -2- 硫氰基 -1-(1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -5- 基 ) 戊 -1- 酮 (110)
Figure 02_image444
將110-3 (677 mg，1.52 mmol)及NaSCN (245 mg，3.03 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 30/1)純化，得到呈白色固體之110 (320 mg，47 %產率)。合成 3- 氯 -4- 苯氧基苯甲腈 (129-1)
Figure 02_image446
將129-s (5.0 g，32.3 mmol)、苯酚(3.34 g，35.5 mmol)及K2 CO3 (5.30 g，38.7 mmol)於DMSO (50.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色油狀物之129-1 (1.80 g，45%產率)。合成 1-(3- 氯 -4- 苯氧基苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (129-2)
Figure 02_image448
向129-1 (2.50 g，10.9 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，21.8 mL，21.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之129-2 (0.70 g，47%產率)。合成 2- 溴 -1-(3- 氯 -4- 苯氧基苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (129-3)
Figure 02_image450
將129-2 (1.10 g，3.64 mmol)及PTAT (1.64 g，4.37 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之129-3 (1.40 g，100%產率)。合成 1-(3- 氯 -4- 苯氧基苯基 )-4- 甲基 -2- 硫氰基戊 -1- 酮 (129)
Figure 02_image452
將129-3 (1.40 g，3.64 mmol)及NaSCN (590 mg，7.28 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之129 (1.30 g，78%產率)。合成 4- 甲基 -1-(3,4,5- 三氯苯基 ) 戊 -1- 醇 (137-1)
Figure 02_image454
向137-s (750 mg，3.60 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，7.2 mL，7.20 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，50 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀物之137 - 1 (800 mg，100%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。合成 4- 甲基 -1-(3,4,5- 三氯苯基 ) 戊 -1- 酮 (137-2)
Figure 02_image456
向137-1 (800 mg，3.60 mmol)於CH2 Cl2 (30 mL)中之溶液中添加PCC (930 mg，4.30 mmol)。在室溫下攪拌反應物3 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之137-2 (190 mg，23%產率)。合成 2- 溴 -4- 甲基 -1-(3,4,5- 三氯苯基 ) 戊 -1- 酮 (137-3)
Figure 02_image458
將137-2 (190 mg，0.68 mmol)及PTAT (310 mg，0.82 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (20 mL)中，且隨後用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (20 mL×2)及鹽水(20 ml)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色固體之137-3 (241 mg，100%產率)。合成 4- 甲基 -2- 硫氰基 -1-(3,4,5- 三氯苯基 ) 戊 -1- 酮 (137)
Figure 02_image460
將137-3 (241 mg，0.68 mmol)及NaSCN (110 mg，1.36 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈白色固體之137 (130 mg，28%產率)。合成 4-( 苯甲氧基 ) 苯甲腈 (144-1)
Figure 02_image462
將144-s (10.0 g，9.50 mmol)、(溴甲基)苯(13.0 g，12.0 mmol)及K2 CO3 (11.0 g，18.0 mmol)於DMSO (50.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之144-1 (8.0 g，67%產率)。合成 1-(4-( 苯甲氧基 ) 苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (144-2)
Figure 02_image464
向144-1 (5.0 g，17.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，26.0 mL，26.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 60/1)純化，得到呈無色油狀物之144-2 (4.0 g，46%產率)。合成 1-(4- 羥基苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (144-3)
Figure 02_image466
在H2 氛圍下在室溫下將144-2 (2.0 g，7.08 mmol)及Pd/C (200 mg)於MeOH (100 mL)中之混合物攪拌隔夜。當反應完成時，將其過濾且濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，得到呈無色油狀物之144 - 3 (400 mg，29%產率)。合成 2- 溴 -1-(4- 羥基苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (144-4)
Figure 02_image468
將144-3 (400 mg，2.08 mmol)及PTAT (1.17 g，3.12 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (50 mL)中，且隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30 mL×2)及鹽水(30 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之144-4 (600 mg，100%產率)。合成 1-(4- 羥基苯基 )-4- 甲基 -2- 硫氰基戊 -1- 酮 (144)
Figure 02_image470
將144-4 (600 mg，2.21 mmol)及NaSCN (359 mg，4.43 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之144 (200 mg，36%產率)。表 2-1 ：化合物 之 表徵資料
化合物 化學結構 LCMS
A
Figure 02_image472
 方法B ，純度為 81.7%，Rt = 2.283 min；MS計算值：287.0；MS實驗值：288.0 [M + H]+ 。
B
Figure 02_image474
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.053 min；MS計算值：284.98；無MS實驗值。
C
Figure 02_image476
 方法B ，純度為 75.2%，Rt = 2.480 min；MS計算值：301.0；MS實驗值：324.1 [M + Na]+ 。
100
Figure 02_image478
 方法B ，純度為 71.4%，Rt = 2.043 min；MS計算值：247.1；MS實驗值：248.3 [M + H]+ 。
101
Figure 02_image480
 方法C ，純度為 64.8%，Rt = 2.153 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：250.4 [M + H]+ 。
102
Figure 02_image482
 無MS資料。
103
Figure 02_image484
 方法B ，純度為 72.0%，Rt = 2.038 min；MS計算值：271.0；MS實驗值：272.0 [M + H]+ 。
104
Figure 02_image486
 方法B ，純度為 94.0%，Rt = 2.070 min；MS計算值：267.1；無MS實驗值。
105
Figure 02_image488
 方法B ，純度為 93.8%，Rt = 2.038 min；MS計算值：297.1；MS實驗值：298.1 [M + H]+ 。
106
Figure 02_image490
 方法B ，純度為 86.5%，Rt = 2.060 min；MS計算值：287.1；MS實驗值：288.2 [M + H]+ 。
107
Figure 02_image492
 方法B ，純度為 75.0%，Rt = 1.998 min；MS計算值：251.1；MS實驗值：252.3 [M + H]+ 。
108
Figure 02_image494
 方法B ，純度為 43.8%，Rt = 1.668 min；MS計算值：234.1；MS實驗值：235.1 [M + H]+ 。
109
Figure 02_image496
 方法B ，純度為 50.3%，Rt = 1.648 min；MS計算值：234.1；MS實驗值：235.1 [M + H]+ 。
110
Figure 02_image498
 方法B ，純度為 88.0%，Rt = 2.149 min；MS計算值：426.1；MS實驗值：427.1 [M + H]+ 。
115
Figure 02_image500
 無MS資料。
119
Figure 02_image502
 方法B ，純度為 89.5%，Rt = 2.072 min；MS計算值：267.1；無MS實驗值。
128
Figure 02_image504
 方法B ，純度為 98.0%，Rt = 2.157 min；MS計算值：325.1；MS實驗值：326.2 [M + H]+ 。
129
Figure 02_image506
 方法B ，純度為 39.8%，Rt = 2.211 min；MS計算值：359.1；MS實驗值：360.1 [M + H]+ 。
137
Figure 02_image508
 方法B ，純度為 78.5%，Rt = 2.232 min；MS計算值：335.0；無MS實驗值。
144
Figure 02_image510
 方法B ，純度為 39.8%，Rt = 1.799 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：250.1 [M + H]+ 。
合成 3-( 苯甲基胺基 ) 丙酸乙酯 (b-1)
Figure 02_image512
向1-1 (3.0 g，28.3 mmol)及3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(4.50 g，31.0 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之混合物中添加DIPEA (4.50 g，33 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，將其過濾，且濃縮殘餘物且用EtOH (100 mL)溶解。向反應物中添加NaBH4 (1.10 g，28.3 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 50/1)純化，得到呈無色油狀物之b-1 (1.20 g，61%產率)。合成 3-( 苯乙基胺基 ) 丙酸乙酯 (b-6)
Figure 02_image514
將6-1 (1.0 g，5.40 mmol)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.60 g，10.8 mmol)及K2 CO3 (2.20 g，16.2 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 50/1)純化，得到呈無色油狀物之b - 6 (800 mg，63%產率)。合成 3-(2- 羥基乙基胺基 ) 丙酸甲酯 (b-19)
Figure 02_image516
將19-1 (1.0 g，16.4 mmol)及丙烯酸甲酯(1.96 g，19.6 mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈無色油狀物之b-19 (600 mg，25%產率)。合成 3-(3- 羥基丙基胺基 ) 丙酸乙酯 (b-21)
Figure 02_image518
將21-1 (1.0 g，5.50 mmol)、3-胺基丙-1-醇(830 mg，11.0 mmol)及K2 CO3 (2.30 g，16.5 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 5/1)純化，得到呈無色油狀物之b-21 (320 mg，33%產率)。合成 3,5- 二甲基苯乙基甲磺酸酯 (27-2)
Figure 02_image520
在0℃下向27-1 (1.50 g，10.0 mmol)及TEA (2.0 g，20.0 mmol)於CH2 Cl2 (150 mL)中之混合物中添加MsCl (1.70 g，15.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，濃縮反應混合物，得到呈白色固體之27 - 2 (2.20 g，96%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。合成 3-(3,5- 二甲基苯乙基胺基 ) 丙酸乙酯 (b-27)
Figure 02_image522
將27-2 (2.20 g，9.60 mmol)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.90 g，19.2 mmol)及K2 CO3 (3.90 g，28.2 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (50 mL)中，且隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30 mL×2)及鹽水(20 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 50/1)純化，得到呈無色油狀物之b-27 (1.50 g，63%產率)。合成 4- 甲基哌 𠯤 -1,3- 二羧酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯 (28-2)
Figure 02_image524
向28-1 (1.0 g，4.30 mmol)及K2 CO3 (1.80 g，12.9 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物中添加碘甲烷(1.50 g，10.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 50/1)純化，得到呈無色油狀物之28-2 (500 mg，61%產率)。合成 1- 甲基哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (b-28)
Figure 02_image526
將28-2 (500 mg，1.94 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，3.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之b - 28 (100 mg，33%產率)。合成 3-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基胺基 ) 丙酸甲酯 (b-30)
Figure 02_image528
將30-1 (1.0 g，7.80 mmol)、3-溴丙酸甲酯(644 mg，3.90 mmol)及K2 CO3 (2.20 g，15.6 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (80 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-30 (600 mg，51%產率)。合成 2-( 苯甲基胺基 ) 乙磺醯胺 (b-33)
Figure 02_image530
將33-1 (2.0 g，18.8 mmol)、2-胺基乙磺醯胺(2.5 g，20 mmol)及NaBH3 CN (2.3 g，37.6 mmol)於EtOH (25 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 30/1)純化，得到呈無色油狀物之b-33 (1.40 g，34%產率)。合成 N - 苯甲基 -2-(1H - 四唑 -5- 基 ) 乙胺 (b-34)
Figure 02_image532
將34-1 (150 mg，1.10 mmol)、苯基甲胺(243 mg，2.20 mmol)及K2 CO3 (379 mg，2.70 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (50 mL)中，且隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30 mL×2)及鹽水(20 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /CH3 OH = 5/1)純化，得到呈白色固體之b-34 (100 mg，49%產率)。流程 2 ：化合物 之 表徵資料
化合物 化學結構 LCMS
b-1
Figure 02_image534
 方法B ，純度為 70.1%，Rt = 1.210 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：194.3 [M + H]+ 。
b-2
Figure 02_image536
 方法B ，純度為 79.7%，Rt = 1.307 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：252.3 [M + H]+ 。
b-3
Figure 02_image538
 方法B ，純度為 69.5%，Rt = 1.383 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：238.3 [M + H]+ 。
b-4
Figure 02_image540
 方法B ，純度為 81.2%，Rt = 1.296 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：224.2 [M + H]+ 。
b-5
Figure 02_image542
 方法B ，純度為 50.2%，Rt = 1.357 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：226.2 [M + H]+ 。
b-6
Figure 02_image544
 方法C ，純度為 86.5%，Rt = 1.644 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：222.3 [M + H]+ 。
b-7
Figure 02_image546
 方法B ，純度為 88.2%，Rt = 2.131 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：347.2 [M + H]+ 。
b-8
Figure 02_image548
 方法B ，純度為 94.6%，Rt = 1.648 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：347.2 [M + H]+ 。
b-9
Figure 02_image550
 方法B ，純度為 85.7%，Rt = 1.625 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：347.2 [M + H]+ 。
b-10
Figure 02_image552
 方法C ，純度為 80.8%，Rt = 2.340 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：347.3 [M + H]+ 。
b-11
Figure 02_image554
 方法C ，純度為 60.4%，Rt = 1.802 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：194.2 [M + H]+ 。
b-12
Figure 02_image556
 方法C ，純度為 92.9%，Rt = 1.761 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：208.2 [M + H]+ 。
b-14
Figure 02_image558
 方法C ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：189.2 [M + H]+ 。
b-15
Figure 02_image560
 方法C ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：175.2 [M + H]+ 。
b-16
Figure 02_image562
 方法C ，純度為 63.0%，Rt = 1.334 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：209.4 [M + H]+ 。
b-17
Figure 02_image564
 方法C ，純度為 43.6%，Rt = 1.331 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：209.4 [M + H]+ 。
b-18
Figure 02_image566
 方法C ，純度為 93.8%，Rt = 1.807 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：214.3 [M + H]+ 。
b-19
Figure 02_image568
 方法C ，純度為 78.4%，Rt = 1.303 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：234.2 [M + H]+ 。
b-20
Figure 02_image570
 方法C ，純度為 54.8%，Rt = 1.570 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：248.4 [M + H]+ 。
b-21
Figure 02_image572
 方法B ，純度為 64.0%，Rt = 1.683 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：281.3 [M + H]+ 。
b-22
Figure 02_image574
 方法B ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：202.2 [M + H]+ 。
b-23
Figure 02_image576
 方法B ，純度為 66.4%，Rt = 1.079 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：224.3 [M + H]+ 。
b-24
Figure 02_image578
 方法B ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：175.3 [M + H]+ 。
b-26
Figure 02_image580
 方法C ，純度為 21.0%，Rt = 1.132 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：200.3 [M + H]+ 。
b-27
Figure 02_image582
 方法B ，純度為 60.6%，Rt = 1.476 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：250.3 [M + H]+ 。
b-28
Figure 02_image584
 方法C ，純度為 91.9%，Rt = 0.979 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：159.2 [M + H]+ 。
b-29
Figure 02_image586
 方法B ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：214.3 [M + H]+ 。
b-30
Figure 02_image588
 方法B ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：215.3 [M + H]+ 。
b-31
Figure 02_image590
 方法B ，無純度，Rt = 1.423 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：242.2 [M + H]+ 。
b-32
Figure 02_image592
 方法A ，純度為 66.3%，Rt = 0.505 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：236.2 [M + H]+ 。
b-33
Figure 02_image594
 方法C ，純度為 82.6%，Rt = 1.406 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：215.1 [M + H]+ 。
b-34
Figure 02_image596
 方法C ，純度為 39.6%，Rt = 1.043 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：204.2 [M + H]+ 。
b-35
Figure 02_image598
 方法C ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：172.1 [M + H]+ 。
b-36
Figure 02_image600
 方法B ，無純度，無Rt ；MS計算值：249.1；MS實驗值：186.3 [M + H]+ 。
b-37
Figure 02_image602
 方法B ，純度為 95.1%，Rt = 1.250 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：242.2 [M + H]+ 。
b-38
Figure 02_image604
 方法B ，純度為 100%，Rt = 1.286 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：242.2 [M + H]+ 。
b-39
Figure 02_image606
 方法B ，純度為 59.2%，Rt = 1.358 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：242.2 [M + H]+ 。
b-40
Figure 02_image608
 方法B ，純度為 96.5%，Rt = 1.489 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：297.3 [M + H]+ 。
合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (061-1)
Figure 02_image610
將c (150 mg，0.50 mmol)、b-1 (144 mg，0.75 mmol)及AcOH (60 mg，1.0 mmol)於i -PrOH (3.00 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 120/1)純化，得到呈黃色固體之061-1 (80.0 mg，33%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-47 )
Figure 02_image612
向061-1 (80.0 mg，0.163 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，8 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.22 mL)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 47 (30.0 mg，40%產率)。合成 4-(((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H - 吲哚 -1- 羧酸三級丁酯 (068-1)
Figure 02_image614
將c (100 mg，0.33 mmol)、b-8 (138 mg，0.39 mmol)及AcOH (40 mg，0.66 mmol)於i -PrOH (4.00 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 120/1)純化，得到呈黃色固體之068-1 (95.0 mg，45%產率)。合成 3-(((1-( 三級丁氧基羰基 )-1H - 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (068-2)
Figure 02_image616
向068-1 (95.0 mg，0.151 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，8 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.21 mL)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體之068-2 (60.0 mg，66%產率)。合成 3-(((1H - 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-53)
Figure 02_image618
將068-2 (60.0 mg，0.10 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.00 mL)中之混合物在40℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-53 (13.0 mg，26%產率)。合成 3,3'-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基氮二基 ) 二丙酸 (I-58)
Figure 02_image620
將c (120 mg，0.399 mmol)、b-13 (77.2 mg，0.479 mmol)及AcOH (47.9 mg，0.798 mmol)於i -PrOH (2.00 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 58 (10.0 mg，5.6%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 異丁基 -4-(1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (110-1 )
Figure 02_image622
將110 (200 mg，0.44 mmol)、b-1 (110 mg，0.53 mmol)及AcOH (53.0 mg，0.88 mmol)於i -PrOH (3.00 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 120/1)純化，得到呈黃色固體之110-1 (110 mg，49%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 異丁基 -4-(1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (110-2 )
Figure 02_image624
向110-1 (110 mg，0.179 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.21 mL)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體之110-2 (90.0 mg，86%產率)。合成 3-((4-(1H - 吲哚 -5- 基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )( 苯甲基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-85)
Figure 02_image626
將110-2 (90.0 mg，0.153 mmol)及K2 CO3 (42.3 mg，0.306 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I - 85 (20.0 mg，30%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (115-1)
Figure 02_image628
將115 (500 mg，2.03 mmol)、b-1 (505 mg，2.44 mmol)及AcOH (244 mg，4.06 mmol)於i- PrOH (10.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=15/1)純化，得到呈黃色固體之115 - 1 (190 mg，22%產率)合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 甲醯基 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (115-2 )
Figure 02_image630
將115-1 (200 mg，0.46 mmol)及POCl3 (177 mg，1.16 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 100/1)純化，得到呈黃色固體之115-2 (120 mg，62%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 羥基甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (115-3)
Figure 02_image632
將115-2 (1.0 g，0.45 mmol)及NaBH4 (380 mg，0.88 mmol)於THF (30 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 60/1)純化，得到呈黃色油狀物之115-3 (700 mg，87%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (115-4)
Figure 02_image634
將115-3 (200 mg，0.43 mmol)、MsCl (100 mg，0.86 mmol)及Et3 N (109 mg，1.08 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，濃縮混合物且用THF (10 mL)溶解。向反應物中添加二甲胺(1.0 M於THF中，0.65 mL，0.65 mmol)及K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，其藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /CH3 OH = 100/1)純化，得到呈白色固體之115 - 4 (130 mg，61%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-89)
Figure 02_image636
向115-4 (130 mg，0.263 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.25 mL)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 89 (80.0 mg，65%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-N -( 甲基磺醯基 ) 丙醯胺 (I-97)
Figure 02_image638
將I-47 (25.0 mg，0.054 mmol)、甲磺醯胺(6.18 mg，0.065mmol)、HATU (41.1 mg，0.108 mmol)及DIPEA (20.9 mg，0.162 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈黃色固體之I - 97 (5.0 mg，16%產率)。合成 N -(2-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基磺醯基 ) 乙醯胺 (I-99)
Figure 02_image640
向I-98 (60.0 mg，0.120 mmol)及吡啶(0.2 mL)於CH2 Cl2 (1.0 mL)中之混合物中添加乙酸酐(36.0 mg，0.360 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-99 (15.0 mg，36%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(4'- 氟聯苯基 -4- 基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (127-4 )
Figure 02_image642
將119-4 (350 mg，0.76 mmol)、4-氟苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(160 mg，1.14 mmol)、Pd(OAc)2 (17 mg，0.076 mmol)、PCy3 (43 mg，0.152 mmol)及K3 PO4 (484 mg，2.28 mmol)於甲苯/H2 O (v/v = 10/1，22.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌3 h。當反應完成時，混合物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之127-4 (160 mg，53%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(4'- 氟聯苯基 -4- 基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-101 )
Figure 02_image644
向127-4 (160 mg，0.310 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.30 mL)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 101 (34.0 mg，28%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(2- 氯 -4'- 氟聯苯基 -4- 基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸及 3-( 苯甲基 (4-(6- 氯 -4'- 氟聯苯基 -3- 基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸之混合物 (I-104)
Figure 02_image646
將I-47 (200 mg，0.432 mmol)、4-氟苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(121 mg，0.866 mmol)、Pd(OAc)2 (9.7 mg，0.0433 mmol)、PCy3 (25.2 mg，0.0866 mmol)及K3 PO4 (184 mg，0.866 mmol)於甲苯/H2 O (v/v = 10/1，2.20 mL)中之混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-104 (60.0 mg，27%產率)。合成 2-( 三級丁氧基羰基 胺基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (142-1)
Figure 02_image648
將c (600 mg，1.99 mmol)、3-胺基-2-(三級丁氧基羰基 胺基)丙酸(448 mg，2.19 mmol)及AcOH (239 mg，3.99 mmol)於i -PrOH (5.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮得到呈黃色油狀物之142 - 1 (800 mg，82%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。合成 2- 胺基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-115 )
Figure 02_image650
將142-1 (800 mg，1.64 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-115 (600 mg，94%產率)。合成 2-( 苯甲基胺基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-113)
Figure 02_image652
將I-115 (100 mg，0.26 mmol)、苯甲醛(30.2 mg，0.28 mmol)及NaBH4 (9.82 mg，0.26 mmol)於EtOH (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌48 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-113 (30 mg，24%產率)。合成 2-( 苯甲基 ( 甲基 ) 胺基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-114)
Figure 02_image654
將I-113 (180 mg，0.377 mmol)、甲醛(37%於H2 O中，34 mg，0.414 mmol)及NaBH4 (14.3 mg，0.377 mmol)於EtOH (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌12 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-114 (20 mg，11%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )-2-( 二甲基胺基 ) 丙酸 (I-116)
Figure 02_image656
將I-115 (200 mg，0.517 mmol)、甲醛(37%於H2 O中，105 mg，1.29 mmol)及NaBH4 (39.3 mg，1.03 mmol)於EtOH (15.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌24 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-116 (110 mg，51%產率)。表 2-3 ：化合物 之 表徵資料
I-# 化學結構 LCMS 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )
47
Figure 02_image658
 方法C ，純度為 98.9%，Rt = 2.132 min；MS計算值：462.1；MS實驗值：463.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.72 (1H, m), 2.58-2.62 (4 H, m), 3.64 (2 H, t,J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 7.26-7.36 (5 H, m), 7.50 (1 H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz), 12.32 (1 H, brs)。
48
Figure 02_image660
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.030 min；MS計算值：506.1；MS實驗值：507.0 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.62 (4H, d,J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s), 6.04 (2H, s), 6.78-6.87 (3H, m), 7.52(1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz), 12.41-12.48 (1H, brs)。
49
Figure 02_image662
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.074 min；MS計算值：492.1；MS實驗值：493.0 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.60-2.67 (4H, m), 3.68 (2H, t,J = 6.8 Hz), 3.82 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.92 ( H, t,J = 7.2 Hz), 6.82 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d,J = 7.2 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, s), 12.17-12.48 (1 H, brs) .
50
Figure 02_image664
 方法C ，純度為 98.3%，Rt = 1.995 min；MS計算值：478.1；MS實驗值：479.0 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.61-2.67 (4H, m),3.65 (2H, t,J = 7.6 Hz),  4.58 (2H, s), 6.76 (1H, t,J = 6.8 Hz), 6.82 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.08-7.13 (2H, m), 7.52 (1H, dd,J =8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d,J = 8.0Hz), 7.74 (1H, s)。
51
Figure 02_image666
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.060 min；MS計算值：480.1；MS實驗值：481.0 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.57-2.63 (4H, m), 3.65 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.70 (2H,s), 7.08-7.15 (3H, m), 7.39 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, t,J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d,J = 2.0Hz)。
52
Figure 02_image668
 方法C ，純度為 95.1%，Rt = 2.139 min；MS計算值：476.1；MS實驗值：477.1 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 8.8 Hz), 1.74-1.76 (1H, m), 2.56-2.62 (4H, m), 2.90 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.55-3.60 (4H, m), 7.19-7.31 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz), 12.33 (1H, brs)。
53
Figure 02_image670
 方法B ，純度為96.4%，Rt =2.090 min；MS計算值：502.1；MS實驗值：502.3 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.72-1.76 (1H, m), 2.51-2.53 (2H, m),2.61 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.89 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.88 (1H, t,J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, t,J =7.6 Hz), 7.30-7.33 (2H, m), 7.53 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, s), 11.18 (1H, brs)。
54
Figure 02_image672
 方法C ，純度為 94.8%，Rt = 2.126 min；MS計算值：501.1；MS實驗值：502.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.73-1.80 (1H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.63 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.74 (1H, s), 6.95 (1H, t,J = 6.8 Hz), 7.09 (1H, t,J = 1.2 Hz), 7.37 (1H, dd,J = 8.0, 2.4 Hz), 7.53-7.56 (2H, m), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, s), 11.04 (1H, brs)。
55
Figure 02_image674
 方法C ，純度為 98.4%，Rt = 2.086 min；MS計算值：501.1；MS實驗值：502.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.71 (1H, m), 2.56-2.62 (4H, m), 3.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 6.38 (1H, t,J = 6.0Hz), 7.03 (1H, dd,J = 8.4, 1.2 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.54 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz), 11.08 (1H, brs), 12.30 (1H, brs)。
56
Figure 02_image676
 方法C ，純度為 99.4%，Rt = 2.025 min；MS計算值：446.1；MS實驗值：447.2 [M + H]+ 。 δ: 2.54 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 5.08-5.15 (2H, m), 5.91-6.01 (1H, m), 7.24-7.29 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.53 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
57
Figure 02_image678
 方法C ，純度為 98.7%，Rt = 2.090 min；MS計算值：460.1；MS實驗值：461.3 [M + H]+ 。 δ: 2.51-2.53 (2H, m), 2.90 (2H, t,J = 7.6 Hz), 3.51 (2H, d,J = 6.0 Hz), 3.53-3.61 (4H, m), 5.11 (1H, s), 5.15 (1H, dd,J = 6.8, 1.6 Hz), 5.93-6.01 (1H, m), 7.20 (1H, t,J = 6.8 Hz), 7.24-7.31 (4H, m), 7.54 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d,J = 8.4 Hz)。
58
Figure 02_image680
 方法C ，純度為 97.6%，Rt = 1.563 min；MS計算值：444.1；MS實驗值：445.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.78 (1H, m), 2.43-2.45 (4H, m), 2.59 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.57 (4H, t,J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
59
Figure 02_image682
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.055 min；MS計算值：448.1；MS實驗值：449.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.71-1.76 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, brs), 4.67 (2H, s), 7.28 (1H, dd,J = 8.8, 4.0 Hz), 7.33-7.35 (4H, m), 7.52 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
60
Figure 02_image684
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.128 min；MS計算值：462.1；MS實驗值：463.2 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.74-1.78 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.93 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, t,J = 8.0 Hz), 3.96 (2H, s), 7.18-7.32 (5H, m), 7.52 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
61
Figure 02_image686
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.764 min；MS計算值：443.1；MS實驗值：444.2 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.74-1.81 (1H, m), 2.43 (2H, t,J = 6.8 Hz), 2.62 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.56-3.62 (4H, m), 6.88 (1H, brs), 7.42 (1H, brs), 7.52 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
62
Figure 02_image688
 方法C ，純度為 99.3%，Rt = 1.941 min；MS計算值：463.1；MS實驗值：464.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 2.59-2.63 (4H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.35 (1H, dd,J = 7.6, 4.8 Hz), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69-7.71 (2H, m), 8.47 (1H, dd,J = 8.8, 1.6 Hz), 8.53 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
63
Figure 02_image690
 方法C ，純度為 99.6%，Rt = 1.887 min；MS計算值：463.1；MS實驗值：464.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.28 (21H, d,J = 6.0 Hz), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, dd,J = 4.4, 1.6 Hz)。
64
Figure 02_image692
 方法C ，純度為 99.4%，Rt = 1.754 min；MS計算值：429.1；MS實驗值：430.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.72-1.76 (1H, m), 2.60 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.01 (2H, s), 7.05 (1H, brs), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
65
Figure 02_image694
 方法C ，純度為 98.6%，Rt = 2.028 min；MS計算值：468.1；MS實驗值：469.1 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.72-1.77 (1H, m), 2.58-2.64 (4H, m), 3.57 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.81 (2H, s), 6.97 (1H, dd,J = 5.2, 3.6 Hz), 7.11 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd,J = 4.8, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d,J = 1.6 Hz), 12.33 (1H, brs)。
66
Figure 02_image696
 方法C ，純度為 98.2%，Rt = 1.847 min；MS計算值：416.1；MS實驗值：417.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.73-1.75 (1H, m), 2.53-2.60 (4H, m), 3.44 (3H, t,J = 5.6 Hz), 3.57-3.64 (4H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
67
Figure 02_image698
 方法C ，純度為 99.4%，Rt = 1.964 min；MS計算值：430.1；MS實驗值：431.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.76 (1H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.59 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.24 (3H, s), 3.51-3.58 (6H, m), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
68
Figure 02_image700
 方法C ，純度為 99.5%，Rt = 1.951 min；MS計算值：469.1；MS實驗值：469.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.60-2.63 (4H, m), 3.69 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.98 (2H, s), 7.44 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz)。
69
Figure 02_image702
 方法C ，純度為 99.5%，Rt = 2.011 min；MS計算值：456.1；MS實驗值：457.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.47-1.54 (1H, m), 1.73-1.95 (4H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 3.48-3.53 (2H, m), 3.58-3.66 (3H, m), 3.76 (1H, dd,J = 14.8, 6.8 Hz), 4.06-4.13 (1H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
70
Figure 02_image704
 方法C ，純度為 97.6%，Rt =1.846 min；MS計算值：430.1；MS實驗值：431.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.78 (3H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.59 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.40-3.43 (5H, m), 3.58 (2H, t,J = 7.2 Hz), 7.49(1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
71
Figure 02_image706
 方法C ，純度為 99.6%，Rt = 1.904 min；MS計算值：457.1；MS實驗值：458.3 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4Hz), 2.13 (6H, s), 2.23 (2H, t,J = 6.8 Hz), 2.56-2.61 (4H, m), 3.37 (2H, t,J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd,J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0Hz)。
72
Figure 02_image708
 方法C ，純度為 97.4%，Rt = 1.948 min；MS計算值：443.1；MS實驗值：444.3 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.78 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.57-2.61 (4H, m), 3.47 (3H, t,J = 6.8 Hz ), 3.60 (3H, t,J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
73
Figure 02_image710
 方法C ，純度為 98.9%，Rt = 1.968 min；MS計算值：478.1；MS實驗值：479.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 2.60 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 3.47 (2H, t,J = 6.4 Hz), 4.50 (2H, s), 6.70 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
74
Figure 02_image712
 方法C ，純度為 95.6%，Rt = 2.163 min；MS計算值：448.1；MS實驗值：449.3 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, d,J = 6.8 Hz), 2.60 (2H, t,J = 7.2 Hz ), 3.23-3.28 (1H, m), 3.63 (2H, t,J = 7.2 Hz ), 4.65 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 7.47 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 12.34 (1H, brs)。
75
Figure 02_image714
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.981 min；MS計算值：408.2；MS實驗值：409.4 [M + H]+ 。 δ: 1.20 (6H, d,J = 3.2 Hz), 2.24 (6H, d,J = 2.2 Hz), 2.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.23-3.28 (1H, m), 3.63 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 7.15-7.21.(2H,.m), 7.27-7.38 (6H, m), 12.33 (1H, s)。
76
Figure 02_image716
 方法C ，純度為 99.5%，Rt = 1.824 min；MS計算值：410.2；MS實驗值：411.3 [M + H]+ 。 δ: 1.18 (6H, d,J = 6.8 Hz), 2.60 (2H, t,J = 7.2 Hz ), 3.19-3.26 (1H, m), 3.60 (2H, t,J = 7.2 Hz ), 3.75 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.95 (2H, d,J = 8.8 Hz), 7.24-7.36 (5H, m), 7.41 (1H, d,J = 8.8 Hz), 12.31 (1H, brs)。
77
Figure 02_image718
 方法C ，純度為 95.9%，Rt = 1.916 min；MS計算值：416.2；MS實驗值：417.3 [M + H]+ 。 δ: 1.19 (6H, d,J = 6.8 Hz), 2.60 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.24-3.30 (1H, m), 3.62(2H, t,J = 7.6 Hz), 4.64 (2H, s), 7.26-7.36 (6H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 12.31 (1H, brs)
78
Figure 02_image720
 方法C ，純度為 99.2%，Rt = 1.975 min；MS計算值：432.1；MS實驗值：433.2 [M + H]+ 。 δ: 1.19 (6 H, d,J = 6.8 Hz), 2.59 (2H, t,J = 7.6 Hz), 3.19-3.24 (1H, m), 3.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.62 (1H, dd,J = 7.6, 2.0 Hz), 12.08-12.32 (1H, m)。
79
Figure 02_image722
 方法C ，純度為 99.3%，Rt = 2.039 min；MS計算值：428.1；MS實驗值：429.3 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 3.4 Hz), 1.70-1.16 (1H, m), 2.48 (2H, brs), 2.59 (2H, d,J = 3.6 Hz), 3.57 (2H, t,J = 6.8 Hz ), 4.65 (2H, s), 7.24-7.35 (6H, m), 7.41 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, d,J = 3.8 Hz), 7.52 (1H, s)。
80
Figure 02_image724
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.988min；MS計算值：458.1；MS實驗值：459.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 3.2 Hz), 1.69-1.76 (1H, m), 2.55-2.58 (4H, m), 3.61 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.16(1H, d,J = 4.4 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.44 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d,J = 1.0 Hz)。
81
Figure 02_image726
 方法C ，純度為 87.7%，Rt = 2.043 min；MS計算值：448.1；MS實驗值：449.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 3.2 Hz), 1.69-1.75 (1H, m), 2.55-2.63 (4H, m), 3.62 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, s), 7.26-7.42(7H, m)。
82
Figure 02_image728
 方法C ，純度為 98.5%，Rt = 1.942 min；MS計算值：412.2；MS實驗值：413.4 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 2.52 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.61 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 7.12 (1H, td,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.23-7.36 (7H, m), 7.41 (1H, dd,J = 8.0, 6.4 Hz)。
83
Figure 02_image730
 方法C ，純度為 99.4%，Rt = 1.876 min；MS計算值：395.2；MS實驗值：396.4 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.75 (1H, m), 2.58-2.62 (4H, m), 3.63 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.42 (1H, dd,J = 7.6, 4.8 Hz), 7.88-7.91 (4H, m), 8.49 (1H, dd,J = 8.8, 1.6 Hz), 8.72 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
84
Figure 02_image732
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.666 min；MS計算值：395.2；MS實驗值：396.4 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 2.60 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.68 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.52 (2H, dd,J = 4.8, 1.6 Hz), 8.57 (2H, dd,J = 4.8, 1.6 Hz)。
85
Figure 02_image734
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.858 min；MS計算值：433.1；MS實驗值：434.4 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.61 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.60 (2 H, t,J = 7.2 Hz), 4.66 (2 H, s), 6.43 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.24-7.38 (8H, m), 7.63 (1H, s), 11.10 (1H, brs)。
86
Figure 02_image736
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.886 min；MS計算值：427.1；MS實驗值：428.0 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.76 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.00-3.05 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
87
Figure 02_image738
 方法C ，純度為 99.5%，Rt = 2.294 min；MS計算值：468.1；MS實驗值：469.3 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 0.91-0.93 (2H, m), 1.12-1.19 (3H, m), 1.61-1.67 (5H, m), 1.73 (2H, dd,J = 9.2, 6.8 Hz), 2.55-2.60 (4H, m), 3.18 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, t,J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
88
Figure 02_image740
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.821 min；MS計算值：483.1；MS實驗值：484.1 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.96-1.22 (2H, m), 1.54-1.56 (2H, m), 1.71-1.74 (2H, m), 1.84-1.86 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.57-2.61 (4H, m), 2.75-2.78 (2H, m), 3.61 (3H, t,J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)
89
Figure 02_image742
 方法B ，純度為96.9%，Rt = 1.688 min；MS計算值：463.1；MS實驗值：464.0 [M + H]+ 。 δ: 2.17 (6H, s), 2.60 (1H, d,J = 7.2 Hz), 3.45 (2H, s), 3.65 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.87 (1H, t,J = 2.0 Hz)。
90
Figure 02_image744
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.107 min；MS計算值：418.1；MS實驗值：419.2 [M + H]+ 。 δ: 1.37-1.38 (2H, m), 1.47-1.50 (3H, m), 2.32-2.38 (4H, m), 2.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.48 (2H, s), 3.66 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, s), 7.28-7.38 (5H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 7.99 (1H, t,J = 2.0 Hz)。
91
Figure 02_image746
 方法B ，純度為97.3%，Rt = 1.728 min；MS計算值：489.1；MS實驗值：490.1 [M + H]+ 。 δ: 1.81-1.91 (4H, m), 2.67 (2H, t,J = 4.0 Hz), 2.89-2.92 (2H, m), 3.63-3.72 (4H, m), 4.46-4.48 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.28-7.40(5H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 7.83 (1H, s)。
92
Figure 02_image748
 方法B ，純度為95.8%，Rt = 1.710 min；MS計算值：418.1；MS實驗值：419.1 [M + H]+ 。 δ: 2.13 (3H, s), 2.24-2.34 (8H, m), 2.60 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, s), 3.64 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.96 (1H, t,J = 2.0 Hz)。
93
Figure 02_image750
 方法C ，純度為 93.9%，Rt = 2.045 min；MS計算值：428.1；MS實驗值：429.3 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 3.4 Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 2.41-2.45 (2H,m), 2.58 (2H, d,J = 3.6 Hz), 3.55 (2H, t,J = 7.6 Hz ), 4.66 (2H, s), 7.24-7.34 (5H, m), 7.43 (2H, d,J = 4.2 Hz), 7.53 (2H, d,J = 4.2 Hz)。
94
Figure 02_image752
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.237 min；MS計算值：510.1；MS實驗值：511.2 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 3.2 Hz), 1.72-1.82 (1H, m), 2.58 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, d,J = 3.6 Hz), 2.93 (2H, t,J = 7.2 Hz ), 4.57-3.64 (4H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 7.52 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d,J = 4.2 Hz), 7.74 (1H, d,J = 1.0 Hz)。
95
Figure 02_image754
 方法C ，純度為 97.2%，Rt = 2.317 min；MS計算值：504.1；MS實驗值：505.1 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.74-1.77 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.60 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.77-2.81 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.53-3.56 (4H, m), 6.80-6.84 (3H, m), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
96
Figure 02_image756
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.265 min；MS計算值：490.1；MS實驗值：491.1 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.56-2.60 (6H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.60 (2H, t,J = 7.2 Hz), 7.16-7.28 (5H, m), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
97
Figure 02_image758
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.165 min；MS計算值：539.1；MS實驗值：540.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.75 (1H, m), 2.59-2.67 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.66 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.63 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz), 11.80 (1H, brs)。
98
Figure 02_image760
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.235 min；MS計算值：407.1；MS實驗值：408.1 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 2.61 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.80-3.84 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.97 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m), 7.52 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
99
Figure 02_image762
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.273 min；MS計算值：539.1；MS實驗值：540.0 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.74 (1H, m), 1.89 (3H, s), 2.61 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.76-3.80 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz), 11.73 (1H, brs)。
100
Figure 02_image764
 方法C ，純度為 98.5%，Rt = 2.132 min；MS計算值：486.1；MS實驗值：487.3 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 2.61 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.28 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.88 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
101
Figure 02_image766
 方法C ，純度為 99.6%，Rt = 2.139 min；MS計算值：488.2；MS實驗值：489.3 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 3.2 Hz), 1.74-1.84 (1H, m), 2.61-2.68 (4H, m), 3.65 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, s), 7.28-7.38 (7H, m), 7.62-7.77 (6H, m), 12.32 (1H, brs)。
102
Figure 02_image768
 方法C ，純度為 90.0 %，Rt = 2.129 min；MS計算值：486.1；MS實驗值：487.4 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (3 H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 2.60 (4H, t,J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 7.00-7.03 (1H, m), 7.14 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.26-7.41 (7H, m), 7.52 (1H, d,J = 8.4 Hz), 12.33 (1H, brs)。
103
Figure 02_image770
 方法C ，純度為 99.8 %，Rt = 2.174 min；MS計算值：520.1；MS實驗值：521.3 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (3H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.76 (1H, m), 2.60 (4H, t,J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 6.98 (1H, d,J = 7.6 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 77.24-7.40 (7H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.68 (1H, s)。
104
Figure 02_image772
 方法C ，純度為 97.2%，Rt = 2.288 min；MS計算值：522.2；MS實驗值：523.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85-0.90 (6H, m), 1.71-1.81 (1H, m), 2.57-2.66 (4H, m ), 3.60- 3.66 (2H, m), 4.64-4.66 (2H, m), 7.23-7.36 (7H, m), 7.42-7.67 (5H, m), 12.38 (1H, brs)。
105
Figure 02_image774
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.068 min；MS計算值：427.1；MS實驗值：427.2 [M + H]+ 。 δ: 0.27-0.31 (2H, m), 0.47-0.50 (2H, m), 0.89 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.01-1.11 (1H, m), 1.75-1.79 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.61 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.26-3.28 (2H, m), 3.66 (2H, t,J = 6.8 Hz), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
106
Figure 02_image776
 方法C ，純度為 98.1%，Rt = 2.074 min；MS計算值：440.1；MS實驗值：441.1 [M + H]+ 。 δ: 0.03-0.07 (2H, m), 0.37-0.42 (2H, m), 0.63-0.66 (1H, m), 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.45-1.50 (2H, m), 1.73-1.77 (1H, m), 2.55 (2H, t,J = 6.8 Hz), 2.60 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.42 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, t,J = 6.8 Hz), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
107
Figure 02_image778
 方法C ，純度為 99.4 %，Rt = 2.162min；MS計算值：496.1；MS實驗值：497.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6 H, d,J = 6.8 Hz),1.70-1.77 (1H, m), 2.60-2.66 (4H, m), 3.69 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.73(2H, s), 7.24-7.34 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
108
Figure 02_image780
 方法C ，純度為 100 %，Rt = 2.177 min；MS計算值：496.1；MS實驗值：497.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.8 Hz),1.71-1.74 (1H, m), 2.59-2.65 (4H, m), 3.69 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.72 (2H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
109
Figure 02_image782
 方法C ，純度為 93.2%，Rt = 2.199 min；MS計算值：496.1；MS實驗值：497.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.76 (1H, m), 2.59-2.62 (4H, m), 3.63 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, s), 7.31 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz), 12.34 (1H, brs)。
110
Figure 02_image784
 方法C ，純度為 98.9%，Rt = 2.031 min；MS計算值：451.1；MS實驗值：452.2 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 7.2 Hz), 1.73-1.80 (1H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.58 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, s), 5.94 (1H, dd,J = 5.6, 2.0 Hz), 6.00 (1H, s), 6.68 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.53 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d,J = 2.0 Hz), 10.89 (1H, brs)。
111
Figure 02_image786
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.219 min；MS計算值：496.1；MS實驗值：497.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 3.2 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 2.56-2.65 (4H, m), 3.63 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.71 (2H, s)。
112
Figure 02_image788
 方法C ，純度為 100 %，Rt = 2.060 min；MS計算值：462.1；MS實驗值：463.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, q,J = 4.8 Hz), 1.70-1.73 (1H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.56 (2H, t,J = 6.8 Hz), 2.77-2.91 (2H, m), 4.10-4.13 (1H, m), 7.15-7.28 (5H, m), 7.47 (1H, d,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.59-7.65 (2H, m), 7.69 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
113
Figure 02_image790
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.116 min；MS計算值：477.1；MS實驗值：478.1 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, dd,J = 6.4, 4.8 Hz), 1.68-1.75 (1H, m), 2.57 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.46-3.55 (3H, m), 3.82 (2H, d,J = 13.2 Hz), 3.95 (1H, d,J = 13.2 Hz), 7.21-7.29 (5H, m), 7.44 (1H, dd,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.60 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
114
Figure 02_image792
 方法C ，純度為 99.7%，Rt = 2.159 min；MS計算值：491.1；MS實驗值：492.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.74 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.57 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.43-3.66 (5H, m), 3.77 (1H, d,J = 13.6 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.27 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.42 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.60-7.62 (2H, m)。
115
Figure 02_image794
 方法C ，純度為 91.1%，Rt = 1.889 min；MS計算值：387.1；MS實驗值：388.3 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, dd,J = 6.4, 1.6 Hz), 1.71-1.74 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.41-3.45 (2H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
116
Figure 02_image796
 方法C ，純度為 96.6%，Rt = 2.048 min；MS計算值：415.1；MS實驗值：416.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 2.46 (6H, s), 2.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.45-3.52 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 7.50 (2H, dd,J = 8.4, 4.4 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
117
Figure 02_image798
 方法C ，純度為 91.7%，Rt = 1.765 min；MS計算值：410.2；MS實驗值：411.4 [M + H]+ δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 3.55-3.59 (4H, m), 4.66 (2H, s), 6.77 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.26-7.36 (7H, m)。
118
Figure 02_image800
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.903 min；MS計算值：415.2；MS實驗值：416.0 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 2.64 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.09-3.15 (2H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.76 (1H, dd,J = 12.4, 6.4 Hz), 3.92-3.95 (2H, m), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.8 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
實例 3. 合成化合物 I-119 至 I-198 流程 1 ：化合物 c 、 115 、 159 、 161 、 217 、 218 、 220 之途徑
Figure 02_image802
流程 2 ：化合物 219 之途徑
Figure 02_image804
流程 3 ：化合物 b-157 之途徑
Figure 02_image806
流程 4 ：化合物 b-184~b-187 之途徑
Figure 02_image808
流程 5 ：化合物 1 、 b-188~b-196 、 b-198~b-201 、 b-203~b-205 、 b-211 、 b-212 、 b-214 、 b-215 、 s-1 之途徑
Figure 02_image810
流程 6 ：化合物 b-208 之途徑
Figure 02_image812
流程 7 ：化合物 b-213 、 b-216 之途徑
Figure 02_image814
流程 8 ：化合物 b-229 之途徑
Figure 02_image816
流程 9 ：化合物 b-233 之途徑
Figure 02_image818
流程 10 ：化合物 b-235 之途徑
Figure 02_image820
流程 11 ：化合物 b-242 之途徑
Figure 02_image822
流程 12 ：化合物 b-243 之途徑
Figure 02_image824
流程 13 ：化合物 152-s 、 227-s 之途徑
Figure 02_image826
流程 14 ：化合物 178-s 之途徑
Figure 02_image828
流程 15 ：化合物 224-s 之途徑
Figure 02_image830
流程 16 ：化合物 I-119 之途徑
Figure 02_image832
流程 17 ：化合物 I-120 至 I-122 、 I-130 之途徑
Figure 02_image834
流程 18 ：化合物 I-123 之途徑
Figure 02_image836
流程 19 ：化合物 I-124 之途徑
Figure 02_image838
流程 20 ：化合物 I-125 之途徑
Figure 02_image840
流程 21 ：化合物 I-126 、 I-127 、 I-150 至 I-158 、 I-160 、 I-163 、 I-165 、 I-170 、 I-171 至 I-180 之途徑
Figure 02_image842
流程 22 ：化合物 I-128 之途徑
Figure 02_image844
流程 23 ：化合物 I-129 之途徑
Figure 02_image846
流程 24 ：化合物 I-131 、 I-132 、 I-134 、 I-135 、 I-192 之途徑
Figure 02_image848
流程 25 ：化合物 I-133 、 I-189 、 I-193 至 I-195 之途徑
Figure 02_image850
流程 26 ：化合物 I-136 、 I-140 之途徑
Figure 02_image852
流程 27 ：化合物 I-137 、 I-190 之途徑
Figure 02_image854
流程 28 ：化合物 I-138 之途徑
Figure 02_image856
流程 29 ：化合物 I-139 之途徑
Figure 02_image858
流程 30 ：化合物 I-141 之途徑
Figure 02_image860
流程 31 ：化合物 I-142 之途徑
Figure 02_image862
流程 32 ：化合物 I-143 、 I-144 之途徑
Figure 02_image864
流程 33 ：化合物 I-145 之途徑
Figure 02_image866
流程 34 ：化合物 I-146 、 I-148 之途徑
Figure 02_image868
流程 35 ：化合物 I-147 、 I-149 之途徑
Figure 02_image870
流程 36 ：化合物 I-159 、 I-162 、 I-164 之途徑
Figure 02_image872
流程 37 ：化合物 I-166 至 I-167 之途徑
Figure 02_image874
流程 38 ：化合物 I-168 至 I-169 之途徑
Figure 02_image876
流程 39 ：化合物 I-181 之途徑
Figure 02_image878
流程 40 ：化合物 I-182 、 I-183 之途徑
Figure 02_image880
流程 41 ：化合物 I-184 之途徑
Figure 02_image882
流程 42 ：化合物 I-185 之途徑
Figure 02_image884
流程 43 ：化合物 I-186 之途徑
Figure 02_image886
流程 44 ：化合物 I-187 、 I-188 之途徑
Figure 02_image888
流程 45 ：化合物 I-190 之途徑
Figure 02_image890
流程 46 ：化合物 I-191 之途徑
Figure 02_image892
流程 47 ：化合物 I-196 之途徑
Figure 02_image894
流程 48 ：化合物 I-197 至 I-198 之途徑
Figure 02_image896
總體資訊 ： 所有蒸發均使用旋轉式汽化器在真空中進行。在rt下，在真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(200-300目)，進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。所有NMR光譜均在Bruker 400 (400 MHz)光譜儀上記錄。1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)，積分值。
在具有電噴霧電離之Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜，且除非另外規定，否則通用LCMS條件如下：方法 A (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：3.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.8 min內，隨後在此條件下0.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.01 min內)。方法 B (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05 % TFA]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.05 min內，且在此條件下0.7 min)。方法 C (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.7 min。)合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (c-1)
Figure 02_image898
向a (25.0 g，145 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，218 mL，218 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色油狀物之c - 1 (15.0 g，42%產率)。合成 2- 溴 -1-(3,4- 二氯苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (c-2)
Figure 02_image900
將c-1 (15.0 g，61.2 mmol)及PTAT (34.4 g，91.8 mmol)於THF (300 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (300 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之c-2 (20.0 g，100%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -2- 硫氰基戊 -1- 酮 (c)
Figure 02_image902
將c-2 (20.0 g，61.7 mmol)及NaSCN (10.0 g，123 mmol)於EtOH (200 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之c (6.90 g，37%產率)。合成 (E )-3- 環丙基 -1-(3,4- 二氯苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (219-2)
Figure 02_image904
將219-1 (1.00 g，5.29 mmol)、環丙烷甲醛(370 mg，5.29 mmol)及哌啶(5.0 mL)於THF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色固體之219-2 (800 mg，63%產率)。合成 3- 環丙基 -1-(3,4- 二氯苯基 ) 丙 -1- 醇 (219-3)
Figure 02_image906
在0℃下向219-2 (800 mg，3.32 mmol)於MeOH (50.0 mL)中之溶液中添加NaBH4 (1.26 g，33.2 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮，將殘餘物溶解於H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (50.0 mL×3)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈無色油狀物之219-3 (814 mg，100%產率)。合成 3- 環丙基 -1-(3,4- 二氯苯基 ) 丙 -1- 酮 (219-4)
Figure 02_image908
向219-3 (814 mg，3.32 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中添加PCC (1.07 g，4.98 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 300/1)純化，得到呈黃色固體之219-4 (400 mg，46%產率)。合成 2- 溴 -3- 環丙基 -1-(3,4- 二氯苯基 ) 丙 -1- 酮 (219-5)
Figure 02_image910
向219-4 (400 mg，1.65 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中添加Br2 (320 mg，1.97 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，且隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之219-5 (530 mg，100%產率)。合成 3- 環丙基 -1-(3,4- 二氯苯基 )-2- 硫氰基丙 -1- 酮 (219)
Figure 02_image912
將219-5 (530 mg，1.65 mmol)及NaSCN (266 mg，3.29 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之219 (160 mg，32%產率)。表 3-1 ：化合物 之 表徵資料
# 化學結構 LCMS
c
Figure 02_image914
 方法B ，純度為 75.2%，Rt = 2.480 min；MS計算值：301.0；MS實驗值：324.1 [M + Na]+ 。
115
Figure 02_image916
 無MS資料。
159
Figure 02_image918
 無MS資料。
161
Figure 02_image920
 方法A ，純度為 94.4%，Rt = 0.837 min；MS計算值：279.1；MS實驗值：280.0 [M + H]+ 。
217
Figure 02_image922
 方法B ，純度為 67.3%，Rt = 2.176 min；MS計算值：313.0；無MS實驗值。
218
Figure 02_image924
 無MS資料。
219
Figure 02_image926
 方法B ，純度為 68.7%，Rt = 1.823 min；MS計算值：299.0；無MS實驗值。
220
Figure 02_image928
 方法B ，純度為 78.1%，Rt = 2.226 min；MS計算值：315.0；MS實驗值：316.0 [M + H]+ 。
合成 2-(4- 溴丁基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 (157-2)
Figure 02_image930
將157-1 (1.00 g，6.54 mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(1.44 g，9.80 mmol)、PPh3 (2.57 g，9.80 mmol)及DEAD (1.71 g，9.80 mmol)於THF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈白色固體之157-2 (700 mg，63%產率)。合成 2- 氰基 -6-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 己酸甲酯 (157-3)
Figure 02_image932
將157-2 (500 mg，1.78 mmol)、2-氰基乙酸甲酯(351 mg，3.55 mmol)及K2 CO3 (368 mg，2.67 mmol)於DMF (10.0 mL)中之混合物在75℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (50.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，得到呈黃色固體之157 - 3 (400 mg，51%產率)。合成 2-( 胺基甲基 )-6-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 己酸甲酯 (b-157)
Figure 02_image934
在H2 氛圍下在室溫下將157-3 (400 mg，1.32 mmol)及阮尼鎳(200 mg)於MeOH (50.0 mL)中之混合物攪拌隔夜。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-157 (250 mg，49%產率)。合成 3-(4-( 三級丁氧基羰基 胺基 ) 丁基 胺基 ) 丙酸乙酯 (b-184)
Figure 02_image936
將184-1 (1.00 g，5.31 mmol)、3-溴丙酸乙酯(1.15 g，6.37 mmol)及Et3 N (1.07 g，10.6 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌8 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈無色油狀物之b-184 (310 mg，20%產率)。合成 (Z )-2- 氰基 -3- 苯基丙烯酸甲酯 (1-2)
Figure 02_image938
向1-1 (5.00 g，47.2 mmol)及2-氰基乙酸甲酯(5.61 g，56.6 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加哌啶(5滴)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且用MeOH (2.0 mL×2)洗滌殘餘物，乾燥，得到呈白色固體之1-2 (6.50 g，74%產率)。合成 3- 胺基 -2- 苯甲基丙酸甲酯 (1)
Figure 02_image940
在H2 氛圍下在室溫下將1-2 (6.50 g，34.7 mmol)及阮尼鎳(2.00 g)於MeOH (800 mL)中之混合物攪拌隔夜。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈無色油狀物之1 (550 mg，7.5%產率)。合成 4- 苯基哌 𠯤 -1,3- 二羧酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯 (208-2)
Figure 02_image942
將208-1 (1.00 g，4.09 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(749 mg，6.14 mmol)及Cu(AcO)2 (74.5 mg，0.41 mmol)於CH2 Cl2 (50.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之208-2 (100 mg，7.6%產率)。合成 1- 苯基哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (b-208)
Figure 02_image944
將208-2 (100 mg，0.31 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮，將殘餘物溶解於H2 O (20.0 mL)中，且隨後用MTBE (20.0 mL×3)洗滌。將水層用NaHCO3 水溶液調節至pH=8，隨後用EtOAc (20.0 mL×3)萃取。合併有機層且經無水Na2 SO4 乾燥，隨後濃縮，得到呈黃色油狀物之b - 208 (600 mg，94%產率)。 合成 3- 氰基苯磺醯胺 (213-2)
Figure 02_image946
向213-1 (2.00 g，9.92 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加NH3 OH (20.0 mL)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈白色固體之213 - 2 (2.00 g，100%產率)。合成 3- 甲醯基苯磺醯胺 (213-3)
Figure 02_image948
將213 - 2 (2.00 g，10.9 mmol)及阮尼鎳(2.00 g)於HCOOH (800 mL)中之混合物在H2 氛圍下回流1小時。當反應完成時，將混合物冷卻至室溫且過濾，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之213 - 3 (1.70 g，76%產率)。合成 (E )-2- 氰基 -3-(3- 胺磺醯基苯基 ) 丙烯酸 甲酯 (213-4)
Figure 02_image950
向213-3 (880 mg，4.75 mmol)及2-氰基乙酸甲酯(471 mg，4.75 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物中添加哌啶(0.3 mL)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，過濾反應混合物，且用MeOH (2.0 mL×2)洗滌殘餘物，乾燥，得到呈黃色固體之213-4 (1.20 g，95%產率)。合成 3- 胺基 -2-(3- 胺磺醯基苯甲基 ) 丙酸甲酯 (b-213)
Figure 02_image952
將213-4 (1.20 g，4.51 mmol)及阮尼鎳(1.20 g)於MeOH (400 mL)中之混合物在H2 氛圍下在室溫下攪拌24 h。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-213 (260 mg，21%產率)。合成 3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙烷 - 1- 磺醯胺 (b-229)
Figure 02_image954
將229-1 (400 mg，2.54 mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(411 mg，2.79 mmol)及K2 CO3 (701 mg，5.08 mmol)於DMF (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (50.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈白色固體之b-229 (700 mg，63%產率)。合成 3- 胺基 -2- 羥基丙酸 甲酯 (233-2)
Figure 02_image956
在0℃下向233-1 (1.00 g，9.52 mmol)於MeOH (5.00 mL)中之溶液中添加SOCl2 (2.0 mL)。在室溫下攪拌反應物12 h。當反應完成時，將其濃縮得到呈無色油狀物之233-2 (1.20 g，100%產率)。合成 3-( 苯甲基胺基 )-2- 羥基丙酸 (b-233)
Figure 02_image958
在0℃下向233-2 (1.20 g，10.1 mmol)、苯甲醛(1.07 g，10.1 mmol)及Et3 N (2.03 g，20.1 mmol)於MeOH (50.0 mL)中之溶液中添加NaBH4 (1.91 g，50.4 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 5/1)純化，得到呈白色固體之219-3 (1.00 g，60%產率)。合成 3-( 苯甲基胺基 ) 丙基胺基甲酸 三級丁 酯 (b-235)
Figure 02_image960
在0℃下向235-1 (1.00 g，9.43 mmol)及3-胺基丙基胺基甲酸三級丁酯(1.81 g，10.4 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之溶液中添加NaBH4 (358 mg，9.43 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈黃色固體之b-235 (300 mg，12%產率)。合成 (2- 胺基乙基胺基 )( 三級丁氧基羰基 胺基 ) 亞甲基 胺基甲酸三級丁酯 (b-242 )
Figure 02_image962
將242-1 (60.0 mg，1.00 mmol)及a (319 mg，1.10 mmol)於CH2 Cl2 (30.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且殘餘物用CH2 Cl2 (2.0 mL×2)洗滌，乾燥，得到呈黃色固體之b - 242 (300 mg，90%產率)。合成 2- 胺磺醯基乙基 胺基甲酸三級丁酯 (b-243)
Figure 02_image964
將243-1 (200 mg，1.61 mmol)、(Boc)2 O (387 mg，1.77 mmol)及Et3 N (325 mg，3.22 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，濃縮反應混合物得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之b - 243 (300 mg，83%產率)。合成 3-(3- 苯甲醯基硫脲基 )-2- 苯甲基丙酸三級丁酯 (152-2)
Figure 02_image966
將s-2 (5.00 g，21.2 mmol)及苯甲氰酸硫代酸酐(4.19 g，25.5 mmol)於THF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且殘餘物用CH2 Cl2 (3.0 mL×2)洗滌，乾燥，得到呈白色固體之152 - 2 (6.00 g，71%產率)。合成 2- 苯甲基 -3- 硫脲基 丙酸三級丁酯 (152-s)
Figure 02_image968
將152-2 (6.00 g，15.1 mmol)及Na2 CO3 (3.19 g，30.1 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之152 - s (1.00 g，23%產率)。合成 4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 胺 (178-s)
Figure 02_image970
將c-2 (2.00 g，6.17 mmol)及硫脲(564 mg，7.41 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈白色固體之178-s (1.20 g，65%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸甲酯 (224-4)
Figure 02_image972
將115 (1.00 g，3.47 mmol)及1 (805 mg，4.16 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色油狀物之224-4 (800 mg，47%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(5- 溴 -4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸甲酯 (224-s )
Figure 02_image974
將224-4 (800 mg，1.90 mmol)及NBS (338 mg，1.90 mmol)於AcOH (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈無色油狀物之224-s (600 mg，63%產率)。表 3-2 ：化合物 之 表徵資料
# 化學結構 LCMS
1
Figure 02_image976
 方法B ，純度為 70.1%，Rt = 1.210 min；MS計算值：249.1；MS實驗值：194.3 [M + H]+ 。
s-1
Figure 02_image978
 方法B ，純度為 63.4%，Rt = 1.314 min；MS計算值：235.2；MS實驗值：236.2 [M + H]+ 。
b-157
Figure 02_image980
 方法B ，純度為 68.2%，Rt = 1.346 min；MS計算值：304.1；MS實驗值：305.2 [M + H]+ 。
b-184
Figure 02_image982
 方法B ，純度為 75.8%，Rt = 1.302 min；MS計算值：288.2；MS實驗值：289.3 [M + H]+ 。
b-185
Figure 02_image984
 方法B ，純度為 72.4%，Rt = 0.597 min；MS計算值：216.2；MS實驗值：217.3 [M + H]+ 。
b-186
Figure 02_image986
 方法A ，純度為 81.1%，Rt = 1.357 min；MS計算值：316.2；MS實驗值：317.0 [M + H]+ 。
b-187
Figure 02_image988
 方法B ，純度為 47.9%，Rt = 0.976 min；MS計算值：230.2；MS實驗值：231.2 [M + H]+ 。
b-188
Figure 02_image990
 方法C ，純度為 13.9%，Rt = 1.244 min；MS計算值：222.1；MS實驗值：223.3 [M + H]+ 。
b-189
Figure 02_image992
 方法C ，純度為 20.9%，Rt = 1.334 min；MS計算值：208.1；MS實驗值：209.3 [M + H]+ 。
b-190
Figure 02_image994
 方法C ，純度為 58.9%，Rt = 1.079 min；MS計算值：194.1；MS實驗值：195.3 [M + H]+ 。
b-191
Figure 02_image996
 方法C ，純度為 24.1%，Rt = 1.007 min；MS計算值：209.1；MS實驗值：210.3 [M + H]+ 。
b-192
Figure 02_image998
 方法C ，純度為 71.5%，Rt = 1.370 min；MS計算值：237.1；MS實驗值：238.4 [M + H]+ 。
b-193
Figure 02_image1000
 方法C ，純度為 61.1%，Rt = 1.094 min；MS計算值：194.1；MS實驗值：195.2 [M + H]+ 。
b-194
Figure 02_image1002
 方法C ，純度為 67.9%，Rt = 1.180 min；MS計算值：208.1；MS實驗值：209.3 [M + H]+ 。
b-195
Figure 02_image1004
 方法C ，純度為 40.7%，Rt = 1.221 min；MS計算值：222.1；MS實驗值：223.3 [M + H]+ 。
b-196
Figure 02_image1006
 方法A ，純度為 93.3%，Rt = 0.557 min；MS計算值：194.1；無MS實驗值。
b-198
Figure 02_image1008
 方法C ，純度為 69.2%，Rt = 1.119 min；MS計算值：225.1；MS實驗值：226.3 [M + H]+ 。
b-199
Figure 02_image1010
 方法C ，純度為 40.4%，Rt = 0.826 min；MS計算值：195.1；MS實驗值：196.3 [M + H]+ 。
b-201
Figure 02_image1012
 方法C ，純度為 48.4%，Rt = 1.381 min；MS計算值：224.1；MS實驗值：225.3 [M + H]+ 。
b-203
Figure 02_image1014
 方法C ，純度為 43.1%，Rt = 1.332 min；MS計算值：224.1；MS實驗值：225.2 [M + H]+ 。
b-204
Figure 02_image1016
 方法A ，純度為 97.1%，Rt = 0.606 min；MS計算值：293.2；MS實驗值：294.1 [M + H]+ 。
b-205
Figure 02_image1018
 方法C ，純度為 70.2%，Rt = 1.928 min；MS計算值：293.2；無MS實驗值。
b-208
Figure 02_image1020
 無MS資料。
b-211
Figure 02_image1022
 方法A ，純度為 36.2%，Rt = 0.456 min；MS計算值：239.1；MS實驗值：240.0 [M + H]+ 。
b-212
Figure 02_image1024
 方法C ，純度為 48.4%，Rt = 1.381 min；MS計算值：271.1；無MS實驗值。
b-213
Figure 02_image1026
 方法C ，純度為 51.7%，Rt = 1.151 min；MS計算值：272.1；MS實驗值：273.1 [M + H]+ 。
b-214
Figure 02_image1028
 方法A ，純度為 95.6%，Rt = 0.510 min；MS計算值：239.1；MS實驗值：240.0 [M + H]+ 。
b-215
Figure 02_image1030
 方法A ，純度為 63.9%，Rt = 0.375 min；MS計算值：271.1；MS實驗值：272.0 [M + H]+ 。
b-216
Figure 02_image1032
 方法B ，純度為 43.3%，Rt = 1.016 min；MS計算值：272.1；MS實驗值：273.1 [M + H]+ 。
b-229
Figure 02_image1034
 方法B ，純度為 100%，Rt = 1.327 min；MS計算值：268.1；MS實驗值：269.2 [M + H]+ 。
b-233
Figure 02_image1036
 方法B ，純度為 96.0%，Rt = 0.973 min；MS計算值：195.1；MS實驗值：196.3 [M + H]+ 。
b-235
Figure 02_image1038
 方法B ，純度為 80.5%，Rt = 1.107 min；MS計算值：264.2；MS實驗值：265.1 [M + H]+ 。
b-242
Figure 02_image1040
 方法C ，純度為 73.9%，Rt = 1.965 min；MS計算值：302.2；MS實驗值：303.5 [M + H]+ 。
b-243
Figure 02_image1042
 方法A ，無純度，無Rt ；MS計算值：224.1；MS實驗值：247.1 [M + Na]+ 。
152-s
Figure 02_image1044
 方法B ，純度為 94.7%，Rt = 1.813 min；MS計算值：294.1；MS實驗值：295.2 [M + H]+ 。
178-s
Figure 02_image1046
 方法B ，純度為 79.8%，Rt = 1.761 min；MS計算值：300.0；MS實驗值：301.1 [M + H]+ 。
224-s
Figure 02_image1048
 方法B ，純度為 84.5%，Rt = 2.380 min；MS計算值：498.0；MS實驗值：501.0 [M + H]+ 。
227-s
Figure 02_image1050
 無MS資料。
合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 甲醯基 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-119 )
Figure 02_image1052
向115-2 (80.0 mg，0.173 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.22 mL)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 119 (30.0 mg，40%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 甲氧基甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (149-1)
Figure 02_image1054
向115-3 (250 mg，0.54 mmol)及Et3 N (109 mg，1.07 mmol)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之溶液中添加MsCl (123 mg，1.07 mmol)。在室溫下攪拌反應物3 h。當反應完成時，將其濃縮。將殘餘物用MeOH (10.0 mL)溶解。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之149-1 (75.0 mg，29%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 甲氧基甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-120)
Figure 02_image1056
向149-1 (75.0 mg，0.156 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.20 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-120 (15.0 mg，21%產率)。合成 3-(3,4- 二氯苯基 )-3- 側氧基丙酸乙酯 (152-2)
Figure 02_image1058
在室溫下向152-1 (5.00 g，26.4 mmol)及t -BuOK (1.0 M於THF中，52.9 mL，52.9 mmol)於THF (50.0 mL)中之混合物中添加碳酸二乙酯(4.69 g，39.7 mmol)。在60℃下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之152-2 (3.50 g，51%產率)。合成 2- 溴 -3-(3,4- 二氯苯基 )-3- 側氧基丙酸乙酯 (152-3)
Figure 02_image1060
將152-2 (1.00 g，3.83 mmol)及PTAT (2.15 g，5.74 mmol)於THF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之152-3 (850 mg，65%產率)。合成 2-( 苯甲基 (3- 三級丁氧基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -5- 羧酸乙酯 (152-4)
Figure 02_image1062
將152-3 (500 mg，1.47 mmol)及152-s (433 mg，1.47 mmol)於t -BuOH (20.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。當反應完成時，混合物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之152-4 (430 mg，55%產率)。合成 2-( 苯甲基 (2- 羧基乙基 ) 胺基 )-4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -5- 羧酸 (152-5 )
Figure 02_image1064
向152-4 (80.0 mg，0.149 mmol)於THF/MeOH (v/v/v = 4/1，5.0 mL)中之溶液中添加NaOH (2.0 M於H2 O中，0.37 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀物之152-5 (45.0 mg，67%產率)。合成 2-( 苯甲基 (3-( 甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-4-(3,4- 二氯苯基 )-N - 甲基噻唑 -5- 甲醯胺 (I-123)
Figure 02_image1066
將152-5 (10.0 mg，0.022 mmol)、甲胺(1.03 mg，0.033 mmol)、HATU (16.7 mg，0.044 mmol)及DIPEA (8.51 mg，0.066 mmol)於DMF (1.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (10.0 mL)中，且隨後用EtOAc (20.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (10.0 mL×2)及鹽水(10.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I - 123 (3.5 mg，26%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 胺甲醯基 -4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸三級丁酯 (154-1)
Figure 02_image1068
將152-4 (70.0 mg，0.131 mmol)及NH3 (7.0 M於MeOH中，1.00 mL)於MeOH (1.00 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。當反應完成時，濃縮混合物且藉由製備型TLC純化，得到呈黃色油狀物之154 - 1 (23.0 mg，38%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 胺甲醯基 -4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-124 )
Figure 02_image1070
向154-1 (23.0 mg，0.050 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.062 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-124 (9.0 mg，40%產率)。合成 2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-6- (1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 己酸甲酯 (157-1)
Figure 02_image1072
將b-157 (300 mg，0.985 mmol)、c (326 mg，1.08 mmol)及AcOH (118 mg，1.97 mmol)於i -PrOH (10.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌3 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之157-1 (250 mg，43%產率)。合成 6- 胺基 -2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 ) 己酸甲酯 (157-2)
Figure 02_image1074
將157-1 (250 mg，0.425 mmol)及水合肼(106 mg，2.12 mmol)於MeOH (10.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由用H2 O (2.00 mL×3)洗滌來純化，得到呈黃色油狀物之157 - 2 (120 mg，62%產率)。 合成 6- 胺基 -2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 ) 己酸 (I-125)
Figure 02_image1076
向157-2 (120 mg，0.050 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.33 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-125 (30.0 mg，26%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 異丁基 -4-(4-( 噻吩 -3- 基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (159-1)
Figure 02_image1078
將b-1 (98.6 mg，0.476 mmol)、159 (150 mg，0.476 mmol)及AcOH (57.1 mg，0.951 mmol)於i -PrOH (2.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之159-1 (100 mg，42%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 異丁基 -4-(4-( 噻吩 -3- 基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-126 )
Figure 02_image1080
向159-1 (100 mg，0.198 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.25 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-126 (16.0 mg，17%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 異丁基 -4-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (162-1)
Figure 02_image1082
在0℃下向161-1 (500 mg，1.07 mmol)於CH2 Cl2 (15.0 mL)中之溶液中添加m-CPBA (552 mg，3.20 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，濃縮混合物且藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH = 100/1)純化，得到呈白色固體之162 - 1 (200 mg，37%產率)。合成 3-( 苯甲基 (5- 異丁基 -4-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-128)
Figure 02_image1084
向162-1 (200 mg，0.399 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.50 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl水溶液(1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 128 (50.0 mg，26%產率)。 合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(1- 羥基乙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (163-1)
Figure 02_image1086
在40℃下向115-2 (350 mg，0.755 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(1.0 M於THF中，1.13 mL，1.13 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，其用NH4 Cl水溶液(20.0 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60.0 mL×2)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之163-1 (80.0 mg，22%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 乙烯基 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-129)
Figure 02_image1088
向163-1 (80.0 mg，0.167 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.21 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 129 (12.0 mg，17%產率)。合成 2-(3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基胺基甲酸三級丁酯 (168-1)
Figure 02_image1090
將I-47 (250 mg，0.539 mmol)、2-胺基乙基胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.809 mmol)、HATU (410 mg，1.08 mmol)及DIPEA (209 mg，1.62 mmol)於DMF (5.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之168 - 1 (200 mg，61%產率)。合成 N -(2- 胺基乙基 )-3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺 (I-131)
Figure 02_image1092
將168-1 (200 mg，0.330 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-131 (60.0 mg，36%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) -1-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (I-133)
Figure 02_image1094
將I-47 (150 mg，0.324 mmol)、1-甲基哌𠯤(48.6 mg，0.486 mmol)、HATU (246 mg，0.648 mmol)及DIPEA (125 mg，0.972 mmol)於DMF (5.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-133 (75 mg，42%產率)。合成 2- 苯甲醯胺基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-136 )
Figure 02_image1096
在0 ℃下向I-115 (200 mg，0.515 mmol)及Et3 N (156 mg，1.55 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物中添加苯甲醯氯(145 mg，1.03 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 136 (25 mg，9.9%產率)。合成 2-( 三級丁氧基羰基 胺基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-137)
Figure 02_image1098
將c (500 mg，1.66 mmol)、3-胺基-2-(三級丁氧基羰基 胺基)丙酸(407 mg，1.99 mmol)及AcOH (199 mg，3.32 mmol)於i -PrOH (20.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-137 (96.0 mg，12%產率)。合成 2-( 苯甲氧基羰基 胺基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-138)
Figure 02_image1100
在0 ℃下向I-115 (200 mg，0.515 mmol)及K2 CO3 (214 mg，1.55 mmol)於THF/H2 O (v/v = 4/1，10.0 mL)中之混合物中添加碳酸苯甲酯2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(257 mg，1.03 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-138 (65.0 mg，24%產率)。合成 1-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-2- 側氧基 氮雜環丁烷 -3- 基胺基甲酸乙酯 (I-139 )
Figure 02_image1102
在0 ℃下向I-115 (300 mg，0.773 mmol)及Et3 N (234 mg，2.32 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物中添加氯甲酸乙酯(168 mg，1.55 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-139 (50.0 mg，15%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲腈 (178-1)
Figure 02_image1104
將178-s (500 mg，1.66 mmol)、2-氟苯甲腈(241 mg，1.99 mmol)及Cs2 CO3 (1.08 g，3.32 mmol)於DMF (10.0 mL)中之混合物在150℃下在微波下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之178-1 (220 mg，33%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲酸 (I-141)
Figure 02_image1106
將178-1 (100 mg，0.25 mmol)及NaOH (5.0 M於H2 O中，0.25 mL，1.24 mmol)於EtOH/H2 O (2.00 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-141 (15.0 mg，14%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲酸甲酯 (179-1)
Figure 02_image1108
將178-s (300 mg，0.996 mmol)、3-碘苯甲酸甲酯(313 mg，1.20 mmol)、Pd催化劑(CAS：1310584-14-5，15.7 mg，0.199 mmol)及Cs2 CO3 (649 mg，1.99 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物在90℃下在微波下攪拌3 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (80.0 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之179-1 (58.0 mg，13%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲酸 (I-142)
Figure 02_image1110
向179-1 (58.0 mg，0.133 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.17 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl水溶液(1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 142 (10.0 mg，18%產率)。合成 N - 苯甲基 -4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 胺 (180-1)
Figure 02_image1112
將c (500 mg，1.66 mmol)及苯基甲胺(214 mg，1.99 mmol)於i -PrOH (20.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之180-1 (200 mg，31%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙酸三級丁酯 (180-2)
Figure 02_image1114
在0 ℃下向180-1 (200 mg，0.511 mmol)及Et3 N (103 mg，1.02 mmol)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之混合物中添加3-氯-3-側氧基丙酸三級丁酯(137 mg，0.767 mmol)。使反應物回流持續5 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之180 - 2 (100 mg，37%產率)。 合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基 丙酸 (I-143 )
Figure 02_image1116
將180-2 (100 mg，0.187 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，3.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-143 (32.0 mg，36%產率)。合成 2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-6-( 二甲基胺基 ) 己酸甲酯 (183-1)
Figure 02_image1118
在0℃下向157-2 (200 mg，0.436 mmol)及甲醛(37%於H2 O中，74.4 mg，0.916 mmol)於MeOH (50.0 mL)中之溶液中添加NaBH4 (33.1 mg，0.872 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之183-1 (100 mg，47%產率)。合成 2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-6-( 二甲基胺基 ) 己酸 (I-145)
Figure 02_image1120
向183-1 (100 mg，0.206 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.26 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I - 145 (20.0 mg，21%產率)。合成 3-((4-( 三級丁氧基羰基 胺基 ) 丁基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 - 2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (184-2)
Figure 02_image1122
將c (324 mg，1.07 mmol)及b-184 (310 mg，1.07 mmol)於i -PrOH (10.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之184-2 (180 mg，29%產率)。合成 3-((4-( 三級丁氧基羰基 胺基 ) 丁基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (184-3)
Figure 02_image1124
向184-2 (180 mg，0.314 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.39 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈白色固體之184 - 3 (180 mg，100%產率)。合成 3-((4- 胺基丁基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-146)
Figure 02_image1126
將184-3 (180 mg，0.331 mmol)及HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.00 mL)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-146 (20.0 mg，14%產率)。合成 3-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )(4-( 二甲基胺基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (185-1)
Figure 02_image1128
將c (181 mg，0.601 mmol)及b-185 (130 mg，0.601 mmol)於i -PrOH (5.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH = 80/1)純化，得到呈黃色固體之185-1 (30.0 mg，10%產率)。合成 3-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )(4-( 二甲基胺基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-147)
Figure 02_image1130
向185-1 (30.0 mg，0.0599 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.07 mL)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (20.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I - 147 (3.20 mg，11%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )-2-((2- 羥基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 丙酸甲酯 (197-1)
Figure 02_image1132
將198-1 (150 mg，0.294 mmol)、TsOH (254 mg，1.47 mmol)及LiCl (62.3 mg，1.47 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物在120℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (80.0 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色油狀物之197-1 (150 mg，100%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )-2-((2- 羥基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 ) 丙酸 (I-159)
Figure 02_image1134
向197-1 (150 mg，0.303 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.38 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (20.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-159 (70.0 mg，48%產率)。合成 4-(3- 三級丁氧基 -2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯甲酸甲酯 (204-1)
Figure 02_image1136
將c (462 mg，1.53 mmol)及b-204 (450 mg，1.53 mmol)於EtOH (15 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到呈黃色固體之204-1 (400 mg，45%產率)。合成 4-(3- 三級丁氧基 -2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯甲酸 (204-2)
Figure 02_image1138
向204-1 (400 mg，0.0599 mmol)於MeOH/H2 O (v/v = 1/1，20.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.07 mL)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (20.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (30.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(20.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之204 - 2 (300 mg，77%產率)。合成 2-(4- 胺甲醯基 苯甲基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸三級丁酯 (204-3)
Figure 02_image1140
將204-2 (130 mg，0.231 mmol)、NH4 Cl (18.5 mg，0.346 mmol)、HATU (176 mg，0.462 mmol)及DIPEA (89.4 mg，0.693 mmol)於DMF (3.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈白色固體之204 - 3 (70.0 mg，54%產率)。合成 2-(4- 胺甲醯基 苯甲基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-166)
Figure 02_image1142
將204-3 (70.0 mg，0.124 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，3.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-166 (20.0 mg，32%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )-2-(3-( 二甲基 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 丙酸三級丁酯 (206-1)
Figure 02_image1144
將205-2 (200 mg，0.355 mmol)、二甲胺(24.0 mg，0.533 mmol)、HATU (270 mg，0.710 mmol)及DIPEA (137 mg，1.07 mmol)於DMF (5.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之206-1 (200 mg，95%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )-2-(3-( 二甲基 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 丙酸 (I-168)
Figure 02_image1146
將206-1 (200 mg，0.339 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-168 (30.0 mg，17%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-((5- 溴 -4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -2- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯 (224-6)
Figure 02_image1148
將224-s (1.0 g，2.00 mmol)、(Boc)2 O (458 mg，2.10 mmol)及DMAP (366 mg，3.00 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 6/1)純化，得到呈黃色固體之224 - 6 (700 mg，58%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-( 三級丁氧基羰基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 甲硫基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯 (221-1)
Figure 02_image1150
將224-6 (200 mg，0.333 mmol)及NaSMe (28.0 mg，0.400 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色油狀物之221 - 1 (100 mg，53%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 甲硫基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸甲酯 (221-2)
Figure 02_image1152
將221-1 (100 mg，0.176 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，3.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 h。當反應完成時，將其濃縮得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈白色固體之221 - 2 (90.0 mg，100%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 甲基磺醯基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸甲酯 (221-3)
Figure 02_image1154
在0℃下向221-2 (90.0 mg，0.193 mmol)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之溶液中添加mCPBA (83.1 mg，0.481 mmol)。在室溫下攪拌反應物3 h。當反應完成時，濃縮混合物且藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH = 80/1)純化，得到呈白色固體之221-3 (60.0 mg，62%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 甲基磺醯基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-181)
Figure 02_image1156
向221-3 (60.0 mg，0.120 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.15 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-181 (7.00 mg，12%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 乙氧基羰基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-182)
Figure 02_image1158
將152-4 (250 mg，0.467 mmol)及HCl (4.0 M於二㗁烷中，2.0 mL)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-182 (125 mg，56%產率)。合成 2-(2- 羧基 -3- 苯基丙基 胺基 )-4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -5- 羧酸 (I-183)
Figure 02_image1160
向I-182 (50.0 mg，0.104 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加NaOH (2.0 M於H2 O中，0.13 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc)純化，得到呈白色固體之I - 183 (38.0 mg，81%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -1- 酮 (227-2)
Figure 02_image1162
向227-1 (2.60 g，13.8 mmol)及吡咯啶(687 mg，9.66 mmol)於THF (50.0 mL)中之混合物中添加1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(1.99 g，13.8 mmol)。使反應物回流持續48 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 30/1)純化，得到呈無色油狀物之227-2 (2.50 g，63%產率)。合成 (E )-1-(3,4- 二氯苯基 )-4,4,4- 三氟 丁 -2- 烯 -1- 酮 (227-3)
Figure 02_image1164
在0℃下向227-2 (2.40 g，8.36 mmol)於CH2 Cl2 (50.0 mL)中之混合物中添加TFAA (3.51 g，16.7 mmol)及Et3 N (2.53 g，25.1 mmol)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之227-3 (2.00 g，63%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-4,4,4- 三氟丁 -1- 醇 (227-4)
Figure 02_image1166
將227-3 (2.00 g，7.43 mmol)及NaBH4 (2.82 g，74.3 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且殘餘物用EtOAc (100 mL)溶解，將其用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(30.0 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈無色油狀物之227 - 4 (2.00 g，99%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-4,4,4- 三氟丁 -1- 酮 (227-5)
Figure 02_image1168
向227-4 (2.00 g，7.32 mmol)於CH2 Cl2 (150 mL)中之溶液中添加PCC (2.37 g，11.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物3 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色油狀物之227-5 (1.30 g，65%產率)。合成 2- 溴 -1-(3,4- 二氯苯基 )-4,4,4- 三氟丁 - 1- 酮 (227-6)
Figure 02_image1170
將227-5 (1.00 g，3.69 mmol)及Br2 (619 mg 3.87 mmol)於AcOH (10.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且殘餘物用EtOAc (150 mL)溶解，將其用H2 O (80.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色油狀物之227 - 6 (720 mg，56%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(5-(3,4- 二氯苯基 )-4-(2,2,2- 三氟 乙基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸三級丁酯 (227-7)
Figure 02_image1172
將227-6 (250 mg，0.713 mmol)及152-s (210 mg，0.713 mmol)於EtOH (2.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，濃縮混合物，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色油狀物之227 - 7 (300 mg，77%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(2,2,2- 三氟 乙基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-184)
Figure 02_image1174
將227-7 (300 mg，0.550 mmol)及HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.0 mL)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-184 (55.0 mg，20%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 丙 - 1- 烯 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸甲酯 (228-1)
Figure 02_image1176
將224-s (200 mg，0.400 mmol)、三丁基(丙-1-烯-2-基)錫烷(199 mg，0.600 mmol)、Pd催化劑(CAS：1310584-14-5，62.9 mg，0.080 mmol)及CsF (122 mg，0.800 mmol)於DME (5.0 mL)中之混合物在120℃下在微波下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (80 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之228-1 (55.0 mg，30%產率)合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 丙 - 1- 烯 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-185)
Figure 02_image1178
向228-1 (55.0 mg，0.119 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.15 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-185 (10.0 mg，19%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-N -(3- (1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基磺醯基 ) 丙醯胺 (229-1)
Figure 02_image1180
將I-47 (294 mg，0.634 mmol)、b-229 (170 mg，0.634 mmol)、HATU (482 mg，1.27 mmol)及DIPEA (245 mg，1.90 mmol)於DMF (5.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌48 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 100/1)純化，得到呈黃色固體之229 - 1 (45.0 mg，10%產率)。合成 N -(3- 胺基 丙基磺醯基 )-3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺 (I-186)
Figure 02_image1182
將229-1 (45.0 mg，0.063 mmol)及水合肼(6.31 mg，0.126mmol)於EtOH (2.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-186 (4.0 mg，11%產率)。合成 2-(2-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基 磺醯胺基 )-2- 側氧基乙基胺基甲酸三級丁酯 (230-1)
Figure 02_image1184
將I-98 (200 mg，0.401 mmol)、2-(三級丁氧基羰基胺基)乙酸(84.3 mg，0.481 mmol)、HATU (305 mg，0.802 mmol)及DIPEA (155 mg，1.20 mmol)於DMF (5.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌48 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之230-1 (200 mg，76%產率)。合成 2- 胺基 -N -(2-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基磺醯基 ) 乙醯胺 (I-187)
Figure 02_image1186
將230-1 (200 mg，0.305 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，3.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-187 (100 mg，59%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-2- 羥基丙酸 (I-190)
Figure 02_image1188
將c (771 mg，2.56 mmol)及b-233 (500 mg，2.56 mmol)於i -PrOH (15.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-190 (200 mg，16%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙基 胺基甲酸三級丁酯 (235-2)
Figure 02_image1190
將c (228 mg，0.757 mmol)及b-235 (200 mg，0.757 mmol)於i -PrOH (5.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH = 100/1)純化，得到呈白色固體之235-2 (80.0 mg，19%產率)。合成 N 1 - 苯甲基 -N 1 -(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 丙烷 -1,3- 二胺 (I-191 )
Figure 02_image1192
將235-2 (80.0 mg，0.146 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，3.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-191 (10.0 mg，15%產率)。合成 3-(3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 ) 丙酸乙酯 (241-1)
Figure 02_image1194
將I-47 (150 mg，0.324 mmol)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(59.8 mg，0.389 mmol)、HATU (246 mg，0.648 mmol)及DIPEA (125 mg，0.972 mmol)於DMF (2.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (80.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之241-1 (30.0 mg，16%產率)。合成 3-(3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 ) 丙酸 (I-196)
Figure 02_image1196
向241-1 (30.0 mg，0.0533 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.067 mL)。在室溫下攪拌反應物6 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 196 (10.0 mg，35%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-14,14- 二甲基 - 5,12- 二側氧基 -1- 苯基 -13- 氧雜 -2,6,9,11- 四氮雜十五烷 -10- 亞基胺基甲酸三級丁酯 (242-1)
Figure 02_image1198
將I-47 (230 mg，0.496 mmol)、b-242 (150 mg，0.496 mmol)、HATU (377 mg，0.992 mmol)及DIPEA (192 mg，1.49 mmol)於DMF (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (150 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之241 - 1 (300 mg，81%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-N -(2- 胍基乙基 ) 丙醯胺 (I-197)
Figure 02_image1200
將242-1 (300 mg，0.401 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-197 (100 mg，46%產率)。表 3-3 ：化合物 之 表徵資料
I-# 化學結構 LCMS 1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO)
119
Figure 02_image1202
 方法C ，純度為 97.0%，Rt = 1.806 min；MS計算值：434.1；MS實驗值：435.2 [M + H]+ 。 δ: 2.65-2.68 (2H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.78-4.86 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 8.00 (1H, s), 9.62 (1H, s), 12.44 (1H, brs)。
120
Figure 02_image1204
 方法C ，純度為 97.6%，Rt = 1.905 min；MS計算值：450.1；MS實驗值：451.2 [M + H]+ 。 δ: 2.53 (2H, t,J = 7.6 Hz), 3.28 (3H, s), 3.64 (2H, t,J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.23-7.35 (5H, m), 7.56 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
121
Figure 02_image1206
 方法B ，純度為 97.4%，Rt = 2.138 min；MS計算值：466.1；MS實驗值：467.0 [M + H]+ 。 δ: 2.05 (3H, s), 2.61 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.89 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.59 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d,J = 2.0 Hz), 12.38 (1H, brs)。
122
Figure 02_image1208
 方法C ，純度為 99.3%，Rt = 1.748 min；MS計算值：486.1；MS實驗值：419.2 [M -C3 H3 N2 ]+ 。 δ: 2.56 (2H, t,J = 6.8 Hz), 3.62 (3H, t,J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.25-7.35 (5H, m), 7.54 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.66-7.70 (1H, m), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
123
Figure 02_image1210
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.110 min；MS計算值：476.1；MS實驗值：477.2 [M + H]+ 。 δ: 2.54 (3H, t,J = 4.8 Hz), 2.60 (3H, t,J = 4.4 Hz), 3.30-3.32 (2H, m), 3.69 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.67 (2H, s), 7.27-7.29 (3H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
124
Figure 02_image1212
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.624 min；MS計算值：505.1；MS實驗值：506.2 [M + H]+ 。 δ: 2.42-2.45 (2H, m), 3.61 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.25-7.30 (5H, m), 7.44 (1H, s), 7.50 (1H, d,J = 8.4 Hz), 8.18-8.21 (1H, m), 8.72 (1H, s)。
125
Figure 02_image1214
 方法C ，純度為 98.1%，Rt = 1.860 min；MS計算值：443.1；MS實驗值：444.3 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.33-1.45 (6H, m), 1.70-1.74 (1H, m), 2.27 (1H, s), 2.56 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.65-2.87 (2H, m), 3.13-3.16 (2H, m), 3.23-3.25 (3H, m), 7.47 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.62 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
126
Figure 02_image1216
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.087 min；MS計算值：476.2；MS實驗值：477.3 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 3.4 Hz), 1.73-1.80 (1H, m), 2.44 (2H, brs), 2.62 (2H, d,J = 6.4 Hz), 3.56 (2H, t,J = 5.6 Hz), 4.67 (2H, s), 7.24-7.34 (5H, m), 7.54-7.56 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.72 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.86 (1H, s)。
127
Figure 02_image1218
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.034 min；MS計算值：440.1；MS實驗值：441.4 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.67-1.76 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.57-2.62 (4H, m), 3.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 7.23-7.35 (7H, m), 7.46 (2H, dd,J = 6.8, 2.0 Hz), 12.33 (1H, brs)。
128
Figure 02_image1220
 方法C ，純度為 99.9%，Rt = 1.771 min；MS計算值：472.2；MS實驗值：473.4 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.56 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.65 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 3.62 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.78 (2H, d,J = 8.8 Hz), 7.93 (2H, d,J = 8.4 Hz)。
129
Figure 02_image1222
 方法C ，純度為 81.2%，Rt = 2.008 min；MS計算值：432.1；MS實驗值：433.3 [M + H]+ 。 δ: 2.56-2.67 (2H, m), 3.68 (2H, dd,J = 14.4, 6.8 Hz), 4.74 (2H, brs), 5.09-5.23 (1H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.52 (1H, t,J = 6.0 Hz), 7.69-7.74 (2H, m)。
130
Figure 02_image1224
 方法C ，純度為 97.8%，Rt = 1.885 min；MS計算值：475.1；MS實驗值：419.2 [M - C3 H6 N]+ 。 δ: 1.95 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.14 (4H, t,J = 7.2 Hz), 3.63-3.67 (4H, m), 4.68 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 7.59 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
131
Figure 02_image1226
 方法B ，純度為 93.8%，Rt = 1.926 min；MS計算值：504.2；MS實驗值：505.1 [M + H]+ 。 d4 -MeOD；δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.77-1.81 (1H, m), 2.59-2.62 (4H, m), 2.70 (2H, t,J = 6.4 Hz), 3.22 (2H, t,J = 6.4 Hz), 3.78 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, m), 7.45 (1H, d,J = 1.0 Hz), 7.47-7.69 (1H, m), 7.70 (1H, s)。
132
Figure 02_image1228
 方法B ，純度為 98.6%，Rt = 2.003 min；MS計算值：518.2；MS實驗值：519.2 [M + H]+ 。 d4 -MeOD；δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.77-1.81 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.72-2.80 (4H, m), 2.88 (1H, s), 3.01 (2H, s), 3.37-3.43 (2H, m), 3.78 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.68 (2H, brs), 7.27-7.34 (5H, m), 7.47 (1H, dd,J = 3.6, 1.6 Hz), 7.54 (1H, dd,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.69 (1H, s)。
133
Figure 02_image1230
 純度為100%，Rt = 1.956 min；MS計算值：544.1；MS實驗值：545.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.69-1.74 (1H, m), 1.69 (3H, m), 2.17-2.21 (4H, m), 2.60 (2H, dd,J = 7.2 Hz), 2.64-2.69 (2H, q,J = 5.2 Hz), 3.38 (4H, t,J = 5.2 Hz), 3.62 (1H, t,J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.49 (1H, dd,J = 6.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1 H, d,J = 2.0 Hz)。
134
Figure 02_image1232
 方法B ，純度為 99.2%，Rt = 1.920 min；MS計算值：530.1；MS實驗值：531.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.76 (1H, m), 2.54-2.61 (6H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.30 (4H, s), 3.62 (2H, t,J = 7.6 Hz), 4.64 (2H, s), 7.23-7.35 (5H, m), 7.50 (1H, dd,J = 6.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
135
Figure 02_image1234
 方法B ，純度為 98.8%，Rt = 1.881 min；MS計算值：558.2；MS實驗值：559.1 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 0.90-1.01 (2H, m), 1.65-1.75 (4H, m), 2.57-2.61 (4H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 2.90 (1H, t,J = 12.8 Hz), 3.60-3.62 (2H, m), 3.85 (1H, d,J = 13.2 Hz), 4.32 (1H, d,J = 12.8 Hz), 4.65 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, brs)。
136
Figure 02_image1236
 方法B ，純度為 93.1%，Rt = 1.972 min；MS計算值：491.1；MS實驗值：492.1 [M + H]+ 。 δ: 0.84 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.68-1.73 (1H, m), 2.57 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.65-3.72 (1H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 7.29 (2H, t,J = 6.8 Hz), 7.45-7.51 (2H, m),7.64-7.66 (1H, m),  7.73 (3H, dd,J = 5.2, 2.8 Hz), 7.80 (1H, brs), 8.85 (1H, d,J = 7.2 Hz)。
137
Figure 02_image1238
 方法C ，純度為 99.8%，Rt = 2.049 min；MS計算值：487.1；MS實驗值：488.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, dd,J = 6.4, 2.4 Hz), 1.33 (9H, s), 1.68-1.76 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.53-3.59 (3H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 7.04 (1H, d,J = 6.4 Hz), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
138
Figure 02_image1240
 方法C ，純度為 98.8%，Rt = 2.067 min；MS計算值：521.1；MS實驗值：522.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.76 (1H, m), 2.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.51-3.61 (3H, m), 4.13-4.15 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.58 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, brs), 7.73 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
139
Figure 02_image1242
 方法C ，純度為 92.6%，Rt = 2.354 min；MS計算值：441.1；MS實驗值：442.3 [M + H]+ 。 δ: 0.81 (6H, dd,J = 14.8, 6.8 Hz), 1.13 (3H, t,J = 7.2 Hz), 1.64-1.71 (1H, m), 2.11 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.53 (1H, dd,J = 14.8, 13.6 Hz), 3.63-3.69 (1H, m), 3.97 (2H, q,J = 7.2 Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 7.27 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz)。
140
Figure 02_image1244
 方法C ，純度為 98.3%，Rt = 1.821 min；MS計算值：429.1；MS實驗值：430.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87-0.89 (6H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 1.83 (3H, s), 2.60 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.50-3.54 (3H, m), 4.23-4.28 (1H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, d,J = 7.2 Hz)。
141
Figure 02_image1246
 方法C ，純度為 98.7%，Rt = 2.104 min；MS計算值：420.0；MS實驗值：421.2 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.76-1.83 (1H, m), 2.68 (2H, d,J = 7.2 Hz), 6.87 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.37 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, dd,J = 8.0, 1.6 Hz), 8.26 (1H, d,J = 8.4 Hz), 13.99 (1H, brs)。
142
Figure 02_image1248
 方法C ，純度為 97.4%，Rt = 2.138 min；MS計算值：466.1；MS實驗值：467.0 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.76-1.83 (1H, m), 2.70 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.39 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 7.59 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.69 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.81-7.84 (2H, m), 8.28 (1H, s), 10.34 (1H, s), 12.90 (1H, brs)。
143
Figure 02_image1250
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.287 min；MS計算值：476.1；MS實驗值：477.1 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 10.4 Hz), 1.82-1.97 (1H, m), 2.75 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.22-7.35 (5H, m), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0Hz), 7.67 (2H, dd,J = 9.2, 5.2 Hz), 13.02 (1H, brs)。
144
Figure 02_image1252
 方法C ，純度為 96.5%，Rt = 1.953 min；MS計算值：476.1；MS實驗值：477.2 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.85-1.91 (1H, m), 2.74-2.81 (4H, m), 4.22 (2H, t,J = 7.2 Hz ), 7.53-7.63 (5H, m), 7.73 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 12.34 (1H,brs)。
145
Figure 02_image1254
 方法C ，純度為 99.0%，Rt = 1.931 min；MS計算值：471.2；MS實驗值：472.3 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.26-1.39 (4H, m), 1.46-1.51 (2H, m), 1.72-1.76 (1H, m), 2.08 (6H, s), 2.14-2.17 (2H, m), 2.54-2.60 (3H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
146
Figure 02_image1256
 方法B ，純度為 100%，Rt = 1.734 min；MS計算值：443.1；MS實驗值：444.1 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.48-1.53 (2H, m), 1.67-1.76 (3H, m), 2.34 (2H, s), 2.58-2.60 (2H, m), 2.74-2.76 (2H, m), 3.34-3.39 (2H, m), 3.56-3.58 (2H, m), 7.48 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, s), 8.41 (2H, brs)。
147
Figure 02_image1258
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.945 min；MS計算值：471.2；MS實驗值：472.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, dd,J = 8.4, 6.4 Hz), 1.34-1.38 (2H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.73-1.75 (1H, m), 1.95-1.98 (1H, m), 2.09 (6H, s), 2.19 (3H, t,J = 7.2 Hz), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.37-3.42 (4H, m), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
148
Figure 02_image1260
 方法C ，純度為 99.0%，Rt = 1.993 min；MS計算值：471.1；MS實驗值：472.3 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.30-1.34 (4H, m), 1.56-1.58 (4H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 2.54-2.76 (6H, m), 3.58-3.68 (4H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 1.2 Hz), 7.67 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, s), 8.12 (1H, brs)。
149
Figure 02_image1262
 方法C ，純度為 95.5%，Rt = 1.828 min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.4 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.19-1.27 (2H, m), 1.45-1.58 (4H, m), 1.71-1.76 (1H, m), 2.02 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.21 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.57-2.75 (4H, m), 3.48 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, t,J = 6.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
150
Figure 02_image1264
 方法C ，純度為 98.0%，Rt = 1.894 min；MS計算值：491.1；MS實驗值：492.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.42-2.55 (2H, m), 2.57-2.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.86-2.91 (1H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 6.85 (2H, s), 7.45-7.47 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
151
Figure 02_image1266
 方法C ，純度為100%，Rt = 1.995 min；MS計算值：477.1；MS實驗值：478.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.68-1.73 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.56-2.65(4H, m), 2.84-2.88 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 7.00 (1H, d,J = 5.2 Hz), 7.05(1H, s), 7.60 (2H, q,J = 2.0 Hz), 7.61-7.68 (3H, m), 8.23 (1H, d,J = 5.2 Hz)。
152
Figure 02_image1268
 方法C ，純度為100%，Rt = 1.94 min；MS計算值：464.4；MS實驗值：465.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.68-1.74 (1H, m), 2.56 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.69-2.92 (3H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 7.22 (2H,J = 6.0 Hz), 7.44-7.46 (2H, m), 7.61-7.68 (3H, m), 8.38 (2H,J = 2.0 Hz)。
153
Figure 02_image1270
 方法C ，純度為96.2%，Rt = 1.932 min；MS計算值：478.1；MS實驗值：479.0 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.79 (1H, m), 2.44-2.47 (2H, m), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.70-2.75 (1H, m), 3.08-3.16 (2H, m), 5.60 (2H, s), 6.33 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63-7.70 (4H, m)。
154
Figure 02_image1272
 方法C ，純度為 97.2%，Rt = 1.973 min；MS計算值：506.1；MS實驗值：507.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.66-1.76 (1H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 2.55-2.57 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.71-2.77 (1H, m), 2.93 (6H, s), 3.09-3.19 (2H, m), 6.49 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd,J = 8.8, 2.4 Hz), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 7.86-7.87 (1H, d,J = 2.4 Hz)。
155
Figure 02_image1274
 方法C ，純度為100%，Rt = 1.977 min；MS計算值：464.4；MS實驗值：465.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.90-3.16 (4H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.62-7.68 (4H, m), 8.33-8.39 (2H, m)。
156
Figure 02_image1276
 方法C ，純度為98.5%，Rt = 1.847 min；MS計算值：477.1；MS實驗值：478.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.70-1.73 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.57(2H, d,J = 6.8 Hz), 2.73-2.87 (3H, m), 3.36 (2H, s), 7.08 (1H, dd,J = 4.8, 4.6 Hz), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.50-7.52 (1H, m), 7.62-7.76 (3H, m), 8.23 (1H, d,J = 3.6 Hz)。
157
Figure 02_image1278
 方法C ，純度為 97.5%，Rt = 2.069 min；MS計算值：491.1；MS實驗值：492.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz),1.70-1.76 (1H, m), 2.36 (6H, d,J = 16.8 Hz), 2.58 (2H, d,J = 4.2 Hz), 2.66-2.69 (1H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 6.91-6.93 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.39-7.41 (1H, d,J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
158
Figure 02_image1280
 方法C ，純度為97.3%，Rt = 1.841 min；MS計算值：463.1；MS實驗值：464.1 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.74 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.85-2.88 (1H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.29-3.30 (2H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.50-7.52 (1H, m), 7.62-7.76 (3H, m), 8.23 (1H, d,J = 3.6 Hz)。
159
Figure 02_image1282
 方法C ，純度為 99.4%，Rt = 1.761 min；MS計算值：480.1；MS實驗值：481.3 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 3.19-3.33 (2H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63-7.70 (3H, m), 8.07 (1H, s)。
160
Figure 02_image1284
 方法C ，純度為 99.7%，Rt = 1.896 min；MS計算值：494.1；MS實驗值：495.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.66-1.75 (1H, m), 2.56 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.67-2.80 (3H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.83 (3H, s), 7.46 (1H, dd,J = 5.2, 1.2 Hz), 7.47 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60-7.67 (3H, m), 8.40 (2H, s)。
161
Figure 02_image1286
 方法C ，純度為 98.0%，Rt = 1.906 min；MS計算值：464.1；MS實驗值：465.0 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.67-1.74 (1H, m), 2.55 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.71-2.83 (2H, m), 3.04-3.07 (1H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 8.56 (1H, d,J = 5.2 Hz), 8.99 (1H, d,J = 1.2 Hz)。
162
Figure 02_image1288
 方法C ，純度為 99.5%，Rt = 1.839 min；MS計算值：479.1；MS實驗值：480.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.66-1.77 (1H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.55-2.60 (3H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 6.21 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.12 (1H, d,J = 1.6 Hz), 7.31 (1H, dd,J = 9.2, 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.62 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
163
Figure 02_image1290
 方法C ，純度為 99.3%，Rt = 1.969 min；MS計算值：493.1；MS實驗值：494.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 2.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.70-2.75 (1H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.71 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.56 (1H, dd,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d,J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
164
Figure 02_image1292
 方法C ，純度為 96.3%，Rt = 1.765 min；MS計算值：479.1；MS實驗值：480.2 [M + H]+ 。 1 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.66-1.75 (1H, m), 2.47-2.52 (1H, m), 2.56 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.67-2.73 (2H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 6.04 (1H, dd,J = 6.8, 1.6 Hz), 6.11 (1H, s), 7.19 (1H, d,J = 6.8 Hz), 7.47 (1H, dd,J = 8.8, 2.4 Hz), 7.61-7.67 (3H, m)。
165
Figure 02_image1294
 方法C ，純度為 99.1%，Rt = 1.945 min；MS計算值：493.1；MS實驗值：494.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.66-2.71 (1H, m), 2.74-2.81 (1H, m), 2.84-2.89 (1H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.64 (1H, s), 6.84 (1H, dd,J = 5.2, 1.2 Hz), 7.47 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.62-7.69 (3H, m),.00 (1H, d,J = 5.2 Hz)。
166
Figure 02_image1296
 方法C ，純度為100%，Rt = 1.953 min；MS計算值：505.1；MS實驗值：506.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4Hz), 1.70-1.74 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.77-2.93 (3H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 5.60 (2H, s), 7.25 (3H, m), 7.43 (1H, dd,J = 2.4, 2.0 Hz), 7.62-7.87 (5H, m), 8.39 (1H, s)。
167
Figure 02_image1298
 方法B ，純度為100%，Rt = 1.793 min；MS計算值：506.4；MS實驗值：507.1 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.68-1.75 (1H, m), 2.57 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.80-2.83 (4H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 7.31-7.46 (4H, m), 7.61-7.95 (6H, m)。
168
Figure 02_image1300
 方法B ，純度為100%，Rt = 1.865 min；MS計算值：534.5；MS實驗值：535.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.68-1.75 (1H, m), 2.50 (2H, d,J = 3.2 Hz), 2.82-2.92 (8H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.62-7.68 (3H, m)。
169
Figure 02_image1302
 方法B ，純度為100%，Rt = 1.837 min；MS計算值：520.5；MS實驗值：521.1 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.67-1.75 (1H, m), 2.49 (2H, d,J = 3.2 Hz),  2.73 (3H, d,J = 4.4 Hz), 2.80-2.99 (8H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.32-7.33 (2H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.61-7.67 (5H, m), 8.36-8.37 (1H, m)。
170
Figure 02_image1304
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.205 min；MS計算值：489.1；MS實驗值：490.1 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, t,J = 6.2 Hz), 1.73-1.81 (1H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.52-3.70 (2H, m), 3.93 (2H, d,J = 12.8 Hz), 4.26 (1H, d,J = 12.4 Hz), 6.57 (1H, t,J = 7.2 Hz), 6.74 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
171
Figure 02_image1306
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.117 min；MS計算值：508.1；MS實驗值：509.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.74 (1H, m), 2.37 (3H, d,J = 7.6 Hz), 2.70 (2H, d,J = 4.8 Hz), 2.72-2.74 (1H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 6.96 (1H, d,J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.18 (1H, t,J = 8.0, 7.6 Hz), 7.45 (1H, dd,J = 6.0, 2.0 Hz), 7.62-7.68 (4H, m)。
172
Figure 02_image1308
 方法B ，純度為 100%，Rt = 1.880 min；MS計算值：540.1；MS實驗值：541.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.76 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.94-3.02 (3H, m), 3.15 (3H, s), 3.37-3.46 (2H, m), 7.45-7.76 (8H, m), 12.49 (1H, brs)。
173
Figure 02_image1310
 方法B ，純度為 97.0%，Rt = 1.835 min；MS計算值：541.1；MS實驗值：542.1 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.65-2.70 (1H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.14 (2H, s), 7.26 (2H, s), 7.38-7.49 (3H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 7.68-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, s)。
174
Figure 02_image1312
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.221min；MS計算值：508.1；MS實驗值：509.0 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.69-1.78 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.60 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.72-2.74 (1H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 7.16 (4H, s), 7.18 (1H, t,J = 8.0, 7.6 Hz), 7.45 (1H, dd,J = 6.0, 2.0 Hz), 7.64-7.71 (3H, m)。
175
Figure 02_image1314
 方法C ，純度為98.5%，Rt = 2.026min；MS計算值：540.1；MS實驗值：541.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.70-1.77 (1H, m), 2.48-2.49 (1H, m),2.43 (3H, s), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.71-2.76 (1H, m), 303-3.06 (1H, m), 3.08-3.17 (5H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 7.76 (2H, d,J = 8.4 Hz)。
176
Figure 02_image1316
 方法B ，純度為 94.6%，Rt = 1.817 min；MS計算值：541.1；MS實驗值：542.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 0.92 (1H, t,J = 7.2 Hz), 1.68-1.77 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 2.76-3.02 (1H, m), 7.25 (2H, s), 7.39 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63-7.71 (5H, m)。
177
Figure 02_image1318
 方法C ，純度為 98.9%，Rt = 2.091 min；MS計算值：474.1；MS實驗值：475.2 [M + H]+ 。 δ: 1.45 (2H, brs), 1.60 (2H, brs), 1.71 (2H, brs), 2.04 (2H, brs), 2.83 (2H, dd,J = 8.4, 7.6 Hz), 3.00 (1H, d,J = 2.4 Hz), 3.24 (1H, d,J = 8.0 Hz ), 3.34-3.40 (2H, m), 7.20-7.30 (5H, m), 7.45 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65-7.71 (3H, m), 12.32 (1H, s)。
178
Figure 02_image1320
 方法C ，純度為 99.7%，Rt = 2.047 min；MS計算值：460.2；MS實驗值：461.3 [M + H]+ 。 δ: 1.75-1.77 (1H, m), 1.86-1.99 (3H, m), 2.31-2.35 (2H, m), 2.72-2.74 (1H, m), 2.87-2.89 (2H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 7.16-7.27 (5H, m), 7.38 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (2H, dd,J = 4.8, 2.8 Hz), 7.75 (1H, brs)。
179
Figure 02_image1322
 方法C ，純度為 99.6%，Rt = 2.011 min；MS計算值：460.1；MS實驗值：461.3 [M + H]+ 。 δ: 0.16 (2H, dd,J = 10.0, 5.2 Hz), 0.46-0.50 (2H, m), 0.92 (1H, t,J = 6.8 Hz), 2.62-2.69 (4H, m), 2.91 (1H, t,J = 6.4 Hz), 3.21-3.24 (2H, m), 7.12-7.25 (5H, m), 7.46 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
180
Figure 02_image1324
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.132 min；MS計算值：476.1；MS實驗值：477.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.53-1.60 (1H, m), 2.69-2.78 (3H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 7.16-7.28 (5H, m), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64-7.71 (3H, m)。
181
Figure 02_image1326
 方法C ，純度為 99.1%，Rt = 1.721 min；MS計算值：484.0；MS實驗值：485.2 [M + H]+ 。 δ: 2.64-2.66 (2H, m), 2.94-2.96 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.27-3.29 (2H, m), 7.15-7.24 (5H, m), 7.65-7.71 (2H, m), 7.89 (1H,  d, J = 2.0 Hz)。
182
Figure 02_image1328
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.096 min；MS計算值：477.1；MS實驗值：478.8 [M + H]+ 。 δ: 1.15 (3H, t,J = 6.8 Hz), 2.75-2.98 (3H, m), 3.41-3.45 (2H, m), 4.10 (2H, q,J = 7.2 Hz), 7.16-7.28 (5H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.91 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.64 (1H, m), 12.43 (1H, brs)。
183
Figure 02_image1330
 方法B ，純度為 95.7%，Rt = 1.831 min；MS計算值：450.1；MS實驗值：451.2 [M + H]+ 。 δ: 2.48-3.00 (3H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 7.16-7.28 (5H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.91 (1H, d,J = 1.2 Hz), 8.53 (1H, m), 12.44-12.50 (2H, brs)。
184
Figure 02_image1332
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.933 min；MS計算值：488.0；MS實驗值：489.2 [M + H]+ 。 δ: 2.77-2.98 (3H, m), 3.38-3.39 (2H, m), 3.80 (2H, q,J = 10.4 Hz), 7.18-7.30 (5H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.71 (2H, dd,J = 5.6, 2.0 Hz), 7.99 (1H, brs)。
185
Figure 02_image1334
 方法C ，純度為 98.5%，Rt = 1.990 min；MS計算值：446.1；MS實驗值：447.2 [M + H]+ 。 δ: 1.87 (3H, s), 2.76-2.99 (3H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 5.05 (1H, s), 5.15 (1H, t,J = 1.2 Hz), 7.18-7.30 (5H, m), 7.49 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, brs)。
186
Figure 02_image1336
 方法C ，純度為 99.0%，Rt = 2.255 min；MS計算值：583.0；MS實驗值：584.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.74-1.78 (3H, m), 2.25-2.31 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.77 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t,J = 7.2 Hz), 3.50-3.53 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.24-7.34 (5H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1 H, s)。
187
Figure 02_image1338
 方法C ，純度為 90.8%，Rt = 2.286 min；MS計算值：554.1；MS實驗值：555.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.76 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.22 (2H, s), 3.35-3.37 (2H, m), 3.70 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m), 7.51-7.58 (3H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
188
Figure 02_image1340
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.300 min；MS計算值：568.1；MS實驗值：569.2 [M + H]+ δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.73-1.76 (1H, m), 2.25 (2H, t,J = 6.4 Hz), 2.62 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.85 (2H, t,J = 6.8 Hz), 3.31-3.35 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m), 7.51-7.56 (4H, m), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
189
Figure 02_image1342
 方法C ，純度為 98.0%，Rt = 2.704 min；MS計算值：461.1；MS實驗值：462.2 [M + H]+ 。 d4 -MeOD；δ: 0.93 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.80-1.84 (1H, m), 2.62-2.65 (4H, m), 3.79 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
190
Figure 02_image1344
 方法B ，純度為 99.3%，Rt = 2.157 min；MS計算值：478.4；MS實驗值：479.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, dd,J = 6.4, 2.0 Hz), 1.73-1.76 (1H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.51 (1H, dd,J = 14.4, 8.4 Hz), 3.82 (1H, dd,J = 14.4, 4.0 Hz), 4.45 (1H, q,J = 4.0 Hz), 4.75 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m), 7.52 (1H, dd,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz), 12.68 (1H, brs)。
191
Figure 02_image1346
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.098 min；MS計算值：447.1；MS實驗值：448.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 1.82 (2H, t,J = 6.4 Hz), 2.60 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.69 (2H, t,J = 6.8 Hz), 3.50 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.63 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.41 (1H, s)。
192
Figure 02_image1348
 方法B ，純度為 100%，Rt = 1.697 min；MS計算值：518.1；MS實驗值：519.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 1.21-1.23 (2H, m), 1.46 (2H, dd,J = 13.6, 6.8 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 2.53 (2H, t,J = 6.8 Hz), 2.60 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.06 (2H, dd,J = 8.4, 6.8 Hz), 3.63 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 1.6 Hz), 7.95-7.96 (1H, m)。
193
Figure 02_image1350
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.549 min；MS計算值：518.1；MS實驗值：519.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 2.55 (2H, t,J = 6.8 Hz), 2.60 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.35 (6H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H,  d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H,  d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, t,J = 6.0 Hz)。
194
Figure 02_image1352
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.564 min；MS計算值：450.0；MS實驗值：449.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 2.50-2.51 (2H, m), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.07-3.12 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.64 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.65 (3H, s), 7.25-7.30 (3 H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.52 (1H, dd,J =8.4, 2.4 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.79-8.00 (1H, m)。
195
Figure 02_image1354
 方法C ，純度為 99.8%，Rt = 2.599 min；MS計算值：541.2；MS實驗值：542.3 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 3.65 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.23 (2H, d,J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63-7.66 (1H, m), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.42-8.45 (1H, m), 11.76 (1H, brs)。
196
Figure 02_image1356
 方法C ，純度為 97.2%，Rt = 2.070 min；MS計算值：519.1；MS實驗值：520.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.60 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.45-3.47 (2H, m), 3.60 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, s), 7.22-7.34 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, brs)。
197
Figure 02_image1358
 方法B ，純度為 91.8%，Rt = 1.970 min；MS計算值：546.2；MS實驗值：547.3 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.69-1.75 (1H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 2.61 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.14 (4H, s), 3.65 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.63 (2H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.27-7.36 (6H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, brs)。
198
Figure 02_image1360
 方法C ，純度為 94.4%，Rt = 2.260 min；MS計算值：568.1；MS實驗值：569.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.77 (1H, m), 2.34 (2H, t,J = 7.2 Hz), 2.61 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, t,J = 6.8 Hz), 3.20 (2H, t,J = 6.8 Hz), 3.53 (2H, t,J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, s), 7.22-7.35 (5H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, brs)。
實例 4. 合成化合物 I-199 至 I-285 流程 1 ：化合物 c 、 115 、 343 之途徑
Figure 02_image1362
流程 2 ：化合物 346 之途徑
Figure 02_image1364
流程 3 ：化合物 b-244 之途徑
Figure 02_image1366
流程 4 ：化合物 b-250 之途徑
Figure 02_image1368
流程 5 ：化合物 b-257 之途徑
Figure 02_image1370
流程 6 ：化合物 b-260 之途徑
Figure 02_image1372
流程 7 ：化合物 b-263 之途徑
Figure 02_image1374
流程 8 ：化合物 b-264 之途徑
Figure 02_image1376
流程 9 ：化合物 b-268 、 b-269 、 b-299 、 b-309 、 b-348 、 b-349 、 b-357 、 b-358 、 b-380 之途徑
Figure 02_image1378
流程 10 ：化合物 b-270 之途徑
Figure 02_image1380
流程 11 ：化合物 b-288 、 b-289 之途徑
Figure 02_image1382
流程 12 ：化合物 b-290 之途徑
Figure 02_image1384
流程 13 ：化合物 b-291 之途徑
Figure 02_image1386
流程 14 ：化合物 b-292 之途徑
Figure 02_image1388
流程 15 ：化合物 b-294 之途徑
Figure 02_image1390
流程 16 ：化合物 b-295 之途徑
Figure 02_image1392
流程 17 ：化合物 b-300 之途徑
Figure 02_image1394
流程 18 ：化合物 b-301 之途徑
Figure 02_image1396
流程 19 ：化合物 b-287 之途徑
Figure 02_image1398
流程 20 ：化合物 b-302 、 b-306 之途徑
Figure 02_image1400
流程 21 ：化合物 b-310 之途徑
Figure 02_image1402
流程 22 ：化合物 b-313 之途徑
Figure 02_image1404
流程 23 ：化合物 b-332 之途徑
Figure 02_image1406
流程 24 ：化合物 b-361 之途徑
Figure 02_image1408
流程 25 ：化合物 b-372 之途徑
Figure 02_image1410
流程 26 ：化合物 b-378 之途徑
Figure 02_image1412
流程 27 ：化合物 253-s 、 343-s 之途徑
Figure 02_image1414
流程 28 ：化合物 316-s 之途徑
Figure 02_image1416
流程 29 ：化合物 344-s 、 356-s 、 366-s 之途徑
Figure 02_image1418
流程 30 ：化合物 I-199 之途徑
Figure 02_image1420
流程 31 ：化合物 I-200 之途徑
Figure 02_image1422
流程 32 ：化合物 I-201 、 I-202 之途徑
Figure 02_image1424
流程 33 ：化合物 I-203 、 I-225 至 I-227 、 I-237 、 I-265 至 I-268 、 I-270 、 I-273 、 I-278 之途徑
Figure 02_image1426
流程 34 ：化合物 I-204 之途徑
Figure 02_image1428
流程 35 ：化合物 I-205 之途徑
Figure 02_image1430
流程 36 ：化合物 I-206 之途徑
Figure 02_image1432
流程 37 ：化合物 I-207 至 I-214 、 I-217 、 I-219 、 I-220 、 I-222 、 I-236 、 I-241 、 I-243 、 I-254 至 I-256 、 I-258 、 I-261 、 I-263 、 I-264 、 I-274 、 I-280 、 I-281 、 I-283 之途徑
Figure 02_image1434
流程 38 ：化合物 I-215 、 I-216 之途徑
Figure 02_image1436
流程 39 ：化合物 I-218 之途徑
Figure 02_image1438
流程 40 ：化合物 I-221 、 I-229 、 I-239 、 I-242 之途徑
Figure 02_image1440
流程 41 ：化合物 I-223 之途徑
Figure 02_image1442
流程 42 ：化合物 I-224 、 I-238 、 I-240 之途徑
Figure 02_image1444
流程 43 ：化合物 I-228 、 I-229 之途徑
Figure 02_image1446
流程 44 ：化合物 I-230 之途徑
Figure 02_image1448
流程 45 ：化合物 I-231 之途徑
Figure 02_image1450
流程 46 ：化合物 I-232 之途徑
Figure 02_image1452
流程 47 ：化合物 I-234 、 I-235 之途徑
Figure 02_image1454
流程 48 ：化合物 I-244 之途徑
Figure 02_image1456
流程 49 ：化合物 I-245 之途徑
Figure 02_image1458
流程 50 ：化合物 I-246 至 I-250 之途徑
Figure 02_image1460
流程 51 ：化合物 I-251 、 I-252 之途徑
Figure 02_image1462
流程 52 ：化合物 I-253 之途徑
Figure 02_image1464
流程 53 ：化合物 I-257 之途徑
Figure 02_image1466
流程 54 ：化合物 I-259 、 I-260 之途徑
Figure 02_image1468
流程 55 ：化合物 I-262 之途徑
Figure 02_image1470
流程 56 ：化合物 I-269 、 I-271 、 I-272 、 I-275 之途徑
Figure 02_image1472
流程 57 ：化合物 I-276 、 I-277 之途徑
Figure 02_image1474
流程 58 ：化合物 I-279 之途徑
Figure 02_image1476
流程 59 ：化合物 I-282 之途徑
Figure 02_image1478
流程 60 ：化合物 I-284 、 I-285 之途徑
Figure 02_image1480
總體資訊 ： 所有蒸發均使用旋轉式汽化器在真空中進行。在rt下，在真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(200-300目)，進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。所有NMR光譜均在Bruker 400 (400 MHz)光譜儀上記錄。1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)，積分值。
在具有電噴霧電離之Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜，且除非另外規定，否則通用LCMS條件如下：方法 A (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：3.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.8 min內，隨後在此條件下0.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.01 min內)。方法 B (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05 % TFA]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.05 min內，且在此條件下0.7 min)。方法 C (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.7 min。)合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (c-1)
Figure 02_image1482
向a (25.0 g，145 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，218 mL，218 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色油狀物之c - 1 (15.0 g，42%產率)。合成 2- 溴 -1-(3,4- 二氯苯基 )-4- 甲基戊 -1- 酮 (c-2)
Figure 02_image1484
將c-1 (15.0 g，61.2 mmol)及PTAT (34.4 g，91.8 mmol)於THF (300 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (300 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之c-2 (20.0 g，100%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -2- 硫氰基戊 -1- 酮 (c)
Figure 02_image1486
將c-2 (20.0 g，61.7 mmol)及NaSCN (10.0 g，123 mmol)於EtOH (200 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之c (6.90 g，37%產率)。合成 1-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3- 甲基丁 -1- 醇 (346-2)
Figure 02_image1488
向346-1 (14.0 g，67.1 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，101 mL，101 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之346 - 2 (15.0 g，84%產率)。 合成 1-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (346-3)
Figure 02_image1490
向346-2 (15.0 g，56.2 mmol)於CH2 Cl2 (200 mL)中之溶液中添加PCC (18.2 g，84.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色固體之346-3 (4.00 g，27%產率)。合成 2- 溴 -1-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (346-4)
Figure 02_image1492
將346-3 (4.00 g，15.1 mmol)及PTAT (8.50 g，22.7 mmol)於THF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (200 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之346-4 (5.00 g，96%產率)。合成 1-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3- 甲基 -2- 硫氰基丁 -1- 酮 (346)
Figure 02_image1494
將346-4 (5.00 g，14.6 mmol)及NaSCN (2.36 g，29.1 mmol)於EtOH (100 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之346 (4.60 g，98%產率)。表 4-1 ：化合物 之 表徵資料
# 化學結構 LCMS
c
Figure 02_image1496
 方法 B ，純度為 75.2%，Rt = 2.480 min；MS計算值：301.0；MS實驗值：324.1 [M + Na]+ 。
115
Figure 02_image1498
 無MS資料。
343
Figure 02_image1500
 方法 A ，純度為 87.1%，Rt = 0.865 min；MS計算值：287.0；MS實驗值：288.1 [M + H]+ 。
346
Figure 02_image1502
 方法 B ，純度為 31.3%，Rt = 1.699 min；MS計算值：321.0；MS實驗值：322.1 [M + H]+ 。
合成 4-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙醯基 ) 哌 𠯤 -1,3- 二羧酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯 (244-2 )
Figure 02_image1504
將244-1 (178 mg，0.729 mmol)、3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙酸(192 mg，0.874 mmol)、HATU (554 mg，1.46 mmol)及DIPEA (188 mg，1.46 mmol)於DMF (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (150 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈白色固體之244-2 (270 mg，83%產率)。合成 1-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙醯基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (b-244)
Figure 02_image1506
將244-2 (270 mg，0.606 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，過濾且乾燥固體，得到呈黃色固體之b - 244 (160 mg，76%產率)。合成 3-( 胺基甲基 ) 吡啶 - 2(3H )- 酮 (b-250)
Figure 02_image1508
將250-1 (1.00 g，8.33 mmol)、NH3 .H2 O (W/W = 28%，1.04 g)及阮尼鎳(1.00 g)於MeOH (200 mL)中之混合物在H2 氛圍下在室溫下攪拌18 h。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 80/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-250 (470 mg，45%產率)。合成 2-(3- 甲醯基苯甲醯胺基 ) 乙基 胺基甲酸三級丁酯 (257-2)
Figure 02_image1510
將257-1 (1.00 g，6.66 mmol)、2-胺基乙基胺基甲酸三級丁酯(1.28 g，7.99 mmol)、HATU (5.06 g，13.3 mmol)及DIPEA (2.58 g，20.0 mmol)於DMF (20.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (250 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (150 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈棕色油狀物之257-2 (2.00 g，100%產率)。合成 3-(3-(2-( 三級丁氧基羰基 胺基 ) 乙基 胺甲醯基 ) 苯甲基胺基 ) 丙酸乙酯 (b-257)
Figure 02_image1512
在0℃下向257-2 (2.00 g，6.84 mmol)及3-胺基丙酸乙酯(962 mg，8.21 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之溶液中添加NaBH4 (517 mg，13.7 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 100/1)純化，得到呈黃色固體之b-257 (2.40 g，89%產率)。合成 5- 胺基 -2- 羥基苯甲酸 甲酯 (b-260)
Figure 02_image1514
將260-1 (300 mg，1.52 mmol)及Pd(OH)2 (200 mg)於MeOH (50 mL)中之混合物在H2 氛圍下在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-260 (200 mg，79%產率)。合成 2- 甲氧基 -5- 硝基苯甲酸 甲酯 (263-1)
Figure 02_image1516
將260-1 (500 mg，2.54 mmol)、MeI (432 mg，3.04 mmol)及K2 CO3 (700 mg，5.07 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (150 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色油狀物之263-1 (400 mg，75%產率)。合成 5- 胺基 -2- 甲氧基苯甲酸 甲酯 (b-263)
Figure 02_image1518
在H2 氛圍下在室溫下將263-1 (400 mg，1.89 mmol)及Pd(OH)2 (200 mg)於MeOH (50 mL)中之混合物攪拌隔夜。當反應完成時，過濾混合物，且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-263 (350 mg，100%產率)。合成 5- 胺基 -2- 嗎啉基苯甲酸 甲酯 (b-264)
Figure 02_image1520
將264-1 (250 mg，1.48 mmol)、嗎啉(155 mg，1.77 mmol)及Cs2 CO3 (964 mg，2.96 mmol)於DMSO (10.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (50.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-264 (150 mg，43%產率)。合成 5- 胺基聯苯基 -3- 羧酸甲酯 (b-268)
Figure 02_image1522
將268-1 (150 mg，0.652 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(119 mg，0.978 mmol)、Pd(PPH3 )4 (15.1 mg，0.0131 mmol)及K2 CO3 (180 mg，1.30 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 80/1)純化，得到呈黃色固體之b-268 (145 mg，98%產率)。合成 3- 胺基 -5- 苯甲醯胺基 苯甲酸甲酯 (b-270)
Figure 02_image1524
將270-1 (500 mg，3.01 mmol)、苯甲醯氯(508 mg，3.61 mmol)及Et3 N (607 mg，6.01 mmol)於CH2 Cl2 (50 mL)中之混合物在0℃下攪拌10 min。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 80/1)純化，得到呈黃色固體之b-270 (300 mg，37%產率)。合成 4- 溴 聯苯基 -2- 羧酸甲酯 (288-2)
Figure 02_image1526
將288-1 (1.00 g，2.93 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(536 mg，4.40 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (107 mg，0.147 mmol)及Na2 CO3 (622 mg，5.87 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色固體之288-2 (400 mg，47%產率)。合成 2-( 甲氧基羰基 ) 聯苯基 -4- 基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸 (b-288)
Figure 02_image1528
將288-2 (200 mg，0.687 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (262 mg，1.03 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (100 mg，0.137 mmol)及KOAc (135 mg，1.37 mmol)於二㗁烷(10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀物之b-288 (100 mg，57%產率)。合成 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 (b-290)
Figure 02_image1530
將290-1 (100 mg，0.353 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (135 mg，0.530 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (12.9 mg，0.018 mmol)及KOAc (69.3 mg，0.706 mmol)於二㗁烷(5.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌5 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-290 (100 mg，86%產率)。合成 6 -( 三丁基錫烷基 ) 吡啶甲酸甲酯 (b-291)
Figure 02_image1532
將291-1 (1.00 g，4.63 mmol)、1,1,1,2,2,2-己丁基二錫烷(4.03 g，6.94 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (169 mg，0.231 mmol)及KOAc (90.9 mg，0.926 mmol)於NMP (20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (250 mL)中，且隨後用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 100/1)純化，得到呈黃色油狀物之b-291 (500 mg，25%產率)。合成 5-( 三丁基錫烷基 ) 噻吩 -2- 羧酸乙酯 (b-292)
Figure 02_image1534
在-78 ℃下向292-1 (1.00 g，6.40 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液中添加LDA (1.0 M於THF中，9.60 mL，9.60 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌0.5小時，且隨後將三丁基氯錫烷(2.50 g，7.68 mmol)添加至反應物中。將混合物在-78℃下攪拌4 h。當反應完成時，其用NH4 Cl水溶液(50.0 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚)純化，得到呈無色油狀物之b-292 (1.30 g，46%產率)。合成 2-( 苯甲基胺基 ) 乙腈 (b-294)
Figure 02_image1536
將294-1 (1.00 g，8.34 mmol)、苯基甲胺(983 mg，9.17 mmol)及DIPEA (2.15 g，16.7 mmol)於MeCN (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 100/1)純化，得到呈棕色油狀物之b-294 (1.10 g，90%產率)。合成 2-( 苯甲基胺基 ) 乙基胺基甲酸三級丁酯 (b-295)
Figure 02_image1538
在0℃下向295-1 (500 mg，3.12 mmol)及苯甲醛(331 mg，3.12 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之溶液中添加NaBH4 (177 mg，4.68 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈無色油狀物之b-295 (550 mg，70%產率)。合成 2- 胺基 -6-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 (b-300)
Figure 02_image1540
將300-1 (500 mg，2.44 mmol)、MeI (415 mg，2.92 mmol)及K2 CO3 (673 mg，4.87 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (250 mL)中，且隨後用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色固體之b-300 (450 mg，84%產率)。 合成2-苯甲醯胺基-5-溴苯甲酸甲酯(301-2 )
Figure 02_image1542
將301-1 (1.00 g，4.35 mmol)、苯甲醯氯(733 mg，5.22 mmol)及NaHCO3 (921 mg，8.69 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈灰色固體之301-2 (1.36 g，94%產率)。 合成2-苯甲醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(b-301 )
Figure 02_image1544
將301-2 (1.16 g，3.47 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (1.32 g，5.21 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (127 mg，0.174 mmol)及KOAc (681 mg，6.94 mmol)於二㗁烷(20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌5 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之b-301 (1.36 g，100%產率)。合成 2- 溴 -5- 硫代胺甲醯基 苯甲酸甲酯 (b-287)
Figure 02_image1546
將287-1 (200 mg，0.833 mmol)及P2 S5 (222 mg，1.00 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之b-287 (200 mg，88%產率)。合成 2- 氰基異菸鹼酸甲酯 (302-2)
Figure 02_image1548
將302-1 (1.70 g，7.87 mmol)、Zn(CN)2 (462 mg，3.93 mmol)及Pd(PPH3 )4 (182 mg，0.157 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之302-2 (1.00 g，78%產率)。合成 2- 硫代胺甲醯基異菸鹼酸 甲酯 (b-302)
Figure 02_image1550
將302-2 (1.00 g，6.17 mmol)及P2 S5 (1.64 g，7.400 mmol)於EtOH (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之b-302 (400 mg，33%產率)。合成 4- 氯吡啶 -2- 基胺基甲酸三級丁酯 (310-2)
Figure 02_image1552
在0℃下向310-1 (5.00 g，38.9 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiHDMS (1.0 M於己烷中，92.7 mL，92.7 mmol)。將反應物在0℃下攪拌10 min，且隨後將(Boc)2 O (10.2 g，46.7 mmol)添加至反應物中。在0℃下攪拌混合物0.5 h。當反應完成時，其用NH4 Cl水溶液(200 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈灰色固體之310-2 (6.20 g，70%產率)。合成 2-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 氯菸鹼酸 乙酯 (310-3)
Figure 02_image1554
在-78℃下向310-2 (3.00 g，13.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.0 M於THF中，16.4 mL，32.8 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30 min，且隨後將氯甲酸乙酯(2.14 g，19.7 mmol)添加至反應物中。在-78℃下攪拌混合物1 h。當反應完成時，其用NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈橙色固體之310-3 (2.10 g，53%產率)。合成 2-( 三級丁氧基羰基 胺基 )-4- 氯菸鹼酸 (310-4)
Figure 02_image1556
向310-3 (200 mg，0.665 mmol)於THF/H2 O (v/v = 4/1，5.00 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.83 mL)。在室溫下攪拌反應物48 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈白色固體之310 - 4 (100 mg，55%產率)。合成 2- 胺基 -4- 氯菸鹼酸 (b-310)
Figure 02_image1558
將310-4 (100 mg，0.366 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈白色固體之b-310 (80.0 mg，100%產率)。合成 2- 胺基 -4- 甲氧基菸鹼酸 乙酯 (b-313)
Figure 02_image1560
將310 - 3 (200 mg，0.665 mmol)及濃縮HCl (2.0 mL)於MeOH (5.0 mL)中之混合物回流2 h。當反應完成時，將其濃縮得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之b-313 (160 mg，100%產率)。 合成3-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(332-2 )
Figure 02_image1562
將332-1 (1.00 g，4.63 mmol)、MeI (788 mg，5.55 mmol)及K2 CO3 (1.28 g，9.26 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (250 mL)中，且隨後用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之332-2 (800 mg，75%產率)。合成 2-( 苯甲基 (2- 羧基乙基 ) 胺基 )-4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -5- 羧酸 (b-332)
Figure 02_image1564
將332-2 (800 mg，3.48 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(636 mg，5.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (127 mg，0.174 mmol)及Na2 CO3 (738 mg，6.96 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之b-332 (700 mg，89%產率)。合成 3- 胺基 -5- 溴 -4- 甲基噻吩 -2- 羧酸甲酯 (361-2)
Figure 02_image1566
向361-1 (2.00 g，11.7 mmol)及AcOH (20 mL)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中添加Br2 (1.96 g，12.3 mmol)。在50℃下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其用H2 O (100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，且隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之361-2 (600 mg，21%產率)。合成 3- 胺基 -4- 甲基 -5- 苯基噻吩 -2- 羧酸甲酯 (b-361)
Figure 02_image1568
將361-2 (600 mg，2.40 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(439 mg，3.60 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (87.7 mg，0.120 mmol)及Na2 CO3 (509 mg，4.80 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色固體之b-361 (200 mg，34%產率)。合成 3- 胺基苯并 [b ] 噻吩 -2- 羧酸甲酯 (b-372)
Figure 02_image1570
將372-1 (1.00 g，8.26 mmol)、2-巰基乙酸甲酯(1.05 g，9.91 mmol)及t -BuOK (1.85 g，16.5 mmol)於DMF (10.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (50.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 150/1)純化，得到呈黃色固體之b-372 (1.20 g，70%產率)。合成 2- 胺基 -5- 環丙基菸鹼酸甲酯 (b-378)
Figure 02_image1572
將378-1 (1.00 g，4.33 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(961 mg，6.49 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (158 mg，0.216 mmol)及Cs2 CO3 (2.82 g，8.66 mmol)於THF/H2 O (v/v = 5/1，50.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之b-378 (190 mg，23%產率)。合成 2- 溴 -4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 (253-s)
Figure 02_image1574
將c (3.10 g，10.3 mmol)於HBr (2.0 M於AcOH中，20.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之253-s (3.30 g，88%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1,2- 二羧酸 1- 三級丁酯 2- 甲酯 (316-2)
Figure 02_image1576
將316-1 (1.00 g，4.09 mmol)、AcOH (491 mg，8.19 mmol)及c (1.24 g，4.09 mmol)於i -PrOH (10.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之316-2 (2.00 g，92%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (316-s)
Figure 02_image1578
將316-2 (2.00 g，0.401 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，30.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，過濾且乾燥固體，得到呈白色固體之316-s (1.20 g，74%產率)。合成 5- 溴 -2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 菸鹼酸甲酯 (344-s)
Figure 02_image1580
將344-1 (500 mg，2.16 mmol)、343-s (760 mg，2.16 mmol)、Pd2 (dba)3 (40.3 mg，0.0432 mmol)、X-phos (31.3 mg，0.0541 mmol)及Cs2 CO3 (1.41 g，4.33 mmol)於甲苯(20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色固體之344-s (420 mg，39%產率)。流程 2 ：化合物 之 表徵資料
# 化學結構 LCMS
b-244
Figure 02_image1582
 方法C ，純度為 84.1%，Rt = 1.474 min；MS計算值：345.1；MS實驗值：346.3 [M + H]+ 。
b-250
Figure 02_image1584
 方法C ，純度為 85.9%，Rt = 0.387 min；MS計算值：124.1；MS實驗值：125.3 [M + H]+ 。
b-257
Figure 02_image1586
 方法C ，純度為 73.9%，Rt = 1.843 min；MS計算值：393.2；MS實驗值：394.3 [M + H]+ 。
b-260
Figure 02_image1588
 方法A ，純度為 98.5%，Rt = 0.340 min；MS計算值：167.1；MS實驗值：168.4 [M + H]+ 。
b-263
Figure 02_image1590
 方法A ，純度為 98.5%，Rt = 0.303 min；MS計算值：181.1；MS實驗值：182.4 [M + H]+ 。
b-264
Figure 02_image1592
 方法A ，純度為 81.3%，Rt = 0.430 min；MS計算值：236.1；MS實驗值：237.4 [M + H]+ 。
b-268
Figure 02_image1594
 方法A ，純度為 99.3%，Rt = 0.641 min；MS計算值：227.1；MS實驗值：228.4 [M + H]+ 。
b-269
Figure 02_image1596
 方法C ，純度為 98.0%，Rt = 1.752 min；MS計算值：227.1；MS實驗值：228.3 [M + H]+ 。
b-270
Figure 02_image1598
 方法A ，純度為 51.5%，Rt = 0.525 min；MS計算值：270.1；MS實驗值：271.2 [M + H]+ 。
b-287
Figure 02_image1600
 方法B ，純度為 98.5%，Rt = 1.612 min；MS計算值：273.0；MS實驗值：274.0 [M + H]+ 。
b-288
Figure 02_image1602
 方法B ，純度為 79.3%，Rt = 1.646 min；MS計算值：256.1；MS實驗值：257.2 [M + H]+ 。
b-289
Figure 02_image1604
 方法B ，純度為 35.8%，Rt = 1.618 min；MS計算值：339.2；MS實驗值：340.3 [M + H]+ 。
b-290
Figure 02_image1606
 方法C ，純度為 69.4%，Rt = 2.407 min；MS計算值：330.1；無MS實驗值。
b-291
Figure 02_image1608
 方法B ，純度為 90.8%，Rt = 2.128 min；MS計算值：427.2；MS實驗值：428.2 [M + H]+ 。
b-292
Figure 02_image1610
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.86-0.91 (9H, m), 1.10-1.15 (5H, m), 1.30-1.39 (10H, m), 1.51-1.59 (6H, m), 4.34 (2H, q,J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, d,J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, d,J = 3.2 Hz)。
b-294
Figure 02_image1612
 方法B ，純度為 54.6%，Rt = 0.985 min；MS計算值：146.1；MS實驗值：147.3 [M + H]+ 。
b-295
Figure 02_image1614
 方法B ，純度為 48.1%，Rt = 1.512 min；MS計算值：250.2；MS實驗值：251.3 [M + H]+ 。
b-299
Figure 02_image1616
 方法C ，純度為 97.8%，Rt = 2.245 min；MS計算值：222.1；無MS實驗值。
b-300
Figure 02_image1618
 方法B ，純度為 90.1%，Rt = 1.768 min；MS計算值：219.1；MS實驗值：220.1 [M + H]+ 。
b-301
Figure 02_image1620
 方法C ，純度為 80.6%，Rt = 2.302 min；MS計算值：381.2；MS實驗值：382.2 [M + H]+ 。
b-302
Figure 02_image1622
 方法B ，純度為 88.7%，Rt = 1.488 min；MS計算值：196.0；MS實驗值：197.1 [M + H]+ 。
b-306
Figure 02_image1624
 方法B ，純度為 72.2%，Rt = 1.523 min；MS計算值：214.0；MS實驗值：215.1 [M + H]+ 。
b-309
Figure 02_image1626
 方法B ，純度為 92.1%，Rt = 1.459 min；MS計算值：242.1；MS實驗值：243.3 [M + H]+ 。
b-310
Figure 02_image1628
 無MS資料。
b-313
Figure 02_image1630
 無MS資料。
b-332
Figure 02_image1632
 方法A ，純度為 99.5%，Rt = 0.707 min；MS計算值：227.1；MS實驗值：228.4 [M + H]+ 。
b-348
Figure 02_image1634
 方法C ，純度為 81.1%，Rt = 2.308 min；MS計算值：234.1；MS實驗值：235.0 [M + H]+ 。
b-349
Figure 02_image1636
 方法B ，純度為 69.9%，Rt = 1.475 min；MS計算值：242.1；MS實驗值：243.3 [M + H]+ 。
b-357
Figure 02_image1638
 方法C ，純度為 51.7%，Rt = 1.151 min；MS計算值：272.1；MS實驗值：273.1 [M + H]+ 。
b-358
Figure 02_image1640
 方法A ，純度為 95.6%，Rt = 0.510 min；MS計算值：239.1；MS實驗值：240.0 [M + H]+ 。
b-361
Figure 02_image1642
 方法B ，純度為 75.1%，Rt = 2.559 min；MS計算值：247.1；MS實驗值：248.2 [M + H]+ 。
b-372
Figure 02_image1644
 方法A ，純度為 100%，Rt = 0.696 min；MS計算值：207.0；MS實驗值：208.3 [M + H]+ 。
b-378
Figure 02_image1646
 方法A ，純度為 82.4%，Rt = 0.426 min；MS計算值：192.1；MS實驗值：193.4 [M + H]+ 。
b-380
Figure 02_image1648
 方法A ，純度為 85.8%，Rt = 0.595 min；MS計算值：195.1；MS實驗值：196.3 [M + H]+ 。
253-s
Figure 02_image1650
 方法B ，純度為 96.3%，Rt = 2.508 min；MS計算值：363.0；MS實驗值：364.0 [M + H]+ 。
316-s
Figure 02_image1652
 方法B ，純度為 93.4%，Rt = 1.951 min；MS計算值：427.1；MS實驗值：428.1 [M + H]+ 。
343-s
Figure 02_image1654
 方法A ，純度為 91.2%，Rt = 1.055 min；MS計算值：349.0；MS實驗值：350.0 [M + H]+ 。
344-s
Figure 02_image1656
 方法B ，純度為 83.8%，Rt = 2.577 min；MS計算值：499.0；MS實驗值：500.0 [M + H]+ 。
346-s
Figure 02_image1658
 方法B ，純度為 94.3%，Rt = 2.406 min；MS計算值：383.0；MS實驗值：384.0 [M + H]+ 。
356-s
Figure 02_image1660
 方法B ，純度為 84.8%，Rt = 2.916 min；MS計算值：498.0；無MS實驗值。
366-s
Figure 02_image1662
 無MS資料。
合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-1-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙醯基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (244-3)
Figure 02_image1664
將b-244 (160 mg，0.463 mmol)及c (140 mg，0.463 mmol)於EtOH (5.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色油狀物之244-3 (200 mg，69%產率)。合成 1-(3- 胺基丙醯基 )-4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (244-4)
Figure 02_image1666
將244-3 (200 mg，0.318 mmol)及水合肼(31.8 mg，0.635 mmol)於EtOH (5.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色油狀物之244 - 4 (150 mg，95%產率)。合成 1-(3- 胺基丙醯基 )-4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸 (I-199)
Figure 02_image1668
向244-4 (150 mg，0.300 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.375 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (30.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I - 199 (10.0 mg，6.9%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-N - 甲基 丙醯胺 (I-200)
Figure 02_image1670
將I-47 (100 mg，0.216 mmol)、甲胺(8.04 mg，0.259 mmol)、HATU (164 mg，0.432 mmol)及DIPEA (83.5 mg，0.647 mmol)於DMF (2.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (20.0 mL)中，且隨後用EtOAc (30.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (20.0 mL×2)及鹽水(20.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-200 (10.0 mg，9.7%產率)。合成 6-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 醇 (I-201)
Figure 02_image1672
將249-1 (28.0 mg，0.226 mmol)及c (68.2 mg，0.226 mmol)於EtOH (2.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-201 (15.0 mg，16%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 (253-3)
Figure 02_image1674
將253-2 (100 mg，0.382 mmol)、253-s (139 mg，0.382 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (13.9 mg，0.0191 mmol)及Na2 CO3 (80.9 mg，0.763 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，2.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之253-3 (80 mg，50%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸 (I-203)
Figure 02_image1676
向253-3 (80.0 mg，0.190 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.238 mL)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由再結晶純化，得到呈白色固體之I - 203 (30.0 mg，39%產率)。合成 3-(3- 三級丁氧基 -2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯甲酸甲酯 (256-2)
Figure 02_image1678
將256-1 (1.00 g，3.41 mmol)及c (1.03 g，3.41 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈白色固體之256-2 (900 mg，46%產率)。合成 3-(3- 三級丁氧基 -2-((4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 甲基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯甲酸 (256-3)
Figure 02_image1680
向256-2 (900 mg，1.56 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v = 4/1/1，10.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，1.95 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (30.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (50.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之256 - 3 (700 mg，80%產率)。 合成2-(3-(2-(三級丁氧基羰基 胺基)乙基胺甲醯基)苯甲基)-3-(4-(3,4-二氯苯基)-5-異丁基噻唑-2-基胺基)丙酸三級丁酯(256-4 )
Figure 02_image1682
將256-3 (100 mg，0.177 mmol)、2-胺基乙基胺基甲酸三級丁酯(34.1 mg，0.213 mmol)、HATU (135 mg，0.355 mmol)及DIPEA (68.7 mg，0.532 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (30 mL)中，且隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟，得到呈黃色固體之256-4 (100 mg，80%產率)。合成 2-(3-(2- 胺基乙基 胺甲醯基 ) 苯甲基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸乙酯 (I-204)
Figure 02_image1684
將256-4 (100 mg，0.142 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-204 (20.0 mg，26%產率)。合成 3-((3-(2-( 三級丁氧基羰基 胺基 ) 乙基 胺甲醯基 ) 苯甲基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (257-3)
Figure 02_image1686
將b-257 (400 mg，1.02 mmol)及c (307 mg，1.02 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀物之257-3 (180 mg，26%產率)。合成 3-((3-(2- 胺基乙基 胺甲醯基 ) 苯甲基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸乙酯 (257-4)
Figure 02_image1688
將257-3 (180 mg，0.401 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，過濾且乾燥固體，得到呈白色固體之257-4 (60.0 mg，39%產率)。合成 3-((3-(2- 胺基乙基 胺甲醯基 ) 苯甲基 )(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙酸 (I-205)
Figure 02_image1690
向241-1 (60.0 mg，0.104 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.130 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 205 (20.0 mg，35%產率)。合成 2- 苯甲基 -3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-( 甲硫基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙酸 (I-206)
Figure 02_image1692
向221-2 (100 mg，0.214 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，3.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.267 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 206 (20.0 mg，21%產率)。合成 5-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )-2- 羥基 苯甲酸甲酯 (260-2)
Figure 02_image1694
將b-260 (200 mg，1.20 mmol)、253-s (437 mg，1.20 mmol)、Pd2 (dba)3 (22.3 mg，0.0239 mmol)、X-phos (17.3 mg，0.0299 mmol)及Cs2 CO3 (780 mg，2.39 mmol)於甲苯(20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色固體之260-2 (220 mg，41%產率)。合成 5-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )-2- 羥基 苯甲酸 (I-207)
Figure 02_image1696
向260-2 (220 mg，0.487 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.609 mL)。在室溫下攪拌反應物5 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (30.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 207 (5.00 mg，2.3%產率)。合成 5-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 羧酸甲酯 (268-2 )
Figure 02_image1698
將b-268 (145 mg，0.638 mmol)及c (193 mg，0.638 mmol)於EtOH (2.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之268-2 (200 mg，61%產率)。合成 5-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 聯苯基 -3- 羧酸 (I-215 )
Figure 02_image1700
向268-2 (200 mg，0.391 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.489 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (20.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由再結晶純化，得到呈白色固體之I - 215 (110 mg，57%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲酸 (271-2)
Figure 02_image1702
將271-1 (200 mg，1.46 mmol)、253-s (532 mg，1.46 mmol)、Pd2 (dba)3 (27.1 mg，0.0291 mmol)、X-phos (21.1 mg，0.0364 mmol)及Cs2 CO3 (949 mg，2.91 mmol)於甲苯(30.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH = 50/1)純化，得到呈黃色固體之271-2 (150 mg，24%產率)。合成 2-(3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 乙基胺基甲酸三級丁酯 (271-3)
Figure 02_image1704
將271-2 (150 mg，0.356 mmol)、2-胺基乙基胺基甲酸三級丁酯(68.4 mg，0.427 mmol)、HATU (271 mg，0.712 mmol)及DIPEA (138 mg，1.07 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (50 mL)中，且隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30 mL×2)及鹽水(30 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色固體之271-3 (80.0 mg，40%產率)。合成 N -(2- 胺基乙基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲醯胺 (I-218)
Figure 02_image1706
將271-3 (80.0 mg，0.142 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體之I-218 (10.0 mg，15%產率)。合成 5-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 菸鹼酸 (I-221)
Figure 02_image1708
將276-1 (41.6 mg，0.301 mmol)、253-s (100 mg，0.274 mmol)、Pd2 (dba)3 (51.2 mg，0.0548 mmol)、X-phos (39.6 mg，0.0685 mmol)及Cs2 CO3 (179 mg，0.548 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-221 (8.00 mg，6.9%產率)。合成 3-(4-( 溴甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 (283-2)
Figure 02_image1710
將b - 283 (550 mg，2.56 mmol)及1,3-二溴丙-2-酮(10 mL)之混合物在無溶劑之情況下在80℃下攪拌2 h。當反應完成時，將混合物用EtOAc (150 mL)溶解，隨後用H2 O (50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之283 - 2 (680 mg，77%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯 苯甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 (283-3)
Figure 02_image1712
將283-2 (680 mg，2.18 mmol)、3,4-二氯苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(623 mg，3.27 mmol)、Pd(PPh3 )4 (50.4 mg，0.0436 mmol)及K2 CO3 (601 mg，4.36 mmol)於DMF/H2 O (v/v = 10/1，22.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (200 mL)中，且隨後用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之283-3 (255 mg，31%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯 苯甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸 (I-223)
Figure 02_image1714
向283-3 (55.0 mg，0.145 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.182 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 223 (26.0 mg，49%產率)。合成 2- 溴 -5-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 (287-2)
Figure 02_image1716
將b-287 (200 mg，0.730 mmol)及c-2 (248 mg，0.766 mmol)於EtOH (5.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈無色油狀物之287-2 (100 mg，27%產率)。合成 2- 溴 -5-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 苯甲酸 (I-224)
Figure 02_image1718
向287-2 (100 mg，0.200 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.250 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 224 (60.0 mg，62%產率)。合成 6-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸 甲酯 (291-2)
Figure 02_image1720
將b-291 (390 mg，0.915 mmol)、253-s (400 mg，1.10 mmol)及Pd(PPh3 )4 (21.2 mg，0.0183 mmol)於NMP (5.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下在微波下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (80 mL)中，且隨後用EtOAc (80 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之291-2 (300 mg，65%產率)。 合成6-(4-(3,4-二氯苯基)-5-異丁基噻唑-2-基)吡啶甲酸(I-228 )
Figure 02_image1722
向291-2 (300 mg，0.712 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.890 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 228 (50.0 mg，17%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙腈 (293-1)
Figure 02_image1724
向I-189 (120 mg，0.259 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加POCl3 (0.20 mL)。在100℃下攪拌反應物5 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (30 mL)中，且隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30 mL×2)及鹽水(30 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之293-1 (40.0 mg，35%產率)。合成 3-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丙脒 (I-230)
Figure 02_image1726
向293-1 (40.0 mg，0.090 mmol)及NH4 Cl (9.63 mg，0.180 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加AlMe3 (1.0 M於甲苯中，0.45 mL，0.450 mmol)。在90℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-230 (10.0 mg，24%產率)。合成 2-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙腈 (294-2)
Figure 02_image1728
將b-294 (600 mg，4.10 mmol)、c (1.24 g，4.10 mmol)及AcOH (492 mg，8.20 mmol)於t -BuOH (5.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之294-2 (1.10 g，62%產率)。合成 2-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙脒 (I-231)
Figure 02_image1730
將294-2 (50.0 mg，0.116 mmol)於NH3 (7.0 M於MeOH中，3.0 mL)中之混合物在50 ℃下密封攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈灰白色固體之I-231 (18.0 mg，35%產率)。合成 2-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基胺基甲酸三級丁酯 (295-2 )
Figure 02_image1732
將b-295 (550 mg，2.20 mmol)、c (664 mg，2.20 mmol)及AcOH (264 mg，4.39 mmol)於i -PrOH (5.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。當反應完成時，混合物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之295-2 (350 mg，30%產率)。合成 N 1 - 苯甲基 -N 1 -(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 乙烷 - 1 , 2 - 二胺 (295-3)
Figure 02_image1734
將295-2 (350 mg，0.655 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。當反應完成時，過濾且乾燥固體，得到呈白色固體之295-3 (270 mg，95%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-10,10- 二甲基 -8- 側氧基 -1- 苯基 -9- 氧雜 -2,5,7- 三氮 十一烷 -6- 亞基胺基甲酸三級丁酯 (295-4)
Figure 02_image1736
將295-3 (270 mg，0.622 mmol)及s (199 mg，0.684 mmol)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。當反應完成時，過濾反應混合物，且殘餘物用CH2 Cl2 (2.0 mL×2)洗滌，乾燥，得到呈黃色固體之295 - 4 (310 mg，74%產率)。合成 2-(2-( 苯甲基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胍 (I-232)
Figure 02_image1738
將295-4 (310 mg，0.655 mmol)及HCl (4.0 M於二㗁烷中，2.0 mL)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，過濾且固體藉由用EtOAc (2.0 mL×3)洗滌來純化，得到呈白色固體之I - 232 (120 mg，55%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 )2 - 氰基吡啶 (297-3)
Figure 02_image1740
將297-1 (300 mg，2.46 mmol)、178-s (617 mg，2.05 mmol)及Cs2 CO3 (1.33 g，4.10 mmol)於DMF (8.0 mL)中之混合物在120℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之297-3 (100 mg，12%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 吡啶甲酸 (I-234)
Figure 02_image1742
向297-3 (100 mg，0.248 mmol)於H2 O (1.0 mL)中之溶液中添加NaOH (5.0 M於H2 O中，0.248 mL)。在90℃下攪拌反應物1 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (10.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (40 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-234 (30.0 mg，29%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1,2- 二羧酸 1- 苯甲酯 2- 甲酯 (316-3)
Figure 02_image1744
向316-s (180 mg，0.420 mmol)及K2 CO3 (116 mg，0.840 mmol)於THF/H2 O (v/v =5/1，10.0 mL)中之混合物中添加氯甲酸苯甲酯(86.0 mg，0.504 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之316-3 (120 mg，51%產率)。合成 1-( 苯甲氧基羰基 )-4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸 (I-244)
Figure 02_image1746
向316-3 (120 mg，0.213 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.267 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 244 (40.0 mg，34%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸 (317-1)
Figure 02_image1748
向316-s (200 mg，0.467 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.584 mL)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由再結晶純化，得到呈黃色固體之317 - 1 (150 mg，78%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-1-( 乙氧基 羰基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸 (I-245)
Figure 02_image1750
向317-1 (150 mg，0.362 mmol)及Et3 N (73.1 mg，0.724 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之混合物中添加氯甲酸乙酯(47.1 mg，0。434 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-245 (25.0 mg，14%產率)。合成 1- 苯甲醯基 -4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (318-1 )
Figure 02_image1752
將316-s (200 mg，0.467 mmol)、苯甲酸(68.4 mg，0.560 mmol)、HATU (355 mg，0.934 mmol)及DIPEA (181 mg，1.40 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之318-1 (70.0 mg，28%產率)。合成 1- 苯甲醯基 -4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸 (I-246 )
Figure 02_image1754
向318-1 (70.0 mg，0.131 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.164 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 246 (30.0 mg，44%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-1-( 甲基 胺甲醯基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸甲酯 (324-1)
Figure 02_image1756
將316-s (80.0 mg，0.187 mmol)、甲胺(8.70 mg，0.280 mmol)、三光氣(66.6 mg，0.224 mmol)及吡啶(44.3 mg，0.561 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。當反應完成時，將其用H2 O (10 mL×2)及鹽水(10 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色油狀物之324-1 (40.0 mg，44%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-1-( 甲基 胺甲醯基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸 (I-251)
Figure 02_image1758
向324-1 (40.0 mg，0.0824 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.103 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至6-7。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 251 (25.0 mg，64%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1,2- 二羧酸 1- 異丙酯 2- 甲酯 (326-1)
Figure 02_image1760
向316-s (50.0 mg，0.117 mmol)及Et3 N (23.6 mg，0.234 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之混合物中添加氯甲酸異丙酯(17.2 mg，0.140 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之326-1 (50.0 mg，83%產率)。合成 4-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 )-1-( 異丙氧基羰基 ) 哌 𠯤 -2- 羧酸 (I-253)
Figure 02_image1762
向326-1 (50.0 mg，0.0972 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.121 mL)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 253 (30.0 mg，62%產率)。合成 2- 胺基 -4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -5- 甲腈 (341-2)
Figure 02_image1764
將341-1 (1.00 g，4.67 mmol)及硫脲(427 mg，5.61 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈白色固體之341-2 (1.10 g，87%產率)。合成 2- 溴 -4-(3,4- 二氯苯基 ) 噻唑 -5- 甲腈 (341-3)
Figure 02_image1766
將341-2 (900 mg，3.33 mmol)、亞硝酸三級丁酯(412 mg，4.00 mmol)及CuBr2 (446 mg，2.00 mmol)於MeCN (20.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之341-3 (950 mg，85%產率)。合成 2- 溴 -4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(1H - 四唑 -5- 基 ) 噻唑 (341-4)
Figure 02_image1768
將341-3 (1.00 g，2.99 mmol)、TMSN3 (1.72 g，15.0 mmol)及AlCl3 (397 mg，2.99 mmol)於THF (100 mL)中之混合物在70℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色固體之341-4 (1.00 g，89%產率)。合成 2- 溴 -4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(1- 甲基 -1H - 四唑 -5- 基 ) 噻唑 (341-5)
Figure 02_image1770
將341-4 (600 mg，1.59 mmol)、MeI (271 mg，1.91 mmol)及K2 CO3 (439 mg，3.18 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (80 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈灰白色固體之341-5 (500 mg，80%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(1- 甲基 -1H - 四唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 菸鹼酸甲酯 (341-6 )
Figure 02_image1772
將341-5 (100 mg，0.256 mmol)、2-胺基菸鹼酸甲酯(46.7 mg，0.307 mmol)、Pd2 (dba)3 (47.6 mg，0.0511 mmol)、X-phos (36.9 mg，0.0639 mmol)及Cs2 CO3 (167 mg，0.511 mmol)於甲苯(20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由用EtOAc (3.0 mL×3)洗滌來純化，得到呈黃色固體之341 - 6 (60.0 mg，51%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(1- 甲基 -1H - 四唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 菸鹼酸 (I-257 )
Figure 02_image1774
向341-6 (60.0 mg，0.130 mmol)於H2 O (1.0 mL)中之溶液中添加NaOH (5.0 M於H2 O中，0.130 mL)。在90℃下攪拌反應物1 h。當反應完成時，用HCl (1.0 M)將所得反應物調節至pH 4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 257 (30.0 mg，52%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 )-5- 苯基菸鹼酸 (I-259)
Figure 02_image1776
將344-s (200 mg，0.399 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(73.0 mg，0.599 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (58.3 mg，0.0798 mmol)及Na2 CO3 (84.6 mg，0.798 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，20.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-259 (20.0 mg，10%產率)。合成 5- 溴 -2-(4-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 菸鹼酸甲酯 (347-2)
Figure 02_image1778
將347-1 (200 mg，0.866 mmol)、346-s (333 mg，0.866 mmol)、Pd2 (dba)3 (16.1 mg，0.0173 mmol)、X-phos (12.5 mg，0.0217 mmol)及Cs2 CO3 (564 mg，1.73 mmol)於甲苯(10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色固體之347-2 (200 mg，43%產率)。合成 2-(4-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 )-5- 苯基菸鹼酸 (I-262)
Figure 02_image1780
將347-2 (100 mg，0.187 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(34.2 mg，0.280 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (27.3 mg，0.0374 mmol)及Na2 CO3 (39.6 mg，0.374 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，5.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-262 (20.0 mg，21%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(1- 甲基 -1H - 四唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 噻吩 -2- 羧酸甲酯 (355-2)
Figure 02_image1782
將355-1 (48.2 mg，0.307 mmol)、341-5 (100 mg，0.256 mmol)、Pd2 (dba)3 (47.6 mg，0.0511 mmol)、X-phos (36.9 mg，0.0639 mmol)及Cs2 CO3 (167 mg，0.511 mmol)於甲苯(10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由用EtOAc (3.0 mL×3)洗滌來純化，得到呈黃色固體之355 - 2 (100 mg，84%產率)。合成 3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5-(1- 甲基 -1H - 四唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基胺基 ) 噻吩 -2- 羧酸 (I-269)
Figure 02_image1784
向355-2 (100 mg，0.214 mmol)於H2 O (1.0 mL)中之溶液中添加NaOH (5.0 M於H2 O中，0.267 mL)。在60℃攪拌反應物1 h。當反應完成時，用HCl (1.0 M)將所得反應物調節至pH 4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 269 (20.0 mg，21%產率)。合成 3-( 三級丁氧基羰基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧酸甲酯 (363-1)
Figure 02_image1786
將333-2 (1.30 g，2.95 mmol)、(Boc)2 O (669 mg，3.09 mmol)及DMAP (378 mg，3.09 mmol)於THF (50.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈白色固體之363-1 (1.10 g，69%產率)。合成 3-( 三級丁氧基羰基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 羧酸 (363-2)
Figure 02_image1788
向363-1 (1.10 g，2.03 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，10.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，2.54 mL)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (50.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至6-7。將混合物用EtOAc (100.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(50.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之363 - 2 (800 mg，75%產率)。合成 2-(2-(3- 三級丁基 脲基 ) 乙基 胺甲醯基 ) 噻吩 -3- 基 (4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (363-3)
Figure 02_image1790
將363-2 (200 mg，0.379 mmol)、2-胺基乙基胺基甲酸三級丁酯(72.9 mg，0.455 mmol)、HATU (288 mg，0.758 mmol)及DIPEA (147 mg，1.14 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (100 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液，得到粗產物，其藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH = 100/1)純化，得到呈黃色固體之363-3 (140 mg，55%產率)。合成 N -(2- 胺基乙基 )-3-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丁基噻唑 -2- 基胺基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 (I-276)
Figure 02_image1792
將363-3 (140 mg，0.209 mmol)於HCl (4.0 M於二㗁烷中，5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，藉由再結晶將其純化，得到呈黃色固體之I - 276 (70.0 mg，71%產率)。合成 5- 溴 -3-(4-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 噻吩 -2- 羧酸甲酯 (367-2)
Figure 02_image1794
將367-1 (368 mg，1.56 mmol)、346-s (500 mg，1.30 mmol)、Pd2 (dba)3 (242 mg，0.260 mmol)、X-phos (188 mg，0.325 mmol)及Cs2 CO3 (847 mg，2.60 mmol)於甲苯(50.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之367-2 (300 mg，43%產率)。合成 3-(4-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 )-5- 苯基噻吩 -2- 羧酸甲酯 (367-3)
Figure 02_image1796
將367-2 (100 mg，0.185 mmol)、苯基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(33.9 mg，0.278 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (27.0 mg，0.037 mmol)及Na2 CO3 (39.2 mg，0.371 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，2.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之367-3 (80.0 mg，80%產率)。合成 3-(4-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 )-5- 苯基噻吩 -2- 羧酸 (I-279)
Figure 02_image1798
向367-3 (80.0 mg，0.149 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.186 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I - 279 (5.0 mg，6.4%產率)。合成 6'-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 )-2,3'- 聯吡啶 -5'- 羧酸甲酯 (377-1)
Figure 02_image1800
將344-s (100 mg，0.200 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(110 mg，0.299 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (28.0 mg，0.0399 mmol)及Et3 N (40.3 mg，0.399 mmol)於甲苯(10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH = 100/1)純化，得到呈黃色固體之377-1 (50.0 mg，50%產率)。合成 6'-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 )-2,3'- 聯吡啶 -5'- 羧酸 (I-282)
Figure 02_image1802
向377-1 (50.0 mg，0.100 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.125 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (5.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 282 (20.0 mg，41%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 菸鹼腈 (379-2)
Figure 02_image1804
將379-1 (61.1 mg，0.513 mmol)、343-s (150 mg，0.427 mmol)、Pd2 (dba)3 (79.5 mg，0.0854 mmol)、X-phos (61.7 mg，0.107 mmol)及Cs2 CO3 (278 mg，0.854 mmol)於甲苯(5.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之379-2 (120 mg，72%產率)。合成 2-(4-(3,4- 二氯苯基 )-5- 異丙基噻唑 -2- 基胺基 ) 菸鹼脒 (I-284)
Figure 02_image1806
將379-2 (120 mg，0.131 mmol)及NH3 (7.0 M於MeOH中，1.00 mL)之混合物在60℃下密封攪拌2 h。當反應完成時，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I - 284 (70.0 mg，56%產率)。其他例示性化合物之表徵資料
I-# 化學結構 LCMS 1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO)
199
Figure 02_image1808
 方法C ，純度為 95.5%，Rt = 2.002 min；MS計算值：484.1；MS實驗值：485.1 [M + H]+ 。 δ: 0.79-0.86 (6H, m), 1.70-1.77 (1H, m), 2.60-2.62 (4H, d,J = 7.2 Hz), 2.77-3.17 (5H, m), 3.74-3.89 (2H, m), 4.15-4.28 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.63-7.65 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, s)。
200
Figure 02_image1810
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.906 min；MS計算值：475.1；MS實驗值：476.0 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.75 (1H, m), 2.44-2.61 (7H, m),2.43 (3H, s), 3.62 (2H, t,J = 6.4, 6.4 Hz), 2.71-2.76 (1H, m), 4.6 (1H, s), 7.26-7.35 (5H, m), 7.51 (1H, d,J = 8.8 Hz), 7.62-7.73 (2H, m), 7.88 (1H, d,J = 10.8 Hz)。
201
Figure 02_image1812
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.443 min；MS計算值：407.1；MS實驗值：408.0 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.79 (1H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.95-6.20 (2H, m), 3.29-3.30 (2H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, dd,J = 2.0, 2.0 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.63-7.76 (2H,  m), 11.74 (1H, brs)。
202
Figure 02_image1814
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.298 min；MS計算值：407.1；MS實驗值：408.0 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.77 (1H, m), 2.59 (2H, d,J = 6.8 Hz), 4.20 (2H, d,J = 5.6 Hz), 6.17 (1H, t,J = 6.8 Hz), 7.30 (1H, dd,J = 2.0, 2.0 Hz), 7.38 (1H, dd,J = 1.2, 0.8 Hz), 7.48 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.64-7.66 (1H, m), 7.83 (1H, t,J = 5.6 Hz)。
203
Figure 02_image1816
 方法B ，純度為 97.1%，Rt = 2.363 min；MS計算值：405.1；MS實驗值：406.1 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.85-1.92 (1H, m), 2.86 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 7.74 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.01-8.03 (1H, m), 8.16 (1H, d,J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, t,J = 1.6 Hz), 13.29 (1H, brs)。
204
Figure 02_image1818
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.035 min；MS計算值：549.5；MS實驗值：550.2 [M + H]+ 。 δ: 0.84 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.65-1.75 (1H, m), 2.54 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.55-2.77 (4H, m), 2.96-3.33 (4H, m), 7.23-7.43 (3H, m), 7.59-7.78 (5H, m), 8.90 (1H, brs)。
205
Figure 02_image1820
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.157 min；MS計算值：548.1；MS實驗值：549.2 [M + H]+ 。 δ: 0.85 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.69-1.76 (1H, m), 2.26 (2H, s), 2.57-2.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.87 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.64 (1H, s), 7.35-7.39 (1H, t,J = 15.2, 7.6 Hz), 7.45-7.47 (2H, dd,J = 8.0, 1.6 Hz), 7.61-7.66 (3H, m), 7.93 (1H, s), 9.09 (1H, s)。
206
Figure 02_image1822
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.051 min；MS計算值：453.4；MS實驗值：454.0 [M + H]+ 。 δ: 2.33-2.34 (4H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 7.17-7.30 (5H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m)。
207
Figure 02_image1824
 方法B ，純度為 98.7%，Rt = 2.206 min；MS計算值：436.0；MS實驗值：437.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.77-1.80 (1H, m), 2.65 (2H, d,J = 6.8 Hz), 6.73-6.77 (1H, m),  7.51-7.58 (2H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.95-7.97 (1H, m),  9.79-9.81 (1H, m)。
208
Figure 02_image1826
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.033 min；MS計算值：454.0；MS實驗值：455.0 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.76-1.79 (1H, m), 2.65 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d,J = 2.8 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.68 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d,J = 2.0 Hz), 10.11 (1H, s)。
209
Figure 02_image1828
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.028 min；MS計算值：438.0；MS實驗值：439.0 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.76-1.79 (1H, m), 2.68 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, t,J = 10.0 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.68 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.77-7.82 (2H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 10.30 (1H, s)。
210
Figure 02_image1830
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.186 min；MS計算值：450.0；MS實驗值：451.0 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.78-1.82 (1H, m), 2.68 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 7.11(1H, d,J = 9.2 Hz), 7.58 (1H, d,J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, dJ = 8.4 Hz), 7.79-7.82 (2H, m), 7.94 (1H, s), 10.09 (1H, s), 12.58 (1H, brs)。
211
Figure 02_image1832
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.171 min；MS計算值：505.1；MS實驗值：506.0 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.79-1.83 (1H, m), 2.72 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.04-3.05 (3H, s), 7.11 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.58 (1H, d,J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, dJ = 8.4 Hz), 7.79-7.82 (2H, m), 7.94 (1H, s), 10.09 (1H, s), 12.58 (1H, brs)。
212
Figure 02_image1834
 方法C ，純度為 97.8%，Rt = 2.060 min；MS計算值：438.0；MS實驗值：439.2 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.74-1.85 (1H, m), 2.70 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.15-7.18 (1H, m), 7.58 (1H, dd,J = 8.4, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.88-7.92 (2H, m), 10.63 (1H, brs)。
213
Figure 02_image1836
 方法C ，純度為 97.7%，Rt = 1.875 min；MS計算值：488.0；MS實驗值：489.2 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.79-1.86 (1H, m), 2.75 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.61 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71-7.73 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.48 (1H, s), 10.76 (1H, s)。
214
Figure 02_image1838
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.161 min；MS計算值：434.0；MS實驗值：435.0 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.76-1.82 (1H, m), 2.31 (1H, s), 2.69 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.59 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.69 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.07 (1H,s), 10.26 (1H, s)。
215
Figure 02_image1840
 方法C ，純度為 98.9%，Rt = 2.216 min；MS計算值：496.0；MS實驗值：497.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.8 Hz),1.77-1.84 (1H, m), 2.73 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.39 (1H, dd,J = 14.8, 7.2 Hz), 7.49 (2H, dd,J = 15.2, 8.0 Hz), 7.60 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, dd,J = 14.8, 6.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.93 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.45-8.45 (1H, m), 10.49 (1H, s), 13.05 (1H, s)。
216
Figure 02_image1842
 方法C ，純度為 96.8%，Rt = 1.839 min；MS計算值：496.0；MS實驗值：497.0 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz),1.79-1.85 (1H, m), 2.72 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.28-7.39 (6H, m), 7.61 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.00 (1H, s), 10.42 (1H, s)。
217
Figure 02_image1844
 方法B ，純度為 96.9%，Rt = 2.230 min；MS計算值：539.1；MS實驗值：540.2 [M + H]+ 。 δ: 0.93 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.82-1.85 (1H, m), 2.75 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.53-7.63 (3H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.01-8.05 (4H, m), 8.67 (1H, s), 10.41 (2H, d,J = 10.8 Hz), 12.94 (1H, brs)。
218
Figure 02_image1846
 方法C ，純度為 97.9%，Rt = 2.319 min；MS計算值：462.1；MS實驗值：463.0 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.79-1.83 (1H, m), 2.65-2.72 (4H, m), 3.22-3.24 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.71 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.36 (1H, s), 10.32 (1H, brs)。
219
Figure 02_image1848
 方法C ，純度為 97.8%，Rt = 2.007 min；MS計算值：421.0；MS實驗值：422.2 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.84-1.91 (1H, m), 2.74 (2H, dJ = 6.8 Hz), 7.22-7.24 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.59 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.23 (1H, d,J = 9.2 Hz)。
220
Figure 02_image1850
 方法B ，純度為 99.0%，Rt = 1.886 min；MS計算值：421.0；MS實驗值：422.0 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.84 (1H, t,J = 6.8 Hz), 2.79 (2H, d,J = 6.8 Hz),  7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, s), 8.01 (1H, d,J = 5.2 Hz), 8.36 (1H, brs), 8.50 (1H, d,J = 5.2 Hz), 11.63 (1H, brs)。
221
Figure 02_image1852
 方法C ，純度為 99.6%，Rt = 1.903 min；MS計算值：421.0；MS實驗值：422.2 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.81-1.84 (1H, m), 2.74 (2H, dJ = 7.2 Hz), 7.61 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.73 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.67 (1H, brs), 8.95 (1H, d,J = 2.8 Hz), 10.59 (1H, brs)。
222
Figure 02_image1854
 方法C ，純度為 95.7%，Rt = 1.863 min；MS計算值：421.0；MS實驗值：422.2 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.80-1.85 (1H, m), 2.74 (2H, dJ = 7.2 Hz), 7.19-7.20 (1H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.69 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.78-7.81 (2H, m), 11.46 (1H, brs)。
223
Figure 02_image1856
 方法B ，純度為 97.8%，Rt = 2.059 min；MS計算值：362.9；MS實驗值：364.1 [M + H]+ 。 δ: 4.15 (2H, s), 7.31 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m), 8.41 (1H, t,J = 1.8 Hz), 13.22 (1H, brs)。
224
Figure 02_image1858
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.392 min；MS計算值：485.2；MS實驗值：486.0 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.86-1.92 (1H, m), 2.88 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.66-7.98 (5H, m), 8.24 (1H, m)。
225
Figure 02_image1860
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.141 min；MS計算值：481.1；MS實驗值：482.3 [M + H]+ 。 δ: 0.93 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.87-1.94 (1H, m), 2.89 (2H, dJ = 7.2 Hz), 7.34-7.44 (5H, m), 7.48 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 8.12 (1H, d,J = 1.2 Hz)。
226
Figure 02_image1862
 方法C ，純度為 99.0%，Rt = 2.023 min；MS計算值：482.1；MS實驗值：483.2 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.88-1.92 (1H, m), 2.89 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.56 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.75-7.81 (2H, m), 7.92 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 8.37 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.58 (2H, brs), 13.16 (1H, brs)。
227
Figure 02_image1864
 方法B ，純度為 97.6%，Rt = 2.367 min；MS計算值：474.1；MS實驗值：475.0 [M + H]+ 。 (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.93-2.00 (1H, m), 2.84 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.78 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d,J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d,J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, s)。
228
Figure 02_image1866
 方法B ，純度為 93.3%，Rt = 2.290 min；MS計算值：406.0；MS實驗值：407.1 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.89-1.97 (1H, m), 2.88 (2H, d,J = 7.2 Hz),  7.67 (1H, dd,J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.07-8.13 (2H, m), 8.34 (1H, dd,J = 7.2, 1.6 Hz), 13.57 (1H, brs)。
229
Figure 02_image1868
 方法B ，純度為 98.6%，Rt = 2.235 min；MS計算值：411.2；MS實驗值：412.1 [M+H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.81-1.89 (1H, m), 2.84 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, dd,J = 7.2, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 4.0 Hz), 7.70 (1H, d,J = 4.0 Hz), 7.74 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d,J = 2.0 Hz), 13.37 (1H, brs)。
230
Figure 02_image1870
 方法B ，純度為 94.8%，Rt = 2.243 min；MS計算值：460.1；MS實驗值：461.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.79-1.83 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.75-2.78 (2H, m) 3.84 (2H, t,J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, s), 7.29-7.37 (5H, m,), 7.54-7.57 (1H, m), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dJ = 2.0 Hz), 8.41-8.82 (2H, m), 10.51 (1H, brs)。
231
Figure 02_image1872
 方法B ，純度為 98.1%，Rt = 2.081 min；MS計算值：446.1；MS實驗值：447.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 2.66 (2H, d,J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.30-7.33 (3H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.52 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.84-8.94 (3H, m)。
232
Figure 02_image1874
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.190 min；MS計算值：475.2；MS實驗值：476.2 [M + H]+ 。 δ: 0.84 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.70-1.73 (1H, m), 2.58 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.43-3.46 (2H, m), 3.56-3.60 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.16 (4H, brs), 7.25-7.30 (3H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.51 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.82-7.86 (1H, m)。
233
Figure 02_image1876
 方法B ，純度為 98.2%，Rt = 2.287 min；MS計算值：421.1；MS實驗值：422.0 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.84-1.91 (1H, m), 2.77 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, q,J = 4.8 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.70 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 8.57-8.59 (1H, m), 11.55 (1H, brs), 14.12 (1H, brs)。
234
Figure 02_image1878
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.122 min；MS計算值：421.0；MS實驗值：422.1 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.82 (1H, d,J = 6.4 Hz), 2.72 (2H, d,J = 7.2 Hz),  7.61 (2H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, brs), 8.92 (1H, d,J = 8.4 Hz), 13.88 (1H, brs)。
235
Figure 02_image1880
 方法C ，純度為 96.9%，Rt = 2.344 min；MS計算值：496.0；MS實驗值：497.2 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.77-1.83 (1H, m), 2.70 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.29 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.42 (2H, t,J = 8.0 Hz), 7.58-7.63 (3H, m), 7.70 (1H, t,J = 8.4 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.41 (1H, d,J = 8.8 Hz), 13.48 (1H, s)。
236
Figure 02_image1882
 方法B ，純度為 99.6%，Rt = 2.326 min；MS計算值：488.0；MS實驗值：489.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.73-1.79 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.44-7.72 (5H, m), 8.31 (1H, m), 9.66 (1H, s)。
237
Figure 02_image1884
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.225 min；MS計算值：524.0；MS實驗值：495.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.84-1.91 (1H, m), 2.85 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.56-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.96-7.98 (1H, m), 8.16 (1H, dd,J =8.8, 2.4 Hz), 8.56 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, d,J = 8.8 Hz), 12.78 (1H, s)。
238
Figure 02_image1886
 方法B ，純度為 97.9%，Rt = 2.315 min；MS計算值：406.0；MS實驗值：407.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.80-1.89 (1H, m), 2.88 (2H, d,J = 6.8 Hz),  7.68 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.75 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.80 (1H, d,J = 4.8 Hz), 13.45 (1H, brs)。
239
Figure 02_image1888
 方法B ，純度為 97.8%，Rt = 2.148 min；MS計算值：422.0；MS實驗值：423.1 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.88-1.91 (1H, m), 2.79 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.61 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.71 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, d,J = 5.2 Hz), 9.03 (1H, d,J = 4.8 Hz), 11.86 (1H, brs)。
240
Figure 02_image1890
 方法C ，純度為 95.8%，Rt = 1.997 min；MS計算值：424.0；MS實驗值：425.0 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.84-1.91 (1H, m), 2.87 (2H, dJ = 7.2 Hz), 7.66 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.74 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.41 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.78 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
241
Figure 02_image1892
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.456 min；MS計算值：497.2；MS實驗值：498.2 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.85-1.92 (1H, m), 2.77 (2H, d,J = 6.8 Hz), 6.99 (1H, d,J = 5.2 Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.70 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d,J = 5.2 Hz), 10.92 (1H, m), 13.67 (1H, brs)。
242
Figure 02_image1894
 方法B ，純度為 97.8%，Rt = 2.393 min；MS計算值：455.0；MS實驗值：456.0 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.83-1.86 (1H, m), 2.72 (2H, dJ = 6.8 Hz), 7.15 (1H, d,J = 5.2 Hz), 7.57 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d,J = 1.2 Hz), 8.36 (1H, d,J = 5.6 Hz)。
243
Figure 02_image1896
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.227 min；MS計算值：451.1；MS實驗值：452.0 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.81-1.87 (1H, m), 2.65 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 6.82 (1H, m), 7.55-7.78 (3H, m), 8.33 (1H, d,J = 6.0 Hz)。
244
Figure 02_image1898
 方法C ，純度為 98.1%，Rt = 2.174 min；MS計算值：547.1；MS實驗值：548.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, dd,J = 6.4, 3.2 Hz), 1.72-1.76 (1H, m), 2.61 (2H, d,J = 7.2 Hz),  2.92-2.95 (1H, m),  3.18 (2H, dd,J = 12.4, 4.4 Hz),  3.84-3.89 (2H, m),  4.26 (1H, t,J = 13.6 Hz),   4.56 (1H, s),  5.09 (2H, d,J = 12.8 Hz),  7.28-7.37 (5H, m), 7.48 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
245
Figure 02_image1900
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.972 min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.1 [M + H]+ 。 δ: 0.86-0.89 (6H, m), 1.18 (3H, dt,J = 21.2, 7.2 Hz), 1.73-1.79 (1H, m), 2.64 (2H, dJ = 7.2 Hz), 2.90-2.96 (1H, m), 3.17 (2H, dd,J = 12.4, 4.4 Hz), 3.84 (2H, d,J = 12.4 Hz), 4.01-4.09 (1H, m), 4.26 (1H, t,J = 11.2 Hz), 4.52 (1H, d,J = 28.4 Hz), 7.50 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
246
Figure 02_image1902
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.164 min；MS計算值：517.0；MS實驗值：518.1 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.78 (1H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.74-5.11 (4H, m), 7.23 (1H, brs), 7.39-7.40 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 1.6 Hz)。
247
Figure 02_image1904
 方法C ，純度為 97.8%，Rt = 2.007 min；MS計算值：421.0；MS實驗值：422.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.77 (1H, m), 2.64 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.04-3.13 (1.4H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.56-3.60 (0.6H, m), 3.72-3.75 (0.6H, m), 3.96-3.98 (0.4H, m), 4.15-4.19 (0.4H, m), 4.35-4.39 (1.4H, m), 5.21-5.22 (0.6H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz), 13.35 (1H, brs)。
248
Figure 02_image1906
 方法C ，純度為 95.0%，Rt = 2.039 min；MS計算值：523.1；MS實驗值：524.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.71-1.78 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 2.97-2.99 (2H, m), 3.63-3.65 (1H, m), 3.86-3.88 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.70-5.06 (1H, m),7.11 (1H, brs), 7.39-7.51 (2H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71-7.76 (2H, m)。
249
Figure 02_image1908
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.886 min；MS計算值：519.0；MS實驗值：520.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, s), 1.73-1.77 (1H, m), 2.64 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.75-4.19 (2H, m), 4.37-4.49 (2H, m), 5.27 (1H, s), 7.50-7.78 (4H, m), 8.93 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
250
Figure 02_image1910
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.911 min；MS計算值：518.0；MS實驗值：519.2 [M + H]+ 。 δ: 0.86 (6H, d,J = 6.4 Hz),1.71-1.78 (1H, m), 2.63 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.05-3.05 (2H, m), 3.38-3.77 (2H, m), 3.97-4.42 (2H, m), 5.23 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.78-7.87 (1H, m), 8.57-8.68 (2H, m), 13.28 (1H, s)。
251
Figure 02_image1912
 方法C ，純度為 94.4%，Rt = 1.898 min；MS計算值：470.1；MS實驗值：471.2 [M + H]+ 。 δ: 0.87 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.74-1.77 (1H, m), 2.52 (3H, d,J = 4.0 Hz), 2.61 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.01-3.04 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.40 (1H, d,J = 4.0 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.64 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
252
Figure 02_image1914
 方法C ，純度為 94.3%，Rt = 2.053 min；MS計算值：532.1；MS實驗值：533.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88-0.92 (6H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 3.02-3.08 (1H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.83 (1H, d,J = 11.6 Hz), 4.01 (1H, d,J = 12.8 Hz),  4.25 (1H, d,J = 12.4 Hz), 4.66 (1H, s), 6.91 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.22 (2H, dd,J = 8.4, 7.6 Hz), 7.44-7.53 (3H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 7.74 (1H, s), 9.08 (1H, s)。
253
Figure 02_image1916
 方法C ，純度為 100.0%，Rt = 2.021 min；MS計算值：499.1；MS實驗值：500.0 [M + H]+ 。 δ: 0.85-0.87 (6H, m), 1.11-1.20 (6H, m), 1.71-1.76 (1H, m), 2.62 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.91-2.97 (1H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.81-3.96 (2H, m), 4.24 (1H, dd,J = 14.4, 13.6 Hz),  4.57 (1H, d,J = 28.4 Hz), 4.78 (1H, d,J = 3.2 Hz), 7.47-7.49 (1H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
254
Figure 02_image1918
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.995 min；MS計算值：421.0；MS實驗值：421.8 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.79-1.86 (1H, m), 2.71-2.73 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.60-7.82 (3H, m), 8.13-8.31(2H, m), 8.88 (1H, m)。
255
Figure 02_image1920
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.134 min；MS計算值：496.1；MS實驗值：497.0 [M + H]+ 。 δ: 0.82-0.85 (6H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 2.57 (2H, dJ = 6.8 Hz), 7.37-7.47 (5H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
256
Figure 02_image1922
 方法C ，純度為 96.6%，Rt = 2.137 min；MS計算值：427.1；MS實驗值：427.2 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.77-1.81 (1H, m), 2.70 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.69 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, d,J = 5.6 Hz), 8.01 (1H, d,J = 1.6 Hz), 10.23 (1H, s), 13.16 (1H, brs)。
257
Figure 02_image1924
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.789 min；MS計算值：447.1；MS實驗值：448.0 [M + H]+ 。 δ: 4.38 (3H, s), 6.95-7.16 (2H, m), 7.67 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.76-7.79 (1H, m), 8.06 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.36-8.38 (1H, m), 8.58-8.60 (1H, m), 12.8 (1H, brs)。
258
Figure 02_image1926
 方法B ，純度為 97.3%，Rt = 2.218 min；MS計算值：407.0；MS實驗值：408.1 [M + H]+ 。 δ: 1.31 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 7.08 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.54 (1H, dd,J = 7.6, 4.8 Hz), 7.69 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, dd,J = 7.6, 2.0 Hz), 8.57 (1H, dd,J = 4.8, 1.6 Hz), 11.57 (1H, brs)。
259
Figure 02_image1928
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.253 min；MS計算值：483.0；MS實驗值：483.8 [M + H]+ 。 δ: 1.32 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.36-3.39 (1H, m), 7.37 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.47 (2H, t,J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, dd,J = 6.4, 2.0 Hz), 7.68-7.73 (3H, m), 7.77 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.53 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, s)。
260
Figure 02_image1930
 方法C ，純度為 90.0%，Rt = 2.262 min；MS計算值：489.0；MS實驗值：489.7 [M + H]+ 。 δ: 1.32 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.36-3.41 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.54 (1H, dd,J = 6.0, 2.4 Hz), 7.59 (1H, dd,J = 4.0, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd,J = 2.8, 0.8 Hz), 7.69 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.93 (1H, d,J = 2.4 Hz), 11.72 (1H,s)。
261
Figure 02_image1932
 方法B ，純度為 91.2%，Rt = 2.236 min；MS計算值：441.0；MS實驗值：442.1 [M + H]+ 。 δ: 1.33 (6H, d, J = 5.2 Hz), 3.31-3.39 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.78-7.87 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.32-8.36 (1H, m), 8.57-8.58 (1H, m), 11.56 (1H, s), 14.09 (1H, brs)。
262
Figure 02_image1934
 方法B ，純度為 94.3%，Rt = 2.394 min；MS計算值：517.1；MS實驗值：518.2 [M + H]+ 。 δ: 1.34 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.38 (1H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.74-7.97 (5H, m), 8.54 (1H, s), 8.93 (1H, s)。
263
Figure 02_image1936
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.421 min；MS計算值：523.0；MS實驗值：524.0 [M + H]+ 。 δ: 1.36 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.34 (1H, m), 7.15-7,17 (1H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.42 (1H, s), 8.71 (1H, s)。
264
Figure 02_image1938
 方法C ，純度為 95.3%，Rt = 2.272 min；MS計算值：497.2；MS實驗值：498.2 [M + H]+ 。 δ: 1.30 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.24-3.32 (1H, m), 3.97 (2H, s), 7.19-7.30 (5H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.40 (1H, brs), 14.09 (1H, brs)。
265
Figure 02_image1940
 方法C ，純度為 98.8%，Rt = 2.249 min；MS計算值：531.1；MS實驗值：532.2 [M + H]+ 。 δ: 1.34 (6H, d,J = 6.8 Hz), 2.51-2.50 (1H, m), 3.97 (2H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.79 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.86-7.88 (1H, m), 7.98 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.15 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.43-8.44 (1H, m), 12.40 (1H, brs)。
266
Figure 02_image1942
 方法C ，純度為 96.7%，Rt = 2.261 min；MS計算值：501.1；MS實驗值：502.0 [M + H]+ 。 δ: 1.32 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.35-3.40 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 7.68 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.76  (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.53 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, brs)。
267
Figure 02_image1944
 方法C ，純度為 99.4%，Rt = 2.242 min；MS計算值：513.1；MS實驗值：514.0 [M + H]+ 。 δ: 1.32 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 3.82 (3H, brs), 6.92 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.23-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, t,J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.71 (1H, brs)。
268
Figure 02_image1946
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.300 min；MS計算值：514.1；MS實驗值：515.2 [M + H]+ 。 δ: 1.31 (6H, d,J = 6.4 Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 3.88 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.33-7.35 (1H, m), 7.54 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.19 (1H, d,J = 5.2 Hz), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, d,J = 2.0 Hz), 14.28 (1H, brs)。
269
Figure 02_image1948
 方法C ，純度為 100%，Rt = 1.846 min；MS計算值：452.0；MS實驗值：453.0 [M + H]+ 。 δ: 4.37 (3H, s), 7.11 (1H, brs), 7.68-7.78 (3H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 11.29 (1H, brs)。
270
Figure 02_image1950
 方法C ，純度為 98.7%，Rt = 2.410 min；MS計算值：502.1；MS實驗值：503.2 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.82-1.86 (1H, m), 2.75 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.62-7.74 (4H, m), 7.92 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, s), 10.67 (1H, s)。
271
Figure 02_image1952
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.266 min；MS計算值：520.1；MS實驗值：521.2 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.81-1.83 (1H, m), 2.73 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.07-7.09 (2H, m), 7.30 (1H, t,J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.69-7.74 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.20 (1H, s)。
272
Figure 02_image1954
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.363 min；MS計算值：536.1；MS實驗值：537.1 [M + H]+ 。 δ: 0.93 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.80-1.87 (1H, m), 2.76 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.50-7.54 (2H, m), 7.63 (1H, dd,J = 8.6, 1.6 Hz), 7.67-7.69 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.94 (1H,d,J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, s), 10.36 (1H, s), 13.35 (1H, brs)。
273
Figure 02_image1956
 方法C ，純度為 95.8%，Rt = 2.068 min；MS計算值：503.2；MS實驗值：504.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.78-1.83 (1H, m), 2.72 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.04-8.07 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.55-8.57 (1H, m), 8.90 (1H, s), 11.52 (1H, brs)。
274
Figure 02_image1958
 方法C ，純度為 99.6%，Rt = 2.302 min；MS計算值：482.1；MS實驗值：483.2 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.34 (9H, s), 1.78-1.82 (1H, m), 2.73 (2H, dJ = 6.8 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.58 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.69 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, s), 10.63 (1H, brs)。
275
Figure 02_image1960
 方法C ，純度為 97.5%，Rt = 2.273 min；MS計算值：516.0；MS實驗值：517.1 [M + H]+ 。 δ: 0.88 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.76-1.79 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.66 (2H, d,J = 7.2 Hz), 6.07 (1H, s), 7.34 (1H, dd,J = 6.0, 3.6 Hz), 7.42-7.45 (4H, m), 7.53 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz), 11.23 (1H, brs)。
276
Figure 02_image1962
 方法B ，純度為 98.9%，Rt = 2.252 min；MS計算值：468.1；MS實驗值：469.1 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.77-1.84 (1H, m), 2.72 (2H, dJ = 7.2 Hz), 2.98 (2H, dd,J = 12.4, 5.6 Hz), 3.08-3.10 (1H, m), 3.51 (2H, dd,J = 11.6, 5.6 Hz), 7.59 (1H, dd,J = 8.0, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.79-7.81 (2H, m), 7.98 (1H, d,J = 5.6 Hz), 8.06 (2H, brs), 8.42 (1H, t,J = 5.2 Hz)。
277
Figure 02_image1964
 方法C ，純度為 97.5%，Rt = 2.106 min；MS計算值：454.1；MS實驗值：455.0 [M + H]+ 。 δ: 1.28 (6H, d,J = 6.8 Hz), 2.98 (2H, dd,J = 11.6, 5.6 Hz), 3.31-3.38 (1H, m), 3.50 (2H, dd,J = 11.6, 6.0 Hz), 7.56 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.73 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.96 (1H, d,J = 5.2 Hz), 8.03 (2H, brs), 8.41 (1H, t,J = 5.2 Hz)。
278
Figure 02_image1966
 方法C ，純度為 88.8%，Rt = 2.241 min；MS計算值：488.1；MS實驗值：489.2 [M + H]+ 。 δ: 1.31 (6H, d,J = 6.4 Hz), 3.40-3.42 (1H, m), 7.42-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, dd,J = 8.0, 1.6 Hz), 7.70-7.74 (3H, m), 7.88 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, s), 10.29 (1H, s), 13.30 (1H, brs)。
279
Figure 02_image1968
 方法C ，純度為 98.1%，Rt = 2.204 min；MS計算值：522.0；MS實驗值：523.1 [M + H]+ 。 δ: 1.31 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.38-3.41 (1H, m), 7.12 (2H, brs), 7.35 (1H, d,J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, t,J = 7.6 Hz), 7.62 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz),  8.13 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.20 (1H, s)。
280
Figure 02_image1970
 方法B ，純度為 96.1%，Rt = 2.299 min；MS計算值：462.0；MS實驗值：463.0 [M + H]+ 。 δ: 1.25 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.84 (1H, d,J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d,J = 8.0 Hz)。
281
Figure 02_image1972
 方法B ，純度為 99.1%，Rt = 2.286 min；MS計算值：496.0；MS實驗值：497.1 [M + H]+ 。 δ: 1.27 (6H, d,J = 6.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.73 (2H, s), 7.84 (2H, d,J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d,J = 8.0 Hz), 10.09 (1H, s), 13.46 (1H, brs)。
282
Figure 02_image1974
 方法C ，純度為 100%，Rt = 2.086 min；MS計算值：484.1；MS實驗值：484.8 [M + H]+ 。 δ: 1.34 (6H, d,J = 6.4 Hz), 3.46 (1H, m), 7.35-7.90 (5H, m), 8.06-8.08 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.00-9.16 (2H, m)。
283
Figure 02_image1976
 方法B ，純度為 100%，Rt = 2.306 min；MS計算值：447.1；MS實驗值：448.1 [M + H]+ 。 δ: 0.74-0.78 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 1.33 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 7.56 (1H, dd,J = 8.0, 1.6 Hz), 7.71 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, d,J = 2.4 Hz), 11.41 (1H, s), 14.09 (1H, brs)。
284
Figure 02_image1978
 方法C ，純度為 98.5%，Rt = 2.880 min；MS計算值：405.1；MS實驗值：406.2 [M + H]+ 。 δ: 1.28 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.31-3.34 (1H, m), 6.80-6.83 (1H, m), 7.49-7.51 (1H, m), 7.65 (1H, d,J = 8.4Hz), 7.73 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.15-8.17 (1H, m), 8.37-8.38 (1H, m), 9.31 (3H, brs)。
285
Figure 02_image1980
 方法C ，純度為 92.3%，Rt = 2.492 min；MS計算值：481.1；MS實驗值：482.0 [M + H]+ 。 δ: 1.29-1.33 (6H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 8.51 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.77 (1H, d,J = 2.4 Hz), 9.31 (3H, brs)。
實例 5 . 人類 eIF4E / 4G2 結合分析中之化合物測試
具有C端His標籤之人類eIF4E (aa 28-217)在大腸桿菌中在包涵體中表現。蛋白質經8 M脲溶解且在變性條件下使用帶有鎳的HisTrap HP管柱(GE Healthcare)純化。經純化蛋白質藉由在20 mM Hepes pH 7.0、0.5 M NaCl、1 mM DTT、1 mM EDTA、0.5 M精胺酸加6 M脲中稀釋，且隨後在不含脲之相同緩衝液中透析隔夜而再摺疊。蛋白質進一步滲析至20 mM Hepes、pH 6.5、50 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM DTT，且使用Hitrap SP瓊脂糖FF管柱(GE Healthcare)濃縮。經濃縮蛋白質滲析至20 mM Hepes、pH 7.0、0.5M NaCl、5 mM DTT及10%丙三醇，且在-80℃下儲存直至使用。
將測試化合物(3.43 mM於DMSO中之儲備液)在DMSO (10個濃度點)中連續稀釋2倍。將化合物溶液(1.2 μl/孔)添加至黑色384孔聚丙烯微量培養盤(Matrix，Thermal Scientific)中。在分析緩衝液中添加二十二微升每孔之分析緩衝液(50 mM NaPi，pH 6.5，50 mM KCl，1 mM DTT及0.5 mg/ml γ球蛋白)及八微升每孔之82.5 nM經純化eIF4E。在室溫(20℃至23℃)下培育樣品4小時。將生物素標記之4G2肽(Ac-Lys-Gln-Tyr-Asp-Arg-Glu-Phe-Leu-Leu-Asp-Phe-Gln-Phe-Met-Pro-Lys(Aha-Bio)-NH2，1.75 μM於DMSO中之儲備液)稀釋至含0.14 μM之分析緩衝液(不含DTT)，且添加5 μl/孔。在室溫下培育樣品20 min。隨後在分析緩衝液(不含DTT)中添加五微升每孔之6.4 nM Eu-抗生蛋白鏈菌素(Eu-SA，Perkin Elmer)及80 nM別藻藍蛋白(APC)-抗His抗體(Columbia Biosciences)，且在室溫下培育樣品20 min。
藉由在Envision reader (Perkin Elmer)上讀取340 nm下之激發及615 nm及665 nm下之發射螢光來監測分析信號。藉由下式計算標準化TR-FRET (時差式螢光共振能量轉移)分析信號(Rn)： Rn = [(A-Ba-C×D)/(D-Bd)]×(Dc- Bd) 其中A為樣品在665 nm下之螢光強度， D為在615 nm下樣品之螢光強度， Ba及Bd為分別在665 nm及615 nm下之培養盤背景， Dc為在615 nm下在分析緩衝液中0.78 nM Eu-SA之螢光強度 藉由下式確定串擾因子(C)： C = (Ac- Ba)/(Dc-Bd) 其中Ac為在665 nm下在分析緩衝液中0.78 nM Eu-SA之螢光強度。
使用xLFit程式(IDBS)計算IC50值。下表2列舉了一些化合物之EC50，其中A表示EC50 ≤ 1 uM；B表示1 uM ＜ EC50 ≤ 10 uM；且C表示EC50 ＞ 10 uM。表 2 . 某些例示性化合物之 IC50 .
化合物編號 IC50 化合物編號 IC50 化合物編號 IC50
I-1 A I-97 B I-195 C
I-2 A I-98 C I-196 B
I-3 A I-99 B I-197 B
I-4 B I-100 A I-198 C
I-5 B I-101 A I-199 C
I-6 A I-103 A I-200 C
I-7 A I-104 A I-201 C
I-8 B I-105 B I-202 C
I-9 B I-106 B I-203 B
I-10 B I-107 A I-204 C
I-11 B I-108 A I-205 C
I-12 B I-109 B I-206 B
I-13 B I-110 B I-207 B
I-14 B I-111 A I-208 A
I-15 B I-114 B I-209 A
I-16 B I-115 C I-210 A
I-17 A I-116 C I-211 C
I-18 A I-117 B I-212 A
I-19 A I-119 B I-213 A
I-20 A I-120 B I-214 B
I-21 B I-121 B I-215 A
I-22 A I-122 B I-216 A
I-23 A I-124 C I-217 A
I-24 B I-125 C I-218 C
I-25 A I-126 A I-219 B
I-26 B I-127 B I-220 B
I-27 A I-128 C I-221 B
I-28 C I-129 B I-222 B
I-29 B I-130 C I-223 B
I-30 B I-131 B I-224 B
I-31 C I-132 B I-225 A
I-32 B I-133 C I-226 A
I-33 B I-134 B I-227 B
I-34 B I-135 B I-228 B
I-35 B I-136 B I-229 A
I-36 B I-137 B I-230 C
I-37 B I-138 A I-231 C
I-38 B I-139 B I-232 B
I-39 B I-140 C I-233 A
I-40 B I-141 B I-234 B
I-41 B I-142 A I-235 A
I-42 B I-143 C I-236 A
I-43 B I-144 B I-237 A
I-44 B I-145 C I-238 B
I-45 B I-146 C I-239 B
I-46 B I-147 B I-240 B
I-47 A I-148 C I-241 A
I-48 A I-149 C I-242 A
I-49 A I-150 B I-243 A
I-50 B I-151 B I-244 A
I-51 A I-152 B I-245 B
I-52 A I-153 C I-246 B
I-53 B I-154 B I-247 A
I-54 B I-155 B I-248 A
I-55 A I-156 B I-249 B
I-56 B I-157 B I-250 B
I-57 A I-158 B I-251 B
I-58 C I-159 B I-252 A
I-59 A I-160 C I-253 B
I-60 A I-161 B I-254 B
I-61 C I-162 B I-255 B
I-62 B I-163 B I-256 A
I-63 B I-164 B I-257 A
I-64 B I-165 B I-258 A
I-65 A I-166 B I-259 A
I-66 B I-167 B I-260 A
I-67 B I-168 B I-261 A
I-68 B I-169 B I-262 A
I-69 B I-170 B I-263 A
I-70 B I-171 A I-264 A
I-71 C I-172 B I-265 A
I-72 C I-173 B I-266 A
I-73 B I-174 A I-267 A
I-74 A I-175 B I-268 A
I-75 B I-176 B I-269 B
I-76 C I-177 A I-270 A
I-77 B I-178 B I-271 A
I-78 B I-179 B I-272 A
I-79 B I-180 A I-273 A
I-80 B I-181 C I-274 A
I-81 B I-182 B I-275 A
I-82 B I-183 C I-276 B
I-83 C I-184 B I-277 B
I-84 C I-185 B I-278 A
I-85 B I-186 C I-279 A
I-86 C I-187 C I-280 A
I-87 A I-188 C I-281 A
I-88 C I-189 C I-282 A
I-89 C I-190 A I-283 A
I-90 C I-191 B I-284 C
I-93 B I-192 B I-285 C
I-94 A I-193 C I-286 C
I-96 A I-194 C I-287 C
            I-288 C
I-309 A I-310 A I-320 A
I-321 A I-322 A I-323 A
I-324 A I-325 A I-326 A
I-327 A I-329 A I-330 A
I-331 A I-332 A I-333 A
實例 6. 合成化合物 I-289 至 I-319 流程 1 ：化合物 a 、 b 、 c 、 530 之途徑
Figure 02_image1982
流程 2 ：化合物 595 之途徑
Figure 02_image1984
流程 3 ：化合物 604 、 661 、 664 、 667 、 671 、 672 之途徑
Figure 02_image1986
流程 4 ：化合物 611 之途徑
Figure 02_image1988
流程 5 ：化合物 639 之途徑
Figure 02_image1990
流程 6 ：化合物 634 之途徑
Figure 02_image1992
流程 7 ：化合物 640 之途徑
Figure 02_image1994
流程 8 ：化合物 662 、 669 、 675 、 596 之途徑
Figure 02_image1996
流程 9 ：化合物 663 之途徑
Figure 02_image1998
流程 10 ：化合物 613 之途徑
Figure 02_image2000
流程 11 ：化合物 614 之途徑
Figure 02_image2002
流程 12 ：化合物 595-s 、 596-s 、 604-s 、 634-s 、 661-s 、 664-s 、 667-s 、 671-s 、 672-s 之途徑
Figure 02_image2004
流程 13 ：化合物 611-s 之途徑
Figure 02_image2006
流程 14 ：化合物 596-s 、 663-s 、 669-s 之途徑
Figure 02_image2008
流程 15 ：化合物 624-s 之途徑
Figure 02_image2010
流程 16 ：化合物 I-289 、 I-294 、 I-298 、 I-301 至 I-304 、 I-308 、 I-311 、 I-314 、 I-315 、 I-317 、 I-318 之途徑
Figure 02_image2012
流程 17 ：化合物 I-290 、 I-299 之途徑
Figure 02_image2014
流程 18 ：化合物 I-291 之途徑
Figure 02_image2016
流程 19 ：化合物 I-295 、I-296 之途徑
Figure 02_image2018
流程 20 ：化合物 I-297 之途徑
Figure 02_image2020
流程 21 ：化合物 300 之途徑
Figure 02_image2022
流程 22 ：化合物 I-312 之途徑
Figure 02_image2024
流程 23 ：化合物 I-309 、 I-310 、 I-319 之途徑
Figure 02_image2026
流程 24 ：化合物 I-305 至 I-307 、 I-313 、 I-316 之途徑
Figure 02_image2028
總體資訊 ： 所有蒸發均使用旋轉式汽化器在真空中進行。在rt下，在真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(200-300目)，進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。所有NMR光譜均在Bruker 400 (400 MHz)光譜儀上記錄。1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)，積分值。
在具有電噴霧電離之Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜，且除非另外規定，否則通用LCMS條件如下：
方法 A (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：3.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.8 min內，隨後在此條件下0.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.01 min內)。
方法 B (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05 % TFA]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.05 min內，且在此條件下0.7 min)。
方法 C (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.7 min。)
方法 D (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：45 ℃；流動速率：2.3 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.75 min內，隨後在此條件下0.8 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.1 min。)合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (a-1)
Figure 02_image2030
向s-1 (10.0 g，58.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，87.1 mL，87.1 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，500 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (100 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之a-1 (7.50 g，55.8%產率)。合成 2- 溴 -1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基丁 -1- 酮 (a-2)
Figure 02_image2032
將a-1 (7.50 g，32.5 mmol)及PTAT (18.3 g，48.7 mmol)於THF (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (100 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60 mL×2)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之a - 2 (10.1 g，100%產率)。 合成1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-2-硫氰基丁-1-酮(a )
Figure 02_image2034
將a-2 (10.1 g，32.5 mmol)及NaSCN (5.26 g，64.9 mmol)於EtOH (100.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌6 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈白色固體之a (5.32 g，57.0%產率)。合成 4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲醛 (595-2)
Figure 02_image2036
將595-1 (1.50 g，8.11 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(2.04 g，9.73 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (593 mg，0.811 mmol)及Na2 CO3 (1.72 g，16.2 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 10/1，22.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈白色固體之595-2 (1.70 g，100%產率)。合成 2- 環丙基 -1-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙醇 (595-3)
Figure 02_image2038
向595-2 (1.70 g，9.03 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加(環丙基甲基)溴化鎂(1.0 M於THF中，13.5 mL，13.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，50.0 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之595 - 3 (1.50 g，68.0%產率)。合成 2- 環丙基 -1-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酮 (595-4)
Figure 02_image2040
向595-3 (1.50 g，6.14 mmol)於CH2 Cl2 (20.0 mL)中之溶液中添加PCC (2.65 g，12.3 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈白色固體之595-4 (1.35 g，90.7%產率)。合成 2- 溴 -2- 環丙基 -1-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酮 (595-5)
Figure 02_image2042
將595-4 (1.35 g，5.57 mmol)及PTAT (3.13 g，8.36 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (30.0 mL)中，且隨後用EtOAc (50.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之595-5 (1.90 g，100%產率)。合成 2- 環丙基 -2- 硫氰基 -1-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酮 (595)
Figure 02_image2044
將595-5 (1.90 g，5.91 mmol)及NaSCN (959 mg，11.8 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之595 (1.50 g，84.7%產率)。合成 4- 甲基 -1-(4-( 苯硫基 ) 苯基 ) 戊 -1- 醇 (604-2)
Figure 02_image2046
向604-1 (5.0 g，23.3 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加異戊基溴化鎂(1.0 M於THF中，35.0 mL，35.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，50.0 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈無色油狀物之604 - 2 (3.80 g，56.9%產率)。合成 4- 甲基 -1-(4-( 苯硫基 ) 苯基 ) 戊 -1- 酮 (604-3)
Figure 02_image2048
向604-2 (3.80 g，13.3 mmol)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之溶液中添加PCC (5.72 g，26.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之604-3 (2.50 g，66.3%產率)。合成 2- 溴 -4- 甲基 -1-(4-( 苯硫基 ) 苯基 ) 戊 -1- 酮 (604-4)
Figure 02_image2050
將604-3 (2.50 g，8.79 mmol)及PTAT (4.94 g，13.2 mmol)於THF (30.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (30.0 mL)中，且隨後用EtOAc (50.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之604-4 (2.20 g，68.9%產率)。合成 4- 甲基 -1-(4-( 苯硫基 ) 苯基 )-2- 硫氰基戊 -1- 酮 (604)
Figure 02_image2052
將604-4 (2.20 g，6.06 mmol)及NaSCN (982 mg，12.1 mmol)於EtOH (15.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之604 (1.40 g，67.7%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-5- 甲基 己 -2- 酮 (611-2)
Figure 02_image2054
向611-1 (5.0 g，24.4 mmol)及(COCl)2 (3.40 g，26.8 mmol)於CH2 Cl2 (20.0 mL)中之溶液中添加DMF (2滴)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮且用THF (20.0 mL)溶解。在-78℃下將溶液添加至異戊基溴化鎂(1.0 M於THF中，36.6 mL，36.6 mmol)及CuI (697 mg，3.66 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物中。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，80.0 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之611 - 2 (2.70 g，42.7%產率)。合成 5-(3,4- 二氯苯基 )-4- 異戊基 噻唑 -2- 胺 (611)
Figure 02_image2056
將611-2 (2.70 g，10.4 mmol)、硫脲(1.59 g，20.8 mmol)、CBrCl3 (2.0 mL)及KHCO3 (2.09 g，20.8 mmol)於CH3 CN (15.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之611 (1.70 g，51.8%產率)。合成 1-(3,4- 二氯苯基 )-3- 甲基丁 -2- 酮 (615-1)
Figure 02_image2058
在-10 ℃下向611-1 (1.30 g，6.34 mmol)及異丁酸甲酯(648 mg，6.34 mmol)於DMF (12.0 mL)中之溶液中添加KHDMS (1.0 M於THF中，25.0 mL)。在室溫下攪拌反應物3 h。當反應完成時，其用NH4 Cl水溶液(飽和，80.0 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之615 - 1 (900 mg，61.4%產率)。合成 (E )-5- 甲基 -1-(4- 苯氧基苯基 ) 己 -2- 烯 -1- 酮 (634-2)
Figure 02_image2060
將634-1 (5.0 g，26.5 mmol)、3-甲基丁醛(5.0 mL)及哌啶(0.5 mL)於MeOH (20.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之634-2 (1.20 g，18.2%產率)。合成 5- 甲基 -1-(4- 苯氧基苯基 ) 己 -1- 酮 (634-3)
Figure 02_image2062
將634-2 (1.20 g，4.28 mmol)及Pt/C (120 mg)於MeOH (30.0 mL)中之混合物在H2 氛圍下在室溫下攪拌3 h。當反應完成時，將其過濾且濃縮濾液得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈無色油狀物之634 - 3 (0.85 g，70.3%產率)。合成 2- 溴 -5- 甲基 -1-(4- 苯氧基苯基 ) 己 -1- 酮 (634-4)
Figure 02_image2064
將634-3 (0.85 g，3.01 mmol)及PTAT (1.69 g，4.52 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (80.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之634-4 (1.20 g，100%產率)。合成 5- 甲基 -1-(4- 苯氧基苯基 )-2- 硫氰基己 -1- 酮 (634)
Figure 02_image2066
將634-4 (1.20 g，3.32 mmol)及NaSCN (539 mg，6.64 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之634 (800 mg，71.0%產率)。合成 4- 苯甲基 -5- 苯基噻唑 -2- 胺 (640)
Figure 02_image2068
將640-1 (900 mg，3.89 mmol)、硫脲(593 mg，7.79 mmol)、CBrCl3 (1.50 mL)及KHCO3 (780 mg，7.79 mmol)於CH3 CN (10.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之640 (500 mg，44.7%產率)。合成 1-( 苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-3- 甲基丁 -1- 醇 (662-2)
Figure 02_image2070
向662-1 (2.0 g，12.3 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，18.5 mL，18.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，50.0 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之662 - 2 (1.60 g，58.9%產率)。 合成1-(苯并[b ]噻吩-2-基)-3-甲基丁-1-酮(662-3 )
Figure 02_image2072
向662-2 (1.60 g，7.26 mmol)於CH2 Cl2 (50.0 mL)中之溶液中添加PCC (3.13 g，14.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之662-3 (1.40 g，88.3%產率)。 合成1-(苯并[b ]噻吩-2-基)-2-溴-3-甲基丁-1-酮(662-4 )
Figure 02_image2074
將662-3 (1.40 g，6.41 mmol)及Br2 (1.13 g，7.05 mmol)於CH2 Cl2 (50.0 mL)中之混合物在40℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60.0 mL×2)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之662-4 (1.50 g，78.7%產率)。 合成4-(苯并[b ]噻吩-2-基)-5-異丙基噻唑-2-胺(662 )
Figure 02_image2076
將662-4 (1.50 g，5.05 mmol)及硫脲(768 mg，10.1 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之662 (500 mg，36.1%產率)。 合成1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-酮(663-2 )
Figure 02_image2078
向663-1 (5.0 g，27.5 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，41.2 mL，41.2 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，80.0 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黃色油狀物之663 - 2 (2.0 g，30.2%產率)。 合成2-溴-1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-酮(663-3 )
Figure 02_image2080
將663-2 (2.0 g，8.29 mmol)及Br2 (1.64 g，9.12 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之混合物在40℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (60.0 mL×2)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之663-3 (2.0 g，75.3%產率)。 合成4-(4-溴苯基)-5-異丙基噻唑-2-胺(663 )
Figure 02_image2082
將663-3 (2.0 g，6.25 mmol)及硫脲(951 mg，12.5 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之663 (1.50 g，80.8%產率)。 合成2-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(613-2 )
Figure 02_image2084
將613-1 (500 mg，2.85 mmol)、CH3 I (606 mg，4.27 mmol)及K2 CO3 (788 mg，5.71 mmol)於CH3 CN (10.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈無色油狀物之613-2 (450 mg，83.3%產率)。 合成5-氟-2-(4-甲氧基苯甲基胺基)菸鹼酸甲酯(613-3 )
Figure 02_image2086
將613-2 (400 mg，2.11 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(347 mg，2.53 mmol)及Et3 N (426 mg，4.22 mmol)於MeCN (30.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈白色固體之613-3 (100 mg，16.3%產率)。 合成2-胺基-5-氟菸鹼酸甲酯(613 )
Figure 02_image2088
將613-3 (100 mg，0.344 mmol)及TFA (2.0 mL)於CH2 Cl2 (2.0 mL)中之混合物在50℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈白色固體之613 (75.0 mg，100%產率)。 合成2-胺基-5-氯菸鹼酸甲酯(614 )
Figure 02_image2090
將614-1 (300 mg，1.97 mmol)及NCS (316 mg，2.37 mmol)於MeCN (10.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈無色油狀物之614 (200 mg，54.4%產率)。 合成2-溴-5-環丙基-4-(4-(噻吩-2-基)苯基)噻唑(595-s )
Figure 02_image2092
將595-4 (1.50 g，5.00 mmol)及HBr (2.0 M於AcOH中，5.0 mL)於AcOH (2.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色油狀物之595-s (600 mg，33.1%產率)。 合成2-溴-5-(3,4-二氯苯基)-4-異戊基噻唑(611-s )
Figure 02_image2094
將611 (1.10 g，3.49 mmol)、t -BuONO (720 mg，6.98 mmol)及CuBr (1.00 g，6.98 mmol)於CH3 CN (20.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之611-s (1.10 g，83.2%產率)。 合成2-(4-(4-溴苯基)-5-環丙基噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(596-s )
Figure 02_image2096
將596 (2.0 g，6.78 mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(1.95 g，8.13 mmol)、Pd2 (dba)3 (315 mg，0.339 mmol)、X-phos (294 mg，0.509 mmol)及Cs2 CO3 (4.42 g，13.6 mmol)於甲苯(50.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色固體之596-s (1.30 g，38.5%產率)。 合成5-溴-2-(4-(3,4-二氯苯基)-5-異戊基噻唑-2-基胺基)菸鹼酸甲酯(624-s )
Figure 02_image2098
將530-s (500 mg，1.32 mmol)、2-胺基-5-溴菸鹼酸甲酯(366 mg，1.58 mmol)、Pd2 (dba)3 (61.4 mg，0.066 mmol)、X-phos (57.2 mg，0.099 mmol)及Cs2 CO3 (860 mg，2.64 mmol)於甲苯(10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色固體之624-s (200 mg，28.7%產率)。表 6-1 ：化合物 之 表徵資料
# 化學結構 LCMS
a
Figure 02_image2100
 方法 A ，純度為 87.1%，Rt = 0.865 min；MS計算值：287.0；MS實驗值：288.1 [M + H]+ 。
b
Figure 02_image2102
 方法 B ，純度為 100%，Rt = 2.053 min；MS計算值：284.98；無MS實驗值。
c
Figure 02_image2104
 方法 B ，純度為 75.2%，Rt = 2.480 min；MS計算值：301.0；MS實驗值：324.1 [M + Na]+ 。
530
Figure 02_image2106
 1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ: 0.88 (6H, dd,J = 8.4, 6.8 Hz), 1.28-1.35 (2H, m), 1.59 (1H, dt,J = 13.2, 6.8 Hz), 1.83-1.93 (1H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 5.22 (1H, dd,J = 8.4, 5.2 Hz), 7.87 (1H, d,J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
595
Figure 02_image2108
 方法 A ，純度為 53.3%，Rt = 0.835 min；MS計算值：299.0；MS實驗值：300.2 [M + H]+ 。
604
Figure 02_image2110
 方法 B ，純度為 89.0%，Rt = 2.218 min；MS計算值：341.1；MS實驗值：342.0 [M + H]+ 。
661
Figure 02_image2112
 方法 A ，純度為 80.9%，Rt = 0.882 min；MS計算值：269.0；MS實驗值：292.0 [M + Na]+ 。
664
Figure 02_image2114
 方法 B ，純度為 88.2%，Rt = 1.812 min；MS計算值：225.0；MS實驗值：226.1 [M + H]+ 。
667
Figure 02_image2116
 方法 B ，純度為 89.2%，Rt = 1.838 min；MS計算值：225.0；MS實驗值：226.1 [M + H]+ 。
672
Figure 02_image2118
 方法 A ，純度為 97.8%，Rt = 0.818 min；MS計算值：287.1；MS實驗值：288.1 [M + H]+ 。
611
Figure 02_image2120
 方法 A ，純度為 100%，Rt = 0.744 min；MS計算值：314.0；MS實驗值：315.2 [M + H]+ 。
615
Figure 02_image2122
 方法 C ，純度為 85.4%，Rt = 2.085 min；MS計算值：286.0；MS實驗值：287.0 [M + H]+ 。
639
Figure 02_image2124
 方法 C ，純度為 92.2%，Rt = 2.156 min；MS計算值：348.0；MS實驗值：349.0 [M + H]+ 。
640
Figure 02_image2126
 方法 C ，純度為 100%，Rt = 1.888 min；MS計算值：266.1；MS實驗值：267.0 [M + H]+ 。
675
Figure 02_image2128
 方法 C ，純度為 92.0%，Rt = 1.860 min；MS計算值：287.1；MS實驗值：288.2 [M + H]+ 。
595-s
Figure 02_image2130
 方法 A ，純度為 59.1%，Rt = 0.999 min；MS計算值：361.0；MS實驗值：362.0 [M + H]+ 。
604-s
Figure 02_image2132
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.97 (6H, d,J = 6.4 Hz), 2.77 (2H, d,J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 7.10 (1H, d,J = 16.0 Hz), 7.31 (2H, dt,J = 8.4, 1.6 Hz), 7.36-7.43 (6H, m), 7.57 (2H, dd,J = 6.4, 2.0 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.75 (1H, d,J = 16.0 Hz), 8.51 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.77 (1H, d,J = 2.4 Hz), 11.43 (1H, s)。
611-s
Figure 02_image2134
 方法 A ，純度為 91.3%，Rt = 1.103 min；MS計算值：376.9；MS實驗值：378.0 [M + H]+ 。
634-s
Figure 02_image2136
 方法 B ，純度為 93.2%，Rt = 2.499 min；MS計算值：401.0；MS實驗值：402.0 [M + H]+ 。
661-s
Figure 02_image2138
 方法 B ，純度為 74.0%，Rt = 2.293 min；MS計算值：331.0；MS實驗值：331.9 [M + H]+ 。
664-s
Figure 02_image2140
 方法 C ，純度為 93.1%，Rt = 2.322 min；MS計算值：286.9；MS實驗值：288.0 [M + H]+ 。
667-s
Figure 02_image2142
 方法 B ，純度為 86.4%，Rt = 2.212 min；MS計算值：286.9；MS實驗值：288.0 [M + H]+ 。
671-s
Figure 02_image2144
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 0.95 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.85-1.89 (1H, m), 2.78 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.69 (4H, s)。
613
Figure 02_image2146
 方法 A ，純度為 100%，Rt = 0.452 min；MS計算值：170.1；MS實驗值：171.3 [M + H]+ 。
614
Figure 02_image2148
 方法 B ，純度為 90.0%，Rt = 1.544 min；MS計算值：186.0；MS實驗值：187.1 [M + H]+ 。
625-s
Figure 02_image2150
 方法 D ，純度為 93.1%，Rt = 2.647 min；MS計算值：527.0；MS實驗值：527.7 [M + H]+ 。
669-s
Figure 02_image2152
 方法 A ，純度為 92.1%，Rt = 1.079 min；MS計算值：513.0；MS實驗值：514.0 [M + H]+ 。
合成 2-(5- 環丙基 -4-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲酯 (595-5)
Figure 02_image2154
將595-s (200 mg，0.552 mmol)、2-胺基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(146 mg，0.662 mmol)、Pd2 (dba)3 (51.3 mg，0.0552 mmol)、X-phos (47.9 mg，0.0828 mmol)及Cs2 CO3 (360 mg，1.10 mmol)於甲苯(3.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌5 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之595-6 (150 mg，54.2%產率)。合成 2-(5- 環丙基 -4-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 噻唑 -2- 基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 (I-289)
Figure 02_image2156
向595-6 (150 mg，0.299 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，1.0 mL)。在40℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-289 (5.0 mg，3.43%產率)。 合成2-(5-環丙基-4-(4-(噻唑-2-基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(596-5 )
Figure 02_image2158
將596-s (200 mg，0.401 mmol)、2-(三丁基錫烷基)噻唑(300 mg，0.803 mmol)及Pd(PPh3 )4 (46.3 mg，0.0401 mmol)於甲苯(3.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之596-5 (90.0 mg，44.6%產率)。 合成2-(5-環丙基-4-(4-(噻唑-2-基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(I-290 )
Figure 02_image2160
向596-5 (90.0 mg，0.179 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.50 mL)。在40℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-290 (12.0 mg，13.7%產率)。 合成2-(5-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(598-1 )
Figure 02_image2162
將596-s (500 mg，1.00 mmol)、B2 (Pin)2 (382 mg，1.51 mmol)、Pd(PPh3 )4 (116 mg，0.10 mmol)及K2 CO3 (277 mg，2.01 mmol)於二㗁烷(10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色固體之598-1 (250 mg，45.7%產率)。 合成2-(5-環丙基-4-(4-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(598-2 )
Figure 02_image2164
將598-1 (250 mg，0.458 mmol)、吡咯啶-2,5-二酮(68.1 mg，0.688 mmol)、Cu(OAc)2 (167 mg，0.917 mmol)及Et3 N (92.6 mg，0.917 mmol)於CH2 Cl2 (10.0 mL)中之混合物在O2 氛圍下在40℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之598-2 (50.0 mg，21.1%產率)。 合成2-(4-(4-(3-羧基丙醯胺基)苯基)-5-環丙基噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(I-291 )
Figure 02_image2166
向598-2 (50.0 mg，0.0968 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.50 mL)。在40℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-291 (30.0 mg，59.5%產率)。 合成2-(5-異丁基-4-(4-(苯基亞磺醯基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(605-1 )
Figure 02_image2168
向604-5 (200 mg，0.368 mmol)於CH2 Cl2 (30.0 mL)中之溶液中添加m-CPBA (76.2 mg，0.441 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。當反應完成時，將其用H2 O (15.0 mL×2)洗滌且有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之605 - 1 (100 mg，48.6%產率)。 合成2-(5-異丁基-4-(4-(苯基亞磺醯基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(I-295 )
Figure 02_image2170
向605-1 (100 mg，0.179 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.50 mL)。在40℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之I-295 (35.0 mg，35.9%產率)。 合成1-(4-(2-胺基-5-環丙基噻唑-4-基)苯基)吡啶-2(1H )-酮(607-1)
Figure 02_image2172
將596 (300 mg，1.02 mmol)、吡啶-2(1H)-酮(116 mg，1.22 mmol)、N1, N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺(13.4 mg，0.152 mmol)、CuI (19.4 mg，0.102 mmol)及K3 PO4 (433 mg，2.04 mmol)於二㗁烷(10.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈黃色固體之607-1 (70.0 mg，22.2%產率)。 合成2-(5-環丙基-4-(4-(2-側氧基吡啶-1(2H )-基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(I-297 )
Figure 02_image2174
將607-1 (70.0 mg，0.226 mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(61.2 mg，0.272 mmol)、Pd2 (dba)3 (21.0 mg，0.0226 mmol)、X-phos (19.6 mg，0.0339 mmol)及Cs2 CO3 (147 mg，0.452 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-297 (5.0 mg，4.43%產率)。 合成2-(5-環丙基-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(610-2 )
Figure 02_image2176
將596-s (180 mg，0.361 mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(200 mg，0.542 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (25.3 mg，0.0361 mmol)於甲苯(3.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在140℃下在微波下攪拌1.5 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體之610-2 (70.0 mg，39.0%產率)。 合成2-(5-環丙基-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(I-300 )
Figure 02_image2178
向610-2 (70.0 mg，0.141 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.50 mL)。在40℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-300 (9.0 mg，13.2%產率)。 合成2-(4-(3,4-二氯苯基)-5-異戊基噻唑-2-基胺基)-5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)菸鹼酸甲酯(624-5 )
Figure 02_image2180
將624-s (50.0 mg，0.0945 mmol)、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基
Figure 110107613-A0304-12-02
酸(19.7 mg，0.142 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (6.92 mg，0.00945 mmol)及Na2 CO3 (20.0 mg，0.189 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，2.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈棕色固體之624-5 (20.0 mg，39.0%產率)。 合成2-(4-(3,4-二氯苯基)-5-異戊基噻唑-2-基胺基)-5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)菸鹼酸(I-305 )
Figure 02_image2182
向624-5 (20.0 mg，0.0368 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，0.50 mL)。在40℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-305 (10.0 mg，51.3%產率)。表 6-2. 其他例示性化合物之表徵資料
I# 化學結構 LCMS 1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO)
289
Figure 02_image2184
 方法 C ，純度為 96.0%，Rt = 2.103 min；MS計算值：487.0；MS實驗值：487.8 [M + H]+ 。 δ: 3.69 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.17-5.22 (2H, m), 6.04-6.14 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.58 (2H, d,J = 4.4 Hz), 7.68-7.76 (4H, m), 8.48 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.89 (1H, d,J = 1.2Hz)。
290
Figure 02_image2186
 方法 C ，純度為 92.9%，Rt = 1.840 min；MS計算值：488.0；MS實驗值：489.0 [M + H]+ 。 δ: 1.89 (3H, q,J = 1.2 Hz), 6.06-6.12 (1H, m), 6.70 (1H, dd,J = 15.6, 2.0 Hz), 7.76 (2H, d,J = 8.4 Hz ), 7.83 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.06 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.95 (1H, s), 12.33 (1H, brs)。
291
Figure 02_image2188
 方法 C ，純度為 96.1%，Rt = 1.424 min；MS計算值：520.0；MS實驗值：521.0 [M + H]+ 。 δ: 2.56 (4H, dd,J = 14.0, 5.2 Hz), 3.63 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.15-5.20 (2H, m), 6.03-6.08 (1H, m), 7.55 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.66 (2H, d,J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.72 (1H, s), 10.08 (1H, s), 12.04 (1H, brs), 14.10 (1H, brs)。
294
Figure 02_image2190
 方法 C ，純度為 96.6%，Rt = 2.229 min；MS計算值：529.1；MS實驗值：529.8 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.8), 1.84-1.92 (1H, m), 2.77 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.33-7.44 (7H, m), 7.62 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.95 (1H, d,J = 1.2 Hz), 11.88 (1H, brs)。
295
Figure 02_image2192
 方法 C ，純度為 97.6%，Rt = 1.169 min；MS計算值：545.1；MS實驗值：546.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.85-1.88 (1H, m), 2.78 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.53-7.59 (3H, m), 7.74-7.81 (6H, m), 8.50 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.95 (1H, d,J = 1.6 Hz), 11.85 (1H, brs)。
296
Figure 02_image2194
 方法 C ，純度為 93.8%，Rt = 2.062 min；MS計算值：561.1；MS實驗值：561.7 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.85-1.90 (1H, m), 2.80 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.63-7.74 (3H, m), 7.87 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.98-8.04 (4H, m), 8.50 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.95 (1H, d,J = 1.6 Hz), 11.97 (1H, brs)。
297
Figure 02_image2196
 方法 C ，純度為 98.1%，Rt = 1.685 min；MS計算值：498.1；MS實驗值：499.0 [M + H]+ 。 δ: 3.70 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.18-5.23 (2H, m), 6.07-6.14 (1H, m), 6.34 (1H, t,J = 6.8 Hz), 6.51 (1H, d,J = 8.4 Hz ), 7.47-7.55 (4H, m), 7.71 (1H, dd,J = 11.2, 6.8 Hz), 7.77 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, brs), 8.75 (1H, brs)。
298
Figure 02_image2198
 方法 B ，純度為 98.1%，Rt = 1.685 min；MS計算值：473.0；MS實驗值：473.9 [M + H]+ 。 δ: 3.68 (2H, d,J = 6.0 Hz), 5.15-5.21 (2H, m), 6.01-6.12 (1H, m), 7.61 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.94 (1H, d,J = 1.6 Hz), 11.87 (1H, brs)。
299
Figure 02_image2200
 方法 C ，純度為 83.0%，Rt = 1.771 min；MS計算值：482.1；MS實驗值：483.1 [M + H]+ 。 δ: 3.73 (2H, d,J = 6.4 Hz), 5.26-5.16 (2H, m), 6.16-6.04 (1H, m), 7.43-7.34 (1H, m), 7.78 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.95-7.87 (1H, m), 8.11 (1H, d,J = 7.6 Hz), 8.19 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.70 (1H, d,J = 4.0 Hz), 8.95 (1H, s)。
300
Figure 02_image2202
 方法 C ，純度為 94.8%，Rt = 1.931 min；MS計算值：483.1；MS實驗值：483.8 [M + H]+ 。 δ: 3.74 (2H, d,J = 6.4 Hz), 5.27-5.17 (2H, m), 6.16-6.04 (1H, m), 7.47 (1H, t,J = 5.0 Hz), 7.82 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.54-8.45 (3H, m), 8.99-8.91 (3H, m)。
301
Figure 02_image2204
 方法 C ，純度為 98.5%，Rt = 2.243 min；MS計算值：503.0；MS實驗值：503.7 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.52-1.56 (3H, m), 2.90 (2H, t,J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.50 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.95 (1H, d,J = 1.2 Hz), 11.86 (1H, brs)。
302
Figure 02_image2206
 方法 C ，純度為 92.1%，Rt = 2.195 min；MS計算值：513.0；MS實驗值：513.8 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.85-1.92 (1H, m), 2.77 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.06-7.07 (4H, m), 7.18 (1H, t,J = 7.2 Hz), 7.43 (2H, q,J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, t,J = 8.8 Hz), 8.50 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.96 (1H, d,J = 1.2 Hz), 11.82 (1H, brs)。
303
Figure 02_image2208
 方法 C ，純度為 100%，Rt = 2.150 min；MS計算值：453.1；MS實驗值：453.7 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (2H, d,J = 6.4 Hz), 1.54-1.65 (3H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m), 8.62 (1H, s), 11.77 (1H, brs)。
304
Figure 02_image2210
 方法 C ，純度為 97.3%，Rt = 2.201 min；MS計算值：469.0；MS實驗值：469.8 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (2H, d,J = 6.4 Hz), 1.52-1.65 (3H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.28 (1H, m), 8.57 (1H, m), 12.20 (1H, brs)。
305
Figure 02_image2212
 方法 C ，純度為 93.2%，Rt = 2.064 min；MS計算值：528.1；MS實驗值：529.1 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.55-1.63 (3H, m), 2.90 (2H, t,J = 8.0 Hz), 6.34 (1H, t,J = 6.4 Hz), 7.44 (1H, d,J = 4.0 Hz), 7.62 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.71 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.83-7.86 (2H, m), 8.80 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.92 (1H, d,J = 2.0 Hz), 11.95 (1H, brs)。
306
Figure 02_image2214
 方法 C ，純度為 88.0%，Rt = 2.012 min；MS計算值：528.1；MS實驗值：529.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.68-1.52 (3H, m), 2.89 (2H, t,J = 8.2 Hz), 6.62-6.53 (2H, m), 7.45 (1H, d,J = 6.4 Hz), 7.62 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.47 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, d,J = 2.0 Hz), 11.57 (1H, brs)。
307
Figure 02_image2216
 方法 C ，純度為 92.1%，Rt = 1.933 min；MS計算值：617.1；MS實驗值：618.0 [M + H]+ 。 δ: 0.90 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.55 (9H, s), 1.68-1.56 (3H, m), 2.90 (2H, t,J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.75-7.67 (3H, m), 7.83 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.99 (1H, d,J = 2.4 Hz), 11.74 (1H, brs)。
308
Figure 02_image2218
 方法 C ，純度為 95.2%，Rt = 2.297 min；MS計算值：541.1；MS實驗值：542.3 [M + H]+ 。 δ: 0.89 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.53-1.62 (3H, m),  2.87 (2H, t,J = 8.0 Hz), 7.06-7.09 (4H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.60-7.64 (4H, m), 8.45 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.93 (1H, d,J = 2.8 Hz), 11.50 (1H, brs), 14.45 (0.5 H, brs)。
309
Figure 02_image2220
 方法 C ，純度為 85.3%，Rt = 1.987 min；MS計算值：542.1；MS實驗值：543.0 [M + H]+ 。 δ: 1.56-1.66 (4H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 2.04-2.07 (2H, m), 2.49-2.51 (3H, m),  2.84-2.87 (2H, m), 3.03 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.14-7.31 (7H, m), 7.54 (1H, s), 7.59 (1H, d,J = 8.4 Hz), 12.72 (1H, s)。
310
Figure 02_image2222
 方法 C ，純度為 90.1%，Rt = 1.817 min；MS計算值：460.1；MS實驗值：461.0 [M + H]+ 。 δ: 1.50-1.66 (6H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.13 (1H, t,J = 8.4 Hz), 3.96 (2H, s), 7.20-7.35 (6H, m), 7.42-7.46 (5H, m), 12.52 (1H, s)。
311
Figure 02_image2224
 方法 C ，純度為 97.5%，Rt = 1.913 min；MS計算值：457.1；MS實驗值：457.9 [M + H]+ 。 δ: 1.21 (6H, d,J = 6.8 Hz), 2.90-2.94 (1H, m), 7.50-7.68 (5H, m), 8.01 (2H, d,J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, s), 12.51 (1H, brs)。
312
Figure 02_image2226
 方法 C ，純度為 92.8%，Rt = 2.114 min；MS計算值：463.0；MS實驗值：464.0 [M + H]+ 。 δ: 1.41 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.71-3.75 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, dd,J = 25.2, 7.2 Hz), 8.40 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, d,J = 1.2 Hz), 15.07 (1H, brs)。
313
Figure 02_image2228
 方法 C ，純度為 90.9%，Rt = 2.152 min；MS計算值：489.1；MS實驗值：490.1 [M + H]+ 。 δ: 1.35 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.43-3.47 (1H, m), 7.17 (1H, t,J = 4.4 Hz), 7.58 (2H, d,J = 4.4 Hz), 7.63 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.74 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.38 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, d,J = 1.6 Hz), 15.00 (1H, s)。
314
Figure 02_image2230
 方法 C ，純度為 97.1%，Rt = 1.822 min；MS計算值：413.0；MS實驗值：413.9 [M + H]+ 。 δ: 1.36 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.65-3.55 (1H, m), 7.15 (1H, dd,J = 5.0, 3.8 Hz), 7.37 (1H, d,J = 2.8 Hz), 7.57 (1H, d,J = 4.8 Hz), 8.50 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, d,J = 1.2 Hz), 11.95 (1H, brs)。
315
Figure 02_image2232
 方法 C ，純度為 95.8%，Rt = 1.968 min；MS計算值：413.1；MS實驗值：414.1 [M + H]+ 。 δ: 1.32 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.47-3.51 (1H, m), 7.42 (1H, dd,J = 4.8, 1.2 Hz), 7.61 (1H, dd,J = 4.8, 2.8 Hz), 7.66 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.39 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.65 (1H, s), 14.78 (1H, brs)。
316
Figure 02_image2234
 方法 C ，純度為 97.6%，Rt = 2.221 min；MS計算值：503.1；MS實驗值：504.1 [M + H]+ 。 δ: 0.94 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.89-1.92 (1H, m), 2.83 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.171 (1H, t,J = 4.4 Hz),  7.584 (2H, d,J = 4.0 Hz), 7.67 (2H, d,J = 8.0 Hz), 7.75 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.92 (1H, s), 12.35 (1H, s)。
317
Figure 02_image2236
 方法 C ，純度為 96.3%，Rt = 2.166 min；MS計算值：489.0；MS實驗值：489.8 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.87-1.90 (1H, m), 2.82 (2H, d,J = 6.8 Hz), 7.83 (4H, q,J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.97 (1H, d,J = 1.6 Hz), 11.89  (0.5H, brs)。
318
Figure 02_image2238
 方法 C ，純度為 100%，Rt = 1.920 min；MS計算值：475.1；MS實驗值：475.9 [M + H]+ 。 δ: 1.35 (6H, d,J = 6.8 Hz), 3.41-3.48 (1H, m), 7.82 (4H, s), 8.52 (1H, s), 8.99 (1H, s), 11.85 (1H, brs)。
319
Figure 02_image2240
 方法 C ，純度為 99.2%，Rt = 2.015 min；MS計算值：476.1；MS實驗值：476.9 [M + H]+ 。 δ: 1.36 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.48-3.40 (1H, m), 8.00 (1H, d,J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, dd,J = 8.2, 1.8 Hz), 8.52 (1H, d,J = 2.4 Hz), 9.03-8.94 (2H, m), 11.93 (1H, brs)。
實例 7. 合成化合物 I-320 至 I-333 流程 1 ：化合物 683-s 之途徑
Figure 02_image2242
流程 2 ：化合物 685-s 之途徑
Figure 02_image2244
流程 3 ：化合物 689-s 之途徑
Figure 02_image2246
流程 4 ：化合物 709-s 之途徑
Figure 02_image2248
流程 5 ：化合物 711-s 之途徑
Figure 02_image2250
流程 6 ：化合物 714-s~719-s 之途徑
Figure 02_image2252
流程 7 ：化合物 720-s 之途徑
Figure 02_image2254
流程 8 ：化合物 I-321 、 I-325 之途徑
Figure 02_image2256
流程 9 ：化合物 I-320 之途徑
Figure 02_image2258
流程 10 ：化合物 I-322 之途徑
Figure 02_image2260
流程 11 ：化合物 I-323 至 I-328 、 I-330 至 I-333 之途徑
Figure 02_image2262
流程 12 ：化合物 I-329 之途徑
Figure 02_image2264
總體資訊 ： 所有蒸發均使用旋轉式汽化器在真空中進行。在rt下，在真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(200-300目)，進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。所有NMR光譜均在Bruker 400 (400 MHz)光譜儀上記錄。1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)，積分值。
在具有電噴霧電離之Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜，且除非另外規定，否則通用LCMS條件如下：方法 A (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：3.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.8 min內，隨後在此條件下0.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.01 min內)。方法 B (Agilent LCMS 1200-6110，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]至0% [水+ 0.05% TFA]及100% [CH3 CN + 0.05 % TFA]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 0.05% TFA]及5% [CH3 CN + 0.05% TFA]於0.05 min內，且在此條件下0.7 min)。方法 C (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：40 ℃；流動速率：2.0 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.6 min內，隨後在此條件下1.4 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.7 min。)方法 D (Agilent LCMS 1200-6120，管柱：Waters X-Bridge C18 (50 mm×4.6 mm×3.5 μm)；管柱溫度：45 ℃；流動速率：2.3 mL/min；移動相：自95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]至0% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及100% [CH3 CN]於1.75 min內，隨後在此條件下0.8 min，最後變成95% [水+ 10 mM NH4 HCO3 ]及5% [CH3 CN]於0.1 min內，且在此條件下0.1 min。)合成 1-( 苯并 [d ] 噻唑 -2- 基 )-3- 甲基丁 -1- 醇 (683-2)
Figure 02_image2266
向683-1 (2.0 g，12.3 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，18.4 mL，18.4 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，100 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈黃色油狀物之683 - 2 (930 mg，34.3%產率)。
合成1-(苯并[d ]噻唑-2-基)-3-甲基丁-1-酮(683-3 )
Figure 02_image2268
向683-2 (800 mg，3.62 mmol)於CH2 Cl2 (20.0 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(3.07 g，7.24 mmol)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色固體之683-3 (630 mg，79.5%產率)。 合成1-(苯并[d ]噻唑-2-基)-2-溴-3-甲基丁-1-酮(683-4 )
Figure 02_image2270
將683-3 (600 mg，2.74 mmol)及PTAT (1.54 g，4.11 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌24 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (80.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈棕色油狀物之683-4 (800 mg，98.3%產率)。 合成4-(苯并[d ]噻唑-2-基)-5-異丙基噻唑-2-胺(683-s )
Figure 02_image2272
將683-4 (800 mg，2.69 mmol)及硫脲(409 mg，5.39 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之683-s (50.0 mg，6.75%產率)。
合成4-甲基-1-(萘-2-基)戊-1-醇(685-2 )
Figure 02_image2274
向685-1 (2.0 g，12.8 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，19.2 mL，19.2 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，50.0 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之685 - 2 (2.50 g，85.5%產率)。 合成4-甲基-1-(萘-2-基)戊-1-酮(685-3 )
Figure 02_image2276
向685-2 (2.50 g，11.0 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中添加PCC (4.73 g，21.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。當反應完成時，將其濃縮，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色固體之685-3 (2.20 g，88.8%產率)。 合成2-溴-4-甲基-1-(萘-2-基)戊-1-酮(685-4 )
Figure 02_image2278
將685-3 (2.20 g，9.73 mmol)及PTAT (5.48 g，14.6 mmol)於THF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (80.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之685-4 (2.90 g，98.0%產率)。 合成5-異丁基-4-(萘-2-基)噻唑-2-胺(685-s )
Figure 02_image2280
將685-4 (2.90 g，9.54 mmol)及硫脲(1.45 g，19.1 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在85℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之685-s (1.0 g，37.2%產率)。 合成1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮(689-2 )
Figure 02_image2282
將689-1 (10.0 mL)、3-甲基丁醯基氯(2.0 g，16.6 mmol)及AlCl3 (2.65 g，19.9 mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，其用EtOAc (200 mL)溶解。合併有機相，且用H2 O (80.0 mL)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈黃色油狀物之689 - 2 (1.50 g，39.3%產率)。 合成2-溴-1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基丁-1-酮(689-3 )
Figure 02_image2284
將689-2 (1.50 g，6.52 mmol)及PTAT (3.67 g，9.78 mmol)於THF (80.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (50.0 mL)中，且隨後用EtOAc (80.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (30.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之689-3 (2.0 g，100%產率)。 合成1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-硫氰基丁-1-酮(689-4 )
Figure 02_image2286
將689-3 (2.0 g，6.49 mmol)及NaSCN (1.05 g，13.0 mmol)於EtOH (50.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之689-4 (1.40 g，75.1%產率)。 合成2-溴-4-(2,4-二氯苯基)-5-異丙基噻唑(689-s )
Figure 02_image2288
將689-4 (1.40 g，4.88 mmol)及HBr (2.0 M於AcOH中，5.0 mL)於AcOH (10.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (80.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之689 - s (1.20 g，70.5%產率)。 合成1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-醇(709-1 )
Figure 02_image2290
向568-2 (4.40 g，25.9 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加異丁基溴化鎂(1.0 M於THF中，38.8 mL，38.8 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入NH4 Cl水溶液(飽和，100 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈黃色油狀物之709 - 1 (5.0 g，84.7%產率)。 合成1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮(709-2 )
Figure 02_image2292
向709-1 (5.0 g，21.9 mmol)於CH2 Cl2 (200 mL)中之溶液中添加PCC (9.45 g，43.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之709-2 (4.20 g，84.7%產率)。 合成5-溴-4-異丙基噻唑-2-胺(709-3 )
Figure 02_image2294
將709-2 (4.20 g，18.6 mmol)及PTAT (10.5 g，27.9 mmol)於THF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮，且將殘餘物溶解於H2 O (80.0 mL)中，且隨後用EtOAc (80.0 mL×2)萃取。合併有機層，且用H2 O (50.0 mL×2)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後藉由無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之709-3 (4.0 g，70.8%產率)。 合成1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-硫氰基丁-1-酮(709-4 )
Figure 02_image2296
將709-3 (4.0 g，13.2 mmol)及NaSCN (2.13 g，26.3 mmol)於EtOH (80.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之709-4 (3.0 g，80.6%產率)。 合成2-溴-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-異丙基噻唑(709-s )
Figure 02_image2298
將709-4 (1.50 g，5.30 mmol)及HBr (2.0 M於AcOH中，5.0 mL)於AcOH (10.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (100 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之709 - s (600 mg，32.8%產率)。 合成4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-異丁基噻唑-2-胺(711-s )
Figure 02_image2300
將568-5 (1.0 g，3.14 mmol)及硫脲(478 mg，6.29 mmol)於EtOH (20.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到呈黃色固體之711-s (700 mg，75.2%產率)。 合成2-溴-4-(3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-異丁基噻唑(714-s )
Figure 02_image2302
將568-8 (250 mg，0.725 mmol)、1-溴-2-甲氧基ethane (201 mg，1.45 mmol)及K2 CO3 (138 mg，1.45 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。當反應完成時，將其傾入H2 O (50.0 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈無色油狀物之714 - s (300 mg，100%產率)。 合成4-(2-溴-5-異丁基噻唑-4-基)苯酚(720-2 )
Figure 02_image2304
將720-1 (350 mg，1.03 mmol)及HBr (2.0 M於AcOH中，2.0 mL)於AcOH (3.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (50.0 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(50.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到呈黃色油狀物之720 - 2 (170 mg，52.9%%產率)。 合成2-溴-5-異丁基-4-(4-甲氧基苯基)噻唑(720-s )
Figure 02_image2306
將720-2 (170 mg，0.547 mmol)、CH3 I (116 mg，0.820 mmol)及K2 CO3 (151 mg，1.09 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。當反應完成時，將其傾入H2 O (50.0 mL)中且用EtOAc (80.0 mL×3)萃取。合併有機相，且用H2 O (50.0 mL)及鹽水(80.0 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中，得到呈無色油狀物之720 - s (150 mg，84.4%產率)。表 7-1 ：化合物 之 表徵資料
# 化學結構 LCMS
685-s
Figure 02_image2308
 方法 A ，純度為 86.6%，Rt = 0.659 min；MS計算值：282.1；MS實驗值：283.1 [M + H]+ 。
709-s
Figure 02_image2310
 方法 B ，純度為 39.7%，Rt = 2.286 min；MS計算值：345.0；MS實驗值：345.9 [M + H]+ 。
711-s
Figure 02_image2312
 方法 A ，純度為 84.6%，Rt = 0.642 min；MS計算值：296.1；MS實驗值：297.0 [M + Na]+ 。
714-s
Figure 02_image2314
 方法 A ，純度為 90.1%，Rt = 0.968 min；MS計算值：403.0；MS實驗值：403.8 [M + H]+ 。
715-s
Figure 02_image2316
 方法 A ，純度為 86.8%，Rt = 0.703 min；MS計算值：416.0；MS實驗值：416.8 [M + H]+ 。
716-s
Figure 02_image2318
 方法 B ，純度為 92.0%，Rt = 2.046 min；MS計算值：402.0；MS實驗值：402.9 [M + H]+ 。
718-s
Figure 02_image2320
 方法 B ，純度為 100%，Rt = 2.135 min；MS計算值：389.0；MS實驗值：389.8 [M + H]+ 。
719-s
Figure 02_image2322
 方法 A ，純度為 95.3%，Rt = 1.034 min；MS計算值：399.0；MS實驗值：400.0 [M + H]+ 。
720-s
Figure 02_image2324
 方法 A ，純度為 94.5%，Rt = 0.949 min；MS計算值：325.0；MS實驗值：326.0 [M + H]+ 。
合成2-(4-(苯并[d ]噻唑-2-基)-5-異丙基噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(I-320 )
Figure 02_image2326
將683-s (50.0 mg，0.182 mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(49.2 mg，0.218 mmol)、Pd2 (dba)3 (16.9 mg，0.0182 mmol)、X-phos (158 mg，0.0273 mmol)及Cs2 CO3 (88.9 mg，0.273 mmol)於甲苯(3.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌3 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-320 (10.0 mg，11.9%產率)。 合成2-(4-(3,4-二氯苯基)-5-異丁基噻唑-2-基胺基)-5-(萘-2-基)菸鹼酸甲酯(686-1 )
Figure 02_image2328
將496-s (150 mg，0.292 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(萘-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(111 mg，0.439 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (21.3 mg，0.0292 mmol)及Na2 CO3 (61.9 mg，0.584 mmol)於二㗁烷/H2 O (v/v = 5/1，5.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在85℃下攪拌4 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之686-1 (80.0 mg，48.9%產率)。 合成2-(4-(3,4-二氯苯基)-5-異丁基噻唑-2-基胺基)-5-(萘-2-基)菸鹼酸(I-322 )
Figure 02_image2330
向686-1 (80.0 mg，0.142 mmol)於THF/MeOH (v/v = 4/1，5.0 mL)中之溶液中添加NaOH (2.0 M於H2 O中，1.0 mL)。在50℃下攪拌反應物1 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-322 (30.0 mg，38.5%產率)。 合成2-(4-(2,4-二氯苯基)-5-異丙基噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(689-5 )
Figure 02_image2332
將689-s (200 mg，0.573 mmol)、532 (151 mg，0.688 mmol)、Pd2 (dba)3 (53.3 mg，0.0573 mmol)、X-phos (49.7 mg，0.0860 mmol)及Cs2 CO3 (280 mg，0.860 mmol)於甲苯(5.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 8/1)純化，得到呈黃色固體之689-5 (120 mg，42.8%產率)。 合成2-(4-(2,4-二氯苯基)-5-異丙基噻唑-2-基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(I-323 )
Figure 02_image2334
向689-5 (120 mg，0.245 mmol)於THF/MeOH/H2 O (v/v/v =  4/1/1，5.0 mL)中之溶液中添加LiOH (2.0 M於H2 O中，2.0 mL)。在40℃下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物，隨後將其用H2 O (15.0 mL)稀釋，且用HCl (1.0 M)將pH調節至4-5。將混合物用EtOAc (10.0 mL×2)萃取，且經合併有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-323 (30.0 mg，25.7%產率)。 合成2-胺基-5-(噻吩-2-基)菸鹼酸(716-2 )
Figure 02_image2336
向716-1 (200 mg，0.854 mmol)於EtOH (5.0 mL)中之溶液中添加NaOH (2.0 M於H2 O中，1.0 mL)。在室溫下攪拌反應物2 h。當反應完成時，濃縮所得反應物且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之716 - 2 (160 mg，85.1%產率)。 合成2-(4-(4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯苯基)-5-異丁基噻唑-2-基胺基)-5-(噻吩-2-基)菸鹼酸(I-329 )
Figure 02_image2338
將716-2 (137 mg，0.622 mmol)、716-s (250 mg，0.622 mmol)、Pd2 (dba)3 (57.8 mg，0.0622 mmol)、X-phos (53.9 mg，0.0933 mmol)及Cs2 CO3 (304 mg，0.933 mmol)於甲苯(5.0 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌16 h。當反應完成時，將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之I-329 (40.0 mg，11.9%產率)。其他例示性化合物之表徵資料
I# 化學結構 LCMS 1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO)
320
Figure 02_image2340
 方法 C ，純度為 88.0%，Rt = 2.144 min；MS計算值：464.1；MS實驗值：464.9 [M + H]+ 。 δ: 1.40 (6H, d,J = 6.8 Hz), 4.55 (1H, t,J = 6.8 Hz), 5.16-5.28 (4H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 8.20 (1H, d,J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, d,J = 8.0 Hz),  8.39 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.67-8.68 (1H, m), 15.38 (1H, brs)。
321
Figure 02_image2342
 方法 C ，純度為 95.2%，Rt = 2.169 min；MS計算值：471.1；MS實驗值：471.9 [M + H]+ 。 δ: 0.98 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.92-2.04 (1H, m), 2.94 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.58-7.64 (2H, m), 7.84 (1H, dd,J = 8.8, 1.6 Hz), 7.99-8.11 (3H, m), 8.20 (1H, s), 8.58 (1H, d,J = 2.4 Hz), 9.04 (1H, d,J = 1.6 Hz), 11.93 (1H, brs)。
322
Figure 02_image2344
 方法 C ，純度為 93.2%，Rt = 2.086 min；MS計算值：547.1；MS實驗值：548.3 [M + H]+ 。 δ: 0.94 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 2.80 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 7.63 (1H, dd,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d,J = 8.4 Hz),  7.84 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.92-7.99 (2H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.72 (1H, d,J = 2.4 Hz), 9.05 (1H, d,J = 2.0 Hz)。
323
Figure 02_image2346
 方法 C ，純度為 99.0%，Rt = 1.963 min；MS計算值：475.0；MS實驗值：475.9 [M + H]+ 。 δ: 1.22 (6H, d,J = 7.2 Hz), 2.85-2.89 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.76 (1H, d,J = 2.0 Hz),  8.45 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, s), 13.64 (1H, s)。
324
Figure 02_image2348
 方法 C ，純度為 100%，Rt = 1.920 min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.0 [M + H]+ 。 δ: 1.33 (6H, d,J = 6.4 Hz), 3.26-3.29 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.50 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.60-7.65 (3H, m), 8.47 (1H, s), 8.97 (1H, s), 11.54 (1H, brs)。
325
Figure 02_image2350
 方法 C ，純度為 97.4%，Rt = 2.117 min；MS計算值：485.1；MS實驗值：486.0 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.81-1.92 (1H, m), 2.75 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 7.23 (1H, d,J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd,J = 8.6, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.50 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.96 (1H, d,J = 1.6 Hz), 11.84 (1H, brs)。
326
Figure 02_image2352
 方法 C ，純度為 100%，Rt = 1.911 min；MS計算值：471.1；MS實驗值：472.0 [M + H]+ 。 δ: 1.32 (6H, d,J = 6.4 Hz), 3.36-3.39 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.23 (2H, d,J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.98 (1H, s), 11.85 (1H, brs)。
327
Figure 02_image2354
 方法 C ，純度為 96.9%，Rt = 1.963 min；MS計算值：543.0；MS實驗值：544.0 [M + H]+ 。 δ: 0.93 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.86-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.72 (2H, t,J = 4.4 Hz), 4.23 (2H, t,J = 4.4 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.60-7.63 (3H, m), 8.45 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.92 (1H, d,J = 2.4 Hz), 11.53 (1H, s), 14.29 (1H, s)。
328
Figure 02_image2356
 方法 C ，純度為 97.6%，Rt = 1.918 min；MS計算值：556.1；MS實驗值：557.0 [M + H]+ 。 δ: 0.91 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.85-1.88 (1H, m), 2.71 (2H, d,J = 6.8 Hz), 2.92  (6H, s), 3.58 (2H, d,J = 4.0 Hz), 4.49 (2H, t,J = 4.0 Hz), 7.16 (1H, t,J = 4.4 Hz), 7.28 (1H, t,J = 8.8 Hz), 7.53-7.57 (3H, m), 7.65 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.43 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.75 (1H, d,J = 2.4 Hz), 13.36 (1H, brs)。
329
Figure 02_image2358
 方法 C ，純度為 91.5%，Rt = 1.790 min；MS計算值：542.1；MS實驗值：542.9 [M + H]+ 。 δ: 0.93 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.87-1.90 (1H, m), 2.72 (2H, d,J = 6.8 Hz), 4.61  (2H, s), 7.07-7.16 (2H, m), 7.41 (1H, d,J = 11.2 Hz), 7.50-7.54 (4H, m), 7.65 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d,J = 2.8 Hz), 14.68 (1H, brs)。
330
Figure 02_image2360
 方法 C ，純度為 96.1%，Rt = 2.190 min；MS計算值：513.0；MS實驗值：513.8[M + H]+ 。 δ: 0.93 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.39 (3H, t,J = 6.8 Hz), 1.86-1.91 (1H, m),  2.73 (2H, d,J = 6.8 Hz), 4.16 (2H, q,J = 6.8 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.51 (1H, dq,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60-7.64 (3H, m), 8.45 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.92 (1H, d,J = 2.4 Hz), 11.65 (1H, brs), 14.35 (1H, brs)。
331
Figure 02_image2362
 方法 C ，純度為 90.6%，Rt = 1.997 min；MS計算值：529.0；MS實驗值：529.8 [M + H]+ 。 δ: 0.93 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.92-1.95 (1H, m), 2.74 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, t,J = 4.8 Hz), 4.13 (2H, t,J = 4.8 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, dq,J = 8.6, 2.0 Hz), 7.60-7.65 (3H, m), 8.46 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.93 (1H, d,J = 2.0 Hz), 11.56 (1H, brs), 14.33 (1H, brs)。
332
Figure 02_image2364
 方法 C ，純度為 100%，Rt = 2.237 min；MS計算值：539.1；MS實驗值：539.8 [M + H]+ 。 δ: 0.36-0.40 (2H, m), 0.58-0.63 (2H, m), 0.93 (6H, d,J = 6.4 Hz), 1.26-1.30 (1H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 2.72 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.62 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.39 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.62 (1H, d,J = 2.4 Hz), 14.64 (1H, s)。
333
Figure 02_image2366
 方法 C ，純度為 100%，Rt = 1.915 min；MS計算值：465.1；MS實驗值：466.0 [M + H]+ 。 δ: 0.92 (6H, d,J = 6.8 Hz), 1.84-1.90 (1H, m), 2.73 (2H, d,J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 7.01 (2H, d,J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd,J = 4.8, 4.0 Hz), 7.53 (2H, d,J = 8.8 Hz), 7.57-7.60 (2H, m), 8.44 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.83 (1H, brs)。
儘管描述本發明之多個實施例，但顯而易見，可更改基本實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解，本發明範疇應由說明書及隨附申請專利範圍而非以實例方式表示之特定實施例來界定。
Figure 110107613-A0101-11-0001-1

Claims (28)

  1. 一種式I 化合物：
    Figure 03_image001
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； L1 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-或-S(O)2 -； R2 為鹵素、R、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 OR或-S(O)2 N(R)2 ； L2 為一鍵或視情況經取代之C1 - 8 二價直鏈或分支鏈烴鏈，其中該烴鏈之1、2、3或4個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-S(O)2 -或-Cy-； R3 為-CN、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)-OR、-S(O)2 -N(R)2 、-S(O)2 -N(R)-C(O)R、-C(O)-N(R)-S(O)2 R、-C(=NR)-N(R)2 、-N(R)-C(=NR)-N(R)2 或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環； -Cy-為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環、8-10員雙環芳族碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環；及 R為氫、視情況經取代之-C1 - 6 脂族或選自以下之視情況經取代之環：苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、3-6員單環飽和或部分不飽和碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-6員單環飽和或部分不飽和雜環。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A為視情況經取代之苯基。
  3. 如請求項2之化合物，其中環A為
    Figure 03_image2369
    ，其中各R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，且n為0、1、2、3、4或5。
  4. 如請求項2之化合物，其中環A為
    Figure 03_image2371
    ，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R。
  5. 如請求項4之化合物，其中R12 中之至少一者不為氫。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L1 為一鍵。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 不為氫。
  8. 如請求項7之化合物，其中R2 為視情況經取代之-C1 - 6 脂族。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 為H、
    Figure 03_image2373
    Figure 03_image2375
    Figure 03_image2377
    。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L2 不經由甲醯胺或磺醯胺連接至噻唑部分或二唑部分。
  11. 如請求項10之化合物，其中L2 為
    Figure 03_image2379
    。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 為-COOH、-CN、
    Figure 03_image2381
    Figure 03_image2383
    Figure 03_image2385
    Figure 03_image2387
    。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R為氫或視情況經取代之-C1 - 6 脂族。
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式II ：
    Figure 03_image2389
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，且n為0、1、2、3、4或5。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式II - a 至II - d ：
    Figure 03_image2391
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式III ：
    Figure 03_image2393
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，且n為0、1、2、3、4或5。
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式III-a 至 III-d ：
    Figure 03_image2395
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IV ：
    Figure 03_image2397
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，且n為0、1、2、3、4或5。
  19. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IV-a 至 IV-d ：
    Figure 03_image2399
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R。
  20. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式V ：
    Figure 03_image2401
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，且n為0、1、2、3、4或5。
  21. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式V-a 至 V-d ：
    Figure 03_image2403
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R。
  22. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式VI ：
    Figure 03_image2405
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，且n為0、1、2、3、4或5。
  23. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式VI-a 至 VI-d ：
    Figure 03_image2407
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R。
  24. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式VII ：
    Figure 03_image2409
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R，且n為0、1、2、3、4或5。
  25. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式VII-a 至 VII-d ：
    Figure 03_image2411
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 及R12 中之各者獨立地為鹵素、R、-N(R)2 、-OR、-SR、-C(O)OR或-S(O)2 R。
  26. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物選自表1。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  28. 一種用於治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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