EA019255B1 - Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA019255B1
EA019255B1 EA200801037A EA200801037A EA019255B1 EA 019255 B1 EA019255 B1 EA 019255B1 EA 200801037 A EA200801037 A EA 200801037A EA 200801037 A EA200801037 A EA 200801037A EA 019255 B1 EA019255 B1 EA 019255B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
phenyl
quinoxaline
sulfonyl
methoxy
Prior art date
Application number
EA200801037A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801037A1 (ru
Inventor
Уильям Баджджалиех
Линн Канне Баннен
С. Дэвид Браун
Патрик Керни
Моррисон Б. Мак
Чарльз К. Мэрлоу
Джон М. Насс
Зером Тесфай
Йонг Ванг
Вей Сюй
Original Assignee
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37847021&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019255(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Экселиксис, Инк. filed Critical Экселиксис, Инк.
Publication of EA200801037A1 publication Critical patent/EA200801037A1/ru
Publication of EA019255B1 publication Critical patent/EA019255B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Настоящее изобретение относится к имеющим небольшую молекулу ингибиторам фосфатидилинозит 3-киназы (PI3K), которая связана с рядом злокачественных опухолевых образований, таких как, в частности, рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки и глиобластома. Соответственно, соединения по настоящему изобретению применяются для лечения, профилактики и/или замедления развития этих заболеваний.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области протеинкиназ и их ингибиторов. В частности, изобретение относится к ингибиторам сигнальных путей фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΣ3Κ) и способам их применения.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
На основании 35 И.8.С. 119(е) заявители просят установить приоритет заявки на данный патент по находящимся на одновременном рассмотрении предварительным заявкам № 60/724570, поданной 7 октября 2005 г., и № 60/812690, поданной 8 июня 2006 г., описания которых приведены в настоящем изобретении в качестве ссылок в полном объеме.
Уровень техники
Связь между патологическим фосфорилированием белка и причиной или следствием заболеваний была известна в течение более 20 лет. Таким образом, протеинкиназы стали весьма важной мишенью лекарственных препаратов. См. Сойеп, №11игс. 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназы клинически применялись для лечения большого числа заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт. См. Сойеп, Еиг. Σ. В1осйет., 268:5001-5010 (2001).
Протеинкиназы представляют собой большое и многообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют определяющую роль в клеточной передачи сигнала. Протеинкиназы могут оказывать положительное или отрицательное регулирующее действие, в зависимости от мишеневого белка. Протеинкиназы входят в состав специфических сигнальных путей, которые контролируют клеточные функции, такие как, но ими не ограничиваясь, метаболизм, последовательность клеточного цикла, адгезия клеток, функция сосудов, апоптоз и ангиогенез. Нарушение функции передачи клеточного сигнала связывали с различными заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регулирование сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенами и генами-супрессорами опухолей были убедительно документально подтверждены. Аналогичным образом, была доказана связь между диабетом и связанными с ним состояниями и нерегулируемыми уровнями протеинкиназы. См., например, 8пбйаг е! а1. Рйагтасеийса1 Векеагсй, 17 (11):13451353 (2000). Вирусные инфекции и связанные с ними состояния также связаны с регулированием протеинкиназы. Рагк е! а1. Се11 101 (7), 777-787 (2000).
Фосфатидилинозит 3-киназа (ΡΙ3Κ или Р1К3СА) состоит из 85 кДа регуляторной субъединицы и 110 кДа каталитической субъединицы. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТР для фосфорилирования ΡίάΙηδ, ΡίάΙηδ4Ρ и ΡίάΙηδ(4,5)Ρ2. ΡΤΕΝ, супрессор опухоли, который ингибирует клеточный рост с помощью различных механизмов, может дефосфорилировать ΡΙΡ3, основной продукт ΡIΚ3СА. ΡΙΡ3, в свою очередь, необходим для транслокации протеинкиназы В (АКТ1, ΡΚΒ) на клеточной мембране, где он фосфорилируется и активируется киназами на следующей стадии сигнального пути. Эффект ΡΤΕΝ на клеточную смерть опосредуется посредством пути ΡΚ/ΧΑ/ΑΚΤ1.
ΡΙ3Κα был вовлечен в контроль над реорганизацией цитоскелета, апоптоза, везикулярной миграции, пролиферации и дифференциации. Увеличение числа копий и экспрессия ΡIΚ3СΑ связана с рядом злокачественных опухолевых образований, таких как рак яичников (СатрЬе11 е! а1., Сапсег Век, 2004, 64, 7678-7681; Ьеуте е! а1., С1т Сапсег Век, 2005, 11, 2875-2878; ^апд е! а1., Нит Ми!а!, 2005, 25, 322; Бее е! а1., Оупесо1 Опсо1, 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак молочной железы (Васйтап, е! а1. Сапсег Βίο1 Тйег, 2004, 3, 772-775; Ьеуте, е! а1., кирга; Ь1 е! а1., Вгеак! Сапсег Век Тгеа!, 2006, 96, 91-95; 8аа1 е! а1., Сапсег Век, 2005, 65, 2554-2559; 8атие1к апб Уе1си1екси, Се11 Сус1е, 2004, 3, 1221-1224), рак прямой кишки (8атие1к, е! а1. 8с1епсе, 2004, 304, 554; Уе1йо е! а1. Еиг Σ. Сапсег, 2005, 41, 1649-1654), рак эндометрия (Оба е! а1. Сапсег Век. 2005, 65, 10669-10673), рак желудка (Вуип е! а1., ΙπΙ Σ. Сапсег, 2003, 104, 318-327; Ь1 е! а1., кирга; Уе1йо е! а1., кирга; Ьее е! а1., Опсодепе, 2005, 24, 1477-1480), печеночно-клеточный рак (Ьее е! а1., ίά.), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (Тапд е! а1., Ьипд Сапсег, 2006, 51, 181-191; Маккюп е! а1., Ат Σ. Векрн Сп! Саге Меб, 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (^и е! а1., Σ. Сйп Епбосппо1 Ме!аЬ, 2005, 90, 4688-4693), острый миелобластный лейкоз (АМЬ) (8и)оЬег1 е! а1., В1ооб, 1997, 106, 1063-1066), хронический миелолейкоз (СМЬ) (Н1скеу и Сойег Σ. В1о1 Сйет, 2006, 281, 2441-2450) и глиобластома (Найтапп е! а1. Ас!а №игора1йо1 (Вег1), 2005, 109, 639-642; 8атие1к е! а1., кирга).
В свете важной роли ΡΙ3Κα в биологических процессах и болезненных состояниях крайней необходимы ингибиторы и/или модуляторы этой протеинкиназы.
- 1 019255
Сущность изобретения
Нижеследующее только суммирует некоторые аспекты изобретения и не является ограничивающим по своему характеру. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны ниже более подробно. Таким образом, все ссылки, указанные в этом описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае несоответствия между выражениями описания и цитируемыми документами, приведенными в качестве ссылок, следует руководствоваться выражениями описания.
Изобретение касается соединений формулы 1а, которые ингибируют ΡΙ3Κ, и их фармацевтических композиций. Первый аспект изобретения относится к соединению формулы 1а
или его таутомеру, индивидуальному стереоизомеру, рацемату, смеси энантиомеров и диастереомеров или его геометрическому изомеру и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где
ЭД1, ЭД2, ЭД3 и ЭД4 представляют собой -С(Н)=;
В50 представляет собой водород;
Я51 представляет собой метил;
В52 представляет собой водород;
Я53 представляет собой водород и С1-6алкокси;
Я54 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкокси или галоген; или
Я53 и Я54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероарил, содержащий Ν, 8, О в качестве гетероатома;
Я3 представляет собой один галоген, метил или метокси;
Я3а представляет собой -№(Я7)С(О)-С1-С6-алкилен^(Я7а)(Я7Ь), где Я7 представляет собой водород, Я7а и Я7Ь представляют собой, независимо, водород, С1-6алкил, амино-С1-6алкил, С1-6алкиламино-С16алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил; или -№Я9С(О)Я9а, где Я9 представляет собой водород или С1-6алкил, Я9а представляет собой водород, С3-6циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилС1-6 алкил.
Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей сигнальные пути фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ) активностью, содержащей соединение формулы 1а или его таутомер, индивидуальный стереоизомер, рацемат, смесь энантиомеров и диастереомеров или его геометрический изомер и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Подробное описание изобретения
Сокращения и определения.
Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему настоящему документу:
- 2 019255
м молярный или молярность
м мультиплет
мг миллиграмм < ы}
МГц мегагерц (частота)
Мин минута(ы)
МЛ миллилитр(ы)
мМ миллимолярный
ммоль миллимоль(и)
моль моль (и)
МС масс-спектрометрия
н нормальный или нормальность
нМ наномолярный
ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскапия
кв квартет
КТ комнатная температура
с синглет
втор* вторичный
трет- третичный
т или тр триплет
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
мкл микролитр(ы)
мкМ микромоль(и) или микромолярный
Символ обозначает одинарную связь, = обозначает двойную связь, =' обозначает тройную связь и — обозначает одинарную связь и необязательно двойную связь. Когда химические структуры изображены или описаны, если не указано иного, предполагается, что все атомы углерода замещены водородом и имеют соответствующую валентность, равную четырем.
Введение и его варианты (например, введение соединения) относительно соединения по изобретению обозначает введение соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение по изобретению или его пролекарство предусмотрено в сочетании с одним или несколькими другими более активными веществами (например, хирургическая операция, облучение, химиотерапия и т.д.), ясно, что введение и его варианты включают совместное и последовательное введение соединения или его пролекарства и другие вещества.
Алкенил или низший алкенил обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, и включает этенил, пропенил, 1-бут-3-енил-, 1-пент-3-енил-, 1-гекс-5-енил- и т.д.
Алкенилкарбонил обозначает группу С(О)К, где К представляет собой алкенил, как определено в настоящем документе.
Алкенилокси или низший алкенилокси обозначает группу -ОК, где К представляет собой алкенил, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метокси, этокси, 1метоксипроп-1-ен-3-ил, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.д.
Алкокси или низший алкокси обозначает группу -ОК, где К представляет собой алкил, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метокси, этокси, 1-метоксипроп1-ен-3-ил, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.д.
Алкоксиалкил обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной, двумя или тремя алкоксигруппами, как определено в настоящем документе.
Алкоксикарбонил обозначает -С(О)ОК группу, где К представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.
Алкоксикарбонилалкил обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной, двумя или тремя алкоксикарбонил группами, как определено в настоящем документе.
Алкил или низший алкил обозначает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил и т.д. С0алкил (как в случае С0-С6-алкил) представляет собой ковалентную связь. С6алкил относится, например, к нгексилу, изогексилу и т.д.
Алкиламино обозначает радикал -ИНК, где К представляет собой алкил, как определено в на
- 3 019255 стоящем документе, или его Ν-оксидное производное, например метиламино, этиламино, н-, изопропиламино, н-, изо-, трет-бутиламино или метиламино-Л-оксид и т.д.
Алкиламиноалкил обозначает алкильную группу, замещенную одним или двумя алкиламино группами, как определено в настоящем документе.
Алкиламиноалкилокси обозначает группу -ОК, где К представляет собой алкиламиноалкил, как определено в настоящем документе.
Алкилкарбонил обозначает группу С(О)К, где К представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.
Алкилкарбониламино обозначает группу -ЫКС(О)К', где К представляет собой водород или алкил, как определено в настоящем документе, и К' представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.
Алкилен относится к прямой или разветвленный дивалентной углеводородной, не содержащей ненасыщенные связи и содержащей от двух до восьми атомов углерода. Примеры алкилена включают этдиил (-СН2СН2-), проп-1,3-диил (-СН2СН2СН2-), 2,2-диметилпроп-1,3-диил (-СН2С(СН3)2СН2-) и т.д.
Алкилсульфонил обозначает группу -§(О)2К, где К представляет собой алкил, как определено в настоящем документе.
Алкилтио обозначает группу -8К, где К представляет собой алкил, как определено в настоящем документе. Примеры алкилтио включают метилтио, этилтио и т.д.
Алкилтиоалкил обозначает алкильную группу, замещенную одним или двумя алкилтио группами, как определено в настоящем документе, например 2-(метилтио)этил и 2-(этилтио)этил.
Алкинил или низший алкинил обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.д.
Амино обозначает -ΝΗ2.
Аминоалкил обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя амино группами.
Аминоалкилокси обозначает группу -ОК, где К представляет собой аминоалкил, как определено в настоящем документе.
Арил обозначает моновалентное 6-14-членное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом ядре является ароматическим. Иллюстративные примеры включают фенил, нафтил, инданил и т.д.
Арилалкил обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной или двумя арильными группами, как определено в настоящем документе. Примеры включают бензил, фенетил, фенилвинил, фенилаллил и т.д.
Арилокси обозначает группу -ОК, где К представляет собой арил, как определено в настоящем документе.
Арилалкилокси обозначает группу -ОК, где К представляет собой арилалкил, как определено в настоящем документе.
Арилсульфонил обозначает группу -§О2К, где К представляет собой арил, как определено в настоящем документе.
Карбоксиалкил обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной, двумя или тремя -С(О)ОН группами.
Карбоксиэфир обозначает группу -С(О)ОК, где К представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждый из которых определен в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д.
Цианоалкил обозначает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено в настоящем документе, замещенный по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя циано группами.
Циклоалкил обозначает моноциклический или полициклический углеводородный радикал, содержащий от трех до тринадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть насыщенным или частично ненасыщенным, но не может содержать ароматическое кольцо. Циклоалкил включает конденсированные, мостиковые и спиро кольцевые системы. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Циклоалкилалкил подразумевает алкильную группу, замещенную одной или двумя циклоалкильными группами, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают циклопропилметил и 2-циклобутил-этил и т.д.
Циклоалкилкарбонил обозначает группу -С(О)К, где К представляет собой циклоалкил, как определено в настоящем документе.
Диалкиламино обозначает радикал -ИКК.', где К и К' представляют собой, независимо, алкил, как определено в настоящем документе, или Ν-оксидное производное, или его защищенное производное, например диметиламино, диэтиламино, Ν,Ν-метилпропиламино или Ν,Ν-метилэтиламино и т.д.
- 4 019255
Диалкиламиноалкил обозначает алкильную группу, замещенную одной или более диалкиламино группами, как определено в настоящем документе.
Диалкиламиноалкилокси обозначает группу -ОК, где Я представляет собой диалкиламиноалкил, как определено в настоящем документе.
Конденсированная кольцевая система и конденсированное кольцо относятся к полициклической кольцевой системе, которая содержит мостиковые или конденсированные кольца; т.е. где два кольца имеют более одного общих атомов в своих кольцевых структурах. В данном изобретении конденсированные полициклические и конденсированные кольцевые системы необязательно представляют собой полностью ароматические кольцевые системы. Обычно, но не обязательно, конденсированные полициклы имеют общие вицинальные атомы, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Спиро кольцевая система не является конденсированным полициклом по данному определению, но конденсированные полициклические кольцевые системы по изобретению могут сами по себе иметь спиро кольца, присоединенные к ней посредством одного кольцевого атома конденсированного полицикла. В некоторых примерах, что понятно специалисту в данной области, две соседние группы на ароматической системе могут быть конденсированы с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и может быть необязательно замещена одной или несколькими группами. Необходимо, кроме того, отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (т.е. насыщенных кольцевых структур) могут содержать два заместителя.
Г алогеналкокси обозначает группу -ОК', где Я' представляет собой галогеналкил, как определено в настоящем документе, например трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.д.
Галогеналкоксиалкил обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним, двумя или тремя галогеналкокси, как определено в настоящем документе.
Галоген или гало подразумевает фтор, хлор, бром и йод.
Галогеналкенил обозначает алкенильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним или несколькими галогенами, в частности от одного до пяти атомов галогена.
Галогеналкил обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним или несколькими галогенами, в частности от одного до пяти атомов галогена. Иллюстративные примеры включает 2,2-дифторэтил, трифторметил, 2-хлор-1-фторэтил и т.д.
Гетероарил обозначает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, моновалентний радикал, состоящий из 5-14 кольцевых атомов, содержащий один или несколько, в частности один, два, три или четыре, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из -О-, -8(О)П- (п равно 0, 1 или 2), -Ν-, -Ν(ΚΧ)-, и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, где кольцо, содержащее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащее бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода любого неароматического кольца, содержащие бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены на -С(О)-, -С(8)- или -Ο(=ΝΗ)- группу. Ях представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковую кольцевую систему. Если не указано иного, валентная связь может быть расположена на любом атоме кольца гетероарильной группы, где соблюдена валентность. В частности, когда точка нахождения валентной связи находится на азоте, Ях отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но этим не ограничивается, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил и т.д.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.д.), пирроло[3,2-с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и т.д.), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные, или их Ν-оксидные или защищенные производные.
Гетероарилалкил обозначает алкильную группу, замещенную одной или двумя гетероарильными группами, как определено в настоящем документе.
Гетероциклоалкил обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную моноциклическую группу, состоящую из 3-8 кольцевых атомов, или насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную конденсированную бициклическую группу, состоящую из 5-12 кольцевых атомов, в которой один или несколько, в частности один, два, три или четыре, кольцевых гетероатомов независимо выбраны из -О-, -8(О)п- (п равно 0, 1 или 2), -Ν=, -Ν(ΚΥ)- (где Яу представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть заменены на -С(О)-, -С(8)- или -С(=ИН)-группу. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковую кольцевую систему. Если не указано иного, валентная связь может быть расположена на любом атоме кольца гетероарильной группы, если
- 5 019255 позволяют правила валентности. В частности, когда точка нахождения валентной связи находится на атоме азота, Ву отсутствует. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, но этим не ограничивается, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, 4пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил, их производные или их Ν-оксидные или защищенные производные.
Гетероциклоалкилалкил обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной или двумя гетероциклоалкильными группами, как определено в настоящем документе.
Гидроксиалкил обозначает алкильный радикал, как определено в настоящем документе, замещенный по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что, когда присутствуют две гидроксигруппы, они не могут находиться на одном и том же атоме углерода. Иллюстративные примеры включают, но этим не ограничиваются, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, в частности 2гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и т.д.
Гидроксиамино обозначает группу -ΝΗ(ΟΗ).
Термин необязательный или необязательно подразумевает, что последующее событие или случай могут произойти или не произойти и что описание включает ситуации, когда указанные событие или случай происходят, и ситуации, когда указанные событие или случай не происходят. Специалисту в данной области понятно, что касаемо любой молекулы, описанной как содержащей один или несколько необязательных заместителей, только стерически возможные и/или синтетически доступные соединения могут быть включены в настоящее изобретение. Необязательно замещенный относится ко всем вытекающим из этого термина модификациям. Так, например, в термине необязательно замещенный арил С1-С8-алкил обе части, часть С1-С8-алкил и часть арил, в молекуле могут быть замещенными или незамещенными. Список примеров необязательных заместителей представлен далее в определении замещенный.
Необязательно замещенный алкил обозначает алкильный радикал, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной или несколькими группами, в частности одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-8(О)0-2-, алкенил-8(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонил-ΝΚ0- (где Вс представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -^Ο)ΝΚΕΙΚ1’ (где В'1 и В1 представляют собой, независимо, водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).
Необязательно замещенный алкенил обозначает алкенильный радикал, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной или несколькими группами, в частности одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-8(О)0-2-, алкенил-8(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонил-NΚс- (где Вс представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси или алкенилокси), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -ί.'(Ο)ΝΒ''ΒΙ:ι (где В'1 и В1’ представляют собой, независимо, водород, необязательно замещенный алкил, алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси или алкенилокси).
Необязательно замещенный арил обозначает арильную группу, как определено в настоящем документе, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, карбокси, карбоксиэфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно заме
- 6 019255 щенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -С(О)ЫК'К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), ΝΒ'0(0)Β (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -ΝΗ8(0)2Κ' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Необязательно замещенный гетероарил обозначает гетероарильную группу, как определено в настоящем документе, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, гидрокси, оксо (если позволяет валентность), карбокси, карбоксиэфир, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила, -0(0)ΝΒ'Β (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ΝΒ.Ό(0)Β. (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ΝΗ8(0)2Η' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Необязательно замещенный гетероциклоалкил обозначает гетероциклоалкил, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, оксо, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, карбоксиэфира, -0(0)ΝΒ'Β (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ΝΒ'0(0)Β (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -ΝΗ8(0)2Β' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Насыщенная мостиковая кольцевая система относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может содержать в своей ядерной структуре изолированную или конъюгированную ненасыщенную связь, но не ароматические или гетероароматические кольца (но может иметь в нем ароматический заместитель). Например, гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан и 1,2,3,4,4а,5,8,8аоктагидро-нафталин - все включены в класс насыщенная мостиковая кольцевая система.
Термин спироциклический или спироциклическое кольцо относится к кольцу, образованному с определенным атомом углерода другого кольца. Например, как показано далее, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца С и С'), но не мостиковый атом, может быть общим атомом насыщенной мостиковой кольцевой системы и присоединенного к ней спироцикла (кольцо Ό). Спироцикл может быть карбоциклическим или гетероалициклическим.
Термин пациент для целей настоящего изобретения включает человека и других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы лечения могут использоваться как для человека, так и для применения в ветеринарии. В конкретном варианте осуществления пациентом является млекопитающее, в более конкретном варианте осуществления пациентом является человек.
Киназа-зависимые заболевания или состояния относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо непосредственно, либо косвенно участвуют в путях сигнальной трансдукции ряда клеточных функций, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с активностями киназы, включают опухолевый рост, патологическую реваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей, и связанную с другими заболеваниями, где имеет место избыточная локальная васкуляризация, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная дистрофия желтого пятна и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).
Не имея желания привязываться к какой-либо теории, фосфотазы могут также играть роль в киназа-зависимых заболеваниях или состояниях в качестве ферментов, близкородственных киназам; т.е. киназы фосфорилируют и фосфотазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Таким образом, соединения по изобретению, модулируя активность киназы, как описано в настоящем документе, могут также модулировать, либо непосредственно, либо косвенно, активность фосфотазы. Это дополнительное модулирование, если имеет место быть, может быть синергическим (или нет) в отношении активности соединений по изобретению относительно связанной или несвязанной киназы или семейства киназ. В любом случае, как указано выше, соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, характеризующихся частично патологическими уровнями клеточной пролиферации (т.е. опухолевый рост), программируемая клеточная смерть (апоптоз), клеточная миграция и инвазия и ангиогенез, связанный с опухолевым ростом.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения по изобрете
- 7 019255 нию, которое, при введении пациенту, улучшает симптомы заболевания. Количество соединения по изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, возраста нуждающегося в лечении пациента и т.д. Терапевтически эффективное количество может быть определено обычным способом средним специалистом в данной области на основании знаний и настоящего описания.
Рак относится к клеточно-пролиферативным патологическим состояниям, включая, но ими не ограничиваясь:
сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;
легкое: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиальная) карцинома, аденома бронхов, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;
гастроинтестинальный: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноид, липома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноид, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома);
мочеполовой тракт: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [аденосаркома почки], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональный рак, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстицианальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидная опухоль, липома);
печень: гепатома (печеночно-клеточный рак), холангиокарцинома, гептобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома;
кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественнная гигантоклеточная хордома, остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточная опухоль;
нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мягкие мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (строцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома);
гинекологические: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, мукоидная цистаденокарцинома, недифференцированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдинга, дисгерминома, злокачественнная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома [эмбриональная рабдомиосаркома]), фаллопиевые трубы (карцинома);
гематологические: кровь (миелолейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, лимфома не Ходжкина [злокачественнная лимфома];
кожа: злокачественнная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоид, псориаз; и надпочечники: нейробластома.
Таким образом, используемый в настоящем документе термин раковая клетка включает клетку, пораженную любым из вышеопределенных состояний.
Фармацевтически приемлемая соль соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о подходящих фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в работе Рсттфоп'з РйагтасеиИса1 8с1епеез. 174Ь еб., Маск РнЫМипд Сотрапу, ЕазЮп. РА, 1985, которая включена в настоящем документе в качестве ссылки, или в работе 8.М. Вегде, е! а1., Рйагтасеи11са1 8а115, 1. Рйагт. 8сЕ, 1977; 66:119, которая также включена в настоящем документе в качестве ссылки.
Примеры фармацевтически приемлемых солей добавления кислот включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота,
- 8 019255 малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурил серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.д.
Примеры фармацевтически приемлемых солей добавления оснований включают соли, образованные в том случае, когда кислый протон исходного соединения заменен на ион металла, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинтка, меди, марганца, алюминия и т.д. Характерными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и марганца. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но этим не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминовые смолы и т.д. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые преобразуются (обычно быстро) ίη νίνο с получением активного ингредиента вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Обычные примеры пролекарства включают, но ими не ограничиваются, формы соединения сложного эфира и амида, имеющего активную форму, дающую группу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, алкильные сложные эфиры (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода), алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Также, приемлемые сложные эфиры включают циклоалкильные сложные эфиры и арилалкильные сложные эфиры, такие как, но ими не ограничиваются, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, первичные амиды, вторичные и третичные алкил амиды (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода).
Термин метаболит относится к продукту распада или конечному продукту соединения или его соли, полученной в результате метаболизма или биопреобразования в организме животного или человека; например, биопреобразование до более полярной молекулы, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или до конъюгата (для рассмотрения биопреобразования см. Оообшап апб Обшап, Т11С Р11агтасо1ощеа1 Ваак о£ Тйегареибск, 8.5ир.1й Еб., Регдашоп Ргс55. Обшап с1 а1. (еб§), 1990). Как используется в настоящем документе, метаболит соединения по изобретению или его соли может представлять собой биологически активную форму соединения в организме. В одном из примеров пролекарство может применяться таким образом, что биологически активная форма, метаболит, высвобождается ш νί\Ό. В другом примере биологически активный метаболит был получен случайно, т.е., по существу, не предпринимались работы для получения пролекарства. Способ определения активности метаболита соединения по настоящему изобретению известен специалисту в данной области в свете настоящего описания.
Используемый в настоящем документе термин лечение заболевания, расстройства или синдрома включает (1) профилактику заболевания, расстройства или синдрома, встречающегося у человека, т.е. вызывая клинические симптомы, заболевание, расстройство или синдром не развивается у животного, которое подвержено или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не имело или не проявляло симптомы заболевания, расстройства или синдрома; (ίί) подавление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. остановление его развития; и (ш) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. возникновение регрессии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области, для системной в отличие от локальной доставки могут быть необходимы поправки на возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, взаимодействие с другими препаратами и тяжесть состояния, они будут определяться обычным экспериментированием средним специалистом в данной области.
- 9 019255
Варианты осуществления по изобретению
Один вариант осуществления (А) по изобретению относится к соединению формулы 1а
или его таутомеру, индивидуальному стереоизомеру, рацемату, смеси энантиомеров и диастереомеров или его геометрическому изомеру и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где
ЭД1, ЭД2, ЭД3 и ЭД4 представляют собой -С(Н)=;
В50 представляет собой водород;
В51 представляет собой метил;
В52 представляет собой водород;
В53 представляет собой водород и С1-6алкокси;
В54 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкокси или галоген; или
В53 и В54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероарил, содержащий Ν, 8, О в качестве гетероатома;
В3 представляет собой один галоген, метил или метокси;
В3а представляет собой -Л(В7)С(О)-С1-С6-алкилен-Л(В7а)(В7Ь), где В7 представляет собой водород, В7а и В7Ь представляют собой, независимо, водород, С1-6алкил, амино-С1-6алкил, С1-6алкиламино-С1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил; или -NВ9С(Ο)В9а, где В9 представляет собой водород или С1-6алкил, В9а представляет собой водород, С3-6циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилС1-6алкил.
В более конкретном варианте осуществления (В) соединение имеет формулу 1а, где В51 представляет собой метил; В50, В52 и В53 представляют собой водород; В54 представляет собой галоген, С1-6алкокси, или В50, В52 и В54 представляют собой водород, В53 представляет собой С1-6алкокси.
Вариант осуществления (С) относится к соединение формулы 1а, где В3а представляет собой -ΝΗ^Ο)ΟΗ2ΝΗ^Η3), -ΝΗ^Ο^Η^Η3)ΝΗ2, -ΝΗ^Ο^^Η^ΝΗ^ -ΝΗ^Ο^Η2Ν(ΟΗ3)2,
-ΝΗ^Ο)ΟΗ2Ν^Η3^Η2ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2, -Ν№(Ο^Η(ΝΗ2^Η^Η3, -Ν№(Ο^Η2Ν^Η3^Η^Η2Ν^Η3)2 или -ΝΗ^Ο)ΟΗ(ΟΗ3)ΝΗ(ΟΗ3).
Другой конкретный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей сигнальные пути фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ) активностью, содержащую соединение по любому из пп.1-5 или его таутомер, индивидуальный стереоизомер, рацемат, смесь энантиомеров и диастереомеров или его геометрический изомер и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
По другому аспекту изобретение относится к применению соединений по изобретению в способе исследования для скрининга возможных веществ, которые связываются, например, с ΡΙ3Κ. В этом способе белок связывается с подложкой и соединение по изобретению добавляют в исследуемый образец. Альтернативно, соединение по изобретению связывается с подложкой и добавляют белок. Классы возможных веществ, среди которых могут быть найдены новые связывающие вещества, включают конкретные антитела, искусственные связывающие вещества, определенные скринингом библиотеки химических соединений, пептидные аналоги и т.д. Особый интерес представляют собой скрининговые исследования возможных веществ, которые обладают низкой токсичностью для клеток человека. С этой целью может быть использован широкий ряд исследований, включая исследования белок-белок связывания ίη νίίτο с помощью меток, исследования сдвига электрофорезной подвижности, иммуноанализы связывания белка, функциональные анализы (анализы фосфорилирования и т.д.) и т.п.
Исследование связывания вероятного вещества, например, с ΡΙ3Κ может быть выполнено рядом способов. В одном из примеров вероятное вещество (соединение по изобретению) метят, например, флюоресцентной или радиоактивной группой и связывание исследуют непосредственно. Например, этот способ может быть выполнен нанесением всего или части белка ΡΙ3Κ на твердую подложку, добавляя меченое вещество (например, соединение по изобретению, в котором по меньшей мере один атом был заменен на детектируемый изотоп), промывая избыточное количество реагента, и определяя, равно ли количество метки тому количеству, которое присутствует на твердой подложке. Различные стадии бло
- 10 019255 кирования и промывания могут быть такими, как известны в данной области.
Используемый в настоящем документе термин меченный охватывает как прямое, так и косвенное введение метки с помощью соединения, которое обеспечивает детектируемый сигнал, например радиоизотоп, флюоресцентная метка, фермент, антитела, частицы, такие как магнитные частицы, хемилюминесцентная метка, или молекулы специфического связывания и т.д. Молекулы специфического связывания включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. Для участников специфического связывания в соответствии с описанными выше известными способами, дополнительный участник обычно может быть мечен молекулой, которая обеспечивает детектирование. Метка может непосредственно или косвенно обеспечивать детектируемый сигнал.
В некоторых вариантах осуществления только один из компонентов является меченным. Например, белок ΡΙ3Κ может быть мечен в положениях тирозина, используя 1251, или с помощью флуорофора. Альтернативно, более чем один компонент может быть мечен различными метками; используя 125Ι для белков, например, и флуорофор для возможных веществ.
Также соединения по изобретению могут применяться в качестве участников для скрининга дополнительных кандидатов лекарственных средств. Используемые в настоящем документе термины возможный биологичесски активный компонент или кандитат лекарственного средства или грамматические эквиваленты описывают любую молекулу, например белок, олигопептид, небольшая органическая молекула, полисахарид, полинуклеотид и т.д., которая будет исследоваться на биоактивность. Они могут быть способны непосредственно или косвенно изменять фенотип клеточной пролиферации или экспрессию последовательности клеточной пролиферации, включая как последовательности нуклеиновой кислоты, так и белковые последовательности. В других случаях, скринируют изменение клеточной пролиферации связывания белка и/или активности. В случае, когда скринируют связывание белка или активность, некоторые варианты осуществления исключают молекулы уже известные для связывания с этим конкретным белком. Образцовые варианты осуществления исследований, описанные в настоящем документе, включают возможные вещества, которые не связывают целевой белок в его эндогенном естественном состоянии, называемые в настоящем документе экзогенными веществами. В одном из примеров экзогенные вещества дополнительно исключают антитела к ΡΙ3Κ.
Возможные вещества могут охватить многочисленные классы химических соединений, хотя обычно они представляют собой органические молекулы, имеющие молекулярный вес больше чем около 100 и меньше чем около 2500 Да. Возможные вещества содержат функциональные группы, необходимые для структурного взаимодействия с белками, в частности связывание водорода и липофильное связывание, и обычно включают, по меньшей мере, амин, карбонил, гидроксил, эфир или карбоксильную группу, например по меньшей мере две из функциональных химических групп. Возможные вещества часто содержат циклический углеродные или гетероциклоалкильные структуры и/или ароматические или гетероароматические структуры, замещенные одной или несколькими из вышеуказанных функциональных групп. Также возможные вещества обнаружены среди биомолекул, включая пептиды, сахариды, жирные кислоты, стероиды, пурины, пиримидины, производные, стпуктурные аналоги или их сочетания.
Возможные вещества получают из широкого ряда источников, включая библиотеки синтетических или природных соединений. Например, доступны многочисленные способы для случайного и направленного синтеза широкого ряда органических соединений и биомолекул, включая экспрессию рандомизированных олигонуклеотидов. Альтернативно, доступными или легко получаемыми являются библиотеки природных соединений в виде бактериальных, грибковых, растительных и животных экстрактов. Кроме того, природные или синтетически полученные библиотеки и соединения легко преобразуют обычными химическими, физическими и биохимическими способами. Для получения структурных аналогов известные фармакологические средства могут быть подвергнуты направленным или случайным химическим преобразованиям, например, таким как ацилирование, алкилирование, этерификация, амидирование.
В одном из примеров связывание вероятного вещества определяют путем использования анализов конкурентного связывания. В этом примере участник связывания представляет собой связывающую группу, известную как связывающаяся с ЮЕ1К, такую как антитело, петид, партнер связывания, лиганд и т.д. При определенных обстоятельствах, конкуретное связывание может быть как между вероятным веществом и группой связывания, с группой связывания, вытесняющей вероятное вещество.
В некоторых вариантах осуществления вероятное вещество является меченным. Или вероятное вещество или участник, или они оба, сначала добавляют к белку ΡΙ3Κ в течение времени, достаточном для осуществления связывания, если присутствуют. Инкубации могут быть выполнены при любой температуре, которая способствует оптимальной активности, обычно между 4 и 40°С.
Периоды инкубации выбирают для оптимальной активности, но также может быть оптимизировано для облегчения быстрого скрининга высокой производительности. Обычно достаточно от 0,1 до 1 ч. Избыточное количество реагента обычно удаляют или промывают. Затем, для выявления связывания добавляют второй компонент и отслеживают присутствие или отсутствие меченного компонента.
В одном из примеров сначала добавляют участника, затем вероятное вещество. Вытеснение участника показывает, что вероятное вещество связывается с ΡΙ3Κ, и таким образом способно связываться с, и
- 11 019255 потенциально модулировать активность ΡΙ3Κ. В этом варианте осуществления любой компонент может быть меченным. Таким, например, если участник является меченным, присутствие метки в растворе для промывки указывает на вытеснение агентом.
Альтернативно, если вероятное вещество является меченным, присутствие метки на подложке указывает на вытеснение.
В альтернативном варианте осуществления сначала добавляют вероятное вещество, инкубируют и промывают, затем участника. Отсутствие связывания участником может указывать на то, что вероятное вещество связано с ΡΙ3Κ с высоким сродством. Таким образом, если вероятное вещество является меченным, присутствие метки на подложке, в сочетании с отсутствием участника связывания, может указывать на то, что вероятное вещество способно связываться с ΡΙ3Κ.
Определение участка связывания ΡΙ3Κ может иметь значение. Это может быть выполнено различными способами. В одном из вариантов осуществления, если ΡΙ3Κ определяется как связывающийся с вероятным веществом, то ΡΙ3Κ является фрагментированным или преобразованным, и для установления необходимых компонентов связывания повторяют анализы.
Анализ модулирования с помощью скрининга возможных веществ, способных модулировать активность ΡΙ3Κ, содержит стадии объединения вероятного вещества с ΡΙ3Κ, как указано выше, и определением изменения в биологической активности ΡΙ3Κ. Таким образом, в этом варианте осуществления вероятное вещество должно как связываться (хотя это может быть необязательным), так и изменять его биологическую или биохимичесскую активность, как определено в настоящем документе. Способы включают как способы скрининга ίη νίίτο, так и скрининга ίη νίνο клеток на изменения клеточной жизнеспособности, морфологии и т.д.
Альтернативно, дифференциальный скрининг может использоваться для определения вероятных лекарственных средств, которые связываются с природным ΡΙ3Κ, но не могут связываться с модифицированным ΡΙ3Κ.
В анализах могут быть использованы положительный и отрицательный контроль. Например, все контрольные и исследуемые образцы выполняют по меньшей мере в трех экземплярах для получения статистически значимых результатов. Инкубирования образцов в течение некоторого времени достаточно для связывания вещества с белком. Следующее инкубирование, промытые образцы свободны от неспецифически связанного вещества, а количество связанного, обычно меченного вещества, определено. Например, при использовании радиоактивной метки, для определения количества связанного соединения, образцы могут быть подсчитаны в сцинтилляционном счетчике.
Ряд других реагентов может быть включен в анализах скрининга. Эти реагенты включают, например, соли, нейтральные белки, например альбумин, детергенты и т.д., которые могут быть использованы для облегчения оптимального связывания белок-белок и/или снижения неспецифического или фонового взаимодействия. Также могут использоваться реагенты, которые в других случаях повышают эффективность анализа, такие как ингибиторы протеазы, ингибиторы нуклеазы, противомикробные средства и т.д. Смесь компонентов может быть добавлена в любом порядке, который обеспечивает необходимое связывание.
Любой специалист в данной области должен понимать, что некоторые кристаллизованные комплексы белок-лиганд, в частности комплексы ΡI3Κ-лиганд, и их соответствующие координаты структур, определенные рентгеновским методом, могут быть использованы для обнаружения новых структурных данных, полезных для понимания биологической активности киназ, как описано в настоящем документе. Кроме того, основные структурные признаки вышеуказанных белков, в частности форма участка связывания лиганда, используются в способах проектирования или идентификации селективных модуляторов киназ и в растворении структур других белков с аналогичными признаками. Такие комплексы белоклиганд, имеющие соединения по изобретению в качестве своего компонента лиганда, представляют собой аспект по изобретению.
Другой аспект по изобретению относится к соответствующим кристаллам, качество которых определено рентгеновским методом, и любой специалист в данной области сможет оценить тот факт, что они могут применяться как часть способа идентификации вероятного вещества, способного связываться с и модулировать активность киназ. Такие способы могут отличаться следующими признаками: а) введение в подходящую компьютерную программу информации, определяющей домен, связывающий лиганд, киназы в конформации (например, как определено координатами структуры, определенной рентгеновским методом, полученных из подходящих кристаллов, с качеством подтвержденным рентгеновским способом, как описано выше), где компьютерная программа создает модель трехмерных структур лиганда, связывающего домен, Ь) введение модели трехмерной структуры вероятного вещества в компьютерную программу, с) наложение модели вероятного вещества на модель лиганда, связывающего домен, и б) оценка соответствия модели вероятного вещества домену, связывающего лиганд. Стадии а-б необязательно выполняют в вышеуказанном порядке. Такие способы могут дополнительно повлечь за собой: выполнение рационального проекта лекарственного средства с помощью модели с трехмерной структурой, и выбор потенциального вероятного вещества во взаимодействии с компьютерным моделированием.
Кроме того, любой специалист в данной области примет во внимание тот факт, что такие способы
- 12 019255 могут дополнительно повлечь за собой: применение вероятного вещества, определенного таким образом для пространственного встраивания в домен, связывающий лиганд, в анализе биологической активности модулирования киназы, и определение того, модулирует ли указанное вероятное вещество активность киназы в анализе. Такие способы могут также включать введение вероятного вещества, предназначенного для модулирования активности киназы, млекопитающему, страдающему от состояния, поддающегося лечению с помощью модулирования киназы, такие как описаны выше.
Также любой специалист в данной области примет во внимание тот факт, что соединения по изобретению могут применяться в способе оценки способности исследуемого соединения связываться с молекулой или молекулярным комплексом, содержащим лиганд, связывающий домен киназы. Такой способ может отличаться следующими признаками: а) создание компьютерной модели киназного кармана связывания, используя структуру координат, полученную из кристаллов киназы, с качеством, определенным ренгенографическим методом, Ь) использование вычислительных алгоритмов для выполнения согласования исследуемого вещества и компьютерной модели кармана связывания, и с) анализ результатов согласования для количественного сравнения исследуемого вещества и компьютерной модели кармана связывания.
Характерные соединения
Представительные соединения формулы 1а II представлены далее. Примеры даны лишь в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Соединения по изобретению названы в соответствии с системным приложением правил номенклатуры, согласованных Интернациональным союзом чистой и прикладной химии (ГОРАС), Интернациональным союзом биохимии и молекулярной биологии (ΐυΒΜΒ) и Службой Сбеш1са1 АЬЧгаеЬ (СА8). Названия в табл. 1 были даны с использованием программного обеспечения с названием АСО/ЬаЬз. выпуск 8.00, версия 8.08, за исключением соединения 374, которое было названо, используя СбешОгате ν. 9.0.1.
Таблица 1
Соед.1 Структура Название
1 ,сн3 °=< /=ч 0 гн Н л=\ ,СН, О Ν-(4-{ [ (3-{ [4- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) ацетамид
2 8 4-бром-Ы-[3- (фениламино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
3 ,сн, V/ о 4-бром-Ы-{з-[(2- метилфенил]амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
4 Η./Ό-υΐΌ-8' и 4-бром-Ы-(3-{[4- (метокси)фенил]амино} хиноксалин- 2 - ил)бензолсульфонамид
- 13 019255
5 4-хлор-й-{3-[(4хлорфенил)амино]-6- (метокси}хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид
6 нЛ ф Ν-(4-([3-{[(4- хлорфенил)сульфонил]амино]-7- (метокси)хиноксалин-2- ил]амино]фенил)ацетамид
7 % ХУй-о- 4-хлор-М-{6-(метокси)-3-[(2оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5- ил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
8 «Л ф сау> N-{4-[ (3-{[(4- хлорфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]фенил)ацетамид
9 со?Х н ** Ν-(3-{[4- (этилокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
10 А едут N-{3-[(3,4- диметилфенил)амино]-бметилхиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
- 14 019255
11 садху Ν Α. Η ο Ν-(3-{[3- (диметиламин о}фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
12 4-метил-И-{6-метил-З-[(4- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
13 яп, чс-Он|-иИ'О_0Н Ν-{3-[(4-гидроксифенил)амино]- б-метилхиноксалин-2-ил)-4- метилбензолсульфонамид
14 ___,сн, 0-у-КЬн > н,с у Ν-{3-[(2,5-диметилфенил)амино] хиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
15 <? ССУ«,<Г° 4-хлор-Ы-[3-(нафталин-2иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
16 ОДА N-{3-1(3- аминофенил)амино]хиноксалин-2- ил)-4-хлорбензолсульфонамид
17 0 0=3-14¾ ф садО4° й'% 5 Ν-(3-([4- (аминосульфонил)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид
18 Ф одо 4-хлор-Ы-{3—[(4- хлорфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
- 15 019255
19 (5 4-хлор-Н-{3- [(4- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
20 4-хлор-й-(3-[(2- метилфенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
21 °у0“ся, 9 метил 4-[(3-( [ (4- хлорфенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2-ил)амино]бензоат
22 СС^рг· метил 2-хлор-5-[(3-([(4- метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]бензоат
23 ^с-О4'йй~О_|Ген' Ν-{4-[(7-метил-3-{[(4метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2- ил]амино]фенил]ацетамид
24 с...^ ’ХО^ОГ 4-метил-Ы-(6-метил-З-( [2- (метокси)фенил[амино] хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
25 Ή СЛ <ААцн 0·3«=Ο ό Ν- {3- [(фенилметил)амино]хиноксалин- 2-ил]бензолсульфонамид
26 ΟγΟΗ φ ί^ΎΥ 3 4-((3-((фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2- ил)амино)бензойная кислота
- 16 019255
27 й N Ν НХ%° 3-((3-1 (фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2- ил)амино)бензолсульфонамид
28 Ω СИ, N-{3-[(1,5-диметил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол4~ил}амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
29 ах 0=8=0 и Ы-{3-[(4-гидроксифенил)амино] хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
30 ι^γΝγΝΉ ^Ν\·Η 0^0 сн5 Ν-{3-[(4-гидроксифенил)амино] хиноксалин-2-ил}-4метилбензолсульфонамид
31 8 —<Χ\-^-ΝΗ ΗΝ-^^-δ=° ° ^Н2Н Ν-(3-{[4- (аминосульфонил)фенил]амино} киноксалин-2-ил)-4- метилбензолсульфонамид
32 φΛ» Ο0Ψ 0’3=0 3-[ (3-{ [ (4- метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
- 17 019255
33 9 ΟΧ $ ΗΝ^ΟΗ, 0 Ν-[4-({[3- (фениламино)хиноксалин-2- ил]амино}сульфонил)фенил] ацетамид
34 η Ό ΗΝ-Υν^-Ч ,ΎΛ-3=Ο сн3 3 Ν-(4-([(3-([4- (аминосульфонил)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) ацетамид
35 ςο ^ΥΝΥΝ'Η $ нн^с^ 0 Ν- [4-({[3-(нафталин-1иламино)хиноксалин-2ил)амино}сульфонил)фенил] ацетамид
36 си, Ν-{4-ί(3-(((4- метилфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]фенил}ацетамид
37 Μ.ρχί-θβΓ ο '0 ο Ν-(3-{[3- (аминосульфонил)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-4бромбензолсульфонамид
33 но у Ν-{3-[(3-гидроксифенил)амино] хиноксалин-2-ил}-4метилбензолсульфонамид
39 ΟγΟΗ Χ°Η Χ&Χ 4-[(3-{[(4- хлорфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2-ил)амино]-2гидроксибензойная кислота
40 Η^'η φ Ν-(3”([4-(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид
- 18 019255
41 О*» 3-((3-] [(4- хлорфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
42 5 9 οχΑ Ν- (3-{ Μ- Ι аминосульфонил) фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-4- хлорбензолсульфонамид
43 0¾ ανχτ Ν-(3-{[3- (аминосульфонил)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-4хлорбензолсульфонамид
44 ι αΧΑ °’ Ν- [ 3—(нафталин-2- иламино)хиноксалин-2-ил]-4- нитробензолсульфонамид
45 ΐΗ. χ ΟΧ “6“ Ν-(3-([3-(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
46 СОДА N-{3-[(4- бромфенил)амино]хиноксалин-2ил} -3-нитробензолсульфонамид
47 00 я αχ#’· 3-[(3-([(4- нитрофенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
43 9 8· сл Ш '°' 4-нитро-Ы-[3- (фениламино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонаыид
- 19 019255
49 9 4-хлор-К-[3- (фениламино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
50 9 оЖ З-нитро-Ν-[3— (фениламино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
51 αχχΛ 4-)(3-( [{4- нитрофенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
52 (? СОЗРг Ко о' Ν- [3-(нафталин-2- иламино)хиноксалин-2-ил]-3- нитробензолсульфонамид
53 сн, ъ αχ 0*5=0 4 4-метил-М-(3-{[3- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
54 сн, σ° СХ $ Ν- (3-{[З-хлор-4- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
55 0 СХХфЗ Ν-{3-[(З-хлор-4- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
56 оо^о метил 2-хлор-5-({3- [ (фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2-ил}амино)бензоат
- 20 019255
57 ογνΧ 4-хлср-К-(3—[(3— гидроксифенил}амино] хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
58 Χφδο 0*5*0 φ СН, 4-метил-Ы-[6-метил-З(фениламино}хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
59 сна χ N-{4-[({3-[(4- метилфенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]фенил) ацетамид
60 О^Оч^СНз π0Ηϊ ΧίΝτΜ>° *’4'Λ·Ν'Α'β'^0 1-метилэтил4-[(3-([(4хлорфенил)сульфонил]амино]-7метилхиноксалин-2- ил)амино]бензоат
61 £ гтТн $· Ν-{3-[(4- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
62 СГ“ ΟΧ οέ=ο Ν—{3-[(3- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
63 ,ΐ αχ: 0=6*0 ψ СН, Ν-{3- [ (4- бромфенил)амино]хиноксалин-2- ил}-4-метилбензолсульфонамид
- 21 019255
64 ςτ· αχ: οέ=ο снэ 4-метил-Ы-{3 —[(3- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
65 ςο ΧΆυνή ЧАХ-» СН8=О сн3 4-ыетил-Ы-[3-(нафталин-1иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
66 Οζ» ο»έ·ο φ ННч^СТ, Ν-{4-[({3-[ (4- хлорфенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]фенил} ацетамид
67 ρ·ν οχ: 0·3=0 9 ΗΝ^ΟΗ, 0 Ν-(4-{[(3-{[3- (аминосульфонил)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) ацетамид
69 4-метил-Ы-]3- [ (фенилметил)амино]хиноксалин- 2-ил}бензолсульфонамид
69 υ 4-[ (3-{ [ {4- бромфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]-2гидроксибензойная кислота
70 υ 4-бром-И-{3-((4- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
- 22 019255
71 НД 4-бром-Н-{3—[(3— метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
72 Ν-{4-[({3-[(2- гидроксиэтил}амино]хиноксалин- 2-ил}амино)сульфонил]фенил) ацетамид
73 О V? я 4-6ροΜ-Ν-[3-(нафталин-1иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
74 δΖ^Π сс$Я° 4-[(3-{[(4- хлорфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
75 г/“ ам-θ-.·» Ϊ- 3-[ (3-{[(3- нитрофенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
76 -•2 ίΐΎ ο4·ο ό Ν-{3-[(2- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
77 сЛ-ΝΗ, Φ οχ -Γο 4-({3-[(фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2- ил}амино)бензолсульфонамид
78 я ο Ν-[3-(нафталин-1иламино)хиноксалин-2-ил]нитробензолсульфонамид
79 Λ %-ΜΗ> θ'0 ί-4%Γ,Ηϊ<ΝΗ ο °^<Я Ν-(3-{[3- (аминосульфонил)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид
- 23 019255
60 “4ЧН- N-{3-[(4- бромфенил)амино[хиноксалин-2- ил]-4-нитробензолсульфонамид
61 со αχ СЯ8=О 9 С1 4-хлор-Ы-[3-(нафталин-1иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
82 X αχ 0=^0 ΟγΝΗ ОН, Ν-ί4-[ ({3- [(фенилметил)амино]хиноксалин- 2-ил]амино)сульфонил]фенил] ацетамид
83 ат '-^ν^'νη О»^0 ΟγΝΗ СН5 Ν-[4-{([3- (бутиламино)хиноксалин-2ил]амино]сульфонил)фенил] ацетамид
84 2 О V-/1 СН^2^—$-ΝΗ ΗΝ~\_ 0 ''сНз Ν-[3-(бутиламино)хиноксалин-2- ил]-4-метилбензолсульфонамид
85 Я θ-ΐ-,Μ^* Ν- [3- (циклогексиламино)хиноксалин- 2-ил]бензолсульфонамид
86 α;.ο-αν° °-П о 1- (фенилсульфонил)-3-[4(пирр олидин-1илсульфонил)фенил]-2, 3дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]хиноксалин
- 24 019255
8Ί Ч, 'рю+о 1-(фенилсульфонил)-3-[4(пиперидин-1илсульфонил)фенил]-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]хиноксалин
88 % 0=5=0 2,5-дихлор-Ы-[3-(3,4дигидрохинолин-1{2Н)ил)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
99 оЛ ЭЛ 0 V этил 2- [ (3-{[(4- метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
90 0 ода .А 2,5-дихлор-Ы-{3-[(2-морфолин4-илфенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
91 нэс-О Ν-(4-[([3-[(3- метилфенил)амино]хиноксалин-2ил)амино)сульфонил]фенил) ацетамид
92 2 <7° Х^Г Ы н 4-хлор-Ы-{3- [ (З-хлор-4пиперидин-1-илфенил)амино]-6метилхиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
93 э . З-нитро-Ν-[3-(хинолин-6иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
- 25 019255
бутил Ν—{[4-((3[(фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2ил]амино)фенил]карбонил] глицинат
4-нитро-Ц-(3-([3(трифт орме тил)фенил]амин о} хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид
Ν-[4-({3[ (фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2ил)амино)фенил[ацетамид
Ν- {3-[(3-{[(4метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2ил)амино[фенил]ацетамид этил 3,3,З-трифтор-2-гидрокси2-{4-[(3-{[ (4метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2ил)амино]фенил}пропаноат
Ν—[3—[(4—{[(2,6диметилпиримидин-4ил)амино]сульфонил)фенил) амино]хиноксалин-2-ил]-3 нитробензолсульфонамид
4-хлор-Ы-{3-[(3,4диметилфенил)амино]-6метилхиноксалин-2ил)бензолсульфонамид
- 26 019255
101 сл*· 4-хлор-й-(6-метил-З-([3(метокси)фенил[амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
102 СН, φ бутил 4 -[(3-{ [ (4 - хлорфенил)сульфонил[амино}-7ме тилхиноксалин-2- ил)амино]бензоат
103 <г содг 4-хлор-Ы-{3-[(З-хлор-4метилфенил)амино]хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид
104 ΟγΟγΟΗ, А, СН> СЙЩ И г 1-метилэтил 4—[ (3—{[(4— хлорфенил)сульфонил[амино) хиноксалин-2-ил)амино]бензоат
105 Ж ?; г си Ν-{3-[(2,5- диметилфенил)амино]-6нитрохиноксалин-2-ил}-4метилбензолсульфонамид
106 9- Р °Хсги> Ν-[3-(циклогексиламино)-6нитрохиноксалин-2-ил]-4метилбензолсульфонамид
107 сн, нс-9 ЙУ’Д' Ν- {3-[(2,4- диме тилфенил)амино]хиноксалин- 2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
108 ф Ν- (3-{ [4- (этилокси)фенил]амино}-6метилхиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
- 27 019255
109 рл ΓχΥΓ о 3-((3-(((4- [гидрокси(оксидо)амино]фенил}сульфонил)амино]хиноксалин-2ил)амино)бензойная кислота
110 О Ν-{[4-((3- [(фенилсульфонил)амино) хиноксалин-2- ил)амино)фенил]карбонил} глицин
111 ςτ'ί N-{3-[ (3-{ [ (4- хлорфенил)сульфонил]амино)-7- метилхиноксалин-2- ил)амино]фенил}ацетамид
112 „Ж·, 4-хлор-Ы-{3-[(3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)амино]-6метилхиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
113 /=\ СЗ’—СЗ-1^ %/Νχ ‘Χς 4-бром-Ы-]3-[{4'-нитробифенил- 3-ил)амино)хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
114 Оф ССС ^ίΌ-6' 4-бром-И-]3-[(2- хлорфенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
115 сн, О χι^ν> Ν-{3-[(4-бутилфенил}амино]-6метилхиноксалин-2-ил}-4хлорбензолсульфонамид
116 X нмлц 9 ΧΟ^Ή Ы-{4-[(3-([(4- хлорфенил)сульфонил]амино)-7- метилхиноксалин-2- ил)амино]фенил}ацетамид
- 28 019255
117 У -ссфр' 4—хлор—Ν—(6-метил-З-((2-оксо- 2,3-дигидро-1Н-бенэимидазол-5- ил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
118 оу°'^''сн, ф ХС^р·” пропил 4-[(3-{[(4- хлорфенил)сульфонил[амино}-7метилхиноксалин-2- ил)амино]бензоат
119 ф а>” 4-хлор-М-{3 —[(4- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
120 ХЛ οΑξ Ν-[4-(([3-{нафталин-2иламино)хиноксалин-2ил]амино}сульфонил)фенил] ацетамид
121 φ Η*ν-η Λ ν.ΝΗ Η ά 4-бром-И-(3-([4- (фениламино)фенил[амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
122 н%о н м7 'о ΗΟγνΜϊ “А X) 2-гидрокси-4-({3- [ (фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2- ил)амино)бензойная кислота
123 СН» £ Ν-(3-(13- (аминосульфонил)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
124 %Ό~ уФ и 10 4-[(3-{[(3- нитрофенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
- 29 019255
125 ^^сн, ЧуГ Ν-{3-{[3- (бутилокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
126 αχ>- Ν-(3-[(4- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил]-3-нитробензолсульфонамид
127 цЛ н Ύ'0 “Ж» 4-([3-({[4- (ацетиламино)фенил]сульфонил}амино)хиноксалин-2-ил]амино)2-гидроксибензойная кислота
128 ил ‘тУ^ Ν-[3-(нафталин-1- илаыино)хиноксалин-2-ил[-4- нитробензолсульфонамид
129 νθ* н Ην ъ 4-[(3-{[(4- бромфенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
130 Н Н| ° Ν-{4-[({3-[ 13- гидро ксифе ни л) амино] хиноксалин-2- ил]амино)сульфонил]фенил) ацетамид
131 ч.ХГ Т ίί Т о °л>ХХ и 3-[(3-{[(4- бромфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2- ил)амино[бензойная кислота
132 __/-СН, ЧуУ” 4-бром-Ы-(3-{[3- (бутилокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
- 30 019255
133 & αχ. 4-6ρθΜ-Ν-(3—{[3- (трифторметил)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
134 ^*Α·»ΑνΗ $ сн, 4-метил-И-{3—[(4' нитробифенил-3- ил)амино[хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
135 ςτ °4~АгС| 4-хлор-Ы-(3-[(3- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
136 р, αχ Ν-{3-[(2- хлорфенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
137 со ΓίΥ ο·έ*ο Вг 4-6ροΜ-Ν-[3-(хинолин-5иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
138 ζ/ С1У“ °^Л7СН’ 0 Ν-{3-[(3- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил}-4-метилбензолсульфонамид
139 φ α>“ ο ** N-{3-[(4- фторфенил)амино]хиноксалин-2ил}-4-метилбензолсульфонамид
- 31 019255
140 ςΧ αχ: о.а.0 ίν 6* З-нитро-Ν-(3-([3- (трифторметил)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
141 V . Ή 2-гидрокси-4-[(3-{[(3нитрофенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
142 σ° ατ °=й-О-сн= 0 Ν-{3-[(3- хлорфенил)амино]хиноксалин-2- ил]-4-метилбензолсульфонамид
143 АьЛ 0 и Ν- [ 3-(1,3-бензодиоксол-5иламино)хиноксалин-2-ил]-4бромбензолсульфонамид
144 НзС^О О-Д О1'· Ν-(3-((3- ацетилфенил)амино[хиноксалин- 2-ил}-4-хлорбензолсульфонамид
145 8 о О|К<уН *О-Г£ ъ λ—' З-нитро-Ν-(3-{ [4-(9Н-ксантен- 9-ил)фенил]амино)хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
146 4-хлор-Ν-{3-[(4'-нитробифенил- 3-ил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
- 32 019255
147 β--Ν у Ό,ξ® Ν-[3-(2,1,З-бензотиадиазол-5иламино)хиноксалин-2-ил]-4толилсульфонамид
148 0. !СН’ Υ СОХ Ν-{3-[(2-метил-1,З-диоксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-5- ил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
149 & Ο1·'».. 4-метил-Ы-[3-(хинолин-5иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
150 $> $ сн» 4-метил-Ы-{3-[(1-оксо-1, 3дигидро-2-бензофуран-5ил)амино]хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
151 X ΧΤΝγΜΗ °^Ч7“С' 4-χηορ-Ν-{3-[(2- хлорфенил)амино]хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
152 н ___ О у=> сн/ у-а-чн ην—//-он н<5 2-гидрокси-5-[(3-{[(4метилфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
153 аг Ν- (3-{[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4гидроксифенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
- 33 019255
154 О-Л 6ϊΥ °=|-ν/ Ν-[3-({2- {(трифторметил)тио]фенил} амино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
155 αΛ N-{4-[((3-[(4гидроксифенил}амино] хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]фенил) ацетамид
156 ££> ζΡ «ν< ег Ν- [ 3-(1,3-бензодиоксол-5иламино)хиноксалин-2-ил]-4метилбензолсульфонамид
157 ·ύ αχ 3 Ν-(3—{[2,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
158 С1 X αχ 0=8=0 ό Ν-(3-[(2,4- дихлорфенил)амино]хиноксалин- 2-ил}бензолсульфонамид
159 Ά·, Ν-[4-({[3-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6- иламино)хиноксалин-2- ил]амино)сульфонил)фенил] ацетамид
160 αχ 05=0 κ^ϊ С1 4-хлор-М-{3-[(3, 4- диметилфенил)амино]хиноксалин- 2-ил}бензолсульфонамид
- 34 019255
161 Οχ αχ ο*έ=ο ζλ¥·° 0 Ν-(3-{[2,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид
162 <?Н. χαχ 0=3=0 ф № 4-бром-Ы-{3-[(3,4- диметилфенил)амино]хиноксалин- 2-ил)бензолсульфонамид
163 «то-и. 0 5-{[3-({[4- (ацетиламино)фенил]сульфонил]- амино)хиноксалин-2-ил]амино}- 2-гидроксибензойная кислота
164 ΟΧ αχ* ? Ν-(3-([2,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-4хлорбензолсульфонамид
165 Ηρ-°γ^ ах^ 0=8=0 Ϊη# Ν-(3-{[2,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-4- метилбензолсульфонамид
166 ф, ах 4н, N-{3-[(2,4- дихлорфенил)амино]хиноксалин- 2-ил}-4-метилбензолсульфонамид
167 сг αχ 0=3:=0 9 Вг 4-бром-И-(3-[(3- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
- 35 019255
168 в 1’’ 4-{[3- ({[4- (ацетиламино)фенил]сульфонил}- амино}хиноксалин-2- ил]амино]бензойная кислота
169 Γχρ ^^ΝΗ и |Γ# А^сн, Ν-(3-[ (2- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил]-4-метилбензолсульфонамид
170 слух Ν-[3-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6иламино)хиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
171 А αχ о«з₽о ό Ν-{3-[(3,4- диметилфенил)амино]хиноксалин- 2-ил)бензолсульфонамид
172 8 сн3##|-ннГ~нн-^г~^ Γ Ρ 4-метил-Н-(3-([3- (трифторметил)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
173 „λ’Άυ С1—? χ^-ΝΗ ΗΝ—4 у—он 8 >° 5-[(3-{[(4- хлорфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2-ил)амино]-2гидроксибензойная кислота
174 0 ΐ> З-нитро-Ν-(3-[(1-оксо-1, 3дигидро-2-бензофуран-5ил)амино]хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид
- 36 019255
175 δ ως 0=8=0 X Ν-(4-[ ( {3-[(2-бром-4метилфенил)амино]хиноксалин-2ил)амино)сульфонил]фенил] ацетамид
176 ОС и Ν-(3-[(2- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил]-4-нитробензолсульфонамид
177 о. г04’ Εν Ν-]3-[(2-метил-1,3-диоксо-2,3-
ςτ дигидро-1Н-изоиндол-5-
αΥ' ил)амино]хиноксалин-2-ил]-3-
Аг» о=|=о Оу5 о нитробензолсульфонамид
178 4-хлор-Ы-{3-[{1~оксо-1,3— дигидро-2-бензофуран-5-
αΥΗ '•ΆΑρ 0=8=0 § ил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
179 А Ν-{3-[(1-оксо-1, З-дигидро-2бензофуран-5-
0=8=0 ό ил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
180 9οχ 0=8=0 Ν-(3-[(2-
фторфенил)амино]хиноксалин-2-
ил)-3-нитробензолсульфонамид
Υ 0
- 37 019255
181 он о-А 9 ΗΝ^.0 Н’С ф αχ Ν-[2-(бутилокси)-2гидроксиэтил]-4-((3[(фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2-ил]амино)бензамид
182 Ό Ф αχ 0»Й*0 ОуО 0“ З-нитро-Ν-(3-([4- (фениламино)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
183 ф ах ο»έ=ο ф ВТ 4-бром-И-(3-((4- фторфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
184 снОА^'м~А 4-метил-Ы-[3-({2- [ (трифторметил)тио]фенил) амино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
185 ,ед едед. «Vй н3Г О 3 Ν-[4-({3-[2-(метокси)фенил]- 2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]хиноксалин-1- ил]сульфонил)фенил]ацетамид
186 Ργ-ΟΗ О едгу ν 4-(3-([4- (ацетиламино)фенил]сульфонил)- 2, 3-дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин-1-ил)бензойная кислота
- 38 019255
187 С? сог 0 1-нафталин-2-ил-3-[(3нитрофенил)сульфонил]-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]хиноксалин
188 о-сн. ф Х\ к Ν- [4-((3-[4-(метокси)фенил]- 2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин-1- ил)сульфонил)фенил]ацетамид
189 О1' ХЕ X? СЙ5 1-(3-метилфенил)-3-[(4метилфенил)сульфонил]-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин
190 ф' а» Ν-(4-[[3-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин-1- ил]сульфонил}фенил)ацетамид
191 9 а». ”5 ч Ν-{4-[(З-фенил-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-Ь]хиноксалин-1ил)сульфонил]фенил}ацетамид
192 Гт™* X? и Ν-(4-{[3-(3-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5— Ь]хиноксалин-1- ил]сульфонил)фенил)ацетамид
- 39 019255
193 о-СН. Φ 0» ч 1-[4-(метокси)фенил]-3-[(4метилфенил)сульфонил]-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин
194 X» Ν- (4-{[3-(2-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин-1- ил]сульфонил}фенил!ацетамид
195 СГ а» о*Г о 1—(3-метилфенил)-3-[(3нитрофенил)сульфонил]-2, 3дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин
196 ф ССО о-,* 0 1-(4-метилфенил)-3-[{3нитрофенил)сульфонил]-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин
197 °ГЧ О рГП N-{3-1(4- метилфенил)амино]хиноксалин-2ил}-3-(1Н-тетразол-1- ил)бензолсульфонамид
198 Лн. СН ά„0· Ν-(3-([2- (этилокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамид
199 си, 0 ’ΝΗ ЧхуР Ν-{4-[<{3-1(4- этилфенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]фенил)ацетамид
- 40 019255
200 н,с-о Р Эй 4-бром-й-(3-{[3 — [метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
201 рн, Г Ν- (4-{[(3-([4- (этилокси)фенил[амино} хиноксалин-2— ил)амино]сульфонил}Фенил) ацетамид
202 да У- Ν-{4-[({3-[(2- этилфенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]фенил} ацетамид
203 ί=Η· °да да Ν- (4-{ [(3-( [2- (этилокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) ацетамид
204 %* ф ССС <о Ν-{3-[(4- нитрофенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
205 сада °=|-О%сн> 4-(этилокси)-Ν-(3-[ [4(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
206 9Н* °·γΜν=ϊχ] (У метил Ы-ацетил-Ν-[4-({3- [(фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2-ил}амино)фенил[бета-аланинат
- 41 019255
207 φ Жк„Ж (Ж метил Ν-ацетил-й-{4-[(3-{[(4хлорфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино)фенил}бета-аланинат
208 '-(Υ’ Оа^О сн5 Ы-{3-[ (З-х.лср-5- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил}-4-метилбензолсульфонамид
209 Η.ογο р. Ν-{3-[(3- ацетилфенил)амино]хиноксалин- 2-ил}-3-нитробензолсульфонамид
210 ν.χ* ^ук,нн 4-{ [3-({ Μ- Ι ацетиламино }фенил]сульфонил] амино)хиноксалин-2-ил]амино)Ν-[4-(метокси)фенил]бензамид
211 ^νΗ 0=3*0 0 2-гидрокси-5- (Ο- Ι (фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2- ил]амино)бензойная кислота
212 . τ °ϊ° Ν-[3-(2,З-ДИГИдро-1,4бензодиоксин-6иламино)хиноксалин-2-ил]-3нитробензолсульфонамид
213 4 >+ Ν-[4-(метокси)фенил]-4-[(3- ( [ (4- нитрофенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]бензамид
- 42 019255
214 Υ ГТС1 4-хлор-Ы-{3-[(2-ОКСО-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-5ил)амино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид
215 αχ- 0=^0 СН, 4-метил-Ы-{3- [метил(фенилметил)амино] хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
216 Ρ ίΎΥ^ 0=8=0 &- Ν-[3-(3,4-дигидроизохинолин- 2 (1Н)-ил)хиноксалин-2-ил]-2- метилбензолсульфонамид
217 р-Ν „ Υ Ύ4χο 0 Η Ν—[4—(([3-(2,1,3- бензотиадиазол-5иламино)хиноксалин-2- ил]амино(сульфонил)фенил] ацетамид
218 αχ 0=5=0 φ Вт 4-бром-И-{3-[{4-фенилхинолин- 8-ил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
219 —θ-^-ΝΗ 4-метил-14-{3- [ (4-фенилхинолин- 8-ил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
- 43 019255
220 3 с* 1- [ (4-хлорфенил)сульфонил]-3[ 4- (пирролидин-1илсульфонил)фенил]-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5- Ь]хиноксалин
221 Ф 1—(4-морфолин-4-илфенил)-3(фенилсульфонил)-2,3-дигидро1н-имидазо[4,5-Ь]хиноксалин
222 Η>ν°Η’ 5Ау°'сн> 0=8*0 ό метил 4,5-диметил-2-((3- [(фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2-ил)амино)тиофен3-карбоксилат
223 Ъ κΎΥ*1 * Χί^ίΑ-ΗΗ 0-8*0 этил 6-метил-2-[(3-{[(2- метилфенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2-ил)амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
224 с;?л<с оАсщ этил 2-{ [3 — ({ [4- (ацетиламино)фенил]сульфонил) амино)хиноксалин-2-ил]амино}6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
225 М-Амн 0=^=0 СНз этил 6-метил-2-[(3-{[(4- метилфенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2-ил]амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
- 44 019255
226 ^рн, / 0 ОуР >к>° пропил 4-[(3-([(4- хлорфенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2-ил)амино]бензоат
227 СЯ. Ν-{3-[(4-
бутилфенил)амино]хиноксалин-2-
ΗΝ. <Γ* ил}-4-хлорбензолсульфонамид
άχ
228 α, Ν-{3-[(2-
οχ хлорфенил)амино)хиноксалин-2-
0=8=0 φ снл ил]-4-метилбензолсульфонамид
229 ΓΛ” οέ·ο СН, Ν-{3-[(2,3-
диметилфенил)амино]хиноксалин-
2-ил]-4-метилбензолсульфонамид
230 Г.СН, N-(3-[(3,4-
V αχ диметилфенил]амино]хиноксалин-
2-ил)-3-нитробензолсульфонамид
0*5*0
ζΧ^ ό”
231 α .0 Ν. ,Ν Ν-(4-[({3-[(2,3-
диметилфенил)амино]хиноксалин-
СН^ /·γ_ί? /Н. ΗΝ \ / $”ΝΗ ΗΝ“ Ρ 2-ил)амино)сульфонил]фенил}
ΟΗί СН, ацетамид
232 ος 4-хлор-Ы-(3-[(2,3-
диметилфенил)амино]хиноксалин-
αχ 0=Η>° 2-ил)бензолсульфонамид
- 45 019255
233 О >=( С,Н3 -Ο-Ν* 0 '° СНЭ З-нитро-Ν-(3-{[3,4,5трис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
234 0=8=0 ф о 4-хлор-Ы-{3-[(2,4дихлорфенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамид
235 ОС σχ ’ о-4=о СХм-о о Ν-{3-[(2,3- диметилфенил)амино]хиноксалин- 2-ил)-3-нитробензолсульфонамид
236 о Я сн£^_|_Ъ(^о^СНз СПз N-{4-[ <{3-[(3,4диметилфенил)амино]хиноксалин2-ил)амино)сульфонил]фенил) ацетамид
237 н)С'1 О Чг'··^ этил 2-[ (3-{ [ (4- хлорфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2-ил)амино]-5,6дигидро-4Н- циклопента[Ь]тиофен-3карбоксилат
239 ”0-1 СОТ Г) Ψ“ 4-хлор-Ы-(3-([4-хлор-З- (морфолин-4- илсульфонил)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
239 н»с> О этил 2-[(3-([(2- метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
- 46 019255
240 С1 Вг-Ό^0 4-бром-Ц-(3-[(2,4дихлорфенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамид
241 Ην м ΥΜλ-Ο СУЙ Й Γ^’ Ν''·0 °' этил 5-ЭТИЛ-2-[(3-{[(3- нитрофенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2-ил)амино]тиофен3-карбоксилат
242 ΟΧ αχΓ) ακ 0 Ν-(3-{[3-(мсрфолин-4илсульфонил)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
243 Н3с Ό ΥΧνο-· этил 2-[(3-{[(4- бромфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2-ил)амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
244 “Οχ Аг О 4-метил-Ы-(3-{[3-(пиперидин-1илсульфонил)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
245 °Ά о Р %5Х-г о 4-хлор-Ы-(3-{[4-(морфолин-4илсульфонил)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
246 4-хлор-И-(3-[[3-(морфолин-4илсульфонил)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
247 Р Одгусн· ζ5> ° 4-метил-и-[3-(хинолин-6иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
- 47 019255
248 сч, Ν-(3-{[3-(пиперидин-1илсульфонил)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
249 Ν-(3-{[4- (фениламино)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
250 Г Ол-θ'· φ-Γ ’« Ρ н,с N-(3-][2,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4- бромбензолсульфокамид
251 Ο Ή этил 2- [ (3-{[ (3- нитрофенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2-ил)амино]-5,6дигидро-4Н- циклопента[Ь]тиофен-3карбоксилат
252 9 Злю и о Ν-{3-[(4'-нитробифенил-4- ил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
253 Η=<φ О Злю 0У™ ° ί этил 2-((3-(((3- нитрофенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
254 ϋ^, I’ Ν-(3-{[4-хлор-З-(морфолин-4илсульфонил)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
- 48 019255
255 Н,С. О ΧΥΛ® этил 5-ЭТИЛ-2-( {3- [(фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2-ил]амино)тиофен3-карбоксилат
256 4-0-йЧ4’ Ν-[4-(([3-(хинолин-6иламино)хиноксалин-2ил]амино]сульфонил)фенил] ацетамид
257 н=с> Ό этил 2- [ (3-{[(2- метилфенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2-ил)амино]-5, 6дигидро-4Н- циклопента[Ь]тиофен-3карбоксилат
258 3,4-дихлор-Ы-[3-(нафталин-1иламино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
259 этил 2-{[3-({[4-(ацетиламино)- 3,5- дибромфенил]сульфонил}амино) хиноксалин-2-ил]амино}- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
2 60 Н>С> О Ск этил 2-[(3-{[(2-хлор-5- нитрофенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
261 9 рч й’|Л_/ Е Ν-{3-[(3- фторфенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамид
- 49 019255
262 Ν-(3-{[4-(морфолин-4илсульфонил)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
263 ΦΥΛΛΟΥ1· /-Ху-ми н 'о этил 2-{[3-(((4- (ацетиламино)фенил]сульфонил] амино)хиноксалин-2-ил]амино}4,5,6, 7-тетрагидро~1бензотиофен-3-карбоксилат
264 Η,°Ί О ХЦ’гО-” Ху-мн й о этил 2-[(3-{[(4- хлорфенил}сульфонил]амино} хиноксалин-2-ил)амино]-5этилтиофен-3-карбоксилат
265 Н’СХК£ ίΎτΡ Гг· М>о 0 Ν,Ν-диэтил-4-[(3-([(4метилфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2ил}амино]бензолсульфонамид
266 н3<4 О /СГку^ о Н,с9&-8 этил 2-{[3- ({[4- (ацетиламино)фенил]сульфонил} амино)хиноксалин-2-ил]амино}5-этилтиофен-3-карбоксилат
267 н><4 О ^ό-ν0'” Этил 2-[ (3-([(4- хлорфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2-ил)амино]- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
268 Н,с О ΥγΛνΟ рХУ’н 0 этил 2-((3- [(фенилсульфонил)амино] хиноксалин-2-ил}амино)- 4,5,6,7-тетрагидро-1бензотиофен-3-карбоксилат
- 50 019255
269 рЧ αχ 5:'“ Аг Ν-(4-(метокси)фенил]-4-[(3- { [ (3- нитрофенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]бензамид
270 9 О я гус и 0 N-[3-((4-[(4- аминофенил)окси]фенил}амино) хиноксалин-2-ил]-4хлорбензолсульфонамид
271 лСА· а# Ν- [4- ({[3-({4~[(4- аминофенил)окси]фенил}амино) хиноксалин-2- ил]амино}сульфонил)фенил] ацетамид
272 А да® (2Е)-3-{3-[(3-{[(4- метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]фенил}проп-2-еноевая кислота
273 СН, σ° Ν-(3-[(9-этил-9Н-карбазол-3- ил)амино]хиноксалин-2-ил)-3- нитробензолсульфонамид
274 $ XI р Ν-[3-((4-[(4- аминофенил)окси]фенил]амино) хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
275 %?А-О* н,да '*·' 4-бром-И-{3-[(9-ЭТИЛ-9Н- карбазол-3- ил)амино[хиноксалин-2- ил} бензолсульфонамид
- 51 019255
276 Ο,ο нХ N-{3-[(9-этил-9Н-карбазол-3- ил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
277 О, ΝΗ Μ^ιΑνη 0=8=0 ό N-{3-[(2- йодфенил)амино]хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
278 αχ δ” Н-{3-[(1- фенилэтил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
279 вг_О_0/й1_О'0’ υ 4-бром-М-{3- [ (4- бромфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
280 υ 4-бром-Ы-{3-[{4- хлорфенил}амино]хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
281 ύ 4-бром-Ы-[3-(нафталин-2иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
282 Ы-(3-[(2,3- диметилфенил)амино]-6метилхиноксалин-2-ил}-4метилбензолсульфонамид
283 α, СОШ 4-хлор-Ы-{3-[(2- йодфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
284 9 —χ4 Ы- (3-{[4- (октилокси)фенил]амино}- хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
- 52 019255
285 с №=/~ΧΝΗ 4 ν Ν*·σ ~Μ0 '— Ν-[3-(2,1,З-бензотиадиазол-5иламино)хиноксалин-2-ил[-3нитробензолсульфонамид
286 & N-{3-[(2-бром-4- метилфенил)амино[хиноксалин-2-
ΠΎΗ '4>^Νΐλ'ΝΗ ил}бензолсульфонамид
ό— ό
287 0^° ~ .01 Ν-[3-([4-[(3-
АД ο' 0 аминофенил)сульфонил]фенил} амино)хиноксалин-2-ил]-4-
υ хлорбензолсульфонамид
288 ς*Α Ν-[3-({2-
αχ [(дифторметил)окси]фенил)
°±° ά~ амино)хиноксалин-2-ил]-3-
нитробензолсульфонамид
289 8-[(3-{[(4-
ГС” метилфенил)сульфонил]амино]
ы Λ αΝ хиноксалин-2-ил)амино]хинолин- 2-карбоновая кислота
290 этил 3,3,З-трифтор-2-гидрокси-
2-{4-[(3-{[(3-
ψ αχ: нитрофенил)сульфонил]амино]
хиноксалин-2-
ζΧ^ ο ил)амино]фенил}пропаноат
291 /=\ ο Ν-[3-(хинолин-6-
м<УЦ Й'Ц*О иламино)хиноксалин-2-
С У ил]бензолсульфонамид
С )
- 53 019255
292 φ φ ΟγΝΗ СН1 4-([3-{{[4- (ацетиламино)фенил]сульфонил} амино)хиноксалин-2- ил]амино}фенил тиоцианат
293 0=8=0 Φ Η^γΝΗ 0 1-13-(([4- (ацетиламино)фенил]сульфонил} амино)хиноксалин-2-ил]-4метилпиридиний
294 9 5-Νη*ηΝ— ο-ί£ α 'ο N-(3-[(2- хлорфенил)амино]хиноксалин-2ил}-3-нитробензолсульфонамид
295 Я /М-Яо 4-метил-Ν-[3- (фениламино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
296 Й, 0=3-0 Τη, 4-μθτηπ-Ν-{3-[(2- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
297 Φ С® ο-έ-ρ 2 4-метил-И-{3-[(4- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
298 Я Ν-{3-[(4- хлорфенил)амино]хиноксалин-2- ил)-4-метилбензолсульфонамид
- 54 019255
299 Я 4-метил-Ν-[3-(нафталин-2- иламино)хиноксалин-2- ил]бензолсульфонамид
300 ф ¢¢0 $ ΗΝγΟΗ, о Ν-{4-[{{3-[(4- бромфенил)амино]хиноксалин-2ил)амино)сульфонил]фенил) ацетамид
301 ω о» О»8*О 9 ΗΝ,γ,ΟΗ, О Ν-{4-[ ( {3-[<2- метилфенил)амино]хиноксалин-2- ил)амино)сульфонил]фенил] ацетамид
302 2 β 0=5=0 ό Ν- {3-[бис(фенилметил)амино]- хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
303 А^-О^-0-°н= 8 4-[(3-{[(4- метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
304 уЪин-о о 2-гидрокси-4-[(3-{[(4метилфенил)сульфонил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]бензойная кислота
305 __,0-СН, 4-6ροΜ-Ν-(3-{[2(метокси)фенил]амино]хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
306 р-%?тО но о О Ν-{3-[(3- гидроксифенил)амино]хиноксалин -2-ил]бензолсульфонамид
- 55 019255
307 ο-ν-Ι-Ό О Ο Ν- [3-(нафталин-1иламино)хиноксалин-2ил]бензолсульфонамид
308 σχΥ 0=3=0 Ιη, 3-метил~1-(3-([(4- метилфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)пиридиний
309 Ггйг° ?Η» V °Η1 ОЛцНУ» Π ο Ν-(3-{[3-( [ (4- хлорфенил)сульфонил]амино}-7- (метокси)хиноксалин-2- ил]амино I фенил)ацетамид
310 Λ сед>° Ν-(3-[ (3-{ [ (4- хлорфенил)сульфонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]фенил)ацетамид
311 $ оЖ Ν-{3-[(4- бромфенил)амино]хиноксалин-2- ил)-4-хлорбензолсульфонамид
312 СН3 уф N-{3-[(2,4диметилфенил)амино]-бметилхиноксалин-2-ил}-4метилбензолсульфонамид
313 ?Н, ф7 Ν-{3-[(3,4- диметилфенил)амино]хиноксалин- 2-ил}-4-метилбензолсульфонамид
314 -Ж ΧζΧ’/Χ Ν-{3-[ (2,5диметилфенил)амино]-бметилхиноксалин-2-ил}-4метилбензолсульфонамид
315 °уО^сн, ф этил4-[(3-(((4- хлорфенил)сульфонил]амино) хиноксалин-2-ил)амино]бензоат
- 56 019255
316 ф 4-хлор-Ы-{3- [ (4- этилфенил)амино]хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
317 ? 4-хлор-Ы-(6-метил-3-{[4-
ό (метокси)фенил]амино]
'άτια” хиноксалин-2-
Д о ил)бензолсульфонамид
318 Λ 4-хлор-Р1-(3-[ (4-
0 хлорфенил)амино]-6-
НзС-γί^-ΝψΝΙΗ ΑΧ0' метилхиноксалин-2-
ил)бензолсульфонамид
319 Ν-(3-{[4-хлор-2,5-
ϊ\ бис(метокси)фенил]амино)
СЧа ^ДАнн хиноксалин-2-
0=4=0 О ил)бензолсульфонамид
320 н.с-0'^'0^, αχ Ν-(3-([3,5-
бис(метокси)фенил[амино}
хиноксалин-2-
О^С ил)бензолсульфонамид
321 . Γ^Οτ'0^ Й.«АД ски Ν-(3-{[3,5-
бис(метокси)фенил]амино)
хиноксалин-2-ил)-4-
ОМвААдуз метилбензолсульфонамид
322 ίΎ 4ΑΜΑΝ(ρ Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино)
ί^ιΐ хиноксалин-2-ил)-3-
Ε ιΐ ОЛЬ '^''ЧЭМе нитробензолсульфонамид
323 αχ. αχ Ν- (3-{[2-метил-5-
(метокси)фенил]амино)
хиноксалин-2-
$ ил)бензолсульфонамид
- 57 019255
324 Ж αχ Ν-[3-(2-хлор-5-метоксифениламино)-хиноксалин-2-ил]бензолсульфонамид
325 ΡγΝγΗ.|ΧΧΝΗι З-амино-Ы-{3-([3, 5-
бис(метокси)фенил]амино)
хиноксалин-2-
н^0АА0,сн, ил)бензолсульфонамид
326 η1ο'0·'|Ρ^0·<;η1 Ν-(3-{[3,5-
бис(метокси)фенил[амино)
ήααηη хиноксалин-2-ил)-4-
0=3=0 ΐ хлорбензолсульфонамид
327 Η^-ΧΧρ,ΟΗ, Ы-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) ацетамид
328 Χ'Ήη Ν- (3-([4-хлор-З-
φсн’ (метокси)фенил]амино}
α> хиноксалин-2-
АО ил)бензолсульфонамид
329 Ν-(3-( [4-фтор-З-
φ сн’ (метокси)фенил]амино)
αχ хиноксалин-2-
ΛΟ ил)бензолсульфонамид
330 μΛι З-амино-Ν-(3-([2,5-
бис(метокси)фенил]амино)
хиноксалин-2-
Γ1Ι
<Α0-ΟΗ, ил)бензолсульфонамид
- 58 019255
331 Η,ε.θΧίΧθΧΗ, Ν-(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4бромбензолсульфонамид
332 “Ту ССфкГ Ν-(3-([2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид
333 -οχ З-амино-Ν-(3-[[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
334 Λ н,с.0А.А.0.сн. Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- ,Ν-2-диметилглицинамид
335 ^χψο н^°'Д ЧЛ0.сн, N-(3-) [2,5- бис (метокси)фенил]амино)-7- метилхиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
336 х^*-осн, ίΎΥΗ оАО01*· Ν-(3-{[2,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4- (метокси)бензолсульфонамид
337 осн^^ Уосц, СИ> □*νθ Ν-(3-([2,5- бис (метокси ) фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3бромбензолсульфонамид
338 эу ΓτΥΗ Ν-(3-{[2,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3- фторбензолсульфонамид
- 59 019255
339 аЭ Ν-(3-([3,5- бис (метокси)фенил[амино) хиноксалин-2-ил)-2фторбензолсульфонамид
340 дат ργΝγΝΗ Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-4(метокси)бензолсульфонамид
341 дада αΧχ Ν-(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3бромбензолсульфонамид
342 л ,сн. атЯР А НзС^АА^сн, Ν-(3-{[(3-1[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-1метилпиперидин-4-карбоксамид
343 Л «.с-о-ЧА-о-сн, Ν- ( 3-([ (3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) - 3 пиперидин-1-илпропанамид
344 н^0ЛД0.сн, Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-4- (диметиламино)бутанамид
345 фМда ΗΑοΧίΧο-сн, Ν-(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3- (гидроксиамино) бензолсульфонамид
- 60 019255
346 слНО.» н,с,0ЛД0-сн> Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил]амино]сульфонил]фенил)-2морфолин-4-илаце тамил
347 'Л'Ю Ν- (3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-4метилфенил)-Ν-2- метилглицинамид
348 СаьзЗ % ΓΤ\ΝΗ н Г1 ^ιΑνη * Ν- (3-([(3—{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-4метилфенил)-1-аланинамид
349 3 Ν-(3-{[(3-([2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]-4метилфенил)-2-метилаланинамид
350 αχ н *5σττ Ν- (3-{[(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]-4метилфенил)-Ν-2-,Ν-2диме тилглицинамид
351 пг н СПз ^>'θ'ΝγΛ'ΝΗ2 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-ϋаланинамид
- 61 019255
352 'ιΖ Η Ν- (3-([(3-{[2-ХЛОР-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-
αχ >ν
ил)амино]сульфонил)фенил; метилглицинамид -Ν-2-
353 'ΛίΉ Ν-(3-{[(3—{[2-хлор-5-
φ Όι (метокси)фенил[амино}
ΓχΥ*1 НзЫ ^4~ хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-4-
οΗπ μ метилфенил}-ϋ-аланинамид
0
354 , Ω Ν-(3-{[(3-{[3,5-
% Ό бис(метокси]фенил[амино}
Ут*1 Η+-Κ .ο хиноксалин-2-
—ο ηη-( .. ил)амино]сульфонил]фенил:
τ -Ν-2-
метилглицинамид
355 СНа (Μ»1 Ν-(3-{[(3-{[2-хлор-5-
(метокси)фенил]амино]
φ. сс£ С1 хиноксалин-2-
,, Й Ν Η2 ил)амино]сульфонил)фенил -1-
ο^ϊ Γ
°д > Γ ΌΗ$ аланинамид
356 (АЬб) Ν-(3-{[(3-[[2-ХЛОР-5-
V α (метокси)фенил]амино)
αχ хиноксалин-2-
ή- -*Υ& / ΝΚ»2 ил)амино]сульфонил)фенил) -ϋ-
4. δ аланинамид
357 Ύ) Ν-(3-[[(3-{[2-хлор-5-
οι (метокси)фенил]амино)
ηχ хиноксалин-2-
ΓΎ ЙУ Х-Пг ил)амино]сульфонил]фенил: -2-
υ метилаланинамид
- 62 019255
358 'Ύ/' ΟΧ , ХэХ4 Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2метилаланинамид
359 αχ ^’ГГ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]-4метилфенил)-Ν-2-,Ν-2диме тил глицинамид
3 60 'V» Гг\ш ^ЧАмН „ ί пУг^Ν Ν- (3-([(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2[2-(диметиламино)этил]-Ν-2метилглицинамид
361 сн. ® X°?о+- (23)-2-амино-Н-(3-([(3-{[2хлор-5-(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) бутанамил
362 Ν- (3-([ (3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- [2-(диметиламино)этил]-Ν-2- метилглицинамид
3 63 сХ/Я^ Ν-(3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2,Ν-2-диметилглицинамид
- 63 019255
364 'У' αχ °τθχ И χίΐΗ Ν- (3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2метил—1—аланинамид
365 ах „ Ν- (3-{[(3-{ [2-хлор-5(метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) глицинамид
366 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) глицинамид
367 αχ Ν-(2-хлор-5-( [ (3-( [2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2метилглицинамид
3 68 / —Ν ΝΗ ^Αι -οχχχ^ Η 2-(диметиламино)-Ν-(3-(Ν-(3- (3-(2- (диметиламино)ацетамидо)-5- метоксифениламино)хиноксалин- 2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид
369 ι^ν*1 ° ΜΧ и °ΧτΎΥ Ν-(3-{[(3-([2-ацетил-5(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2,Ν-2-диметилглицинамид
- 64 019255
Ν-(3-([2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3(формиламино)бензолсульфонамид
Ν- (3-][ (3-([2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2этилглицинамид
Ν-(5-{[(3-{ [3,5бис(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2ил)амино]сульфонил}-2метилфенил)глицинамид 2-азетидин-1-ил-Ы-(3-([(3—{[2хлор-5-(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2ил)амино]сульфонил]фенил) ацетамид
Ν- (3-{[(3—{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2ил)амино]сульфонил]фенил)-1пролинамид
Ν- (3-{[(3-{[2-бром-5(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2метилглицинамид
Ν,Ы-диметил-Ν-(3-{[(3-{[6(метокси)хинолин-8ил]амино)хиноксалин-2ил)амино]сульфонил}фенил) глицинамид
- 65 019255
377 ΩΎ сф° СЛХнН: Ν-{3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ьаланинамид
Н СНэ
378 А® •XX ίΑΙ») Ν-(3-([ (3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2метил-б-аланинамид
τ ΝΗ
379 (,Η, СН, V ОХ (ййа) ШЛ Ν-< 3-([(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ь-
ζ> пролинамид
380 Ν- ( 3-([(3-{[3,5-
γ бис(метокси)фенил]амино}
αχ „ Уса хиноксалин-2-
(4Η;, 9η ил)амино)сульфонил}фенил) серинамид
381 Ν-(3-( [ (3-{[3,5-
Ύ бис(метокси)фенил]амино}
ΩΥ хиноксалин-2-
°·®® ΗΝ < ил)амино]сульфонил)фенил) азетидин-3-карбоксамид
£7 ^ΝΗ
- 66 019255
392 αχ Ν- (3-{[(3-{[2-ХЛОР-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2,2-диметилаланинамид
333 ζ ζ ® λ/4 <ХС Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил[амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-Ν-2ме тил-О-аланинамид
384 соб^4 χΧ Ν- (3-{[(3-{[2-бром-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-Ν-2,Ν-2-диметилглицинамид
385 Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2пропилглицинамид
386 ο^α 0С£ 4. ^ΟΎ'™ Ν- (3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-Ν-2метил-Ь-аланинамид
387 'Ύ/4 ως . Ν-(5-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амин о]сульфонил]-2метилфенил)-бета-аланинамид
- 67 019255
38В СНз V ΓτΥ Ν- (3—{ [(3—{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) пиперидин-3-карбоксамид
389 0 Ν-(3-{ [ ( 3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (4-метил-1,4-диазепан-1- ил)ацетамид
390 снэ ιΓύνυνη <И%) ЦЛ^, н йнг (23)-2-амино-Ы-(3-{[< 3-([3,5бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) бутанамид
391 ^ч, Ν-(3-{[(3—{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-Ν-2(2-гидроксипропил)глицинамид
392 Аг Ν- (3-{[(3—{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (2-фторэтил)глицинамид
393 ΑΑν<Χνη ™г ФЦ1 З-амино-Ν-(2-{[3,5бис (метокси)фенил]амино} пиридо[2,3-Ь]пиразин-3ил)бензолсульфонамид
- 68 019255
394 ц ^'—ΝΗ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2[ (2- метилпропил)окси]глицинамид
395 ед αχ 1-амино-И-(3-{[(3—{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) циклопропанкарбоксамид
396 Η ? /=\ <едедн ед А н едед-0- Ν- (3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3- (формиламино)бензолсульфонамид
3 97 _д— МН Сг- ό-Ητν ед Ν-(3-<[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2(циклопропилметил)глицинамид
398 - (АЬе1 АрГ ΓϊΥΗ чедед и η Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-ϋпролинамид
399 ед Ν- (3-{[{3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2[3-(диметиламино)азетидин-1ил]ацетамид
- 69 019255
400 % ίΧ$σγ9 Ν- (3-( [ (3—( [2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Эпролинамид
401 ΆρΑ ОсГ Чч Хй. Ы-(3-{[(3-1[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) пиперидин-2-карбоксамид
402 X «ХХс ХУ Н 0 Ν- (3-{[(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) морфолин-4-карбоксамид
403 ^Ан Н1+Хп ΑΧ- Ν-(3—{[<3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2пирролидин-1-илацетамид
404 χ» ΓγΎ1*1 ^А-нХн ни, ΧΧύ Ν-(3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-6,Ν-6-диметил-Ь-лизинамид
405 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси}фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2этил-Ν-2-метилглицинамид
- 70 019255
406 ΗΝ^Ν . 3 'г В Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2- (1Н~имидазол-4-ил)ацетамид
407 αχ ПгТ нП ”'0' “г* 1-амино-Ы-(3-([(3-([2-хлор-5(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) циклопентанкарбоксамид
408 Υ/ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2(2-метилпропил)глицинамид
409 χτ Ν-(3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил)амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2этил-й-2-метилглицинамид
410 Χ^«Χα7 αχ αχ. Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино}хиноксалин-2- ил)амино)сульфонил}фенил)-1- (1Н-имидазол-4- илметил)азетидин-3-карбоксамид
411 αχ αχ в °χόττ Ν-(5-([(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-2метилфенил)-Ν-2-,Ν-2диме тилглици намид
- 71 019255
412 ΟΧ Х-ν' Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-1этилазетидин-3-карбоксамид
413 О Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2метил-Ы-2-(1-метилпирролидин3-ил)глицинамид
414 -ύε гэг%мн Ν- (3-{[(2-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] пиридо[2,3-Ь]пиразин-3- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2[2-(диметиламино)этил]-Ν-2метилглицинамид
415 ό , ο 8 Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-2- [ (35)-З-гидроксипирролидин-1- ил]ацетамид
416 ΟΧ αχ . ο»Ι л Я X ο'^γχχγΉΗ; ο 1-амино-Ν-(3-([(3-{[3,5бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) циклобутанкарбоксамид
417 < ο ρ- Η4ζΟ> Ν- (3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2бутилглицинамид
- 72 019255
418 оУ Ν-(3—{[(3-([2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2(3-пиперидин-1-илазетидин-1ил}ацетамид
419 ΠΎ 3-[(аминокарбонил)амино]-Ν-ΟΙ [3,5-бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил}бензолсульфонамид
420 Ύ ΝΗ Τγγ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси}фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино[сульфонил}фенил)-1гидроксициклопропанкарбоксамид
421 '-ΗΗ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (2,2-диметилгидразино)ацетамид
422 αχ |( Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3-[([[2(диметиламино)этил]амино}карбонил)амино]бензолсульфонам ид
423 Н№< / 0^4-0 Η >Α Ν- (3 — {[(3-{[З-фтор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2метилглицинамид
- 73 019255
424 он Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)Фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2гидроксиацетамид
425 , о а Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) пиридазин-4-карбоксамид
426 Ν-(3-{[(3-{ [3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- (1-метилэтил)глицинамид
427 αχ «о 1-амино-Ы-(3-{[(3-{[3,5бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) циклопентанкарбоксамид
428 с^0Г°'СНз ах в_ 1-амино-И-(3-{[(3-{[3,5бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) циклопропанкарбоксамид
429 оХ 0=3^0 ФЦн О-«' Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- [3-(диметиламино)пирролидин-1- ил]ацетамид
- 74 019255
430 ατ Ν-(3-{[ (3-( [3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- [2- (диметиламино)этил]глицинамид
431 αχ° да ^О 2-(диметиламино)этил(3—{[(3- {[3,5-бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино[сульфонил)фенил) карбамат
432 «да Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фе нил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-1- (циклопропилметил)азетидин-3карбоксамид
433 о кЯда~. С/-МН н*^-О Ύ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2(1,1-диметилэтил)глицинамид
434 НМ^Г / н ? /=( ^ΝΗ ауда да Ν-2-метил-Ы-(3-([(3-([3- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) глицинамид
435 Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-1Нимидазол-2-карбоксамид
- 75 019255
436 Λ η. Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) изоксазол-5-карбоксамид
437 НН-А3 Η ί? '“ΝΜ ССфгО Ή Ν- (3-{((3-([2-хлор-5(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2(2,2,2-трифторэтил)глицинамид
438 н °/=4 ΓΎ\^Μ ΝΗζ Ύ З-амино-Ν-(3-{[2-метил-5(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
439 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3оксоциклопентанкарбоксамид
440 ]>йкъ 0+ΟΗ Ν- (3-{((3-((3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-6гидроксипиридин-2-карбоксамид
441 Чгр Ο^™_Η№-0“°Η Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси) фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- (З-фтор-4- гидроксифенил)глицинамид
- 76 019255
442 Ν-(3-{[(3—{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-1(фуран-2-илметил)азетидин-3карбоксамид
443 ζ ц -V ΗΝ^_ Ν-¢3-([(3—{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) пиримидин-5-карбоксамид
444 θ' Ν-¢3-([(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-1Нпиррол-2-карбоксамид
445 0 Ν Ъ Ο-νηην-^-Ο снр ΗΝ-< / X Ν- (3-{[(3-{[3, 5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2- метил-Н-2-(1- метилэтил)глицинамид
446 ΗΝ-^ ζ ^^гС'мн Ά Ν-(3-{[(3-{[З-фтор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил]амино]сульфонил]фенил)-Ν-2,Ν-2-диметилглицинамид
447 'ψΛ# Н-(3-{[¢3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-1Нимидазол-4-карбоксамид
- 77 019255
448 Ν- (3-( [(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- ,Ν-2-диэтилглицинамид
449 X ντν° ?Л-МН^'|Л=5/ X Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (З-метилизоксазол-5- ил)ацетамид
450 сХНу ° Ν-2-,Н-2-диметил-Ы-(3-{[(3- {[2-метил-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил) глицинамид
451 —О ΗΝ-\ У-ΝΗ Ν-(3-([(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2- [ (3- гидроксифенил)метил]глицинамид
452 X да*’1'® и? й Г> Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-1- метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид
453 αχ αχ в0 о 4-амино-Ы-(3-{[(3-{[3,5бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамид
- 78 019255
454 αχ ήΟρΧ Ν-(3-{[(3-{ [3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)—2 — {4-(метиламино)пиперидин-1- ил]ацетамид
455 гу^К} »Η л Г Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- пиперидин-1-илацетамид
456 -' о- Ν- (4-([(3-( [3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- ,Ν-2-диметилглицинамид
457 (АЬё! Ν-(3-([(3-{(3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-1метил-1-пролинамид
458 А ' ·6·7Τΐ“γ° «у ν° Ν- (3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) тиофен-3-карбоксамид
459 о ,—Υ р^М-О А01 но^ З-амино-Ν-{3-[(2-хлор-5гидроксифенил)амино[хиноксалин - 2 -ил) б е н з о л суд ь фонамид
- 79 019255
460 Α-Ο/η οοΉύ А Ν-(3-{[(3-{[3,5бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил}-1(циклопропилкарбонил)азетидин3-карбоксамид
461 XV Ν-(3-([(3-([3, 5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) -2(4-ме тилпиперазин-1- ил)ацетамид
462 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-1- (фенилметил)азетидин-3карбоксамид
4 63 7ά сИ < Μ °5?С1 Ν- (3-{[(3-( [3,5- бис (метокси)фенил]амино} хино ксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2- хлорпиридин-3-карбоксамид
4 64 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- пиридин-4-илацетамид
465 А, Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2метил-Ы-2-проп-2-ен-1~ илглицинамид
- 80 019255
466 Ύιη ό Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2(фенилметил)глицинамид
4 67 /Λ-ιίι Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (метокси)ацетамид
4 63 αχ Α Ν-(3-{[(3-{ [3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-1пропаноилазетидин-3карбоксамид
469 САЕ Ν-(3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) пиридин-3-карбоксамид
470 4- Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- [2-(метокси)этил]глицинамид
471 ο <( ^_\ν 3>акъ 1-ацетил-Ы-(3-{[(3 —{[3,5бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) пиперидин-4-карбоксамид
- 81 019255
472 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2- (2-метилпирролидин-1- ил)ацетамид
473 </ Χξί·/οΓ Ν- (3-{[ (3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) фуран-3-карбоксамид
474 чо ον-ο σ Ν,Ν-диметил-Ы-(3-{[(3-{[3(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) глицинамид
475 χόι χ? γΥ1 οΑΑ^ν οίΊΓ ΥγΥΗ Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-6хлорпиридин-3-карбоксамид
476 Ο7> —ο Ν-(3-([(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2хлорбензамид
477 < 8ο γ^-κ^-ο ο Ы-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2пиридин-2-илацетамид
- 82 019255
478 ед ед ед?» , едр*· Ν-(3-{ НЗ-{ [3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- [3-(диметиламино)азетидин-1- ил]ацетамид
479 , я ζγ-Ν О Ν-(3—{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- пиридин-3-илацетамид
480 едд 1 н Л Са ед-ώ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси}фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (2-хлорфенил)ацетамид
481 едаХ Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси ) фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- [3-(диметиламино)пропил]-Ν-2- ме тилглицинамид
482 < Я едедед- ? Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2этил-Ы-2-(2- гидроксиэтил)глицинамид
483 А ед Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси ) фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- [2-(фенилметил)пирролидин-1- ил]ацетамид
- 83 019255
484 ''°Χ0'' Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) пропанамид
485 Ν-(3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) фуран-2-карбоксамид
486 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2хлорпиридин-4-карбоксамид
487 ΟίΧ XX Ν-2-ацетил-й-(3 —{ [ (3-{[3,5бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) глицинамид
488 Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил) бутанамид
489 Ν-(3-([(3-{[3,5- бис(метокси)фенил[амино] хиноксалин-2- ил)амино[сульфонил(фенил)-4хлорбензамид
- 84 019255
490 / о сАЦ-й р Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино)сульфонил}фенил)-4метилбензамид
491 1,1-диметилэтил(2-[(3-{[(3- {[3,5-бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино)сульфонил}фенил) амино]-2-оксоэтил)карбамат
492 0 Ν-(3-{((3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино}- хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-1,3- бензодиоксоле-5-карбоксамид
493 ц Ν-(3-{[(3-[[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино)сульфонил]фенил)-Ν-2- {{ [2- (метокси)фенил]метил}окси) глицинамид
494 ХИ о-«нн4~0 —о ην—*ς с Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) пиридин-4-карбоксамид
495 ОХ, М Ν- (3-{[(3-{[4-фтор-З- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- ,Ν-2-диметилглицинамид
- 85 019255
496 & ςι,χ ο «Υ'νΌ'ο Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- [4-(3,4-дихлорфенил)дилеразин1~ил]ацетамид
497 ТБГ Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хинсксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-3пиридин-3-илпропанамид
498 </ Ύτ ,»Χ> Асп Ν- (3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) тетрагидрофуран-З-карбоксамид
499 Ь^ньо1ρ -о ныЧГ оь А Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- [ (2- метилфенил)метил]глицинамид
500 η Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2метилбутанамид
501 ρΎΗα -0 N N НмД ο 3 V Ν-(3-[ [(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (3-фторфенил)ацетамид
- 86 019255
502 Р N Н ^къ> ъ Ν- (3-{[(3—([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (1-метил-1- фенилэтил)глицинамид
503 ух ГУ0 Ν-(3-{[ (3-{[3,5-
Υ бис(метокси)фенил]амино)
сох хиноксалин-2-
н Ο-ώ Λ ил)амино]сульфонил}фенил)-2-
метилциклопропанкарбоксамид
504 о М-(3-{[(3-{[3,5-
< <ч бис(метокси)фенил]амино)
Р ^ιρ « хиноксалин-2-
—О ны-< ,
η ил)амино]сульфонил(фенил)-2-
Ч- метил-4-(метокси)бензамид
505 о Ν-(3-{[(3-([3,5-
< о бис(метокси)фенил]амино]
ь хиноксалин-2-
—О ил)амино]сульфонил)фенил)-2-
О метилпиридин-3-карбоксамид
506 о Ν- (3-{[ (3-[[3,5-
< бис(метокси)фенил]амино)
р -^гР = хиноксалин-2-
—О Ύ ил)амино]сульфонил)фенил)-4-
Я (метокси)бензамид
507 О Ν-(3-{[(3-([3,5-
бис(метокси)фенил]амино)
—0 УЧгСЬ хиноксалин-2-
ил)амино]сульфонил(фенил)-2-
(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамид
- 87 019255
508 А гЛ Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) тиофен-2-карбоксамид
509 Ο_|_ΝΗΗΝ^0 Й е Р Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-3фтор-2-метилбензамид
510 'X/' 0» Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- бромтиофен-3-карбоксамид
511 сЦЭ Эгг Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-4фторбензамид
512 < 3 Ν-(3-([[3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2(З-метилпиперидин-1- ил)ацетамид
513 < 3 Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2метилпропанамид
- 88 019255
514 О Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил)амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) пентанамид
515 Ύ СОА» Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (этилокси)ацетамид
516 Ρ^ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- (2-фторфенил)глицинамид
517 —Ο ΗΝ-ξ Ьн Ν-(3-{[ (3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3- (диметиламино)бензамид
518 νη Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (4-ме тилпиперидин-1- ил)ацетамид
519 κ Зо ^·—ΝΜ Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- (2-пропилфенил)глицинамид
- 89 019255
520 ΎΥ' СОЗу^ Ν- (3-{ [(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) бензамид
521 Ν-(3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил) пиразине-2-карбоксамид
522 '''ЯСнэ Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3фтор-4-(метокси)бензамид
523 Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2,2- диметилбутанамид
524 XX? А Ν-(3-{[ (3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- [ (4-фторфенил)окси]ацетамид
525 Гт Ύ Т %ХХ0- 1-ацетил-Ν-(3-{[(3-([3,5бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) азетидин-3-карбоксамид
526 мн Ч Ν- (3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (4-метилфенил}глицинамид
- 90 019255
527 —ΙΙ <( Μ ΝΗ й Ν-(3-1[(3-([3,5- бис (метокси) фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2фенилглицинамид
528 Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-2- (4-проп-2-ен-1-илпиперазин-1- ил)ацетамид
529 рЯ-Кь Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2метилбензамид
530 ΆΧ ζ οΛν ί Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-3- (метокси)пропанамид
531 Н-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-3метилфуран-2-карбоксамид
532 αχ аЧн- Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2,2- диме тилпропанамид
- 91 019255
533
534
535
536
537
Ν-(3-{[(3-([3,5бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2[(фенилметил)окси]глицинамид
Ν-{3-[({3-[(2-хлор-5гидроксифенил)амино]хиноксалин -2-ил]амино)сульфонил[фенил]Ν-2-,Ν-2-диметилглицинамид
Ν-(3-{[(3-([3,5бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2(3-хлорфенил)глицинамид
Ν-(3-{[(3-([3,5бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2ил)амино]сульфонил]фенил) циклобутанкарбоксамид
Ν- (3-([(3-{[3,5бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2ил)амино]сульфонил)фенил)-2 [3-(метокси)фенил]ацетамид
Ν-(3-([ (3-{[3,5бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2ил)амино]сульфонил]фенил)-1метилциклопропанкарбоксамид
Ν-(3-{[(3-([3,5бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2ил)амино]сульфонил]фенил)-3фторбензамид
- 92 019255
540 ~Ти Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2 - ил)амино]сульфонил]фенил)-4- (диметиламино)бензамид
541 X? <' >-ΝΗ С1 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-3, 4- дихлорбензамид
542 ,0 ^-НН да. /Я Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2{[2-(метилтио)фенил]метил) глицинамид
543 А^цЯ'У χώ и Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (2-фторфенил)ацетамид
544 сир 1«-\ /—СНа >· Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2этил-11-2- (1— метилэтил)глицинамид
545 ЧХ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2~ ил)амино]сульфонил)фенил)-1,3- тиазол-4-карбоксамид
- 93 019255
546 <Я 8 М-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2метил~Ы-2- (фенилметил)глицинамид
547 Υ Υο М-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (2-тиенилметил)глицинамид
548 , Я Υ ΝΗ 8 Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (пиридин-2-илметил)глицинамид
549 АЛ Υκκ —0 ΗΝ-Ϊ ы И-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3(метокси)бензамид
550 ?о< Ν-(3-([(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2[(З-хлор-4- метилфенил)метил]глицинамид
551 Ν-(3-{[ (3-([3,5- бис (метокси/фенил[амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- метилпентанамид
- 94 019255
552 Λ Ν- (3-{[(3-([3,5- бис (метокси) фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (4-хлорфенил)ацетамид
553 рр НД° 0 - Ν- (3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3фтор-4-метилбензамид
554 —О ъ Ν-(3-{[(3—([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- [(2-метилфенил)окси]ацетамид
555 ТБ Ν- (3-{[ (3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил}амино]сульфонил)фенил)-2циклогексилацетамид
556 тк _хх<хт) (1К,2К)-Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2фенилциклопропанкарбоксамид
557 ρ4_γτ0 7 3' т Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3хлорбензамид
- 95 019255
558 Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино)сульфонил)фенил)-2- [2-(метокси)фенил]ацетамид
559 < Я _ А Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фе нил)-3[3-(метокси)фенил]пропанамид
560 О> ΝΗ сЙТ-ν .V Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2(2-фтор-4- метилфенил)глицинамид
561 -сГ О и# О Ч ч Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2[(3-фторфенил)метил]глицинамид
562 Ν- (3-( [(3-{ [3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- [4-(метокси)фенил]ацетамид
563 ~7Х <Э Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2фенилацетамид
- 96 019255
564 Η,Ν~Ο С1 ° ΝΗ —0 Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2,4дихлорбензамид
565 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3оксоциклогексанкарбоксамид
566 зн ο 4 Ν- (3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил]-Ν-2- (3-фторфенил)глицинамид
567 ЪхгК-К —0 Ν ,Ν ΗΝ-Ϊ & 4 С1 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил]-2- (3-хлорфенил)ацетамид
563 ΛΑ Ν- (3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил}-Ν-2- (2-фенилпропил)глицинамид
569 Ν-(3-([(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-Ν-2- [ (2,4- диметилфенил)метил]глицинамид
- 97 019255
570 ЯМА о Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (2-метилпиперидин-1- ил)ацетамид
571 кЧ'ц, уЛиннг4'рЧ Р ^-ΝΗ г-0 Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2- [2-(метокси)фенил]глицинамид
572 / О < нА - ° 4¾ Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)- ил)ацетамид
573 /Д-ΝΗ Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)пент- 4-енамид
574 </_ \Ζτ* ΝΗ Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (2-метилфенил)глицинамид
575 < я. .г ”“+0<о О Ν-(3—{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (4-оксопиперидин-1-ил)ацетамид
- 98 019255
576 от>= Ε υ ΝΗ Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2фторбензамид
577 , ο ΝΗ & Ν-(3-([(3-4[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2- (1-фенилэтил)глицинамид
578 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2фтор-6-(метокси)бензамид
579 Ν-(3-)[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- [2-(1- метилэтил)фенил]глицинамид
580 ΥΥγ Υ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-3- [2-(метокси)фенил]пропанамид
581 € β·» у)~мн Η^|γ^ Ν-(3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-4ме тилпентанамид
- 99 019255
582 р -ζ* о Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (2-фенилморфолин-4-ил)ацетамид
583 У Р Τά-ο. ч Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3- [4-(метокси)фенил]пропанамид
584 ед Ц|Ч^0 ό Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2циклопентил-й-2-проп-2-ен-1илглицинамид
585 Ν-(3-{[(3-1[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- метил-Ы-2-[2- (метокси)этил]глицинамид
586 А >”ΝΗ 0— ° О-НтЯ 8 л Ν-(3-{[(3-{[3, 5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-4циклопропил-4-оксобутанамид
587 ^-ΝΗ Ν-(3-{[(3-1[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2- [3-(1,1- диметилэтил)фенил]глицинамид
- 100 019255
586 Ο,γγΝΗ Δ ψ N-(3-1[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил}амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (циклопропилметил)-Ν-2- пропилглицинамид
589 , ην-4 η X/ Ο УумндагО у ύ Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино)сульфонил)фенил)-2- (2-оксоциклопентил)ацетамид
590 дах? хг н нА р н дау Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил)амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2- (4-хлорфенил)глицинамид
591 да^ ССС П чдаа° 2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-Ν- (3-{((3-1[3,5- бис(метокси)фе нил]амино} хиноксалин-2 - ил)амино]сульфонил)фенил)ацетамид
592 4да сое Оа&гО Анн С'Р Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2- (4-циклопентилпиперазин-1- ил)ацетамид
593 Ζ О’ Ляда о Ν-13-1[(3-1[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (2-метилфенил)ацетамид
- 101 019255
594 у· ΗΝ-^ Ν-(3-{ [ (3-{ [3, 5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2[ (5-фтор-2- метилфенил)метил]глицинамид
595 / о О-кйнн-^-^ -/ 0 *<Н^ Ν-(3-{[(3—{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- у ])амино]сульфонил}фенил)-3,3диме тилбутанамид
596 Ь х ΝΗ Εν Л-А у—ΝΗ —о Ν-(3-{[(3-1[3,5- бис (метилокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-№- (2-хлорфенил)глицинамид
597 р4-^<5 ην / ;ν р /· Ч ' Р Ν-(3-{[(3-][3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-5фтор-2-метилбензамид
598 А НМЧ<Г λ. Ν-(3-{[(3-{ [3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-4- фтор-3-метилбензамид
599 о ЯХ / У/ 0=(Ъ / О ΝΗ СН нмННГ/ N-(3-] [ (3-{ [3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-2,3дихлорбензамид
- 102 019255
600 Г® ά NN —ο ΗΝ-Д Ο Ν-(3-([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Σ- Ι фенилокси) ацетамид
601 / ο '^ΝΗ Υ Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-Ν-2(2,3-диметилфенил)глицинамид
602 Η ° /=\ ΥΆκ νη* ο^Χ^Χοχ- З-амино-Ν-(3-([3,5бис(метокси)фенил]амино} пиридо[2,3-Ь]пиразин-2ил)бензолсульфонамид
603 > ° ΝΗ /-Ο-* 0Λ —Ο N-(34 [(3-( [3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- фтор-5-метилбензамид
604 У- ΝΗ Α Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-Ν-2{[(4-метилфенил)метил]окси) глицинамид
605 Н-(3~([(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- [4-(1-метилэтил)пиперазин-1- ил]ацетамид
- 103 019255
606 ΗΝ ° Ρ Ν-(3-{ [(3-( [3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (4-фторфенил)ацетамид
607 ГТ ί Χο ν_ НН Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3метилбутанамид
608 3-δ-ϊ-ρ 0 -- X Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-4метил-2-(метокси}бензамид
609 “ΤΊξ 0 Ν-(3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2(4-пропилпиперидин-1- ил)ацетамид
610 < 3 _ —ν ΗΝ-^ > Ν-(3-{ [ (3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) -2 - [(3-метилфенил)окси]ацетамид
611 Α η ''с/’^бн но Η Г) Ν- (3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) тетрагидрофуран-2-карбоксамид
- 104 019255
612 , я 4 У-НН ΗΝ-3—ζ—( -<Г 0 о Ы-(3-{ [(3-( [3,5- бис (метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил}-2[3-(гидроксиметил)пиперидин-1ил]ацетамид
613 сСС г 1,1-диметилэтил-2-{[(3-{[(3- {[3,5-бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил}амино]сульфонил)фенил}амино ]карбонил}пиперидин-1карбоксилат
614 —о ΗΝ \_н/ 3 Ν- (3-{[< 3—{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил}-Ν-2метил-Ы-2-(пиридин-3- илметил)глицинамид
615 я о Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино[сульфонил}фенил)-Ν-2этил-Ы-2-фенилглицинамид
616 Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2{ [2- (метокси)этил]окси}ацетамид
617 Ν- (3-( [ (3-{ [3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-3- циклопентилпропанамид
- 105 019255
616 Ν-(3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2,5дихлорбензамид
619 2- (4-ацетилпиперазин-1-ил)-Ν(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) ацетамид
620 рфрЧ Ν-(3-([(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(фенил)-5фтор-2-(метокси)бензамид
621 -° 'А) Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-Ν-2циклогексил-М-2-этилглицинамид
622 Хкн н р и Л Ν-(3-{[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-5метилизоксазол-3-карбоксамид
623 А Ν- (3-( [(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-3метилпиридин-2-карбоксамид
- 106 019255
624 ' я ~О ΗΝ—А 0“ О Ν- (3-1 [ (3-( [3, 5- бис(метокси)фенил!амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (метокси)пиридин-3-карбоксамид
625 у Ν- (3-1[(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-3,5дихлорбензамид
626 - '3 Ν-(3-1[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (1,З-тиазолидин-З-ил)ацетамид
627 Ν-(3-1[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (4-формилпиперазин-1- ил)ацетамид
628 О Ν- (3-{[(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2- (2-пиридин-4-илпиперидин-1ил)ацетамид
629 р-АКЪ Ν-(3-1[(3-([3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил)-2(метокси)бензамид
- 107 019255
630 Ν-(3-{[¢3-([3,5- бис (метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил}-Ν-2метил-И-2-(2- метилпропил}глицинамид
631 р о Ν-(3-[[(3-([3,5- бис(метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил}-2- (4-формил-1,4-диазепан-1- ил)ацетамид
632 оА ^хлсС сП Ν-(3-([(3-{[3,5- бис(метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил}-1фенилциклопропанкарбоксамид
633 , я Ν-(3-([(3-([3,5- бис(метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2- (2,6-диметилморфолин-4- ил)ацетамид
634 с<о , А N-(3-1[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2(2-фенилпирролидин-1- ил)ацетамид
- 108 019255
635 αχ αχ Ο=δ=Ο Ογο ™τΎ 3-{[<3-{[2-ХЛОР-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил]амино]сульфонил}-Ν-[2- (диметиламино)-1метилэтил]бензамид
636 χ. ССС О 1 3-([(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]-Ν-[2- (диметиламино)этил]бензамид
637 αχ 5-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]-Ν-[2- (диметиламино)этил]-2фторбензамид
638 αχ, ΓϊΥ” 0=8=0 ΓΪΙ Η 0 Ян 3-{[(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Νпирролидин-3-илбензамид
639 Λχ οαχ δ 1 3-{ [ (3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[2- (диметиламино)этил]бензамид
- 109 019255
640 Α>Ογ0 3-([(3-{(2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-(2пирролидин-1-илэтил)бензамид
641 Ν-(2-аминоэтил)-3-{[(3-([2хлор-5-(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}бензамид
642 αχ со* о 1 3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[2(диметиламин о)этил]-Νметилбензамид
643 αχ αχ 0=5=0 δγ«Χ 3-{ [ (3-([2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν- (пиперидин-2-илметил)бензамид
644 ρχ γχυη 0=8=0 όα нУ, 4 3-([ (3-{(2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-(1метилазетидин-3-ил)бензамид
- 110 019255
645 αχ. αχ 0=8=0 Λ 3-{ [(3-{[2-хлор-5- (метокси)фонил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-(2пиперидин-1-илэтил)бензамид
Н -Ο γ Ο
646 3-{[(3-{[2-хлор-5-
С1 (метокси)фенил]амино}
αχ хиноксалин-2-
0=3=0 ил)амино[сульфонил)-Ν-[2-
γΊ (диэтиламино)этил]бензамид
^0
нА υ
<
647 ΎΥ4 3-{[(3-{[3,5-
бис(метокси)фенил]амино}
ατ хиноксалин-2-
5 ι ил)амино]сульфонил)-И-[2-
5 » (диметиламино)этил]-Ν-
метилбензамид
648 -°τγ 3-{[(3-{[2-хлор-5-
ух 21 (метокси)фенил]амино)
αχ хиноксалин-2-
0=3=0 ил)амино]сульфонил)-Ν-(1-
η в _ метилпиперидин-3-ил)бензамид
649 °ΎΊ 3-{[ (3-([2-хлор-5-
Ν ¥ Όΐ (метокси)фенил]амино}
αχ хиноксалин-2-
0=3=0 ил)амино]сульфонил)-Ν-
А пиперидин-3-илбензамид
УА
1V
- 111 019255
650 αχ ах 3-{[(3—{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[(1- метилпиперидин-2- ил)метил]бензамид
’ Γ* ΝΗ 0=3=0 ό. η Γ ] 0 1
651 Ν-12-Ебис(2-
гидроксиэтил)амино]этил}-3-
γ α
αχ ^ΟΗ { [ (3-{[2-хлор-5-
0=3=0 (метокси)фенил]амино}
Λ ,9 хиноксалин-2-
кА ,ΝΗ
ί Э ил)амино]сульфонил]бензамид
652 3-{[(3-{[2-хлор-5-
αχ (метокси)фенил]амино}
хиноксалин-2-
ο=έ=ο I ил)амино]сульфонил}-Ν-(1-
этилпиперидин-3-ил)бензамид
653 °ΥΊ 3-( [ (3-{ [2-хлор-5-
V С1 (метокси)фенил]амино}
Λ Ν >ΝΗ ΓΎ ί хиноксалин-2-
ил)амино]сульфонил}бензамид
ο4- ο
0 γΝΗ2
ο
654 3-((З-аминопирролидин-1-
V Λ3Ι ил)карбонил]-Ν-(3-{[2-хлор-5-
ΓΎΝΥΝΗ (метокси)фенил]амино}
Ν ΝΗ хиноксалин-2-
Ο=8=< 1 3 ил)бензолсульфонамид
Α
υ ψο
ΝΗ2
- 112 019255
655 Ύϊ 5-( [ (3- {[2-хлор-5-
(метокси)фенил]амино}
ο \ хиноксалин-2-
Ιί X, А Ж Α Ίί γγ*·
Ύ ил)амино]сульфонил}-Ν-[2-
(диметиламино)этил]-2-
(метокси)бензамид
656 Ν- (3—1[2-хлор-5-
V С1 (метокси)фенил]амино)
сот хиноксалин-2-ил)-3-{[3-
ο=β=ο ΗΝ— Υ (метиламино)пирролидин-1-
Α ил]карбонил)бензолсульфонамид
ο
657 /0ΥΧ 3-{ [ (3-([2-хлор-5-
τ ΌΙ (метокси)фенил]амино)
ατ хиноксалин-2-
/==\ ил)амино]сульфонил)бензойная
ο^Γ V/
0 ^~уон кислота
0
658 Υ 3-{ [ (3-{[2-хлор-5-
(метокси)фенил]амино)
οΧ хиноксалин-2-
°Τμ ο ил)амино]сульфонил)-Ν-(2-
морфолин-4-илэтил)бензамид
659 ΑΤ 3-{ [ (3-{[2-хлор-5-
Υ С1 (метокси)фенил]амино)-
[ΡγΝΥΝΗ 'ΥΥ'ΝΗ 0=3=0 хиноксалин-2-
ил)амино]сульфонил)-Ν-[(1-
Α этилпирролидин-2-
Н<Д/ ил)метил]бензамид
<
- 113 019255
660 0 н НГ\ αχ/Μ Μ 3-[(4-амино-З-оксопиразолидин- 1-ил)карбонил[-Ν-(3-([2-хлор- 5-(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
661 Μ СЛ 0='Д_) ι 0 3-{[(3-([2-ХЛОР-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Νметилбензамид
662 Μ αχ ο=έ=ο 0 3-[(З-аминоазетидин-1- ил)карбонил]-Ν-(3-([2-хлор-5(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
663 Μ αγΗ 0=8=0 Ογθ ΗΝ. 0 3—{ [ (3-( [2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν- (пиридин-3-илметил)бензамид
664 Д-ОуО ργΝ ЙН ΗΝ 0 3-{[{3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2ил}амино]сульфонил)-Ν(пиридин-2-илметил)бензамид
- 114 019255
665 ΝΗ ΗΝ ΥΥΎη ''ΟΗ Υγ 3-{ [ <3-{[2-хлор-5- (метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-(2гидроксиэтил)бензамид
666 Ο=3·^γγ° ΓΎ Υ Τ> ΑΑ </~νη Υγ 3-{ [ (3-{[2-хлор-5- (метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-(3оксопиразолидин-4-ил)бензамид
667 ο^Όγ° ργΝγΝΗ ΗΝ ΥΎνη Υ\η •ΑΧ ~ 3-{[ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[2-(1Нимидазол-4-ил)этил]бензамид
668 Ν- (3-{ [2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3-([3- (диметиламино)пирролидин-1- ил]карбонил)бензолсульфонамид
669 Я _> θΑΛ 01 3-{[ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν- (пиридин-4-илметил)бензамид
67 0 'ДА ΡγΝγΝΗ Ο=^Ο^ζ-Ν 0 3-{ [ (3-([2-хлор-5- (метокси}фенил]амино} хиноксалин-2- ил}амино]сульфонил}-Ν-метил-Ы(1-ме тилпирролидин-3- ил)бензамид
- 115 019255
671 0 о X Ν-(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3-{[3- (диэтиламино)пирролидин-1- ил]карбонил}бензолсульфонамид
ΠΥΗ О=8=С ό -ν' да 0
67 2 3-{[(3-{[2-хлор-5-
дада (метокси)фенил]амино)
ΓΤΥΗ хиноксалин-2-
ил)амино]сульфонил}-Ы-1Н-
0=8=0 пиррол-1-илбензамид
Г Й н
да дао
673 „V да 3-([(3-([2-хлор-5- (метокси)фенил]амино}
О—ъ
ΓΎΝγΝΗ да ΗΝ^ хиноксалин-2-
.С1 .Ν ил)амино]сульфонил)-Ν-(3-
да Г о пирролидин-1-илпропил)бензамид
674 «и 3-{ [ (3-([2-хлор-5-
А
0=8 (метокси)фенил]амино}
рдадан да хиноксалин-2-
А да ил)амино]сульфонил}-Ν-(2-
''•Ο-ΧϊΡ цианоэтил)-Ν-метилбензамид
67 5 о 3-{[(3-{[2-хлор-5-
О (метокси)фенил]амино}
-3-ΝΗ ΗΝ-Ч ) хиноксалин-2-
дау о да
сг ил)амино]сульфонил}-Ν-[2-
(метокси)этил]бензамид
67 6 0 СХ о 3-{[ (3-{[2-хлор-5-
Ο=ί> (метокси)фенил]амино}
ода да хинексалин-2-
ил)амино]сульфонил}-Ν-(2-
да Ν
'''О'-'УД цианоэтил)-Ν-этилбензамид
- 116 019255
677 ед αχ 3-[ {З-аминопиперидин-1- ил)карбонил]-Μ-(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
0=5=0 ά ΝΗ; γό 0
678 '°4 3-{[ (3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино)
ιΓτΥΗ хиноксалин-2-
ил)амино]сульфонил[бензойная
οΑ“ ο кислота
0 γ0Η
π 0
679 -ед 3-{ [ (3—{[2-хлор-5-
γΑι (метокси)фенил]амино}
αχ хиноксалин-2-
0=3=0 ил)амино]сульфонил}-Ν-[3-
Λ (диметиламино}пропил]бензамид
ί0 1
ΗΝ
680 -ед 3-{[(3-{[2-хлор-5-
(метокси)фенил]амино)
„ Ν ,ΝΗ сед хиноксалин-2-
=\ ил)амино]сульфонил}-Ν-
°Α~ν ед 0 ί—0
0 морфолин-4-илбензамид
681 Ν-(3-([2-хлор-5-
/ед \ Ν Ν 0 (метокси)фенил]амино)
Ο+ /=( ΝΗ ΗΝ—β хиноксалин-2-ил )-3-((2,2-
«Ά ί* С1 диметилгидразино)карбонил]-
—Ν Ο \ . бензолсульфонамид
- 117 019255
682 8 > ррЮ ΗΝ-Ч СГ 3-{[(3-{[2-ХЛОР-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил} -Ν-[3-(1Н— имидазол-1-ил)пропил]бензамид
633 ах н\ ХУ Г4 3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[3- (диэтиламино)пропил]бензамид
684 Р X Ν Ν N О ) рАм ην—ζ а о 3-( [ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-(2цианоэтил)бензамид
685 Ч Υ р|М8 ЛЧ с| /°А метил Ν-[(3-([(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил) карбонил]-бета-аланинат
686 *М* \ л<0 С| 3-{[ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[2(метилтио)этил]бензамид
687 ^,Ν ΝΗ ΗΝ 8=ΑνΆμη к„ От 1 3-([(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[2(этилтио)этил]бензамид
- 118 019255
698 я? “Ν 3-( [ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-[2(диметиламино}этил]-Νэтилбензамид
689 αχ αχ 0=3=0 όυΑϋ 0 3-{[ (3—1[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[3-(2оксопирролидин-1- ил}пропил]бензамид
690 03^Όγ° ΡυΎη α Хг и 3-{[(3-1[2-ХЛОР-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-(2пиридин-4-илэтил)бензамид
691 дАЪ> ^,Ν ΝΗ Η>4. οΑνληη χ αχ 3-( [ (3-{[2-хлор-5(метокси)фенил)амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)—Ы-[3 — (этилокси)пропил]бензамид
692 ο 8 > < СН-Л-О ΗΝ-Χ С1 0 3-{ [ (3-{ [2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ы-(3морфолин-4-илпропил)бензамид
693 Ο ΟΗγΝ” «Ν-Η 0=( СГ ΝΗ ζ0^ 3-{ [ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино)хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-[3(метокси)пропил]бензамид
- 119 019255
694 . 0 . Ν— Ν Ν Ρ <, ρ4-ΝΗ ΗΝ-0 °’ 3-{[(3-([2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-[3(диметиламино(пропил)-Νметилбензамид
695 αχ χ 3-{[ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-[3(пропилокси)пропил]бензамид
696 ΗΗ—Ζ сг 0 Этил Ν-[(3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)фенил) карбонил]бета-аланинат
697 Я χ и ο α 3-{[(3-([2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-{3-[(1метилэтил)окси]пропил} бензамид
698 αχ ΟΥ ^Άγχη ο ν Ο 3-([(3-([2-ХЛОР-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил(-N-(1,1диметил-2-пиперидин-1илэтил)бензамид
699 0 V/ ο~ΐ_ΝΗ н|мЧэ яЧ С|~ ' 0 3-{[{3-{(2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-Ν-метил-Ипропилбензамид
- 120 019255
700 Д-Ογθ СС£ ΗΌ Ут 3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино[сульфонил}-Νпиперидин-1-илбензамид
701 2 \ о Ή* χ рч-л-0 ΗΝ-{ СГ Υ 3-{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-[1метил-2-(метокси)этил]бензамид
702 2 х Ν 7Ν Ρ г°> Υ _/=\ У Р~ГИ ΗΝ_Ο (ΗΝ-Ζ СГ А 0 3-([(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-(1,1диметил-2-морфолин-4илэтил)бензамид
703 ο^ΧΧ^ αγ ст< уУ Ν-(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-3-([2- [(диметиламино)метил]пиперидин -1- ил)карбонил)бензолсульфонамид
704 αχ ο=έ=ο 0^ο Ν-[3-(бутилокси)пропил]-3{[(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)бензамид
705 αΧ α Ϋ“ с 3-{[(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-[4(диэтиламино)-1- метилбутил]бензамид
- 121 019255
706 А 3-{[ (3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-Ν-(1,1диметил-2-оксо-2-пиперидин-1илэтил)бензамид
αχ ϊνη
Ха/ 0
707 η П Ν- (3-{[2-хлор-5-
(метокси)фенил]амино)
ΓγΥΗ а хиноксалин-2-ил)-3-[(4-
метилпиперазин-1-
-,ό· ил)карбонил]бензолсульфонамид
708 Д^Оу0 Ν- (3-{[2-хлор-5-
οΧ сто (метокси)фенил]амино}
хиноксалин-2-ил)-3-{[2-
ххуС1 (пиперидин-1-
илметил)пиперидин-1- ил]карбонил)бензолсульфонамид
709 Ν-(3-{[2-хлор-5-
Ύ% (метокси)фенил]амино)
^Ν^ΝΗ хиноксалин-2-ил)-6-оксо-1,6-
Осх V Μ'Ν Ά дигидропиридин-3-сульфонамид
710 χθ'γ'^γ'θ'χ Ν-(3-{[3,5-
τ бис(метокси)фенил]амино)
хиноксалин-2-ил)-6-оксо-1,6-
(¾ ΟΗ 1 дигидропиридин-3-сульфонамид
- 122 019255
711 МНг хх 3-амино-Ν-(3-{[6- {метокси)хинолин-8- ил]амино}хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
712 γύύΔ% Χ'νΑη Т? Δ Ν-(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)тиофен-2сульфонамид
713 χ. ΓΤΥ ΔΑνανη °№ ΟΝ Ν-(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-3цианобензолсульфонамид
714 \ιη ργ-γΗΔ ^>Χνη χόχ Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3- (метиламино)бензолсульфонамид
715 '''^Ν^'-ΝΗ МОг XV Ν-(2-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино}пиридо [2,3-Ь]пиразин-3-ил)-3нитробензолсульфонамид
716 χ . αΧιΧ Η δ \=/ Ν-(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3-(1-([2- (диметиламино)этил]амино}этил) бензолсульфонамид
- 123 019255
717 ΝΗ3 Ζι ‘^О'ОЯ'нОг З-амино-Ν-(3— {[3-(метокси)-5- нитрофенил]амино}хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
718 °ΥΊ З-ацетил-Ν-(3-[[2-хлор-5-
' С| г (метокси)фенил]амино}
ΓχΝχΝΗρ хиноксалин-2-
г|О ил)бензолсульфонамид
719 νη2 Λ З-амино-Ν-(3-{[З-фтор-5(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)бензолсульфонамид
720 ОСС ., °<·Α V 1 Ν-(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-Ν'-[2- (диметиламино)этил]бензол-1,3дисульфонамид
721 οςς αχ ΜΗ V ПОГм^ Ν—(3—{[2-хлор-5- (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-Ν' -[3- (диметиламино)пропил]бензол- 1,3-дисульфонамид
722 ^0тГХ°х Ν-(3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино}
Шля ΗΧ Ο хиноксалин-2-ил)-6- хлорпиридин-3-сульфонамид
- 124 019255
723 αχ, СО Η ι Ν-(3-{[2-хлор-5- (метокси)фенил)амино) хиноксалин-2-ил)-3-(5- [(диметиламино}метил]-1, 3, 4- оксадиазол-2~ ил}бензолсульфонамид
724 °ΥΎ°Χ Ν-(3-{[3,5-
Ν χ бис(метокси)фенил]амино)
Γτ Ϋν хиноксалин-2-ил)-6-{ [2-
1 й^ (диметиламино)этил]амино)
пиридин-3-сульфонамид
725 νη2 З-амино-Ν-(3-{[З-амино-5-
ργΗ ν/ (метокси)фенил]амино}
С-Ан0 хиноксалин-2-
Λ ил)бензолсульфонамид
'-охРБ'мн2
726 \ Ν— Ν-(3-{[3,5-
н ΤΎ ρ^γχ<} бис(метокси)фенил]амино)
хиноксалин-2-ил)-3-
X (диме тил ами н о)
бензолсульфонамид
727 Ν-(3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино)
ΓτΥν Χ Η У% хиноксалин-2-ил)-6-{[2-
(диметиламино)этил]окси}
пиридин-3-сульфонамид
728 Ν-(3-{[3,5-
Υ бис(метокси)фенил]амино)
ΓτΎν хиноксалин-2-ил)-6-
Й у% (диметиламино)пиридин-3-
4=4 Ν— сульфонамид
/
- 125 019255
729 СО ст ΝΗ й XX Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4цианобензолсульфонамил
730 η ΧΎΡ Ν-(3-{[3,5-
Х8ХД бис(метокси)фенил]амино)
СО (о® хиноксалин-2-ил)-4-
N ΝΗ
А фторбензолсульфонамид
'''О'' Χλο-
731 н ύύ₽ Ν-(3-{[3,5-
ЛдЛи бис(метокси)фенил]амино}
су СЛ ΝΗ хиноксалин-2-ил)-4-фтср-2-
Л метилбензолсульфонамид
с#,
0 о
732 /Оч Ν-(3-{[3,5—
и бис(метокси)фенил]амино]
л N 1 ΝΗ хиноксалин-2-ил)-2-
а.: ^ΝΗ >--, метилбензолсульфонамид
733 ΓΥ° Ν-(3-{[3,5-
¥ бис(метокси)фенил]амино)
.ΝΗ хиноксалин-2-ил)-3-
а; %н цианобензолсульфонамид
о4гЛ /
О '—Ч
ΌΝ
734 Х° М-(3-([3,5-
V бис(метокси)фенил]амино]
л Ν >·ΝΗ хиноксалин-2-ил)-3, 5дифторбензолсульфонамид
у
Е
- 126 019255
735 ο<ΜχΝΗ °τθ СГ Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-2хлорбензолсульфонамид
736 _ψιΧτΥ Ν-(4-{[(3-{[3,5- бис(метокси)фенил]амино} хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)
ацетамид
737 Ο Α°2 Ν-(3-{[6-(метокси}хинолин-8-
ил]амино)хиноксалин-2-ил)-3-
ΑΑ γόο нитробензолсульфонамид
738 ''θ'Ίί^Τ'0'4 Ν- (3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино}
αΧ Υνη _ хиноксалин-2-ил)-3-(2Н— тетразол-5-
ν\~'ν ил)бензолсульфонамид
Й
739 ^θΎ’Ύθ4' Ν-(3-{[3,5-
Υ бис(метокси)фенил]амино)
θΥγ хиноксалин-2-ил)нафталин-1сульфонамид
υ
740 Ν-([(3-([(3-([2-хлор-5-
(метокси)фенил]амино}
αχ , хиноксалин-2-
ΡΜ <Ά ил)амино]сульфонил)-4-
метилфенил)амино](диметиламино
)метилиден)-Ν-метилметанаминий
- 127 019255
741 О]-'1--/',- ОДА А --0-4-4 Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3фторбензолсульфонамид
742 νο2 ΐΎγ^-Ο ΑΑνΑνη Ν- (3-{[2-бром-5- (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3-
-.λ· нитробензолсульфонамид
743 &-ΟΎ αχ Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-4- [(дифторметил)окси]
γ). бензолсульфонамид
744 Ν-(3-{[3,5-
бис(метокси)фенил]амино}
αχΑ хиноксалин-2-ил)-2-
(трифторметил)
αχ бензолсульфонамид
745 од, ,ργΝγΝΗ Μ-Ανη Ν- (3-{ [3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-З-хлор-4фторбензолсульфонамид
Α
746 ρ ρ Ν-(3-{[3,5-
бис(метокси}фенил]амино}
сххл хиноксалин-2-ил)-4-
Αχ (трифторметил)
бензолсульфонамид
- 128 019255
747 Ан о'Ъ ^ОХХО^ Ν-{3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-3- (метилсульфонил) бензолсульфонамид
748 ''°Άν0'4 Ν-(3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино}
αχγ хиноксалин-2-ил)-2, 5-
дихлортиофен-3-сульфонамид
С1
749 ^Ο·γ^Ο^ Ν- (3-{[3,5-
ψ бис(метокси)фенил]амино]
α.γΗ Лгу01 С( хиноксалин-2-ил)-3,5-
дихлорбензолсульфонамид
750 гМЭ ®Μ-νΧνη° ΝΟ, Ν- (3-{[2-метил-5(метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-3-
XV нитробензолсульфонамид
751 Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-4-
Μ [(трифторметил)окси] бензолсульфонамид
752 Ά^τ°* Ν- (3-{[(3-{ [3,5-
αχ· 7-^ЛСГ· бис(метокси)фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)-2[4-(диметиламино}пиперидин-1ил]ацетамид
- 129 019255
753 АрА ΐ Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино| хиноксалин-2-ил)-5-хлор-2(метокси)бензолсульфонамид
754 ρ-Υρ Ν—(3-{[3,5-
X бис(метокси)фенил]амино}
αΥΎ хиноксалин-2-ил)-3- (трифторметил)
Α бензолсульфонамид
αΑΑυ
755 χθγ^γΟχ Ν- (3-{[3,5-
ψ бис(метокси)фенил]амино)
СсХЪ^, хиноксалин-2-ил)-2, 5-
π'δΊΓΥ χ ΐ бис(метокси)бензолсульфонамид
756 Ν- (3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино}
ахь яА хиноксалин-2-ил)-3, 5диметилизоксазол-4-сульфонамид
757 χ0Άν0χ Ν- (3-{[3,5-
V бис (метокси)фенил]амино)
ΓτΎ* ο °' хиноксалин-2-ил)-5-бром-2- (метокси)бензолсульфонамид
ψ
Вг
758 χ°ΎΑ'Ον' Ν-(3-([3,5-
V бис(метокси)фенил]амино}
хиноксалин-2-ил)-4-фтор-З- (трифторметил) бензолсульфонамид
εΑ
- 130 019255
759 νο2 ργγΗΓθ А Ν- (3-([3-φτορ-5- (метокси)фенил]амино] хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид
760 ΓΥΝΥΝΗ А\н ~ °Τ<Α Ε Ν-(3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-З-фтор-4метилбензолсульфонамид
761 0%-Οζ αΧ £1 ’^О'АьА'о'^ Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-З-хлор-4метилбензолсульфонамид
762 Я \ лА ξ /° Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-2,5диметилтиофен-3-сульфонамид
763 ο Α°2 (-γ’γ’ψΟ Α Ν-(3 —{[3-(метокси]фенил]амино} хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид
764 ο Α°2 ΑΑ Οχ01 но-АР Ν-(3-[(2-хлор-5гидроксифенил)амино]хиноксалин -2-ил}-3— нитробензолсульфонамид
- 131 019255
765 Ос» Ν-(3-{[(3-{[3,5- бис (метокси) фенил]амино) хиноксалин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)-4метил-3-(метокси)бензамид
766 1 1 Ν- (3-([3,5- бис (метокси)фенил]амино]
хиноксалин-2-ил)-1- фенилметансульфонамид
767 ΝΟ, н 9 Ν-(3-([3-(метокси)-5-
αχΥ нитрофенил]амино)хиноксалин-2-
ил)-3-нитробензолсульфонамид
Л
768 Ν-(3-{[3,5-
бис(метокси}фенил]амино} -
едЬ ед хиноксалин-2-ил)-1-(3хлорфенил)метансуль фонамид
769 Я V Ν. N 0 С1 р Ν-(3-{[3,5- бис (метокси)фенил]амино) хиноксалин-2-ил)-4,5дихлортиофен-2-сульфонамид
770 Ν- (3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино)
аХЬ N ДЛ 1 хиноксалин-2-ил)-5-хлор-1, 3диметил-1Н-пиразол-4сульфонамид
771 ед/Чг'0'' Ν- (3-{[3,5-
V бис(метокси)фенил]амино]
ахед хиноксалин-2-ил)-3, 5бис(трифторметил) бензолсульфонамид
Р—к Р
Общее введение
В одном из аспектов изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор ΡΙ3Κ по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В некоторых других конкретных вариантах осуществления введение могут осуществлять, в частности, пероральным путем. Введение соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистом виде или в соответствующей фармацевтической композиции, может быть выполнено любым общепринятым способом введения или средствами для выполнения аналогичных задач. Таким образом, введение может осуществляться, например, перорально, назально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), местно, трансдермально, интравагинально, внутривезикулярно, интрацистернально или ректально, в форме твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка, или в жидких дозированных формах, таких как, например, таблетки, свечи, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или т.д., в частности в лекарственных
- 132 019255 формах для однократного приема, подходящих для простого введения определенных доз.
Композиции будут включать обычный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по изобретению в качестве активного агента, и, кроме того, могут включать носители и вспомогательные вещества и т.д.
Вспомогательные вещества включают консервирующие, увлажняющие, суспендирующие, подслащивающие, придающие вкус отдушки, эмульгирующие и диспергирующие вещества. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечина различными антибактериальными и антигрибковыми средствами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.д. Также желательно включить изотонические средства, например сахара, хлорид натрия и т.д. Пролонгированное рассасывание фармацевтической формы, вводимой путем инъекции, может быть достигнуто использованием средств, задерживающих рассасывание, например моностеарат алюминия и желатин.
Если желательно, фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества или эмульгаторы, рН буферные вещества, антиоксиданты и т.д., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, олеат триэтаноламина, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Выбор композиции зависит от фазличных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, пероральное введение, композиции в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время фармацевтические композиции разрабатывали, в частности, для лекарственных средств, показывающих слабую биодоступность, основанную на принципе, что биодоступность может быть повышена путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, патент США № 4107288 описывает фармацевтическую композицию, имеющую размер частиц в пределах от 10 до 1000 нм, в которой активное вещество поддерживается на поперечно связанной матрице макромолекул. В патенте США № 5145684 описан способ получения фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество измельчено до наночастиц (средний размер частиц составляет 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкую среду с получением фармацевтической композиции, которая демонстрирует замечательно высокую биодоступность.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления стерильных, вводимых путем инъекции, растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.д.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и вводимые путем инъекции органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующая текучесть может быть обеспечена, например, использованием покрытий, таких как лецитин, поддержанием требуемого размера частицы в случае дисперсий и использованием поверхносто-активных веществ.
Одним из конкретных способов введения является пероральный, используя обычный режим дневного дозирования, который может быть установлен в соответствии со степенью тяжести заболеваниясостояния, требуемого лечения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным обычным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, или (а) наполнители или сухие разбавители, например крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) связующие вещества, например производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, (с) увлажнители, например глицерин, (б) дезинтегрирующие вещества, например агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, кроскармелоза натрия, комплексные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлители растворения, например парафин, (ί) ускорители рассасывания, например четвертичные соединения аммония, (д) увлажняющие вещества, например цетиловый спирт и моностеарат глицерина, стеарат магния и т.д., (11) адсорбенты, например каолин и бентонит, и (1) смазывающие вещества, например тальк, стеарат кальция, стеарат магия, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные вещества.
Твердые лекарственные формы, как описано выше, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие хорошо известные в данной области. Они могут содержать подкислители и могут также иметь композицию, при которой они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта с задержкой. Примеры применяемых покрытых композиций представляют собой полимерные вещества и воски. Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или несколькими из вышеуказанных наполнителей.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственныеы формы получают, например,
- 133 019255 путем растворения, диспергирования и т.д., соединения(ий) по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и необязательно фармацевтических вспомогательных веществ в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.д.; солюбилизирующие средства и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и сезамовое масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый сприт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбита; или смеси этих веществ и т.д., для получения, таким образом, раствора или суспензии.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие вещества, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и т.д.
Композиции для ректальных введений представляют собой, например, свечи, которые могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению, например, с подходящими не вызывающими раздражение наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или свечной воск, которые находятся в твердом состоянии при обычной температуре, но становятся жидкими при температуре тела, и таким образом, плавятся в соответствующей полости тела и высвобождают в нее активный компонент.
Лекарственные формы для местного введения соединения по настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и ингаляторы. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и какими-нибудь консервантами, буфером или газом-вытеснителем, при необходимости. Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки и растворы также включены в объем настоящего изобретения.
Для дисперсии соединения по настоящему изобретению могут использоваться сжатые газы в форме аэрозоля. Инерными газами для этой цели являются азот, диоксид углерода и т.д.
Обычно, в зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции будут содержать от около 1 до около 99% по весу соединения(ий) по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и от 99 до 1% по весу подходящего фармацевтичекого наполнителя. В одном из примеров композиция будет состоять из около 5-75% по весу соединения(ий) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, а остальная часть будет состоять из подходящих фармацевтических наполнителей.
Конкретные способы получения таких лекарственных форм хорошо известны или будут очевидны для специалистов в данной области; например, см. Кеттдоп'к РйагтасеиДса1 8с1епсе§, 18(Н Еб. (Маск РиЫ18Йтд Сотрапу, Еайоп. Ра., 1990). Композиция, предназначенная для введения, будет, в любом случае, содержать терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, для лечения заболевания-состояния способами по настоящему изобретению.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет изменяться в зависимости от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственного средства, тяжести конкретного заболеваниясостояния, и основного способа лечения. Соединения по изобретению могут быть введены пациенту при уровнях дозы в пределах от около 0,1 до около 1000 мг в день. Для нормального взрослого человека с весом тела, равным около 70 кг, доза в пределах от около 0,01 до около 100 мг на 1 кг веса тела в день является примером. Однако конкретная применяемая доза может изменяться. Например, доза может зависеть от ряда факторов, включая потребности пациента, тяжести подвергаемого лечению состояния, и фармакологической активности применяемого соединения. Определение оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известно любому специалисту в данной области.
Характерные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы 1а, описаны ниже в разделе Примеры фармацевтической композиции.
Полезность
Некоторые соединения по настоящему изобретению исследовали, используя анализ, описанный в биологическом примере 1, и были определены как ингибиторы Р13К. Сами по себе соединения формулы 1а применяют для лечения заболеваний, в частности рака, в котором активность Р13К способствует патологии и/или симптоматике заболевания. Например, рак, в котором активность Р13К способствует его патологии и/или симптоматике, включает рак молочной железы, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печеночно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак щитовидной железы и т.д.
Подходящие ίη νίίτο анализы для измерения Р13К активности и ее ингибирования с помощью со
- 134 019255 единений хорошо известны. Обычно, с помощью анализа измеряют Р13К-вызванный расход АТР. Для более подробного рассмотрения ίη νίίτο анализа для измерения активности Р13К см. раздел Биологические примеры, пример 1 ниже. Клеточная активность может быть определена выполнением анализа, как описано в Биологические примеры, 2, 3 и 4 ниже. Подходящие ίη νίνο модели рака хорошо известны рядовому специалисту в данной области. Для более подробного рассмотрения ίη νίνο анализов см. Биологические примеры, 5-10 ниже. Следуя примерам, описанным в настоящем документе, а также описанным в уровне техники, любой специалист в данной области может определить ингибирующую активность соединения по настоящему изобретению.
Получение промежуточных соединений и соединений по изобретению
Соединения по данному изобретению могут быть получены синтетическими методами, описанными далее. Исходные продукты и реагенты, используемые при получении указанных соединений, либо доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 Сйетюа1 Со. (МП\\щ.1ксс. ЭД1к.) или Васйет (Тоггапсе, СайГ.), либо получают способами, известными специалистам в данной области, в соотвествии со следующими методами, представленными в ссылках, таких как Б1екет апб Б1екет'к РеадегИк Гог Отдашс 8уп1йек1к, Уо1. 1-17 (1ойп ЭДйеу апб 8опк, 1991); Кобб'к СйеииЧгу оГ СагЬоп Сотроипбк, Уо1. 1-5 апб 8ирр1етеп!а1к (Е1ке\зег 8с1епсе РиЬПкПегз, 1989); Отдашс Кеасйопк, Уо1. 1-40 (1ойп ЭДйеу апб 8опк, 1991), Магсй'к Αбνаηсеб Отдашс Сйет1к1ту (1ойп ЭДйеу апб 8опк, 411' Ебйюп) и Ьатоск'к СотргейепкАе Отдашс ТтапкГоттайопк (УСН РиЬНкйетк 1пс., 1989). Данные схемы являются лишь иллюстрацией некоторых способов, которыми могут быть получены соединения по настоящему изобретению и могут быть осуществлены различные модификации указанных схем, которые могут быть предположены специалистом в данной области на основе данного описания. Исходные продукты и промежуточные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общеизвестных методов, включая, но этим не ограничиваясь, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.д. Указанные продукты могут быть охарактеризованы общеизвестными средствами, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано противное, то описанные в данном описании реакции осуществляют при атмосферном давлении и в температурном интервале от около -78 до около 150°С, более конкретно от около 0 до около 125°С и наиболее конкретно от около комнатной (или окружающей среды) температуре, например около 20°С. Если не указано иного (как в случае гидрирования), все реакции проводят в атмосфере азота.
Пролекарства могут быть получены методами, известными специалистам в данной области. Эти методы обычно заключаются в модификации подходящих функциональных групп в данном соединении. Данные модифицированные функциональные группы преобразуются в исходные функциональные группы обычными приемами или ш νίνο. Амиды и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с известными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в работе Т. Нщис1п и У. 81е11а, Рто-бтидк ак Nονе1 ЭеГОету Системы, Уо1. 14 оГ 1йе А.С.8. 8утрокшт 8епек, и в работе ВюгегегйЫе Сагпегк т Эгид Эеыдп, еб. Еб\\агб В. Росйе, Атепсап Рйагтасеийса1 Лккоаабоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, обе работы включены в данное описание для любой цели в качестве ссылок.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь в своей структуре асимметрические атомы углерода или кватернизированные атомы азота. Соединения формулы 1а, которые могут быть получены путем описанных в настоящем документе синтезов, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения также могут существовать в виде геометрических изомеров. Все эти отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси, а также геометрические изомеры включены в объем данного изобретения. Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, когда присутствует кетон или альдегид, молекула может существовать в енольной форме; когда присутствует амид, молекула может существовать в виде имидо кислоты; и когда присутствует, где енамин, молекула может существовать в виде имина. Все эти таутомеры включены в объем данного изобретения.
В частности, в данном описании В может представлять собой 2-гидроксипиридинил, описываемый также своей структурой (В3)о-2
14.
Как 2-гидроксипиридинил, так и представленная выше структура 14 включают и являются эквивалентными пиридин-2(1Н)-ону и его структуре 15
- 135 019255 (Н?Ы
Η
15.
Несмотря на то, какая структура используется или какой используется метод, каждый таутомер входит в объем данного изобретения.
Настоящее изобретение включает также Ν-оксидные производные и защищенные производные соединений формулы I. Например, когда соединения формулы 1а содержат способный окисляться атом азота, атом азота может быть преобразован в Ν-оксид способами, хорошо известными в данной области. Когда соединения формулы 1а содержат группы, такие как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(ы) азота, эти группы могут быть защищены подходящей защитной группой или защищающей группой. Обширный список подходящих защитных групп можно найти в обзоре Т.^. Огееие, РгсИссОус Огоирз ίη Огдашс 8уи1йе518, Ло1т \УПсу & 8оик, 1пс. 1991, описание которого во всей полноте включено в настоящем документе в виде ссылки. Защищенные производные соединения формулы 1а могут быть получены способами, хорошо известными в данной области.
Способы получения и/или отделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемической смеси или нерацемической смеси стереоизомеров хорошо известны в данной области. Например, оптически активные (Я)- и (8)- изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены обычными методами. Энантиомеры (Я- и 8-изомеры) могут быть разделены методами, известными любому среднему специалисту в данной области, например, такими: образование диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; через образование диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, избирательным взаимодействием одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом, например ферментативное окисление или восстановление, с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например на хиральном носителе, таком как силикагель, с присоединенным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Следует учесть, что, когда желаемый энантиомер преобразуется в другой химический продукт одним из методов разделения, описанных выше, может быть необходимой следующая стадия для высвобождения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, конкретный энантиомер может быть синтезирован путем асимметрического синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители или путем преобразования одного энантиомера в другой путем асимметрической трансформации. Что касается смеси энантиомеров, обогащенной определенным энантиомером, главный по содержанию энантиомер может быть далее обогащен (с сопровождающейся потерей в выходе) путем перекристаллизации.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде несольватированных, а также в виде сольватированных форм с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.д. Обычно, сольватированные формы рассматриваются для целей настоящего изобретения как эквивалентные по отношению к нерастворимым формам.
В соединениях формулы 1а
1а водород группы -ΝΗ8(Ο)2- является очень кислым. Поэтому промежуточные продукты, приводящие к соединениям формулы 1а, а также сами соединения формулы 1а могут быть представлены в виде незаряженных или цвитерионных молекул или катионных солей, таких как соли натрия или калия, в зависимости от заместителей на кольце В и реакционных условий. В последующих далее примерах, если не указано иного, окончательная форма соединения предположительно будет незаряженной молекулой, если не приведены аналитические способы, которые указывают на обратное.
Соединения формулы 1а могут быть получены способами, известными обычному специалисту в данной области. В частности, конденсация соответствующих реагентов при 180°С в присутствии основания, такого как К2СО3, и металлической меди, как известно, дает промежуточные соединения формулы 1
- 136 019255 (см. 8.Н. Эапбедаопкег апб С.К. Ме§1а, 1. Меб. Сйет. 1965, 8, 884).
Альтернативно, промежуточное соединение формулы 3 может быть получено в соответствии со схемой, приведенной ниже, где каждый ЬС1 представляет собой удаляемую группу (конкретно галоген, более конкретно хлор), а все другие группы являются такими, как определено в разделе Подробное описание изобретения.
Схема 1
На схеме 1 промежуточное соединение формулы 3 может быть получено быстрым нагреванием коммерчески доступного 2,3-дихлорхиноксалина и промежуточного соединения формулы 2 (которое является коммерчески доступным или может быть получено средним специалистом в данной области), основания, такого как К2СО3, в растворителе, таком как ДМФ или ДМСО. После завершения реакции (около 2 ч) реакционную смесь затем выливают в воду и потом добавляют 2н. НС1. Затем продукт экстрагируют растворителем, таким как этилацетат, и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органические слои объединяют и сушат над осушителем, таким как сульфат натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Затем промежуточное соединение формулы 3 подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы 4 в растворителе, таком как ДМФ или п-ксилол, при температуре нагревания с обратным холодильником. После завершения реакции (около 16 ч или меньше) реакционную смесь оставляют охлаждаться, экстрагируют ЭСМ. проомывают 2н. НС1 и насыщенным солевым раствором, сушат над осушителем, таким как сульфат натрия или сульфат магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения формулы I.
Альтернативно, специалисту в данной области известны и другие способы получения производных хиноксалина и включают, но этим не ограничиваются, такие, которые описаны 8.У. Ьйутепко, ν.Ι. 8ау1ей, Ό.Ό. ВоЬгоушк, Сйет. Не1егоеуе1. Сотрб. (Епд1. ТгапД), 1994, 30, 340 апб \У.С. Ьитта, ΚΌ. Найтап, 1. \Уеб. Сйет. 1981, 24, 93.
Следующие соединения получали способом, аналогичным описанному выше.
Пример 1: Ν-(3-{ [2,5-бис-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
Пример 2: Ν-(3-{ [2,5-бис-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-4-хлорбензолсульфонамид.
Пример 3: №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
Пример 4: 4-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
Пример 5: 4-хлор-№(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,18 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,40-8,60 (м, 3Н), 7,98 (т, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 3,78 (с,3Н), 3,76 (с, 3Н).
МС (Е1) т/ζ для С -1 Ι Ν,Ο..8: 482,1 (МН+).
Пример 6: №(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
'|| ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 12,68 (ушир. с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 3,78 (с, 6Н).
МС (Е1) т/ζ для С22Н19СШ4О48: 471,1 (МН+).
Пример 7: №(3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил}-4метилфенил)-2-(диметиламино)ацетамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,0 (ушир. с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 10,0 (ушир. с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,16 (м, 3Н), 6,01 (дд, 1Н).
МС (Е1) т/ζ для Ο^ΟΝΟ^: 555 (МН+).
Соединения формулы 1а, где все группы являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 2.
Схема 2
К52 р52
I с
- 137 019255
В представляет собой фенил, ЬС представляет собой удаляемую группу, такую как хлор. 5 подвергают взаимодействию с ЫНВаВь или НО-С1-Сб-алкилен-ЫНВаВь, где Ва и ВЬ представляют собой, независимо, водород или алкил. Реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как КНСО3, в растворителе, таком как ДМФ.
Соединения формулы 1а, где В представляет собой фенил, замещенный В3'1, где В3а представляет собой аминоалкилокси, алкиламиноалкилокси или диалкиламиноалкилокси, а все другие группы являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как NаН в растворителе, таком как ДМФ.
Соединения формулы 1а, где В представляет собой фенил, замещенный В3а, где В3а представляют собой -ЫЩ^^ОуСЩ^алкилен-ЫЩ^ХВ713), где В7, В7а и В7Ь являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения;
-ЫВ9С(О)В9а, где В9 является таким, как определено в разделе Сущность изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 4 взаимодействием с промежуточным соединением формулы 9(а), 9(Ь), 9(с), 9(6), 9(е), 9(ί) или 9(д):
9(а) НОС(О)-С1-С6-алкилен-Ы(В7а)(В7Ь), где Ва представляет собой В7а или Ν-защитную группу, такую как Вос или Етос;
9(Ь) НОС(О)В9а;
9(с) НОООМВПаВ11Ь;
9(6) НОС(О)ОВ13а;
9(е) НОС(О)-С1 -С6-алкилен-Ы(В18Ь)С(О)В18а;
9(ί) НОС(О)-С1-С6-алкилен-С(О)В20а;
9(д) ЕС-8(О)2В-С1-С6-алкилен-Ы(В21Ь)Ва, где Ва представляет собой В21а или Ν-защитную группу, такую как Вос или Етос.
Схема 4
9(а)-9(9),
ΝΗΡ100 е
В100 на схеме 4 представляет собой -С(О)В9а, -С(О)ЫВ11аВ11Ь, -С(О)ОВ13а, -С(О)-С1-С6-алкиленЫ(В18Ь)С(О)В18а; -С(О)-С1-С6-алкилен-С(О)В20а или -8(О)2К-С1-С6-алкилен-Ы(В21Ь)Ва. Реакцию осуществляют в стандартных условиях амидного связывания, известных обычному специалисту в данной области. В частности, реакцию осуществляют в присутствии связующего вещества, такого как НАТИ, основания, такого как ΌΙΕΑ, и в растворителе, таком как ДМФ. Затем, где это возможно, удаляют Ν-защитную группу, используя способы, хорошо известные обычному специалисту в данной области, такие как обработка кислотой, где РС представляет собой Вос.
Следуя способу, описанному в схеме 4, могут быть получены при замене исходных продуктов, если необходимо, соединения по изобретению, где В представляет собой фенил, замещенный В3а, где В3а представляет собой:
a) ^^ΝΕΉΑ
b) -С(О)^В10)-С1 -Сб-алкилен-^В10а)В10Ь;
c) -С(О)В12, где В12 представляет собой Ν-замещенный гетероциклоалкил;
б) -С(О)^В14)^В14а)(В14Ь);
е) -ССО^Щ^-С^Сб-алкилен-С^ОВ163 или
ί) -С(О)^В19)-С1 -Сб-алкилен-С(О)В19а.
- 138 019255
В частности, вместо 8 использовали промежуточное соединение формулы 11
Соединения формулы 1а, где В представляет собой фенил, замещенный В3а, где В3а представляет собой -ЫНС(О)СН2ЫВ7аВ7Ь, где В7а и В7Ь являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 5.
Схема 5
БС представляет собой удаляемую группу, такую как бром или хлор. 12 подвергают взаимодействию с ЫН(В7Ь)В7а в присутствии основания, такого как ΌΙΕΑ, в растворителе, таком как АСЫ.
Соединения формулы 1а могут быть получены в соответствии со схемой 6.
БС на схеме 6 представляет собой удаляемую группу, такую как хлор. Реакция может быть осуществлена при освещении в растворителе, таком как ΌΜΆ. Альтернативно, реакция может быть выполнена в присутствии уксусной кислоты в растворителе, таком как ΌΜΆ, и нагревании.
Пример 8: 6-хлор-Ы-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид
ксилол, нагревание
6-Хлорпиридин-3 -сульфонамид.
6-Хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (4,1 г, 19,3 ммоль) перемешивали в гидроксиде аммония (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (150 мл) и все нерастворимые вещества фильтровали. Фильтрат помещали в делительную воронку и фазы разделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс (1x15 мл). Объединенные ЕЮАс эстракты промывали Н2О (1x50 мл) и насыщенным ΝαΟΙ (1x50 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением 6-хлорпиридин-3-сульфонамида (2,58 г, 69%).
МС (ΕΙ) т/ζ для С,Н,С1ХО;8: 190,9 (МН+).
6-Хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид.
2,3-Дихлорхиноксалин (1,09 г, 5,48 ммоль), 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (1,05 г, 5,45 ммоль),
- 139 019255
К2СО3 (753 мг, 5,45 ммоль) и сухой ДМСО (30 мл) объединяли и нагревали при 150°С при интенсивном перемешивании в течение 3-4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем выливали в 1%-ный раствор АсОН в ледяной воде (300 мл) при интенсивном перемешивании. Полученные твердые продукты фильтровали, промывали Н2О и сушили при низком вакууме с получением 6-хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (1,87 г, 96%).
МС (ΕΙ) т/ζ для С13Н8С12Ы4О28: 354,99 (МН+).
6-Хлор-Н-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид.
6-Хлор-Н-(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (775 мг, 2,2 ммоль), 3,5диметоксианилин (355 мг, 2,3 ммоль) и толуол (12 мл) объединяли и нагревали при 125°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли ЕьО при интенсивном перемешивании. Полученные твердые продукты фильтровали, промывали Εΐ2Ο и сушили с получением 6-хлор-Ы-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)пиридин-3сульфонамида (920 мг, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,20 (ушир. с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 9,01 (ушир. с, 1Н), 8,53 (дд, 1Н), 7,91 (ушир. д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 6,26 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С21Н18СШ5О48: 472,0 (МН+).
Пример 9: Ы-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-6-(2(диметиламино)этиламино)пиридин-3-сульфонамид
6-Хлор-Х-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (100 мг, 0,21 ммоль), полученный способами, аналогичными описанным в примере 8, КНСО3 (40 мг, 0,40 ммоль), №,№-диметилэтан-1,2-диамин (225 мкл, 2,0 ммоль) и сухой ДМФ (1,0 мл) объединяли и нагревали при 130°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Ы-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-6-(2(диметиламино)этиламино)пиридин-3-сульфонамида (21,0 мг, 19%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,76 (ушир. с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 6,47 (д, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,35 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 2,74 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С .1 Ι Ν О48: 524, 1 (МН+).
Пример 10: Ν-(3-(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил) -6-(диметиламино)пиридин-3 сульфонамид получали способами, аналогичными описанным в примере 9.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,00 (ушир. с, 1Н), 8,92 (ушир. с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,38 (ушир. с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 6,70 (д, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 3,08 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С23Н24^О48: 481,1 (МН+).
Пример 11: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-6-(2(диметиламино)этокси)пиридин-3-сульфонамид
№(3-(3,5-Диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (100 мг, 0,21 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному выше в примере 1, 2-(диметиламино)этанол (50 мкл, 0,50 ммоль) и сухой ДМФ объединяли и добавляли 60%-ный ΝαΗ в масле (80 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Ν-(3-(3,5диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-сульфонамида (23 мг, 21%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8СМ6) δ 8,78 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,31 (м, 3Н), 7,14 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 3,76 (с, 6Н), 3,43 (м, 2Н), 2,77 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С;,1 КХ.О,8: 525,1 (МН+).
- 140 019255
Пример сульфонамид
12: N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -
№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (220 мг, 0,47 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному выше в примере 8, ДМСО (5 мл) и 3н. ΝηΟΗ (5 мл) объединяли и нагревали при 100°С в течение ночи при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли Η2Ο, и рН доводили до величины 7,0 с помощью 1н. НС1. Полученный твердый продукт фильтровали, промывали Н2О и сушили воздухом. Затем твердый продукт подвергали воздействию ультразвука в Е(ОЛс. фильтровали, промывали Е1ОЛс и сушили в глубоком вакууме с получением №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3сульфонамида (190 мг, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,23 (ушир. с, 1Н), 12,10 (ушир. с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 6,43 (д, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 3,77 (с, 6Н).
МС (Е1) т/ζ для С1 Ι ΝΌ,8: 454,0 (МН+).
Пример 13: №(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше в примере 12.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,22 (ушир. с, 1Н), 12,10 (ушир. с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,40 (м, 3Н) 6,69 (дд, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н).
МС (Е1) т/ζ для С20Н16СШ5О48: 456,0 (МН+).
Пример 14: 3-амино-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
В сосуд помещали №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид (5 г, 13,7 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в примере 1, 3,5-диметоксианилин (4,2 г, 27,4 ммоль) и 80 мл ксилола. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при 150°С в течение 3 ч, после окончания этого времени растворитель удаляли на роторном испарителе, и добавляли 10 мл дихлорметана и 50 мл метанола. Взвесь нагревали с обратным холодильником и фильтровали горячей с получением 4,6 г (69,7%) №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамида.
МС (Е1) т/ζ для С -1 Ι ΝΌ..8: 482,2 (МН+).
Пример 15: 3 -амино-№(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид
В сосуд помещали №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид (3,4 г, 7,06 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в примере 14, сольват хлорида олова (6,4 г, 28,2 ммоль), и 30 мл ΌΜΆ. Добавляли несколько капель воды и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, после чего растворитель удаляли на роторном испарителе и добавляли 50 мл воды и 10 мл метанола. Взвесь фильтровали и фильтрат промывали МеОН, водой и диэтиловым эфиром (20 мл каждого) с получением 3,25 г 3-амино-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамида.
- 141 019255 !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,2 (ушир. с, 1Н), 8,85 (8, 1Н), 7,90 (ушир. с, 1Н), 7,50-7,60 (м, 1Н),
7,3-7,4 (м, 4Н), 7,2 (м, 3Н), 6,74 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,56 (ушир. с, 2Н), 3,76 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С22Н21Ν5Θ48: 452,0 (МН+).
Следующие соединения получали способами, аналогичными описанным в примере 15.
Пример 16: 3-амино-Н-(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид получали способом, описанным выше.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,4 (ушир. с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,24 (кв, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 5,6 (ушир. с, 2Н), 3,78 (д, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С22Н2у5О48: 452,3 (МН+).
Пример 17: 3-амино-Н-(3-(2-хлор-5-гидроксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид получали способом, описанным выше.
МС (ΕΙ) т/ζ для С20Н16СШ5О38 1,0хС2Н1О2Е3: 442,2, 444,2 (МН+).
Пример 18: 3-амино-Ы-(3-(6-метоксихинолин-8-иламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид получали способом, описанным выше.
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н2<^6О38: 473,0 (МН+).
Пример 19: 3 -амино-Ы-(3 -(3 -фтор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С21Н18Е^О38: 439,99 (МН+).
Пример 20: 3 -амино-Ы-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С21Н18СШ5О3З: 457,02 (МН+).
Пример 21: 3-амино-Ы-(3-(5-метокси-2-метилфениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С22Н2у5О38: 436,32 (МН+).
Примеры 22а и 22Ь:
-амино -Ν-(3-(3 -метокси-5 -нитрофениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид и
-амино -Ν-(3-(3 -амино-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид
К смеси Ν-(3-{ [3-(метилокси)-5-нитрофенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамида (400 мг), ТГФ (2 мл) и ΕΐΟН (2 мл) добавляли муравьиную кислоту (938 мкл), формиат калия (203 мг). После того как смесь продували Ν2, добавляли 10 мас.% Ρά/С (50 мг). Полученную смесь нагревали при 60°С при перемешивании. Анализ ЬС/М8 показал, что реакционная смесь содержит полностью восстановленное диамино соединение в качестве основного продукта и частично восстановленное моноамино соединение в качестве побочного продукта. Часть сырой смеси очищали ВЭЖХ с получением двух продуктов.
Продукт А: 3 -амино-Ы-(3 -(3 -метокси-5 -нитрофениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,2 (ушир. с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,43-7,38 (м, 3Н), 7,24-7,16 (м, 3Н), 6,75 (д, 1Н), 5,57 (ушир. с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) для С21Н18^О38: 467,00 (МН+).
Продукт В: 3-амино-Ы-(3-(3-амино-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,0 (ушир. с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,21-7,17 (м, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,74 (ушир. с, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 5,56 (ушир. с, 3Н), 3,69 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) для С21Н20^О38: 437,2 (МН+).
Примеры 23а и 23Ь:
№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(гидроксиамино)бензолсульфонамид и 3-амино-И-(3-{[3,5-(диметокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид
К раствору №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамида (1,3 г) в 20 мл ТГФ и 10 мл МеОН добавляли 10 мас.% Ρά/С (100 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н2, подаваемого из баллона под давлением, в течение ночи. Часть реакционной смеси отделяли и фильтровали, затем очищали ВЭЖХ с получением двух продуктов.
- 142 019255
Продукт А: Ы-(3-{[3,5-бис-(метилокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-(гидроксиамино)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) для С22Н21^О58: 468,1 (МН+).
Продукт В: 3 -амино -Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2 -ил)бензолсульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,2 (ушир. с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,90 (ушир. с, 1Н), 7,50-7,60 (м, 1Н),
7,3-7,4 (м, 4Н), 7,2 (м, 3Н), 6,74 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,56 (ушир. с, 2Н), 3,76 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) для С22Н21^О48: 452,0 (МН+).
Пример 24: (8)-2-амино-Ы-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пропанамид гидрохлорид
(8)-трет-бутил 1 -(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фениламино)-1 оксопропан-2-илкарбамат.
3-Амино-Ы-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (1,1 ммоль, 500 мг) получали способами, аналогичными описанным выше в примере 15, (Ь)-Вос-А1а-ОН (1,5 ммоль, 284 мг), дихлорметан (15 мл), ДМФ (10 мл), ΌΙΕΑ (2 ммоль, 330 мкл) и НАТи (2 ммоль, 760 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, используя 1/1 этилацетат/гексан с выходом 160 мг.
(8)-2-амино-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил) пропанамид гидрохлорид.
К раствору (8)-трет-бутил 1-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фениламино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (160 мг) и ЭСМ (15 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель декантировали и к твердому продукту добавляли эфир, эфир декантировали с получением 80 мг продукта в виде соли НС1.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,50-8,49 (т, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,74-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,5 (м, 3Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,21-7,20 (д, 2Н), 6,23-6,21 (т, 1Н), 4,09-4,03 (кв, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 1,60-1,58 (д, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н2&М6О58-НС1: 523,1 (МН+).
Следующие соединения получали в виде свободного амина и/или НС1 соли, используя способы, аналогичные описанным в примере 24. Когда стадия удаления защитной группы не требуется, стадию В по вышеуказанной схеме не осуществляли.
Пример 25: №(2-хлор-5-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)2-(метиламино)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примерах выше.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,50 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,03 (м, 2Н), 8,63 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 6,71 (дд, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,64 (т, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н22СЖО48: 561,0 (МН+).
Пример 26: (8)-2-амино-Ы-(3-(N-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пропанамид гидрохлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,72-8,71 (д, 1Н), 8,48-8,46 (т, 1Н), 7,86-7,84 (м, 1Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 2Н), 7,58-7,55 (т, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,24-7,22 (д, 1Н), 6,60-6,58 (дд, 1Н), 4,10-4,04 (кв, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 1,61-1,60 (д, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н23СШ6О48-НС1: 527,2 (МН+).
- 143 019255
Пример 27: (§)-2-амино-П-(3-(П-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)бутанамид гидрохлорид.
1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,74-8,73 (д, 1Н), 8,80-8,47 (т, 1Н), 7,87-7,85 (м, 1Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,55 (т, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,26-7,24 (д, 1Н), 6,62-6,59 (дд, 1Н), 3,96-3,93 (т, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,09-1,06 (т, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25СШ6О48-НС1: 541,3 (МН+).
Пример 28: (8)-Л-(3-(П-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,78-8,77 (д, 1Н), 8,47-8,46 (т, 1Н), 7,87-7,85 (м, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 2Н), 7,59-7,55 (т, 1Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,31-7,28 (д, 1Н), 6,65-6,63 (дд, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н25СШ6О48-НС1: 553,3 (МН+).
Пример 29: (8)-Л-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 10,62 (ушир. с, 1Н), 8,50-8,49 (т, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,63-7,58 (м, 3Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 6,27-6,26 (т, 1Н), 4,43-4,38 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,483,41 (м, 1Н), 3,40-3,36 (м, 1Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,19-2,05 (м, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н28М6О58-НС1: 549,3 (МН+).
Пример 30: (К.)-2-амино-Л-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 -гидроксипропанамид гидрохлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,49-8,48 (т, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,75-7,72 (м, 1Н), 7,65-7,62 (м, 2Н, 7,62-7,55 (т, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,23-7,22 (д, 2Н), 6,27-6,26 (т, 1Н), 4,07-4,05 (м, 1Н), 3,99-3,93 (м, 2Н), 3,80 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н26Ы6О68-НС1: 539,1 (МН+).
Пример 31: П-(3-(П-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,79-8,78 (д, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 7,83-7,81 (д, 1Н), 7,76-7,74 (м, 1Н), 7,636 (м, 2Н), 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,30-7,28 (д, 1Н), 6,65-6,62 (дд, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,40-3,32 (м, 2Н), 3,20-3,13 (м, 3Н), 2,93 (м, 1Н), 2,15-2,11 (м, 1Н), 1,98-1,93 (м, 2Н), 1,83 (м, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н27С1Ы6О48-НС1: 567,3 (МН+).
Пример 32: (8)-2-амино-Л-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)бутанамид гидрохлорид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н2АО58-НС1: 537,1 (МН+).
Пример 3 3: (Κ)-Ν-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С^^ОзЗ-На: 549,1 (МН+).
Пример 34: (К)-№(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н25СШ6О48-НС1: 553 (МН+).
Пример 35: (К.)-2-амино-№(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)пропанамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,2 (ушир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,33 (м, 5Н), 7,13 (м, 2Н), 6,14 (т, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 1,39 (д, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для (1 Г.ХО.З: 523 (МН+).
Пример 36: №(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,6 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,95 (ушир. с, 1Н), 8,75 (ушир. с, 1Н), 8,19 (ушир. с, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,41 (м, 4Н), 7,17 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,82 (с, 6Н), 2,62 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н23СШ6О48: 527 (МН+).
Пример 37: (К)-2-амино-№(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)пропанамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,5 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,22 (д, 2Н), 8,14 (ушир. с, 2Н), 7,76 (м, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,17 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 3,97 (кв, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 1,45 (д, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н23СШ6О48: 527 (МН+).
Пример 3 8: 2-амино-№(3 -(N-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-метилпропанамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,1 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,50 (ушир. с, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,47 (м, 1Н), 7,37 (м, 3Н), 7,17 (м, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 1,60 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25С1ЯО43: 541 (МН+).
- 144 019255
Пример 3 9: 2-амино-Ы-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метилпропанамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,33 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,32 (ушир. с, 4Н), 7,92 (м, 3Н), 7,59 (м, 2Н), 7,37 (м, 4Н), 6,24 (с, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 1,61 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для Ο26Η28Ν6Θ5§: 537 (МН+).
Пример 40: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-4-метилфенил)-2(диметиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,58 (с, 1Н), 9,80 (ушир. с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,30 (м, 7Н), 6,16 (м, 1Н), 4,02 (ушир. с, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 2,81 (с, 6Н), 2,54 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С2 Н3 N 0,8: 551 (МН+).
Пример 41: N-(3 -(N-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,0 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,96 (д, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,39 (м, 4Н), 7,17 (м, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,40 (ушир. с, 2Н), 2,94 (ушир. с, 2Н), 2,71 (ушир. т, 2Н), 2,60 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для СОГ7С4 СГ8: 598 (МН+).
Пример 42: 2-амино-№(3 -(N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,5 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,06 (ушир. с, 3Н), 7,74 (м, 2Н), 7,39 (м, 4Н), 7,18 (м, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С23Н21СШ6048: 513 (МН+).
Пример 43: №(3-Щ-(3-(2-ацетил-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,4 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,21 (м, 2Н), 6,63 (дд, 1Н), 3,91 (м, 5Н), 2,75 (с, 6Н), 2,61 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н2А6058: 549 (МН+).
Пример 44: N-(3 -(N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)формамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,6 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,53 (ушир. с, 1Н), 8,35 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,56 (м, 7Н), 6,70 (дд, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для ¢,2^0^048: 484 (МН+).
Пример 45: 2-амино-№(5-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-2метилфенил)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,4 (с, 1Н), 10,1 (ушир. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,20 (м, 3Н), 7,82 (м, 1Н), 7,30 (м, 6Н), 6,20 (с, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для ¢25^^058: 523 (МН+).
Пример 46: №(3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метил-2-(метиламино)пропанамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,09 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,95 (м, 3Н), 8,28 (с, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,41 (м, 4Н), 7,17 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,60 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н27СШ6048: 555 (МН+).
Пример 47: (8)-№(3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)пропанамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,61 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,82 (ушир. с, 2Н), 8,27 (м, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,42 (м, 4Н), 7,17 (м, 2Н), 6, 60 (дд, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 1,49 (д, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н23СШ6048: 541 (МН+).
Пример 48: 3-амино-№(5-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-2метилфенил)проланамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,25 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,84 (м, 5Н), 7,50 (д, 1Н), 7,37 (м, 5Н), 6,22 (м, 1Н), 3,74 (с, 6Н), 3,08 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С2бН28^058: 537 (МН+).
Пример 49: 1 -амино-№(3 -(N-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)циклопропанкарбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,54 (ушир. с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,20 (ушир. с, 2Н), 7,81 (м, 2Н), 7,48 (м, 4Н), 7,22 (м, 2Н), 6,61 (дд, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н23СШ6048: 539 (МН+).
Пример 50: (8)-2-амино-№(3 -(N-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-6-(диметиламино)гексанамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,47 (ушир. с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 7,16 (м, 2Н), 6,59 (дд, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 2,09 (с, 6Н), 1,50 (м,
- 145 019255
6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С29Н34СШ7О48: 610 (МН+).
Пример 51: 1-амино-П-(3-(П-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)циклопентанкарбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й) δ 10,12 (ушир. с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,16 (м, 3Н), 7,84 (м, 2Н), 7,35 (м, 6Н)3 6,60 (дд, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,34 (м, 2Н), 1,91 (м, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н27СШ6О48: 567 (МН+).
Пример 52: П-(5-(П-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-2метилфенил)-2-(диметиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,0 (ушир. с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,91 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,32 (м, 6Н), 6,61 (дд, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,82 (с, 6Н), 2,21 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для СН- С1Х..СГ8: 555 (МН+).
Пример 53: 1-амино-Л-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)циклобутанкарбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,34 (ушир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (ушир. с, 3Н), 8,34 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,43 (м, 3Н), 7,31 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 2,83 (м, 2Н), 2,25 (м, 3Н), 2,05 (м, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С; 1КХ ОХ: 549 (МН+).
Пример 54: N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -(3 -(2(диметиламино)этил)уреидо)бензолсульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,91 (ушир. с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,38 (м, 9Н), 6,28 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,40 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,74 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н31уО58: 566 (МН+).
Пример 55: 1-амино-Л-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)циклопентанкарбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,40 (ушир. с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,46 (м, 4Н), 7,80 (м, 3Н), 7,59 (м, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 6,25 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 2,35 (м, 2Н), 1,90 (м, 8Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для СП 1; N 0,8: 563 (МН+).
Пример 56: 1 -амино-Л-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)циклопропанкарбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,54 (ушир. с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,39 (м, 6Н), 7,17 (м, 2Н), 6,16 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 1,52 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н26^О38: 535 (МН+).
Пример 57: 2-(диметиламино)этил 3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенилкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,78 (ушир. с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,31 (м, 9Н), 6,14 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 2,54 (т, 2Н), 2,21 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н3(^6О68: 567 (МН+).
Пример 58: 4-амино-Л-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,2 (ушир. с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 8,74 (м, 5Н), 7,93 (м, 2Н), 7,47 (м, 6Н), 6,24 (м, 1Н), 3,77 (м, 10Н), 2,45 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н3(^6О68: 579 (МН+).
Пример 59: №(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-Л3-(2-(диметиламино)этил)бензол- 1,3-дисульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,35 (м, 2Н), 8,92 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,61 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,05 (м, 4Н), 2,74 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н27СШ6О582: 591 (МН+).
Пример 60: N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-Л3 -(3 -(диметиламино)пропил)бензол-1,3 -дисульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,38 (м, 2Н), 8,90 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 6,67 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,97 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,71 (с, 6Н), 1,70 (м, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н29СШ6О582: 605 (МН+).
Пример 61: №(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-4метилфенил)-2-(метиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25СШ6О48: 541,0 (МН+).
Пример 62: (8)-2-амино-Л-(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-4метилфенил)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25СШ6О48: 541,2 (МН+).
- 146 019255
Пример 63: (К)-2-амино-П-(3-(П-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-4метилфенил)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25 С1Ы6О48: 541,0 (МН+).
Пример 64: (8)-№(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н28Ы6О58: 537,1 (МН+).
Пример 65: (К)-№(3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25С1Ы6О48: 541,1 (МН+).
Пример 66: (К)-Л-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С-.! КХОУ: 537,3 (МН+).
Пример 67: П-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пиперидин2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н30Ы6О58: 563, 1 (МН+).
Пример 68: П-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2(диметиламино)этиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н33Ы7О58: 580,1 (МН+).
Пример 69: П-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4(метиламино)пиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С;.Н;,\ О..8: 606,1 (МН+).
Пример 70: П-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4(диметиламино)пиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С31Н37Ы7О58: 620,1 (МН+).
Пример 71: П-(3-(П-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,4 (ушир. с, 1Н), 10,9 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,3 (ушир. с, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 7,8 (д, 1Н), 7,6 (т, 2Н), 7,4 (кв, 2Н), 7,3 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,8 (с, 6Н), 2,9 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для СПКХОУ 2.0 С;Н-О;Г;: 537, 1 (МН+).
Пример 72: П-(3-(П-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(этиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,8 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,84 (ушир. с, 2Н), 8,64 (ушир. с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,9-8,0 (ушир. с, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,55-7,68 (м, 2Н), 7,4 (д, 3Н), 6,70 (м, 1Н), 3,97 (ушир. с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,04 (ушир. с, 2Н), 1,3 (т, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25С1Ы6О48 2,0хС2Н1О2Е3: 541,3,543,2 (МН+).
Пример 73: 2-(азетидин-1-ил)-№(3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,8 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 7,9-8,0 (ушир. с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,65 (ушир. с, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,40 (д, 3Н), 6,70 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,15 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 2,32 (ушир. с, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н25С1Ы6О48 2,0хС2Н1О2Е3: 553,3, 555,2 (МН+).
Пример 74: П-(3-(П-(3-(2-бром-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примерах выше.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,6 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,32 (й, 1Н), 7,12-7,22 (м, 2Н), 6,56 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н23БгЫ6О48: 572,77, 570,90 (МН+).
Пример 7 5: 2-(диметиламино)-Ы-(3 -(N-(3 -(6-метоксихинолин-8-иламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примерах выше.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,9 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,26-8,30 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,60 (кв, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,78 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н27^О48: 558,3 (МН+).
Пример 76: №(3-Щ-(3-(2-бром-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,6 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,80 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С2.Н2,ВгХО48: 586,79, 584,91 (МН+).
- 147 019255
Пример 77: М-(3-(М-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фторэтиламино)ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,6 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 8,9 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 3Н), 7,20 (кв, 3Н), 6,6 (м, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,4 (т, 1Н), 3,3 (т, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н24С1ГЫ6О4§: 559,2, 561,2 (МН+).
Пример 78: М-(3-(М-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)формамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,4 (ушир. с, 1Н), 10,5 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 7,9 (ушир. с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 6,2 (с, 1Н), 3,8 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С;;Н\,О,8: 480,1 (МН+).
Пример 79: N-(3 -(N-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 (диметиламино)азетидин-1 -ил)ацетамид.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,2 (ушир. с, 1Н), 9,5 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,30-7,35 (т, 1Н), 7,1-7,2 (кв, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для СЧ1Г С1Х ОХ: 480,1 (МН+).
Пример 80: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(пирролидин-1 -ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СЧ1Г Х ОХ: 563,18 (МН+).
Пример 81: №(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(этил(метил)амино)ацетамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,0 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,45-7,50 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,2 (т, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 4,02 (ушир. с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,14 (ушир. с, 2Н), 2,80 (с, 3Н) 1,2 (т, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н27СШ6О48: 555,2, 557,3 (МН+).
Пример 82: N-(3 -(N-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 (пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С31Н34СШ7О48 2,0хС2Н!О2Г3: 636,3, 638,3 (МН+).
Пример 83: №(3-(№(3-(3-фтор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н23Г№О48: 511,04 (МН+).
Пример 84: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 метилпиперидин-4-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С29Н32^О58 1,0хС2Н4О2: 577,2 (МН+).
Пример 85: N-(3 -(N-(3 -(3 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)ацетамид.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,6 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н24^О48: 492,99 (МН+).
Пример 86: №(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(2,2,2-трифторэтиламино)ацетамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,4 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,65 (кв, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,40-7,5 (м, 3Н), 6,7 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,62 (ушир. с, 2Н), 3,55 (ушир. д, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н22С1Г3^О48 1,0хС2Н1О2Г3: 595,0, 597,0 (МН+).
Пример 87: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3(пиперидин-1-ил)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СП ГЛ ОХ: 591,2 (МН+).
Пример 88: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4(диметиламино)бутанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СП Г.-Х ОХ 1,0хС2Н4О2: 565,2 (МН+).
Пример 89: 2-(диметиламино)-Ы-(3 -(N-(3 -(3 -фтор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,9 (с, 1Н), 9,8 (ушир. с, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,52-7,68 (м, 4Н), 7,40 (м, 2Н), 6,54 (м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,86 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для СП 1.ЕХ.ОХ: 525,05 (МН+).
Пример 90: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(пиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С29Н32Ы6О58: 577,37 (МН+).
- 148 019255
Пример 91: 2-(диметиламино)-Ы-(3 -(N-(3 -(3 -метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,5 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,3-7,48 (м, 4Н), 7,22 (т, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 6,56 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,76 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н2(^6О48: 507,1 (МН+).
Пример 92: №(3-Щ-(3-(2-хлор-5-гидроксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,8 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,9-8,0 (ушир. с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,52-7,66 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 2,86 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н23СШ6О48: 527,1, 529,0 (МН+).
Пример 93: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2морфолиноацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СЧ1Ь Ν..Ο..8: 579, 1 (МН+).
Пример 94: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СЯ Ι;;Ν,Ο,8: 494, 0 (МН+).
Пример 97: 2-амино-№(3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-4метилфенил)-2-метилпропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н27СШ6О48: 556,12 (МН+).
Пример 98: №(3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С25Н25СШ6О48: 542,05 (МН+).
Пример 99: 2-амино-№(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С24Н24^О58: 509,59 (МН+).
Пример 100: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)бензойная кислота
К раствору Ν-(3-{[2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-цианобензолсульфонамида (6,02 г, 12, 95 ммоль), полученного способами, аналогичными описанным в примере 115 или примере 423, в метаноле (20 мл) и 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 6,0н. водный гидроксид натрия (40 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали медленным добавлением 2,0н. соляной кислоты до тех пор, пока рН раствора не установится в пределах 2-3 при 0°С. Раствор разбавляли этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование при пониженном давлении давали 3-{[(3-{[2хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}бензойную кислоту (5,921 г, 94%).
МС (ΕΙ) т/ζ для С22Н17СШ4О58: 485,0 (МН+).
Следующие соединения получали способами, аналогичными описанным в примере 100.
Пример 101: 3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)бензойную кислоту получали способом, описанным выше.
МС (ΕΙ) т/ζ для СаН^ОвЗ: 481,0 (МН+).
Пример 102: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2-метил-1(пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С31Н35СШ6О48: 623,06 (МН+).
Пример 103: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2-метил-1оксо-1-(пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С31Н33СШ6О58: 637,65 (МН+).
- 149 019255
Пример 104: 3-{ [(3-{ [2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}-№[2(диметиламино)этил] бензамид
К раствору 3-{ [(3-{ [2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты (0,20 г, 0,42 ммоль), полученному способом, аналогичным описанному в примере 100, в диметилформамиде (4 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТи, 0,32 г, 0,83 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламин (ΌΙΕΆ, 0,13 г, 1,04 ммоль) при комнатной температуре. Перед добавлением Н4диметилэтан-1.2-диамина (73 мг, 0,83 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), 1,0н. водным раствором соляной кислоты (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-{[(3-{[2-хлор-5(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}-№[2-(диметиламино)этил]бензамида (0,20 г, 87%) в виде желтого твердого продукта.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н27СШ6О48: 555,1 (МН+).
Следующие соединения получали способами, аналогичными описанным в примере 104.
Пример 105: 5-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2(диметиламино)этил)-2-метоксибензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,45 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,28 (т, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,17 (м, 4Н), 6,60 (дд, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,38 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н29СШ6О58: 585,3 (МН+).
Пример 106: 5-[Ν-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2 -ил)сульфамоил] -N-(2(диметиламино)этил)-2-фторбензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,40 (ушир. с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,94 (ушир. с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,43 (м, 3Н), 6,71 (дд, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 2,85 (д, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для СбНаСГИОдЗ: 573,1 (МН+).
Пример 107: 3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2(диметиламино)этил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н3(^6О58: 551,1 (МН+).
Пример 108: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2(диметиламино)этил)-№метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н29СШ6О48: 569, 1 (МН+).
Пример 109: 3-(Ν-(3-(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2 -ил)сульфамоил) -Ν-(2(диметиламино)этил)-№метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СЧ11;;\..О,8: 565,1 (МН+).
Пример 110: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С22Н18СШ5О48: 484,0 (МН+).
Пример 111: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2морфолиноэтил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н29СШ6О58: 597,0 (МН+).
Пример 112: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№ метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С23Н20СШ5О48: 498,0 (МН+).
Пример 113: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№ морфолинобензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для Ο^ΟΝ,Αδ: 569,0 (МН+).
- 150 019255
Пример 114: Ν-(3-{ [2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-{5-[(диметиламино)метил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}бензолсульфонамид
К раствору 3-{ [(3-{ [2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}бензойной кислоты (0,25 г, 0,52 ммоль), полученной способом, описанным выше в примере 100, в диметилформамиде (2,6 мл) добавляли 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТи, 0,25 г, 0,67 ммоль) и Ν-этилдииизопропиламин (ΌΙΕΑ, 0,11 г, 0,88 ммоль) при комнатной температуре. Перед добавлением 2-(диметиламино)ацетогидразида (78 мг, 0,67 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (30 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), 1,0н. водным раствором соляной кислоты (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 180 мг конденсированного промежуточного соединения, которое затем нагревали в оксихлориде фосфора (5 мл) при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали ледяной водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением №(3-{[2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3{5-[(диметиламино)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бензолсульфонамида (16 мг, 5%) в виде желтого твердого продукта.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н24СШ7О48: 566,0 (МН+).
Пример 115: №(3-(3-метокси-5-нитрофениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид
Ν-(3 -Хлорхиноксалин-2-ил)-3 -нитробензолсульфонамид.
2,3-Дихлорхиноксалин (26,1 г, 131,1 ммоль), м-нитробензолсульфонамид (26,5 г, 131,1 ммоль) и карбонат калия (18,1 г, 131,1) растворяли в безводном ДМСО (500 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (400 мл), затем добавляли 2М НС1 (60 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x500 мл).
Органические слои объединяли и промывали водой (2x500 мл) и насыщенным солевым раствором (2x500 мл). Затем продукт сушили с помощью сульфата натрия с получением №(3-хлорхиноксалин-2ил)-3 -нитробензолсульфонамида.
МС (ΕΙ) т/ζ для С14Н9СШ4О48: 364,94, 366,97 (МН+).
№(3-(3-метокси-5-нитрофениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
№(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид (700 мг, 1,92 ммоль), 3-метокси-5нитроанилин (645 мг, 3,84 ммоль) и п-ксилол (7 мл) объединяли и нагревали до 140°С, затем перемешивали в течение 16 ч при 130°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, помещали в разделительную воронку, разбавляли ЭСМ и промывали 2М НС1 и насыщенным солевым раствором, концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт промывали Εΐ2О с получением №(3-(3-метокси-5нитрофениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамида (400 мг, 42%).
МС (ΕΙ) т/ζ для С21Н36^О78: 496, 94 (МН+).
Следующие соединения получали способами, аналогичными описанным в примере 115.
Пример 116: №(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-цианобензолсульфонамид. МС (ΕΙ) т/ζ для С22Н16СШ5О38: 465, 9 (МН+).
Пример 117: 3-циано-Н-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С23Н19ЩО48: 462,3 (МН+).
Пример 118: №(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-фторбензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С22Н19ЕЩО48: 456,0 (МН+).
Пример 119: 3-бром-Н-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С;;Н Вг\4О48: 516,9 (МН+).
- 151 019255
Пример 120: 3-бром-Ы-(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н19Вг^О48: 516,9 (МН+).
Пример 121: Ν-(3-(3 -метоксифениламино)хиноксалин-2 -ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С Н-8\О;8: 407,0 (МН+).
Пример 122: №(3-(4-фтор-3-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С21Н17Е^О38: 425,0 (МН+).
Пример 123: №(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С23Н22^О58: 467,0 (МН+).
Пример 124: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С23Н22^О58: 467,0 (МН+).
Пример 125: №(3-(4-хлор-3-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С21Н17СШ4О38: 440,9 (МН+).
Пример 126: Ν-(3-(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)тиофен-2 -сульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для Ρ^Ν^δι: 443,0 (МН+).
Пример 127: №(3-(6-метоксихинолин-8-иламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С24Н18^О58: 502,95 (МН+).
Пример 128: 3-нитро-Ы-(3-(пиридин-4-иламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С19Н14^О48: 423,2 (МН+).
Пример 129: №(3-(2-хлорпиридин-4-иламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С19Н13СШ6О48: 456, 93, 458, 90 (МН+).
Пример 130: Ν-(3 -(4,6-диметоксипиримидин-2-иламино)хиноксалин-2-ил)-3 -нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С20Н1^7О68: 484,03 (МН+).
Пример 131: Ν-(3 -(4-гидрокси-6-метоксипиримидин-2-иламино)хиноксалин-2-ил)-3 нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С19Н15^О68: 469,97 (МН+).
Пример 132: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-2-фторбензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н19Е^О48: 455,3 (МН+).
Пример 133: №(3-(2-бром-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С21Н16Вг^О58: 531,82, 532,84 (МН+).
Пример 134: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С23Н22^О48: 451,0 (МН+).
Пример 136: №(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С23Н22^О48: 451,0 (МН+).
Пример 137: №(3-(3-фтор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С21Н16Е^О58: 470,0 (МН+).
Пример 138: 4-бром-Ы-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н19Вг^О48: 516,9, 514,9 (МН+).
Пример 139: Ν-(3 -(3 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С21Н17^О58: 451,93 (МН+).
Пример 140: №(3-(2-хлор-5-гидроксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С20Н14СШ5О58: 472,15, 474,13 (МН+).
Пример 141: 3-ацетил-Ы-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С23Н19СШ4О48: 483,08 (МН+).
Пример 142: Ν-(3-(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н2(7Ы4О48: 437,49 (МН+).
Пример 143: №(3-(5-метокси-2-метилфениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н2(7Ы4О38: 421,46 (МН+).
Пример 144: №(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С21Н17СШ4О38: 440,59 (МН+).
Пример 145: №(3-(2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н2(7Ы4О48: 437,53 (МН+).
Пример 146: 4-хлор-Ы-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н19СШ4О48: 470,54 (МН+).
Пример 147: №(3-(5-метокси-2-метилфениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С^Н^ОзЗ: 466,32 (МН+).
Пример 148: Ν-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -нитробензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С21Н16СШ5О58: 485,86 (МН+).
Пример 149: №(3-(4-хлор-2,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ для С22Н19СШ4О48: 470,99 (МН+).
- 152 019255
Пример 150: Ν-(3-{ [3,5-бис-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-циано-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,44 ммоль), полученному способами, аналогичными описанным в примере 115, в диметилформамиде (1,2 мл) при 50°С добавляли азид натрия (0,11 г, 1,76 ммоль) и хлорид аммония (94 мг, 1,76 ммоль). Сырую смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, обрабатывали ледяной водой (20 мл), затем концентрированной соляной кислотой (10 мл). Полученный твердый продукт фильтровали при пониженном давлении и промывали гексаном (20 мл), диэтиловым эфиром (20 мл) и этилацетатом (5 мл) с получением Ν-(3-{[3,5бис-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонамида (55 мг, 25%) в виде светло-желтого твердого продукта.
МС (Е1) т/ζ для С23Н2(МО48: 505, 0 (МН+).
Пример 151: N-(3 -(2,6-дихлорпиридин-4-иламино)хиноксалин-2-ил)-3 -нитробензолсульфонамид.
Смесь №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамида (1 г), 2,6-дихлорпиридин-4-амина (760 мг) и п-ксилола (10 мл) нагревали при 135°С при перемешивании в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяли в дихлорметане, промывали 2н. НС1 (2х) и насыщенным солевым раствором, концентрировали в вакууме с получением сырого продукта Ν-{3-[(2,6дихлорпиридин-4-ил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-нитробензолсульфонамида. Небольшую часть этого сырого продукта очищали ВЭЖХ с получением №{3-[(2,6-дихлорпиридин-4-ил)амино]хиноксалин-2ил}-3 -нитробензолсульфонамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,71 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,50 (д, 2Н), 8,8,41 (д, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,887,78 (м, 27,65 (д, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н).
МС (Е1) т/ζ для С19Н12С1^6О48: 491,1, 493,1 (МН+).
Пример 152: N-(3 -(2-хлор-6-метоксипиридин-4-иламино)хиноксалин-2-ил)-3 -нитробензолсульфонамид.
К сырому продукту №{3-[(2,6-дихлорпиридин-4-ил)амино]хиноксалин-2-ил}-3нитробензолсульфонамида (1,24 г), полученному способами, аналогичными описанным в примере 151, добавляли безводный ДМСО (10 мл), затем метоксид натрия (273 мг). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 3 дней. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой, и рН доводили до величины около 4 добавлением уксусной кислоты. Продукт экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором с получением сырого продукта. Часть сырого продукта очищали препаративной ВЭЖХ с получением №(3-{[2-хлор-6-(метилокси)пиридин-4-ил]амино}хиноксалин-2-ил)-3нитробензолсульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,44 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н).
МС (Е1) т/ζ для СсН^ОНАЗ: 496,94 (МН+).
Пример 153: 2-(диметиламино)А-(3-(№(3-(3-(2-(диметиламино)ацетамидо)-5метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид
3-Амино-№(3-(3-амино-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
№(3-(3-метокси-5-нитрофениламино)хиноксалин-2-ил)-3-нитробензолсульфонамид (400 мг, 0,81 ммоль), полученный способом, описанным выше в примере 115, растворяли в 1:1 ТГФ:ЕЮН (4 мл), к которому добавляли муравьиную кислоту (938 мкл, 2,42 ммоль) и формиат калия (203 мг, 2,42 ммоль). Систему продували азотом и затем добавляли 10 мас.% Рб/С (50 мг). Затем реакционную смесь нагревали до 60°С. После того как полностью идентифицировали реакционную смесь с помощью ЬС-М8, ее оставляли охлаждаться и для растворимости добавляли ДМФ. Затем, для удаления катализатора раствор
- 153 019255 фильтровали через нейлоновую фритту. Фильтрат разбавляли водой и рН доводили до 7, экстрагировали ЭСМ (2х) и ЕЮАс (2х). Все органические слои объединяли и упаривали досуха с получением 3-аминоЫ-(3-(3-амино-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамида (330 мг, 93%).
МС (ΕΙ) т/ζ для С11; \ О;8: 437,06 (МН+).
2- (Диметиламино)-Ы-(3-(Ы-(3-(3-(2-(диметиламино)ацетамидо)-5-метоксифениламино)хиноксалин2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
3- Амино-Ы-(3-(3-амино-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (330 мг, 0,76 ммоль), ДМФ (4 мл), Ν,Ν-диметилглицин (312 мг, 3,02 ммоль), НАТИ (1,15 г, 3,02 ммоль) и ΌΙΕΑ (1,29 мл, 7,56 ммоль) объединяли и нагревали до 90°С, затем нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, помещали в разделительную воронку, разбавляли водой и водным ЫС1 и экстрагировали ЕЮАс. Затем конечное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2(диметиламино)-№(3 -(N-(3 -(3 -(2-(диметиламино)ацетамидо)-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΟ3ΟΌ) δ 8,45 (т, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,85-7,88 (м, 1Н), 1,10-1,14 (м, 1Н), 7,65-7,68 (м, 1Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,0 (т, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 2,9-3,0 (д, 12Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С29Н3А8О58: 607,2 (МН+).
Следующие указанные в заголовке соединения получали способами, аналогичные описанным в примере 153.
Пример 154: N-(3 -(2,5-диметоксифениламино)-7-метилхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для Α3Η22Ν4Ο48: 451,0 (МН+).
Примеры 155а и 155Ь: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(метиламино)бензолсульфонамид и №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(диметиламино)бензолсульфонамид
К раствору 3-амино-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамида (414 мг) в ДМФ (4,5 мл) добавляли йодметан (114 мкл). Реакционную смесь нагревали при 35-50°С до тех пор, пока не определили образование как монометилированного, так и диметилированного продуктов с помощью ЬС/М8. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, 10% ЫС1 (2х) и насыщенным солевым раствором. После удаления растворителя в вакууме сырую смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 15% ЕЮАс в гексане, с получением монометилированного и диметилированного продуктов.
Продукт А: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(метиламино)бензолсульфонамид (35 мг).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,2 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40-7,20 (м, 7Н), 6,76 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 6,16 (ушир. с, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 2,71 (с, 3Н).
МС (ΒΙ) для Α3Η23Ν5Ο48: 466,05 (МН+).
Продукт В: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3(диметиламино)бензолсульфонамид (33 мг).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,20 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,42- 7,32 (м, 7Н), 6,74 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 2,97 (с, 6Н).
МС (ΒΙ) для α4Η25Ν5Ο48: 480,04 (МН+).
Пример 156: Ν-(3-{ [(2-{ [3,5-бис-(метокси)фенил]амино}пиридо[2,3-Ь]пиразин-3ил)амино]сульфонил}фенил)-№2-[2-(диметиламино)этил]-№2-метилглицинамид
К суспензии в ТГФ (1,3 мл) 3-амино-№(3-{[3,5-(диметокси)фенил]амино}хиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (126 мг, 0,28 ммоль), полученной способами, аналогичными описанным в примере 15, добавляли 0,143 мл 2М водный №ьСО3. К этой суспензии желтого цвета добавляли по каплям 33 мкл (0,42 ммоль) хлорида хлорацетила. Через несколько минут реакционная смесь вновь становилась прозрачной и ее оставляли перемешиваться при 23°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли рас
- 154 019255 твор ДМСО (1 мл), содержащий 180 мкл (1,4 ммоль) Ν,Ν',Ν'-триметилэтилендиамина. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Продукт выделяли препаративной КРВЭЖХ (ЫНдОЛс/ЛСХ) градиент, соответствующие фракции объединяли и высушивали в вакууме с получением твердого продукта желтого цвета в виде соли уксусной кислоты: 59 мг (51%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,1 (ушир. с, 1Н), 8,37 (ушир. с, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,60 (ушир. д, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 7,20 (ушир. с, 3Н), 6,15 (с, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,65 (с, 6Н), 3,20 (ушир. м, 2Н), 2,82 (ушир. с, 8Н), 2,42 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н34^О58: 595,84 (МН+).
Следующие указанные в заголовке соединения получали способами, описанными в примере 156.
Пример 157: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-((3(диметиламино)пропил)(метил)амино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С30Н37^О58: 608, 1 (МН+).
Пример 158: 2-( 1,4'-бипиперидин-1'-ил)-Ы-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С34Н41^О58: 660,1 (МН+).
Пример 159: трет-бутил 2-(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат.
МС (ΕΙ) т/ζ для С33Н3!МО78: 663,1 (МН+).
Пример 160: 3 -(N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№( 1 (диметиламино)пропан-2-ил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н29СШ6О48: 569,0 (МН+).
Пример 161: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-уреидобензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С23Н22^О58: 495, 40 (МН+).
Пример 162: 2-(диметиламино)-Н-(3-Щ-(3-(5-метокси-2-метилфениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СбНз^ОдЗ: 521,69 (МН+).
Пример 163: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С29Н33^О58: 592,61 (МН+).
Пример 164: 2-ацетамидо-Н-(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н2&Ы6О68: 550,59 (МН+).
Пример 165: трет-бутил 2-(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фениламино)-2-оксоэтилкарбамат.
МС (ΕΙ) т/ζ для С1ЬЛ О 8: 609,32 (МН+).
Пример 166: №(2-(3,5-диметоксифениламино)пиридо [2,3-Ь] пиразин-3 -ил) -3 нитробензолсульфонамид
К суспензии в ксилоле (15 мл) №(2-хлорпиридо[2,3-Ь]пиразин-3-ил)-3-нитробензолсульфонамида (1 г, 2,7 ммоль) (получен способами, аналогичными описанным в Л81ег, с1 а1. 1. Огд. С1ет. 2005, 70(7), 2878 и Ьеекоп, е1 а1. 1. Меб. С1ет. 1991, 34, 1243) добавляли 420 мг (2,7 ммоль) 3,5-диметоксианилина. После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали, осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 830 мг продукта в виде смеси ~6:1 изомеров, с подавляющим содержанием №(2-(3,5-диметоксифениламино)пиридо[2,3-Ь]пиразин3-ил)-3-нитробензолсульфонамида, который определяли путем известной химической реакции. Аналитическая ВЭЖХ, время удерживания = 3,3 мин (14%), 3,05 мин (86%) (условия: колонка Рйепотепех Сет1П1 С18 50x4,6, градиент 5-95% МеС^ЩО, в присутствии 0,1% ТФУ, проход 5 мин при скорости потока 3,5 мл/мин, А=254 нм).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): основной изомер δ 9,14 (ушир. с, 1Н), 8,69 (дд, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 8,33 (дт, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 3,77 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С21Н^О68: 483,08 (МН+).
Пример 167: 3-амино-И-(2-(3,5-диметоксифениламино)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3ил)бензолсульфонамид.
К суспензии в смеси 1:1 ТГФ/БЮН (1 мл) №(3-(3,5-диметоксифениламино)пиридо[3,2-Ь]пиразин-2
- 155 019255 ил)-3-нитробензолсульфонамида (190 мг, 0,21 ммоль) (получен способами, аналогичными описанным в примере 166) добавляли 47 мкл (1,26 ммоль) муравьиной кислоты плюс 99 мг (1,17 ммоль) формиата калия и 50 мг 10% палладия на угле. После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в течение 1 ч, горячего фильтрования через целит (промывание небольшой частью ДМФ), разбавления 30 мл воды, рН доводили до величины 5,5 с помощью 5% NаΗСΟз, продукт выделяли в виде осадка 140 мг (80%) порошка белого цвета. Аналитическая ВЭЖХ, время удерживания = 2,6 мин (90%), 3,05 мин (10%), чистота 100% (условия: колонка УМС С18 5x4,6, градиент 10-90% МеСХ/Н2О, в присутствии 0,1% ТФУ, проход 9 мин при скорость потока 1 мл/мин, λ=254 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,48 (ушир. с, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,15 (м, 3Н), 7,13 (д, 2Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 3,83 (с, 6Н).
МС (Е1) т/ζ для С21Н2(^6О48: 453,03 (МН+).
Пример 168: 3-амино-№(3-{ [3,5-бис-(метокси)фенил]амино}пиридо[2,3-Ь]пиразин-2ил)бензолсульфонамид
К суспензии в смеси 1:1 ТГФ/Е1ОН (1 мл) 3-нитроХ-(3-{|3,5-бис(метокси)фенил]амино}пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,21 ммоль) (получали способами, аналогичными описанным в примере 166) добавляли 46 мкл (0,63 ммоль) муравьиной кислоты плюс 100 мг (0,63 ммоль) формиата калия и 100 мг 10% палладия на угле. После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в течение 1 ч, горячего фильтрования через целит и концентрирования продукт выделяли препаративной ЯР-ВЭЖХ (NΗ14ΟΑс/ΑСN) градиент. Соответствующие фракции объединяли и сушили в вакууме с получением твердого продукта желтого цвета: 3,2 мг (4%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,62 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,3 (м, 4Н), 7,18 (д, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 6,27 (т, 1Н), 3,96 (ίοί к, 2Н), 3,83 (с, 6Н).
МС (Е1) т/ζ для С21Н2(^6О48: 453,22 (МН+).
Пример 169: соль №(3-{[2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-3-(1-{[2(диметиламино)этил]амино}этил)бензолсульфонамид трифторуксусной кислоты
К раствору в дихлорэтане (0,6 мл) 3-ацетил-№(3-{[2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (150 мг, 0,31 ммоль), полученного способами, аналогичными описанным в примере 115, и 51 мкл (0,37 ммоль) Ν,Ν-диметилэтилендиамина добавляли 19 мкл уксусной кислоты, затем 132 мг (0,62 ммоль) цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. После концентрирования (в вакууме) продукт выделяли препаративной ЯР-ВЭЖХ (0,1% ТФУ/ΛΟΝ) градиент, затем соответствующие фракции сушили в вакууме с получением твердого продукта желтого цвета: 189 мг (90%).
Ή ЯМР (400 МГц, а3-МеОО): δ 8,74 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,71 (м, 3Н), 7,48 (м, 4Н), 7,28 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 4,38 (кв, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,30 (м, 3Н), 3,12 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 1,60 (д, 3Н).
МС (Е1) т/ζ для С27Н31СШ6О38: 555,56 (МН+).
Пример 170: Ν,Ν-{ [(3-{ [(3-{ [2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}-
4-метилфенил)амино](диметиламино)метилиден}-№метилметанаминий
К диметилформамидному раствору (1 мл) 3-амино-№(3-{[2-хлор-5-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида (200 мг, 0,40 ммоль), полученному способами, аналогичными описанным в примере 115, добавляли 312 мкл (1,8 ммоль) Э1ЕА и 122 мг (0,6 ммоль) НАТИ. После перемешивания в течение 18 ч при 60°С продукт осаждали из 1:1 смеси гексан/этилацетат, фильтровали
- 156 019255 и сушили с получением 60 мг (26%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,26 (ушир. с, 1Н), 8,96 (ушир. с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,51 (ушир. с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,18 (ушир. м, 4Н), 6,91 (ушир. с, 1Н), 6,60 (ушир. д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 2,85 (с, 6Н), 2,58 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н31СШ7О38+: 569,32 (МН+).
Пример 171: 2-бром-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 2-бромуксусную кислоту (1,87 г, 13,5 ммоль), Ν,Νдиизопропилкарбодиимид (860 мг, 6,8 ммоль) и 10 мл ЭСМ. К этой смеси добавляли 3-амино-Ы-(3-(3,5диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (2,03 г, 4,5 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в примере 168. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полное расходование исходного анилина подтверждали с помощью ЬСМ8. Растворитель упаривали с получением сырого продукта (2-бром-Ы-(3-(№(3-(3,5диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид). Этот продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общий способ алкилирования 1.
В 2-бгат сосуд помещали 2-бром-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид (86 мг, 0,15 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в примере 171, вместе с 2 мл ацетонитрила. Добавляли восемь эквивалентов (1,2 ммоль) желаемого амина, анилина, гидразина или алкоксиамина, затем добавляли основание Хунинга (41 мкл, 0,25 ммоль). Потом реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч (в течение ночи, для анилиновых реагентов). Для выделения желаемого продукта непосредственно из сырой реакционной смеси использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой. Для выполнения очистки использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1ег5 Егасбоп1упх, оборудованную \Уа1ег5 8ипЕ!ге Ргер С18, ОСЭ 5 мкМ, 30x70 мм колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мМ ацетата аммония в вода/ацетонитрил.
Следующие указанные в заголовке соединения получали в соответствии с описанием общего способа алкилирования 1.
Пример 172: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,81 (с, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 6,14 (т, 1Н), 3,80 (с, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 2,58 (с, 3Н), 1,91 (с, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С25Н2&Н6О58: 523,6 (МН+).
Пример 173: 2-(циклопропилметиламино)-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 10,58 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,427,36 (м, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,14-7,12 (м, 2Н), 6,15 (т, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 2,89 (с, 1Н), 2,88 (с, 1Н), 1,05-1,00 (м, 1Н), 0,59 (д, 1Н), 0,57 (д, 1Н), 0,35 (д, 1Н), 0,34 (д, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н3(^6О58: 563,6 (МН+).
Пример 174: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2гидроксипропиламино)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 10,49 м.д. (с, 1Н), 8,81 м.д. (с, 1Н), 8,23 м.д. (т, 1Н), 8,13 м.д. (с, 1Н), 7,76 м.д. (д, 1Н), 7,765-7,763 (дд, 1Н), 7,41-7,37 м.д. (м, 2Н), 7,33-7,32 м.д. (д, 1Н), 7,30-7,28 м.д. (м, 1Н), 7,16-7,09 м.д. (м, 2Н), 6,55 м.д. (с, 1Н), 6,14 м.д. (т, 1Н), 5,49 м.д. (д, 2Н), 5,25 м.д. (с, 1Н), 3,85 м.д. (с, 1Н), 3,78 м.д. (с, 6Н) 3,67-3,59 м.д. (м, 1Н), 3,00-2,89 м.д. (дд, 1Н), 2,19-2,16 м.д. (м, 1Н), 1,10 м.д. (д, 1Н), 1,01-0,99 м.д. (д, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н30^О68: 566,6 (МН+).
- 157 019255
Пример 175: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3фторбензиламино)ацетамид.
!Н ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): 10,42 м.д. (с, 1Н), 8,82 м.д. (с, 1Н), 8,23 м.д. (с, 1Н), 8,14 м.д. (с,. 1Н), 7,75 м.д. (д, 1Н), 7,65 м.д. (д, 1Н), 7,49-7,32 м.д. (м, 6Н), 7,25-7,20 м.д. (м, 1Н), 7,14-7,12 м.д. (м, 2Н), 6,55 м.д. (с, 1Н), 6,15 м.д. (т, 1Н), 4,14 м.д. (с, 2Н), 3,78 м.д. (с, 6Н), 3,74 м.д. (с, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н2<фТ®О58: 616,7 (МН+).
Пример 176: 2-(бензиламино)-Ы-(3-у-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н30^О38: 599 (МН+).
Пример 177: 2-(диэтиламино)-Ы-(3-у-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СМЬ·®!)®: 565 (МН+).
Пример 178: 2-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-Ы-(3-у-(3-(3,5диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С34Н33С1у7О58: 722 (МН+).
Пример 179: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2,2диметилгидразинил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н29И7О58: 552 (МН+).
Пример 180: Ν-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(ртолиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н30^О38: 599 (МН+).
Пример 181: 2-(бензилоксиамино)-Ы-(3-у-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н30^О68: 615 (МН+).
Пример 182: 2-(2-хлорфениламино)-Ы-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н2-С1Н6О58: 619 (МН+).
Пример 183: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(изопропиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н3у6О58: 551 (МН+).
Пример 184: 2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)-Ы-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н3<4Ы7О58: 646 (МН+).
Пример 185: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4пропилпиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н38^О3З: 619 (МН+).
Пример 186: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(изобутоксиамино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н32^О6З: 581 (МН+).
Пример 187: 2-(3-трет-бутилфениламино)-Ы-(3-у-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С34Н3&Ы6О58: 641 (МН+).
Пример 188: Ν-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фенилпропан-2-иламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н34^О58: 627 (МН+).
Пример 189: Ν-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 фтор-4-гидроксифениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н27тО68: 619 (МН+).
Пример 190: Ν-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2(метилтио)бензиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н32^О582; 645 (МН+).
Пример 191: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(5фтор-2-метилбензиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н31Р^О58: 631 (МН+).
Пример 192: Ν-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фенилпирролидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С34Н34^О58: 639 (МН+).
Пример 193: 2-(2-бензилпирролидин-1-ил)-Ы-(3-у-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С а,1 Ь-ХО® 653 (МН+).
- 158 019255
Пример 194: N-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фенилморфолино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С34Н34Н5О68: 655 (МН+).
Пример 195: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С34Н35^О58: 654 (МН+).
Пример 196: N-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(отолиламино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С31Н30^О58: 599 (МН+).
Пример 197: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2,4диметилбензиламино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С33Н34^О58: 627 (МН+).
Пример 198: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метил(пиридин-3-илметил)амино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С31Н31^О58: 614 (МН+).
Пример 199: 2-(3 -хлор-4-метилбензиламино)А-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С32Н31СШ6О58: 647 (МН+).
Пример 200: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С29Н35^О58: 594 (МН+).
Пример 201: 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-№(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С30Н33^О68: 620 (МН+).
Пример 202: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(метил( 1 -метилпирролидин-3 -ил)амино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С30Н35^О58: 606 (МН+).
Пример 203: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4метил- 1,4-диазепан-1 -ил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С30Н35^О58: 606 (МН+).
Пример 204: 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)-№(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С31Н35^О58: 618 (МН+).
Пример 205: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4изопропилпиперазин-1-ил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С31Н37^О58: 620 (МН+).
Пример 206: N-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 (диметиламино)пирролидин-1-ил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С30Н35^О58: 606 (МН+).
Пример 207: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3(диметиламино)азетидин-1-ил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С29Н33^О58: 592 (МН+).
Пример 208: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4оксопиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С29Н30^О68: 591 (МН+).
Пример 209: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-((2метоксиэтил)(метил)амино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ СЧ ГХСА: 581 (МН+).
Пример 210: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4метилбензилоксиамино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С32Н32^О68: 629 (МН+).
Пример 211: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метоксибензилоксиамино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С32Н32^О78: 645 (МН+).
Пример 212: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(пропиламино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С27Н3О^О58: 551 (МН+).
Пример 213: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(этил(метил)амино)ацетамид.
МС (Е1) т/ζ С27Н30^О58: 551 (МН+).
Пример 214: 2-(аллил(метил)амино)А-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
- 159 019255
МС (ΕΙ) т/ζ СЧ 1; \ О,8: 563 (МН+).
Пример 215: 2-(трет-бутиламино)-Н-(3-(Ы-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н32^О58: 565 (МН+).
Пример 216: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(изобутиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н32^О58: 565 (МН+).
Пример 217: 2-(бутиламино)-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СЧ ЧХОЛ: 565 (МН+).
Пример 218: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(изопропил(метил)амино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СЧ ЧХОЛ: 565 (МН+).
Пример 219: Ν-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4формилпиперазин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н31ЩО68: 606 (МН+).
Пример 220: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4этилпиперазин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н35ЩО58: 606 (МН+).
Пример 221: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4формил- 1,4-диазепан-1 -ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н33ЩО68: 620 (МН+).
Пример 222: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(этил(2гидроксиэтил)амино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Щ2О68: 581 (МН+).
Пример 223: (8)-И-(3-(Щ(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3гидроксипирролидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н30^О68: 579 (МН+).
Пример 224: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2,6диметилморфолино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н34^О68: 607 (МН+).
Пример 225: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метилбензиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н32^О58: 613 (МН+).
Пример 226: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метоксиэтиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н30^О68: 567 (МН+).
Пример 227: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(тиазолидин-3 -ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н28^О582: 581 (МН+).
Пример 228: Ν-(3 -(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 (гидроксиметил)пиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н34^О68: 607 (МН+).
Пример 229: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фенилпропиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н34^О58: 627 (МН+).
Пример 230: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(изобутил(метил)амино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н34^О58: 579 (МН+).
Пример 231: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(фениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н2МО58: 585 (МН+).
Пример 232: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2пропилфениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н34^О58: 627 (МН+).
Пример 233: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2изопропилфениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н34^О58: 627 (МН+).
Пример 234: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фтор-4-метилфениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н29Е^О58: 617 (МН+).
Пример 235: 2-(4-хлорфениламино)-И-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2- 160 019255 ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н27СШ6058: 619 (МН+).
Пример 236: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метоксифениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ Сз1Н3А6068: 615 (МН+).
Пример 237: 2-(3-хлорфениламино)-№(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н27СШ6058: 619 (МН+).
Пример 238: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2,3 диметилфениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н32А058: 613 (МН+).
Пример 239: N-(3 -Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фторфениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н27ЕА058: 603 (МН+).
Пример 240: N-(3 -Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 фторфениламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н27Е^058: 603 (МН+).
Пример 241: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(тиофен-2-илметиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н2А60582: 605 (МН+).
Пример 242: 2-(циклогексил(этил)амино)-№(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н38А038: 619 (МН+).
Пример 243: 2-((циклопропилметил)(пропил)амино)-№(3-Щ-(3-(3,5диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н3А6058: 605 (МН+).
Пример 244: 2-(аллил(циклопентил)амино)-№(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н3А6058: 617 (МН+).
Пример 245: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(этил(изопропил)амино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н34А058: 579 (МН+).
Пример 246: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(этил(фенил)амино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н32А058: 613 (МН+).
Пример 247: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метилпирролидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н3А6058: 577 (МН+).
Пример 248: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метилпиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н3А6058: 591 (МН+).
Пример 249: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(пиридин-2-илметиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н29А058: 600 (МН+).
Пример 250: 2-(бензил(метил)амино)-№(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н32А058: 613 (МН+).
Пример 251: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(1фенилэтиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н3А6058: 613 (МН+).
Пример 252: N-(3 -Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 метилпиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н3А6058: 591 (МН+).
Пример 253: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4метилпиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н34А038: 591 (МН+).
Пример 254: 2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-№(3-Щ-(3-(3,5диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н32А058: 625 (МН+).
Пример 255: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2,6диметилпиперидин-1-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н3А6058: 605 (МН+).
- 161 019255
Пример 256: N-(3 -Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3 гидроксибензиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н3(^6О68: 615 (МН+).
Описание общего способа ацилирования 1
В 2-бгат сосуд добавляли 3-амино-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид (54 мг, 0,12 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в примере 15, ОМА (2 мл) и желаемую карбоновую кислоту (0,17 ммоль). В сосуд добавляли ΌΙΕΆ (70 мкл, 0,4 ммоль), затем НАТи (53 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Для выделения желаемого продукта непосредственно из сырой реакционной смеси использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой. Для выполнения очистки использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1ег5 Ргасйои1уих, оборудованную \Уа1ег5 8ииЕ!ге Ргер С18, ОСО 5 мкМ, 30x70 мМ колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мМ ацетата аммония в вода/ацетонитрил.
Следующие указанные в заголовке соединения получали в соответствии с описанием общего способа ацилирования 1.
Пример 257: N-(3 -(N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)морфолин-4-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для СбН^ОИАЗ: 567 (МН-).
Пример 258: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н28^О38: 535,1 (МН-).
Пример 259: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)пропионамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 12,37 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,77 (т, 2Н), 7,59 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,41-7,34 (м, 4Н), 6,24 (т, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 2,36-2,31 (дд, 2Н), 1,10 (с, 1Н), 1,08 (с, 1Н), 1,06 (с, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С-,11;Л,О,8: 508,6 (МН+).
Пример 260: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пиридизин-4-карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 11,01 (с, 1Н), 9,66 (дд, 1Н), 9,52 (дд, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 4Н), 6,24 (т, 1Н), 3,75 (с, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н23^О58: 558, 6 (МН+).
Пример 261: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метилникотинамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 10,78 м.д. (с, 1Н), 8,90 м.д. (с, 1Н), 8,58-8,57 м.д. (дд, 2Н), 7,90-7,86 (м, 4Н), 7,60-7,56 м.д. (м,2Н), 7,42-7,34 (м, 5Н), 6,23 м.д. (т, 1Н), 3,74 м.д. (с, 6Н), 2,57 м.д. (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С11;А,О,8: 570,6 (МН+).
Пример 262: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(отолилокси)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 12,37 м.д. (с, 1Н), 10,41 м.д. (с, 1Н), 8,90 м.д. (с, 1Н), 8,41 м.д. (с, 1Н), 7,93 м.д. (с, 1Н), 7,90-7,8 (м, 2Н), 7,59-7,53 м.д. (м, 2Н), 7,42-7,33 м.д. (м, 4Н), 7,17-7,12 м.д. (м, 2Н), 6,896,85 м.д. (м, 2Н), 6,24 м.д. (т, 1Н), 4,74 м.д. (с, 2Н), 3,76 м.д. (с, 6Н), 2,33 м.д. (с, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н2<МО68: 599,7 (МН+).
Пример 263: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3метокси-4-метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С-Н·· ТОТ: 600 (МН+).
Пример 264: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 метокси-4-метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н24^О58: 557 (МН+).
Пример 265: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)тиазол-4карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С76Н;Л6О,87: 563 (МН+).
- 162 019255
Пример 266: 2-бром-Ы-(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-3 -карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 1122Вг\,О,82 640 (МН+).
Пример 267: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пиваламид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н2<№О58: 536 (МН+).
Пример 268: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пент-4енамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112 \,О,8: 534 (МН+).
Пример 269: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С112,\,О,8: 556 (МН+).
Пример 270: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)бутирамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2.112 \,О,8: 522 (МН+).
Пример 271: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метоксиацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2,112,\,О..8: 524 (МН+).
Пример 272: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)циклобутанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112 \,О,8: 534 (МН+).
Пример 273: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метилциклопропанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112 \,О,8: 534 (МН+).
Пример 274: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 метилциклопропанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112 \,О,8: 534 (МН+).
Пример 275: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 метилбутанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н2^5О58: 536 (МН+).
Пример 276: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2этоксиацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СХ11,- \,О..8: 538 (МН+).
Пример 277: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3метоксипропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СХ11,- \,О..8: 538 (МН+).
Пример 278: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2гидроксиацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С24Н23^О68: 510 (МН+).
Пример 279: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)изобутирамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2.112 \,О,8: 522 (МН+).
Пример 280: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 гидроксициклопропанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н25^О68: 536 (МН+).
Пример 281: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112;\,О..8: 546 (МН+).
Пример 282: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)тетрагидрофуран-3 -карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112 \,О..8: 550 (МН+).
Пример 283: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112 \,О..8: 550 (МН+).
Пример 284: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 112;\,О..8: 546 (МН+).
Пример 285: №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)изоникотинамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2112\..О,8: 557 (МН+).
Пример 286: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1Нпиррол-2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н24^О58: 545 (МН+).
- 163 019255
Пример 287: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)пиразин2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н23^О58: 558 (МН+).
Пример 288: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 -метил1Н-пиррол-2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н26^О58: 559 (МН+).
Пример 289: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-5метилизоксазол-3 -карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С; 11;ЛО..8: 561 (МН+).
Пример 290: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2 11;;\,О,8< 562 (МН+).
Пример 291: (8)-Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 метилпирролидин-2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н3(^6О58: 563 (МН+).
Пример 292: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С3 1Р \,О,8: 570 (МН+).
Пример 293: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2фенилацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С3 1Р \,О,8: 570 (МН+).
Пример 294: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 метилпиколинамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С1 Р.Х.СРР: 571 (МН+).
Пример 295: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(пиридин-3 -ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н26М6О58: 571 (МН+).
Пример 296: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-6гидроксипиколинамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н24^О68: 573 (МН+).
Пример 297: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2фторбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н24Р^О58: 574 (МН+).
Пример 298: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4фторбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н24Р^О58: 574 (МН+).
Пример 299: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 фторбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н24Р^О58: 574 (МН+).
Пример 300: 2-цикло гексил-4(3 -(Ν-(3 -(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2 ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н33^О58: 576 (МН+).
Пример 301: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2оксоциклопентил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ Р !Р РОР 576 (МН+).
Пример 302: 4-циклопропил-№(3 -(Ν-(3 -(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2 ил)сульфамоил)фенил)-4-оксобутанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ Р !Р РО.Р 576 (МН+).
Пример 303: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3оксоциклогексанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ Р Н- РО.Р 576 (МН+).
Пример 304: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 (пиридин-3 -ил)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н28^О58: 585 (МН+).
Пример 305: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метоксибензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СР 1Р Х.О..8: 586 (МН+).
Пример 306: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 метоксибензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СР 1Р Х.О..8: 586 (МН+).
- 164 019255
Пример 307: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2феноксиацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н27^О68: 586 (МН+).
Пример 308: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4метоксибензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н27^О68: 586 (МН+).
Пример 309: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4фторфенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н26Е^О58: 588 (МН+).
Пример 310: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2фторфенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н26Е^О58: 588 (МН+).
Пример 311: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3фторфенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н2&ЕТУО58: 588 (МН+).
Пример 312: 2-хлор-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н24СШ5О58: 590 (МН+).
Пример 313: 4-хлор-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н24СШ5О58: 590 (МН+).
Пример 314: 3-хлор-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н24СШ5О58: 590 (МН+).
Пример 315: (1К,2К)-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)2-фенилциклопропанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н2^5О58: 596 (МН+).
Пример 316: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1фенилциклопропанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н2^5О58: 596 (МН+).
Пример 317: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(1Нимидазол-4-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н25^О58: 560 (МН+).
Пример 318: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4метокси-2-метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н2^5О68: 600 (МН+).
Пример 319: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4фторфенокси)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н2&Е1УО68: 604 (МН+).
Пример 320: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-5 -фтор-2метоксибензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н2&Е1УО68: 604 (МН+).
Пример 321: 2-(4-хлорфенил)-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С3,0Н26С1№О78: 604 (МН+).
Пример 322: 2-(2-хлорфенил)-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С3,0Н26С1№О78: 604 (МН+).
Пример 323: 2-(3-хлорфенил)-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ Сз0Н;6С1№О58: 604 (МН+).
Пример 324: 1-ацетил-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)пиперидин-4-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н32^О68: 605 (МН+).
Пример 325: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(пиридин-4-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С1Ь-ХОХ: 571 (МН+).
Пример 326: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(пиридин-2-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С1ОХОХ 571 (МН+).
Пример 327: 2,4-дихлор-Ы-(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)бензамид.
- 165 019255
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н23СШО58: 624 (МН+).
Пример 328: 3,4-дихлор-№(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н23С12^О58: 624 (МН+).
Пример 329: 2,5-дихлор-№(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н23С12^О58: 624 (МН+).
Пример 330: 3,5-дихлор-№(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н23СШО58: 624 (МН+).
Пример 331: 2,3-дихлор-№(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н23СШО58: 624 (МН+).
Пример 332: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)пентанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н2<А5О58: 536 (МН+).
Пример 333: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метилбутанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н2<А5О58: 536 (МН+).
Пример 334: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1Нимидазол-2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н23^О58: 546 (МН+).
Пример 335: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1Нимидазол-4-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н23^О58: 546 (МН+).
Пример 336: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)изоксазол5-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н22^О68: 547 (МН+).
Пример 337: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3,3диметилбутанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н3А5О58: 550 (МН+).
Пример 338: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метилпентанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н3А5О58: 550 (МН+).
Пример 339: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2,2диметилбутанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н3А5О58: 550 (МН+).
Пример 340: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4метилпентанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н3А5О58: 550 (МН+).
Пример 341: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н23^О58: 558 (МН+).
Пример 342: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 метилфуран-2-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СХ11;А,О.Х 560 (МН+).
Пример 343: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-3карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н27А5О582: 562 (МН+).
Пример 344: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3оксоциклопентанкарбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н2А5О68: 562 (МН+).
Пример 345: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метоксиэтокси)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н2<МО78: 568 (МН+).
Пример 346: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н2А5О58: 570 (МН+).
Пример 347: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3метилизоксазол-4-ил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н2&АО68: 575 (МН+).
Пример 348: 3 -циклопентил-№(3 -(N-(3 -(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2
- 166 019255 ил)сульфамоил)фенил)пропанамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СзоНзз№О58: 576 (МН+).
Пример 349: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-отолилацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н2^5О58: 584 (МН+).
Пример 350: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метоксиникотинамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н2&Ы6О68: 587 (МН+).
Пример 351: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4-фтор-3метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н26Г№О58: 588 (МН+).
Пример 352: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 -фтор-2метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н26Г№О58: 588 (МН+).
Пример 353: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-фтор-4метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СзоН2&ЕТХ5О58: 588 (МН+).
Пример 354: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-фтор-5метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СзоН2&ЕТХ5О58: 588 (МН+).
Пример 355: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-5 -фтор-2метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н26Г№О58: 588 (МН+).
Пример 356: 6-хлор-Ы-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)никотинамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н23СШ6О58: 591 (МН+).
Пример 357: 2-хлор-Ы-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)никотинамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н23СШ6О58: 591 (МН+).
Пример 358: 2-хлор-Ы-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)изоникотинамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С28Н2зС1Х6О58: 591 (МН+).
Пример 359: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-4(диметиламино)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ Сз1Нзо№О38: 599 (МН+).
Пример 360: N-(3 -(N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3 (диметиламино)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н3(0Ы6О58: 599 (МН+).
Пример 361: N-(3 -(N-(3 -(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил) фенил)бензо [б] 1,3]диоксол-5-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н25^О78: 600 (МН+).
Пример 362: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(мтолилокси)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н29№О68: 600 (МН+).
Пример 363: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(4метоксифенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н29№О68: 600 (МН+).
Пример 364: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(2метоксифенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н2^5О68: 600 (МН+).
Пример 365: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(3метоксифенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н2^5О68: 600 (МН+).
Пример 366: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2метокси-4-метилбензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С32Н29№О68: 600 (МН+).
Пример 367: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-фтор-4метоксибензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ СзоН26ЖО68: 604 (МН+).
Пример 368: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-фтор-6метоксибензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н26™5О68: 604 (МН+).
- 167 019255
Пример 369: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-(4метоксифенил)пропанамид.
МС (ΒΙ) т/ζ С32Н3А5О68: 614 (МН+).
Пример 370: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-(2метоксифенил)пропанамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Ο,2Η31Ν5Ο68: 614 (МН+).
Пример 371: №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-(3метоксифенил)пропанамид.
МС (ΒΙ) т/ζ &,2Η31Ν5Ο68: 614 (МН+).
Пример 372: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2 -ил)сульфамоил)фенил)азетидин3-карбоксамид
В 20-мл сосуд добавляли 3-амино-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид (0,24 ммоль, 1 экв.), полученный способом, аналогичным описанному в примере 15, ОМА (5 мл) и 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновая кислоту (0,336 ммоль, 1,4 экв.). В сосуд добавляли основание Хунинга (0,792 ммоль, 3,3 экв.) и ΗАТυ (0,288 ммоль, 1,2 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Окончание реакции определяли с помощью ЬСМ8. Растворитель удаляли путем роторного упаривания. Сырую смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток суспендировали в 5 мл этилацетата и охлаждали на ледяной бане. При перемешивании добавляли раствор 4н. ΗΟ1 в диоксане (3 мл, 5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые продукты собирали фильтрованием, промывали этилацетатом, затем дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетат аммония/ΛΟΝ). Для выполнения очистки использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1ег5 Егасйоп1упх; оборудованная \Уа1ег5 8ипЕ!ге Ргер С18, ΟΟΌ 5 мкМ, 30х70 мм колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мМ ацетата аммония в вода/ацетонитрил. Получали №(3-(№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)азетидин-3-карбоксамид (26 мг, 20%).
'|| ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 10,26 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,30-7,28 (дд, 1Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 6,14 (т, 1Н), 4,09 (д, 4Н), 3,78 (с, 6Н).
МС (ΒΙ) т/ζ С26Η26N6Ο58: 535,6 (МН+).
Пример 373: №(3-(4-фторфениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид
В сосуд помещали 2,3-дихлорхиноксалин (3,5 г, 18 ммоль), 85 мл диметилсульфоксида, бензолсульфонамид (2,8 г, 18 ммоль) и карбонат цезия (5,8 г, 18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 15 ч при 150°С, после чего помещали в делительную воронку и добавляли 100 мл воды. Затем добавляли концентрированную ΗΟ1 для подкисления реакционной смеси до величины рН<2. Потом водный слой промывали три раза 90 мл этилацетата. Затем слои этилацетата промывали два раза 150 мл воды, три раза 100 мл насыщенного солевого раствора и затем сушили над сульфатом натрия. Этилацетат удаляли на роторном испарителе. Взвесь образовывали добавлением этилацетата и дихлорметана к сухому сырому продукту, фильтрование давало №(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид, который использовали без дополнительной очистки.
МС (ΒΙ) т/ζ α4Η10ΟΝ3Ο28: 319,9 (МН+).
В сосуд микроволнового реактора СЕМ помещали №(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (52 мг, 0,16 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в вышеуказанной стадии, 4фторанилин (36 мг, 0,32 ммоль) и 0,8 мл диметилацетамида. Сосуд герметически закрывали и реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения в течение 25 мин при 120°С в СЕМ Ощсоуег 11исго\\ауе йШгитепк К реакционной смеси добавляли метанол (1 мл) и через 20 мин продукт
- 168 019255 осаждали из раствора. Фильтрование давало №(3-(4-фторфениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид (39 мг, 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): δ 12,30 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,16-8,10 (д, 2Н), 8,02-7,90 (м, 3Н), 7,687,58 (м, 3Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 2Н).
МС (Е1) т/ζ С20Н15Е^О28: 395,0 (МН+).
Пример 374: №(3-Щ-(3-хлорхиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2-(диметиламино)ацетамид
Схема А
Схема В
Схема А.
В сосуд помещали 3-аминобензолсульфонамид (3,3 г, 19 ммоль) и 20 мл 1:1 ацетон:Н2О. Раствор перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока аминобензолсульфонамид не растворился. Затем сосуд охлаждали на ледяной бане и добавляли диметиламиноацетил хлорид НС1 (4,6 г, 29 ммоль). К полученной взвеси добавляли бикарбонат натрия (4,8 г, 57 ммоль) в течение 15 мин. Через 30 мин реакционную смесь снимали с ледяной бани и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и промывали метанолом и ацетонитрилом. Фильтрат сушили на роторном испарителе с получением 2-(диметиламино)-№(3-сульфамоилфенил)ацетамида, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е1) т/ζ С10Н15^О38: 258,0 (МН+).
Схема В.
В сосуд помещали дихлорхинозалин (1,0 г, 5,8 ммоль), 10 мл диметилацетамида, 2-(диметиламино)№(3-сульфамоилфенил)ацетамид (0,70 г, 2,7 ммоль) и карбонат цезия (1,8 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 140°С и затем фильтровали. Растворитель упаривали из фильтрата на роторном испарителе с получением Щ-(3-Щ-(3-хлорхиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е1) т/ζ С18Н18СШ3О38: 420,0 (МН+).
Общий способ аминирования 1а
В сосуд микроволнового реактора СЕМ помещали №(3-Щ-(3-хлорхиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)-2-(диметиламино)ацетамид (30 мг, 0,071 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в примере 374, желаемый анилин (16 мг, 0,14 ммоль, 2 экв.) и 0,5 мл диметилацетамида. Сосуд герметически закрывали и реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения в течение 70 мин при 140°С в СЕМ О|8соуег 1шсго\уауе 1П81гитеп1. Затем растворитель удаляли упариванием на роторном испарителе. Очистку конечного продукта осуществляют препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с элюентами 25 мМ водный NΗ4ΟАс/АСN до желаемого продукта.
Следующие соединения получали в соответствии с вышеуказанным общим способом аминирования 1а.
Пример 375: 2-(диметиламино)-№(3-Щ-(3-(3-фторфениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,40 м.д. (с, 1Н), 8,43 м.д. (с, 1Н), 8,22 м.д. (с, 1Н), 8,07-8,02 м.д. (д, 1Н), 7,97-7,93 м.д. (д, 1Н), 7,76-7,71 (м, 2Н), 7,53-7,48 м.д. (т, 1Н), 7,45-7,36 м.д. (м, 4Н), 7,35-7,28 м.д. (м, 2Н), 6,84-6,77 м.д. (т, 1Н), 3,10 м.д. (с, 2Н), 2,38 м.д. (с, 6Н).
МС (Е1) т/ζ С24Н23ЕН5О38: 495 (МН+).
- 169 019255
Пример 376: 2-(диметиламино)-И-(3 -(N-(3 -(4-фторфениламино)хиноксалин-2-
ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С24Н23Е^О38: 495 (МН+).
Пример 377: №(3-Щ-(3-(4-хлорфениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С24Н23СШ6О38: 511 (МН+).
Общий способ аминирования 1Ь
В сосуд микроволнового реактора СЕМ помещали №(3-Щ-(3-хлорхиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)-2-(диметиламино)ацетамид (62 мг, 0,147 ммоль), полученный способом, аналогичным описанному в примере 374, желаемый анилин (0,567 ммоль, 4 экв.), и 1,0 мл толуола. Сосуд герметически закрывали и реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения в течение 60 мин при 180°С в СЕМ ЭХсоуег т1сго\\ауе 1П51гнтеп1. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Очистку конечного продукта осуществляют с помощью препаративной ВЭЖХ с NН4ΟΑс/ΑСN в качестве элюента с получением желаемого продукта.
Следующие соединения получали в соответствии с вышеуказанным общим способом аминирования 1Ь.
Пример 378: N-(3 -(N-(3 -(3 -хлорфениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-2(диметиламино)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С24Н23СШ6О38: 511 (МН+).
Пример 379: 2-(диметиламино)-Н-(3-Щ-(3-(4-фтор-3-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
2-(Диметиламино)-И-(3-Щ-(3-(4-фтор-3-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,47 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,91-7,87 (д, 1Н), 7,80-7,73 (м, 2Н), 7,66-7,63 (д, 1Н), 7,53-7,47 (т, 1Н), 7,43-7,30 (м, 4Н), 7,10-7,04 (т, 1Н), 6,55-5,95 (ушир. с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,12 (с, 2Н), 2,39 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н (АсОН).
МС (ΕΙ) т/ζ С25Н25Е^О48: 525 (МН+).
Пример 380: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-изопропоксибензолсульфонамид
№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-изопропоксибензолсульфонамид.
Раствор 2,3-дихлорхиноксалина (2,0 мл, 0,38 М) объединяли с К2СО3 (105 мг, 0,76 ммоль) в стеклянном сосуде. Добавляли раствор 4-изопропоксибензолсульфонамида (1,75 мл, 0,43 М) и раствор перемешивали в течение ночи при 125°С. После охлаждения добавляли уксусную кислоту (45 мл, 0,79 ммоль) и 3,5-диметоксианилин (230 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали вновь при 125°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли 8 мл метанола и затем 8 мл воды. Осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси а^диметилацетамид/вода с получением №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-изопропокси-бензолсульфонамида (45 мг, 12%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 12,16 (шс, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,92 (шс, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,36 (м, 4Н), 7,07 (д, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 1,27 (д, 6Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С25Н26Н4О58: 495 (МН+).
Примеры 381-411 синтезировали способом, описанным выше в примере 423. В случае, когда продукт не осаждали, смесь очищали ВЭЖХ с реверсивной фазой.
Пример 381: 3-хлор-И-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 12,31 (шс, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,92 (шс, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,43-7,33 (м, 4Н), 6,24 (т, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 2,39 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ С23Н21СШ4О48: 485 (МН+).
Пример 382: №(3-(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)нафталин-1 -сульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н22^О48: 487 (МН+).
Пример 383: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-фторбензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С22Н1ЭЕ^О48: 455 (МН+).
- 170 019255
Пример 3 84: N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -фторбензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С22Н19ЕЖО48: 455 (МН+).
Пример 385: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С23Н19Е;№О48: 505 (МН+).
Пример 386: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^Е^^З: 505 (МН+).
Пример 387: N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^Е^ОзЗ: 521 (МН+).
Пример 388: N-(4-(N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^ОзЗ: 494 (МН+).
Пример 389: N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-фтор-2-метилбензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^Е^О^: 469 (МН+).
Пример 390: N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^^З: 451 (МН+).
Пример 391: 2-хлор-И-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С22Н19СШ4О4З: 471 (МН+).
Пример 392: N-(3/3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3,5 -дифторбензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^Е^^З: 473 (МН+).
Пример 393: 3,5-дихлор-И-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^С^^О^: 505 (МН+).
Пример 394: N-(3/3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил) -3 -фтор-4-метилбензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^Е^О^: 469 (МН+).
Пример 395: N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^Е^И^З: 505 (МН+).
Пример 3 96: 4-циано-М-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^О^: 462 (МН+).
Пример 397: N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-1-фенилметансульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^^О^: 451 (МН+).
Пример 398: 4,5-дихлор-М-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)тиофен-2-сульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2οΗ16С12N4Ο4З2: 511 (МН+).
Пример 399: 1-(3 -хлорфенил) -Ή-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)метансульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С23Н21СШ4О4З: 485 (МН+).
Пример 400: N-(3/3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил) -2,5 -диметилтиофен-3 сульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^^О^: 471 (МН+).
Пример 401: N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ
С24Н18Е6^О4З: 573 (МН+).
Пример 402: N-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С^Н^Е^^З: 523 (МН+).
Пример 403: 5-хлор-М-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4сульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С21Н21СШ6О4З: 489 (МН+).
Пример 404: 5-хлор-М-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-2метоксибензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С23Н21СШ4О5З: 501 (МН+).
Пример 405: 5-бром-М-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-2метоксибензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С23Н21 В1’\О,З: 545 (МН+).
Пример 406: 2,5-дихлор-М-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)тиофен-3-сульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С2οΗ16С12N4Ο4З2: 511 (МН+).
- 171 019255
Пример 407: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3,5-диметилизоксазол-4сульфонамид.
МС (Е1) т/ζ С21Н21^О58: 456 (МН+).
Пример 408: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ С24Н24^О68: 497 (МН+).
Пример 409: 3-хлор-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-4-фторбензолсульфонамид. МС (Е1) т/ζ С22Н18С1Е^О48: 489 (МН+).
Пример 410: 4-(дифторметокси)-№(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ С23Н20Е2^О58: 503 (МН+).
Пример 411: №(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(метилсульфонил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ С23Н22^О682: 515 (МН+).
Общий способ ацилирования 2
№(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)азетидин-3карбоксамид (125 мг, 0,23 ммоль), полученный способами, аналогичными описанным в примере 372, растворяли в 5 мл ОСЕ в 10-мл колбе с круглым дном. Затем добавляли при перемешивании Э1ЕА (1,17 ммоль, 5,0 экв.), потом хлорангидрид кислоты (0,47 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч или до завершения реакции, как показывает ЬСМ8. Потом растворитель удаляли при пониженном давлении на роторном испарителе. Затем сырое вещество повторно растворяли в метаноле. Очистку конечного продукта осуществляют с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с элюентами 25 мМ водный NΗ4ΟАс/САN. Для выполнения очистки используют препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1ег8 Егас1юп1упх, оборудованную \Уа1ег8 8ипЕ!ге Ргер С 18, ОСО 5 мкМ, 30x70 мМ колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мм ацетат аммония в вода/ацетонитрил.
Следующие соединения получали в соответствии с общим способом ацилирования 2.
Пример 412: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 пропионилазетидин-3 -карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 12,40 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,60-7,45 (м, 2Н), 7,41-7,30 (м, 4Н), 6,24 (с, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 4,22-4,17 (м, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,95-3,89 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 3,59-3,45 (м, 1Н), 2,05 (дд, 2Н), 0,95 (т, 3Н).
МС (Е1) т/ζ С29Н3(^6О68: 591 (МН+).
Пример 413: 1-ацетил-№(3-{ [(3-{ [3,5-бис-(метокси)фенил]амино}хиноксалин-2ил)амино] сульфонил} фенил)азетидин-3 -карбоксамид.
МС (Е1) т/ζ САН^Са: 577 (МН+).
Пример 414: 1 -(циклопропанкарбонил)-№(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)азетидин-3-карбоксамид.
МС (Е1) т/ζ С30Н30^О68: 603 (МН+).
Общий способ восстановительного аминирование 1
К раствору №(3-Щ-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)азетидин-3карбоксамида (110 мг, 0,19 ммоль), полученному способами, аналогичными описанным в примере 372, в 3 мл ОСЕ и 200 мкл ДМФ, медленно добавляли альдегид (0,77 ммоль, 4,0 экв.), затем тетраметиламмоний триацетоксиборгидрид (1,16 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЬС/М8 показал завершение реакции. Потом растворитель удаляли при пониженном давлении на роторном испарителе. Затем сырой продукт повторно растворяли в метаноле.
- 172 019255
Очистку конечного продукта осуществляют препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с элюентами 25 мМ водный НН.-|ОЛе/СЛХ Для выполнения очистки использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1сг5 Ргасйои1уих, оборудованную \Уа1сг5 8ииР1ге Ргер С18, ОСО 5 мкМ, 30х70 мМ колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мМ ацетат аммония в смеси вода/ацетонитрил.
Следующие указанные в заголовке соединения получали в соответствии с общим способом восстановительного аминирования 1.
Пример 415: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 этилазетидин-3 -карбоксамид.
!Н ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): 10,29 (с, 1Н)3 8,82 (с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,375-7,340 (м, 1Н), 7,338-7,310 (д, 2Н), 7,305-7,262 (м, 1Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,15 (т, 1Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 4,06-3,95 (м, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,12-3,04 (м, 2Н), 1,03 (т, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ СХ1Р \ О,8: 563 (МН+).
Пример 416: 1 -(циклопропилметил)-Ы-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2 ил)сульфамоил)фенил)азетидин-3-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н32^О58: 589 (МН+).
Пример 417: 1 -бензил-Ы-(3 -(Ν-(3 -(3,5 -диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)азетидин-3-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н32^О58: 625 (МН+).
Пример 418: Ν-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-1 -(фуран2-илметил)азетидин-3 -карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С31Н30^О68: 615 (МН+).
Пример 419: 1 -((1Н-имидазол-5 -ил)метил)-Ы-(3 -(Ν-(3 -(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)фенил)азетидин-3-карбоксамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н30^О38: 615 (МН+).
Общий способ образования амида 1а .о.
о.
ОМА 'ОН
В небольшой сосуд 1 Фат добавляли 3-у-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)бензойную кислоту (61 мг, 0,13 ммоль, 1,1 экв.), полученную способами, описанными в примере 100. Кислоту растворяли в ΌΜΆ (1 мл) и добавляли ΌΙΕΆ (42 мкл, 0,24 ммоль, 2 экв.), затем добавляли к раствору. К раствору при перемешивании добавляли аминовый реагент (1 мл 0,12 М раствора в ΌΜΆ), затем НАТИ (64 мг, 0,17 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По завершении, как показал анализ ЬСМ8, к раствору добавляли 2 мл метанола.
Для выделения желаемого продукта использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой. Для выполнения очистки использовали препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1ег5 Ргасйои1уих, оборудованную \Уа1ег5 8ииР1ге Ргер С 18, ОСО 5 мкМ, 30х70 мм колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мМ ацетата аммония в вода/ацетонитрил.
Следующие соединения получали в соответствии с общим способом образования амида 1.
Пример 420: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3 (диметиламино)пропил)бензамид.
-(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3 (диметиламино)пропил)бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): 9,44 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,48 (м, 3Н), 7,33 (д, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 3,82 (1Н), 3,04 (м, 3Н), 2,51 (м, 5Н), 1,91 (с, 1Н), 1,86 (м, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н29СШ6О48: 569 (МН+).
Пример 421: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-( 1 метилазетидин-3 -ил)бензамид.
-(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-( 1 -метилазетидин-3 ил)бензамид:
!Н ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): 9,43 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 3,82 (с, 1Н), 2,51 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С26Н25СШ6О48: 553 (МН+).
Пример 422: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(пиридин-4
- 173 019255 илметил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ СДИззОМ-ОзЗ: 575 (МН+).
Пример 423: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3(диметиламино)пропил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С28Н26С1Н-О.18: 592 (МН+).
Пример 424: №(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(2,2диметилгидразинкарбонил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ С24Н23СШ6О48: 527 (МН+).
Пример 425: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(2метоксиэтил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С25Н2.1С1Н5О58: 542 (МН+).
Пример 426: Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -(4-метилпиперазин-1 карбонил)бензолсульфонамид.
МС (Е1) т/ζ С27Н27СШ6О48: 567 (МН+).
Пример 427: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(2(пирролидин-1-ил)этил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С28Н29СШ6О48: 581 (МН+).
Пример 428: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(2-(пиридин4-ил)этил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С29Н25СШ6О48: 589 (МН+).
Пример 429: №(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С27Н24СШ7О48: 578 (МН+).
Пример 430: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(пиперидин-1ил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С27Н27СШ6О48: 567 (МН+).
Пример 431: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(2гидроксиэтил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С24Н22СШ5О58: 528 (МН+).
Пример 432: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3этоксипропил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С2-Н28С1Н7О58: 570 (МН+).
Пример 433: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3(пирролидин-1-ил)пропил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С29Н31С1И6О48: 595 (МН+).
Пример 434: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3(диэтиламино)пропил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С29Н33СШ6О48: 597 (МН+).
Пример 435: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3 -(2оксопирролидин-1-ил)пропил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С29Н29СШ6О58: 609 (МН+).
Пример 436: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(пиридин-2илметил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ СДИззОМ-ОзЗ: 575 (МН+).
Пример 437: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(2цианоэтил)-Ы-метилбензамид.
МС (Е1) т/ζ С26Н23СШ6О48: 551 (МН+).
Пример 438: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(2цианоэтил)-Ы-этилбензамид.
МС (Е1) т/ζ С27Н25СШ6О48: 565 (МН+).
Пример 439: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(2(этилтио)этил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С26Н26СШ5О482: 572 (МН+).
Пример 440: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3 пропоксипропил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С28Н30СШ5О58: 584 (МН+).
Пример 441: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(5(диэтиламино)пентан-2-ил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ С31Н37С1И6О48: 625 (МН+).
Пример 442: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-Ы-(3 метоксипропил)бензамид.
МС (Е1) т/ζ Сз6Н26С1НзОз8: 556 (МН+).
- 174 019255
Пример 443: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(3морфолинопропил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Α9Η31αΝ6Ο58: 611 (МН+).
Пример 444: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(пиридин-3 илметил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Α8Η23ΟΝ6Ο48: 575 (МН+).
Пример 445: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2цианоэтил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ α5Η21αΝ6Ο48: 537 (МН+).
Пример 446: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№( 1 метоксипропан-2-ил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ α6Η26αΝ5Ο58: 556 (МН+).
Пример 447: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2(метилтио)этил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ α5Η24αΝ5Ο482: 558 (МН+).
Пример 448: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(3 (диметиламино)пропил)-№метилбензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Α8Η31αΝ5Ο4δ: 583 (МН+).
Пример 449: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(3 изопропоксипропил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ С28Η3οС1N5Ο58: 584 (МН+).
Пример 450: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2(диметиламино)этил)-№этилбензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ С28Η31С1N6Ο48: 583 (МН+).
Пример 451: №(3-бутоксипропил)-3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ С<)11;;(Ί\,Ο,8: 598 (МН+).
Пример 452: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2(диэтиламино)этил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Α8Η31ΟΝ6Ο4δ: 583 (МН+).
Пример 453: метил 3-(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноат.
МС (ΒΙ) т/ζ α6Η24αΝ5Ο68: 570 (МН+).
Пример 454: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№метил-№ пропилбензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ α6Η26αΝ5Ο48: 540 (МН+).
Пример 455: этил 3-(3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноат.
МС (ΒΙ) т/ζ Α7Η26αΝ5Ο68: 584 (МН+).
Пример 456: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2(пиперидин-1-ил)этил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Α9Η31ΟΝ6Ο48: 595 (МН+).
Пример 457: 3-(№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№((1этилпирролидин-2-ил)метил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ α9Η31ΟΝ6Ο48: 595 (МН+).
Пример 458: №(2-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)этил)-3-(№(3-(2-хлор-5метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ С28Η31С1N6Ο68: 615 (МН+).
Пример 459: Ν-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -(3 -(диэтиламино)пирролидин1 -карбонил)бензолсульфонамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Α0Η33ΟΝ6Ο48: 609 (МН+).
Пример 460: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№метил-№( 1 метилпирролидин-3 -ил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ Α8Η29ΟΝ6Ο48: 581 (МН+).
Пример 461: Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -(3 (диметиламино)пирролидин-1-карбонил)бензолсульфонамид.
МС (ΒΙ) т/ζ α8Η29ΟΝ6Ο48: 581 (МН+).
Пример 462: 3 -(Ν-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(2-метил-1 морфолинопропан-2-ил)бензамид.
МС (ΒΙ) т/ζ &,0Η33αΝ6Ο5δ: 625 (МН+).
- 175 019255
Пример 463: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(1Н-пиррол-1ил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н21СШ6048: 549 (МН+).
Пример 464: 3 -(N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(3 оксопиразолидин-4-ил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С25Н22СШ7058: 568 (МН+).
Пример 465: N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -(2((диметиламино)метил)пиперидин-1-карбонил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С30Н33СШ6048: 609 (МН+).
Пример 466: N-(3 -(2-хлор-5 -метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3 -(2-(пиперидин-1илметил)пиперидин-1-карбонил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С33Н37СШ6048: 649 (МН+).
Пример 467: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(1этилпиперидин-3 -ил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С29Н31СШ6048: 595 (МН+).
Общий способ получения амида 1Ь.
Способ, описанный в общем способе образования амида 1а, использовали для включения ряда аминов, которые содержат вторую группу аминов, защищенную как трет-бутилкарбамат (т.е. где Я', в NΗΚ.'Κ, содержит Вос-защищенную группу амина). Удаление защитной группы осуществляют после ВЭЖХ очистки Вос-защищенного исходного вещества.
В небольшой сосуд 1 йгат добавляли 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)бензойную кислоту (61 мг, 0,13 ммоль, 1,1 экв.). Затем к раствору добавляли кислоту, растворенную в 1 мл ΌΜΆ и ΌΙΕΆ (42 мкл, 0,24 ммоль, 2 экв.). К раствору при перемешивании добавляли моно-Вос-защищенный диаминовый реагент (1 мл 0,12 М раствор в ΌΜΆ, 1 экв.), затем НАТИ (64 мг, 0,17 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции согласно анализу ЬСМ8, к раствору добавляли 2 мл метанола. Препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой использовали для выделения желаемого продукта непосредственно из сырого реакционного раствора. Для выполнения очистки использовали препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1сг5 Ргасйои1уих, оборудованную \Уа1сг5 8ииР1ге Ргер С18, 0СЭ 5 мкМ, 30x70 мм колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мМ ацетат аммония в вода/ацетонитрил. Фракции продукта объединяли и концентрировали досуха при пониженном давлении путем роторного упаривания. Добавляли раствор 4н. НС1 в диоксане (2 мл). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не переставало обнаруживаться исходное вещество. Продукт с удаленной защитной группой осаждали из раствора в виде соли НС1, и собирали фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме.
Следующие соединения получали в соответствии с вышеуказанным общим способом образования амида 1Ь.
Пример 468: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(пиперидин-3ил)бензамид.
3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(пиперидин-3-ил)бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 12,82 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 6,69 (дд, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,69 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,84 (кв, 2Н), 1,91 (с, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С27Н27СШ6048: 567 (МН+).
Пример 469: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(пиперидин-2илметил)бензамид.
3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(пиперидин-2илметил)бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 12,78 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,59 (д, 2Н), 8,22 (т, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 6,69 (дд, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,69 (дд, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,50 (м, 3Н), 3,22 (с, 2Н), 2,82 (д, 1Н), 1,68 (м, 5Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н29СШ6048: 581 (МН+).
Пример 470: 3-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н25СШ6048: 553 (МН+).
Пример 471: 3 -(3 -аминоазетидин-1 -карбонил)-№(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С25Н23СШ6048: 539 (МН+).
Пример 472: 3-(3-аминопиперидин-1-карбонил)-№(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н27СШ6048: 567 (МН+).
Пример 473: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(пирролидин- 176 019255
3-ил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С26Н25СШ6О48: 553 (МН+).
Пример 474: №(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)-3-(3-(метиламино)пирролидин1-карбонил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С27Н27СШ6О48: 567 (МН+).
Пример 475: №(2-аминоэтил)-3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2ил)сульфамоил)бензамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С24Н23СШ6О48: 527 (МН+).
Пример 476: 3 -(4-амино-3 -оксопиразолидин-1 -карбонил)-№(3 -(2-хлор-5метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид.
МС (ΕΙ) т/ζ С25Н22СШ7О58: 568 (МН+).
Пример 477: 3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№((1метилпиперидин-2-ил)метил)бензамид.
3-Щ-(3-(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№(пиперидин-2илметил)бензамид (299 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.), полученный способом, аналогичным описанному в примере 514, растворяли в 2,3 мл ΌΜΆ. К раствору при перемешивании добавляли муравьиную кислоту (388 мкл, 10,28 ммоль, 20 экв.), затем добавляли формальдегид (508 мкл 37% водн. раствора). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ аликвоты реакционной смеси с помощью ЬСМ8 показал полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл). Для выделения желаемого продукта непосредственно из сырой реакционной смеси, использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой. Для выполнения очистки использовали препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой \Уа1ег5 Ргасйои1уих, оборудованную \Уа1ег5 8ииР1ге Ргер С18, ОСО 5 мкМ, 30x70 мм колонкой и проход 5-100% градиент с двойной системой растворителей 25 мМ ацетат аммония в вода/ацетонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 9,44 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н) 7,54 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,59 (м, 2Н), 3,00 (с, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 1,62 (м, 7Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С29Н31СШ6О48: 595 (МН+).
Пример 478: 3 -(N-(3 -(2-хлор-5-метоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)-№( 1 метилпиперидин-3 -ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали способами, аналогичными описанным в примере 522.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 9,43 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 6,60 (дд, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 2,76 (с, 1Н), 2,50 (м, 7Н), 1,91 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н).
МС (ΕΙ) т/ζ для С28Н29СШ6О48: 581 (МН+).
Биологические примеры
Биологический пример 1.
Протокол анализа хемилюминесценции, связанной с ΡΙ3Κ альфа люциферазой.
Активность ΡΙ3Κα, выраженную в процентах расхода АТФ, измеряли, выполняя киназную реакцию, используя люцифераза-люциферин-связанную хемилюминесценцию. Взаимодействия выполняли в 384-луночных титровальных микропланшетах связывания среды белого цвета (Сгетег). Киназную реакцию инициировали объединением исследуемых соединений, АТФ, субстрата (ΡΙΡ2) и киназы в объеме 20 мкл в буферном растворе. Стандартный буфер для анализа ΡΙ3Κα содержит 50 мМ трис, рН 7,5, 1 мМ ЕСТА, 10 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ и 0,03% СΗАΡ8. Стандартные концентрации анализа для фермента, АТР и субстрат равны 0,5-1,1 нМ, 1 мкМ и 7,5 мкМ соответственно. Реакционную смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение приблизительно 2 ч. Выполняя реакцию киназы, добавляли 10 мкл аликвоту смеси люцифераза-люциферин (Тгошеда К1иа8е-С1о) и измеряли сигнал хемилюминесценции, используя планшет-ридер Ую1ог2 (Тегкт Е1тег). Суммарный расход АТФ ограничивали до 40-60% и объемы Ιί.'50 контрольных соединений хорошо коррелируют с литературными ссылками.
Некоторые соединения по изобретению демонстрировали способность связываться с ΡΙ3Κ при исследовании в этом анализе. Следующие варианты осуществления относятся к самим соединениям, а также их применению в способе лечения. Например, в одном из вариантов осуществления изобретения ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих ΡI3Κ-связывающее сродство, равное около 8 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих ΡI3Κ-связывающее сродство, равное около 4 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих ΡΙ3Κсвязывающее сродство, равное около 3 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих ΡI3Κ-связывающее сродство, равное около 2 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих ΡI3Κ-связывающее сродство, равное около 1,5 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих ΡΙ3Κ
- 177 019255 связывающее сродство, равное около 1 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих РКК-связывающее сродство, равное около 0,750 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор ΡΙ3Κ выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих РКК-связывающее сродство, равное около 0,5 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор РР3К выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих РР3Ксвязывающее сродство, равное около 0,3 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор РР3К выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих РКК-связывающее сродство, равное около 0,2 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор РР3К выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих РКК-связывающее сродство, равное около 0,1 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор РР3К выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих РР3Ксвязывающее сродство, равное около 0,075 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления ингибитор РР3К выбран из соединений, указанных в табл. 1, имеющих РКК-связывающее сродство, равное около 0,050 мкМ или меньше.
Биологический пример 2.
Анализ фосфо АКТ.
Клетки РС3 высеивали в 6-луночные плашки в количестве 150000 клеток/лунка. Клетки культивировали в течение 3 дней, затем обрабатывали соединениями в среде без сыворотки в течение 3 ч. В течение последних 10 мин ΕΟΡ добавляли (100 нг/мл). Клетки лизировали в буфере ΤΕNN. Количество фосфо Т308 Ак! и весь Лк! определяли с помощью выполнения ΕΕΙ8Ά в соответствии с протоколом анализа В1О8оигсе. Считывание фосфо Ак! нормировали до полного считывания Ак!
Биологический пример 3.
Анализ фосфо 86.
Клетки РС3 высеивали в 96-луночные плашки по 8000 клетки/лунка. Для каждого эксперимента клетки высеивали и обрабатывали в дублированных плашках: одна плашка для фосфо 86 СеИБЬ^А, а другая плашка для всей 86 СеИНЬ^А. Клетки культивировали в плашках в течение 3 дней, затем обрабатывали соединения в среде без сыворотки в течение 3 ч в трех экземплярах. Клетки фиксировали 4% формальдегидом, гасили 0,6% Н2О2, блокировали 5% В8А, инкубировали эфиром фосфо антитело 86 или всем антитело 86, инкубировали с козлиным-антикроличьимбдС-НКР в течение 1 ч, и проявляли на хемилюминесцентном субстрате.
Биологический пример 4.
Анализ РШ3.
Клетки МСБ-7, выращенные в 10-см чашках, лишали питания в течение 3 ч в ЭМБМ. а затем обрабатывали соединениями в течение 20 мин. Последние 2 мин инкубирования соединениями, для стимулирования выработки, добавляли РГР3 ΕΟΡ (100 нг/мл). Среду аспирировали и клетки очищали 10% трихлоруксусной кислотой. После центрифугирования клеточных лизатов липиды экстрагировали из осадка. Количество РГР3 в клеточной липидной экстракции определяли с помощью анализа А1рйа8сгееп [Кедщ1егеб ТМ о£ Регк1пВ1тег], в котором Сгр1-РН использовали в качестве специфического образца РГР3. Количество клеточного РГР3 определяли по стандартной графической характеристики диС8 РI (3,4,5) Р3.
Биологические примеры 5-10.
Модели 1п у1уо.
Самку и самца голой мыши (ЫСг), 5-8-недельного возраста и весом, равным приблизительно 20 г, использовали в следующей модели. До начала исследования животных оставляли акклиматизироваться в течение минимум 48 ч. В течение этих исследований, животных обеспечивали пищей и водой без ограничения, и содержали в комнатных условиях при 70-75°Р и относительной влажности 60%. С помощью автоматического таймера поддерживали цикл, 12 ч свет и 12 ч темнота. Каждый день оценивали гибель животных, вызванную соединением или связанную с опухолью.
К клеткам аденокарциномы простаты человека РС-3, культивированным ш νίΙΐΌ в ЭМРМ (Меб1а1ес11), добавляли 20% эмбриональной бычьей сыворотки (Нус1опе), пеницилин-стрептомицин и незаменимые аминокислоты при 37°С в увлажненной 5% атмосфере СО2. В 0-й день клетки собирали трипсинизацией и 3х106 клетки (пассаж 13, 99% жизнеспособность) в 0,1 мл охлажденном на льду сбалансированном солевом растворе Хэнкса прививали подкожно в бедро задней ноги самца голой мыши 5-8недельного возраста. Каждой мыши для идентификации имплантировали транспондер и у животных ежедневно наблюдали клинические симптомы и выживаемость. Ежедневно регистрировали вес тела.
К клеткам глиобластомы человека И-87 МС, культивированным ш уйго в ЭМРМ (Меб1а1есй), добавляли 10% эмбриональную бычью сыворотку (Нус1опе), пенициллин-стрептомицин и незаменимые аминокислоты при 37°С в увлажненной 5% атмосфере СО2. В день 0 клетки собирали трипсинизацией и 2х106 клетки (пассаж 5, 96% жизнеспособность) в 0,1 мл охлажденном на льду сбалансированном солевом растворе Хэнкса прививали внутрикожно в заднюю боковую часть самца голой мыши 5-8недельного возраста. Каждой мыши для идентификации имплантировали транспондер и у животных ежедневно наблюдали клинические симптомы и выживаемость. Ежедневно регистрировали вес тела.
К клеткам карциномы легкого человека А549, культивированным ш уйго в ЭМРМ (Меб1а1есй), до
- 178 019255 бавляли 10% эмбриональную бычью сыворотку (Нус1опе), пенициллин-стрептомицин и незаменимые аминокислоты при 37°С в увлажненной 5% атмосфере СО2. В день 0 клетки собирали трипсинизацией и 10х106 клетки (пассаж 12, 99% жизнеспособность) в 0,1 мл охлажденном на льду сбалансированном солевом растворе Хэнкса прививали внутрикожно в бедро задней конечности самца голой мыши 5-8недельного возраста. Каждой мыши для идентификации имплантировали транспондер и у животных ежедневно наблюдали клинические симптомы и выживаемость. Ежедневно регистрировали вес тела.
К клеткам меланомы человека А2058, культивированным ш νίίΓο в ЭМЕМ (Меб1а1есй), добавляли 10% эмбриональную бычью сыворотку (Нус1опе), пенициллин-стрептомицин и незаменимые аминокислоты при 37°С в увлажненной 5% атмосфере СО2. В день 0 клетки собирали трипсинизацией и 3х106 клетки (пассаж 3, 95% жизнеспособность) в 0,1 мл охлажденном на льду сбалансированном солевом растворе Хэнкса прививали внутрикожно в заднюю боковую часть самца голой мыши 5-8-недельного возраста. Каждой мыши для идентификации имплантировали транспондер и у животных ежедневно наблюдали клинические симптомы и выживаемость. Ежедневно регистрировали вес тела.
К клеткам меланомы человека ЭДМ-266-4, культивированным ш νίίΓο в ЭМЕМ (Меб1а1есй) добавляли 10% эмбриональную бычью сыворотку (Нус1опе), пенициллин-стрептомицин и незаменимые аминокислоты при 37°С в увлажненной 5% атмосфере СО2. В день 0 клетки собирали трипсинизацией и 3х106 клетки (пассаж 5, 99% жизнеспособность) в 0,1 мл охлажденном на льду сбалансированном солевом растворе Хэнкса прививали внутрикожно в заднюю боковую часть самца голой мыши 5-8-недельного возраста. Каждой мыши для идентификации имплантировали транспондер и у животных ежедневно наблюдали клинические симптомы и выживаемость. Ежедневно регистрировали вес тела.
Для подкожной или внутрикожной опухолей средний вес опухоли каждого животного в соответствующей контрольной и обрабатываемой группе определяли дважды в неделю в течение исследования. Вес опухоли (ТЭД) определяли измерением перпендикулярных диаметров с помощью штангенциркуля, используя следующую формулу:
вес опухоли (мг) = [объем опухоли = длина (мм)хширина2 (мм2)]/2
Эти данные регистрировали и строили линейный график зависимости веса опухоли от дней после имплантации и графически представляли в виде показаний скоростей роста опухоли. Выраженное в процентах ингибирование опухолевого роста (ТОТ) определяли в соответствии со следующей формулой:
X- -’Э
1 (Хг-Хо)
(Уг-Хо)
да да
где Х0 = средний ТЭД всех опухолей в день группы;
ХГ= ТЭД обрабатываемой группы в день Г;
ΥΓ = ТЭД контрольной группы носителя в день Г.
Если опухоли возвращали свои исходные размеры, тогда выраженный в процентах регресс размеров опухоли определяли в соответствии со следующей формулой:
100
Размер опухоли вычисляли индивидуально для каждой опухоли с получением среднего ± 8ЕМ значения для каждой экспериментальной группы. Статистическую значимость определяли, используя двухвыборочный тест Стьюдента (значимость определили как Р<0,05).
Примеры фармацевтической композиции
Следующее представляет собой иллюстративные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I.
Композиция таблетки.
Следующие ингредиенты непосредственно смешивали и прессовали в отдельные таблетки.
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Соединение по настоящему изобретению 400
Кукурузный крахмал 50
Кросскармелоза натрия 25
Лактоза 120
Стеарат магния 5
- 179 019255
Композиция капсулы.
Следующие ингредиенты непосредственно смешивали и загружали в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Соединение по настоящему изобретению 200
Лактоза, высушенная распылением 148
Стеарат магния 2
Композиция суспензии.
Следующие ингредиенты смешивали с образованием суспензии для перорального введения.
Ингредиент Количество
Соединение по настоящему изобретению 1 г
Фумаровая кислота 0, 5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0, 05 г
Гранулированный сахар 25, 5 г
Сорбит (70% раствор) 12,85 г
Вигум К (УапЦегЫИ: Со.) 1,0 г
Ароматизатор 0,035 мл
Красители 0, 5 мг
Дистиллированная вода д.а, - 100 мл
Композиция, вводимая путем инъекции.
Следующие ингредиенты смешивали с образованием композиции, вводимой путем инъекции.
Ингредиент Количество
Соединение по настоящему изобретению 1,2 г
Буферный раствор ацетата натрия 0,4 М 2,0 мл
НС1 (1 н) или ИаОН (1 М} 4*5. - соответствующий рН
Вода (дистиллированная, стерильная) Ц. 5.- 20 мп
Все вышеуказанные ингредиенты, кроме воды, объединяли и нагревали до 60-70°С при перемешивании. Затем добаляли достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании до эмульгирования ингредиентов, потом добавляли воду с.|.5. - 100 г.
Композиция свечи.
Свечу общим весом 2,5 г получали смешиванием соединения по изобретению с ^йервокВТМ. Н-15 (триглицериды насыщенной растительной жирной кислоты; Шсйев-ИеНои, Ичс., №\ν Уотк) и получали следующую композицию:
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Соединение по настоящему изобретению 500
И1Лерзо1* Н-15 уравновешивали
С целью ясности и понимания вышеописанное изобретение было подробно описано с помощью иллюстраций и примеров. Для специалиста в данной области будет очевидно, что в объеме прилагаемых пунктов формулы изобретения могут быть осуществлены изменения и модификации. Соответственно должно быть понятно, что вышеуказанное описание представлено с иллюстративной, а не с ограничительной целью. Таким образом, объем изобретения должен определяться не на основании вышеуказанного описания, а должен определяться на основании прилагаемых пунктов формулы изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, к которым такие пункты относятся. Все патенты, патентные заявки и публикации, приведенные в настоящем патенте, включены, таким образом, в качестве ссылок в полном объеме фактически до такой же степени, как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация была также отдельно указана.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ια или его таутомер, индивидуальный стереоизомер, рацемат, смесь энантиомеров и диастереомеров или его геометрический изомер и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где
    ЭД1, ЭД2, ЭД3 и ЭД4 представляют собой -С(Н)=;
    К50 представляет собой водород;
    Я51 представляет собой метил;
    К52 представляет собой водород;
    Я53 представляет собой водород и С1-6алкокси;
    Я54 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкокси или галоген; или
    Я53 и Я54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероарил, содержащий N 8, О в качестве гетероатома;
    Я3 представляет собой один галоген, метил или метокси;
    Я3а представляет собой -Ы(Я7)С(О)-С1-С6-алкилен-Ы(Я7а)(Я7Ь), где Я7 представляет собой водород, Я7а и Я7Ь представляют собой, независимо, водород, С1-6алкил, амино-С1-6алкил, С1-6алкиламино-С1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил; или -ЫЯ9С(О)Я9а, где Я9 представляет собой водород или С1.6алкил, Я9а представляет собой водород, С3-6циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилС1-6алкил, где гетероциклоалкил обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную моноциклическую группу, состоящую из 3-8 кольцевых атомов, или насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную конденсированную бициклическую группу, состоящую из 5-12 кольцевых атомов, в которой один или несколько, в частности один, два, три или четыре кольцевых гетероатомов независимо выбраны из -О-, -8(О)П- (п равно 0, 1 или 2), -Ы=, -Ы(ЯУ)- (где Яу представляет собой водород, С1-6алкил, гидрокси, С1-6алкокси, ацил или С1-6алкилсульфонил), остальные кольцевые атомы являются атомами углерода.
  2. 2. Соединение по п.1 или его таутомер, индивидуальный стереоизомер, рацемат, смесь энантиомеров и диастереомеров или его геометрический изомер или смесь стереоизомеров и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где Я51 представляет собой метил; Я50, Я52 и Я53 представляют собой водород; Я54 представляет собой галоген, С1-6алкокси или Я50, Я52 и Я54 представляют собой водород, Я53 представляет собой С1-6алкокси.
  3. 3. Соединение по п.1 или его таутомер, геометрический изомер и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где Я3а представляет собой -ХНС(О)СН;ХН(СН3). -ИНС(О)СН(СН3)1МН2, -ИНС(О)С(СН3)2ИН2, -ИНС(О)СН2ЖСН3)2, -ИНС(О)СН2^СН3)СН2СН2^СН3)2, -ИНС(О)СН(1МН2)СН2СН3, -ИНС(О)СН^(СН3)СН2СН^(СН3)2 или -ИНС(О)СН(СН3)ИН(СН3).
  4. 4. Соединение, выбранное из
    - 181 019255
    Структура Название Η 9 /=Ν Ν-(3-{[(3-{[3,5- ССХ гч Η ^^Ν^ΝΗ ΗΝ4 СНз 1 0 бис(метокси)фенил]амино}хи ноксалин-2- Γ 1 ил]амино]сульфонил}фенил)- ύ ύΗ 3 Ν- 2 -, Ν- 2 -диметилглицинамид ΟηΓ°ΥΎ Ν- (3-{ [(3-{ [2-хлор-Б- Ύ (метокси]фенил]амино}хинок Μ ,ΝΗ салин-2- Сех Й АСНз ил)амино]сульфонил}-4- о СН3 метилфенил)-Ν-2 - , Ν-2 - ο диметилглицинамид СН3 Ν- (3-{ [ (3-{ [2-ХЛОр-Б- (метокси)фенил]амино)хинок ^ΝΚ ^ΝΗ салин-2- θα н γ Νγ\Η3 ил)амино]сульфонил)фенил)- Ν ΝΗ Ο-Χ л ° ΎΎ Ь-аланинамид ο -ογΑ Ν- (3-{ [ (3-{ [2-хлор-Б- ОС1 (метокси)фенил]амино)хинок αγΗ ΥΡΆνη Η \ X салин-2- ил)амино]сульфонил]фенил)- Ο--Χ 0 ίγύ 2-метилаланинамид α 0 ΛΊ Ν- (3 - { [ (3 - { [2 - хлор-5- (метокси)фенил]амино}хинок Υϊ'ΝγΝΗ салин-2- Ν ΝΗ и 1 ил)амино]сульфонил}фенил)- М-2- [2- Χγ 0 (диметиламино)этил]-Ν-2- метилглицинамид Η θ /= Ν- (3 - { [ ( 3 - { [2 - хлор - 5- /κΑχν-8-(\ Γτ τ θ^- ААи Φ —Ν Α ' (метокси)фенил]амино}хинок салин-2- °Ό 0 ил)амино]сульфонил}фенил)- Μ-ο- Ν-2- г АГ-2-диметилглицинамид Αί Ν- (3-{[ (3-{ [2-хлор-Б- Д'С1 (метокси)фенил]амино}хинок Ν-.,-ΝΗ салин-2- οχ ил)амино]сульфонил}фенил) Η Ο—ό ° ίΓύ ΝΧ'ΝΗ2 глицинамид ο
    - 182 019255
    Ν- (2-ХЛОр-5-{ [ (3-{ [2-ХЛОр- т 'С1 5- (метокси)фенил!амино}хинок АХ н о Η -Ν салин-2- ил)амино]сульфонил}фенил)- С1 ° Η Ν- 2-метилглицинамид χ<\ Ν- (5-{[(3-{[3,5- V бис(метокси)фенил]амино(хи ггг Η Νγ^ΝΗ2 ноксалин-2- ил)амино]сульфонил}-2- метилфенил)глицинамид -Α-- 4 0 Οχ. Ν-(5-{ [(3-{[3,5- V бис(метокси)фенил]амино(хи ПТ ноксалин-2- ил)амино]сульфонил)-2- , 0 Ύ -γχΝ γ--..^ΝΗ2 метилфенил)-бета- [1 0 аланинамид Ν- (5-{ [ (3-{ [2-хлор-5- V Ύι (метокси)фенил]амино}хинок ΠΥΗ α/·νη Η салин-2- ил)амино]сульфонил}-2- °^Ί Αν метилфенил)-Ν-2-,Ν-2- , θ 1 диметилглицинамид
    или его таутомер либо фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение, представляющее собой или его таутомер либо фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей сигнальные пути фосфатидилинозит 3-киназы (ΡΙ3Κ) активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-5 или его таутомер, индивидуальный стереоизомер, рацемат, смесь энантиомеров и диастереомеров или его геометрический изомер и, необязательно, в виде его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
EA200801037A 2005-10-07 2006-10-09 Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции EA019255B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72457005P 2005-10-07 2005-10-07
US81269006P 2006-06-08 2006-06-08
PCT/US2006/039574 WO2007044729A2 (en) 2005-10-07 2006-10-09 N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801037A1 EA200801037A1 (ru) 2009-02-27
EA019255B1 true EA019255B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=37847021

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201154A EA024305B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-09 Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение
EA200801037A EA019255B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-09 Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201154A EA024305B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-09 Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7989622B2 (ru)
EP (2) EP2364974A1 (ru)
JP (3) JP5270353B2 (ru)
KR (3) KR101396783B1 (ru)
CN (2) CN101282948A (ru)
AU (1) AU2006302179C1 (ru)
BR (1) BRPI0617162B8 (ru)
CA (1) CA2623768C (ru)
DK (1) DK1931645T3 (ru)
EA (2) EA024305B1 (ru)
ES (1) ES2513165T3 (ru)
GE (1) GEP20115199B (ru)
HK (1) HK1119697A1 (ru)
HR (1) HRP20140975T1 (ru)
IL (2) IL190198A (ru)
NO (1) NO341737B1 (ru)
NZ (3) NZ594630A (ru)
PL (1) PL1931645T3 (ru)
PT (1) PT1931645E (ru)
RS (1) RS53627B1 (ru)
SI (1) SI1931645T1 (ru)
UA (1) UA116188C2 (ru)
WO (1) WO2007044729A2 (ru)
ZA (1) ZA200802485B (ru)

Families Citing this family (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52953B (en) * 2005-10-07 2014-02-28 Exelixis Inc. PYRIDOPINIDINONSKI INHIBITORI PI3 KALFA
EA024305B1 (ru) * 2005-10-07 2016-09-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
CN101528231A (zh) * 2006-08-16 2009-09-09 埃克塞利希斯股份有限公司 在癌症的治疗中使用pi3k和mek调控剂
CA2675884C (en) * 2007-02-22 2016-04-26 Merck Serono S.A. Quinoxaline compounds and use thereof
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI2139484T1 (sl) * 2007-04-10 2013-10-30 Exelixis, Inc. Postopki za zdravljenje raka s pirido pirimidin PI3K alfa inhibitorji
AU2008239668B2 (en) * 2007-04-11 2013-11-07 Exelixis, Inc. Combination therapies comprising quinoxaline inhibitors of PI3K-alpha for use in the treatment of cancer
JP2010529031A (ja) * 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
AR066879A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
EP2173354A4 (en) * 2007-08-09 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8541415B2 (en) 2008-05-14 2013-09-24 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Targeting an HIV-1 nef-host cell kinase complex
TW201010984A (en) * 2008-07-29 2010-03-16 Boehringer Ingelheim Int 5-alkynyl-pyrimidines
WO2010053182A1 (ja) 2008-11-10 2010-05-14 協和発酵キリン株式会社 キヌレニン産生抑制剤
CA2777071A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
CN102811989A (zh) * 2010-02-03 2012-12-05 Meh联合公司 作为具有选择性和生物活性的等排物的多取代氟甲烷
AU2011212927B2 (en) 2010-02-03 2014-10-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of LKB1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to TOR kinase inhibitors
US8901137B2 (en) 2010-02-09 2014-12-02 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
AR084469A1 (es) 2010-07-09 2013-05-22 Exelixis Inc Combinaciones de inhibidores de quinasas para el tratamiento del cancer
AU2011302196B2 (en) 2010-09-14 2016-04-28 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
AU2011317675A1 (en) 2010-10-20 2013-05-02 Merck Serono S.A. Geneva Method for preparing substituted N-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamides and their intermediates N-(3-chloro-quinoxalin-2-yl)sulfonamides
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
WO2012065057A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
EP2640366A2 (en) * 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
US20140066431A1 (en) * 2010-11-15 2014-03-06 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN102250022B (zh) * 2011-05-26 2013-10-16 浙江大学 取代喹喔啉胺类化合物及其制备方法和用途
CN105039520A (zh) 2011-08-03 2015-11-11 西格诺药品有限公司 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN115403531A (zh) 2011-09-14 2022-11-29 润新生物公司 作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法
TW201325592A (zh) * 2011-09-14 2013-07-01 Exelixis Inc 用於治療癌症之磷脂醯肌醇－３激酶抑制劑
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013056067A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Exelixis, Inc. Compounds for use in the treatment of basal cell carcinoma
CN104302294A (zh) * 2011-11-01 2015-01-21 埃克塞利希斯股份有限公司 用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的n-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺
WO2013069765A1 (ja) 2011-11-09 2013-05-16 協和発酵キリン株式会社 含窒素複素環化合物
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2013243429A1 (en) 2012-04-06 2014-10-23 Merck Patent Gmbh Methods for treating cancer using PI3K inhibitor and MEK inhibitor
WO2013152717A1 (zh) 2012-04-10 2013-10-17 上海昀怡健康管理咨询有限公司 稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用
BR112014030812B1 (pt) 2012-06-13 2022-11-08 Incyte Holdings Corporation Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
AR092501A1 (es) * 2012-09-13 2015-04-22 Sanofi Sa Compuestos cristalinos
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP2016520528A (ja) 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法
EP2986319A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
EP4218763A1 (en) 2013-04-17 2023-08-02 Signal Pharmaceuticals, LLC 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one for treating glioblastoma multiforme
WO2014172426A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
KR102459285B1 (ko) 2013-04-17 2022-10-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법
WO2014172431A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
EP2986321A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
AU2014253978B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a 5-Substituted Quinazolinone Compound for treating cancer
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP6401250B2 (ja) 2013-05-29 2018-10-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
JP6441910B2 (ja) 2013-09-30 2018-12-19 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用
CN104557872B (zh) 2013-10-16 2017-05-24 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
BR112016010716A8 (pt) 2013-11-13 2020-04-22 Novartis Ag dose de reforço imunológico, baixa, de um inibidor de mtor, seu uso, e adjuvante de vacina
WO2015090230A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
JP6526065B2 (ja) 2014-02-28 2019-06-05 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3119423B1 (en) 2014-03-15 2022-12-14 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
IL280215B (en) 2014-04-07 2022-07-01 Novartis Ag Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
ES2805475T3 (es) 2014-07-21 2021-02-12 Novartis Ag Tratamiento del cáncer utilizando un receptor antigénico quimérico de CD33
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
AU2015303835B2 (en) 2014-08-12 2020-04-09 Monash University Lymph directing prodrugs
AU2015301460B2 (en) 2014-08-14 2021-04-08 Novartis Ag Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor
EP3712171A1 (en) 2014-08-19 2020-09-23 Novartis AG Treatment of cancer using a cd123 chimeric antigen receptor
MX2017003645A (es) 2014-09-17 2017-05-30 Novartis Ag Direccion de celulas citotoxicas con receptores quimericos para inmunoterapia adoptiva.
WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
CN108473957A (zh) 2015-04-17 2018-08-31 诺华股份有限公司 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN114805352B (zh) 2015-07-11 2023-09-15 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的吡咯并吡啶取代的稠合喹啉化合物
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
RU2606230C1 (ru) * 2015-10-20 2017-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения
PT3364958T (pt) 2015-10-23 2023-04-10 Navitor Pharm Inc Moduladores de interação sestrina-gator2 e utilizações dos mesmos
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
RS62271B1 (sr) 2016-03-09 2021-09-30 Raze Therapeutics Inc Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
WO2018017708A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
EP3523331A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Novartis AG Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
CA3039202A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EP4338802A2 (en) 2017-03-08 2024-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CN110809467B (zh) 2017-04-26 2023-03-10 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
US10899798B2 (en) 2017-06-26 2021-01-26 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
CN111194317A (zh) 2017-07-28 2020-05-22 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂与其用途
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
SG11202006701TA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
CA3089769A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
CN112189009B (zh) 2018-02-27 2023-09-29 阿塔克斯生物制药有限公司 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
CN108467392B (zh) * 2018-03-30 2022-01-21 广西师范大学 2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用
HUE058746T2 (hu) 2018-04-24 2022-09-28 Merck Patent Gmbh Antiproliferációs vegyületek és felhasználásuk
WO2019209757A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
US10980784B2 (en) 2018-06-15 2021-04-20 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2022512779A (ja) 2018-10-23 2022-02-07 バイスクルテクス・リミテッド 二環式ペプチドリガンドおよびその使用
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11053241B2 (en) 2018-11-30 2021-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020113233A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EP3946462A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 BicycleTX Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021050992A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Vincere Biosciences, Inc. Usp30 inhibitors and uses thereof
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022008287A2 (pt) 2019-11-01 2022-07-26 Navitor Pharm Inc Métodos de tratamento usando um modulador de mtorc1
EP4069695A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509394A (ja) 2019-12-23 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｍａｒｃａ分解剤およびそれらの使用
AR121506A1 (es) 2020-03-03 2022-06-08 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del eif4e y sus usos
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc mdm2 joints and their uses
WO2021243118A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-02 University Of Connecticut Inhibitors of porcine reproductive and respiratory syndrome virus
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
AU2021327130A1 (en) 2020-08-17 2023-03-02 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for Nectin-4 and uses thereof
AU2021392040A1 (en) 2020-12-02 2023-06-29 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4288427A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022167445A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
KR20230172548A (ko) 2021-04-16 2023-12-22 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc EIF4E inhibitors and their uses
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
CN115381828B (zh) * 2022-08-04 2023-04-28 武汉市金银潭医院(武汉市传染病医院) Pilaralisib在制备抗肠道病毒71型药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS156880B1 (ru) * 1972-02-09 1974-08-23
EP1243583A1 (en) * 1999-12-28 2002-09-25 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
WO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
WO2005021513A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Astrazeneca Ab Novel condensed n-pyrazinyl-sulphonamides and their use in the treatment of chemokine mediated diseases
WO2007023186A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107258A (en) 1977-11-10 1978-08-15 Union Carbide Corporation Injection molding reduced combustibility high impact strength polyethylene articles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
WO2004000828A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 Biovitrum Ab New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
WO2005014533A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7732442B2 (en) 2003-09-05 2010-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonist and medical use thereof
JP2005126549A (ja) 2003-10-23 2005-05-19 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 開始剤、組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版作製用感光材料および平版印刷版の作製方法
RS52953B (en) * 2005-10-07 2014-02-28 Exelixis Inc. PYRIDOPINIDINONSKI INHIBITORI PI3 KALFA
CA2624965A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha.
EA024305B1 (ru) * 2005-10-07 2016-09-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение
CN101528231A (zh) * 2006-08-16 2009-09-09 埃克塞利希斯股份有限公司 在癌症的治疗中使用pi3k和mek调控剂
SI2139484T1 (sl) * 2007-04-10 2013-10-30 Exelixis, Inc. Postopki za zdravljenje raka s pirido pirimidin PI3K alfa inhibitorji
AU2008239668B2 (en) * 2007-04-11 2013-11-07 Exelixis, Inc. Combination therapies comprising quinoxaline inhibitors of PI3K-alpha for use in the treatment of cancer
MY150747A (en) * 2007-04-11 2014-02-28 Exelixis Inc Pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer
EP2142543B8 (en) * 2007-04-11 2013-07-03 Exelixis, Inc. Pyrido [2, 3-d]pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer
EP2350070A1 (en) * 2008-09-30 2011-08-03 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k and mtor
US8901137B2 (en) * 2010-02-09 2014-12-02 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS156880B1 (ru) * 1972-02-09 1974-08-23
EP1243583A1 (en) * 1999-12-28 2002-09-25 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
WO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
WO2005021513A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Astrazeneca Ab Novel condensed n-pyrazinyl-sulphonamides and their use in the treatment of chemokine mediated diseases
WO2007023186A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUDESINSKY Z. ET AL.: "SULFANILAMIDOQUINOXALINES", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY & BIOCHEMISTRY, PRAGUE, CZ, vol. 37, 1972, pages 887-895, XP009011416, ISSN: 0010-0765, page 890, line 1-line 3; compound V *
DATABASE CHEMCATS, Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, US; 18 January 2005 (2005-01-18), XP002427001, Database accession no. 2005:1356357, 2005:1336105, 2005:1293112, Commercially available compounds, 840497-84-9, 714932-70-4 and 573932-22-6 & "Interchem Intermediates", 18 January 2005 (2005-01-18), INTERCHEM, MONTLUÇON, FRANCE *
DATABASE REGISTRY, Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, US; 18 August 2003 (2003-08-18), XP002427002, Database accession no. 565199-13-5, 560996-02-3, 568570-58-1, 560995-76-8, Commercially available compounds, 565199-13-5, 560996-02-3, 568570-58-1 and 560995-76-8 *
DATABASE REGISTRY, Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, US; 5 March 2001 (2001-03-05), XP002427000, Database accession no. 325765-56-8, 325765-07-9, Commercially available compounds, 325765-56-8 and 325765-07-9 *
LORIGA M. ET AL.: "QUINOXALINE CHEMISTRY.PART 4". FARMACO, SOCIETA CHIMICA ITALIANA, PAVIA, IT, vol. 50, no. 5, 1995, pages 289-301, XP002100549, ISSN: 0014-827X, abstract; compounds 14-24 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ608667A (en) 2014-08-29
AU2006302179B2 (en) 2012-11-22
CN101282948A (zh) 2008-10-08
IL190198A0 (en) 2008-11-03
BRPI0617162B1 (pt) 2021-04-20
BRPI0617162A2 (pt) 2015-01-06
AU2006302179C1 (en) 2013-06-20
BRPI0617162B8 (pt) 2021-05-25
RS53627B1 (en) 2015-04-30
EA024305B1 (ru) 2016-09-30
JP5270353B2 (ja) 2013-08-21
EP2364974A1 (en) 2011-09-14
IL224038A (en) 2017-05-29
ES2513165T3 (es) 2014-10-24
EP1931645B1 (en) 2014-07-16
NZ566837A (en) 2011-09-30
EA200801037A1 (ru) 2009-02-27
US20110207712A1 (en) 2011-08-25
HK1119697A1 (en) 2009-03-13
US7989622B2 (en) 2011-08-02
JP2013056913A (ja) 2013-03-28
CA2623768C (en) 2016-04-12
ZA200802485B (en) 2009-02-25
HRP20140975T1 (hr) 2014-11-21
AU2006302179A1 (en) 2007-04-19
JP5709821B2 (ja) 2015-04-30
JP2015091860A (ja) 2015-05-14
KR101396783B1 (ko) 2014-05-21
NO341737B1 (no) 2018-01-15
EP1931645A2 (en) 2008-06-18
NO20082089L (no) 2008-06-27
UA116188C2 (uk) 2018-02-26
JP2009511501A (ja) 2009-03-19
SI1931645T1 (sl) 2014-09-30
DK1931645T3 (da) 2014-09-29
CN103819416A (zh) 2014-05-28
WO2007044729A2 (en) 2007-04-19
KR101504994B1 (ko) 2015-03-23
NZ594630A (en) 2013-04-26
KR20130099258A (ko) 2013-09-05
IL190198A (en) 2013-10-31
KR20080068651A (ko) 2008-07-23
WO2007044729A3 (en) 2007-08-09
PT1931645E (pt) 2014-09-24
KR20140033237A (ko) 2014-03-17
EA201201154A1 (ru) 2013-12-30
PL1931645T3 (pl) 2014-12-31
US8889664B2 (en) 2014-11-18
GEP20115199B (en) 2011-04-11
CA2623768A1 (en) 2007-04-19
US20100087440A1 (en) 2010-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019255B1 (ru) Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции
US8642584B2 (en) Method of using PI3K and MEK modulators
WO2012065057A2 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2010114881A1 (en) Anti-neoplastic compounds, compositions and methods
CN103732592A (zh) 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
CN109843874A (zh) 作为parp1、parp2和/或微管蛋白的抑制剂可用于治疗癌症的酞嗪衍生物
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
CN109206435B (zh) 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
AU2013201011B2 (en) N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors