DE102007035333A1 - Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE102007035333A1
DE102007035333A1 DE102007035333A DE102007035333A DE102007035333A1 DE 102007035333 A1 DE102007035333 A1 DE 102007035333A1 DE 102007035333 A DE102007035333 A DE 102007035333A DE 102007035333 A DE102007035333 A DE 102007035333A DE 102007035333 A1 DE102007035333 A1 DE 102007035333A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
amino
methyl
indol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102007035333A
Other languages
English (en)
Inventor
Holger Dr. Wagner
Elke Dr. Langkopf
Matthias Dr. Eckhardt
Rüdiger Dr. Streicher
Corinna Dr. Schoelch
Annette Dr. Schuler-Metz
Alexander Dr. Pautsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE102007035333A priority Critical patent/DE102007035333A1/de
Priority to EP08786464A priority patent/EP2185571A1/de
Priority to JP2010518631A priority patent/JP2010534706A/ja
Priority to PCT/EP2008/059805 priority patent/WO2009016118A1/en
Priority to CA2694098A priority patent/CA2694098A1/en
Priority to US12/669,978 priority patent/US8357689B2/en
Publication of DE102007035333A1 publication Critical patent/DE102007035333A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/65038—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel $F1 in der R, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G<SUB>L</SUB>-Unterheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1), sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    wobei die Reste R, X, Y und Z wie nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I sind geeignet, die inhibierende Wirkung der Glycogenphosphorylase auf die Aktivität der Glycogensynthase zu hemmen, indem sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogenassoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden. Verbindungen mit diesen Eigenschaften stimulieren die Glycogensynthese und werden zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen (P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874).
  • Aufgabe der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arylsulfonylglycine bereit zu stellen, welche die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden.
  • Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
  • Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    in der
    R eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    in der
    R1 H, C1-6-Alkyl-carbonyloxy-C1-3-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonyloxy-C1-3-alkyl,
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano oder Nitro
    und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00030001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    bedeuten,
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic), (Id), (Ie), (Ig) und (Ij) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, Aminomethyl, C1-3-Alkyl-aminomethyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminomethyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und
    wobei R4 eine gegebenenfalls mit einer bzw. zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl- oder 2H-Pyridazin-3-onylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze, der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere unterbinden sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1 nicht Wasserstoff, sondern einen der anderen genannten Reste bedeutet, stellen sogenannte Prodrugs dar. Unter Prodrugs versteht man Verbindungen, welche an sich nicht aktiv sind, aber in vivo unter Abspaltung des Prodrug-Restes in die entsprechende aktive Verbindung umgewandelt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogenassoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, beispielsweise von Diabetes mellitus Typ I oder II, geeignet ist.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Detailierte Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R, X, Y und Z die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
  • Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, C1-6-Alkyl-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl oder C1-6-Alkoxy-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl
    R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00060001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00060002
    darstellt,
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic) und (Id) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und in der
    R4 eine gegebenenfalls mit einer bzw. zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl- oder 2H-Pyridazin-3-onyl-gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, C1-4-Alkyl-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl oder C1-4-Alkoxy-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C1-2-Alkyl und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00070001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, C1-2-Alkyl, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein können, und in der
    R4 eine gegebenenfalls mit einer bzw. zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl- oder 2H-Pyridazin-3-onylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt;
    insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, tert.-Butylcarbonyloxymethyl oder iso-Propyloxycarbonyloxymethyl,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl und
    A CH bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00080002
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00090001
    darstellt, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder Ethylgruppe substituiert sein können und
    R4 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen bedeuten
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H,
    R2 und R3 jeweils Chlor und
    A die Gruppe >CH bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00090002
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00090003
    bedeuten,
    R4 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet.
  • Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    • (1){[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (2) ([[1-(2-Chlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (3) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (4) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (5) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure und
    • (6) [((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-methyl]-phosphonsäure,
    sowie deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
  • Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
  • Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert wie vorstehend oder nachfolgend definiert besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
  • Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
  • Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, i-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkyl-carbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbornyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy beziehungsweise C3-n-Cycloalkoxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkoxy-carbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-carbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Die Begriffe C1-n-Alkyl-amino und Di-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH- beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-amino bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe C1-n-Alkyl-aminocarbonyl und Di-(C1-n-alkyl)-aminocarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH-C(=O)- beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-aminocarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-Alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-Alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe Di-(C1-n-alkyl)amino und Di-(C1-n-alkyl)aminocarbonyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
  • Der Begriff C1-n-Perfluoralkyl bezeichnet eine F-(CF2)n-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-iso-propyl etc., bevorzugt jedoch Trifluormethyl, Pentafluorethyl.
  • Der Begriff C1-n-Perfluoralkoxy bezeichnet eine F-(CF2)n-O-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Heptafluor-n-propoxy, Heptafluor-iso-propoxy etc., bevorzugt jedoch Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy.
  • Der Begriff C1-n-Alkylsulfanyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C1-n-Alkylsulfinyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C1-n-Alkylsulfonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S(=O)2-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkylsulfanyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-S-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkylsulfinyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-S(=O)-Gruppe, worin C-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkylsulfonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-S(=O)2-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Unter den oben für R4 erwähnten gegebenenfalls substituierten Aryl- bzw. Heteroarylgruppen sind eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen ein bis drei Methingruppen jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, oder eine Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolylgruppe zu verstehen, welche jeweils mono-, di- oder trisubstituiert sein können durch
    Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Hydroxy,
    C1-4-Alkyloxy, welches gegebenenfalls ab Position 2 durch eine Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
    C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy oder C3-7-Cycloalkylamino, wobei in den 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylteilen jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
    C1-4-Alkyl, welches durch eine Amino- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann,
    Amino, C1-4-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonylamino oder C3-7-Cycloalkyl-amino, wobei die C1-4-Alkyl-amino- und Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Alkylteil jeweils ab Position 2 mit einer Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonylamino- oder C1-3-Alkyl-sulfonylaminogruppe substituiert sein können,
    Aminocarbonyl, (C1-3-Alkyl-amino)-carbonyl, [Di-(C1-3-alkyl)-amino]-carbonyl, C3-7-Cycloalkyl-aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-carbonyl oder C1-4-Alkoxy-carbonyl, C1-3-Alkylsulfonyl, C1-3-Alkylsulfinyl oder C1-3-Alkylsulfanyl,
    Oxazolyl, Thiazolyl, Oxoimidazolidinyl oder Imidazolyl, welche gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
    oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine Methingruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C1-3-Alkylsulfonyl)- oder -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)-Gruppe ersetzt und gegebenenfalls eine weitere Methingruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
    wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind;
    bevorzugt handelt es sich um eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolylgruppe, welche jeweils mono- oder disubstituiert sein können durch Chlor, Brom, Cyano, oder Trifluormethyl,
    C1-4-Alkyloxy, welches gegebenenfalls ab Position 2 durch eine Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
    C5-7-Cycloalkyloxy oder C5-7-Cycloalkylamino, wobei in den 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylteilen jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist,
    C1-4-Alkyl, welches durch eine Amino- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann,
    Amino, C1-4-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonylamino oder C3-5-Cycloalkyl-amino, wobei die C1-4-Alkyl-amino- und Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Alkylteil jeweils ab Position 2 mit einer Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonylamino- oder C1-3-Alkyl-sulfonylaminogruppe substituiert sein können,
    Aminocarbonyl, (C1-3-Alkyl-amino)-carbonyl, [Di-(C1-3-alkyl)-amino]-carbonyl, C3-5-Cycloalkyl-aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-carbonyl oder C1-4-Alkoxy-carbonyl,
    C1-3-Alkylsulfonyl, C1-3-Alkylsulfinyl oder C1-3-Alkylsulfanyl,
    Oxazolyl, Thiazolyl, Oxoimidazolidinyl oder Imidazolyl, welche gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
    oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimiogruppe, in der eine Methingruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C1-3-Alkylsulfonyl)- oder -N(C1-3-Alkylcarbonyl)-Gruppe ersetzt und gegebenenfalls eine weitere Methingruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
    wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind;
    besonders bevorzugt ist eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Imidazolylgruppe, welche jeweils durch ein oder zwei Substiuenten ausgewählt aus Chlor, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl, Methylsulfanyl, 2-Oxo-imidazolidinyl, Morphonin-4-yl, Piperazin-1-yl und 4-Methyl-piperazin-1-yl substituiert sein können,
    wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind;
    ganz besonders bevorzugt ist eine Phenyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Imidazolylgruppe, welche jeweils durch ein oder zwei Chloratome oder eine Methyl- oder 2-Oxo-imidazolidinylgruppe substituiert sein kann;
    insbesondere jedoch sind Pyrimidin-2-yl, 2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 1-Methylimidazol-2-yl, 6-Methyl-pyridazin-3-yl und 6-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl zu nennen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann gemäß dem in Schema 1, in dem X, Y, Z, R1, R2, R3 und A wie zuvor definiert sind, gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren a) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgen.
  • Figure 00170001
    Schema 1
  • Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel erhalten. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder Raney-Nickel, wobei Palladium auf Kohle besonders geeignet ist. Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Essigsäureethylester, vorzugsweise jedoch Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei einem Druck zwischen 0,5 und 7 bar, vorzugsweise jedoch bei einem Druck zwischen 0,5 und 3 bar, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch bei einer Tempertatur zwischen 15°C und 40°C, durchgeführt.
  • Ebenfalls geeignet zur Reduktion ist Zinndichlorid Hydrat in niederen alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C.
  • Alternativ kann Titantrichlorid als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Als Lösungsmittel dienen dabei Gemische aus Aceton und Wasser. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 60°C, bevorzugt jedoch zwischen 15°C und 40°C und in Anwesenheit von Ammoniumacetat durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Sulfonylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten.
  • Die Sulfonylierung wird mit aromatischen Sulfonylchloriden in Anweseheit einer Base, wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, Pyridin, oder 4-Dimethylamino-Pyridin, vorzugsweise jedoch Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann in ge eigneten Lösungsmitteln, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyridin, Dichlormethan, oder Chloroform, vorzugsweise jedoch Dichlormethan, durchgeführt werden. Dabei kann die Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 40°C, liegen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch eine Alkylierung erhalten.
  • Als Alkylierungsmittel eignen sich Methylphosphonsäureesterderivate, die an der Methylgruppe eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat, Methylsulfonat, oder Trifluormethylsulfonat enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt.
  • Werden als Alkylierungsmittel Methylphosphonsäureesterderivate mit Phosphonsäureethylester-Gruppen eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = Ethyl. Die Abspaltung der Ethylgruppen erfolgt darin vorzugsweise durch Behandlung mit Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid in Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R4 an X gebunden ist und X Stickstoff bedeutet, können nach dem in Schema 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten werden, wobei -Y...Z → die Bedeutung -CH=CH → oder -CH2-CH2 → hat, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können und R4 einen Arylrest darstellt.
  • Figure 00180001
    Schema 2
  • Dabei können Arylreste eingeführt werden durch Umsetzung mit Stickstoff-haltigen Aromaten, die am dem zum Stickstoff benachbarten Kohlenstoffatom eine Abgangsgruppe wie Fluor, Chlor, Brom, Iod, Alkylsulfanyl, Arylsulfanyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, vorzugsweise jedoch Chlor, Brom oder Iod, enthalten. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, bei Temperaturen zwischen 70°C und 220°C, vorzugsweise jedoch zwischen 120°C und 190°C.
  • Alternativ kann die Umsetzung in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N, N-Diisopropyl-N-ethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumtert.-butanolat oder Kalium-hexamethyl-disilazid, vorzugsweise jedoch Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butanolat, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 100°C, durchgeführt werden.
  • Die Arylierungsreaktion kann außerdem für Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen -Y...Z → die Bedeutung -CH=CH → hat, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können, nach dem in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen -Y...Z → die Bedeutung -CH=CH → hat, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können, erhalten werden. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Arylbromiden oder Aryliodiden umgesetzt. Die Reaktion wird in Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Kaliumphosphat als Base, katalytischen Mengen eines Kupfer-(I)-Salzes, vorzugsweise jedoch Kupfer-(I)-iodid und katalytischen Mengen eines 1,2-Diamino-Liganden wie beispielsweise Ethylendiamin, N,N-Ethylendiamin, N,N'-Ethylendiamin, cis-Cyclohexan-1,2-diamin, trans-Cyclohexan-1,2-diamin, N,N'-Dimethyl-cis-cyclohexan-1,2-diamin oder N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, vorzugsweise jedoch N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, bei einer Temperatur zwischen 70°C und 130°C, vorzugsweise jedoch zwischen 90°C und 110°C, durchgeführt.
  • Endverbindungen der allgemeinen Formel VII, welche einen Indolscaffold enthalten, können gemäß dem im Schema 3, in dem R1, R2, R3 und A wie zuvor definiert sind und die Kohlenstoffatome des 5-Rings wie zuvor definiert substituiert sein können, gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren c) aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhalten werden.
  • Figure 00200001
    Schema 3
  • Die Arylierungsreaktion wird nach Literatur bekannten Verfahren, wie beispielsweise in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 beschrieben, durchgeführt. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Arylbromiden oder Aryliodiden umgesetzt. Die Reaktion wird in Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Kaliumphosphat als Base, katalytischen Mengen eines Kupfer-(I)-Salzes, vorzugsweise jedoch Kupfer-(I)-iodid und katalytischen Mengen eines 1,2-Diamino-Liganden wie beispielsweise Ethylendiamin, N,N-Ethylendiamin, N,N'-Ethylendiamin, cis-Cyclohexan-1,2-diamin, trans-Cyclohexan-1,2-diamin, N,N'-Dimethyl-cis-cyclohexan-1,2-diamin oder N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, vorzugsweise jedoch N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, bei einer Temperatur zwischen 70°C und 130°C, vorzugsweise jedoch zwischen 90°C und 110°C, durchgeführt. Werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit R1 = Ethyl eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit R1 = Ethyl. Die Abspaltung der Ethylgruppen erfolgt darin vorzugsweise durch Behandlung mit Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid in Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan.
  • Zentrale Scaffoldbausteine der allgemeine Formeln II oder III, welche nicht kommerziell erhältlich sind, können nach Literatur bekannten Verfahren erhalten werden. Indole sind beispielsweise zugänglich durch Überführung von 4-Nitrophenyl-hydrazin in ein Hydrazon und anschließende Fischer-Indol-Synthese wie beschrieben in Organic Preparations and Procedures International 1991, 23(3), 357–363. Alternativ können Indolbausteine ausgehend von substituierten 4-Nitroanilinen analog einem Vorgehen wie in Tetrahedron 2003, 59, 1571–1587 gewonnen werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können außerdem durch Nitrierung (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, BandX/1, 463–890) gemäß an sich bekannten Verfahren ausgehend von kommerziell erhältlichen Verbindungen hergestellt werden.
  • Cyanofunktionalitäten können jeweils aus in den Synthesen erhaltenen primären Amiden hergestellt werden. Geeignete Methoden für diese Transformation sind beispielsweise die Umsetzung mit Thionylchlorid und gegebenenfalls katalytischen Mengen Dimethylformamid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Aceton bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, die Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid oder Trichloressigsäureanhydrid, einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, oder Toluol bei Temperaturen zwischen –10°C und 100°C, sowie die Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und gegebenenfalls einer Base wie Pyridin oder N,N-Dimethylanilin in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels wie beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, oder Toluol bei Temperaturen zwischen –10°C und 120°C.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl oder die Benzylgruppe in Betracht.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Acetyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Die Spaltung einer Carboxymethyl- oder Carboxyethyl-Einheit erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise jedoch in Methanol/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid, oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 3 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans- Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem Stereozentrum in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen, auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantioneren aufgetrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optische aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ihre Salze insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formal I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um Inhibitoren der Interaktion zwischen der humanen Glykogenphosphorylase der Leber (HLGP) und Proteins PPP1R3 (GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1)). Der Effekt der Verbindungen auf die Bindung des Proteins PPP1R3 and die durch Phosphorylierung aktivierte Glykogenphosphorylase wird in einem Bindungstest basierend auf der SPA-Technologie (Amersham Pharmacia) bestimmt. Durch die Bindung der Substanzen wird die Interaktion der Glykogenphosphorylase mit dem Protein PPP1R3B inhibiert. Alle Messungen wurden im 384-well Format (Optiplate, Perkin Elmer) in Triplikaten durchgeführt.
  • Humane Glykogen Phosphorylase wird rekombinant in E. coli exprimiert und gereinigt. Die isolierte nicht phosphorylierte HLGP wird in einer Markierungsreaktion durch Phosphorylase Kinase (200–500 U/ mg, P2014, Sigma) und 33P-gamma ATP (110 TBq/ mmol, Hartmann Analytic) radioaktiv markiert (Ref.: Cohen et al.,Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390). In einem Bindungstest werden in einem Volumen von 100 μl (Testpuffer: 50 mM Tris/HCI pH 7.0, 0.1 mM EGTA, 0.1% Merkaptoethanol) verschiedene Mengen einer Testsubstanz (Endkonzentration: 1 nM bis 30 μM) mit 100000 cpm markierter HLGP, 375 μg Streptavidin-SPA Beads (RPNQ 0007, Amersham Pharmacia), 0.1 μg GL-Peptid (Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY) für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach einer Zentrifugation für 5 Minuten bei 500 g wird die Platte gemessen (Topcount, Packard). Die gemessenen cpm-Werte werden für die Kalkulation der angegebenen IC50-Werte verwendet. Der basale Wert wird in Abwesenheit des Peptides und der maximale Wert in Abwesenheit der Testsubstanz bestimmt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen dabei IC50-Werte im Bereich von 12 nM bis 700 nM auf.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) zu unterbinden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflusst werden können. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z. B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Full, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z. B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
  • Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR- gamma-Agonisten (z. B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z. B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Miglitol, Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z. B. Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2-Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z. B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACHT Inhibitoren (z. B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z. B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
  • Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
  • Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch die Inhibition der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
  • Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
  • So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
  • Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
  • Figure 00300001
    {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethyl-ester
  • 2,56 g 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 3,11 g Kaliumcarbonat und 2,93 ml Trifluor-methansulfonsäure-diethoxy-phosphorylmethyl-ester getropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen Wasser und Essigsäureethylester und extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit Wasser sowie 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in heißem Essigsäureethylester gelöst und nach Abkühlen auf Raumtemperatur der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Weiteres Produkt wird erhalten, Indem die Mutterlauge im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit wird und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert wird (Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:50 auf 25:75).
    Ausbeute: 3,6 g (98% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1:2)
  • Analog zu Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) {[[1-(2-Chlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethyl-ester
      Figure 00310001
      und ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethyl-ester
      Figure 00310002
      Werden erhalten aus der Umsetzung eines Gemisches aus 3,5-Dichlor-N-[1-(2-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid und 3,5-Dichlor-N-[1-(2,6-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid. Die Produkte werden durch Chromatographie an Kieselgel getrennt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 617 [M+H]+ {[[1-(2-Chlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester Und Massenspektrum (ESI+): m/z = 651 [M+H]+ ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäurediethyl-ester
    • (2) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethyl-ester
      Figure 00310003
      Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
    • (3) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethyl-ester
      Figure 00320001
      Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1:4)
  • Beispiel II
  • Figure 00320002
    3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
  • 2,5 g 5-Aminoindol werden in 25 ml Pyridin gelöst. Dazu gibt man 4,64 g 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid und läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:5).
    Ausbeute: 6 g (93% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 3,5-Dichlor-N-[1-(2,6-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
      Figure 00330001
      und 3,5-Dichlor-N-[1-(2-chlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
      Figure 00330002
      Werden als Gemisch erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 5-Amino-1-(2,6-dichlor-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on und 5-Amino-1-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on. Das Produktgemisch wird direkt weiter umgesetzt in I (1). Massenspektrum (ESI+): m/z = 501 [M+H]+
    • (2) 3,5-Dichlor-N-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00330003
      Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+
    • (3) 3,5-Dichlor-N-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
      Figure 00330004
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+
  • Beispiel III
  • Figure 00340001
    1-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamin
  • 170 mg 1-(1-Methyl-IH-imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 20 mg Palladium auf Kohle (10%) und hydriert 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 95 mg (64% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 5-Amino-1-(2,6-dichlor-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on
      Figure 00340002
      und 5-Amino-1-(2-dichlor-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on
      Figure 00340003
      Werden als Gemisch erhalten bei der Hydrierung von 1-(2,6-Dichloro-phenyl)-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-on. Die Hydrierung wird in Methanol/Tetrahydrofuran 1:1 durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in II(1).
    • (2) 1-Pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamin
      Figure 00350001
      Die Reaktion wird in Dichlormethan/Methanol 1:1 durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in 11 (2).
  • Beispiel IV
  • Figure 00350002
    ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethyl-ester
  • In einem Kolben werden 460 mg {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethyl-ester, 18 mg Kurferiodid und 596 mg Kaliumphosphat vorgelegt. Es wird zweimal evakuiert und mit Argon befüllt. Danach gibt man 8 ml Toluol und 412 mg 3-Iod-6-methyl-pyridazin zu. Nach Zugabe von 30 μl N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexandiamin wird für 12 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 70:30 auf 0:100).
    Ausbeute: 126 mg (23% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 3-(6-{5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(diethoxy-phosphorylmethyl)-amino]-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
      Figure 00360001
      Es wird 3-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester statt 3-Iod-6-methyl-pyridazin eingesetzt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 753 [M+H]+
  • Beispiel V
  • Figure 00360002
    5-Nitro-1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol
  • 300 mg 5-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 4 ml N-Methyl-pyrrolidin gelöst. Man gibt 80 mg NaH (60%-ige Suspension in Mineralöl) zu und läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden 380 mg 2 Brompyrimidin zugegeben und dann für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Danach wird mit Diethylether verdünnt und mit verdünnter Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 410 mg (95% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • Beispiel VI
  • Figure 00370001
    1-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-on
  • 600 mg 1-(2,6-Dichlor-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on werden in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu tropft man eine Lösung von 160 μl konzentrierter Salpetersäure in 1 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man läß 30 Minuten rühren und gibt dann auf 50 g Eis. Anschließend lät man 1 Stunde rühren und saugt dann den Feststoff ab. Nach Trocknen im Vakuum wird der Feststoff an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 70:30 auf 20:80).
    Ausbeute: 310 mg (44% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 323 [M+H]+
  • Beispiel VII
  • Figure 00370002
    1-(2,6-Dichlor-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • 1,5 g Natrium-[2-(2,6-dichlor-phenylamino)-phenyl]-acetat werden in 6 ml Wasser gelöst, mit 5,2 ml 1 N Salzsäure versetzt und der ausgefallene Feststoff nach 10 minütigem Rühren abgesaugt. Nach Trocknung im Vakuu wird der Feststoff in 6 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 990 μl Triethylamin und 1,17 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid versetzt und 3 Stunden gerührt. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 70:30 auf 20:80).
    Ausbeute: 610 mg (47% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 278 [M+H]+
  • Beispiel VIII
  • Figure 00380001
    1-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
  • 230 mg 1-(1H-Imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 6 ml Dimethylfromamid gelöst, mit 200 mg Kaliumcarbonat und 75 μl Methyliodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man verteilt zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure und wäscht die wässrige Phase 2 mal mit Dichlormethan.
  • Anschließend wird der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von 40%-iger Natronlauge auf 12 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 90:10).
    Ausbeute: 170 mg (70% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
  • Beispiel IX
  • Figure 00380002
    1-(1H-Imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
  • 470 mg N-(2,2-Diethoxy-ethyl)-5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboxamidin werden in 8 ml Trifluoressigsäure gelöst und 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 70:30).
    Ausbeute: 230 mg (69% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 229 [M-H]–
  • Beispiel X
  • Figure 00390001
    N-(2,2-Diethoxy-ethyl)-5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboxamidin
  • 410 mg 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboximidothionsäure-methyl-ester werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst, mit 350 μl Aminoacetaldehyd-diethylacetal versetzt und 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxid (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 95:5).
    Ausbeute: 330 mg (91% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 323 [M+H]+
  • Beispiel XI
  • Figure 00390002
    5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboximidothionsäure-methyl-ester
  • 1 g 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboximidothionsäure-methyl-ester * HI wird in 10 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2,75 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur trocknet dann mit Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
    Ausbeute: 640 mg (99% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 238 [M+H]+
  • Beispiel XII
  • Figure 00400001
    5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboximidothionsäure-methyl-ester * HI
  • 3,5 g 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbothionsäure-amid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,2 ml Methyliodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 4,85 g (85% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 238 [M+H]+
  • Beispiel XIII
  • Figure 00400002
    5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbothionsäure-amid
  • 5 g 5-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt, mit 298 N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin sowie 2,4 ml Thiophosgen versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Man verdünnt anschließend mit 300 ml Tetrahydrofuran und leitet dann 1 Stunde Ammoniak in die Lösung ein. Danach läßt man auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand aus verdünnter Salzsäure ausgerührt und getrocknet.
    Ausbeute: 6,35 g (96% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 224 [M+H]+
  • Beispiel XIV
  • Figure 00400003
    3-Iod-6-methyl-pyridazin
  • 2,5 g 3-Chlor-6-methyl-pyridazin werden in 10 ml 57%-iger Iodwasserstofflösung gelöst und 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Anschließend wird auf 0°C gekühlt und mit 1 N Natronlauge vorsichtig neutralisiert. Die wässrige Phase wird zwei mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen 2 mal mit Wasser und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 3,6 g (84% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 221 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XIV werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 3,6-Diiod-pyridazin
      Figure 00410001
      Nach beendeter Reaktion wird auf Eis gegeben und dann durch Zugabe von 40%-iger Natronlauge alkalisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, in Dichlormethan gelöst und die organische Phase mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
  • Beispiel XV
  • Figure 00410002
    3-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
  • 385 mg [2-(6-Iod-pyridazin-3-ylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 360 μl N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin versetzt und dazu 560 μl einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol getropft. Nach Rühren über Nacht wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 270 mg (65% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+
  • Beispiel XVI
  • Figure 00420001
    [2-(6-Iod-pyridazin-3-ylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester
  • 800 mg N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-ethan-1,2-diamin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 700 mg Di-tert.-butyl-dicarbonat versetzt und 3 h auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 390 mg (35% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 365 [M+H]+
  • Beispiel XVII
  • Figure 00420002
    N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-ethan-1,2-diamin
  • 1 g 3,6-Diiodpyridazin wird in 6 ml Dioxan gelöst, mit 440 mg Kaliumcarbonat sowie 220 μl 1,2-Diaminoethan versetzt und 12 Stunden auf 120°C erhitzt. Man verdünnt mit Dichlormethan, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum.
    Ausbeute: 800 mg (101% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,31 (Aluminiumoxid: Dichlormethan/Methanol 5:1)
  • Beispiel XVIII
  • Figure 00430001
    Trifluoro-methansulfonsäure-diethoxy-phosphorylmethyl-ester
  • 5,01 ml Diethyl-(hydroxyethyl)-phosphonat werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 4,42 ml 2,6-Lutidin versetzt und auf –50°C gekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml Dichlormethan langsam zugetropft. Innerhalb von 1,5 Stunden läßt man auf 0°C kommen und verdünnt dann mit 300 ml kaltem Diethylether. Man filtriert ausgefallene Feststoffe ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit Eiswasser, 1 mal mit 1 N Salzsäure und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Natriumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 8,2 g (89% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
  • Figure 00430002
    {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
  • 70 mg {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethyl-ester werde in 3 ml Dichlormethan gelöst. Unter Argon werden dazu 200 μl Trimethylsilylbromid gegeben und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 1 ml Methanol zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 3 ml Methanol aufgenommen, 10 Minuten gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Dichlormethan mit 1% Methanol ausgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 40 mg (63% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 513 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) {[[1-(2-Chlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00440001
      Das Produkt wird aus Diethylether/Cyclohexan ausgerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 559 [M-H]–
    • (2) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00440002
      Das Produkt wird aus Diethylether/Cyclohexan ausgerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 593 [M-H]–
    • (3) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00450001
      Das Produkt wird aus Diisopropylether ausgerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 515 [M-H]–
    • (4) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00450002
      Das Produkt wird aus Diethylether ausgerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+
    • (5) [((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-methyl]-phosphonsäure
      Figure 00450003
      Das Produkt wird aus Diethylether ausgerührt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 597 [M+H]+
  • Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
  • Beispiel 2
  • 5 Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
    1 Dragéekern enthält:
    Wirksubstanz 75,0 mg
    Calciumphosphat 93,0 mg
    Maisstärke 35,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    230,0 mg
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg.
  • Beispiel 3
  • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100,0 mg
    Milchzucker 80,0 mg
    Maisstärke 34,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    220,0 mg
  • Herstellungverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird er neut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette
    und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel 4
  • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150,0 mg
    Milchzucker pulv. 89,0 mg
    Maisstärke 40,0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    300,0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
  • Beispiel 5
  • Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
    Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    ca. 420,0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel 6
  • Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
    Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2000,0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel 7
  • Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
    100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1,00 g
    Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
    p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
    Rohrzucker 10,00 g
    Glycerin 5,00 g
    Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
    Aroma 0,30 g
    Wasser dest. ad 100 ml
  • Herstellung:
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
  • 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
  • Beispiel 8
  • Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10,0 mg
    0,01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 2,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 9
  • Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50,0 mg
    0,01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 10,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874 [0002]
    • - J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 [0064]
    • - J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 [0066]
    • - Organic Preparations and Procedures International 1991, 23(3), 357–363 [0067]
    • - Tetrahedron 2003, 59, 1571–1587 [0067]
    • - Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, BandX/1, 463–890 [0067]
    • - Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 [0077]
    • - Cohen et al.,Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390 [0082]

Claims (13)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00640001
    in der R eine Gruppe der Formel
    Figure 00640002
    in der R1 H, C1-6-Alkyl-carbonyloxy-C1-3-alkyl oder C1-6-Alkoxycarbonyloxy-C1-3-alkyl, R2 und R3 unabhängig voneinander H, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano oder Nitro und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 00650001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00650002
    bedeutet, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic), (Id), (Ie), (Ig) und (Ij) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, Aminomethyl, C1-3-Alkyl-aminomethyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminomethyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und wobei R4 eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl- oder 2H-Pyridazin-3-onylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-6-Alkyl-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl oder C1-6-Alkoxy-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 00660001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00670001
    darstellt, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic) und (Id) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und in der R4 eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl- oder 2H-Pyridazin-3-onylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, wobei unter einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, in denen ein bis drei Methingruppen jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, oder eine Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolylgruppe zu verstehen ist, welche jeweils mono-, di- oder trisubstituiert sein können durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, welches gegebenenfalls ab Position 2 durch eine Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy oder C3-7-Cycloalkylamino, wobei in den 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylteilen jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, C1-4-Alkyl, welches durch eine Amino- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann, Amino, C1-4-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonylamino oder C3-7-Cycloalkyl-amino, wobei die C1-4-Alkyl-amino- und Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Alkylteil jeweils ab Position 2 mit einer Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-4-Alkyl-carbonylamino- oder C1-4-Alkyl-sulfonylaminogruppe substituiert sein können, Aminocarbonyl, (C1-3-Alkyl-amino)-carbonyl, [Di-(C1-3-alkyl)-amino]-carbonyl, C3-7-Cycloalkyl-aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-carbonyl oder C1-4-Alkoxy-carbonyl, C1-3-Alkylsulfonyl, C1-3-Alkylsulfinyl oder C1-3-Alkylsulfanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxoimidazolidinyl oder Imidazolyl, welche gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimiogruppe, in der eine Methingruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C1-3-Alkylsulfonyl)- oder -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)-Gruppe ersetzt und gegebenenfalls eine weitere Methingruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-4-Alkyl-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl oder C1-4-Alkoxy-carbonyl-oxy-C1-2-alkyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C1-2-Alkyl und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 00690001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00690002
    darstellt, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Chlor, C1-2-Alkyl, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein können, und in der R4 eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl- oder 2H-Pyridazin-3-onylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, wobei unter einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl- oder Imidazolylgruppe zu verstehen ist, welche jeweils mono- oder diisubstituiert sein können durch Chlor, Brom, Cyano, oder Trifluormethyl, C1-4-Alkyloxy, welches gegebenenfalls ab Position 2 durch eine Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C5-7-Cycloalkyloxy oder C5-7-Cycloalkylamino, wobei in den 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylteilen jeweils eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, C1-4-Alkyl, welches durch eine Amino- oder Hydroxygruppe substituiert sein kann, Amino, C1-4-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonylamino oder C3-5-Cycloalkyl-amino, wobei die C1-4-Alkyl-amino- und Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Alkylteil jeweils ab Position 2 mit einer Hydroxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonylamino- oder C1-3-Alkyl-sulfonylaminogruppe substituiert sein können, Aminocarbonyl, (C1-3-Alkyl-amino)-carbonyl, [Di-(C1-3-alkyl)-amino]-carbonyl, C3-5-Cycloalkyl-aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-carbonyl oder C1-4-Alkoxy-carbonyl, C1-3-Alkylsulfonyl, C1-3-Alkylsulfinyl oder C1-3-Alkylsulfanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxoimidazolidinyl oder Imidazolyl, welche gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimiogruppe, in der eine Methingruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C1-3-Alkyl sulfonyl)- oder -N(C1-3-Alkylcarbonyl)-Gruppe ersetzt und gegebenenfalls eine weitere Methingruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, tert.-Butylcarbonyloxymethyl oder iso-Propyloxycarbonyloxymethyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl und A CH bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 00710001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00710002
    darstellt, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder Ethylgruppe substituiert sein können und R4 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, wobei unter einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe eine Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Imidazolylgruppe zu verstehen ist, welche jeweils durch ein oder zwei Substiuenten ausgewählt aus Chlor, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl, Methylsulfanyl, 2-Oxo-imidazolidinyl, Morphonin-4-yl, Piperazin-1-yl und 4-Methyl-piperazin-1-yl substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 Wasserstoff, R2 und R3 jeweils Chlor und A die Gruppe >CH bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 00720001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00720002
    darstellt, in der R4 eine Phenyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Imidazolylgruppe bedeutet, welche jeweils durch ein oder zwei Chloratome oder eine Methyl- oder 2-Oxo-imidazolidinylgruppe substituiert sein kann, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  6. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: (1){[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (2) ([[1-(2-Chlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)amino]-methyl}-phosphonsäure, (3) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure, (4) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure, (5) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure und (6) [((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-methyl]-phosphonsäure, sowie deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel.
  9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II.
  10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II geeignet ist.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00740001
    in der R2, R3, X, Y, Z und A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mittels einer Verbindung der allgemeinen Formel (R1-O-)2P(=O)-CH2-X, in der X eine Abgangsgruppe bedeutet, alkyliert wird und gewünschtenfalls anschließend oder gleichzeitig ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.
DE102007035333A 2007-07-27 2007-07-27 Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Withdrawn DE102007035333A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007035333A DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2007-07-27 Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP08786464A EP2185571A1 (de) 2007-07-27 2008-07-25 Substituierte arylsulfonylaminomethylphosphonsäurederivate, ihre herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von typ-i- und ii-diabetes mellitus
JP2010518631A JP2010534706A (ja) 2007-07-27 2008-07-25 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにｉ型及びｉｉ型糖尿病の治療におけるその使用
PCT/EP2008/059805 WO2009016118A1 (en) 2007-07-27 2008-07-25 Substituted arylsulfonylaminomethylphosphonic acid derivatives, their preparation and their use in the treatment of type i and ii diabetes mellitus
CA2694098A CA2694098A1 (en) 2007-07-27 2008-07-25 Substituted arylsulfonylaminomethylphosphonic acid derivatives, their preparation and their use in the treatment of type i and ii diabetes mellitus
US12/669,978 US8357689B2 (en) 2007-07-27 2008-07-25 Substituted arylsulfonylaminomethylphosphonic acid derivatives, their preparation and their use in the treatment of type I and II diabetes mellitus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007035333A DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2007-07-27 Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102007035333A1 true DE102007035333A1 (de) 2009-01-29

Family

ID=39863019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102007035333A Withdrawn DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2007-07-27 Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8357689B2 (de)
EP (1) EP2185571A1 (de)
JP (1) JP2010534706A (de)
CA (1) CA2694098A1 (de)
DE (1) DE102007035333A1 (de)
WO (1) WO2009016118A1 (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102008019838A1 (de) * 2008-04-19 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Arylsulfonylglycin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (de) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamidderivate als kinaseinhibitoren
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9246108B2 (en) 2012-12-28 2016-01-26 Dow Global Technologies Llc Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices
MX2016012808A (es) 2014-04-02 2017-01-05 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
CN105037241B (zh) * 2015-06-19 2018-02-23 上海上药新亚药业有限公司 1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑吲哚酮的合成工艺
EP3371190B1 (de) 2015-11-06 2022-03-30 Incyte Corporation Heterocyclische verbindungen als pi3k-gamma-inhibitoren
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
WO2017223474A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 St. Jude Children's Research Hospital Small molecule modulators of pantothenate kinases
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
US10738057B2 (en) 2017-10-18 2020-08-11 Incyte Corporation Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
CA3085366A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
WO2019133632A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 St. Jude Children's Research Hospital Methods of treating disorders associated with castor
CA3086671A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Small molecule modulators of pantothenate kinases
WO2020051169A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Incyte Corporation Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254823A (en) 1991-09-17 1993-10-19 Turbochef Inc. Quick-cooking oven
JP2759228B2 (ja) * 1992-05-21 1998-05-28 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
TW260664B (de) 1993-02-15 1995-10-21 Otsuka Pharma Factory Inc
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
US6710046B1 (en) * 1998-10-23 2004-03-23 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for modulating immunity
JP2000247949A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Eisai Co Ltd スルホンアミド含有インドール化合物
US6465444B2 (en) 2000-03-22 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Aryldifluoromethylphosphonic acids with sulfur-containing substituents as PTP-1B inhibitors
PE20021091A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
JPWO2003022271A1 (ja) * 2001-09-05 2004-12-24 エーザイ株式会社 リンパ球活性化抑制剤および自己免疫疾患治療剤
DE10215907A1 (de) 2002-04-11 2003-11-06 Aventis Pharma Gmbh Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7223796B2 (en) * 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
AU2003281027A1 (en) 2002-07-11 2004-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea-substituted and urethane-substituted acylureas, methods for the production thereof and their use as medicaments
OA12881A (en) 2002-07-12 2006-09-15 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclially substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments.
WO2004096237A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
ATE473974T1 (de) 2003-05-21 2010-07-15 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-carbonsäuren als hemmer der glycogenphosphorylase
ATE555789T1 (de) * 2003-07-30 2012-05-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
ES2222829B1 (es) 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222827B1 (es) 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
EP1513085A1 (de) 2003-09-08 2005-03-09 Abb Research Ltd. Verfahren zur Zeitplanung von Instandhaltungaktivitäten
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
EP1632491A1 (de) 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituierte indol-verbindungen und deren verwendung als modulatoren des 5-ht6 rezeptors
JP2008513511A (ja) 2004-09-21 2008-05-01 アサーシス， インク． Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すベンズイミダゾール酢酸およびこれらの使用
BRPI0517567A (pt) 2004-11-09 2008-06-17 Smithkline Beecham Corp composto ou um sal, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, usos de um composto ou um sal, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
WO2006055525A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Ceptyr, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
EA024305B1 (ru) 2005-10-07 2016-09-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение
DE102007007751A1 (de) * 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20080200461A1 (en) 2007-02-20 2008-08-21 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
DE102007012284A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2010013849A1 (ja) * 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
DK2323980T3 (da) * 2008-09-02 2012-06-11 Boehringer Ingelheim Int 7-(piperazin-1-ylmethyl)-1h-indol-2-carboxylsyre (phenyl) -amidderivater og beslægtede forbindelser som p38 map-kinase-inhibitorer til behandling af luftvejssygdomme.
GB0904285D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
EA201101619A1 (ru) * 2009-05-15 2012-05-30 Новартис Аг Производные 5-пиридин-3-ил-1,3-дигидроиндол-2-она и их применение в качестве модуляторов альдостеронсинтазы и/или cyp11b1

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971
Cohen et al.,Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, BandX/1, 463-890
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684-11688
Organic Preparations and Procedures International 1991, 23(3), 357-363
P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867-874
Tetrahedron 2003, 59, 1571-1587

Also Published As

Publication number Publication date
US20100210594A1 (en) 2010-08-19
US8357689B2 (en) 2013-01-22
EP2185571A1 (de) 2010-05-19
CA2694098A1 (en) 2009-02-05
JP2010534706A (ja) 2010-11-11
WO2009016118A1 (en) 2009-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102007035333A1 (de) Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007012284A1 (de) Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1660509B1 (de) Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102007042154A1 (de) Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE60211199T2 (de) 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
EP1797107B1 (de) D-pyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1727799B1 (de) Neue alkyl-haltige 5-acylindolinone, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102007007751A1 (de) Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BR112012008939B1 (pt) Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt2
AU2005295831A1 (en) Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1727798B1 (de) Neue aryl-haltige 5-acylindolinone, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102008019838A1 (de) Neue Arylsulfonylglycin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1727812B1 (de) Neue cycloalkyl-haltige 5-acylindolinone, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
MXPA05004889A (es) Composiciones oftalmicas para el tratamiento de la hipertension ocular.
EP0569333A2 (de) Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren
US7563816B2 (en) Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
NZ545401A (en) Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JP3972167B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
AU2004271978A1 (en) Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
DE102004039096A1 (de) D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004046583A1 (de) D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004061145A1 (de) Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004046012A1 (de) D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004032823A1 (de) D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120201

Effective date: 20130201