JP2010534706A - 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにｉ型及びｉｉ型糖尿病の治療におけるその使用 - Google Patents

置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにｉ型及びｉｉ型糖尿病の治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、有益な薬理学的特性、特にグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制する特性のある下記一般式(I)
【化１】
Figure 2010534706

（式中、基R、X、Y及びZは請求項1の定義どおり）の置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、並びにそれらの医薬組成物としての使用に関する。

Description

本発明は、下記一般式(I)
Figure 2010534706
（式中、基R、X、Y及びZは以下の定義どおり）の置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩に関する。この発明は、さらに本発明の式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに代謝障害、特に1型又は2型糖尿病の治療用医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物の調製方法にも関する。
式(I)の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を停止することによって、グリコーゲン合成酵素の活性に及ぼすグリコーゲンホスホリラーゼの抑制作用を阻止するのに適する。これらの特性がある化合物はグリコーゲン合成を刺激し、代謝障害、特に糖尿病の治療のために提案されている(P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867-874)。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制する新規アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、代謝障害、特に糖尿病の予防及び／又は治療に適した新規医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物の調製方法を提供することである。
前記見解及び以下の見解から、当業者には本発明の他の目的が直ちに明らかになるであろう。
〔発明の主題〕
第1態様では、本発明は、下記一般式(I)の置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体に関する。
Figure 2010534706
（式中、
Rは、下記式
Figure 2010534706
（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にH、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、
かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
Figure 2010534706
は、下記式
Figure 2010534706
（ここで、前記式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ig)及び(Ij)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで各場合、ハロゲン、C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル、C2-4-アルケニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、アミノメチル、C1-3-アルキル-アミノメチル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノメチル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1若しくは2個の基で置換されていてもよく（該基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1つの基だけを持つことができる）、かつ
R4は、任意に1若しくは2個のメチル基で一置換若しくは二置換されていてもよい1H-ピリミジン-2,4-ジオニル若しくは2H-ピリダジン-3-オニル基又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基を表す）
の基を表す。）
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に生理学的に許容しうる塩にも関する。
本発明の一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は有益な薬理学的特性を有し、特にそれらはグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制する。
従って、この発明は、本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、医薬組成物としての使用にも関する。
R1が水素ではなく、指定した他の基の1つを表す、上記一般式(I)の化合物はいわゆるプロドラッグである。プロドラッグとは、それ自体は活性でないが、プロドラッグ基を分解すると、対応する活性化合物にin vivo変換する化合物を意味する。
この発明はさらに、本発明の少なくとも1種の化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
この発明のさらなる主題は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用である。
本発明は、代謝障害、例えばI型又はII型糖尿病の治療に適した医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物の使用にも関する。
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制するための医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物の使用にも関する。
この発明のさらなる主題は、本発明の化合物を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする本発明の医薬組成物の調製方法である。
本発明は、本発明の一般式(I)の化合物の調製方法にも関する。
〔発明の詳細な説明〕
特に断らない限り、基、遊離基及び置換基、特にR、X、Y及びZは、前述した意味及び後述する意味を有する。
化合物中に基、置換基又は遊離基が1回より多く現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有しうる。
前記一般式(I)の好ましい化合物は、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
Figure 2010534706
が、下記式
Figure 2010534706
（ここで、前記式(Ia)、(Ic)及び(Id)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで、ハロゲン、C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1若しくは2個の基で置換されていてもよく（該基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は最高1つの基を持つ）、かつ
R4は、任意に1若しくは2個のメチル基で一置換若しくは二置換されていてもよい1H-ピリミジン-2,4-ジオニル若しくは2H-ピリダジン-3-オニル基又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基を表す）
の基を表す、当該化合物である。
特に好ましくは、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
Figure 2010534706
が、下記式
Figure 2010534706
（ここで、前記ヘテロ環式基は、任意に該5環の炭素原子のところで塩素、C1-2-アルキル、シアノ及びトリフルオロメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
R4は、任意に1若しくは2個のメチル基で一置換若しくは二置換されていてもよい1H-ピリミジン-2,4-ジオニル若しくは2H-ピリダジン-3-オニル基又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基を表す）
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物であるが、
特に、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、H、tert.-ブチルカルボニルオキシメチル又はイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
Figure 2010534706
が、下記式
Figure 2010534706
（ここで、前記ヘテロ環式基は、該フェニル環に隣接する該5環の炭素原子のところで任意にメチル基又はエチル基で置換されていてもよく、かつ
R4は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す）、
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物が好ましい。
最も特に好ましくは、式中、
Rが、前記式（式中、
R1は、Hを表し、
R2及びR3は、各場合塩素を表し、かつ
Aは、基>CHを表す）
の基を表し、
かつヘテロ環式基
Figure 2010534706
が、下記式
Figure 2010534706
（R4は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す）
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物である。
一般式(I)の下記化合物に特に重点を置くべきである：
(1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(2) {[[1-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(3) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸、
(4) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸、
(5) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸及び
(6) [((3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-{1-[6-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-1H-インドール-5-イル}-アミノ)-メチル]-ホスホン酸、
並びにそのエナンチオマー、その混合物及びその塩。
本発明の化合物を示すために前記及び以下に使用するいくつかの用語をさらに詳細に以下に定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びI、特にF、Cl及びBrの中から選択される原子を表す。
用語C1-n-アルキル（nは、前記又は以下に定義する値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐又は非分岐炭化水素基を表す。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
用語C2-n-アルキニル（nは、前記又は以下に定義する値を有しうる）は、2〜n個のC原子とC≡C三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソプロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語C2-n-アルケニル（nは、前記又は以下に定義する値を有しうる）は、2〜n個のC原子とC=C二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。該基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシは、C1-n-アルキル-O基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキル-カルボニルは、C1-n-アルキル-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和した単環式、二環式、三環式又はスピロ環式基を表す。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは、用語C3-7-シクロアルキは飽和単環式基を含む。
用語C3-n-シクロアルキルオキシ又はC3-n-シクロアルコキシは、C3-n-シクロアルキル-O基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ-カルボニルは、C1-n-アルキル-O-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-カルボニルは、C3-n-シクロアルキル-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノは、C1-n-アルキル-NH-又はジ-(C1-n-アルキル)-N基を表し、それぞれ、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノは、C3-n-シクロアルキル-NH基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノは、N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノカルボニル及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノカルボニルは、C1-n-アルキル-NH-C(=O)-又はジ-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、それぞれ、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノカルボニルは、C3-n-シクロアルキル-NH-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノは、N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語ジ-(C1-n-アルキル)アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)アミノカルボニル（nは、前記又は以下に定義する値を有しうる）は、2つの同一又は異なるアルキル基を有するアミノ基を包含する。
用語C1-n-ペルフルオロアルキルは、F-(CF2)n基を表す。該基の例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ-n-プロピル、ヘプタフルオロ-イソプロピル等、好ましくはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルが挙げられる。
用語C1-n-ペルフルオロアルコキシは、F-(CF2)n-O基を表す。該基の例として、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロ-n-プロポキシ、ヘプタフルオロ-イソプロポキシ等、好ましくはトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシが挙げられる。
用語C1-n-アルキルスルファニルは、C1-n-アルキル-S基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキルスルフィニルは、C1-n-アルキル-S(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキルスルホニルは、C1-n-アルキル-S(=O)2基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキルスルファニルは、C3-n-シクロアルキル-S基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキルスルフィニルは、C3-n-シクロアルキル-S(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキルスルホニルは、C3-n-シクロアルキル-S(=O)2基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
R4について上述した任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基には、フェニル又はナフチル基（ここで、1〜3個のメチン基がそれぞれ窒素原子、又はチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイミダゾリル基と置き換わっていてもよい）が含まれ、各場合、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル若しくはヒドロキシ、
C1-4-アルキルオキシ（任意に位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ若しくはC3-7-シクロアルキルアミノ（各場合、5員〜7員シクロアルキル部分でメチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい）、
C1-4-アルキル（アミノ若しくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、
アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ又はC3-7-シクロアルキル-アミノ（さらに前記C1-4-アルキル-アミノ-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基は、該アルキル部分で位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ若しくはC1-3-アルキル-スルホニルアミノ基でそれぞれ置換されていてもよい）、
アミノカルボニル、(C1-3-アルキル-アミノ)-カルボニル、[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-カルボニル若しくはC1-4-アルコキシ-カルボニル、
C1-3-アルキルスルホニル、C1-3-アルキルスルフィニル若しくはC1-3-アルキルスルファニル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキソイミダゾリジニル若しくはイミダゾリル（任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
又は5員〜7員シクロアルキレンイミノ基（ここで、メチン基が酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-3-アルキルスルホニル)若しくは-N(C1-3-アルキル-カルボニル)-基と置き換わっていてもよく、かつ任意にさらなるメチン基がカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよい）
で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
さらに前記置換基は同一又は異なっていてよく；
問題の基は、好ましくはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイミダゾリル基であり、各場合、
塩素、臭素、シアノ若しくはトリフルオロメチル、
C1-4-アルキルオキシ（ここで、任意に位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
C5-7-シクロアルキルオキシ若しくはC5-7-シクロアルキルアミノ（各場合、該5員〜7員シクロアルキル部分でメチレン基が酸素原子と置き換わっている）、
C1-4-アルキル（アミノ若しくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、
アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ若しくはC3-5-シクロアルキル-アミノ（さらに前記C1-4-アルキル-アミノ-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基は、該アルキル部分で各場合、位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ若しくはC1-3-アルキル-スルホニルアミノ基で置換されていてもよい）、
アミノカルボニル、(C1-3-アルキル-アミノ)-カルボニル、[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-カルボニル、C3-5-シクロアルキル-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-カルボニル若しくはC1-4-アルコキシ-カルボニル、
C1-3-アルキルスルホニル、C1-3-アルキルスルフィニル若しくはC1-3-アルキルスルファニル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキソイミダゾリジニル若しくはイミダゾリル（任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
又は5員〜7員シクロアルキレンイミノ基（ここで、メチン基が酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-3-アルキルスルホニル)若しくは-N(C1-3-アルキルカルボニル)基と置き換わっていてもよく、かつ任意にさらなるメチン基がカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよい）
で一置換若しくは二置換されていてもよく、
さらに前記置換基は同一又は異なっていてよく；
特に好ましくはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはイミダゾリル基であり、各場合、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルファニル、2-オキソ-イミダゾリジニル、モルフォリン(morphonin)-4-イル、ピペラジン-1-イル及び4-メチル-ピペラジン-1-イルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
さらに前記置換基は同一又は異なっていてよく；
最も特に好ましくはフェニル、ピリミジニル、ピリダジニル若しくはイミダゾリル基であり、各場合、1若しくは2個の塩素原子又はメチル若しくは2-オキソ-イミダゾリジニル基で置換されていてもよく；
特に、ピリミジン-2-イル、2-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、1-メチル-イミダゾール-2-イル、6-メチル-ピリダジン-3-イル及び6-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルに言及すべきである。
原則として既知の合成方法を用いて本発明の化合物を得ることができる。好ましくは、さらに完全に後述する本発明の調製方法で本化合物を得る。
スキーム1に示す方法a)に従い、一般式IIの化合物から出発して、一般式Iの化合物（式中、X、Y、Z、R1、R2、R3及びAは前記定義どおり）を調製することができる。
Figure 2010534706
スキーム1
一般式IIの化合物を還元剤と反応させることによって、一般式IIIの化合物を得る。
好適な還元剤は、例えば、木炭上パラジウム、木炭上水酸化パラジウム又はラネーニッケル等の触媒の存在下の水素であり、触媒は木炭上パラジウムが特に好適である。適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中、0.5〜7バールの圧力、好ましくは0.5〜3バールの圧力、及び0℃〜60℃の温度、好ましくは15℃〜40℃の温度で水素化を行う。
周囲温度〜80℃の温度でのメタノール又はエタノール等の低級アルコール溶媒中の二塩化スズ水和物も還元に適する。
或いは、三塩化チタンを還元剤として使用できる。使用する溶媒は、アセトンと水の混合物でよい。0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃の温度及び酢酸アンモニウムの存在下で反応を行う。
一般式IIIの化合物のスルホニル化によって一般式IVの化合物を得る。
塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、ピリジン、又は4-ジメチルアミノピリジン、好ましくはピリジンの存在下で芳香族スルホニルクロリドを用いてスルホニル化を行う。適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、ジクロロメタン、又はクロロホルム、好ましくはジクロロメタン中で反応を行うことができる。温度は0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃でよい。
一般式IVの化合物からアルキル化によって一般式Iの化合物を得る。
適切なアルキル化剤はメチルホスホン酸エステル誘導体であり、該メチル基に、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含む。溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度にてアルキル化を行う。
エチルホスホナート基を有するメチルホスホナート誘導体をアルキル化剤として使用すれば、R1=エチルの一般式Iの化合物が得られる。その中のエチル基は、好ましくはジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中、トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドで処理することによって切断される。
スキーム2に示す方法b)で、一般式Vの化合物（式中、-Y…Z→は-CH=CH→又は-CH2-CH2→を表し、さらにその中の炭素原子は前記定義どおりに置換されていてもよく、かつR4はアリール基を表す）から、R4がXに結合し、かつXが窒素を表す一般式IIの化合物を得ることができる。
Figure 2010534706
スキーム2
窒素に隣接する炭素原子のところに脱離基、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を含む窒素含有芳香族基と反応させることによって、アリール基を導入することができる。溶媒なしで、70℃〜220℃、好ましくは120℃〜190℃の温度にて反応を行うことができる。
或いは、双極性非プロトン溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド又はカリウム-ヘキサメチル-ジシラジド、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はカリウム-tert.-ブトキシドの存在下で、0℃〜150℃、好ましくは15℃〜100℃の温度にて反応を行うことができる。
-Y…Z→が-CH=CH→を表し、さらにその中の炭素原子が前記定義どおりに置換されていてもよい一般式Vの化合物について、アリール化反応をJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684-11688に記載の方法で行って、-Y…Z→が-CH=CH→を表し、さらにその中の炭素原子が前記定義どおりに置換されていてもよい一般式IIの化合物を得てもよい。一般式Vの化合物を臭化アリール又はヨウ化アリールと反応させる。この反応は、トルエン又はジオキサン中、塩基としてのリン酸カリウム、触媒量の銅(I)塩、好ましくはヨウ化銅(I)及び触媒量の1,2-ジアミノリガンド、例えばエチレンジアミン、N,N-エチレンジアミン、N,N'-エチレンジアミン、cis-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、N,N'-ジメチル-cis-シクロヘキサン-1,2-ジアミン又はN,N'-ジメチル-trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、好ましくはN,N'-ジメチル-trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミンの存在下で、70℃〜130℃、好ましくは90℃〜110℃の温度にて行われる。
スキーム3（式中、R1、R2、R3及びAは前記定義どおりであり、かつ該5環の炭素原子が前記定義どおりに置換されていてもよい）に示す本発明の方法c)に従い、一般式VIの化合物から、インドール骨格を含む一般式VIIの最終化合物を得ることができる。
Figure 2010534706
スキーム3
例えばJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684-11688に記載の文献公知の方法に従ってアリール化反応を行う。一般式Vの化合物を臭化アリール又はヨウ化アリールと反応させる。この反応は、トルエン又はジオキサン中、塩基としてのリン酸カリウム、触媒量の銅(I)塩、好ましくはヨウ化銅(I)及び触媒量の1,2-ジアミノリガンド、例えばエチレンジアミン、N,N-エチレンジアミン、N,N'-エチレンジアミン、cis-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、N,N'-ジメチル-cis-シクロヘキサン-1,2-ジアミン又はN,N'-ジメチル-trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、好ましくはN,N'-ジメチル-trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミンの存在下で70℃〜130℃、好ましくは90℃〜110℃の温度で行われる。
R1=エチルの一般式VIの化合物を使用すると、R1=エチルの一般式VIIの化合物が得られる。好ましくはジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドで処理することによって、その中のエチル基を切断する。
商業的に入手できない一般式II又はIIIの化合物の中心骨格は、文献公知の方法で得られる。例えば、Organic Preparations and Procedures International 1991, 23(3), 357-363に記載のように、4-ニトロフェニル-ヒドラジンをヒドラゾンに変換してからフィッシャーインドール合成を行うことによって、インドールを得ることができる。或いは、Tetrahedron 2003, 59, 1571-1587に記載の手順と同様に、置換4-ニトロアニリンから出発してインドール成分を得ることができる。それ自体既知の方法を利用し、商業的に入手可能な化合物から出発して窒素化(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume X/1, 463-890)によって一般式IIの出発化合物を調製することもできる。
この合成で得られた一級アミドから各場合シアノ官能性を得ることができる。この変換に適した方法は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン又はアセトン等の溶媒中、0℃〜100℃の温度での塩化チオニル及び必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドとの反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒中、-10℃〜100℃の温度でのトリフルオロ酢酸無水物又はトリクロロ酢酸無水物、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等）との反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒の存在下、-10℃〜120℃の温度でのオキシ塩化リン及び必要に応じてピリジン又はN,N-ジメチルアニリン等の塩基との反応である。
前記反応において、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基などの存在するいずれの反応基をも、反応後に再び切断される通常の保護基によって、反応中保護することができる。
例えば、カルボキシ基の保護基は、メチル、エチル、tert.ブチル又はベンジル基でよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、アセチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ又はアルキルアミノの保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
カルボキシメチル又はカルボキシエチル単位は、例えば水性溶媒中、例えば水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、好ましくはメタノール/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下での加水分解によって、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断される。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、木炭上パラジウム等の触媒の存在下、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度、及び1〜7バール、好ましくは1〜3バールの水素圧下で水素による水素化分解によって有利に切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸で処理することによって、又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使用してヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
さらに、既に前述したように、一般式Iの化合物の合成から得られた一般式Iの化合物、又は中間生成物をそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも1つの立体中心のある化合物をそれらのエナンチオマーに分割することができる。
従って、例えば、cis/trans混合物をそのcis及びtrans異性体にクロマトグラフィーで分割することができ、ラセミ化合物として存在する、一般式Iの合成から得られた一般式Iの化合物、又は中間生成物をそれ自体既知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L. "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でそれらの光学対掌体に分離することができ、また少なくとも2つの不斉炭素原子がある一般式Iの化合物、又は一般式Iの化合物の合成からの中間生成物を、それらの物理的-化学的差異に基づいて、それ自体既知の例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶を利用してそれらのジアステレオマーに分割することができ、かつこれらの化合物がラセミ形で得られた場合には、上述したように、それらを引き続きエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上でクロマトグラフィーによって、或いは光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させて、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって（同時に適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から自由な対掌体が遊離しうる）、分離される。常用の光学的に活性な酸は、例えばD型及びL型の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)又は(-)-メントールであってよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってよい。
さらに、一般式Iの化合物の合成から得られた式Iの化合物、又は中間生成物をその塩、特に医薬用途のため無機又は有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、一般式Iの化合物の合成から得られた一般式Iの新規化合物、又は中間生成物は、それらがカルボキシ基を含む場合、所望により、引き続きその無機又は有機塩基との塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
一般式Iの化合物は、ヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ(HLGP)とタンパク質PPP1R3(グリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニット)の相互作用のインヒビターである。SPA技術(Amersham Pharmacia)に基づいた結合試験で、本化合物がタンパク質PPP1R3と、リン酸化で活性化されたグリコーゲンホスホリラーゼとの結合に及ぼす効果を決定する。該物質の結合がグリコーゲンホスホリラーゼとタンパク質PPP1R3Bの相互作用を抑制する。全測定は、384-ウェル形式(Optiplate, Perkin Elmer)で三通り行われた。
大腸菌内で組換え技術によってヒトグリコーゲンホスホリラーゼを発現させて精製する。単離された非リン酸化HLGPをホスホリラーゼキナーゼ(200-500U/mg, P2014, Sigma)及び33P-γATP(110TBq/mmol, Hartmann Analytic)(参照：Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390)を用いた標識反応で放射能標識する。結合試験では、100μl(試験緩衝液：5mM Tris/HCl pH 7.0、0.1mM EGTA、0.1%メルカプトエタノール)の体積中、異なる量の試験物質(最終濃度：1nM〜30μM)を周囲温度で16時間100000cpmの標識化HLGP、375μgのストレプトアビジン-SPAビーズ(RPNQ 0007, Amersham Pharmacia)、0.1μgのGL-ペプチド(ビオチン-FPEWPSYLGYEKLGPYY)とインキュベートする。5分間500gで遠心分離させた後、プレートを測定する(Topcount, Packard)。測定されたcpm値を用いて、指定されたIC50値を計算する。基底値を該ペプチドの非存在下で決定し、最大値を試験物質の非存在下で決定する。
一般式Iの化合物は、30nM〜1.3μMの範囲のIC50値を有する。
グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制する能力に鑑みて、本発明の一般式Iの化合物及びその対応する医薬的に許容しうる塩は、理論的に、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を阻害することによって影響されうる全ての当該状態又は疾患を治療及び／又は予防的に治療するのに適する。従って、本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、又は状態、例えば1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎障害又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、異なる起源の異脂肪血症(dyslipidaemias)、アテローム性動脈硬化症と関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、水腫及び高尿酸血症の予防又は治療に特に適している。これらの物質は、β細胞変性、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死を予防するのにも適している。本物質は、膵臓細胞の機能性を向上又は回復させるのにも適し、膵臓β細胞の数と大きさを増やすのにも適している。本発明の化合物は利尿薬又は血圧降下薬として使用することもでき、急性腎不全の予防及び治療に好適である。
特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含め、糖尿病、特に1型及び2型糖尿病、及び／又は糖尿病合併症の予防又は治療に適している。
治療又は予防に対応する活性を達成するために必要な薬用量は通常、投与する予定の化合物、患者、病気又は状態の性質と重大さ及び投与の方法と頻度によって決まり、患者の医師が決定することである。便宜上、薬用量は、静脈内経路で0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、また経口経路で1〜1000mg、好ましくは10〜500mgであってよく、各場合、1日1〜4回投与する。この目的のため、本発明に従って調製された式Iの化合物を、必要に応じて他の活性物質と共に、1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセリン、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はその適切な混合物と共に配合して、通常のガレヌス製剤(galenic preparation)、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造することができる。
本発明の化合物は、特に上記疾患及び状態の治療及び／又は予防のため、他の活性物質と併用してもよい。このような併用に適した他の活性物質として、特に、言及した適応症の1つについて本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの治療効果を増強し、及び／又は本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの薬用量を減らすことができる当該活性物質が挙げられる。このような併用に好適な治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-γ-アゴニスト(例えばGI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター(例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばミグリトール、アカルボース、ボグリボース)、DPPIVインヒビター(例えばシタグリプチン(sitagliptine)、ビルダグリプチン(vildagliptine))、SGLT2-インヒビター、α2-アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4)又はアミリンが挙げられる。併用相手として好適な他の活性物質は、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内の調節が解除されたグルコース生成に影響する物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼのインヒビター、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルバートカルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ又はピルバートデヒドロキナーゼのインヒビター、高脂血症治療薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシムバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート系薬剤(ベザフィブラート、フェノフィブラート等)、ニコチン酸とその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えばアバシミベ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送のインヒビター、HDLを増加させる化合物、例えばCETPインヒビター若しくはABC1レギュレーター又は肥満を治療するための活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アキソキン(axokine)、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790若しくはAD-9677及び5HT2c受容体のアゴニストである。
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を与える薬物、例えばA-IIアンタゴニスト又はACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢性高血圧治療薬、α-2-アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はその組合せとの併用も好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシラート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防のためには、好ましくはヒドロクロロチアジド等の利尿薬と併用されることが多い。
尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬(uricosurics)との併用は、痛風の治療又は予防に適する。
糖尿病合併症の治療又は予防のため、GABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャネルブロッカー、トピラマート、タンパク質-キナーゼCインヒビター、終末糖化産物インヒビター又はアルドースレダクターゼインヒビターと併用することができる。
上記併用相手の薬用量は通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
従って、別の態様では、この発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を阻害することによって影響されうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するため、併用相手として上記活性物質の少なくとも1種と組み合わせた本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用に関する。これらの疾患又は状態は、好ましくは代謝障害、特に上記疾患又は状態の1つ、最も特に糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩と別の活性物質との併用は、同時又は時差的に、特に短い時間間隔内で行われる。同時に投与する場合、2種の活性物質を一緒に患者に与え；時差的に使用する場合、2種の活性物質を12時間以内、特に6時間以内で患者に与える。
結果として、別の態様では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、併用相手として上述した活性物質の少なくとも1種とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Iの化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも1種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと併用すべき追加の活性物質が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中に一緒に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆるキットのパーツ(kit-of-parts)として別々に存在してもよい。
前記及び以下の文章中、ヒドロキシル基のH原子は、構造式のあらゆる場合に明白に示されているわけではない。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものではない。
出発化合物の調製：
（実施例I）
Figure 2010534706
ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
2.56gの3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミドを25mlのジメチルホルムアミドに溶かす。これに、3.11gの炭酸カリウムと2.93mlのジエトキシ-ホスホリルメチルトリフルオロメタンスルホナートを滴下する。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水と酢酸エチルの間で分配し、水相を酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で2回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を熱酢酸エチルに溶かし、周囲温度に冷却後、沈殿した固体を吸引ろ過する。真空中で揮発成分から母液を遊離させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル50:50→25:75)ことによってさらなる生成物を得る。
収量：3.6g(理論の98%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=491[M+H]+
Rf値：0.30(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル1:2)
以下の化合物を実施例Iと同様に得る。
(1) ジエチル{[[1-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
Figure 2010534706
及び
ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
Figure 2010534706
は、3,5-ジクロロ-N-[1-(2-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-フェニルスルホンアミドと3,5-ジクロロ-N-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-フェニルスルホンアミドの混合物を反応させることによって得られる。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで分離する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=617[M+H]+：ジエチル{[[1-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
及び
質量スペクトル(ESI+):m/z=651[M+H]+：ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
(2) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
Figure 2010534706
粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=573[M+H]+
(3) ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
Figure 2010534706
Rf値：0.22(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル1:4)
（実施例II）
Figure 2010534706
3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
2.5gの5-アミノインドールを25mlのピリジンに溶かす。これに4.64gの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1→1:5)。
収量：6g(理論の93%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=341[M+H]+
以下の化合物を実施例IIと同様に得る。
(1) 3,5-ジクロロ-N-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010534706
及び
3,5-ジクロロ-N-[1-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010534706
は、5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンと5-アミノ-1-(2-クロロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの混合物を反応させることによって混合物として得られる。生成混合物を直接I(1)中でさらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=501[M+H]+
(2) 3,5-ジクロロ-N-(1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010534706
粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=421[M+H]+
(3) 3,5-ジクロロ-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010534706
質量スペクトル(ESI+):m/z=423[M+H]+
（実施例III）
Figure 2010534706
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン
170mgの1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを20mlのテトラヒドロフランに溶かす。これに20mgの木炭上パラジウム(10%)を添加し、混合物を周囲温度で1時間水素化する。次に触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
収量：95mg(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=215[M+H]+
以下の化合物を実施例IIIと同様に得る。
(1) 5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
Figure 2010534706
及び
5-アミノ-1-(2-ジクロロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
Figure 2010534706
は、1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを水素化することによって混合物として得られる。水素化はメタノール/テトラヒドロフラン1:1中で行われる。粗生成物を直接II(1)中でさらに反応させる。
(2) 1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン
Figure 2010534706
反応はジクロロメタン/メタノール1:1中で行われる。粗生成物を直接II(2)中でさらに反応させる。
（実施例IV）
Figure 2010534706
ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
460mgのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート、18mgのヨウ化銅及び596mgのリン酸カリウムをフラスコに入れる。フラスコを2回排気してアルゴンで満たす。次に8mlのトルエンと412mgの3-ヨード-6-メチル-ピリダジンを加える。30μlのN,N'-ジメチル-trans-シクロヘキサンジアミンの添加後、混合物を90℃に12時間加熱する。次にそれを水と酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル70:30→0:100)。
収量：126mg(理論の23%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=583[M+H]+
以下の化合物を実施例IVと同様に得る。
(1) tert-ブチル3-(6-{5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-アミノ]-インドール-1-イル}-ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシラート
Figure 2010534706
3-ヨード-6-メチル-ピリダジンの代わりにtert-ブチル3-(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシラートを使用する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=753[M+H]+
（実施例V）
Figure 2010534706
5-ニトロ-1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
300mgの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを4mlのN-メチル-ピロリジンに溶かす。80mgのNaH(鉱油中60%の懸濁液)を添加して混合物を周囲温度で15分間撹拌する。次に380mgの2-ブロモピリミジンを添加してから混合物を60℃に3時間加熱する。それを次にジエチルエーテルで希釈し、希クエン酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。
収量：410mg(理論の95%)
Rf値：0.61(シリカゲル：酢酸エチル/石油エーテル1:1)
（実施例VI）
Figure 2010534706
1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
600mgの1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを5mlの濃硫酸に溶かして0℃に冷却する。これに1mlの濃硫酸中160μlの濃硝酸の溶液を滴下する。混合物を30分間撹拌してから50gの氷に加える。次に混合物を1時間撹拌し、固体を吸引ろ過する。真空中で乾燥させた後、固体をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル70:30→20:80)。
収量：310mg(理論の44%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+
（実施例VII）
Figure 2010534706
1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
1.5gのナトリウム-[2-(2,6-ジクロロ-フェニルアミノ)-フェニル]-アセタートを6mlの水に溶かし、5.2mlの1N塩酸と混合し、10分間撹拌後、沈殿した固体を吸引ろ過する。真空中で乾燥させた後、固体を6mlのテトラヒドロフランに取り、990μlのトリエチルアミン及び1.17gのN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド-ヒドロクロリドと混合して3時間撹拌する。次にそれを水と酢酸エチルの間で分配し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させする。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル70:30→20:80)。
収量：610mg(理論の47%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=278[M+H]+
（実施例VIII）
Figure 2010534706
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
230mgの1-(1H-イミダゾール-2-イル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを6mlのジメチルホルムアミドに溶かし、200mgの炭酸カリウム及び75μlのヨウ化メチルと混合して周囲温度で一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルと2N塩酸の間で分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出する。次に40%水酸化ナトリウム溶液を添加して水相のpHを12に調整し、それをジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール99:1→90:10)。
収量：170mg(理論の70%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=245[M+H]+
（実施例IX）
Figure 2010534706
1-(1H-イミダゾール-2-イル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
470mgのN-(2,2-ジエトキシ-エチル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキサミジンを8mlのトリフルオロ酢酸に溶かして混合物を60℃に3時間加熱する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物を酸化アルミニウム上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール99:1→70:30)。
収量：230mg(理論の69%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=229[M-H]-
（実施例X）
Figure 2010534706
N-(2,2-ジエトキシ-エチル)-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキサミジン
410mgのメチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシミドチオナートを4mlのジメチルホルムアミドに溶かし、350μlのアミノアセトアルデヒド-ジエチルアセタールと混合して100℃に4時間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物を酸化アルミニウム上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール99:1→95:5)。
収量：330mg(理論の91%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+
（実施例XI）
Figure 2010534706
メチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシミドチオナート
1gのメチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシミドチオナート*HIを10mlのジクロロメタンに懸濁させて2.75mlの1N水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
収量：640mg(理論の99%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=238[M+H]+
（実施例XII）
Figure 2010534706
メチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシミドチオナート * HI
3.5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボチオン酸アミドを50mlのジメチルホルムアミドに溶かし、1.2mlのヨウ化メチルと混合し、周囲温度で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。
収量：4.85g(理論の85%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=238[M+H]+
（実施例XIII）
Figure 2010534706
5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボチオン酸アミド
5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを100mlのジクロロメタンに溶かし、0℃に冷却し、298のN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン及び2.4mlのチオホスゲンと混合し、1.5時間撹拌する。次に混合物を300mlのテトラヒドロフランで希釈してから該溶液にアンモニアを1時間パイプで通す。次にそれを周囲温度に戻して一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を希塩酸から抽出して乾燥させる。
収量：6.35g(理論の96%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=224[M+H]+
（実施例XIV）
Figure 2010534706
3-ヨード-6-メチル-ピリダジン
2.5gの3-クロロ-6-メチル-ピリダジンを10mlの57%ヨウ化水素溶液に溶かして120℃に2時間加熱する。次いで混合物を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液で慎重に中和する。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で2回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。
収量：3.6g(理論の84%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=221[M+H]+
以下の化合物を実施例XIVと同様に得る。
(1) 3,6-ジヨード-ピリダジン
Figure 2010534706
反応終了後、混合物を氷に加えてから40%水酸化ナトリウム溶液を添加してアルカリ性にする。沈殿した固体を吸引ろ過し、ジクロロメタンに溶かし、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+
（実施例XV）
Figure 2010534706
tert-ブチル3-(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシラート
385mgのtert.ブチル[2-(6-ヨード-ピリダジン-3-イルアミノ)-エチル]-カルバマートを10mlのジクロロメタンに溶かし、360μlのN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンと混合し、それにトルエン中ホスゲンの20%溶液560μlを滴下する。一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。
収量：270mg(理論の65%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=391[M+H]+
（実施例XVI）
Figure 2010534706
tert.ブチル[2-(6-ヨード-ピリダジン-3-イルアミノ)-エチル]-カルバマート
800mgのN*1*-(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-エタン-1,2-ジアミンを20mlのテトラヒドロフランに溶かし、700mgのジ-tert.-ブチル-ジカルボナートと混合して3時間60℃に加熱する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。
収量：390mg(理論の35%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=365[M+H]+
（実施例XVII）
Figure 2010534706
N * 1 * -(6-ヨード-ピリダジン-3-イル)-エタン-1,2-ジアミン
1gの3,6-ジヨードピリダジンを6mlのジオキサンに溶かし、440mgの炭酸カリウム及び220μlの1,2-ジアミノエタンと混合し、12時間120℃に加熱する。混合物をジクロロメタンで希釈し、不溶成分をろ別し、真空中で溶媒を除去する。
収量：800mg(理論の101%)
Rf値：0.31(酸化アルミニウム：ジクロロメタン/メタノール5:1)
（実施例XVIII）
Figure 2010534706
ジエトキシ-ホスホリルメチルトリフルオロ-メタンスルホナート
5.01mlのジエチル-(ヒドロキシエチル)-ホスホナートを50mlのジクロロメタンに溶かし、4.42mlの2,6-ルチジンと混合して-50℃に冷却する。次に10mlのジクロロメタン中6mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液をゆっくり滴下する。混合物を1.5時間以内で0℃に戻してから300mlの冷却ジエチルエーテルで希釈する。沈殿した固体をろ別し、ろ液を氷水で2回、1N塩酸で1回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。
収量：8.2g(理論の89%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=301[M+H]+
最終化合物の調製：
（実施例1）
Figure 2010534706
{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
70mgのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを3mlのジクロロメタンに溶かす。それにアルゴン下で200μlのトリメチルシリルブロミドを加えて混合物を2時間還流させる。周囲温度に冷却後、1mlのメタノールを加えて混合物をさらに1時間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去する。残留物を3mlのメタノールに取り、10分間撹拌し、真空中で溶媒を除去する。このようにして得られた残留物をジクロロメタンと1%メタノールから抽出する。固体を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：40mg(理論の63%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=513[M-H]-
以下の化合物を実施例1と同様に得る。
(1) {[[1-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
Figure 2010534706
生成物をジエチルエーテル/シクロヘキサンから抽出する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=559[M-H]-
(2) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
Figure 2010534706
生成物をジエチルエーテル/シクロヘキサンから抽出する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=593[M-H]-
(3) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
Figure 2010534706
生成物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=515[M-H]-
(4) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
Figure 2010534706
生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=527[M+H]+
(5)[((3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-{1-[6-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-1H-インドール-5-イル}-アミノ)-メチル]-ホスホン酸
Figure 2010534706
生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=597[M+H]+
前記実施例及び文献公知の他の方法と同様に以下の化合物を得る。
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
Figure 2010534706
（実施例2）
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
1錠剤コアは下記成分を含む。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で作製し、これらを次に適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmのふるいに通して裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして作製した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーディング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の重量：245mg。
（実施例3）
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿潤組成物をふるいにかけ(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、それを該組成物を再びふるいにかけ(1.5mmメッシュサイズ)、潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mmの二平面で、両面に切子面があり、片面に刻み目がある。
（実施例4）
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む。
活性物質 50.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質をポリビニルピロリドンの20％水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmのふるいに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じふるいに再び通して指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
（実施例5）
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含む。
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約80.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmのふるいに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
（実施例6）
150mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む。
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
調製：
座剤練薬を融解させた後、その中に活性物質を均質に分布させ、その融解物をチルド型中に注ぐ。
（実施例7）
50mgの活性物質を含む懸濁剤
100mlの懸濁剤は下記成分を含む。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70％ソルビトール溶液 20.00g
香味料 0.30g
蒸留水を加えて 100mlへ
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。その中に撹拌しながらp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、その中に撹拌しながら活性物質を加えて均質に分布させる。グルコース、ソルビトール溶液及び香味料を添加して溶かした後、該懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含む。
（実施例8）
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 2.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
（実施例9）
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 10.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。

Claims (13)

  1. 下記一般式(I)の化合物
    Figure 2010534706
     （式中、
    Rは、下記式
    Figure 2010534706
     （式中、
    R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキルを表し、
    R2及びR3は、相互独立にH、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、
    かつ
    Aは、CH又はNを表す）
    の基を表し、
    かつヘテロ環式基
    Figure 2010534706
     は、下記式
    Figure 2010534706
     （ここで、前記式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ig)及び(Ij)のヘテロ環は、任意に、該5環の炭素原子のところで各場合ハロゲン、C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル、C2-4-アルケニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、アミノメチル、C1-3-アルキル-アミノメチル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノメチル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1若しくは2個の基で置換されていてもよく（該基は同一又は異なってよく、各炭素原子は1つの基だけを持つことができる）、かつ
    R4は、任意に1若しくは2個のメチル基で一置換若しくは二置換されていてもよい1H-ピリミジン-2,4-ジオニル若しくは2H-ピリダジン-3-オニル基又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基を表す）
    の基を表す）、
    並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  2. Rが、請求項1に記載の式（式中、
    R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ-C1-2-アルキルを表し、
    R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
    AはCH又はNを表す）
    の基を表し、
    かつヘテロ環式基
    Figure 2010534706
     が、下記式
    Figure 2010534706
     （ここで、前記式(Ia)、(Ic)及び(Id)のヘテロ環は、任意に該5環の炭素原子のところで、ハロゲン、C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1若しくは2個の基で置換されていてもよく（該基は同一又は異なってよく、各炭素原子は最高1つの基を持つ）、かつ
    R4は、任意に1若しくは2個のメチル基で一置換若しくは二置換されていてもよい1H-ピリミジン-2,4-ジオニル若しくは2H-ピリダジン-3-オニル基又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基を表す）
    の基を表し、
    ここで、任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基は、フェニル又はナフチル基（1〜3個のメチン基が各場合、窒素原子、又はチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイミダゾリル基と置き換わっていてもよい）を意味し、各場合、
    ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル若しくはヒドロキシ、
    C1-4-アルキルオキシ（任意に位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
    C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ若しくはC3-7-シクロアルキルアミノ（各場合、該5員〜7員シクロアルキル部分でメチレン基が酸素原子と置き換わっていてもよい）、
    C1-4-アルキル（アミノ若しくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、
    アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ若しくはC3-7-シクロアルキル-アミノ（前記C1-4-アルキル-アミノ-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基は、該アルキル部分で各場合、位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ若しくはC1-3-アルキル-スルホニルアミノ基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル、(C1-3-アルキル-アミノ)-カルボニル、[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-カルボニル若しくはC1-4-アルコキシ-カルボニル、
    C1-3-アルキルスルホニル、C1-3-アルキルスルフィニル若しくはC1-3-アルキルスルファニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、オキソイミダゾリジニル若しくはイミダゾリル（任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
    又は5員〜7員シクロアルキレンイミノ基（メチン基が酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-3-アルキルスルホニル)若しくは-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基と置き換わっていてもよく、かつ任意にさらなるメチン基がカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよい）
    で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
    さらに前記置換基は同一又は異なっていてよい、
    請求項1に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  3. Rが、請求項1に記載の式（式中、
    R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニルオキシ-C1-2-アルキル又はC1-4-アルコキシ-カルボニルオキシ-C1-2-アルキルを表し、
    R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はC1-2-アルキルを表し、かつ
    Aは、CH又はNを表す）
    の基を表し、
    かつヘテロ環式基
    Figure 2010534706
     が、下記式
    Figure 2010534706
     （ここで、前記ヘテロ環式基は、任意に該5環の炭素原子のところで、塩素、C1-2-アルキル、シアノ及びトリフルオロメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
    R4は、1若しくは2個のメチル基で一置換又は二置換されていてもよい1H-ピリミジン-2,4-ジオニル若しくは2H-ピリダジン-3-オニル基又は任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基を表す）
    の基を表し、
    ここで、任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイミダゾリル基を意味し、各場合、
    塩素、臭素、シアノ若しくはトリフルオロメチル、
    C1-4-アルキルオキシ（位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
    C5-7-シクロアルキルオキシ若しくはC5-7-シクロアルキルアミノ（さらに該5員〜7員シクロアルキル部分でメチレン基が各場合酸素原子と置き換わっている）、
    C1-4-アルキル（アミノ若しくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、
    アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ若しくはC3-5-シクロアルキル-アミノ（さらに前記C1-4-アルキル-アミノ-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基は、該アルキル部分で各場合、位置2からヒドロキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ若しくはC1-3-アルキル-スルホニルアミノ基で置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル、(C1-3-アルキル-アミノ)-カルボニル、[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-カルボニル、C3-5-シクロアルキル-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-カルボニル若しくはC1-4-アルコキシ-カルボニル、
    C1-3-アルキルスルホニル、C1-3-アルキルスルフィニル若しくはC1-3-アルキルスルファニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、オキソイミダゾリジニル若しくはイミダゾリル（任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
    又は5員〜7員シクロアルキレンイミノ基（ここで、メチン基が酸素若しくはイオウ原子又は-NH、-N(C1-3-アルキルスルホニル)若しくは-N(C1-3-アルキルカルボニル)基と置き換わっていてもよく、かつ任意にさらなるメチン基がカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよい）
    で一置換若しくは二置換されていてもよく、
    さらに前記置換基は同一又は異なっていてよい、
    請求項2に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  4. Rが、請求項1に記載の式（式中、
    R1は、H、tert.-ブチルカルボニルオキシメチル又はイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルを表し、
    R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
    Aは、CHを表す）
    の基を表し、
    かつヘテロ環式基
    Figure 2010534706
     が、下記式
    Figure 2010534706
     （ここで、前記ヘテロ環式基は任意に、フェニル環に隣接する5環の炭素原子のところでメチル基又はエチル基で置換されていてもよく、かつ
    R4は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す）
    の基を表し、
    ここで、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はイミダゾリル基を意味し、各場合、
    塩素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルファニル、2-オキソ-イミダゾリジニル、モルフォリン4-イル、ピペラジン-1-イル及び4-メチル-ピペラジン-1-イルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、さらに前記置換基は同一又は異なっていてよい、
    請求項3に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  5. Rが、請求項1に記載の式（式中、
    R1は、水素を表し、
    R2及びR3は、各場合塩素を表し、かつ
    Aは、基>CHを表す）
    の基を表し、
    かつヘテロ環式基
    Figure 2010534706
     が、下記式
    Figure 2010534706
     ここで、
    R4は、フェニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はイミダゾリル基を表し、各場合、1又は2個の塩素原子又はメチル若しくは2-オキソ-イミダゾリジニル基で置換されていてもよい）
    の基を表す、
    請求項4に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  6. 請求項1に記載の下記化合物：
    (1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
    (2) {[[1-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
    (3) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸、
    (4) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸、
    (5) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸及び
    (6) [((3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-{1-[6-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-1H-インドール-5-イル}-アミノ)-メチル]-ホスホン酸、
    並びにそのエナンチオマー、その混合物及びその塩。
  7. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
  8. 医薬組成物として使うための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. I型及びII型糖尿病の治療のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  10. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7に記載の塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
  11. I型及びII型糖尿病の治療に適した医薬組成物を調製するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7に記載の塩の使用。
  12. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7に記載の塩を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物の調製方法。
  13. 請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の調製方法であって、
    下記一般式(IV)
    Figure 2010534706
     （式中、R2、R3、X、Y、Z及びAは、請求項1の定義どおりである）
    の化合物を、下記一般式
    (R1-O-)2P(=O)-CH2-X
    （式中、Xは脱離基を表す）
    の化合物を用いてアルキル化し、
    かつ
    所望により該反応中に反応基を保護するために使用したいずれの保護基をも反応後若しくは反応と同時に切断し、及び／又は
    このようにして得られた一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
    このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に変換する
    ことを特徴とする前記方法。
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