DE19753522A1 - Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE19753522A1 DE1997153522 DE19753522A DE19753522A1 DE 19753522 A1 DE19753522 A1 DE 19753522A1 DE 1997153522 DE1997153522 DE 1997153522 DE 19753522 A DE19753522 A DE 19753522A DE 19753522 A1 DE19753522 A1 DE 19753522A1
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Indole der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert­ volle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine Cyanophenylgruppe enthält, stellen wertvolle Zwi­ schenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen all­ gemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C(=NH)-phe­ nylgruppe enthält, sowie deren Tautomere und deren Stereoiso­ mere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, ins­ besondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her­ stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe oder eine in-vivo in eine Carboxy­ gruppe überführbare Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine n-C2-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substitu­ iert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substitu­ ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy- oder Carboxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naph­ thylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Al­ kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia­ zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazin­ ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlen­ stoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder -jodid quar­ ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(carboxy-C1-3-al­ kyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Di-(carb­ oxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei die bei der Definition der Reste R3 und R4 vorstehend erwähn­ ten Carboxygruppen jeweils durch eine in-vivo in eine Carb­ oxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, oder
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe,
R5 eine Phenylaminocarbonyl-, Naphthylaminocarbonyl-, R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Ausnahme des Wasser­ stoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen be­ sitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine in 3-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-gruppe darstellen,
einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C1-3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte C1-3-Alkyl­ gruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylen­ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 ver­ knüpft ist, und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen­ falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phe­ nyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-al­ kenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maß­ gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen­ stoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Al­ kohol der Formel
R7-CO-O-(R8CR9)-OH,
in dem
R7 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab­ spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu­ tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonyl­ gruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbon­ yl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hex­ oxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxy­ carbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexa­ decyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl -C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenyl­ propoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy­ carbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder R7CO-O-(R8CR9)-O-CO-Gruppe, in der R7 bis R9 wie vorstehend er­ wähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er­ wähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Koh­ lenstoffatome enthalten, sowie Alkanoyl- und ungesättigten Al­ kylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Bu­ tyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe, eine n-C2-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substitu­ iert ist,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschie­ den sein können,
eine durch drei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Al­ kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia­ zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrida­ zinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Koh­ lenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder -jodid quarternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(carboxy-C1-3-al­ kyl)-amino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbo­ nyl-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Di-(carboxy-C1-3-alkyl)-ami­ nocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe,
R5 eine Phenylaminocarbonyl-, Naphthylaminocarbonyl-, R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Ausnahme des Wasser­ stoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen be­ sitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine in 3-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-gruppe darstellen,
einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und
der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C1-3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substi­ tuierte C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra in 5- oder 6-Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Al­ kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia­ zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazin­ ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlen­ stoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder -jodid quar­ ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkyl­ aminocarbonyl-, Di-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe sub­ stituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe,
R5 eine R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Aus­ nahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und
der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C1-3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substitu­ ierte C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleich­ zeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine in-vivo abspaltbare Gruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra in 5-Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Me­ thylgruppe substituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann,
R4 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
R5 eine R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Aus­ nahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
Rb eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine -COCH2- oder -COCH2CH2-Gruppe und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver­ fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
  • a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch die NH2-C(=NH)-Gruppe substituierte Phe­ nylgruppe darstellt:
    Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie eingangs definiert sind
    einer der Reste Rb' oder Rd' eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und
    der andere der Reste Rb' oder Rd' eine R2'-A-Gruppe, in der A wie eingangs erwähnt definiert ist und
    R2' eine durch eine Z1-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, in welcher
    Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl­ thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
    mit Ammoniak oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit Ammoniak oder mit einem Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammonium­ carbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispiels­ weise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwe­ felwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo­ genid.
  • b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine Carboxy­ gruppe und/oder Rb oder Rd eine NH2-C(=NH)-Gruppe enthalten:
    Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Rc wie eingangs erwähnt definiert ist,
    Ra', Rb'' und Rd'' die für Ra, Rb und Rd eingangs erwähnten Be­ deutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb­ oxylgruppe überführbare Gruppe enthält und/oder Rb oder Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe enthält,
    mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I übergeführt wird, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine Carboxygruppe und/oder Rb oder Rd eine NH2-C(=NH)-Gruppe enthalten.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei­ spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl­ gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti­ tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl­ silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger­ weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was­ ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält eine Verbindung der Formel III beispielsweise die tert. Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Amei­ sensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phos­ phorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem in­ erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol­ sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor­ säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö­ sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab­ gespalten werden.
Enthält eine Verbindung der Formel III beispielsweise die Benz­ yloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hy­ drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
  • c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine der ein­ gangs erwähnten in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Rc wie eingangs erwähnt definiert ist,
    Ra'', Rb''' und Rd''' die für Ra, Rb und Rd eingangs erwähnten Be­ deutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine Carboxygruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
    HO-R10 (V)
    in der
    R10 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt­ baren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O-(R8CR9)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
    oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-R11 (VI)
    in der
    R11 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt­ baren Reste für eine Carboxylgruppe und
    Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge­ misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel V, gegebenen­ falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon­ säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Tri­ phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo­ dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Di­ methylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umset­ zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo­ rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe­ schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl­ diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
  • d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, Rb'''' und Rd'''' die für Rb und Rd eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R2 eine durch eine NH2-C(=NH)-Grup­ pe substituierte Phenylgruppe darstellt, mit einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel
    Z3-R12 (VIII)
    in der
    R12 einen der bei der Definition des Restes R2 eingangs erwähn­ ten in vivo abspaltbaren Reste darstellt und
    Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace­ tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime­ thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natri­ umhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl­ diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchge­ führt.
  • e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 3-Stellung steht, R2 eine Cyanophen­ ylgruppe und A eine n-C1-3-Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe darstellen, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    Z4-CO-A'-R2' (X)
    in der
    R2' eine Cyanophenylgruppe,
    A' eine n-C2-3-Alkylengruppe, eine -CH2O- oder -CH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2' verknüpft ist, und
    Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dichlorethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumtrichlorid bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 80°C, durchge­ führt.
  • f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1-Stellung steht und A eine n-C1-3-Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbon­ ylgruppe ersetzt ist, eine -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra, Rc und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HO-CO-A'-R2'' (XII)
    in der
    R2'' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß R1 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs erwähnt definiert ist oder einen Schutzrest für eine Amidino­ gruppe darstellt und
    A' eine n-C2-3-Alkylengruppe, eine -CH2O- oder -CH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2' verknüpft ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und gegebenen­ falls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XII wird ge­ gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor­ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegehwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho­ kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri­ methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy­ droxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy­ droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra­ methyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-te­ tramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz­ triazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro­ pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
  • g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1- oder 3-Stellung steht, R2 eine Cyanophenylgruppe und A eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2- oder -CONHCH2CH2-Gruppe darstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste X1 oder X2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste X1 oder X2 eine HOOC-(CH2)n-Gruppe, in der
    n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H2N-(CH2)m-R2' (XIV)
    in der
    R2' eine Cyanophenylgruppe und
    m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, oder mit deren reaktionsfä­ higen Derivaten.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XIII wird ge­ gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor­ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh­ lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di­ methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc­ cinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor­ borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te­ trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen­ falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri­ din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu­ ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methy­ lenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer ter­ tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl­ amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
  • h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine C1-3-Alkoxycarbonyl-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe und R2 eine Cyanophenylgruppe darstellen:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X4-Y (XVI)
    in denen
    Rc wie eingangs erwähnt definiert ist,
    einer der Reste Rb''''' oder Rd''''' eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb''''' oder Rd''''' eine R2'-A-Gruppe, in der
    A wie eingangs erwähnt definiert ist und R2' eine Cyanophe­ nylgruppe darstellt,
    X3 eine HO-CO- oder HO7SO2-Gruppe, X4 ein Wasserstoffatom und Y eine C1-3-Alkyl- oder R3R4N-Gruppe oder
    X3 eine R4NH-Gruppe, X4 eine Phenylamino-, Naphthylamino- oder
    R6-Gruppe, wobei R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und R6 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und
    Y eine HO-CO- oder HO-SO2-Gruppe, wobei die Hydroxygruppe der HO-CO- oder HO-SO2-Gruppe zusammen mit dem Wassersoffatom einer Aminogruppe des Restes X4 auch eine weitere Kohlenstoff-Stick­ stoffbindung darstellen kann, bedeuten oder mit deren reak­ tionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer entsprechenden Säure wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlo­ rid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro­ furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Ge­ genwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethyl­ ester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phos­ phortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotria­ zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzo­ triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hy­ droxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos­ phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-mor­ pholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Ester, Isocyanate, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und gegebenenfalls vorzugsweise in Gegenwart einer ter­ tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl­ amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine reaktionsfähige Carboxylfunktion enthält, kann anschließend er­ forderlichenfalls mit einem entsprechenden Aminosäurederivat in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, welche wie vorstehend beschrieben erfolgt,
oder eine so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein reaktionsfähiges Sulfonamidwasserstoffatom enthält, kann anschließend erforderlichenfalls mit einem entsprechenden Halogencarbonsäurederivat in die gewünschte Verbindung der all­ gemeinen Formel I übergeführt werden.
Die anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Halogen­ carbonsäurederivat wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dime­ thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.buty­ lat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
  • i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Aminogruppe darstellt:
    Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Rb bis Rd wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl­ ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtem­ peratur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor­ zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I, die einen Pyridinylstickstoffatom enthält, so kann diese Verbindung mittels Alkylierung am Pyridinstickstoffatom quar­ ternisiert werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein aromatisch gebundenes Halogenatom enthält, so kann das Halogenatom in dieser Verbindung mittels Dehalogenierung durch ein Wasser­ stoffatom ersetzt werden.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem C1-3-Alkylhalogenid wie Methylbromid oder -jodid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetra­ hydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ge­ gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kalium­ carbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
Die anschließende Dehalogenierung erfolgt vorzugsweise hydro­ genolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kataly­ sators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungs­ mittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethyl­ formamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig bei Tempera­ turen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtempe­ ratur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs­ weise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami­ no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset­ zung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben­ zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra­ nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegen­ wart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar­ bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je­ doch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Ver­ wendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge­ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu­ ren zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be­ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos­ phin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te­ trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lö­ sungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen­ wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tempe­ raturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung und anschließende Umsetzung des so er­ haltenen Nitrils mit einem entsprechenden Alkohol oder Mercap­ tan in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff oder mit Schwefelwasserstoff und anschließender Alkylierung.
Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man beispielsweise durch Acylierung eines entsprechend substi­ tuierten Indols und anschließende Umsetzung des so erhaltenen Indols, das am Phenylring entsprechend substituiert ist, mit einem entsprechenden Amin oder durch Acylierung eines bereits durch die Ra-Gruppe entsprechend substituierten Indols.
Eine Ausgangsverbindung, die eine gegebenenfalls monosubstitu­ ierte Aminogruppe am Phenylring trägt, erhält man zweckmäßiger­ weise durch Acylierung eines entsprechenden Nitroindols, an­ schließende Reduktion und gegebenenfalls anschließende Alky­ lierung und/oder Arylierung des so erhaltenen Aminoindols.
Die hierfür erforderlichen Indolderivate erhält man nach li­ teraturbekannten Verfahren, z. B. durch Ringschluß eines ent­ sprechenden Acetals oder Dimethylaminovinylens.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren­ nen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren­ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson­ dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge­ misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös­ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op­ tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Man­ delsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels­ weise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka­ liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf­ ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine Cyanophenylgruppe enthält, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C(=NH)-phenylgruppe enthält, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wir­ kung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbon­ säure-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-phenyl-amid-hydrochlo­ rid,
B = 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid und
C = 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(4-thiazolylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material Plasma, aus humanem Citratblut
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt.
Durchführung
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di­ ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kon­ trolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm­ binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Verbin­ dungen A bis C bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxi­ schen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo­ tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung, von tie­ fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen­ embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Pro­ phylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Un­ terstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Bei­ spiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Lang­ zeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge­ stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina­ tion mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehre­ ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen­ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Was­ ser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetyl­ stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub­ stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb­ liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Verwendete Abkürzungen:
CDI = N,N'-Carbonyldiimidazol
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-bis(tetramethylen)-uro­ niumhexafluorophosphat
THF = Tetrahydrofuran.
Beispiel 1 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid a) 1-Methylindol-5-carbonsäuremethylester
In 200 ml DMSO werden 25 g (143 mMol) Indol-5-carbonsäureme­ thylester gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minu­ ten portionsweise mit 16.8 g (150 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Dabei steigt die Innentemperatur auf ca. 30°C. Man rührt anschließend noch 1 Stunde. Die Reaktionslösung färbt sich grün. Danach werden innerhalb von 15 Minuten 22.7 g (10 ml, 160 mMol) Methyliodid zugetropft, wobei die Innentempe­ ratur durch Kühlung auf 20°C gehalten wird. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei hellt sich die Farbe auf. Man gießt in 1.2 l Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 60°C.
Ausbeute: 26.9 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: 111-113°C.
b) 3-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid
Man löst 300 g (2.29 Mol) 4-Cyanobenzaldehyd in 560 ml Pyridin und gibt nacheinander 285 g (2.74 Mol) Malonsäure und 19.5 g (22,6 ml, 0.23 Mol) Piperidin zu. Dabei steigt die Innentempe­ ratur auf 40°C, und es bildet sich eine klare Lösung. Nach 30 Minuten Rühren wird noch 2.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Da­ bei fällt das Reaktionsprodukt aus. Anschließend wird auf 40°C abgekühlt und auf eine Lösung von 560 ml konz. Salzsäure in 3 l Eiswasser gegossen. Nach 20 Minuten Rühren wird der Nieder­ schlag abgesaugt und zweimal mit je 1 l Wasser gewaschen.
Ausbeute: 376 g (95% der Theorie),
Schmelzpunkt: 260-268°C.
Dieses Rohprodukt wird in 5.4 l 1N Kaliumkarbonat-Lösung gege­ ben und mit 120 g 5%igem Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert 40 Minuten bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar, neutralisiert mit 500 ml konzentrierter Salzsäure und abgesaugt.
Ausbeute: 291 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-144°C.
3.3 g (10 mMol) der erhaltenen Carbonsäure werden in 100 ml Chloroform suspendiert und mit 5.9 g (3.9 ml, 50 mMol) Thionyl­ chlorid versetzt. Man gibt 2 Tropfen DMF zu und erhitzt 4.5 Stunden zum Rückfluß. Dabei bildet sich ein klare Lösung. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand mit Ether und saugt ab.
Ausbeute: 3.47 g (99% der Theorie).
c) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure­ methylester
In 150 ml 1,2-Dichlormethan werden 22.7 g (0.17 Mol) Aluminium­ trichlorid suspendiert und unter Eiskühlung portionsweise mit 29 g (0.15 Mol) 3-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid versetzt, so daß die Innentemperatur 6°C nicht übersteigt. Man rührt eine Stunde unter Eiskühlung, wobei sich eine klare Lösung bildet. Anschließend werden unter Eiskühlung portionsweise 26.9 g (0.142 Mol) 1-Methylindol-5-carbonsäuremethylester zugesetzt. Man rührt und läßt dabei die Reaktionslösung langsam auf Raum­ temperatur erwärmen. Nach 3 Stunden bildet sich ein Nieder­ schlag, und es werden zum besseren Rühren 100 ml 1,2-Dichlor­ ethan zugesetzt. Nach weiteren 17 Stunden Rühren wird die Re­ aktionslösung unter Eiskühlung mit zerstoßenem Eis versetzt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird mit Ethanol verrührt und abgesaugt. Der Feststoff wird mit Essigester erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen, anschließend abgesaugt und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 30.4 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 182-183°C.
d) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure­ chlorid
25.1 g (72.5 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl)-indol-5-car­ bonsäuremethylester werden in 800 ml Acetonitril suspendiert und mit 40 g (28.5 ml, 0.20 Mol) Iodtrimethylsilan versetzt. Unter Lichtausschluß wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und die Reaktionslösung anschließend über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Man entfernt ca. 500 ml Lösungsmittel im Vakuum, setzt 1 l Essigester und 10 ml Wasser zu und extrahiert mit insgesamt 1 l 0.5N Natronlauge. Die wäßrige Phase wird mit Essigester gewaschen und anschließend mit 6N Salzsäure ange­ säuert. Der dabei entstandenen Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig kaltem Ethanol und Aceton nachgewaschen und bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 21 g (87% der Theorie).
3.3 g (10 mMol) der so erhaltenen 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl)-1-methyl-indol-5-carbonsäure werden in 100 ml Chloroform mit 5.9 g (3.9 ml, 50 mMol) Thionylchlorid und 2 Tropfen DMF 4.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand mit Ether und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 3.47 g (99% der Theorie).
e) Ethylaminoessigsäureethylester-hydrochlorid
In 250 ml THF werden bei -12°C 15.8 g (21.3 ml, 0.15 Mol) frisch kondensiertes Ethylamin gelöst. Unter Rühren werden 25 g (16.3 ml, 0.15 Mol) Bromessigsäureethylester zugetropft. Man läßt die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmit­ tel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essig­ ester/Methanol = 19 : 1) chromatographiert. Das so erhaltene gel­ be Öl wird in Ether gelöst und unter Rühren mit etherischer Salzsäure angesäuert. Nach Stehenlassen über Nacht wird abge­ saugt und getrocknet.
Ausbeute: 14.0 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-137°C
C6H13NO2 × HCl (167.64)
Berechnet:
C 42.99; H 8.42; N 8.36; Cl 21.15;
Gefunden:
C 42.97; H 8.35; N 8.54; Cl 21.12.
f) 3-[3-(4-Canophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid
Bei Raumtemperatur werden 1.05 g (3.00 mMol) 3-[3-(4-Cyanophen­ yl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäurechlorid gelöst in 15 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 500 mg (3.6 mMol) Ethylaminoessigsäureethylester-hydrochlorid und 1.2 g (1.7 ml, 12 mMol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan getropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Entfernen des Lö­ sungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen und mit Wasser, 0.2N Salzsäure und nochmals Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nach Trocknen über Natri­ umsulfat eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel (Pe­ trolether/Essigester = 1 : 9) chromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit Ether ver­ rieben, abgesaugt und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 154-156°C
C26H27N3O4 (445.52)
Berechnet:
C 70.10; H 6.11; N 9.43;
Gefunden:
C 69.86; H 6.14; N 9.37.
g) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbon­ säure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid
Bei -5°C wird in 25 ml Ethanol Chlorwasserstoff-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Man gibt unter Rühren 680 mg (1.53 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid zu und läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird das Lösungsmittel im Va­ kuum entfernt und der Rückstand in 30 ml absolutem Ethanol auf­ genommen. Es werden 1.5 g fein gemörsertes Ammoniumkarbonat zu­ gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfer­ nen des Lösungsmittel im Vakuum wird an Kieselgel (Dichlorme­ than/Methanol = 8 : 2) chromatographiert. Der so erhaltene Schaum wird mit Ether verrührt und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 540 mg (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145-160°C
C26H30N4O4 (462.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463
C26H30N4O4 × HCl × 1.5 H2O (526.04)
Berechnet:
C 59.37; H 6.51; N 10.65;
Gefunden:
C 59.45; H 6.32; N 10.60.
Beispiel 2 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-hy­ droxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid
In 10 ml Ethanol werden 368 mg (0.70 mMol) 3-[3-(4-Amidino­ phenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbon­ ylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid gelöst und 2.1 ml 1N Natron­ lauge zugesetzt. Man rührt 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und verdünnt mit Wasser auf ein Volumen von 40 ml. Danach wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 7.2 eingestellt. Das so gefällte Produkt wird abgesaugt, nochmals in Dioxan suspendiert und mit 0.1N Salzsäure versetzt bis eine klare Lösung entsteht. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit Ether verrührt, abgesaugt und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 270 mg (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135-140°C
C24H26N4O4 (434.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 435.
Beispiel 3 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-pro­ pyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-160°C
C27H32N4O4 (476.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477
C27H32N4O4 × HCl × H2O (531.06)
Berechnet:
C 61.07; H 6.64; N 10.55;
Gefunden:
C 60.75; H 6.53; N 10.65.
Beispiel 4 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 236-239°C (Zers.)
C25H28N4O4 (448.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449
C25H28N4O4 × HCl × H2O (503.00)
Berechnet:
C 59.70; H 6.21; N 11.14; Cl 7.05;
Gefunden:
C 59.74; H 6.35; N 11.10; Cl 7.10.
Beispiel 5 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydro­ chlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-propyl-amid
1.9 g (4.1 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylin­ dol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-propyl-amid (hergestellt analog Beispiel 1) werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 12.3 ml 1N Natronlauge versetzt. Man rührt 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert anschließend mit 1N Salzsäure. Man setzt Wasser zu, rührt über Nacht, kühlt dann mit Eis und saugt den Niederschlag ab.
Ausbeute: 1.7 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-175°C.
b) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid
In 50 ml THF werden 1.7 g (3.9 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-hydroxycarbonylmethyl-N-pro­ pyl-amid gelöst und unter Rühren mit 0.87 g (0.95 ml, 8.6 mMol) N-Methylmorpholin versetzt. Man kühlt auf -30°C ab, tropft 0.62 ml (4.6 mMol) Chlorameisensäureisobutylester zu und rührt bei Raumtemperatur 45 Minuten. Anschließend werden bei -30°C 0.6 g (4.3 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid zugegeben und über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt in Wasser auf und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrock­ net. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird aus Es­ sigester kristallisiert.
Ausbeute: 1.1 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 121-123°C
C29H32N4O5 (516.60)
Massenspektrum: M⁺ = 516.
c) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbon­ säure-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethylaminocar­ bonylmethyl-N-propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammo­ niumkarbonat.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 136-138°C
C29H35N5O5 (533.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.
Beispiel 6 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-200°C
C27H31N5O5 (505.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506.
Beispiel 7 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242-249°C (Zers.)
C28H34N4O4 (490.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491
C28H34N4O4 × HCl × H2O (545.09)
Berechnet:
C 61.70; H 6.84; N 10.28;
Gefunden:
99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019753522 00004 99880C 61.98; H 6.60; N 10.47.
Beispiel 8 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-241°C (Zers.)
C26H30N4O4 (462.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463
C26H30N4O4 × HCl × H2O (517.03)
Berechnet:
C 60.40; H 6.43; N 10.84; Cl 6.86;
Gefunden:
C 60.30; H 6.58; N 10.58; Cl 6.85.
Beispiel 9 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-pen­ tyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120-130°C
C29H36N4O4 (504.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 505
C29H36N4O4 × HCl × H2O (559.12)
Berechnet:
C 62.30; H 7.03; N 10.02;
Gefunden:
C 62.30; H 6.89; N 10.17.
Beispiel 10 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-248°C (Zers.)
C27H32N4O4 (476.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.
Beispiel 11 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-iso­ propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183-187°C
C27H32N4O4 (476.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.
Beispiel 12 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-209°C (Zers.)
C25H28N4O4 (448.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449
C25H28N4O4 × HCl × 1.5 H2O (512.01)
Berechnet:
C 58.65; H 6.30; N 10.94;
Gefunden:
C 58.85; H 6.22; N 10.62.
Beispiel 13 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl)-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclo­ propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-160°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 475
C27H30N4O4 (474.57)
C27H30N4O4 × HCl × 1.5 H2O (538.05)
Berechnet:
C 60.27; H 6.37; N 10.41;
Gefunden:
C 60.30; H 6.49; N 10.43.
Beispiel 14 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 278-280°C
C25H26N4O4 (446.51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 447
Beispiel 15 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclo­ hexyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-200°C (Sinterung)
C30H36N4O4 (516.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517
C30H36N4O4 × HCl × 2 H2O (589.14)
Berechnet:
C 61.16; H 7.01; N 9.51;
Gefunden:
C 61.18; H 6.95; N 9.46.
Beispiel 16 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 245-247°C (Zers.)
C28H32N4O4 (488.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489
C28H32N4O4 × HCl × 1.5 H2O (552.08)
Berechnet:
C 60.92; H 6.57; N 10.15;
Gefunden:
C 61.00; H 6.62; N 10.01.
Beispiel 17 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-(1-pyrrolidin)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-(1-pyrrolidin)-amid mit etha­ nolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215-220°C
C24H26N4O2 (402.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 403
C24H26N4O2 × HCl × 1.5 H2O (465.99)
Berechnet:
C 61.86; H 6.49; N 12.02;
Gefunden:
C 61.41; H 6.34; N 11.72.
Beispiel 18 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl)-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-dime­ thylaminoethyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 59% der Theorie,
Schmelzpunkt: 147-150°C
C28H35N5O4 (505.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 506
Beispiel 19 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlo­ rid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlorid.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210-220°C
C26H31N5O4 (477.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478.
Beispiel 20 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl)-1-methylindol-5-carbonsäure-N-phenyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 219-225°C
C26H24N4O2 (424.51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 425.
Beispiel 21 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid
1.4 g (2.84 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylin­ dol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 850 mg (1.2 ml, 8.5 mMol) Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung werden ca. 2 g Schwe­ felwasserstoff-Gas eingeleitet. Man läßt über Nacht bei Raum­ temperatur rühren, leitet dann Stickstoff durch die Lösung und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rück­ stand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach Trocknung über Magne­ siumsulfat und Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhält man 1.45 g Feststoff, der in 50 ml Aceton suspendiert und mit 4 g (28 mMol) Methyliodid über Nacht gerührt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhält man 1.95 g schaumiges Pro­ dukt. Dieses wird in einer Mischung aus 70 ml Ethanol und 20 ml Dichlormethan suspendiert und mit 1.3 g (17 mMol) Ammoniumace­ tat versetzt. Man rührt über Nacht, erhitzt anschließend noch 8 Stunden auf 40°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/­ Methanol = 17 : 3). Das so erhaltene Produkt wird mit Ether ver­ rührt.
Ausbeute: 1.3 g (69% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148-155°C (Zers.)
C30H30N4O4 (510.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 511.
Beispiel 22 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl)-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid in Dioxan.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-249°C (Zers.)
C28H26N4O4 (482.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483.
Beispiel 23 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-phenyl-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-N-phenyl-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyljodid und Ammo­ niumacetat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-150°C
C31H32N4O4 (524.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 525.
Beispiel 24 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-phe­ nyl-amid-hydroiodid mit Natronlauge und verdünnter Salz­ säure.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 277-279°C (Zers.)
C29H28N4O4 (496.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 497
C29H28N4O4 × HCl × H2O (551.05)
Berechnet:
C 63.21; H 5.67; N 10.17; Cl 6.43;
Gefunden:
C 63.18; H 5.62; N 10.19; Cl 6.56.
Beispiel 25 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-205°C (Zers.)
C33H31N5O4 (561.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 562.
Beispiel 26 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydroiodid mit Natronlauge und anschließendes Behandeln mit verdünnter Salzsäure.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-195°C (Zers.)
C31H27N5O4 (533.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.
Beispiel 27 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid
In einer Schutzgasatmosphäre werden analog Beispiel 1f 1.4 g (4.0 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-car­ bonsäurechlorid in 30 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 880 mg (0.63 ml, 4.4 mMol) Iodtrimethylsilan versetzt. Man ent­ fernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in 10 ml Dichlormethan auf und gibt die so erhaltene Lösung unter Eis­ kühlung zu einer Lösung von 540 mg (3.0 mMol) N-(2-Pyridyl)-gly­ cinethylester und 1.55 g (2.1 ml, 12 mMol) Ethyl-diisopro­ pylamin in 10 ml Dichlormethan. Nach 3 Stunden Rühren bei Raum­ temperatur wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhal­ tene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlorme­ than/Essigester = 3 : 1) und mit Essigester verrieben.
Ausbeute: 940 mg (48% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-182°C
C29H26N4O4 (494.55)
Berechnet:
C 70.43; H 5.30; N 10.93;
Gefunden:
C 70.06; H 5.36; N 11.16.
b) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbon­ säure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl)-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155-160°C
C29H29N5O4 (511.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512
C29H29N5O4 × HCl × 1.5 H2O (575.07)
Berechnet:
C 60.57; H 5.78; N 12.18;
Gefunden:
C 60.83; H 5.70; N 11.95.
Beispiel 28 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-200°C (Zers.)
C27H25N5O4 (483.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484.
Beispiel 29 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-methoxycarbonyl­ ethyl)-N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat unter Umesterung.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 135-140°C
C30H31N5O4 (525.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526.
Beispiel 30 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170°C (Zers.)
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 31 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-N-(2-pyridyl)-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(3-ethoxycarbonylpro­ pyl)-N-(2-pyridyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 35% der Theorie,
Schmelzpunkt: 50-55°C
C31H33N5O4 (539,64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ - 540.
Beispiel 32 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
250 mg (0.36 mml) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methyl­ indol-5-carbonsäure-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-N-(2-pyri­ dyl)-amid-hydroiodid werden in 6 ml 6N Salzsäure 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt vom Unlöslichen ab, befreit das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum, und kristallisiert den Rückstand aus Aceton.
Ausbeute: 120 mg (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-228°C
C29H29N5O4 (511.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 33 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion­ yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-py­ ridyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-170°C (sintert ab 145°C)
C29H29N5O4 (511.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512
C29H29N5O4 × HCl × 2 H2O (584.08)
Berechnet:
C 59.64; H 5.87; N 11.99;
Gefunden:
C 59.45; H 5.78; N 11.73.
Beispiel 34 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(3-pyridyl)-amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-(3-pyridyl)-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C
C27H25N5O4 (483.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484
C27H25N5O4 × 2 HCl × 0.5 H2O (565.47)
Berechnet:
C 57.35; H 4.99; N 12.39;
Gefunden:
C 57.30; H 5.24; N 12.10.
Beispiel 35 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-pyrimidinyl)-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(4-pyrimidinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 53% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-205°C (sintert ab 150°C)
C28H28N6O4 (512.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513.
Beispiel 36 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(4-pyrimidinyl)-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-N-(4-pyrimidinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-150°C (sintert ab 130°C)
C29H30N6O4 (526.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527.
Beispiel 37 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-tert.butoxycarbonylethyl)-N-(4-pyrimidin)-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-tert.butoxycarbonyl­ ethyl)-N-(4-pyrimidinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyl­ iodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-185°C (Zers.)
C31H34N6O4 (554.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 555.
Beispiel 38 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-(4-pyrimidinyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 32 durch saure Hydrolyse von 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-tert.butoxycarbonylethyl)-N-(pyrimidin-4-yl)-amid-hydro­ iodid mit 6N Salzsäure.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-210°C (Zers.)
C27H26N6O4 (498.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.
Beispiel 39 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(3-methoxycarbonylpropyl)-N-(pyrimidin-4-yl)-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(3-methoxycarbonylpro­ pyl)-N-(pyrimidin-4-yl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: 58-60°C
C29H30N6O4 (526.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527.
Beispiel 40 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(2-pyrimidin)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(ethoxycarbonylme­ thyl)-N-(2-pyrimidinyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammo­ niumkarbonat als untrennbares 1 : 1-Gemisch von 3-[3-(4-Amidino­ phenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäureethylester und der Titelverbindung.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160-170°C
C28H28N6O4 (512.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513.
Beispiel 41 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-N-(2-pyrimidinyl)-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230°C (Zers.)
C26H24N6O4 (484.52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485.
Beispiel 42 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-pyridazinyl)-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-N-(3-pyridazinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 29% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-155°C (Sinterung)
C29H30N6O4 (526.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527.
Beispiel 43 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-(3-pyridazinyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-N-(3-pyridazinyl)-amid-hydroiodid.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 165°C Zers.
C27H26N6O4 (498.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.
Beispiel 44 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl)-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-me­ thyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 96-98°C
C25H28N4O4 (448.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449.
Beispiel 45 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-methyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-methyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 249-251°C
C23H24N4O4 (420.47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 421.
Beispiel 46 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfonsäu­ re-N-(4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid a) 1-Trifluoracetylindolin-5-sulfonsäure-N-(4-chlorphe­ nyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid
Zu einer Lösung von 6.0 g (50 mMol) Indolin in 30 ml Dichlorme­ than werden bei Raumtemperatur 8.4 ml (12.6 g, 60 mMol) Tri­ fluoressigsäureanhydrid getropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, wäscht die Reaktionslösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wird bei 0-4°C portionsweise innerhalb 25 Minuten zu 6.9 ml (12.1 g, 104 mMol) Chlorsulfonsäure gegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, anschließend 18 Stunden bei Raumtem­ peratur und 8 Stunden bei 70°C. Die zähe Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmit­ tel im Vakuum befreit. Nach weiterer rascher chromatischer Rei­ nigung an Kieselgel wird das erhaltene Produkt in 20 ml Pyridin gelöst und mit 4.4 g (21 mMol) N-(4-Chlorphenyl)-glycinethyl­ ester versetzt. Man erhitzt 2 Stunden auf 100°C, entfernt an­ schließend das Lösungsmittel im Vakuum und setzt Wasser und verdünnter Salzsäure zu. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur weite­ ren Reinigung an Kieselgel (Toluol/Essigester = 7 : 3) chromato­ graphiert.
Ausbeute: 7.2 g (29% der Theorie).
b) Indol-5-sulfonsäure-N-(4-chlorphenyl)-N-hydroxycarbonylme­ thyl-amid
7.1 g (15 mMol) 1-Trifluoracetylindolin-5-sulfonsäure-N-(4-chlor­ phenyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid wird in einer Mischung aus 220 ml Dioxan und 220 ml Methanol gelöst und bei Raumtempe­ ratur mit 60 ml 1N Natronlauge über Nacht gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt in Dichlormethan und we­ nig Methanol auf. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Dioxan ge­ löst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 4.5 g (20 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt. Man rührt 4 Stun­ den bei Raumtemperatur, saugt anschließend vom Unlöslichen ab, engt das Filtrat bis zur Trockene ein und chromatographiert an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol = 100 : 0 bis 92 : 8).
Ausbeute: 1.8 g (33% der Theorie).
c) 1-Methylindol-5-sulfonsäure-N-(4-chlorphenyl)-N-methoxycar­ bonylmethyl-amid
Zu einer Lösung von 0.6 g (1.6 mMol) Indol-5-sulfonsäure-N-(4-chlor­ phenyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-amid in 10 ml DMSO werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 140 mg (3.2 mMol) Natrium­ hydrid gegeben und 1.5 Stunden gerührt. Man gibt 2 ml (3 g, 22 mMol) Methyliodid zu und rührt noch 1.5 Stunden. Danach wird auf 150 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essigester = 9 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 430 mg (69% der Theorie).
d) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfon­ säure-N-(4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid
Analog Beispiel 1c werden 900 mg (2.3 mMol) 1-Methylindol-5-sul­ fonsäure-N-(4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid einer Friedel-Crafts-Acyclierung mit 3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionsäurechlorid unterworfen.
Ausbeute: 540 mg (44% der Theorie).
e) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfon­ säure-N-(4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydro­ chlorid
Analog Beispiel 1g werden 250 mg (0.46 mMol) 3-[3-(4-Cyano­ phenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfonsäure-N-(4-chlorphen­ yl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid mit etherischer Salzsäure und anschließend mit Ammoniumkarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 0.160 mg (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 132-134°C
C29H29ClN4O5S (581.10)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 583, 581.
Beispiel 47 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfonsäu­ re-N-(4-chlorphenyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl)-1-methylindol-5-sulfonsäure-N-(4-chlor­ phenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 236°C (Zers.)
C27H25ClN4O5S (553.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 555, 553.
Beispiel 48 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfonsäu­ re-N-phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid
0.11 g (0.18 mMol) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methyl­ indol-5-sulfonsäure-N-(4-chlorphenyl)-N-hydroxycarbonylmethyl­ amid-hydrochlorid werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 0.11 g Palladium/Kohle (10%ig) sowie 0.3 ml (1.9 mMol) Tri­ ethylamin versetzt. Man hydriert die Reaktionslösung im Parr- Schüttler 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff­ druck von 3.4 bar. Man entfernt den Katalysator durch Filtra­ tion, gibt 6.3 ml 1N Salzsäure zu, entfernt dann das Lösungs­ mittel im Vakuum, verreibt mit Wasser und trocknet.
Ausbeute: 60 mg (60% der Theorie), C27H26N4O5S (518.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 519.
Beispiel 49 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-va­ leryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 1-Methyl-5-nitroindol
Zu einer Lösung von 50 g (0.31 Mol) 5-Nitroindol in 500 ml DMF werden bei Raumtemperatur 56 g (0.50 Mol) Kalium-tert.butylat gegeben. Man rührt 30 Minuten und tropft anschließend bei 5°C eine Lösung von 37.7 ml (85 g, 0.60 Mol) Methyliodid in 50 ml DMF zu. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und noch 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach werden nochmals 14 g (0.12 Mol) Kalium-tert.butylat zugegeben und 9.5 ml (0.15 Mol) Methyliodid. Nach 20 Stunden rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Na­ triumsulfat, engt bis zur Trockene ein und verreibt mit Ether.
Ausbeute: 50 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169°C.
b) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyll-1-methyl-5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 1c durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 3-(4-Cyanophenyl)-propionsäure­ chlorid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 237°C.
c) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 48 durch katalytische Hydrierung von 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-nitroindol in DMF.
Ausbeute: 95% der Theorie,
Schmelzpunkt: 228-230°C (Zers.).
d) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-5-indolamin
Zu einer Lösung von 5.0 g (16 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methyl-5-indolamin in 30 ml DMF werden 4.4 ml (3.2 g, 25 mMol) Ethyldiisopropylamin und 2.3 ml (4.1 g, 19 mMol) Iod­ essigsäureethylester gegeben. Man rührt bei 100°C über Nacht, entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) und verreibt den nach erneutem Entfernen des Lösungsmittels erhal­ tenen Rückstand mit Ether.
Ausbeute: 5.9 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 127°C.
e) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-va­ leryl-1-methyl-5-indolamin
Zu einer Lösung von 0.70 g (1.8 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin und 0.55 ml (0.40 g, 4.0 mMol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan werden 0.22 ml (0.22 g, 1.9 mMol) Valerylchlorid zugetropft. Man erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) und verreibt den nach erneutem Entfernen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand mit Ether.
Ausbeute: 0.65 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-132°C.
f) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-va­ leryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 132°C (Zers.)
C28H34N4O4 (490.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491.
Beispiel 50 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl-N-va­ leryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: 226-228°C (Zers.)
C26H30N4O4 (462.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463.
Beispiel 51 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cy­ clohexylcarbonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcar­ bonyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C30H36N4O4 (516.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517.
Beispiel 52 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl-N-cy­ clohexylcarbonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcar­ bonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C28H32N4O4 (488.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489.
Beispiel 53 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-ben­ zoyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 164°C (Zers.)
C30H30N4O4 (510.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 511.
Beispiel 54 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl-N-ben­ zoyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 280°C
C28H26N4O4 (482.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483.
Beispiel 55 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-me­ thoxyphenylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-methoxyphen­ ylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115°C (Zers.)
C31H32N4O5 (540.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 541.
Beispiel 56 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-methoxyphenylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-methoxyphen­ ylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 228°C (Zers.)
C29H28N4O5 (512.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513.
Beispiel 57 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2-naphthylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-naphthylcar­ bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172°C (Zers.)
C34H32N4O4 (560.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 561.
Beispiel 58 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(2-naphthylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-naphthylcar­ bonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 236-238°C (Zers.)
C32H28N4O4 (532.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533.
Beispiel 59 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(2-furoyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-furoyl)-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140°C (Zers.)
C28H28N4O5 (500.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501.
Beispiel 60 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(2-furoyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-furoyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 278°C
C26H24N4O5 (472.51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 473.
Beispiel 61 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-py­ ridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120°C (Zers.)
C29H29N5O4 (511.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 62 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 275°C
C27H25N5O4 (483.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484.
Beispiel 63 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 116°C (Zers.)
C29H29N5O4 (511.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 512.
Beispiel 64 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 268°C (Zers.)
C27H25N5O4 (483.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484.
Beispiel 65 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-py­ ridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-me­ thyl-5-indolamin
Eine Lösung von 2.0 g (6.0 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-1-methyl-5-indolamin (Beispiel 49c) und 0.76 ml (0.7 g, 7.0 mMol) Acrylsäureethylester in 15 ml Eisessig werden 6 Stun­ den zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Va­ kuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Was­ ser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge­ trocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 17 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 0.5 g (19% der Theorie).
b) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49e aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-methyl-5-indolamin und Ni­ cotinsäurechlorid.
Ausbeute: 88% der Theorie (schaumiges Produkt).
c) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-py­ ridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120°C (Zers.)
C30H31N5O4 (525.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526.
Beispiel 66 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-(3-py­ ridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 67 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(4-thiazolylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-thiazolylcar­ bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160°C (Zers.)
C27H27N5O4S (517.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 518.
Beispiel 68 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(4-thiazolylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-thiazolyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 280°C
C25H23N5O4S (489.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.
Beispiel 69 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150°C (Zers.)
C33H31N5O4 (561.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 562.
Beispiel 70 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170°C (Zers.)
C31H27N5O4 (533.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.
Beispiel 71 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-methoxycarbonylmethylamino­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-di­ hydroiodid
Hergestellt analog Beispielen 49 und 21 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-methoxycarbonylmethylamino­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115°C (Zers.)
C34H32N6O5 (604.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 605.
Beispiel 72 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethylamino­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-di­ hydroiodid
Eine Lösung von 0.4 g (0.5 mMol) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chino- Iinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-dihydroiodid in 5 ml Metha­ nol und 5 ml Dioxan werden mit 3.2 ml 1N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, trocknet den Rückstand im Vakuum über Kaliumhydroxid verreibt mit Ethanol und Dichlormethan.
Ausbeute: 0.33 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: 90°C (Zers.)
C33H30N6O5 (590.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591.
Beispiel 73 1-{3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolyl}-3-phe­ nyl-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-phenylaminocarbonyl-1-methyl-5-indolamin
Eine Lösung von 0.90 g (2.3 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin (Beispiel 49d) und 0.26 ml (0.29 g, 2.4 mMol) Phenylisocyanat in 30 ml Di­ chlormethan werden über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Man gibt nochmals 0.15 ml (1.4 mMol) Phenylisocyanat zu und erhitzt wei­ tere 3 Stunden zum Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essig­ ester = 7 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 0.80 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 78°C.
b) 1-{3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolyl}-3-phe­ nyl-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenylaminocar­ bonyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210°C (Zers.)
C28H25N5O3 (479.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 480.
Beispiel 74 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-phenylaminocarbonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 1-{3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolyl}-3-phenyl-imidazo­ lidin-2,4-dion-hydrochlorid.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190°C (Zers.)
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 75 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-me­ thyl-5-indolamin
Zu einer Lösung von 1.7 g (5.6 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methyl-5-indolamin (Beispiel 49c) in 50 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur portionsweise 0.9 g (5.8 mMol) Butan­ sulfonsäurechlorid gegeben. Anschließend erhitzt man 1 Stunde auf 110°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der er­ haltene Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt und zügig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Pha­ sen werden über Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und der erhaltene Rückstand mit Ether verrieben.
Ausbeute: 2.0 g (84% der Theorie),
C23H25N3O3S (423.53)
Schmelzpunkt: 184°C
Berechnet:
C 65.22; H 5.94; N 9.92;
Gefunden:
C 64.95; H 6.06; N 9.79.
b) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80°C (Zers.)
C23H28N4O3S (440.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 441.
Beispiel 76 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-N-ethoxycar­ bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-N-ethoxycar­ bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin
Zu einer Lösung von 1.4 g (3.3 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-butylsulfonyl-1-methyl-5-indolamin (Beispiel 75a) in 25 ml DMF werden bei Raumtemperatur 0.39 g (3.5 mMol) Kalium-tert.butylat gegeben und 1 Stunde gerührt. Anschließend tropft man 0.39 ml (0.59 g, 3.5 mMol) Bromessigsäureethylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungs­ mittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kiesel­ gel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1).
Ausbeute: 1.3 g (77% der Theorie),
C27H31N3O5S (509.63)
Schmelzpunkt: 144°C
Berechnet:
C 63.63; H 6.13; N 8.24;
Gefunden:
C 63.53; H 6.25; N 8.05.
b) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-N-ethoxy­ carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-cy­ anophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150°C (Zers.)
C27H34N4O5S (526.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527.
Beispiel 77 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-N-hydroxycar­ bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-N-ethoxycarbonylme­ thyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 186-188°C (Zers.)
C25H30N4O5S (498.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499
C25H30N4O5S × HCl (535.07)
Berechnet:
C 56.11; H 5.83; N 10.47;
Gefunden:
C 56.33; H 5.97; N 10.44.
Beispiel 78 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 120°C (Zers.)
C26H26N4O3S (474.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 475.
Beispiel 79 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-N-ethoxycar­ bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispielen 76 und 21 aus 3-[3-(4-Cyanophe­ nyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammo­ niumacetat.
Ausbeute: 51% der Theorie,
Schmelzpunkt: 226°C (Zers.)
C30H32N4O5S (560.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 561.
Beispiel 80 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-N-hydroxy­ carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-N-ethoxycarbonylme­ thyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 277°C (Zers.)
C28H28N4O5S (532.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533.
Beispiel 81 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 275°C
C25H24N4O3S (460.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461.
Beispiel 82 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-ethoxycar­ bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C29H30N4O5S (546.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 547.
Beispiel 83 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-hydroxy­ carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylme­ thyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 95% der Theorie,
Schmelzpunkt: 276-278°C (Zers.)
C27H26N4O5S (518.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 519.
Beispiel 84 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[5-chlor-2-(methoxycarbo­ nylmethyloxy)-phenylsulfonyl]-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid a) 5-Chlor-2-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenylsulfonsäurechlo­ rid
Zu 3.3 ml (5.8 g, 50 mMol) Chlorsulfonsäure werden portions­ weise bei Raumtemperatur unter Rühren 1 g (5.0 mMol) 4-Chlor­ phenoxyessigsäuremethylester gegeben. Danach wird 10 Minuten auf 70°C erhitzt. Anschließend gießt man auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Ausbeute: 1.3 g (87% der Theorie; öliges Produkt, das beim Reiben kristallisiert).
b) N-[5-Chlor-2-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenylsulfo­ nyl]-3-[3-(4-cyanophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methyl-5-indolamin und 5-Chlor-2-(methoxycarbonylme­ thyloxy)-benzolsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 224-225°C.
c) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[5-chlor-2-(methoxycar­ bonylmethyloxy)-phenylsulfonyl]-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-N-[5-Chlor-2-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenylsulfonyl]-1-me­ thyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180°C (Zers.)
C28H27ClN4O6S (583.07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 585, 583.
Beispiel 85 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[5-chlor-2-(methoxycarbon­ ylmethyloxy)-phenylsulfonyl]-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-[5-chlor-2-(methoxycarbonylmethyloxy)-phe­ nylsulfonyl]-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C27H25ClN4O6S (569.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 571, 569.
Beispiel 86 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 244°C (Zers.)
C25H22Cl2N4O3S (529.45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533, 531, 529.
Beispiel 87 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfon­ yl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammo­ niumacetat.
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 130°C (Zers.)
C29H28Cl2N4O5S (615.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 619, 617, 615.
Beispiel 88 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfon­ yl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 95% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 272°C
C27H24Cl2N4O5S (587.49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591, 589, 587.
Beispiel 89 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenyl­ sulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenylsulfo­ nyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 192°C (Zers.)
C25H23Cl2N5O3S (544.47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 548, 546, 544.
Beispiel 90 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenyl­ sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydro­ iodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio­ nyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenylsulfonyl)-N-ethoxycarbonyl­ methyl-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyl­ iodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220°C (Zers.)
C29H29Cl2N5O5S (630.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 634, 632, 630.
Beispiel 91 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenyl­ sulfonyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenylsul­ fonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 270°C
C27H25Cl2N5O5S (602.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 606, 604, 602.
Beispiel 92 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenylsul­ fonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat unter Sulfonamidspaltung.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120°C (Zers.)
C23H26N4O3 (406.49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407.
Beispiel 93 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indol­ amin-hydrochlorid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 188°C (Zers.)
C21H22N4O3 (378.44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 379.
Beispiel 94 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2,4,6-trimethylphenylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128°C (Zers.)
C28H30N4O3S (502.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 503.
Beispiel 95 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(2,4,6-trimethyiphenylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hy­ droiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2,4,6-trimethylphenylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyl­ iodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100°C (Zers.)
C32H36N4O5S (588.73)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 589.
Beispiel 96 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2,4,6-trime­ thylphenylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 270°C
C30H32N4O5S (560.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 561.
Beispiel 97 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(1-naphthylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-naphthylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammonium­ acetat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230°C (Zers.)
C33H32N4O5S (596.71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 597.
Beispiel 98 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(1-naphthylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-naphthylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 275°C
C31H28N4O5S (568.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 569.
Beispiel 99 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(2-pyridylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 233°C (Zers.)
C28H29N5O5S (547.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 548.
Beispiel 100 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 232°C (Zers.)
C26H25N5O5S (519.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 520.
Beispiel 101 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(5-iso­ chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(5-isochinolin­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C32H31N5O5S (597.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.
Beispiel 102 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(5-isochinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(5-isochinolin­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 232°C (Zers.)
C30H27N5O5S (569.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 570.
Beispiel 103 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(4-benzthiazolylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-benzthiazol­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175°C (Zers.)
C30H29N5O5S2 (603.72)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 604.
Beispiel 104 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(4-benzthiazolylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-benzthiazol­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240°C (Zers.)
C28H25N5O5S2 (575.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 576.
Beispiel 105 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfo­ nyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 191°C (Zers.)
C28H25N5O3S (511.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 106 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl­ sulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Schmelzpunkt: 92°C (Zers.)
C32H31N5O5S (597.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.
Beispiel 107 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl­ sulfonyl)-1-methyl-5-indolamin.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: 132°C (Zers.)
C30H27N5O5S (569.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 570.
Beispiel 108 3-{3-[4-(N-Methoxycarbonyl)-amidinophenyl]-propionyl}-N-eth­ oxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin
Zu einer Lösung von 0.50 g (0.79 mMol) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin (Beispiel 106) und 0.19 g (1.75 mMol) Natri­ umkarbonat in 10 ml THF und 10 ml Wasser werden bei Raumtempe­ ratur unter starkem Rühren 0.07 ml (87 mg, 0.92 mMol) Chlor­ ameisensäuremethylester getropft. Man führt 24 Stunden und fil­ triert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und über Kie­ selgel (Essigester) filtriert.
Ausbeute: 0.45 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 100°C (Zers.)
C34H33N5O7S (655.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 656.
Beispiel 109 3-{3-[4-(N-Benzyloxycarbonyl)-amidinophenyl]-propionyl}-N-eth­ oxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin (Beispiel 106) und Chlorameisensäurebenzyl­ ester.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 112°C (Zers.)
C40H37N5O7S (731.83)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 732.
Beispiel 110 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethylamino­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hy­ droiodid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethylamino­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin
Zu einer Lösung von 0.55 g (1.0 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin in 20 ml DMF werden 0.25 g (1.4 mMol) CDI ge­ geben und 30 Minuten bei 40°C gerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 0.15 g (1.1 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid und 0.17 ml (0.12 g, 1.2 mMol) Triethylamin in 5 ml DMF zu und erhitzt 20 Stunden auf 60°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Eiswasser mit wenig 1N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0.45 g (71% der Theorie; öliges Produkt).
b) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl­ aminocarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C34H34N6O6S (654.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 655.
Beispiel 111 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethylamino­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hy­ droiodid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215°C (Zers.)
C32H30N6O6S (626.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 627.
Beispiel 112 3-{3-[4-(N-Methoxycarbonyl)-amidinophenyl]-propionyl}-N-meth­ oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfo­ nyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid und Chloramei­ sensäuremethylester.
Ausbeute: 29% der Theorie,
C35H34N6O8S (698.76)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 699.
Beispiel 113 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[bis-(methoxycarbonylme­ thyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydroacetat a) Bromessigsäure-N,N-bis-(methoxycarbonylmethyl)-amid
Zu einer Lösung von 2.0 g (10 mMol) Iminodiessigsäuredimethyl­ ester-hydrochlorid und 2 ml (1.5 g, 15 mMol) Triethylamin in 40 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 1 ml (1.9 g, 12 mMol) Bromessigsäurechlorid zugetropft. Man gießt auf Eis­ wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Di­ chlormethan/Essigester = 9 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 1.4 g (50% der Theorie; schwach gelbes Öl).
b) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-[bis-(methoxycarbonylme­ thyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin
Hergestellt als öliges Produkt analog Beispiel 76a aus 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin und Bromessigsäure-N,N-bis-(methoxycarbonyl­ methyl)-amid.
Ausbeute: 43% der Theorie,
c) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[bis-(methoxycarbonylme­ thyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydroacetat
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-[bis-(methoxycarbonylmethyl)-aminocarbonylme­ thyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefel­ wasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 212°C (Zers.)
C36H36N6O8S (712.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 713.
Beispiel 114 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[bis-(hydroxycarbonylme­ thyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von N-[Bis-(me­ thoxycarbonylmethyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinyl­ sulfonyl)-3-[3-(4-amidinophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indol­ amin-hydroacetat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C34H32N6O8S (684.73)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 685.
Beispiel 115 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-methoxycarbonylethyl­ aminocarbonylmethyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 113 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(2-methoxycarbonylethyl-aminocarbonyl­ methyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 130°C (Zers.)
C34H34N6O6S (654.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 655.
Beispiel 116 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-hydroxycarbonylethyl­ aminocarbonylmethyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(2-methoxycarbonylethyl-aminocarbonyl­ methyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydro­ iodid.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C33H32N6O6S (640.72).
Beispiel 117 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[(N-methoxycarbonylme­ thyl-N-methyl-amino)-carbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 113 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-[(N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl-amino)-carbonylme­ thyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwe­ felwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C34H34N6O6S (654.75)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 655.
Beispiel 118 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[(N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-methyl-amino)-carbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-[(N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl­ amino)-carbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230°C (Zers.)
C33H32N6O6S (640.72)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 641.
Beispiel 119 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(8-chinolin­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175°C (Zers.)
C33H33N5O5S (611.73)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 612.
Beispiel 120 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-(8-chi­ nolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(8-chinolin­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 284°C
C31H29N5O5S (583.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.
Beispiel 121 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(3-ethoxycarbonylpro­ pyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-N-(8-chino­ linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
C34H35N5O5S (625.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 626.
Beispiel 122 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N--3-hydroxycarbonylpropyl)-N-(8-chi­ nolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-N-(8-chinolin­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 95°C (Zers.)
C32H31N5O5S (597.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.
Beispiel 123 5-(8-Chinolinsulfonamido)-1-methylindol-3-carbonsäure-4-ami­ dinophenyl-amid-hydrochlorid a) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 10.8 g (52.3 mMol) 5-Nitroindol-3-carbon­ säure in 150 ml DMF werden bei Raumtemperatur portionsweise 16.8 g (150 mMol) Kalium-tert.butylat gegeben. Nach 20 Minuten Rühren werden bei 0°C 10 ml (22.7 g, 160 mMol) Methyliodid ge­ löst. Ausbeute: 30 ml DMF zugetropft. Man läßt zunächst auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anschließend 3 Stunden auf 80°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die orga­ nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan) chromatographiert.
Ausbeute: 5.6 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 162°C.
b) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäuremethylester.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 275°C (Zers.).
c) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäurechlorid
Eine Lösung von 2.2 g (10 mMol) 1-Methyl-5-nitroindol-3-car­ bonsäure 70 ml Thionylchlorid in 20 ml Dichlormethan wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird vom Unlöslichen abge­ saugt und das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 1.9 g (80% der Theorie),
C10H7ClN2O3 (238.67)
Schmelzpunkt: 186°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 240, 238.
d) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 1-Methyl-5-nitroindol-3-car­ bonsäurechlorid und 4-Aminobenzonitril.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 278°C.
e) 5-Amino-1-methylindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid in DMF.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 144°C (Zers.).
f) 5-(8-Chinolinsulfonamido)-1-methylindol-3-carbonsäure-(4-cy­ anophenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 5-Amino-1-methylindol-3-car­ bonsäure-(4-cyanophenyl)-amid und 8-Chinolinsulfonsäure­ chlorid.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 278°C (Zers.).
g) 5-(8-Chinolinsulfonamido)-1-methylindol-3-carbonsäure-4-ami­ dinophenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 5-(8-Chino­ linsulfonamido)-1-inethylindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 270°C (Zers.)
C26H22N6O3S (498.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.
Beispiel 124 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsulfonyl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylme­ thyl)-amid
14.0 g (63 mMol) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure (Beispiel 123b) werden in 150 ml DMF suspendiert und mit 30 ml (22 g, 215 mMol) Triethylamin versetzt. Unter Stickstoff werden bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinander 20.9 g (65 mMol) TBTU, 8.8 g (65 mMol) HOBt und 13.5 g (80 mMol) 4-Cyanobenzylamin­ hydrochlorid zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wird das ausge­ fallene Produkt abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 15.5 g (74% der Theorie),
C18H14N4O3 (334.3)
Schmelzpunkt: 264°C (DMF/Ethanol)
Berechnet:
C 64.67; H 4.22; N 16.76;
Gefunden:
C 64.48; H 4.45; N 16.72.
b) 5-Amino-1-methylindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylme­ thyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 123e durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylme­ thyl)-amid.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208°C.
c) 3-(4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsulfonyl-1-me­ thyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 123f aus 5-Amino-1-methylindol- 3-carbonsäure-(4-cyanophenylmethyl)-amid und Benzolsulfon­ säurechlorid.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C24H20N4SO3 (444.52)
Schmelzpunkt: 178°C
Massenspektrum: M⁺ = 444
Berechnet:
C 64.85; H 4.55; N 12.60;
Gefunden:
C 64.72; H 4.66; N 12.67.
d) 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsul­ fonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 123g durch Umsetzung von 3-(4-Cy­ anophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsulfonyl-1-methyl-5-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 145°C (Zers.)
C24H23N5O3S (461.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462.
Beispiel 125 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(2,5-dichlorbenzolsul­ fonamido)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylmethylaminocarbonyl)-N-(2,5-dichlorbenzolsulfonamido)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190°C
C24H21Cl2N5O3S (530.44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534, 532, 530.
Beispiel 126 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinsulfon­ amido)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinsulfonamido)-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 290°C
C27H24N6O3S (512.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513.
Beispiel 127 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinylsul­ fonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispielen 76 und 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinylsul­ fonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin mit ethano­ lischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 150°C
C31H30N6O5S (598.69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 599.
Beispiel 128 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinylsul­ fonyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin
Eine Lösung von 1.0 g (1.5 mMol) 3-(4-Amidinophenylmethylamino­ carbonyl)-N-(5-isochinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylme­ thyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid in 15 ml Methanol wird mit 7.5 ml 1N Natronlauge versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raum­ temperatur und verdünnt danach mit Wasser. Die Reaktionslösung wird mit 1N Salzsäure auf pH 7 neutralisiert, mit Essigester versetzt und gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen.
Ausbeute: 0.85 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 250°C (Zers.)
C29H26N6O5S (570.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 571
C29H26N6O5S x.H2O (588.65)
Berechnet:
C 59.17; H 4.79; N 14.28;
Gefunden:
C 59.26; H 4.90; N 14.33.
Beispiel 129 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C27H24N6O3S (512.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513.
Beispiel 130 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfon­ yl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 127 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 190°C
C31H30N6O5S (598.69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 599.
Beispiel 131 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfon­ yl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-eth­ oxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 255°C
C29H26N6O5S (570.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 571.
Beispiel 132 3-[2-Methyl-3-(4-amidinophenyl)-propionyl]-N-methoxycarbonylme­ thylaminocarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin-hydroiodid a) 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 9.5 g (40 mMol) 2-Phosphonopropionsäure­ triethylester in 50 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur por­ tionsweise 2.3 g (48 mMol) Natriumhydrid gegeben. Man läßt 30 Minuten rühren und tropft anschließend bei 15-18°C ein Lösung von 5.24 g (40 mMol) 4-Cyanobenzaldehyd zu. Nach 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird Eiswasser zugesetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natrium­ sulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/To­ luol/Essigester = 16 : 4 : 1) chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird in 60 ml Ethanol gelöst, mit 1.5 g Palladium/Kohle (5%ig) versetzt und 10 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3.4 bar hydriert. Der nach Entfernen des Katalysators und Eindampfen erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufge­ nommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Me­ thanol gelöst und mit 6 g Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Man rührt 60 Minuten bei Raumtemperatur, säuert anschließend mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Petrolether verrieben.
Ausbeute: 3.6 g (49% der Theorie),
C11H11NO2 (189.2)
Schmelzpunkt: 95°C
Berechnet:
C 69.83; H 5.85; N 7.39;
Gefunden:
C 69.59; H 5.96; N 7.20.
b) 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionsäurechlorid
1.9 g (10 mMol) 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionsäure werden in 15 ml Thionylchlorid über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Petrolether verrieben. Das nach Abdampfen des Lösungsmittel erhaltene Öl wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.1 g (99% der Theorie; gelbes Öl),
C11H10ClNO (207.7)
Berechnet:
C 63.61; H 4.85; N 6.74;
Gefunden:
C 63.33; H 4.96; N 6.51.
c) 3-[2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indol­ amin
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-pro­ pionsäurechlorid und anschließende katalytische Hydrierung.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175°C (Zers.).
d) 3-[2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3-[2-Methyl-3-(4-amidino­ phenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolamin und 8-Chinolinsulfon­ säurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230°C (Zers.)
C29H24N4O3S (508.6)
Berechnet:
C 68.48; H 4.75; N 11.01;
Gefunden:
C 68.70; H 4.95; N 11.05.
e) 3-[2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionyl]-N-methoxycarbonyl­ methylaminocarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 76a aus N-(8-Chinolinylsulfo­ nyl)-3-[2-methyl-3-(4-amidinophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolamin und Bromessigsäure-N-methoxycarbonylmethyl-amid.
Ausbeute: 97% der Theorie (schaumiges Produkt).
f) 3-[2-Methyl-3-(4-amidinophenyl)-propionyl]-N-methoxycar­ bonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[2-Methyl-3-(4-cyanophe­ nyl)-propionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefel­ wasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 90°C (Zers.)
C34H34N6O6S (654.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 655.
Beispiel 133 3-[2-Methyl-3-(4-amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thylaminocarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[2-Me­ thyl-3-(4-amidinophenyl)-propionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminocar­ bonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hy­ droiodid.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.)
C33H32N6O6S (640.72)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 641.
Beispiel 134 3-(4-Amidinophenoxyacetyl)-N-(8-chinolinylsufonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydroiodid a) 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-1-methyl-5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 49b durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit (4-Cyanophenoxy)-essigsäurechlo­ rid.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: 250°C.
b) 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-1-methyl-5-nitroindol.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183°C (Zers.).
c) 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-N-(8-chinolinylsufonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3-(4-Cyanophenoxyace­ tyl)-1-methyl-5-indolamin und 8-Chinolinsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 68% der Theorie,
d) 3-(4-Amidinophenoxyacetyl)-N-(8-chinolinylsufonyl)-1-methyl- 5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-N-(8-chi­ nolinylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin mit H2S, Methyl­ iodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90°C (Zers.)
C27H23N5O4S (513.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.
Beispiel 135 3-(4-Amidinophenoxyacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid a) 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 76a aus 3-(4-cyanophenoxyace­ tyl)-N-(8-Chinolinylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin und Bromessig­ säureethylester.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198°C.
b) 3-(4-Amidinophenoxyacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chi­ nolinylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylsufonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumace­ tat.
Ausbeute: 16% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100°C (Zers.)
C31H29N5O6S (599.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 600.
Beispiel 136 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-vale­ ryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 49b durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 4-Cyanophenylessigsäurechlorid.
Ausbeute: 25% der Theorie,
Schmelzpunkt: 256-258°C.
b) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-5-nitroindol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 130°C (Zers.).
c) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49d aus 3-(4-Cyanophenylace­ tyl)-1-methyl-5-indolamin und Iodessigsäureethylester.
Ausbeute: 35% der Theorie,
Schmelzpunkt: 142°C (Zers.).
d) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-vale­ ryl-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49e aus 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin und Valerylchlorid.
Ausbeute: 82% Ausbeute als zähes Öl.
e) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-vale­ ryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-methyl-5-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 144°C (Zers.)
C27H32N4O4 (476.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.
Beispiel 137 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-vale­ ryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 95°C (Zers.)
C25H28N4O4 (448.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 449.
Beispiel 138 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 140°C (Zers.)
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 139 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbo­ nyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115°C (Zers.)
C26H23N5O4 (469.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 470.
Beispiel 140 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylme 62924 00070 552 001000280000000200012000285916281300040 0002019753522 00004 62805thyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 140°C (Zers.)
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 141 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(3-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 205°C (Zers.)
C26H23N5O4 (469.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.
Beispiel 142 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 148°C (Zers.)
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 143 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(4-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von N-Ethoxycar­ bonylmethyl-N-(4-pyridylcarbonyl)-3-(4-amidinophenylacetyl)-1-me­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 105°C (Zers.)
C26H23N5O4 (469.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 470.
Beispiel 144 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in­ dolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 227°C (Zers.)
C27H23N5O3S (497.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 145 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolin­ ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190°C (Zers.)
C31H29N5O5S (583.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.
Beispiel 146 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238°C
C29H25N5O5S (555.62).
Beispiel 147 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid a) 4-(2-Dimethoxyethyl)-3-nitrobenzoesäure
Eine Lösung von 3.5 g (62 mMol) Kaliumhydroxid und 3.4 g (12 mMol) 4-(Trimethylsilylethinyl)-3-nitrobenzoesäure in 62 ml Methanol wird 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3.4 g (62 mMol) Eisessig und 400 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, engt die organische Phase bis zur Trockene ein und verreibt den Rückstand mit Petrolether.
Ausbeute: 2.3 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C
C30H30N4O4 (510.60).
b) Indol-6-carbonsäure
2.3 g 4-(2-Dimethoxyethyl)-3-nitrobenzoesäure werden in 100 ml Methanol gelöst und über Palladium/Kohle (5%ig) bei einem Was­ serstoffdruck von 3.4 bar 40 Minuten bei Raumtemperatur hy­ driert. Man filtriert vom Katalysator und engt die Reaktions­ lösung bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 10 ml Etha­ nol gelöst und mit 10 ml 1N Salzsäure versetzt. Die Reaktions­ lösung wird 40 Minuten auf 70°C erhitzt, anschließend auf Raum­ temperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt, wobei das Produkt ausfällt, welches abgesaugt und getrocknet wird.
Ausbeute: 640 mg (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 254°C.
c) 1-Methylindol-6-carbonsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1a aus Indol-6-carbonsäure, Kalium-tert.butylat und Methyliodid in DMSO.
Ausbeute: 64% der Theorie (braunes Öl).
d) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-methylester
Hergestellt analog Beispiel 1c durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methylindol-6-carbonsäuremethylester mit 3-(4-Cyanophen­ yl)-propionsäurechlorid.
Ausbeute: 74% der Theorie,
e) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäuremethylester.
Ausbeute: 85% der Theorie.
f) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure, Thionylchlorid und N-Phe­ nylglycinethylester.
Ausbeute: 56% der Theorie.
g) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbon­ säure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-phenyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammo­ niumkarbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 86°C (Zers.).
Beispiel 148 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-hy­ droxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218°C
C28H26N4O4 (482.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484.
Beispiel 149 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 24% Theorie (schaumiges Produkt),
C29H29N5O4 (511.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 150 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 75% der Theorie (schaumiges Produkt),
C27H25N5O4 (483.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484.
Beispiel 151 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid mit ethano­ lischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 76°C (Zers.)
C31H32N6O5 (568.64).
Beispiel 152 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Schmelzpunkt: 85°C (Zers.)
C30H31N5O4 (525.61).
Beispiel 153 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl] 1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 154 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: 108°C (Zers.)
C33H31N5O4 (561.65).
Beispiel 155 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu­ re-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar­ bonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C31H27N5O4 (533.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.
Beispiel 156 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-sulfonsäu­ re-N-methyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid a) 4-Methyl-3-nitrobenzolsulfonsäurechlorid
Unter Eiskühlung werden zu 54.3 ml konzentrierter Schwefelsäure 35 ml konzentrierter Salpetersäure gegeben. Anschließend werden unter Rühren 50 g (0.26 Mol) 4-Toluolsulfonsäurechlorid por­ tionsweise zugegeben, so daß die Reaktionstemperatur 40°C nicht überschreitet. Es wird 6 Stunden bei 40°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 500 g Eis ge­ gossen, mit Dichlormethan extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 41 g (67% der Theorie; gelbes Öl).
b) 4-Methyl-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid
Zu einer Lösung von 1.4 g (13 mMol) N-Methylanilin in 6 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur 3.2 g (13 mMol) 4-Methyl-3-ni­ trobenzolsulfonsäurechlorid getropft. Nach 35 Minuten wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlor­ methan aufgenommen und mit 1N Salzsäure gewaschen. Nach Entfer­ nen des Lösungsmittel im Vakuum und Verreiben des Rückstand mit Ether erhält man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 3 g (75% der Theorie).
c) Indol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid
Eine Lösung von 2.7 g (8.8 mMol) 4-Methyl-3-nitro-benzolsul­ fonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid und 3.4 ml (26 mMol) N,N-Di­ methylformamid-dimethylacetal in 10 ml DMF wird 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml THF aufgenommen. Man hydriert bei Raumtemperatur über 0.6 g Palladium/Kohle (10%ig) für 1 Stunde bei einem Wasserstoffdruck von 3.4 bar. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 120 ml Essigester aufgenommen. Man wäscht mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und entfernt das Lösungs­ mittel.
Ausbeute: 2.1 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9 : 1).
d) 1-Methylindol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus Indol-6-carbonsäure, Kalium-tert.butylat und Methyliodid in DMSO.
Ausbeute: 65% der Theorie.
e) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-sulfonsäu­ re-N-methyl-N-phenyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 1c durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methylindol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid mit 3-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid.
Ausbeute: 68% der Theorie.
f) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-sulfon­ säure-N-methyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phe­ nyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 194°C (Zers.).
Beispiel 157 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-butyryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-bu­ tyryl-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-Nitroindol durch Alkylie­ rung mit Methyliodid, Friedel-Crafts-Acylierung mit 3-(4-Cyano­ phenyl)-propionylchlorid, katalytische Hydrierung, Alkylierung mit Iodessigsäureethylester und Acylierung mit Buttersäurechlo­ rid.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9 : 1)
C27H32N4O4 (476.58).
b) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-butyryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyryl-1-me­ thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 77°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1).
Beispiel 158 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-butyryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyryl-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449
C25H28N4O4 (448.53).
Beispiel 159 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-va­ leryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me­ thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
Schmelzpunkt: 95°C (Zers.)
C28H34N4O4 (490.61).
Beispiel 160 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-valeryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
Schmelzpunkt: 161°C
C26H30N4O4 (462.55).
Beispiel 161 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-hexanoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-hexanoyl-1-me­ thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
Schmelzpunkt: 80°C
C29H36N4O4 (504.64).
Beispiel 162 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-hexanoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-hexanoyl-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C27H32N4O4 (476.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477.
Beispiel 163 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cy­ clohexylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcarbo­ nyl-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammo­ niumkarbonat.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 127°C
C30H36N4O4 (516.65).
Beispiel 164 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl-N-cy­ clohexylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcar­ bonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
C28H32N4O4 (488.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489.
Beispiel 165 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cy­ clohexylmethylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylme­ thylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C31H38N4O4 (530.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 531.
Beispiel 166 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-cyclohexylmethylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylme­ thylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 126°C
C29H34N4O4 (502.62).
Beispiel 167 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl- N-benzoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me­ thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 138°C (Zers.)
C30H30N4O4 (510.60).
Beispiel 168 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-benzoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 188°C (Zers.)
C28H26N4O4 (482.54).
Beispiel 169 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl- N-[(2-methoxycarbonyl)-phenylcarbonyl]-1-methyl-6-indolamin-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-[(2-methoxycar­ bonyl)-phenylcarbonyl]-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 58% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
Schmelzpunkt: 96°C
C32H32N4O6 (568.64).
Beispiel 170 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-[(2-hydroxycarbonyl)-phenylcarbonyl]-1-methyl-6-indolamin-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-[(2-methoxycar­ bonyl)-phenylcarbonyl]-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C29H26N4O6 (526.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527.
Beispiel 171 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 18% der Theorie (zerfließlicher Feststoff),
C29H29N5O4 (511.59)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1).
Beispiel 172 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128°C
C27H25N5O4 (483.53).
Beispiel 173 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 69°C
C29H29N5O4 (511.59).
Beispiel 174 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcar­ bonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 138°C (Zers.)
C27H25N5O4 (483.53).
Beispiel 175 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl­ carbonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
C33H31N5O4 (561.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 562.
Beispiel 176 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl­ carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C31H27N5O4 (533.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 534.
Beispiel 177 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120°C (Zers.)
C30H31N5O4 (525.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526.
Beispiel 178 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 179 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 99% der Theorie,
C23H28N4O3S (440.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 441.
Beispiel 180 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C25H24N4O3S (460.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461.
Beispiel 181 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfon­ yl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-1-methyl-6-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 192-194°C (Zers.)
C25H22Cl2N4O3S (529.45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533, 531, 529.
Beispiel 182 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(5-isochinolinylsul­ fonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(5-isochinolinylsulfonyl)-1-methyl-6-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 230°C (Zers.)
C28H25N5O3S (511.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 183 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-6-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C28H25N5O3S (511.61)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 184 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-6-in­ dolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumace­ tat.
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 125°C (Zers.)
C32H31N5O5S (597.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598.
Beispiel 185 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycar­ bonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 210°C (Zers.)
C30H27N5O5S (569.64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 570.
Beispiel 186 3-{3-[4-(N-Methoxycarbonyl)-amidinophenyl]-propionyl}-N-(8-chi­ nolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-6-indolamin-hydroiodid und Chlorameisensäuremethyl­ ester.
Ausbeute: 78% der Theorie
Schmelzpunkt: ab 90°C (Zers.)
C34H33N5O7S (655.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 656.
Beispiel 187 3-{3-[4-(N-Benzyloxycarbonyl)-amidinophenyl]-propionyl}-N-(8-chi­ nolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro­ pionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylme­ thyl-1-methyl-6-indolamin-hydroiodid und Chlorameisensäurebenzyl­ ester.
Ausbeute: 69% der Theorie
Schmelzpunkt: ab 96°C (Zers.)
C40H37N5O7S (731.83)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 732.
Beispiel 188 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfo­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 17 : 3)
C33H33N5O5S (611.73)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 612.
Beispiel 189 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-(2-hy­ droxycarbonylethyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 180°C
C31H29N5O5S (583.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.
Beispiel 190 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfon­ yl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid a) 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsäuremethylester
Einer Lösung von 51.0 g (0.25 Mol) eines Gemisch aus 5- und 6-Nitro-1-methyl-3-indolaldehyd und 8.1 g (25 mMol) Tetrabutyl­ ammoniumbromid in 1 l Pyridin werden bei Raumtemperatur por­ tionsweise 51 g (0.33 Mol) Kaliumpermanganat zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 1N Natronlauge versetzt und mit Essigester und Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird anschlie­ ßend mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert, der ausgefal­ lene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser, Isopropanol und Essigester gewaschen. Dieses Rohprodukt (26 g) wird in 350 ml Methanol suspendiert und bei -30°C mit 17.5 ml (0.24 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man rührt 2 Stunden bei -30°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden 10 ml konzen­ trierter Schwefelsäure zugegeben, und es wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird Eiswasser zugesetzt, mit Dichlor­ methan/Methanol (10 : 1) extrahiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/Es­ sigester = 3 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 3.6 g (13% der Theorie),
C11H16N2O4 (234.2)
Schmelzpunkt: 207°C
Berechnet:
C 56.41; H 4.30; N 11.96;
Gefunden:
C 56.22; H 4.35; N 11.94.
b) 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsäure
3.60 g (15.3 mMol) 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsäuremethyl­ ester werden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 20 ml 4N Natron­ lauge bei 80°C eine Stunde gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtem­ peratur werden 40 ml 4N Salzsäure zugesetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.3 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 291°C (Zers.).
c) 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylme­ thyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 124a aus 1-Methyl-6-nitroin­ dol-3-carbonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU und HOBt.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C18H14N4O3 (334.3)
Schmelzpunkt: 262°C
Berechnet:
C 64.67; H 4.22; N 16.76;
Gefunden:
C 64.43; H; 4.43 N 16.80.
d) 6-Amino-1-methylindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylme­ thyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 124b durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylme­ thyl)-amid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C18H16N40 (304.4)
Schmelzpunkt: 206°C
Berechnet:
C 71.04; H 5.30; N 18.41;
Gefunden:
C 70.55; H 5.46; N 18.00.
e) 3-(4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 124c aus 6-Amino-1-methylin­ dol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylmethyl)-amid und Chinolin-8-sul­ fonsäurechlorid.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 272°C.
f) 3-(4-Amidinophenylme,thylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 124d durch Umsetzung von 3-(4-Cy­ anophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-me­ thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar­ bonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215°C (Zers.)
C27H24N6O3S (512.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513.
Beispiel 191 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfon­ yl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 130 durch Umsetzung von 3-(4-Cy­ anophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-eth­ oxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salz­ säure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170°C (Zers.)
C31H30N6O5S (598.69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 599.
Beispiel 192 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfon­ yl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-eth­ oxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240°C (Zers.)
C29H26N6O5S (570.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 571.
Beispiel 193 3-(4-Amidinophenylacetyl)-5-brom-1-methylindol-hydrochlorid a) 5-Brom-1-methylindol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Bromindol und Methyliodid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
b) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-5-brom-1-methylindol
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Friedel-Crafts-Acylierung von 5-Brom-1-methylindol mit 4-Cyanophenylessigsäurechlorid.
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-191°C.
c) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-5-brom-1-methylindol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-5-brom-1-methylindol mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 246°C (Zers.)
C18H16BrN3O (370.25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 372, 370.
Beispiel 194 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid a) 6-Nitroindol-3-carbonsäuremethylester
Zu einer Suspension von 100 g (0.57 Mol) Indol-3-carbonsäure­ methylester in 500 ml Eisessig werden bei 15°C zügig 500 ml konzentrierter Salpetersäure zugetropft. Man rührt 6 Stunden bei 4°C und läßt die Reaktionsmischung anschließend bei 8°C stehen. Der sich bildende Niederschlag wird abgesaugt und mit 50%iger Essigsäure, Ethanol und Ether gewaschen.
Ausbeute: 55.5 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 265°C.
b) 6-Nitroindol-3-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 190b durch Verseifung von 6-Nitro­ indol-3-carbonsäuremethylester.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 273°C.
c) 6-Nitroindol
49.7 g (241 mMol) 6-Nitroindol-3-carbonsäure und 250 ml Chino­ lin werden 2.5 Stunden auf 143°C erhitzt, anschließend 0.5 Stunden auf 172°C. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen und Trocknen erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 37.0 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-144°C.
d) 1-Methyl-6-nitroindol
Zu einer Lösung von 37.0 g (228 mMol) 6-Nitroindol und 77.5 g (228 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 250 ml Dichlor­ methan werden bei 15°C 117 ml 50%ige Natronlauge und 21.5 ml (342 mMol) Methyliodid gegeben. Man rührt eine Stunde kräftig bei Raumtemperatur und wäscht die Reaktionslösung anschließend mit Wasser. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 2 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 37.9 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 80-82°C.
e) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-6-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 136a durch Friedel-Crafts-Acylie­ rung von 1-Methyl-6-nitroindol mit 4-Cyanophenylessigsäure­ chlorid.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235°C.
f) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 136b durch katalytische Hydrierung von 3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-6-nitroindol.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-190°C.
g) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me­ thyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 136c durch Alkylierung von 3-(4-Cy­ anophenylacetyl)-1-methyl-6-indolamin mit Iodessigsäureethyl­ ester.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-145°C.
h) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl­ carbonyl)-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 136d aus 3-(4-Cyanophenylace­ tyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin und Pyridin-2-car­ bonsäurechlorid.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150°C.
i) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyri­ dylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 136e durch Umsetzung von 3-(4-Cy­ anophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160°C
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 195 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyrid­ ylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242°C
C26H23N5O4 (469.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.
Beispiel 196 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyri­ dylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cy­ anophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 120°C
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 197 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(3-py­ ridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-me­ thyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238°C
C26H23N5O4 (469.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470.
Beispiel 198 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-methyl-3-py­ ridiniocarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid-hydrochlorid a) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-methyl-3-py­ ridiniocarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid
Eine Lösung von 960 mg (2.0 mMol) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin in 20 ml Acetonitril werden mit 0.38 ml (6.0 mMol) Methyliodid versetzt. Man erhitzt 4 Stunden auf 60°C, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mit Ether.
Ausbeute: 1.2 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C.
b) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-me­ thyl-3-pyridiniocarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid-hydrochlo­ rid
Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano­ phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-methyl-3-pyridinio­ carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid mit ethanolischer Salz­ säure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180°C
C29H30N5O4 (512.27)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 199 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-in­ dolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispielen 75 und 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-in­ dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C
C27H23N5O3S (497.58)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498.
Beispiel 200 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 und 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160°C (Zers.)
C31H29N5O5S (583.67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.
Beispiel 201 3-[2-(4-Amidinophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyl]-N-ethoxy­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hy­ drochlorid a) 3-[2-(4-Cyanophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyl]-N-ethoxy­ carbonylmethyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin
Eine Lösung von 1.27 g (2.64 mMol) 3-(4-Cyanophenylace­ tyl)-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin in 50 ml Aceton wird mit 1.37 g (9.89 mMol) Kaliumcarbonat und 0.44 ml (3.96 mMol) Bromessigsäureethylester versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert anschließend vom Un­ löslichen ab und engt den Rückstand bis zur Trockene ein, welcher anschließend an Kieselgel (Essigester/Petrol­ ether = 2 : 1) chromatographiert wird.
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225-230°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 652.
b) 3-[2-(4-Amidinophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyl]-N-eth­ oxycarbonylmethyl-N-(5-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indol­ amin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-[2-(4-Cy­ anophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyl]-N-ethoxycarbonylme­ thyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185°C (Zers.)
C35H35N5O7S (669.76)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 670.
Beispiel 202 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(8-chino­ linylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami­ dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylcar­ bonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235°C
C29H25N5O5S (555.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556.
Beispiel 203 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-1-ethyl-5-indolamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfo­ nyl)-1-ethyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C29H27N5O3S (525.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526.
Beispiel 204 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-pro­ pyl-5-indolamin
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-pro­ pyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium­ karbonat.
Ausbeute: 13% der Theorie,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
C30H29N5O3S (539.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 540.
Beispiel 205 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-ethoxy­ carbonylmethyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-ethoxy­ carbonylmethyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-215°C
C28H28N4O5S (532.62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533.
Beispiel 206 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-hydroxy­ carbonylmethyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-ethoxycarbonylme­ thyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 260°C
C26H24N4O5S (504.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 505.
Beispiel 207 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-(2-dime­ thylaminoethyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-(2-dime­ thylaminoethyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin mit ethano­ lischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210°C (Zers.)
C32H37N5O5S (603.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 604.
Beispiel 208 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-(2-dime­ thylaminoethyl)-1-hydroxycarbonylmethyl-5-indolamin-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami­ dinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-(2-dimethylamino­ ethyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 268°C (Zers.)
C30H33N5O5S (575.69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 576.
Beispiel 209 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-N-phenylsulfonyl-5-indolamin-hy­ drochlorid a) 4-(3-Hydroxypropyl)-benzonitril
Zu einer Lösung von 52.5 g (0.30 mol) 3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionsäure (Beispiel 1b) und 42 ml (0.30 Mol) Triethylamin in 600 ml THF werden bei -20°C unter Stickstoff 28.6 ml (0.30 Mol) Chlorameisensäureethylester gegeben. Nach 1.5 Stunden Rühren bei -20°C wird vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat bei 0°C zu einer Lösung von 34 g (0.90 Mol) Natriumborhydrid in 600 ml Wasser/Methanol (3 : 1) getropft. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt anschließend mit Wasser und säuert mit Eisessig an. Nach Extraktion mit Essigester und Einengen erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 42.2 g (88% der Theorie; Öl).
b) 4-(3-Iodpropyl)-benzonitril
Zu einer Lösung von 42.2 ml (0.26 ml ) CDI und 42 ml (0.26 ml) 4-(3-Hydroxypropyl)-benzonitril werden bei Raumtemperatur 81 ml (1.3 ml) Methyliodid gegeben. Man rührt eine Stunde bei Raum­ temperatur und erhitzt anschließend 1.5 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen setzt man 200 ml Wasser und 400 ml Ether zu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2N Salzsäure, ge­ sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 10%iger Natriumthio­ sulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach Einengen und Chromato­ graphie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1) erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 51.3 ml (73% der Theorie; öliges Produkt),
C10H10IN (271.09)
Berechnet:
C 44.43; H 3.76; N 5.17;
Gefunden:
C 44.44; H 3.79; N 5.20.
c) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propyl]-5-nitroindol
Zu einer Lösung von 1.6 ml (10 mMol) 5-Nitroindol in 20 ml DMSO werden über einen Zeitraum von einer Stunde portionsweise bei Raumtemperatur 0.48 ml (10 mMol) Natriumhydrid (55%ig in Paraf­ fin) gegeben. Anschließend werden 2.7 ml (10 mMol) 4-(3-Iodpro­ pyl)-benzonitril zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Reaktionslösung auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Verreiben mit Petrolether/Ether (5 : 1) erhält man die ge­ wünschte Verbindung.
Ausbeute: 0.9 ml (30% der Theorie).
d) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propyl]-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propyl]-5-nitroindol.
Ausbeute: 99% der Theorie.
e) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propyl]-N-phenylsulfonyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 1-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pyl]-5-indolamin und Benzolsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 55% der Theorie.
f) 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-N-phenylsulfonyl-5-indolamin-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75b durch Umsetzung von 1-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propyl]-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit ethano­ lischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 6% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 117°C (Zers.)
C24H24N4O2S (432.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433.
Beispiel 210 1-[(4-Amidinophenyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-5-indolamin-hydroiodid a) 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Nitroindol, Bromessigsäure­ ethylester und Kalium-tert.butylat.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Cyclohexan = 4 : 1).
b) 1-(Hydroxycarbonylmethyl)-5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 1-(Ethoxy­ carbonylmethyl)-5-nitroindol.
Ausbeute: 85% der Theorie.
c) 1-[(4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyl]-5-nitroindol
Zu einer Lösung von 9.3 ml (42.2 mMol) 1-(Hydroxycarbonyl­ methyl)-5-nitroindol in 100 ml THF und 20 ml DMF werden 8.2 ml (50.2 mMol) CDI gegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur ge­ rührt. Dann werden 5.9 ml (50.2 mMol) 4-Aminobenzonitril zuge­ geben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt in Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Ein­ engen erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 4.8 ml (35% der Theorie).
d) 1-(4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyl]-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1-[(4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyl]-5-nitroindol.
Ausbeute: 96% der Theorie.
e) 1-[(4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsul­ fonyl)-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 1-[(4-Cyanophenyl)-amino­ carbonylmethyl]-5-indolamin und 8-Chinolinsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 50% der Theorie.
f) 1-[(4-Amidinophenyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinyl­ sulfonyl)-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 1-[(4-Cyanophenyl)-aminocar­ bonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-5-indolamin mit Schwefel­ wasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
C26H22N6O3S (498.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.
Beispiel 211 1-[(4-Amidinophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl-5-in­ dolamin-hydrochlorid a) 1-(4-Cyanophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 209c aus 2,3-Dimethyl-5-nitroindol, Natriumhydrid und 4-Cyanobenzylbromid in DMF.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C18H15N3O2 (305.34)
Schmelzpunkt: 204-206°C
Berechnet:
C 70.81; H 4.95; N 13.76;
Gefunden:
C 70.54; H 4.92; N 13.72.
b) 1-(4-Cyanophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 209d durch katalytische Hydrierung von 1-[(4-Cyanophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-5-nitroindol.
Ausbeute: 99% der Theorie.
c) 1-[(4-Cyanophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsul­ fonyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 209e aus 1-[(4-Cyanophenyl)-me­ thyl]-2,3-dimethyl-5-indolamin und Benzolsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie.
d) 1-[(4-Amidinophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfon­ yl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 209f durch Umsetzung von 1-[(4-Cy­ anophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-210°C (Zers.)
C24H24N4O2S × HCl × H2O (487.03)
Berechnet:
C 59.19; H 5.59; N 11.50; S 6.58;
Gefunden:
C 59.51; H 5.55; N 11.33; S 6.35.
Beispiel 212 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsul­ fonyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog den Beispielen 209 und 21 aus 1-[3-(4-Cy­ anophenyl)-propyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 118°C (Zers.)
C26H28N4O2S (460.60).
Beispiel 213 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-2,3-dimethyl-N-(8-chinolinyl­ sulfonyl)-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pyl]-2,3-dimethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 108°C (Zers.)
C29H29N5O2S (511.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 512.
Beispiel 214 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-me­ thoxycarbonylmethyl-2,3-dimethyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-methoxycarbonylmethyl-2,3-di­ methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C32H33N5O4S (583.72)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 584.
Beispiel 215 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-2,3-di­ methyl-5-indolamin-hydroiodid a) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-2,3-dimethyl-5-nitroindol
Zu einer Lösung von 4.4 ml (23 mMol) 2,3-Dimethylindol und 80 mg (0.23 mMol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in 280 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 2.15 ml (54 mMol) gepulvertes Natriumhydroxid und 6.5 ml (34 mMol) 3-(4-Cyano­ phenyl)-propionsäurechlorid und rührt anschließend 1.5 Stunden. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlor­ methan extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 4.4 ml (55% der Theorie).
b) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-2,3-dimethyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 209d durch katalytische Hydrierung von 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-2,3-dimethyl-5-nitroindol.
Ausbeute: 80% der Theorie.
c) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-2,3-di­ methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 209e aus 1-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-2,3-dimethyl-5-indolamin und 8-Chinolinsulfonsäurechlo­ rid.
Ausbeute: 60% der Theorie.
d) 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-2,3-di­ methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-2,3-dimethyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172°C
C29H27N5O3S (525.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526.
Beispiel 216 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-eth­ oxycarbonylmethyl-2,3-dimethyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1-[3-(4-Cyanophenyl)-pro­ pyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-2,3-di­ methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 25% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C33H33N5O5S (611.73).
Beispiel 217 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 218 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 219 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat   2.0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 220 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat   4.0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 221 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat   2.0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 222 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat   4.0 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 223 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat  840,0 mg
2000,0 mg

Claims (10)

1. Substituierte Indole der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe oder eine in-vivo in eine Carboxy­ gruppe überführbare Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe, eine n-C2-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substitu­ iert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substitu­ ierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy- oder Carb­ oxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthyl­ gruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Al­ kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia­ zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazin­ ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlen­ stoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder -jodid quar­ ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(carboxy-C1-3-al­ kyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Di-(carb­ oxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei die bei der Definition der Reste R3 und R4 vorstehend erwähn­ ten Carboxygruppen jeweils durch eine in-vivo in eine Carb­ oxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, oder
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe,
R5 eine Phenylaminocarbonyl-, Naphthylaminocarbonyl-, R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Ausnahme des Wasser­ stoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen be­ sitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine in 3-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-gruppe darstellen,
einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann, und
der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C1-3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte C1-3-Alkyl­ gruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylen­ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 ver­ knüpft ist, und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Indole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine n-C2-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substitu­ iert ist,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Al­ kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia­ zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazin­ ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlen­ stoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder -jodid quar­ ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(carboxy-C1-3-al­ kyl)-amino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Di-(carboxy-C1-3-alkyl)-ami­ nocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe,
R5 eine Phenylaminocarbonyl-, Naphthylaminocarbonyl-, R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Ausnahme des Wasser­ stoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen be­ sitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine in 3-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-gruppe darstellen,
einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und
der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C1-3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substi­ tuierte C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Substituierte Indole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra in 5- oder 6-Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Al­ koxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl­ gruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgrup­ pe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Al­ kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia­ zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrida­ zinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Koh­ lenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder -jodid quarternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-al­ kylaminocarbonyl-, Di-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe sub­ stituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe,
R5 eine R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Aus­ nahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und
der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C1-3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substi­ tuierte C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine in-vivo abspaltbare Gruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere,
deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Substituierte Indole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra in 5-Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Me­ thylgruppe substituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann,
R4 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alk­ oxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
R5 eine R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Aus­ nahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
Rb eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine -COCH2- oder -COCH2CH2-Gruppe und
R2 eine durch die R1NH-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenyl­ gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere,
deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C(=NH)-phe­ nylgruppe enthält.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C(=NH)-phenylgruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 4, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C(=NH)-phenyl­ gruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C(=NH)-phenylgruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch die NH2-C(=NH)-Gruppe substituierte Phe­ nylgruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind einer der Reste Rb' oder Rd' eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb' oder Rd' eine R2'-A-Gruppe, in der
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist und
    R2' eine durch eine Z1-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, in welcher
    Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt,
    mit Ammoniak oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
  • b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine Carboxy­ gruppe und/oder Rb oder Rd eine NH2-C(=NH)-Gruppe enthalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, Ra', Rb'' und Rd'' die für Ra, Rb und Rd in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß min­ destens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro­ genolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und/oder Rb oder Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe enthält,
    mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I übergeführt wird, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine Carboxygruppe und/oder Rb oder Rd eine NH2-C(=NH)-Gruppe enthalten, übergeführt wird oder
  • c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine der in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist,
    Ra'', Rb''' und Rd''' die für Ra, Rb und Rd in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß min­ destens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine Carboxygruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
    HO-R10 (V)
    in der
    R10 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O-(R8CR9)-Grup­ pe für ein Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Form­ amidacetalen
    oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z2-R11 (VI)
    in der
    R11 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste für eine Carboxylgruppe und
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
  • d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt, eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, Rb'''' und Rd'''' die für Rb und Rd in den Ansprüchen 1 bis 4 er­ wähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R2 eine durch eine NH2-C(=NH)-Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z3-R12 (VIII)
    in der
    R12 einen der bei der Definition des Restes R2 in den Ansprü­ chen 1 bis 4 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste darstellt und
    Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
  • e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 3-Stellung steht, R2 eine Cyanophen­ ylgruppe und A eine n-C1-3-Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe darstellen, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra bis Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z4-CO-A'-R2' (X)
    in der
    R2' eine Cyanophenylgruppe,
    A' eine n-C2-3-Alkylengruppe, eine -CH2O- oder -CH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2' verknüpft ist, und
    Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
  • f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1-Stellung steht und A eine n-C1-3-Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt ist, eine -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra, Rc und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HO-CO-A'-R2'' (XII)
    in der
    R2'' die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß R1 mit Ausnahme des Wasserstoff­ atoms wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist oder einen Schutzrest für eine Amidinogruppe darstellt und
    A' eine n-C2-3-Alkylengruppe, eine -CH2O- oder -CH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 , verknüpft ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abge­ spalten wird oder
  • g. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1- oder 3-Stellung steht, R2 eine Cyanophenylgruppe und A eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH-, -CONHCH2- oder -CONHCH2CH2-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, einer der Reste X1 oder X2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste X1 oder X2 eine HOOC-(CH2)n-Gruppe, in der
    n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H2N-(CH2)m-R2' (XIV)
    in der
    R2' eine Cyanophenylgruppe und
    m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, oder mit deren reaktions­ fähigen Derivaten umgesetzt wird oder
  • h. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine C1-3-Alkoxycarbonyl-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe und R2 eine Cyanophenylgruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X4-Y (XVI)
    in denen
    Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb''''' oder Rd''''' eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb''''' oder Rd''''' eine R2'-A-Gruppe, in der
    A wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist und R2' eine Cyanophenylgruppe darstellt,
    X3 eine HO-CO- oder HO-SO2-Gruppe, X4 ein Wasserstoffatom und Y eine C1-3-Alkyl- oder R3R4N-Gruppe oder
    X3 eine R4NH-Gruppe, X4 eine Phenylamino-, Naphthylamino- oder R6-Gruppe, wobei R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 er­ wähnt definiert sind und R6 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzt, und
    Y eine HO-CO- oder HO-SO2-Gruppe, wobei die Hydroxygruppe der HO-CO- oder HO-SO2-Gruppe zusammen mit dem Wassersoffatom einer Aminogruppe des Restes X4 auch eine weitere Kohlenstoff-Stick­ stoffbindung darstellen kann, bedeuten oder mit deren reak­ tionsfähigen Derivaten umgesetzt und
    erforderlichenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine reaktionsfähige Carboxyl­ funktion enthält, mit einem entsprechenden Aminosäurederivat in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt
    oder erforderlichenfalls eine so erhaltenen Verbindung der all­ gemeinen Formel I, die ein reaktionsfähiges Sulfonamidwasser­ stoffatom enthält, mit einem entsprechenden Halogencarbonsäure­ derivat in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
  • i. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Aminogruppe darstellt, eine Verbindung der all­ gemeinen Formel
    in der
    Rb bis Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, reduziert wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die einen Pyridinylstickstoffatom ent­ hält, mittels Alkylierung am Pyridinstickstoffatom quarterni­ siert wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein aromatisch gebundenes Halogenatom enthält, mittels Dehaloge­ nierung in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird und/oder
    ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendet er Schutzrest abgespalten wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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