JP5322935B2 - 血漿カリクレインの阻害薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年3月20日に提出された米国仮特許出願第60/919,031号および2006年7月31日に提出された米国仮特許出願第60/834,377号の優先権を主張し、それらはすべての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
該当なし。
該当なし。
血栓形成は、失血を防止して、止血として知られる過程である損傷血管の修復を可能にするために必須ではあるものの、血栓は血管を閉塞させて組織から酸素を奪うならば病的となる恐れもある。血栓による動脈の閉塞である動脈血栓症は、破裂またはびらんを来した動脈硬化性プラークの部位で起こることが最も多い(Kou, V. et al., (2006) Mt. Sinai J. Med. 73: 449-468)。冠動脈の特異的な閉塞は、不安定狭心症および心筋梗塞(MI)を含む急性冠症候群をもたらす。
1つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する:
式中、Arは結合、またはベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択される芳香環であり;添字mは0から5までの整数であり;各Raはシクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NHR1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(=S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2NHR1、-NH2C(=NR1)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR1および-S-CNからなる群より独立に選択され、ここで各R1は独立にアルキルであり;Lは結合、CH2およびSO2からなる群より選択される連結基であり;Qa、QbおよびQcは、N、S、OおよびC(Rq)からなる群よりそれぞれ独立に選択されるメンバーであり、ここで各RqはH、C1-8アルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択され、Qa、Qb、QcおよびYを環の頂点として有する環は2つの二重結合を有する5員環であり;YはCおよびNからなる群より選択されるメンバーであり;Arが結合である場合にはmは1であり;Arが芳香環である場合にはmは0〜5の整数である。
式中、添字mは0から5までの整数であり;添字nは0から4までの整数であり;添字qは0から1までの整数であり;Lは結合、CH2およびSO2からなる群より選択される連結基であり;RbおよびRcのそれぞれは、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-OR2、-OSi(R2)3、-OC(O)O-R2、-OC(O)R2、-OC(O)NHR2、-OC(O)N(R2)2、-SH、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-SO2NH2、-S(O)2NHR2、-S(O)2N(R2)2、-NHS(O)2R2、-NR2S(O)2R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)H、-C(=S)R2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)R2、-NHC(O)NH2、-NR2C(O)NH2、-NR2C(O)NHR2、-NHC(O)NHR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NHC(O)N(R2)2、-CO2H、-CO2R2、-NHCO2R2、-NR2CO2R2、-R2、-CN、-NO2、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-NR2S(O)NH2、-NR2S(O)2NHR2、-NH2C(=NR2)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR2)NH2、-NH-OH、-NR2-OH、-NR2-OR2、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R2)3、-NH-NHR2、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR2および-S-CNからなる群より独立に選択され、ここで各R2は独立にアルキルであり;qが0である場合にはZはO、SおよびNRdからなる群より選択されるメンバーであり、ここでRdはHまたはC1-C8アルキルであり;qが1である場合にはZはNである。
[請求項101]
以下の式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩:
式中、Arは結合、またはベンゼン、ピリジンおよびピリミジンからなる群より選択される芳香環であり;
添字mは0から5までの整数であり;
各R a はシクロアルキル、(C 1 -C 8 )ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-OR 1 、-OSi(R 1 ) 3 、-OC(O)O-R 1 、-OC(O)R 1 、-OC(O)NHR 1 、-OC(O)N(R 1 ) 2 、-SH、-SR 1 、-S(O)R 1 、-S(O) 2 R 1 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR 1 、-S(O) 2 N(R 1 ) 2 、-NHS(O) 2 R 1 、-NR 1 S(O) 2 R 1 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 1 、-C(O)N(R 1 ) 2 、-C(O)R 1 、-C(O)H、-C(=S)R 1 、-NHC(O)R 1 、-NR 1 C(O)R 1 、-NHC(O)NH 2 、-NR 1 C(O)NH 2 、-NR 1 C(O)NHR 1 、-NHC(O)NHR 1 、-NR 1 C(O)N(R 1 ) 2 、-NHC(O)N(R 1 ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R 1 、-NHCO 2 R 1 、-NR 1 CO 2 R 1 、-R 1 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR 1 、-N(R 1 ) 2 、-NR 1 S(O)NH 2 、-NR 1 S(O) 2 NHR 1 、-NH 2 C(=NR 1 )NH 2 、-N=C(NH 2 )NH 2 、-C(=NR 1 )NH 2 、-NH-OH、-NR 1 -OH、-NR 1 -OR 1 、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R 1 ) 3 、-NH-NHR 1 、-NHC(O)NHNH 2 、NO、-N=C=NR 1 、および-S-CNからなる群より独立に選択され、ここで各R 1 は独立にアルキルであり;
Lは結合、CH 2 およびSO 2 からなる群より選択される連結基であり;
Q a 、Q b およびQ c はそれぞれ、N、S、OおよびC(R q )からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで各R q はH、C 1-8 アルキル、ハロおよびフェニルからなる群より独立に選択され、ならびにQ a 、Q b 、Q c およびYを環の頂点として有する環は2つの二重結合を有する5員環であり;
YはCおよびNからなる群より選択されるメンバーであり;
Arが結合である場合にはmは1であり;
Arが芳香環である場合にはmは0〜5の整数である。
[請求項102]
Arがベンゼン、ピリジン、およびピリミジンからなる群より選択される芳香環である、請求項101記載の化合物。
[請求項103]
Arが結合であり、かつmが1である、請求項101記載の化合物。
[請求項104]
以下の式Iaを有する、請求項101記載の化合物:
。
[請求項105]
Lが結合であり、かつYがNである、請求項102記載の化合物。
[請求項106]
Lが結合であり、YがNであり、かつArがベンゼン環である、請求項102記載の化合物。
[請求項107]
Q a 、Q b 、およびQ c がそれぞれ独立にC(R q )である、請求項106記載の化合物。
[請求項108]
Q b がNである、請求項106記載の化合物。
[請求項109]
YがCであり、Q a がSであり、かつArがフェニルまたはピリジルから選択される、請求項102記載の化合物。
[請求項110]
Q c がCである、請求項109記載の化合物。
[請求項111]
LがCH 2 であり、かつYがNである、請求項102記載の化合物。
[請求項112]
Q a がCである、請求項111記載の化合物。
[請求項113]
Q b およびQ c が、NおよびC(R q )からなる群よりそれぞれ独立に選択される、請求項112記載の化合物。
[請求項114]
Arがベンゼンまたはピリジンである、請求項112記載の化合物。
[請求項115]
Lが結合であり、かつYがCである、請求項102記載の化合物。
[請求項116]
Q b がOであり、かつQ a およびQ c がそれぞれC(R q )である、請求項115記載の化合物。
[請求項117]
LがSO 2 であり、かつYがNである、請求項102記載の化合物。
[請求項118]
各R a が、C 1 -C 8 アルキル、C 1 -C 8 アルコキシ、アリール、アリール(C 1 -C 8 アルキル)、ハロゲン、-NH 2 、-NH(C 1 -C 8 アルキル)、-N(C 1 -C 8 アルキル) 2 、-CN、-C(=O)(C 1 -C 8 アルキル)、-(C=O)NH 2 、-(C=O)NH(C 1 -C 8 アルキル)、-C(=O)N(C 1 -C 8 アルキル) 2 、-OH、-COOH、-COO(C 1 -C 8 アルキル)、-OCO(C 1 -C 8 アルキル)、-O(C=O)O(C 1 -C 8 アルキル)-NO 2 、-SH、-S(C 1 -C 8 アルキル)、-NH(C=O)(C 1 -C 8 アルキル)、-NH(C=O)O(C 1 -C 8 アルキル)、-O(C=O)NH(C 1 -C 8 アルキル)、-SO 2 (C 1 -C 8 アルキル)、-NHSO 2 (C 1 -C 8 アルキル)、および-SO 2 NH(C 1 -C 8 アルキル)からなる群より独立に選択される、請求項102記載の化合物。
[請求項119]
各R a が、C 1 -C 8 アルキル、C 1 -C 8 アルコキシ、フェニル、フェニル(C 1 -C 8 アルキル)、ハロゲン、-CN、-NH 2 、-NH(C 1 -C 8 アルキル)、-N(C 1 -C 8 アルキル) 2 、-(C=O)CH 3 、-(C=O)NH 2 、-OH、-COOH、-COO(C 1 -C 8 アルキル)、-OCO(C 1 -C 8 アルキル)、-O(C=O)O(C 1 -C 8 アルキル)、-NO 2 、-SH、-S(C 1 -C 8 アルキル)、および-NH(C=O)(C 1 -C 8 アルキル)からなる群より独立に選択される、請求項118記載の化合物。
[請求項120]
R a がハロゲンである、請求項119記載の化合物。
[請求項121]
以下からなる群より選択される、請求項102記載の化合物:
。
[請求項122]
以下の式IIを有する化合物およびその薬学的に許容される塩:
式中、添字mは0から5までの整数であり;
添字nは0から4までの整数であり;
添字qは0から1までの整数であり;
Lは結合、CH 2 およびSO 2 からなる群より選択される連結基であり;
R b およびR c のそれぞれは、シクロアルキル、(C 1 -C 8 )ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-OR 2 、-OSi(R 2 ) 3 、-OC(O)O-R 2 、-OC(O)R 2 、-OC(O)NHR 2 、-OC(O)N(R 2 ) 2 、-SH、-SR 2 、-S(O)R 2 、-S(O) 2 R 2 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR 2 、-S(O) 2 N(R 2 ) 2 、-NHS(O) 2 R 2 、-NR 2 S(O) 2 R 2 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 2 、-C(O)N(R 2 ) 2 、-C(O)R 2 、-C(O)H、-C(=S)R 2 、-NHC(O)R 2 、-NR 2 C(O)R 2 、-NHC(O)NH 2 、-NR 2 C(O)NH 2 、-NR 2 C(O)NHR 2 、-NHC(O)NHR 2 、-NR 2 C(O)N(R 2 ) 2 、-NHC(O)N(R 2 ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R 2 、-NHCO 2 R 2 、-NR 2 CO 2 R 2 、-R 2 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR 2 、-N(R 2 ) 2 、-NR 2 S(O)NH 2 、-NR 2 S(O) 2 NHR 2 、-NH 2 C(=NR 2 )NH 2 、-N=C(NH 2 )NH 2 、-C(=NR 2 )NH 2 、-NH-OH、-NR 2 -OH、-NR 2 -OR 2 、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R 2 ) 3 、-NH-NHR 2 、-NHC(O)NHNH 2 、NO、-N=C=NR 2 、および-S-CNからなる群より独立に選択され、ここで各R 2 は独立にアルキルであり;
qが0である場合にはZはO、SおよびNR d からなる群より選択されるメンバーであり、ここでR d はHまたはC 1 -C 8 アルキルであり;
qが1である場合にはZはNである。
[請求項123]
添字qが0であり、かつZがO、S、およびNHからなる群より選択される、請求項122記載の化合物。
[請求項124]
添字nが0から2までの整数である、請求項123記載の化合物。
[請求項125]
ZがOまたはSである、請求項124記載の化合物。
[請求項126]
添字qが1である、請求項122記載の化合物。
[請求項127]
Lが-CH 2 -および-SO 2 -からなる群より選択される、請求項126記載の化合物。
[請求項128]
添字mが0である、請求項127記載の化合物。
[請求項129]
R b およびR c が、C 1 -C 8 アルキル、C 1 -C 8 アルコキシ、フェニル、フェニル(C 1 -C 8 アルキル)、ハロゲン、-CN、-NH 2 、-NH(C 1 -C 8 アルキル)、-N(C 1 -C 8 アルキル) 2 、-(C=O)CH 3 、-(C=O)NH 2 、-OH、-COOH、-COO(C 1 -C 8 アルキル)、-OCO(C 1 -C 8 アルキル)、-O(C=O)O(C 1 -C 8 アルキル)-NO 2 、-SH、-S(C 1 -C 8 アルキル)、および-NH(C=O)(C 1 -C 8 アルキル)からなる群よりそれぞれ独立に選択される、請求項122記載の化合物。
[請求項130]
以下からなる群より選択される、請求項122記載の化合物:
。
[請求項131]
請求項101〜130のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
[請求項132]
対象に、請求項101〜130のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、それを必要とする対象において血栓症を治療する方法。
[請求項133]
対象に、請求項101〜130のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、それを必要とする対象において血漿カリクレイン依存性の疾患または状態を治療する方法。
[請求項134]
血漿カリクレイン依存性の疾患または状態が、脳卒中、炎症、疼痛、急性心筋梗塞、深部静脈血栓症(DVT)、線維素溶解治療後の状態、狭心症、血管性浮腫、敗血症、関節炎、心肺バイパス術中の失血、炎症性腸疾患、糖尿病、およびその合併症からなる群より選択される、請求項133記載の方法。
[請求項135]
対象に、血漿カリクレイン特異的モノクローナル抗体を投与する段階を含む、それを必要とする対象において血栓症を治療する方法。
[請求項136]
モノクローナル抗体がMAB 13G11である、請求項135記載の方法。
I.定義
別に指定する場合を除き、本明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、以下に提示する意味を有する。
本発明は、血漿カリクレイン(PK)の活性を阻害するための化合物、ならびに血栓症およびPK依存性の疾患および状態といった血液凝固の予防および治療のために化合物および薬学的組成物を用いる方法に関する。例えば、これらの化合物は、内因性経路によるトロンビンの形成を阻害し、それ故に新たな病原性血栓形成(再閉塞)のリスクを低下させるとともに、線維素溶解レジメンとの補助療法として投与された場合には線維素溶解で誘導される再灌流も改善する。
RqおよびLは以上に定義した通りである。1つの場合には、Rqは独立に-HまたはC1-8アルキルであり、Lは結合または-CH2-である。もう1つの場合には、Raはハロ-(C1-C8アルキル)である。例えば、Raは-CF3、CH2CF3である。
式中、Arは芳香環である。1つの場合には、各Rqは独立にH、C1-C8アルキルまたはハロゲンである。もう1つの場合には、Lは結合またはCH2である。さらにもう1つの場合には、Arはベンゼンである。なおもう1つの場合には、mは0である。1つの発現では、各RqはHであり、LはCH2であり、Arはベンゼンであり、mは0である。もう1つの発現では、各RqはHであり、Lは結合であり、Arはベンゼンであり、mは0である。
置換基RbおよびRcならびに添字mは以上に定義した通りである。1つの場合には、LはCH2である。もう1つの場合には、LはSO2である。さらにもう1つの場合には、mは0である。なおもう1つの場合には、nは0である。
以下の例に示されている通り、当業者が本発明の化合物および中間体を調製することのできる、さまざまな合成経路がある。以下のスキームは、本発明のある特定の化合物を入手するためにたどることのできる合成経路を提示している。他の経路または示された経路の改変物は当業者には直ちに明らかと考えられ、本発明の範囲内にあると考えられる。
スキーム1では、さまざまなR基を有するカルボン酸を、カルボジイミド、HOBtおよびDIPEAの存在下でアミジノベンジルアミンと反応させて、カルボン酸4-カルバムイミドイル-ベンジルアミド誘導体を形成させる。アミジノベンジルアミンはAstatech、Bristol、Pennsylvaniaから購入した。具体的な反応条件の選択は当業者の能力の範囲内にある。
以上に提示した式IおよびIIの化合物に加えて、ヒトおよび動物における血栓症の予防および治療のための組成物は、典型的には薬学的担体、添加剤および希釈剤を含む。
さらにもう1つの局面において、本発明は、それを必要とする対象における血栓症を治療する方法を提供する。1つの態様において、本方法は、PK酵素を式IまたはIIの化合物と接触させることによってPKの活性を阻害する段階を含む。もう1つの態様において、本方法は、対象に式IまたはIIの化合物を投与する段階を含む。対象はヒトまたは哺乳動物でありうる。さらにもう1つの態様において、本方法は、対象に式IまたはIIの化合物の治療的有効量を投与する段階を含む。1つの態様において、投与は心筋梗塞(MI)または虚血性脳卒中の後の臨床的状況下にある患者に対して行われる。1つの場合には、本方法は、線維素溶解薬による治療後にPK阻害薬を投与する段階を含む。
本発明は、内因性経路によるトロンビンの形成を阻害し、それ故に新たな病原性血栓形成(再閉塞)のリスクを低下させるとともに、線維素溶解レジメンとの補助療法として投与された場合には線維素溶解で誘導される再灌流も改善する、阻害薬を提供する。本発明の化合物を用いて治療しうる疾病状態には、虚血性脳卒中、脳卒中、炎症、疼痛、急性心筋梗塞(MI)、深部静脈血栓症(DVT)、線維素溶解治療(組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ)後の状態からの凝固、狭心症、血管性浮腫、敗血症、関節炎、心肺バイパス術中の失血、炎症性腸疾患、糖尿病およびその合併症ならびに網膜症が非限定的に含まれる。
以下の略語は、実施例において、さらには本発明の説明全体を通じて用いられる。
HOBt:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMSO:ジメチルスルホキシド
AmBZ:アミジノベンジルアミン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
PK特異的阻害薬の合成
本発明の化合物の合成は、PS-カルボジイミド(Biotage, Inc., Charlottesville, Virginiaより入手)およびBiotage社により供給された合成プロトコールを用いた、市販のカルボン酸(ASDI, Inc.またはEnamine, Inc., Kiev, Ukraineのいずれかより入手)と4-アミジノ-ベンジルアミン(4-AmBz、Astatech, Inc., Bristol, Pennsylvaniaより入手)との間の単一のアミド結合の形成によって行った(図面の図1を参照)。各合成に関しては、フリット入り(fritted)の共栓付きポリプロピレン製反応容器内で、100μmolのPS-カルボジイミドを、個別のカルボン酸(75μmol)、4-AmBz.2HCl(75μmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt;75μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA;75μmol)と、4mlの40%ジメチルスルホキシド(DMSO)/60%ジクロロメタン(DCM)中で混合し、Adams Nutatorにて室温で48〜72時間混合する。濾過して、その後にDCMを気化によって除去することによって生成物を入手する。残った非カップリング性4-AmBZの残存量を、ニンヒドリンを用いたその遊離アミン官能性の定量によって測定することによって判定されるように、カルボン酸と4-AmBzとの95%を上回るカップリングがこれらの条件下で起こる。続いて、本発明の化合物を、Waters WCXカートリッジを用いて精製し、およそ50μmolの化合物を、4mlの50% DMSO-50%水中にて、250mgのWaters WCXカートリッジ(5mlずつの、MeOH、続いて水で予洗)に適用する。続いてカートリッジを20mlの5% MeOH-95%水で、その後に5mlのMeOHで洗浄する。続いてカラムを10mlの5% HCOOH-95% MeOHで溶出させる。Savant SpeedVac内での気化の後に、95%を上回る純度で化合物が得られる。生成物の完全性は、Shimadzu VP HPLCシステムによる分離後に、Applied Biosystems/MDS SCIEX Q-STAR質量分析計を用いた生成物の質量の分析用LC-MS/MS測定によって判定する。
PK阻害薬の阻害試験
ヒト血漿カリクレイン(PK)は、Haemtech Technologies(Essex Junction, Vermont)から入手した。PKの酵素活性は、合成ペプチド基質H-D-Pro-Phe-Arg-pNA(Bachem, Inc., Switzerland)を用いて、酵素で基質を切断し、その結果起こるA405の増加をMolecular Devices Vmax Kinetic Microplate Readerを用いて測定することでアッセイした。PKの阻害されていない(対照)活性は、190μlのPK溶液(1nM、0.05 M HEPES、pH 7.5、0.01% Triton X-100中)を、個々のマイクロタイタープレートウェル内にある10μlのH-D-Pro-Phe-Arg-pNA(2mM、DMSO中)に添加し、振盪によって直ちに混合して、A405の増加の速度を120〜180秒かけて決定することによって決定した。並行して、本発明の化合物を、最終的に200μlの反応混合物中にて0.01〜10μMの間の最終濃度が達成されるように別のウェル内で合成基質と混合して、190μlのPK溶液の添加によって反応を開始させる。化合物の存在下での切断速度の低下によってPK活性の阻害が表され、相互作用の見かけの阻害定数は以下の式を用いることによって決定することができる‐
Ki,app=[I]/(PKControl/PKI-1)
式中、[I]は阻害性化合物の濃度であり、PKControlは阻害されていないPKによる基質切断の速度であり、PKIは阻害性化合物の存在下でのPKによる基質切断の速度である。
Ki=Ki,app/([S]/Km+1)
式中、[S]は合成基質の濃度であり、KmはPKに対する合成基質のミカエリス定数であり、この場合にはこれらの条件下で0.15mMであることが実験的に決定されている。
精製されたヒトPK、ならびに内因性および外因性の両方の凝固経路内の他の酵素に対するASP-440およびASP-465の阻害効果が表5に示されている。数値は、適した合成基質(S-2302またはChromozym TH)に対する所与の酵素のアミド分解活性に対する阻害があればその程度を、種々の量のASP-440またはASP-465の存在下で決定することで得られた、Ki値(μM)として表されている。試験したいずれの化合物の最高濃度も10μMであった。表5に示された結果は、ASP-440およびASP-465がPKの強力な阻害薬であり、ASP-465がASP-440よりも3倍強力であることを実証している。さらに、ASP-440は試験した他の酵素のすべてに対して100倍を上回る選択性を示し、ASP-440は試験した他の酵素のすべてに対して300倍を上回る選択性を示す。
PK阻害薬の抗凝固活性の決定
内因性経路の活性化に即したトロンビン生成、フィブリン切断およびその結果として起こるフィブリン塊形成に対するPKの役割を明らかにするために、市販のアクチンFS試薬(Dade-Behring)を用いて、内因性経路の接触活性化を惹起させた。透明ポリスチレン製96ウェルマイクロプレートの個々のウェル内で、ヒト血漿(50μl)を、15mM CaCl2を加えたアクチンFS(50μl)と混合し、フィブリン切断および血餅形成の時間的推移および程度を、kinetic microplate reader(Molecular Devices Vmax)においてA405を時間の関数としてモニターすることによって決定した。血餅形成は、A405の見かけの増加としての濁度記録をもたらした。これは各実験の終了時に視覚的に検証した。凝固までの時間は、ΔA405の1/2最大に達するまでの時間と定義した。データ点はすべて、3回ずつの決定(n=3)の平均±SDとしてプロットされている。
プラスミンの血栓形成効果は内因性経路によって媒介され、血漿カリクレイン(PK)を必要とする。
実施例3で用いた血液凝固のパラダイムでは、血漿を市販の配合アクチンFSと1:1に混合する。したがって、血漿の量をインキュベーション混合物の50%に一定に保ちながら添加しうるアクチベーターの最大量は50%(v/v)アクチンFSである。正常血漿における血液凝固時間はインキュベーション混合物中に存在するアクチンFSの量に依存するため、これらの条件は定義上、このパラダイムにおいて内因性経路によって媒介される最短の凝固時間につながると考えられる。接触アクチベーターの量を減らすことは、活性化されるPKの量の減少を導き、それ故に生成されるトロンビンの量を減少させ、凝固までの時間を遅くする(非提示データ)。このため、外因性プラスミンの添加(線維素溶解状況を模倣)が凝固までの時間を短縮しうるか否かを明らかにするために、血漿(最終的なインキュベーション混合物の50%に一定に保たれる)に添加するアクチンFS試薬の量を、6.25%(最終的なv/v)に到達するように減らした。このレベルは対照凝固時間を有意に延長させ、それ故により短い凝固時間を測定するための実験的ウィンドウを与えた。
PKに対する特異的MAbは、接触で活性化される凝固およびプラスミンで活性化される血栓形成を阻害する
以前の実施例により、接触で活性化される内因性経路を介した凝固に対して、ならびにプラスミンで活性化される血栓形成に対して、PKが決定的に重要なことが実証された。PKの役割は、PKの欠損症を評価すること、ならびにその酵素の2種類の特異的阻害薬を用いることによって確立されている。特異的モノクローナル抗体(MAb)を介してPKをブロックすることが、本明細書に記載した2つのパラダイムのいずれかにおける凝固の阻害にも有効であり、それ故に本発明のさらなる検証となるか否かを明らかにするために、PKに対して特異的であることが以前に特徴づけられているMAb 13G11(Veloso et al, (1987) Blood, 70, 1053-1062)を、実施例2および3に記載した凝固パラダイムのそれぞれにおいて調べた。MAb 13G11(GeneTex, San Antonio, Texasから入手)を、それぞれのパラダイムにおいて、50%血漿-50%アクチベーター混合物に最終濃度0.036mg/mlで添加した。これは、Veloso et al, (1987), Blood, 70, 1053-1062の文献参照によれば、血漿-アクチベーター混合物中に存在すると考えられるPKの量のおよそ2倍のモル過剰と見積もられる。対照試料は、アイソタイプを一致させた0.036mg/mlの対照IgG1(同じくGeneTexから入手)で処理した。血漿を50%アクチンFSを用いて活性化したところ(図5)、MAb 13G11は凝固までの時間を100%延長させ(PK欠損性血漿で得られた最大効果の45%)、血漿を200nMプラスミン+6.25%アクチンFSを用いて活性化した場合には(図6)、凝固までの時間を32%延長させた(PK欠損性血漿で得られた最大の効果の40%)。したがって、PKに対して高度に特異的なMAbは、接触活性化で誘発される内因性経路によって媒介される凝固をブロックするのに同等に有効であり(±プラスミン)、PKの2倍モル過剰では、高度に特異的なPK阻害薬ASP-440の10μMと同程度に有効である。
Claims (20)
- Arがベンゼンである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Arがピリジンである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- LがCH 2 である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Lが結合である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- LがCH 2 である、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q a 、Q b 、およびQ c がそれぞれ独立にCHまたはC(CH 3 )である、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q c がNである、請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- LがCH 2 である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q a がCH、C(CH 3 )、またはC(Cl)である、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q b およびQ c はそれぞれ、N、CH、およびC(CH 3 )からなる群より独立に選択される、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R a が、F、ClまたはBrである、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q a およびQ c がそれぞれC(CH 3 )であり;Q b がCHである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mが0である、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- LがCH 2 である、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Q c がNであり;Q a およびQ b がそれぞれCHである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、血栓症を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、脳卒中、炎症、疼痛、急性心筋梗塞、深部静脈血栓症(DVT)、線維素溶解治療後の状態、狭心症、血管性浮腫、敗血症、関節炎、心肺バイパス術中の失血、炎症性腸疾患、糖尿病、およびその合併症からなる群より選択される血漿カリクレイン依存性の疾患または状態を治療するための薬学的組成物。
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