KR20190122706A - 조직 칼리크레인 1의 투약 형태 - Google Patents
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Abstract
피하 투약 형태 및 정맥내 투약 형태를 비롯한, 총 조직 칼리크레인-1(KLK1) 폴리펩타이드 투약량이 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏인 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 투약 형태가 제공된다. 또한, 예를 들어, 허혈 병태 및 출혈 병태를 치료하기 위한 관련 디바이스 및 이의 사용 방법도 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2017년 10월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/567,406호; 2017년 6월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/516,463호; 및 2017년 3월 9일자로 출원된 미국 가출원 제62/469,385호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각 기초출원은 전문이 참고로 원용된다.
서열목록에 대한 진술
본 출원과 관련된 서열목록은 복사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되며, 본 명세서에 참고로 편입된다. 서열목록을 포함하는 텍스트 파일의 명칭은 DIAM_037_03WO_ST25.txt이다. 이 텍스트 파일은 약 9KB이고, 2018년 3월 9일자로 작성되었고, EFS-Web을 통해 전자 제출되어 있다.
기술분야
본 발명의 실시형태는 총 조직 칼리크레인-1(KLK1) 폴리펩타이드 투약량이 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏인 하나 이상의 조직 칼리크레인-1(KLK1) 폴리펩타이드의 투약 형태에 관한 것으로, 예를 들어, 피하 및 정맥내 투약 형태가 있다. 또한, 허혈 및 출혈 병태의 치료 등에 대한 관련 디바이스 및 이의 사용 방법도 제공된다.
조직 칼리크레인은 모두 트립신 또는 키모트립신과 유사한 기질 특이성이 있는 프로테아제 활성을 보유한다. KLK1의 가장 잘 특성화된 활성은 두 브래디키닌 수용체의 아형(BK-B1, BK-B2)을 직접적으로 또는 간접적으로 활성화시키는, 키닌 (kinin)으로 통칭되는 브래디키닌(BK) 유사 펩타이드를 생성하는 키니노겐의 효소적 절단이다. 체내의 허혈에 대한 반응으로 다수의 복잡한 대사 경로를 움직이게 하는 키닌에 의한 BK 수용체의 활성화는 혈류 개선(혈관 확장을 통한), 항 염증 반응, 혈관신생 또는 혈관형성을 통한 세포 수복, 및 아폽토시스 감소를 포함할 수 있다.
조직 칼리크레인 매개 방출이 신장과 심장을 포함한 다양한 조직에서 혈류를 증가시키는 것을 보여주는 상당한 부분의 과학 연구가 있고(예컨대, 문헌[Stone et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29: 657-664, 2009] 참조), 이는 칼리크레인 치료가 특정 병태를 처리하는 한 가지 방식일 가능성이 있다. 따라서 KLK1은 환자의 혈류를 재구성하고 염증을 줄이는 것이 뇌, 신장 및 심장 기능을 포함한 장기 기능을 유지하는데 필수적인 광범위한 임상 시나리오를 치료할 가능성이 있는 것으로 생각된다. 그러나, 인간에서 치료 수준의 KLK1을 달성하고 유지하는 최적의 투약 형태 및 투여 경로를 확인할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 필요 및 다른 필요를 다룬다.
본 발명의 실시형태는 조직 칼리크레인-1(KLK1)의 제형이 반비례 용량 곡선을 가져, 저 투약량 제형의 특정 투여 포인트까지는 고 투약량 제형에 비해 개선된 약동학 및/또는 활성 프로파일을 나타낸다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다.
따라서, 특정 실시형태는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏ 또는 약 10 ㎍/㎏까지의 총 조직 칼리크레인 1(KLK1) 폴리펩타이드 투약량으로 조제된 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드를 포함하는 투약 형태를 포함한다. 특정 실시형태에서, 투약 형태는 피하 또는 정맥내 투여에 적합하다.
몇몇 실시형태에서, 투약 형태는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 또는 10 ㎍/㎏의 총 KLK1 폴리펩타이드 투약량은 물론 이들 사이의 모든 범위를 포함한다.
특별한 투약 형태는 약 1.0 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 내지 약 2.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.5 내지 약 3.5 ㎍/㎏, 또는 약 3 ㎍/㎏의 총 KLK1 폴리펩타이드 피하 투약 형태를 포함한다.
특별한 투약 형태는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 2.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 1.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 0.8 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 0.75 ㎍/㎏, 또는 약 0.75 ㎍/㎏의 총 KLK1 폴리펩타이드 정맥내 투약 형태를 포함한다.
몇몇 투약 형태는 KLK1 당형태(glycoform)의 혼합물, 예를 들어, 제1 KLK1 폴리펩타이드 및 제2 조직 KLK1 폴리펩타이드를 포함하되,
상기 제1 KLK1 폴리펩타이드는 폴리펩타이드당 3개의 다른 위치에 3개의 글리칸이 부착되어 있고, 상기 제2 KLK1 폴리펩타이드는 폴리펩타이드당 2개의 다른 위치에 2개의 글리칸이 부착되어 있으며;
상기 제1 KLK1 폴리펩타이드와 상기 제2 KLK1 폴리펩타이드는 약 45:55 내지 약 55:45 비율로 투약 형태에 존재한다.
몇몇 양상에서, 하나 이상의 글리칸은 N-결합된 글리칸이다. 몇몇 양상에서, 하나 이상의 글리칸은 서열번호 3 또는 4에 정의된 바와 같은 KLK1의 아미노산 잔기 78, 84 또는 141에 부착된다. 몇몇 양상에서, 제1 KLK1 폴리펩타이드의 3개의 글리칸은 잔기 78, 84 및 141에서 N-결합된 글리칸이다. 몇몇 양상에서, 제2 KLK1 폴리펩타이드의 2개의 글리칸은 잔기 141을 제외한 잔기 78 및 84에서 N-결합된 글리칸이다. 몇몇 양상에서, 제1 KLK1 폴리펩타이드 및 제2 KLK1 폴리펩타이드는 약 50:50의 비율로 투약 형태에 존재한다.
몇몇 투약 형태는 KLK1 폴리펩타이드의 삼중 당형태(triple glycoform) 및 KLK1 폴리펩타이드의 이중 당형태(double glycoform)의 혼합물을 포함하고, 이때 상기 삼중 당형태와 이중 당형태는 약 45:55 내지 약 55:45의 비율로 투약 형태에 존재한다. 몇몇 양상에서, 삼중 당형태는 서열번호 3 또는 4에 정의된 바와 같은 KLK1의 아미노산 잔기 78, 84 및 141에 N-결합된 글리칸을 포함한다. 몇몇 양상에서, 이중 당형태는 서열번호 3 또는 4에 정의된 바와 같은 KLK1의 아미노산 잔기 141을 제외한 아미노산 잔기 78 및 84에 N-결합된 글리칸을 포함한다. 몇몇 양상에서, 삼중 당형태 및 이중 당형태는 약 50:50 비율로 투약 형태에 존재한다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드(들)는 성숙 KLK1 폴리펩타이드, 인간 KLK1(hKLK1) 폴리펩타이드, 또는 성숙 hKLK1 폴리펩타이드이며, 이의 임의의 조합(예컨대, 서열번호 3 또는 4 및 이의 변이체)도 포함한다.
몇몇 실시형태에서, hKLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 1의 아미노산 잔기 78 내지 141, 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 78 내지 141, 또는 이의 활성 단편, 또는 서열번호 1의 아미노산 잔기 78 내지 141 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 78 내지 141에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 활성 변이체를 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다.
몇몇 실시형태에서, hKLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 1의 아미노산 잔기 25 내지 262 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262, 또는 이의 활성 단편, 또는 서열번호 1의 아미노산 잔기 25 내지 262 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 활성 변이체를 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다.
몇몇 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하고, KLK1 폴리펩타이드(들)는 E145 및/또는 A188을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하고, KLK1 폴리펩타이드(들)는 Q145 및/또는 V188을 포함한다.
몇몇 양상에서, 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보조제 또는 담체를 포함한다. 몇몇 양상에서, 투약 형태는 KLK1의 다른 글리코실화된 아이소형(isoform)이 실질적으로 없는 것이다.
몇몇 양상에서, 투약 형태는 약 1 EU/㎎ 단백질 미만의 내독소 수준, 약 100ng/㎎ 총 단백질 미만의 숙주 세포 단백질 및 약 10 pg/㎎ 총 단백질 미만의 숙주 세포 DNA를 지니고/지니거나, 응집체가 실질적으로 없는 것(SEC HPLC에 의해 약 95% 초과가 단일 피크로서 나타남)이다.
몇몇 양상에서, 투약량은 제2 제제, 예를 들어, 안지오텐신 수용체 차단제, 에다바론(edavarone), 피너레논(finerenone), 및 바독살론(bardoxalone) 중 하나 이상과 이들의 조합물 중에서 선택되는 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 안지오텐신 수용체 차단제는 로사르탄(losartan), 아질사르탄(azilsartan), 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 피마사르탄(fimasartan), 이르베사르탄(irbesartan), 올메사르탄(olmesartan), 사프리사르탄(saprisartan), 텔미사르탄(telmisartan), 및 발사르탄(valsartan) 중 하나 이상, 및 이들의 조합물 중에서 선택된다.
또한, 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 투약 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법도 포함한다. 몇몇 실시형태는 대상체에게 상기 투약 형태를 피하 또는 정맥내 투여하는 것을 포함한다. 특정 방법은 선택적으로 뇌 허혈(허혈 뇌졸중), 일시적 허혈 공격(transient ischemic attack: TIA), 심장 허혈(심근 허혈), 허혈성 대장염, 사지 허혈 및 피부 허혈 중 하나 이상으로부터 선택되는, 대상체의 허혈 병태를 치료하는 것에 관한 것이다. 구체적인 방법은 혈관성 치매를 치료하는 것에 관한 것이다. 몇몇 방법은 대상체의 출혈 병태, 선택적으로 대뇌내(뇌 내) 출혈성 뇌졸중 및 지주막하 출혈성 뇌졸중을 비롯한 출혈성 뇌졸중을 치료하는 것에 관한 것이다. 몇몇 방법은 당뇨병, 예를 들어, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes: T2D)을 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태는 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury: TBI)을 치료하는 것에 관한 것이다. 몇몇 실시형태는 신장 질환, 예를 들어, 만성 신장 질환, 당뇨성 신장 질환 또는 다낭성 신장 질환을 치료하는 것에 관한 것이다. 또한, 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE) 및 관련 병태 또는 합병증, 예를 들어, 루푸스 신염, 폐 동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension: PAH), 국소분절사구체경화증 및 본태성 고혈압을 치료하는 방법도 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 투약 형태의 피하 투여는 대상체에서 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적 유효 혈청 수준을 달성하고, 몇몇 경우에는 대상체에서 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적 유효 혈청 수준을 피하 투여 후 약 또는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 이상, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 이상 유지한다. 몇몇 실시형태에서, 대상체에 투약 형태의 정맥내 투여는 대상체에서 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적 유효 혈청 수준을, 선택적으로 정맥내 투여 후 약 0.5, 1, 2, 3 또는 4시간에, 또는 약 이들 미만에 달성한다. 몇몇 실시형태에서, 치료적 유효 혈청 수준은 약 1.0 내지 약 5.0 ng/㎖, 또는 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0 ㎎/㎖, 예를 들어, 이들 사이의 모든 범위, 예를 들어 1.0 내지 약 5.0 ng/㎖, 또는 약 1.0 내지 약 4.0 ng/㎖, 또는 약 1.0 내지 약 3.0 ng/㎖, 또는 약 1.0 내지 약 2.0 ng/㎖, 또는 약 2.0 내지 약 5.0 ng/㎖, 또는 약 2.0 내지 약 4.0 ng/㎖, 또는 약 2.0 내지 약 3.0 ng/㎖, 또는 약 3.0 내지 약 5.0 ng/㎖, 또는 약 3.0 내지 약 4.0 ng/㎖이다.
몇몇 실시형태에서, 투약 형태의 투여는 고 투약 형태, 예를 들어, 총 KLK1 폴리펩타이드 투약량이 적어도 약 15 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 20 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 50 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 100 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 400 ㎍/㎏ 이상인 고 투약 형태에 비해 개선된 약동학 프로파일 또는 생물학적 효과를 달성한다. 몇몇 실시형태에서, 개선된 약동학 프로파일은 단일 피하 투여 후 증가된 혈청 반감기, 예를 들어, 피하 투여 후 약 또는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 이상, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 이상으로 측정되는 증가된 혈청 반감기를 포함한다.
특정 실시형태는 대상체에게 투약 형태를 1일에 약 1회 또는 2회, 또는 2일마다 1회 또는 2회, 또는 3일마다 1회 또는 2회, 4일마다 1회 또는 2회, 5일마다 1회 또는 2회, 또는 6일마다 1회 또는 2회, 매주 1회 또는 2회의 투약 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 특별한 실시형태들은 대상체에게 투약 형태를 대략 3일마다 1일 1회의 투약 요법으로, 예를 들어, 피하 투여로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태는 대상체에게 하나의 정맥내 투약 형태를 정맥내 투여한 다음, 대상체에게 하나 이상의 피하 투약 형태를, 예를 들어, 1일에 약 1회 또는 2회, 2일마다 1회 또는 2회, 3일마다 1회 또는 2회, 4일마다 1회 또는 2회, 5일마다 1회 또는 2회, 6일마다 1회 또는 2회, 매주 1회 또는 2회의 투약 요법으로 피하 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 정맥내 투여는 대상체에서 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적 유효 혈청 수준을 정맥내 투여 약 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간 또는 4시간 후 또는 각 시간보다 적은 시간 후에 달성하고, 피하 투여가, 이러한 피하 투여 후 약 또는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 또는 그 이상 동안, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 또는 그 이상 동안 상기 치료적 유효 혈청 수준을 유지한다.
특정 방법은 안지오텐신 수용체 차단제, 에다바론, 피네레논 및 바독살론 중 하나 이상은 물론 이들의 조합물 중에서 선택되는 제2 제제를, 예를 들어, 동일한 투약 형태의 일부 또는 다른 투약 형태 또는 조성의 일부로서 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 안지오텐신 수용체 차단제는 로사르탄, 아질사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄 중 하나 이상은 물론 이들의 조합물 중에서 선택된다.
또한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 투약 형태를 포함하고 피하 투여용으로 개조되거나 피하 투여에 적합한 디바이스도 포함한다. 몇몇 양상에서, 이 디바이스는 주사기이다. 몇몇 양상에서, 주사기는 주사기에 부착된 피하 주사바늘 어셈블리를 포함한다. 몇몇 양상에서, 주사기는 주사 조립체 주위에 보호 커버를 포함한다. 몇몇 양상에서, 주사기는 길이가 약 ½ 인치 내지 약 5/8 인치이고 약 25 내지 약 31의 게이지를 가진 주사바늘을 보유한다.
도 1은 제2형 당뇨병(T2D)을 치료하기 위한 인간에서 KLK1(DM199) 단계 I/II의 파일럿 연구의 결과를 도시한다. 환자(n=37)는 28일 동안 3일마다 위약 또는 KLK1의 2가지 용량 중 하나의 용량(고 용량 15 ㎍/㎏, 또는 저 용량 3 ㎍/㎎)을 투여받고, 공복 혈당(FBG) 수준을 측정했다. 고 용량(15 ㎍/㎏)은 어떠한 유의적인 효과도 나타내지 않았지만, 저 용량(3 ㎍/㎏)은 기준선에 대해서 FBG 수준에 대한 통계학적으로 유의한 (p<0.05) 효과를 나타내었다. 따라서, 저 용량(3 ㎍/㎏)은 고 용량 15 ㎍/㎏에 비해 예상치 못한 개선을 제공한다.
도 2a 및 도 2b는 성숙 인간 KLK1 당형태의 저 용량(3 ㎍/㎏; n=12) 제형의 피하 투여가 특히 저 용량 제형(0.75 ㎍/㎏; n=12)의 정맥내 투여에 비해 현저하게 연장된 혈청 반감기를 건강한 인간 대상체에서 초래한다는 것을 보여준다.
도 3은 3 ㎍/㎏ 투약량의 KLK1(DM199)이 원하는 또는 치료적 유효 혈청/혈장 농도인 약 3 내지 5ng/㎖에서 꽤 안정적인 약물 수준을 유지한다는 임상 연구 결과를 보여준다. 이에 반해, 고 용량인 15/25 ㎍/㎏ 투약량은 혈장 수준을 용량 간에 큰 변동을 나타내면서 비례적으로 더 높아지게 했다.
도 4A 내지 도 4D는 제2형 당뇨병 환자에서 수행된 KLK1 투약량 시험의 결과를 나타낸다. 도 4A는 정리한 것이고, 도 4B 및 도 4D는 위약 그룹의 결과를 나타내고, 도 4C는 (KLK1) DM199 그룹의 결과를 보여준다. 숫자는 인슐린 내성의 파생 측정값(HOMA2-IR)이고, 높은 숫자가 더 큰 인슐린 내성을 나타내고 더 심각한 병을 의미한다.
도 5는 제2형 당뇨병 환자(n=12 내지 13/그룹)에서 신장 기능의 측정값(크레아티닌, 혈뇨)에 대한 28일 복수 용량 연구의 결과를 보여준다. 신장 기능을 향상시키는 측정값에 대해서 저 투약량(3㎍/㎏)이 고 투약량(15㎍/㎏)보다 훨씬 더 큰 효과를 나타냈다.
도 2a 및 도 2b는 성숙 인간 KLK1 당형태의 저 용량(3 ㎍/㎏; n=12) 제형의 피하 투여가 특히 저 용량 제형(0.75 ㎍/㎏; n=12)의 정맥내 투여에 비해 현저하게 연장된 혈청 반감기를 건강한 인간 대상체에서 초래한다는 것을 보여준다.
도 3은 3 ㎍/㎏ 투약량의 KLK1(DM199)이 원하는 또는 치료적 유효 혈청/혈장 농도인 약 3 내지 5ng/㎖에서 꽤 안정적인 약물 수준을 유지한다는 임상 연구 결과를 보여준다. 이에 반해, 고 용량인 15/25 ㎍/㎏ 투약량은 혈장 수준을 용량 간에 큰 변동을 나타내면서 비례적으로 더 높아지게 했다.
도 4A 내지 도 4D는 제2형 당뇨병 환자에서 수행된 KLK1 투약량 시험의 결과를 나타낸다. 도 4A는 정리한 것이고, 도 4B 및 도 4D는 위약 그룹의 결과를 나타내고, 도 4C는 (KLK1) DM199 그룹의 결과를 보여준다. 숫자는 인슐린 내성의 파생 측정값(HOMA2-IR)이고, 높은 숫자가 더 큰 인슐린 내성을 나타내고 더 심각한 병을 의미한다.
도 5는 제2형 당뇨병 환자(n=12 내지 13/그룹)에서 신장 기능의 측정값(크레아티닌, 혈뇨)에 대한 28일 복수 용량 연구의 결과를 보여준다. 신장 기능을 향상시키는 측정값에 대해서 저 투약량(3㎍/㎏)이 고 투약량(15㎍/㎏)보다 훨씬 더 큰 효과를 나타냈다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미인 것이다. 본 발명의 실시 또는 시험에는 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 사용될 수 있을지라도 바람직한 방법 및 물질이 설명된다. 본 발명의 목적을 위해, 다음과 같은 용어들이 이하에 정의된다.
단수적 표현은 이 표현의 하나 또는 하나보다 많은(즉, 적어도 하나) 문법적 대상을 의미한다. 예시적으로, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나보다 많은 구성요소를 의미한다.
"약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1%만큼 변동하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
본 명세서를 통해, 문맥이 다른 것을 요구하지 않는 한, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 단계 또는 구성요소, 또는 단계들 또는 구성요소들의 그룹의 내포를 암시하나, 임의의 다른 단계 또는 구성요소 또는 단계들 또는 구성요소들의 그룹을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이다. "로 이루어지는"은 "로 이루어지는"을 따르는 것이 무엇이든지 간에 이를 포함하고, 이에 제한된다는 것을 의미한다. "본질적으로 이루어지는"은 이 어구 다음에 나열된 임의의 구성요소를 포함하는 것을 의미하며, 나열된 구성요소들에 대해 본 명세서에서 특정된 활성 또는 작용을 방해 또는 기여하지 않는 다른 구성요소들에 제한된다. 따라서, "본질적으로 이루어지는"은 나열된 구성요소들이 필요하거나 필수적인 것을 나타내지만, 다른 구성요소들은 선택적이고 나열된 구성요소들의 활성 또는 작용에 중대한 영향을 미치는지의 여부에 따라 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용된, "아미노산"이란 용어는 자연 발생의 아미노산 및 비자연 발생의 아미노산뿐만 아니라 아미노산 유사체 및 모방체를 모두 의미하는 것으로 생각한다. 자연 발생의 아미노산은 단백질 생합성 동안 이용되는 20개의 (L)-아미노산은 물론 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데스모신, 아이소데스모신, 호모시스테인, 시트룰린 및 오르니틴과 같은 다른 것들도 포함한다. 비자연 발생의 아미노산은 예를 들어, (D)-아미노산, 노르류신, 노르발린, p-플루오로페닐알라닌, 에티오닌 및 이의 유사물을 포함하고, 이들은 당업자에게 알려진 것이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 및 비자연 발생의 아미노산의 변형된 형태를 포함한다. 이러한 변형은 예를 들어, 아미노산에 있는 화학 기 및 모이어티의 치환 또는 교체, 또는 아미노산의 유도체화를 포함한다. 아미노산 모이어티는 참조 아미노산의 특징적인 전하 및 전하 간격과 같은 기능적 성질이 유사한 유기 구조를 포함한다. 예컨대, 아르기닌(Arg 또는 R)을 모방하는 유기 구조는 유사한 분자 공간에 위치하고 자연 발생의 Arg 아미노산이 가진 측쇄의 e-아미노기와 동일한 이동도를 가진 양전하 모이어티를 보유할 것이다. 또한, 모방체는 아미노산 또는 아미노산 작용기가 최적의 간격 및 전하 상호작용을 유지하도록 하기 위해 압박된 구조를 포함하기도 한다. 당업자는 어떤 구조가 기능적으로 동등한 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 구성하는지를 알고 있거나 결정할 수 있다.
"내독소가 없는" 또는 "실질적으로 내독소가 없는"이란 용어는 일반적으로 최대 미량(예컨대, 대상체에게 임상적으로 생리적 악영향을 미치지 않는 양)의 내독소, 및 바람직하게는 검출 불가능한 양의 내독소를 함유하는 투약 형태, 조성물, 용매, 디바이스 및/또는 용기에 관한 것이다. 내독소는 특정 세균, 일반적으로 그람음성균과 관련이 있는 독소이나, 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes)와 같은 그람양성균에서도 발견되기도 한다. 가장 일반적인 내독소는 다양한 그람음성균의 외막에서 발견되는 리포폴리사카라이드(LPS) 또는 리포올리고사카라이드(LOS)이고, 이들은 이 균들이 질병을 유발하는 능력에서 중추적인 병원성 특징을 나타낸다. 인간 중에서 소량의 내독소는 다른 생리적 악영향 중에서도 발열, 혈압의 저하, 및 염증과 응집의 활성화를 초래할 수 있다.
따라서, 약제 생산에서는 종종 약품 및/또는 약물 용기로부터 미량의 내독소를 대부분 또는 전부 제거하는 것이 필요할 수 있는데, 이는 극히 소량이 인간에게 악영향을 유발할 수 있기 때문이다. 이러한 목적에는 대부분의 내독소를 파괴하는데 일반적으로 300℃가 넘는 온도를 필요로 하기 때문에 탈발열원 오븐(depyrogenation oven)이 사용될 수 있다. 예를 들어, 주사기 또는 바이알(vial)과 같은 1차 포장 재료를 기반으로 하면, 유리 온도 250℃와 유지 시간 30분의 조합이 종종 내독소 수준을 3 log 감소시키는데 충분하다. 내독소를 제거하는 다른 방법, 예를 들어, 본 명세서에 기술되고 당업계에 공지된 크로마토그래피 및 여과 방법도 고려된다. 또한, 본 발명의 조성물에 존재하는 내독소의 위험을 없애지는 못하더라도 감소시키기 위해 포유동물 세포와 같은 진핵세포에서 KLK1 폴리펩타이드를 생산하여 분리하는 방법도 포함한다. 무혈청 합성 배지에서 성장된 재조합 세포에서 KLK1 폴리펩타이드를 생산하여 분리하는 방법이 바람직하다.
내독소는 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 검출할 수 있다. 예를 들어, 투구게 유래의 혈액을 이용하는 리뮬러스 변형세포 용해물(Limulus Ameobocyte Lysate: LAL) 분석법은 내독소의 존재를 검출하는 매우 민감한 분석법이다. 이 시험에서, 극소량의 LPS는 이 반응을 증폭시키는 강력한 효소적 캐스케이드로 인해 검출가능한 리뮬러스 용해물의 응집을 유발할 수 있다. 또한, 내독소는 효소 결합 면역흡착제 검정법(enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA)으로 정량분석할 수도 있다. 실질적으로 내독소가 없는 것이기 위해, 내독소 수준은 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.09, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 EU/㎖ 또는 EU/㎎ 단백질 미만일 수 있다. 일반적으로, 1ng 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide: LPS)는 약 1 내지 10 EU에 해당한다.
투약 형태의 KLK1 폴리펩타이드와 같은 제제의 "반감기"는 상기 제제가 유기체의 혈청 또는 조직 내로 투여 시의 활성 또는 임의의 다른 정해진 시점에 비해 자신의 약리학적, 생리학적 또는 다른 활성의 절반을 상실하는데 걸리는 시간을 의미할 수 있다. 또한, "반감기"는 제제의 수준이 유기체의 혈청 또는 조직 내로 투여 시의 양 또는 농도에 비해, 또는 임의의 다른 정해진 시점에 비해, 유기체의 혈청 또는 조직 내로 투여된 출발 양의 절반이 감소되는데 걸리는 시간을 의미할 수도 있다. 반감기는 혈청 및/또는 임의의 하나 이상의 선택된 조직에서 측정될 수 있다.
"조절하는" 및 "변경하는"이란 용어는 일반적으로 대조군에 비해 통계적으로 유의적이거나 생리적으로 유의적인 양 또는 정도로 "증가하는", "증진하는", 또는 자극하는" 뿐만 아니라 "감소하는" 또는 "저하하는" 것을 포함한다. "증가된", "자극된" 또는 "증진된" 양은 일반적으로 "통계적으로 유의적인" 양이고, 대조 조성물, 샘플 또는 시험 대상체에 의해 생산된 양 또는 수준의 1.1, 1.2, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30 또는 그 이상의 배수(예컨대, 500배, 1000배)(예컨대, 사이의 모든 정수 및 소수점 및 1 이상, 예컨대, 1.5, 1.6, 1.7. 1.8배 등)인 증가를 포함할 수 있다. "감소된" 또는 "저하된" 양은 일반적으로 "통계적으로 유의적인" 양이고, 대조 조성물, 샘플 또는 시험 대상체에 의해 생산된 양 또는 수준의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 감소를 포함할 수 있다. 비제한적인 일례로서, 비교는 고 투약 형태의 KLK1의 투여 대비 저 투약 형태(예컨대, 1 내지 10 ㎍/㎏)의 KLK1의 투여에 의해 생산된 약동학적 파라미터/프로파일 또는 생물학적/치료적 반응의 양 또는 수준 간의 비교일 수 있다. 비교 및 "통계적으로 유의적인" 양의 다른 예는 본 명세서에 기술된다.
"폴리펩타이드", "단백질" 및 "펩타이드"란 용어는 호환해서 사용되고 임의의 특별한 길이에 제한되지 않는 아미노산의 중합체를 의미한다. "효소"란 용어는 폴리펩타이드 또는 단백질 촉매를 포함한다. 이 용어는 미리스토일화, 황산화, 글리코실화, 포스포릴화 및 신호 서열의 첨가 또는 결실과 같은 변형을 포함한다. "폴리펩타이드" 또는 "단백질"이란 용어는 아미노산의 하나 이상의 사슬을 의미하고, 이때 각 사슬은 펩타이드 결합에 의해 공유 결합된 아미노산을 포함하고, 상기 폴리펩타이드 또는 단백질은 자연 단백질, 즉 자연 발생 세포 및 특히 비재조합 세포에 의해 생산된 단백질, 또는 유전자 조작된 세포 또는 재조합 세포에 의해 생산된 단백질의 서열을 가진, 펩타이드 결합에 의해 함께 비공유 및/또는 공유 결합된 복수의 사슬을 포함할 수 있고, 자연 단백질의 아미노산 서열을 가진 분자, 또는 자연 서열의 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가 및/또는 치환을 가진 분자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드는 일반적으로 이종 폴리뉴클레오타이드 서열 또는 세포에서 발견되지 않았을 폴리뉴클레오타이드 서열의 조합으로 제조되는, 하나 이상의 재조합 DNA 분자를 포함하는 재조합 세포에 의해 생산된 "재조합" 폴리펩타이드이다.
"참조 서열"이란 용어는 일반적으로 다른 서열이 비교되고 있는 핵산 암호 서열 또는 아미노산 서열을 의미한다. 본 명세서에 기술된 모든 폴리펩타이드 및 폴리뉴클레오타이드 서열은 명칭으로 기술된 서열 및 표와 서열목록에 기술된 서열을 비롯하여 참조 서열로 포함된다.
결과는 우연히 발생했을 것 같지 않다면 "통계적으로 유의적인" 것으로 언급된다. 시험 또는 결과의 유의성 수준은 통상 사건이 우연히 일어났을 것 같지 않음을 받아들이는데 필요한 증거의 양에 관한 것이다. 특정 경우에, 통계적 유의성은 귀무가설(null hypothesis)이 실제로 참일 때 귀무가설을 기각하는 결정을 내릴 확률로서 정의될 수 있다(제I종 과오로 알려진 결정, 또는 "거짓 양의 측정"). 이러한 결정은 종종 p값을 사용하여 이루어지며: p값이 유의 수준 미만이라면, 귀무가설은 기각된다. p값은 작을수록 더욱 유의적인 결과이다. 또한, 베이즈 요인(Bayes factor)도 통계적 유의성을 측정하는데 이용될 수 있다(Goodman, Ann Intern Med. 130:1005-13, 1999 참조).
"용해성"이란 용어는 본 명세서에 제공된 KLK1 폴리펩타이드가 액체 용매에 용해되어 균일한 용액을 형성하는 성질을 의미한다. 용해성은 일반적으로 용매의 단위 부피당 용질의 질량(용매 ㎏당 용질 g, ㎗(100㎖)당 g, ㎎/㎖ 등), 몰농도, 몰랄농도, 몰분율 또는 이와 유사한 다른 농도 기술로 표현된다. 용매의 양당 용해할 수 있는 용질의 최대 평형 양은 온도, 압력, pH 및 용매의 성질을 비롯한 특정 조건하에 그 용매에 용해되는 그 용질의 용해성이다. 특정 실시형태에서, 용해성은 생리적 pH, 또는 다른 pH, 예를 들어, pH 6.0, pH 7.0, pH 7.4, pH 8.0 또는 pH 9.0에서 측정된다. 특정 실시형태에서, 용해성은 물 또는 생리학적 완충액, 예를 들어, PBS 또는 NaCl(NaP의 존재 또는 부재하에) 중에서 측정된다. 특정 실시형태에서, 용해성은 비교적 낮은 pH(예컨대, pH 6.0) 및 비교적 높은 염(예컨대, 500mM NaCl 및 10mM NaP)에서 측정된다. 특정 실시형태에서, 용해성은 혈액 또는 혈청과 같은 생물학적 유체(용매)에서 측정된다. 특정 실시형태에서, 온도는 약 실온(예컨대, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25℃) 또는 약 체온(37℃)일 수 있다. 특정 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드는 용해성이 실온 또는 37℃에서 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 또는 적어도 약 60㎎/㎖인 것이다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전부 또는 전체, 예를 들어, 몇몇 주어진 양의 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 병태의 증상 또는 병리에 대한 임의의 바람직한 효과를 포함하고, 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정 가능한 마커의 특히 최소 변화 또는 개선을 포함할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 완전한 근절 또는 치유를 반드시 나타내는 것은 아니다. 이 치료를 받는 대상체는 이를 필요로 하는 임의의 대상체이다. 임상적 개선의 예시적인 마커는 당업자라면 분명히 알고 있는 것이다.
본 명세서에 사용된 "치료적 유효량", "치료 용량", "예방적 유효량" 또는 "진단적 유효량"은 투여 후 원하는 생물학적 반응을 유도해내는데 필요한 제제(예컨대, KLK1 폴리펩타이드 또는 이의 투약 형태)의 양이다.
본 명세서에 사용된 "대상체"는 KLK1 폴리펩타이드 또는 이의 투약 형태로 치료될 수 있는 증상을 나타내거나 또는 증상을 나타낼 위험이 있는 임의의 동물을 포함한다. 적당한 대상체(환자)는 실험 동물(예컨대, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니피그), 농장 동물, 및 가축 또는 애완동물(예컨대, 고양이 또는 개)을 포함한다. 인간을 제외한 영장류, 및 바람직하게는 인간 환자가 포함된다.
"분리된"이란 자연 상태에서 보통 수반하는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 사용된 "분리된 펩타이드" 또는 "분리된 폴리펩타이드" 등은 자연의 세포 환경으로부터, 및 세포의 다른 성분들과의 연관으로부터 펩타이드 또는 폴리펩타이드 분자가 시험관내 분리 및/또는 정제된 것; 즉, 숙주 세포 단백질 또는 핵산과 같은 생체내 물질과 유의적으로 연관되지 않은 것이다.
"야생형" 또는 "참조" 서열 또는 "야생형" 또는 "참조" 단백질/폴리펩타이드의 서열은 변화의 도입을 통해 폴리펩타이드 변이체가 유도되는 참조 서열일 수 있다. 일반적으로, 주어진 단백질에서 "야생형" 아미노산 서열은 자연에서 가장 흔한 서열이다. 이와 유사하게, "야생형" 유전자 서열은 자연에서 가장 흔히 발견되는 유전자의 폴리뉴클레오타이드 서열이다. 돌연변이는 자연 과정 또는 인간 유도 수단을 통해 "야생형" 유전자(및 이에 따라 이 유전자가 암호화하는 단백질)로 도입될 수 있다.
본 명세서에서 각 실시형태는 다른 언급이 없는 한 다른 모든 실시형태에도 적용되어야 한다.
투약 형태
본 명세서의 실시형태는 약 0.1㎍/㎏ 내지 약 5㎍/㎏ 또는 약 10.0㎍/㎏까지의 총 조직 칼리크레인(KLK1) 폴리펩타이드 투약량으로 조제된 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 투약 형태에 관한 것이다. 몇몇 경우에, 이 투약 형태는 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에 대한 피하 또는 정맥내 투여에 적합하다(또는 그 투여를 위해 개조된다).
특정 투약 형태는 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 또는 10㎍/㎏과 이 사이의 모든 범위를 포함한 총 KLK1 폴리펩타이드 투약량을 포함하거나, 이 투약량으로 이루어지거나, 이 투약량으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이 투약량으로 구성된다.
예를 들어, 특정 투약 형태는 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 6.0 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 2.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.01 ㎍/㎏ 내지 약 1.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 6.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 2.0 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 1.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 6.0 ㎍/㎏, 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 2.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 6.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 6.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 4.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 또는 약 4.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 또는 약 4.0 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 또는 약 4.0 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 또는 약 4.0 ㎍/㎏ 내지 약 6.0 ㎍/㎏, 또는 약 4.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 5.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 또는 약 5.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 또는 약 5.0 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 또는 약 5.0 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 또는 약 5.0 ㎍/㎏ 내지 약 6.0 ㎍/㎏, 또는 약 6.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 또는 약 6.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 또는 약 6.0 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 또는 약 6.0 ㎍/㎏ 내지 약 7.0 ㎍/㎏, 또는 약 7.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 또는 약 7.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 또는 약 7.0 ㎍/㎏ 내지 약 8.0 ㎍/㎏, 또는 약 8.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏, 또는 약 8.0 ㎍/㎏ 내지 약 9.0 ㎍/㎏, 또는 약 9.0 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎍/㎏의 총 KLK1 폴리펩타이드 투약량을 포함하거나, 이 투약량으로 이루어지거나, 이 투약량으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이 투약량으로 구성된다. 특정 투약 형태는 피하 투여하기에 적합한 투약 형태를 비롯해서 약 2.5 ㎍/㎏ 내지 약 3.5 ㎍/㎏, 또는 약 3 ㎍/㎏의 총 KLK 폴리펩타이드 투약량을 갖는다. 특정 투약 형태는 정맥내 투여하기에 적합한 투약 형태를 비롯해서 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 1.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.75 ㎍/㎏의 총 KLK 폴리펩타이드 투약량을 갖는다.
조직 칼리크레인-1(KLK1) 폴리펩타이드. 앞서 언급한 바와 같이, 특정 투약 형태는 하나 이상의 조직 칼리크레인-1 또는 KLK1 폴리펩타이드를 포함한다. 조직 칼리크레인은 적어도 15개의 분리된 상이한 단백질(조직 칼리크레인 1 내지 15라 지칭됨)을 포함하는 세린 프로테아제의 유전자 슈퍼패밀리의 구성원이다(Yousef et al., 2001, Endocrine Rev; 22: 184-204). 조직 칼리크레인-1은 트립신 유사 세린 프로테아제이다. 인간 및 동물 조직에서, 조직 칼리크레인-1은 키니노겐을 브래디키닌과 유사한 생리적 효과를 가진 데카펩타이드 키닌인 라이실-브래디키닌(칼리딘으로도 공지됨)으로 절단한다. 브래디키닌은 혈관 확장을 유발하여 혈압 저하를 유발하는 펩타이드이다. 칼리딘은 N-말단 단부에 추가의 라이신 잔기가 첨가된 브래디키닌과 동일하고 브래디키닌 수용체를 통해 신호를 전달한다.
KLK1 유전자는 길이가 262개 아미노산 잔기이고 "프리(pre)-" 서열(잔기 1 내지 18) 및 "프로(pro)-" 서열(잔기 19 내지 24)을 포함하는 단일 프리-프로-효소를 암호화하고, 트립신 유사 효소에 의해 활성화된다. "성숙" 및 "활성" 형태의 인간 KLK1은 분자량이 26kDa이고 이론적 pI가 4.6인 약 238개 아미노산 잔기(잔기 25 내지 262)의 당단백질이다. KLK1은 트립신 분해 및 열 불활성화 모두에 대하여 단백질의 높은 안정성에 역할을 하는 것으로 여겨지는 3차 구조에 5개의 이황화 결합을 보유한다.
조직 칼리크레인-1의 아미노산 서열은 인간(서열번호 1 및 서열번호 2), 마우스(예컨대, GenBank: AAA39349.1, 1994.2.1 참조); 애완 고양이(예컨대, NCBI 참조서열: XP_003997527.1, 2012.11.6 참조); 고릴라(예컨대, NCBI 참조 서열: XP_004061305.1, 2012.12.3 참조); 소(예컨대, GenBank: AAI51559.1, 2007.8.2 참조); 개(예컨대, CBI 참조 서열: NP_001003262.1, 2013.2.22 참조); 래트(예컨대, GenBank: CAE51906.1, 2006.4.25 참조); 및 올리브 비비(예컨대, NCBI 참조 서열: XP_003916022.1, 2012.9.4 참조)를 포함하고, 이에 국한되지 않는 매우 다양한 종에서 이용 가능하다. KLK1은 저분자량 키니노겐으로부터 혈관작용성 펩타이드, Lys-브래디키닌을 방출시키는 능력이 모든 종 간에 기능적으로 보존된다. 본 발명의 조직 칼리크레인-1 폴리펩타이드는 KLK1에 대해 공지된 임의의 아미노산 서열, 또는 이의 단편 또는 변이체를 보유할 수 있다.
특정 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드는 "성숙" KLK1 폴리펩타이드이다. 특정 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드는 인간 KLK1 폴리펩타이드, 선택적으로 성숙 인간 KLK1 폴리펩타이드이다. 특정 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드는 재조합 인간 폴리펩타이드, 예를 들어, 재조합 인간 KLK1 폴리펩타이드, 선택적으로 성숙 형태인 것이다. 재조합 인간 KLK1(rhKLK1)은 다른 근원의 KLK1, 예를 들어, 소변 KLK1(예컨대, 인간 소변에서 분리된 인간 KLK1)에 비해 특정한 이점, 예를 들어, rhKLK1의 균일한 제조물, 인가된 것보다 더 간단한 조절 경로, 및 세포 배양 조건을 기반으로 한 아미노산 서열 또는 글리코실화 패턴을 변경시키는 옵션을 제공할 수 있다.
인간 조직 칼리크레인-1(hKLK1) 폴리펩타이드의 예시적인 아미노산 서열은 이하 표 K1에 제공된다.
특정 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드는 서열번호 1 내지 3 또는 4를 포함하거나, 해당 서열번호로 이루어지거나, 또는 해당 서열번호로 본질적으로 이루어지거나, 또는 서열번호 1 또는 서열번호 2의 잔기 1 내지 262, 잔기 19 내지 262 또는 잔기 25 내지 262를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어지며, 이의 단편 및 변이체도 포함한다. 서열번호 1 및 2의 아미노산 1 내지 18은 시그널 펩타이드를 나타내고, 아미노산 19 내지 24는 프로펩타이드 서열을 나타내며, 아미노산 25 내지 262는 성숙 펩타이드를 나타낸다. 따라서, 프리프로단백질은 추정상의 17개 아미노산 신호 펩타이드, 7개의 아미노산 프로효소 단편 및 238개 아미노산 성숙 KLK1 단백질을 포함한다.
서열번호 1과 서열번호 2(또는 서열번호 3과 서열번호 4) 간의 비교는 두 hKLK1 아미노산 서열 간에 2개의 아미노산 차이를 나타낸다. 한 종 내의 두 개체 간의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)은 262개 중 아미노산 잔기 145에서의 E에서 Q로의 치환 및 262개 중 위치 188에서 A에서 V로의 치환을 예시한다. 서열번호 1은 위치 145에 E(글루탐산)과 위치 188에 A(알라닌)를 보유하고, 이에 반해 서열번호 2는 위치 145에 Q(글루타민) 및 위치 188에 V(발린)을 보유한다. 몇몇 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드는 위치 145에 E; 위치 145에 Q; 위치 188에 A; 위치 188에 A; 위치 145에 E 및 위치 188에 A; 위치 145에 Q 및 위치 188에 V; 위치 145에 Q 및 위치 188에 A; 또는 위치 145에 E 및 위치 188에 V를 보유한다.
앞서 지적한 바와 같이, 특정 실시형태는 참조 KLK1 폴리펩타이드의 활성 변이체 및 단편을 포함한다. 출발 또는 참조 폴리펩타이드의 "변이체"는 출발 또는 참조 폴리펩타이드와 다른 아미노산 서열을 가진 폴리펩타이드이다. 이러한 변이체는 예를 들어, 당해 폴리펩타이드의 아미노산 서열 내의 잔기로부터 결실, 잔기에 삽입 및/또는 잔기의 치환을 포함한다. 이 상황에서 아미노산 변이체는 출발 또는 참조 폴리펩타이드 서열의 대응하는 위치에 있는 아미노산과 다른 아미노산을 의미한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합은 최종 작제물이 원하는 기능적 특성을 소유하기만 한다면 최종 변이체 또는 돌연변이 작제물에 도달하도록 이루어질 수 있다. 또한, 아미노산 변화는 글리코실화 부위의 수 또는 위치의 변화와 같은 폴리펩타이드의 해독후 과정을 변경시킬 수도 있다.
몇몇 실시형태에서, KLK 폴리펩타이드는 본 명세서에 기술된 아미노산 서열(예컨대, 서열번호 1 내지 4)과 같은 참조 서열에 대해서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 98.5%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 99.5% 아미노산 동일성을 갖는다.
몇몇 양상에서, KLK1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 3, 또는 서열번호 1 또는 3의 단편, 예를 들어, 서열번호 1의 잔기 25 내지 262 또는 잔기 78 내지 141에 대해서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 98.5%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 99.5% 아미노산 동일성을 갖는다. 이러한 KLK1 폴리펩타이드는 아미노산 잔기 145에 E 또는 Q, 및/또는 위치 188에 A 또는 V를 보유할 수 있다.
몇몇 양상에서, KLK1 폴리펩타이드는 서열번호 2 또는 4, 또는 서열번호 2 또는 4의 단편, 예를 들어, 서열번호 2의 잔기 25 내지 262 또는 잔기 78 내지 141에 대해서 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 98.5%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 99.5% 아미노산 동일성을 갖는다. 이러한 KLK1 폴리펩타이드는 아미노산 잔기 145에 E 또는 Q, 및/또는 위치 188에 A 또는 V를 보유할 수 있다.
폴리펩타이드와 관련하여 "아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)"는 서열들을 정렬하고 필요하다면 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 갭을 도입시킨 후, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환은 고려함이 없이, 참조 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 퍼센트로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 측정하기 위한 목적의 정렬은 당업계의 기술 안에 있는 다양한 방식, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성할 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐서 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하는, 정렬을 측정하는데 적당한 파라미터를 결정할 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 제넨테크사(Genentech, Inc.)(캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재)를 통해 공공연히 이용 가능하다.
본 명세서에서의 목적을 위하여, 주어진 아미노산 서열 B와 또는 이 서열 B에 대한 주어진 아미노산 서열 A의 아미노산 서열 동일성 %(대안적으로, 주어진 아미노산 서열 B와 또는 이 서열 B에 대한 특정 아미노산 서열 동일성 %를 가진 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 표현될 수 있음)는 100 x X/Y로 계산될 수 있고, 이때 X는 상기 프로그램의 A 및 B 정렬에서 서열 정렬 프로그램에 의해 동일성 매치로서 기록된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 같지 않은 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 같지 않을 것이라는 것을 이해할 수 있을 것이다.
또한, 변이체는 참조 KLK1 폴리펩타이드에 첨가되는 이종 서열 또는 화학적 변형을 포함하여, 예를 들어, 정제를 용이하게 하거나, 대사 반감기를 개선하거나, 또는 폴리펩타이드를 더 쉽게 확인할 수 있게 해 줄 수 있다. 그 예로는 친화성 태그, 예를 들어, His-태그, Fc 영역 및/또는 PEG화 서열 및 PEG를 포함한다.
"단편"이란 용어는 KLK1 폴리펩타이드의 활성을 보유하는 KLK1 폴리펩타이드(또는 이의 변이체)의 더 작은 일부를 포함한다. 단편은 예를 들어, 길이가 약 20 내지 약 50, 약 20 내지 약 100, 약 20 내지 약 150, 약 20 내지 약 200, 또는 약 20 내지 약 250개 아미노산의 크기 범위인 KLK1 폴리펩타이드 단편을 포함한다. 다른 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드 단편은 길이가 약 50 내지 약 100, 약 50 내지 약 150, 약 50 내지 약 200, 또는 약 50 내지 약 250개 아미노산의 크기 범위이다. 다른 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드 단편은 길이가 약 100 내지 약 150, 약 100 내지 약 200, 약 100 내지 약 250, 약 150 내지 약 175, 약 150 내지 약 200, 또는 약 150 내지 약 250개 아미노산의 크기 범위이다. 또 다른 예시적 실시형태에서, KLK1 폴리펩타이드 단편은 길이가 약 200 내지 약 250개 아미노산의 크기 범위이다. 특정 실시형태는 약, 최대 약, 또는 적어도 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250 또는 그 이상(예컨대, 인접) 아미노산 잔기인, 전체 길이 KLK1의 폴리펩타이드 단편을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 단편은 프리프로단백질 서열의 잔기 25 내지 262 또는 잔기 78 내지 141을 보유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단편은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 전술한 바와 같은 임의의 상기 단편 크기일 수 있다.
몇몇 경우에, KLK1 폴리펩타이드의 단편 및 변이체는 저분자량 키니노겐으로부터 혈관작용 펩타이드, Lys-브래디키닌을 방출시키는 효소 능력을 보유한다. 몇몇 실시형태에서, 활성 변이체 또는 단편은 키니노겐과 같은 고분자량 전구체로부터 칼리딘을 방출시키거나, 또는 D-val-leu-arg-7 아미도-4-트라이플루오로메틸쿠마린과 같은 키니노겐과 유사한 기질을 절단하여 비색 또는 형광 단편을 방출시키는, KLK1 폴리펩타이드의 세린 프로테아제 활성을 보유한다. KLK1 폴리펩타이드의 프로테아제 활성은 저분자량 키니노겐의 절단 또는 lys-브래디키닌의 생성을 측정하여 효소 활성 분석에서 측정할 수 있다. 하나의 분석 방식에서, 표지된 기질은 KLK1 당형태와 반응하고, 표지된 단편의 방출이 검출된다. 이러한 KLK1 활성 측정에 적합한 상기 형광원성 기질의 일례는 D-val-lue-arg-7 아미도-4-트라이플루오로메틸쿠마린(D-VLR-AFC, FW 597.6)(Sigma, Cat # V2888 또는 Ana Spec Inc Cat # 24137)이다. D-VLR-AFC가 가수분해될 때, 이 반응에서 생성된 유리의 AFC는 형광 검출(여기 400㎚, 방출 505㎚) 또는 380㎚에서 분광광도 검출(흡광계수 = pH 7.2에서 12,600)에 의해 정량될 수 있다. 다른 방법 및 기질도 KLK1 단백분해 활성을 측정하는데 사용될 수 있다.
당형태 및 이의 혼합물. 특정 실시형태에서, 투약 형태는 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드 당형태의 혼합물, 예를 들어, 이중 및 삼중 글리코실화된 KLK1 폴리펩타이드의 한정된 비율을 포함하는 투약 형태(전문이 본 명세서에 참고로 편입되는 미국 특허 출원 제14/677,122호 참조)를 포함한다.
인간 칼리크레인은 예를 들어, 서열번호 3 또는 4에 제시된 성숙 아미노산 서열에 대비하여 잔기 78, 84 및 141에 3개의 잠재적 Asn-결합된(N-결합된) 글리코실화 부위뿐만 아니라 추정상의 O-결합된 글리코실화 부위를 보유한다. 하지만, O-결합된 글리코실화는 자연 발생의 KLK1에서는 검출되지 않는다. SDS-PAGE 분석에 의하면, 총 3개의 위치(위치 78, 84 및 141)에서 글리코실화된 KLK1 폴리펩타이드는 고분자량 밴드로서 검출되고, 본 명세서에서 KLK1의 고분자량 삼중 글리코실화된 당형태(또는 고 당형태" 또는 "삼중 당형태" KLK1)로 지칭된다. SDS-PAGE 분석에 의하면, 이용 가능한 3개 위치 중 2개의 위치(위치 78 및 84)에서만 글리코실화된 KLK1 폴리펩타이드는 저분자량 밴드로서 검출되고 본 명세서에서는 KLK1의 저분자량 이중 글리코실화된 당형태(또는 "저 당형태" 또는 "이중 당형태" KLK1)로 지칭된다.
따라서, 특정 투약 형태는 소정 비율로, 예를 들어, 제1 KLK1 폴리펩타이드와 제2 KLK1 폴리펩타이드를 포함하는, KLK1 당형태의 혼합물을 포함하고, 이때 제1 KLK1 폴리펩타이드는 이 폴리펩타이드의 글리코실화에 이용 가능한 3개의 다른 위치에 부착된 3개의 글리칸을 보유하고, 제2 KLK1 폴리펩타이드는 이 폴리펩타이드의 글리코실화에 이용 가능한 3개의 다른 위치 중 2 위치에만 부착된 2개의 글리칸을 보유한다. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 KLK1 폴리펩타이드는 투약 형태에 약 45:55 내지 약 55:45, 예를 들어, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47 및 약 54:46 비율은 물론, 이 사이의 모든 정수 및 소수점을 포함하는 비율로 존재한다. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 KLK1 폴리펩타이드는 약 50:50 비울로 투약 형태에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 KLK1 폴리펩타이드의 비율은 약 60:40이 아니다. 몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 KLK1 폴리펩타이드의 비율은 약 40:60이 아니다. 특정 실시형태에서, 투약 형태는 KLK1의 다른 글리코실화된 아이소형(당형태)이 없거나 실질적으로 없는 것이다.
몇몇 투약 형태는 KLK1 폴리펩타이드의 삼중 당형태 및 KLK1 폴리펩타이드의 이중 당형태를 포함하고, 이때 상기 삼중 당형태 및 이중 당형태는 약 45:55 내지 약 55:45 비율로, 예를 들어, 약 46:54, 약 47:53, 약 48:52, 약 49:51, 약 51:49, 약 52:48, 약 53:47, 및 약 54:46의 비율로 투약 형태에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 삼중 당형태 및 이중 당형태는 약 50:50의 비율로 투약 형태에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 삼중 당형태와 이중 당형태의 비율은 약 60:40이 아니다. 몇몇 실시형태에서, 삼중 당형태와 이중 당형태의 비율은 약 40:60이 아니다. 특정 실시형태에서, 투약 형태는 KLK1의 다른 글리코실화된 아이소형(당형태)가 없거나 실질적으로 없는 것이다.
KLK1의 이중 및 삼중 글리코실화된 아이소형의 비율은 다양한 방법, 예를 들어, 역상(RP-HPLC)을 포함할 수 있는 고성능 액체크로마토그래피(HPLC), 렉틴 친화성 크로마토그래피 및 렉틴 친화성 전기영동에 의해 검출되고 정량될 수 있다. KLK1 당형태 혼합물의 제조 및 특성화는 전문이 참고로 편입된 미국 특허 출원 제14/677,122호에 설명되어 있다.
추가의 제제. 특정 실시형태에서, 투약 형태는 하나 이상의 추가의 치료 제제, 예를 들어, 제2 치료 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 제제는 안지오텐신 수용체 차단제, 에다바론, 피네레논 및 바독살론 중 하나 이상은 물론 이들의 조합물 중에서 선택된다. 안지오텐신 수용체 차단제의 예는 로사르탄, 아질사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 및 이들의 조합물까지도 포함한다.
순도. 몇몇 실시형태에서, 투약 형태의 "순도"는 예를 들어, 숙주 세포 단백질(들), 숙주 세포 DNA, 내독소의 양(예컨대, 총량, 상대적 양, 퍼센트) 및/또는 SEC HPLC에 의한 단일 피크 순도 퍼센트에 의해 특성화된다. 몇몇 경우에, 투약 형태의 순도는 다른 성분, 예를 들어, 전술한 임의의 하나 이상의 성분 대비 KLK1 폴리펩타이드의 양(예컨대, 퍼센트)에 의해 특성화된다.
몇몇 실시형태에서, 투약 형태의 순도는 숙주 세포 단백질의 수준 또는 양에 대비하여, 또는 이에 의해 특성화된다. 재조합체 발현에 사용된 숙주 세포는 세균 및 효모부터 포유동물 또는 곤충 종 유래의 세포주까지의 범위일 수 있다. 세포는 최종 산물을 오염시킬 수 있는 수백 내지 수천개의 숙주 세포 단백질(host cell protein: HCP) 및 다른 생체분자를 함유한다. HCP는 당해 단백질과 함께 분비되거나, 세포의 우연한 용해에 의해 방출될 수 있고, 당해 단백질을 오염시킬 수 있다. HCP 분석에는 2종류의 면역학적 방법이 적용될 수 있다: 웨스턴 블로팅(Western blotting: WB), 및 ELISA 및 샌드위치 면역분석과 같은 기술 또는 방사능, 발광 또는 형광 기록 라벨을 사용하는 유사 방법을 포함하는 면역분석(immunoassay: IA). 본 발명의 조성물은 총 단백질 ㎎당 약 500ng 미만, 약 400ng 미만, 약 300ng 미만, 약 200ng 미만, 약 100ng 미만 또는 약 50ng 미만의 숙주 세포 단백질을 포함할 수 있다.
몇몇 경우에, 순도는 숙주 세포 DNA의 수준 또는 양에 대비하여 또는 그 수준 또는 양에 의해 특성화된다. 잔류 숙주 세포 DNA의 검출은 숙주 세포 게놈에서 서열에 대한 다양한 프라이머를 이용한 폴리머라제 연쇄 반응(Polymerase Chain Reaction: PCR)에 의해 수행될 수 있다. 잔류 숙주 세포 DNA는 일반적으로 특정 역치 수준 이하인 것으로 보고되지만, rPCR법에 의해 정량될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 숙주 세포 데옥시리보핵산(DNA)을 약 100 미만, 약 90 미만, 약 80 미만, 약 70 미만, 약 60 미만, 약 50 미만, 약 40 미만, 약 30 미만, 약 20 미만 또는 약 10 pg/㎎ 총 단백질 미만으로 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 순도는 내독소의 양 또는 수준에 대비하여 또는 그 양 또는 수준에 의해 특성화된다. 본 명세서에 언급된 바와 같이, 내독소는 극히 강력하고 열안정적이며 멸균막 필터를 통과하고 세균이 있거나 존재했던 모든 곳에 존재한다. 내독소 단위(EU)는 USP 참조 내독소 기준의 생물학적 활성의 단위이다.
세균 내독소 시험(bacterial endotoxins test: BET)은 투구게(Limulus polyphemus 또는 Tachypleus tridentatus) 유래의 유주세포 용해물(백혈구 세포)을 사용하여 그람음성균 유래의 내독소를 검출 또는 정량하는 시험이다. FDA 승인된 리뮬러스 유주세포 용해물(LAL) 시약은 모든 USP 내독소 시험에 사용된다. 이 시험 방법에는 적어도 3가지가 있다: 방법 A, 겔 형성을 기반으로 하는 겔-혈전 기술; 방법 B, 내인성 기질의 절단 후 혼탁도 발생을 기반으로 하는 비탁 기술; 및 방법 C, 합성 펩타이드-발색원 복합체의 절단 후 색 발달을 기반으로 하는 발색원 기술.
적어도 2종의 내독소 시험은 USP <85> BET에 기술되어 있다. 광도측정 시험은 분광광도계, 내독소 특이적 소프트웨어 및 인쇄능력을 필요로 한다. 가장 간단한 광도측정 시스템은 건조된 사전조정된 시약을 담고 있는 일회용 LAL 카트리지를 이용하는 수동식 단위이고; 이는 액체 시약 또는 표준물질이 필요없다. FDA 승인된 단위는 Endosafe®-PTS™이라는 명칭으로 판매되고 있다. 이 디바이스는 소량의 샘플, 멸균관에서 희석된 CSP 유래의 25㎕ 분획량을 분석하고 결과를 인쇄하는데 약 15분이 걸린다. 이에 반해, 겔-혈전 방법은 무수 가열 블록, 조정된 피펫 및 온도계, 볼텍스 혼합기, 동결건조된 LAL 시약, 시약의 수화를 위한 LAL 시약수(LRW) 및 탈발열원된 유리제품을 필요로 한다. 이 혈전 시험에서, 희석된 샘플과 액체 시약은 샘플 및 양성 대조군 제조를 위한 약 1시간 및 가열 블록에서 1시간의 항온처리를 필요로 하고; 결과는 수동으로 기록된다. 따라서, 자동 시스템의 간편성 및 속도는 제약 환경에 이상적으로 적합해진다.
몇몇 경우에, 투약 형태의 순도는 응집도로 특성화된다. 예를 들어, KLK1의 응집도는 크기를 기반으로 입자를 분리하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정될 수 있다. 이는 정제된 단백질의 3차 구조 및 4차 구조를 결정하는데 일반적으로 용인된 방법이다. SEC는 주로 단백질 또는 중합체와 같은 큰 분자의 분석에 사용된다. SEC는 이러한 소분자를 입자의 소공에 포획하여 작업한다. 큰 분자는 소공에 들어가기에 너무 커서 소공 옆으로 간단하게 통과한다. 따라서, 큰 분자는 작은 분자보다 더 빠르게 칼럼을 통해 흐르고, 즉 분자가 작을수록 체류 시간은 더 길어진다. 또한, 특정 조성물에는 응집체가 실질적으로 없다(약 95% 초과가 SEC HPLC에서 단일 피크로 나타난다). 특정 실시형태는 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과가 SEC HPLC에 의해 단일 피크로 나타나, 응집체가 없는 것이다.
특정 실시형태에서, 투약 형태에서 KLK1 폴리펩타이드(들)의 "순도"는 구체적으로 정의된다. 예를 들어, 특정 투약 형태는 이 투약 형태 내의 다른 성분들 대비, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 91, 적어도 약 92, 적어도 약 93, 적어도 약 94, 적어도 약 95, 적어도 약 96, 적어도 약 97, 적어도 약 98, 적어도 약 99 또는 100% 순도는 물론 그 사이의 모든 소수점 순도인 하나 이상의 hKLK1 폴리펩타이드를 포함한다. 순도는 예컨대, 이에 국한됨이 없이 화합물을 분리, 동정 및 정량하는 생화학 및 분석 화학에 흔히 사용되는 칼럼 크로마토그래피의 공지된 형태인 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정할 수 있다.
특정 실시형태에서, 투약 형태는 다음과 같은 순도 측정값 중 하나 이상인 것이다: 약 1 EU 내독소/㎎ 단백질 미만, 약 100ng 숙주 세포 단백질/㎎ 단백질 미만, 약 10pg 숙주 세포 DNA/㎎ 단백질 미만, 및/또는 SEC HPLC에 의한 약 95% 초과의 단일 피크 순도.
몇몇 경우에, 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 보조제 또는 담체로 조제하여, 예를 들어, 안정성을 최적화하고 등장성을 달성한다. 특정 양상에서, 투약 형태의 pH는 거의 생리적 pH 또는 약 pH 7.4는 물론 약 pH 6.5, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.5 또는 이의 임의의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 투약 형태는 생리적으로 허용 가능한 담체와 조합된 KLK1 폴리펩타이드를 포함한다. 이러한 담체는 사용된 투약량 및 농도에서 노출되는 세포 또는 포유동물에게 무독성인 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제를 포함한다. 조제 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Edition 21(2005)]에 개시되어 있다.
"생리적으로 허용 가능한"또는 "약제학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 인간에게 투여될 때 유의적인 알레르기 또는 유사한 부작용을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사가능제로 제조되고; 주사 전에 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태도 또한 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 유화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "담체"는 임의의 용매 및 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅제, 희석제, 등장액 및 흡수지연제, 완충액, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립 불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물에 이의 사용이 고려된다.
본 명세서에 기술된 투약 형태는 예를 들어, 피하 및 정맥 내 투여를 비롯한 다양한 기술에 의해 투여되도록 조제될 수 있다. 특별한 실시형태는 피하 주사에 의한 투여를 포함한다. 어떤 경우에 피하 주사(SC, SQ, sub-cu, sub-Q 또는 SQ와 함께 subcut으로 약칭함)는 피부로 통칭되는 진피 및 표피 바로 아래의 피부 층인 피하조직(subcutis) 내로 볼러스(bolus)로서 투여된다. 사람들이 가장 쉽게 SC 주사할 수 있는 신체의 예시적인 위치는 비제한적으로 상완의 외측 영역, 특정 면에서 배꼽 바로 주위의 영역(대략 2인치 원)을 제외한 허리 바로 위와 아래, 엉덩이의 윗 부분, 엉덩이 뼈 바로 뒤에, 허벅지의 앞쪽, 외측으로 가는 중간, 허벅지 상부보다 약 4 인치 아래 내지 무릎보다 약 4 인치 위를 포함한다. 이 영역들은 사람의 체격에 따라 다를 수 있다. 또한, 주사 부위를 바꾸면 지방이상증이라 불리는 혹 또는 작은 살이 피부에 형성되지 않게 할 수 있다.
피하 주사는 보통 피부 아래의 지방 조직으로 들어가고 어떤 경우에는 더 작고 더 짧은 바늘을 사용할 수 있다. 특정 경우, 게이지가 약 25 내지 약 31이고 길이가 약 ½ 인치 내지 약 5/8 인치인 바늘이 약제를 피하 투여하기에 충분하다. 당업자라면 알 수 있듯이, 이들은 일반적인 권장 사항이며, SC 주사는 다른 크기의 바늘로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 근육 내로의 주사 및/또는 피부에 대해 약 45°각도로 바늘의 삽입을 방지하기 위해 조직을 핀치업(pinching-up)함에 의해 SC 투여가 수행된다.
또한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 투약 형태의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 특정 실시형태는 무엇보다도 허혈성 병태, 혈관성 치매, 출혈성 병태, 외상성 뇌 손상(TBI), 당뇨병 또는 신장병을 치료하는 방법을 포함한다.
따라서, 몇몇 실시형태에서, 대상체는 허혈성 병태를 갖는다. 비제한적 예로는 뇌 허혈(허혈성 뇌졸중), 일시적 허혈 발작(TIA), 심장 허혈(심근 허혈), 허혈성 대장염, 사지 허혈 및 피부 허혈을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 혈관성 치매를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 대뇌내(뇌내) 출혈성 뇌졸중 및 지주막하 출혈성 뇌졸중과 같은 출혈성 뇌졸중 등의 출혈성 병태를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 당뇨병, 예를 들어 제2형 당뇨병(T2D)을 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 외상성 뇌 손상(TBI)을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 신장 질환, 예를 들어, 만성 신장 질환, 당뇨성 신장 질환 또는 다낭성 신장 질환을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 전신홍반루푸스(SLE) 또는 관련 병태 또는 합병증, 예를 들어, 루푸스 신염을 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 폐동맥 고혈압(PAH), 국소 분절 사구체경화증 또는 본태성 고혈압을 갖는다. 이러한 및 관련된 의학적 병태는 당업계의 통상적인 기술에 따라 진단될 수 있다.
특정 경우, 투약 형태의 투여는 대상체에서 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적으로 유효한 혈청 수준을 달성한다. 일부 경우, 투약 형태의 투여는 투여 후 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20시간에 또는 약 이러한 시간 미만에 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적으로 유효한 혈청 수준을 달성한다. 일부 경우, 투약 형태는 정맥내 또는 피하로 투여된다. 일부 경우, 치료적으로 유효한 혈청 수준은 약 또는 적어도 약 1.0 내지 약 또는 적어도 약 5.0 ng/㎖, 또는 약 또는 적어도 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0 ㎎/㎖는 물론, 이 사이의 모든 범위를 포함한다.
몇몇 경우, 투약 형태의 투여는 대상체에서 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적으로 유효한 혈청 수준을 달성 및 유지한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 투약 형태의 투여는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20시간에 또는 약 이러한 시간 미만에 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적으로 유효한 혈청 수준을 달성하고, 대상체에서 투여(예컨대, 단일 피하 또는 정맥내 투여) 후, 약 또는 적어도 약 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 이상, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 이상 동안 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적으로 유효한 혈청 수준을 유지한다. 몇몇 경우에, 치료적으로 유효한 혈청 수준은 약 또는 적어도 약 1.0 내지 약 또는 적어도 약 5.0 ng/㎖이거나, 또는 약 또는 적어도 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0 ㎎/㎖은 물론, 이 사이의 모든 범위를 포함한다.
몇몇 경우에, 투약 형태의 투여는 고 KLK1 폴리펩타이드 투약 형태에 비해 개선된 약동학 프로파일 또는 생물학적(예컨대, 치료적) 효과를 달성하거나 초래한다. 예를 들어, 몇몇 경우, 투약 형태의 피하 투여는 총 KLK1 폴리펩타이드 투약량이 적어도 약 15㎍/㎏, 적어도 약 20㎍/㎏ 또는 적어도 약 50 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 100 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 400 ㎍/㎏ 또는 그 이상인 투약 형태에 대비하여 향상된 약동학 프로파일 또는 생물학적(예컨대, 치료적) 효과를 달성한다. 몇몇 경우, 향상된 약동학 프로파일은 단일 피하 또는 정맥내 투여 후 증가된 혈청 반감기를 포함하며, 이는 예를 들어 피하 투여(예컨대, 단일 피하 투여)후 약 또는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 또는 그 이상, 또는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 또는 그 이상에서 측정된다.
특정 실시형태는 일정 기간 동안 소정의 간격으로 하나 이상의 KLK1 투약 형태를 투여하는 투약 요법을 포함한다. 예를 들어, 특정 투약 요법은 하루에 1회 또는 2회, 2일에 1회 또는 2회(예컨대, 격일마다 1일 1회), 3일에 1회 또는 2회(예컨대, 최초 또는 초기 투여 후 3일마다 1일 1회), 4일마다 1회 또는 2회, 5일마다 1회 또는 2회, 6일마다 1회 또는 2회, 매주 1회 또는 2회, 격주마다 1회 또는 2회씩 KLK1 투약 형태를 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 투약 요법은 KLK1 투약 형태가 피하 투여되는 것을 비롯하여, KLK1 투약 형태를 3일마다 1일 1회(예컨대, 최초 또는 초기 투여 후 3일마다 1일 1회)씩 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태는 적어도 하나의 정맥내 투약 형태를 대상체에게 정맥내 투여하고, 그 다음 하나 이상의 피하 투약 형태를 대상체에게, 예를 들어, 하루에 약 1회 또는 2회, 2일마다 1회 또는 2회, 3일마다 1회 또는 2회, 4일마다 1회 또는 2회, 5일마다 1회 또는 2회, 6일마다 1회 또는 2회, 매주 1회 또는 2회의 투약 요법으로 피하 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 투약 형태의 정맥내 투여는 정맥내 투여 후 약 0.5, 1, 2, 3 또는 4시간 후 또는 약 0.5, 1, 2, 3 또는 4시간 미만 안에 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적으로 유효한 혈청 수준을 대상체에서 달성하고, 피하 투여 또는 투약 형태는 피하 투여 후 약 또는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 또는 그 이상 동안, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 이상 동안 치료적으로 유효한 혈청 수준을 유지한다.
투약량의 약간의 변동은 치료받는 대상체의 상태에 따라 필연적으로 일어날 것이다. 투여 역할을 하는 자는 어떠한 경우에도 개별 대상체에 적절한 용량을 결정할 것이다. 또한, 인간 투여용인 경우, 제제는 FDA에서 요구하는 무균성, 발열원 성 및 일반적인 안전성과 순도 기준을 충족시켜야 한다. 몇몇 경우, 제제는 본 명세서에 기술된 바와 같이 실질적으로 내독소가 없거나 발열원이 없다. FDA 산업 지침[Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trial for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (July 2005), Appendix D: Converting animal doses to human equivalent doses]에 따르면, 인간 등가 용량은 1/7 래트 용량이며 인간 등가 용량은 1/12 마우스 용량이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 투약 형태는 하나 이상의 추가의 치료제 또는 양태와 함께 투여된다. 몇몇 양상에서, 상기 투약 형태의 투여는 다른 치료 양태의 단독 투여와 비교했을 때, 다른 양태의 고 용량의 투여에 의해 관찰되는 독성의 완화를 제공하는 저 투약량의 다른 치료 양태의 효과를 고려한다. 하나 이상의 추가의 치료제는 본 명세서에 기술된 투약 형태의 투여 전, 후 및/또는 동시에(예컨대, 함께) 투여될 수 있다. 투약 형태 및 임의의 추가의 치료제는 개별적으로 투여되거나 또는 동일한 혼합물 또는 칵테일의 일부로서 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된, 추가의 치료제는 예를 들어, 병태(예컨대, 허혈 또는 출혈 병태)의 치료 용도가 당해 기술분야에 숙련된 자에게 공지된 제제를 포함한다. 추가의 제제의 예는 안지오텐신 수용체 차단제, 에다바론, 피네레논 및 바독살론은 물론 이들의 조합까지 포함한다. 안지오텐신 수용체 차단제의 특정 예는 로사르탄, 아질사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄은 물론, 이들의 조합까지도 포함한다.
디바이스. 또한, 피하 또는 정맥내 전달에 적합한 디바이스를 비롯한, 본 명세서에 기술된 투약 형태를 포함하는 디바이스가 포함된다. 몇몇 실시형태에서, 이 디바이스는 주사기이다. 몇몇 실시형태에서, 주사기는 피하 주사바늘 조립체에 부착되고, 선택적으로 주사바늘 조립체 주위에 보호 커버를 포함하기도 한다. 몇몇 실시형태에서, 주사바늘은 길이가 약 ½ 인치 내지 약 5/8 인치일 수 있고 약 25 내지 약 31 게이지인 것이다. 따라서, 특정 실시형태는 본 명세서에 기술된 투약 형태를 포함하여, 피하 투여에 적합한 주사바늘 조립체에 부착되거나 부착 가능한 디바이스를 포함한다. 예를 들어, 특정 디바이스는 바이알 또는 주사기를 포함하며, 선택적으로 바이알 또는 주사기는 피하 주사바늘 조립체에 부착 가능하거나 부착된다. 또한, 주사바늘/주사기가 고무 캡을 통해 바이알에 삽입되어 피하 투여용 투약 형태를 인출할 수 있는, 고무 캡을 가진 바이알도 포함된다.
특정 양상에서, 상기 디바이스는 피하 주사바늘에 부착 가능하거나 부착된 주사기이고, 주사바늘 또는 주사바늘 조립체 주위에 하나 이상의 탈착 가능한 및/또는 영구적인 보호 커버가 함께 포장되어 있다. 예를 들어, 제1 탈착 가능한 보호 커버(투여 동안 제거됨)는 투여 전에 주사바늘로부터 사용자 또는 다른 사람을 보호할 수 있고, 제2 보호 커버는 투여 후 디바이스의 안전한 폐기를 위한 위치에 투입(즉, 스냅식)될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 특정 실시예, 재료, 양 및 절차는 본 명세서에 기재된 본 발명의 범위 및 사상에 따라 광범위하게 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1
인간에서 저 투약량 KLK1 제형의 약동학
저 투약량 KLK1 제형의 약동학은 인간에서 평가했다. 상기 제제는 미국 특허 출원 제14/677,122호(참고로 인용됨)에 기재된 바와 같이 제조된 성숙한 인간 KLK1의 이중 및 삼중 글리코실화 아이소형의 혼합물로 구성된다.
단일 용량 비교 연구는 30분 IV 주입 및 단일 피하 주사 후 KLK1 제형의 안전성, 내약성 및 약동학을 확립하도록 설계했다. IV 용량은 0.75 ㎍/㎏이었고, 피하 용량은 3 ㎍/㎏이었다. 연구 그룹은 각각 여성 6명과 남자 6명으로 구성된 12명의 자원 봉사자로 구성된다.
정맥내 용량은 인산염 완충 식염수(pH 7.2)에 용해된 104.4 ㎎/㎖ 의약품으로서 임상 현장에 공급되었다. 투여에 필요한 KLK1 폴리펩티드의 부피는 각 연구 자원자의 체중 및 용량 수준에 기초하여 계산했다. 피하 용량은 인산염 완충 식염수 중에 26.1 ㎎/㎖ 용액으로 제공했다. 투여 전에 이 투약량은 노멀 식염수에 2.61 ㎎/㎖로 희석하고 연구 참가자의 체중에 따라 주사량을 조정했다.
혈장 중의 KLK1 농도는 KLK1 특이적 항체를 사용하여 ELISA로 측정했다. 이 방법은 인간 임상 시험으로 사용하기 위해 개발되고 검증되었다.
도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 성숙한 인간 KLK1 당형태의 저 투약량(3 ㎍/㎏, n=12) 제형의 피하 투여는 KLK1의 효과적인 혈장 수준을 달성할 뿐만 아니라 특히 건강한 인간 대상체들에서 저 투약량 제형(0.75 ㎍/㎏; n=12)의 정맥 내 투여와 관련이 있다. 성숙한 인간 KLK1 당형태의 저 투약량 제형의 정맥내 투여는 KLK1의 효과적인 혈장 수준을 빠르게 달성했다. 도 2a는 80시간에서 혈청 수준을 나타내고, 도 2b는 투여 후 4시간째 혈청 수준을 나타낸다.
또한, 건강한 지원자의 두 가지 KLK1 피하 투약 전략(3 ㎍/㎏ 및 15/25 ㎍/㎏)의 약동학 (PK) 프로파일도 1상 임상 시험에서 평가되었다. 결과는 도 3에 제시된다. 점은 그룹당 6명의 참가자로부터 얻은 평균값을 나타낸다. 화살표는 투약 시간을 나타낸다. 가장 최근의 특허로부터 목표 용량으로 간주되는 3 ㎍/㎏ 용량은 약 3 내지 5 ng/㎖의 원하는 또는 치료적으로 유효한 혈청/혈장 농도에서 상당히 안정적인 약물 수준을 유지했다. 대조적으로, 고 투약량은 용량 간의 더 큰 변동이 있으면서 약물 수준을 비례적으로 더 높아지게 했다.
제2형 당뇨병 환자에서 KLK1의 투약량 테스트를 수행했다. 결과는 도 4A 내지 도 4D에 제시된다. 점들은 투약 3시간 후 인슐린 내성의 HOMA2-IR 측정을 사용하여 투약 2시간 후 수행된 식사 내성(meal tolerance) 검사의 결과이다. 이 숫자는 인슐린 저항의 파생 척도이며, 숫자가 클수록 인슐린 내성이 높으며 더 큰 병을 암시한다. 도 4D는 위약군으로부터의 결과를 도시하고, 도 4C는 약물군(DM199)의 결과를 나타낸다. 1일째 검사는 기준선으로 진행하고 나서, 후속 일에 표시된 용량 수준의 단일 용량으로 시행했다. 인슐린 저항성은 5일째에 저용량을 테스트한 결과 고용량이 테스트되었을 때 8일째의 결과와 비교하여 향상되었고(도 4C), 이는 저 투약량이 더 효과적임을 암시한다.
제2형 당뇨병 환자(그룹당 n = 12 내지 13)에서 28일간 다중 용량 연구도 수행했다. 그 결과는 도 5A 및 도 5B에 나타내었다. 막대그래프는 기준 혈청 크레아티닌 및 요소 농도로부터의 평균 ± SEM 변화를 나타낸다. 이들은 정상 수치 이상이 신장 손상을 나타내는 신장 기능의 전형적인 척도이다. 이 결과는 저 용량(3 ㎍/㎏)이 신장 기능의 향상된 측정값들에 대해 고 용량보다 유의미한 큰 효과가 있음을 나타낸다. P값은 3 ㎍/㎏ 그룹과 위약 간의 비교를 기반으로 한다.
전술한 본 발명은 이해의 명료화를 위하여 예시 및 실시예로서 약간 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게는 특정 변화 및 수정이 첨부된 특허청구범위의 사상 또는 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명에 구성될 수 있다는 것이 너무나 자명할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물 및 전자적으로 입수 가능한 자료(예컨대, GenBank 및 RefSeq에서의 뉴클레오타이드 서열 제출 및 예를 들어, SwissProt, PIR, PRF, PDB에서의 아미노산 서열 제출, 및 GenBank 및 RefSeq에서의 주석된 암호 영역으로부터의 해독물)는 본 명세서에 참고로 인용된다. 전술한 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해의 명확화를 위해 제공되었다. 그로부터 어떠한 불필요한 제한도 없는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 제시되고 설명된 정확한 세부사항들에 제한되지 않으며, 당업자에게 자명한 변형들이 청구범위에 의해 한정된 본 발명 내에 포함될 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> DIAMEDICA INC.
<120> DOSAGE FORMS OF TISSUE KALLIKREIN 1
<130> IPA191067-US
<150> US 62/469,385
<151> 2017-03-09
<150> US 62/516,463
<151> 2017-06-07
<150> US 62/567,406
<151> 2017-10-03
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> PRT
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<400> 1
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Claims (41)
- 투약 형태(dosage form)로서, 총 조직 칼리크레인(KLK1) 폴리펩타이드가 약 0.5㎍/㎏ 내지 약 10.0㎍/㎏의 투약량으로 조제된 하나 이상의 조직 칼리크레인(KLK1) 폴리펩타이드를 포함하는, 투약 형태.
- 제1항에 있어서, 피하 또는 정맥내 투여에 적합한, 투약 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 또는 10 ㎍/㎏의 총 KLK1 폴리펩타이드 투약량을 포함하는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 2.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎍/㎏, 또는 약 3.0 ㎍/㎏ 내지 약 4.0 ㎍/㎏, 또는 약 2.5 ㎍/㎏ 내지 약 3.5 ㎍/㎏, 또는 약 3 ㎍/㎏의 총 KLK1 폴리펩타이드 피하 투약 형태를 포함하는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 3.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 2.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 1.0 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 0.8 ㎍/㎏, 또는 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 0.75 ㎍/㎏, 또는 약 0.75 ㎍/㎏의 총 KLK1 폴리펩타이드 정맥내 투약 형태를 포함하는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 KLK1 폴리펩타이드 및 제2 KLK1 폴리펩타이드를 포함하되,
상기 제1 KLK1 폴리펩타이드는 폴리펩타이드당 3개의 다른 위치에 부착된 3개의 글리칸을 보유하고, 상기 제2 KLK1 폴리펩타이드는 폴리펩타이드당 2개의 다른 위치에 부착된 2개의 글리칸을 보유하며; 그리고
상기 제1 KLK1 폴리펩타이드 및 상기 제2 KLK1 폴리펩타이드는 약 45:55 내지 약 55:45의 비율로 상기 투약 형태에 존재하는, 투약 형태. - 제6항에 있어서, 상기 글리칸 중 하나 이상이 N-결합된 글리칸인, 투약 형태.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 글리칸 중 하나 이상이 서열번호 3 또는 4에 의해 정의된 바와 같은 KLK1의 아미노산 잔기 78, 84 또는 141에 부착되는, 투약 형태.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 KLK1 폴리펩타이드의 상기 3개의 글리칸은 잔기 78, 84 및 141에서 N-결합된 글리칸인, 투약 형태.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 KLK1 폴리펩타이드의 상기 2개의 글리칸은 잔기 141을 제외한 잔기 78 및 84에서 N-결합된 글리칸인, 투약 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 KLK1 폴리펩타이드 및 상기 제2 KLK1 폴리펩타이드는 약 50:50의 비율로 상기 투약 형태에 존재하는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 형태는 KLK1 폴리펩타이드의 삼중 당형태(triple glycoform) 및 KLK1 폴리펩타이드의 이중 당형태(double glycoform)를 포함하되, 상기 삼중 당형태 및 상기 이중 당형태는 약 45:55 내지 약 55:45의 비율로 투약 형태에 존재하는, 투약 형태.
- 제12항에 있어서, 상기 삼중 당형태는 서열번호 3 또는 4에 의해 정의된 바와 같은 KLK1의 아미노산 잔기 78, 84 및 141에서 N-결합된 글리칸을 포함하는, 투약 형태.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 이중 당형태는 서열번호 3 또는 4에 의해 정의된 바와 같은, KLK1의 아미노산 잔기 141을 제외한, 아미노산 잔기 78 및 84에서 N-결합된 글리칸을 포함하는, 투약 형태.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼중 당형태 및 상기 이중 당형태는 약 50:50의 비율로 상기 투약 형태에 존재하는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드(들)는 재조합 KLK 폴리펩타이드, 성숙 KLK1 폴리펩타이드, 인간 KLK1(hKLK1) 폴리펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합물인, 투약 형태.
- 제16항에 있어서, 상기 hKLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 1의 아미노산 잔기 78 내지 141 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 78 내지 141, 또는 이의 활성 단편, 또는 서열번호 1의 아미노산 잔기 78 내지 141 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 78 내지 141에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 활성 변이체를 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어진, 투약 형태.
- 제16항에 있어서, 상기 hKLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 1의 아미노산 잔기 25 내지 262 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262, 또는 이의 활성 단편, 또는 서열번호 1의 아미노산 잔기 25 내지 262 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 활성 변이체를 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 이들로 본질적으로 이루어진, 투약 형태.
- 제16항에 있어서, 상기 KLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 KLK1 폴리펩타이드(들)는 E145 및/또는 A188을 포함하는, 투약 형태.
- 제16항에 있어서, 상기 KLK1 폴리펩타이드(들)는 서열번호 2의 아미노산 잔기 25 내지 262에 대해서 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 KLK1 폴리펩타이드(들)는 Q145 및/또는 V188을 포함하는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 보조제 또는 담체를 포함하는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, KLK1의 다른 글리코실화된 아이소형(isoform)(당형태)이 실질적으로 없는, 투약 형태.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 EU/㎎ 단백질 미만의 내독소 수준, 약 100 ng/㎎ 총 단백질 미만의 숙주 세포 단백질, 약 10 pg/㎎ 총 단백질 미만의 숙주 세포 DNA를 지니고/지니거나, 응집체가 실질적으로 없는(SEC HPLC에 의해 약 95% 초과가 단일 피크로서 나타남), 투약 형태.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 수용체 차단제, 에다바론, 피네레논 및 바독살론 중 하나 이상 및 이들의 조합물로부터 선택되는 제2 제제를 더 포함하는, 투약 형태.
- 제24항에 있어서, 상기 안지오텐신 수용체 차단제는 로사르탄, 아질사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄 중 하나 이상 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 투약 형태.
- 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 투약 형태를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 투약 형태를 피하 또는 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 대상체에서, 뇌 허혈(허혈 뇌졸중), 심장 허혈(심근 허혈), 허혈성 대장염, 사지 허혈 및 피부 허혈 중 하나 이상으로부터 선택적으로 선택되는 허혈 병태를 치료하기 위한, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 대상체에서 출혈 병태, 선택적으로, 대뇌내(뇌내) 출혈성 뇌졸중 및 지주막하 출혈성 뇌졸중을 비롯한 출혈성 뇌졸중을 치료하기 위한, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 혈관성 치매; 당뇨병, 선택적으로, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes: T2D); 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury: TBI); 신장 질환, 선택적으로, 만성 신장 질환, 당뇨성 신장 질환 또는 다낭성 신장 질환; 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE); 및 루푸스 신염, 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension: PAH), 국소 분절 사구체경화증 및 본태성 고혈압을 포함하는 관련 병태 중 하나 이상으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 투약 형태를 피하 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 형태의 상기 피하 투여는 상기 대상체에서 상기 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적-유효 혈청 수준을 달성하고, 선택적으로, 상기 피하 투여 후 약 또는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 또는 그 이상, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 또는 그 이상 동안 상기 치료적-유효 혈청 수준을 유지하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 투약 형태를 정맥내 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 형태의 정맥내 투여는, 상기 대상체에서, 상기 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적-유효 혈청 수준을, 선택적으로, 상기 정맥내 투여 후 약 0.5, 1, 2, 3, 또는 4시간 또는 약 그 미만에 달성하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 치료적-유효 혈청 수준은 약 1.0 내지 약 5.0 ng/㎖, 또는 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5.0 ㎎/㎖인, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 형태의 투여는 고 투약 형태, 선택적으로, 총 KLK1 폴리펩타이드 투약량이 적어도 약 15 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 20 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 50 ㎍/㎏, 또는 적어도 약 100 ㎍/㎏ 또는 적어도 약 400 ㎍/㎏ 또는 그 이상인 고 투약 형태에 비해서 개선된 약동학적 프로파일 또는 생물학적 효과를 달성하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 투약 형태를 1일 약 1회 또는 2회, 2일마다 1회 또는 2회, 3일마다 1회 또는 2회, 4일마다 1회 또는 2회, 5일마다 1회 또는 2회, 6일마다 1회 또는 2회, 또는 매주 1회 또는 2회의 투약 요법으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 투약 형태를 3일마다 1일 약 1회의 투약 요법으로, 선택적으로 피하 투여에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 하나의 정맥내 투약 형태를 정맥내 투여하고 나서, 상기 대상체에게 하나 이상의 피하 투약 형태를, 선택적으로 1일 약 1회 또는 2회, 2일마다 1회 또는 2회, 3일마다 1회 또는 2회, 4일마다 1회 또는 2회, 5일마다 1회 또는 2회, 6일마다 1회 또는 2회, 매주 1회 또는 2회의 투약 요법으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 정맥내 투여가 상기 대상체에서 상기 정맥내 투여 후 약 0.5, 1, 2, 3, 또는 4시간 또는 약 그 미만에 상기 하나 이상의 KLK1 폴리펩타이드의 치료적-유효 혈청 수준을 달성하고, 상기 피하 투여는 상기 치료적-유효 혈청 수준을 상기 피하 투여 후 약 또는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 23, 48, 60, 72, 84, 96시간 또는 그 이상, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 또는 그 이상 동안 유지하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 수용체 차단제, 에다바론, 피네레논 및 바독살론 중 하나 이상 및 이들의 조합물로부터 선택되는 제2 제제를, 선택적으로 동일한 또는 상이한 투약 형태 또는 조성물의 일부로서 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 안지오텐신 수용체 차단제는 로사르탄, 아질사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄 중 하나 이상 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 대상체를 치료하는 방법.
- 디바이스로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 투약 형태를 포함하되, 상기 투약 형태를 피하 또는 정맥내 전달하기에 적합한, 디바이스.
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