KR20030023747A - 인슐린 저항성 증후군의 치료 - Google Patents

인슐린 저항성 증후군의 치료 Download PDF

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깁스얼마이클
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Abstract

본 발명은 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 2종 이상이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것으로, 상기 선택적 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물은 인슐린 저항성 증후군 또는 인슐린 저항성 증후군의 개별적 양태를 치료하기 위해 단독으로 또는 기타 약품과 조합하여 사용될 수 있다.

Description

인슐린 저항성 증후군의 치료{TREATMENT OF THE INSULIN RESISTANCE SYNDROME}
본원에 정의된 바와 같은 인슐린 저항성 증후군(IRS)은 지방이상증(dyslipidemia), 고혈압, 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT) 또는 제2형 당뇨병의 가족력, 과뇨산혈증 및/또는 통풍, 응혈촉진성 상태, 죽상경화, 중심성 비만 중 2종 이상이 대상에 동시에 존재하는 것을 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 제2형 당뇨병의 가족력은 1등친, 형제, 부모 또는 조부모가 제2형 당뇨병을 갖고 있는 것을 의미한다. 생물의학적 문헌에서 "증후군 X" 및 "대사성 증후군"으로도 공지된 인슐린 저항성 증후군의 중심에서는 인슐린 기능에 대한 조직 저항성과 같은 공통의 특징이 있다. 이러한 인슐린에 대한 감소된 생물학적 반응은 인슐린의 대사성 및 혈관성 작용 둘다에서 분명히 나타날 수 있다. 특정 유전자가인슐린 저항성(IR)의 원인으로서 확인된 인슐린 저항성 단성 증후군(예: 요정증)이 존재하지만 비교적 드물다. 반대로, IRS의 보다 일반적인 태위는 비만(특히, 복부 비만)과 관련되고, 다원유전자적인 것으로 나타난다.
인슐린 저항성 증후군을 갖는 수많은 개체에서 인슐린 저항성에 대한 초기의 적응성 반응은 보상성 인슐린과잉혈증을 일으키는 것이다. 인슐린 저항성 증후군이 있는 대상이 점진적으로 인슐린 저항성이 되면, 혈압을 비롯한 임상적 파라미터의 변화도가 변하고/하거나, 혈청 글루코즈 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 및/또는 요산 및/또는 응고화를 증가시키는 인자의 양이 증가하는 것으로 나타났다. 일단 이러한 임상적 파라미터가 상당히 변하면 IRS를 갖는 환자에는 잘 알려진 임상적 상태 또는 진단이 상이하게 나타날 수 있다. 이러한 임상적 상태로는
1. 고혈압(높은 혈압);
2. 감소된 내당력(IGT) 또는 제2형 당뇨병(DM);
3. 과지혈증 또는 지방이상증, 특히 고트리글리세라이드혈증(이들로 한정되지 않음);
4. 과뇨산혈증 또는 통풍;
5. 응고항진(특히 내부 혈관에 혈괴가 형성되는 경향이 비정상적으로 증가되는 것으로 정의됨);
6. 죽상 경화.
이러한 임상적 상태는 심혈관(관상동맥 및 뇌혈관) 질환에 있어서 잘 알려진위험 요소이다.
인슐린 저항성 증후군과 관련된 총괄적인 위험 인자의 다양성과 인슐린 저항성 증후군에 의해 영향을 받은 수많은 개체가 발견되지 않고 진행될 가능성으로 인해 일반 대중으로의 인슐린 저항성 증후군의 유병률을 평가하는 것은 어려운데, 개체들이 외관상 징후를 전혀 나타내지 않았거나 관상동맥심질환의 병력이 이전에 전혀 없었기 때문이다. 그러나, 최소한 인슐린 저항성 증후군의 발병 위험에 있는 환자 집단으로는 비만, 특히 중심성 (복부) 비만이 있는 개체가 포함됨을 가정할 수 있다. 비만은 산업화 세계에서 가장 일반적인 문제이고 상기 언급한 임상적 질병과 관련되어 있으므로, IRS의 유병률이 높아질 가능성이 크다. 이러한 잠재적인 환자 집단만을 고려해도 잠재적으로 인슐린 저항성 증후군의 합병증의 발병 위험에 있는 거대한 집단이 형성된다. 예를 들어, 1994년에 미국에 사는 20 내지 47세 연령 집단의 23%가 고혈압이 있는데, 이는 100,000명의 집단 당 5명의 사망자 비율을 차지한다(1997). 2000년에는 전세계에 당뇨병 환자가 154,392,000명이 될 것으로 추정된다. 이들 중 15,000,000명은 미국에 있고, 934,000명은 영국에 있을 것이다. 1998년에 세계 보건 기구(WHO)에서 남성 및 여성에 대해 추정한 허혈성 심질환에 대한 질환자 수는 51,948,000명이고, 이 중에서 사망자수는 7,375,000명으로 전체 사망자수의 13.7%를 차지하며, 가장 높은 사망률을 기록한다. 1998년에 WHO에서 추정한 남성 및 여성에 대한 당뇨병자 수는 11,668,000명이었다. 따라서, 인슐린 저항성 증후군의 치료 및 인슐린 저항성 증후군의 발병과 이의 임상적 예후의 예방을 위한 효과적이고 안전한 경구 치료법에 대한 많은 의학적 필요성이 존재하게 된다.
또한, 인슐린의 작용에 대한 저항성은 인슐린의 혈관 작용에 대한 내피의 감소된 생물학적 반응에서 관찰될 수 있다. 즉, 인슐린은 일산화질소의 작용을 통해 적어도 부분적으로 혈관의 이완을 촉진한다. 이어서, 내피에서 생성된 일산화질소는 혈관에서의 cGMP 생성을 자극하여 혈관을 이완 또는 확장시킨다. 이러한 혈관의 확장은 보다 많은 혈액을 흐르게 하는데, 이는 심장과 같은 중요한 기관에 보다 많은 혈액을 흐르게 할 필요가 있을 때 특히 중요하다. 인슐린 저항성이 있는 환자의 내피로부터의 일산화질소(NO) 방출량은 감소한 것으로 판명되었다. 이러한 일산화질소의 감소된 방출량은 인슐린 뿐만 아니라 아세틸콜린과 같은 그밖의 중요한 혈관확장제 때문이다. 소위 "내피 기능장애"는 인슐린 저항성 증후군과 관련된 심혈관 질환의 위험 인자에 기인한다. 인슐린의 혈관 작용은 대사, 특히 글루코즈 대사(반드시 이에 한정되는 것은 아님)를 조절하는 인슐린 작용에 기여하는 것으로 생각된다.
일산화질소의 혈관 작용 이외에 NO는 또한 골격근에 의한 글루코즈 흡수에 직접적인 영향을 미친다. 즉, 시험관내 NO-도너 물질(니트로프루사이드) 또는 cGMP 등가물을 사용한 치료법은 글루코즈 흡수(GLUT4 글루코즈 전달체에 의한 운반)를 증가시킨다. 이러한 혈관확장에 독립적인 경로는 에트겐(G.J. Etgen), 프라버그(D.A. Fryburg) 및 깁스(E.M. Gibbs)의 문헌[Diabetes, 46, pp.1915-1919, 1997]에 기술되어 있고, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다. 본원에서는 일산화질소 및 cGMP가 함께 인슐린의 작용에 영향을 주거나 인슐린의 작용을 조절하거나 흉내내는 직접적인 조직 레벨 및 혈관 작용을 가질 것으로 제안하고 있다.
내피에 의한 감소된 NO 방출량의 또다른 결과로는, 발작을 일으킬 수 있는 죽상경화성 플라크 형성에서 중요한 단계인 혈관 평활근 세포(VSMC) 성장, 증식 및 유주의 증가; 혈소판 응집 및 유착의 증가(혈소판에 미치는 이러한 영향으로 또한 cGMP 유도됨); 지질 과산화의 증가 및 혈관 세포 유착 분자(VCAM-1), 세포내 유착 분자(ICAM) 및 E-셀렉틴을 비롯한 세포 유착 분자 발현의 억제에 미치는 영향을 포함한다. 감소된 내피 NO 방출량은 또한 종양 괴사 인자-α 등의 염증성 사이토킨의 활성, 및 전사 활성자 핵 인자 kB의 감소된 활성을 통한 단구 화학주성 인자의 생성에 영향을 준다.
트로글리타존(troglitazone) 또는 레줄린(Rezulin) 등을 사용한 IRS에 기인한 요인(예: 비만)의 치료 또는 IRS 자체의 치료가 상기 수많은 임상적 질병을 개선시킨 예가 있다. 예를 들어 감량을 유도하는 식이요법 자체 또는 약리요법적 제제는 혈압, 혈당 및 트리글리세라이드를 감소시킬 것이다. 인슐린 감수성을 개선시키도록 설계된 약품은 또한 혈압, 지질 및 혈당을 적절하게 조절할 수 있다.
본 발명은 인슐린 저항성 증후군을 치료하기 위한 선택적 cGMP PDE5 억제제의 용도, 구체적으로는 실데나필(sildenafil) 화합물 등의 선택적 cGMP PDE5 억제제 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서는 선택적 PDE5 억제제, 특히 실데나필을 사용하여 인슐린 저항성 증후군(상기 정의한 바와 같음)이 있는 환자를 성공적으로 진단하고 치료하면 혈압 및/또는 혈당 및/또는 지질 및/또는 요산, 및/또는 응혈촉진성 인자를 임상적으로비교적 개선시킬 수 있음을 제안하고 있다. 이러한 치료는 단독으로 또는 IRS를 개선시키는 다른 치료와 조합해서 실시할 수 있다. 상기 임상적 질병의 개선은 상기 몇몇 환자의 심혈관 질환의 발병 위험 뿐만 아니라 상기 개별적인 질병의 다른 합병증(당뇨병성 신경병증, 신경병증 및 망막병증을 포함하지만 이에 한정되지 않음)도 감소시켜야 한다.
본 발명은 상기 정의한 바와 같은 인슐린 저항성 증후군을 갖는 개체의 약학적 치료법에 관한 연구에 관한 것이다.
인슐린 저항성 증후군은 수많은 징후를 갖고 있지만, 상기 질병에 있어서 중요한 근원적인 기계적 소지는 인슐린의 혈관 및 대사 작용 둘다에 대한 저항성에 있다. 또한, 인슐린 저항성 증후군에 있어서 혈관 저항성의 근원적인 병리학은 인슐린에 반응하여 내피 세포에 의해 생성되는 NO의 감소량인 것으로 생각된다. 인슐린 저항성 개체의 인슐린 경로에서 불충분한 GLUT-4 운반 메카니즘을 일으킬 수 있는 글루코즈 흡수에 관한 (포스파티딜이노시톨 3-키나아제(Pl3K) 경로로부터의) 인슐린 신호화가 손상될 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, 본원에서는 GLUT-4 운반 메카니즘에 관한 경로 및 cGMP-NO 경로가 어떻게든지 연결되어 있는 것으로 제안하고 있다.
글루코즈 흡수(GLUT-4 운반 메카니즘을 거침)에 있어서 인슐린 신호화 경로의 최적의 기능화를 위해 통상의 기능화 NO-cGMP 경로를 갖는 것이 바람직하다.
인슐린 저항성 증후군이 있는 환자에서 cGMP 특이적 PDE5 억제제를 사용한 cGMP 신호의 증폭은 인슐린 글루코즈 흡수 신호를 최적화하고 주요 조직에서의 인슐린 작용을 개선시키는 것을 도울 것이다. 본원에서는 조직을 인슐린에 더욱 민감하도록 만듦으로써 IRS의 임상적 파라미터의 개선(하기 1. 혈당 조절, 2. 혈압, 3. 지질, 4. 요산, 5. 응고 인자의 개선을 포함하지만 이에 한정되지 않음)이 이루어질 수 있음을 제안하고 있다:
1. 혈당 조절: 본원에서는 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT)이 있는 환자에서 인슐린 저항성의 개선이 (단식, 또는 경구의 내당력 시험 또는 식사 후) 혈장 글루코즈 농도를 감소시켜야 함을 가정한다. 관련된 방법으로 환자의 병리생리학에 의해 조절되는 바와 같이 단식 상태 또는 글루코즈 로드 또는 식사 후에 혈청 글루코즈 농도는 개선될 것이다. 이러한 혈당 조절의 개선은 대상이 제2형 당뇨병이 있는 경우 헤모글로빈 A1c(당화 헤모글로빈) 또는 프룩토사민 등(이에 한정되지 않음)의 장기 혈당 조절의 측정치에서도 개선된 것으로서 나타날 것이다;
2. 혈압: 본원에서는 인슐린 저항성의 개선이 또한 수축기 및 확장기 혈압도 개선시킬 수 있음을 가정한다;
3. 지질: 본원에서는 인슐린 저항성의 개선이 또한 혈청 지질(혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않음)도 개선시킬 수 있음을 가정한다;
4. 요산: 본원에서는 인슐린 저항성의 개선이 또한 혈청 요산도 개선시킬 수 있음을 가정한다;
5. 응고 인자: 본원에서는 인슐린 저항성의 개선이 또한 응혈촉진성 상태를 악화시키는 인자를 정상으로 회복시킬 것임을 가정한다.
이러한 인슐린 저항성(개선된 민감성)의 개선은 보상성 인슐린과잉혈증의 개선이 수반되어 인슐린 저항성 증후군의 요소를 개선시킬 수도 있고 개선시키지 않을 수도 있다.
cGMP PDE5 억제제는 cGMP를 비활성 GMP로 전환시키는 포스포디에스테라제 5 효소의 작용을 억제하여 축적되는 cGMP의 양을 증가시킨다. 이러한 축적은 유효한 일산화질소 및 인슐린의 혈관확장성, 대사성 및 항죽상동맥종의 작용을 증폭시킬 것이다. 본원에서는 이러한 (혈장 cGMP의) 증폭 작용이 IRS와 관련된 역효과를 완화시키고 1종 이상의 관련된 질병을 개선시킬 것임을 가정한다.
실데나필(비아그라(등록상표, Viagra))은 인간의 음경해면체에서 주요한 PDE5 이소자임인 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 특이적 포스포디에스테라제 제5형(PDE5)의 경구 활성의 강력한 선택적 억제제이다. 따라서, 실데나필은 남성 발기 장애의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 본원에서는 cGMP에서 GMP로의 전환 경로를 억제함으로써 선택적 cGMP PDE5 억제제, 구체적으로는 실데나필이 일산화질소(NO) 유도 cGMP의 세포내 농도를 증가시킴을 제안하고 있다. 이러한 축적은 유효한 일산화질소 및 인슐린의 혈관확장성, 대사성 및 항죽상동맥종의 작용을 증폭시킬 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 양태에 따르면, 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 2종 이상이 대상에동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
IRS가 있는 개체에 따라 상기 방법은 본원에 정의한 바와 같은 IRS와 관련된 1종 이상의 질병에 유익한 효과를 미칠 수 있다. 따라서, 다른 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT); 지방이상증, 과뇨산혈증 및/또는 통풍, 응혈촉진성 상태의 치료 방법을 추가로 제공한다. 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 하기에 정의한 바와 같은 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는 IRS와 관련된 다른 위험 인자를 갖지 않는 환자의 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT)의 치료 방법을 추가로 제공한다. 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 하기에 정의한 바와 같은 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물을 사용하는, 감소된 내당력(IGT)에서 제2형 당뇨병으로의 진행 방지의 치료가 필요한 환자의 치료에 의해 대상에서 감소된 내당력(IGT)에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 방지하는 방법을 추가로 제공한다.
제 2 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 3종 이상이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 3 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 4종 이상이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 4 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 5종 이상이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 5 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT); 및 중심성 비만이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 6 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 1종 이상이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 7 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학조성물을 사용하여 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 2종 이상이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 8 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 3종 이상이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 9 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 3종 이상이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 10 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 4종 이상이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
제 11 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학조성물을 사용하여 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 5종 이상이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 인슐린 저항성 증후군의 발병 위험이 있는 것으로 확인된 환자(여기서, 인슐린 저항성 증후군의 발병 위험이 있는 환자란 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 1종 이상을 갖고, 이후의 분석에서 상기 질병중 2 이상을 갖는 것으로 밝혀진 개체로서 정의함)를 치료하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 심혈관 질환의 발병 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 개체를 치료하는 것을 포함하는 다원유전자성 인슐린 저항성 개체의 상기 정의한 바와 같은 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 사용하기 적합한 PDE5i로는 하기에서 상세히 기술되는 cGMP PDE5i이다. 강력한 선택적 cGMP PDE5i가 본 발명의 용도에 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5 억제제로는
EP-A-0463756에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0526004에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; WO 93/06104에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; WO 93/07149에 개시된 이성질체인 피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-온; WO 93/12095에 개시된 퀴나졸린-4-온; WO 94/05661에 개시된 피리도 [3,2-d]피리미딘-4-온; WO 94/00453에 개시된 피라졸로 푸린-6-온; WO 98/49166에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; WO 99/54333에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; WO 00/24745에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995750에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; WO 95/19978에 개시된 화합물; WO 99/24433에 개시된 화합물 및 WO 93/07124에 개시된 화합물을 포함한다.
WO 01/27112에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; WO 01/27113에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-1092718에 개시된 화합물 및 EP-A-1092719에 개시된 화합물도 포함한다.
본 발명에 따른 용도에 바람직한 선택적 V형 포스포디에스테라제 억제제로는
1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필)(EP-A-0463756 참조);
5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(EP-A-0526004 참조);
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 98/49166 참조);
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 99/54333 참조);
3-에틸-5-[5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지된 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 99/54333 참조);
1-[6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113의 실시예 8 참조);
5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113의 실시예 15 참조);
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113의 실시예 66 참조);
5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112의 실시예 124 참조);
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112의 실시예 132 참조) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 다형체 및 용매화물을 포함한다.
따라서, 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다(여기서, 상기 선택적 cGMP PDE5 억제제는 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다졸로[5,1-f]-아스-트리진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질 또는 다형체 중에서 선택됨).
보다 구체적으로, 본 발명은 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이들의 약학적으로허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제를 효과량 사용하여 인슐린 저항성 증후군이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인슐린 저항성 증후군의 치료 또는 예방을 위한 조성물의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 및 구체적으로는 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라 진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 용도를 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 1종 이상을 갖는 대상의 인슐린 저항성 증후군의 치료를 위한 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 및 지방이상증; 고혈압; 또는 중심성 비만 중 1종 이상을 갖는 대상의 인슐린 저항성 증후군의 치료를 위한 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 및 지방이상증; 고혈압; 및 중심성 비만을 갖는 대상의 인슐린저항성 증후군의 치료를 위한 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 용도에 바람직한 실데나필의 약학적으로 허용가능한 염은 실데나필 시트레이트 및 실데나필 메실레이트이다.
본원에서 정의한 바와 같은 cGMP PDE5 억제제, 구체적으로는 강력한 선택적 cGMP PDE5 억제제, 가장 특별하게는 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온은 내피성 기능장애의 치료 또는 예방용 조성물의 제조에 또한 유용한다.
본 발명의 용도에 적합한 또다른 PDE5 억제제로는
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351), 즉 WO 95/19978의 실시예 78 및 95에 개시된 화합물 뿐만 아니라 실시예 1, 3, 7 및 8에 개시된 화합물;
1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f]트리아진-4-온(바르데나필(vardenafil)), 즉 WO 99/24433의 실시예 20, 19, 337 및 336에 개시된 화합물;
WO 93/07124의 실시예 11에 개시된 화합물(EISAI); 및
로텔라(Rotella D.P.)의 문헌[J. Med. Chem., 43, 1257, 2000]에 개시된 화합물 3 및 14를 포함한다.
본 발명과 관련해서 유용한 또다른 유형의 cGMP PDE5 억제제로는 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카복실산 일나트륨 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사하이드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-사이클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]푸린-4(3H)온; 퓨라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로사이클로펜트[4,5]-이미다졸[2,1-b]푸린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아르니노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카복실산 일나트륨 염; 파마프로젝트(Pharmaprojects) 제 4516 번(글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)); 파마프로젝트 제 5051 번(바이엘(Bayer)); 파마프로젝트 제 5064 번(교와 하코(Kyowa Hakko); WO 96/26940 참조); 파마프로젝트 제 5069 번(쉐링 플로우(Schering Plough)); GF-196960(글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010 (에이사이(Eisai)); Bay-38-3045 & 38-9456(바이엘) 및 Sch-51866을 포함한다.
상기 공개된 특허 출원 내용, 구체적으로는 특허청구범위의 치료상 활성인 화합물 및 본원에 예시된 화합물의 화학식은 그 전체가 본원에 참고로 인용되는 것으로 이해해야 한다.
임의의 특정 cGMP PDE5 억제제의 적합성은, 문헌의 방법을 이용하여 그의 효능 및 선택성을 평가하고, 이어서 표준 약학적 실시와 관련해서 그의 독성, 흡수성, 대사작용, 약물동태학 등을 평가함으로써 용이하게 측정될 수 있다.
바람직하게, cGMP PDE5 억제제는 100nM 미만(바람직하게는 50nM 미만)의 PDE5 효소에 대한 IC50을 갖는다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 포유동물의 제2형 당뇨병 또는 IGT의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다(여기서, 상기 선택적 cGMP PDE5 억제제는 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다졸로[5,1-f]-아스-트리진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질 또는 다형체 중에서 선택됨).
보다 구체적으로, 본 발명은 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제를 효과량 사용하여 제2형 당뇨병, IGT 또는 IR이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 제2형 당뇨병, IGT 또는 IR의 치료 또는 예방용 조성물의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 및 구체적으로는 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 용도를 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 제2형 당뇨병, IGT 또는 IR의 치료용 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
cGMP PDE5 억제제의 IC50값은 하기의 시험 방법 부분에 기술된 PDE5 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용된 cGMP PDE5 억제제는 PDE5효소에 선택적이다. 바람직하게, 상기 억제제는 PDE3에 비해 PDE5에 대한 선택성이 100배 이상, 바람직하게는 300배 이상 높다. 더욱 바람직하게는, PDE5는 PDE3 및 PDE4에 비해 100배 이상, 더욱 바람직하게는 300배 이상 높은 선택성을 갖는다.
선택성 비율은 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC50값은 확립된 문헌의 방법론(발라드(S.A. Ballard) 등의 문헌[Journal of Urology, vol. 159, pages 2164-2171, 1998] 참조)을 이용하여 하기에 상세히 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 100nM 미만의 IC50값 및 PDE3에 대한 100 이상의 선택성을 갖는 PDE5 억제제를 포함하는, 상기 또는 하기에서 상세히 기술된 바와 같은 본 발명의 임의의 양태에 따라 사용하기 위한 경구 투여에 적합한 약학적 약제의 용도를 제공한다. 상기 경구용 용도가 상기 본원에서 상세히 기술된 본 발명의 임의의 양태에 따른 인슐린 저항성 증후군, 또는 제2형 당뇨병, IGT 또는 IR의 치료용이면, 상기 PDE5 억제제는 바람직하게는 피라졸로피리미디논, 더욱 바람직하게는 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다졸로[5,1-f]-아스-트리진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질 또는 다형체, 특히 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에 틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 더욱 특히 실데나필이다.
상기 PDE5 억제제의 경구 투여가 인슐린 저항성; 제2형 당뇨병; 감소된 내당력(IGT); 지방이상증; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 또는 응혈촉진성 상태의 치료용인 경우, 상기 PDE5 억제제는 피라졸로피리미디논, 더욱 바람직하게는 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다졸로[5,1-f]-아스-트리진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질 또는 다형체, 특히 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라 진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 더욱 특히 실데나필이다.
상기 제안된 바와 같이, 인슐린 저항성 증후군이 있는 환자에서 cGMP 특이적 PDE5 억제제를 사용하여 cGMP 신호를 증폭시키면 인슐린 글루코즈 흡수 신호를 최적화하고 주요 조직에서 인슐린 작용을 개선시키는데 도움이 될 것이다. 또한, 본원에서는 조직을 인슐린에 더욱 민감하게 만듦으로써 IRS의 임상적 파라미터가 개선될 것임을 제안하고 있다. 따라서, 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제를 사용하여 잠재적인 인슐린 저항성이 있는 환자를 치료하는 것을 비롯한, 인슐린 저항성 증후군이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는(상기에서 상세히 기술된 바와 같음), 인슐린 작용을 개선시키는(인슐린 저항성을 치료하는) 방법을 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명은 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제를 효과량 사용하여 잠재적인 인슐린 저항성이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는, 인슐린 저항성의 치료 방법을 추가로 제공한다.
IRS가 있는 개체에 따라 상기 상세히 기술된 임의의 방법은 본원에 정의한 바와 같은 IRS와 관련된 질병 중 1종 이상에 유익한 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다른 양태에 따르면, 본 발명은 효과량의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제를 사용하여 잠재적인 인슐린 저항성이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는(상기에 상세히 기술된 바와 같음), 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT); 또는 지방이상증, 과뇨산혈증 또는 응혈촉진성 상태의 치료 방법을 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명은, 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제를 효과량 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT); 또는 지방이상증, 과뇨산혈증 또는 응혈촉진성 상태의 치료 방법을 추가로 제공한다.
염기성 센터를 함유한 본 발명에 따른 인슐린 저항성 증후군의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 선택적 cGMP PDE5 억제제 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산 등의 무기산, 카복실산 또는 유기-설폰산으로 형성된 비독성 산 부가 염이 있다. 예로는 HCl, HBr, HI, 설페이트 또는 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 하이드로젼 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 푸마레이트, 말레이트, 락테이트, 시트레이트, 탈트레이트, 글루코네이트, 캄실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염이 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 선택적 cGMP PDE5 억제제 화합물은 또한 염기를 사용한 약학적으로 허용가능한 금속 염, 특히 비독성 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염일 수도 있다. 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다. 적합한 약학적 염에 대해서는 베르게(Berge) 등의 문헌[J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977]을 참고한다.
본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 임의의 양태에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 용매화물은 인간 치료에서 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시와 관련해서 선택된 적합한 약학적 부형제 희석액 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
예를 들어, 본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은, 즉시-, 지연-, 조절-, 지속-, 이원-, 제어된 방출 또는 박동성 전달 용도로서, 감미료 또는 착색제를 함유할 수도 있는 정제, 캡슐(연질 겔 캡슐을 포함함), 다립자, 겔, 필름, 오블(ovule), 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구, 구강 또는 설하 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 신속하게 분산되거나 신속하게 용해되는 투여 행태로 또는 고에너지 분산액의 형태로, 또는 피복된 미립자로서 투여될 수도 있다. 적합한 약학 제형은 필요한 경우 피복되거나 피복되지 않을 수도 있다.
이러한 고체 약학 조성물, 예를 들어 정제는 미세정질 셀룰로즈, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 글리신 및 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분) 등의 부형제, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 특정 착체 실리케이트 등의 붕괴제, 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아 등의 과립화 결합제를 함유할 수도 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석 등의 윤활제가 포함될 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이 점에 있어서 바람직한 부형제로는 락토오스, 전분, 셀룰로즈, 유당 또는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, cGMP PDE5i 화합물은 다양한 향신료 또는 감미료, 착색물질 또는 색소; 유화제 및/또는 현탁제; 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합 등의 희석제와 함께 혼합될 수 있다.
조절 방출 및 박동성 방출 투여 형태는 방출 속도 조절자(이들은 장치의 본체상에 코팅되고/되거나 포함됨)로서 기능을 하는 추가의 부형제와 함께 즉시 방출 투여 형태에 대해 상세히 기술된 바와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 방출 속도 조절자로는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄 검,카보머, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수소화 파마자유, 카나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 조절 방출 및 박동성 방출 투여 형태는 하나의 방출 속도 조절 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 방출 속도 조절 부형제는 투여 형태내에, 즉 매트릭스내에 및/또는 투여 형태상에, 즉 표면 또는 코팅물 위에 존재할 수도 있다.
신속하게 분산되거나 용해되는 투여 제형(FDDF)은 다음과 같은 성분을 함유할 수도 있다: 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 시트르산, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로즈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 박하 향신료, 폴리에틸렌 글리콜, 퓸드(fumed) 실리카, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 크실리톨. 본원에서 FDDF를 기술하는데 사용된 분산되거나 용해된이란 용어는 사용되는 약물 물질의 용해도에 좌우되는데, 즉 약물 물질이 불용성인 경우 신속하게 분산되는 투여 형태로 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우 신속하게 용해되는 투여 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물은 비경구, 예를 들어 해면체내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 초내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여될 수 있거나, 주입 또는 바늘이 없는 기법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여에 있어서 가장 바람직하게는 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성인 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 살균 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우 적합하게(바람직하게는 pH 3 내지 9로) 완충되어야 한다. 살균 조건하에 적합한 비경구 제형의 제조는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법에 의해 용이하게 달성된다.
인간 환자에게 경구 및 비경구 투여하는데 있어서, 본원에 개시된 본 발명의 임의의 양태에 따른 용도에 있어서 선택적 cGMP PDE5 억제제 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 1일 투여량은 대체로 5 내지 500㎎(1회 또는 분할된 투여)일 것이다. 인슐린 저항성 증후군의 치료에 있어서 투여는 1회 투여, 분할된 매일 투여, 다회 매일 투여, 응급 투여, 특정 기간(1 내지 5일, 또는 5일 이상, 예를 들어 10일 이하 또는 그 이상일 수 있음) 동안 연속 (장기) 매일 투여에 의해 이루어질 수 있다. 또다르게는, 인슐린 저항성 증후군의 치료는 예를 들어 제어된 방출 투여 형태를 통한 연속 투여에 의해 수행될 수 있는데, 상기 연속 투여 형태는 수일동안 1일을 기준으로 투여될 수 있거나 1일 이상동안 일정한 시점에 투여하는 느린-방출 제형에 의해 수행될 수 있다. 만성 질환에 있어서 치료는 연속 매일 투여에 의해 또는 제어되거나 지속되는 방출 제형의 반복되는 규칙 투여 등에 의해 수행될 수 있다. 치료 형태에 관한 모든 참고문헌은, 예를 들어 제2형 당뇨병, IGT 또는 인슐린 저항성의 치료 등에 관해 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 또다른 양태에 동등하게 적용할 수 있다.
따라서, 예를 들어 본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물, 또는이의 염 또는 용매화물의 정제 또는 캡슐은 적절하게 일정한 시점에서 1회 또는 2회 이상 투여하기 위해 활성 화합물을 5 내지 250㎎ 함유할 수 있다. 내과의사는 임의의 경우에 임의의 개별적인 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 실제 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 전형적인 평균의 경우이다. 물론, 상기 투여 범위보다 높거나 낮은 투여 범위가 바람직한 개개의 경우도 있을 수 있고, 이러한 경우도 본 발명의 범주내에 있다.
정제 제형 실시예
일반적으로 정제 제형은 전형적으로는 본 발명에 따른 용도인 경우 선택적 cGMP PDE5 억제제 화합물(또는 이의 염)을 약 0.01 내지 500㎎ 함유할 수 있고, 정제 1개 중량은 50 내지 1000㎎의 범위일 수 있다. 10㎎ 정제의 제형 예는 다음과 같다:
제형 1
성분 중량%
실데나필 시트레이트 10.000*
락토오스 64.125
전분 21.375
크로스카멜로즈 나트륨 3.000
마그네슘 스테아레이트 1.500
*이 양은 전형적으로 약물 활성에 따라 조절된다.
제형 2
정제는 다음과 같은 성분을 사용하여 제조된다:
성분 양(㎎/정제)
실데나필 250
셀룰로즈, 미세정질 400
이산화규소, 퓸드 10
스테아르산 5
총 665㎎
화합물은 혼합되고 압축되어 각각의 중량이 650㎎인 정제가 형성된다.
제형 3
정맥내 제형은 다음과 같이 제조될 수 있다:
실데나필 100㎎
등장성 염수 1,000㎖
본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물을 또한 비강내 또는 흡입에 의해 투여할 수 있고, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A(등록상표) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA(등록상표)) 등의 하이드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네블리져(nebuliser)로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 형태로 편리하게 방출된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 일정량을 방출시키는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네블리져는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있는데, 예를 들어 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 사용하고, 추가로 윤활제,예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수도 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분 등의 적합한 분말 기재를 함유하도록 제형화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제형은 각각 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 전달하기 위한 본 발명의 화합물을 1 내지 50㎎ 함유하도록 바람직하게 구성된다. 에어로졸을 사용한 총 1일 투여량은 1 내지 50㎎의 범위일 것이며, 이는 1회 투여, 또는 더욱 통상적으로는 매일 분할된 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물은 또한 오토마이저를 통해 방출하도록 제형화될 수 있다. 오토마이저 장치에 있어서 제형은 다음과 같은 성분을 함유할 수 있다: 가용화제, 유화제 또는 현탁제, 예를 들어 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 플루오로카본, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비탄 트리올레이트, 올레산.
또다르게는, 본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말의 형태로 국부적으로 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은, 예를 들어 스킨 패치를 사용하여 피부 또는 경피 투여될 수 있다. 또한, 이들은 폐 또는 직장 경로로 투여될 수도 있다.
상기 화합물은 안과 경로에 의해 투여될 수도 있다. 안과 용도에 있어서 상기 화합물은 선택적으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중의 미세 현탁액 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또한, 바셀린 등의 연고로 제형화될 수도 있다.
피부에 국부적으로 적용하기 위해, 본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은, 예를 들어, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 중 1종 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 또다르게는, 예를 들어 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물 중 1종 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 용도에 적합한 cGMP PDE5i 화합물은 사이클로덱스트린과 조합해서 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자가 포함되거나 비포함된 착체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및/또는 안정성을 조절할 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접 착화에 대한 대안책으로서 사이클로덱스트린은 보조 첨가제(예: 담체, 희석액 또는 가용화제)로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린은 가장 통상적으로 사용되고, 적합한 예는 WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 및 WO-A-98/55148에 기술되어 있다.
일반적으로 인간에서 경구 투여는 가장 편리한 바람직한 경로이다. 수용자가 삼키는 것이 어렵거나 경구 투여 후 약물 흡수 장애가 있는 경우 약물은 비경구, 설하 또는 구강 투여될 수 있다.
수의학 용도에 있어서, 화합물, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염, 수의학적으로 허용가능한 용매화물 또는 전구물질은 통상적인 수의학 실시에 따라 적합하게 허용가능한 제형으로서 투여되고, 수의사는 특정 동물에 가장 적합할 투여 섭생 및 투여 경로를 결정할 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 용도에 있어서 선택적 cGMP PDE5 억제제 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 정제 또는 캡슐은 예를 들어 필요에 따라 일정한 시점에 1회 또는 2회 이상 투여하기 위해 활성 화합물을 5 내지 250㎎ 함유할 것이다. 내과의사는 임의의 경우에 임의의 개별적인 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 실제 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 전형적인 평균의 경우이다. 물론, 상기 투여 범위보다 높거나 낮은 투여 범위가 바람직한 개개의 경우도 있을 수 있고, 이러한 경우도 본 발명의 범주내에 있다.
치료에 관한 본원의 모든 참고문헌은 치유, 경감 또는 예방 치료를 포함하고, 응급 치료(필요한 경우에 실시됨) 또는 장기 치료(즉, 장기 연속 치료)도 포함한다.
본 발명은 본원에 정의한 바와 같은 cGMP PDE5 억제제 화합물과 다음과 같은1종 이상의 추가의 약학적 활성제와의 조합을 사용하여 인슐린 저항성 증후군을 치료하는 것을 추가로 포함한다:
1) 1종 이상의 천연 또는 합성 프로스타글란딘 또는 이의 에스테르[본 발명의 용도에 적합한 프로스타글란딘으로는, 본원에 참고로 인용된 WO-00033825 및/또는 2000년 3월 14일자로 허여된 US 6,037,346에 개시된 것을 비롯한 알프로스타딜, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E0, 13,14-디하이드로프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 에프로스티놀, 천연, 합성 및 반합성 프로스타글란딘 및 이들의 유도체 등의 화합물, PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-하이드록시 PGA1, 19-하이드록시-PGB1, PGE2, PGB2, 19-하이드록시-PGA2, 19-하이드록시-PGB2, PGE3α, 카르보프로스트 트로메타민 디노프로스트, 트로메타민, 디노프로스톤, 리포 프로스트, 제메프로스트, 메테노프로스트, 설프로스툰, 티아프로스트 및 목시실레이트를 포함한다];
2) 1종 이상의 α-아드레날린성 수용체 길항제 화합물 α-차단제[본 발명의 용도에 적합한 화합물로는 1998년 6월 14일자로 공개된 PCT WO 99/30697(α-아드레날린성 수용체와 관련된 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 α-아드레날린성 수용체 차단제를 포함하고, 선택적 α1-아드레날린성 수용체 또는 α2-아드레날린성 수용체 차단제 및 비선택적 아드레날린성 수용체 차단제는, 선택적으로는 강심제(예: 피르크사민)의 존재하에, 적합한 α1-아드레날린성 수용체 차단제(예: 펜톨아민, 펜톨아민 메실레이트, 트라조돈, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 탐술로신,다피프라졸, 페녹시벤즈아민, 이다족산, 에파락산, 요힘빈(α2-차단제), 라우올파 알칼로이드, 레코르다티(Recordati) 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS 17053, SL 89.0591, 독사조신, 테라조신, 아바노퀼 및 프라조신); US 6,037,346(2000년 3월 14일자)에 개시된 α2-차단제(예: 디베나르닌, 톨라졸린, 트리마조신 및 디벤나르닌); 미국 특허 제 4,188,390 호, 제 4,026,894 호, 제 3,511,836 호, 제 4,315,007 호, 제 3,527,761 호, 제 3,997,666 호, 제 2,503,059 호, 제 4,703,063 호, 제 3,381,009 호, 제 4,252,721 호 및 제 2,599,000 호(이들 각각은 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 α-아드레날린성 수용체; α2-아드레날린성 수용체(예: 클로니딘, 파파베린, 파파베린 하이드로클로라이드)를 포함한다];
3) 1종 이상의 NO-도너 (NO-작용제) 화합물[본 발명의 용도에 적합한 NO-도너 화합물로는 유기산 니트레이트, 예를 들어 PCT WO 0012075에 개시된 바와 같은 글리세릴 트리니트레이트(니트로글리세린으로도 공지됨), 이소소르바이드 5-모노니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트, 나트륨 니트로프루사이드(SNP), 3-모르폴리노시드논이민 몰시도민, S-니트로소-N-아세틸 페니실리아민(SNAP), S-니트로소-N-글루타티온(SNO-GLU), N-하이드록시-L-아르기닌, 아밀니트레이트, 린시도민, 린시도민 클로로하이드레이트, (SIN-1) S-니트로소-N-시스테인, 디아제늄 디올레이트, (NONOate), 1,5-펜탄디니트레이트, L-아르기닌, 진셍, 지즈피 프룩투스, 몰시도민, Re-2047, 니트로실레이트 막시실라이트 유도체(예: NMI-678-11 및 NMI-937)를 비롯한 모노-, 디- 또는트리-니트레이트 또는 유기산 니트레이트 에스테르를 포함한다];
4) 1종 이상의 칼륨 채널 개시제 또는 조절제[본 발명의 용도에 적합한 칼륨 채널 개시제/조절제로는 니코란딜, 크로모칼림, 레브크로마칼림, 레마칼림, 피나시딜, 클리아족사이드, 미녹시딜, 쉐리브도톡신, 글리부라이드, 4-아미니 피리딘, BaCl2가 있다];
5) 1종 이상의 도파민성 제제, 바람직하게는 아포모르핀 또는 선택적 D2, D3 또는 D2/D3작용제, 예를 들어 프라미펙솔 및 로피리놀(WO-0023056에 청구됨), L-도파(Dopa) 또는 카르비도파, PNU95666(WO-0040226에 청구됨);
6) 1종 이상의 혈관확장제[본 발명의 용도에 적합한 혈관확장제로는 니모데핀, 피나시딜, 사이클란델레이트, 이속스수프린, 클로로프루마진, 할로 페리돌, Rec 15/2739, 트라조돈이 있다];
7) 1종 이상의 트롬복산 A2 작용제;
8) 1종 이상의 맥각 알콜로이드[적합한 맥각 알콜로이드는 2000년 3월 14일자로 허여된 미국 특허 제 6,037,346에 개시되어 있고, 아세테르가민, 브라제르골린, 브로메르구라이드, 시아네르골린, 델로르고트릴, 디설레르긴, 에르고노빈 말레이트, 에르고타민 탈트레이트, 에티설레르긴, 레르고트릴, 리세르가이드, 메설레르긴, 메테르골린, 메테르고타민, 니세르골린, 페르골라이드, 프로피세르가이드, 프로테르구라이드, 테르구라이드를 포함한다];
9) 나튜레틴 인자, 구체적으로는 심방 나튜레틴 인자(심방 나튜레틴 펩티드로도 공지됨), B형 및 C형 나튜레틴 인자의 기능을 조절하는 1종 이상의 화합물(예: 천연 엔도펩티다제의 억제제);
10) 1종 이상의 안지오텐신 수용체 길항제(예: 로사르탄);
11) NO-신타아제를 위한 1종 이상의 기질(예: L-아르기닌);
12) 1종 이상의 칼슘 채널 차단제(예: 암로디핀);
13) 엔도텔린 수용체 및 억제제 또는 엔도텔린-전환 효소의 1종 이상의 길항제;
14) 1종 이상의 콜레스테롤 저하제(예: 스타틴(예: 아토르바스타틴/리피터 (Lipitor)-등록상표) 및 피브레이트);
15) 1종 이상의 항혈소판제 및 항혈전제(예: tPA, uPA, 와르파린, 히루딘 및 기타 트롬빈 억제제, 헤파린, 트롬보플라스틴 활성 인자 억제제);
16) 1종 이상의 인슐린 감성화제(예: 레줄린, 아반디아(Avandia) 또는 악토스(Actos)) 및 혈당강하제(예: 글리피자이드(설포닐우레아), 메트포르민 또는 아카르보스(이들로 한정되지 않음));
17) 1종 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제(예: 도네지필);
18) 1종 이상의 에스트로겐 수용체 조절제 및/또는 에스트로겐 작용제 및/또는 에스트로겐 길항제, 바람직하게는 랄록시펜 또는 라소폭시펜((-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(하기 식 A의 화합물)(이의 제법은 WO 96/21656에 상세히 기술되어 있음)):
23) 1종 이상의 추가의 PDE 억제제, 보다 구체적으로는 PDE 2, 4, 7 또는 8 억제제, 바람직하게는 각각의 효소에 대해 100nM 미만의 IC50값을 바람직하게 갖는 PDE2 억제제;
24) 1종 이상의 NPY(뉴로펩티드 Y) 억제제, 보다 구체적으로는 NPY1 또는 NPY5 억제제, 바람직하게는 NPY1 억제제, 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 바람직하게는 50nM 미만의 IC50값을 갖는 상기 NPY 억제제(NPY Y1 및 NPY Y5을 포함함)(적합한 NPY, 구체적으로는 NPY1 억제제 화합물은 EP-A-1097718에 개시되어 있음);
25) 1종 이상의 혈관작용성 장 펩티드(VIP), VIP 유사체(보다 구체적으로는 1종 이상의 VIP 수용체 아유형 VPAC1, VPAC 또는 PACAP(뇌하수체성 아데닐레이트 시클라제 활성화 펩티드)로 조절됨), 1종 이상의 VIP 수용체 작용제 또는 VIP 등가물(예: Ro-125-1553) 또는 VIP 단편, VIP 조합을 갖는 1종 이상의 α-아드레날린성 수용체 길항제(예: 인비코르프(Invicorp), 아비프타딜(Aviptadil));
26) 1종 이상의 멜라노코르틴 수용체 작용제 또는 조절제 또는 멜라노코르틴 활성제(예: 멜라노탄 II, PT-14, PT-141 또는 WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358에 청구된 화합물);
27) 1종 이상의 세로토닌 수용체 작용제, 길항제 또는 조절제, 보다 구체적으로는 WO-09902159, WO-00002550 및/또는 WO-00028993에 개시된 것을 비롯한, 5HT1A(VML 670을 포함함), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 및/또는 5HT6 수용체에 대한 작용제, 길항제 또는 조절제;
28) 1종 이상의 테스토스테론 보충 약품(인코포레이티드 데하이드로안드로스텐디온 (inc dehydroandrostendione)), 테스토스테론(토스트렐(Tostrelle)), 디하이드로테스토스테론 또는 테스토스테론 임플란트;
29) 1종 이상의 에스트로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)(즉, 조합으로서), 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 보충 치료제(예: HRT, 특히 프레마린(Premarin), 세네스틴(Cenestin), 오에스트로페미날(Oestrofeminal), 에퀸(Equin), 에스트라스(Estrace), 에스트로펨 (Estrofem), 엘레스테(Elleste), 솔로(Solo), 에스트링(Estring), 이스트라덤 (Eastraderm) TTS, 이스트라덤 매트릭스(Matrix), 더메스트릴(Dermestril), 프렘페이즈(Premphase), 프리엠프로(Preempro), 프렘파크(Prempak), 프레미크(Premique), 에스트라테스트(Estratest), 에스트라테스트 HS, 티볼론(Tibolone));
30) 1종 이상의 노르아드레날린, 도파민 및/또는 세로토닌의 전달체의 조절제(예:부프로피온, GW-320659);
31) 1종 이상의 퓨린작동성 수용체 작용제 및/또는 조절제;
32) 1종 이상의 뉴로키닌 (NK) 수용체 길항제(WO-09964008에 개시된 것을 포함함);
33) 1종 이상의 아편 수용체 작용제, 길항제 또는 조절제, 바람직하게는 ORL-1 수용체에 대한 작용제;
34) 옥시토신/바소프레신 수용체에 대한 1종 이상의 작용제 또는 조절제, 바람직하게는 선택적 옥시토신 작용제 또는 조절제;
35) 1종 이상의 칸나비노이드 수용체의 조절제;
36) 1종 이상의 CNS 활성제;
37) 안지오텐신 전환 효소를 억제하는 1종 이상의 화합물(예: 에나프릴) 및 안지오텐신 전환 효소와 중성 엔도펩티다제가 조합된 1종 이상의 억제제(예: 오마파트릴래트);
38) L-DOPA 또는 카르비도파;
39) 1종 이상의 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염제;
40) 1종 이상의 단백질 키나아제 C-β 억제제(예: LY333531);
41) 1종 이상의 AMP-활성화 단백질 키나아제의 활성제(예: 5-아미노-4-이미다졸카복사미드 리보뉴클레오사이드);
42) 인슐린;
43) 감량제(예: 시부트라민 또는 오를리스태트);
44) 1종 이상의 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제(예: NVP DPP728 또는 P32/98);
45) 1종 이상의 글루카곤 길항제(예: NNC25-2504);
46) PTP1B를 억제하는 1종 이상의 약품(예: PTP112);
47) 안티센스 기법을 사용하여 PTP1B 양을 감소시키는 1종 이상의 약품;
48) 1종 이상의 글리코겐 신타아제 키나아제-3 억제제(예: Chir98014);
49) 1종 이상의 GLP-1 작용제(예: GLP1, NN-2211 또는 엑센딘 4);
50) 1종 이상의 PPAR-감마 작용제(예: 레줄린, 아반디아, 악토스 또는 CS011);
51) 1종 이상의 PPAR-알파 작용제(예: 페노피브레이트);
52) 1종 이상의 이원적 PPAR-알파/PPAR-감마 작용제(예: 파르글리타자르, 로시글리타손, 피오글리타존, GW1929, DRF2725, AZ242 또는 KRP 297);
53) 1종 이상의 소르비톨 탈수소효소 억제제(예: CP-470711);
54) 1종 이상의 알도스 환원효소 억제제(예: 조폴레스태트, 제나레스태트 또는 피다레스태트);
55) 1종 이상의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제 제제;
56) 1종 이상의 NEP 억제제(바람직하게는 상기 NEP가 EC 3.4.24.11이고, 더욱 바람직하게는 상기 NEP 억제제가 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 억제제이고, 더욱더 바람직하게는 선택적 NEP 억제제가 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 억제제이고, 100nM 미만의 IC50을 갖음)(예: 옴파트릴래트, 삼파트릴래트)(적합한 NEP 억제제 화합물은 EP-A-1097719에 개시되어 있음).
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 피라졸로피리미디논, 더욱 바람직하게는실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다졸로[5,1-f]-아스-트리진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질 또는 다형체, 특히 실데나필, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 더욱 특히 실데나필인 cGMP PDE5 억제제 화합물과, 상기 정의한 (1) 내지 (56) 중 1종 이상의 약품을 포함하는 1종 이상의추가의 약학적 활성제와의 조합을 사용하여 제2형 당뇨병, 또는 IGT 또는 IR을 치료하는 것을 포함한다.
본원에서 정의한 본 발명의 임의의 양태에 따른 용도의 바람직한 조합은 cGMP PDE5i, 특히 실데나필과 상기 정의한 (16), (40), (41), (42), (43), (50), (51), (52), (53) 또는 (54) 중에서 선택된 1종 이상의 추가의 약품과의 조합을 포함한다.
약물동태학
생체이용률
바람직하게, 본 발명의 용도에 있어서 PDE5 억제제 화합물(및 조합물)은 경구 생체이용가능하다. 경구 생체이용률은 체순환에 도달하는 경구 투여된 약물의 비율을 의미한다. 약물의 경구 생체이용률을 결정하는 인자는 용해도, 막 투과성 및 대사 안정성이다. 전형적으로, 먼저 선별 단계적 시험관내 및 이어서 생체내 기법을 사용하여 경구 생체이용률을 결정한다.
위장관(GIT)의 수분 함량에 의한 약물의 용해화인 용해는 GIT에서와 유사한 적합한 pH에서 수행되는 시험관내 용해도 실험으로부터 예측할 수 있다. 바람직하게 본 발명에 따른 용도의 PDE5 억제제 화합물은 최소 50㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 용해도는 문헌[Adv. Drug Deliv. Rev.23, 3-25, 1997]에 기술된 바와 같은 당해 기술분야에 공지된 표준 방법에 의해 측정될 수 있다.
막 투과성은 GIT의 세포를 통한 화합물의 통과도를 의미한다. 친지질성은 막 투과성을 예측하는데 있어서 중요한 특성이고, 유기 용매 및 완충액을 사용하여 시험관내 Log D7.4측정치로 정의된다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 -2 내지 +4, 더욱 바람직하게는 -1 내지 +3의 Log D7.4를 갖는다. log D는 문헌[J. Pharm. Pharmacol.42, 144, 1990]에 기술된 바와 같은 당해 기술분야에 공지된 표준 방법에 의해 측정될 수 있다.
Caco-2 등의 세포 단층 분석법은 유출물 전달체(예: p-글리코프로틴)의 존재하에 적합한 막 투과성, 즉 Caco-2 유량을 실질적으로 예측할 수 있게 한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 용도의 화합물은 2x10-6cm-1, 더욱 바람직하게는 5x106cm-1보다 많은 Caco-2 유량을 갖는다. Caco-2 유량 값은 문헌[J. Pharm. Sci., 79, 595-600, 1990]에 기술된 바와 같은 당해 기술분야에 공지된 표준 방법에 의해 측정될 수 있다.
대사 안정성은 흡수 과정(제 1 통과) 동안에 화합물을 대사하는 GIT 또는 간의 능력을 말한다. 미세소체, 간세포 등의 정량분석계는 대사 장애를 예측한다. 바람직하게, 실시예의 화합물은 정량분석계에서 간 적출과 같은 정도의 0.5 미만의 대사 안정성을 나타낸다. 정량분석계 및 데이터 처리의 예는 문헌[Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4, 36-44,Durg Met. Disp., 28, 1518-1523, 2000]에 기술되어 있다.
상기 방법들의 상호작용 때문에 약물이 인간에서 경구 생체이용가능할 수 있다는 또다른 지지는 동물에서의 생체내 실험에 의해 얻을 수 있다. 절대 생체이용률은, 화합물을 개별적으로 또는 혼합물로 경구 경로에 의해 투여함으로써 상기 연구에서 측정된다. 절대 측정(흡수된 %)에 있어서 정맥내 경로도 이용된다. 동물에서의 경구 생체이용률을 평가한 예는 문헌[Drug Met. Disp., 29, 82-87, 2001;J. Med Chem.40, 827-829, 1997;Drug Met. Disp., 27, 221-226, 1999;J. Pharm. Sci79, 7, p595-600 (1990); 및Pharm. Res.vol 14, no. 6 (1997)]에서 찾을 수 있다.
PDE5 억제제-시험 방법
포스포디에스테라제(PDE) 억제 활성
본 발명에 따른 용도에 적합한 바람직한 PDE 화합물은 강력한 선택적 cGMP PDE5 억제제이다. 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP) 및 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP) 포스포디에스테라제에 대한 시험관내 PDE 억제 활성은 이들의 IC50값(효소 활성을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 측정하여 결정될 수 있다.
필요한 PDE 효소는 인간의 음경해면체, 인간 및 래빗의 혈소판, 인간의 심실, 인간의 골격근 및 소의 망막을 비롯한 다양한 공급원으로부터 기본적으로 톰슨(W.J. Thompson) 및 애플맨(M.M. Appleman)의 방법에 의해 단리될 수 있다(문헌[Biochem.,10, 311, 1971] 참조). 구체적으로, cGMP-특이적 PDE(PDE5) 및 cGMP-억제 cAMP PDE(PDE3)는 인간의 음경해면체 조직, 인간의 혈소판 또는 래빗의 혈소판으로부터 얻을 수 있고; cGMP-자극 PDE(PDE2)는 인간의 음경해면체로부터 얻을 수 있고; 칼슘/칼모듈린(Ca/CAM)-의존성 PDE(PDE1)는 인간의 심실로부터 얻을 수 있고; cAMP-특이적 PDE(PDE4)는 인간의 골격근으로부터 얻을 수 있고; 광수용체 PDE(PDE6)는 소의 망막으로부터 얻을 수 있다. 포스포디에스테라제 7-11은 SF9 세포로 트랜스펙팅된 전체 인간 재조합 클론으로부터 생성될 수 있다.
분석은 톰슨 등의 "배치식" 방법의 변형법(문헌[Biochem., 18, 5228, 1979] 참조)을 사용하거나, 제품 코드 TRKQ7090/7100하에 애머샴 피엘씨(Amersham plc)에의해 기술된 프로토콜의 변형법을 사용한 AMP/GMP의 직접 검출용 섬광 근접 분석법을 사용하여 수행될 수 있다. 요약해 보면, PDE 억제제의 작용은 IC50이 Ki에 근접하도록 다양한 억제제 농도 및 낮은 기질 농도에서 효소(비표지된 3:1 비에서 약 1/3의 Km농도로 [3H]-표지된 cGMP 또는 cAMP)의 고정량을 분석함으로써 조사되었다. 최종 분석 부피는 분석 완충액(20mM Tris-HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2, 1㎎/㎖의 소의 혈청 알부민)을 사용하여 100㎕까지 만들었다. 반응은 효소를 사용하여 개시하고, 30℃에서 30 내지 60분간 항온처리하여 30% 미만의 기질 전환률을 얻고 50㎕의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(PDE9 및 PDE11에 대해 각각 비표지된 사이클릭 뉴클레오타이드 3mM을 함유함)를 사용하여 반응을 종결시켰다. 평판을 재밀봉하고 20분간 진탕시킨 후, 비드를 어두운 곳에 30분간 방치한 후, 탑카운트(TopCount) 평판 판독기(미국 코네티컷주 메리덴 소재의 팩커드(Packard))상에서 계수하였다. 방사능 단위를 억제되지 않은 대조군(100%)의 활성도(%)로 전환시키고, 억제제 농도에 대해 도시하고, '정합 곡선(Fit Curve)' 마이크로소프트 엑셀 익스텐션(Microsoft Excel extension)을 사용하여 억제제의 IC50값을 얻었다.
기능적 활성
이는 발라드 등의 문헌[Brit. J. Pharmacol., 118(suppl.) abstract 153P, 1996]에 기술된 바와 같이, 예정된 래빗의 음경해면체 조직 대의 나트륨 니트로푸루시드-유도된 이완을 개선시키는 본 발명의 화합물의 능력을 측정함으로써 시험관내에서 평가될 수 있다.
생체내 활성
트리고-로샤(Trigo-Rocha) 등의 문헌[Neurourol. and Urodyn.,13, 71, 1994]에 기술된 내용을 기초로 하는 방법을 사용하여, 정맥내 투여 후에 나트륨 니트로프루시드의 음경해면체내 주입에 의해 유도되는 음경의 음경해면체에서의 압력 증가를 개선시키는 화합물을 능력을 측정하기 위해 마취된 도그에서 화합물을 스크리닝하였다.
동물의 인슐린 저항성 증후군에 미치는 특이적 선택적 PDE5 억제제의 영향-ob/ob마우스에서 혈장 글루코즈 및 혈청 트리글리세라이드 양에 미치는 영향
생물학적 데이터
실험 프로토콜
시험 화합물
시험할 선택적 PDE5 억제제 화합물을 10% DMSO/0.1% 플루로닉 중에 용해시키고 마우스 경구 공급 바늘(20 게이지, 뉴욕주 뉴하이드 파크 소재의 포퍼 앤드 선스 인코포레이티드(Popper & Sons, Inc.))을 사용하여 경구 위관을 통해 투여하였다. 매번 투여할 때마다 체중 1㎏ 당 4㎖의 부피를 투여하였다. 1 내지 50㎎/㎏ 범위로 투여할 때마다 화합물을 시험하였다. 또다르게는, 시험용 선택적 PDE5 억제제 화합물을 음료수에 투여하였고, 경구 위관에 의해 투여할 때와 동일한 화합물에서 관찰되었던 감소와 유사한 혈장 글루코즈 및 트리글리세라이드의 감소가 일어나는 것으로 관찰되었다.
실험 동물
본 연구에서는 잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories)(메인주 바 하버 소재)로부터 얻은 6 내지 10주된 수컷ob/ob마우스를 사용하였다. 사육상자 당 5마리씩 마우스를 기르고, 자유롭게 D11 마우스의 사료(미주리주 브렌트우드 소재의 푸리나(Purina)) 및 물에 가까이 가게 두었다.
실험 프로토콜
연구를 시작하기 전 1주일간 마우스를 화이자 동물 시설에 순응시켰다. 첫째날, 레트로-오비탈(retro-orbital) 혈액 샘플을 얻어 이후에 기술된 바와 같이 혈장 글루코즈를 측정하였다. 그 다음, 각 집단의 평균 혈장 글루코즈 농도가 다르지 않도록 마우스를 5개의 집단으로 분류하였다. 첫째날, 오후에 비히클 또는 시험용 선택적 PDE5 억제제 화합물만을 마우스에게 투여하였다. 계속해서, 둘째 내지 넷째날 오전 및 오후에 매일 2번씩 마우스에게 투여하였다. 다섯째날, 마우스는 오전 투여량을 받고, 하기 기술된 바와 같은 글루코즈 및 트리글리세라이드 분석을 위한 혈장 준비를 위해 3시간 후 혈액을 채취했다. 또다르게는, 시험용 선택적 PDE5 억제제 화합물을 첫째날 오후부터 계속해서 5일에 걸쳐 음료수에 투여하고, 이때 하기 기술된 바와 같은 글루코즈 및 트리글리세라이드 분석을 위한 혈장 준비를 위해 마우스로부터 혈액을 채취했다. 말단 혈장 샘플을 다섯째날 수거하여 하기 기술된 바와 같이 레트로-오비탈 동 출액을 수행하였다. 연구하는 첫째 및 다섯째날에 체중을 측정하고, 5일에 걸쳐 음식 소비량을 평가하였다.
말단 출액 및 조직 수거
연구 마지막날 오전에 마우스에게 시험 화합물 또는 비히클을 오전 8:00 경에 투여하였다. 투여 3시간 후, 혈액 25㎕을 레트로-오비탈 동을 통해 얻고, 덴빌 사이언티픽(Denville Scientific) 마이크로튜브내의 0.025% 헤파린첨가-염수 100㎕에 가했다. 상기 튜브를 벡크만 마이크로퓨즈 12(Beckman Microfuge 12)에서 2분간 가장 높은 설정환경하에 회전시켰다. 혈장 글루코즈 및 트리글리세라이드 측정을 위해 혈장을 수거하였다. 그 다음, 단두에 의해 마우스를 희생시키고, 약 1㎖의 혈액을 리튬 헤파린과 함께 벡톤-딕킨슨 마이크로테이너(Becton-Dickinson Microtainer)사의 혈장 분리기 튜브에서 수거하였다. 상기 튜브를 벡크만 마이크로퓨즈 12에서 최대 설정환경하에 5분간 회전시켰다. 혈장을 1.5㎖ 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에서 수거하여 액체 질소하에 급히 냉동시켰다. 분석할 때까지 혈장 샘플을 -80℃에서 저장시켰다.
대사물 및 호르몬 분석
애보트(Abbott)사로부터 시판된 키트를 사용하는 앨사이언 임상 화학 분석기(Alcyon Clinical Chemistry Analyzer)(일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories))를 사용하여 혈장 글루코즈 및 트리글리세라이드를 측정하였다. 애머샴(뉴저지주 피츠캐타웨이 소재)사의 바이오트랙(Biotrak) 효소-면역분석계를 사용하여 혈장 cGMP를 측정하였다. 유사한 기법에 의해 ALPCO(스웨덴 유프살라 소재)사의 메르코디아 엘리사 인슐린 키트(Mercodia ELISA Insulin kit)를 사용하여 혈장 인슐린을 평가할 수 있다. 모든 분석은 제작자가 제공하는 지시에 따라 수행되었다.
통계 분석
스튜던트(Student) 티-테스트에 의해 약물 치료제와 적합한 비히클을 비교하였다.
결과(요약)
선택적 PDE5 억제제는 상기 상세히 기술된 생물학적 시험 방법에 따라ob/ob마우스가 생성하는 혈장 글루코즈 및 혈청 트리글리세라이드의 양을 감소시키는 것으로 판명되었다.
결과
하기 표 1은 5일간에 걸쳐 관찰된 선택적 PDE5 억제제 화합물에 따른 혈장 글루코즈 양의 변화를 설명한다.
혈장 글루코즈 농도의 변화(㎎/dl)
비히클 -9±22
PDE5 A-10㎎/㎏ -115±34*
PDE5 A-50㎎/㎏ -105±25*
PDE5 B-25㎎/㎏ -97±32*
선택적 PDE5 화합물 A: 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온선택적 PDE5 화합물 B: 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
상기 표 1의 데이터를 평균 ±평균의 표준 오차로서 나타낸다. 이 수치는 혈장 글루코즈 양에서의 절대 감소를 반영한다. 비히클 대조군과의 유의한 차이를*p<0.05로서 나타낸다.
하기 표 2는ob/ob마우스에서 관찰된 시험용 선택적 PDE5 억제제 화합물 A 및 B에 따른 혈장 cGMP 및 혈장 트리글리세라이드 양의 변화를 설명한다.
혈장 cGMP 양(㎎/dl) 혈장 트리글리세라이드 양(㎎/dl)
비히클 9.8±0.5 178±16
PDE5 A-10㎎/㎏ 48.3±19.0^ 163±10
PDE5 B-25㎎/㎏ 30.7±3.3** 143±7^
상기 표 2의 데이터를 평균 ±평균의 표준 오차로서 나타낸다. 비히클 대조군과의 유의한 차이를^p<0.1,*p<0.05,**p<0.01로서 나타낸다.
하기 표 3은 5일간에 걸쳐 관찰된 마우스의 음료수에 투여된 선택적 PDE5 억제제 화합물에 따른 혈장 글루코즈 양의 감소를 설명한다.
혈장 글루코즈 농도의 변화(㎎/dl)
비히클 25±25
PDE5 C-9㎎/㎏ -27±34
PDE5 C-22㎎/㎏ -15±27
PDE5 C-45㎎/㎏ -36±22^
선택적 PDE5 화합물 C: 실데나필
상기 표 3의 데이터를 평균 ±평균의 표준 오차로서 나타낸다. 상기 표에서 양의 값은 혈장 글루코즈 양의 감소를 반영한다. 비히클 대조군과의 유의한 차이를^p<0.1로서 나타낸다.
하기 표 4는 마우스의 음료수에 투여된 시험용 선택적 PDE5 억제제 화합물 C로 처리된ob/ob마우스에서의 트리글리세라이드 양을 설명한다.
혈장 트리글리세라이드 양(㎎/dl)
비히클 204±13
PDE5 C-9㎎/㎏ 163±14*
PDE5 C-22㎎/㎏ 212±20
PDE5 C-45㎎/㎏ 151±10**
상기 표 4의 데이터를 평균 ±평균의 표준 오차로서 나타낸다. 비히클 대조군과의 유의한 차이를*p<0.05,**p<0.01로서 나타낸다.
또한, 상기 고혈당성 인슐린-저항성 ob/ob 마우스에서의 실험 결과는 선택적 PDE5 억제가 IRS와 관련된 대사성 파라미터를 개선시킴을 제시하고 있다.
또한, 상기 결과는 선택적 PDE5 억제제를 사용한 치료가 혈장 글루코즈 농도를 감소시킬 수 있음을 제시한다. 상기 본원에서 상세히 기술된 바와 같이, 혈장 글루코즈 농도의 감소는 IRS의 임상 파라미터인 인슐린 저항성의 개선과 일관되며, 이러한 개선에 관해 상기 추가로 상세히 기술된 바와 같이, 제2형 당뇨병이 있는 대상에서도, 예를 들어 헤모글로빈 A1c이 개선된 것으로서 나타날 것이다.
또한, 이러한 결과는 선택적 PDE5 억제제를 사용한 치료가 혈청 지질 양을 개선시킬 수 있음을 제시한다. 상기 본원에서 상세히 기술된 바와 같이, 혈청 지질 양(예: 트리글리세라이드 양)의 개선은 IRS의 임상 파라미터인 인슐린 저항성의 개선과 일관된다. 이러한 개선은 IRS를 갖는 대상(본원에서 정의한 바와 같음)에서도 예를 들어 지방이상증(고트리글리세라이드혈증)이 개선된 것으로서 나타날 것이다.
이러한 고혈당성 인슐린-저항성ob/ob마우스에서의 결과는 선택적 PDE5 억제제를 사용한 연속 치료가 5일 이내에 IRS와 관련된 대사성 파라미터를 개선시킬 수 있음을 추가로 제시한다.
임상 시험 데이터 1
실데나필을 사용한 28일간의 임상 시험에서 투여 전후에 당뇨병에 걸리지 않은 대상으로부터 혈청 글리세라이드를 얻었다. 연구에 포함된 매일 1회 투여되는 투여량은 실데나필 또는 플라시보 10㎎, 25㎎ 및 50㎎였다. 상기 대상은 상기 정의한 위험 인자에 의해 정의한 바와 같이, 인슐린 저항성 증후군을 가졌다. 대상이 인슐린 저항성 증후군의 징후가 있음을 설명하는 데이터를 하기 표 5 및 6에서 나타낸다.
하기 표 5는 IRS 요소를 연구 대상에서 세분화한 것을 예시한다.
관상동맥 질환(CAD)/허혈성 심장 질환(IHD)은 인슐린 저항성 증후군을 가진 대상에서 한가지 임상적인 종점이 된다. 이러한 이유로, CAD/IHD의 존재는 정의된 한가지 위험 인자만을 갖는 환자에서도 인슐린 저항성 증후군의 존재를 지지하는 증거로서 간주되었다.
IRS 요소 플라시보 실데나필 총
지방이상증(고트리글리세라이드혈증) 40 74 114
비만(BMI>26) 26 47 73
고혈압 10 12 22
관상동맥 질환(h/o 협심증, 부정맥, MI, 즉, 죽상경화증) 8 5 13
과뇨산혈증 0 2 02
BMI-체중 지수
하기 표 6은 대상 그룹내 IRS 요소의 총수를 나타낸다.
1개 요소 114 T
2개 요소 80 73(T+O); 4(T+H); 3(T+I)
3개 요소 24 6(T+O+I); 14(T+O+H); 2(T+I+H); 2(T+O+U)
4개 요소 4 T+O+I+H
T=증가한 트리글리세라이드(지방이상증), O=비만, H=고혈압, I=CAD/IHD, U+과뇨산혈증
실데나필 치료가 혈청 트리글리세라이드 양을 감소시킴을 증명하는 예비 데이터를 하기에서 나타낸다. 플라시보 그룹에서는 19.9㎎/dl 감소한 것에 비해, 각각 10㎎, 25㎎ 및 50㎎의 실데나필을 사용한 그룹에서는 혈청 트리글리세라이드 양(㎎/dl)이 각각 100.3, 67.3 및 23.9 감소함이 관찰되었다. 이는 플라시보의 경우 185㎎/dl의 기준치로부터 10.7% 감소한 것에 비해 실데나필로 치료한 경우 255, 213 및 191의 기준치(㎎/dl)로부터 약 40, 31 및 12% 감소함을 나타낸다.
실데나필 그룹에서 보여준 혈청 트리글리세라이드의 감소는 플라시보에 비해 통계학적으로 유의적으로 상이하였다(p=0.0457). 또한 HDL에서 보여지는 경향도 있었다(p=0.0539). 이러한 변화는 많은 IRS 특징을 갖고 있는 당뇨병에 걸리지 않은 대상에서의 인슐린 저항성 증후군의 개선과 일관된다.
또한 이들 결과는 실데나필로 치료한 경우 많은 IRS 특징을 갖고 있는 당뇨병에 걸리지 않은 대상에서의 인슐린 저항성의 개선과도 일관된다. 따라서, 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제를 사용한 인슐린 저항성의 치료 방법을 추가로 포함한다(상기에서 정의한 바와 같음).
임상 시험 데이터 2
외래환자 다중심 연구에서 당뇨병이 있는 성인 대상을 실데나필 시트레이트를 사용하여 장기간 치료하였다. 대상은 몇가지 상이한 글루코즈 저하제(메트포르민, 인슐린 또는 설포닐우레아를 포함하지만 이에 한정되지 않음)를 먹거나 식이요법만으로 치료되었다. 치료 전 및 연구 후에 당화 헤모글로빈(HbA1c)을 측정하였다. 당화 헤모글로빈(HbA1c)은 장기 글루코즈 조절의 알려진 척도이다. 본 연구에서는 글루코즈 조절에서의 상당한 개선이 실데나필 시트레이트(비아그라TM)로 치료한 경우 제2형 당뇨병이 있는 상기 대상에서 관찰되었다. 이러한 상당한 개선은 배경 요법과 무관하게 대상 그룹 전체에서 일관되게 관찰되었다.
이러한 결과는 실데나필로 치료한 경우 성인 대상에서의 IRS의 개선과 일관된다. 또한, 이 결과는 실데나필로 치료한 경우 제2형 당뇨병이 있는 환자의 글루코즈 조절의 개선과 일관된다. 따라서, 본 발명은 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제(상기 정의한 바와 같음), 특히 실데나필을 사용하여 제2형 당뇨병 치료가 필요한 대상을 치료하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병의 치료 방법을 제공한다. 특히, 상기 치료는 경구 경로에 의해 수행된다.
임상 시험 2의 결과는 IGT의 치료용 상기 정의한 바와 같은 선택적 cGMP PDE5 억제제, 특히 실데나필의 용도를 지지한다.
또한, 본 결과는 실데나필 및 글루코즈-저하제의 조합으로 치료한 경우 성인대상에서의 IRS의 개선과 일관된다. 따라서, 본 발명은 IRS의 치료를 위한 선택적 PDE5 억제제 및 글루코즈-저하제의 조합을 추가로 포함한다. 특히 상기 조합 치료는 경구 경로에 의해 수행된다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 IRS, IR, 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT), 과뇨산혈증 및/또는 통풍, 지방이상증, 응혈촉진성 상태 또는 중심성 비만의 치료에서 사용하기 적합한 조합 치료법을 제공한다(여기서, 상기 조합은 선택적 cGMP PDE5 억제제, 바람직하게는 피라졸로피리미디논, 특히 실데나필과 상기 정의한 바와 같은 추가 활성제, 바람직하게는 (16), (40), (41), (42), (50), (52), (53) 및/또는 (54), 더욱 바람직하게는 감량제, 설포닐 우레아, 인슐린, 레줄린, 아반디아, 악토스, 글리피자이드, 메트포르민, 아카르보스, 로시글리타손, 피오글리타존, 파르글리타자르, LY333531, CS011, PPAR-알파 작용제 및/또는 CP-470711 중의 1종 이상을 포함함).
또다른 양태에 따르면, 상기 조합 치료(들)는 경구로 수행되고, 또한 키트 형태일 수도 있다.
또한, 동물 및 인간 시험 둘다로부터 얻은 결과는 IRS 뿐만 아니라 IRS와 관련된 임상 파라미터의 개선과 일관된다. 즉, 당뇨병 및 비당뇨병 실험에서의 트리글리세라이드의 개선 뿐만 아니라 당뇨병이 있는 대상에서의 글루코즈의 개선은 실데나필을 포함하지만 이에 한정되지 않는 PDE5 억제제 화합물의 IRS에 대한 활성을 지지한다.

Claims (63)

  1. 지방이상증(dyslipidemia); 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 2종 이상이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 1종 이상을 갖는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 2종 이상을 갖는 용도.
  4. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증;고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 3종 이상을 갖는 용도.
  5. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 4종 이상을 갖는 용도.
  6. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 5종 이상을 갖는 용도.
  7. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT), 및 지방이상증, 고혈압 및 중심성 비만을 갖는 용도.
  8. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중3종 이상을 갖는 용도.
  9. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 4종 이상을 갖는 용도.
  10. 제 1 항에 있어서,
    대상이 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 5종 이상을 갖는 용도.
  11. 제 1 항에 있어서,
    대상이 지방이상증, 고혈압, 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT) 및 중심성 비만을 갖는 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    선택적 cGMP PDE5 억제제가 실데나필(sildenafil), 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온, 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다졸로[5,1-f]-아스-트리진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학조성물 중에서 선택된 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    선택적 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 중에서 선택된 용도.
  14. 선택적 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온, 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다졸로[5,1-f]-아스-트리진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물인, 지방이상증 및 고혈압 및 제2형 당뇨병 또는 감소된 내당력(IGT), 및 중심성 비만이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 상기 선택적 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    선택적 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 중에서 선택된 용도.
  16. 제 14 항에 있어서,
    선택적 cGMP PDE5 억제제가 실데나필인 용도.
  17. 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력, 및 지방이상증; 고혈압; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 1종 이상을 갖는 대상의 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  18. 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 지방이상증; 고혈압; 및 중심성 비만을 갖는 대상의 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  19. 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 지방이상증; 고혈압; 및 중심성 비만을 갖는 대상의 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 전술한 기타 약품과 조합된 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  20. 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법.
  21. 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 1회, 다회 또는 분할된 투여 형태로 매일 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법.
  22. 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 1회, 다회 또는 분할된 투여 형태로 5일 이상 동안 매일 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법.
  23. 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 1회 또는 다회 연속 방출 투여 형태로 5일 이상동안 연속 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법.
  24. 1종 이상의 단백질 키나아제 억제제; 1종 이상의 활성제 또는 AMP-활성화 단백질 키나아제; 1종 이상의 감량제; 인슐린; 1종 이상의 PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 PPAR-알파 작용제; 1종 이상의 이원적 PPAR-알파/PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 소르비톨 탈수소효소 억제제; 1종 이상의 알도스 환원효소 억제제; 1종 이상의 인슐린 감성화제; 1종 이상의 혈당강하제 중에서 선택된 1종 이상의 추가 성분과 조합된 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법.
  25. 제2형 당뇨병의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  26. 제 25 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된 용도.
  27. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 중에서 선택된 용도.
  28. 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된, 제2형 당뇨병의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필인 용도.
  30. 제2형 당뇨병의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물의 용도.
  31. 제2형 당뇨병의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  32. 제2형 당뇨병의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 전술한 기타 약품과 조합된 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  33. 효과량의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  34. 효과량의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 1회, 다회 또는 분할된 투여 형태로 매일 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  35. 효과량의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을포유동물에게 1회, 다회 또는 분할된 투여 형태로 5일 이상 동안 매일 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  36. 효과량의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 1회 또는 다회 연속 방출 투여 형태로 5일 이상동안 연속 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  37. 1종 이상의 단백질 키나아제 억제제; 1종 이상의 활성제 또는 AMP-활성화 단백질 키나아제; 1종 이상의 감량제; 인슐린; 1종 이상의 PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 PPAR-알파 작용제; 1종 이상의 이원적 PPAR-알파/PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 소르비톨 탈수소효소 억제제; 1종 이상의 알도스 환원효소 억제제; 1종 이상의 인슐린 감성화제; 1종 이상의 혈당강하제 중에서 선택된 1종 이상의 추가 성분과 조합된 효과량의 실데나필을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  38. 감소된 내당력(IGT)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  39. 제 38 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된 용도.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 중에서 선택된 용도.
  41. 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된, 감소된 내당력(IGT)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  42. 제 41 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필인 용도.
  43. 감소된 내당력(IGT)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물의 용도.
  44. 감소된 내당력(IGT)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  45. 감소된 내당력(IGT)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 전술한 기타 약품과 조합된 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  46. 효과량의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 감소된 내당력(IGT)의 치료 방법.
  47. 1종 이상의 단백질 키나아제 억제제; 1종 이상의 활성제 또는 AMP-활성화 단백질 키나아제; 1종 이상의 감량제; 인슐린; 1종 이상의 PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 PPAR-알파 작용제; 1종 이상의 이원적 PPAR-알파/PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 소르비톨 탈수소효소 억제제; 1종 이상의 알도스 환원효소 억제제; 1종 이상의 인슐린 감성화제; 1종 이상의 혈당강하제 중에서 선택된 1종 이상의 추가 성분과 조합된 효과량의 실데나필을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 감소된 내당력(IGT)의 치료 방법.
  48. 인슐린 저항성(IR)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  49. 제 48 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된 용도.
  50. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 중에서 선택된 용도.
  51. 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-에틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 다형체 또는 약학 조성물 중에서 선택된, 인슐린 저항성(IR)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  52. 제 51 항에 있어서,
    선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제가 실데나필인 용도.
  53. 인슐린 저항성(IR)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학 조성물의 용도.
  54. 인슐린 저항성(IR)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  55. 인슐린 저항성(IR)의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 전술한 기타 약품과 조합된 실데나필 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  56. 효과량의 실데나필, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 인슐린 저항성(IR)의 치료 방법.
  57. 1종 이상의 단백질 키나아제 억제제; 1종 이상의 활성제 또는 AMP-활성화 단백질 키나아제; 1종 이상의 감량제; 인슐린; 1종 이상의 PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 PPAR-알파 작용제; 1종 이상의 이원적 PPAR-알파/PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 소르비톨 탈수소효소 억제제; 1종 이상의 알도스 환원효소 억제제; 1종 이상의 인슐린 감성화제; 1종 이상의 혈당강하제 중에서 선택된 1종 이상의 추가 성분과 조합된 효과량의 실데나필을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성(IR)의 치료 방법.
  58. 1종 이상의 단백질 키나아제 억제제; 1종 이상의 활성제 또는 AMP-활성화 단백질 키나아제; 1종 이상의 감량제; 인슐린; 1종 이상의 PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 PPAR-알파 작용제; 1종 이상의 이원적 PPAR-알파/PPAR-감마 작용제; 1종 이상의 소르비톨 탈수소효소 억제제; 1종 이상의 알도스 환원효소 억제제; 1종 이상의 인슐린 감성화제; 1종 이상의 혈당강하제 중에서 선택된 1종 이상의 추가 성분과 조합된 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법.
  59. 감량제, 설포닐 우레아, 인슐린, 레줄린(Rezulin), 아반디아(Avandia), 악토스(Actos), 글리피자이드(Glipizide), 메트포르민(Metformin), 아카르보스(Acarbose), 로시글리타손, 피오글리타존, 파르글리타자르, LY333531, CS011, PPAR-알파 작용제 및/또는 CP-470711 중에서 선택된 1종 이상의 추가 성분과 조합된 효과량의 선택적 cGMP PDE5 억제제, 바람직하게는 피라졸로피리미디논, 특히 실데나필을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 인슐린 저항성 증후군의 치료 방법.
  60. 지방이상증; 고혈압; 제2형 당뇨병, 감소된 내당력(IGT) 또는 당뇨병의 가족력; 과뇨산혈증 및/또는 통풍; 응혈촉진성 상태; 죽상경화; 또는 중심성 비만 중 2종 이상이 대상에 동시에 존재하는 인슐린 저항성 증후군의 치유, 경감 또는 예방 치료용 약제의 제조에 있어서의 선택적 cGMP PDE5 억제제 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  61. 제 37 항, 제 47 항 및 제 57 항중 어느 한 항에 있어서,
    감량제, 설포닐 우레아, 인슐린, 레줄린, 아반디아, 악토스, 글리피자이드, 메트포르민, 아카르보스, 로시글리타손, 피오글리타존, 파르글리타자르, LY333531, CS011, PPAR-알파 작용제 및/또는 CP-470711 중에서 선택된 1종 이상의 추가 성분과 조합된 효과량의 선택적 피라졸로피리미디논 cGMP PDE5 억제제, 특히 실데나필을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  62. 경구 투여를 통해 수행되는 제 1 항 내지 제 32 항, 제 38 항 내지 제 45 항, 제 48 항 내지 제 55 항 및 제 60 항중 어느 한 항에 따른 용도 또는 제 33 항 내지 제 37 항, 제 46 항, 제 47 항, 제 56 항 내지 제 59 항 및 제 61 항중 어느 한 항에 따른 치료 방법.
  63. 제 1 항 내지 제 19 항, 제 25 항 내지 제 32 항, 제 38 항 내지 제 45 항, 제 48 항 내지 제 55 항 및 제 60 항중 어느 한 항에 있어서,
    cGMP PDE5 억제제가 PDE5에 대해 100nM 미만의 IC50과, 100 이상의 PDE3에 대한 PDE5의 선택성 비를 갖는 용도.
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