JP2007504201A - 真性糖尿病の治療のためのpde4阻害剤の使用 - Google Patents
真性糖尿病の治療のためのpde4阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007504201A JP2007504201A JP2006525146A JP2006525146A JP2007504201A JP 2007504201 A JP2007504201 A JP 2007504201A JP 2006525146 A JP2006525146 A JP 2006525146A JP 2006525146 A JP2006525146 A JP 2006525146A JP 2007504201 A JP2007504201 A JP 2007504201A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethoxy
- cis
- hexahydrophenanthridine
- phenyl
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Abstract
Description
本発明は、真性糖尿病及びその随伴疾患の治療のための一定の公知のPDE4阻害剤の使用に関する。
国際特許出願WO99/14239号において、真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物が開示されている。該組成物は、活性剤A、B及びCの少なくとも2種を含有し、その際、AはcAMPの産生を刺激する少なくとも1種のホルモンであり、Bは環状ヌクレオチドの分解を阻害する少なくとも1種の物質であり、そしてCはcGMPの産生を刺激する少なくとも1種のホルモンである。国際特許出願WO01/35979号において、PDE3阻害剤とPDE4阻害剤とを肥満の治療のために組み合わせて使用することが開示されている。国際特許出願WO02/13798号において、インスリン抵抗性症候群の治療のための選択的cGMP PDE5阻害剤の使用が開示されており、そこでは、インスリン抵抗性症候群は、異脂肪症、高血圧、2型糖尿病、耐糖性障害、糖尿病の家族歴、高尿酸血症及び/又は痛風、凝血促進性状態、アテローム性動脈硬化症及び体幹の肥満から選択される2種以上の疾病状態の共存として定義される。試験がなされていないドイツ国出願DE10150517号にはテトラヒドロピリダジン−3−オン誘導体が記載されており、これはとりわけ真性糖尿病の治療のために有用かもしれない。Diabetes 47, pp. 570-575,1998において、ペントキシフィリンとロリプラムが、自己免疫性糖尿病又は炎症性サイトカインの過剰産生を特徴とする他の状態に有効なことがある旨開示されている。
真性糖尿病は世界的に増加傾向にあり、そして世界保険機構によるエピデミックの水準にあると考えられる。糖尿病の症状発現と進行はしばしば国々の間でかなり多様であり、通常は同じ国でも人種間で様々である。最近では、世界中で151百万人の人々が糖尿病を患い、2025年には300百万の人々が患うと類推される。糖尿病には2種の主要な型が存在する。1型(インスリン依存性糖尿病、IDDM)は、主に自己免疫に媒介される膵臓β細胞の破壊によるものであり、それによって絶対的なインスリン欠乏をもたらす。それが第二の最も一般的な子供の慢性疾病である。それに対して、2型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病、NIDDM)は、インスリン抵抗性と不適なインスリン分泌を特徴としている。2型糖尿病と当初は診断された個体の大部分は時が経つと、抗β細胞自己免疫性を示すと定義される1型状態に発展する。
ロシグリタゾン治療によるグルコース代謝の改善は、血漿中遊離脂肪酸代謝の低下と密接に相関している。
従って本発明の課題は、真性糖尿病の治療用の調剤であって、前記の欠点を克服した調剤を入手可能にすることである。
R1はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R3は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R31は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R3及びR31は一緒になってC1〜C4−アルキレン基であり、
R4は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R5は水素であり、
R51は水素であるか、又は
R5及びR51は一緒になって付加的な結合を表し、
R6はO−R7、S−R8、C(O)−R9、CH2−R10、S(O)2−アリール、O−S(O)2−R11、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−2−オン、ピロリジン−1−イル−2,5−ジオン、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル−2−オン又はピペリジン−1−イル−2,6−ジオンであり、その際、
R7はC3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、アリール又はフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R8は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル又はEFニルであり、
R9はC1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−モルホリニル又はアリールであり、
R10はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、N(R15)R16又はC1〜C4−アルキルカルボニルアミノであり、かつ
R11はC1〜C4−アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールはフェニル、ピリジル又はR12で置換されたフェニルであり、その際、
R12はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ又はアミノカルボニルであり、
R13は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、C(O)−OR14、C(O)−N(R15)R16、N(R17)R18、S(O)2−R19、S(O)2−N(R15)R16であるか、又はR6の意味の1つを有し、その際、
R14は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R15は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R16は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はアリールであるか、又は
R15及びR16は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、1−ヘキサヒドロアゼピニル基又は4−モルホリニル基を表し、
R17は水素、C1〜C4−アルキル、S(O)2−R19又はS(O)2−アリールであり、
R18はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメチルカルボニル、S(O)2−R19又はS(O)2−アリールであり、かつ
R19はC1〜C4−アルキルであり、
R20は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、CH2−R10、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はアミノカルボニルである]で示される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
R1はC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシであり、
R3、R31、R4、R5及びR51は水素であり、
R6はO−R7、S−R8、C(O)−R9、CH2−R10、S(O)2−フェニル、O−S(O)2−R11、ピロリジン−1−イル又はピロリジン−1−イル−2−オンであり、その際、
R7はシクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、2−メトキシエチル、フェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジルであり、
R8はフェニルであり、
R9はメチル、エチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、1−ピペリジニル又はアリールであり、
R10はメトキシカルボニル、モルホリン−4−イル又は1−メチルピペラジン−4−イルであり、かつ
R11はメチル又は4−メチルフェニルであり、
アリールはフェニル、ピリジル又はR12で置換されたフェニルであり、その際、
R12はメトキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、かつ
R13は水素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はアセチルアミノであり、かつ
R20は水素であるか、又は
R13は水素であり、かつ
R20はシクロプロピルメトキシである化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アセトフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルチオ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンジルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェネチルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−ベンジルオキシ−3−シクロプロピルメトキシフェニル)−5,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(+)−シス−6−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−メタンスルホニルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(p−トルエンスルホニルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシカルボニルメチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メチルブチリル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−ニトロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−シアノベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(ピリジル−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(ピリド−4−イルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,5−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(2−メトキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロブトキシ−4−メトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−アセトアミド)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(4−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−メトキシ−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−プロピオニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
R4はC1〜C4−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R7及びR8は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、スピロ結合した5員、6員もしくは7員の、場合により酸素原子もしくは硫黄原子によって中断された炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はアリール2−C1〜C4−アルキルであり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N−(R16)R17、フェニル又はR18及び/又はR19により置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20により置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル又はR18及び/又はR19及び/又はR20により置換されたフェニルであるか、又はR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリド−4−イル、ピリド−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル又は、R18及び/又はR19により置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19により置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]で示される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
R1及びR2は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C2−アルコキシであり、
R7はメチルであり、かつ
R8は水素である]のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−C(O)−R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はアリール2−C1〜C2−アルキルであり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、フェニル又は、R18により置換されたフェニルであり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル又は、R18及び/又はR19及び/又はR20により置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル又は、R18及び/又はR19及び/又はR20により置換されたフェニルであるか、又はR16及びR17は一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、4−モルホリニル環又は式(c)
R21はジメチルアミノ−C1〜C4−アルキルである]の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、
R19はアミノであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル又は1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルであり、
アリール1はフェニル又は、R18により置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1又は2であり、
mは1又は2である化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、及び
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
から選択される化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
についての成人患者のための用量は、一日一回で1〜100mgの範囲、有利には一日一回で5〜15mgの範囲である。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又は
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
についての成人患者のための用量は、一日一回で0.1〜10mg、有利には一日一回で0.5〜2mgである。
モデル
M&B A/S(8680 Ry,デンマーク)から入手した10〜11週齢の雌のC57BLKS db/dbマウスを試験で使用した。マウスを1ケージあたり10匹入れて、水と固形飼料(chow 3433, Provimi Kliba SA, 4303 Kaiseraugst、スイス在)に自由に到達できるようにした。
マウスを偏狭な動物実験施設に1週間なじませ、眼窩後方の血液試料を試験開始の3〜7日前に得た。
第1表は、グルコース適用15分後の血中グルコースレベルを示している。
選択されたPDE4阻害剤による10日間の治療は、前記に詳説した生化学的試験によればdb/dbマウスにおいて食後血中グルコースレベルを下げることが裏付けられた。選択されたPDE4阻害剤による56日間の治療により、空腹時と食後の血中グルコースレベルが低下されても、食後乳酸レベルは適度に増加されたに過ぎなかった。
Claims (59)
- 真性糖尿病の治療のための医薬品組成物の製造における、選択されたPDE4阻害剤の使用。
- 真性糖尿病の治療及び真性糖尿病に関連する疾患の予防のための医薬品組成物の製造における、選択されたPDE4阻害剤の使用。
- 真性糖尿病の治療及び真性糖尿病に関連する疾患の予防及び/又は治療のための医薬品組成物の製造における、選択されたPDE4阻害剤の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アセトフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルチオ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンジルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェネチルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−ベンジルオキシ−3−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(+)−シス−6−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−メタンスルホニルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(p−トルエンスルホニルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシカルボニルメチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メチルブチリル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−ニトロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−シアノベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(ピリジル−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(ピリド−4−イルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,5−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(2−メトキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロブトキシ−4−メトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−アセトアミド)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(4−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−メトキシ−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−プロピオニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、及び
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の使用。
- 真性糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 真性糖尿病の治療方法及び真性糖尿病に関連する疾患の予防方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 真性糖尿病の治療方法及び真性糖尿病に関連する疾患の予防方法及び/又は治療方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アセトフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルチオ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンジルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェネチルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−ベンジルオキシ−3−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(+)−シス−6−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−メタンスルホニルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(p−トルエンスルホニルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシカルボニルメチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メチルブチリル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−ニトロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−シアノベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(ピリジル−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(ピリド−4−イルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,5−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(2−メトキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロブトキシ−4−メトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−アセトアミド)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(4−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−メトキシ−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−プロピオニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又は
それらの製剤学的に認容性の塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、及び
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の使用。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;又は
それらの製剤学的に認容性の塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項20、21又は22のいずれか1項記載の方法。
- 食後高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に長時間にわたって有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 食後高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に少なくとも5日にわたって有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 空腹時高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に長時間にわたって有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 空腹時高血糖を減らす方法において、それを必要とする患者に少なくとも5日にわたって有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 食後高血糖を減らし、かつ長期治療後に空腹時高血糖をも減らす方法において、それを必要とする患者に有効量の選択されたPDE4阻害剤を投与することを含む方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アセトフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルチオ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−ベンジルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−フェネチルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−ベンジルオキシ−3−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(+)−シス−6−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−メタンスルホニルオキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(p−トルエンスルホニルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−メトキシカルボニルメチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−9−エトキシ−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−6−(4−クロロメチルフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メチルブチリル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−クロロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−ニトロベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(3−メトキシベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(4−シアノベンゾイル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(ピリジル−4−カルボニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−(フェニルスルホニル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(ピリド−4−イルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−エトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,5−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3−(2−メトキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロブトキシ−4−メトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(3−シクロプロピルメトキシ−4−アセトアミド)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[(4−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−メトキシ−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;
(−)−シス−8,9−(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3−アセチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジンジメトキシ−6−{[3−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−4−メトキシ]フェニル}−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[4−プロピオニルフェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ベンゾイルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−[3,4−ビス−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、及び
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド
又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、
(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、
(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン;及び
(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(+)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−カルボキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が、(−)−シス−6−[4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はそれらの製剤学的に認容性の塩である、請求項39、40、41、42又は43のいずれか1項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03020126 | 2003-09-05 | ||
PCT/EP2004/052005 WO2005023253A1 (en) | 2003-09-05 | 2004-09-02 | Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007504201A true JP2007504201A (ja) | 2007-03-01 |
JP2007504201A5 JP2007504201A5 (ja) | 2007-10-25 |
Family
ID=34259164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006525146A Pending JP2007504201A (ja) | 2003-09-05 | 2004-09-02 | 真性糖尿病の治療のためのpde4阻害剤の使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7776893B2 (ja) |
JP (1) | JP2007504201A (ja) |
AU (1) | AU2004269923B2 (ja) |
CA (1) | CA2537230A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06002521A (ja) |
WO (1) | WO2005023253A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2009154230A1 (ja) * | 2008-06-17 | 2011-12-01 | 持田製薬株式会社 | 非アルコール性脂肪肝炎の予防/改善・治療薬 |
JP2015067538A (ja) * | 2013-09-26 | 2015-04-13 | 株式会社アイエイアイ | 血糖値降下剤 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006094933A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus |
MEP8509A (en) * | 2006-09-07 | 2011-12-20 | Combination treatment for diabetes mellitus | |
WO2014124860A1 (en) * | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997028131A1 (de) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue phenanthridine |
WO2000042020A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
WO2000042034A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
WO2002064584A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Altana Pharma Ag | Phthalayinone-piperidino-derivatives as pde4 inhibitors |
DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5869812A (ja) | 1981-10-22 | 1983-04-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 血糖降下剤 |
IL87149A (en) | 1987-07-20 | 1994-05-30 | Merck & Co Inc | 6-Piperazinyl derivatives of purine and its 3- and 9-deaza isosteres, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5698711A (en) * | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
GB9215633D0 (en) | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
IL106517A0 (en) | 1992-07-28 | 1994-08-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group |
JPH08509203A (ja) * | 1992-10-15 | 1996-10-01 | ダナ−ファーバー キャンサー インステテュート インコーポレイテッド | TNF−α作用の拮抗剤を用いる肥満関連糖尿病▲II▼型のインスリン耐性の治療 |
ES2176252T3 (es) | 1993-07-02 | 2002-12-01 | Altana Pharma Ag | Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos. |
NZ291507A (en) * | 1994-08-29 | 1997-12-19 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivatives; medicaments |
DE19617864A1 (de) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Schering Ag | Neue chirale Phenyldihydrofuranone |
US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
JP2001516765A (ja) | 1997-09-12 | 2001-10-02 | ヴォルフ ゲオルグ フォースマン | 真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物 |
AU3270301A (en) | 1999-11-13 | 2001-05-30 | Icos Corporation | Combined pde3 and pde4 inhibitor therapy for the treatment of obesity |
EP1236725B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-03-10 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 1,8-naphthyridin-2(1h)-one derivatives |
EP1270577B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof |
EP1289961A1 (en) * | 2000-05-25 | 2003-03-12 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
JP2004506009A (ja) | 2000-08-11 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | インスリン抵抗性症候群の治療 |
AU2001277738B2 (en) | 2000-08-11 | 2006-10-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient |
YU57603A (sh) | 2001-01-22 | 2006-08-17 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Inhibitori fosfodiesteraze 4 |
MXPA03006885A (es) * | 2001-01-31 | 2003-11-13 | Pfizer Prod Inc | Derivados de eteres utiles como agentes inhibidores de las isozimas pde4. |
JP2004518691A (ja) * | 2001-01-31 | 2004-06-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | Pde4アイソザイムの阻害剤として有効なチアゾリル−、オキサゾリル−、ピロリル−、イミダゾリル−酸アミド誘導体 |
CA2439691A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Co-administration of melanocortin receptor agonist and phosphodiesterase inhibitor for treatment of cyclic-amp associated disorders |
US20030181461A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-09-25 | Lautt Wilfred Wayne | Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance |
WO2004016596A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-02-26 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders |
WO2004067006A1 (en) | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Pharmacia Corporation | Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist |
WO2004098596A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising roflumilast and il-1 trap |
WO2004098598A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST |
WO2004098595A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST |
WO2004098597A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii |
MXPA05012302A (es) | 2003-05-22 | 2006-01-30 | Altana Pharma Ag | Composicion que comprende un inhibidor de pde4 y un inhibidor de pde5. |
WO2005020926A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with cox-2 inhibitors in combination with cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors |
EP1735622A2 (en) | 2004-04-13 | 2006-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of human g protein-coupled receptors for the treatment of hyperglycemia and related disorders |
-
2004
- 2004-09-02 JP JP2006525146A patent/JP2007504201A/ja active Pending
- 2004-09-02 US US10/570,622 patent/US7776893B2/en active Active
- 2004-09-02 CA CA002537230A patent/CA2537230A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-02 WO PCT/EP2004/052005 patent/WO2005023253A1/en active Application Filing
- 2004-09-02 AU AU2004269923A patent/AU2004269923B2/en not_active Ceased
- 2004-09-02 MX MXPA06002521A patent/MXPA06002521A/es active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997028131A1 (de) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue phenanthridine |
WO2000042020A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
WO2000042034A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
WO2002064584A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Altana Pharma Ag | Phthalayinone-piperidino-derivatives as pde4 inhibitors |
DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6010047671, Liang, L, et al., Diabetes, 1998, Vol.47, pp.570−575 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2009154230A1 (ja) * | 2008-06-17 | 2011-12-01 | 持田製薬株式会社 | 非アルコール性脂肪肝炎の予防/改善・治療薬 |
JP2015067538A (ja) * | 2013-09-26 | 2015-04-13 | 株式会社アイエイアイ | 血糖値降下剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2537230A1 (en) | 2005-03-17 |
WO2005023253A1 (en) | 2005-03-17 |
WO2005023253A8 (en) | 2006-03-02 |
MXPA06002521A (es) | 2006-06-20 |
US7776893B2 (en) | 2010-08-17 |
US20060281745A1 (en) | 2006-12-14 |
AU2004269923A2 (en) | 2005-03-17 |
AU2004269923A1 (en) | 2005-03-17 |
AU2004269923B2 (en) | 2010-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5091106B2 (ja) | 真性糖尿病の治療のためのロフルミラスト | |
RU2328283C2 (ru) | Лечение диабета типа 2 ингибиторами дипептидилпептидазы iv | |
JP5567650B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与 | |
CN103338760B (zh) | 保护血管及保护心脏的抗糖尿病性治疗 | |
AU2016204638B2 (en) | Compositions and methods of treating pulmonary hypertension | |
JP5027137B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与 | |
EP1248604B2 (en) | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents | |
NO314065B1 (no) | Farmasöytisk sammensetning omfattende en insulinsensitivitetsenhancer og etbiguanid ved behandling av diabetes | |
KR20090088854A (ko) | 2-6-(3-아미노-피페리딘-엘-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2h-피리미딘-1-일메틸-4-플루오로-벤조니트릴의 용도 | |
AU2004271740B2 (en) | Benzothiazole derivatives for the treatment of diabetes | |
JP2013227337A (ja) | Dpivインヒビターおよびメトホルミンまたはチアゾリジンジオンの組み合わせによる2型糖尿病の治療 | |
MX2009002282A (es) | Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius. | |
CZ378898A3 (cs) | Způsob a přípravek na léčbuní a prevenci hyperurikémie | |
JP2007504201A (ja) | 真性糖尿病の治療のためのpde4阻害剤の使用 | |
SK15452001A3 (sk) | Farmaceutický prípravok na predchádzanie, liečenie alebo inhibovanie vývoja jednoduchej retinopatie alebo predproliferačnej retinopatie | |
PL199125B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiazolidynodion i sulfonylomocznik oraz jej zastosowanie | |
JP4588448B2 (ja) | PPARγアゴニストによる治療に伴う体重増加を治療するためのPPARαアゴニストの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070830 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100825 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101018 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101025 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20101228 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110421 |