EP1909793A2 - Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von erkrankungen oder gesundheitsstörungen, sowie abgabesysteme für dieselben - Google Patents

Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von erkrankungen oder gesundheitsstörungen, sowie abgabesysteme für dieselben

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Publication number
EP1909793A2
EP1909793A2 EP06744566A EP06744566A EP1909793A2 EP 1909793 A2 EP1909793 A2 EP 1909793A2 EP 06744566 A EP06744566 A EP 06744566A EP 06744566 A EP06744566 A EP 06744566A EP 1909793 A2 EP1909793 A2 EP 1909793A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
use according
inhibitors
inhibitor
medicament
increased
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Withdrawn
Application number
EP06744566A
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Inventor
Thomas Ley
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Proxomed Medizintechnik GmbH
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Proxomed Medizintechnik GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to the use of phosphodiesterase (PDE) type 5 inhibitors or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases or disorders associated with an overgrowth of adipose tissue in the body.
  • diseases or disorders include obesity, hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia and Type 2 diabetes mellitus.
  • the invention provides for specific delivery systems for vaginal or subcutaneous administration.
  • Obesity is a condition in which abnormal or excessive fat accumulation in adipose tissue is detrimental to health, and is defined in adults by a body mass index (BMI) above 30 (kg / m 2 ). Obesity is one of the most visible, but until recently mostly neglected public Health problems and is now understood as a chronic health disorder. It is based on a polygenetic predisposition, is associated with a high concomitant and consequential morbidity and requires a long-term treatment and care concept.
  • BMI body mass index
  • BMI Body Mass Index
  • Another problem of overweight is the disease of diabetes mellitus, especially type 2 diabetes. Originally known as non-insulin-dependent diabetes, type 2 diabetes occurred only in the elderly and middle-aged. Recently, the number of people affected has risen sharply in all age groups and more and more young people are diagnosed with diabetes, mainly in overweight and overweight adolescents and children. This applies to both industrialized and developing countries. This increase is cause for concern, because children should not actually be affected and the disease could be prevented by preventive measures such as weight reduction.
  • Beta blockers block, for example, the ß3 receptors that are important for lipolysis and thus contribute to obesity.
  • Hyperlipidaemia means the elevation of serum lipids and is a generic term for hypercholesterolemia (increased serum cholesterol concentration), hypertriglyceridemia (increased serum triglycerides concentration) and hyperlipoproteinemia.
  • Hyperlipoproteinemia is also a lipid metabolism disorder with increased concentration of lipoproteins in the serum and possibly a shift in lipoprotein levels.
  • primary hyperlipoproteinemia can be divided into types IV, with type I, III and V very rare.
  • Type IV (the so-called endogenous hyperlipidemia) is the most common type.
  • the secondary Hyperlipoproteinemia occurs in diabetes mellitus, obesity, pancreatitis or medically caused eg by contraceptives.
  • Object of the present invention is concentrated and user-friendly to reduce or eliminate the obesity in adolescents and adults. Further, by reducing body fat and body weight, the present invention is intended to reduce or minimize or prevent obesity and other disorders or disorders associated with increased fat tissue. Furthermore, this invention is intended to prevent or reduce the risk of myocardial infarction and stroke.
  • PDE phosphodiesterase
  • PDE phosphodiesterase
  • type 5 also abbreviated to PDE5 inhibitors in the following
  • PDE5 inhibitors have been used mainly for the treatment of hypertension and erectile dysfunction in all forms.
  • PDE5 inhibitors specific for cyclic guanosine monophosphate are PDE5 inhibitors specific for cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are selective inhibitors of the cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE) type 5, which can increase the concentration of cGMP, leading to an anti-vasospastic and vasodilatatorischen efficacy and potentiation the effect of the endothelium-derived relaxation factor (EDRF) and of nitrovasodilators.
  • EDRF endothelium-derived relaxation factor
  • the PDE5 inhibitors or their pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient of the medicament are preferably used in combination with a used pharmaceutically acceptable carrier.
  • a carrier any conventional carrier material can be used.
  • the carrier material may be an organic or inorganic inert carrier material suitable, for example, for oral or topical administration.
  • Suitable carriers include, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum and the like.
  • the active ingredients may be administered in any pharmaceutically acceptable and convenient dosage form.
  • the medicament of the invention may be prepared for oral, transmucosal (e.g., buccal or nasal), transdermal and subcutaneous administration.
  • Examples of oral forms are tablets, capsules, pills, powders, granules or solutions, drops, suspensions or emulsions.
  • Examples of transmucosal forms, especially for buccal or nasal administration are tablets, effervescent tablets, sprays, drops or gels, suppositories are suitable for rectal administration.
  • transdermal forms e.g. Creams, ointments, pastes, lotions or liniments.
  • a particular aspect of the invention is to provide a subcutaneous and / or a vaginal therapeutic system for the use of PDE5 inhibitors or their pharmaceutically acceptable salts, avoiding the disadvantages not only of the oral dosage form and for optimal treatment and to prevent obesity and reduce body fat and body weight.
  • PDE5 inhibitors or their pharmaceutically acceptable salts as a solid, liquid, as krem- or gel-like system are absorbed so effectively subcutaneously or via the mucous membranes of the vagina, that a therapeutically effective blood plasma level is achieved without one Irritation of the skin or vaginal membranes. Due to the well-tolerated and complete absorption via the skin or vaginal membranes, the same therapeutic effect as in the other dosage forms, but in a much more appropriate form and much better comfort, especially for a longer period of therapy before.
  • the reduction in the concentration of guanosine tri- or diphosphates GTP or GDP in the mitochondria of hepatocytes of the liver via PDE5 inhibitors is completely ineffective.
  • the desired reduction of GTP and GDP promotes H + permeability of the inner mitochondrial membrane and its thermogenesis, thus favoring lipolysis and fat loss. Due to the mentioned effects, oral administration is not very effective.
  • the liver breaks down 50% of the PDE5 inhibitor drug without any effect, and on the other hand, the hepatocytes do not support the increase of H-permeability by PDE5 inhibitors.
  • the mechanism of the proton electrochemical gradient (delta p) of the mitochondrial membrane is described, for example, in Brand MD et al., 1994.
  • Mitochondria play the most important role in lipolysis and dither-free thermogenesis: they are cell organelles that release the chemical energy contained in glucose or fatty acids as redox energy and regenerate adenosine triphosphate (oxidative phosphorylation) or Use heat generation.
  • Particularly preferred application systems for vaginal and subcutaneous administration are, for example, delivery systems which have a ring, ellipse, multiple ring or multiple ellipse shape or are in the form of an, for example, pin or cylindrical implant.
  • delivery systems which have a ring, ellipse, multiple ring or multiple ellipse shape or are in the form of an, for example, pin or cylindrical implant.
  • the vaginal administration system for example, the European patent EP 0 876 81 5 B1.
  • Such application systems as well as pin-shaped implants are already used for contraceptives, but are also particularly suitable for the present invention.
  • active ingredient of the present invention are preferably the known PDE5 inhibitors Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil or their pharmaceutically acceptable salts such. their citrates, halides, hydrochlorides, phosphates, sulfates, acetates, maleates, succinates, ascorbates, carbonates or the like. Particularly preferred are the citrates.
  • the pharmaceutically active preparations may contain other pharmaceutically active agents or agents.
  • the active ingredient e.g. a PDE5 inhibitor
  • CYP cytochrome P450
  • the concentration in the blood plasma is greatly increased and the degradation or excretion delayed.
  • L-arginine and specific and unspecific lipase enzyme inhibitors and also aggregation inhibitors may be mentioned.
  • a particularly preferred lipase enzyme inhibitor is orlistat (a tetrahydrolipstatin capable of inhibiting lipases for a long time).
  • Preferred examples of aggregation inhibitors are acetylsalicylic acid or ticlopidine.
  • a contraceptive can be used as additional active ingredient.
  • the combination of a PDE5 inhibitor with a contraceptive is therefore particularly advantageous since contraceptives can be known to lead both to secondary hyperlipoproteinemia and to obesity.
  • Particularly preferred in this context is an application system in the form of a vaginal ring which comprises both a PDE5 inhibitor and a contraceptive.
  • NO is formed on a synthetic route from L-arginine. Therefore, it is advantageous to use L-arginine as an additional active ingredient, since any nitrogen source bottlenecks are thereby avoided. NO is again used for cGMP synthesis. Finally, cGMP relaxes the smooth muscle and supports lipolysis as a result of the mechanisms mentioned here.
  • the combination of PDE5 inhibitor and L-arginine is therefore particularly advantageous and can potentiate cGMP genesis.
  • Orlistat causes no lipolysis and thus no fat loss, but reduces the absorption of fat by about 30%. Therefore, a combination of, in particular, PDE5 inhibitors and orlistat is particularly suitable for the treatment of obesity and for the reduction of body weight.
  • Obesity e.g. Obesity, type 2 diabetes mellitus, hyperlipidemia and hyperlipoproteinemia. All diseases can be treated in all mammals, including humans.
  • the invention enables effective prevention of coronary heart disease, myocardial infarction and / or stroke, which are well known as consequent risks of obesity.
  • additives such as absorption enhancers, solubilizers, antioxidants, preservatives, stabilizers, humectants, gelling agents, emulsifiers, lubricants, flavoring and flavoring agents, buffers, and the like can be added to the medicaments in accordance with generally accepted pharmaceutical manufacturing practices.
  • absorption enhancers can be mono- and / or polyhydric aliphatic, cycloaliphatic and / or aromatic-aliphatic alcohols each having up to eight carbon atoms, for example: ethanol, 1, 2-propanediol, dexpanthenol and / or Polyethylene glycol; Alcohol / water mixtures; saturated and / or unsaturated fatty alcohols each having 8-1 8 carbon atoms; Natriumdeoxychlorat; sodium caprylate; sodium caproate; sodium lauryl sulfate; Poloyxylen-9-lauryl ether; Sodium taurocholate, glucuronic acid, succinic acid, tartaric acid and sodium salicylate.
  • solubilizer for example, glycol, ethanol, isopropanol, propylene glycol, polyethylene glycol, transcutol, medium-chain glycerides, surfactants, cyclodextrin and labrosol can be used.
  • antioxidants e.g. Sodium metabisulfate, sodium bisulfate and tocopherol can be added in small amounts for drug stabilization.
  • glycerol, sorbitol, dextran and mannitol may be added as humectants to prevent mucosal irritation.
  • a lubricant e.g. Methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carbopol, gelatin, agar-agar, alginate, tragacanth, xanthan and polyvinyl alcohol.
  • flavor oils and flavorings may be added, e.g. Cyclamate, saccharin, aspartame, peppermint oil and fennel oil.
  • the pH is preferably between 3 and 8, in particular between 4.5 and 6.5.
  • the osmotic pressure of a solution containing the active ingredient is preferably between 150 and 850 milliosmoles (mOsm), more preferably between 200-40 mOsm.
  • a transmucosal therapeutic system for buccal administration may more preferably be in the form of sprays (solution and suspension), lozenges, pastilles and chewing gums.
  • the same ingredients are usually used as in a nasal spray, preservatives is largely dispensed with and the pH or the presence of an isotonic solution is not so relevant.
  • preservatives is largely dispensed with and the pH or the presence of an isotonic solution is not so relevant.
  • the addition of flavor enhancers and aroma oils or flavorings is the rule.
  • the remaining buccal dosage forms contain predominantly the additives customary in the prior art.
  • transmucosal therapeutic system used for rectal administration may be in the form of suppositories, in particular the prior art additives.
  • the transmucosal system preferably has an active ingredient content of between 5-40 mg drug / dose.
  • active ingredients that are not administered by the oral route and are not metabolized by the liver, in an amount up to max. 0.25 mg / kg body weight should be administered. Higher amounts would lower the peripheral vascular resistance too much and cause circulatory collapse.
  • liver metabolizes approx. 50% of the active ingredient, when administered via the oral route approx. Twice, ie max. about 0.5 mg / kg administered.
  • the preferred amount for an adult is generally about a daily maximum oral dose of about 20 mg.
  • body fat depends on body weight, physical activity, sex, basal metabolism and the amount of dose administered per time, so that treatment of overweight persons can take from days to weeks.
  • administration of the preparation during treatment over a prolonged period of days to weeks requires more rigorous discipline of dose compliance and regular intake, taking into account consistent and safe bioavailability of the drug to minimize side effects and cost, with concomitant outcome effectiveness.
  • Fig. 1 shows the relative change of the glucose level and the heart-time volume
  • FIG. 2 shows the relative change in the functional capillary density (FCD) in FIG. 1
  • Fig. 3 shows the relative change of the erythrocyte velocity in
  • FCD metabolically active alveolar capillaries
  • FCD metabolically active capillary capillaries
  • Fig. 8 shows the velocity distribution of the erythrocytes in the vascular bed of the metabolically active peripheral capillaries after 30 minutes with and without PDE5 inhibitor, based on the diameter of the vessels.
  • insulin One of the most important biological effects of insulin is the rapid acceleration of glucose uptake in muscle and fat cells. Insulin also induces glycogen synthesis and storage in liver and muscle, triglyceride synthesis in liver and adipose tissue, and the storage of amino acids in muscle. At the same time, insulin inhibits hepatic gluconeogenesis and is therefore one of the most important regulators of glucose metabolism. Another key function of the peptide hormone insulin is the regulation of cell growth and proliferation by activating the transcription of genes. In summary, insulin promotes the transport of glucose to all cells, in the fat cells it activates enzymes needed to convert glucose into fat, inhibits the breakdown of fat, and has a growth-promoting effect.
  • the feeling of hunger arises when insulin has lowered the level of sugar after ingestion.
  • the sugar level due to the increased lipolysis is maintained at a level where the feeling of hunger is not unpleasant by maintaining the blood plasma glucose concentration by degrading the adipocytes.
  • Fig.1 glucose level regeneration.
  • a chain of surprising microhemodynamic and analogous metabolic mechanisms is responsible for the phenomenon.
  • One of the surprising effects is the increase in microhemodynamics in additively recruited capillaries ( Figures 2, 5), which results in a cascade of more extensive and surprising effects.
  • the PDE-5 inhibitor significantly relaxes the fibril bundles of precapillary sphincters ( Figures 2 and 5), which differ markedly from smooth muscle histologically, and, secondly, this phenomenon necessarily results in a significantly higher capillary volume of the expanded perfused tissue mass multiplies the metabolic surface and thereby forces an increased glucose supply of the erythrocytes.
  • the required energy or glucose is finally provided via the oxidation of free fatty acids via lipolysis, as can be seen in Fig. 1 after 20 minutes without administration of substitutions in vivo.
  • the prior art has three types of capillaries. These are subdivided into so-called arteriovenous anastomoses, maternal arterioles and true capillaries (diameter 4-8 ⁇ m), whereby the arteriovenous anastomoses can in turn be divided into three other types of capillaries, depending on the morphology.
  • the present invention activates the precapillary sphincter of true capillaries that are involved in the metabolism, but also the other capillaries. At rest, the true capillaries are inactive. By increasing the CO (FIG. 1) alone, a significantly higher recruitment of the true capillaries is not achieved, since the arteriovenous anastomoses, which usually run parallel, serve as a short circuit.
  • the second messenger cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate is responsible for their relaxation in smooth muscle cells.
  • cGMP The second messenger cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate
  • a PDE5 inhibitor lowers the concentration of GTP, otherwise there would be an imbalance between GTP and cGMP.
  • the acute energy consumption in the form of ATP consumption is significant within the first minutes in FIG.
  • the phosphodiesterase type 5 causes the degradation of the cGMP. If a phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor is added to the process, the degradation of cGMP is slowed because the synthesis of phosphodiesterase type 5 is inhibited and vasodilation is assisted by ATP consumption.
  • cAMP PDE cyclic adenosine 3 ', 5'-monophosphate phosphodiesterase
  • the effect of the present invention is based essentially on the increase of the cGMP (not the cAMP as in WO 01/35979 by PDE3 and PDE4 inhibitors) to the detriment of the GTP or GDP concentration, which is deliberately lowered.
  • PDE3 and PDE4 inhibitors are certainly a potential component of adipose cell lipolysis, they are a very ineffective in vivo as also disclosed by Enoksson et al., Diabetologia (1 998) 41: 560-568. It is well known that the adipose tissue is inhomogeneously distributed, especially as a result of differentiated and insufficient vascular supply. Adipose tissue is therefore often located where there is a reduced vascular and circulatory situation. The most important component in the removal of fatty tissue is not the fact of lipolysis alone, but the amount of Fat mass, which is stimulated to thermogenesis and achieved, ie, the effectiveness of lipolysis / fat mass.
  • WO 01/35979 does not show how or how effectively the already insufficiently perfused adipose tissue should be achieved (eg with oxygen or norepinephrine) in order finally to develop the O2 supply, PDE3 and PDE4 inhibition and norepinephrine action at the adipose site , PDE5 inhibitors represent the optimal vascular dilator of the peripheral bloodstream pathway, in particular the flow pathway, which is significantly involved in the metabolism and thermogenesis, ie in particular the additively recruited capillaries (FIGS. 2, 5).
  • the mechanism of capillary recruitment by the relaxation of the fibril bundles of precapillary sphincters has already been described in this invention and is significantly seen in Figs.
  • PDE5 inhibitors recruit the metabolically important and active capillaries that carry the active fat burning or thermogenesis at all or except for the generated and described CO increase.
  • thermogenesis is the O2 analogue of pCh saturation (Example 1).
  • the pulmonary capillary recruitment shown here in FIG. 2 additionally produces an improved lung perfusion and thereby an increased oxygen uptake into the circulation, which is absolutely necessary for the thermogenesis by the oxidation of the fatty acids in the mitochondria.
  • lipolysis is one of the factors of fat loss and reduction of obesity, it is not the only one, as shown in the publication by P. Schonfeld, The Zither-Free Thermogenesis, (2002) Chemistry in Our Time, 36th ed., No. 1 becomes. A chain of additional parameters is needed for optimal thermogenesis.
  • thermogenesis is free fatty acids, which activate the H - permeability of the inner mitochondrial membrane.
  • Thermogenin, a decoupling protein UCP1 (uncoupling proteins - UCPs), as well as UCP2 and UCP3 are potent H-transponders that are activated by fatty acids and inhibited by purine nucleotides such as GDP or GTP.
  • PDE5 inhibitors lower the concentration of GDP and thus increase the H transportability and consequently the thermogenesis, which ultimately convert the fat to heat under oxygen consumption.
  • the effect of GDP on UCP2 is not effective in hepatocytes of the liver, so oral PDE5 inhibitor applications are not particularly effective.
  • the transvaginal, transcutaneous or rectal route is preferred. PDE5 inhibitor therefore accompanies a completely different mechanism, which has a much improved effectiveness of the effect.
  • the recruitment of metabolically active capillaries is a much more important factor.
  • it activates and allows for increased perfusion or perfusion of the adipose tissue and its supply of oxygen, as well as the active agent itself and on the other hand it causes additional expression of norepinephrine due to Köpertemperatursenkung (Example 1), which in turn arises from the spontaneously increased perfusion volume via capillary recruitment (Example 1 and Example 2).
  • People experience the application of PDE5 inhibitors in 2 phases. First, by hot flashes caused by the increased lipolysis due to thermogenesis, then by a cold wave via cold receptors by the increased perfused body volume.
  • the cold is reported to the hyopthalamus, which in turn activates norepinephrine through the sympathetic nervous system.
  • the free fatty acids already described activate the H-permeability of the inner mitochondrial membrane via the ß3-adreno-zeptors of the hypo- cytes, increase the thermogenesis under oxygen consumption and counteract the cooling.
  • the sympathetic nervous system response to lipolysis is disclosed by Dulloo AG, Samec S. in "Uncoupling Proteins: Do They Have a Role in Body Weight Regulation?", News Physiol., 2000; 1, 5, 31, 3-318.
  • PDE5 inhibitors show extremely effective recruitment of metabolically active capillaries or their controlling relaxation of the fibril bundles of precapillary sphincters.
  • the PDE5 inhibitors simultaneously relax the fibril bundles of alveolar precapillary sphincters, which enforce increased lung perfusion and cause increased circulation of oxygen in the bloodstream.
  • the increase in O2 saturation in turn optimizes the oxidation of fatty acids in the mitochondria and was measured in Example 1 with an osmotic oxygen pressure increase from 268 mmHg to 353 mmH.
  • the cGMP supports the dilatation of the afferent vessels containing the smooth muscle, thus supporting the supply of the spontaneously recruited capillaries, and is therefore only secondarily involved in the lipolysis process in vivo.
  • the thereby simultaneously increased HZV supplies the main vessels with the necessary and increased volume, whereby it consumes at the same time increased energy.
  • PDE5 inhibitors are the most effective smooth muscle dilators, for example in M. Humbert et al., (2004) Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension New England J. Med. 351; 14 or WR Clarke (2004).
  • the measured glucose level drop ( Figure 1) indicates an acute glucose consumption of the myocardium and smooth muscle. A regeneration process is now triggered.
  • FCD functional capillary density
  • phosphodiesterase type 5 inhibitors or their pharmaceutically acceptable salts in the treatment and prevention of obesity and lowering of body weight and body or tissue fats, wherein the tissue both the internal organs, vessels, all skin layers as well as any musculoskeletal and tissue type in humans and mammals, can be effective and useful.
  • Both groups were intubated under anesthesia and thoracotomized.
  • the lung surface was examined microscopically in vivo at regular time intervals under respiratory controlled conditions. At the same time, the microcirculation of the lung surface was recorded, as was hemodynamics. The respiratory ventilation parameters were kept constant throughout the course.
  • the experimental group was each administered 0, 16 mg / kg tadalafil (PDE5 inhibitor) in the pulmonary circulation. This was followed by a continuous follow-up of 35 minutes. Before and after the application of the PDE5 inhibitor, a blood analysis was additionally carried out at regular time intervals. Results:
  • the positive end-expiratory pressure was fixed at 3 mmHg, the respiratory rate at 1 2 paces / min, and the minute ventilation at 5, 1 L / min.
  • the heart rate remained statistically unchanged, however, the increase in cardiac output was significant after about 5-1 5 minutes, Fig.1.
  • the arterial partial oxygen pressure p ⁇ 2 increased from 268 mmHg to 353 mmH after 6 minutes (p ⁇ 0.05).
  • the erythrocyte velocity increased 5 minutes after administration of tadalafil from 263 ⁇ 56 [// m / s] to 313 + 62 U / m / s] (p ⁇ 0.001) in the vascular interval 4-17 ⁇ m in diameter.
  • the control group showed no microcirculatory and hemodynamic changes over the entire experimental course and no statistically significant changes in the parameters in the analogous course of the period under identical experimental conditions.
  • the cGMP level in the blood falls, the forerunner of which is the decreasing functional capillary density (FCD) in FIG. 2, followed by the declining CO and the decreasing blood velocity in FIG. 3.
  • FCD functional capillary density
  • a second experiment demonstrates the effect of vardenafil as a PDE5 inhibitor in the peripheral capillaries.
  • the capillary recruitment with a single dose of 0.33 mg / kg vardenafil increased on average from 28 ⁇ m / ⁇ m 2 to 61 ⁇ m / ⁇ m 2 [length of the functional or perfused peripheral capillaries per observed tissue surface] 30 minutes after oral administration.
  • a capillary density recruitment factor averaged 2.1.
  • the observation or measurement of the capillary parameters was performed microscopically sublingually and non-invasively.
  • the mere ingestion of PDE5 inhibitors increases the HZV due to the resistance minimization peripheral pathway.
  • the increase in end-diastolic filling volume is used to increase the work to be done by the heart as well as the heart-time volume (CO) and to increase energy expenditure.
  • the energy-producing process results from ATP (adenosine triphosphate) regeneration from adenosine monophosphate (AMP) + 2 phosphate (P) or adenosine diphosphate (ADP) + 1 phosphate (P).
  • ATP adenosine triphosphate
  • P adenosine monophosphate
  • ADP adenosine diphosphate
  • P adenosine diphosphate
  • FIG. 8 The oxygen supply and the oxygen transport to the adipose body regions take over the erythrocytes with increased speed (FIG. 8), in order to ensure the energy recovery or ATP regeneration there.
  • Figure 7 shows the increase in recruitment of metabolically active capillaries in the 4-8 range microns.
  • the peripheral capillaries were recorded microscopically in humans sublingually and statistically evaluated.
  • the evaluation of 2048 capillaries is shown in FIG. 7 before and after taking vardenafil, a PDE5 inhibitor.
  • metabolically active capillaries are located in the interval 4-8 microns. Recruitment depends on physical condition, age, nicotine consumption, vascular status, and gender of the patient.
  • Hot flushes occur as a result of increased lipolysis. Additional capillaries of the peripheral and pulmonary flow path are recruited or activated (FIG. 7, recruitment of peripheral capillaries after administration of PDE5 inhibitors, recorded microscopically sublingually in humans). The metabolism is accelerated and extended to the adipose tissue. More fat mass is achieved and supplied by additive capillary recruitment, with ATP regeneration or oxidative phosphorylation requiring more oxygen for thermogenesis. It is also surprising in example 2 that the oxygen transport is transported faster (from the pulmonary) into the pheripheral tissue by the increased speed of the oxygen-carrying erythrocytes.
  • the relaxation of the fibril bundles of precapillary sphincters via PDE5 inhibitors promotes capillary recruitment in obese areas and accelerates the transport of, on the one hand, oxygen and, on the other hand, catecholamines (norepinephrine as the most important factor in lipolysis), ie more tissue or fat mass Achieved relaxation of the fibril bundles of precapillary sphincters and "forced" to thermogenesis, causing temperature increases (hot flashes) occur.
  • PDE5 inhibitors increase the concentration of cGMP and decrease the concentration of GTP. This leads to activation of the UCP class and thus to thermogenesis via the transmembrane H + line and therefore also to energy consumption.
  • norepinephrine favors the splitting of fats into glycerol and fatty acid residues.
  • This fatty acid residue is the activator of the UCP by the displacement of the GTP or GDP at the UCP. This step actively contributes to fat reduction by taking PDE5 inhibitors.
  • the activated UCP associate again with GTP and deactivate it.
  • the norepinephrine shake results from the relaxant effect of the PDE5 inhibitors on the precapillary sphincters, or by regular physical exertion.
  • People experience the application of PDE5 inhibitors in the described 2 phase as a cold wave via cold receptors by the increased perfused body volume.
  • the cold is reported to the hyopthalamus, which in turn activates norepinephrine through the sympathetic nervous system.
  • the already described free fatty acids activate the H + conduction and consequently the thermogenesis, which counteracts the cold wave or the cold stimulus.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphodiesterase (PDE) Typ 5-Hemmern wie z.B. Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen, die mit einer übermäßigen Vermehrung des Fettgewebes im Körper verbunden sind. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Phosphodiesterase Typ 5-Hemmern zur Prävention und Behandlung der Adipositas . Des Weiteren stellt die Erfindung spezielle Abgabesysteme zur vaginalen und subkutanen Verabreichung von PDE5-Hemmern bereit .

Description

Verwendung von Phosphodiesterase Typ 5-Hemmern für die Prävention und Behandlung von Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen, sowie Abgabesysteme für dieselben
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphodiesterase (PDE) Typ 5-Hemmern oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen, die mit einer übermäßigen Vermehrung des Fettgewebes im Körper verbunden sind. Beispiele für solche Erkrankungen bzw. Gesundheitsstörungen sind Adipositas, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie und Diabetes mellitus vom Typ 2. Des Weiteren stellt die Erfindung spezielle Abgabesysteme zur vaginalen oder subkutanen Verabreichung bereit.
Adipositas ist eine Kondition, bei der abnormale oder exzessive Fettansammlungen im Fettgewebe der Gesundheit schaden, und ist bei Erwachsenen durch einen Body Mass Index (BMI) über 30 (kg/m2) definiert. Fettleibigkeit ist eines der sichtbarsten, aber bis vor kurzer Zeit meist vernachlässigten öffentlichen Gesundheitsprobleme und wird heute als eine chronische Gesundheitsstörung verstanden. Sie beruht auf einer polygenetischen Veranlagung, geht mit einer hohen Begleit- und Folgemorbidität einher und erfordert ein langfristiges Behandlungs- und Betreuungskonzept.
Übergewicht und Adipositas sind in der Bevölkerung epidemisch verbreitet. Etwa 20-30% der westlichen Weltbevölkerung sind deutlich übergewichtig und sollten aus medizinischen Gründen Gewicht abnehmen. Jedes 5. Kind ist heute in den westlichen Industrieländern krankhaft übergewichtig. Sollte sich der Trend fortsetzen, werden prognostisch in 40 Jahren 50% der Bevölkerung der Industrieländer an Adipositas erkranken.
Längst ist unbestritten, dass Übergewicht und Adipositas dem Gesundheitssystem hohe Kosten verursachen. Knapp 6% aller Gesundheitsausgaben in den Industrieländern werden für die Behandlung der Adipositas und ihrer Folgen aufgewendet.
Insbesondere die übergewichtigen Patienten leiden oft an Perfusionsstörungen der terminalen Blutkreislaufbahn und dadurch bedingt an arterieller Hypertension, die eine ständige Myokard- und Gefäßbelastung mit sich bringt. Herzinfarkt, Schlaganfall, Nierenversagen, Gefäßruptur und Atemnot sind die Folgen des unausgewogenen Body Mass Index (BMI).
Es ist weder die Ätiologie des Essens, der Lebensstil noch das Regulierungssystem des Körpers bei einigen Individuen bekannt. Einige der Faktoren können genetisch sein.
Ein weiteres Problem des Übergewichts stellt die Krankheit des Diabetes mellitus, insbesondere des Diabetes des Typs 2 dar. Ursprünglich als nicht-insulinabhängige Diabetes bekannt, kam Typ 2-Diabetes nur bei Senioren und Menschen mittleren Alters vor. In letzter Zeit ist die Zahl der Betroffenen in allen Altersgruppen stark gestiegen und bei immer mehr jungen Menschen wird Diabetes diagnostiziert, hauptsächlich bei übergewichtigen und stark übergewichtigen Jugendlichen und Kindern. Dies trifft sowohl auf Industrie- als auch auf Entwicklungsländer zu. Dieser Anstieg ist Grund zur Besorgnis, denn Kinder sollten eigentlich nicht betroffen sein und die Krankheit könnte durch vorbeugende Maßnahmen, z.B. durch Gewichtsreduzierung, verhindert werden.
Übergewichtigkeit und Fettleibigkeit, die aus einer übermäßigen Vermehrung des Fettgewebes resultieren, sind seit langem als Risikofaktoren für Typ 2-Diabetes bekannt, und Fettleibigkeit geht in der Tat mit Insulinresistenz einher. Insbesondere bei Menschen, bei denen sich das Fett in der Körpermitte ansammelt, besteht das Risiko einer Insulinresistenz. Dass die Zahl der Diabetes 2- Fälle weltweit im gleichen Verhältnis zunimmt wie die Anzahl der übergewichtigen und fettleibigen Menschen, ist daher kein Zufall.
Wenn Muskeln Insulin-unempfindlich oder -resistent werden, ist die Aufnahme von Glukose aus dem Blut behindert. Um dies auszugleichen, reagiert die Bauchspeicheldrüse mit erhöhter Insulinproduktion. Sobald die Bauchspeicheldrüse mit der konstant erhöhten Nachfrage nach Insulin überfordert ist, steigt der Blutzuckerspiegel und Diabetes kann entstehen. Die Hauptursache für Insulinresistenz ist heute nicht gänzlich geklärt.
Verschiedene Medikamente (z.B. Betablocker, Diuretika, orale Antidiabetika) können den Blutzucker beeinflussen und so die Insulinwirkung modifizieren. Dies gilt für Insulin Lispro ebenso wie für andere Insuline. Es kommt daher vor, dass Patienten unter Einnahme von Betablockern, Diuretika oder Antidiabetika mit der fortschreitenden Applikationsdauer unter Fettleibigkeit leiden. Betablocker blockieren z.B die für die Lipolyse wichtigen ß3-Rezeptoren und tragen somit zur Adipositas bei.
Hyperlipidämie bedeutet die Erhöhung der Serumlipide und ist ein Oberbegriff für Hypercholesterolämie (erhöhte Konzentration von Cholesterol im Serum), Hypertriglyceridämie (erhöhte Konzentration von Triglyceriden im Serum) und Hyperlipoproteinämie. Hyperlipoproteinämie ist ebenfalls eine Fettstoffwechselstörung mit erhöhter Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell Verschiebung der Lipoproteinanteile. Nach Fredrickson kann die primäre Hyperlipoproteinämie in die Typen I-V aufgeteilt werden, wobei Typ I, III und V sehr selten vorkommen. Typ IV (die sogenannte endogene Hyperlipidämie) ist dabei der am häufigsten vorkommende Typ. Die sekundäre Hyperlipoproteinämie kommt bei Diabetes mellitus, Adipositas, Pankreatitis oder medikamentös bedingt z.B. durch Kontrazeptiva vor.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Fettleibigkeit bei Jugendlichen und Erwachsenen konzentriert und anwenderfreundlich zu reduzieren oder gänzlich zu beseitigen. Weiterhin soll die vorliegende Erfindung durch Reduzierung der Körperfette und des Körpergewichts Adipositas und andere mit einem vermehrten Fettgewebe verbundenen Erkrankungen oder Störungen reduzieren bzw. minimieren oder diesen vorbeugen. Weiterhin gilt es durch diese Erfindung das Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko zu verhindern oder zu senken.
Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden gelöst durch die Bereitstellung eines Medikaments, das Phosphodiesterase (PDE) Typ 5-Hemmer oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze umfasst.
Der gegenwärtige Erfinder hat nämlich überraschend festgestellt, dass Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer des Typs 5 (im Folgenden auch abgekürzt als PDE5-Hemmer) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zu einer erhöhten Lipolyse führen und damit zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden können, die mit einer übermäßigen Vermehrung des Fettgewebes zusammenhängen. Bisher wurden PDE5-Hemmer vor allem zur Behandlung von Hypertonie sowie erektiler Dysfunktionen in allen Formen eingesetzt.
Besonders bevorzugt werden gemäß der vorliegenden Erfindung PDE5-Hemmer, die für cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifisch sind, verwendet. Bei diesen handelt es sich um selektive Inhibitoren der cyclischen Guanosin-3',5'- monophosphatphosphodiesterase (cGMP PDE) vom Typ 5, mit denen sich die Konzentration von cGMP erhöhen lässt, und was zu einer anti-vasospastischen und vasodilatatorischen Wirksamkeit sowie zur Potenzierung der Wirkung des vom Endothelium stammenden Relaxationsfaktors (EDRF) und von Nitrovasodilatatoren führen kann.
Die PDE5-Hemmer oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze als aktiver Bestandteil des Medikaments werden vorzugsweise in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verwendet. Als ein solcher Träger kann jedes herkömmliche Trägermaterial benutzt werden. Das Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial sein, das beispielsweise zur oralen oder topischen Verabreichung geeignet ist. Geeignete Träger umfassen z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Petrolatum und dergleichen.
Die aktiven Bestandteile können in jeder pharmazeutisch möglichen und sinnvollen Darreichungsform verabreicht werden. So kann das Medikament der Erfindung beispielsweise für eine orale, transmukosale (z.B. bukkale oder nasale), transdermale und subkutane Verabreichung hergestellt werden.
Beispiele für orale Formen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granalien oder Lösungen, Tropfen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für transmukosale Formen, insbesondere zur bukkalen oder nasalen Verabreichung, sind Tabletten, Brausetabletten, Sprays, Tropfen oder Gele, für eine rektale Verabreichung sind Zäpfchen geeignet. Als transdermale Formen können z.B. Cremes, Salben, Pasten, Lotionen oder Linimente genannt werden.
Für Personen, denen die orale Einnahme von Tabletten Schwierigkeiten bereitet, stellt die Einnahme dieses Wirkstoffes eine teilweise unüberwindbare Hürde dar, das gilt aber auch für die restlichen Formen. Aufgrund der sofortigen Metabolisierung des größten Teils des oral verabreichten Wirkstoffes in der Leber, der nur eine Aktivität von höchstens 50% zur Mustersubstanz aufweist und weiter zu inaktiven Metaboliten umgewandelt wird, erfolgt ein beträchtlicher Wirkstoffverlust, der durch eine der Tablette vermehrt zugesetzten Wirkstoffmenge ausgeglichen werden muss. Dies führt zu einem erhöhten Wirkstoffverbrauch, welcher mit nicht unerheblichen Kosten und Nebenwirkungen verbunden ist.
Ein besonderer Aspekt der Erfindung ist es, ein subkutanes und/oder ein vaginales therapeutisches System zur Anwendung von PDE5-Hemmern oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bereitzustellen, wobei die Nachteile nicht nur der oralen Darreichungsform vermieden werden und zur optimalen Behandlung und Vorbeugung der Adipositas und der Reduzierung der Körperfette, sowie des Körpergewichts dienen sollen.
Es wurde dabei überraschenderweise gefunden, dass PDE5-Hemmer oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze als festes, flüssiges, als krem- bzw. gelartiges System derart effektiv subkutan oder über die Schleimhäute der Vagina absorbiert werden, dass ein therapeutisch wirksamer Blutplasmaspiegel erreicht wird, ohne dabei eine Irritation der Haut bzw. der Vaginalhäute hervorzurufen. Durch die gut verträgliche und vollständige Absorption über die Haut bzw. Vaginalhäute liegt der gleiche therapeutische Effekt wie bei den anderen Darreichungsformen, jedoch in einer wesentlich geeigneten Form und wesentlich besserem Komfort, insbesondere für eine längere Therapieperiode vor.
Zudem ist die Konzentrationssenkung der Guanosin-tri- oder -diphosphate GTP oder GDP in den Mitochondrien der Hepatozyten der Leber via PDE5-Hemmer gänzlich unwirksam. Die gewünschte GTP- bzw. GDP-Konzentrationsherabsetzung begünstigt jedoch die H+-Permeabilität der inneren mitochondrialen Membran und deren Thermogenese, folglich begünstigt es die Lipolyse und den Fettabbau. Aufgrund der genannten Effekte ist eine orale Applikation nur wenig effektiv. Zum einem baut die Leber 50% des PDE5-Inhibitor-Wirkstoffes ohne jegliche Wirkung ab, und zum anderen unterstützen die Hepatozyten die Erhöhung der H - Permeabilität durch PDE5-Hemmer nicht. Der Mechanismus des elektrochemischen Protonengradienten (delta p) der mitochondrialen Membran ist beispielweise in Brand MD et al., „The caused and functions of mitochondrial proton leak" (1994) Biochim. Biophys. Acta Aug. 30; 1 1 87(2): 1 32-9 offenbart. Mitochondrien spielen bei der Lipolyse und zitterfreien Thermogenese die gewichtigste Rolle. Es sind Zellorganellen, die die in der Glukose oder den Fettsäuren enthaltene chemische Energie als Redoxenergie freisetzen und diese zur Regenerierung von Adenosin- Triphosphat (oxidative Phosphorylierung) oder zur Wärmebildung einsetzen.
Besonders bevorzugte Applikationssysteme für die vaginale und die subkutane Verabreichung sind z.B. Abgabesysteme, die eine Ring-, Ellipsen-, Mehrfachringoder Mehrfachellipsenform aufweisen oder in Form eines beispielsweise stift- oder zylinderförmigen Implantats vorliegen. Im Hinblick auf das vaginale Applikationssystem wird beispielsweise auf die europäische Patentschrift EP 0 876 81 5 B1 verwiesen. Derartige Applikationssysteme wie auch stiftförmige Implantate werden bereits für Kontrazeptiva verwendet, sind aber auch für die vorliegende Erfindung besonders geeignet.
Als aktiver Bestandteil der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise die bekannten PDE5-Hemmer Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze wie z.B. deren Citrate, Halogenide, Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Acetate, Maleate, Succinate, Ascorbate, Carbonate oder dergleichen verwendet. Besonders bevorzugt sind dabei die Citrate.
Weiterhin können die pharmazeutisch aktiven Präparate andere pharmazeutisch aktive Mittel bzw. Wirkstoffe enthalten.
Diese zusätzlichen Wirkstoffe sind insbesondere solche, von denen bekannt ist, dass diese bei der Behandlung der zu behandelnden Erkrankungen nützlich sind. Beispielsweise kann der aktive Bestanteil, z.B. ein PDE5-Hemmer, in Kombination mit spezifischen und unspezifischen Cytochrom P450 (CYP)-lnhibitoren angewendet werden. Durch die Kombination mit einem CYP-Inhibitor wie z.B. Mibefradil, Itraconazol, Ketoconazol, Cimetidin oder Erythromycin wird die Konzentration im Blutplasma stark gesteigert und der Abbau bzw. Ausscheidung verzögert.
Weiterhin können als zusätzliche Wirkstoffe L-Arginin sowie spezifische und unspezifische Lipase-Enzym-Inhibitoren und auch Aggregationshemmer genannt werden. Ein besonders bevorzugter Lipase-Enzym-Inhibitor ist dabei Orlistat (ein Tetrahydrolipstatin, das in der Lage ist, Lipasen langanhaltend zu hemmen). Bevorzugte Beispiele für Aggregationshemmer sind Acetylsalicylsäure oder Ticlopidin.
Weiterhin kann als zusätzlicher Wirkstoff ein Kontrazeptivum verwendet werden. Die Kombination eines PDE5-Hemmers mit einem Kontrazeptivum ist insbesondere daher vorteilhaft, da Kontrazeptiva bekanntermaßen sowohl zu sekundärer Hyperlipoproteinämie als auch zu Adipositas führen können. Besonders bevorzugt ist in diesem Zusammenhang ein Applikationssystem in Form eines Vaginalrings, welches sowohl einen PDE5-Hemmer als auch ein Kontrazeptivum umfasst.
NO wird auf einem Syntheseweg aus L-Arginin gebildet. Daher ist es vorteilhaft L- Arginin als zusätzlichen Wirkstoff zu verwenden, da etwaige Stickstoffquellenengpässe hiermit vermieden werden. NO wird wiederum für die cGMP-Synthese verwendet. cGMP relaxiert schließlich die glatte Muskulatur und unterstützt die Lipolyse infolge hier genannter Mechanismen. Die Kombination von PDE5-Hemmer und L-Arginin ist daher besonders vorteilhaft und kann die cGMP- Genese potenzieren.
Orlistat dagegen verursacht keine Lipolyse und somit auch keinen Fettabbau, reduziert aber die Aufnahme von Fett um ca. 30%. Daher ist eine Kombination von insbesondere PDE5-Hemmem und Orlistat zur Behandlung von Adipositas und zur Verringerung des Körpergewichts besonders geeignet.
Erkrankungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung besonders gut behandelt werden können, sind z.B. Adipositas, Diabetes mellitus vom Typ 2, Hyperlipidämie und Hyperlipoproteinämie. Sämtliche Erkrankungen können bei allen Säugetieren, einschließlich des Menschen, behandelt werden.
Darüber hinaus ermöglicht die Erfindung eine wirkungsvolle Prävention von koronarer Herzkrankheit, Herzinfarkt und/oder Schlaganfall, die als Folgerisiken der Adipositas allgemein bekannt sind.
Den Medikamenten können im übrigen Zusatzstoffe wie beispielsweise Absorptionsverstärker, Lösungsvermittler, Antioxidantien, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, Geliermittel, Emulgatoren, Gleitmittel, Aroma- und Geschmacksstoffe, Puffer und dergleichen entsprechend allgemein akzeptierten Praktiken der pharmazeutischen Herstellung zugegeben werden.
Als Absorptionsverstärkter können ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen, z.B.: Ethanol, 1 ,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-1 8 C-Atomen; Natriumdeoxychlorat; Natriumcaprylat; Natriumcaproat; Natriumlaurylsulfat; Poloyxylen-9-laurylether; Natriumtaurocholat, Glucuronsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Natrumsalicylat verwendet werden.
Als Lösungsvermittler können beispielsweise Glycol, Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Transcutol, mittelkettige Glyceride, Tenside, Cyclodextrin sowie Labrosol verwendet werden.
Als Antioxidantien können z.B. Natriummetabisulfat, Natriumbisulfat und Tocopherol in kleinen Mengen zur Wirkstoffstabilisierung zugesetzt werden.
Als Konservierungsstoffe gegen Bakterien können z.B. Paraben, Benzalkoniumchlorid, Chlorobutanol und Benzylalkohol in geringen Mengen zugesetzt werden.
Zur Vermeidung von Schleimhautirritationen können beispielsweise Glycerin, Sorbitol, Dextran und Mannitol als Feuchthaltemittel zugesetzt werden.
Die bessere Lokalisierung einer vaginalen oder nasalen Applikationsform kann durch Zusatz eines Gleitmittels wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carbopol, Gelatine, Agar-Agar, Alginat, Tragant, Xanthan und Polyvinylalkohol erreicht werden.
Als Geschmacksverbesserer können bei Bedarf übliche Süßstoffe, Aromaöle und Aromastoffe zugesetzt werden, z.B. Cyclamat, Saccharin, Aspartam, Pfefferminzöl und Fenchelöl.
Der pH-Wert liegt bei einem nasalen oder vaginalen System vorzugsweise zwischen 3 und 8, insbesondere zwischen 4,5 und 6,5.
Der osmotische Druck einer Lösung, die den aktiven Wirkstoff enthält, liegt vorzugsweise zwischen 150 und 850 Milliosmoles (mOsm), insbesondere zwischen 200-40 mOsm. Ein transmukosales therapeutisches System, welches zur bukkalen Verabreichung dient, kann besonders bevorzugt in Form von Sprays (Lösung und Suspension), Lutschtabletten, -Pastillen und Kaugummis vorliegen.
Für das Mundspray werden üblicherweise die gleichen Bestandteile wie bei einem Nasenspray verwendet, wobei auf Konservierungsstoffe weitgehend verzichtet wird und der pH bzw. das Vorliegen einer isotonischen Lösung nicht derart relevant ist. Allerdings ist die Zugabe von Geschmacksverbesserern und Aromaölen bzw. Aromastoffen die Regel.
Die übrigen bukkalen Darreichungsformen enthalten überwiegend die nach dem Stand der Technik üblichen Zusatzstoffe.
Das transmukosale therapeutische System, welches zur rektalen Verabreichung dient, kann als Zäpfchen vorliegen, wobei insbesondere die dem Stand der Technik entsprechenden Zusatzstoffe verwendet werden.
Das transmukosale System weist vorzugsweise einen Wirkstoffgehalt auf, der zwischen 5-40 mg Wirkstoff/Dosis liegt. Dabei gilt, dass alle Wirkstoffe, die nicht über den oralen Weg verabreicht werden und von der Leber nicht metabolisiert werden, in einer Menge bis max. 0,25 mg/kg Köpergewicht verabreicht werden sollten. Höhere Mengen würden den peripheren Gefäßwiderstand zu sehr senken und einen Kreislaufkollaps verursachen.
Da die Leber ca. 50% des Wirkstoffs metabolisiert, wird bei einer Gabe über den oralen Weg ca. das Doppelte, also max. ca. 0,5 mg/kg verabreicht. Die bevorzugte Menge für einen Erwachsenen liegt dabei im Allgemeinen bei einer täglichen oralen Maximaldosis von ca. 20 mg.
Der Abbau der Körperfette ist vom Körpergewicht, der körperlichen Tätigkeit, Geschlecht, Grundumsatz und der Menge der pro Zeit verabreichten Dosis abhängig, so dass eine Behandlung übergewichtiger Personen Tage bis Wochen betragen kann. Zusätzlich bedarf die Verabreichung des Präparates während der Behandlung über eine längere Zeitperiode von Tagen bis Wochen strengere Disziplin der Dosiseinhaltung und der regelmäßigen Einnahme, unter Berücksichtigung einer gleichmäßigen und möglichst sicheren Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, um Nebenwirkungen und Kosten zu minimieren bei gleichzeitiger Ergebniseffektivität.
Die Erfindung wird nun detaillierter im Zusammenhang mit den Figuren beschrieben, welche zeigen:
Fig. 1 die relative Änderung des Glukosespiegels und des Herz-Zeit-Volumens
(HZV) mit der Zeit nach Verabreichung von Tadalafil,
Fig. 2 die relative Änderung der funktionellen Kapillardichte (FCD) im
Lungengewebe mit der Zeit nach der Verabreichung von Tadalafil,
Fig. 3 die relative Änderung der Erythrozytengeschwindigkeit in
Alveolärkapillaren mit der Zeit nach der Verabreichung von Tadalafil,
Fig. 4 die relative Änderung des mittleren arteriellen Drucks (MAD) mit der Zeit nach der Verabreichung von Tadalafil,
Fig. 5 die Dichteverteilung (p = Auftrittwahrscheinlichkeit; Anzahl der Kapillaren pro Durchmesser bezogen auf die Gesamtzahl der beobachteten Kapillaren) der metabolisch aktiven Alveolärkapillaren (FCD) nach 5 Minuten mit und ohne PDE5-Hemmer, bezogen auf den Durchmesser der Gefäße,
Fig. 6 die Geschwindigkeit der Erythrozyten nach 5 Minuten im Gefäßbett der Alveolärkapillaren mit und ohne PDE5-Hemmer, bezogen auf den Durchmesser der Gefäße,
Fig. 7 die Dichteverteilung (p = Auftrittwahrscheinlichkeit; Anzahl der terminalen Kapillaren pro Durchmesser bezogen auf die Gesamtzahl der beobachteten Kapillargefässe) metabolisch aktiver Priphererkapillaren (FCD) nach 30 Minuten mit und ohne PDE5-Hemmer, bezogen auf den Durchmesser der Gefäße, und
Fig. 8 die Geschwindigkeitsverteilung der Erythrozyten im Gefäßbett der metabolisch aktiven Peripherkapillaren nach 30 Minuten mit und ohne PDE5-Hemmer, bezogen auf den Durchmesser der Gefäße.
Im Folgenden wird detailliert auf den Wirkmechanismus eingegangen, von dem der gegenwärtige Erfinder annimmt, dass dieser für die Wirksamkeit der PDE5-Hemmer bei der Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen, die mit einer übermäßigen Vermehrung des Fettgewebes im Körper verbunden sind, von besonderer Bedeutung ist. Es wird aber betont, dass die vorliegende Erfindung nicht als auf diesen Mechanismus beschränkt angesehen werden soll.
Enoksson et al., Diabetologia (1 998) 41 :560-568 offenbarten in einer Studie die inhibitorische Wirkung des Insulins auf die Lipolyse in adiposem Gewebe und der Skelettmuskulatur. Die Autoren berichteten zugleich, dass die metabolische Rolle der muskulären Lipolyse von den Phosphodiesterasen PDE3 und PDE4 nicht tragend ist, und erwähnten die stimulierende Lipolyseaktivität infolge der Einwirkung der Katecholamine.
Andererseits lässt die übermäßige Ausschüttung von Katecholaminen, die z.B. bei harter sportlicher Betätigung exprimiert wird, das Fettgewebe kaum schmelzen, wie Klaas Westerterp, (2001 ) Nature Bd. 401 , S.539 offenbarte d.h., kurzes, hartes Training mit extrem hohen HZV (Herz-Zeit-Volumen) macht nicht unbedingt schlanker. Häufige Bewegung mit mäßiger Anstrengung, etwa beim Gehen entzieht dem Körper dagegen deutlich mehr Energie.
Einerseits wird insbesondere diese Erkenntnis in der vorliegenden Erfindung durch die Erhöhung des enddiastolischen Füllungsvolumens dazu genutzt, dass dadurch die vom Herzen zu leistende Arbeit wie Herz-Zeit-Volumen (Fig. 1 ) angehoben und zu erhöhtem Energieverbrauch veranlasst wird, und andererseits durch den erhöhten Metabolismus aufgrund erhöhter peripherer Perfusion und zwangsläufiger erhöhter Thermogenese. Beide Effekte, sowohl die Anhebung des enddiastolischen Füllungsvolumens, als auch die Erhöhung des Metabolismus stellen sich bei der Verwendung von PDE5-Hemmern, z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, teils abhängig und teils unabhängig voneinander ein, wobei die erhöhte Leistung des Herzens über mehrere Tage bis Wochen durchaus zum gewünschten Effekt nach Klaas Westerterp, (2001 ) Nature Bd. 401 , S.539 de facto führt. Von der Möglichkeit einer Regulation der Herztätigkeit durch das enddiastolische Füllungsvolumen im Sinne des Frank-Starling-Mechanismus wird immer dann Gebrauch gemacht, wenn Füllungsänderungen eintreten, ohne eine generelle Aktivitätssteigerung, wie das bei der erhöhten Konzentration des cyclischen Guanosin-3',5'-monophosphats (cGMP) in den peripheren Gefäßbahnen der Fall ist.
Eine der wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins ist die rasche Beschleunigung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen. Insulin induziert weiterhin die Glykogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel, die Triglyceridsynthese in Leber und Fettgewebe sowie die Speicherung von Aminosäuren im Muskel. Gleichzeitig hemmt Insulin die hepatische Gluconeogenese und zählt daher insgesamt zu den wichtigsten Regulatoren des Giucosemetabolismus. Eine weitere zentrale Funktion des Peptidhormons Insulin besteht in der Regulation von Zellwachstum und Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen. Zusammengefasst fördert Insulin den Transport von Glukose zu allen Zellen, sorgt in den Fettzellen für die Aktivierung von Enzymen, die zur Umwandlung von Glukose in Fett notwendig sind, hemmt den Abbau von Fett und hat einen wachstumsfördernden Effekt.
In der Regel entsteht das Hungergefühl, wenn das Insulin den Zuckerspiegel nach der Nahrungsaufnahme gesenkt hat. In der vorliegenden Erfindung wird jedoch der Zuckerspiegel infolge der erhöhten Lipolyse auf einem Niveau gehalten, bei dem das Hungergefühl nicht unangenehm ist, indem es die Glukosekonzentration im Blutplasma durch Abbau der Adipozyten aufrechterhält. Dabei entsteht ein überraschend positiver Effekt des Fettabbaus mit einer gleichzeitigen Senkung des Hungergefühls (Fig.1 , Glukosespiegelregenerierung). Eine Kette überraschender mikrohämodynamischer und analog metabolischer Mechanismen ist für das Phänomen verantwortlich. Einer der überraschenden Effekte ist der Anstieg der Mikrohämodynamik in additiv rekrutierten Kapillaren (Fig. 2, Fig. 5), der eine Kaskade weitläufigerer und überraschender Effekte nach sich zieht. Zum einem relaxiert der PDE-5 Hemmer die fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter signifikant (Fig. 2 und 5) , die sich histologisch von der glatten Muskulatur deutlich unterscheiden, und zum anderen folgt diesem Phänomen zwangläufig ein wesentlich höheres Kapillarvolumen der erweitert perfundierten Gewebsmasse, der zugleich die metabolische Oberfläche multipliziert und dadurch eine erhöhte Glucoseversorgung der Erythrozyten erzwingt. Die dazu benötigte Energie- bzw. der Glukosebedarf wird schließlich über die Oxidation freier Fettsäuren via Lipolyse zur Verfügung gestellt, wie in Fig .1 nach 20 Minuten ohne Gabe von Substitutionen in vivo zu erkennen ist.
Dass eine gravierende Differenz zwischen der glatten Muskulatur und fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter existiert, offenbarten Yusuf Kapanci et al. (1974) in Contractile lnterstitial CeIIs in Pulmonary Alveolar Septa, The Journal of Cell Biology, V6O, P375-392. Da jedoch die fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter von der glatten Muskulatur zu differenzieren sind, blieb die Wirkung der Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer in Bezug auf die Kapillarrekrutierung bisher ungeklärt, somit wurde die mikroskopische Reaktion der fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter und die damit zusammenhängende Kapillarrekrutierung auf die Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer bisher nicht offenbart bzw. visualisiert, und erfolgt in der Darstellung der Methode erstmalig. Bisherige Annahmen basierten ausschließlich auf der Dilatation von Arteriolen bzw. Venolen und der damit erhöhten Perfusion, doch die Kapillaren selbst beinhalten keine Muskulatur und bestimmen allein durch ihre funktionell perfundierte Anzahl den terminalen Flusswiderstand und die damit analoge metabolisch aktive Gewebsvoluma folglich den Glukose- und Energieverbrauch.
Nach dem Stand der Technik existieren drei Arten von Kapillaren. Diese unterteilen sich in so genannte arteriovenöse Anastomosen, Matarteriolen und echte Kapillaren (Durchmesser 4-8 μm), wobei sich die arteriovenöse Anastomosen wiederum in drei weitere Arten von Kapillaren aufteilen können, je nach Morphologie. Die vorliegende Erfindung aktiviert die präkapillären Sphinkter der echten Kapillaren, die am Metabolismus maßgebend beteiligt sind, aber auch die anderen Kapillaren. Im Ruhezustand sind die echten Kapillaren inaktiv. Durch die Erhöhung des HZV {Fig.1 ) allein erreicht man eine signifikant höhere Rekrutierung der echten Kapillaren nicht, da die arteriovenöse Anastomosen, die meistens parallel verlaufen, als Kurzschluss dienen. Aufgrund der PDE5-Hemmer-Wirkung jedoch, bleibt allen Kapillaren keine andere Wahl, als sich der Relaxanz der präkapillären Sphinktern zu unterwerfen und sich aktivieren zu lassen und schließlich auch das adipöse Gewebe zu metabolisieren. Als Hinweis sei hier erwähnt, dass ein Erythrozyt als Sauerstoffträger einen Durchmesser von 4-7//m annehmen durch seine extreme Elastizität annehmen kann.
Das als second messenger aktive cyclische Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) ist in Zellen der glatten Muskulatur für deren Relaxanz verantwortlich. In Gefäßen, die glatte Muskulatur enthalten wie z.B. Arteriolen oder Venolen, führt eine Relaxation dieser Muskulatur über ATP-Verbrauch zu einer vaskulären Dilatation. Das Protein Guanylatcyclase (sGC, s = gelöste Variante des Proteins) katalysiert die Synthese des second messenger cGMP aus Guanosintriphosphat GTP, stimuliert durch NO. NO kann bei der Katalyse hinreichend, muss aber nicht, durch L-Arginin additiv stimuliert werden, um so den Effekt der cGMP-Synthese zu multiplizieren. Folglich senkt ein PDE5-Hemmer die Konzentration des GTP, ansonsten würde ein Ungleichgewicht zwischen GTP und cGMP existieren. Der akute Energiekonsum in Form von ATP-Verbrauch ist innerhalb der ersten Minuten in Fig. 1 signifikant.
Im Gegenzug sorgt die Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) für den Abbau des cGMP. Kommt ein Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5)-Hemmer zu dem Prozess hinzu, wird der Abbau des cGMP verlangsamt, da die Synthese der Phosphodiesterase Typ 5 gehemmt und die Vasoldilatation unter ATP-Verbrauch gestützt wird.
Sengenes C, et al., zeigte in Natriuretic peptides: a new lipolytic pathway in human adipocytes, FASEB J. 2000 JuI; 14(10):1345-51 , bereits im Juli 2000, dass die Lipolyse adipozyter Zellen nicht notwendig von PDE-3B und der cyclischer Adenosin-3',5'-monophosphatphosphodiesterase (cAMP PDE) Synthese ausschließlich abhängt. Im gleichen Jahr (November 2000) offenbarten die Erfinder in der WO 01 /35979 die lipolytische Wirkung von PDE3-Hemmem infolge erhöhter Konzentration von cAMP in adipozyten Zellen.
In beiden Offenbarungen wurde jedoch nicht berichtet, wie oder wie effektiv der Wirkstoff das adipozyte Gewebe erreicht, um dort hinreichend zu wirken. Weiterhin zeigte keiner der Autoren, wie der zur Verbrennung notwendige Sauerstoff 02 analog pθ2 das ohnehin minderperfundierte Fettgewebe erreicht. In
WO 01 /35979 erfolgten die Experimente in vitro, demnach ohne Blutperfusion. Demzufolge konnte die Wirkstoffverteilung im Körper nicht untersucht werden.
Die neuste Studie von B. Cannon et al. (2004) „Brown Adipose Tissue: Function and Physiologicai Significance", the American Physiological Society, 84: 277-359, zeigt, dass die in WO 01 /35979 offenbarte cAMP Funktion bzw. Mechanismus keinerlei Wirkung und keine Funktion in der Lipolyse adipozyter Zellen spielt. 2002 bestätigte bereits die gleiche These die Publikation von P. Schönfeld, „Die zitterfreie Thermogenese", (2002) Chemie in unserer Zeit, 36. Jahrg., Nr.1 . Ausschlaggebend ist die Minderung der Konzentration von GDP bzw. GTP, die mit der vorliegenden Erfindung effektiv im gesamten Gewebe bis hin zu mikroskopischer Peripherie erreicht wird (Fig. 2, Fig 5).
Die Wirkung der vorliegenden Erfindung beruht maßgeblich auf der Erhöhung der cGMP (nicht der cAMP wie in WO 01 /35979 durch PDE3- und PDE4-Hemmer) zu ungunsten der GTP- bzw. GDP-Konzentration, die gezielt gesenkt wird. Ein Mechanismus, der die transmembrane H+-Leitung der Innenmembran der Mitochondrien erhöht und folglich die zitterfreie Thermogenese fördert und somit Energie ohne körperliche Anstrengung verbraucht.
Demnach stellen PDE3- und PDE4-Hemmer zwar sicherlich eine mögliche Komponente der Lipolyse adipozyter Zellen dar, jedoch eine sehr uneffektive in vivo, wie ebenfalls von Enoksson et al., Diabetologia (1 998) 41 :560-568 offenbart wurde. Es ist allgemein bekannt, dass das adipose Gewebe inhomogen verteilt ist, insbesondere infolge differenzierter und insuffizienter Gefäßversorgung. Fettgewebe ist demnach oft dort angesiedelt, wo eine verminderte Gefäß- und Durchblutungssituation herrscht. Die wichtigste Komponente bei der Beseitigung vom Fettgewebe ist nicht die Tatsache der Lipolyse allein, sondern die Menge der Fettmasse, die man zur Thermogenese anregt und erreicht d.h., die Effektivität der Lipolyse/Fettmasse. WO 01 /35979 zeigt zudem nicht wie oder wie effektiv das ohnehin insuffizient perfundierte adipose Gewebe erreicht werden soll (z.B. mit Sauerstoff oder Noradrenalin), um schließlich am adiposen Ort die O2-Versorgung, PDE3- und PDE4-Hemmung und Noradrenalin-Wirkung zu entfalten. PDE5-Hemmer stellen den optimalen Gefäßdilatator der peripheren Blutstrombahn dar, insbesondere der Strombahn, die am Metabolismus und Thermogenese maßgeblich beteiligt ist, also insbesondere die additiv rekrutierten Kapillaren (Fig. 2, Fig. 5). Der Mechanismus der Kapillarrekrutierung durch die Relaxation der fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter wurde bereits in dieser Erfindung beschrieben und ist signifikant in Fig. 2 und 5 erkennbar. Die Relaxation der fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter hat durch die Applikation der PDE5-Hemmer zusätzlich einen weiteren tragenden Effekt bei der Thermogenese und Fettverbrennung, nämlich die erhöhte Aufnahme des O2 analog des pθ2 (Beispiel 1 ) in den Kreislauf" infolge der Relaxation der fibrillen Bündel alveolärer präkapillärer Sphinkter der Lunge (Fig. 2). Bereits der ruhende Skelettmuskel hat einen enormen Sauerstoffumsatz (bis 52%), der nicht mit der ATP-Regenerierung erklärt werden kann, jedoch aufgrund der erhöhten H -Permeabilität der Innenmembran der Mitochondrien konsumiert wird. PDE3- und PDE4-Inhibitoren können demnach den geforderten Sauerstoffverbrauch nicht liefern bzw. die Möglichkeit für den Transport schaffen und das weder im Pulmonal- als auch im peripheren Gewebe, und die Lipolyse effektiv triggern wie z.B. in Brand MD et al., „The caused and functions of mitochondrial proton leak" (1 994) Biochim. Biophys. Acta Aug 30;1 187(2): 1 32-9 offenbart ist.
Der Mechanismus der Kapillarrekrutierung erhöht simultan das gesamte Gewebsvolumen welches am Metabolismus der Adipozyten beabsichtigt teilnimmt und der GTP-induzierten Lipolyse unterliegen soll. Somit erreicht der Wirkstoff alle Fettregionen. Lipolyse verusacht durch PDE3- und PDE4-Hemmer, ist folglich nur eine mögliche Komponente, aber nicht die wichtigste des Mechanismus der Fettreduktion, und erst recht nicht bei der Verteilung des Wirkstoffes, die deutlich die Effektivität der Adipositas-Herabsetzung beeinflusst.
PDE5-Hemmer rekrutieren die metabolisch wichtigen und aktiven Kapillaren, die die aktive Fettverbrennung bzw. Thermogenese überhaupt tragen bzw. ermöglichen, abgesehen von der generierten und hier beschriebenen HZV- Erhöhung.
Ein tragender Faktor ist die O2- analog der pCh-Sättigung (Beispiel 1 ). Die hier in Fig. 2 dargestellte pulmonale Kapillarrekrutierung erzeugt zusätzlich eine verbesserte Lungenperfusion und dadurch eine erhöhte Sauerstoffaufnahme in den Kreislauf, der für die Thermogenese durch die Oxidation der Fettsäuren in den Mitochondrien unbedingt benötigt wird. Die Lipolyse ist zwar einer der Faktoren des Fettabbaus und der Reduktion der Adipositas, jedoch nicht der einzige, wie in der Publikation von P. Schönfeld, Die zitterfreie Thermogenese, (2002) Chemie in unserer Zeit, 36. Jahrg., Nr.1 dargestellt wird. Eine Kette zusätzlicher Parameter wird für eine optimale Thermogenese benötigt.
Einer der tragenden Faktoren der Thermogenese sind freie Fettsäuren, die die H - Permeabilität der inneren mitochondrialen Membran aktivieren. Thermogenin, ein Entkopplungsprotein UCP1 (uncoupling proteins - UCPs), sowie UCP2 und UCP3 sind potente H -Transponder, die durch Fettsäuren aktiviert und durch Purinnucleotide wie GDP oder GTP gehemmt werden. PDE5-Inhibitoren senken die Konzentration der GDP und erhöhen somit die H -Transportfähigkeit und folglich die Thermogenese, die letztendlich das Fett in Wärme unter Sauerstoffverbrauch umsetzen. Der auf die UCP2 wirkende GDP-Einfluß ist in Hepatocyten der Leber nicht wirksam, somit sind orale PDE5-Hemmer-Applikationen nicht besonders effektiv. Der transvaginale, transkutane oder rektale Weg wird dabei bevorzugt. PDE5-Hemmer begleitet demnach ein völlig anderer Mechanismus, der dabei eine wesentlich verbesserte Effektivität der Wirkung besitzt.
Wie in dieser Erfindung dargestellt, stellt die Rekrutierung metabolisch aktiver Kapillaren einen wesentlich gewichtigeren Faktor dar. Einerseits aktiviert und ermöglicht es eine erhöhte Perfusion bzw. Durchblutung des adipösen Gewebes und deren Versorgung mit Sauerstoff, sowie dem Wirkstoff selbst und andererseits, verursacht es eine zusätzliche Exprimierung von Noradrenalin aufgrund der Köpertemperatursenkung (Beispiel 1 ), die wiederum durch das spontan erhöhte Perfusionsvolumen via Kapillarrekrutierung entsteht (Beispiel 1 und Beispiel 2). Menschen erleben die Applikation der PDE5-Hemmer in 2 Phasen. Zuerst durch Hitzewallungen, die durch die vermehrte Lipolyse aufgrund von Thermogenese entstehen, danach durch eine Kältewelle via Kälterezeptoren durch das erhöhte perfundierte Körpervolumen. Der Kältereiz wird an den Hyopthalamus gemeldet, der wiederum über das sympathische Nervensystem das Noradrenalin aktiviert. Über die ß3-Adreno-Zeptoren der Lypozyten aktivieren die bereits beschriebenen freien Fettsäuren die H -Permeabilität der inneren mitochondrialen Membran, steigern unter Sauerstoffverbrauch die Thermogenese und regulieren der Abkühlung entgegen. Die Reaktion des sympathischen Nervensystems auf die Lipolyse offenbart Dulloo AG, Samec S. in „Uncoupling Proteins: Do They Have a RoIe in Body Weight Regulation?", News Physiol. Sei. 2000;1 5,31 3-318.
Zusammengefasst bedeutet dieses:
Die erhöhte Perfusion metabolisch aktiver Kapillaren spielt die tragende Rolle bei der Adipositasminimierung. PDE5-Hemmer zeigen überraschend eine äußerst effektive Rekrutierung metabolisch aktiver Kapillaren bzw. deren steuernde Relaxation der fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter. Die PDE5-Hemmer relaxieren gleichzeitig die fibrillen Bündel alveolärer präkapillärer Sphinkter, die eine erhöhte Perfusion der Lunge erzwingen und eine erhöhte Sauerstoffversorgung des Blutkreislaufs verursachen. Der Anstieg der O2-Sättigung optimiert wiederum die Oxidation der Fettsäuren in den Mitochondrien und wurde im Beispiel 1 mit einem osmotischen Sauerstoffdruck Anstieg von 268 mmHg auf 353 mmH gemessen.
Das cGMP unterstützt dabei die Dilatation der zuführenden Gefäße, die die glatte Muskulatur enthalten, womit sie die Versorgung der spontan rekrutierten Kapillaren unterstützen, und ist demnach nur sekundär am Lipolyseprozess in vivo beteiligt. Das dabei silmultan erhöhte HZV versorgt die Hauptgefäße mit dem notwendigen und erhöhten Volumen, wobei es gleichzeitig vermehrt Energie verbraucht. Es ist aus zahlreichen Publikationen bekannt, dass PDE5-Hemmer die effektivsten Dilatatoren der glatten Muskulatur darstellen z.B. in M. Humbert et al., (2004) „Treatment of pulmonary Arterial Hypertension" New England J. Med. 351 ; 14 oder W. R. Clarke (1 994) „The type III Phosphodiesterase inhibitor milrinone and type V PDE inhibitor dipyridamole individually and synergistically reduce elevated pulmonary vascular resistance", PuIm Pharmacol. Apr;7(2):81 -9. jedoch nicht, dass die Rekturierung von metabolisch relevanten Kapillaren und damit die Lipolyse effektiv unter Verwendung der gleichen erhöht werden kann. PDE5-Hemmer unterstützen zugleich durch die Relaxanz glatter Endothelmuskulatur die Versorgung der Kapillaren und damit die Versorgung des adipösen Gewebes. Diese Erfindung übertrifft jedoch jegliche bisherigen Beobachtungen, denn es wurde erstmalig optisch nachgewiesen und mikroskopisch aufgezeichnet, dass die Rekrutierung metabolisch aktiver Kapillaren unter Verwendung von PDE-5-Hemmern durch die Relaxanz fibriller Bündel präkapillärer Sphinkter möglich ist.
Gleichermaßen gelten analog Effekte und Wirkungsmechanismen bei den Hirngefäßen d.h., das Risiko der Stenosierung der Karotiden und der Hirngefäße sinkt entsprechend. Demnach kann die Verwendung der PDE5-Hemmer aufgrund des Fettabbaus präventiv bei der Behandlung des Herzinfarktes und Hirnschlaganfalls eingesetzt werden.
Überraschend ist nun festgestellt worden, dass die Applikation von PDE5- Hemmern und insbesondere von spezifischen Phosphodiesterase Typ 5-Hemmern nicht nur eine generelle metabolische Aktivitätssteigerung infolge erhöhter Herzfrequenz verursacht, sondern eine erhöhte Lipolyse, und zwar bei einer cGMP- Konzentration in Blutplasma, bei der das cGMP eine geringe bis signifikante Relaxanz der glatten Muskulatur, die Relaxanz fibriller Bündel präkapillärer Sphinkter hervorruft und die GTP-Konzentration herabsetzt.
Der gemessene Glukosespiegelabfall (Fig. 1 ) weist auf einen akuten Glukoseverbrauch des Myokards und der glatten Muskulatur hin. Ein Regenerationsprozess wird nun angestoßen. Die Erythrozyten, die den Sauerstoff für die ATP-Regenerierung und Aktivierung der H+-Leitung zu den Adipozyten spontan durch die beobachtete Rekrutierung der funktionellen Kapillardichte (FCD) (Fig. 2 und 5) transportieren, inklusive deren erhöhte Geschwindigkeit (Fig. 3 und Fig. 6), die zugleich ein wesentlich größeres Körpervolumen plötzlich zu versorgen haben, tragen zu der Metabolisierung der Adipozyten und damit Glukosemobilisation maßgeblich bei. Die spontane Rekrutierung von Kapillaren lässt sich wiederum durch die Relaxaπz fibriller Bündel präkapillärer Sphinkter in Abhängigkeit der Konzentration der cyclischen Guanosin-3 ',5 '-monophosphate (cGMP) überraschend beobachten. Die Dilatation der Arteriolen und Venolen mittels PDE5-Hemmer ist zwar bekannt, die Rekrutierung der metabolisch aktiver Kapillaren jedoch nicht, die erstmalig in der hier vorliegenden Erfindung dargestellt wird. Die tragende Bedeutung morphologischer Differenzen der Kapillaren wurde bereits hier erläutert. Dieser überraschende und neue Fund wird als essentiell für die vorliegende Erfindung und die neue Indikation angesehen. Die histologische Differenz der glatten Muskulatur der Arteriolen und Venolen ist jedoch streng von den der fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter gegeben, daher war die Wirkung der PDE5-Hemmer auf die fibrillen Bündel bisher nicht bekannt. Folglich war die überraschende Rekrutierung metabolisch aktiver Kapillaren unter dem Einfluss der PDE5-Hemmer in vivo bisher nicht beobachtet und folglich quantisiert worden. Die histologische Gewebsdifferenz zwischen der der glatten Muskulatur und den fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter offenbarten Yusuf Kapanci et al. (1974) in Contractile Interstitial CeIIs in Pulmonary Alveolar Septa, The J. of Cell Biol., V60, P375-392. Die erhöhte Gewebsperfusion, insbesondere der Muskel- und Fettzellen, O2-Sättigung und deren Transport, Wirkstoffstransport und Noradrenalintransport führt zu einem Anstieg des metabolischen Energieumsatzes. Es wird außerdem angenommen, dass dieser Prozess durch eine länger anhaltende Applikation der Phosphodiesterase Typ 5-Hemmer zusätzlich durch die Entwicklung der erhöhten (atrial Natriuretic Peptide) ANP-induzierten Lipolyse, die in menschlichen Adipozyten durch die steigende (Hormon sensitiven Lipasen) HSL- Phosphorylierung getragen unterstützt wird, den Fettabbau zu begünstigen.
Dieser Befund basiert auf Daten aus einer experimentellen Studie am Großtiermodell, die überraschenderweise zeigt, dass bereits nach Gabe einer i.v. Dosis von Tadalafil (PDE5-Hemmer) von 0, 1 mg/kg nach 5-6 Minuten eine signifikante Senkung der Glukosekonzentration im arteriellen Blut messbar und eine erhöhte funktionelle Kapillardichte (FCD), erhöhte Geschwindigkeit der roten Blutzellen (RBC) und Dilatation der terminalen- Stromlaufbahn bzw. Gefäße mit einem Durchmesser zwischen 4-30 μm zu beobachten ist. Der gesamte Effekt wird von einer erhöhten myokardialen Druck-Volumen-Arbeit begleitet. Daher wurde angenommen, dass die Verwendung von Phosphodiesterase Typ 5- Hemmern oder deren pharmazeutisch unbedenklich wirksamer Salze bei der Behandlung und Prävention der Adipositas und Senkung des Körpergewichts und der Körper- bzw. Gewebsfette, wobei das Gewebe sowohl die inneren Organe, Gefäße, alle Hautschichten als auch jegliche Muskulatur- und Gewebsart bei Mensch und Säugetier sein kann, wirksam und nützlich sein kann.
Beispiele
Beispiel 1
Experimentelle Methode am Großtiermodell in vivo:
Acht männliche Schweine im Alter von ca. 1 2 Monaten (30-35 kg) wurden bis zum Versuchsbeginn regelmäßigen Gewichts- und Gesundheitskontrollen unterzogen. Vor dem Experiment fasteten die Tiere 24 Stunden lang.
Das Experiment wurde mit einer Kontrollgruppe von N = 4 Tieren unter identischen Bedingungen ohne PDE5-Hemmer-Applikation verglichen.
Beide Gruppen wurden unter Anästhesie intubiert und thorakotomiert. Die Lungenoberfläche wurde in regelmäßigen Zeitintervallen unter respiratorisch kontrollierten Bedingungen mikroskopisch in vivo untersucht. Gleichzeitig erfolgte die Aufzeichnung der Mikrozirkulation der Lungenoberfläche, so wie die Hämodynamik. Die respiratorischen Beatmungsparameter wurden im gesamten Verlauf konstant gehalten.
Der experimentellen Gruppe wurde jeweils 0, 16 mg/kg Tadalafil (PDE5-Hemmer) in den pulmonalen Kreislauf appliziert. Anschließend erfolgte eine kontinuierliche Nachbeobachtung von 35 Minuten. Vor und nach der Applikation des PDE5- Hemmers wurde zusätzlich in regelmäßigen Zeitintervallen eine Blutanalyse durchgeführt. Ergebnisse:
Das Positive End-Expiratory Pressure war auf 3 mmHg, die Atemfrequenz auf 1 2 Züge/Min, und das Atemminutenvolumen auf 5, 1 L/Min, fixiert. Die Herzfrequenz blieb statistisch ohne Veränderungen, jedoch war der Anstieg des Herzzeitvolumens nach ca. 5-1 5 Minuten signifikant, Fig.1 . Die Glukosewerte wurden jeweils vor der Applikation und in Schritten (Fig.1 ) arteriell gemessen. Bereits in einer kleinen Gruppe von nur 4 Tieren ist eine signifikante (P = O, 05) Glukosespiegelreduktion von 1 36 mg/dL auf 123 mg/dL nach 6 Minuten messbar (Fig. 1 ), begleitet von einer rektalen und zentralvenösen Temperatursenkung von 0,40C. Der arteriell gemessene partielle Sauerstoffdruck pθ2 stieg nach 6 Minuten von 268 mmHg auf 353 mmH (p<0,05). Die Erythrozytengeschwindigkeit stieg 5 Minuten nach Gabe von Tadalafil von 263 ± 56 [//m/s] auf 313 + 62 U/m/s] (p < 0,001 ) im Gefäßintervall 4-17 μm Durchmesser. Die Kontrollgruppe zeigte über den gesamten experimentellen Verlauf keine mikrozirkulären und hämodynamischen Änderungen und keine statistisch signifikanten Veränderungen der Parameter in der analogen Verlaufsperiode unter identischen experimentellen Bedingungen.
Schlussfolgerung:
Unter hämodynamischem kontrolliertem und respiratorisch stabilem Verlauf zeigte sich eine signifikante (P = O, 05) Reduzierung der Glukosekonzentration bereits nach 6 Minuten. Der first-flash von Tadalafil (PDE5-Hemmer) verursachte eine signifikante (P< 0,001 ) Rekrutierung zusätzlicher Kapillaren, die in Fig. 2 und Fig. 5 deutlich sichtbar ist. Dieser Zustand hat bereits nach 6 Minuten zu einem erhöhten Metabolismus für eine akute Glukoseversorgung des Myokards durch das erhöhte HZV und für die Relaxation der glatten Muskulär geführt. Die Erythrozytengeschwindigkeit stieg 5 Minuten nach Gabe von Tadalafil deutlich signifikant im Gefäßintervall 4-1 7 μm Durchmesser von 263 ± 56 U/m/s] auf 31 3 + 62 tum/s] (Faktor 1 , 1 9) an. Fig. 6 zeigt die beobachtete Geschwindigkeitsverteilung im Gefäßintervall 4-10 μm Durchmesser in den Alveolärkapillaren. Sowohl die Sauerstoffsättigung als auch die erhöhte Geschwindigkeit bestätigen die mikroskopische Beobachtung der Rekrutierung metabolisch aktiver Kapillaren. Prinzipiell war aufgrund der Kontinuitätsgleichung der Fluide das Gegenteil erwartet worden, da ein größeres Volumen durch additive Kapillaren zur Verfügung steht. Daher wird angenommen, dass PDE5-Hemmer zusätzlich die Adhäsion (Anhaftung) solider Blutzellen am Endothel und somit die Viskosität reduzieren, was den Transport und Perfusion via Kapillaren zusätzlich begünstigt. Derartig hohe quantitative Geschwindigkeitszunahme ist allein mit dem erhöhten HZV nicht zu erklären. Daher wird angenommen, dass die Verwendung von PDE5-Hemmern in Kombination mit Aggregationshemmern wie z.B. Acetylsalicylsäure oder Ticlopidin für die Behandlung von Adipositas vorteilhaft sein kann.
Nach etwa 20-25 Minuten fällt der cGMP-Spiegel im Blut, deren Vorbote die sinkende funktionelle Kapillardichte (FCD) in Fig. 2 ist, gefolgt von dem sinkenden HZV und der sinkenden Blutgeschwindigkeit in Fig. 3.
Da während der gesamten Zeit keine intraoperative Substitution der Glukose erfolgte und das Glukosedefizit sich nach einem Einbruch durch PDE5-Hemmer- Gabe autoregulativ erholt hat, wird unter Berücksichtigung aller begleitenden Parameter angenommen, dass dieses Manöver hauptsächlich auf der Grundlage der Rekrutierung von Energie bzw. Glukose durch Lipolyse der Adipozyten d.h., der Auflösung der Körperfette zurückzuführen ist. Da die Tiere präoperativ 24 Stunden ohne Nahrung waren, kann mit hoher Wahrscheinlichkeit davon ausgegangen werden, dass jegliche experimentell beobachtete Blutzuckeränderung durch Reservoirmobilisierung, z.B. durch die Metabolisierung bzw. Lipolyse der gespeicherten Fette, verursacht wurden.
Dementsprechend wurde angenommen, dass die Verwendung von Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5)-Hemmern als auch deren Derivaten bei der Prävention und Behandlung der Adipositas und weiterer Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen, die mit einer übermäßigen Vermehrung des Fettgewebes im Körper verbunden sind, sowie der Senkung des Körpergewichts und der Körperbzw. Gewebsfette effektiv und nützlich wirken kann. Beispiel 2
Ein zweites Experiment stellt die Wirkung von Vardenafil als PDE5-Hemmer in den peripheren Kapillaren dar. Die untersuchten Patienten N = 6 waren im Durchschnitt 87,4 kg schwer, 54 Jahre alt und 172 cm groß und respiratorisch kontrolliert. Die Kapillarekrutierung bei einer einmaligen Gabe von 0,33 mg/kg Vardenafil stieg im Durchschnitt von 28 μm/μm2 auf 61 μm/μm2 [Länge der funktionellen bzw. perfundierten Peripherkapillaren pro beobachtete Gewebsoberfläche] 30 Minuten nach einer oralen Einnahme. Damit wurde ein Rekrutierungsfaktor der Kapillardichte im Durchschnitt von 2,1 erreicht.
Die Beobachtung bzw. Messung der kapillaren Parameter erfolgte mikroskopisch sublingual und nicht invasiv.
Die bloße Einnahme von PDE5-Hemmern erhöht das HZV aufgrund der Resistenzminimierung peripherer Strombahn. Die Erhöhung des enddiastolischen Füllungsvolumens wird dazu genutzt, die vom Herzen zu leistende Arbeit sowie das Herz-Zeit-Volumen (HZV) anzuheben und zu erhöhtem Energieverbrauch zu veranlassen.
Der energieliefernde Prozess entsteht durch die ATP-(Adenosin-Triphosphat)- Regeneration aus Adenosin-Monophosphat (AMP) + 2 Phosphat (P) oder Adenosin-Diphosphat (ADP) + 1 Phosphat (P). Simultan erhöht sich die Rekrutierung der terminalen Kapillaren (Fig. 7) aufgrund multipler Faktoren. Einerseits benötigt man für die Energiegewinnung erhöhten Sauerstofftransport in den adipösen Gebieten und andererseits werden Fettspeicher zur Energiegewinnung durch erhöhte (Fig. 8) und multiple (Fig. 7) Durchblutung der Kapillaren aktiviert (Katecholamin-Transport).
Die Sauerstoffversorgung und den Sauerstofftransport zu den adipösen Körperregionen übernehmen die Erythrozyten mit erhöhter Geschwindigkeit (Fig. 8), um dort die Energiegewinnung bzw. ATP-Regenerierung zu gewährleisten. Fig. 7 zeigt den Anstieg der Rekrutierung metabolisch aktiver Kapillaren im Bereich 4-8 μm. Die peripheren Kapillaren wurden mikroskopisch am Menschen sublingual aufgezeichnet und statistisch ausgewertet. Die Auswertung von 2048 Kapillaren zeigt Fig. 7 vor und nach der Einnahme von Vardenafil, einem PDE5-Hemmer. Nach dem Stand der Technik sind metabolisch aktive Kapillaren im Intervall 4-8 μm angesiedelt. Die Rekrutierung hängt von der körperlichen Verfassung, vom Alter, Nikotinkonsum, Gefäßstatus und vom Geschlecht des Patienten ab.
Hitzewallungen treten als Folge der erhöhten Lipolyse auf. Zusätzliche Kapillaren der peripheren- und pulmonalen Strombahn werden rekrutiert bzw. aktiviert (Fig. 7, Rekrutierung peripherer Kapillaren nach Applikation von PDE5-Hemmern, mikroskopisch sublingual am Menschen aufgezeichnet). Der Metabolismus wird beschleunigt und auf das adipöse Gewebe erweitert. Mehr Fettmasse wird durch die additive Kapillarekrutierung erreicht und versorgt, wobei die ATP- Regenerierung bzw. oxidative Phosphorylierung mehr Sauerstoff für die Thermogenese benötigt. Auch im Bspeispiel 2 ist überraschend, dass der Sauerstofftransport durch die erhöhte Geschwindigkeit der sauerstofftragenden Erythrozyten schneller (aus dem pulmonalen) in das pheriphere Gewebe transportiert wird. Durch die Relaxation der fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter via PDE5-Hemmer wird die Kapillarrekrutierung in adipösen Gebieten begünstigt und der Transport einerseits von, Sauerstoff und andererseits von Katecholaminen (Noradrenalin als wichtigster Faktor der Lipolyse) forciert d.h, mehr Gewebs- bzw. Fettmasse wird durch die Relaxation der fibrillen Bündel präkapillärer Sphinkter erreicht und zu Thermogenese „gezwungen", wodurch Temperaturerhöhungen (Hitzewallungen) auftreten.
Schlussfolgerung aus den Beispielen 1 und 2:
Regelmäßige körperliche und mäßige Anstrengung trägt essentiell zur Fettreduzierung mithilfe der körpereigenen Noradrenalingenese bei (nach Klaas Westerterp, (2001 ) Nature Bd. 401 , S.539). Dieses wird analog durch die regelmäßige Einnahme von PDE5-Hemmern erreicht ohne körperlicher Anstrengung. Sowohl bei der physikalischen Belastung als auch bei der Verwendung der PDE5-Hemmer werden Parameter wie die funktionelle Kapillardichte, HZV, O2-Verbrauch und Thermogenese erhöht und tragen effektiv aufgrund der beschriebenen biologischen Mechanismen zum Abbau der Fettzellen bei.
Essentiell zusammengefasst lassen PDE5-Hemmer die Konzentration von cGMP ansteigen und die Konzentration von GTP sinken. Das führt zur Aktivierung der UCP-Klasse und somit zur Thermogenese via transmembraner H+-Leitung und daher auch zum Energieverbrauch.
Zeitgleich begünstigt Noradrenalin die Spaltung der Fette in Gycerin und Fettsäurerest. Dieser Fettsäurerest ist Aktivator der UCP durch die Verdrängung des GTP bzw. GDP am UCP. Dieser Schritt trägt aktiv zur Fettreduzierung durch Einnahme von PDE5-Hemmern bei.
Steigt nun die GTP-Konzentration durch das Nachlassen der Wirkung des PDE5- Hemmers assoziieren die aktivierten UCP wieder mit GTP und deaktivieren diese.
Die Noradrenalinauschüttung entsteht, wie bereits zuvor beschrieben, durch die relaxierende Wirkung der PDE5-Hemmer auf die präkapillären Sphinkter, oder analog durch regelmässige körperliche Anstrengung. Menschen erleben die Applikation der PDE5-Hemmer in der beschriebenen 2 Phase als Kältewelle via Kälterezeptoren durch das erhöhte perfundierte Körpervolumen. Der Kältereiz wird an den Hyopthalamus gemeldet, der wiederum über das sympathische Nervensystem das Noradrenalin aktiviert. Über die ß3-Adreno-Zeptoren der Lypozyten aktivieren die bereits beschriebenen freien Fettsäuren die H+-Leitung und folglich die Thermogenese, die der Kältewelle bzw. dem Kältereiz engegen wirkt.

Claims

A N S P R Ü C H E
1 . Verwendung von Phosphodiesterase (PDE) Typ 5-Hemmem oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments für die Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen, die mit einer übermäßigen Vermehrung des Fettgewebes im Körper verbunden sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der PDE Typ 5-Hemmer für cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifisch ist.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verwendet wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die orale, transmukosale, transdermale oder subkutane Verabreichung hergestellt ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für eine vaginale, trans- und intravaginale Verabreichung hergestellt ist.
6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das
Medikament für eine subkutane Verabreichung hergestellt ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestanteil ausgewählt ist aus Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil in Kombination mit einem zusätzlichen Wirkstoff verwendet wird.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Wirkstoff ausgewählt wird aus spezifischen und unspezifischen Cytochrom P450-Inhibitoren, Kontrazeptiva, L-Arginin, spezifischen und unspezifischen Lipase-Enzym-Inhibitoren und Aggregationshemmern.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Wirkstoff ein Kontrazeptivum ist.
1 1 . Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipase- Enzym-Inhibitor Orlistat ist.
1 2. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Aggregationshemmer Acetylsalicylsäure oder Ticlopidin ist.
1 3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung oder Gesundheitsstörung ausgewählt wird aus Adipositas, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und Hyperlipoproteinämie.
14. Verwendung einem der Ansprüche 1 bis 1 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur Prävention von koronarer Herzkrankheit, Herzinfarkt und/oder Schlaganfall dient.
1 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Form eines Abgabesystems vorliegt, welches eine Ring-, Ellipsen-, Mehrfachring- oder Mehrfachellipsenform aufweist und zur vaginalen Verabreichung geeignet ist.
1 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Form eines Implantats vorliegt, das zur subkutanen Implantation geeignet ist.
17. Abgabesystem oder Implantat nach Anspruch 1 5 oder 1 6, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mindestens einen PDE Typ 5-Hemmer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von diesem enthält.
18. Abgabesystem oder Implantat nach Anspruch 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass dieses zusätzlich ein Kontrazeptivum und/oder einen Lipase-Enzym- Inhibitor enthält.
1 9. Abgabesystem nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass dieses in Form eines Vaginalrings vorliegt, welcher einen PDE Typ 5-Hemmer und ein Kontrazeptivum umfasst.
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