DE69415535T2

DE69415535T2 - Verfahren zur regulierung der sexuellen reaktion beim menschen

Info

Publication number: DE69415535T2
Application number: DE69415535T
Authority: DE
Inventors: Diane-Marie West Haven Ct 06516 Gioco; Adrian W. New York Ny 10021 Zorgniotti
Original assignee: Zonagen Inc
Current assignee: Repros Therapeutics Inc
Priority date: 1993-08-13
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 1999-06-17
Anticipated expiration: 2014-08-11
Also published as: KR960703588A; AU696815B2; WO1995005172A1; JPH09501677A; BR9407250A; DK0714300T3; CA2169071C; CA2169071A1; NZ271567A; KR100391025B1; US5565466A; ES2127409T3; EP0714300B1; ZA946123B; JP3782101B2; CN1128950A; ATE174795T1; NO960549L; EP0714300A4; CN1103589C

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Anmeldung betrifft verbesserte Verfahren zur Verbesserung der sexuellen Ansprechempfindlichkeit durch Verabreichung von Vasodilatatoren an den Blutkreislauf eines Menschen auf oralmukosalem, intranasalem oder rektalem Verabreichungsweg, mit denen schädliche "First-pass"-Wirkungen auf solche Mittel umgangen werden können.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die sexuelle Ansprech-Reaktion sowohl beim Mann als auch bei der Frau ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels psychologischer, hormoneller und anderer physiologischer Einflüsse. Einen wichtigen Aspekt der sexuellen Ansprech-Reaktion, der Männern und Frauen gemeinsam ist, stellt die erektile Reaktion dar, die wiederum aus einem Wechselspiel zwischen dem vegetativen Nervensystem, dem Endokrinsystem und dem Kreislaufsystem resultiert.
Ein Versagen der erektilen Reaktion ist bei Männern sehr häufig und wird als Impotenz bezeichnet. Impotenz ist die Unfähigkeit eines Mannes, eine Peniserektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, die zum Eindringen in die Vagina und zum Geschlechtsverkehr ausreicht. Es gibt zahlreiche Ansätze, mit denen versucht wird, Impotenz zu behandeln. Zu diesen Ansätzen gehört die Verwendung einer äußerlich oder intern implantierten Penisprothese. (Siehe z. B. die US-A-5.065.744 an Zumanowsky). Es sind auch eine Vielzahl von Arzneimitteln und Verfahren zur Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzt worden, um Impotenz zu behandeln. Beispielsweise wird gemäß US-A-3.943.246 an Stürmer Impotenz beim Mann durch bukkale und perorale Verabreichung täglicher Dosen von 300 bis 1.500 I. U. (internationalen Einheiten) Oxytocin oder über den Tag verteilter Dosen von 150 bis 250 I. U. Desaminooxytocin behandelt. Das Patent besagt, daß die bukkale Verabreichung von 100 I. U. dreimal täglich für 14 Tage zu einer Verbesserung der Impotentia erectionis bei 12 von 16 behandelten Patienten führt.
Die US-A-4.530.920 an Nestor et al. schlägt die Möglichkeit vor, daß die Verabreichung von Nonapeptid- und Decapeptid-Analogen von Interstitialzellen stimulierendes Hormon freisetzenden Hormon-Agonisten bei Induktion oder die Verstärkung von Sexualverhalten oder bei der Therapie von Impotenz oder Frigidität nützlich sein kann. Nestor et al. schlagen zahlreiche Verabreichungswege für die Analoge vor, einschließlich von bukkalen, sublingualen, oralen, parenteralen (einschließlich von subkutanen, intramuskulären und intravenösen), rektalen, vaginalen und anderen Verabreichungen.
Die US-A-4.139.617 an Grunwell et al. schlägt bukkale und andere Verabreichungswege von 19-oxidierten Androst-5-enen für die endokrin vermittelte Verstärkung der Libido bei Menschen vor.
Die US-A-4.863.911 an Anderson et al. erörtert Verfahren zur Behandlung sexueller Dysfunktion bei Säugetieren und Verwendung eines biooxidierbaren, die Blut-Gehirn- Barriere durchdringenden Östrogenderivats. Eines der genannten Ziele der Erfindung an Anderson et al. ist die Behandlung "psychologischer Impotenz" beim Mann. Testergebnisse haben gezeigt, daß die bei der Studie verwendeten Arzneimittel das Erektionsverhalten, das Einführen des Penis und die Erektionslatenz bei kastrierten Ratten erhöhte.
Eine Anzahl von Veröffentlichungen hat die Verwendung verschiedener Vasodilatatoren zur Behandlung von Impotenz beim Mann vorgeschlagen. Versuche, Vasodilatatoren zur Behandlung von Impotenz zu verwenden, basieren auf der Erkenntnis, daß ein beträchtlicher Prozentsatz der Fälle von Impotenz vaskulogen bedingt ist, d. h. aus Gefäßinsuffizienz resultiert.
Die am 31. Jänner 1989 an Voss et al. ausgegebene US-A-4.801.587 betrifft die Verwendung einer Salbe, die einen Vasodilatator und ein Trägermittel enthält, zur topischen Anwendung am Penis eines impotenten Mannes. Das Patent an Voss et al. beschreibt auch das Aufbringen einer solchen Salbe in der Harnröhre des Penis unter Verwendung eines Katheters sowie ein Mehrschrittschema zum Anwenden eines Vasodilatators auf die Haut des Penis. Außerdem schlägt Voss et al. die chirurgische Entfernung eines Teils der Faserhülle vor, welche die Schwellkörper umgibt, wodurch das Eindringen einer Vasodilatator enthaltenden Salbe in die Schwellkörper erleichtert wird. Zu den von Voss et al. vorgeschlagenen Vasodilatatoren gehören Papaverin, Hydralazin, Natriumnitroprussiat, Phenoxybenzamin und Phentolamin. Das Patent an Voss et al. liefert jedoch keine Informationen über die tatsächliche Wirksamkeit der vorgeschlagenen Behandlungen oder die Art der Reaktion auf solche Behandlungen.
Die US-A-4.127.118 an Latorre beschreibt die Behandlung von Impotenz beim Mann durch direktes Injizieren von Vasodilatator-Arzneimitteln in den Schwellkörper des Penis und den Harnröhrenschwellkörper unter Verwendung einer Spritze und einer oder mehrerer Injektionsnadeln. Im speziellen schlägt das Patent an Latorre die intracavernosale und intraspongiosale Injektion sympathomimetischer Amine, wie z. B. Nylidrinhydrochlorid, adrenergischer Blocker, wie z. B. Tolazolinhydrochlorid, und direkt wirkender Vasodilatatoren, wie z. B. Isoxsuprinhydrochlorid und Nicotinylalkohol, vor.
G. S. Brindley (Br. J. Pharmac. 87, 495-500 [1986]) zeigte, daß bestimmte glatte Muskel entspannende Arzneimittel, einschließlich von Phenoxybenzamin, Phentolamin, Thymoxamin, Imipramin, Verapamil, Papaverin und Naftidrofuryl eine Erektion hervorrufen, wenn sie unter Verwendung einer Injektionsnadel direkt in den Schwellkörper injiziert werden. Bei dieser Untersuchung wird festgestellt, daß die Injektion einer "angemessenen Dosis Phenoxybenzamin oder Papaverin eine nicht schwächer werdende Erektion folgt, die stundenlang anhält." Die Injektion anderer untersuchter Arzneimittel führte Erektionen herbei, die von etwa 11 min bis etwa 6,5 h anhielten. Zorgniotti et al.,J. Urol. 133,·39-41 (1985), haben gezeigt, daß die intracavernosale Injektion einer Kombination von Papaverin und Phentolamin zu einer Erektion bei ansonsten impotenten Männern führen kann. In ähnlicher Weise berichten Althofet al., J. Sex Marital Ther. 17(2), 101-112 (1991), daß die intracavernosale Injektion von Papaverinhydrochlorid und Phentolaminmesylat zu verbesserter erektiler Fähigkeit bei etwa 84% der Injektio nen erhaltenden Patienten führt. Bei dieser Studie betrug die Ausfallsquote jedoch 57 %, bei 26% der Patienten entwickelten sich fibrotische Knötchen, 30% der Patienten entwickelten anormale Leberfunktionswerte und bei 19% der Patienten kam es zu Quetschungen.
Andere Untersuchungen, die die intracavernosale Injektion von Arzneimitteln unter Verwendung von Injektionsnadeln zur Behandlung von Impotenz beschreiben, sind: Brindley, J. Physiol. 342, 24P (1983); Brindley, Br. J. Psychiatr. 143, 312-337 (1983); Virag, Lancet ii, 978 (1982); und Virag et al., Angiology 35, 79-87 (1984).
Intracavernosale Injektion kann zwar dazu dienen, Erektionen bei impotenten Männern herbeizuführen, die Technik weist jedoch zahlreiche Nachteile auf. Auf der Hand liegende Nachteile sind Schmerzen, Infektionsrisiko, Unbequemlichkeit und Beeinträchtigung der Spontaneität des Geschlechtsakts. Priapismus (langanhaltende und andere schmerzvolle Erektionen) scheint ebenfalls ein potentielles Problem beim Einsatz von Injektionsverfahren zu sein. Siehe z. B. Brindley (1986). Ein weiteres Problem, zu dem es in manchen Fällen intracavernosaler Injektion kommt, ist das Entstehen fibrotischer Läsionen im Penis. Siehe z. B. Corriere et al., J. Urol. 140, 615-617 (1988), und Larsen et al., J. Urol. 137, 292-293 (1987).
Phentolamin, dessen Fähigkeit zur Herbeiführung von Erektion bei intracavernosaler Injektion gezeigt worden ist, war ebenfalls Gegenstand oraler Verabreichung, um seine Wirkungen bei Männern mit nichtspezifischer erektiler Insuffizienz zu testen (Gwinup, Ann. Int. Med., 15. Juli 1988, 5.162-163). Bei dieser Untersuchung nahmen 16 Patienten entweder ein Placebo oder eine oral verabreichte 50 mg-Dosis Phentolamin ein. Bei 11 der 16 Patienten (einschließlich der mit Placebo behandelten Patienten) schwoll der Penis an, sie sprachen besser auf sexuelle Stimulation an und sie waren fähig, eine zum Eindringen in die Vagina ausreichende Erektion zu erreichen, nachdem 1,5 Stunden mit dem Versuch, Geschlechtsverkehr auszuüben, gewartet wurde.
Sonda et al., J. Sex & Marital Ther. 16(1), 15-21 (Jahr), berichten, daß Yohimbin-Einnahme bei 38% der behandelten Männer zu einer subjektiven Verbesserung der Erektionsfähigkeit führte, aber nur 5% der behandelten Männer berichten vollständige Zufriedenheit.
Von Interesse für den Hintergrund der Erfindung sind die Offenbarungen von Stanley et al., US-A-4.885.173, die Verfahren zur nichtinvasiven Verabreichung von Arzneimittel mit kardiovaskulärer oder renal-vaskulärer Wirkung unter Verwendung eines Lutschbonbons betrifft, mit dem, wie behauptet wird, die Arzneimittelabsorption durch die Schleimhautgewebe von Mund, Rachen und Speiseröhre erleichtert wird. Das Patent von Stanley et al. schlägt vor, daß eine große Anzahl durch Lutschbonbon verabreichter Arzneimittel die kardiovaskuläre Funktion verbessern können, einschließlich von Arzneimitteln, die direkte gefäßerweiterende Wirkungen aufweisen, Kalziumkanalblockern, β-adrenergischen Blockern, Serotoninrezeptorblockern, Anginablockern, anderen blutdrucksenkenden Mitteln, die Herzfunktion stimulierenden Mitteln und Mitteln, die renalvaskuläre Funktion verbessern.
Die US-A-5.059.603 an Rubin beschreibt die topische Verabreichung von Isoxsuprin und Koffein sowie Nitroglycerin und Koffein gemeinsam mit geeigneten Trägerverbindungen an den Penis zur Behandlung von Impotenz.
Die EP-A-0.357.581 offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung erektiler Dysfunktion, die eine lipophile Wirksubstanz in einem hydrophilen Vehikel dispergiert umfaßt, zur Verabreichung an die Harnröhre eines impotenten Mannes, um Erektion herbeizuführen.
Nach dem Stand der Technik besteht weiterhin Bedarf an einem wirksamen Mittel zur Modulierung der sexuellen Ansprechempfindlichkeit beim Menschen und insbesondere zur Erhöhung der Erektionsfähigkeit bei Männern, die an Impotenz leiden. Idealerweise wäre ein solches Mittel zweckmäßig und einfach zu verwenden, würde kein konstantes Dosierungsschema oder auch nur mehrere Dosen erfordern, um gewünschte Ergebnisse zu erzielen, wäre nicht-invasiv und würde eine rasche und vorhersehbare Kapazität zum Einsetzen der erektilen Funktion nach Wunsch und als Reaktion auf normale sexuelle Stimulation ermöglichen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung eines Arzneimittels mit Vasodilatator- Aktivität zur Herstellung eines Medikaments zur oralmukosalen, intranasalen oder rektalen Verabreichung zur Verbesserung der sexuellen Ansprechempfindlichkeit bei einem Menschen durch Verabreichung eines Vasodilatators an den Kreislauf in einer Menge vor, die bewirkt, daß der Blutstrom zu den Genitalien erhöht wird. Gemäß vorliegender Erfindung wird für die Verbesserung der sexuellen Ansprechempfindlichkeit beim Mann und bei der Frau nach Wunsch gesorgt, indem eine wirksame gefäßerweiternde Menge des Mittels auf einem Weg verabreicht wird, der aus der aus oralmukosaler, intranasaler und rektaler Verabreichung bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Zu den gefäßerweiternden Mitteln, die für die vorliegende Erfindung einsetzbar sind, gehört die aus Phentolaminmethylat, Phentolaminhydrochlorid, Phenoxybenzamin, organischen Nitraten (z. B. Nitroglycerin), Thymoxamin, Imipramin, Verapamil, Isoxsuprin, Naftidrofuryl, Tolazylin und Papaverin bestehende Gruppe, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Das zur Zeit bevorzugte Mittei ist Phentolaminmesylat. Der zur Zeit bevorzugte Verabreichungsweg ist der oralmukosale, insbesondere der bukkale.
Die vorliegende Erfindung betrifft im speziellen verbesserte Verfahren zur Behandlung von Impotenz beim Mann durch Verabreichung eines Vasodilatators in einer Menge, die ausreicht, den Blutstrom zum Penis zu verstärken, wobei Erektionsfähigkeit nach Wunsch ermöglicht wird, indem das Mittel auf einem Verabreichungsweg verabreicht wird, der aus der aus oralmukosaler, intranasaler und rektaler Verabreichung bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Vorzugsweise bewirkt die bei der praktischen Durchführung der Erfindung verwendete Menge an gefäßerweiterndem Mittel zur Behandlung von Impotenz beim Mann, daß die Erektionsfähigkeit innerhalb von 1 min bis 60 min nach der Verabreichung des Mittels verbessert wird.
Die Erfindung betrifft auch im speziellen Verfahren zum Modulieren der Erregungs- und Plateauphasen der sexuellen Ansprechempfindlichkeit der Frau nach Wunsch durch oralmukosale, intranasale oder rektale Verabreichung einer wirksamen Menge Vasodilatator.
Die Verfahren gemäß vorliegender Erfindung eignen sich dank der Fähigkeit, die sexuelle Ansprechempfindlichkeit sowohl beim Mann als auch bei der Frau zu modulieren, auch zur Vorbereitung auf den Geschlechtsverkehr.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Arzneimittels mit Vasodilatator-Aktivität zur Herstellung eines Medikaments zur oralmukosalen, intranasalen und rektalen Verabreichung zur Verbesserung der sexuellen Ansprechempfindlichkeit bei einem Menschen. Zu den Vasodilatator-Arzneimitteln, die sich zur Herstellung des Medikaments eignen, zählen Phentolaminmesylat, Phentolaminhydrochlorid, Phenoxybenzamin, organische Nitrate, Thymoxamin, Imipramin, Verapamil, Isoxsuprin, Naftidrofuryl, Tolazolin und Papaverin, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Aus der folgenden detaillierten Beschreibung der vorliegenden Erfindung, einschließlich der angeführten Beispiele und der beigefügten Ansprüche, werden zahlreiche andere Vorteile der vorliegenden Erfindung klar werden.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist ein grafische Darstellung der prozentuellen Änderung der arteriellen Blutgeschwindigkeit im Penis nach bukkaler Verabreichung einer 20 mg-Dosis Phentolaminmesylat.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG

Die sexuelle Ansprech-Reaktion sowohl beim Mann als auch bei der Frau wird durch ein komplexes Wechselspiel zwischen endokrinen, neurologischen und psychologischen Komponenten bestimmt, die sowohl beim Mann als auch bei der Frau zu bestimmten physiologischen und anatomischen Reaktionen führen.
Es gibt zwar offensichtliche Unterschiede in der sexuellen Ansprech-Reaktion zwischen Männern und Frauen, ein gemeinsamer Aspekt der sexuellen Reaktion ist jedoch die Erektionsreaktion. Die Erektionsreaktion sowohl bei Männern als auch bei Frauen ist das Ergebnis des Anschwellens der erigierbaren Gewebe der Genitalien mit Blut als Reaktion auf sexuelle Stimulierung (physische, psychische oder beide).
Das Gefäßsystem, welches das erigierbare Gewebe versorgt, ist bei Männern und Frauen ähnlich. Insbesondere stammt der arterielle Kreislauf zu den erigierbaren Geweben der Genitalien bei Männern und · Frauen von der Hüftschlagader, die von der Bauchschlagader abzweigt. Die Hüftschlagader gabelt sich in die innere und die äußere Hüftschlagader. Die innere Schamarterie geht aus der kleineren der beiden Endverzweigungen des vorderen Stamms der inneren Hüftschlagader hervor. Bei der Frau verzweigt sich die innere Schamarterie in die oberflächliche Dammarterie, die die Schamlippen versorgt. Die innere Schamarterie verzweigt sich ebenfalls in die Arterie des Bulbus, die die Bulbi vestibuli und das erigierbare Gewebe der Vagina versorgt. Die Arterie des Schwellkörpers, ein weiterer Zweig der inneren Schamarterie, versorgt den Schwellkörper der Klitoris. Wieder ein anderer Zweig der inneren Schamarterie ist die Arteria dorsalis clitoridis, die das Dorsum der Klitoris versorgt und im Glans und der die Klitoris umgebenden membranartigen Falte endet, die der Vorhaut beim Mann entspricht.
Beim Mann verzweigt sich die innere Schamarterie in die Dorsalarterie des Penis (die sich wiederum in einen linken und einen rechten Zweig verzweigt) und die Arterie des Schwellkörpers, die allesamt den Schwellkörper mit Blut versorgen. Die Dorsalarterie des Penis ist die Entsprechung der Arterie dorsalis clitoridis bei der Frau, während die Arterie des Schwellkörpers beim Mann der Arterie mit gleichem Namen bei der Frau entspricht.
Die Erektionsreaktion beim Mann wird durch das vegetative Nervensystem reguliert, das den Blutstrom zum Penis über die Wechselwirkung der peripheren Nerven steuert, die mit den arteriellen Gefäßen in und um den Schwellkörper in Verbindung stehen. Im nicht-erregten oder nicht-erigierten Zustand werden die den Schwellkörper versorgenden Arterien in einem relativ verengten Zustand gehalten, wodurch der Blutstrom zum Schwellkörper eingeschränkt wird. Im erregten Zustand jedoch entspannen sich die mit den Arterien in Verbindung stehenden glatten Muskel unter dem Einfluß von Catechinaminen, und der Blutstrom zum Schwellkörper nimmt stark zu, was zur Ausdehnung und Steifheit des Penis führt. Von Brindley, s. o. (1986), stammt die Hypothese, daß die Kontraktion glatter Muskel Ventile öffnet, durch die Blut aus dem Schwellkörper in die extracavernosalen Venen fließen kann. Nach Brindley (1986) schließen sich die Ventile, wenn sich die relevanten glatten Muskeln entspannen, wodurch venöses Herausfließen aus dem Schwellkörper verringert wird. Wenn es durch erhöhten arteriellen Blutstrom durch in den Schwellkörper begleitet ist, führt das zu einem Anschwellen des Schwellkörpers und einer Erektion.
Die sexuelle Reaktion bei Frauen vor dem Orgasmus kann in klar unterschiedene Phasen getrennt werden. Sowohl die Erregungsphase als auch die Plateau phase umfassen Gefäßerweiterung und Anschwellen (Vasocongestion) der Genitalien durch arterielles Blut auf analoge Weise zur Erektionsreaktion beim Mann.
Die Erregungsphase der sexuellen Reaktion bei der Frau ist durch Vasocongestion den Wänden der Vagina gekennzeichnet, die zur Transsudation von Vaginalsekret und Gleitendmachen der Vagina führt. Weiters dehnt sich das innerste Drittel der Vaginalhöhle aus, und der Muttermund und der Körper des Uterus richten sich auf. Das wird vom Flachwerden und Erhöhen der äußeren Schamlippen und einer Vergrößerung der Klitoris begleitet [Kolodny et al., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)].
Die Plateauphase folgt der Erregungsphase bei der sexuellen Reaktion der Frau und ist durch starke Vasocongestion im äußersten Drittel der Vagina gekennzeichnet, die eine Verengung der Öffnung der Vagina und ein Zurückziehen des Schafts und der Glans der Klitoris gegen die Schamfuge verursacht. Diese Reaktionen sind auch von einer deutlichen Vasocongestion der Schamlippen begleitet [Kolodny, s. o. (1979)].
Die vasokongestiven Aspekte der sexuellen Reaktion bei der Frau sind insofern nicht auf die Genitalien beschränkt, als es auch zu einem Anschwellen des Brustwarzenhofs kommt, manchmal in einem solchen Ausmaß, daß dadurch die vorhergehende Brustwarzen-Erektion verdeckt wird, die die Erregungsphase üblicherweise begleitet.
Das Versagen erektiler Reaktion beim Mann in einem solchen Ausmaß, daß Eindringen in die Vagina und Geschlechtsverkehr nicht erreicht werden können, wird als Impotenz bezeichnet. Impotenz hat zahlreiche mögliche Ursachen, die in mehrere allgemeine Kategorien unterteilt werden können. Endokrin verursachte Impotenz kann aus primärem Geschlechtsdrüsenversagen, fortgeschrittener Diabetes mellitus, Hypothyreose und als eine der sekundären Folgeerscheinungen von Hypophysenadenom, idiopatischer oder erworbener Unterfunktion der Geschlechtsdrüsen, Hyperprolactinemie und anderen endokrinen Anormalien resultieren.
Chronische systemische Erkrankungen, wie Zirrhose, chronisches Nierenversagen, bösartige Tumore und andere systemische Erkrankungen können ebenfalls Impotenz verursachen. Neurogene Impotenz, die im Zentralnervensystem entsteht, kann durch Schläfenlappenstörungen verursacht werden, die durch Trauma, Epilepsie, Neoplasmen und Schlaganfall, intramedulläre spinale Läsionen, Paraplegie und Entmarkungsstörungen verursacht werden. Neurogene Ursachen für Impotenz, die im peripheren Nervensystem auftreten, sind somatische oder autonome Neuropathien, Beckenneoplasmen, Granulome, Trauma und andere. Urologische Ursachen für Impotenz sind vollständige Prostatektomie, lokales Trauma, Neoplasmen, Penisinduration und andere.
Nicht weniger als die Hälfte der Fälle von Impotenz beim Mann hat möglicherweise psychische Ursachen, weil es keine leicht feststellbare organische Ursache für die Störung gibt. Selbst wenn der Impotenz eine organische Ursache zugrunde zu liegen scheint, können bei der Störung psychologische Faktoren eine Rolle spielen.
Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die Kreislaufaspekte der erektilen Reaktion unter Verwendung vasoaktiver Mittel zu modifizieren, die dem Kreislauf auf einem Weg verabreicht werden, der aus der aus oralmukosaler, intranasaler und rektaler Verabreichung bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Bei der praktischen Umsetzung der vorliegenden Erfindung kann ausgehend von ihrer gezeigten systemischen Wirksamkeit als Vasodilatatoren eine Anzahl vasoaktiver Mittel eingesetzt werden. Zu den nützlichen gefäßerweiternden Mitteln gehören jene, die allgemein als α-adrenergische Antagonisten klassifiziert werden, sympathomimetische Amine und jene Mittel, die direkte Entspannung glatter Gefäßmuskel bewirken. Beispiele für α-adrenergische Antagonisten sind Phentolaminhydrochlorid, Phentolaminmesylat, Phenoxybenzamin, Tolazolin, Dibenamin und andere. Phentolaminmesylat ist ein bevorzugter α-adrenergisches Vasodilatator zur Verwendung bei der praktischen Umsetzung der vorliegenden Erfindung. Ein exemplarisches sympathomimetisches Amin, das zur Verwendung beim Verfahren gemäß vorliegender Erfindung in Betracht gezogen wird, ist Nylidrin, und die Verwendung anderer sympathomimetischer Amine, die gefäßerweiternde Aktivität aufweisen, wird ebenfalls in Betracht gezogen.
Nicotinsäure (oder Nicotinylalkohol) weist direkte gefäßerweiternde Wirkung auf, die für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich ist. Ebenfalls in Betracht gezogen wird die Verwendung von Papaverin, eines nichtspezifischen Entspannungsmittels für glatte Muskel, das gefäßerweiternde Wirkung aufweist und einge setzt worden ist, um Impotenz beim Mann durch direkte Injektion in den Schwellkörper entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, wie Phentolamin, zu behandeln. Organische Nitrate, wie z. B. Nitroglycerin und Amylnitrat, weisen dank ihrer Fähigkeit, glatte Gefäßmuskel zu entspannen, ausgeprägte Vasodilatator-Aktivität auf und werden dadurch zur Verwendung gemäß vorliegender Erfindung in Betracht gezogen. Zu anderen vasoaktiven Arzneimitteln, die bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, zählen, ohne Einschränkung, Thymoxamin, Imipramin, Verapamil, Naftidrofuryl und Isoxsuprin.
Bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung werden vasoaktive Mittel auf oralmukosalem, intranasalem oder rektalem Verabreichungsweg verabreicht, so daß das Mittel im Blutkreislauf zum Wirkungsort befördert wird, bevor es in den Portalkreislauf eintritt, wodurch die nachstehende "First-pass"-Wirkung vermieden wird:
Die orale Verabreichung eines Arzneimittels bei dem Versuch, die Abgabe an eine spezifische Stelle innerhalb des Kreislaufs zu bewirken, kann mehrere Nachteile haben. Zunächst wird die Arzneimittelabsorption durch die gastrointestinale Durchgangszeit begrenzt, weshalb das rasche Einsetzen der Arzneimittelwirkung begrenzt sein kann. Zweitens kann das Arzneimittel (beispielsweise durch Hydrolyse) in Umgebung mit niedrigem pH im Magen oder durch andere chemische oder biochemische Wechselwirkungen in den Eingeweiden inaktiviert werden. Drittens wird ein oral eingenommenes Arzneimittel, wenn es die Eingeweide erreicht, in den Portalkreislauf absorbiert und an die Leber abgegeben, wo es verdaut und inaktiviert werden kann. Hepatische Inaktivierung nach der Absorption eines Arzneimittels aus dem Magen-Darm-Trakt wird als "First-pass"-Effekt oder "präsystemische" Eliminierung bezeichnet und bewirkt gemeinsam mit geringer Absorption und langsamen Durchgangszeiten durch den Magen-Darm- Trakt, daß größere orale Arzneimitteldosen erforderlich sind, als das bei anderen Verabreichungswegen der Fall ist. Das kann wiederum Verzögerungen beim Einsetzen des therapeutischen Wirkung eines Arzneimittels verursachen. [Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing Co., New York, N. Y. (1975)].
Durch oralmukosale, intranasale und rektale Verabreichungswege von Vasodilatatoren gemäß vorliegender Erfindung wird der First-pass-Effekt vermieden, was die Verabreichung des Vasodilatators kurz vor dem geplanten Beginn des Geschlechtsverkehrs ("nach Wunsch") ermöglicht und die Notwendigkeit zur wiederholten Verabreichung des Arzneimittels beseitigt. Verfahren gemäß vorliegender Erfindung sind daher zweckmäßiger und tragen dazu bei, die Nebenwirkungen zu minimieren, die als Ergebnis der kontinuierlichen oder täglichen Verabreichung der Arzneimittel entstehen. Außerdem ermöglichen die Verfahren gemäß vorliegender Erfindung eine größere Spontaneität bei der sexuellen Aktivität als sie durch Verfahren wie intracavernosale Injektion von Vasodilatatoren ermöglicht werden.
Formulierungen, mit denen oralmukosale Abgabe von Vasodilatatoren gemäß vorliegender Erfindung bewirkt wird, sind nach dem Stand der Technik bekannt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist mit "oralmukosale Abgabe" allgemein die Abgabe des Arzneimittels and die orale oder pharyngeale Schleimhaut gemeint, und sie umfaßt bukkale Abgabe, sublinguale Abgabe und die Abgabe an die pharyngeale Schleimhaut, nicht aber an den Magen. Bukkale Abgabe kann durch die Herstellung einer Tablette oder Pastille erreicht werden, die beispielsweise gepreßte Lactose und eine wirksame Menge eines oder mehrerer Vasodilatatoren umfaßt. Andere geeignete Tabletten-Zusammensetzungen umfassen (sind aber nicht beschränkt darauf) eine Kombination aus einer wirksamen Dosis eines Vasodilatators und Trägersubstanzen, Tablettenbindungs-Verbindungen und Geschmacksstoffe, wie die in der US-A-3.943.246 an Stürmer beschriebenen. Vasoaktive Mittel können auch mit einer Vielzahl pharmazeutischer Exzipienten verbunden werden, einschließlich von Bindemitteln, wie z. B. Gelatine und/oder Maisstärke, oder pharmazeutisch annehmbarer Gummis, wie z. B. Tragantgummi. Vasoaktive Mittel können auch in einem harten Bonbon (das im Mund auflösen kann) oder in einem Kaugummi kombiniert werden, um für bukkale oder sublinguale Abgabe an die Mundschleimhaut zu sorgen.
Vasodilatatoren können auch durch Imprägnieren/Tränken eines Filterpapierstreifens oder einer Filterpapierscheibe mit einer wirksamen Menge eines Vasodilatators oralmukosal verabreicht werden. Der Filterpapierstreifen oder die Filterpapierscheibe kann dann zur Abgabe an die Gefäße der Genitalien zwischen die Wange und das Zahnfleisch gelegt werden (bukkal), ohne daß First-pass-Wirkungen auftreten. Andere oralmukosale Abgabesysteme, wie z. B. Lutschbonbons (wie in der US-A-4.885.173 an Stanley beschrieben) sind nach dem Stand der Technik bekannt, und es wird erwartet, daß sie für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind.
Gefäßerweiternde Mittel zur Verwendung bei oralmukosaler, intranasaler oder rektaler Abgabe können nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, chemisch modifiziert werden, um ihre Lipidlöslichkeit und somit ihre Fähigkeit zum Eindringen in Haut- oder Schleimhautoberflächen zu verbessern.
Stuhlzäpfchen sind in der praktischen Durchführung der Erfindung zur Verabreichung auf einem Weg, mit dem die "First-pass"-Wirkung umgangen wird, ebenfalls nützlich. Beispiele für Zäpfchen umfassen ein gefäßerweiterndes Arzneimittel, das mit Glycerin, Glycerinmonopalmitat, Glycerol, Monostearat, hydriertem Palmkernöl und Fettsäuren kombiniert ist. Eine weitere exemplarische Zäpfchenformulierung umfaßt Ascorbylpalmitat, Siliziumdioxid, Weißwachs und Kakaobutter in Kombination mit einer wirksamen Menge eines gefäßerweiternden Arzneimittels.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Nasensprays zur Verabreichung der Vasodilatatoren. Beispiele für Nasenspray-Formulierungen umfassen eine Lösung aus gefäßerweiterndem Arzneimittel in physiologischer Salzlösung oder anderen pharmazeutisch geeigneten Trägerflüssigkeiten. Nasenspray-Druckpumpen sind nach dem Stand der Technik ebenfalls bekannt und können so kalibriert werden, daß sie eine vorbestimmte Dosis der Vasodilatatorlösung abgeben.
Die nachstehend angeführten Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen und den Schutzumfang der Erfindung, wie in den beiliegenden Ansprüchen angeführt, nicht einschränken.
Beispiel 1 beschreibt die Wirkung von oralmukosal verabreichtem Phentolaminmesylat auf die Arteriengeschwindigkeit im Penis. Die Beispiele 2 und 3 beschreiben die Wirkung von bukkal verabreichtem Phentolaminmesylat auf die Erektionsfähigkeit impotenter Männer. Beispiel 4 beschreibt die Wirkung einer Vielzahl von Vasodilatatoren bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung. Beispiel 5 betrifft die praktische Umsetzung der vorliegenden Erfindung zur Modulation der Erektionsreaktion bei Frauen.

BEISPIEL 1

WIRKUNG ORALMUKOSALER VERABREICHUNG VON PHENTOLAMINMESYLAT AUF DIE ARTERIELLE GESCHWINDIGKEIT IM PENIS

Um zu beurteilen, ob bukkal verabreichtes Phentolaminmesylat den arteriellen Blutstrom im Penis ändern kann oder nicht, wurde die arterielle Geschwindigkeit im Penis mit Doppler-Ultraschall-Geschwindigkeitsmessung unter Einsatz eines Diasonics 400 DRF (Diasonics, Milpitas, CA, USA) nahe der Basis des rechten Zweigs der Dorsalarterie des Penis gemessen. Die Einstellungen, der Einfall des Dopplerstrahls und die Winkelkorrektur wurden so beibehalten, daß bei jeder Versuchsperson maximale Geschwindigkeitsablesungen erzielt wurden. Die Dorsalarterie wurde für die Messung gewählt, weil sie leichter zugänglich war als die Arterie des Schwellkörpers.
Die Geschwindigkeiten wurden vor der transmukosalen (bukkalen) Verabreichung von Phentolaminmesylat (20 mg) und 5, 15, 45 und 60 min nach der Verabreichung des Arzneimittels gemessen. Die mittlere Anfangsgeschwindigkeit betrug 10,4 cm/s. Die in Fig. 1 gezeigten Daten zeigen die prozentuelle Zunahme der Arteriengeschwindigkeit im Penis über der Zeit nach der Verabreichung von Phentolaminmesylat und stellen das Mittel von Dreifach-Ablesungen an 6 impotenten Versuchspersonen dar.
Die Ergebnisse zeigen, daß innerhalb von 5 min. nachdem die Tablette zwischen die Wange und das Zahnfleisch gelegt worden war, die arterielle Geschwindigkeit gegenüber der Grundliniengeschwindigkeit um mehr als 50% anstieg. Innerhalb von 25 min erreichte die arterielle Geschwindigkeit einen Peak von mehr als 100 0/ über der Grundliniengeschwindigkeit, woraufhin die Geschwindigkeit zu fallen begann und nach 1 h das Niveau von vor der Behandlung erreichte. Somit zeigt sich, daß bukkale Verabreichung von 20 mg Phentolaminmesylat ein geeignetes Mittel zur raschen Änderung des arteriellen Blutstroms im Penis darstellt.

BEISPIEL 2

WIRKUNG DER ORALMUKOSALEN (BUKKALEN) VERABREICHUNG VON PHENTOLAMINMESYLAT AUF DIE EREKTIONSFÄHIGKEIT BEIM MANN

Die Tatsache, daß die bukkale Verabreichung von 20 mg Phentolaminmesylat, wie in Beispiel 1, zu einem raschen Anstieg der Arteriengeschwindigkeit im Penis führt, spricht für die Nützlichkeit dieses Verabreichungswegs von Vasodilatatoren für die Verbesserung der Erektionsfähigkeit bei impotenten Männern. Somit wurden daher Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkung der transmukosalen Verabreichung von Phentolaminmesylat auf die Erektionsfähigkeit bei impotenten Männern zu bestimmen.
Alle Patienten, die an der Studie teilnahmen, klagten über eine erektile Dysfunktion, die entweder das Eindringen in die Vagina verhinderte, oder durch die Unfähigkeit gekennzeichnet war, nach dem Eindringen in die Vagina eine Erektion ohne Ejakulation aufrecht zu erhalten. Die Dauer der Impotenz lag bei dieser Patientenpopulation im Bereich von 0,5 Jahren bis 35 Jahren, und die mittlere Dauer betrug 3,4 Jahre.
Vor der Verabreichung von Phentolaminmesylat oder Placebo wurde die Fallgeschichte aufgenommen, eine Genitaluntersuchung durchgeführt und der Gefäßstatus im Penis ermittelt. Der Gefäßstatus wurde ermittelt, indem der systolische Schließdruck am Arm und am Penis gemessen und ein Penis-Arm-Index (PBI) errechnet wurde. Der PBI wurde berechnet, indem der systolische Druck am Penis durch den systolischen Druck am Arm dividiert wurde. Die plethysmographischen Scheitelzeiten (CT) wurden mit einem Penilab IV Plethysmographen (Parkes, Aloha WA) gemessen. Die Scheitelzeit ist die Zeit in Sekunden vom Tal der Penis-Blutdruckkurve zum nächsten Peak. Der normale Bereich von Scheitelzeiten beträgt von etwa 1 s bis etwa 1,8 s. Ein PBI von > 0,9 wird als normal betrachtet, während ein PBI von < 0,6 Gefäßinsuffizienz anzeigt.
Für den Zweck der vorliegenden Untersuchung wurden die Patienten als normale Vaskularität aufweisend identifiziert, wenn sowohl PBI als auch CT im normalen Bereich lagen. Patienten, bei denen sowohl CT als auch PBI im anormalen Bereich lagen, wurden als solche mit ausgeprägter Gefäßinsuffizienz identifiziert. Patienten, bei denen ein Parameter im anormalen Bereich lag, wurden als solche mit mäßiger Gefäßinsuffizienz identifiziert.
Das Alter und die Diagnose waren im allgemeinen kein Faktor für die Teilnahme an der Untersuchung, obwohl Patienten mit extremem Alter oder schwerwiegender Penis- Gefäßinsuffizienz ausgeschlossen wurden. Patienten mit Gefäß- oder nichtspezifischen Ursachen für Impotenz wurden zum Versuch zugelassen, ebenso wie Patienten mit Diabetes mellitus. Das Mittlere Alter der Patienten war 57,5 Jahre (Bereich: 25 bis 74 Jahre).
Um die Wirkung von Phentolaminmesylat auf die Erektionsfähigkeit zu testen, wurde ein einzelner Blindversuch durchgeführt. Jedem Patienten wurden zwei Tabletten verabreicht: eine Placebo-Tablette, die Lactose allein enthielt, und eine zweite Lactose- Tablette, die 20 mg Phentolaminmesylat enthielt.
Die Patienten wurden gebeten, 10 bis 20 min vor dem beabsichtigten Koitus eine Tablette zwischen die Wange und das Zahnfleisch (bukkal) einzulegen. Die bukkale Verabreichung wurde als Paradigma der transmukosalen Abgabe eingesetzt, die, wie alle Abgabewege, die bei der praktischen Durchführung der Erfindung nützlich sind, dazu führt, daß das Arzneimittel das Gefäßsystem des Ziels (der Genitalien) erreicht, bevor es durch die Leber gelangt. Einen oder mehrere Tage nach der Einnahme der ersten Tablette wiederholten die Patienten den Vorgang mit der zweiten Tablette. Den Patienten wurde empfohlen, die Tabletten nicht zu schlucken und vor der Verwendung der Tabletten keinen Alkohol zu konsumieren, und sie wurden darüber informiert, daß ohne sexuelle Stimulierung keine Erektion zu erwarten sei.
Den Patienten wurde gesagt, daß beide Tabletten Wirkung zeigen können und sie wurden angewiesen, die Ergebnisse klassifiziert als Erektion und Eindringen in die Vagina, teilweise Erektion oder Versagen, eine ausreichende Erektion zum Eindringen in die Vagina aufrechtzuerhalten, zu berichten. Die Patienten sollten auch über Nebenwirkungen berichten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden in Tabelle 1 dargestellt, die das Alter, den Gefäßstatus und die Wirkung von Phentolaminmesylat auf die Erektionsfähigkeit bei impotenten Männern zeigt. In den rechten Spalten von Tabelle 1 bezeichnet die Zahl 1 Erektion und Eindringen in die Vagina, 2 das Versagen, eine Erektion zu erreichen, und 3 eine teilweise Erektion. TABELLE 1 GEFÄSSSTATUS UND WIRKUNGEN DER BUKKALEN VERABREICHUNG VON PHENTOLAMIN AUF DIE PENISEREKTIONSFÄHIGKEIT BEI IMPOTENTEN MÄNNERN Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
Die Daten in Tabelle 1 veranschaulichen, daß die bukkale Verabreichung von 20 mg Phentolaminmesylat zu einer verbesserten Erektionsfähigkeit innerhalb von 10 min bis 20 min nach der bukkalen Verabreichung des Arzneimittels führt. Die Reaktion war durch verbesserte Erektionsfähigkeit nach sexuelle Stimulierung gekennzeichnet, und daher war die Reaktion der normalen sexuellen Reaktion bei Männern sehr ähnlich. Die Tatsache, daß die Wirkung des Arzneimittels innerhalb von 10 bis 20 min nach einer einzelnen Verabreichung auftrat, kann insofern als Reaktion "nach Wunsch" gekennzeichnet werden, als keine Mehrfachdosen und/oder lange Wartezeiten vor dem Einsetzen der verbesserten Erektionsfähigkeit erforderlich waren. Der rasche Anstieg der Arteriengeschwindigkeit im Penis innerhalb von 5 min nach der Verabreichung von Phentolaminmesylat (wie in Beispiel 1 angegeben) weist darauf hin, daß verbesserte Erektionsfähigkeit tatsächlich weniger als 10 min nach der Verabreichung auftreten kann. Der "nach Wunsch"-Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens ermöglicht ein natürlicheres und spontaneres Herangehen an den Geschlechtsverkehr und macht Mehrfachdosen überflüssig und reduziert daher die Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen. Obwohl in der vorliegenden Untersuchung eine 20 mg-Dosis Phentolaminmesylat eingesetzt wurde, liegen Dosen von etwa 5 mg bis etwa 80 mg Phentolaminmesylat im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung, da das individuelle Ansprechen auf das Arzneimittel beispielsweise aufgrund des Gesamtkörpergewichts und des Grads an Gefäßinsuffizienz variieren kann.
Die in Tabelle 1 angeführten Daten wurden weiter analysiert, um zu ermitteln, ob der Gefäßstatus der Patienten einen Vorhersagewert für die Wirksamkeit von Phentolaminmesylat bei der Verbesserung der Erektionsfähigkeit bei impotenten Patienten hat. Die Analyse zeigte, daß von insgesamt 16 Patienten mit normalem Gefäßstatus 7 erfolgreich mit Phentolaminmesylat behandelt wurden, 6 nicht ansprachen und 3 teilweise Erektion erreichten. Von den 49 Patienten mit Gefäßinsuffizienz wurde bei 15 erfolgreich eine Erektion erreicht, die für das Eindringen in die Vagina ausreicht, während 29 versagten. 5 Patienten mit Gefäßinsuffizienz erreichten teilweise Erektion. Die bei dieser Untersuchung festgestellten Nebenwirkungen waren nicht sehr häufig und umfassen eine ver stopfte Nase (6%), Mattigkeit oder Schwindelgefühl (2, 3%) (durch 10 bis 15-minütiges Hinlegen beseitigt) und Übergeben (0,05%).

BEISPIEL 3

WIRKUNG VON BUKKALEM PHENTOLAMINMESYLAT AUF(?) IMPOTENZ MIT VERSCHIEDENEN URSACHEN

Eine weiterer einzelner Blindversuch wurde an Männern durchgeführt, die erektile Dysfunktion mit unterschiedlichen Ursachen aufwiesen, um die Wirksamkeit bukkal verabreichten Phentolamins bei der Verbesserung der erektilen Dysfunktion weiter zu bewerten.
Einer gemischten Männerpopulation mit erektiler Dysfunktion mit unterschiedlichen Ursachen wurden 3 mit 20 mg Phentolaminmesylat getränkte Filterpapierstreifen und 3 Placebo-Streifen verabreicht. Den Patienten wurde nicht gesagt, welche Streifen das Arzneimittel enthielten und welche Streifen Placebos waren. Die Patienten wurden angewiesen, 10 bis 20 min vor dem Versuch, eine Erektion zu erreichen, einen Filterpapierstreifen zwischen die Wange und das Zahnfleisch zu legen. Die Behandlung wurde als erfolgreich betrachtet, wenn eine zum Eindringen in die Vagina ausreichende Erektion erreicht wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2

TABELLE 2 (Fortsetzung)

* Bevor sie an dieser Studie teilnahmen, waren die Patienten Nr. 7 bis 11 Teil eines Programms der intracavernosalen Eigeninjektion unter Verwendung von 20 ug PGE-1 mit vollkommener Wirksamkeit. Diese Patienten litten auch an schwerer Kreislauferkrankung
1 = Erektion und Eindringen in die Vagina
2 = keine für das Eindringen in die Vagina ausreichende Erektion
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß bukkal verabreichtes Phentolaminmesylat (20 mg) die Erektionsfähigkeit bei 36% der berichtenden Patienten verbesserte (wobei insgesamt zwei auf Placebo ansprechende Patienten ausgeschlossen wurden). Die Ergebnisse waren bei Patienten mit einer Diagnose psychogener Impotenz am stärksten ausgeprägt, wobei 5 von 5 berichtenden Patienten eine für das Eindringen in die Vagina ausreichende Erektion erreichten. Bei jenen Patienten mit einer Diagnose arteriogener Impotenz wiesen 3 von 7 Patienten verbesserte Erektionsfähigkeit auf, während einer dieser Patienten auch auf Placebo ansprach. 2 von 3 Patienten, bei denen kombinierte arteriogene/psychogene Impotenz diagnostiziert wurde, weisen verbesserte Erektionsfähigkeit auf, wobei einer dieser Patienten auch auf Placebo ansprach. Von den 5 Patienten, bei denen Eigeninjektion von PGE-1 vollkommene Wirksamkeit gezeigt hatte, wies keiner eine Verbesserung der Erektionsfähigkeit durch bukkal verabreichtes Phentolaminmesylat auf.
Diese Ergebnissen weisen, wenn sie mit den in Beispiel 2 angeführten verglichen werden, darauf hin, daß Vasodilatatoren wie Phentolaminmesylat, wenn sie auf einem Verabreichungsweg verabreicht werden, mit dem die "First-pass"-Wirkung vermieden wird, das Einsetzen der Erektionsfähigkeit bei einem beträchtlichen Prozentsatz impotenter Männer und im speziellen bei Männern mit psychogener, arteriogener oder kombinierter psychogener/arteriogener Impotenz verbessern, wobei die Subpopulation von Patienten die Mehrzahl der Fälle von Impotenz beim Mann umfaßt.
Die vorliegende Erfindung dient nicht nur zur Behandlung von Impotenz beim Mann, sondern auch dafür, die Erektionsfähigkeit von nicht impotenten Männern zu verbessern. Es ist bekannt, daß sich die Erektionsfähigkeit von Männern mit dem Alter ändert. Eine Auswirkung dieses Abnehmens der Erektionsfähigkeit besteht darin, daß der Reaktionswinkel den die dorsale Oberfläche des erigierten Penis mit dem Bauch einschließt (der Erektionswinkel) mit dem Alter größer wird. Das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung stellt ein Mittel dar, um die Erektionsfähigkeit nicht impotenter Männer zu verbessern, indem sie den Blutstrom zum Penis erhöht und dadurch den Erektionswinkel minimiert.
Es sollte auch angemerkt werden, daß mit Phentolaminmesylat getränkte Filterstreifen ihre Wirksamkeit nach einigen Monaten der Lagerung bei Raumtemperatur in einem Papierbeutel verlieren.

BEISPIEL 4

VASOAKTIVE MITTEL, DIE ZUM MODULIEREN DER SEXUELLEN REAKTION BEIM MENSCHEN NÜTZLICH SIND

Bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung können ausgehend von ihrer gezeigten Wirksamkeit als Vasodilatatoren eine Reihe anderer vasoaktiver Mittel eingesetzt werden. Zu den nützlichen gefäßerweiternden Arzneimitteln gehören jene, die allgemein als α-adrenergische Antagonisten, sympathomimetische Amine und jene Mittel klassifiziert werden, die direkte Entspannung glatter Gefäßmuskel bewirken.
Beispiele für α-adrenergische Antagonisten sind Phentolaminhydrochlorid, Phentolaminmesylat, Phenoxybenzamin, Tolazolin, Dibenamin und andere. Phentolaminmesylat wird für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Ein beispielhaftes sympathomimetisches Amin, das zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren in Betracht gezogen wird, ist Nylidrin, obwohl die Erfindung auch andere sympathomimetische Amine umfaßt, die gefäßerweiternde Wirkung aufweisen.
Nicotinsäure (oder Nicotinylalkohol) weist direkte gefäßerweiterende Aktivität auf, was für die Praxis der vorliegenden Erfindung nützlich ist. Papaverin ist ebenfalls ein nicht spezifischer Entspanner für glatte Muskel, der gefäßerweiternde Wirkung aufweist, und ist eingesetzt worden, um Impotenz beim Mann durch direkte Injektion in den Schwellkörper, entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, wie Phentolamin, zu behandeln.
Organische Nitrate, wie z. B. Nitroglycerin und Amylnitrat, weisen aufgrund ihrer Fähigkeit, glatte Gefäßmuskel zu entspannen, ebenfalls ausgeprägte gefäßerweiterende Wirkung auf. Andere vasoaktive Arzneimittel zur Verwendung bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung sind Thymoxamin, Imipramin, Verapamil, Naftidrofuryl, Isoxsuprin und andere, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
In der Praxis der vorliegenden Erfindung werden diese vasoaktiven Mittel durch transmukosale, transdermale oder rektale Verabreichungswege verabreicht, so daß das Mittel seinen Wirkungsort erreicht, bevor es in den Portalkreislauf eintritt, wodurch der "First- pass"-Effekt vermieden wird.
Geeignete Dosen jedes vasoaktiven Mittels für jeden Verabreichungsweg sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung leicht zu bestimmen. Zur Veranschaulichung kann ein Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung als Ausgangspunkt für die Bestimmung der geeigneten Dosis eines jeden der gefäßerweiternden Mittel gemäß vorliegender Erfindung die übliche veröffentlichte Dosis des Vasodilatators verwenden. Die üblichen oralen Dosen für im Handel erhältliche Vasodilatatoren sind im von Medical Economic Data, Montvale, New Jersey, USA, veröffentlichten Physician's Desk Reference und in der verfügbaren medizinischen Literatur zu finden.
Beispielsweise ist das orale Papaverinhydrochlorid Pavabid® von Marion Merrell Dow erhältlich und wird normalerweise in 150 mg alle 12 h verabreicht, um gefäßerweiternde Wirkungen zu erzielen.
Die orale Dosis des von Searle erhältlichen Calon® (Verapamilhydrochlorid) wird durch Titrieren des einzelnen Patienten mit 120 mg bis etwa 240 mg Arzneimittel alle 12 h ermittelt, wobei die spezifische Dosis von der Reaktion des einzelnen Patienten auf das Arzneimittel abhängt.
Als Daytohimbin® (Dayton Pharmaceuticals), Yocon® (Palisades Pharmaceuticals) und Yohimex® (Kramer) erhältliches Yohimbin wird in allen diesen Fällen oral als 5,4 mg dreimal täglich verabreicht.
Imipraminhydrochlorid ist als Tofranil® von Geigy erhältlich und wird oral viermal täglich in einer Gesamtdosis, die zwischen 50 mg und etwa 150 mg pro Tag liegt, verabreicht.
Imipraminpamoat, das ebenfalls von Geigy erhältlich ist, wird in oralen Erhaltungsdosen von 150 mg/Tag verabreicht.
Unter Verwendung der festgelegten oralen Dosen als Ausgangspunkte kann die optimale Dosierung für den spezifischen Verabreichungsweg ermittelt werden, indem der arterielle Grundlinien-Blutstrom im Genitalkreislauf des Patienten vor der Verabreichung des Arzneimittels unter Verwendung eines Doppler-Ultraschall-Geschwindigkeitsmessers gemessen wird, wie in Beispiel 1 beschrieben. Andere Verfahren, wie Thermographie, Plethysmographie, radiometrische oder szintigraphische Verfahren sowie andere Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, können ebenfalls eingesetzt werden, um den Blutstrom in den Genitalien zu bewerten. Nachdem der Grundlinien- Blutstrom ermittelt worden ist, können verschiedene Dosierungen der jeweiligen Vasodilatatoren auf den Verabreichungswegen verabreicht werden, die im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegen, und ihre Wirkung auf den Blutstrom können gemessen werden. Das Ausmaß der Zunahme des Blutstroms, die notwendig ist, um die sexuelle Reaktion bei Menschen zu modulieren oder zu erhöhen, kann von Individuum zu Individuum variieren, läßt sich aber leicht ermitteln, wie nachstehend beschrieben. Außerdem können einzelne Patienten mit verschiedenen Dosierungen der jeweiligen Vasodilatatoren titriert werden, bis die optimale Dosis ermittelt ist.
Untersuchungen des Gefäßstroms können auch mit Beurteilungen der sexuellen Ansprechempfindlichkeit gekoppelt werden, wie durch die Verbesserung der Erektionsfähigkeit als Reaktion auf sexuelle Stimulierung gezeigt.

BEISPIEL 5

MODULATION DER SEXUELLEN REAKTION BEI DER FRAU

Wie oben erörtert, gibt es augenfällige Parallelen zwischen der Gefäßanatomie der männlichen und weiblichen Genitalien und bei der Erektionsreaktion, die durch dieses Gefäßsystem erleichtert wird. Sowohl beim Mann als auch bei der Frau tritt Erektionsreaktion auf, wenn unter physischer oder psychologischer Stimulierung der Blutstrom zu den Genitalien dank der Entspannung glatter Muskel in den die Genitalien versorgenden Arterien zunimmt.
Die Verfahren gemäß vorliegender Erfindung können eingesetzt werden, um die Erektionsreaktion bei Frauen zu verbessern oder zu verstärken, deren sexuelle Reaktion beeinträchtigt ist, was in der verringerten Fähigkeit zum ausreichenden Gleitendmachen der Vagina zur Erleichterung des problemlosen Eindringens des Penis oder durch andere Symptome einer beeinträchtigten sexuellen Ansprechempfindlichkeit, die mit der erektilen Reaktion in Zusammenhang gebracht werden können, seinen Niederschlag findet.
Wie im Fall der sexuellen Reaktion beim Mann können die Verfahren gemäß vorliegender Erfindung, wenn kein klinisch diagnostizierte Dysfunktion der Erektionsreaktion bei der Frau vorliegt, eingesetzt werden, um die normale sexuelle Reaktion bei der Frau zu verstärken. Der "nach Wunsch"-Aspekt der vorliegenden Erfindung ermöglicht ein rascheres Ansprechen auf sexuelle Stimulierung zusammen mit verstärktem Empfinden, das mit den Erregungs- und Plateauphasen der sexuellen Reaktion bei der Frau durch den erhöhten Blutstrom zu den Geweben verbunden sind.
In der Praxis erfolgt die Verstärkung der sexuellen Reaktion bei der Frau unter Einsatz der Verfahren gemäß vorliegender Erfindung weitgehend auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben.
Eine wirksame gefäßerweiterende Dosis eines Vasodilatators wird einer Frau auf oralmukosalem, intranasalem oder rektalem Verabreichungsweg verabreicht. Die geeignete Dosis des jeweiligen Vasodilatators kann unter Einsatz von in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren leicht ermittelt werden. Die Reaktion bei der Frau kann unter Einsatz von Verfahren gemessen werden, die von W. H. Masters und V. E. Johnson, Human Sexual Response, Little, Brown, und Co., Boston (1966), beschrieben werden, das durch Verweis hierin eingeschlossen ist. Verfahren zum Messen des Blutstroms, einschließlich der Doppler-Ultraschall-Geschwindigkeitsmessung, Thermographie, beispielsweise unter Verwendung eines isotheren Blutstromwandlers, radioszintigraphische Verfahren, Photoplethysmographie, können ebenso eingesetzt werden wie andere nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren. Außerdem kann das Messen der Kontraktion des distalen Drittels der Vagina als Charakteristikum für die Plateauphase der sexuellen Reaktion bei der Frau unter Einsatz von Verfahren und Geräten erfolgen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, einschließlich (aber nicht darauf beschränkt) von Drehungsmeßgeräten oder anderen Vorrichtungen zum Messen der Muskelkontraktion oder Muskelanspannung.
Außerdem kann die erhöhte sexuelle Reaktion auf subjektivere Weise einfach dadurch gemessen werden, indem die weibliche Versuchsperson gebeten wird, etwaige Empfindungsänderungen zu beschreiben, die durch die Verabreichung des Vasodilatators durch die Verfahren gemäß vorliegender Erfindung herbeigeführt werden. Geeignete Placebovergleiche sollten ebenfalls durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob die Wirkung direkt auf die Verabreichung des Vasodilatators zurückzuführen ist oder nicht.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegende Erfindung umfaßt die bukkale Verabreichung von etwa 5 mg bis etwa 80 mg Phentolaminmesylat etwa 1 min bis etwa 1 h vor dem und als Vorbereitung auf den Geschlechtsverkehr. Es können aber auch alle anderen Verabreichungswege eines beliebigen der Vasodilatatoren eingesetzt werden, die im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegen.

Claims

1. Verwendung eines Arzneimittels mit Vasodilator-Aktivität zur Herstellung eines Medikaments zur oralmukosalen, intranasalen oder rektalen Verabreichung, um die sexuelle Ansprechempfindlichkeit beim Menschen, falls erforderlich, zu verbessern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phentolaminmesylat, Phentolaminhydrochlorid, Phenoxybenzamin, Nitroglycerin, Thymoxamin, Imipramin, Verapamil, Isoxsuprin, Naftidrofuryl, Tolazolin und Papaverin besteht.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Mensch ein Mann ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Mensch eine Frau ist.

5. Verwendung eines Arzneimittels, das Phentolaminmesylat umfaßt, zur Herstellung eines Medikaments zur oralmukosalen Verabreichung, um Impotenz beim Mann zu behandeln.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Medikament in Tablettenform vorliegt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin jede Tablette 5 mg bis 80 mg Phentolaminmesylat enthält.

8. Verwendung nach Anspruch 5, worin die sexuelle Ansprechempfindlichkeit innerhalb von 1 min bis 60 min nach der Verabreichung des Medikaments verbessert wird.

9. Verwendung nach Anspruch 8, worin die sexuelle Ansprechempfindlichkeit innerhalb von 10 min bis 20 min nach der Verabreichung des Medikaments verbessert wird.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, worin die oralmukosale Verabreichung über einen Buccal-Verabreichungsweg erfolgt.