NO311785B1 - Anvendelse av et legemiddel med vasodilaterende aktivitet for fremstilling av et medikament for å forbedre seksualrespons hos etmenneske - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende søknad angår anvendelse av et legemiddel med vasodilaterende aktivitet for fremstilling av et medikament for oralmukosal, intranasal eller rektal administrering for å forbedre seksualrespons hos et menneske, samt anvendelse av et legemiddel omfattende fentolaminmesylat for fremstilling av et medikament for oralmukosal administrering ved behandling av mannlig impotens.

Oppfinnelsens bakgrunn

Den humane seksualrespons hos både menn og kvinner resulterer fra et komplisert samspill mellom psykologiske, hormonelle og andre fysiologiske påvirkninger. Et viktig aspekt ved human seksualrespons som er felles for både menn og kvinner er den erektile respons som i seg selv er et resultat av et samspill mellom det autonome nervesystem, det endokrine system og det sirkulatoriske system.

Svikt i den erektile respons er mest vanlig hos menn og refereres til som impotens. Impotens er den manglende evne hos en mann til å oppnå eller opprettholde en penisereksjon som er tilstrekkelig for vaginal inntrenging og samleie. Mange forskjellige metoder er benyttet ved forsøk på å behandle impotens. Disse metoder inkluderer anvendelse av eksterne eller internt implanterte penisproteser. (Se f.eks. US patent nr. 5 065 744, Zumanowsky). Mange forskjellige legemidler og metoder for administrering av legemidler er også anvendt ved forsøk på å behandle impotens. US patent nr. 3 943 246, Sturner, angår f.eks. behandling av impotens hos menn ved buckal og peroral administrering av daglige doser av 300-1 500 internasjonale enheter (I.U.) oksytocin, eller daglige delte doser av 150-250 I.U desaminooksytocin. Patentskriftet angir at den buckale administrering av 100 I.U. tre ganger pr. dag i 14 dager fører til forbedring av im<p>otencia erectionis hos 12 av de 16 behandlede pasienter.

US patent nr. 4 530 920, Nestor et al., foreslår muligheten for at administrering av nonapeptid- og dekapeptid-analoger av luteiniserende hormon-frigivende hormonagonister kan være anvendelig for indusering eller forbedring av seksualatferd, eller som terapi for impotens eller frigiditet. Nestor et al. foreslår mange administreringsmåter for analogene, inkludert buckal, sublingual, oral, parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær og intravenøs administrering ), rektal, vaginal og andre.

US patent nr. 4 139 617, Grunwell et al., foreslår buckal og andre administreringsveier for 19-oksygenerte-androst-5-ener for den endokrinformidlede forhøyelse av seksualdriften hos mennesker.

US patent nr. 4 863 911, Anderson et al., angår fremgangsmåter for behandling av seksualdysfunksjon hos pattedyr ved anvendelse av et biooksyderbart, blod-hjernebarriere-gj ennomtrengende østrogenderivat. Ett av målene som hevdes for oppfinnelsen ifølge Anderson et al. er behandling av "psykologisk impotens" hos menn. Testresultatene viste at de an-vendte legemidler i undersøkelsen stimulerte bedekkingsopp-førsel, innføring og bedekkingslatens hos kastrere rotter.

Et antall publikasjoner har foreslått anvendelse av forskjellige vasodilatorer for behandling av impotens hos menn. Forsøk på å benytte vasodilatorer for behandling av impotens ble tilskyndet fordi en betydelig prosentdel av tilfellene med impotens ble observert å være vaskulogene, dvs. resulterer fra vaskulær insuffisiens.

Voss et al., US patent nr. 4 801 587, meddelt

31. januar 1989, angår anvendelse av en salve inneholdende et vasodilaterende middel og en bærer for topisk påføring på penis hos impotente menn. Voss et al. patentet beskriver også innføring av en slik salve i urinrøret i penis ved anvendelse av et kateter, så vel som et flertrinnsregime for påføring av et vasodilaterende middel på penishuden. Voss et al. foreslår dessuten kirurgisk fjerning av en del av den fibrøse skjede som omgir corpora cavernosum, hvilket derved letter inntreng-ningen av en vasodilator inneholdende salve i corpora cavernosum. Vasodilaterende midler foreslått for anvendelse av Voss et al. inkluderer papaverin, hydralazin, natriumnitro-ferricyanid, fenoksybenzamin og fentolamin. Dette patent gir imidlertid ingen informasjon angående den reelle virkningsfullhet av de foreslåtte behandlinger eller typen av respons på slike behandlinger.

US patent nr. 4 127 118, Latorre, beskriver behandling av impotens hos menn ved direkte injisering av de vasodilaterende legemidler i corpus cavernosum og corpus s<p>onaiosum i penis ved anvendelse av en sprøyte og én eller flere hypodermiske nåler. Mer spesifikt foreslår dette patent intrakavernosal og intraspongiosal injeksjon av sympatomimetiske aminer, slik som nylidrinhydroklorid, adrenerge blokker-ingsmidler som tolazolin og hydroklorid og direkte virkende vasodilaterende midler, slik som isoxuprinhydroklorid og nikotinylalkohol.

Brindley, G. S. (Br. J. Pharmac. 87:495:500 1986) viste at, ved injeksjon direkte i corpus cavernosum ved anvendelse av en hypodermisk nål, forårsaket visse glatt muskulatur-relakserende legemidler ereksjon, inkludert fenoksybenzamin, fentolamin, tymoksamin, imipramin, verapamil, papaverin og naftidrofuryl. Ved denne undersøkelse ble det anført at injeksjon av en "passende dose fenoksybenzamin eller papaverin etterfølges av en utrettelig ereksjon som varer i timer". Injeksjon av de andre undersøkte legemidler induserte ereksjoner som varte fra ca. 11 minutter til ca. 6,5 time. Zorgniotti et al., J. Uroi. 133:39-41 (1985) demonstrerte at den intrakavernosale injeksjon av en kombinasjon av papaverin og fentolamin kunne resultere i en ereksjon hos ellers impotente menn. Althof et al. J. Sex Marital Ther. 17( 2): 101-102 (1991) rapporterte likeledes at intrakavernosal injeksjon av papaverinhydroklorid og fentolaminmesylat resulterte i forbedret erektil evne hos ca. 84 % av de injiserte pasienter. I denne undersøkelsen var imidlertid frafallet 57 %, fibrotiske noduler ble utviklet i 26 % av pasientene, 30 % av pasientene utviklet unormale leverfunksjonsverdier og blåmerker forekom hos 19 % av pasientene.

Andre undersøkelser som beskriver intrakavernosal injeksjon av legemidler ved anvendelse av hypodermiske nåler for behandling av impotens, inkluderer: Brindley, J. Physiol. 342:24P (1983); Brindley, Br. J. Psychiatr. 143:312-337

(1983); Virag, Lancet ii:978 (1982); og Virag, et al., Angiology 35:79-87 (1984).

Selv om intrakavernosal injeksjon kan være anvendelig for å indusere ereksjoner hos impotente menn har teknikken mange ulemper. Åpenbare ulemper inkluderer smerte, risiko for infeksjon, ubekvemhet og forstyrrelse av spontaniteten av seksualakten. Priapisme (forlenget og annen smertefull ereksjon) synes også å være et potensielt problem ved anvendelse av injeksjonsmetoder. Se f.eks. Brindley, (1986). Et annet problem som oppstår i noen tilfeller med intrakavernosal injeksjon involverer dannelse av fibrotiske lesjoner i penis. Se f.eks. Corriere, et al., J. Uroi. 140:615-617 (1988) og Larsen, et al., J. Uroi. 137:292-293 (1987).

Fentolamin, som er vist å ha potensialet å indusere ereksjon ved intrakavernosal injisering, har også vært gjen-stand for oral administrering for å teste dets virkninger på menn med uspesifikk erektil insuffisiens (Gwinup, Ann. Int. Med. 15. juli 1988, s. 162-163). I denne undersøkelse inntok 16 pasienter enten en placebo eller en 50 mg oralt administrert dose fentolamin. 11 av de 16 pasienter (inkludert tre placebobehandlede pasienter) fikk hevelse, ble mer mottakelige for seksuell stimulering og ble i stand til å oppnå en tilstrekkelig ereksjon for vaginal inntrengning etter å ha ventet 1,5 time for å forsøke samleie.

Sonda et al. J. Sex & Marital Ther. 16( 1): 15-21 (år) rapporterte at inntak av yohimbin resulterte i subjektiv forbedring av erektil evne hos 38 % av behandlede impotente menn, men kun 5 % av de behandlede pasienter rapporterte fullstendig tilfredsstillelse.

Av interesse for bakgrunnen for foreliggende oppfinnelse er beskrivelsen ifølge Stanley et al., US patent nr. 4 885 173 som angår metoder for ikke-invasiv administrering av legemidler med kardiovaskulær eller renalvaskulær aktivitet gjennom anvendelse av en slikkepinne som ble hevdet å lette legemiddelabsorpsjon gjennom slimhinnevevene i munnen, farynx og øsofagus. Dette patent hevder at et stort antall slikke-pinneadministrerte legemidler kan forbedre kardiovaskulær funksjon, inkludert legemidler som oppviser direkte vasodilaterende virkninger, kalsiumkanalblokkere, (3-adrenerge blokker-ingsmidler, serotoninreseptorblokkeringsmidler, anginablokker-ingsmidler, andre antihypertensive midler, hjertestimulerende midler og midler som forbedrer nyreblodkarfunksjonen.

US patent nr. 5 059 603, Rubin, beskriver topisk administrering til penis av isoxuprin og koffein, og nitroglyserin og koffein sammen med egnede bærerforbindelser, for behandling av impotens.

Det eksisterer fortsatt et behov i teknikken for effektive metoder for å modulere human seksualrespons, og spesielt for å forbedre erektil evne hos menn som lider av impotens. Ideelt sett bør slike metoder være bekvemme og enkle å anvende, bør ikke fordre et konstant doseringsregime eller endog flere doser for å oppnå ønskede resultater, bør være ikke-invasive og tillate en hurtig og forutsigelig kapasitet for inntreden av erektil funksjon ved behov og som respons på normal seksuell stimulering.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av et legemiddel med vasodilaterende aktivitet for fremstilling av et medikament for oralmukosal, intranasal eller rektal administrering for å forbedre seksualrespons hos et menneske. Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av et legemiddel omfattende fentolaminmesylat for fremstilling av et medikament for oralmukosal administrering ved behandling av mannlig impotens.

I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes ved behov modulering av den humane seksualrespons hos menn og kvinner, ved administrering av en effektiv vasodilaterende mengde av midlet ved hjelp av en administreringsmåte utvalgt fra transmukosal, transdermal, intranasal og rektal. Vasodilaterende midler anvendelige ved foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, fentolaminmesylat, fentolaminhydroklorid, fenoksybenzamin, yohimbin, organiske nitrater (f.eks. nitroglyserin), tymoxamin, imipramin, verapamil, isoxuprin, naftidrofuryl, tolazolin og papaverin. Det for tiden foretrukne middel er fentolaminmesylat. Den for tiden foretrukne administreringsmåte er transmukosal, spesielt buckal.

Foreliggende oppfinnelse angår spesielt forbedrede fremgangsmåter for behandling av impotens hos menn ved administrering av et vasodilaterende middel i en mengde som effektivt øker blodstrømmen til penis, hvorved erektil evne ved behov tillates ved å administrere midlet ved hjelp av en administreringsmåte utvalgt fra transmukosal, transdermal,

intranasal og rektal.

Mengden av vasodilaterende middel anvendt ved utøv-elsen av foreliggende oppfinnelse for behandling av impotens hos menn, er fortrinnsvis en mengde som effektivt forbedrer erektil evne i fra ca. 1 minutt til ca. 60 minutter etter administrering av midlet.

Foreliggende oppfinnelse er også spesielt rettet på metoder for modulering av stimulerings- og platåfasene av den kvinnelige seksualrespons ved behov, ved transmukosal, transdermal, intranasal eller rektal administrering av en effektiv mengde av et vasodilaterende middel.

Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige ved forberedelse til samleie i kraft av evnen til å modulere seksualresponsen hos både kvinner og menn.

Foreliggende oppfinnelse er også rettet på anvendelse av et legemiddel med vasodilaterende aktivitet ved fremstilling av et medikament for transmukosal, transdermal, intranasal og rektal administrering for å modulere seksualrespons hos et menneske. Anvendelige vasodilaterende legemidler for fremstilling av medikamentet inkluderer, men er ikke begrenset til, fentolaminmesylat, fentolaminhydroklorid, fenoksybenz-aminyohimbin, organiske nitrater, tymoxamin, imipramin, verapamil, isoxuprin, naftidrofuryl, tolazolin og papaverin.

Et stort antall andre fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå fra den etterfølgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen, inkludert de tilhørende eksempler og de medfølgende krav.

Kort beskrivelse av figuren

Figur 1 er et diagram som viser den prosentvise endring i hastigheten av arterielt penisblod etter buckal administrering av en 20 mg dose fentolaminmesylat.

Detailert beskrivelse

Den humane seksualrespons hos både menn og kvinner involverer et komplisert samspill mellom endokrine, nevrolog-iske og fysiologiske komponenter, hvilket fører til visse fysiologiske og anatomiske responser hos både menn og kvinner.

Selv om det foreligger åpenbare forskjeller mellom seksualresponsen hos menn og kvinner, er et aspekt av seksualresponsen den erektile respons. Den erektile respons hos både menn og kvinner er resultatet av oppsvulming av de erektile vev i kjønnsorganene med blod som respons på seksuell stimulering (fysisk, psykologisk eller begge).

Blodkarsystemet som betjener erektilt vev hos både menn og kvinner er likt. Hos både menn og kvinner kommer nærmere bestemt den arterielle sirkulasjon til de erektile vev i kjønnsorganene fra den felles iliacusarterie som forgrener seg fra abdominal aorta. Den felles iliacusarterie forgrener seg til den interne og eksterne iliacusarterie. Den interne pudendale arterie oppstår fra den mindre av to terminale grener av det fremre skaft av den interne iliacusarterie. Hos kvinnen forgrenes den interne pudendale arterie til den perineale overflatearterie som forsyner labia pudenda. Den interne pudendale arterie forgrener seg også til bulbus-arterien som forsyner bulbi vestibuli og det erektile vev i vagina. Arterien til cor<p>us cavernosum. en annen gren av den interne pudendale arterie, forsyner det kavernøse legeme i klitoris. Ytterligere en annen gren av den interne pudendale arterie er arteria dorsalis clitoridis som forsyner dorsum av klitoris og ender i glans og membranfoldene som omgir klitoris, hvilke tilsvarer mannens forhud.

Hos mannen forgrenes den interne pudendale arterie til den dorsale penisarterie (som selv forgrener seg i en venstre og høyre gren) og arterien til cor<p>us cavernosum. hvilke alle tilfører blod til corpus cavernosum. Den dorsale penisarterie er analog med arteria dosalis clitoridis hos kvinnen, mens arterien til corpus cavernosum hos mannen er analog med arterien med det samme navn hos kvinnen.

Den mannlige erektile respons reguleres av det autonome nervesystem som kontrollerer blodtilstrømning til penis via interaksjonen mellom perifere nerver assosiert med de arterielle blodkar i og rundt corpus cavernosum. I ikke-opphisset eller ikke-erigert tilstand opprettholdes arteriene som forsynes corpus cavernosum i en forholdsvis innsnevret tilstand, hvilket derved begrenser blodstrømmen til corpus cavernosum. I opphisset tilstand vil imidlertid de glatte muskler assosiert med arteriene avslappes under påvirkning av katekolaminer og blodstrømmen til cor<p>us cavernosum vil øke sterkt og forårsake utvidelse og stivhet av penis. Brindley, supra (1986) fremlegger en hypotese om at kontraksjon av glatt muskulatur åpner klaffer som blod kan strømme gjennom fra cor<p>us cavernosum og inn i de ekstrakavernosale vener. Ifølge Brindley (1986), når de relevante glatte muskler avslappes, lukkes klaffene og reduserer venøs utstrømning fra corpus cavernosum. Når dette medfølges av økt arteriell blodstrømning inn i corpus cavernosum. fører dette til oppsvulming av corpus cavernosum og en ereksjon.

Den førorgasmiske seksualrespons hos kvinner kan opp-deles i atskilte faser. Både opphisselsesfasen og platåfasen involverer vasodilatasjon og fylling (vasokongestion) av genitalia med arterielt blod på en måte lignende den mannlige erektile respons.

Opphisselsesfasen av den kvinnelige seksualrespons er karakterisert ved vasokongestion i veggene i vagina, hvilket fører til transudasjon av vaginale fluider og vaginal smøring. Den indre tredjedel av det vaginale hulrom blir dessuten ut-videt og livmorhalsen og livmorlegemet blir hevet. Dette med-følges av utflating og heving av labia mai ora og en økning av klitorisstørrelsen. [Kolodny et al., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, MA (1979)].

Platåfasen etterfølger opphisselsesf asen i den kvinnelige seksualrespons og er karakterisert ved fremtredende vasokongestion i den ytre tredjedel av vagina, hvilket for-årsaker en innsnevring av åpningen i vagina og en tilbake-trekning av klitoris, skaft og glans mot svmphvsis pubis. Disse responser er også ledsaget av en markert vasokongestion av labia. [Kolodny, supra (1979)].

De vasokongestive aspekter av den kvinnelige seksualrespons er ikke begrenset til genitalia ved at areolar oppsvulming også forekommer, noen ganger i den grad at den maskerer den forutgående brystvorteereksjon som vanligvis led-sager opphisselsesfasen.

Svikt i den erektile respons hos menn i den grad at vaginal inntrenging og samleie ikke kan oppnås, er betegnet impotens. Impotens har mange mulige årsaker som kan inndeles i flere generelle klassifikasjoner. Endokrinrelatert impotens kan resultere fra en primær kjønnskjertelsvikt, fremskreden diabetes mellitus, hypotyroidisme, og som én av de sekundære følgetilstander av hypofyseadenom, idiopatisk eller ervervet hypogonadisme, hyperprolaktinemi og andre endokrine abnormi-teter .

Kroniske systemiske sykdommer, slik som cirrhose, kronisk nyresvikt, ondartede sykdommer og andre systemiske sykdommer, kan også forårsake impotens. Neurogen impotens som oppstår i sentralnervesystemet kan forårsakes av tinninglapp-forstyrrelser forårsaket av trauma, epilepsi, neoplasmer og slagtilfeller, intramedulære spinallesjoner, paraplegi og demyeliniseringsforstyrrelser. Neurogene årsaker til impotens som oppstår i det perifere nervesystem inkluderer somatiske eller autonome nevropatier, bekkenneoplasmer, granulomer, traumer og andre. Urologiske årsaker til impotens inkluderer fullstendig prostatektomi, lokal trauma, neoplasmer, Peyronis sykdom og andre.

Så mange som halvparten av tilfellene av mannlig impotens kan være psykogene, fordi det ikke foreligger noen lett gjenkjennelig organisk årsak til sykdommen. Selv når det synes å foreligge en underliggende organisk årsak til impotens kan psykologiske faktorer spille en rolle for sykdommen.

Foreliggende oppfinnelse er utformet for å modifisere de sirkulatoriske aspekter av den erektile respons ved anvendelse av vasoaktive midler administrert til blodsirkulasjonen på en måte utvalgt fra transmukosal, transdermal, intranasal og rektal.

Et antall vasoaktive midler kan anvendes ved utøv-elsen av foreliggende oppfinnelse, basert på demonstrert systemisk virkningsfullhet som vasodilatorer. Anvendelige vasodilaterende legemidler inkluderer de som generelt klassifiseres som a-adrenerge antagonister, sympatomimetiske aminer og de midler som oppviser direkte relaksasjon av vaskulær glatt muskulatur. Eksempler på a-adrenerge antagonister inkluderer fentolaminhydroklorid, fentolaminmesylat, fenoksybenzamin, tolazlin, dibenamin, yohimbin og andre. Fentolaminmesylat er et foretrukket a-adrenergisk vasodilaterende middel for anvendelse ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse. Et eksempel på et sympatomimetisk amin for anvendelse i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er nylindrin, og anvendelse av andre sympatomimetiske aminer med vasodilaterende aktivitet er også vurdert.

Nikotinsyre (eller nikotinylalkohol) har en direkte vasodilaterende aktivitet som er anvendelig ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse. Også vurdert er anvendelse av papaverin, et ikke-spesifikt relaksasjonsmiddel for glatt muskulatur som besitter vasodilaterende aktivitet og som er blitt anvendt for å behandle mannlig impotens ved direkte injeksjon i corpus cavernosum. enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler, slik som fentolamin. Organiske nitrater, slik som nitroglyserin og amylnitrat, har uttalt vasodilaterende aktivitet i kraft av deres evne til å relaksere glatt blodåremuskulatur, og er derved vurdert anvendt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse. Andre vasoaktive legemidler anvendelige ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse inkluderer, uten begrensning, tymoxamin, imipramin, verapamil, naftidrofyl og isoxuprin.

Ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse administreres vasoaktive midler ved hjelp av de transmukosale, intranasale, transdermale eller rektale administreringsveier, slik at midlet ledes gjennom blodsirkulasjonen til virknings-stedet før det kommer inn i portåresirkulasjonen, og derved unngås den "første-passering" effekten beskrevet nedenfor.

Oral administrering av et legemiddel i et forsøk på effektiv utlevering til et spesifikt sted innen blodsirkulasjonen kan ha flere ulemper. For det første er legemiddelabsorpsjon begrenset av tiden for passering gjennom fordøy-elsessystemet, og hurtigheten for inntreden av legemiddel-virkning kan således være begrenset. For det andre kan lege-middelvirkningen inaktiveres (f.eks. ved hydrolyse) i det lave pH-miljø i magesekken, og/eller ved andre kjemiske eller bio-kjemiske interaksjoner i tarmene. For det tredje, når et oralt inntatt legemiddel når tarmen, absorberes det inn i den portale sirkulasjon og utleveres til leveren hvor det kan metaboliseres og inaktiveres. Hepatisk inaktivering etter absorpsjon av et legemiddel fra fordøyelseskanalen refereres til som "første-passering"-effekt eller "presystemisk" eliminering, og virker, sammen med dårlig absorpsjon og lang-somme passeringstider gjennom fordøyelsessystemet, ved å fordre større orale doser av legemidler enn de som er nød-vendige for andre administreringsveier. Dette kan i sin tur forklare forsinkelser i inntreden av den terapeutiske virkning av legemidler. [Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, macmillan Publishing Co., New York, N.Y.

(1975)].

Transmukosale, transdermale, intranasale og rektale administreringsveier for vasodilaterende midler ifølge foreliggende oppfinnelse, unngår første-passeringseffekten ved å tillate administrering av det vasodilaterende middel kort tid før den planlagte innledning av samleie ("ved behov") og eliminerer behovet for gjentatt administrering av legemidlet. Fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse er således mer bekvemme og medvirker til å minimalisere eventuelle bivirkninger som kan oppstå som et resultat av kontinuerlig eller daglig administrering av legemidlene. Fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse tillater dessuten mer spontanitet i den seksuelle aktivitet enn det som tillates ved andre metoder, slik som intrakavernosal injeksjon av vasodilaterende midler.

Formuleringer som bevirker transmukosal utlevering av vasodilaterende midler ifølge foreliggende oppfinnelse er velkjente i teknikken. For formålene ifølge foreliggende oppfinnelse refererer "transmukosal utlevering" generelt til utlevering av legemidlet til slimhinnene munn eller spiserør, og inkluderer buckal utlevering, sublingual utlevering og utlevering til spiserørslimhinnene, men ikke til magesekken. Bukkal utlevering kan oppnås ved fremstilling av en tablett eller pastill som f.eks. omfatter sammenpresset laktose og en effektiv mengde av ett eller flere vasodilaterende midler. Andre egnede tablettpreparater inkluderer, men er ikke begrenset til, en kombinasjon av en effektiv dose av et vasodilaterende middel og bærerstoffer, tablettbindingsmidler og smaksmidler, slik som de beskrevet i US patent nr. 3 943 246, Sturner, som er inkorporert heri ved referanse. Vasoaktive midler kan også komponeres med forskjellige farmasøytiske eksipienser, inkludert bindemidler som gelatin og/eller mais-stivelse, eller farmasøytisk akseptable gummier, slik som tragantgummi. Vasoaktive midler kan også kombineres i et hardt drops (som kan oppløses i munnen) eller i en tyggegummi, for å tilveiebringe buckal eller sublingual utlevering til den orale slimhinne.

Vasodilaterende midler kan også administreres transmukosal t ved å impregnere en filterpapirstrimmel eller en filterpapirskive med en effektiv mengde av et vasodilaterende middel. Filterpapirstrimmelen eller skiven kan deretter plasseres mellom kinnet og gummen (buckalt) for utlevering til genitalieblodårestystemet uten å påtreffe første-passering-effekter. Andre transmukosale utleveringssystemer, slik som slikkepinner (som beskrevet i US patent nr. 4 885 173, Stanley) er velkjente i teknikken og er forventet å være anvendelige ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse.

Transdermal administrering av vasodilaterende midler ifølge foreliggende oppfinnelse eliminerer også den "første-passerings"-effekt som forekommer når legemidler administreres oralt eller i blodsirkulasjonsstrømmen som fører til leveren.

Transdermale utleveringssystemer er velkjente i teknikken og involverer det som noen ganger refereres til som transdermale "plastere". Eksempler på transdermale plastere omfatter typisk: (1) Et impermeabelt underlag som kan være laget av ethvert av mange forskjellige plastmaterialer eller resiner, f.eks. aluminisert polyester eller polyester alene, eller andre impermeable filmer; og (2) et legemiddelreservoar som f.eks. omfatter et vasodilaterende middel i kombinasjon med mineralolje, polyisobutylen og alkoholer gelert med USP-hydroksymetylcellulose. Andre eksempler på legemiddel-reservoarlag kan f.eks. omfatte akrylbaserte polymerklebe-midler med resinaktige tverrbindingsmidler som tilveiebringer diffusjon av legemidlet fra reservoaret til hudoverflaten. Det transdermale plaster kan også ha en utleveringshastighets-kontrollerende membran, slik som et mikroporøst polypropylen anbrakt mellom reservoaret og huden. Etylen-vinylacetat-kopolymerer og andre mikroporøse membraner kan også anvendes. Typisk tilveiebringes et adhesivt lag som kan omfatte en adhesiv formulering, slik som mineralolje og polyisobutylen kombinert med det vasoaktive middel.

Andre typiske transdermale plastere kan omfatte tre lag: (1) Et ytre lag omfattende en laminert polyesterfilm; (2) et midtre lag inneholdende et hastighetskontrollerende klebe-middel, et ikke-vevd strukturmateriale og det vasodilaterende middel; og (3) et avtakbart dekklag som må fjernes før anvendelse. Transdermale utleveringssystemer kan også involvere inkorporering av ytterst lipidoppløselige bærerforbindelser, slik som dimetylsulfoksid (DMSO), for å lette inntrengning i huden. Eksempler på andre bærere inkluderer lanolin og glyserol.

Vasodilaterende legemidler for anvendelse for transmukosal, transdermal, intranasal eller rektal utlevering, kan modifiseres kjemisk ved metoder velkjent i teknikken for å forbedre deres lipidoppløselighet og således deres evne til å trenge inn i hud eller slimhinneoverflater.

Rektale suppositorier er også anvendelige ved utøv-elsen av foreliggende oppfinnelse for administrering på en måte som forbipasserer den "første-passerings"-effekt. Eksempler på suppositorier omfatter et vasodilaterende legemiddel kombinert med glyserol, glyserolmonopalmitat, glyserol-monostearat, hydrogenert palmekjerneolje og fettsyrer. Et eksempel på en annen suppositoriumformulering inkluderer askorbylpalmitat, silisiumdioksid, hvit voks og kakaosmør i kombinasjon med en effektiv mengde av et vasodilaterende legemiddel .

Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av nesesprayer for administrering av de vasodilaterende midler. Eksempler på nesesprayformuleringer omfatter en oppløsning av vasodilaterende legemiddel i fysiologisk saltløsning eller andre farmasøytisk egnede bærervæsker. Nesespraykompresjons-pumper er også velkjente i teknikken og kan kalibreres for å utlevere en forutbestemt dose av den vasodilaterende oppløs-ning.

De etterfølgende eksempler er ment å være illustrer-ende for foreliggende oppfinnelse og er ikke ment å begrense oppfinnelsens ramme som fremlagt i de medfølgende krav.

Eksempel 1 beskriver virkningen av transmukosalt

administrert fentolaminmesylat på hastigheten i penisarterien. Eksempler 2 og 3 beskriver virkningen av buckalt administrert fentolaminmesylat på erektil evne hos impotente menn. Eksempel 4 beskriver anvendelse av forskjellige vasodilaterende midler ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse. Eksempel 5 angår utøvelse av foreliggende oppfinnelse ved modulering av erektil respons hos kvinner.

Eksempel 1

Virkning av transmukosal administrering av fentolaminmesylat på hastighet i penisarterien

For å bestemme hvor vidt buckalt administrert fentolaminmesylat kunne endre arteriell blodstrømning i penis ble hastigheten i penisarterien målt nær basis for den høyre for-grening av den dorsale penisarterie, ved hjelp av doppler-ultralydvelocimetri ved anvendelse av en Diasonics 400 DRF (Diasonics, Milpitas, CA). Innstillinger, forekomst av dopplerstråler, og vinkelkorreksjon ble opprettholdt for å oppnå maksimale hastighetsavlesninger for hver forsøksperson. Den dorsale arterie ble utvalgt for målinger fordi den var mer tilgjengelig enn arterien i cor<p>us cavernosum.

Hastigheter ble målt før den transmukosale (buckale) administrering av fentolaminmesylat (20 mg), og 5, 15, 45 og 60 minutter etter administrering av legemidlet. Gjennomsnitt-lig starthastighet var 10,4 cm/sekund. Dataene vist i figur 1 viser den prosentvise økning av hastigheten i penisarterien mot tiden etter administrering av fentolaminmesyltat, og representerer gjennomsnittet av tre avlesninger for 6 impotente forsøkspersoner.

Resultatene viser at innen 5 minutter fra plassering av tabletten mellom kinnet og gummen økte den arterielle hastighet til mer enn 50 % høyere enn basislinjehastigheten. Innen 25 minutter toppet den arterielle hastighet seg til mer enn 100 % høyere enn basislinjehastigheten, deretter begynte hastigheten å synke og nådde førbehandlingsnivåer etter én time. Buckal administrering av 20 mg fentolaminmesylat er således vist å tilveiebringe et egnet middel for hurtig endring av blodstrømmen i penisarterien.

Eksempel 2

Virkning av transmukosal ( buckal) administrering av fentolaminmesylat på mannlig erektil evne

Det faktum at buckal administrering av 20 mg fentolaminmesylat, som i eksempel 1, resulterte i en hurtig økning i penisarteriehastighet, støttet anvendeligheten av denne administreringsmåte for vasodilaterende midler for å forbedre erektil evne hos impotente menn. Det ble derfor utført under-søkelser for å bestemme virkningen av transmukosal administrering av fentolaminmesylat på erektil evne hos impotente menn.

Alle pasienter inkludert i undersøkelsen klaget over en erektil dysfunksjon som enten forhindret vaginal inntrengning eller var kjennetegnet ved en manglende evne til å opprettholde en ereksjon uten ejakulasjon ved innledning av vaginal inntrengning. Varigheten av impotens var innen et område fra et halvt år til 35 år i denne pasientpopulasjon og den gjennomsnittlige varighet var 3,4 år.

Før administrering av fentolaminmesylat eller placebo ble det opptatt en medisinsk historie, det ble utført en genitalundersøkelse og penisvaskulær status ble bestemt. Vaskulær status ble bestemt ved å måle brakial- og penis-systolisk lukkingstrykk og beregne en penis-brakialindeks (PBI). PBI ble beregnet ved å dele penis-systolisk trykk med brakial-systolisk trykk. Pletysmograf iske høydepunkt st ider (CT) ble målt med en Penilab IV pletysmograf (Parkes, Aloha WA). Høydepunkt st iden er tiden i sekunder fra bunnen av penis-blodtrykkskurven til den neste topp. Det normale området for høydepunktstider er fra ca. 1 sekund til ca. 1,8 sekunder. En PBI > 0,9 betraktes som normalt, mens en PBI < 0,6 indikerer vaskulær insuffisiens.

For formålene med denne undersøkelse ble pasientene identifisert som å ha normal vaskularitet dersom både PBI og CT var i det normale område. Pasienter hvor både CT og PBI var i det unormale område ble identifisert å ha markert vaskulær insuf f isiens. Pasienter med én parameter i det unormale område ble identifisert å ha moderat vaskulær insuffisiens.

Alder og diagnose var generelt ikke en faktor for deltakelse i undersøkelsen, selv om pasienter med ekstrem alder eller alvorlig penisvaskulær insuffisiens ble utelukket. Pasienter med vaskulære eller uspesifikke årsaker til impotens ble inkludert i undersøkelsen, og også pasienter med diabetes mellitus. Gjennomsnittsalderen for pasientene var 57,5 år (område: 25-74 år).

For å teste prestasjonen av fentolaminmesylat på erektil evne ble det utført en enkel blindtest. Hver pasient ble gitt to tabletter; en placebotablett med laktose alene og en andre laktosetablett inneholdende 20 mg fentolaminmesylat.

Pasienter ble bedt om å plassere én tablett mellom kinnet og gummen (buckalt) 10-20 minutter før forsøk på samleie. Buckal administrering ble anvendt som et paradigme for transmukosal utlevering som, slik som alle utleverings-måter anvendelig ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse, fører til at legemidlet når vaskulaturen i målet (genitalia) før passering gjennom leveren. Én eller flere dager etter anvendelse av den første tablett gjentok pasientene prosessen med den andre tablett. Pasienter ble rådet til ikke å svelge tablettene eller innta alkohol før anvendelse av tablettene, og ble fortalt at de ikke kunne forvente ereksjon uten seksuell stimulering.

Pasientene ble fortalt at hver tablett kunne gi for-delaktig virkning og ble bedt om å rapportere resultater ut-trykt ved ereksjon og vaginal inntrengning, delvis ereksjon eller manglende evne til å beholde en tilstrekkelig ereksjon til å tillate vaginal inntrengning. Pasienter ble også bedt om å rapporter bivirkninger. Resultatene av denne undersøkelse er vist i tabell 1 som viser alder, vaskulær status og virkning av fentolaminmesylat på erektil evne hos impotente menn. I de høyre kolonnene i tabell 1 angir tallet 1 en rapport om ereksjon og vaginal inntrengning, 2 angir en rapportert manglende evne til å oppnå ereksjon og 3 angir rapport om en delvis ereksjon.

Dataene i tabell 1 illustrerer at buckal administrering av 20 mg fentolaminmesylat resulterte i forbedret erektil evne innen 10 til 20 minutter etter buckal administrering av legemidlet. Responsen var kjennetegnet ved forbedret erektil evne ved seksuell stimulering, og responsen var således en nær etterligning av den normale seksualrespons hos menn. Det faktum at virkningen av legemidlet ble observert innen 10-20 minutter etter en enkel administrering kan karakteriseres som en respons som forekom "etter behov", ved at flere doser og/eller en lang ventetid før inntreden av forbedret erektil evne ikke var påkrevet. Den hurtige økning i penisarteriehastighet innen 5 minutter fra administrering av fentolaminmesylat (som angitt i eksempel 1) viser at forbedret erektil evne i virkeligheten kan forekomme tidligere enn 10 minutter etter administrering. "Etter behov"-aspektet ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tillater en mer naturlig og mer spontan tilnærmelse til samleie og eliminerer behovet for flere doser, og reduserer således hyppigheten av uønskede bivirkninger. Selv om det i den foreliggende undersøkelse ble anvendt en dose på 20 mg av fentolaminmesylat, er doser fra ca. 5 mg til 80 mg fentolaminmesylat innen rammen for foreliggende oppfinnelse, idet individuell reaksjon på legemidlet kan variere, f.eks. på basis av total kroppsvekt og grad av vaskulær insuffisiens.

Dataene vist i tabell 1 ble ytterligere analysert for å bestemme hvorvidt den vaskulære status for pasientene hadde noen forutsigende verdier med hensyn til effektiviteten av fentolaminmesylat ved forbedring av den erektile evne hos impotente pasienter. Analysen viste at av totalt 16 pasienter med normal vaskulær status ble 7 vellykket behandlet med fentolaminmesylat, 6 viste ingen respons og 3 oppnådde delvis ereksjon. Av de 49 pasienter med vaskulær insuffisiens lyktes 15 å oppnå en tilstrekkelig ereksjon for vaginal inntrengning, mens 29 mislyktes. 5 pasienter med vaskulær insuffisiens oppnådde delvis ereksjon. De observerte bivirkninger i denne undersøkelse var sjeldne og inkluderte, tett nese (6 %), besvimelsestendens eller svimmelhet (2,3 %) (avhjulpet ved å ligge ned i 10-15 minutter) og oppkast 0,05 %.

Eksempel 3

Virkning av buckal fentolaminmesylat og impotens med forsklellioe etiolooier

En annen enkel blindtest ble utført hos menn med erektil dysfunksjon med forskjellige etiologier for ytterligere å bestemme effektiviteten av bukkalt administrert fentolamin ved forbedring av erektil dysfunksjon.

En blandet populasjon av menn med erektil dysfunksjon med forskjellige etiologier ble gitt tre filterpapirstrimler impregnert med 20 mg fentolaminmesylat og 3 placebostrimler. Pasientene ble ikke forklart hvilke strimler som inneholdt legemidler og hvilke strimler som var placebo. Pasienter ble bedt om å plassere en filterpapirstrimmel mellom kinnet og gummen 10 til 20 minutter før forsøk på å oppnå ereksjon. Behandlingen be bedømt som vellykket dersom det ble oppnådd en tilstrekkelig ereksjon til å bevirke vaginal inntrengning. Resultatene er vist i tabell 2.

1 = Ereksjon og vaginal inntrengning.

2 = Svikt i å oppnå tilstrekkelig ereksjon for vaginal inntrengning .

Resultatene fra denne undersøkelse viser at buckalt administrert fentolaminmesylat (20 mg) forbedret erektil evne hos 36 av de rapporterende pasienter (med utelukkelse av totalt to pasienter som mottok placebo). Resultatene var mer uttalte hos pasienter med diagnosen psykogenisk impotens, hvori 5 av 5 rapporterende pasienter oppnådde en tilstrekkelig ereksjon for vaginal inntrengning. Av pasientene med diagnosen arteriogenisk impotens viste 3 av 7 pasienter forbedret erektil evne, hvor én av disse pasienter også reagerte på placebo. To av tre pasienter med diagnosen kombinert arteriogenisk/psykogenisk impotens viste forbedret erektil evne, hvor én av disse pasienter også reagerte på placebo. Av de 5 pasienter hvor autoinjeksjon av PGE-1 hadde vist perfekt virkningsfullhet, viste ingen av disse pasienter forbedret erektil evne med bukkalt administrert fentolaminmesylat.

Disse resultater, når kombinert med resultatene vist i eksempel 2, indikerer at vasodilaterende midler, slik som fentolaminmesylat, ved administrering via en administreringsvei som unngår "første-passering"-virkningen, er effektiv ved å forbedre inntreden av erektil evne hos en betydelig prosentdel av impotente menn, og mer spesielt hos menn med psykogenisk, arteriogenisk eller kombinert psykogenisk/arteriogenisk impotens, hvilket er undergruppen av pasienter som omfatter hoveddelen av tilfeller med mannlig impotens.

Selv om foreliggende oppfinnelse er anvendelig ved behandling av impotens hos menn er den også anvendelig ved forbedring av erektil evne hos ikke-impotente menn. Det er velkjent at når menn blir eldre kan den erektile evne endres. Et tegn på denne tilbakegang i erektil evne er at ereksjons-vinkelen mellom den dorsale overflate av den erigerte penis og buken (erektile vinkler) øker med alderen. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et middel for å forbedre den erektile evne hos ikke-impotente menn ved å øke blodstrømmen til penis og derved minimalisere den erektile vinkel.

Det bør også bemerkes at filterstrimler impregnert med fentolaminmesylat mistet virkningen etter lagring i flere måneder ved romtemperatur i en papirpose.

Eksempel 4

Vasoaktive midler anvendelige ved modulering av den humane seksualrespons

Et antall andre vasoaktive midler kan anvendes ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse, basert på deres demonstrerte virkningsfullhet som vasodilaterende midler. Anvendelige vasodilaterende legemidler inkluderer de som generelt klassifiseres som a-adrenerge antagonister, sympatomimetiske aminer og de midler som gir direkte relaksasjon av vaskulær glatt muskulatur.

Eksempler på a-adrenerge antagonister inkluderer fentolaminhydroklorid, fentolaminmesylat, fenoksybenzamin, tolazolin, dibenamin, yohimbin og andre. Fentolaminmesylat er foretrukket ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse. Et eksempel på et sympatomimetisk amin som anses som anvendelig ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er nylindrin, selv om andre sympatomimetiske aminer med vasodilaterende aktivitet også er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Nikotinsyre (eller nikotinylalkohol) har en direkte vasodilaterende aktivitet som er anvendelig ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse. Papaverin er også et ikke-spesifikt relakserende middel for glatt muskulatur som har vasodilaterende aktivitet og er blitt anvendt for å behandle mannlig impotens ved direkte injeksjon i corpus cavernosum. enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler, slik som fentolamin.

Organiske nitrater, slik om nitroglyserin og amylnitrat, har også uttalt vasodilaterende aktivitet i kraft av deres evne til å relaksere vaskulær glatt muskulatur. Andre vasoaktive legemidler som kan anvendes ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, tymoxamin, imipramin, verapamil, naftidrofuryl, isoxuprin og andre.

Ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse administreres disse vasoaktive midler ved hjelp av de transmukosale, intranasale, transdermale eller rektale administreringsveier, slik at midlet når sitt virkningssted før det kommer inn i portåresirkulasjonen og derved unngår "første-passering"-virkningen .

Passende doser av hvert vasoaktivt middel for hver administreringsmåte bestemmes lett av fagfolk. Som en illustrasjon på bestemmelse av den passende dose av hvert av de vasodilaterende midler ifølge foreliggende oppfinnelse, kan en fagmann anvende som et startpunkt den vanlige oppgitte dose av det vasodilaterende middel. De vanlige orale doser for kommersielt tilgjengelige vasodilaterende midler kan finnes i Physician's Desk Reference, utgitt årlig av Medical Economic Data, Montvale New Jersey, og i den tilgjengelige medisinske litteratur.

Som et eksempel er "Pavabid" (oralt papaverinhydroklorid) tilgjengelig fra Mardion Merrell Dow og administreres vanligvis i en dose på 150 mg hver 12 time for å oppnå dets vasodilaterende virkninger.

Den orale dose av "Calon" (verapamilhydroklorid) tilgjengelig fra Searle, bestemmes ved titrering av de individuelle pasienter med fra ca. 120 mg til ca. 240 mg legemiddel hver 12 time, den spesifikke dose avhenger av den individuelle pasients reaksjon på legemidlet.

Yohimbinhydroklorid, tilgjengelig som "Daytohimbin"

(Dayton Pharmaceuticals), "Yocon" (Palisades Pharmaceuticals), og "Yohimex" (Kramer) administreres alle oralt i en dose på 5,4 mg tre ganger pr. dag.

Imipraminhydroklorid er tilgjengelig som "Tofranil" fra Geigy, og administreres oralt 4 ganger pr. dag i en total dose som varierer fra 50 mg til ca. 150 mg pr. dag.

Imipraminparmoat, også tilgjengelig fra Geigy, administreres i orale opprettholdelsesdoser på 150 mg/dag.

Ved anvendelse av de etablerte orale doser som start-punkter kan den optimale dose for den spesifikke administreringsvei bestemmes ved å måle basislinje-arterieblodstrømmen i pasientens genitalsirkulasjon før administrering av legemidlet, ved anvendelse av en doppler-ultralydhastighetsmåler som beskrevet i eksempel 1. Andre metoder, slik som termografi, pletysmografi, radiometrisk eller scintigrafiske metoder og andre metoder velkjente i teknikken, kan også anvendes for å bestemme blodstrømmen i genitalia. Når basis-linje-blodstrømmen er etablert kan forskjellige doser av de respektive vasodilaterende midler administreres ved hjelp av administreringsmåtene omfattet av foreliggende oppfinnelse, og deres virkning på blodstrømmen kan måles. Den nødvendige størrelse av blodstrømingsøkningen for å modulere eller for-høye seksualresponsen hos mennesker kan variere fra individ til individ, men bestemmes lett som beskrevet nedenfor. Individuelle pasienter kan dessuten titreres med forskjellige doser av de respektive vasodilaterende midler inntil den optimale dose er bestemt.

Blodstrømningsundersøkelser kan også kobles med vurderinger av seksuell respons, som vist ved forbedringen av erektil evne som respons på seksuell stimulering.

Eksempel 5

Modulering av den kvinnelige seksualrespons

Som diskutert ovenfor er det påfallende paralleller mellom den vaskulære anatomi av mannlige og kvinnelige genitalia og i den erektile respons som underlettes av denne vaskulatur. Hos både menn og kvinner inntreffer den erektile respons når, under fysisk eller psykologisk stimulering, blod-strømmen til genitalia øker i kraft av relaksasjon av glatt muskulatur i arteriene som forsyner genitalia.

Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å forbedre eller forhøye den erektile respons hos kvinner hvis seksualrespons er svekket, som vist ved minsket kapasitet til å produsere tilstrekkelig vaginal smøring til å lette bekvem penis inntrenging, og som vist ved andre symptomer på svekket seksualrespons som kan korreleres med den erektile respons.

Som i tilfellet med mannlig seksualrespons, ved fra-vær av enhver klinisk diagnostisert dysfunksjon i den kvinnelige erektile respons, kan fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for å forhøye den normale kvinnelige seksualrespons. "Ved behov"-aspektet av foreliggende oppfinnelse vil tillate en hurtigere respons på seksuell stimulering sammen med forsterket sansefornemmelse forbundet med opphisselse- og platåstadiene i den kvinnelige seksualrespons, i kraft av den økte blodstrøm til vevene.

I praksis utføres forhøyelse av den kvinnelige seksualrespons ved anvendelse av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse på omtrent samme måte som beskrevet i eksempler 2 og 3.

En effektiv vasodilaterende dose av et vasodilaterende middel administreres til en kvinne via den transmukosale, transdermale, intranasale eller rektale administreringsmåte. De passende doser av det spesielle vasodilaterende middel kan lett bestemmes ved anvendelse av metode beskrevet i eksempel 4. Den kvinnelige respons kan måles ved anvendelse av metoder beskrevet i Masters, W. H. og Johnson, V. E., Human Sexual Response, Little, Brown & Co., Boston (1966) som er inkorporert heri ved referanse. Metoder for måling av blodstrømning, inkludert doppler-ultralydvelocimetri, termografi ved anvendelse av f.eks. en isotermisk blodstrømningstransduktor, radioscintigrafiske metoder og fotopletysmografi, kan anvendes så vel som andre metoder velkjente i teknikken. Måling av kontraksjonen av den distale 1/3, hvilket er karakteristisk for platåfasen av den vaginale kvinnelige seksualrespons, kan dessuten måles ved anvendelse av metoder og utstyr velkjente i teknikken, inkludert, men ikke begrenset til, deformasjons-målere eller annet utstyr for måling av muskelkontraksjon eller muskelspenning.

Forhøyet seksualrespons kan dessuten måles på en mer subjektiv måte ved ganske enkelt å spørre kvinnen om å beskrive enhver endring i sansefornemmelsen forårsaket ved administrering av det vasodilaterende middel ved hjelp av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. Passende placebokontroller bør også utføres for å bestemme hvorvidt resultatet direkte er forårsaket av administreringen av det vasodilaterende middel.

En foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse involverer buckal administrering av fra ca. 5 til ca.

80 mg fentolaminmesolat fra ca. 1 minutt til ca. 1 time før, og ved forberedelse for, samleie. Enhver av de andre administreringsveier for ethvert av de vasodilaterende midler inkludert innen rammen for foreliggende oppfinnelse kan

imidlertid anvendes.

Selv om foreliggende oppfinnelse er beskrevet ved hjelp av foretrukne utførelsesformer er de beskrevne eksempler ikke ment å begrense rammen for foreliggende oppfinnelse som omfatter anvendelse av ethvert farmakologisk vasodilaterende middel som kan absorberes i den systemiske blodsirkulasjon ved administrering av legemidlet via transmukosale, transdermale, intranasale eller rektale administreringsveier.

Claims (10)

1. Anvendelse av et legemiddel med vasodilaterende aktivitet for fremstilling av et medikament for oralmukosal, intranasal eller rektal administrering for å forbedre seksualrespons hos et menneske.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori legemidlet er utvalgt fra fentolamin, fentolaminmesylat, fentolaminhydroklorid, fenoksybenzamin, yohimbin, nitroglyserin, tymoxamin, imipramin, verapamil, isoxuprin, naftidrofuryl, tolazolin og papaverin.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori mennesket er en mann.

4. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori mennesket er en kvinne.

5. Anvendelse av et legemiddel omfattende fentolaminmesylat for fremstilling av et medikament for oralmukosal administrering ved behandling av mannlig impotens.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvori medikamentet foreligger i tablettform.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori hver tablett inne-holder fra 5 til 80 mg. fentolaminmesylat.

8. Anvendelse ifølge krav 5, hvori seksualresponsen for-bedres innen 1 til 60 minutter etter administrering av medikamentet .

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori seksualresponsen for-bedres innen 10 til 20 minutter etter administrering av medikamentet .

10. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 5-9, hvori den oralmukosale administrering er en buckal administrering.