JP2004520389A - 性的不全の治療のための早期効果発現薬剤 - Google Patents

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Abstract

男性および女性における性的不全の治療、性的活動の刺激および性欲、性的興味または性的能力の向上に有用な、早期効果発現医薬組成物が提供される。該組成物は、(a)治療上または性的刺激としての有効量の、カウンターイオンを除いて250以下の分子量を有する治療剤、および(b)少なくとも1つの薬学上許容な添加剤を含み、味覚の器官との相互作用を必然的に伴う投与経路による送達に適応するものであり、さらに許容可能な感覚刺激性の特性を有する。本発明の剤形において有用な治療剤の例は、式Iの化合物(式中、XはOまたはSである。)およびその薬学上許容な塩である。

Description

【発明の開示】
【0001】
発明の分野
本発明は、男性および女性の性的不全の治療に有用な水溶性薬剤を含む早期効果発現の医薬組成物、そのような組成物の調製方法、およびそのような組成物を適切な投与経路により被験者に投与することを含む治療方法に関する。本明細書において、組成物または剤形に適用される用語「早期効果発現(rapid−onset)」は、投与後に短期間、例えば、約1時間以内で治療効果が達成されうることを意味する。
【0002】
発明の背景技術
性的不全、特に男性の勃起障害のための経口投与による治療はよく知られている(例えば、GingellおよびLockyer(1999)「Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction」、Expert Opinion on Therapeutic Patents 9、1689−1696を参照のこと。)。使用中または開発中の薬剤には、例えばファイザーのバイアグラ(登録商標)の商標で入手可能なクエン酸シルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ タイプ5(PDE5)阻害剤、サイクリックAMP活性化剤、例えばヨヒンビン(yohimbine)などのα−アドレナリンアンタゴニスト、および例えばアポモルヒネなどのドーパミンアゴニストが含まれる。
【0003】
国際特許公開番号WO00/40226は、男性および女性の性的不全の治療に有用な化合物を開示しており、これらの化合物は式(I)
【0004】
【化1】
Figure 2004520389
(式中、
、RおよびRは、同一または異なって、H、C1−6アルキル(フェニルで置換されていてもよい)、C3−5アルケニルまたはアルキニルまたはC3−10シクロアルキルであり、またはRは上記の通りで、RおよびRは結合しているN原子と共に環を形成し、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチルピペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し;
XはH、F、Cl、Br、I,OH、C1−6アルキルまたはアルコキシ、CN、カルボキサミド、カルボキシルまたは(C1−6アルキル)カルボニルであり;
AはCH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH、C=O、C=S、CSCH、C=NH、CNH、CNHCH,CNHCOOCH、CNHCN、SOまたはNであり;
BはCH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、N、NHまたはNCHであり、およびnは0または1であり;および
DはCH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、O、N、NHまたはNCHであり;さらに当該明細書中に示される種々の但し書きを伴っている。)またはその薬学的の許容な塩である。WO00/40266において、男性および女性の被験者への1〜3mgの薬量における薬剤:(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−オン (Z)−2−ブテンジオエート(1:1)の、性的行為を行う前の0.5〜1時間に服用する処方について更なる検討がされており、そのような薬量および投与のタイミングにおいて、当該薬剤は治療上有効であることが示されている。投与経路および剤形の種類については何らの情報も示されていない。
【0005】
WO00/40226において性的不全の治療のために提案されている一群の化合物は、それ以前に、治療上有効な中枢神経系活性を有するものとして米国特許第5,273,975号(Moonら)に開示されている。ここで引用した国際特許公開番号WO00/40266および米国特許第5,273,975号は参照文献として本明細書に援用される。上述の一群の中の特定の化合物は、Heierらの文献(1997)「Synthesis and biological activitiies of (R)−5,6−dihydro−N,N−dimethyl−4H−imidazo[4,5,1−ij]quinolin−5−amine and its metabolites」、J.Med.Chem.40、639−646の主題である。
【0006】
国際特許公開番号WO99/16442(参照文献として本明細書に援用される。)は、パーキンソン病の治療のための、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−オン (Z)−2−ブテンジオエート(1:1)の持続放出性錠剤の製剤を開示する。
【0007】
クエン酸シルデナフィル、アポモルヒネおよびその他の薬剤が経口による送達が可能な形で入手可能であるにもかかわらず、以下に示す1つ又はそれ以上の利点を有する、男性および女性の性的不全の治療のための治療剤の剤形が依然として求められている:
(a)低い有効投与量;
(b)治療効果の早期の発現につながる即時の吸収;
(c)不都合な副作用が最小限であるか、または存在しないこと;
(d)水を用いて服用する必要がないこと;
(e)味の不快感が軽減されること;
(f)性的行為までの短い間隔内の経口投与による利便性の向上;および
(g)目立たない投与経路または目立たない使用方法。
【0008】
当該技術分野では、その他の必要性も依然として存在する。
【0009】
一つの側面において、本明細書で取り上げる性的不全は、限定はされないが、機能減退性性欲障害、女性性的刺激障害、男性勃起障害、女性オルガスムス障害および男性オルガスムス障害を包含する性的障害を含み、それらはすべて、Dignostic and Statistical Manual of Mental Disorder、第4版(DSM−IV)(1994)、およびDSM−IV Guidebook(1995)(両方とも、American Psychiatric Press,Inc.、Washington、DCから出版)に定義されている。
【0010】
他の側面において、本明細書で取り上げる性的不全は、厳密な意味において性的不全でない一次的な疾患および状態から生じる性欲、性的興味および/または性的機能の減少を含む。当該疾患および状態は、限定はされないが、てんかん、頭蓋咽頭腫、性腺機能低下およびうつ病などを含む一般的な精神障害を包含する。本明細書で取り上げる性的不全は、さらに、投薬により生ずるものと同様に、子宮摘出および/または卵巣摘出による性的欠陥も含む。
【0011】
ヨーロッパ特許出願第0960621号(参照文献として本明細書に援用される。)は、クエン酸シルデナフィルが香味剤によっては完全にはマスキングする(不顕化する)ことができない不快な味を有することを開示し、水への溶解性が極度に低く実際には味がないその遊離の塩基の形における、シルデナフィルの急速崩壊型経口剤形を提案している。
【0012】
国際特許公開番号WO99/66933(参照文献として本明細書に援用される。)は、勃起不全の治療のために、例えば塩酸塩などの塩の形によるシルデナフィルの鼻腔内投与を提案している。提案されている剤形は、経鼻スプレーおよび水性鼻ゲルを含む。水溶液は好ましいものとして言及されている。治療効果の早期発現は検討されているが、しかしながら、口の中への薬剤の排出により生じる不快な味の問題については何らの解決方法も示唆されていない。WO99/66933において、当該薬剤が経口投与される際に必要となる量よりもより低くなるように投薬量の検討がされており、経鼻スプレーの形におけるシルデナフィル塩酸塩の30mgの用量が例示されている。また、30mgのシルデナフィル塩酸塩および1mgのアポモルヒネ塩酸塩を送達する、経鼻スプレー製剤も例示されている。
【0013】
国際特許公開番号WO00/76509(参照文献として本明細書に援用する。)もまた、アポモルヒネ、実例としてその塩酸塩の経鼻投与を提案している。
【0014】
Heaton(1996)「Buccal apomorphine」、Journal of Urology 155,49は、男性の非器官的な勃起不全の治療におけるアポモルヒネの舌下用製剤の効果を報告している。
【0015】
El−Rashidyらの米国特許第5,985,889号(参照文献として本明細書中に援用する。)は、男性の心因性の勃起不全の治療のための、アポモルヒネの舌下投与(sublingual administration)を提案している。塩酸アポモルヒネの種々の舌下錠製剤がそこに開示されている。
【0016】
国際特許公開番号WO00/35457(参照文献として本明細書中に援用する。)は、男性の器官的(例えば血管性)勃起不全の治療のためのアポモルヒネの使用を提案し、塩酸アポモルヒネの舌下錠製剤の使用を例示する。WO00/35457はさらに、通常のアポモルヒネの副作用である吐き気が、製剤中に例えばニコチンなどの制吐薬を含ませることにより制御可能であることを示唆している。
【0017】
El−RashidyおよびRonsenの米国特許第6,121,276号(参照文献として本明細書中に援用する。)は、塩酸アポモルヒネおよびニコチンを含む香味を加えた舌下錠を開示する。
【0018】
El−RashidyおよびRonsenの米国特許第5,994,363号(参照文献として本明細書中に援用する。)は、吐き気、嘔吐、欠伸および心臓血管への効果などの副作用を低減するといわれているアポモルヒネを用いた治療方法を開示する。
【0019】
両方ともEl−Rashidyらの米国特許第5,624,677号および第5,888,534号(参照文献として本明細書中に援用する。)は、アポモルヒネの遅延放出性舌下製剤を開示する。
【0020】
国際特許公開番号WO01/49292(参照文献として本明細書中に援用する。)は、パーキンソン病の治療に役立つとされる、薬剤の遅延放出をもたらすアポモルヒネの舌下錠を開示する。
【0021】
国際特許公開番号WO00/42992(参照文献として本明細書中に援用する。)は、口腔粘膜への適用に適しているといわれている粘膜付着性フィルム(mucoadhesive film)の中に、水溶性ハイドロコロイドおよびクエン酸シルデナフィルを含む投薬単位(dosage unit)を開示する。WO00/42992に示されている薬物動態学上のデータは、そのようなフイルムの舌下への適用による血流への吸収が、同じ投与量におけるクエン酸シルデナフィルの市販の錠剤の製剤(Viagra:登録商標)と比して早くはないことを示している。
【0022】
発明の概要
本発明は、男性および女性における、性的不全の治療、性活動の活性化、ならびに性欲、性的興味および性的能力の向上に有用な、早期効果発現医薬組成物を提供する。当該組成物は、(a)治療上または性的な刺激としての有効量の、カウンターイオンを除いて250以下の分子量を有する治療剤、および(b)少なくとも1つの薬学上許容な添加剤を含む剤形であり、味覚の器官との相互作用を必然的に伴う投与経路による送達に適応するものであり、さらに許容可能な感覚刺激性の特性を有する。
【0023】
説明する組成物において、当該治療剤は投薬毎に約0.05mgから約10mg存在し、少なくとも1つの、式(I)
【0024】
【化2】
Figure 2004520389
の化合物または薬学上許容なその塩を含み、式中、
、RおよびRは、同一でも異なっていてもよく、H、C1−6アルキル(フェニルで置換されていてもよい)、C3−5アルケニルまたはアルキニルまたはC3−10シクロアルキルであり、もしくはRが上記の通りであり、RおよびRが結合するN原子と共に環化しピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチルピペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し;
Xは、H、F、Cl、Br、I、OH、C1−6アルキルまたはアルコキシ、CN、カルボキサミド、カルボキシルまたは(C1−6アルキル)カルボニルであり;
Aは、CH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH、C=O、C=S、CSCH、C=NH、CNH、CNHCH、CNHCOOCH、CNHCN、SOまたはNであり;
Bは、CH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、N、NHまたはNCHであり、nは0または1であり;および
Dは、CH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、O、N、NHまたはNCHであり前記式(I)の化合物またはその塩は水溶性である。
【0025】
本発明に従って味覚の器官と相互作用する剤形は、本明細書においては便宜上、「口腔内において相互作用する」または「口腔内において送達可能な」と記載する。そのような剤形の投与経路は、例えば、経口、バッカル(口内:buccal)、舌下、経鼻または気管でありうる。本明細書において「口腔内において相互作用する」剤形は、口の中に入れてすぐに水と一緒に飲み込むことに適する従来の錠剤およびカプセルなどの固体剤形は含まない。
【0026】
好ましくは、式(I)の化合物およびその塩は、20〜25℃の水に少なくとも約10g/Lの溶解度を有するものが選択される。
【0027】
本発明の組成物において有用である、好ましい化合物は、既に引用した米国特許第5,273,975号において一般的にまたは具体的に開示された化合物である。特に好ましい化合物は、式(II)
【0028】
【化3】
Figure 2004520389
(式中、XはOまたはSである。)の化合物、およびその薬学的に許容な塩である。
【0029】
本明細書において「治療有効量」とは、性的不全状態である被験者において性欲、性的興味および性的能力を改善するのに十分な量である。本明細書において「性的刺激としての有効量」とは、被験者が性的不全状態であるか否かによらず、被験者において性的欲求、性的興味および性的能力を改善するのに十分な量である。好ましくは、式(I)の化合物またはその塩の量は、著しい副作用を引き起こす量よりも低く、一般的に、約5mg未満、特に約3mg未満の投薬量は、比較的そのような副作用がないであろう。
【0030】
本発明による口腔内送達に適した剤形は、限定されないが、
(a)口腔の粘膜を通して治療薬の吸収を可能にするものを含む、バッカル(buccal)錠剤および舌下(sublingual)錠剤;
(b)粘膜付着性(mucoadhesive)フィルム;
(c)オーラルストリップス(経口用細片:oral strips);
(d)チュアブル錠剤(咀しゃく錠剤:chewable tablets);
(e)例えば急速溶融錠剤(fast−melt tablets)などの、早期崩壊性経口用剤形;
(f)治療剤の口咽頭吸収を可能にするものを含む、トローチ剤および香錠(pastilles);
(g)例えば口臭予防ミント(breath−mints)などの、口臭予防剤;
(h)チューイングガムおよびチューイングキャンディー;
(i)棒付きキャンディーおよびポプシクルス(棒付きアイスキャンディー:popsicles);
(j)例えばブロス(broth)、固形および顆粒ブイヨン、プディング、ゼリー、スプレッド(spread)などの食品添加物;
(k)キャンディーおよびチョコレート;
(l)歯周用ゲル;
(m)うがい薬;
(n)経口用および経鼻用の、点滴剤およびスプレー;
(o)エアロゾルまたは吸入剤としての吸入に適した剤形;
(p)エリキシル剤、溶液、懸濁液およびその他の経口投与用液体剤形;
(q)経口投与の前に、水中に溶解または分散させるための散剤、顆粒剤および錠剤;ならびに
(r)発泡性錠剤および顆粒剤、を含む。
【0031】
通常は水と共に飲み込まれ相互作用するのに十分な時間は口の中に保持されない従来の錠剤およびカプセルと異なり、上述の剤形はすべて、通常の使用において味覚の器官と相互作用する。本発明の特に有用な口腔内において送達可能な剤形は、水または他の流動体を飲む必要なしに口の中で溶解する早期崩壊性経口用製剤である。そのような製剤は、本明細書において「急速溶融」製剤と記載される。本発明の特に有用な口腔内において送達可能な他の剤形は、口臭予防ミント、舌下錠、チューイングガム、粘膜付着性フィルムおよびオーラルストリップである。
【0032】
本明細書において「許容な感覚刺激特性」を有する剤形とは、治療剤の単回投与に当たる量における口腔内相互作用において、被験者の大多数によって知覚されるような、例えば強い苦みなどの過度に不快な味、においまたは口の感触(mouth feel)を有さない剤形である。許容な感覚刺激特性は、例えば、治療剤が許容な味を有するように選択される場合;投与量が低いために当該治療薬の不快な味が大幅に低減される場合;当該治療剤の不快な味が、1またはそれ以上の香味剤、甘味料、または他の添加剤によりマスキングされるか、または整えられる場合;または、不快な味のする治療剤をカプセル化し、治療剤と味覚の器官との間の直接的な接触を低減させる場合に、生じうる。
【0033】
検討された治療剤、特に式(II)の化合物およびその塩は、本明細書に記載された剤形に製剤された場合に、驚くべき低薬量で効果を発揮しうる。そのような低薬量では、式(II)の化合物および、特にその塩の高い水溶解性に関わらず、一般的に当該治療薬に関連する強い味は存在しない。もし味が探知可能であっても、添加物によりマスキングすることまたは整えることは比較的容易であり、カプセル化は通常必要ではない。
【0034】
本発明の特に好ましい剤形は、目立たない自己投与に適している。本明細書において、「目立たない自己投与」とは、性的不全の存在、治療の必要性または性的機能の強化の必要性または欲求について、性的行為のパートナーの注意を引かない、または目立たせない方法による、性的行為の少し前の自己投与を意味する。本発明により可能となる早期発現と目立たないことの組み合わせにより、自発性における利益がもたらされる。対照的に、性的不全を治療するための先行技術における組成物は、それらの自己投与をあらかじめ計画することが必要であり、および/または目立たないようにすることができない場合、それらの実効性において大きな妥協したものとなり得るものであり、そのために当該自己投与により自発性が導かれない。特に本発明は、自己注射を必要とせず、かつ一般的に、飲み込むことを補助するものとしての水または他の飲み物を必要としない。
【0035】
また本発明により、性的不全の治療および性欲、性的興味または性的機能の向上のための、本発明の組成物の使用方法、ならびに医薬の製造のための本発明の組成物の使用方法が提供される。この発明の他の特徴は、以下の記述により一部は明らかになり、一部は指摘されるであろう。
【0036】
発明の詳細な説明
既に示したとおり、本発明は、一つの実施態様として、ヒトの被験者に対する経口投与に適した医薬剤形を提供し、当該剤形は、治療上または性的刺激としての有効な総量の、性的不全の治療に有効でありカウンターイオンを除いて250以下の分子量を有する少なくとも一つの薬剤と混合された薬学的に許容な添加物を含み、ここで、当該剤形は、本明細書で定義する口腔内送達に適し、許容な感覚刺激特性を有する。
【0037】
本発明は、一部において、舌下投与された12の異なる薬剤のヒトの被験者において、薬物動態学上の公開されたデータの新たな分析により明らかとなった驚くべき結果に起因する。従来の経口投与(剤形の飲み込みの直後の)よっては、薬剤の吸収は、優先的にまたは完全に、消化管において起こるのに対し、舌下投与によれば、薬剤が優先的にまたは完全に口腔内粘膜を通して吸収される場合があることが知られている。
【0038】
新たな分析は、薬物動態学上のパラメータであり、ヒトの薬物動態学データから従来法により算出される、投与された薬剤の血清濃度が投与後に最大値に達するのに必要な時間を表すTmaxに注目している。
【0039】
当該分析により、舌下投与Tmax(舌下投与後のTmax)は、本明細書においては「MWfree」または「遊離分子量」と省略して表すパラメーターである、「遊離」の形(すなわち塩である薬剤についてはカウンターイオンを除く)における薬剤の分子量と関連づけられる。MWfreeと舌下投与Tmaxとの間の緊密で未開示の相関が、この分析により明らかにされる。さらに具体的には、この分析における250未満の遊離分子量を有する3つの薬剤が、250を上回る遊離分子量を有する9つの薬剤と比して(平均のTmaxが69分)、平均して非常に短いTmax(13分)を有するクラスターを形成する。
【0040】
分析で使用するデータは以下の表1に示すとおりであり、MWfreeと舌下投与Tmaxの間の関係は図1に図示する。Tmaxデータは以下に示す文献に由来する。以下に記載した場合を除いて、Tmaxデータは、遊離の塩基として投与された薬剤に関する。
【0041】
セレジリン(Selegiline):Mahmood(1997)、 Clinical Pharmacokinetics 33(2)、91−102.
メトキサレン(Methoxsalen):Shephardら(2001)、Photodermatology、Photoimmunology&Photomedicine17、11−21.
ニトログリセリン:http://www.tomescps.com/hcsdata/de/de0035.htm.
アポモルヒネ(Apomorphine):http://www.tomescps.com/hcsdata/de/del066.htm.
ソタロール(Sotalol):Deneerら(1998)、British Journal of Clinical Pharmacology 45(5)、485−490.
モルヒネ(Morphine):Taylor(1996)、Journal of Pharmacy and Pharmacology 48(12).
テマゼパム(Temazepam): RussellおよびBabcock(1988)、European Journal of Clinical Pharmacology 35(4).
スコポラミン(Scopolamine):http://jpet.aspetjournals.org/cgi/content/full/296/1/121#sec3.
クロミプラミン(Clomipramine):Dong Yooら(1999)、Journal of Pharmaceutical Sciences 88 (11).
ニフェジピン:http://www.tomescps.com/hcsdata/de/de0598.htm.
ブプレノフィン(Buprenorphine):Drug and Alcohol Dependence(1999) 56(1)、55−60.
シルデナフィル(Sildenafil):既に引用した国際特許公開番号WO00/42992.
表1.舌下投与TmaxのMWfreeに対する関係
【0042】
【表1】
Figure 2004520389
性的不全の処置において治療上有効であることが知られた薬剤
塩酸塩
硫酸塩
臭化水素塩
クエン酸塩
その結果、例えば舌下などの口腔内送達の際に、250以下、特に235以下、さらにとりわけ220以下、例えば約150から約220までの遊離分子量を有する薬剤であって、性的不全の処置に治療上有効であるものが、特に急速吸収の有用な特性を有し、その結果として、治療上の、または性的刺激の効果の早期発現の有用な特性を有する。
【0043】
他の実施態様として、本発明は、ヒトの被験者に対する経口投与に適した医薬剤形を提供し、当該剤形は、治療上または性的刺激としての有効な総量の、少なくとも1つの水溶性の式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学上許容な塩を含む薬剤と混合された薬学的に許容な添加物を含み、ここで、当該剤形は、本明細書で定義する口腔内送達に適し、許容な感覚刺激特性を有する。
【0044】
上記の実施態様のいずれかによれば、当該薬剤は、投与毎に約0.05mgから約10mgまでの量において治療上または性的刺激として有効であるのが好ましい。
【0045】
本発明は、本明細書において、式(II)の化合物およびそれらの塩について、特に、スマニロール(sumanirole)、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−オン(遊離分子量203)、およびその塩;ならびに(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオン(遊離分子量219)およびその塩についての特定の参照により記載される。しかし、スマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンは、本発明の組成物において、部分的にまたは全体が、式(I)の他の化合物またはその塩、特に既に引用した米国特許第5,273,975号に開示された化合物またはその塩によって置換されうると理解されるべきである。
【0046】
式(II)の化合物の薬学上許容な塩は、限定はされないが、以下の酸の塩を含む:塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸およびマレイン酸、ならびに、例えばマロン酸などの、式CH−(CH−COOHおよびHOOC−(CH−COOH(式中、nは0〜4である。)のモノ−およびジカルボン酸。
【0047】
特に好ましい塩は、塩酸塩およびマレイン酸塩、すなわち(Z)−2−ブテンジオエート塩である。
【0048】
式(II)の化合物およびそれらの塩は、本明細書に引用した特許文献に記載された方法を含む、既知の方法により調製されうる。しかし、本発明は、治療剤の調製のために用いられる方法によっては限定されない。
【0049】
用語「治療上有効」および「性的刺激として有効」は、性欲、性的興味または性的能力を改善するための有効成分として、本発明の剤形中に存在する式(II)の化合物またはその塩の量との関連において、上文において定義される。当該欲求、興味または能力は、いかなる性的行為とも関連しうるが、特に快感、射精、マスターベーションおよび/または性的前戯を伴うか否かによらず、性交に関連する。
【0050】
本発明のスマニロール剤形は、好ましくは約0.05〜約5mg、より好ましくは約0.1〜約5mg、さらに好ましくは約0.2〜約5mg、さらにより好ましくは約0.5〜約5mgのスマニロール遊離塩基等価体を遊離の塩基または塩として含む。1つの実施態様として、当該剤形は、0.25〜3mg、例えば約1〜3mgのスマニロール遊離塩基等価体を遊離の塩基または塩として含む。必要なら、スマニロールは、部分的にのみ酸によって中和されうるものであり、そのため剤形中に遊離の塩基が塩と共存する。
【0051】
治療剤が(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンである本発明の剤形は、好ましくは約0.05〜約5mg、より好ましくは約0.1〜約3mg、そして最も好ましくは約0.25〜約2mgの(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの遊離塩基等価体を遊離塩基としてまたは塩として好ましくは含む。1つの実施形態において、当該剤形は約0.1〜約3mg、例えば約0.25〜約1mgの(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの遊離塩基等価体を遊離塩基としてまたは塩として含む。必要なら、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンは、部分的にのみ酸によって中和されうるものであり、そのため剤形中に遊離の塩基が塩と共存する。
【0052】
1つの実施態様において、式(I)の化合物は、1mg未満、例えば約0.05mg〜約0.75mgの治療上または性的刺激としての有効量で本発明の剤形中に存在する。驚くべきことに、活性薬剤をその様な定量含む本発明の剤形は、望まれる程度の効果を示すことができ、さらに当該剤形による口腔内相互作用から生じるいかなる不快な味も存在しないか、または最小限に抑えられている。
【0053】
既に示したように、当該剤形は口腔内の相互作用を伴う投与経路による送達に適応する。1つの実施態様において、当該剤形は経鼻の投与経路に適応し、薬剤の吸収は少なくとも部分的には鼻腔から生ずる。他の実施態様において、当該剤形は気管の投与経路に適応し、薬剤の吸収は少なくとも部分的には呼吸器管において生じる。さらに他の実施態様において、当該剤形はバッカルまたは舌下を含む経口の投与経路に適応し、薬剤の吸収は口腔および/または消化管において生じる。
【0054】
鼻腔への点滴またはスプレーに適した液体製剤は、スマニロールもしくは式(I)の他の化合物またはその塩である治療剤において必要となる変更を伴って、例えば以下に示した個々の公報に開示された方法を含む、当該技術分野においてそのような製剤に関して開示された任意の適切な方法により調製されうる。そのような変更は、医薬製剤の技術分野の当業者によって容易になし得るものである。
【0055】
既に引用した国際特許公開番号WO99/66933。
【0056】
既に引用した国際特許公開番号WO00/76509。
【0057】
例えば、経鼻投与だけでなく経口投与にも適する本発明の液体製剤は、例えばスマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオン(「活性薬剤」:active agent)のマレイン酸塩などの塩の水性媒体中の溶液を含み、以下の組成を有する:
活性薬剤 1mg/ml 遊離塩基等価体
安息香酸ナトリウム(保存剤) 0.125%
10%塩酸溶液 26.5%
10%水酸化ナトリウム溶液 20.5%
注入用水 100%になるまでの適量
塩酸および水酸化ナトリウムは、望ましい範囲にpHを調整するために存在する。必要ならば保存料の選択および量の調整を伴って、場合によっては、粘性調整剤、甘味剤、ならびに香味および/または芳香を強める剤を含む他の成分を加えることもできる。
【0058】
例えば、活性薬剤がマレイン酸 (R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの場合、当該活性薬剤の適切な投薬量は、投薬毎に約0.1mgから約1mgである。例えばエアロゾルディスペンサー(aerosol dispenser)などの、例えばスプレー毎に0.125mlを分配するスプレーパッケージによる上記の1mg/mlの組成物の経鼻投与は、スプレー毎に0.125mgの活性薬剤を送達するであろう。充填される活性薬剤およびスプレーディスペンサーの選択は、好ましくは約1から約4回のスプレーで治療薬量が送達されるようになされる。投与は、片方または両方の鼻の穴においてなされうる。
【0059】
上述の1mg/mlの組成物を経鼻ではなく経口により投与する場合においても、許容できない味は報告されない。
【0060】
経鼻用の組成物、あるいは口腔内の粘膜による吸収に適した、本発明の経口用のスプレーまたはエアロゾル製剤は、場合によってはさらに、参照文献として本明細書に援用される国際特許公開番号WO00/47203に開示されているように、例えばシクロデキストリン(例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または経口用として許容される界面活性剤などの経口吸収増強剤を含みうる。
【0061】
本発明の好ましい経口用製剤は、急速溶融製剤、口臭予防香錠(breath−freshening pastill)、チューイングガム、舌下錠、粘膜付着性フィルムおよびオーラルストリップを含み、それらのすべては目立たない自己投与に非常に適している。
【0062】
本発明において有用な好ましい治療剤は水溶性であり、主として口腔においての担体の溶解を伴って唾液に溶解する。当該薬剤は、少なくとも部分的には口の粘膜から、および少なくとも一部分は飲み込んだ後に消化管から吸収されうる。バッカル(口腔内)または経口の吸収の有意な要素が存在することは本発明の要素ではなく、理論には拘束されないが、そのような吸収が実質的な程度であるならば治療効果の発現はより早いと考えられる。しかしながら、バッカルまたは経口の吸収が実質的ではない場合においてさえも、治療効果の早期発現はやはり起こりうる。やはり理論には拘束されないが、この早期発現は、飲み込む際に当該薬剤が既に溶液である場合においても可能となる。
【0063】
口臭予防香錠は、これまでは医薬製剤の技術分野においては広く採用されていなかった。これらは通常、甘い担体、および典型的にはペパーミントまたはスペアミント、場合によってはウィンターグリーンまたはシナモンなどの非ミント系香味剤などの口臭予防香味剤を含む非常に小さな物である。口臭予防ミントの菓子のよく知られたブランドには、FerreroのTic Tac(登録商標)ミントが含まれる。本発明によれば、口臭予防ミント、またはミント以外の香味を有する類似の物は、本明細書において検討される性的不全の治療において有効な任意の薬剤の口腔内送達のための剤形として使用されうる。
【0064】
本発明の好ましい口臭予防香錠は、糖質を主とした固いコーティングに包まれた内部コアを有する。口の中に入れた際に、一般的に甘い味を有するコーティングは急速に溶解し、当該コアから香味剤の放出が起こる。早期の放出、その結果のとしての早期の効果発現を促進することために、薬剤はコーティングの中に取り込まれることが一般的には望ましい。しかし、場合によっては、当該薬剤はコーティングとコアの両方の中、またはコアの中のみに存在しうる。
【0065】
口臭予防ミントは、1またはそれ以上の直接的圧縮、押し出し/球状化(spheronization)、共押出(co−extrusion)(例えば、ツイステッドリボニング(twisted ribboning))、従来のパンコーティングおよび流動層コーティングを含む、当該技術分野において知られた、いかなる方法によっても調製されうる。例えば、適した方法は、以下に列記した公報に個々に記載されており、例えば式(I)の化合物またはその塩などの性的不全の治療に有効な適切な薬剤の取り込みのために必要に応じて変更を伴って、参照文献として本明細書に援用される。
【0066】
米国特許第4,847,090号(Della PostaおよびPiano)。
【0067】
米国特許第5,431,918号(DamonteおよびFerrero)。
【0068】
米国特許第6,083,527号(Thistle)。
【0069】
欧州特許出願第0940084号。
【0070】
口臭予防ミントは、主として甘い味のする糖質(例えばスクロースまたはソルビトール)から構成され、少量の他の成分、例えばデキストリン、スターチ、アラビアゴム、カルナバワックス、油、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ポビドン、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール、クエン酸、ならびに天然および/または人工の着色料および/または香味剤などを含みうる。いかなる錠剤成形工程も口臭予防ミントの製造において使用されうるが、好ましくは従来のパンコーティング工程が使用される。
【0071】
例えばマレイン酸塩などの、スマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩を活性薬剤として含む、本発明の口臭予防ミントの例は以下の組成を有する:
活性薬剤 0.1−3% 遊離塩基等価体
糖質 70−99%
非糖質の担体(例えばデキストリン) 0−20%
油(例えばコーンオイル) 0−0.5%
流動化剤(例えばPEG) 0−0.8%
香味剤 0.2−3%
すべてのパーセントは重量による。
【0072】
本発明の好ましいチューイングガム製剤は、糖質を主とした固いコーティングに包まれたチューイングガムの内部コアを有する。禁煙用チューイングガムの例えばニコチンまたはロベリンなどの薬剤の送達のための剤形として使用されているチューイングガムは、チューイングガムマトリックスに取り込まれた薬剤を有する。しかし、本発明によれば、性的不全の治療に有効な薬剤は、上述の好ましい口臭予防香錠の製剤と同様に、コーティングに取り込まれているのが望ましい。
【0073】
例えば、本発明のチューイングガムは、米国特許第3,901,248号(Fernoら)に記載されたニコチンチューイングガムについての方法の適切な変法によって調製されうる。ここで、当該文献は参照文献として本明細書に援用される。チューイングガムベースは、例えばチクル(chicle)、ジェルトン(jelutong)、レチディカスピ(lechi di caspi)、ソー(soh)、シアク(siak)、カチアウ(katiau)、ソーワ(sorwa)、バラタ(balata)、ペリロ(perillo)、マラヤ(malaya)およびパーチャ(percha)ゴム、天然ゴム、天然樹脂などの天然起源の物、または例えばポリビニルアセテート、DreycoTMの市販のガムベース、ポリビニルエステル、ポリイソブチレンおよび非毒性ブタンジエンスチレンラチス(lattice)であり得る。流動化剤(plasticizers)は好ましくはチューイングガムベースに取り込まれ、噛むために好ましい粘性、軟度(consistency)および構成(texture)を提供する。流動化剤は、一般的に保湿剤としても働く。適した流動化剤には、レシチン、ラノリン、水素化ココナッツオイル、水素化綿実油、鉱油、オリーブオイル、ワセリン、カルナバワックス、カンデリラワックス、パラフィン、蜜蝋、ステアリン酸、グリセリルモノステアレート、グリセリン、蜂蜜、プロピレングリコール、へキシレングリコール、ソルビトールなどが含まれる。例えばスクロース、ソルビトールおよびグルコースなどの糖(例えば、コーンシロップの形で)は、通常は最も豊富な成分である。場合によっては含まれる他の成分には、セレロース(cerelose)、マンニトール、糖化性の麦芽、スターチ、炭酸カルシウム、タルク、脱脂ココア、着色剤および香味剤が含まれる。
【0074】
スマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩(例えばマレイン酸塩)を活性薬剤として含む、本発明のチューイングガム製剤は、例えば以下の組成を有する:
活性薬剤 0.1−3% 遊離塩基等価体
クエン酸、無水物 0−9%
炭酸ナトリウム 0−15%
天然ガムベース 60−95%
予めゼラチン化されたスターチ 2−9%
香味料 0.5−2%
着色料 0−0.3%
タルク 0−1.5%
ステアリン酸マグネシウム 0.5−1.5%
すべてのパーセントは重量によるものである。
【0075】
スマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩(例えばマレイン酸塩)を活性薬剤として含む、その他の本発明のチューイングガム製剤は、例えば、以下の組成を有するコアを含む:
天然ガムベース 20%
粉末ソルビトール 59%
コーンシロップ 20%
グリセリン 0.5%
香味剤 0.5%
すべてのパーセントは重量によるものである。また、コーティングは以下の組成を有する:
活性薬剤 0.1−3mg(1片につき)
コーティング用糖質 適量
1片はいかなる便宜的なサイズであり得るが、例えば約2グラムの総重量を有する。
【0076】
口臭予防ミント、チューイングガムまたは他の剤形の糖質コーティング中への活性薬剤の取り込みは、一片につき求められる薬量が供給されるように計算された濃度の、活性薬剤の水溶液を、コーティングの処方に含ませることにより達成されうる。
【0077】
剤形が例えば口臭予防ミントまたはチューイングガムのような菓子の変更物の場合、菓子との取り違えの可能性を避けるために、各々の片は特殊なデザイン上の特徴(例えば、形、色、表面上のマスキングまたはエンボス加工など)を有するのが好ましい。
【0078】
本発明の舌下製剤は、性的不全の治療に有効な薬剤を含ませるために、適切な改変を伴う、当該技術分野において知られたいかなる適切な方法によっても調製されうる。
【0079】
スマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩(例えばマレイン酸塩)を活性薬剤として含む、本発明の舌下錠は、例えば以下の組成を有する:
活性薬剤 0.1−3% 遊離塩基等価体
マンニトール 50−90%
粉末ソルビトール 10−40%
ヒドロキシプロピルセルロース 0−10%
キサンタンガム 0−5%
香味剤 0−0.5%
着色剤 0−0.5%
コロイド状二酸化ケイ素 0−1%
ステアリン酸マグネシウム 0.5−5%
すべてのパーセントは重量によるものである。
【0080】
スマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩(例えばマレイン酸塩)を活性薬剤として含む、本発明のその他の舌下錠は、例えば以下の組成を有する:
活性薬剤 0.1−3% 遊離塩基等価体
ラクトース1水和物 50−85%
予めゼラチン化されたスターチ 10−45%
キサンタンガム 0−5%
香味剤 0−0.5%
着色剤 0−0.5%
コロイド状二酸化ケイ素 0−1%
ステアリン酸マグネシウム 0.5−5%
すべてのパーセントは重量によるものである。
【0081】
スマニロールまたは(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンの塩(例えばマレイン酸塩)を活性薬剤として含む、本発明のさらにその他の舌下錠は、例えば以下の組成を有する:
活性薬剤 0.1−3% 遊離塩基等価体
微結晶セルロース 30−70%
予めゼラチン化されたスターチ 25−65%
クロスカルメロースナトリウム 0−10%
(croscarmellose sodium)
キサンタンガム 0−5%
香味剤 0−0.5%
着色剤 0−0.5%
コロイド状二酸化ケイ素 0−1%
ステアリン酸マグネシウム 0.5−5%
すべてのパーセントは重量によるものである。
【0082】
これまでに例示したもののような舌下錠は、コーティングされていなくても、または場合によってはコーティングされていてもよい。いかなる既知のコーティング剤も使用されうるものであり、一般的に約0.1%〜約3%の重量増をもたらす。特に望ましいコーティング剤は、舌下錠用として先に述べたものとは異なるが、ゲランガム(gellan gum)を単独または他のポリマーとの組み合わせでベースとするものであることを見いだした。ゲランガムコーティングは、口腔内空間おける錠剤の「設置」を良くしうるものであり、それにより粘膜との接触が向上する。さらに、ゲランガムコーティングは、一定の粘膜付着性をもたらす。錠剤が低い硬度(口の中での早い崩壊のために望ましい特徴)を有する場合、ゲランガムコーティングは特に有用であり、多くの従来のコーティングは、錠剤の過度の破損や磨滅が生じるために、そのような錠剤には適用が困難である。
【0083】
例えば舌下またはバッカルの適用に適した、本発明の粘膜付着性フィルム製剤は、本明細書で検討されているような治療剤のために必要な変更を伴って、既に引用した国際特許公開番号WO00/42992に実質的に開示されているように調製することができる。
【0084】
本発明のオーラルストリップの製剤は、本明細書で検討する治療剤の製剤中への取り込みを除けば、例えばhttp://www.prodlhelp.com/oral_care17.shtmlに開示されているような、例えばPhizer Inc.のCool Mint Listerine PocketPaksTM製品と共通点を有しうる。好ましい本発明のオーラルストリップは、式(II)の化合物またはその塩の治療上または性的刺激としての有効量をその中にしみこませた、非常に薄い、スターチをベースとしたフィルムである。
【0085】
急速溶融製剤は医薬製剤の技術分野においてよく知られており、通常は1またはそれ以上の担体の添加物(一般的には糖質)と関連して早い崩壊性を示し、通常は唾液に含まれる水分以外の水分を必要とせずに口腔内で治療剤の早い溶解または分散を伴う。用語「口腔」は口の内部全体を含み、バッカル(頬側)の口腔(buccal cavity:口腔内の歯および歯茎の前の部分)だけでなく、舌の下および上の空間も含む。
【0086】
本発明の急速溶解製剤を調製するために適した方法は、限定はされないが、本明細書において検討されている治療剤に必要な変更を伴って、以下に列記された特許のいずれかに実質的に開示された方法を含む。そのような変更は、医薬製剤の技術分野における当業者によって容易になされるであろう。これらの特許は参照文献として本明細書に援用される。
【0087】
米国特許第3,885,026号(HeinemannおよびRothe)
米国特許第4,134,943号(Knitschら)
米国特許第4,305,502号(GregoryおよびHo)
米国特許第4,371,516号(Gregoryら)
米国特許第4,414,198号(Michaelson)
米国特許第4,855,326号(Fuisz)
米国特許第4,946,684号(Blankら)
米国特許第5,073,374号(McCarty)
米国特許第5,178,878号(Wehlingら)
米国特許第5,298,261号(Pebleyら)
米国特許第5,401,514号(Juchら)
米国特許第5,417,985号(Coutelら)
米国特許第5,464,632号(Cousinら)
米国特許第5,466,464号(MasakiおよびBan)
米国特許第5,082,667号(Van Scoik)
米国特許第5,501,861号(Makinoら)
米国特許第5,503,846号(Wehlingら)
米国特許第5,518,730号(Fuisz)
米国特許第5,576,014号(Mizumotoら)
米国特許第5,587,172号(Cherukuriら)
米国特許第5,587,180号(AllenおよびWang)
米国特許第5,607,697号(Alkireら)
米国特許第5,622,719号(Myersら)
米国特許第5,653,926号(BogueおよびMyers)
米国特許第5,662,849号(BogueおよびMyers)
米国特許第5,733,577号(Myersら)
米国特許第5,762,961号(RoserおよびBlair)
米国特許第5,807,576号(Allenら)
米国特許第5,837,285号(Nakamichiら)
米国特許第5,869,098号(Misraら)
米国特許第5,876,759号(Gowan)
米国特許第5,939,091号(EogaおよびValia)
米国特許第5,958,453号(Ohnoら)
米国特許第6,010,719号(RemonおよびCorveleyn)
米国特許第6,024,981号(Khankariら)
上記のいくつか、およびその他の急速溶融錠剤の手引きは、ChangらによってPharmaceutical Technology、2000年6月第52−58頁に要約されている。
【0088】
これらの方法の各々は、例えば式(II)の化合物などの治療剤、および添加剤担体系を含む成形用混和物を調製する工程、ならびに成形用混和物を成形し、錠剤、トローチ剤またはカシェ剤(wafer)などの固体剤形を形成する工程を含む。一般的には、添加剤担体形は大部分は1またはそれ以上の炭水化物からなり、すなわち炭水化物は、治療剤を伴って形成される成形用混和物中のすべての添加物の50重量%以上を構成する。
【0089】
成形用混和物は、液体またはペーストなどの半液体であり得るものであり、この場合、成形工程は適切な鋳型(モールド:mold)に入れること、および例えば加熱、減圧またはフリーズドライなどにより乾燥することにより達成することができる。あるいは、当該成形工程は、例えば打錠機における圧縮により達成することができる。当該工程は場合によっては錠剤化の前の押し出し工程を含みうる。
【0090】
本発明の製剤における治療剤のための担体系を形成する添加剤成分は、少なくとも1つの薬学的に許容な炭水化物を含む。当該炭水化物は、充填剤、膨張剤、ウィッキング剤(wicking agent)、結合剤として、および/またはその他の様式において機能しうる。例えば当該炭水化物は、例えば微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの天然のおよび修飾されたセルロース、例えばコーンスターチ、予めゼラチン化されたスターチ、グリコール酸ナトリウムスターチなどの天然のおよび修飾されたスターチ、ならびに、例えばエリスリトール、グルコース、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、キシリトールなどの糖質または糖アルコールを含む、単糖、2糖および6以下の糖ユニットを有するオリゴ糖から選択されうる。
【0091】
用語「糖」は、1〜約6の糖ユニットを有する糖質または糖アルコールを意味するものとして本明細書において使用される。担体系に実質的に存在する少なくとも1つの炭水化物が、糖質および糖質アルコール、より好ましくは口の中で素早く溶解するもの、より好ましくは素早く溶解しかつ甘い味をもたらすものから選択されることが望ましい。特に顆粒状ではなく細かい微粒子の場合に低い成形性を有する、例えばグルコース、ラクトース、マンニトール、スクロースおよびキシリトールなどの糖質および糖アルコールだけでなく、例えばマルチトール、マルトースおよびソルビトールなどの高い成形性を有する糖質および糖アルコールも有用であり得る。一般的には単糖および二糖が好ましい。
【0092】
適した炭水化物の選択は、急速溶融医薬製剤を調製する方法を記載した、既に引用した特許を参照することにより容易になし得るものである。
【0093】
一般的に1またはそれ以上の炭水化物は、重量で製剤の総量の約20%〜約95%の量で本発明の急速溶融製剤中に存在する。
【0094】
場合によっては、本発明の急速溶解製剤は、限定はされないが、湿潤剤、水溶性滑沢剤、非水溶性滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤(glidant)、甘味料、香味剤、発泡剤、着色料などを含む薬学的に許容な1またはそれ以上のさらなる添加物を含みうる。当該任意の追加成分は、成形物の他の成分に、物理的および化学的に適合するべきであり、受容者に対して有害であってはならない。適した添加剤の選択は、急速溶融医薬製剤を調製する方法を記載した、既に引用した特許を参照することにより容易になし得るものである。以下に例示する添加剤のいくつかは炭水化物であり、したがって上述の炭水化物のカテゴリーに既に含まれている。
【0095】
本発明の急速溶融製剤の中に場合によっては存在しうる薬学的に許容な湿潤剤は、各々または組み合わせとして、界面活性剤、親水性ポリマーおよびある種のクレイを含む。有用である界面活性剤の非限定的な例には、例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリドおよびセチルピリジニウムクロリドなどの4級アンモニウム化合物、ジオクチル スルホコハク酸ナトリウム、例えばノノキシノール9(nonoxynol 9)、ノノキシノール10、およびオクトキシノール9などのポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキサマー(ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロック共重合体)、例えばポリオキシエチレン(8)カプリリック/カプリックモノ−およびジグリセリド、ポリオキシエチレン(35)キャスターオイルおよびポリオキシエチレン(40)水素化キャスターオイルなどのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン(20)セトステアリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン(40)ステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート20およびポリソルベート80などのポリオキシエチレン ソルビタンエステル、例えばプロピレングリコール ラウレートなどのプロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの脂肪酸およびその塩、例えばグリセリル モノステアレートなどの脂肪酸グリセリルエステル、例えばソルビタン モノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタン モノパルミテートおよびソルビタン モノステアレートなどのソルビタンエステル、チロキサポールおよびそれらの混合物を含む。ラウリル硫酸ナトリウムは本発明の製剤における好ましい湿潤剤である。
【0096】
必要であれば1またはそれ以上の湿潤剤は、重量で製剤の約0.05%〜約5%の総量で本発明の製剤に存在する。
【0097】
場合によっては本発明の急速溶融製剤中に存在しうる、薬学的に許容な非水溶性滑沢剤は、グリセリル ビハペート(behapate)、ステアレート(例えば、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよびナトリウムなど)、ステアリン酸、水素化植物油、コロイド状シリカ、タルク、ワックスおよびそれらの組み合わせを含む。場合によっては、例えばステアリン酸カルシウム/ラウリル硫酸ナトリウム混合物(例えば、StreowetTM)などのように、非水溶性滑沢剤は湿潤剤との混合において使用されうる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびそれらの混合物は好ましい非水溶性滑沢剤である。
【0098】
必要であれば1またはそれ以上の非水溶性滑沢剤は、重量で製剤の約0.05%〜約5%の総量で本発明の製剤に存在する。
【0099】
場合によっては本発明の製剤中に存在しうる、薬学的に許容な水溶性滑沢剤は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、ポリエチレングリコール(例えばCarbowaxTM4000およびCarbowaxTM6000など)、オレイン酸ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。
【0100】
必要であれば1またはそれ以上の水溶性滑沢剤は、製剤の重量で約0.05%〜約5%の総量で本発明の製剤に存在する。
【0101】
場合によっては本発明の製剤中に存在しうる、薬学的に許容な崩壊剤は、スターチ、グリコール酸ナトリウムスターチ、クレイ(例えばVeegumTMHVなど)、セルロース(例えば、精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースなど)、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、アルギネート、予めゼラチン化されたコーンスターチ(例えば、NationalTM1551およびNationalTM1550)、クロスポビドン(crospovidone)、ガム質(例えば、アガール(agar)ガム、グアールガム、ローカストビーンガム、インド(karaya)ガム、ペクチンガムおよびトラガカントガムなど)およびそれらの混合物を含む。クロスカルメロースナトリウムおよびグリコール酸ナトリウムスターチが、好ましい崩壊剤である。
【0102】
必要であれば1またはそれ以上の崩壊剤は、製剤の重量で約0.5%〜約7.5%の総量で本発明の製剤に存在する。
【0103】
場合によっては、発泡性の塩が本発明の急速溶融製剤の感覚刺激性の特性を強めるために、崩壊剤として使用されうる。
【0104】
例えば錠剤用金型への錠剤成形用材料の流れを向上させるため、押し抜き具と金型への錠剤成形用材料の付着を防止するため、または光沢のある錠剤を製造するために、場合によっては本発明の製剤中に存在しうる薬学的に許容な流動促進剤は、例えばヒュームドシリカ(例えばCabot Corp.のCab−O−SilTMおよびDegussaのAerosilTMなど)などの二酸化ケイ素製品を含む。
【0105】
本発明の成形された物に甘くするのに効果的な量で場合によっては存在しうる薬学的に許容な甘味料は、スクロース、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルファムK(acesulfame K)、ネオテーム(neotame)、アスパルテームなどを含む。
【0106】
本発明の成形された物に香味を付けるのに効果的な量で場合によっては存在しうる薬学的に許容な香味剤は、ペパーミント、スペアミント、シナモン、グレープ、ストロベリー、レモンなどを含む。
【0107】
場合によっては、固体急速溶融製剤には、切れ込み線が入れられるか、単位投与量のセグメントに分けるのに便利な手段が施されうるが、1つの単位投与量を送達するための自己完結した剤形が好ましい。好ましい実施態様においては、製剤は経口用急速溶融錠剤である。
【0108】
本発明の錠剤は、例えば、8mm、10mm、12mmなどのいかなる好ましいサイズ、例えば円形、楕円、長楕円などのいかなる好ましい形、重さ、厚さで製造されうる。
【0109】
本発明の好ましい錠剤は、標準的なin vitro 崩壊アッセイ(例えば、U.S.Pharmacopeia 24(2000)、試験番号701にしたがって行う)において、約30〜約300秒、より好ましくは約30〜約200秒、そしてさらにより好ましくは約30〜約150秒以内に崩壊する。
【0110】
その代わりに、またはそれに加えて、本発明の好ましい錠剤は、被験者の口腔内におかれた後、約5〜約60秒、より好ましくは約5〜約40秒、そしてさらにより好ましくは約5〜約30秒以内に、例えば約25秒以内に崩壊する。
【0111】
本発明の錠剤は、特質の中で特に、組成と同様にサイズおよび形に依存しうる硬度を有する。錠剤の硬度は、当該技術分野において知られたいかなる方法、例えば錠剤硬度計測器(tablet hardness meter)(例えば、Schleuniger)によって計測されうる。好ましくは、本発明の組成物は、約1〜約10kP、より好ましくは約1〜約5kPの硬度を有する。
【0112】
目下の好ましい実施態様において、本発明の固体剤形は取り扱いために十分な硬度を有し、したがって、従来の錠剤の場合と同様の方法において実用化されうる。本明細書で用いられる「取り扱うために十分な硬度」という用語は、少なくとも標準的なタイプのブリスター包装からの取り出しに、またはパッケージング、配送、運搬などのその他の取り扱いに耐える硬度を意味する。
【0113】
本発明の錠剤は好ましくは、カバーシートを通して錠剤を押すことによる標準的なブリスター包装からの取り出しの間の、錠剤の破損を抑えるための最小限の硬度を有する。適した硬度は、約8mmの直径を有する錠剤には約1kPまたはそれ以上であり、約10mmの直径を有する錠剤には約1.5kPまたはそれ以上であり、そして約12mmの直径を有する錠剤には約2kPまたはそれ以上である。
【0114】
目下好ましい別の実施態様において、本発明の錠剤は、個々に包装することなしで、しかし通常の運送および取り扱いの間に実質的な破損、または付着および/または一緒になって融合することを起こさずに、例えばガラスまたはプラスチックの瓶に、複数のそのような錠剤を一緒に詰めることができる程の十分な硬度を有する。そのようなパッケージを意図した錠剤は、約3kPまたはそれ以上の硬度を有する。
【0115】
本発明の錠剤は、当該技術分野において知られたいかなる適した態様によってもパッケージされうる。多数の急速溶融錠剤は、例えばガラスまたはプラスチックの瓶または容器に一緒にパッケージされうる。あるいは、本発明の急速溶融錠剤は、例えばプラスチックまたはホイルに包まれるか、またはブリスター包装の既知の形態にパッケージされうる。米国特許第5,954,204号(Grabowski)に開示されているような改善された力分散特性を有するブリスター包装は、本発明の急速溶融錠剤をパッケージするために特に有用となりうる。
【0116】
本発明の急速溶融製剤を調製するための方法の説明に役立つ例は、以下により詳細に示す。式(II)の化合物またはその塩は、性的不全の治療に効果的な薬剤として例示されるが、本明細書で検討されるいかなるそのような薬剤によって置き換えられうる。
【0117】
本発明の1つの特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第3,885,026号において開示されているものと実質的に同様に、不活性で容易に揮発しうる固体アジュバント(例えばウレタン、ウレア、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、ヘキサメチレンテトラミン、安息香酸、フタル酸無水物、ナフタレン、カンフルなど)を含む混合物を準備すること;当該混合物を錠剤を形成するために圧縮すること;およびその後、多孔性錠剤を形成するために当該アジュバントを揮発させることにより調製される多孔性錠剤である。式(II)の化合物またはその塩およびその他の望ましい添加物は、当該混合物中に存在する。
【0118】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第4,134,943号に開示されているものと実質的に同様に、錠剤成分に対して不活性であり約−30℃〜約25℃の凝固点を有する例えば水、シクロヘキサンなどの溶媒を伴う錠剤成分の混合物を形成すること(当該溶媒は重量で当該混合物の約5%〜約80%を構成する。);不活性な冷媒中に導入することにより当該混合物を固体化すること;錠剤を形成するために当該溶媒の凝固点未満の温度で当該混合物を圧縮すること;およびその後、多孔性錠剤を形成するために当該溶媒を蒸発させることにより調製される多孔性錠剤である。式(II)の化合物またはその塩およびその他の望ましい添加物は、当該混合物中に存在する。
【0119】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第4,371,516号に開示されているものと実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩、および水溶性または水−分散性の担体材料の溶液(例えば、溶媒中、好ましくは水中の、部分的に加水分解されたゼラチンなどのポリペプチド、加水分解されたデキストラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類などを単独でまたはその他の担体材料(例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシアなど)との混合物として)を含むまたは実質的にそれらから成る組成物を鋳型に入れること;および鋳型の中において錠剤を形成するために溶媒を例えばフリーズドライによって昇華することにより形成される錠剤である。既に引用した米国特許第4,305,502号に開示されているものと実質的に同様に、当該鋳型は、錠剤のパッケージ材料として適したフィルム状材料の凹部であってよく、その後はがせるカバーシートを当該フィルム状材料に接着することができ、それにより錠剤が覆われる。
【0120】
関連する実施態様において製造方法は、既に引用した米国特許第5,082,667号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩を融解したトリグリセリド賦形剤に懸濁させること;カプセル化された薬剤をその中に有するバラバラの固体粒子を形成するために、得られる懸濁液を吹き付け凝固(spray−congealing)すること;しめった固まり(dump mass)を形成するために、薬剤を含む粒子を、水には溶解性であるがエタノールには非溶解性の炭水化物(例えばフルクトース、デキストロース、ラクトース、スクロースなど)および溶媒(例えば水−エタノール混合物)と混合すること;錠剤を形成するために、当該しめった固まりを鋳型の中で圧縮すること;および乾燥により溶媒を除去することを含む。
【0121】
本発明の別の具体的な実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第4,414,198号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩を含み、かつ錠剤が水中におかれた際に、アルギン酸塩と炭酸を形成するための反応に適した比率で、アルギン酸および水溶性炭酸金属塩の少量ではあるが有効量のよく混ざった未反応の混合物を含む錠剤崩壊システムがその内部に分布した急速水−崩壊性錠剤(rapidly water−disintegratable tablet)である。
【0122】
本発明の別の具体的な実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第4,855,326号に開示されているもの実質的に同様に、水に易溶性の材料(例えばスクロース、フルクトース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、マルトースなどの糖質、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩などのセルロース系材料)の紡糸の固まりを含み、その紡糸の固まり上に式(II)の化合物またはその塩が分布されているか、その中に取り込まれている。当該紡糸の固まりは、綿菓子を製造するための方法と同様に形成されうる。これは融解押出し法であり、ここで水溶性の材料を含み式(II)の化合物またはその塩をその中に分散させて有しているストックされている材料は、融解されスピナレット(spinneret)を通して押し出される。得られる綿菓子状の物質は、本発明の製剤を形成するために、軽く圧縮することができる。
【0123】
関連する実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,587,172号および第5,869,098号に開示されているもの実質的に同様に、場合によっては界面活性剤などの結晶化増強剤とともに、糖類の成分(例えば場合によっては他の糖類(例えばデキストロース、ソルビトール、マンニトールなど)と混合されていてもよいスクロースなど)を含む供給原料から、例えばフラッシュフロー(flash−flow)法により、シヤーフォームマトリックス(shearform matrix)を調製すること;結晶化/結合促進剤(例えば、エタノールなどのアルコール、ポリビニルピロリドンまたはそれらの混合物)、および式(II)の化合物またはその塩を、当該シヤーフォームマトリックスを少なくとも一部分結晶化させるためにシヤーフォームマトリックスに加えること;ならびにその後製剤を形成するために当該シヤーフォームマトリックスを圧縮することを含む方法により調製される。
【0124】
さらに関連する実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,622,719号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩をシヤーフォームマトリックスと混合すること;鋳型の中で得られる混合物を圧縮すること;および製剤を生産するために結晶化を誘導する熱、湿度および圧力の環境条件に置くことにより圧縮した混合物を硬化させることを含む方法により調製される。
【0125】
シヤーフォームマトリックスまたは紡糸のマトリックスを含む本発明のいかなる実施態様においても、式(II)の化合物またはその塩は、場合によっては既に引用した米国特許第5,518,730号または第5,733,577号に開示されているもの実質的に同様に、既知の放出制御、放出遅延または持続放出デリバリーシステムを用いて製剤されうる。しかし、本願の目的のためには、式(II)の化合物またはその塩は、治療効果または性的刺激の効果の早期発現を実現するために、即時放出型とされるのが一般的には望ましい。
【0126】
シヤーフォームマトリックスから製剤を調製するために適した装置は、例えば既に引用した米国特許第5,653,926号および第5,662,849号に開示されている。
【0127】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第4,946,684号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩をその中に分配させて有するオープンマトリックスネットワーク(open matrix network)を含み、当該オープンマトリックスネットワークはガム質(例えばアカシア、グアールガム、キサンタンガム、トラガカント(tragacanth)ガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン、寒天、カラゲナン(carrageenan)、アラビアゴムなど)との混合されたマンニトールから形成される。
【0128】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許に開示されているもの実質的に同様に、直接的に圧縮可能な固体添加剤(一般的には、例えばスクロース、ラクトースまたはソルビトールなどの糖質);滑沢剤(好ましくは、例えばドデシル硫酸ナトリウムなどの水溶性滑沢剤);および式(II)の化合物またはその塩を含む錠剤であり、混合物を形成するために成分を混合し、錠剤を形成するために当該混合物を直接圧縮することにより調製される。
【0129】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,178,878号に開示されているもの実質的に同様に、水または唾液により活性化される発泡性崩壊剤および式(II)の化合物またはその塩を含む微粒子を含む錠剤である。関連する実施態様において、既に引用した米国特許第5,503,846号に開示されているもの実質的に同様に、粒子状の発泡性の対(couple)は式(II)の化合物またはその塩と十分に混合され、ここで発泡性の対の各々の粒子は、食用の酸の固体コアおよび食用の塩基のコーティングを、当該酸と当該塩基の反応において遊離の未反応の酸の一部が残る量含む。
【0130】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,298,261号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩、ならびにガム質(例えばアカシア、グアールガム、キサンタンガム、トラガカントガムなど)、炭水化物基剤(例えばマンニトール、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、マルトデキストリン、固体コーンシロップなど)および溶媒を含むマトリックスを含む混合物を調製すること;錠剤を形成するために混合物を成形すること;当該混合物を冷凍すること;および一部分崩壊したマトリックスネットワークを形成するために当該混合物の崩壊温度(collapse temperature)を超える温度で冷凍された混合物を真空乾燥することにより形成される錠剤である。「崩壊温度」とは、マトリックスの主要な融点または共融温度である。
【0131】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,401,514号に開示されているもの実質的に同様に、非活性な成分として少なくとも1つのセルロースおよび/またはセルロース誘導体、少なくとも1つの溶解性糖アルコール、少なくとも1つの甘味料および少なくとも1つの香味剤を有する、重量で少なくともその50%が式(II)の化合物またはその塩であるコンパクト錠剤(compact tablet)である。
【0132】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許に開示されているもの実質的に同様に、被覆されたまたは被覆されていない微結晶または微顆粒(microgranule)の形態の式(II)の化合物またはその塩、ならびに、崩壊剤(好ましくはカルボキシメチルセルロースまたは不溶性網目状ポリビニルピロリドン)、膨張剤(好ましくはスターチ、カルボキシメチル化スターチなどの修飾スターチまたは微結晶セルロース)および場合によってはデキストロースなどの直接圧縮糖質を含む添加剤の混合物を含む錠剤である。
【0133】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,466,464号に開示されているもの実質的に同様に、懸濁液を形成するために固体成分に基づく重量で40%〜60%の量を用いた0.3%〜2重量%の寒天の水溶液中に、式(II)の化合物またはその塩ならびにラクトースおよび/またはマンニトールを含む糖質を懸濁させること;ゼリーを形成するために当該懸濁液を鋳型に充填しその中で固まらせること;およびその後、製剤を製造するために当該ゼリーを乾燥することを含む方法により調製される。
【0134】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,501,861号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩、炭水化物(例えばスクロース、デンプン糖、糖アルコール、テトロースなど)および圧縮可能な組成物を形成するために、炭水化物の粒子の表面をしめらせるのにかろうじて十分な量の水を混合すること、および錠剤を形成するために当該組成物を圧縮成形することを含む方法により調製される錠剤である。
【0135】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,576,014号に開示されているもの実質的に同様に、成形性の低い糖および成形性の高い糖を含むマトリックス中に分散して式(II)の化合物またはその塩を含む。そのような製剤を調製するための好ましい方法は、(a)式(II)の化合物またはその塩を成形性の高い糖を含む結合剤と一緒に湿式造粒する工程、および(b)式(II)の化合物またはその塩と成形性の低い糖を混和する工程を含み、ここで上記の工程(a)および(b)は結果として顆粒を形成するためにいかなる順番でまたは同時に行われる。より好ましくは、当該方法はさらに、(c)錠剤を製造するために上述した任意の方法により調製された顆粒を圧縮する工程を含む。
【0136】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,587,180号または第5,807,576号に開示されているもの実質的に同様に、(a)水性媒体、(b)実行電荷を保持することができるポリマー性成分(例えば加水分解されていないゼラチン)、ポリマー性成分よりもより水溶性でありポリマー性成分と同じ符号の実行電荷を保持することができる可溶化成分(例えば加水分解されたゼラチン)、および充填剤を含む保持剤(support agent)、(c)揮発剤(例えばアルコールなど)、および(d)緩衝剤を含む水性組成物を準備すること;粒子保持マトリックスを形成するために例えば噴霧乾燥により水性組成物を乾燥すること;式(II)の化合物またはその塩を粒子保持マトリックスに加えること;および錠剤を形成するために得られる混合物を圧縮することを含む方法により調製される錠剤である。
【0137】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,607,697号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩および味において甘く溶解において負の熱量を有する化合物(例えばマンニトール)を含むコア、ならびにフィルム形成ポリマー(例えばエチルセルロースなど)を含むコーティングを各々有する微粒子をその中に取り込む、例えば発泡性デリバリーシステムなどの経口崩壊デリバリーシステムを含む。
【0138】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,762,961号に開示されているもの実質的に同様に、実質的に均一な混合物を形成するために、式(II)の化合物またはその塩、結合剤(例えばトレハロース、特に、無水トレハロース)、追加の結合剤、および他の任意の添加剤に、混合しながら揮発剤を加えること;および錠剤を形成するために当該混合物を圧縮することを含む方法により調製される錠剤である。
【0139】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,837,285号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩および水に易溶性の結晶または固体粉末(好ましくは、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、キシロース、ソルビトール、マンニトールなどの甘い味を有するもの)の混合物を、一般的には重量で錠剤成分の約1%〜約10%の、適量の水とともに混練すること;錠剤を形成するために得られた湿式の混練混合物を圧縮成形すること;およびその後錠剤を乾燥することにより調製される錠剤である。
【0140】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,876,759号に開示されているもの実質的に同様に、式(II)の化合物またはその塩を、味をマスキングする組成物、好ましくは、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレートから選択される第1のポリマー、ならびにポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される第2のポリマーを第1のポリマーの第2のポリマーに対する重量比で約90:10〜約50:50で含むものによりコーティングすること;当該コーティングされた粒子を圧縮可能な炭水化物(例えばマンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、キシリトール、ラクトースなど)および結合剤(例えばセルロース、特に微結晶セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、スターチ、修飾スターチなど)とともに乾燥混和すること;および錠剤またはカシェ剤を形成するために得られた乾燥混和物を圧縮することを含む方法により調製される錠剤またはカシェ剤である。
【0141】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第5,939,091号に開示されているもの実質的に同様に、炭水化物(例えば、マルトース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、スクロース、キシリトールなどの低いまたは高い成形性の糖)、および場合によっては低密度のアルカリ土類金属塩を含む原料を圧延などの機械的方法による予備圧縮、または噴霧乾燥によりコンパクト顆粒(compact granule)を調製する工程;ならびに錠剤を形成するために場合によっては他の成分とともに当該コンパクト顆粒を圧縮する工程を含む方法により調製される錠剤である。式(II)の化合物またはその塩は、本発明の急速溶融製剤を生み出すために、当該方法の任意の適切な段階において加えられ得る。
【0142】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、混和物を形成するために式(II)の化合物またはその塩、ならびに1またはそれ以上の炭水化物および結合剤を含む担体を混合すること;重量で約1%〜約10%の水とともに当該混和物を混練すること;圧縮可能な粉末を形成するために混練した混和物を乾燥し粉砕すること;および錠剤を形成するために当該粉末を圧縮することを含む方法により調製される錠剤である。当該炭水化物は、既に引用した米国特許第5,958,453号に開示されているもの実質的に同様に、糖およびスターチ、例えばエリスリトールおよび微結晶セルロースを含む。
【0143】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第6,010,719号に開示されているもの実質的に同様に、冷凍乾燥により調製され、式(II)の化合物またはその塩、例えば約12〜約40のデキストロース換算値を有するマルトデキストリンまたはイソマルト(isomalt)などのマトリックス形成剤、および結合剤を含む錠剤である。
【0144】
本発明の別の特定の実施態様において製剤は、既に引用した米国特許第6,024,981号に開示されているもの実質的に同様に、直接的圧縮により調製され、式(II)の化合物またはその塩、非圧縮性充填剤(好ましくは、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロースなどの非圧縮性糖質または糖アルコール)および滑沢剤を含む錠剤である。
【0145】
本発明の急速溶融錠剤は、被験者の選択または状態に応じて、いかなる経口投与手段によっても被験者によって服用されうる。例えば、急速溶融錠剤は水なしで服用されうる。口腔内、特に頬または舌の上に置かれた際に、当該錠剤は唾液に触れ、その中で急速に崩壊する。口腔内圧、例えば口蓋と舌の間の圧力もしくはなめることまたは吸引による圧力などが錠剤に加わった際には、崩壊速度はさらに増大する。
【0146】
あるいは、本発明の急速溶融錠剤は、錠剤の崩壊を支援し、口腔を濡らすのに十分な量の水の助けを伴って服用されうる。また、急速溶融錠剤は、口腔内での完全なまたは一部の崩壊の後に、少量の水と一緒に飲み込まれうる。
【0147】
好ましくは、本発明の剤形は、性的活動の1時間前より後に、より好ましくは30分前より後に投与された際に、治療上有効である。本発明の最も好ましい剤形は、性的活動の約5分〜約20分前、例えば約10分〜約15分前に投与された際に、治療上有効である。
【0148】
実施例
以下の実施例は、本発明の性状を説明するが、限定として解釈されるべきではない。これらの実施例の中で、「化合物Z」とは、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオン、マレイン酸塩を意味する。すべてのパーセンテージは、特に示さない限り重量による。
【0149】
実施例1
舌下錠製剤は、以下の組成により調製された。
【0150】
化合物Z 1.11%
AvicelTM PH−101(微結晶セルロース) 46.71%
ColorcornのStarch 1500 44.00%
(α化デンプン:pregelatinized starch)
クロスカルメロースナトリウム NF 5.00%
コロイド状二酸化ケイ素 NF 0.50%
シナモン香味料 0.14%
ミント香味料 0.04%
着色料(チェリーシェード#1632、Crompton&Knowles)
0.50%
ステアリン酸マグネシウム 2.00%
α化デンプンと着色料は攪拌混合機(high−shaer mixer)で2分間または均一に混合されるまで混和した。その後以下の成分を個々に、攪拌混合機内の得られた混合物に加えた:化合物Z;微結晶セルロース;コロイド状二酸化ケイ素;クロスカルメロースナトリウム。攪拌混合機での攪拌をさらに2分間行った。もし着色料が得られた混合物全体に適切に分散していない場合は、着色料が十分に分散したことを確認するまで、さらに1分間攪拌を続けた。その後混合物の一部を少量取り出し、ステアリン酸マグネシウムプレミックスを形成するためにステアリン酸マグネシウムと手で混合した。このプレミックスを香味料と共に攪拌混合機に加え、1分間混合し、潤滑された錠剤原料を形成した。
【0151】
潤滑された錠剤原料を攪拌混合機から取り出し、錠剤化の用意ができるまで乾燥した密閉容器に保存した。錠剤は、少し湾曲した12/32インチ(約9mm)のPlain/Plain金型を使用して圧縮により、以下の規格で調製した:
錠剤重量 180mg
硬度 3−4SCU
破砕性 <0.5%
実施例2
実施例1と同様に調製した舌下錠を以下の手順に従ってゲランガムコーティングで被覆した。

以下の組成を有するコーティング液を調製した:
ゲランガム(KelcogelTM) 2.00%
クエン酸ナトリウム 0.13%
プロピレングリコール 0.40%
レシチン 0.20%
脱イオン水 97.27%
脱イオン水を70℃に加熱した。他の成分を、すべての成分が均一に分散するまで攪拌しながら加えた。2.73%の固体成分を含む、得られたコーティング液は、攪拌中およびそれに続くスプレーの手順の間、70℃に保たれた。
【0152】
700gの実施例1の錠剤を12インチ(約300mm)コーティングパンに入れ、底の温度を60℃に予備加熱した。コーティング液は以下の条件で錠剤にスプレーした:
排気温度 50−60℃
パン速度 16rpm
空気流量 30−35cfm(0.84−0.98m/分)
噴霧化気圧 10psi(69kPa)
蠕動ポンプセッティング 15−20g/分
1.2%の重量増に相当する量のコーティング溶液を噴霧するまでスプレーを続けた。得られた被覆された錠剤を30℃に冷却し、コーティングパンから取り出した。
【0153】
実施例3
以下の組成を有する舌下錠製剤を調製した:
化合物Z 1.05%
マンニトール、顆粒 70.00%
ソルビトール 16.57%
ヒドロキシプロピルセルロース、LH−11型 7.00%
キサンタンガム 2.50%
コロイド状二酸化ケイ素 NF 0.50%
シナモン香味料 0.14%
ミント香味料 0.04%
着色料(チェリーシェード#1632、Crompton&Knowles)
0.20%
ステアリン酸マグネシウム 2.00%
マンニトールと着色料を攪拌混合機(high−shaer mixer)で2分間または均一に混合されるまで混和した。その後以下の成分を個々に、攪拌混合機内の得られた混合物に加えた:化合物Z;ソルビトール;ヒドロキシプロピルセルロース;キサンタンガム;コロイド状二酸化ケイ素。攪拌混合機での攪拌をさらに2分間行った。もし着色料が得られた混合物全体に適切に分散していない場合は、着色料が十分に分散したことを確認するまで、さらに1分間攪拌を続けた。その後混合物の一部を少量取り出し、ステアリン酸マグネシウムプレミックスを形成するために、ステアリン酸マグネシウムと手で混合した。このプレミックスを香味料と共に攪拌混合機に加え、1分間混合し、潤滑された錠剤原料を形成した。
【0154】
潤滑された錠剤原料を攪拌混合機から取り出し、錠剤化の用意ができるまで乾燥した密閉容器に保存した。錠剤は、少し湾曲した12/32インチ(約9mm)のPlain/Plain金型を使用して圧縮により、以下の規格で調製した:
錠剤重量 190mg
硬度 3−4SCU
破砕性 <0.5%
実施例4
実施例3と同様に調製した舌下錠を以下の手順に従ってゲランガムコーティングで被覆した。

以下の組成を有するコーティング液を調製した:
ゲランガム(KelcogelTM) 2.00%
クエン酸ナトリウム 0.13%
プロピレングリコール 0.40%
レシチン(LipoidTM LS−100) 0.20%
香味料 0.30%
脱イオン水 96.97%
脱イオン水を70℃に加熱した。他の成分を、すべての成分が均一に分散するまで攪拌しながら加えた。3.03%の固体成分を含む、得られたコーティング液は、攪拌中およびそれに続くスプレーの手順の間、70℃に保たれた。
【0155】
700gの実施例1の錠剤を12インチ(約300mm)コーティングパンに入れ、底の温度を60℃に予備加熱した。コーティング液は以下の条件で錠剤にスプレーした:
排気温度 50−60℃
パン速度 16rpm
空気流量 30−35cfm(0.84−0.98m/分)
噴霧化気圧 10psi(69kPa)
蠕動ポンプセッティング 15−20g/分
1.36%の重量増に相当する量のコーティング溶液を噴霧するまでスプレーを続けた。得られた被覆された錠剤を30℃に冷却し、コーティングパンから取り出した。
【図面の簡単な説明】
【0156】
【図1】図1は、本明細書では(MWfree)と定義する薬剤の「遊離」の形における分子量と、舌下投与後のTmaxとの間の関係の図による説明である。

Claims (42)

  1. (a)治療上または性的な刺激としての有効な総量の、カウンターイオンを除いて250以下の分子量を有する性的不全の治療に有効な少なくとも1つの薬剤、および(b)少なくとも1つの薬学上許容な添加剤を含む医薬剤形であり、味覚の器官との相互作用を必然的に伴う投与経路による送達に適応するものであり、さらに許容可能な感覚刺激性の特性を有する前記剤形。
  2. 少なくとも1つの薬剤がカウンターイオンを除いて235以下の分子量を有する、請求項1に記載の剤形。
  3. 少なくとも1つの薬剤がカウンターイオンを除いて220以下の分子量を有する、請求項1に記載の剤形。
  4. 少なくとも1つの薬剤が20〜25℃の水に少なくとも約10g/Lの溶解度を有する、請求項1に記載の剤形。
  5. 少なくとも1つの薬剤が式
    Figure 2004520389
    (式中、XはOまたはSである。)の化合物、またはその薬学的に許容な塩である、請求項1に記載の剤形。
  6. 投薬毎の少なくとも1つの薬剤の総量が著しい副作用を引き起こす量未満である、請求項1に記載の剤形。
  7. 治療薬剤がスマニロールまたはその塩であり、投薬毎に約0.05mg〜約5mgの量が存在する、請求項1に記載の剤形。
  8. 治療薬剤が(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5−ij]−キノリン−2(1H)−チオンまたはその塩であり、投薬毎に約0.05mg〜約5mgの量が存在する、請求項1に記載の剤形。
  9. 治療薬剤が投薬毎に約0.1mg〜約3mgの量で存在する、請求項8に記載の剤形。
  10. 経口、バッカル、舌下、経鼻および気管から選択される投与経路に適合する、請求項1に記載の剤形。
  11. (a)バッカル錠剤および舌下錠剤;
    (b)粘膜付着性フィルム;
    (c)オーラルストリップ;
    (d)チュアブル錠剤;
    (e)早期崩壊性経口用剤形;
    (f)トローチ剤および香錠;
    (g)口臭予防剤;
    (h)チューイングガム;
    (i)棒付きキャンディーおよびポプシクルス;
    (j)食品添加物;
    (k)キャンディーおよびチョコレート;
    (l)歯周用ゲル;
    (m)うがい薬;
    (n)経口用および経鼻用の、点滴剤およびスプレー;
    (o)エアロゾルまたは吸入剤としての吸入に適した剤形;
    (p)エリキシル剤、溶液、懸濁液およびその他の経口投与用液体剤形;
    (q)経口投与の前に、水中に溶解または分散させるための散剤、顆粒剤および錠剤;ならびに
    (r)発泡性錠剤および顆粒剤、
    から選択される請求項1に記載の剤形。
  12. 目立たない自己投与に適合した、請求項1に記載の剤形。
  13. 経鼻投与に適合した、請求項1に記載の剤形。
  14. 経鼻スプレー用溶液として製剤された、請求項13に記載の剤形。
  15. 経口、バッカルまたは舌下投与に適合した、請求項1に記載の剤形。
  16. 水またはその他の流動体を飲む必要なく口の中で溶解する、請求項15に記載の剤形。
  17. 口臭予防香錠である、請求項15に記載の剤形。
  18. チューイングガムである、請求項15に記載の剤形。
  19. 舌下錠である、請求項15に記載の剤形。
  20. 粘膜付着性フィルムである、請求項15に記載の剤形。
  21. オーラルストリップである、請求項15に記載の剤形。
  22. 経口用急速溶融錠剤である、請求項15に記載の剤形。
  23. (a)投薬毎において約0.1mg〜約10mgの治療上または性的刺激としての有効量の、式
    Figure 2004520389
    [式中、R、RおよびRは、同一でも異なっていてもよく、H、C1−6アルキル(フェニルで置換されていてもよい)、C3−5アルケニルまたはアルキニルまたはC3−10シクロアルキルであり、もしくはRが上記の通りであり、RおよびRが結合するN原子と共に環化しピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチルピペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し;
    Xは、H、F、Cl、Br、I、OH、C1−6アルキルまたはアルコキシ、CN、カルボキサミド、カルボキシルまたは(C1−6アルキル)カルボニルであり;
    Aは、CH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH、C=O、C=S、CSCH、C=NH、CNH、CNHCH、CNHCOOCH、CNHCN、SOまたはNであり;
    Bは、CH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、N、NHまたはNCHであり、nは0または1であり;および
    Dは、CH、CH、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、O、N、NHまたはNCHである。]
    の化合物またはその薬学上許容な水溶性の塩を少なくとも1つ含む、治療剤であって、該化合物またはその塩は水溶性であり;および(b)1またはそれ以上の薬学上許容な添加剤を含む医薬剤形であって、味覚の器官との相互作用を必然的に伴う投与経路による送達に適応するものであり、さらに許容可能な感覚刺激性の特性を有する前記製剤。
  24. 水溶性の化合物またはその塩が20〜25℃の水に少なくとも約10g/Lの溶解度を有する、請求項23に記載の剤形。
  25. 水溶性の化合物またはその塩が米国特許第5,273,975号に一般的にまたは具体的に開示されている、請求項23に記載の剤形。
  26. 経口、バッカル、舌下、経鼻および気管から選択される投与経路に適合する、請求項23に記載の剤形。
  27. (a)バッカル錠剤および舌下錠;
    (b)粘膜付着性フィルム;
    (c)オーラルストリップ;
    (d)チュアブル錠剤;
    (e)早期崩壊性経口用剤形;
    (f)トローチ剤および香錠;
    (g)口臭予防剤;
    (h)チューイングガム;
    (i)棒付きキャンディーおよびポプシクルス;
    (j)食品添加物;
    (k)キャンディーおよびチョコレート;
    (l)歯周用ゲル;
    (m)うがい薬;
    (n)経口用および経鼻用の、点滴剤およびスプレー;
    (o)エアロゾルまたは吸入剤としての吸入に適した剤形;
    (p)エリキシル剤、溶液、懸濁液およびその他の経口投与用液体剤形;
    (q)経口投与の前に、水中に溶解または分散させるための散剤、顆粒剤および錠剤;ならびに
    (r)発泡性錠剤および顆粒剤、
    から選択される請求項23に記載の剤形。
  28. 目立たない自己投与に適合した、請求項23に記載の剤形。
  29. 経鼻投与に適合した、請求項23に記載の剤形。
  30. 経鼻スプレー用溶液として製剤された、請求項29に記載の剤形。
  31. 経口、バッカルまたは舌下投与に適合した、請求項23に記載の剤形。
  32. 水またはその他の流動体を飲む必要なく口の中で溶解する、請求項31に記載の剤形。
  33. 口臭予防香錠である、請求項31に記載の剤形。
  34. チューイングガムである、請求項31に記載の剤形。
  35. 舌下錠である、請求項31に記載の剤形。
  36. 粘膜付着性フィルムである、請求項31に記載の剤形。
  37. オーラルストリップである、請求項31に記載の剤形。
  38. 経口用急速溶融錠剤である、請求項31に記載の剤形。
  39. 性的活動の約1時間前より後の、請求項1の剤形の被験者に対する口腔内投与を含む、被験者における性的不全の治療方法。
  40. 性的活動の約1時間前より後の、請求項23の剤形の被験者に対する口腔内投与を含む、被験者における性的不全の治療方法。
  41. 性的活動の約1時間前より後の、請求項1の剤形の被験者に対する口腔内投与を含む、被験者における性欲、性的興味または性的能力の向上の方法。
  42. 性的活動の約1時間前より後の、請求項23の剤形の被験者に対する口腔内投与を含む、被験者における性欲、性的興味または性的能力の向上の方法。
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