JP2022132446A - 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
様々な抗コリン化合物およびこれらの化合物のための製剤については、以前から報告されている。ムスカリン受容体アンタゴニストは、平滑筋、心筋および腺細胞の神経効果器部位において、ならびに末梢神経節および中枢神経系(CNS)において、ムスカリン性コリン受容体に対するアセチルコリンの結合を遮断することによってアセチルコリンの効果を阻害する、頻繁に使用されている治療剤である。しかしながら、口渇、羞明、霧視、排尿躊躇および尿閉、嗜眠状態、眩暈、不穏状態、易刺激性、失見当識、幻覚、頻脈および心不整脈、吐き気、便秘、ならびに重度のアレルギー反応が含まれ得るそれらの副作用によって、それらの臨床使用は制限されることが多い。ムスカリン受容体の局部的遮断が臨床的に有益である、口腔粘膜などの標的とする領域に対する抗コリン剤の局所投与は、望ましい治療戦略である。しかしながら、現在使用されている局所的に活性な抗コリン薬には、望ましくない全身性副作用を呈する可能性があり、これにより、安全に投与することができる投与量が制限され得る。
には、運動機能障害または神経機能障害を有する被験体において見出される。唾液分泌過多は、脳性麻痺を有する小児および神経変性障害(例えば、パーキンソン病、ALSもしくはルー・ゲーリック病、筋ジストロフィーまたは多発性硬化症)を有する成人において重大な問題である。唾液分泌過多はまた、精神遅滞を有する小児、ならびに持続性の脳傷害もしくは脳卒中を有するか、または食道がんもしくは口腔および消化管の他のがんを有する任意の年齢の患者に影響を及ぼす。唾液分泌過多はまた、精神安定薬、抗コリンエステラーゼおよび抗てんかん薬に対する有害薬物反応から生じ得る。
rhea、NH004 Program Summary-2015、info@neurohealing.com.もまた参照のこと。
Tapolskyらはまた、粘膜表面への薬学的化合物の送達に適した薬学的キャリアデバイスを記載する。そのデバイスは、接着層および非接着性裏打ち層を含み、その薬剤は、いずれかの層または両方の層の中にあり得る。迅速な活性開始または血液中の望ましいレベルの全身性薬剤を達成するための、全身性薬剤の経粘膜送達のための方法が、特許請求されている。多くの薬剤の中でも、抗コリン作動薬が、一般に言及されている。
米国特許第8,628,729号、同第8,147,809号、同第7,576,210号および同第7,399,861号の低中毒性抗コリン作動性エステルは、以前に、局所的に活性であるが、全身的には活性ではない抗コリン作動性薬剤の使用を要する種々の状態のための、種々の薬学的形態における使用に関して提供されている。すなわち、これらの抗コリン作動薬(これらはソフトドラッグである)は、適用部位においてそれらの望ましい薬理学的効果を誘発するが、全身循環に入るとそれらのデザインに組み込まれている不活性代謝産物へと迅速に代謝され、低減された副作用を与えるように設計される。しかし、これらの低中毒性抗コリン作動性薬剤は、唾液分泌過多の処置における使用に関して一度も以前に提唱されたことはない。これは、そのエステルが散瞳薬研究において非常に短時間作用性であることが見出されたという事実に起因した。眼では、これら化合物の特有のアルキルエステル官能基が迅速に加水分解されかつ不活性化され、その結果、活性が非常に短期間であった。その低中毒性エステルの特有のアルキルエステル官能基がまた、迅速に加水分解されかつ不活性化され、その結果、これらの化合物が唾液分泌過多の処置において有用ではないことが教示された。
本出願は、被験体において、特に、唾液分泌過多に罹っているヒトにおいて、過度な流涎状態を処置するための方法および口腔内製剤に関する。本明細書中の組成物は、少なくとも1種の低中毒性抗コリン作動性薬剤(これは、以下でより詳細に記載されるようにグリコピロレートの低中毒性エステルアナログである)を、過度な流涎、または唾液分泌過多を阻害する有効な量もしくは濃度において含む。一実施形態は、(a)式(1):
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、2位での、ならびに1’位および3’位でのR、S、もしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物を有し、唾液分泌過多を阻害または低減するために有効な量にある化合物、ならびに(b)少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、口腔内組成物であり、ただし上記口腔内組成物は、無水であるか、または上記口腔内組成物は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの少なくとも一部は、無水である。1つの特定の実施形態において、Rは、エチルであり、上記薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤(b)は、無水エタノールを含む。唾液分泌過多を処置または阻害するための、上記少なくとも1種のキャリアもしくは賦形剤を含む口腔内組成物の製造において式(1)の少なくとも1種の化合物の使用は、さらに別の実施形態である。
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、2位でのR立体異性配置を有し、そして1’位および3’位(アスタリスクで示される)でのR、S、もしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、唾液分泌過多を阻害または低減するために有効な量にある化合物、ならびに(b)少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含み、ただし上記口腔内組成物は無水であるか、または上記口腔内組成物は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの少なくとも一部は、無水である。1つの特定の実施形態において、Rは、エチルであり、上記薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤(b)は、無水エタノールを含む。上記化合物(2)の量は、唾液分泌過多を阻害するために十分である。唾液分泌過多を処置/阻害するための上記少なくとも1種の化合物および少なくとも1種のキャリアもしくは賦形剤を含む、口腔内医薬組成物の製造における少なくとも1種の上記式(2)の化合物の使用は、別の実施形態である。
組成物は、無水であるか、または上記口腔内組成物は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで少なくとも上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの一部は、無水であり、そして過度な流涎を顕著に低減する、すなわち、唾液分泌過多を阻害するために十分な量の上記式(2)の化合物を含む。さらに別の実施形態は、唾液分泌過多を阻害するための口腔内医薬組成物の調製における式(2)の化合物の使用である。
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、2位でのならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である、化合物;(b)必要に応じて、無水エタノール;(c)必要に応じて、少なくとも1種のゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分;ならびに(d)少なくとも1種の無水の薬学的に受容可能な、非毒性のキャリアもしくは賦形剤を含む口腔内組成物を、口腔内投与する工程を包含し;ただし上記口腔内組成物または上記化合物と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水であり;上記式(1)の化合物は、1用量あたり約0.01mg~約10mgの、1日に3回までで、唾液分泌過多を処置/阻害するために有効な量において、投与される。特に重要なのは、口内粘膜、舌下粘膜もしくは歯肉粘膜への適用のために適合された固体もしくはフィルムの形態にあるような口腔内組成物である。
1~約2mgである。小児に関しては、代表的用量は、約0.02mg/kg~約1.0mg/kgであり、1日あたり1回、2回もしくは3回、好ましくは1日あたり2回、投与される。
活性成分として式(1)もしくは(2)の1種もしくはこれより多くの低中毒性エステル;および
少なくとも1種の無水キャリア;
を含み:ただし上記組成物は、または固体もしくはフィルムの場合には、上記活性成分と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水である;
または先に記載されるとおり、同時に調製される水性溶液もしくは懸濁物である。
活性成分として式(1)もしくは(2)の1種もしくはこれより多くの低中毒性エステル;および
少なくとも1種の無水キャリア;および
1種もしくはこれより多くのゲル化剤もしくは粘性制御剤もしくはフィルム形成剤もしくは粘膜接着薬剤
を含み、ただし上記製剤は、無水であるか、または上記製剤が固体もしくはフィルムである場合には、上記活性成分と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置するための方法であって、
該方法は、式:
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でR立体異性配置ならびに1’位および3’位でR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である化合物を、唾液分泌過多に罹っている被験体に、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において、口腔内投与する工程を包含する方法。
(項目2)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において投与される、項目1~3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において投与される、項目1~3のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
1日に1~3回実行される、項目1~5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて実行される、項目5に記載の方法。
(項目8)
口腔内医薬組成物の調製における、式:
を有する少なくとも1種の化合物の使用であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でR立体異性配置、ならびに1’位および3’位でR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、該組成物は、唾液分泌過多を口腔内で処置するために、該少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の薬学的に受容可能な非毒性のキャリアもしくは賦形剤を、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合
物の量において含む、使用。
(項目9)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目8に記載の使用。
(項目10)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目8または9に記載の使用。
(項目11)
前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において存在する、項目8~10のいずれか1項に記載の使用。
(項目12)
前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、項目8~10のいずれか1項に記載の使用。
(項目13)
1日に1~3回実行される、項目8~12のいずれか1項に記載の使用。
(項目14)
1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて実行される、項目12に記載の使用。(項目15)
式:
を有する少なくとも1種の化合物および薬学的に受容可能な非毒性のキャリアもしくは賦形剤を含む、唾液分泌過多を口腔内で処置することにおいて使用するための組成物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でのR立体異性配置ならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において存在する、組成物。
(項目16)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒド
ロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目15または16に記載の組成物。
(項目18)
前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において存在する、項目15~17のいずれか1項に記載の組成物。
(項目19)
前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、項目15~17のいずれか1項に記載の組成物。
(項目20)
1日に1~3回実行される、項目15~19のいずれか1項に記載の組成物。
(項目21)
1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて実行される、項目19に記載の組成物。
(項目22)
口腔内組成物であって、該組成物は、
(a)式:
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でのR立体異性配置ならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である、少なくとも1種の化合物;ならびに
(b)無水エタノール、もしくは無水エタノール中の該式(2)の化合物の約15%~約50%の溶液もしくは懸濁物の乾燥残渣;または
(c)少なくとも1種の無水の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤;のいずれかを含み、
ただし該口腔内組成物または該化合物と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水であり、そして該組成物は、用量あたり約1mg~約10mgの式(2)の化合物を含み、該組成物は、口腔で溶解し得る固体もしくはフィルムの形態にある、組成物。
(項目23)
少なくとも1種のゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分をさらに含む、ならびに/または前記キャリアもしくは賦形剤は、シクロデキストリンを含む、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目22または23に記載の組成物。
(項目25)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目22~24のいずれか1項に記載の組成物。
(項目26)
前記式(2)の化合物は、1用量あたり約1mg~約10mgの量において存在するか、または前記式(2)の化合物は、1用量あたり約1mg~約2mgの量において存在するか、または前記式(2)の化合物は、1用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、項目22~25のいずれか1項に記載の組成物。
(項目27)
前記式(2)の化合物は、前記組成物の約1%~約20%である、項目24または25に記載の組成物。
(項目28)
前記ゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、そして/または前記シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-γ-シクロデキストリンおよびスルホブチル化-β-シクロデキストリンからなる群より選択される1種もしくはこれより多くのメンバーを含む、項目23に記載の組成物。
(項目29)
前記組成物は、バッカルフィルムの形態にあるか、またはキャンディーもしくはガムである口腔内固体の形態にある、項目22~28のいずれか1項に記載の組成物。
(項目30)
唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置するための方法であって、
該方法は、項目22~29のいずれか1項に記載の口腔内組成物を、唾液分泌過多に罹っている被験体に、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において口腔内投与する工程を包含する、方法。
(項目31)
唾液分泌過多を口腔内で処置するための、項目22~29のいずれか1項に記載の口腔内組成物の調製における、式:
を有する少なくとも1種の化合物の使用であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でのR立体異性配置、ならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量における、使用。
(項目32)
唾液分泌過多を口腔内で処置することにおける使用のための、項目22~29のいずれか1項に記載の組成物。
本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義、一般的言明、および例証が適用可能である。
少なくとも列挙された特色または構成成分を包含するものの、追加的な特色または構成成分を包含してもよいことを意味する。
のものが含まれ、ここでRはメチルまたはエチルであり、そしてこの化合物は、2位、ならびに1’位および3’位におけるR、S、もしくはRS立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である。
を有し、ここでRはメチルまたはエチルであり、前記化合物は、2位におけるR立体異性配置、ならびに1’位および3’位(アスタリスクによって示される)におけるR、S、もしくはRS立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である。
(i)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ii)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2
-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド。
)、プロペラントなど)を含み得る。
使用されるべきである。これは、エタノールが最終組成物の中に残っていなければならないことも、水が上記組成物の非薬物含有部分の調製において使用できないことも意味しない。例示すると、フィルムもしくは錠剤または他の剤形は、層の状態にして調製され得る。その層自体のうちの1もしくはこれより多くは、水もしくは水分含有成分がそれらの調製において使用され得る。乾燥後に、1もしくはこれより多くの層は、その薬物の無水(absolute)(無水(anhydrous))エタノール性溶液もしくは懸濁物(その薬物は、15重量%~50重量%の濃度にある)で被覆され得る。そのエタノールは、次いで、蒸発させられ、先に構築された層のうちの1もしくはこれより多くの上に薬物の層を残し、その薬物層は、次いで、合わされ得る。シクロデキストリン分野において周知である捏和法によって、式(1)もしくは(2)のメチルもしくはエチルエステルと、本明細書中上記で同定されるとおりの1種もしくはこれより多くの無水シクロデキストリン(選択される特定のものに依存して、無水もしくは結晶性)とを合わせることもまた、可能である。この配合法は、水を導入しない。他の無水キャリア成分は、捏和法の間にもしくは後に導入され得る。その生成物は乾燥させられ得、口腔内(例えば、バッカル)錠のような剤形へと圧縮され得るか射出成形され得るかまたは押し出し成形され得、その剤形は、その無水の性質を保護するためにアルミニウムホイル中にパッケージされ得る。あるいは、その生成物は、微粉化され得、例えば層化錠剤もしくはフィルムにおいて層を形成するために使用され得るか、または微粉化され得、投与まで、その無水の性質を保護するためにアルミニウムホイルパッケージの中に入れられ得る(投与するときには、投与直前に、水もしくは他の水性キャリアと混合され得る)。
モンドのオイル。人工の、天然のもしくは合成の果実フレーバー(例えば、バニラ、チョコレート、コーヒー、カカオ、ブドウおよび種々の柑橘類のオイル(例えば、レモン、オレンジ、ライムおよびグレープフルーツ))もまた有用である。リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、スモモ、パイナップル、アプリコットなどを含む果実エッセンスもまた、有用である。矯味矯臭剤はまた、個々にまたは組み合わせて使用され得る。本明細書中の組成物において使用され得る他の矯味矯臭剤としては、アルデヒドおよびエステル(酢酸シンナミル、シンナムアルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、ギ酸オイゲニル、p-メチルアニソールなどが挙げられる)が挙げられる。アルデヒド矯味矯臭剤のさらなる例としては、例えば、アセトアルデヒド(リンゴ);ベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド);シンナムアルデヒド(シナモン);シトラール、例えば、αシトラール(レモン、ライム);ネラール、すなわち、βシトラール(レモン、ライム);デカナール(オレンジ、レモン);エチルバニリン(バニラ、クリーム);ヘリオトロピン、例えば、ピペロナール(バニラ、クリーム);バニリン(バニラ、クリーム);α-アミルシンナムアルデヒド(スパイシーな果実に似たフレーバー);デカナール(柑橘系果実);アルデヒドC-8(柑橘系果実);アルデヒドC-9(柑橘系果実);アルデヒドC-12(柑橘系果実);2-エチルブチルアルデヒド(ベリー系果実);ヘキセナール、例えば、trans-2(ベリー系果実);トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド);ベラトルアルデヒド(バニラ);2,6-ジメチル-5-ヘプテナール、例えば、メロナール(メロン);2,6-ジメチルオクタナール(未成熟の果実);および2-ドデセナール(柑橘、マンダリン);サクランボ;ブドウならびにこれらの組み合わせが挙げられる。一般に、任意の矯味矯臭もしくは食品添加物(例えば、National Academy of SciencesによるChemicals Used in Food Processing, publication 1274、第63~258頁に記載されるもの)が使用され得る。フレーバーの効果は、酒石酸、クエン酸、バニリン、および高級アルコールのようなフレーバー増強剤を使用して増強され得る。
)、ポリ(メタクリル酸2-ヒドロキシエチル)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルシアノアクリレート)、ポリ(イソヘキシルシアノアクリレート)およびポリメタクリル酸ジメチルアミノエチル);アカシア;アルギネート;カラギーナン;グアールガム誘導体;カラヤガム;ペクチン;トラガカントガム;キサンタンガム;デキストラン;カルボキシメチルセルロースナトリウム(「ナトリウムCMC」);ヒアルロン酸;ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、本明細書で有用なアニオン性ポリマーは、カルボポール、ポリカルボフィル、アルギネート、カラギーナン、ペクチン、ナトリウムCMCもしくはこれらの組み合わせである。最も好ましくは、本明細書で有用なアニオン性ポリマーは、カルボポール、ポリカルボフィル、アルギネート、カラギーナン、ナトリウムCMCもしくはこれらの組み合わせである。
ボキシメチルセルロースナトリウム)を単独でまたは組み合わせて含む。
た、同じポリマーの異なるグレードの使用が挙げられる。
し、すなわち、放出は、主に粘膜に向かい、例えば、口腔に向かうのではない。しかし、その薄いフィルムの膨張特性に起因して、全ての層がおよそ同じ表面積であり、本質的に互いの上にある場合には、少量のソフトドラッグがまた、そのデバイスの側面およびその裏打ち層を通じて放出され得る。
Wilkins、2005に記載されるもののような方法を使用して、調製され得る。このような方法は、上記活性成分を、1種もしくはこれより多くの補助成分を構成するキャリア(すなわち、薬学的に受容可能なキャリア)と会合した状態にする工程を包含する。このような補助成分としては、当該分野で従来からあるもの、例えば、充填剤(例えば、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール、またはこれらの混合物);結合剤(例えば、アカシア、トラガカント、ゼラチン、スクロース、α
化デンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリアクリルアミド);希釈剤;崩壊剤;滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルおよびこれらの混合物);着色料;矯味矯臭剤;保存剤(例えば、ヒドロキシ安息香酸アルキルもしくはその塩(例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルおよび/もしくはヒドロキシ安息香酸ブチル);ソルビン酸もしくはその塩;安息香酸もしくはその塩ならびにこれらの混合物);湿潤剤;ならびにシクロデキストリン、特に、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンおよびランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンが挙げられる。
キシドポリマー、ポリエーテルおよびこれらの混合物からなる群より選択される化合物を含む。
77.8グラムのポリエチレンオキシドを、メカニカルミキサーを使用して混合し、以下のさらなる成分を混合する間に添加する:化合物(v)、すなわち、BOD-06、または化合物(vii)、すなわち、BOD-07(5.5g)、ペパーミント(3.7g)。プロピレングリコール(3.7g)、アスパルテーム(3.0g)、クエン酸(2.6g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油CREMOPHORTM EL40(3.7g)および安息香酸(0.05g)。そのブレンドを、均一になるまで約70℃で維持しながら、混合してさせておく。次いで、それを、押し出しダイを通して押し出して、0.125mm厚のフィルムを形成する。次いで、そのフィルムを、パッケージの準備が整っている剤形へと切断する。
42.49重量%の水、43.49重量%のエチルアルコール、0.02%のFD&C赤色色素40、10重量%のヒドロキシエチルセルロース(分子量9×104)、4重量%のヒドロキシプロピルセルロース(hydropropylcellulose)(分子量5×105)を使用する裏打ち層の調製物を、ナイフオーバーロール技術(knife over roll technique)を使用して被覆する。次いで、先の乾燥フィルム(第1の層は、0.07mm厚であった)の一番上に直接、42.49重量%の水、42.49重量%のエチルアルコール、0.02%のFD&C赤色色素40、12重量%のヒドロキシエチルセルロース(分子量9×104)および3重量%のオレイン酸から作製される裏打ち調製物を、キャストして乾燥させる。その得られた二層の裏打ちフィルムは、0.15mm厚である。
接着層の調製物を、45.6重量%の水(USP)、45重量%のエチルアルコール、2重量%のヒドロキシエチルセルロースNATROSOL(登録商標)99-250 L
NF(Aqualon)、2.9重量%のポリアクリル酸NOVEON(登録商標)AA1 USP(BF Goodrich)、および4.5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースガム7 LF PH(Aqualon)を使用して作製する。この調製物は、生体接着性調製物であるが、いかなる活性成分をも含まない。
上記接着層用の100ml溶液を、45.1重量%の水(USP)、46重量%のエチルアルコール、1.8重量%のヒドロキシエチルセルロースNATROSOL(登録商標)99-250 L NF(Aqualon)、2.6重量%のポリアクリル酸NOVEON(登録商標)AA1 USP(BF Goodrich)、4.5%のカルボキシメチルセルロースナトリウムであるセルロースガム7 LF PH(Aqualon)を使
用して作製する。
実施例2に従って得られるフィルムを、この実施例の最終多層フィルムの基材として使用する。実施例3の生体接着性調製物を、実施例2のフィルムの上に直接キャストし、乾燥させる。三層フィルムがこのようにして得られる。最後の層は、生体接着性であるが、いかなる活性物をも含まない。次いで、実施例4の調製物を、マスクを使用して被覆し、乾燥させる(そのマスクは、楕円形が三層積層体の上に配置されて打ち抜かれている0.500mmのポリエステルフィルムである)。次いで、化合物(vii)、すなわち、BOD-07の溶液(無水エタノール中に20重量%)を、適用し、乾燥させる。先の工程のうちの一方または両方を、必要であれば反復し得る。次いで、そのマスクを剥がす。その得られたフィルムは、薄層の裏打ち層および薄層の生体接着層から構成される多層フィルムであり、その中で、最終構成要素は、活性物を含み、より小さな表面である。このシステムを用いると、側面または裏面いずれによる拡散も制限され、粘膜組織への活性成分の一方向性の放出を可能にする。
重量で、79.44%の水、0.01%のFD&C赤色色素40、0.05%の安息香酸ナトリウム、2.5%のペパーミントフレーバー、13.5%のヒドロキシエチルセルロース、および4.5%のヒドロキシプロピルセルロースを含む裏打ち層のゲルを、調製する。次いで、そのゲルを、基材の0.8mm厚の層を基材の上に先ず被覆し、次いで、80℃において8分間それを乾燥させることによって、厚みが0.17mmの二層可撓性裏打ちフィルムへと作製する。次いで、第2の0.8mm厚の層を、その第1の層の一番上に直接被覆し、80℃において8分間乾燥させる。
重量で、42.49%の水、42.49%のエチルアルコール、0.02%のFD&C赤色色素40、14%のヒドロキシエチルセルロース(mw 9×104)、および1%のスイートペパーミントを含む裏打ち層のゲルを、調製する。そのゲルを使用して、0.7mmの第1の裏打ち層を、ナイフオーバーロール技術を使用して、基材の上に被覆する。その層を、60℃において8分間乾燥させる。次いで、0.8mmの第2の裏打ち層を、その第1の裏打ち層の一番上に直接被覆し、60℃において8分間、または十分な水が除去されるまで乾燥させる。その最終の二層フィルム裏打ちは、厚みが約0.20mmである。
あるセルロースガム7 LF PH(Aqualon)を含む生体接着層のゲルを、調製する。そのゲルを使用して、0.5mmの第1の生体接着層を、2つの裏打ち層の上に被覆し、60℃において10分間、または水が除去されるまで乾燥させる。次いで、化合物(vii)すなわちBOD-07の混合物(無水エタノール中に20重量%で溶解)を適用し、乾燥させてエタノールを蒸発させる。0.8mmの第2の生体接着層を、化合物(vii)の層の上に被覆し、60℃において20分間、または十分な水が除去されるまで乾燥させる。
500mgのBOD-06を、5gのβ-シクロデキストリンと混合し、アルミニウムパウチの中に分配し(各々、5mgのBOD-06および50mgのβ-シクロデキストリンを含む)、シールする。使用する直前に、そのパウチの内容物を50mlの水に溶解し、口腔をゆすぐ/口腔中で回す。
500mgのBOD-07を、5gのγ-シクロデキストリンと混合し、アルミニウムパウチの中に分配し(各々、5mgのBOD-07および50mgのγ-シクロデキストリンを含む)、シールする。投与直前に、そのパウチの内容物を50mlの水に溶解し、口腔をゆすぐかまたは口腔中で回す。
以下の成分を、増強バー(intensifier bar)を備えたV-ブレンダーを使用してブレンドし、約5~10分間混合する:
約0.05g/錠の重量の錠剤を、約1000psiの圧縮力を使用して形成する。これらは、口内用途に適している。
以下で列挙される成分のうちの全てをブレンドし、次いで、10mm直径の面とりした縁部を有する成形ポンチを備えたロータリータイプ打錠機で、1.2トン/cm2の圧力において直接打錠法によって錠剤化して、各々400mgの重量で、5mgの活性成分を含むバッカル錠を提供する:
Claims (1)
- 抗コリン作動性薬剤など。
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