JP7270958B2 - 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 - Google Patents
低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7270958B2 JP7270958B2 JP2018513004A JP2018513004A JP7270958B2 JP 7270958 B2 JP7270958 B2 JP 7270958B2 JP 2018513004 A JP2018513004 A JP 2018513004A JP 2018513004 A JP2018513004 A JP 2018513004A JP 7270958 B2 JP7270958 B2 JP 7270958B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxyacetoxy
- cyclopentyl
- phenyl
- methylpyrrolidinium bromide
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
様々な抗コリン化合物およびこれらの化合物のための製剤については、以前から報告されている。ムスカリン受容体アンタゴニストは、平滑筋、心筋および腺細胞の神経効果器部位において、ならびに末梢神経節および中枢神経系(CNS)において、ムスカリン性コリン受容体に対するアセチルコリンの結合を遮断することによってアセチルコリンの効果を阻害する、頻繁に使用されている治療剤である。しかしながら、口渇、羞明、霧視、排尿躊躇および尿閉、嗜眠状態、眩暈、不穏状態、易刺激性、失見当識、幻覚、頻脈および心不整脈、吐き気、便秘、ならびに重度のアレルギー反応が含まれ得るそれらの副作用によって、それらの臨床使用は制限されることが多い。ムスカリン受容体の局部的遮断が臨床的に有益である、口腔粘膜などの標的とする領域に対する抗コリン剤の局所投与は、望ましい治療戦略である。しかしながら、現在使用されている局所的に活性な抗コリン薬には、望ましくない全身性副作用を呈する可能性があり、これにより、安全に投与することができる投与量が制限され得る。
Tapolskyらはまた、粘膜表面への薬学的化合物の送達に適した薬学的キャリアデバイスを記載する。そのデバイスは、接着層および非接着性裏打ち層を含み、その薬剤は、いずれかの層または両方の層の中にあり得る。迅速な活性開始または血液中の望ましいレベルの全身性薬剤を達成するための、全身性薬剤の経粘膜送達のための方法が、特許請求されている。多くの薬剤の中でも、抗コリン作動薬が、一般に言及されている。
米国特許第8,628,729号、同第8,147,809号、同第7,576,210号および同第7,399,861号の低中毒性抗コリン作動性エステルは、以前に、局所的に活性であるが、全身的には活性ではない抗コリン作動性薬剤の使用を要する種々の状態のための、種々の薬学的形態における使用に関して提供されている。すなわち、これらの抗コリン作動薬(これらはソフトドラッグである)は、適用部位においてそれらの望ましい薬理学的効果を誘発するが、全身循環に入るとそれらのデザインに組み込まれている不活性代謝産物へと迅速に代謝され、低減された副作用を与えるように設計される。しかし、これらの低中毒性抗コリン作動性薬剤は、唾液分泌過多の処置における使用に関して一度も以前に提唱されたことはない。これは、そのエステルが散瞳薬研究において非常に短時間作用性であることが見出されたという事実に起因した。眼では、これら化合物の特有のアルキルエステル官能基が迅速に加水分解されかつ不活性化され、その結果、活性が非常に短期間であった。その低中毒性エステルの特有のアルキルエステル官能基がまた、迅速に加水分解されかつ不活性化され、その結果、これらの化合物が唾液分泌過多の処置において有用ではないことが教示された。
本出願は、被験体において、特に、唾液分泌過多に罹っているヒトにおいて、過度な流涎状態を処置するための方法および口腔内製剤に関する。本明細書中の組成物は、少なくとも1種の低中毒性抗コリン作動性薬剤(これは、以下でより詳細に記載されるようにグリコピロレートの低中毒性エステルアナログである)を、過度な流涎、または唾液分泌過多を阻害する有効な量もしくは濃度において含む。一実施形態は、(a)式(1):
活性成分として式(1)もしくは(2)の1種もしくはこれより多くの低中毒性エステル;および
少なくとも1種の無水キャリア;
を含み:ただし上記組成物は、または固体もしくはフィルムの場合には、上記活性成分と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水である;
または先に記載されるとおり、同時に調製される水性溶液もしくは懸濁物である。
活性成分として式(1)もしくは(2)の1種もしくはこれより多くの低中毒性エステル;および
少なくとも1種の無水キャリア;および
1種もしくはこれより多くのゲル化剤もしくは粘性制御剤もしくはフィルム形成剤もしくは粘膜接着薬剤
を含み、ただし上記製剤は、無水であるか、または上記製剤が固体もしくはフィルムである場合には、上記活性成分と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置するための方法であって、該方法は、式:
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でR立体異性配置ならびに1’位および3’位でR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である化合物を、唾液分泌過多に罹っている被験体に、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において、口腔内投与する工程を包含する方法。
(項目2)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニ
ウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において投与される、項目1~3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において投与される、項目1~3のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
1日に1~3回実行される、項目1~5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて実行される、項目5に記載の方法。
(項目8)
口腔内医薬組成物の調製における、式:
を有する少なくとも1種の化合物の使用であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でR立体異性配置、ならびに1’位および3’位でR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、該組成物は、唾液分泌過多を口腔内で処置するために、該少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の薬学的に受容可能な非毒性のキャリアもしくは賦形剤を、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において含む、使用。
(項目9)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目8に記載の使用。
(項目10)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目8または9に記載の使用。
(項目11)
前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において存在する、項目8~10のいずれか1項に記載の使用。
(項目12)
前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、項目8~10のいずれか1項に記載の使用。
(項目13)
1日に1~3回実行される、項目8~12のいずれか1項に記載の使用。
(項目14)
1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて実行される、項目12に記載の使用。
(項目15)
式:
を有する少なくとも1種の化合物および薬学的に受容可能な非毒性のキャリアもしくは賦形剤を含む、唾液分泌過多を口腔内で処置することにおいて使用するための組成物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でのR立体異性配置ならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において存在する、組成物。
(項目16)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目15または16に記載の組成物。
(項目18)
前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において存在する、項目15~17のいずれか1項に記載の組成物。
(項目19)
前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、項目15~17のいずれか1項に記載の組成物。
(項目20)
1日に1~3回実行される、項目15~19のいずれか1項に記載の組成物。
(項目21)
1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて実行される、項目19に記載の組成物。
(項目22)
口腔内組成物であって、該組成物は、
(a)式:
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でのR立体異性配置ならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である、少なくとも1種の化合物;ならびに
(b)無水エタノール、もしくは無水エタノール中の該式(2)の化合物の約15%~約50%の溶液もしくは懸濁物の乾燥残渣;または
(c)少なくとも1種の無水の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤;のいずれかを含み、
ただし該口腔内組成物または該化合物と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水であり、そして該組成物は、用量あたり約1mg~約10mgの式(2)の化合物を含み、該組成物は、口腔で溶解し得る固体もしくはフィルムの形態にある、組成物。
(項目23)
少なくとも1種のゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分をさらに含む、ならびに/または前記キャリアもしくは賦形剤は、シクロデキストリンを含む、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウム
ブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、項目22または23に記載の組成物。
(項目25)
前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、項目22~24のいずれか1項に記載の組成物。
(項目26)
前記式(2)の化合物は、1用量あたり約1mg~約10mgの量において存在するか、または前記式(2)の化合物は、1用量あたり約1mg~約2mgの量において存在するか、または前記式(2)の化合物は、1用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、項目22~25のいずれか1項に記載の組成物。
(項目27)
前記式(2)の化合物は、前記組成物の約1%~約20%である、項目24または25に記載の組成物。
(項目28)
前記ゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、そして/または前記シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-γ-シクロデキストリンおよびスルホブチル化-β-シクロデキストリンからなる群より選択される1種もしくはこれより多くのメンバーを含む、項目23に記載の組成物。
(項目29)
前記組成物は、バッカルフィルムの形態にあるか、またはキャンディーもしくはガムである口腔内固体の形態にある、項目22~28のいずれか1項に記載の組成物。
(項目30)
唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置するための方法であって、該方法は、項目22~29のいずれか1項に記載の口腔内組成物を、唾液分泌過多に罹っている被験体に、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において口腔内投与する工程を包含する、方法。
(項目31)
唾液分泌過多を口腔内で処置するための、項目22~29のいずれか1項に記載の口腔内組成物の調製における、式:
を有する少なくとも1種の化合物の使用であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でのR立体異性配置、ならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量における、使用。
(項目32)
唾液分泌過多を口腔内で処置することにおける使用のための、項目22~29のいずれか1項に記載の組成物。
本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義、一般的言明、および例証が適用可能である。
(i)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ii)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド。
77.8グラムのポリエチレンオキシドを、メカニカルミキサーを使用して混合し、以下のさらなる成分を混合する間に添加する:化合物(v)、すなわち、BOD-06、または化合物(vii)、すなわち、BOD-07(5.5g)、ペパーミント(3.7g)。プロピレングリコール(3.7g)、アスパルテーム(3.0g)、クエン酸(2.6g)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油CREMOPHORTM EL40(3.7g)および安息香酸(0.05g)。そのブレンドを、均一になるまで約70℃で維持しながら、混合してさせておく。次いで、それを、押し出しダイを通して押し出して、0.125mm厚のフィルムを形成する。次いで、そのフィルムを、パッケージの準備が整っている剤形へと切断する。
42.49重量%の水、43.49重量%のエチルアルコール、0.02%のFD&C赤色色素40、10重量%のヒドロキシエチルセルロース(分子量9×104)、4重量%のヒドロキシプロピルセルロース(hydropropylcellulose)(分子量5×105)を使用する裏打ち層の調製物を、ナイフオーバーロール技術(knife over roll technique)を使用して被覆する。次いで、先の乾燥フィルム(第1の層は、0.07mm厚であった)の一番上に直接、42.49重量%の水、42.49重量%のエチルアルコール、0.02%のFD&C赤色色素40、12重量%のヒドロキシエチルセルロース(分子量9×104)および3重量%のオレイン酸から作製される裏打ち調製物を、キャストして乾燥させる。その得られた二層の裏打ちフィルムは、0.15mm厚である。
接着層の調製物を、45.6重量%の水(USP)、45重量%のエチルアルコール、2重量%のヒドロキシエチルセルロースNATROSOL(登録商標)99-250 L NF(Aqualon)、2.9重量%のポリアクリル酸NOVEON(登録商標)AA1 USP(BF Goodrich)、および4.5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースガム7 LF PH(Aqualon)を使用して作製する。この調製物は、生体接着性調製物であるが、いかなる活性成分をも含まない。
上記接着層用の100ml溶液を、45.1重量%の水(USP)、46重量%のエチルアルコール、1.8重量%のヒドロキシエチルセルロースNATROSOL(登録商標)99-250 L NF(Aqualon)、2.6重量%のポリアクリル酸NOVEON(登録商標)AA1 USP(BF Goodrich)、4.5%のカルボキシメチルセルロースナトリウムであるセルロースガム7 LF PH(Aqualon)を使用して作製する。
実施例2に従って得られるフィルムを、この実施例の最終多層フィルムの基材として使用する。実施例3の生体接着性調製物を、実施例2のフィルムの上に直接キャストし、乾燥させる。三層フィルムがこのようにして得られる。最後の層は、生体接着性であるが、いかなる活性物をも含まない。次いで、実施例4の調製物を、マスクを使用して被覆し、乾燥させる(そのマスクは、楕円形が三層積層体の上に配置されて打ち抜かれている0.500mmのポリエステルフィルムである)。次いで、化合物(vii)、すなわち、BOD-07の溶液(無水エタノール中に20重量%)を、適用し、乾燥させる。先の工程のうちの一方または両方を、必要であれば反復し得る。次いで、そのマスクを剥がす。その得られたフィルムは、薄層の裏打ち層および薄層の生体接着層から構成される多層フィルムであり、その中で、最終構成要素は、活性物を含み、より小さな表面である。このシステムを用いると、側面または裏面いずれによる拡散も制限され、粘膜組織への活性成分の一方向性の放出を可能にする。
重量で、79.44%の水、0.01%のFD&C赤色色素40、0.05%の安息香酸ナトリウム、2.5%のペパーミントフレーバー、13.5%のヒドロキシエチルセルロース、および4.5%のヒドロキシプロピルセルロースを含む裏打ち層のゲルを、調製する。次いで、そのゲルを、基材の0.8mm厚の層を基材の上に先ず被覆し、次いで、80℃において8分間それを乾燥させることによって、厚みが0.17mmの二層可撓性裏打ちフィルムへと作製する。次いで、第2の0.8mm厚の層を、その第1の層の一番上に直接被覆し、80℃において8分間乾燥させる。
重量で、42.49%の水、42.49%のエチルアルコール、0.02%のFD&C赤色色素40、14%のヒドロキシエチルセルロース(mw 9×104)、および1%のスイートペパーミントを含む裏打ち層のゲルを、調製する。そのゲルを使用して、0.7mmの第1の裏打ち層を、ナイフオーバーロール技術を使用して、基材の上に被覆する。その層を、60℃において8分間乾燥させる。次いで、0.8mmの第2の裏打ち層を、その第1の裏打ち層の一番上に直接被覆し、60℃において8分間、または十分な水が除去されるまで乾燥させる。その最終の二層フィルム裏打ちは、厚みが約0.20mmである。
500mgのBOD-06を、5gのβ-シクロデキストリンと混合し、アルミニウムパウチの中に分配し(各々、5mgのBOD-06および50mgのβ-シクロデキストリンを含む)、シールする。使用する直前に、そのパウチの内容物を50mlの水に溶解し、口腔をゆすぐ/口腔中で回す。
500mgのBOD-07を、5gのγ-シクロデキストリンと混合し、アルミニウムパウチの中に分配し(各々、5mgのBOD-07および50mgのγ-シクロデキストリンを含む)、シールする。投与直前に、そのパウチの内容物を50mlの水に溶解し、口腔をゆすぐかまたは口腔中で回す。
以下の成分を、増強バー(intensifier bar)を備えたV-ブレンダーを使用してブレンドし、約5~10分間混合する:
以下で列挙される成分のうちの全てをブレンドし、次いで、10mm直径の面とりした縁部を有する成形ポンチを備えたロータリータイプ打錠機で、1.2トン/cm2の圧力において直接打錠法によって錠剤化して、各々400mgの重量で、5mgの活性成分を含むバッカル錠を提供する:
Claims (24)
- 前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の使用。 - 前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において存在する、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記口腔内医薬組成物は1日に1~3回口腔内投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記口腔内医薬組成物は1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて口腔内投与される、請求項5に記載の使用。
- 前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、請求項8に記載の組成物。 - 前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、請求項8または9に記載の組成物。
- 前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において存在する、請求項8~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、請求項8~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は1日に1~3回口腔内投与される、請求項8~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は1日に2回、朝および午後に、約6~8時間空けて口腔内投与される、請求項12に記載の組成物。
- 唾液分泌過多を口腔内で処置することにおける使用のための口腔内組成物であって、該口腔内組成物は、
(a)式:
を有する少なくとも1種の化合物であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位でのR立体異性配置ならびに1’位および3’位でのR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である、少なくとも1種の化合物;ならびに
(c)少なくとも1種の無水の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤
を含み、
ただし該口腔内組成物は、無水であり、そして該口腔内組成物は、1成人用量あたり約1mg~約10mgの式(2)の化合物、または1小児用量あたり約0.02mg~約1.0mgの式(2)の化合物を含み、そして該口腔内組成物は、口腔で溶解し得る固体もしくはフィルムの形態にある、組成物。 - 少なくとも1種のゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分をさらに含む、ならびに/または前記キャリアもしくは賦形剤は、シクロデキストリンを含む、請求項15に記載の口腔内組成物。
- 前記式(2)の化合物は、
(iii) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、請求項15または16に記載の口腔内組成物。 - 前記式(2)の化合物は、(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(エトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドまたは(2R,3’R)3-(2-シクロペンチル-2-フェニル-2-ヒドロキシアセトキシ)-1-(メトキシカルボニルメチル)-1-メチルピロリジニウムブロミドである、請求項15~17のいずれか1項に記載の口腔内組成物。
- 前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約10mgの量において存在するか、または前記式(2)の化合物は、1成人用量あたり約1mg~約2mgの量において存在するか、または前記式(2)の化合物は、1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの量において存在する、請求項15~18のいずれか1項に記載の口腔内組成物。
- 前記式(2)の化合物は、前記口腔内組成物の約1重量%~約20重量%である、請求項17または18に記載の口腔内組成物。
- 前記ゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、そして/または前記シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-γ-シクロデキストリンおよびスルホブチル化-β-シクロデキストリンからなる群より選択される1種もしくは2種以上を含む、請求項16に記載の口腔内組成物。
- 前記口腔内組成物は、バッカルフィルムの形態にあるか、またはキャンディーもしくはガムである口腔内固体の形態にある、請求項15~21のいずれか1項に記載の口腔内組成物。
- 唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置するための、請求項15~22のいずれか1項に記載の口腔内組成物であって、前記口腔内組成物は、唾液分泌過多に罹っている被験体に、1成人用量あたり約1mg~約10mgまたは1小児用量あたり約0.02mg/kg~約1.0mg/kgの式(2)の化合物の量において口腔内投与されることを特徴とする、口腔内組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562217362P | 2015-09-11 | 2015-09-11 | |
US62/217,362 | 2015-09-11 | ||
PCT/US2016/050385 WO2017044412A1 (en) | 2015-09-11 | 2016-09-06 | Methods and compositions for soft anticholinergic esters |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020171891A Division JP2021001238A (ja) | 2015-09-11 | 2020-10-12 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018526420A JP2018526420A (ja) | 2018-09-13 |
JP2018526420A5 JP2018526420A5 (ja) | 2019-10-10 |
JP7270958B2 true JP7270958B2 (ja) | 2023-05-11 |
Family
ID=58239861
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018513004A Active JP7270958B2 (ja) | 2015-09-11 | 2016-09-06 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
JP2020171891A Withdrawn JP2021001238A (ja) | 2015-09-11 | 2020-10-12 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
JP2022113088A Pending JP2022132446A (ja) | 2015-09-11 | 2022-07-14 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
JP2023154001A Pending JP2023164671A (ja) | 2015-09-11 | 2023-09-20 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020171891A Withdrawn JP2021001238A (ja) | 2015-09-11 | 2020-10-12 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
JP2022113088A Pending JP2022132446A (ja) | 2015-09-11 | 2022-07-14 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
JP2023154001A Pending JP2023164671A (ja) | 2015-09-11 | 2023-09-20 | 低中毒性抗コリン作動性エステルのための方法および組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11534422B2 (ja) |
EP (1) | EP3347007B1 (ja) |
JP (4) | JP7270958B2 (ja) |
KR (1) | KR20180061220A (ja) |
CN (4) | CN118021797A (ja) |
AU (2) | AU2016318595B2 (ja) |
CA (1) | CA2998357A1 (ja) |
ES (1) | ES2942361T3 (ja) |
HK (1) | HK1255558A1 (ja) |
IL (1) | IL257970B (ja) |
MX (1) | MX2018003002A (ja) |
MY (1) | MY197265A (ja) |
WO (1) | WO2017044412A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201801685B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109044965A (zh) * | 2018-10-17 | 2018-12-21 | 广州大光制药有限公司 | 格隆溴铵的眼用药物组合物及医药用途 |
WO2021177256A1 (ja) * | 2020-03-03 | 2021-09-10 | 科研製薬株式会社 | ソフピロニウム臭化物を含有する医薬 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020055496A1 (en) | 1999-02-12 | 2002-05-09 | Mccoy Randall | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US20080260823A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Sciele Pharma, Inc. | Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001008681A1 (en) | 1999-08-02 | 2001-02-08 | First Horizon Pharmaceutical Corporation | Methods of administration of glycopyrrolate compositions |
US9198897B2 (en) | 2005-01-19 | 2015-12-01 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for decreasing saliva production |
WO2007058971A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Bodor Nicholas S | Soft anticholinergic esters |
EP1957451B1 (en) | 2005-11-10 | 2011-10-19 | Nicholas S. Bodor | Soft anticholinergic zwitterions |
US8071693B2 (en) | 2006-06-22 | 2011-12-06 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Polysiloxane/polyimide copolymers and blends thereof |
WO2009002935A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Sciele Pharma, Inc. | Transdermal delivery system comprising glycopyrrolate to treat sialorrhea |
US8628729B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-01-14 | President And Fellows Of Harvard College | Three-dimensional microfluidic devices |
ES2673098T3 (es) * | 2013-03-15 | 2018-06-19 | Bodor Laboratories, Inc. | Esteres anticolinérgicos suaves para el tratamiento de la hiperhidrosis |
-
2016
- 2016-09-06 CN CN202410181300.8A patent/CN118021797A/zh active Pending
- 2016-09-06 MY MYPI2018700940A patent/MY197265A/en unknown
- 2016-09-06 AU AU2016318595A patent/AU2016318595B2/en active Active
- 2016-09-06 KR KR1020187009786A patent/KR20180061220A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-06 CN CN202410181298.4A patent/CN118021770A/zh active Pending
- 2016-09-06 CN CN202410181296.5A patent/CN118045082A/zh active Pending
- 2016-09-06 US US15/758,190 patent/US11534422B2/en active Active
- 2016-09-06 EP EP16844930.4A patent/EP3347007B1/en active Active
- 2016-09-06 ES ES16844930T patent/ES2942361T3/es active Active
- 2016-09-06 MX MX2018003002A patent/MX2018003002A/es unknown
- 2016-09-06 CN CN201680065967.5A patent/CN108348502A/zh active Pending
- 2016-09-06 WO PCT/US2016/050385 patent/WO2017044412A1/en active Application Filing
- 2016-09-06 JP JP2018513004A patent/JP7270958B2/ja active Active
- 2016-09-06 CA CA2998357A patent/CA2998357A1/en active Pending
-
2018
- 2018-03-08 IL IL257970A patent/IL257970B/en active IP Right Grant
- 2018-03-12 ZA ZA2018/01685A patent/ZA201801685B/en unknown
- 2018-11-14 HK HK18114548.8A patent/HK1255558A1/zh unknown
-
2020
- 2020-10-12 JP JP2020171891A patent/JP2021001238A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-06-24 AU AU2021204306A patent/AU2021204306B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-23 US US17/848,386 patent/US11951093B2/en active Active
- 2022-07-14 JP JP2022113088A patent/JP2022132446A/ja active Pending
-
2023
- 2023-09-20 JP JP2023154001A patent/JP2023164671A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020055496A1 (en) | 1999-02-12 | 2002-05-09 | Mccoy Randall | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US20080260823A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Sciele Pharma, Inc. | Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY,2005年,V57 N11,P1427-1435 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3347007A4 (en) | 2019-05-08 |
IL257970A (en) | 2018-05-31 |
US20180250265A1 (en) | 2018-09-06 |
JP2021001238A (ja) | 2021-01-07 |
US20220401410A1 (en) | 2022-12-22 |
CN108348502A (zh) | 2018-07-31 |
MX2018003002A (es) | 2018-08-01 |
ES2942361T3 (es) | 2023-05-31 |
CN118045082A (zh) | 2024-05-17 |
IL257970B (en) | 2021-04-29 |
CN118021797A (zh) | 2024-05-14 |
HK1255558A1 (zh) | 2019-08-23 |
EP3347007A1 (en) | 2018-07-18 |
AU2021204306A1 (en) | 2021-07-22 |
US11951093B2 (en) | 2024-04-09 |
AU2021204306B2 (en) | 2023-11-09 |
WO2017044412A1 (en) | 2017-03-16 |
CA2998357A1 (en) | 2017-03-16 |
AU2016318595A1 (en) | 2018-04-26 |
JP2018526420A (ja) | 2018-09-13 |
JP2022132446A (ja) | 2022-09-08 |
AU2016318595B2 (en) | 2021-07-08 |
CN118021770A (zh) | 2024-05-14 |
ZA201801685B (en) | 2023-12-20 |
US11534422B2 (en) | 2022-12-27 |
KR20180061220A (ko) | 2018-06-07 |
MY197265A (en) | 2023-06-08 |
EP3347007B1 (en) | 2023-03-29 |
JP2023164671A (ja) | 2023-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9579295B2 (en) | Dosage form for insertion into the mouth | |
JP5941558B2 (ja) | シルデナフィルを有効成分として含有し、且つ、苦味の隠蔽された高含量速溶フィルム | |
US11951093B2 (en) | Methods and compositions for soft anticholinergic esters | |
JP2010540560A (ja) | 使用者の口腔へ薬剤を送達するための徐放剤形 | |
MXPA04008220A (es) | Ambroxol para tratamiento de estados dolorosos en cavidad bucal y faringea. | |
JP2000063268A (ja) | 口腔粘膜付着型徐放性錠剤及び歯周疾患治療剤 | |
JP2000178185A (ja) | 口腔粘膜付着型徐放性錠剤 | |
WO2017044411A1 (en) | Methods and compositions for soft anticholinergic zwitterions | |
KR101440808B1 (ko) | 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고함량으로 포함하는 속용필름 | |
JP2001002590A (ja) | 口腔粘膜付着型徐放性錠剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190829 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200630 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200929 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210611 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210611 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20210623 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210802 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210803 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20210910 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20210914 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220929 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20221104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230206 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20230301 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20230327 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20230327 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230419 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7270958 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |