KR20130100037A - 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 고미가 은폐된 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

PDEv억제제 및/또는 다양한 약물을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물로서, 유효성분의 고미가 은폐된 약제학적 조성물이 제공된다. 구체적으로는, 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하며, 특정의 알칼리화제를 조합하여 함유함으로서 고미가 은폐된 약제학적 조성물이 제공되며, 나아가, 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 경구용 필름형태의 약제학적 조성물로서, 특정의 알칼리화제를 조합하여 함유함으로서 고미가 은폐되며, 필름형성에 악영향을 끼치지 않는 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 고미가 은폐된 약제학적 조성물{TASTE MASKED PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SILDENAFIL OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 PDEv억제제 및/또는 다양한 약물을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물로서, 유효성분의 고미가 은폐된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물로서, 유효성분의 고미가 은폐된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하며 알칼리화제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 고미가 은폐된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로는, 본 발명은 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하며, 특정의 알칼리화제 및/또는 특정의 알칼리화제의 조합을 함유함으로서 고미가 은폐된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 경구용 필름형태의 약제학적 조성물로서, 특정의 알칼리화제 및/또는 특정의 알칼리화제의 조합을 함유함으로서 고미가 은폐되며, 필름형성에 악영향을 끼치지 않는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

발기부전(erectile dysfunction)은 성교를 위하여 발기 유도나 발기 상태의 유지가 어렵거나, 조루증, 지루증 등과 같은 사정장애와 극치감을 느끼지 못하는 등 정상적인 성생활을 영위할 수 없는 상태를 의미한다. 18-75세의 미국 남성들 중 3-5%에 해당하는 인구가 만성 발기부전증을 앓고 있으며, 대다수는 55세 이상인 것으로 알려지고 있다.

이와 같은 발기부전을 치료하기 위하여, cGMP phosphodiesterase의 subtype 5를 억제할 수 있는 약물(PDEv억제제)이 사용될 수 있다. PDEv억제제는 cGMP의 분해를 억제하여 조직내 cGMP의 농도를 증가시키는데, 조직내 cGMP의 농도가 증가되면 음경평활근의 이완을 유래하여 음경의 해면조직으로 유입되는 혈류량을 증가시키고 이로 인하여 발기부전을 치료할 수 있게 된다.

현재까지 알려져 있는 PDEv 억제제의 예에는, 바데나필(Vardenafil, [3-(1,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸, C23H32N6O4S, CAS no. 224785-90-4), 실데나필(Sildenafil, 1-[[3-(6,7-다이하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐] 설포닐]-4-메틸피페라진, 22H30N6O4S, CAS no. 171599-83-0), 타달라필(Tadalafil, 피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온, 6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-, (6R,12aR)-, C22H19N3O4, CAS no. 171596-29-5), 유데나필(Udenafil, C25H36N6O4S, CAS no. 268203-93-6) 등이 포함된다. 바데나필은 한국특허 제0430355호에, 실데나필은 한국특허 제0262926호에, 타달라필은 한국특허 제0357411호에, 유데나필은 한국특허 제0353014호에 그 물질 또는 의약용도가 개시되어 있으며, 이와 같은 PDEv 억제제는 제제화시 신속한 흡수와 양호한 생물학적 이용률을 확보하기 위해 수용성 염을 사용하여 제조된 정제 형태로 경구용 발기부전 치료제로서 시판되고 있다.

한편, 위 PDEv억제제 중 하나인 실데나필은 하기 화학식으로 표시되는 화합물로서

발기부전치료, 협심증 및 폐동맥고혈압의 치료 및 예방에 사용되는 약물인데, 실데나필은 본래 협심증 치료제로서 임상시험을 실시하였으나, 임상시험과정에서 남성의 성기를 강직하게 하는데 탁월한 효과가 있는 것이 확인됨에 따라 발기부전 치료제로서 개발되었고, 실데나필의 시트레이트염은 1998년 3월 미국 FDA에 의해 허가되어 상업화된 이래 발기부전치료와 관련하여 가장 널리 사용되는 의약품으로 사용되어 왔다. 한국에서는, 비아그라®정이라는 상품명으로 1999년 10월부터 시판되고 있다.

그런데, 실데나필은 성행위 직전에 투여하는 약물이므로, 비정기적으로 투여되는 경우가 많다는 점, 또한, 그 성질상 사전에 예정되지 않은 상황에서 시급하게 투여되는 경우도 있고, 이로 인해서 간편하게 휴대할 수 있는 것이 바람직하다는 점을 고려할 때, 통상의 정제나 캡슐제로 하는 것 보다는, 물 없이 간편하게 복용할 수 있는 제형으로 개발하려는 시도가 행해져 왔다.

예를 들면, 한국특허공개공보 제 2006-31552호에서는 실데나필등의 PDEv 억제제를 유효성분으로 함유하는, PDE-5 억제제의 경구용 속용성 조성물을 개시하고 있으며, 여기에서는 실데나필을 사이클로덱스트린으로 포접시킨 고체분산체를 이용하여 구강내에서 신속하게 붕해되는 정제제형(ODT)를 개시하고 있다.

또한, 한국특허 제 627199호에서는 실데나필 시트레이트를 유효성분으로 하며 구강내에서 신속하게 용해되는 용해성 필름형태의 제형(ODF)을 개시하고 있는데, 여기에서는 필름형성고분자로서 히드로콜로이드를 사용하며, 필름제형의 점막부착증진제로서 전분그래프트 공중합체를 사용하는 것을 개시한다.

그러나, 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 고미를 지닌 약물이기 때문에 이를 구강내에서 신속하게 붕해되는 제형으로 구성하는 경우, 물 없이 복용할 수 있다는 장점에도 불구하고, 고미로 인하여 환자의 복용순응도가 크게 저하된다는 치명적인 단점이 있었다. 따라서, 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 구강내 속붕해 필름제형(ODF) 또는 구강내 붕해정(ODT)으로 구성함에 있어서는 고미를 은폐할 수 있는 수단이 절실히 요구되고 있었다.

이에 따라, 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 ODF나 ODT로 구성함에 따른 고미은폐수단으로서, 위에서 언급한 한국특허공개공보 제 2006-31552호에서는 실데나필 시트레이트와 사이클로덱스트린과의 포접화합물의 형성을 이용하고 있으며, 한국특허 제 627199호에서는 통상의 감미제를 포함시키는 기술사상을 개시한다. 그러나, 포접화합물을 이용하는 경우, 추가의 공정이 발생하며, 사이클로덱스트린과 실데나필을 포접시킴으로 인하여 제형에 함유되는 활성성분의 전체양이 증가되므로, 예를 들어, 필름제형과 같이 제형에 탑재할 수 있는 성분의 총량에 제한이 있는 경우에는, 제형을 구성하는데 곤란함이 있고, 또한, 통상의 감미제만을 사용하여 고미를 은폐시키고자 할 때에는 고미가 완전히 제거되지 않을 뿐만 아니라, 고미를 제거하기 위해서 감미제를 과량 사용하는 경우, 약물이 위장관으로 이동한 후에도 구강내에 유효성분으로 인한 고미와 함께 감미제로 인한 감미가 공존하게 되어 물을 음용하고자 하는 욕구를 초래함으로서, 고미은폐효과를 확실히 담보할 수 없을 뿐만 아니라, 물 없이 복용가능하다는 제형의 본질적인 특징을 훼손하게 된다.

또한, 이 외에도, 쓴 맛을 갖는 약물의 고미를 은폐하기 위한 수단을 개시하고 있는 문헌으로서, 국제공개특허 WO 2001/70194에서는, 맛 차단제로 이온교환수지에 활성성분을 흡착시켜 속용성의 경구소모 필름을 제조한 바 있다. 그러나 이 경우, 이온교환수지가 수용성 고분자에 포함되어 성형시 스크래취가 발생할 우려가 있고 작업이 복잡하다는 단점이 있다.

또한, 국제공개특허 WO 2003/070227은 탄산수소나트륨과 같은 이산화탄소 형성물질을 함유시켜 맛을 마스킹하고 있는데, 탄산수소나트륨의 경우 쓴맛이 강한 약물의 은폐에는 한계가 있다는 단점이 있다.

대한민국등록특허 KR1074271는 후미개선을 위해 스테비오사이드계 감미료와 고감미 감미료가 사용되었으나, 이는 통상의 감미제의 조합을 사용하여 유효성분의 쓴 맛을 억제하려는 시도로서, 실데나필 시트레이트와 같이 고미가 심한 약물의 경우 적용에 한계가 있었고, 또한, 이 문헌에서는 유효성분의 함량이 필름중량대비 0.1~30 중량%(w/w)로써, 제형의 총 중량대비 40 중량 %(w/w) 이상의 실시예는 보이지 않는다.

미국공개특허공보 US2007/0292515A1에서는 케토프로펜의 고미를 은폐하는 수단으로서 수산화나트륨등의 알칼리화제를 이용해서 pH를 증가시킨 케토프로펜을 필름제형에 로딩하는 것을 개시하고 있으나, 여기에서도 케토프로펜의 함량이 4mg으로서 실데나필 시트레이트와 같이 고미를 지닌 유효성분이 고함량으로 제형에 포함되어야 하는 경우에 적용할 수 있는 기술로 적당한 것은 아니다.

또한, 한국특허 제354310호에서는 아지스로마이신의 쓴 맛을 최소화하기 위해서 염기성 완충액 또는 pH 조절제를 포함시키는 기술사상을 개시하고 있지만, 이는 현탁액을 전제로 한 것으로서, 물 없이 복용가능한 제형과는 그 궤를 달리하는 것으로 판단된다.

이상에서 본 바와 같이, 현재까지는, 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 구강내 신속붕해 제형으로서, 유효성분의 고미를 완전히 은폐한 제형은 존재하지 않는 것으로 생각된다.

한국특허공개공보 제2006-31552호 한국등록특허 제 627199호 국제공개특허 WO2001/70194호 국제공개특허 WO2003/070227호 한국등록특허 KR1074271호 미국공개특허공보 US2007/0292515A1호 한국등록특허 제354310호

이에 본 발명은, PDEv억제제, 예를 들면, 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물로서, 고미가 은폐된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.

또한, 본 발명은, 상기 약제학적 조성물에 있어서, 특정의 알칼리화제 및/또는 특정한 알칼리화제의 조합을 사용하여 조성물의 pH를 범위를 조절함으로서, 유효성분의 고미가 은폐된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.

나아가, 본 발명은, PDEv 억제제, 예를 들면, 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 구강내에서 신속하게 붕해하는 경구투여용 필름제제 형태의 약제학적 조성물로서, 특정한 알칼리화제의 조합을 사용하여 조성물의 pH를 범위를 조절함으로서, 유효성분의 고미를 은폐함과 아울러, 우수한 필름형성능을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다.

위 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는, PDEv 억제제를 유효성분으로 함유하며 고미가 은폐된 약제학적 조성물이 제공된다.

더욱 상세하게는, 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하며, 수산화나트륨, 인산칼슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알칼리화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.

나아가, 유효성분으로서 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구용 필름제형 형태의 약제학적 조성물로서, 알칼리화제로서 수산화나트륨 및/또는 산화마그네슘을 포함하며 필름형성능이 우수한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 고미은폐효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 저비용 및 단순화된 제법으로 쉽게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물을 경구용 필름제형으로 하는 경우, 고미가 완벽하게 은폐됨과 동시에 우수한 필름형성능을 보인다. 따라서, 구강 내의 청결을 위한 구강청정제, 구취제거제, 영양보충물 전달제 그리고 구강 및 위장관 내에서의 약물의 흡수를 위한 경구용 필름제형으로서 유용하게 사용될 수 있다.

고미를 지닌 약물의 경우, 통상의 정제로 하거나 캡슐제로 하는 경우에는 제형이 구강내에 머무르는 시간이 극히 짧으며 또한 구강내에서 거의 용해되지 않으므로 환자가 복용시에 쓴 맛으로 인하여 불편을 느끼는 경우는 적다. 그러나, 고미를 지닌 약물을 구강내에서 붕해되는 제형, 예를 들어, 구강내 속붕해정(ODT) 또는 구강내 속붕해 필름제형(ODF)에 포함시키는 경우, 이들 제형은 적게는 수초에서 많게는 수분까지 구강내에 머무르면서 붕해 및/또는 용해되게 되므로 이를 복용하는 환자는 쓴 맛을 느낄 수 밖에 없고, 이에 따라서, 고미를 은폐하는 적절한 수단을 도출할 필요성이 높다. 고미를 은폐하는 수단으로서, 가장 통상적인 것은 다양한 종류의 감미제를 이용하는 것인데, 감미제를 제형에 포함시키는 것만으로는 환자가 쓴 맛을 느낄 수 없을 정도로 고미를 은폐할 수 없는 경우가 많고, 이에 따라서, 유효성분의 입자크기를 조절하거나, 포접화합물을 이용하거나, 또는 불용성 고분자로 약물을 코팅하거나, 고체분산체등을 이용하는 많은 수단이 강구되어 왔다.

그런데, 위와 같은 수단은 각 약물의 물성 및 최종제형의 형태에 따라 고미은폐효과에 큰 편차가 존재하며, 따라서, 어떤 특정한 약물 및 특정한 제형에 효과가 있었다고 하여, 다른 유효성분 및 다른 제형에도 그대로 차용할 수 있는 성질의 것은 아니라고 이해되고 있다.

한편, PDEv 억제제, 예를 들어, 실데나필 시트레이트는 극히 강한 고미를 지닌 약물로서, 이를 구강내에서 신속하게 붕해되는 제형인 ODT나 ODF로 개발하려는 시도가 지속되어 왔고, 이에 따라 다양한 고미은폐수단이 채용된 바 있지만, ODT나 ODF 제형의 본래의 특성을 훼손하지 않으면서 동시에 고미은폐효과를 효과적으로 달성하는 것은 곤란하다고 여겨지고 있다.

특히, 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 경구용 필름제형으로 할 수 있는데, 이와 같은 경구용 필름제제는 노인이나 장애인과 같이 연하에 곤란을 느끼는 환자에게 있어서 복용의 어려움과 두려움을 해소할 수 있고, 액제 등과 비교할 때 정확한 용량을 투여함으로서 안전성과 유효성을 향상시킬 수 있으며, 약물에 따라서는 구강 내 점막 등을 통해 간초회통과효과 (First pass effect) 없이 직접적인 약물전달이 이루어지도록 설계가 가능하므로 생물학적 이용률을 향상시켜 상대적으로 더 적은 복용량으로 보다 빠른 효능을 얻을 수 있다. 또한, 경구용 필름제형은 기존 제형들과는 다른 매우 얇은 포장재에 낱개포장(Unit package)되어, 휴대 및 보관이 간편하다는 장점이 있다. 나아가, 기존 정제, 캡슐제 또는 액상 시럽 제형으로 판매되고 있는 소아용, 노인용, 뇌신경질환제제, 발기부전치료제 등의 의약품에 대하여 경구용 필름제형으로 대체 개발이 가능하여, 이러한 경구용 필름제형의 약물전달 기술 (Drug Delivery System; DDS)은 제약회사의 기업가치 (Going Concern Value) 및 이익수준을 높일 수 있는 기회제공이 가능하다는 장점도 존재한다.

그러나, 이와 같은 장점에도 불구하고, PDEv 억제제, 예를들면 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구용 필름제제로 하는 것은 여러 가지 기술적인 곤란성이 존재한다.

첫째는, 필름형성능 및 유효성분의 탑재량에 관한 문제이다. 예를 들어 실데나필 시트레이트를 유효성분으로 하는 경우, 실데나필로서 50mg(실데나필 시트레이트로서 70.23mg)이상을 필름제형에 탑재해야 하는데, 필름제형에 유효성분을 50mg 이상 탑재하는 것은 기술적으로 매우 곤란하다고 여겨진다. 유효성분의 양이 많아지면 필름형성제의 사용량도 증가시켜야 하지만, 구강내에서 신속하게 붕해되어야 하는 필름제형의 특성상 제형의 크기와 두께 및 총중량에는 엄격한 제한이 가해지므로, 제한된 필름제형의 총중량 범위내에서 유효성분을 50mg이상 탑재한다면, 이는 제형에 포함되는 필름형성제 또는 다른 첨가제의 양을 줄여야 한다는 것을 의미하게 되므로, 우수한 필름형성능 및 물성을 유지하면서 많은 양의 유효성분을 탑재하는 것은 곤란하게 된다.

둘째는, 필름형성능에 영향을 끼치지 않으면서도 고미를 은폐하는 수단을 도출하는 것이 어렵다는 것이다. 본 발명자들은 경구용 필름에 고미약물을 포함시킬 때 종래에 사용되던 다양한 고미은폐수단에 대해서 예의 연구를 반복한 결과, 종래의 수단을 이용하여 고미를 은폐할 수는 있으나, 이러한 종래의 고미은폐수단을 채용함으로 인해서 필름이 형성되지 않거나 또는 필름이 형성되어도 그 품질이 극히 열악하여 상업적으로 시판가능한 제품으로서 적합지 않다는 사실을 발견하였다.

이에, 본 발명자들은 연구를 거듭하여, 위 2가지의 문제점을 동시에 해결할 수 있는 기술적인 수단, 즉, 우수한 필름형성능을 유지하면서도 유효성분의 고미를 효과적으로 은폐할 수 있는 새로운 기술적인 수단을 도출해 내어 본 발명에 이르게 되었다. 즉, 본 발명자들은, 예의 연구를 거듭한 결과, 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 실데나필 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 알카리화제를 이용하여 조성물의 pH를 증가시킴에 의하여 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고미를 은폐할 수 있다는 지견을 얻어 본 발명을 완성하게 되었다.

보다 구체적으로 설명하면, 본 발명의 경구용 필름제형은, 치료학적 유효량의 유효성분, 알칼리화제, 고감미 감미료, 필름형성제 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유할 수 있으며, 물 없이 복용하였을 때 구강내에서 100초 이내, 바람직하게는 60초이내, 더욱 바람직하게는 30초 이내에 완전히 붕해 및/또는 용해되어 위장관으로 이동하여 흡수되게 된다.

보다 구체적으로, 본 발명에 따른 바람직한 경구용 필름제형은 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하며, 알칼리화제, 감미료, 필름형성제 및 추가성분을 포함할 수 있으며, 상기 추가 성분으로는 증점제, 충전제, 가소제, 추가감미제, 산미제, 향료, 가소제, 계면활성제, 수용성 고분자, 보전제, 착색제, 냉각제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제일 수 있다. 상기 성분들을 자세히 설명하면 다음과 같다.

알칼리화제

본 발명의 경구용 필름은 알칼리화제를 포함한다. 본 발명에서 알칼리화제를 이용하는 것은 경구용 필름을 형성하기 위한 조액에 있어서의 pH를 4.38 내지 5.25의 범위로 조절함으로서 실데나필 시트레이트의 고미를 은폐하기 위함이다. 즉, 본 발명자의 연구에 의하면, 실데나필 시트레이트를 함유하는 경구용 필름제제의 고미는, 일반적인 감미제를 사용하는 것만으로는 효과적인 고미은폐를 할 수 없다는 지견을 얻어 예의 검토한 결과, 특정 알칼리화제 및/또는 특정 알칼리화제의 조합을 이용하여 조액의 pH 범위를 상기 범위로 조절함에 의해서 고미가 없어진다는 지견을 얻었다.

조액의 pH를 높이기 위한 적절한 pH조절제로는 예를 들면, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 및 수산화알루미늄을 들 수 있다.

위 알칼리화제의 사용량은 상기 pH 범위를 맞출 수 있는 범위내에서 적의 조정할 수 있으나, 바람직하게는 1.0~10.0 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.

특히, 본 발명의 또 다른 큰 특징은, 상기의 알칼리화제중에서 특정의 알칼리화제 및/또는 특정의 알칼리화제를 조합함으로 인해서, 필름형성에 악영향을 주지 않는 최적의 범위를 도출해 내었다는 점이다. 본 발명자들의 연구에 의하면, 상기 알칼리화제를 이용하여 pH 범위를 조절하고 감미제등을 조합하여 사용하는 경우, 고미은폐효과를 달성할 수 있었으나, 필름형성이 잘 되지 않는다는 예기치 못했던 문제점을 발견하였다. 즉, 알칼리화제의 사용에 의해서, 필름형성제의 필름형성능에 영향을 미치게 되고, 이로 인해서 필름형성이 아예 되지 않거나 또는 우수한 품질의 필름형성이 되지 않는다는 문제점이 발생했다. 이와 같은 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명자들은 알칼리화제로서 산화마그네슘 및/또는 수산화나트륨을 사용하여 pH 범위를 4.38 내지 5.25의 범위로 조절하는 경우, 우수한 필름형성능을 달성함을 확인하였다. 또한, 산화마그네슘과 수산화나트륨은 1:4~4:1의 비율로 사용하는 것이 바람직하며, 산화마그네슘과 수산화나트륨을 합한 양은 총 제형 중량의 2~8%로 하는 것이 바람직하다.

감미제

본 발명의 약제학적 조성물에는 감미제를 포함할 수 있다. 감미제로서는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 전화당, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 트레할로스, 아스파탐, 아세설팜염, 슈크랄로스, 사카린염, 네오타임, 타오마틴, 토마틴혼합물, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물, 스테비오사이드, 효소처리스테비오사이드, 네오헤스페리딘 및 모넬린로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 고감미 감미료일 수 있다. 더욱 바람직하게는 아스파탐, 토마틴혼합물, 슈크랄로스, 네오타임, 아세설팜에서 선택되는 하나이상의 고감미 감미료일 수 있다.

불쾌한 맛이 강한 약품의 경우 복용 후에도 고미 및 불쾌한 맛이 강하게 느껴지므로, 전체중량 대비 1.0 내지 10.0 중량%(w/w)의 아스파탐 및 1종 상의 추가 감미료를 병용하면 고미 및 불쾌한 맛을 차폐할 수 있으며, 특히, 아스파탐 및 탈린 MD90을 조합하여 사용하는 경우 고미은폐효과 및 필름형성능이 우수하였으며, 또한, 복용감이 극히 우월하다.

필름형성제

본 발명의 경구용 필름제형은 필름형성제로서 수용성 고분자를 포함한다. 수용성 고분자는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 고분자일 수 있다. 바람직하게는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 저점도 알긴산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 변성전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 고분자일 수 있다.

상기 수용성 고분자는 경구용 필름제형 전체중량 대비, 5~70중량%(w/w)를 함유할 수 있다.

유효성분

본 발명의 경구용 필름제형에 사용되는 의약적 활성성분은 경구투여되는 약리학적 활성성분이면 가능하다. 특히 구조 중 질소원자에 의하여 pH의존적으로 용해도와 고미가 변화하는 화학적 특성원을 갖는 활성성분 들, 예를 들어, 파록세틴 등과 같은 정신신경용제; 실데나필, 바데나필 등과 같은 발기부전치료제; 도네피질 등과 같은 알츠하이머치료제: 디펜히드라민, 로라타딘 등과 같은 항히스타민제; 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분일 수 있다. 상기 활성성분은 경구용 필름제형 전체중량 대비 75 중량%(w/w) 이하까지 함유할 수 있다.

충전제

본 발명의 경구용 필름제형은 충전제를 포함할 수 있다. 상기 충전제는 필름의 밀도 증가와 형태를 유지하는 역할을 한다. 또한 필름끼리 점착되는 성질도 감소시키며, 끈적거림과 구강에서의 필름의 분해속도와 약물의 용출속도를 조절할 수 있다. 상기 충전제는 경구용 필름제형 전체중량 대비 0.5 ~ 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

한 구체예로서, 상기 충전제는 미세결정셀룰로오스, 셀룰로스 중합체, 미결정셀룰로오스카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 석회석 가루, 실리케이트, 점토, 활석, 이산화티타늄 및 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

가소제

본 발명의 경구용 필름제형은 가소제를 포함할 수 있다. 상기 가소제는 필름의 유연성을 조절할 때 사용될 수 있다. 가소제는 경구용 필름제형 전체중량 대비, 0.5 ~ 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

한 구체예로서, 상기 가소제는 글리세린지방산에스테르, 수크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리소르베이트, 솔비탄지방산에스테르, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨물엿, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당 지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

산미제

본 발명의 경구용 필름제형은 또한 산미제를 추가로 포함할 수 있다. 산미제는 감미제와 함께 맛을 조절하며, 식용 필름이 잘 용해될 수 있도록 침의 발생을 자극하는 역할을 할 수 있다. 상기 산미제는 경구용 필름제형 조성물 전체중량 대비, 0.5 ~ 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

한 구체예로서, 상기 산미제는 구연산, 사과산, 푸말산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 아디핀산 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

향료

본 발명의 경구용 필름제형은 또한 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 경구용 필름제형은 구강 내에서 용해시켜 흡수 되는 제품이므로 적절한 향을 가할 필요가 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트오일, 계피오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함한다. 또한 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다.

향료의 사용량은 통상 사용되는 향료의 형태, 종류 및 원하는 강도와 같은 다수의 인자에 따라 달라지며, 일반적으로 경구용 필름제형 전체중량 대비, 0.1 내지 10.0 중량%(w/w) 포함할 수 있다. 오일 형태의 향료는 수용성 물질들과 혼화되도록 하기 위해 유화제를 함께 사용할 수 있다. 유화제는 향료의 종류 및 양에 따라 그 함량이 조절될 수 있으며, 일반적으로 경구용 필름제형 전체중량 대비, 0.5 ~ 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

색소

또한, 본 발명의 경구용 필름제형은 제품에 알맞은 색소를 포함할 수 있다. 색소는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 경구용 필름제형 전체중량 대비, 0.1 ~ 1.0 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 상기 색소는 천연 또는 합성 색소일 수 있다.

청량제

본 발명의 경구용 필름제형은 또한 청량제를 추가로 포함할 수 있다. 청량제는 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, l-멘톨, WS3, WS23 또는 퀘스타이스-엘 일 수 있다. 청량제는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 경구용 필름제형 전체중량 대비, 10 중량%(w/w) 이하로 첨가될 수 있다.

구취제거제

본 발명의 경구용 필름제형은 구강악취를 경감시키는 구취제거제가 추가로 포함될 수 있다.

상기 구취 제거제는 금속염일 수 있다. 상기 금속염은 예를 들어, 클로라이트의 금속염, 카퍼 글루코네이트, 징크 클로라이드, 징크 시트레이트 및 징크 글루코네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 구취 제거제는 트리클로산, 알렉시딘, 헥세티딘, 벤즈알코늄 클로라이드, 살리실아닐리드, 도미펜 브로마이드, 테트라데실피리디늄 크로라이드, N-테트라데실-4-에틸피리디늄 클로라이드, 옥테니딘, 요오딘, 술폰아미드, 비스비구아니드, 페놀류, 델모피놀, 옥타피놀, 클로르헥시틴, 니신제제물, 니스타틴, 상구이나린, 세틸피리디늄 클로라이드, 홍삼 추출물, 녹차 추출물, 해조 추출물, 한방추출물, 그레이프후르트 추출물, 사과 추출물, 타임오일, 티몰, 항생제, 게라니올, 카르바크롤, 시트랄, 히노키티올, 유칼립톨, 카테콜, 메틸살리실레이트 및 과산화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 이러한 하나 이상의 구취 제거제 성분은 상기 하나 이상의 금속염과 함께 또는 독립적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 경구용 필름제형은 매우 얇은 막 상태에서, 적절한 범위의 인장 강도와 강인성을 유지하는 박막 필름을 형성하는 것이 바람직할 것이다.

한 구체예로서, 본 발명의 경구용 필름제형의 두께는 50㎛ 내지 300㎛이고, 바람직하게는 60㎛ 내지 280㎛, 가장 바람직하게는 70㎛ 내지 260㎛ 이다. 본 발명의 경구용 필름제형의 크기는 0.5cm 내지 10cm, 바람직하게는 1cm 내지 7cm, 가장 바람직하게는 1cm 내지 5cm이다.

본 발명은 또한 경구용 필름제형의 제조 방법을 제공한다. 한 구체예로서, 본 발명의 경구용 필름제형의 제조 방법은

(1) 활성성분, 고감미 감미료2종, 수용성 고분자를 포함하는 경구용 필름제형 조성물을 제조하고;

(2) 상기 경구용 필름제형 조성물을 성형기에 투입하여 15 내지 150℃, 바람직하게는 25 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃에서 필름을 성형하고;

(3) 상기 성형된 필름을 상대 습도 30 내지 90%에서 1일 내지 30일 동안 숙성시키는 것을 포함할 수 있다.

보다 구체적으로, 본 발명에 따른 경구용 필름제형의 제조 방법은, 예를 들어 다음과 같은 공정을 통해 수행될 수 있다.

(1) 조액공정 : 활성성분과 알칼리화제, 계면활성제, 가소제등을 넣고 균일하게 교반

한 후, 감미제, 착향제, 수용성폴리머, 착색제를 넣고 균질하게 교반하여 경구용 필름제형 제조용 조액으로 한다. 이 때 조액의 최종 pH의 범위를 4.38 ~ 5.25 로 하며, 알칼리화제로서 바람직하게는 산화마그네슘 및/또는 수산화나트륨을 이용할 수 있다. 또한, 용매(용제)로서는, 프로필렌글리콜, 폴리오길35피마자유, 폴리에칠렌글리콜 400, 폴리에칠렌글리콜 300, 트리클로르모노플루오로메탄, 탄산수소나트륨, 초산에칠, 주사용수, 정제콩기름, 정제수, 이소프로판올, 유동파라핀, 염화나트륨, 에탄올, 아세톤, 생리식염주사액, 벤질알코올, 미리스틴산이소프로필, 무수에탄올, 멸균정제수, N메칠피롤리돈, 농그리세린, 글리세린, 메칠렌클로라이드, 톨루엔 군에서 선택된 1종 이상의 용제, 바람직하게는 멸균정제수, 주사용수, 정제수, 이소프로판올, 에탄올, 메칠렌클로라이드, 톨루엔 군에서 선택된 1종 이상의 용제, 더욱 바람직하게는 멸균정제수, 정제수, 에탄올, 메칠렌클로라이드, 톨루엔 군에서 선택된 1종 또는 1종이상의 용제를 선정할 수 있으나, 여기에 한정된 것은 아니다. 또한, 조액의 pH는 본 발명의 약제학적 조성물을 용제에 녹이고, 제조된 조액의 pH를 측정하여 얻는다.

(2) 성형공정 : 상기 코팅액을 성형기에 투입하여 필름을 성형한다. 이 때 상기 성형기의 온도는 15 내지 150℃, 바람직하게는 25 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃에서 필름을 성형하고, 롤 형태로 제조된다.

(3) 숙성공정 : 성형된 필름은 상대습도 30 내지 90%에서 1일 내지 30일 정도의 숙성공정을 거쳐 슬리팅이나 절단하기에 적절한 수분을 함유하게 된다. 이때의 수분함량은 30% 이하가 적당하다.

(4) 컷팅공정 : 숙성된 롤은 작은 롤로 슬릿팅하고, 적당한 크기로 절단하여 작은 용기 또는 알루미늄 포장지에 충전한다.

(5) 포장공정 : 충전된 작은 용기 또는 알루미늄포장지의 제품은 소박스에 재포장하거나 블리스터를 거쳐 제품화된다.

이러한 방법에 의해 본 발명에서는 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하고, 알칼리화제인 산화마그네슘(MgO) 및/또는 수산화나트륨(NaOH)을 필름중량대비 각각 1.0~4.0 중량%(w/w) 범위로 함유하여, 조액의 pH를 4.38~5.25로 유지하고, 감미제로서 아스파탐과 탈린MD90을 각각 1.0%~4.0% 범위로 함유하여 필름형성을 효과적으로 이루고, 약물의 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐하면서, 물 없이도 구강 내에서 녹여 먹을 수 있는, 환자의 복용순응도를 높인 경구용 필름제형을 제조할 수 있었다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제조된 경구용 필름제형은 별도의 물을 먹지 않고도 구강 내 타액에 의해 빠르게 붕해 및 용해되므로, 정제를 삼키기 어려운 환자에게도 용이하게 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시 예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예

비교예 1 내지 21

하기 표1에 기재된 바와 같이 경구용 필름제제용 약제학적 조성물을 제조하고, 조액의 pH, 고미 스코어 및 필름형성능을 하기 기준에 맞추어서 평가하였다.

* 고미스코어 : 하기 사항에 관하여 25세~40세 남녀 10명의 평균값을 계산하였다. (수치는 소수점 둘째자리에서 반올림)

0: 쓴맛을 전혀 느끼지 못함

1: 무미한 맛

2: 쓴맛을 지각할 수 있음

3: 쓴맛을 약간 느낄 수 있음

4: 쓴맛을 느낄 수 있음

5: 쓴맛을 강하게 느낌

* 필름형성능

O : 필름제조양호,

△ : 필름제조가능하나 상품성저하

X : 필름제조 불가

필름형성능을 평가할 때, 필름제조가 불가하다고 판정하거나 또는 상품성이 저하되었다고 판정할 때 주로 고려한 사항은 다음과 같다.

- 조액단계: 혼합균일성, 침전, 석출, 상분리, 성상(변색 등), 내부경화&표면경화 등

- 건조단계: 과건조, 건조불량, 상분리, 가장자리 휘어짐(말림현상), 기포발생, 점박이발생 등

- 슬리팅&컷팅단계: 끈적임(서로 붙음), 필름박리(PET와의 박리), 부스러짐&깨짐, 모서리거침 등

- 최종제품: 강한자극, 붕해지연, 용출지연, 역한냄새 또는 맛 발생 등

위 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실데나필 시트레이트의 고미는 감미제만으로는 은폐되지 않음을 확인할 수 있었다.

실시예 1 내지 27

하기 표2에 기재된 바와 같이 경구용 필름제제용 약제학적 조성물을 제조하고, 조액의 pH, 고미 스코어 및 필름형성능을 평가하였다.

위 표2로부터 알 수 있는 바와 같이, 단독의 알칼리화제를 사용하여서 pH의 범위를 4.41이상(최대 pH 5.81)로 하는 경우 고미은폐효과를 달성함을 알 수 있었지만, 필름형성능이 크게 저하되어서 이를 경구용 필름제형으로 구성하기는 어려운 것으로 판단되었다.

실시예 28~40

하기 표3에 기재된 바와 같이 경구용 필름제제용 약제학적 조성물을 제조하고, 조액의 pH, 고미 스코어 및 필름형성능을 평가하였다.

위 표 3으로부터, 알칼리화제로서 산화마그네슘과 수산화나트륨을 조합하여 사용하는 때에는 고미은폐효과와 더불어 필름형성능도 우수함을 알 수 있었다.

실시예 41~44

하기 표4에 기재된 바와 같이 경구용 필름제제용 약제학적 조성물을 제조하고, 조액의 pH, 고미 스코어 및 필름형성능을 평가하였다.

위 표 4로부터, 알칼리화제로서 수산화나트륨 및 산화마그네슘의 조합을 이용하고, 여기에 탈린 MD90과 아스파탐을 일정비율로 혼합하였을 때, 고미은폐효과, 필름형성능 및 복용감이 극히 우수한 것을 확인할 수 있었다.

본 발명의 약제학적 조성물을 이용하면 고미를 지닌 다양한 유효성분을 경구용 필름제제로 구성할 수 있다.

Claims (15)

1. 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 알칼리화제를 포함하여 고미가 은폐된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 pH가 4.38~5.25의 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 알칼리화제는 수산화나트륨, 인산칼슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 상기 알칼리화제는 수산화나트륨 및/또는 산화마그네슘인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 수산화나트륨은 1.0~5.0 중량%(w/w) 로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제 4항에 있어서, 상기 수산화나트륨 및 산화마그네슘은 1:4 내지 4:1의 비율로 포함되며, 그 총량은 조성물 전체 중량의 2~8%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 제 1항에 있어서, 상기 유효성분은 실데나필 시트레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구용 필름제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
9. 실데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 필름형성제를 포함하는 경구용 필름제형에 있어서, 알칼리화제를 이용하여 고미를 은폐하는 방법.
10. 제 9항에 있어서, 상기 필름형성제는 수용성 고분자로서, 풀루란; 전호화전분, 호화전분 및 산화전분을 포함하는 전분; 및 메칠셀룰로오스, 히드록시 프로필 메칠셀룰로오스 및 히드록시 프로필 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 9항에 있어서, 상기 알칼리화제는 수산화나트륨 및/또는 산화마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 11항에 있어서, 상기 수산화나트륨은 1.0~5.0 중량%(w/w) 로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 11항에 있어서, 상기 수산화나트륨 및 산화마그네슘은 1:4 내지 4:1의 중량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
14. (a) 실데나필 시트레이트, 필름형성제, 알칼리화제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 균질하게 교반하여 경구용 필름제형 제조용 조액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 조액을 성형기에 투입하여 필름을 성형하는 단계;
    (c) 상기 성형된 필름을 숙성시키는 단계; 및
    (d) 상기 숙성된 필름을 작은 롤로 슬릿팅하고, 적당한 크기로 절단하여 작은 용기 또는 알루미늄 포장지에 충전하는 단계를 포함하는 실데나필 시트레이트를 포함하는 경구용 필름제형을 제조하는 방법에 있어서, 상기 (a)단계에서의 알칼리화제는 산화마그네슘 및/또는 수산화나트륨이며 상기 조액의 pH가 4.38 내지 5.25인 것을 특징으로 하는 방법.
15. 필름형성제 및 파록세틴, 바데나필, 도네페질, 디펜히드라민 및 로라타딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유효성분을 포함하는 경구용 필름제형에 있어서, 알칼리화제를 이용하여 고미를 은폐하는 방법.