KR101537263B1 - 쓴맛이 차폐된 온단세트론 구강붕해필름 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 온단세트론, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는 구강붕해필름 조성물, 구강붕해필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 온단세트론 구강붕해필름은 추가적인 복잡한 공정없이도 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 온단세트론의 쓴맛이 효과적으로 차폐되는 우수한 효과가 있다.

Description

쓴맛이 차폐된 온단세트론 구강붕해필름{A Orally Disintegrating Film masked bitter taste of ondansetron}
본 발명은 온단세트론, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는 구강붕해필름 조성물, 구강붕해필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
온단세트론은 약리학적으로는 5-HT3 길항제이며 임상적으로는 대부분의 구토에 항 구토효과를 목적으로 투여된다. 온단세트론은 1991년 미국에 허가되었고 항 구토 용도로 사용되는 5-HT3 길항제중 최초로 허가된 약물이다. 온단세트론은 미국 기준 임산부 처방 약물 중 상위 6위 (2004년-2008년, 2.78%)에 선정될 만큼 많이 처방되고 있고 (JULY 2011 American Journal of Obstetrics & Gynecology, Allen A et al.) 미국 내 5-HT3 길항제 약물들 중 처방전 수 기준 99%를 차지할 정도로 많이 쓰이고 있는 실정이다 (FDA Drug Use Review 2012).
온단세트론 외에도 그라니세트론, 도라세트론, 팔로노세트론, 트로피세트론, 아자세트론 등 다양한 5-HT3 길항제들이 출시되었지만 온단세트론 만큼 다양한 구토에 사용되고 있는 5-HT3 길항제는 없는 것으로 알려져 있다. 다른 5-HT3 길항제 약물들이 주로 항암치료와 관련된 구토에 쓰여 병원 내에서 주사제로 일반적으로 투여되는 반면, 온단세트론은 수술후 구토나 임산부의 입덧에 의한 구토 등 일반적인 구토에 폭 넓게 사용될 수 있어 주사제 뿐 아니라 경구제의 필요성도 높다.
경구로 투여되는 제형으로는 정제, 츄어블정, 설하정, 캡슐, 액제 등의 다양한 구강 용해 제제 등이 있다. 이 중 일반 정제나 캅셀제 등은 약물의 복용이 곤란한 환자들에게는 복용의 어려움이 있는 단점이 있으며 액제의 경우 안정성이 떨어지고 용량이 정확하지 않다는 단점이 있다. 이에 따라 쉽게 복용할 수 있는 새로운 제제에 관한 필요성이 대두되고 있다.
최근 다양한 연구를 통해 새로운 약물전달 체계를 갖는 제형들이 등장하고 있다. 고형제를 구강내 붕괴형태로 개발시킨 구강붕해정(ODT)도 이러한 결과물 중에 하나이다. 하지만, 구강붕해정 역시 일정하게 빠른 시간에 모든 약물이 붕해되지 않는 것이 일반적이고 다시금 물을 복용해야 하는 경우도 비일비재하다는 문제점이 지적되었다. 온단세트론을 함유하는 구강붕해정 역시 많이 출시되었으나 구강붕해정은 두께가 두꺼워 상대적으로 휴대가 불편하고, 정제의 경도가 약하기 때문에 휴대 중에 파손되기 쉽다는 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여, 새롭게 제시된 제형이 최근 많이 언급되고 있는 구강붕해필름 제제이다. 이런 구강붕해필름 제제는 기존의 고형제, 액제 및 구강붕해정과 다른 몇몇 장점을 제공한다. 구강붕해필름 제제는 물이 없이도 복용할 수 있으므로, 정제나 캅셀제를 복용하기에 어려움을 겪는 노인뿐만 아니라, 어린이, 장애자, 침대에 누워 있는 환자, 그리고 바쁜 현대인들에게도 매우 유용하며 약물이 붕해되는 것이 기존의 어떠한 제형보다 발전된 모습인 것으로 평가된다. 특히, 약물이 구강점막으로 흡수될 경우 간초회통과도 회피할 수 있으므로, 구강붕해필름은 소화관으로부터 흡수되는 약물들 중에서, 간 대사를 많이 받는 약물들에 대해서도 적용할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 필름의 물성 및 환자의 복용순응도를 위해 다양한 기술의 구강붕해필름 제형을 제조하고자 많은 시도가 이루어지고 있다.
구강붕해필름은 얇은 필름 형태의 제형에 약물을 담지한 제형으로, 휴대가 간편하다는 장점이 있다. 구강붕해필름 제형의 특성상 제품 사용자는 필름을 지갑 등에 여러장을 편하게 휴대하기를 기대하므로, 구강붕해필름은 마찰에 의해 부서지지 않는 강한 내구성을 가짐과 동시에 휴대의 용이성을 제공하기 위하여 두께가 얇고 총중량이 가벼워야 한다. 이와 같은 구강붕해필름의 특성상 필름을 제조하기 위해 사용될 수 있는 첨가제의 종류나 중량이 제한된다. 따라서 필름의 유연성 및 내구성에 영향을 미치지 않는 첨가제의 종류를 선택하는 것은 매우 어려운 과제이다.
온단세트론 염산염은 물에서 용해도가 높아 조액공정에서 물을 용매로 사용하여 약물을 녹이면 간단한 공정으로도 함량균일성을 확보할 수 있다는 장점이 있지만, 맛이 매우 쓰고 쓴맛이 입안에 오래 잔류한다는 단점이 있다. 따라서 온단세트론 염산염의 쓴맛을 차폐하기 위해 다양한 연구들이 이루어지고 있다.
국제공개특허 WO 2001/70194에서는 맛 차단제로 이온교환수지에 활성성분을 흡착시킨 속용성의 경구소모 필름을 제조하는 방법을 개시하고 있으나 이러한 방법은 이온교환수지가 수용성 고분자에 포함되어 필름 성형시 스크래치가 발생하게 되므로 상품성이 떨어지며, 작업이 복잡하여 생산성이 떨어진다는 단점이 있다.
국제공개특허 WO 2003/070227은 탄산수소나트륨과 같은 이산화탄소 형성물질을 함유시켜 맛을 마스킹하고 있다. 그러나 탄산수소나트륨의 경우 쓴맛이 강한 약물에는 차폐에 한계가 있다.
미국공개특허 US 2008/0044454는 다양한 코팅 기술을 이용하여 활성물질을 코팅하고, 이를 필름 형성제에 투입하여 쓴맛을 차폐하도록 하는 균일한 필름을 제조하고 있으나, 활성물질을 코팅해야하는 공정을 거쳐야 하므로 제조공정이 복잡하다는 단점이 있다.
이처럼 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 차폐하면서, 필름의 물성에 영향을 주지 않아 상품성이 높고, 생산성이 우수한 구강붕해필름 제형은 아직까지 알려진 바 없어, 이에 대한 지속적인 연구 필요성이 있다.
국제공개특허 WO 2001/70194 미국공개특허 US 2008/0044454 국제공개특허 WO 2003/070227
본 발명자들은 온단세트론 구강붕해필름 제형에 대하여 연구하던 중, 적절한 알칼리화제를 이용하는 경우 온단세트론의 쓴맛을 차폐함과 동시에 필름이 물성이 우수하여 상품성이 높은 구강붕해필름을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 온단세트론, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는 구강붕해필름 조성물, 구강붕해필름 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는, 구강붕해필름 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는, 구강붕해필름을 제공한다.
또한 본 발명은 1) 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 교반하는 단계; 2) 필름형성제를 추가로 투여 후 교반하여 필름 조액을 제조하는 단계; 및 3) 필름 조액을 건조시키는 단계;를 포함하는 구강붕해필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 온단세트론 구강붕해필름은 추가적인 복잡한 공정없이 제조할 수 있어 공정상의 우수성이 있으며, 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 온단세트론의 쓴맛이 효과적으로 차폐되는 우수한 효과가 있다.
도 1은 산화마그네슘(실시예3) 또는 수산화마그네슘(실시예 6)을 함유하는 구강붕해필름의 필름 물성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 수산화나트륨(비교예 2)을 함유하는 구강붕해필름의 조액 물성 및 필름 물성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 탄산수소나트륨(비교예 5 및 비교예 13)을 함유하는 구강붕해필름의 조액 물성 및 필름 물성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는, 구강붕해필름 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 구강붕해필름은 추가적인 복잡한 공정없이 제조할 수 있어 공정상우수성이 있으며, 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 온단세트론의 쓴맛이 효과적으로 차폐되는 우수한 효과가 있다.
상기 '구강붕해필름 조성물'은 온단세트론 구강붕해필름을 제조하기 위한 구성성분들을 포함하는 혼합물 형태를 말하며, 구강붕해필름을 제조하기 위한 건조 공정 전의 혼합물 형태를 제한없이 포함한다.
본 발명의 온단세트론은 하기 화학식으로 표시되는 (±)1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카르바졸-4-온이며, 선택적인 5-HT3 수용체 길항물질이다.
Figure 112014092541088-pat00001
본 발명의 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 유기 및 무기 산 또는 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 모두 포함할 수 있다. 상기 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 형태는 온단세트론 염산염 또는 온단세트론 수화물일 수 있으며, 가장 바람직하게는 온단세트론 염산염 2수화물일 수 있다.
온단세트론 염산염은 자극 또는 부작용 없이 환자에게 투여될 수 있으며, 온단세트론 염산염 2수화물은 온단세트론 염산염 결정 격자 내에 결합된 2개의 물 분자를 함유하는 형태이다.
온단세트론은 구강 내에서 쓴맛을 나타내는 물질로 이와 같은 약물의 쓴맛을 차폐하기 위하여 알칼리화제를 사용할 수 있다. 그러나 구강붕해필름의 물성에 영향을 미치지 않으면서 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 차폐할 수 있는 알칼리화제는 제한적이며, 특히 알칼리화제가 다량으로 포함되는 경우 필름형성제인 고분자 물성에 영향을 주게 되므로 미량으로 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 차폐하고 필름 형성이 용이하게 이루어질 수 있도록 하는 알칼리화제는 더욱 제한적이다.
따라서 본 발명은 알칼리화제로 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 포함하는 구강붕해필름 조성물을 제공한다.
상기 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘은 구강붕해필름 조성물에 미량으로 포함되어 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 차폐할 수 있고 구강붕해필름 제조시에 조액의 물성, 필름의 물성에도 영향을 미치지 않아 조액 상태에서 거품을 발생시키지 않으며 상층부에 층분리가 나타나지 않고, 필름 제조 시 거친 입자, 스크래치, 변색, 물결 무늬 및 부스러짐이 나타나지 않도록 하는 효과를 나타낸다. 또한 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 포함하는 온단세트론 필름 조성물은 필름 제조 후에도 우수한 필름 유연성 및 내구성을 유지할 수 있다.
상기 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘은 구강붕해필름 조성물 고형분의 총 중량 대비 0.01 내지 5.0, 바람직하게는 0.1 내지 3.0, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 3.0 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%로 포함될 수 있다.
또한 본 발명의 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 필름 조성물의 고형분 총 중량 대비 1.0 내지 75중량%, 바람직하게는 5.0 내지 20중량%, 5.0 내지 15중량% 로 포함될 수 있으며, 필름 형태로 제조되는 경우 필름 총 중량의 1.0 내지 25.0 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 '필름 형성제'는 온단세트론 구강붕해필름을 형성하게 하는 수용성 고분자를 말하며, 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자일 수 있다. 또한 상기 필름 형성제는 더욱 바람직하게는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 저점도 알긴산, 하이드록시 프로필 셀룰로오스 및 변성전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자일 수 있으며, 가장 바람직하게는 풀루란 단독 또는 풀루란과 미량의 하이드록시 프로필 셀룰로오스의 조합으로 이루어진 수용성 고분자일 수 있다. 이 때 풀루란과 하이드록시 프로필 셀룰로오즈의 함량은 각각 필름 총 중량의 5.0 내지 70.0중량% 와 1.0 내지 5.0중량%일 수 있다.
본 발명의 필름 형성제는 구강붕해필름의 총 중량 대비 5.0 내지 75.0 중량%(w/w), 바람직하게는 5.0 내지 50중량%로 포함될 수 있다.
또한 본 발명은 수요자의 기호에 더욱 적합한 구강붕해필름을 제공하기 위하여 감미제를 추가로 포함하는 구강 붕해 필름 조성물을 제공한다.
상기 감미제는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 전화당, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 트레할로스, 아스파탐, 아세설팜염, 수크랄로오스, 사카린염, 네오타임, 타오마틴, 토마틴혼합물, 사이클라메이트염, 토마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물, 스테비오사이드, 효소처리 스테비오사이드, 네오헤스페리딘 및 모넬린로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 아스파탐, 토마틴혼합물, 수크랄로오스, 네오타임, 아세설팜에서 선택되는 1종 이상의 고감미 감미료일 수 있다.
상기 감미제는 구강붕해필름의 형성을 저해하지 않는 것이며, 필름 총 중량 대비 0.1% 내지 10.0중량%, 바람직하게는 0.1 내지 8중량%로 포함될 수 있다. 감미제를 알칼리화제와 함께 사용하면 알칼리화제의 쓴맛 차폐 효과를 도와 수요자의 기호에 더욱 적합한 구강붕해필름을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 온단세트론 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산화 마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는 구강붕해필름을 제공한다.
본 발명의 구강붕해필름은 제조된 구강붕해필름 조성물을 건조, 성형, 숙성, 컷팅시키는 단계를 통해 제조되며, 이와 같은 제조 공정으로 당 분야에 통상적인 구강 붕해 필름 공정을 제한없이 사용할 수 있다.
본 발명의 구강붕해필름에 있어서, 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 필름 총 중량 대비 1 내지 50중량%, 바람직하게는 1 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 25 중량%로 포함되는 것인, 구강붕해필름을 제공한다.
본 발명의 구강붕해필름에 있어서, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘은 필름 총 중량 대비 0.01 내지 5.0, 바람직하게는 0.1 내지 3.0, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 3.0 중량%으로 포함될 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 온단세트론 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해필름은 온단세트론의 쓴맛이 차폐된 구강붕해필름인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구강붕해필름은 일반적인 구강붕해필름에 포함할 수 있는 충전제, 가소제, 산미제, 향료, 색소, 청량제, 구취제거제 등을 선택적으로 포함할 수 있으며 예시적으로 다음과 같다.
충전제
본 발명의 구강붕해필름은 충전제를 포함할 수 있다. 상기 충전제는 필름의 밀도 증가와 형태를 유지하는 역할을 하며 필름끼리 점착되는 성질을 감소시킴으로서 구강에서의 필름의 분해속도와 약물의 용출속도를 조절할 수 있다. 상기 충전제는 구강붕해필름 총 중량 대비 0.5 ~ 10.0 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 한 구체예로서, 상기 충전제는 하이드록시프로필셀룰로오스, 미세결정셀룰로오스, 셀룰로오스 중합체, 미결정셀룰로오스카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 석회석 가루, 실리케이트, 점토, 활석, 이산화티타늄 및 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분일 수 있다.
가소제
본 발명의 구강붕해필름은 가소제를 포함할 수 있다. 상기 가소제는 필름의 유연성을 조절할 수 있으며, 구강붕해필름 전체 중량 대비, 0.5 ~ 20.0 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 상기 가소제는 글리세린지방산에스테르, 수크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리소르베이트, 솔비탄지방산에스테르, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨물엿, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당 지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분일 수 있다.
산미제
본 발명의 구강붕해필름은 또한 산미제를 추가로 포함할 수 있다. 산미제는 감미제와 함께 맛을 조절하며, 식용 필름이 잘 용해될 수 있도록 침의 발생을 자극하는 역할을 할 수 있다. 상기 산미제는 구강붕해필름 전체 중량 대비, 0.5 ~ 10.0 중량%(w/w)로 포함될 수 있으며, 구연산, 사과산, 푸말산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 아디핀산 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분일 수 있다.
향료
본 발명의 구강붕해필름은 또한 향료를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트 오일, 계피오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함한다. 또한 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다. 향료의 사용량은 통상 사용되는 향료의 형태, 종류 및 원하는 강도와 같은 다수의 인자에 따라 달라지며, 일반적으로 구강붕해필름 전체 중량 대비, 0.1 내지 10.0 중량%(w/w)로 포함될 수 있다. 오일 형태의 향료는 수용성 물질들과 혼화되도록 하기 위해 유화제를 함께 사용할 수 있다. 유화제는 향료의 종류 및 양에 따라 그 함량이 조절될 수 있으며, 일반적으로 구강붕해필름 전체 중량 대비, 0.5 ~ 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.
색소
본 발명의 구강붕해필름은 제품에 알맞은 색소를 포함할 수 있다. 색소는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 구강붕해필름 전체 중량 대비, 0.1 ~ 1.0 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 상기 색소는 천연 또는 합성 색소를 제한없이 사용할 수 있다.
청량제
본 발명의 구강붕해필름은 또한 청량제를 추가로 포함할 수 있다. 청량제는 예를 들어, l-멘톨, WS3, WS23 또는 퀘스타이스-엘 일 수 있다. 청량제는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 구강붕해필름 총 중량 대비 10.0 중량%(w/w) 이하로 첨가될 수 있다.
구취제거제
본 발명의 구강붕해필름에는 구강악취를 경감시키는 구취제거제가 추가로 포함될 수 있다. 상기 구취 제거제는 금속염일 수 있다. 상기 금속염은 예를 들어, 클로라이트의 금속염, 카퍼 글루코네이트, 징크 클로라이드, 징크 시트레이트 및 징크 글루코네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수있다. 다른 구체예에서, 상기 구취 제거제는 트리클로산, 알렉시딘, 헥세티딘, 벤즈알코늄 클로라이드, 살리실아닐리드, 도미펜 브로마이드, 테트라데실피리디늄 크로라이드, N-테트라데실-4-에틸피리디늄 클로라이드, 옥테니딘, 요오딘, 술폰아미드, 비스비구아니드, 페놀류, 델모피놀, 옥타피놀, 클로르헥시틴, 니신제제물, 니스타틴, 상구이나린, 세틸피리디늄 클로라이드, 홍삼 추출물, 녹차 추출물, 해조 추출물, 한방추출물, 그레이프후르트 추출물, 사과 추출물, 타임오일, 티몰, 항생제, 게라니올, 카르바크롤, 시트랄, 히노키티올, 유칼립톨, 카테콜, 메틸살리실레이트 및 과산화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분일 수 있다. 이러한 1종 이상의 구취 제거제 성분은 상기 하나 이상의 금속염과 함께 또는 독립적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 구강붕해필름은 매우 얇은 막 상태에서, 적절한 범위의 인장 강도와 강인성을 유지하는 박막 필름을 형성하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 구강붕해 필름 제형의 두께는 50㎛ 내지 300㎛이고, 바람직하게는 60㎛ 내지 280㎛, 가장 바람직하게는 70㎛ 내지 260㎛ 이다. 본 발명의 구강붕해필름 제형의 크기는 0.5cm 내지 10cm, 바람직하게는 1cm 내지 7cm, 가장 바람직하게는 1cm 내지 5cm이다.
또한 본 발명은 1) 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 교반하는 단계; 2) 필름형성제를 추가로 투여 후 교반하여 필름 조액을 제조하는 단계; 및 3) 필름 조액을 건조시키는 단계;를 포함하는 구강붕해필름의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 2) 단계의 필름 조액에 감미제를 추가로 첨가하는 단계;를 더 포함하는 구강붕해필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구강붕해필름 제조방법에 따르면 복잡한 공정없이도 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 쓴맛이 효과적으로 차폐되며 우수한 필름 물성이 유지되는 구강붕해필름을 제조할 수 있다.
본 발명의 '조액'은 구강붕해필름을 제조하기 위한 공정 중 생성되는, 각 성분들의 혼합, 교반 용액을 모두 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 첨가하여 교반하는 공정을 제외한 나머지 교반, 필름 조액 제조 및 건조 단계들을 당 분야에 알려진 통상의 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 구강붕해필름 제조 공정은 다음과 같이 (1) 조액공정 (2) 성형공정 (3) 숙성공정 (4) 슬릿팅, 컷팅공정 (5) 포장공정을 통해 이루어지나, 본 발명의 제조방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
위의 5가지 공정을 자세히 설명하면 다음과 같다.
(1) 조액공정 : 용매에 활성성분과 알칼리화제, 감미제, 가소제, 계면활성제, 착향제, 착색제, 수용성 폴리머, 필름형성제 등을 넣고 균질하게 되도록 교반하여 구강붕해필름 제조용 조액으로 한다. 용매로서 멸균정제수, 정제수 군에서 선택된 1종 이상의 용제를 선정할 수 있다. 활성성분으로서 온단세트론 염산염을 사용하며 이는 최종 제품 중량 대비 1 내지 50중량% 범위로 포함될 수 있다. 알칼리화제로서 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 최종 제품 중량 대비 0.01 내지 5.0중량% 범위로 사용할 수 있다. 감미제로서 아스파탐, 토마틴혼합물, 수크랄로스, 네오타임, 아세설팜 중 하나이상의 감미제를 최종 제품 중량 대비 1.0~5.0중량% 범위로 사용할 수 있다. 가소제로 폴리에틸렌글리콜, 글리세린중 하나이상의 감미제를 최종 제품 중량 대비 3.0~20.0중량% 범위로 사용할 수 있다. 계면활성제로써 폴리소르베이트를 최종 제품 중량 대비 1.0~5.0중량% 사용할 수 있다. 필름형성제로써 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스 중 하나 이상의 필름형성제를 최종 제품 중량 대비 20.0%~60.0.중량% 사용할 수 있다. 기타 부형제로 탈크, 산화티탄, 염화나트륨 등을 최종 제품 중량 대비 1%~30중량% 사용할 수 있다. 이와 같은 첨가제들을 투입하여 만들어진 조액은 다음 공정인 성형공정을 거친다.
(2) 성형공정 : 상기 조액을 성형기에 투입하여 조액을 PET 필름에 일정한 두께로 코팅한 후, 가열하여 용매를 제거하여 필름으로 만든다. 생산된 필름은 PET필름에 얇게 코팅된 롤 형태이다. 구강붕해필름의 두께는 50㎛ 내지 300㎛가 되도록 조절할 수 있다. 이 때 상기 성형기의 건조 온도는 15 내지 150℃, 바람직하게는 25 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃가 적당하다.
(3) 숙성공정 : 성형된 필름은 숙성공정이 필요하다면 상대습도 30 내지 90%에서 1일 내지 30일 정도의 숙성공정을 거칠 수 있다. 숙성된 필름은 슬리팅, 컷팅하기에 적절한 수분을 함유하게 된다. 수분함량은 20% 이하가 다음공정으로 진행하기에 적당하다.
(4) 슬릿팅-컷팅 공정 : 숙성된 롤은 여러개의 작은 롤로 슬릿팅한다. 슬릿팅 폭은 1cm~4cm 가 적당하다. 슬릿팅한 롤을 적당한 크기로 컷팅하며, 동시에 PET필름을 제거하고, 작은 용기 또는 알루미늄 포장지에 충전한다. 컷팅할 때 길이는 1cm~4cm 가 적당하며 슬릿팅-컷팅 공정을 거친 필름 한 매의 넓이는 400mm2 내지 900mm2 가 적당하다.
(5) 포장공정 : 충전된 작은 용기 또는 알루미늄 포장지의 제품은 소박스에 재포장하거나 블리스터를 거쳐 제품화된다.
이상 본 명세서에 기재된 수치값은 달리 명시되어 있지 않은 한 균등범위까지 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
1. 실시예 1 내지 3 - 산화마그네슘( MgO ) 포함 구강붕해필름의 제조
유효성분인 온단세트론 염산염 2 수화물 및 기타 성분들의 비율을 동일하게 유지하고, 고형분 총 중량 대비 산화마그네슘의 비율만을 0.31 내지 1.25 중량%로 변화시키면서 구강붕해필름을 제조하였다. 구강붕해필름 제조를 위한 각 성분의 함량 비는 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112014092541088-pat00002
보다 구체적인 온단세트론 구강붕해필름의 제조방법을 실시예 3을 기준으로 설명하면 다음과 같다. 먼저 정제수 190g을 400rpm 으로 교반하면서 산화마그네슘을 1.2g 투여하였다. 산화마그네슘이 분산되면 600rpm 으로 교반하며 온단세트론 염산염 10g을 투여하여 분산시켰으며 히드록시프로필셀룰로오스 6g을 추가로 투여하고 이것이 모두 용해될 때까지 30분이상 교반을 수행하였다. 히드록시프로필셀룰로오스가 다 용해되면 폴리에틸렌글리콜 400 5g, 폴리소르베이트 20 3g, 글리세린 3g을 투여하여 조액을 제조하였다. 준비된 별도의 스테인레스 용기에 정제수 50g을 넣은 후 산화티탄 3g을 넣고 분쇄하여 조액에 넣어주었다. 상기 조액에 수크랄로오스, 염화나트륨, 플루란, 탈크 등 표 1에 기재된 성분을 투여하고 다시 조액을 2회에 걸쳐 2시간/12시간씩 교반한 후 교반된 조액을 필름 코팅기를 사용하여 PET 필름에 코팅하였다. 코팅된 플름을 건조시켜 수분을 제거하고 한 매당 질량이 100 내지 105mg 이 되도록 하였다. 상기의 방법을 통해 1,000매 분량의 구강붕해필름 제조가 가능하며 성분 함량 조절을 통해 스케일업이 가능하다.
2. 실시예 4 내지 6 - 수산화마그네슘 구강붕해필름의 제조
산화마그네슘 대신 수산화마그네슘을 고형물 총 중량 대비 0.31, 0.625, 1.25%로 포함시킨 것을 제외하고 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 구강붕해필름을 제조하고 이를 각각 실시예 4 내지 6으로 하였다. 구체적인 조성은 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112014092541088-pat00003
3. 비교예 1 내지 3 의 제조
산화마그네슘 및 수산화마그네슘을 포함한 구강붕해필름과 비교를 수행하기 위하여, 알칼리화제를 포함하지 않은 비교예 1 및 강 알칼리화제인 KOH와 NaOH를 포함하는 비교예 2 및 3의 구강붕해필름을 제조하였다.
비교예 1 내지 3의 구강붕해필름의 구성은 하기 표 3과 같으며 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 3]
Figure 112014092541088-pat00004
4. 비교예 4 내지 비교예 11의 제조
산화마그네슘과 수산화마그네슘을 포함한 구강붕해필름과 비교를 수행하기 위하여, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 대신 약알칼리화제인 Na2CO3, MgCO3, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, MgCO3, NaH2PO4, KH2PO4, CaCO3 각각 포함하는 제형을 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 구체적인 각 필름 제형의 구성을 표 4에 나타내었다. 비교예 4 내지 11에서는 쓴맛차폐 효과를 얻기 위하여 약 알칼리화제를 13.13 중량%의 높은 함량으로 포함하도록 하였다.
[표 4]
Figure 112014092541088-pat00005
5. 비교예 12 내지 비교예 19의 제조
산화마그네슘 또는 수산화마그네슘과 동량의 약 알칼리화제를 포함하여 제조되는 필름과 본 발명의 구강붕해필름과의 비교를 수행하기 위하여, 실시예 3의 산화마그네슘과 동일한 중량비인 1.25 중량%로 약 알칼리화제를 포함하는 제형을 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112014092541088-pat00006
실험예 1. 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 의 비교
산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 포함하는 실시예 1 내지 6의 구강붕해필름과 알칼리화제를 포함하지 않은 비교예 1의 구강붕해필름에 대하여 조액 물성, 필름 물성, 내절 강도 및 온단세트론 쓴맛 차폐 효과를 시험하였다.
조액 물성은 육안으로 조액을 관찰하였을 때, 거품이 나지 않고 상층부에 층분리가 나타나지 않을 경우 양호한 것으로 구분하였다. 필름 물성은 육안으로 관찰하였을 때 필름 표면에 크고 거친 입자, 스크래치가 나타나는지 여부와 함께 변색 발생, 부스러짐(브리틀, Brittle) 및 물결 무늬가 나타나는지 여부를 관찰하여 종합적으로 평가하였다.
또한 필름 제조 후 필름 유연성 및 내구성과 같은 내절강도를 통해 필름 물성을 평가하기 위하여 밴딩 테스트를 수행하였다. 밴딩 테스트는 알루미늄 필름으로 포장된 구강붕해필름을 개봉하고 30분 경과 후, 28℃, 상대습도 30%RH조건에서 동일하게 실시하였다. 두 손가락으로 필름을 반으로 접는 과정을 반복하여 필름이 깨질 때까지의 횟수를 측정하였으며, 벤딩 횟수가 10회 이상인 경우 10으로 표시하였다. 횟수가 클수록 필름의 유연성 및 내구성이 우수한 것으로 평가하였다.
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 의 필름 제형에 포함된 온단세트론의 쓴맛 차폐정도는 다음과 같이 평가하였다.
5: 쓴맛을 전혀 느끼지 못함.
4: 무미한 맛
3: 쓴맛을 지각할 수 있음
2: 쓴맛을 약간 느낄 수 있음
1: 쓴맛을 느낄 수 있음
0: 쓴맛을 강하게 느낌
상기와 같이 조액 물성, 필름 물성, 필름 내구성(밴딩테스트), 쓴맛 차폐 정도를 측정한 결과를 하기 표 6 및 도 1에 나타내었다.
[표 6]
Figure 112014092541088-pat00007
상기 표 6 및 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 포함하는 실시예 1 내지 6은 조액 물성과 필름 물성이 모두 양호할 뿐만 아니라 동시에 필름의 내구성 및 유연성과 쓴맛차폐 정도도 매우 우수한 것을 확인할 수 있었다. 반면 알칼리화제를 포함하지 않은 비교예 1은 온단세트론의 쓴맛차폐도가 0으로 나타나 쓴맛 차폐가 전혀 이루어지지 않는 것을 확인하였다.
따라서 실시예 1 내지 6의 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘의 온단세트론 쓴맛차폐 효과가 우수하며, 특히 필름 물성에 영향을 주지 않고 쓴맛차폐 효과만을 효과적으로 달성할 수 있는 물질임을 확인하였다.
실험예 2. 실시예 3, 6 및 비교예 2, 3 의 비교
수산화나트륨과 산화마그네슘 외에 다른 알칼리화제도 동일한 효과를 달성할 수 있는지 확인하기 위하여, 강알칼리화제인 수산화나트륨과 수산화칼륨을 포함하는 비교예 2, 3 의 구강붕해필름에 대하여 필름 물성, 내절 강도 및 온단세트론 쓴맛차폐 효과를 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하였다.
결과를 하기 표 7 및 도 2 에 나타내었다.
[표 7]
Figure 112014092541088-pat00008
상기 표 7 및 도 2 에서 확인할 수 있는 바와 같이, 산화마그네슘을 포함하는 실시예 3과 수산화마그네슘을 포함하는 실시예 6은 조액물성과 필름 물성이 모두 양호할 뿐만 아니라 동시에 필름의 내구성 및 유연성과 쓴맛차폐 정도도 우수한 것을 확인할 수 있었다. 반면 강알칼리화제인 NaOH, KOH를 포함하는 비교예 2 및 3은 조액 단계에서 흐름성이 없이 굳어져 대량생산에 부적합할 뿐만 아니라 기포가 다수 발생하고 불균일한 입자가 형성되는 등 필름 제형의 제조에 매우 부적합하다는 것이 확인되었다. 또한 이를 필름 제형으로 제조하더라도 기포가 다수 존재하고 거친 입자를 가지며 필름 표면에 스크래치가 발생하고 부스러짐 현상이 나타나는 등 필름제형에 현저히 부적합 하다는 것이 확인되었다. 특히 밴딩테스트에서 비교예 2 및 3은 모두 1회 이상으로 테스트하는 경우 필름이 깨지는 등 유연성 면에서 매우 부적합하였다. 즉 강알칼리화제를 사용하는 경우 어느 정도의 쓴맛차폐 효과는 기대할 수 있으나 필름 형성제인 고분자 물질의 물성에 영향을 주어 필름이 잘 부서지고 유연성이 떨어지는 등 문제점이 발생하고 조액단계에서부터 제조공정상의 문제점이 발생하여 구강붕해필름의 제조에 부적합하였다.
상기와 같은 결과를 통해, 모든 알칼리화제가 필름 물성에 영향을 주지 않으면서 동시에 쓴맛차폐를 달성하는 것이 아니며, 산화마그네슘과 수산화마그네슘만이 온단세트론 구강붕해필름에서 온단세트론의 쓴맛을 효과적으로 차폐하면서 동시에 필름의 물성에도 영향을 주지 않는 효과가 뛰어난 물질임을 확인하였다.
실험예 3. 실시예 3, 6 및 비교예 4 내지 11의 비교
다양한 약 알칼리화제를 포함하는 구강붕해필름제형을 비교예 4 내지 11로 하여 실시예 3 및 6과 동일한 효과를 달성할 수 있는지 확인하였다. 필름 물성, 내절 강도 및 온단세트론 쓴맛차폐 효과를 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하였다.
결과를 하기 표 8 및 도 3 에 나타내었다.
[표 8]
Figure 112014092541088-pat00009
상기 표 8 및 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 산화마그네슘을 포함하는 실시예 3와 수산화마그네슘을 포함하는 실시예 6은 조액물성과 필름 물성이 모두 양호할 뿐만 아니라 동시에 필름의 내구성 및 유연성과 쓴맛차폐 정도도 우수한 반면 약알칼리화제를 포함하는 비교예 4 내지 11은 모두 쓴맛차폐효과를 달성할 수 있으나, 필름 조액 및 필름 물성이 모두 부적절하게 나타나는 것을 확인하였다.
즉 비교예 4 내지 11과 같이 과량의 약알칼리화제를 사용하는 경우에 어느 정도의 쓴맛차폐 효과는 기대할 수 있으나 필름 형성제인 고분자 물질의 물성에 영향을 주어 필름이 잘 부서지고 유연성이 떨어지는 등 문제점이 발생하고 조액단계에서부터 제조공정상의 문제점이 발생하여 구강붕해필름의 제조에 부적합하였다.
실험예 4. 실시예 3, 6 및 비교예 12 내지 19의 비교
상기 실험예 3의 비교예 4 내지 11은 약 알칼리화제를 포함하는 구강붕해필름 제형이나, 온단세트론의 쓴맛차폐를 위하여 약 알칼리화제를 실시예와 비교하여 과량인 중량비 13.13% 로 포함하고 있는 제형이다. 따라서 실시예 3 및 6과 동량의 약알칼리화제를 포함하는 경우 실시예와 동일하게 쓴맛차폐 및 우수한 필름 물성이라는 효과를 나타낼 수 있는지 확인하기 위하여 각각의 약알칼리화제를 1.25% 동량으로 포함하는 비교예 12 내지 19를 이용하여 필름 물성, 내절 강도 및 온단세트론 쓴맛차폐 효과를 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하였다.
결과를 하기 표 9 및 도 3에 나타내었다.
[표 9]
Figure 112014092541088-pat00010
표 9 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 3 및 6과 동량의 약알칼리화제를 포함하는 비교예 12 내지 19는 모두 쓴맛차폐를 거의 달성하지 못하였으며, 밴딩테스트 결과는 우수하였지만 여전히 조액물성 및 필름 물성이 구강붕해필름제형 생산에 적합하지 않음을 확인하였다.
즉 본 발명에 따르면, 쓴맛을 갖는 온단세트론의 구강붕해필름을 제조함에 있어서 다양한 알칼리화제 중 산화마그네슘 및 수산화나트륨을 구성으로 하는 경우 구강붕해필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 온단세트론의 쓴맛 역시 효과적으로 차단할 수 있는 두가지 효과를 동시에 우수하게 달성할 수 있음을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는, 구강붕해필름 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 온단세트론은 온단세트론 염산염인, 구강붕해필름 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 온단세트론은 온단세트론 수화물인, 구강붕해필름 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 온단세트론 수화물은 온단세트론 염산염 2수화물인, 구강붕해필름 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제를 추가로 포함하는, 구강붕해필름 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 감미제는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 전화당, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 트레할로스, 아스파탐, 아세설팜염, 수크랄로오스, 사카린염, 네오타임, 타오마틴, 토마틴혼합물, 사이클라메이트염, 토마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물, 스테비오사이드, 효소처리스테비오사이드, 네오헤스페리딘 및 모넬린로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 구강붕해필름 조성물.
  7. 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘 및 필름 형성제를 포함하는, 구강붕해필름.
  8. 제7항에 있어서, 상기 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 필름 총 중량 대비 1 내지 25 중량%로 포함되는 것인, 구강붕해필름.
  9. 제7항에 있어서, 상기 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘은 필름 총 중량 대비 0.2 내지 3.0 중량%로 포함되는 것인, 구강붕해필름.
  10. 제7항에 있어서, 상기 필름 형성제는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 구강붕해필름.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 쓴맛이 차폐된 구강붕해필름.
  12. 1) 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 교반하는 단계;
    2) 필름형성제를 추가로 투여 후 교반하여 필름 조액을 제조하는 단계; 및
    3) 필름 조액을 건조시키는 단계;를 포함하는 구강붕해필름의 제조방법
  13. 제12항에 있어서, 상기 2) 단계의 필름 조액에 감미제를 추가로 첨가하는 단계;를 더 포함하는 구강붕해필름의 제조방법.
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