KR102153894B1 - 온단세트론 또는 이의 염을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비이온성 계면활성제의 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 방출 보조제로서 유기산; 필름 형성제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

온단세트론 또는 이의 염을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법{Oral disintegrating film formulation comprising ondansetron or its salt and process for preparing the same}
본 발명은 활성성분으로서 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 비이온성 계면활성제의 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 방출 보조제로서 유기산을 조합하여 포함하는 온단세트론 함유 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
온단세트론(ondansetron)은 세로토닌 수용체에 대한 길항작용을 갖는 약물로서, 하기 화학식 1의 화학구조를 가지고 있다.
<화학식 1>
Figure 112018116039047-pat00001
온단세트론은 5-HT3의 수용체에 대한 5-HT3의 작용을 억제함으로써, 암환자의 치료시 사용되는 항암제 및 방사선 치료로 인해 유발되는 오심, 구토의 예방 및 치료에 널리 사용되고 있다. 온단세트론은 경구용 정제로서 사용되며, 오심, 구토의 예방 및 치료를 위한 단위 투여량은 4-5 mg 및 8-10 mg으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 제형은 소아, 고령, 치매, 연하곤란 등으로 정제나 캡슐제를 삼킬 수 없는 환자에게는 적용이 곤란하다. 또한, 약물을 투여하는 시간에 식용수의 이용 가능성이 특정 환자에 대해 제한될 수 있다. 따라서, 치료학적으로 유효한 양의 온단세트론을 함유하면서, 음용수의 사용 없이도 편리하게 복용할 수 있도록 구강 내에서 신속히 붕해될 수 있는 필름 제제, 즉 구강 붕해형 필름 제제(oral disintegrating film formulation)는 이러한 제형상의 문제점을 회피할 수 있을 것으로 기대된다.
온단세트론을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제로서, 대한민국 특허등록 제10-1448050호는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 전분, 젤라틴 등의 친수성 바인더 및 수용성 희석제를 사용하고, 온단세트론과 결합하여 필름의 붕괴시에 이의 이온화 및 용해를 저지시키는 이온 교환 수지 등의 지연 수단을 포함하는 점막 비점착성 구강내 붕괴 필름을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2013-0012067호는 온단세트론 염기, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 무수물, 쌀 전분, 폴리소르베이트, 에탄올 및 정제수를 포함하는 구강 속용성 필름을 개시한 바 있다. 그러나, 이들 제제는 함량 균일성 및/또는 입 천장 등에 대한 부착성으로 인한 이물감 등의 측면에서 여전히 만족스럽지 못하다.
본 발명자들은 온단세트론-함유 구강 붕해형 필름 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 구강 붕해형 필름 제제의 특성 즉, 구강 내에서의 신속한 용해 및 빠른 약효발현을 위해, 초기에 온단세트론 전량을 제제로부터 방출시키도록 제제화하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 온단세트론 또는 이의 염을 비이온성 계면활성제의 내부에 봉입함과 동시에 방출 보조제로서 유기산을 사용하여 구강 붕해형 필름 제제를 제조할 경우, 5분 이내에(예를 들어, 약 1분 이내에) 온단세트론 전량을 제제로부터 방출시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 비이온성 계면활성제의 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 방출 보조제로서 유기산을 조합하여 포함하는 온단세트론 함유 구강 붕해형 필름 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 온단세트론 함유 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 비이온성 계면활성제의 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 방출 보조제로서 유기산; 필름 형성제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 구강 붕해형 필름 제제가 제공된다.
상기 비이온성 계면활성제는 마크로골글리세롤 리시놀레이트, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체, 소르비탄 모노올레이트, 및 폴리소르베이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 마크로골글리세롤 리시놀레이트, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 3 중량부의 양으로 존재할 수 있다.
상기 유기산은 구연산, 젖산, 사과산, 호박산, 염산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 구연산일 수 있다. 상기 유기산은 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 0.5 중량부의 양으로 존재할 수 있다.
상기 필름 형성제는 풀루란, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 필름 형성제는 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 4 ∼ 7 중량부의 양으로 존재할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 전호화 전분(pregelatinized starch), 폴리비닐알콜(PVA), 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 이의 염 및 미결정 셀룰로오즈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 필름 형성 보조제; 글리세린, 솔비톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 가소제; 및 만니톨, 디솔비톨액, 수크랄로오즈, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린, 꿀, 및 덱스트로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 맛 조절제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 수성 매질 중에 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비이온성 계면활성제, 유기산, 필름 형성제, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 균일하게 혼합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조하는 단계를 포함하는, 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법이 제공된다.
일 구현예에서, 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 탈기하여 기포를 제거한 다음, 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 건조는 구강 붕해형 필름 제제의 건조 감량이 1 내지 8 중량%의 범위가 될 때까지 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 구강 붕해형 필름 제제는 비이온성 계면활성제로부터 형성되는 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 보조제를 포함함으로써, 초기에(즉, 5분 이내에, 바람직하게는 1분 이내에) 온단세트론 전량을 제제로부터 방출시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 구강 붕해형 필름 제제는 구강 내에서의 신속한 용해 및 빠른 약효발현을 달성할 수 있다.
도 1은 비이온성 계면활성제 및 유기산을 함유하거나 함유하지 않은 구강 붕해형 필름 제제에 대한 용출시험 결과이다.
본 발명은 비이온성 계면활성제의 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 방출 보조제로서 유기산; 필름 형성제; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 구강 붕해형 필름 제제를 제공한다.
활성성분으로 사용되는 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제에 사용될 수 있으며, 예를 들어 구강 붕해형 필름 단위 제제당 1 ∼ 50 mg, 바람직하게는 1 ∼ 20 mg, 더욱 바람직하게는 약 8 mg의 양으로 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제에 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 구강 붕해형 필름 제제는 비이온성 계면활성제로부터 형성되는 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 보조제를 포함함으로써, 초기에(즉, 5분 이내에, 바람직하게는 1분 이내에) 온단세트론 전량을 제제로부터 방출시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 구강 붕해형 필름 제제는 구강 내에서의 신속한 용해 및 빠른 약효발현을 달성할 수 있다.
상기 비이온성 계면활성제는 마크로골글리세롤 리시놀레이트(macrogolglycerol ricinoleate)[혹은 '폴리옥실-35 캐스터 오일(Polyoxyl-35 castor oil)'로도 칭해지며, 상품명 '크레모포어TM EL(CremophorTM EL)'으로 판매되는 계면활성제를 사용할 수도 있다], 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트(macrogolglycerol hydroxystearate)[혹은 '폴리옥실-40 캐스터 오일(Polyoxyl-40 castor oil)'로도 칭해지며, 상품명 '크레모포어TM RH 40(CremophorTM RH 40)'으로 판매되는 계면활성제를 사용할 수도 있다], 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체(polyoxyethylene/polyoxypropylene block co-polymer)[예를 들어, 폴록사머TM F-127(PoloxamerTM F-127), 폴록사머TM F-188(PoloxamerTM F-188), 등], 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate)[예를 들어, 스판TM 80(SpanTM 80), 등], 및 폴리소르베이트(polysorbate)[예를 들어, 트윈TM 20(TweenTM 20), 트윈TM 80(TweenTM 80) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 비이온성 계면활성제는 마크로골글리세롤 리시놀레이트, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 마이셀을 형성하여 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 봉입할 수 있는 양으로 존재할 수 있으며, 예를 들어 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 3 중량부, 바람직하게는 0.1 ∼ 1.5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.8 ∼ 1.5 중량부의 양으로 존재할 수 있다.
상기 유기산은 구연산, 젖산, 사과산, 호박산, 염산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 구연산일 수 있다. 상기 유기산은 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 0.5 중량부, 바람직하게는 0.2 ∼ 0.4 중량부의 양으로 존재할 수 있다.
상기 필름 형성제는 구강 붕해형 필름 제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 필름 형성용 중합체를 사용할 수 있으며, 예를 들어 풀루란, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 필름 형성제의 사용량은 구강 붕해형 필름을 형성하는 양으로 존재될 수 있으며, 예를 들어 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 4 ∼ 7 중량부의 양으로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 구강 붕해형 필름 제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 하용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 필름 형태를 형성 및 유지를 도와주는 필름 형성 보조제, 가소제, 맛 조절제(taste modifier), 윤활제, 착향제, 착색제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 필름 형성 보조제는 전호화 전분(pregelatinized starch), 폴리비닐알콜(PVA), 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 이의 염 및 미결정 셀룰로오즈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있고; 상기 가소제는 글리세린, 솔비톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있고; 상기 맛 조절제는 만니톨, 디솔비톨액, 수크랄로오즈, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린, 꿀, 및 덱스트로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 첨가제는 구강 붕해형 필름 제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용될 수 있다. 기타, 윤활제의 예는 탈크 등을 포함하고, 착향제의 예는 블루베리향, 멘톨향, 초콜릿향, 사과향, 레몬향, 박하향 등을 포함하고, 착색제의 예는 치자청색소, 치자황색소, 카라멜색소, 청색 1호, 황색 4호, 적색 2호, 산화 티탄 등을 포함하고, 보존제의 예는 메틸파라벤, 프로필파라벤 등을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (a) 수성 매질 중에 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비이온성 계면활성제, 유기산, 필름 형성제, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 균일하게 혼합하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조하는 단계를 포함하는, 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비이온성 계면활성제, 유기산, 필름 형성제, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제는 상기에서 설명한 바와 같다.
단계(a)에서, 상기 수성 매질은 물, 인산완충액, 생리식염수 등을 포함한다. 상기 수성 매질의 사용량은 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 5 ∼ 40 중량부의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 탈기하여 기포를 제거하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 즉, 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 탈기하여 기포를 제거한 다음, 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 소수성 필름은 구강 붕해형 필름 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 플라스틱 필름, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(PET 필름)을 포함한다. 상기 건조는 최종적으로 얻어지는 구강 붕해형 필름 제제의 건조 감량이 1 내지 8 중량%의 범위, 바람직하게는 2 내지 5 중량%가 될 때까지 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예: 구강 붕해형 필름 제제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 온단세트론을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제를 제조하였다. 표 1의 함량은 10 cm2 크기로 절단한 단위 제제 중의 함량(mg)을 나타낸다. 물(200 ml)에 표 1에 기재된 성분들을 첨가하여 균일하게 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 진공하에서 패들로 약 2시간 동안 교반하여 기포를 제거하고, 탈기된 혼합물을 PET 필름(엔터 팩(Enterpack) 사) 상에 일정한 두께로 도포한 후, 70℃에서 20분 동안 건조하였다. 얻어진 제제의 건조감량을 측정한 결과 약 3 중량%이었으며, 두께는 약 0.1 mm 이었다. 얻어진 제제를 10 cm2 크기로 절단하여 구강 붕해형 필름 제제를 제조하였다.
실시예 (10cm2 크기 당, mg)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
온단세트론 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
전호화 전분 14.96 14.96 14.96 14.96 14.96 14.96 14.96 14.96 14.96 14.96
HPMC 2910 20.96 20.96 20.96 20.96 20.96 20.96 20.96 20.96 20.96 20.96
탈크 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44
CMC-Na 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44
미결정 셀룰로오스 8 - 8 8 8 8 8 8 8 8
글리세린 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4
만니톨 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4 14.4
수크랄로스 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24
박하유 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
크레모포어 EL 8 - 8 8 - - - - - -
크레모포어 RH40 - - - - 8 - - - - -
폴록사머 F-127 - - - - - 8 - - - -
폴록사머 F-188 - - - - - - 8 - - -
스판 80 - - - - - - - 8 - -
트윈 20 - - - - - - - - 8 -
트윈 80 - - - - - - - - - 8
구연산 2.48 - - 2.48 2.48 2.48 2.48 2.48 2.48 2.48
10cm2 크기당
무게(mg)		 96.72 78.24 94.24 96.72 96.72 96.72 96.72 96.72 96.72 96.72
시험예 : 용출시험
실시예 1, 2, 및 3에서 제조한 구강 붕해형 필름 제제에 대한 용출시험을 수행하여 온단세트론의 초기 방출속도를 평가하였다. 구체적으로, 각각의 구강 붕해형 필름 제제를 하기 표 2의 조건하에서 용출시험을 수행하였으며, UV를 이용하여 310nm에서 1cm 셀을 이용하여 방출된 온단세트론의 양을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 3 및 도 1과 같다.
용출액 증류수; 500 mL
패들속도 50 rpm
용출시간 1, 3, 5분
용출액 온도 37℃
용출시간(분) 실시예 1 실시예 3 실시예 2
1 106.14±18.39 3.42±0.42 7.35±2.99
3 99.71±2.67 62.62±4.67 24.58±7.96
5 96.93±4.62 74.44±1.19 47.06±10.25
상기 표 3 및 도 1의 결과로부터, 본 발명에 따라 비이온성 계면활성제 및 유기산의 조합을 방출 보조제로서 사용하여 구강 붕해형 필름 제제를 제조한 경우, 초기에(즉, 1분 이내에) 실질적으로 모든 양의 온단세트론이 방출됨을 알 수 있다. 이에 반하여, 계면활성제만을 사용한 구강 붕해형 필름 제제는 5분이 경과할 때까지 80% 미만의 방출을 나타내었으며, 계면활성제 및 유기산 모두를 사용하지 않은 제제는 5분이 경과할 때까지 50% 미만의 방출을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 우수한 초기 방출을 나타냄으로써 구강 붕해형 필름 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (22)

  1. 비이온성 계면활성제의 마이셀 내부에 봉입된 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 방출 보조제로서 구연산; 필름 형성제로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제로 구성된 구강 붕해형 필름 제제로서,
    상기 비이온성 계면활성제가 마크로골글리세롤 리시놀레이트, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체, 소르비탄 모노올레이트, 및 폴리소르베이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고,
    상기 비이온성 계면활성제가 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.8 ∼ 1.5 중량부의 양으로 존재하고,
    상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 전호화 전분, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 이의 염 및 미결정 셀룰로오즈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 필름 형성 보조제; 글리세린, 솔비톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 가소제; 만니톨, 디솔비톨액, 수크랄로오즈, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린, 꿀, 및 덱스트로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 맛 조절제; 윤활제; 착향제; 착색제; 및 보존제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 구강 붕해형 필름 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 마크로골글리세롤 리시놀레이트, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 구연산이 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 0.5 중량부의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 필름 형성제가 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 4 ∼ 7 중량부의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  10. 삭제
  11. (a) 수성 매질 중에 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 비이온성 계면활성제, 구연산, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 균일하게 혼합하는 단계; 및
    (b) 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조하는 단계로 구성된 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법으로서,
    상기 비이온성 계면활성제가 마크로골글리세롤 리시놀레이트, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체, 소르비탄 모노올레이트, 및 폴리소르베이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고,
    상기 비이온성 계면활성제가 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.8 ∼ 1.5 중량부의 양으로 사용되고,
    상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 전호화 전분, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 이의 염 및 미결정 셀룰로오즈로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 필름 형성 보조제; 글리세린, 솔비톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 가소제; 만니톨, 디솔비톨액, 수크랄로오즈, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 사카린, 꿀, 및 덱스트로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 맛 조절제; 윤활제; 착향제; 착색제; 및 보존제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 마크로골글리세롤 리시놀레이트, 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제11항에 있어서, 상기 구연산이 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 0.5 중량부의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 삭제
  19. 제11항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈가 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 4 ∼ 7 중량부의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 삭제
  21. 제11항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 탈기하여 기포를 제거한 다음, 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제11항에 있어서, 상기 건조가 구강 붕해형 필름 제제의 건조 감량이 1 내지 8 중량%의 범위가 될 때까지 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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