KR101695071B1 - 액상으로 약물을 분산시킨 필름형태의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 구강 속붕해 필름 제제에 관한 것이다.
본 발명에서는 트립탄 화합물 및 사카린이 이온성 액체를 형성함으로써 트립탄 화합물의 용해도가 증가하므로, 구강 속붕해 필름에 적용 시 다량의 유기 용매를 사용할 필요가 없으며, 유기 용매 사용의 감소를 통해 부형제의 양도 줄일 수 있다.

Description

액상으로 약물을 분산시킨 필름형태의 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition of liquid state drug dispersed film form}
본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 구강 속붕해 필름 제제 및 상기 구강 속붕해 필름 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
트립탄계 화합물은 선택적으로 5 Hydroxy triptamine 수용체에 작용하여 뇌혈관을 수축시켜 편두통 치료에 사용되고 있으며, 특히 편두통의 예방, 및 급성 편두통이나 군발성 편두통 치료에 널리 사용되고 있다.
통상의 트립탄계 화합물의 경구용 제제는 정제로서, 갑작스러운 편두통의 호소 시 물과 함께 복용하여야 하는데, 노인 환자나 약물을 삼키기 어려운 환자의 경우 상기 제제를 삼키기 힘든 문제가 있다. 이러한 문제점을 극복하기 위해서 최근에 별도로 물을 먹지 않고 구강에서 신속하게 붕해되어 삼킬수 있는 구강속붕해정(Orally Disintegration Tablet; ODT)이 개발되었다. 하지만, 구강속붕해정의 경우 복용은 정제보다 간편하지만 경도가 낮아 쉽게 마손되며, 부형제로 인한 부피 증가로 휴대가 용이하지 않다. 또한 다량의 부형제 사용은 구강 내에서 이물감을 줄 수 있다.
이러한 구강속붕해정의 단점을 보완하여 최근에는 부피와 부형제의 용량을 줄인 필름형 제제가 개발되고 있다. 구강 속붕해 필름(Orally Disintegration Film; ODF)은 두께가 얇고 유연한 성상으로 휴대가 용이하며 마손의 위험이 낮다. 또한, 필름형으로 표면적이 넓어 붕해시간이 짧으므로 구강 내에서의 이물감과 약물의 쓴맛을 줄일 수 있다.
일반적으로 필름 제형은 약물, 필름형성제 및 기타 첨가물을 일정량의 물 또는 유기 용매에 용해 또는 분산시켜 얇은 두께로 전개하고 건조시켜 제조한다. 그러나, 구강 속붕해 필름의 전개를 위해서는 약물, 필름형성기제 및 기타 첨가물의 혼합물이 일정한 점도를 유지해야 하는데, 점도를 유지하기 위해서는 물 또는 유기 용매의 양이 제한적이므로, 일부 난용성 약물이나 불수용성 약물은 구강 속붕해 필름에 적합하지 않다.
또한, 상기의 문제를 해결하기 위해 다량의 물 또는 유기 용매의 사용과 함께, 점도를 높이기 위한 고분자를 약물에 비해 과도하게 사용하므로 부형제의 양을 증가시키는 문제점이 있다.
특허문헌 1 내지 3에서는 가식성 고분자를 이용하여 필름의 인장강도나 성상을 개선시킨 필름이 개시되어 있으나, 수불용성 약물이나 용해도가 낮은 약물에 많은 양의 물이나 에탄올과 같은 유기 용매를 사용해야 하는 단점이 있다.
특허문헌 4에서는 발포제 및 발포 보조제를 이용하여 구강에서 신속한 용해 속도를 갖는 필름이 개시되어 있으나, 구강 내에서 발포작용이 있을 시에는 쓴 맛과 이물감이 크며, 특허문헌 1 내지 3과 동일하게 유기 용매를 이용하여 약물을 용해시킨다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 유기 용매를 사용하지 않고 소량의 물을 이용하여 약물을 필름전체에 고르게 분산시킬 수 있는 필름 제형을 개발하고자 예의 연구한 결과, 사카린을 이용하여 약물의 용해도를 증가시키고, 약물이 상온에서도 액체상태를 유지하여, 소량의 물을 이용해도 약물이 필름전체에 고르게 분산 될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
1. 대한민국특허 제 2011-0027686호, 2. 대한민국특허 2011-0075179호 3. 미국특허 제 6,177,096호 4. 대한민국특허 제 2013-0002488호
본 발명에서는 사카린을 이용하여 트립탄 화합물의 가용화 개선과 물성 개선을 통해 상온에서 트립탄 화합물이 이온성 액체 상태를 유지하여, 고르게 분산하고 유기 용매를 사용하지 않으면서 소량의 물로 필름 제형을 형성하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 구강 속붕해 필름 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합하여 이온성 액체를 제조하는 단계를 포함하는 구강 속붕해 필름 제제의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통 예방 또는 치료용 구강 속붕해 필름 제제를 제공한다.
본 발명에서는 트립탄 화합물 및 사카린이 이온성 액체를 형성함으로써 트립탄 화합물의 용해도가 증가하므로, 구강 속붕해 필름에 적용 시 다량의 유기 용매를 사용할 필요가 없으며, 유기 용매 사용의 감소를 통해 부형제의 양도 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 의해 제조된 이온성 액체의 DSC 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 제조된 이온성 액체에 대한 용해도 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 및 비교예에서 제조된 필름의 붕해 시간 측정 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 및 비교예에서 제조된 필름의 용출률 측정 결과를 나타낸다.
본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 구강 속붕해 필름 제제에 관한 것이다.
상기 구강 속붕해 필름 제제에서 고형분은 필름 제제 100 중량부 대비 20 내지 40 중량부 또는 25 내지 35 중량부의 함량으로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 구강 속붕해 필름 제제를 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 구강 속붕해 필름 제제는 조성물은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함한다.
트립탄 화합물은 세레토닌에 선택적인 아고니스트로서, 5-HT1B1D에 아고니스트로서 사용될 수 있는데, 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통에 사용하고, 약물의 복용 용량이 적어 필름 제형으로 적합한 약물이다.
이러한 트립탄 화합물의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 졸미트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 아비트립탄 및 프로바트립탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 트립탄 화합물은 고형분 100 중량부에 대하여 5 내지 25 중량부, 10 내지 21 중량부, 15 내지 20 중량부 또는 17 내지 19 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 사카린과 혼합 시 이온성 액체로 존재하여 우수한 용해도를 가지므로, 유기 용매의 사용을 필요로 하지 않으며, 붕해제의 사용량을 줄일 수 있어 필름 제제로 용이하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사카린은 상기 트립탄 화합물의 물성을 개선시키기 위해 사용할 수 있다. 구체적으로, 사카린을 사용하여 트립탄 화합물의 용해도를 증기실 뿐 아니라 녹는점을 낮추어 상온에서 이온성 액체로 존재하게 할 수 있다.
이러한 사카린은 종래 식품 첨가물 또는 의약품에 소량 첨가하여 맛을 차폐하는 감미제로서 사용되었으나, 본 발명에서는 트립탄 화합물의 용해도를 개선하기 위한 가용화제로서 사용될 수 있다.
상기 사카린은 고형분 100 중량부에 대하여 5 내지 15 중량부, 6 내지 13 중량부 또는 10 내지 12 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 트립탄 화합물과 함께 이온성 액체를 형성하여 용해도를 향상시킬 수 있다.
상기 트립탄 화합물 및 사카린의 몰비는 예를 들어, 30:70 내지 90:10, 30:70 내지 70:30 또는 30:70 내지 65:45일 수 있다.
전술한 트립탄 화합물 및 사카린은 이온성 액체로 존재한다.
본 발명에서 이온성 액체는 양이온과 음이온으로 구성된 상온에서 액체인 이온성 화합물을 의미한다. 즉, 이온성 액체는 액체이면서, 염과 같이 양이온 및 음이온만으로 구성될 수 있다.
상기 이온성 액체는 유동성을 가지는 액체 상태뿐만 아니라, 점도를 가지는 페이스트 상태를 포함하는 의미로 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 이온성 액체는 -30 내지 250℃, 구체적으로 15 내지 25℃의 상온에서 이온성 액체로 존재할 수 있다. 일반적으로 트립탄 화합물 중 졸미트립탄은 녹는점이 132 내지 137℃ 이고, 사카린은 녹는점이 225 내지 230℃이므로, 상기 트립탄 화합물 및 사카린은 상온에서 고체로 존재한다. 그러나, 본 발명에서는 트립탄 화합물이 사카린에 의해 고체가 아닌 액체 상태인 이온성 액체로 존재할 수 있다. 구체적으로 상기 이온성 액체에서 트립탄 화합물은 양이온으로, 사카린은 음이온으로 존재할 수 있다.
본 발명에서 약제학적 조성물은 이온성 액체를 포함함으로써, 물에서의 용해도가 매우 우수하며, 구강 속붕해 필름으로 사용할 경우 유기 용매의 사용을 필요로 하지 않으며, 유기 용매의 사용 감소로 인해 부형제의 양도 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 구강 속붕해 필름 제제는 전술한 성분, 즉, 트립탄 화합물 및 사카린 외에 및 폴리사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 폴리사카라이드계 고분자는 필름형성제로 사용할 수 있다.
이러한 폴리사카라이드계 고분자로는 풀루란(pullulan) 및 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 풀루란은 말토트리오즈(maltotriose)가 α-(1→6)으로 결합된 다당류이고, 전분은 글루코스(glucose)가 α-(1→4)로 결합된 다당류이다.
상기 풀루란은 수용성이며 필름형성 능력이 높고, 필름 형성 시에 산소의 침투력이 낮아 산소로부터 약물 또는 다른 활성 성분을 보호 할 수 있다. 또한, 전분은 그 유래에 따라 옥수수 전분(corn starch), 쌀 전분(rice starch), 감자 전분(potato starch) 또는 전호화 전분(pregelatinized starch)을 사용할 수 있는데, 이때, 전호화 전분(pregelatinized starch)은 투명도가 높고 물에서의 점도가 높아 필름 형성에 유리하며, 물에서의 팽윤 효과가 커 붕해제로 사용할 수도 있다.
상기 폴리사카라이드계 고분자는 고형분 100 중량부 대비 40 내지 80 중량부, 50 내지 75 중량부 또는 55 내지 65 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 필름 형성 능력이 우수하다.
본 발명에서 가소제는 필름의 유연성을 높이고 인장강도를 증가시키기 위해 사용할 수 있다.
이러한 가소제로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 글리세린, 트리에틸시트레이트 및 디메틸프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 폴리에틸렌의 중합체로서 보통 분자량이 100 내지 20,000인 것을 사용할 수 있으며, 구체적으로 PEG 100, PEG 200, PEG 400 및 PEG 4000 등을 사용 할 수 있다. 글리세린은 수산기를 3개 가지는 3가 알코올로 윤활제, 약품의 방건제 또는 부동제로 쓰일 수 있다. 또한, 트리에틸시트레이트는 주로 염화폴리비닐(polyvinylchloride)의 가소제로 사용되는데, 약제학적으로 약물의 코팅이나 필름 제형의 가소제로 사용할 수도 있다.
상기 가소제는 고형분 100 중량부 대비 5 내지 15 중량부, 7 내지 12 중량부 또는 8 내지 10 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 필름 제제의 물성(유연성, 인장강도)을 향상시킬 수 있다.
본 발명에서 붕해제는 필름 제제의 구강 내에서의 분해를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
이러한 붕해제로는 크로스 카르멜로스소디움 및 전분(starch)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
크로스 카르멜로스소디움은 가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스로 약학에서 물에서의 팽윤 효과가 커 정제의 붕해제로 주로 쓰인다. 전분(starch)은 글루코스(glucose)가 α-(1→4)로 결합된 다당류로 필름 제형에서 물에서의 팽윤 효과로 인해 붕해제로 사용할 수 있다. 전분(Starch)은 옥수수 전분(corn starch), 쌀 전분(rice starch), 감자 전분(potato starch) 및 전호화 전분(pregelatinized starch)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 붕해제는 고형분 100 중량부 대비 7 중량부 이하, 5 중량부 이하 또는 2 내지 4 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 구강 속붕해 필름 제제는 구강에서의 붕해 시간이 3분 이하, 1분 이하 또는 30초 이하일 수 있다.
또한, 구강 속붕해 필름 제제의 두께는 1 mm이하 또는 0.5 mm 이하일 수 있다. 상기 1 mm 범위 이하에서 구강에서의 사용에 용이하다.
또한, 본 발명은 전술한 구강 속붕해 필름 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 구강 속붕해 필름 제제는 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합하여 이온성 액체를 제조하는 단계를 통해 수행할 수 있다.
이때, 제조되는 구강 속붕해 필름 제제에서 고형분은 필름 제제 100 중량부 대비 28 내지 55 중량부일 수 있다.
구강 속붕해 필름 제제의 제조 방법에서는 트립탄 화합물 및 사카린을 포함하는 이온성 액체를 제조하는데, 이는 상기 트립탄 화합물 및 사카린의 혼합에 의해 제조할 수 있다.
이때, 트립탄 화합물 및 사카린의 종류 및 함량은 앞에서 전술한 종류 및 함량과 같다.
일 구체예에서 이온성 액체는 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합한 후 밀링(milling)하여 제조할 수 있다. 상기 밀링을 통해 트립탄 화합물 및 사카린은 이온성 액체로 얻어지게 된다. 밀링은 10 내지 100 분 또는 20 내지 60 분 동안 수행할 수 있다. 본 발명에서는 이온성 액체로의 제조 시간을 단축시키기 위해 500 ㎕ 이하, 400 ㎕ 이하 또는 300 ㎕ 이하의 물을 첨가하여 반응을 수행할 수 있다. 이때, 반응은 5 내지 10 분 동안 수행할 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 이온성 액체는 트립탄 화합물 및 사카린을 용매에 각각 용해시킨 후, 용해된 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합하고 용매 증발법을 수행하여 제조할 수 있다. 또한, 이온성 액체는 트립탄 화합물 및 사카린을 함께 용해시킨 후, 용매 증발법을 수행하여 제조할 수 있다.
용매 증발법은 대기 상태에서 수행할 수 있으나, 감압건조하여 수행하는 것이 좋다. 용매 증발법을 통해 이온성 액체가 석출되게 된다.
이때, 용매로는 에탄올 및 메탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명에서는 이온성 액체를 제조한 후, 폴라사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 첨가제의 혼합을 용이하게 하기 위하여 이온성 액체를 5 내지 10 ml의 물에 분산시킨 후, 첨가제를 혼합할 수 있다.
일 구체예에서는 이온성 액체에 폴리사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제를 함께 혼합할 수 있으며, 폴리사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제를 순차적으로 혼합할 수 있다. 또한, 이온성 액체에 폴리사카라이드계 고분자를 혼합한 후, 가소제 및 붕해제를 혼합할 수 있다.
상기 폴라사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제의 종류 및 함량은 앞에서 전술한 종류 및 함량으로 사용할 수 있다.
본 발명에서는 고형분, 즉 트립탄 화합물 및 사카린의 혼합물인 이온성 액체, 폴라사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제의 함량은 전체 필름 제제 100 중량부 대비 28 내지 55 중량부로 유지하는 것이 좋다.
본 발명에서는 상기 단계를 수행한 후에 필름 전개기에서 일정한 속도 및 두께로 도포한 후 건조시킬 수 있다. 필름 전개기에서 건조하기 전에 혼합물의 기포를 제거하기 위하여 10 내지 40 시간 또는 20 내지 30 시간 동안 방치할 수 있다.
또한, 필름 전개기의 속도는 5 내지 20 mm/sec 일 수 있으며, 필름 건조기에서 도포한 후의 건조 시간은 30 분 내지 2 시간일 수 있다.
상기에 의해 구강 속붕해 필름이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 필름의 두께는 1 mm 이하일 수 있이며, 37 ± 0.5℃의 pH 6.8 인산완충용액 1 L에서 USP disintegration method를 이용한 붕해 시험에서 3분 이하, 1분 이하 또는 30초 이하의 시간에서 완전히 용해 및 붕해될 수 있다.
본 발명의 구강 속붕해 필름 제제은 약물의 분산 및 용해를 위해 다량의 물을 사용할 필요가 없으며, 유기 용매를 전혀 사용할 필요가 없다. 또한, 약물이 상온에서 이온성 액체 상태로 존재하여 가소제를 사용할 필요가 없다.
또한, 본 발명에서는 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통 예방 또는 치료용 구강 속붕해 필름 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 구강 속붕해 필름 제제는 경구 투여에 대해 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 구강 속붕해 필름 제제는 유효 성분인 이온성 액체 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 구강 속붕해 필름 제제는 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제 등과 같은 보조제를 사용하여 구강 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
구강 속붕해 필름 제제에 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998].
한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, '제2의 약물'이라 함은 본 발명의 트립탄 화합물 이외의 또다른 약제학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 트립탄 화합물은 상기한 바와 같이 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 트립탄 화합물은 상기 질환의 효율적인 치료를 위한 제2의 약물과 함께 병용 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 트립탄 화합물과 상기 제2의 약물이 동일한 방식으로 투여 가능한 경우, 트립탄 화합물은 제2의 약물과 함께 제제화되어 있는 복합 제제의 형태로도 제공될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구강 속붕해 필름 제제의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
졸미트립탄의 경우 환자에게 예를 들어 0.5 내지 15 mg(예를 들어, 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 및 10 mg)의 단위 투여량이 전달되도록 투여될 수 있다. 이러한 단위 투여는 편두통 발병 초기 또는 중간에 어느 단계에서든지 투여할 수 있으며, 하루 1 내지 3회 투여하는 것이 전형적이다.
실시예
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예의 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5. 졸미트립탄 및 사카린을 포함하는 이온성 액체 제조
하기 표 1의 함량의 졸미트립탄(Sinoway industrial, China) 및 사카린(Acros, USA)을 유발에 넣고, 유봉으로 30분간 분쇄 및 혼합하여 조성물을 제조하였다.
졸미트립탄(mg) 사카린(mg) 졸미트립탄:사카린 비율
실시예 1 574 366 61:39
실시예 2 574 732 44:56
실시예 3 574 1098 34:66
실시예 4 574 183 76:24
실시예 5 574 122 82:18
실시예 6 내지 10. 졸미트립탄 및 사카린을 포함하는 이온성 액체 제조
하기 표 2의 함량의 졸미트립탄 및 사카린을 삼각플라스크에 넣고 에탄올을 첨가하여 소니케이터에서 15분간 졸미트립탄과 사카린을 용해시켰다.
졸미트립탄과 사카린을 용해시킨 에탄올 용액을 둥근바닥 플라스크에 옮겨 감압건조 장치에 달아 약 2시간 동안 에탄올을 모두 제거하여 둥근바닥플라스크 벽면에 석출된 졸미트립탄과 사카린의 혼합물(약제학적 조성물)을 얻었다.
졸미트립탄(mg) 사카린(mg) 에탄올(ml) 졸미트립탄:사카린 비율
실시예 6 574 366 50 61:39
실시예 7 574 732 50 44:56
실시예 8 574 1098 50 34:66
실시예 9 574 183 50 76:24
실시예 10 574 122 50 82:18
실험예 1. 약제학적 조성물의 상태 측정
실시예 1 및 실시예 6에서 제조된 이온성 액체를 시차주사 열량측정법(Differential scanning calorimetry, DSC)을 이용하여 열분석을 시행하였다. -30 내지 250℃의 온도 범위에서 측정했으며, 가온속도는 10℃/min 이었다.
측정결과를 도 1에 나타내었다.
DSC 에서는 녹는점이 측정되면 아래로 피크가 관찰되는데, 측정 결과 졸미트립탄의 녹는점은 132℃ 내지 137℃이고, 사카린의 녹는점은 225 내지 230℃으로 상온에서 고체로 존재하고 있는 것을 확인할 수 있다.
실시예 1 및 실시예 6에서는 녹는점에 따로 나타나지 않았다. 즉, 실시예 1 및 6의 졸미트립탄 및 사카린의 혼합물은 측정범위에서 액체 또는 유리 상태로 존재하는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 용해도 실험
실시예 1 내지 10에서 제조된 이온성 액체 및 졸미트립탄의 물에서의 용해도를 비교하였다.
20 ml 바이알에 실시예 1 내지 10에서 제조된 이온성 액체 및 졸미트립탄을 넣고, 증류수 10 ml를 첨가하여 뚜껑으로 밀폐시켰다. 이때, 이온성 액체 및 졸미트립탄의 함량은 하기 표 3 및 4와 같았다. 상기 표 3 및 4에서 괄호 ()안은 이온성 액체에 함유되는 졸미트립탄의 중량을 나타낸다.
다음으로, 워터배스(water bath)에서 좌우 방향으로 100 rpm으로 37 ± 0.5℃ 조건에서 3일간 방치하여 상층액만을 취해 HPLC를 이용하여 용해도를 측정하였다.
구분 졸미트립탄 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
중량(mg) 200 327(200) 455(200) 582(200) 263(200) 242(200)
구분 졸미트립탄 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
중량(mg) 200 327(200) 455(200) 582(200) 263(200) 242(200)
HPLC 측정 결과를 도 2에 나타내었다.
상기 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예의 이온성 액체는 졸미트립탄과 비교했을 때 높은 용해도를 가지는 것을 확인할 수 있으며, 실시예 1 내지 3 및 실시예 6 내지 8의 이온성 액체는 약 4배 이상 용해도가 증가하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 11 내지 13. 구강속 붕해 필름 제조
하기 표 3에 기재된 성분들을 사용하여 구강속 붕해 필름을 제조하였다.
먼저 졸미트립탄과 사카린(Saccharin 98+%, Acros organics, USA)을 유발에 넣고 유봉을 이용하여 30분간 갈아주며 고루 섞고 증류수 10 ml를 넣어 약물과 사카린이 증류수에 용해 또는 분산시킨 후, 폴리사카라이드계 고분자인 풀루란 (Pullulan, Hayashibara, Japan), 가소제인 PEG 200(Polyethylene glycol, Sigma Aldrich, USA), 붕해제인 Ac-Di-Sol (Croscarmellose sodium, FMC Biopolymer, USA)을 순서대로 섞었다. 이 혼합액을 polypropylene위에서 필름 형성기를 이용하여 일정한 두께로 전개하며, 오븐에서 약 1시간 동안 40℃로 건조하여 두께가 1 mm이하의 구강 속붕해 필름을 제조하였다.
성분 실시예11 실시예12 실시예13
중량(mg) 중량(%) 중량(mg) 중량(%) 중량(mg) 중량(%)
졸미트립탄 574 10.6 574 10.4 574 10.2
사카린 366 6.8 366 6.7 366 6.5
풀루란 3900 72.2 3900 70.9 3900 69.6
PEG200 500 9.3 500 9.1 500 8.9
Ac-Di-Sol® 58.4 1.1 160.4 2.9 267 4.8
총량 5398.4 100 5500.4 100 5607 100
물 10 ml 10 ml 10 ml
실시예 14 내지 17. 구강속 붕해 필름 제조
하기 표 6에 기재된 성분들을 사용하여 구강속 붕해 필름을 제조하였다.
실시예 14 내지 17은 약물의 총 중량 비율이 증가하였고, 실시예 14는 붕해제로 starch 1500®(Pregelatinized starch, Colorcon, USA)을 사용하였으며, 실시예 16은 가소제로 PEG200을 사용하지 않고 붕해제로 starch 1500®을 사용하였다. 또한, 실시예 17에서는 가소제로 PEG 4000과 붕해제로 starch 1500®을 사용하였다.
제조는 전술한 실시예 1 내지 10과 동일한 방법으로 수행하였다.
성분 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17
중량(mg) 중량(%) 중량(mg) 중량(%) 중량(mg) 중량(%) 중량(mg) 중량(%)
졸미트립탄 574 18.6 574 18.3 574 20.3 574 18.6
사카린 366 11.9 366 11.7 366 12.9 366 11.9
풀루란 1800 58.5 1800 57.3 1800 63.6 1800 58.5
PEG200 250 8.1 250 7.9 - - - -
PEG 4000 - - - - - - 250 8.1
Ac-Di-Sol® - - 149.5 4.8 - - -
Starch 1500® 89.7 2.9 - - 89.7 3.2 89.7 2.9
총량 3079.7 100 3139.5 100 2829.7 100 3079.7 100
물 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml
실험예 3. 붕해 시간 측정
실시예 11 내지 17에서 제조된 구강 속붕해 필름을 대한민국약전에 수록된 붕해 시험기를 이용하여 붕해되는 시간을 초 단위로 측정하였다.
이때, 붕해 시험액은 pH 6.8 인산완충용액 1L를 사용하고, 온도는 37 ± 0.5℃이고, 보조판을 사용하지 않으며, 구강 속붕해 필름이 완전히 붕해 또는 용해되어 망면을 모두 통과 할 때까지의 시간을 측정하였다.
상기 측정결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 및 비교예의 구강 속붕해 필름의 붕해 시간을 측정한 결과, 실시예 11 내지 17 모두 1분 이내에 완전히 붕해 또는 용해되었으며, 특히 실시예 13 내지 17에서는 30초 이내에 완전히 붕해 또는 용해되었다.
실험예 4. 용출 실험
붕해 시간이 가장 빠른 실시예 14의 필름을 USP dissolution 2(패들법)을 이용하여 시간에 따른 용출률을 측정하였다.
용출액은 37 ± 0.5℃, 0.1 N HCl 900 ml를 사용하였고, 패들의 속도는 50 rpm으로 실험하였다. 필름의 용출수조 안에서의 위치를 고정하기 위해 싱커를 사용하였다. 측정 시간은 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 및 60 초이고 측정결과는 도 4에 나타내었다.
용출실험 결과, 실시예 14는 높은 용출률을 보였다.
비교예 1 내지 2
하기 표 7의 함량의 졸미트립탄과 자일리톨을 사용하여 조성물을 제조하였다.
이때, 비교예 1에서는 실시예 1의 방법(밀링법)을 사용하여 조성물을 제조했으며, 비교예 2에서는 실시예 6의 방법(용매 증발법)을 이용하여 조성물을 제조하였다.
졸미트립탄(mg) 자일리톨(mg) 에탄올(ml) 졸미트립탄:자일리톨 비율
비교예 1 574 304 65:35
비교예 2 574 304 100 65:35
실험예 5. 자일리톨과 졸미트립탄의 상호반응 시험
자일리톨을 감미제로 필름에 적용하였을 때 이온성 액체 또는 기타의 상호반응이 일어나지 않음을 비교예 1과 비교예 2를 DSC를 이용하여 측정하였다.
측정결과를 도 5에 나타내었다.
자일리톨의 녹는점은 92 내지 96℃으로, 비교예 1과 비교예 2에서 첫 번째 피크는 자일리톨의 녹는점 피크이며, 두 번째 피크는 약간의 이동이 있지만 졸미트립탄의 녹는점과 거의 일치한 것으로 나타났다.
즉, 졸미트립탄을 자일리톨과 혼합할 경우, 사카린을 혼합했을 경우와 같이 이온성 액체가 제조되지 않는다.

Claims (19)

  1. 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하며,
    상기 트립탄 화합물은 고형분 100 중량부 대비 5 내지 25 중량부로 포함하고,
    상기 사카린은 고형분 100 중량부 대비 5 내지 15 중량부로 포함되며,
    상기 트립탄 화합물은 졸미트립탄인 구강 속붕해 필름 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    -30 내지 250℃에서 이온성 액체로 존재하는 구강 속붕해 필름 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    구강 속붕해 필름 제제의 고형분은 필름 제제 100 중량부 대비 20 내지 40 중량부인 구강 속붕해 필름 제제.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    트립탄 화합물 및 사카린의 중량비는 61:39 내지 82:18인 구강 속붕해 필름 제제.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    폴리사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 구강 속붕해 필름 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    폴라사카라이드계 고분자는 풀루란(pullulan) 및 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 구강 속붕해 필름 제제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    폴라사카라이드계 고분자는 고형분 100 중량부 대비 40 내지 80 중량부로 포함되는 구강 속붕해 필름 제제.
  10. 제 7 항에 있어서,
    가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 트리에틸시트레이트 및 디메틸프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 구강 속붕해 필름 제제.
  11. 제 7 항에 있어서,
    가소제는 고형분 100 중량부 대비 5 내지 15 중량부로 포함되는 구강 속붕해 필름 제제.
  12. 제 7 항에 있어서,
    붕해제는 크로스 카르멜로스소디움 및 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 구강 속붕해 필름 제제.
  13. 제 7 항에 있어서,
    붕해제는 고형분 100 중량부 대비 2 내지 7 중량부로 포함되는 구강 속붕해 필름 제제.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    구강 속붕해 필름 제제의 두께는 0.5 내지 1 mm인 구강 속붕해 필름 제제.
  16. 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합하여 이온성 액체를 제조하는 단계를 포함하며,
    상기 트립탄 화합물은 고형분 100 중량부 대비 5 내지 25 중량부로 포함하고,
    상기 사카린은 고형분 100 중량부 대비 5 내지 15 중량부로 포함되며,
    상기 트립탄 화합물은 졸미트립탄인 구강 속붕해 필름 제제의 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    이온성 액체는 트립탄 화합물 및 사카린의 혼합한 후 밀링하여 제조하거나, 용매 증발법을 이용하여 제조하는 구강 속붕해 필름 제제의 제조 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    이온성 액체를 제조한 후 폴라사카라이드계 고분자, 가소제 및 붕해제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 혼합하는 단계를 포함하는 구강 속붕해 필름 제제의 제조 방법.
  19. 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하며,
    상기 트립탄 화합물은 고형분 100 중량부 대비 5 내지 25 중량부로 포함하고,
    상기 사카린은 고형분 100 중량부 대비 5 내지 15 중량부로 포함되며,
    상기 트립탄 화합물은 졸미트립탄인 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통 예방 또는 치료용 구강 속붕해 필름 제제.
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