KR20200045998A - 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 멜록시캄의 경구 투약을 용이하게 하기 위해 필름제형으로 제조하되, 치료효과를 향상시키기 위해 멜록시캄을 NaOH로 가용화한 후 고분자에 분산시켜 용해도를 향상시키는 것을 특징으로 하는 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름에 관한 발명이다.
Description
본 발명은 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름에 관한 발명으로, 더욱 상세하게는 멜록시캄의 경구 투약을 용이하게 하기 위해 필름제형으로 제조하되, 치료효과를 향상시키기 위해 멜록시캄을 NaOH로 가용화한 후 고분자에 분산시켜 용해도를 향상시키는 것을 특징으로 하는 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름에 관한 발명이다.
경구로 투여되는 제형으로는 정제, 츄어블정, 설하정, 캡슐, 액제 등의 다양한 구강 용해 제제 등이 있다. 이 중 일반 정제나 캅셀제 등은 약물의 복용이 곤란한 환자들에게는 복용의 어려움이 있는 단점이 있으며 액제의 경우 안정성이 떨어지고 용량이 정확하지 않다는 단점이 있다. 이에 따라 경구로 쉽게 복용할 수 있는 새로운 제제에 관한 필요성이 대두되고 있다.
이에 따라 최근 다양한 연구를 통해 새로운 약물전달 체계를 갖는 제형들이 등장하고 있다. 고형제를 구강내 붕괴형태로 개발시킨 구강붕해정(ODT)도 이러한 결과물 중에 하나이다. 하지만, 구강붕해정 역시 일정하게 빠른 시간에 모든 약물이 붕해되지 않는 것이 일반적이고 다시금 물을 복용해야 하는 경우도 빈번하다는 문제점이 지적되었다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여, 최근 구강붕해필름 제제가 많이 연구되고 있다. 구강붕해필름 제제는 기존의 고형제, 액제 및 구강붕해정과 다른 몇몇 장점을 제공한다. 구강붕해필름 제제는 물이 없이도 복용할 수 있으므로, 정제나 캅셀제를 복용하기에 어려움을 겪는 노인뿐만 아니라, 어린이, 장애자, 침대에 누워 있는 환자, 그리고 바쁜 현대인들에게도 매우 유용하며 약물이 붕해되는 것이 기존의 어떠한 제형보다 발전된 모습인 것으로 평가된다. 특히, 약물이 구강점막으로 흡수될 경우 간초회통과도 회피할 수 있으므로, 구강붕해필름은 소화관으로부터 흡수되는 약물들 중에서, 간 대사를 많이 받는 약물들에 대해서도 적용할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 필름의 물성 및 환자의 복용순응도를 위해 다양한 기술의 구강붕해필름 제형을 제조하고자 하는 많은 시도가 이루어지고 있다.
멜록시캄은 아래 구조식으로 나타내어지는 에놀산(enolic acid)계 비스테로이드성 항염증치료제(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: 이하 ‘NSAIDS'함)로 화학식은 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아질)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드-1,1-디옥사이드이다.
[구조식]
멜록시캄은 분자량은 351.4이고, 다른 NSAIDs와 같이 사이클로옥시게나제(COX)의 활성을 저해함으로써 프로스타글란딘의 합성을 억제하여 항염증작용을 나타내는데 사이클로옥시게나제-1(COX-1)보다 사이클로옥시게나제-2(COX-2)를 더 선택적으로 억제한다.
그러나, 멜록시캄은 경구 투여시 7-11시간 후에 최고 혈중 농도에 도달하는 수(水) 난용성 약물이어서 투여 후 약효를 나타낼 때까지 장시간이 소요되는 문제가 있으며, 이와 같이 체내에서 용해되기 어려운 수(水) 난용성 약물의 경우는 그 용해도 개선을 위하여 다양한 가용화 방법이 연구되고 있다.
가용화란 계면활성제와 같은 물질의 존재에 의해 물에 잘 녹지 않는 물질의 용해도가 증가하는 현상을 말하는데, 대표적인 가용화 방법으로는 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 증가시키는 방법, 보조용매를 사용하는 방법, 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 가용성 염을 만드는 방법, 고분자 화합물이나 리간드를 결합시키는 방법 등이 있다. 또한 계면활성제를 이용하여 미셀을 형성함으로써 난용성 물질의 용해도를 증가시키는 방법이 최근 많이 연구되고 있다.
본 발명은 멜록시캄을 함유하는 약학 조성물의 치료효과를 개선하기 위해 용해도를 높이고, 복용편의성을 향상시키는 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 구강붕해필름을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위해 본 발명은
(A) 멜록시캄을 수혼화성 용매에 분산 시킨 후, 50% NaOH 용액으로 가용화 하는 약물 용액 제조단계;
(B) 고분자를 에탄올에 용해시킨 후 부형제를 첨가하여 혼합하는 고분자 용액 제조단계;및
(C) 상기 약물 용액 및 고분자 용액을 혼합한 후, 가소제를 첨가하여 필름 형상으로 제조하는 단계;를 포함하는 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, 붕해란 고형제제(필름, 과립제, 정제, 장용정, 캅셀제 등)가 위액과 유사한 시험액 중에서 일정시간 후 소실되거나 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법(disintegration test)에 규정된 입자상태 이하로 분산되는 현상을 말한다. 일반적으로 고형제제에는 체내 소화관중에서 붕해를 촉진하기 위한 붕해제를 첨가할 수 있다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, 비스테로이드성 항염증제 중의 하나인 멜록시캄은 난용성으로, 일반적으로 낮은 pH에서는 용해되지 않고, 높은 pH에서 용해된다. 본 발명에서는 이러한 멜록시캄을 50중량% NaOH 용액을 첨가하여 가용화하여 용해도를 높이고 구강붕해 필름으로 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, 수혼화성 용매는 물, 알코올, 아세톤 및 이들의 조합으로부터 선택된 극성 용매일 수 있다. 알코올은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올 중 1 이상이고, 이 중 에탄올이 더 바람직하다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, (B)고분자를 에탄올에 용해시킨 후 부형제를 첨가하여 혼합하는 고분자 용액 제조단계에서, 상기 부형제는 말토오스, 프럭토오스, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 탄수화물인 당알코올을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, 상기 부형제는 에탄올 100 중량부에 대하여 70 내지 120 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 부형제는 전체 고분자 용액 100 중량부에 대하여 35 내지 46 중량부, 구체적으로, 34 내지 37 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 부형제는 멜록시캄 1 중량부에 대하여 90 내지 140 중량부, 구체적으로, 90 내지 95 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 한다. 나아가, 상기 부형제는 전체 구강붕해필름 100 중량부에 대하여 30 내지 42 중량부, 구체적으로, 30 내지 33 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, (B) 고분자를 에탄올에 용해시킨 후 부형제를 첨가하여 혼합하는 고분자 용액 제조단계에서, 상기 고분자는 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 글루텐, 아카시아검, 아라비아 검, 잔탄 검, 구아 검, 겔란 검, 로커스트빈 검로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, 상기 (B) 고분자를 에탄올에 용해시킨 후 부형제를 첨가하여 혼합하는 고분자 용액 제조단계에서, 상기 고분자는 멜록시캄 1 중량부에 대하여 30 내지 140 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법에 있어서, 상기 (C) 상기 약물 용액 및 고분자 용액을 혼합한 후, 가소제를 첨가하여 구강붕해필름을 제조하는 단계에서, 상기 필름제제에 유연성과 탄력을 부여하기 위해 사용되는 가소제로는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 상기 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제제 100중량%에 대하여 0.1~30중량%로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제조 방법에 의하여 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강 붕해 필름을 제공한다. 본 발명에 의하여 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름은 바람직하게는 동물용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제조된 멜록시캄을 함유한 의약품은 멜록시캄을 구강 붕해 필름 제형으로 제조하여 동물에 경구 투약시 복용을 용이하게 할 수 있다.
또한, 본 발명은 멜록시캄을 NaOH로 가용화 하여 고분자에 분산시킴으로써 용해도를 현저하게 향상시킨 효과가 있다.
도 1은 pH 1.2 완충용액에서 15분동안 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 필름의 용출률을 시험한 결과를 나타낸다.
도 2는 pH 4.0 완충용액에서 15분동안 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 필름의 용출률을 시험한 결과를 나타낸다.
도 3는 pH 7.4 완충용액에서 15분동안 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 필름의 용출률을 시험한 결과를 나타낸다.
도 2는 pH 4.0 완충용액에서 15분동안 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 필름의 용출률을 시험한 결과를 나타낸다.
도 3는 pH 7.4 완충용액에서 15분동안 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 필름의 용출률을 시험한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해서 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 구강붕해필름의 제조
먼저, 멜록시캄 200mg을 에탄올 1,100mg에 분산 시키고, 정제수 200mg에 NaOH 200mg을 혼합하여 제조한 50 중량% NaOH를, 상기 멜록시캄을 분산시킨 에탄올에 혼합하여 멜록시캄을 가용화한 용액을 제조하였다.
이후, 60℃에서 에탄올 8,600mg에 Polyvinylpyrrolidone K30 (Kolidon 30) 6510mg을 용해시킨 후, D-mannitol 8000mg을 넣어 분산 시킨 고분자 용액을 제조하였다.
상기 멜록시캄 가용화 용액과 고분자 용액을 혼합하고, 필름의 유연성을 위해 가소제로서 Polyethylene Glycol (PEG 400) 5,000mg을 첨가하여 구강붕해필름을 제조하였다.
<실시예 2>
상기 고분자 용액 제조시 D-mannitol 12,280mg을 에탄올 17,200 mg에 용해시키는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 구강붕해필름을 제조하였다.
<실시예 3>
상기 고분자 용액 제조시 D-mannitol 18,420mg을 에탄올 26,300 mg에 용해시키는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 구강붕해필름을 제조하였다.
< 실시예 4>
상기 고분자 용액 제조시 D-mannitol 27,440mg을 에탄올 26,300 mg에 용해시키는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 구강붕해필름을 제조하였다.
<실험예 1> 박리성 평가
상기 실시예 1 내지 4 에 대하여 건강한 성인 남성 10명을 대상으로 박리성 시험을 실시하고, 하기의 평가기준에 따라 평가하여 시험결과를 표 1에 나타내었다. 이 때, 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 피험자 #1 | 4 | 4 | 2 | 0 |
| 피험자 #2 | 4 | 4 | 2 | 0 |
| 피험자 #3 | 4 | 3 | 1 | 0 |
| 피험자 #4 | 4 | 4 | 2 | 0 |
| 피험자 #5 | 4 | 4 | 1 | 0 |
| 피험자 #6 | 4 | 3 | 2 | 0 |
| 피험자 #7 | 4 | 4 | 2 | 0 |
| 피험자 #8 | 4 | 4 | 1 | 0 |
| 피험자 #9 | 4 | 4 | 1 | 0 |
| 피험자 #10 | 4 | 3 | 1 | 0 |
| 평균 | 4 | 3.7 | 1.5 | 0 |
0점 - 용이하게 박리 할 수 있다.
1점 - 박리 할 수 있다.
2점 - 박리 할 수 있지만, 벗기기 어렵다.
3점 - 박리는 할 수 있지만, 필름이 파손되었다.
4점 - 전혀 박리 할 수 없다.
상기 시험 결과, 실시예 1 및 2 에서 제조된 구강붕해필름의 경우 박리가 되지 않아 구강 붕해 필름 제형으로 제조하기에 어려움이 있었다.
반면, 실시예 3 및 4 에서 제조된 구강붕해필름은 박리성이 우수하여, 구강 붕해 필름 제형으로 적합한 것을 알 수 있다.
실험예 2> 관능성 평가
상기 박리성 평가와 동일한 실험조건으로 하기의 평가기준에 따라 관능성을 평가하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 피험자 #1 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| 피험자 #2 | 4 | 3 | 1 | 1 |
| 피험자 #3 | 4 | 3 | 1 | 1 |
| 피험자 #4 | 4 | 3 | 2 | 1 |
| 피험자 #5 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| 피험자 #6 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| 피험자 #7 | 4 | 3 | 2 | 1 |
| 피험자 #8 | 4 | 3 | 1 | 1 |
| 피험자 #9 | 4 | 3 | 2 | 1 |
| 피험자 #10 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| 평균 | 4 | 2.6 | 1.7 | 1 |
0점 - 끈적거림이 전혀 느껴지지 않는다.
1점 - 끈적거림이 거의 없다.
2점 - 신경쓰이지 않을 정도의 끈적거림이다.
3점 - 어느 정도 끈적거림이 있지만, 손에 묻어 나오지 않는다.
4점 - 끈적거림이 심하고 손에 묻어 나온다.
상기 시험 결과, 실시예 1 및 2 에서 제조된 구강붕해필름의 경우 끈적거림이 심하여, 구강 붕해 필름 제형으로 제조 하기에 어려움이 있었다.
반면, 실시예 3 및 4 에서 제조된 구강붕해필름의 경우 끈적거림이 거의 없어, 보관이 가장 용이한 구강 붕해 필름 제형으로 가장 적합한 것을 알 수 있었다.
<실험예 3> 약물 용출률 비교
먼저, 검액을 조제하기 위하여 실시예 1 내지 4에 대하여 각각 멜록시캄 4.6mg, 4.2mg, 3.5mg, 2.9mg에 해당하는 양을 각각 6개씩 취하여 검체로 하였다.
구강 내 조건을 고려하여, 용출액은 pH7.5 완충액 200mL를 사용한 각각 의 검체 6개를 가지고, 용출시험법 제 2 법에 따라 37℃?에서 75rpm으로 용출시험을 실시하였다. 15분 경과 후에 용출액 3mL씩을 취하여 0.45㎛ 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다. 다음, 표준액을 조제하기 위하여 멜록시캄 표준품 4.0mg을 정확하게 취하여 100mL 용량플라스크에 넣었다. 메탄올 50mL를 가하고 20분간 초음파진탕을 하여 완전히 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고 메탄올을 추가하여 100mL로 하였다. 이에 적량의 이동상으로 희석하여 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25㎍/mL의 표준액을 조제하였다.
액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)를 이용하여 하기의 조건에서 용출률을 비교하여 표 3에 나타내었다.
| 비교예 1 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| pH 1.2 완충액에서 15분 용출률(%) | 12.1 | 69.8 | 72.6 |
| pH 4.0 완충액에서 15분 용출률(%) | 12.4 | 56.8 | 45.2 |
| pH 7.4 완충액에서 15분 용출률(%) | 64.5 | 81.55 | 48.5 |
- 이동상: 메탄올과 정제수의 1:1(v/v) 혼합액에 인산으로 가하여 pH 2.6로 하여 사용하였다. (완충용액 조성 3.6 g/L Sodium-1-decane sulfonate in water)
- 컬럼: C18 (Aegispak 5μm C18-L 또는 이와 유사한 컬럼) 150 x 4.60mm
- 머무름시간: 8분
- 컬럼온도: 45 °C
- 검출기: UV 230nm
- 유속: 2.0mL/min
- 주입량: 20μL
비교예로서 기존에 상용되고 있는 애완동물용 멜록시캄 약제로서, 체중 kg당 멜록시캄 0.2mg을 최초 경구투여 하되, 이후 증상이 치료될 때까지 24시간 간격으로 체중 kg당 멜록시캄 0.1mg을 경구투여하였다..
용출 실험 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1 및 도 2에서 실시예 3 및 4에서 제조된 필름은 pH 1.2 및 pH4.0 완충액에서 비교예 1보다 더 높은 용출률을 나타내었다. 특히, 도 3에서 보는 바와 같이 구강 내 조건인 pH7.4 완충액에서는 실시예 3이 가장 높은 용출률을 나타내었다.
이러한 실험결과에 비추어 볼 때, 기존에 상용되고 있는 멜록시캄 약제의 형태인 츄어블정 보다 본 발명의 실시예에서 제조된 구강 붕해 필름에서 현저히 높은 용출률을 보이는 것을 알 수 있다.
Claims (4)
- (A) 멜록시캄을 에탄올에 분산시킨 후, NaOH 용액으로 가용화하는 가용화 약물 용액 제조단계;
(B) 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시킨 후, 만니톨을 첨가하여 혼합하는 고분자 용액 제조단계; 및
(C) 상기 약물 용액 및 고분자 용액을 혼합한 후, 폴리에틸렌 글라이콜을 첨가하여 구강붕해필름을 제조하는 단계를 포함하는 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (B) 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시킨 후, 만니톨을 첨가하여 혼합하는 고분자 용액 제조단계에서
상기 만니톨은 에탄올 100 중량부에 대하여 70 내지 120 중량부의 비율로 포함되는 것으르 특징으로 하는,
멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (B) 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시킨 후, 만니톨을 첨가하여 혼합하는 고분자 용액 제조단계에서
상기 만니톨은 멜록시캄 1 중량부에 대하여 90 내지 140 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는,
멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조되는 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름.
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| KR20150058563A (ko) | 2009-04-24 | 2015-05-28 | 아이슈티카 피티와이 리미티드 | 신규 멜록시캄 제제 |
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