BR112021012259A2

BR112021012259A2 - Composição farmacêutica contendo hidrocloreto de tansulosina com excelente resistência a ácidos e método de preparação da mesma

Info

Publication number: BR112021012259A2
Application number: BR112021012259-1A
Authority: BR
Inventors: Eun Ho Ha; Seung Jun Lee; Ho Taek Im; Yong Il Kim
Original assignee: Hanmi Pharm. Co., Ltd.
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-11-25
Publication date: 2021-08-31
Also published as: US20220016058A1; JP2022514040A; EP3881832A1; CN113347963A; EA202191757A1; MX2021007557A; WO2020130385A1; KR20200078146A; EP3881832A4

Abstract

composição farmacêutica contendo hidrocloreto de tansulosina com excelente resistência a ácidos e método de preparação da mesma. a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica resistente a ácido incluindo cloridrato de tansulosina e um método de preparação da mesma. a composição farmacêutica é formulada em comprimidos preparando grânulos de núcleo incluindo cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo, revestindo os grânulos de núcleo com uma solução de revestimento de liberação sustentada incluindo uma quantidade específica de plastificante, adicionando uma porção pós-mistura incluindo um tampão para ajustar a densidade e um lubrificante para os grânulos com revestimento entérico e realização de comprimidos. a camada de revestimento entérico não é quebrada durante o processo de prensagem. assim, a resistência aos ácidos da composição farmacêutica é mantida. a composição farmacêutica pode ser facilmente formulada em comprimidos, garante uma boa uniformidade da unidade de dosagem, reduz a taxa de dissolução do cloridrato de tansulosina, tem boa resistência a ácidos e é estável para não exibir decomposição significativa do cloridrato de tansulosina.

Description

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COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO HIDROCLORETO DE TANSULOSINA COM EXCELENTE RESISTÊNCIA A ÁCIDOS E

MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA MESMA Campo Técnico

[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo cloridrato de tansulosina com excelente resistência a ácidos e método para sua preparação. Fundamentos da Invenção

[0002] O cloridrato de tansulosina é um medicamento que atua seletivamente no sistema geniturinário, bloqueando seletivamente um α-adrenoceptor. Especificamente, melhora a taxa de excreção da urina ao relaxar o músculo liso que envolve a bexiga e a próstata e trata a hiperplasia benigna da próstata sintomática. Sabe-se que a tansulosina apresenta boa eficácia e poucos efeitos colaterais.

[0003] A biodisponibilidade do cloridrato de tansulosina é de 90% ou mais, de modo que é bem absorvido pelo corpo. A meia-vida da tansulosina é de 9 a 13 horas nos corpos de pessoas saudáveis, enquanto é de 14 a 15 horas nos corpos de pacientes com hiperplasia prostática benigna. Consequentemente, o cloridrato de tansulosina não precisa ser fornecido como preparações de liberação sustentada por mais de 12 horas ou 24 horas. Quando preparado para ser liberado lentamente por cerca de 6 horas, o fármaco pode ser mantido em concentração suficiente por 24 horas.

[0004] O cloridrato de tansulosina é um pó cristalino branco que se decompõe a cerca de 230ºC e tem uma propriedade físico-química de se dissolver um pouco na água. Uma vez que o cloridrato de tansulosina não é uma substância que quase não se dissolve em água, o controle de sua liberação deve ser considerado com cautela. Técnica Relacionada

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[0005] A Publicação de patente Coreana KR2017-0073580 (28 de junho de 2017) divulga uma preparação farmacêutica para uso oral, incluindo grânulos de liberação sustentada contendo cloridrato de tansulosina, em que a formulação exibe baixa variação de liberação em ingredientes eficazes por causa de sua alta esfericidade e adesão à medicação melhorada por causa de seu tamanho pequeno. A preparação divulgada no documento KR2017-0073580 inclui grânulos de liberação sustentada contendo cloridrato de tansulosina, incluindo cloridrato de tansulosina, acetato de polivinila (PVAc), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e um diluente. A preparação tem a vantagem de aumentar a esfericidade dos grânulos através do controle de uma razão de massa de grânulos para ingredientes eficazes e o controle dos conteúdos de PVAc e HPMC e a vantagem de reduzir a variação de dissolução para obter eficácia estável. A preparação divulgada no documento provou exibir uma taxa de dissolução de cloridrato de tansulosina de cerca de 20% (isto é, variando de 16,3% a 27,1%) durante 2 horas em uma solução tampão à base de água de pH 1,2.

[0006] A Publicação de patente Coreana KR2018-0008339 (24 de janeiro de 2018) divulga um comprimido de liberação sustentada contendo cloridrato de tansulosina, o comprimido incluindo os mesmos ingredientes que a preparação do documento KR2017-0073580. Isto é, uma preparação de formulação farmacêutica oral incluindo um comprimido de liberação sustentada contendo cloridrato de tansulosina, contendo tansulosina cloridrato, acetato de polivinila (PVAc), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e um diluente. O documento de patente KR2018-0008339 fornece uma preparação farmacêutica tendo uma proporção de granulados de tamanho de partícula razoável e exibindo baixa variação na taxa de dissolução. A preparação divulgada no documento exibe taxas de dissolução de 16,7% a 31,1% (ver os exemplos na literatura) durante 2 horas em uma solução tampão à base de água de pH 1,2.

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[0007] Os inventores do presente pedido de patente conduziram continuamente pesquisas e estudos sobre uma preparação farmacêutica de cloridrato de tansulosina resistente a ácido melhorada em comparação com as preparações existentes, divulgadas nos documentos de patente da técnica relacionada e confirmaram que quando uma camada de revestimento entérico compreende um plastificante em uma quantidade específica e um tampão é adicionado a uma pós-mistura usada em um processo de prensagem, é possível evitar que a camada de revestimento entérico seja danificada no processo de prensagem e melhorar as propriedades físicas da preparação farmacêutica.

[0008] Os objetivos da presente invenção são fornecer uma composição farmacêutica de cloridrato de tansulosina com excelente resistência a ácidos e fornecer um método para sua preparação.

[0009] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação oral de cloridrato de tansulosina.

[0010] Para atingir os objetivos acima, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de cloridrato de tansulosina, a composição compreendendo cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo, um material de revestimento entérico e um plastificante. Quando o conteúdo do plastificante é ajustado para uma porcentagem apropriada, um revestimento entérico não é rompido, de forma que a resistência ao ácido é mantida. Sumário da Invenção

[0011] Um aspecto da presente invenção trata de uma composição farmacêutica compreendendo cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo e um polímero entérico e um plastificante como outros ingredientes, em que o plastificante compreende um teor de 0,10% a 3,5% em peso com base na quantidade total da composição farmacêutica.

[0012] A composição farmacêutica pode incluir uma camada de revestimento entérico formada sobre um grânulo de núcleo central compreendendo cloridrato de tansulosina.

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[0013] O grânulo de núcleo pode ser um grânulo de núcleo de liberação sustentada revestido com uma camada de revestimento de liberação sustentada incluindo um agente de liberação sustentada.

[0014] A composição farmacêutica pode incluir um grânulo central de liberação sustentada revestido com uma camada de revestimento entérico e uma pós-mistura e pode ser formulada como uma formação oral.

[0015] A pós-mistura pode incluir um desintegrante e um tampão.

[0016] Outro aspecto desta invenção diz respeito ao método de preparação de uma composição farmacêutica, incluindo cloridrato de tansulosina, o método incluindo:  preparar um grânulo central incluindo cloridrato de tansulosina;  revestir a superfície do grânulo de núcleo com uma solução de revestimento incluindo um agente de liberação sustentada para preparar um grânulo de núcleo de liberação sustentada;  revestir o grânulo de núcleo de liberação sustentada com uma solução de revestimento entérico incluindo um polímero entérico e um plastificante para preparar um grânulo de núcleo de liberação sustentada com revestimento entérico;  preparar uma pós-mistura incluindo um desintegrante e um tampão; e  formar comprimidos misturando o grânulo de núcleo de liberação sustentada com revestimento entérico, a pós-mistura e um lubrificante.

[0017] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção apresenta a vantagem de ter menor friabilidade, melhor uniformidade de dosagem, menor taxa de dissolução de cloridrato de tansulosina em uma solução tampão de pH 1,2, o que contribui para uma melhor resistência aos ácidos, do que composições farmacêuticas convencionais incluindo cloridrato de tansulosina. Além disso, com o uso da composição farmacêutica da presente invenção, é possível preparar uma composição

5 / 56 farmacêutica contendo cloridrato de tansulosina que é estável porque não há decomposição significativa do cloridrato de tansulosina. Isso aumenta a biodisponibilidade do cloridrato de tansulosina, aumentando a estabilidade do cloridrato de tansulosina, inibindo a dissolução do cloridrato de tansulosina no estômago e aumentando a taxa de absorção do cloridrato de tansulosina no intestino. Breve Descrição dos Desenhos

[0018] FIG. 1 é um gráfico que mostra a mudança na taxa de dissolução com o tempo para cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 1 a 3 e os exemplos de comparação 1 e 2.

[0019] FIG. 2 é um gráfico que mostra as mudanças no teor total de impureza em cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 2, medidos em um estágio inicial, após passar por condições de estresse de uma semana, e após passar por condições de estresse de duas semanas.

[0020] FIG. 3 é um gráfico que mostra as mudanças no teor de impureza A em cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 2, medidos em um estágio inicial, após passar por condições de estresse de uma semana e após passar por condições de estresse de duas semanas.

[0021] FIG. 4 é um gráfico que mostra as mudanças na taxa de dissolução com o tempo para cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 4 a 6 e os Exemplos de Comparação 3 e 4.

[0022] FIG. 5 é um gráfico que mostra as mudanças na taxa de dissolução com o tempo de cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 7 a 10. Descrição Detalhada da Invenção

[0023] Todos os termos técnicos usados na descrição da presente invenção, a menos que definido de outra forma, são usados no mesmo sentido que aqueles entendidos pelos versados na técnica relacionada.

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[0024] Composição Farmacêutica

[0025] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção inclui cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo e contém ainda polímeros entéricos e plastificantes.

[0026] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção inclui cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo. O cloridrato de tansulosina é um medicamento que atua seletivamente no sistema geniturinário e está disponível em diversas formulações.

[0027] Em particular, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada como formulações orais. As formulações orais podem incluir cápsula, comprimido, xarope seco, xarope, geleia e grânulo. Por exemplo, a formulação oral pode ser um comprimido, mais especificamente, comprimido de desintegração oral (ODT).

[0028] O comprimido pode ser preparado por prensagem. A formação de comprimidos é um processo de ligação de partículas pela geração de uma força de ligação entre as partículas com o uso de uma prensa de comprimidos. Por meio da formação de comprimidos, é possível preparar comprimidos de alta qualidade com alta uniformidade de dosagem e alta uniformidade de dureza.

[0029] A prensa de comprimidos é uma máquina composta por vários formatos de punções e matrizes, com os quais partículas em pó ou grânulos são fortemente pressionados para formar vários formatos de comprimidos. Dependendo das formas e tamanhos dos punções e matrizes, podem ser produzidos comprimidos de dosagem de cerca de 50 mg a cerca de 1500 mg.

[0030] Para obter comprimidos de alta qualidade, vários parâmetros de processo, tais como a pressão de compressão da prensa de comprimidos, bem como a composição para formar os comprimidos, devem ser considerados. Ao preparar comprimidos a partir da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, grânulos de núcleo com

7 / 56 revestimento entérico, uma pós-mistura e aditivos são misturados e uma pressão predeterminada é aplicada à mistura obtida.

[0031] O cloridrato de tansulosina é necessário para atuar no intestino. Portanto, uma vez que uma composição farmacêutica incluindo cloridrato de tansulosina funde rapidamente ao atingir o intestino, a composição precisa ser processada para ser liberada lentamente. No entanto, quando a composição farmacêutica incluindo cloridrato de tansulosina não é resistente ao ácido, o fármaco (isto é, cloridrato de tansulosina) é rapidamente liberado assim que a composição farmacêutica atinge o estômago. Como resultado, é difícil liberar a dose eficaz do medicamento no intestino. A presente invenção sugere maneiras de melhorar a resistência aos ácidos de comprimidos compreendendo cloridrato de tansulosina.

[0032] De acordo com uma modalidade específica da presente invenção, uma composição farmacêutica inclui cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo e um polímero entérico e um plastificante como outros ingredientes. O teor do plastificante é de 0,10% a 3,5% em peso com base na quantidade total da composição farmacêutica. De preferência, o conteúdo do plastificante é de 0,1% a 3,0% em peso. Mais preferencialmente, o conteúdo do plastificante é de 0,1% a 2,5% em peso.

[0033] Especificamente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção inclui um grânulo central compreendendo cloridrato de tansulosina e uma camada de revestimento entérico que envolve a superfície do grânulo de núcleo. Estes são misturados com uma pós-mistura para fornecer uma forma na qual uma pluralidade de microesferas é comprimida.

[0034] No caso da composição farmacêutica, existe a possibilidade de que a camada de revestimento entérico seja danificada devido à pressão de prensagem ou força de atrito durante o processo de prensagem e, assim, a resistência ao ácido é reduzida. Além disso, é difícil obter comprimidos homogêneos devido à diferença de densidade entre o núcleo e a pós-

8 / 56 mistura. Além disso, quando há uma grande diferença na densidade entre a composição do grânulo do núcleo e a composição da pós-mistura, há um problema em que a borda do comprimido, produzida através da prensagem, se quebra ou racha, resultando na variação de proporção do conteúdo dos ingredientes. Ou seja, a taxa de defeitos do produto aumenta.

[0035] De acordo com a presente invenção, um plastificante é adicionado a uma camada de revestimento entérico e a composição da pós-mistura é controlada para controlar as densidades do núcleo e da pós-mistura. Isto evita que a camada de revestimento entérico seja danificada durante o processo de prensagem, evitando assim a deterioração da resistência aos ácidos da composição farmacêutica. Além disso, os problemas da falta de homogeneidade, e da alta taxa de defeitos dos produtos, podem ser resolvidos.

[0036] A seguir, a composição farmacêutica da presente invenção será descrita em mais detalhes.

[0037] (1) Grânulo de núcleo

[0038] Na presente invenção, o grânulo de núcleo compreende cloridrato de tansulosina que é um ingrediente ativo da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

[0039] O grânulo de núcleo é preparado para compreender cloridrato de tansulosina que é um ingrediente ativo ou preparado para compreender um ingrediente ativo, bem como uma semente inerte farmaceuticamente aceitável.

[0040] O teor de cloridrato de tansulosina é de 0,01% a 20% em peso com base na quantidade total da composição farmacêutica. É preferencialmente de 0,05% a 10% em peso, e é mais preferencialmente de 0,1% a 5% em peso. Mais preferencialmente, é de 0,1% a 1% em peso. O intervalo de conteúdo mencionado é o intervalo de conteúdo com o qual se pode esperar eficácia suficiente após a administração de uma forma de dosagem (por exemplo, comprimido) da composição farmacêutica.

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[0041] Os grânulos de núcleo usados na presente invenção podem ser implementados em várias formas. Embora os grânulos de núcleo não estejam limitados a ter uma forma específica, tamanho ou desvio de tamanho, de preferência têm uma forma substancialmente esférica para permitir que a camada de revestimento entérico ou a camada de revestimento de liberação sustentada seja formada uniformemente sobre toda a superfície dos grânulos de núcleo. Para este fim, os grânulos são preparados por secagem em leito fluidizado usando GPCG-1 que é um secador de leito fluidizado, extrusão úmida ou seca, esferonização ou granulação.

[0042] Para preparar os grânulos de núcleo, além do cloridrato de tansulosina que é um ingrediente ativo, um aglutinante adicional que seja farmaceuticamente aceitável pode ser usado.

[0043] O aglutinante é um ingrediente que facilita a ligação entre os componentes da composição, facilitando assim a conformação dos grânulos de núcleo. O aglutinante usado na presente invenção não está especificamente limitado a um determinado ingrediente, e qualquer ingrediente que seja comumente utilizado na técnica relacionada pode ser empregado. Exemplos do aglutinante incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose, etilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), HPC pouco substituída (L-HPC), polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polímeros de ácido acrílico e seus sais, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila (por exemplo, Kollidon), gelatina, goma guar, amido parcialmente hidrolisado, alginato, xantano ou suas misturas. Especificamente, a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) pode ser usada na presente invenção.

[0044] Na composição farmacêutica da presente invenção, o aglutinante pode ser incluído preferencialmente em um teor de 0,01% a 10% em peso, preferencialmente 0,05% a 5% em peso, e mais preferencialmente 0,1% a 1% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica.

10 / 56 Quando o conteúdo do aglutinante está nessa faixa, os grânulos de núcleo são fáceis de preparar e podem ser formulados na forma de dosagem desejada.

[0045] Por outro lado, ao preparar os grânulos de núcleo incluindo uma semente inerte, os grânulos do núcleo são preparados na forma em que o ingrediente ativo e a semente inerte são misturados, na forma em que o ingrediente ativo é incorporado na semente inerte, na forma em que o ingrediente ativo é revestido na superfície da semente inerte, ou qualquer uma das outras formas possíveis. Em uma modalidade da presente invenção, o ingrediente ativo é revestido na superfície da semente inerte.

[0046] Um núcleo inerte consiste em materiais inertes e serve como o núcleo da formulação da presente invenção. O núcleo pode ser feito selecionando um ou mais dentre: esfera de açúcar, amido, manitol, sacarose, celulose microcristalina e suas misturas. O tamanho do núcleo inerte está, de preferência, na faixa de 100 μm a 1500 μm em termos de produtividade e rendimento do processo de montagem em leito fluido. No caso da forma em que o ingrediente ativo é incorporado na semente inerte, o núcleo inerte pode ser implementado como uma partícula porosa.

[0047] No caso da forma em que o ingrediente ativo é revestido sobre a superfície da semente inerte, uma solução de revestimento incluindo o ingrediente ativo é preparada e a solução de revestimento é aplicada na superfície da semente inerte por um revestidor, um sistema de leito fluidizado, um processador de leito fluidizado, um granulador de leito fluidizado ou semelhante. Mais particularmente, o revestimento pode ser realizado com um sistema de leito fluidizado, um granulador centrífugo ou GranurexTM (fabricado por Freund). De preferência, quando o revestimento é realizado com o sistema de leito fluidizado, é usado o revestimento de pulverização superior, o revestimento de pulverização inferior ou o revestimento de pulverização tangencial.

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[0048] O núcleo do grânulo usado na presente invenção pode ter uma camada de revestimento de liberação sustentada na sua superfície.

[0049] A camada de revestimento de liberação sustentada permite que um medicamento seja liberado lentamente para evitar efeitos colaterais que podem ocorrer devido a um rápido aumento na concentração do medicamento no sangue quando o medicamento é rapidamente liberado.

[0050] A camada de revestimento de liberação sustentada é formada revestindo com um agente de liberação sustentada. O agente de liberação sustentada não só serve para apoiar uma formulação farmacêutica, mas também desempenha um papel importante na formação de poros na formulação em água após um certo tempo. O agente de liberação sustentada usado na presente invenção não está especificamente limitado a uma determinada substância, e qualquer composição que seja comumente usada na técnica relacionada pode ser empregada.

[0051] O agente de liberação sustentada é pelo menos um ou mais materiais selecionados do grupo que consiste em derivados de celulose, gomas, copolímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos de (met) acrilato, derivados hidrofílicos ou hidrofóbicos de polivinila, derivados de polietileno, compostos de carboxivinila e polissacarídeos

[0052] Especificamente, o agente de liberação sustentada inclui pelo menos um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, metilhidroxietilcelulose, goma guar, goma de feijão, goma de tragacanto, carragenina, goma de acácia, goma xantana, goma arábica, goma de gelano, goma de karaya, goma de tara, goma de tamarindo, goma de gati, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, acetildietilaminoacetato de polivinila, derivados de polietileno, oxido de polietileno, polietileno glicol, carbomer, dextrina, polidextrina, dextrano, pectina, derivado de pectina, alginato, ácido

12 / 56 poligalacturônico, xilano, arabinoxilano, arabinogalactano, amido, hidroxipropilamido, amilose, amilopectina, flurano, manana, purcellerana, carragenina, glucosamina, quitosana, quitina, gelatina, colágeno, caseína, ágar, albumina, copolímeros de poli (ácido metacrílico-metilmetacrilato), copolímeros de poli (ácido metacrílico - etilmetacrilato), acetato de polivinila, copolímeros de poli (ácido etilacrílico-metacrilato de metila), copolímeros de poli (ácido etilacrílico-metacrilato de metila-trimetilaminoetil metacrilato).

[0053] Um exemplo específico do agente de liberação sustentada é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em acetato de polivinila e suas misturas, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e suas misturas. Quando o agente de liberação sustentada é incluído, o fármaco tem comportamento de liberação constante independente do pH, podendo assim alcançar liberação sustentada, conforme desejado.

[0054] O agente de liberação sustentada mais preferencial na presente invenção é o acetato de polivinila ou uma certa mistura incluindo acetato de polivinila. O acetato de polivinila é mais útil para a formulação da presente invenção porque tem um comportamento de liberação constante independente do pH e permite uma liberação de longa duração ao longo do tempo quando é deixado em água. O acetato de polivinila pode ter um peso molecular médio na faixa de 100.000 a 500.000, mas não está limitado a isso. Na presente invenção, como agente de liberação sustentada, o acetato de polivinila é adicionado como uma solução aquosa diluída ou um pó, qualquer um dos quais inclui apenas acetato de polivinila ou uma mistura contendo acetato de polivinila.

[0055] Por exemplo, o agente de liberação sustentada usado na presente invenção pode ser uma mistura incluindo acetato de polivinila e polivinilpirrolidona, ou uma mistura incluindo acetato de polivinila e sendo estabilizado com polivinilpirrolidona e laurilsulfato de sódio. Especificamente, Kollidon SRTM (BASF) ou Kollicoat SR30D é usado como o agente de liberação sustentada.

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[0056] Na composição farmacêutica da presente invenção, o agente de liberação sustentada é incluído preferencialmente em um teor de 0,1% a 15% em peso, mais preferencialmente em um teor de 0,5% a 10% em peso, e mais preferencialmente em um teor de 1% a 5% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica. Quando o conteúdo de cada componente está abaixo da faixa descrita acima, o efeito esperado para o agente de liberação sustentada não pode ser obtido. Por outro lado, quando o conteúdo de cada componente ultrapassa a faixa descrita acima, a liberação de um medicamento não será facilmente controlada. Portanto, o teor de cada componente da composição farmacêutica deve ser adequadamente controlado dentro da faixa descrita acima.

[0057] A camada de revestimento de liberação sustentada é formada por: preparação de uma solução de revestimento composta por um agente de liberação sustentada e um solvente selecionado do grupo que consiste em água purificada, etanol, acetona, solução aquosa de etanol, solução aquosa de acetona, e uma mistura de etanol e acetona; e aplicar a solução de revestimento usando um revestidor, um sistema de leito fluidizado, um processador de leito fluidizado ou um granulador de leito fluidizado. Mais especificamente, é usado um sistema fluidizado com spray de fundo, um granulador centrífugo ou GRANUREX® (fabricado pela Freund Corporation).

[0058] Além da composição, os grânulos de núcleo usados na presente invenção incluem adicionalmente uma variedade de ingredientes biologicamente inativos para vários fins suplementares, como eficiência de revestimento, estabilidade de ingredientes ativos, aparência, cor, proteção, manutenção, ligação, melhoria de desempenho, melhoria do processo de fabricação ou controle de liberação auxiliar.

[0059] Os ingredientes biologicamente inativos podem ser adicionados ao preparar os núcleos e terão pouco ou nenhum efeito na liberação dos ingredientes ativos. Por exemplo, os ingredientes inativos adicionais incluem diluentes, açúcares, açúcar de álcoois, polímeros, corantes,

14 / 56 agentes aromatizantes, adoçantes, surfactantes, lubrificantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes espumantes, parafina ou ceras. Um ou mais aditivos selecionados dos exemplos podem ser adicionados. O ingrediente biologicamente inativo pode ser misturado, para uso, com pelo menos um ou mais selecionados do grupo que consiste em cloridrato de tansulosina, semente inerte ou um agente de liberação sustentada.

[0060] Por exemplo, o ingrediente biologicamente inativo pode ser um diluente.

[0061] O diluente se refere a um material que permite que os grânulos permaneçam em sua forma e não derretam no corpo. Como diluente, pelo menos um ou mais selecionados do grupo que consiste em celulose microcristalina (MCC), talco, lactose e transportadores inorgânicos, tais como difosfato de cálcio, difosfato de cálcio dihidratado, trifosfato de cálcio e combinações deles, mas o diluente não se limita a isso. De acordo com uma modalidade, o diluente é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina, talco ou uma combinação deles.

[0062] Os grânulos de núcleo são feitos de uma mistura do ingrediente ativo, sementes inertes e o agente de liberação sustentada preparados em várias formas.

[0063] Em uma modalidade da presente invenção, os grânulos de núcleo são grânulos esféricos, esferionizados, incluindo cloridrato de tansulosina, um aglutinante e sementes inertes.

[0064] Em outra modalidade da presente invenção, os grânulos centrais são grânulos de núcleo de liberação sustentada preparados por revestimento de grânulos centrais revestidos com uma solução de revestimento compreendendo cloridrato de tansulosina e aglutinante em sementes inertes e, em seguida, revestindo-os adicionalmente com solução de revestimento incluindo agente de liberação sustentada.

[0065] Em outra modalidade da presente invenção, os grânulos centrais são grânulos de núcleo de liberação sustentada preparados por

15 / 56 revestimento com uma solução de revestimento compreendendo cloridrato de tansulosina, aglutinante e lubrificante em sementes inertes e, em seguida, revestindo-os adicionalmente com solução de revestimento incluindo agente de liberação sustentada e lubrificante.

[0066] Além das formas descritas acima, a seleção dos materiais específicos que constituem o grânulo do núcleo, o uso dos materiais e o método de adicionar os materiais específicos ao núcleo da presente invenção são considerados facilmente realizados com base no nível de habilidade daqueles ordinariamente versados na técnica, e eles podem ser modificados sem se afastar do escopo da invenção.

[0067] (2) Camada de revestimento entérico

[0068] A camada de revestimento entérico refere-se a um revestimento posterior na superfície do grânulo de núcleo para que o núcleo possa resistir enquanto passa pelo estômago. A camada de revestimento entérico funciona para controlar a liberação de cloridrato de tansulosina no estômago com pH baixo de modo que a liberação seja realizada em ou abaixo de um nível específico. Isso resulta na prevenção dos efeitos colaterais do cloridrato de tansulosina no trato gastrointestinal e facilita a liberação do cloridrato de tansulosina no intestino. Portanto, a biodisponibilidade do cloridrato de tansulosina é melhorada.

[0069] A camada de revestimento entérico é formada a partir de polímeros entéricos que são comumente usados no campo técnico ao qual a presente invenção pertence. O polímero entérico é um polímero dependente do pH. O polímero entérico é estável sob uma condição ácida que está abaixo de pH 5, e é dissolvido sob uma condição ácida fraca significando pH 5 ou superior, ou uma condição neutra.

[0070] O polímero entérico usado na presente invenção não está limitado a um polímero específico, mas qualquer polímero entérico que é comumente empregado no campo da invenção pode ser usado. Especificamente, por exemplo, o polímero entérico é selecionado a partir do

16 / 56 grupo que consiste em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, goma-laca, copolímeros de polimetacrilato (incluindo copolímeros de ácido metacrílico- metacrilato, copolímeros de ácido metacrílico-etil acrilato) e qualquer combinação deles.

[0071] De preferência, o polímero entérico compreende um ou mais tipos de polímeros acrílicos resistentes a ácido selecionados do grupo que consiste em copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metila e copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de etila.

[0072] O polímero acrílico resistente a ácido é um polímero entérico dependente do pH. Assim, ele não se dissolve em condições ácidas fortes (cerca de pH 4,5 ou menos), mas se dissolve em ou acima de pH 5,5. Normalmente, um copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato ou um copolímero de ácido metacrílico-etil acrilato é usado como polímero entérico. Especificamente, um material selecionado do grupo que consiste em Eudragit-L30 D-55, Eudragit-NE30D, Eudragit-L100, Eudragit-L100 D- 55, Eudragit-L12,5, Eudragit-S100, Eudragit-S12,5, Eudragit- FS 30 D, que são todos nomes de marcas, e qualquer combinação deles podem ser usados. De preferência, Eudragit-L30 D-55 ou Eudragit-NE30D podem ser usados. Mais preferencialmente, Eudragit-L30 D-55 e Eudragit-NE30D podem ser usados em uma forma mista.

[0073] Eudragit-L30 D-55 é uma dispersão aquosa de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etila (1:1). Dificilmente se dissolve em uma condição de pH baixo (por exemplo, pH 5,5 ou inferior), mas começa a se dissolver quando o pH se torna 5,5 ou superior. Devido a essa característica, é amplamente utilizado como polímero entérico. Eudragit-L30 D-55 pode ser usado como um dispersante aquoso a 30% (m/V) de polímero de acrilato incluindo lauril sulfato de sódio e polissorbato 80 como emulsificantes.

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[0074] Eudragit-NE 30D é uma dispersão aquosa de copolímero de acetato de etila e metacrilato de metila.

[0075] O polímero entérico é incluído preferencialmente em uma concentração de 0,1% a 20% em peso, preferencialmente em uma concentração de 0,5% a 10% em peso, e mais preferencialmente em uma concentração de 1% a 5% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica da presente invenção. Quando uma concentração do polímero entérico está dentro dessas faixas, a função de entrada da camada revestida pode ser alcançada. Ou seja, a liberação de drogas no trato gastrointestinal pode ser suprimida. Quando a concentração do polímero entérico está abaixo do limite inferior da faixa, os medicamentos podem ser liberados no trato gastrointestinal devido à baixa resistência aos ácidos. Por outro lado, quando o teor do polímero entérico é maior do que o limite superior da faixa, é difícil preparar a forma de dosagem desejada (por exemplo, comprimido) porque a viscosidade da composição farmacêutica é aumentada e, portanto, é difícil de ser revestida.

[0076] Como tal, o polímero entérico pode aumentar a resistência ao ácido da forma de dosagem (formulação), mas quando a composição farmacêutica é preparada em comprimidos, podem ocorrer danos à camada de revestimento entérico feita de polímero entérico durante o processo de prensagem. Como resultado, uma vez que a resistência ao ácido da forma de dosagem acabada (isto é, comprimido) é baixa, há uma probabilidade de que o ingrediente ativo seja liberado no trato gastrointestinal após o comprimido ser administrado. Isso resulta em deterioração significativa da biodisponibilidade do medicamento.

[0077] Consequentemente, na presente invenção, um plastificante é usado para aumentar a resistência da composição farmacêutica ao ácido, suprimindo o dano à camada de revestimento entérico no processo de prensagem.

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[0078] Um plastificante se refere a um material que aumenta o volume livre de um polímero para facilitar o movimento segmentar do polímero. O plastificante serve para aumentar a durabilidade do medicamento, conferindo flexibilidade e elasticidade à camada de revestimento.

[0079] Os plastificantes entram em várias formas, como plastificantes aromáticos e plastificantes alifáticos, e são usados em consideração à biocompatibilidade, compatibilidade, estabilidade, processabilidade, persistência e preço. Embora vários tipos de plastificantes já sejam conhecidos no campo técnico da presente invenção, não há exemplo de que um plastificante seja adicionado a uma composição farmacêutica incluindo cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo.

[0080] Na presente invenção, um plastificante é adicionado para melhorar a estabilidade do cloridrato de tansulosina e aumentar a resistência ao ácido da camada de revestimento entérico. A camada de revestimento entérico é formada na superfície da esfera do núcleo, preparando um material de revestimento entérico com resistência a ácidos e pulverizando o material de revestimento com um sistema de leito fluidizado. Quando um plastificante é adicionado ao material de revestimento entérico, a flexibilidade da camada de revestimento entérico aumenta de modo que a qualidade (isto é, propriedades do filme de revestimento) da camada de revestimento será melhorada. Portanto, uma camada de revestimento estável é formada na superfície do grânulo de núcleo como uma camada de revestimento entérico que não é facilmente rasgada ou removida por uma força externa (por exemplo, pressão durante a prensagem), aumentando assim também a resistência ao ácido da formulação como aumentando a estabilidade do cloridrato de tansulosina.

[0081] De acordo com o Exemplo Experimental 1, foram preparados comprimidos de cloridrato de tansulosina, nos quais citrato foi usado como plastificante em uma concentração de 0,05% a 3,75% em peso com base no peso total da composição.

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[0082] No Exemplo Experimental 1, as impurezas foram testadas. Ao testar a estabilidade do comprimido de cloridrato de tansulosina, verificou- se que a película de uma camada de revestimento entérico estava rachada dependendo do conteúdo do plastificante sob condições de estresse de modo que o cloridrato de tansulosina dentro da camada de revestimento fosse exposto e decomposto. Quando o conteúdo do plastificante era excessivamente alto, foi confirmado que a decomposição do cloridrato de tansulosina era severa para servir como um comprimido.

[0083] Além disso, em um teste de análise da dissolução em um fluido gástrico artificial, que está relacionado ao teste de resistência ao ácido do Exemplo Experimental 1, a taxa de liberação de cloridrato de tansulosina foi alterada de acordo com o conteúdo do plastificante. Quando o teor do plastificante era significativamente baixo, a taxa de dissolução inicial e a taxa de dissolução final do cloridrato de tansulosina eram altas, de modo que a função da camada de revestimento entérico se deteriorava.

[0084] Como tal, o teor do plastificante tem um efeito significativo nas propriedades físicas das formulações farmacêuticas. Consequentemente, a presente invenção maximiza a estabilidade do cloridrato de tansulosina e a função da camada de revestimento entérico, limitando a proporção do teor do plastificante em relação à composição farmacêutica total.

[0085] Especificamente, de acordo com a presente invenção, o plastificante é incluído em uma concentração de 0,1% a 3,5% em peso com base na quantidade total da composição farmacêutica. O teor de plastificante é definido para estar preferencialmente em uma faixa de 0,1% a 3,0% em peso, preferencialmente em uma faixa de 0,1% a 2,5% em peso, e mais preferencialmente em uma faixa de 0,15% a 2,5% em peso. Alternativamente, o teor de plastificante é definido para estar em uma faixa de 0,3% a 2,5% em peso, e mais preferencialmente em uma faixa de 0,3% a 2% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica. Quando o plastificante é incluído em uma quantidade dentro de qualquer

20 / 56 uma das faixas descritas acima, a camada de revestimento entérico tem resistência e estabilidade a ácidos suficientes. Quando o conteúdo é inferior ao limite inferior dessa faixa, a resistência ao ácido da camada de revestimento entérico é reduzida, resultando em altas taxas de liberação inicial e final do fármaco no estômago. Por outro lado, quando excede o limite superior dessa faixa, há um problema em que o cloridrato de tansulosina é decomposto. Portanto, o conteúdo do plastificante precisa ser determinado adequadamente dentro de qualquer uma das faixas descritas acima.

[0086] Além da concentração do plastificante, a seleção do plastificante também é muito importante.

[0087] O plastificante é selecionado levando-se em consideração a compatibilidade com a composição da camada de revestimento entérico, estabilidade e propriedades físicas, como capacidade de processamento.

[0088] A presente invenção usa um polímero acrílico resistente a ácido como o polímero entérico. Para melhorar as propriedades físicas da camada de revestimento entérico, pelo menos um ou mais materiais selecionados do grupo que consiste em polietilenoglicol, polipropilenoglicol, ácido poliglicólico, adipato de polibutileno, glicerina, sebacato de tributila, triacetina e citrato de trietila são usados. Polímeros como polietilenoglicol, polipropilenoglicol, ácido poliglicólico e adipato de polibutileno têm a característica de que o alongamento do filme de revestimento aumenta e a resistência à tração do filme de revestimento diminui à medida que o peso molecular aumenta. Dado esse fato, um polímero com um peso molecular médio ponderal de 1000 ou menos é preferível em termos de propriedades físicas. Em modalidades exemplares, quando o citrato de trietila é usado, uma camada de revestimento entérico com um filme de alta qualidade pode ser formada.

[0089] O filme de alta qualidade significa que uma camada de revestimento entérico é formada para ter uma espessura uniforme na

21 / 56 superfície do grânulo do núcleo, ter boas propriedades físicas, como resistência suficiente, dureza, alongamento e flexibilidade necessários para um filme de revestimento, e pode se dissolver rapidamente nos fluidos intestinais. As propriedades físicas necessárias podem ser satisfeitas controlando a concentração do polímero entérico e do plastificante.

[0090] De preferência, na formulação farmacêutica da presente invenção, o polímero entérico e o plastificante estão incluídos em uma razão em peso em uma faixa de 1:0,03 a 1:1,0, preferencialmente 1:0,03 a 1:0,75, e a mais preferencialmente 1:0,03 a 1:0,2, mas a proporção não está limitada aos mesmos. Na formulação da invenção, quando o polímero entérico e o plastificante são incluídos em uma razão em peso em qualquer uma das faixas descritas acima, as propriedades físicas necessárias são satisfeitas. Assim, a camada de revestimento entérico permanece estável, tem resistência a ácidos suficiente e permite que a estabilidade do cloridrato de tansulosina seja mantida.

[0091] Esta camada de revestimento entérico é formada pela preparação de uma solução de revestimento que compreende um polímero entérico, e revestindo a superfície do núcleo com a solução de revestimento.

[0092] Como um solvente de revestimento para a preparação da solução de revestimento, água purificada, etanol, acetona, solução aquosa de etanol, solução aquosa de acetona ou uma mistura de etanol e acetona podem ser usados.

[0093] Além da composição descrita acima, a solução de revestimento para uma camada de revestimento entérico inclui ainda vários ingredientes biologicamente inativos para fins suplementares, tais como eficiência de revestimento, estabilidade de ingredientes ativos, aparência, cor, proteção, manutenção, ligação, melhoria de desempenho, melhoria do processo de fabricação ou controle auxiliar de liberação.

[0094] Os ingredientes inativos incluem um diluente, açúcar, açúcar de álcoois, polímero, corante, agente aromatizante, adoçante, surfactante,

22 / 56 lubrificante, estabilizador, antioxidante, agente espumante, conservante, desintegrante, tampão, agente de volume, diluente, parafina ou cera. Um ou mais ingredientes inativos podem ser usados. Por exemplo, o ingrediente biologicamente inativo pode ser um diluente. A composição específica é a mesma descrita acima. Um exemplo específico do diluente é o talco.

[0095] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a camada de revestimento entérico é formada pela aplicação da solução de revestimento com um revestidor, um sistema de leito fluidizado, um processador de leito fluidizado, um granulador de leito fluido ou semelhante. Mais especificamente, o revestimento pode ser realizado com um sistema de leito fluidizado, um granulador centrífugo ou GranurexTM (fabricado por Freund). De preferência, quando o revestimento é realizado com o sistema de leito fluidizado, é usado o revestimento de pulverização superior, o revestimento de pulverização inferior ou o revestimento de pulverização tangencial. Formulação oral

[0096] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada como formas de dosagem para administração oral.

[0097] A formulação oral pode ser usada não apenas para o tratamento de qualquer doença conhecida como uma indicação para o cloridrato de tansulosina, mas também para o tratamento de qualquer doença que possa ser encontrada como uma indicação para o cloridrato de tansulosina no futuro. Na presente especificação, o termo "tratamento" tem o significado que inclui tratamento, melhoria, melhoria e gestão de uma doença. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica pode ser usada para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, distúrbios urinários que acompanham a hiperplasia prostática e retenção urinária aguda.

[0098] Uma formulação oral de acordo com a presente invenção pode compreender 0,2 mg a 0,8 mg de cloridrato de tansulosina em forma de dosagem unitária. Mesmo que a formulação oral seja administrada uma vez

23 / 56 ao dia, o ingrediente ativo da formulação pode exibir um padrão de dissolução otimizado.

[0099] Em uma modalidade, a formulação compreendendo cloridrato de tansulosina pode ser preparada como um complexo incluindo cloridrato de tansulosina e um ingrediente ativo adicional que pode ser usado em combinação com cloridrato de tansulosina. O ingrediente ativo adicional pode ser, por exemplo, tadalafil, dutasterida, solifenacina ou finasterida, mas não está limitado a eles.

[0100] As formulações orais incluem cápsulas, comprimidos, formulações de xarope seco, formulações de xarope, formulações de gelatina e grânulos. Entre estes, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é formulada como comprimidos. Os comprimidos incluem comprimidos gerais comumente usados no campo da invenção, comprimidos duplos, comprimidos mastigáveis e comprimidos de desintegração rápida.

[0101] Como formulação oral, os comprimidos têm a vantagem de fornecer dosagem precisa, sendo fáceis de manusear, fáceis de tomar, fáceis de produzir em massa e baratos. Além disso, é fácil corrigir o sabor amargo, o odor e a irritação através do revestimento e é fácil controlar as alterações nos padrões de dissolução e absorção do medicamento controlando a moldagem.

[0102] Os comprimidos podem variar em forma. Por exemplo, os comprimidos podem ter uma forma oval, triangular, amêndoa, amendoim, paralelogramo, circular, pentagonal, hexagonal ou trapezoidal. O formato de comprimido desejável é redondo, ovoide ou paralelogramo.

[0103] Formulações orais (por exemplo, comprimidos) compreendendo cloridrato de tansulosina são preparadas adicionando uma pós-mistura aos grânulos centrais revestidos com a camada de revestimento entérico descrita acima e, em seguida, aplicando um certo nível de pressão de compressão. Como resultado, a formulação oral tem uma forma na qual

24 / 56 uma pluralidade de microesferas é comprimida após os grânulos centrais revestidos com a camada de revestimento entérico serem misturadas com a pós-mistura.

[0104] A pós-mistura pode ser uma composição usada para a produção de comprimidos convencionais. A pós-mistura usada na presente invenção inclui pelo menos um ou mais de um desintegrante e um tampão. O desintegrante e o tampão são componentes necessários para a preparação de comprimidos. A sua composição é determinada tendo em consideração as características do processo da formulação oral preparada através de um processo de formação de comprimidos.

[0105] A formação oral de acordo com a presente invenção é preparada por meio de comprimidos. Durante o processo de prensagem, existe a possibilidade de que a camada de revestimento entérico seja danificada devido à pressão da compressão ou à força de fricção e a resistência ao ácido seja deteriorada. Além disso, é difícil obter comprimidos homogêneos devido à diferença de densidade entre o núcleo e a pós-mistura. Além disso, quando há uma grande diferença na densidade entre o grânulo do núcleo e a pós-mistura, há um problema em que a borda do comprimido produzida através da compressão se quebra ou racha, resultando em variação na proporção do conteúdo dos ingredientes. Ou seja, a taxa de defeitos do produto aumenta.

[0106] Diante desses problemas, a composição da pós-mistura é selecionada, e seu conteúdo é limitado para eliminar a deterioração da resistência aos ácidos das formulações orais e a não uniformidade da relação de conteúdo.

[0107] Um desintegrante se refere a uma composição que pode manter uma dureza apropriada de uma formulação oral e pode facilmente decompor uma formulação oral para ser facilmente absorvida pelo corpo quando a formulação oral é administrada. Como desintegrante, um ou mais de dois materiais podem ser selecionados daqueles que são comumente usados

25 / 56 para a preparação de comprimidos. Por exemplo, manitol (por exemplo, manitol seco por pulverização), sorbitol, frutose, lactose, dextrose, xilitol, glucose, lactose, açúcar branco, frutose, maltose, maltodextrina, eritritol, arabitol, crospovidona, croscarmelose sódica, celulose microcristalina (MCC), amido pré-gelatinizado, amido, derivados de amido, Kollidone®, carboximetilcelulose, F-MeltTM (fabricado por Fuji Chemical), Ludiflash® (fabricado por BASF) e semelhantes podem ser usados como desintegrantes. Especificamente, o desintegrante inclui qualquer um ou mais materiais selecionados do grupo que consiste em manitol, F-MeltTM, sorbitol, xilitol, lactose e amido pré-gelatinizado. Mais especificamente, o desintegrante é manitol, F-Melt, sorbitol, xilitol ou uma mistura deles. O manitol seco por pulverização pode ser preparado por pulverização e secagem de uma solução de manitol cristalino ou pela compra de uma forma comercialmente disponível (por exemplo, PEARLITOL SD 200WP fabricado pela Roquette na França, ou PARTECK M200 fabricado pela Merck na Alemanha)

[0108] Existem dois tipos de F-Melt: tipo M e tipo C. O F-Melt é uma mistura de D-manitol, xilitol, celulose microcristalina, crospovidona, aluminometalsilicato de magnésio e fosfato de cálcio e está disponível comercialmente.

[0109] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, como um desintegrante para a formulação oral da presente invenção, F-Melt tipo C, manitol ou ambos podem ser usados. Para referência, o F-Melt tipo C é composto de 62,3% a 67,2% em peso de manitol, 16,2% a 19,8% em peso de celulose microcristalina, 3,4% a 4,6% em peso de difosfato de cálcio anidro, 7,0% a 9,2 % em peso de crospovidona e 4,2% a 5,8% em peso de xilitol.

[0110] As formulações orais de alta qualidade requerem um certo nível de densidade aparente, baixa friabilidade, boa uniformidade de proporção de conteúdo e uma baixa taxa de dissolução do ingrediente ativo no trato

26 / 56 gastrointestinal. Essas propriedades físicas estão intimamente relacionadas à composição da pós-mistura.

[0111] A densidade aparente ou volume de enchimento está relacionado às partículas finas que significam grânulos de núcleo com revestimento entérico, à composição da pós-mistura e à ligação entre as partículas finas e a pós-mistura. Quando a densidade aparente é igual ou superior a um nível predeterminado, os grânulos de núcleo e a pós-mistura podem estar fortemente ligados um ao outro. Como resultado, a friabilidade dos comprimidos acabados é reduzida, resultando em uma diminuição na taxa de defeito dos comprimidos.

[0112] De preferência, a formulação oral da presente invenção tem uma densidade aparente de 0,6 mg/mL a 0,8 mg/mL, preferencialmente 0,65 mg/mL a 0,78 mg/mL e mais preferencialmente 0,70 a 0,75 mg/mL quando o núcleo os grânulos são grânulos com revestimento entérico. Além disso, a densidade aparente da composição da pós-mistura está no intervalo de 0,40 a 0,52 mg/mL e, de preferência, no intervalo de 0,42 a 0,49 mg/mL.

[0113] É preferível que a razão de densidade aparente do núcleo com revestimento entérico para a composição da pós-mistura esteja em uma faixa de 1:0,57 a 1:0,71. Baixa densidade aparente significa que a força de ligação é baixa. Neste caso, uma vez que a densidade aparente da composição da pós-mistura é baixa, a desintegração pode ocorrer preferencialmente após a administração oral. Com as densidades aparentes nas faixas descritas acima, podem ser obtidos comprimidos que são uniformes na proporção de conteúdo.

[0114] Para propriedades físicas, incluindo a densidade aparente, a composição da pós-mistura inclui o desintegrante em um teor de 50% a 90% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Quando o conteúdo do desintegrante é inferior ao intervalo descrito acima, as formulações orais são facilmente decompostas durante o transporte, preservação ou armazenamento. Nesse caso, ocorrem defeitos do produto

27 / 56 ou rápida dissolução após a ingestão do medicamento. Portanto, a eficácia do medicamento não pode ser esperada devido à liberação rápida do medicamento. Por outro lado, quando o conteúdo do desintegrante é excessivamente alto, ocorre uma dissolução excessivamente rápida, resultando em uma alta taxa de liberação inicial do ingrediente ativo. Como resultado, é difícil obter um efeito duradouro.

[0115] A pós-mistura usada na invenção pode compreender ainda um tampão. De acordo com uma modalidade, a sílica coloidal (AEROSIL®) é usada como o tampão. Além da sílica coloidal, outros tampões também podem ser usados.

[0116] O tampão pode não apenas diminuir a densidade aparente, mas também evitar abrasão, fricção e quebra do grânulo do núcleo, que estão relacionados à qualidade das formulações orais, durante o processo de prensagem, suprimindo assim a dissolução do ingrediente ativo no trato gastrointestinal. Ou seja, o tampão aumenta a resistência ao ácido.

[0117] Além disso, quando a dureza dos comprimidos é baixa, eles se quebram facilmente durante o processo de formação dos comprimidos, resultando em um aumento na taxa de defeitos do produto. Portanto, os comprimidos devem ter um certo grau de dureza ou mais alto. Isso pode ser conseguido controlando a densidade aparente do tampão.

[0118] Além disso, o uso do tampão aumenta a fluidez e a dispersão das partículas durante o processo de formação de comprimidos, permitindo, assim, que os grânulos com revestimento entérico sejam incluídos uniformemente em cada comprimido.

[0119] Em particular, o uso do tampão aumenta a resistência aos ácidos das formulações orais. De acordo com o Exemplo Experimental 2 da presente invenção, quando um desintegrante e um tampão foram usados em combinação como a pós-mistura, a taxa de dissolução foi de 20% ou menos no fluido gástrico após 2 horas. No entanto, quando o conteúdo do tampão é significativamente baixo ou excessivamente alto, as taxas de

28 / 56 dissolução inicial e final aumentam. Ou seja, sem o tampão, a biodisponibilidade do cloridrato de tansulosina de uma formulação oral foi reduzida.

[0120] De preferência, o teor do tampão incluído na pós-mistura usada na presente invenção é determinado em consideração às propriedades físicas acima mencionadas.

[0121] Especificamente, o teor do tampão é definido para estar em uma faixa de 0,5% a 3,0% em peso e de preferência em uma faixa de 0,5% a 2,5% em peso, em relação à quantidade da composição farmacêutica de a presente invenção. Quando o teor de tampão é determinado como estando dentro da faixa, alta uniformidade de conteúdo e resistência a ácidos podem ser obtidas. Quando o teor de tampão está abaixo da faixa, os efeitos descritos acima não podem ser alcançados. Inversamente, quando o conteúdo excede a faixa, a densidade aparente diminuirá, a friabilidade aumentará e a uniformidade do conteúdo e a resistência aos ácidos da formulação oral diminuirão.

[0122] De acordo com uma modalidade da presente invenção, uma formulação oral inclui um grânulo de núcleo compreendendo cloridrato de tansulosina como um ingrediente ativo, uma camada de revestimento entérico incluindo um polímero entérico e um plastificante, e uma pós- mistura incluindo um tampão, um desintegrante, ou ambos. O plastificante é incluído em um teor de 0,10% a 3,5% em peso em relação à quantidade total de uma composição farmacêutica. O núcleo com revestimento entérico incluído na formulação oral tem uma densidade aparente em um intervalo de 0,6 a 0,8 mg/mL, e a composição da pós-mistura tem uma densidade aparente em um intervalo de 0,40 a 0,52 mg/mL.

[0123] Além da composição, a formulação oral da presente invenção inclui adicionalmente uma variedade de ingredientes biologicamente inativos para vários fins suplementares, como eficiência de revestimento, estabilidade do ingrediente ativo, aparência, cor, proteção, manutenção,

29 / 56 ligação, desempenho melhoria, melhoria do processo de fabricação ou controle de liberação auxiliar.

[0124] Os ingredientes inativos incluem um diluente, açúcar, açúcar de álcoois, polímero, corante, agente aromatizante, adoçante, surfactante, lubrificante, estabilizador, antioxidante, agente espumante, conservante, desintegrante, tampão, agente de volume, diluente, parafina e cera. Entre eles, um ou mais ingredientes inativos podem ser usados. Por exemplo, o ingrediente biologicamente inativo pode ser um lubrificante.

[0125] O lubrificante exibe efeitos deslizantes ou antiaglomerantes, de modo que os comprimidos podem ser facilmente liberados de uma matriz de modelagem, problemas como a adesão podem ser eliminados durante o processo de prensagem e rachaduras ou delaminação dos comprimidos podem ser evitados durante a prensagem. Como lubrificante, podem ser usados um ou mais materiais selecionados do grupo que consiste em ácido esteárico, behenato de glicerila, monoestearato de glicerila, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, dióxido de silício, talco e silicato de magnésio. De preferência, o estearato de magnésio é usado como o lubrificante.

[0126] O teor de lubrificante é de 10% em peso ou menos, 0,1% a 10% em peso, ou 0,5% a 5% em peso, em relação à composição farmacêutica total. Preferencialmente, o lubrificante é estearato de magnésio e o teor do mesmo é inferior a 3% em peso, de preferência 0,5% a 2,5% em peso e, mais preferencialmente, 1,0% a 2,0% em peso em relação à composição farmacêutica. Especificamente, o uso do lubrificante oferece a vantagem de evitar a aderência durante o processo de prensagem, diminuindo assim a taxa de defeitos. No entanto, o uso excessivo do lubrificante dificulta o cumprimento do padrão de taxa de dissolução dos medicamentos. Portanto, o teor do lubrificante é preferencialmente determinado dentro da faixa especificada. A formulação oral com a composição de acordo com a presente invenção tem uma taxa de dissolução de 20% ou menos após 2

30 / 56 horas quando a taxa de dissolução é medida com 500 mL de uma solução tampão de pH 1,2 e uma velocidade de rotação de 75 rpm de acordo com o Método de remo (paddle method) que é o segundo teste de dissolução de acordo com a Farmacopéia dos Estados Unidos (USP). Portanto, é possível minimizar a dissolução no estômago e maximizar a dissolução no intestino.

[0127] Além disso, como resultado da medição por 4 minutos a 25 rpm com um dispositivo de medição da friabilidade (nome do dispositivo: TAR200, fabricante: ERWEKA), a friabilidade foi de 0,5% ou menos. Ou seja, a qualidade do comprimido foi alta.

[0128] Além disso, a formulação oral de acordo com a presente invenção satisfaz um nível de uniformidade de 15 que é um padrão de uniformidade de unidade de dosagem para um comprimido de cloridrato de tansulosina, que é especificado na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP).

[0129] Além disso, há uma vantagem de excelente estabilidade de armazenamento do comprimido porque a taxa de decomposição do cloridrato de tansulosina é baixa sob condições de estresse (60ºC). Método de Preparação

[0130] O método de preparação da formulação oral de acordo com a presente invenção não está particularmente limitado na presente invenção, e a formulação oral de acordo com a presente invenção pode ser formulada por qualquer método conhecido na técnica.

[0131] De acordo com uma modalidade da presente invenção, uma formulação oral é preparada por: a) fornecimento de grânulos de núcleo; b) preparar uma pós-mistura incluindo um desintegrante e um tampão; e c) após a mistura dos grânulos centrais, a pós-mistura e um aditivo e a formação de comprimidos da mistura obtida.

[0132] Em primeiro lugar, os grânulos centrais usados na etapa a) são as várias formas de grânulos centrais descritos acima.

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[0133] De acordo com outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica compreendendo cloridrato de tansulosina é preparada por:  preparação de grânulos de núcleo incluindo cloridrato de tansulosina;  revestir a superfície dos grânulos centrais com uma solução de revestimento incluindo um agente de liberação prolongado para preparar grânulos de núcleo de liberação sustentada;  revestir os grânulos de núcleo de liberação sustentada com uma solução de revestimento entérico incluindo um polímero entérico e um plastificante para preparar grânulos de núcleo de liberação sustentada com revestimento entérico tendo uma camada de revestimento entérico;  preparar uma pós-mistura incluindo um desintegrante e um tampão; e  após a mistura dos grânulos centrais de liberação sustentada com revestimento entérico, a pós-mistura e um lubrificante, a formação de comprimidos da mistura obtida.

[0134] A camada de revestimento entérico inclui um copolímero acrílico resistente a ácido e um citrato de trietila como plastificante. Além disso, o núcleo de liberação sustentada é um núcleo revestido com Kollicoat SR30D, que é um agente de liberação sustentada. O interior grânulo central de liberação sustentada é fornecido com uma semente inerte de celulose microcristalina que é revestida com uma mistura de cloridrato de tansulosina, um aglutinante e um diluente.

[0135] Especificamente, os grânulos de núcleo de liberação sustentada com revestimento entérico são preparados por: a) preparação de grânulos de núcleo incluindo cloridrato de tansulosina, o aglutinante e o diluente; b) revestir os grânulos centrais com uma solução de revestimento compreendendo um agente de liberação sustentada para produzir

32 / 56 os grânulos centrais de liberação sustentada revestidos com a camada de revestimento de liberação sustentada; e c) revestir os grânulos centrais de liberação sustentada com uma solução de revestimento entérico incluindo um polímero entérico e um plastificante para preparar os grânulos centrais de liberação sustentada com revestimento entérico tendo a camada de revestimento entérico.

[0136] A pós-mistura na etapa b) tem a composição descrita acima.

[0137] O aditivo na etapa c) é um lubrificante e a prensagem é realizada com uma máquina de compressão existente.

[0138] A formação de comprimidos não está especificamente limitada na presente invenção. A compressão direta de pó ou compressão de grânulos pode ser usada no processo de formação de comprimidos. Os comprimidos podem ser preparados usando várias máquinas de fazer comprimidos que são respectivamente adequadas para os métodos de fazer comprimidos. Ao usar o método de compressão direta do pó, o tempo do processo de fabricação é reduzido pela metade e a contaminação do ambiente de trabalho por um pigmento proveniente de um ingrediente ativo é reduzida. Além disso, quando a formação de comprimidos é realizada por meio da granulação úmida e da mistura do ingrediente ativo, há uma vantagem de que o tamanho dos comprimidos pode ser reduzido. Modo de realização da invenção

EXEMPLOS

[0139] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência a exemplos. No entanto, os exemplos descritos abaixo são fornecidos apenas para auxiliar a compreensão da presente invenção e, portanto, não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção.

[0140] Exemplo de preparação 1: Preparação do grânulo de liberação sustentada

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[0141] Grânulos centrais compreendendo cloridrato de tansulosina e revestidos com uma camada de revestimento de liberação sustentada foram preparados.

[0142] Primeiro, cloridrato de tansulosina, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) servindo como um aglutinante, etanol e água purificada foram misturados, em uma proporção de conteúdo mostrada na Tabela 1, em um misturador de alta velocidade e, em seguida, talco foi adicionado à mistura para produzir uma solução de revestimento. Celulose microcristalina (MCC, Cellets 175, com distribuição de tamanho de partícula de 150 μm a 200 μm) foi colocada em um revestidor de leito fluidizado como sementes inertes, e o revestimento foi realizado pulverizando a solução de revestimento por meio de um processo de revestimento por pulverização de fundo. Depois de terminada a pulverização da solução de revestimento, o resultante foi seco para produzir grânulos centrais compreendendo cloridrato de tansulosina.

[0143] Para preparar uma camada de revestimento de liberação sustentada na superfície do grânulo central, Kollicoat® SR 30D (EP), que é um agente de liberação sustentada foi dissolvido em água, e talco foi adicionado a ela para produzir uma solução de revestimento de liberação sustentada. Os grânulos de núcleo preparados foram colocados em um sistema de leito fluidizado e o revestimento foi realizado por pulverização de fundo da solução de revestimento de liberação sustentada. Depois de terminada a pulverização da solução de revestimento, o resultante foi seco para produzir contas de núcleo de liberação sustentada revestidos com uma camada de revestimento de liberação sustentada. TABELA 1 Componente mg/T Celulose microcristalina (Cellet 175) 20,00 Cloridrato de tansulosina 0,40 Grânulo de núcleo hidroxipropilmetilcelulose 0,20 Talco 0,20

34 / 56 Etanol (25,20) Água purificada (2,80) Total de contas principais 20,80 Kollicoat SR 30D 4,49 Solução de revestimento de Talco 0,46 liberação sustentada Água purificada (14,96) Total de grânulos de liberação sustentada 25,75

[0144] Exemplo Experimental 1: Comparação de Propriedades Físicas entre Comprimidos no Conteúdo de Plastificante

[0145] Os comprimidos foram fabricados ligando grânulos de núcleo de liberação sustentada com revestimento entérico tendo uma camada de revestimento de liberação sustentada por meio de compressão. A camada de revestimento entérico pode ser danificada e, portanto, a resistência ao ácido pode ser deteriorada durante o processo de prensagem. De acordo com a presente invenção, a resistência aos ácidos pode ser aumentada pela adição de um plastificante. Neste exemplo experimental, cada comprimido foi fabricado variando o conteúdo de um plastificante e as propriedades físicas dos comprimidos preparados foram comparadas. (1) Preparação do comprimido

[0146] Os comprimidos foram preparados de acordo com a composição mostrada na Tabela 2. Como grânulos centrais foram usados os grânulos de núcleo de liberação sustentada preparados de acordo com o Exemplo de Preparação 1.

[0147] Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D foram usados como um material de revestimento entérico e citrato de trietila foi usado como plastificante. Dissolveram-se Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D em água purificada num misturador, adicionou-se talco e citrato de trietila para preparar uma solução de revestimento entérico. Nos Exemplos 1 a 3, as concentrações de citrato de trietila usado como plastificante foi de 0,1% em

35 / 56 peso, 0,3% em peso e 0,5% em peso, respectivamente. Nos Exemplos Comparativos 1 e 2, as concentrações foram ajustadas para 0,05% em peso e 7,5% em peso, respectivamente.

[0148] Os grânulos centrais de liberação sustentada preparadas no Exemplo de Preparação 1 foram tomados e colocados em um sistema de leito fluidizado, e o revestimento foi realizado pulverizando a solução de revestimento preparada a partir do fundo. Depois de terminada a pulverização da solução de revestimento, obtiveram-se microesferas (i.e., grânulos centrais de libertação sustentada com revestimento entérico) que são os grânulos centrais de libertação sustentada na superfície da qual é formada uma camada de revestimento entérico.

[0149] Os comprimidos foram preparados adicionando uma pós-mistura incluindo F-Melt Tipo C como desintegrante, AEROSIL® como tampão e um lubrificante, e formação de comprimidos do resultante. TABELA 2 Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo Comparativo Composição 1 2 3 Exemplo 1 Exemplo 2 Grânulos centrais de 25,75 25,75 25,75 25,75 25,75 libertação sustentada (mg) Eudragit 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 L30-D55 Eudragit 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 NE30D Solução de revestimento Citrato de 0,20 2,50 5,00 0,10 7,50 entérico trietila Talco 1,35 1,35 1,35 1,35 1,35 Água (22,64) (22,64) (22,64) (22,64) (22,64) purificada Total (mg) de grânulos centrais de libertação 34,10 36,40 38,90 34,00 41,40 sustentada entérico- revestido F-Melt Tipo 161,90 159,60 157,10 162,00 154,60 Pós-mistura C AEROSIL® 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Lubricante S-Mg 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Total geral (mg) 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00

36 / 56 (2) Análise de propriedades físicas

[0150] A densidade, friabilidade, uniformidade de conteúdo, dissolução e impureza foram testados para os comprimidos preparados com as composições dos exemplos e os exemplos comparativos, e os resultados são mostrados. Medição da densidade aparente e seus resultados

[0151] Os grânulos com revestimento entérico de cada um dos exemplos e exemplos comparativos e a pós-mistura foram pesados em quantidades apropriadas e colocados em um cilindro de medição de 50 mL, e os volumes foram medidos. A densidade aparente de cada amostra foi calculada como massa (mg) / volume (mL). Os resultados são mostrados na Tabela 3. TABELA 3 Densidade aparente Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Comparativo Comparativo (mg/mL) Exemplo1 Exemplo 2 Grânulos centrais de libertação sustentada 0,71 0,72 0,70 0,73 0,70 com revestimento entérico A Pós – mistura B 0,49 0,49 0,49 0,49 0,48 Razão de densidade 1:0,69 1:0,68 1:0,7 1:0,67 1:0,7 (A:B)

[0152] Com referência à Tabela 3, a densidade do grânulo central de liberação sustentada revestida com a camada de revestimento entérico estava em uma faixa de 0,70 a 0,73 mg/mL, e a densidade da pós-mistura estava em uma faixa de 0,48 a 0,49 mg/mL. Tanto o núcleo quanto a pós- mistura, exibiram densidades dentro dos limites desejáveis. Teste de friabilidade e resultado do teste

[0153] 20 comprimidos preparados de acordo com os exemplos e os exemplos comparativos foram coletados, e a avaliação da friabilidade foi realizada com um instrumento de medição da friabilidade (nome do

37 / 56 dispositivo: TAR200, fabricante: ERWEKA) a 25 rpm por 4 minutos. Os resultados são mostrados na Tabela 4. TABELA 4 Comparativo Comparativo Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 1 Exemplo 2 Friabilidade 0,05 0,03 0,02 0,04 0,02 (%) Padrão < 0,5%

[0154] O nível de referência da friabilidade do comprimido foi de 0,5% ou menos, e os comprimidos de acordo com os Exemplos 1 a 3 e os Exemplos Comparativos 1 a 2 satisfizeram o nível de referência. Teste de uniformidade de conteúdo e resultado do teste

[0155] Para avaliar a uniformidade do conteúdo de cloridrato de tansulosina em cada comprimido, é verificado se a uniformidade da unidade de dosagem para cada comprimido de cloridrato de tansulosina satisfaz um nível de referência de 15 ou inferior, que é especificado na Farmacopéia dos Estados Unidos (USP).

[0156] 10 comprimidos preparados de acordo com os exemplos e exemplos comparativos foram coletados e testados. Cada comprimido foi colocado em um frasco de 50 mL, e neles foram adicionados 10 mL de metanol, a extração por ultrassom foi realizada por 30 minutos. Após resfriamento, as marcas dos frascos foram alinhadas com uma fase móvel, e as soluções dos frascos foram filtradas com filtros de membrana com malhas de 0,45 µm ou menores. Os filtrados foram tomados como amostras, e as amostras foram submetidas a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). As condições de HPLC são as seguintes: Condições de análise Colunas: 4,6 x 150 mm, 5 μm, ODS ou colunas semelhantes Fase móvel: solução aquosa perclorada (ajustada para pH 2,0 com hidróxido de sódio): acetonitrila = 5: 2

38 / 56 Detector: espectrofotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda: 225 nm) Temperatura: Aproximadamente 40ºC Taxa de fluxo: 1,0 mL // min Volume de enchimento: 50 μl

[0157] No teste de uniformidade de conteúdo, quanto menor o valor, mais uniformemente o conteúdo de cloridrato de tansulosina está presente em cada comprimido. TABELA 5 Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Comparativo Comparativo Exemplo 1 Exemplo 2 Valor de 3,2 4,1 2,5 3,5 3,8 determinação Padrão 15 ou menos

[0158] Como resultado do teste de uniformidade de conteúdo, foi confirmado que todos os comprimidos de acordo com os Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1 e 2 exibiram uniformidade de conteúdo muito boa. Ou seja, os valores que indicam o nível de uniformidade eram inferiores a 15, que é um nível de referência definido na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP). Teste de dissolução (teste de resistência a ácido) e resultados

[0159] Os testes de dissolução foram realizados nas condições descritas abaixo. Condições de teste de dissolução 1) Método de dissolução: Método de teste de dissolução 2 da Farmacopeia dos EUA (USP) (método do remo) 2) Solução de dissolução: Fluido gástrico artificial 500 mL (pH 1,2) 3) Volume de solução de dissolução: 500 mL 4) Temperatura do instrumento de dissolução: 37ºC ± 0,5ºC 5) Velocidade do remo: 75 rpm

39 / 56 6) Número de grupos de teste: 6 7) Método de coleta e análise de amostra

[0160] Em 30, 60 e 120 minutos após o início do teste, 10 mL de cada solução de teste de dissolução foram coletados, filtrados e submetidos a cromatografia líquida de alto desempenho (método de HPLC) nas condições de análise descritas abaixo. Condições de análise  Colunas: 4,6 x 150 mm, 5 μm, ODS ou colunas semelhantes  Fase móvel: solução aquosa perclorada (ajustada para pH 2,0 com hidróxido de sódio): acetonitrila = 5: 2  Detector: espectrofotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda: 225 nm)  Temperatura: Aproximadamente 40ºC  Taxa de fluxo: 1,0 mL / min  Volume de enchimento: 400 μL

[0161] Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 6 e na FIG. 1, em que os números entre parênteses representam os desvios. FIG. 1 é um gráfico que mostra a mudança na taxa de dissolução com o tempo para cada comprimido, dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 1 a 3 e os Exemplos de comparação 1 e 2.

[0162] Quanto menor a taxa de dissolução, melhor será a resistência ao ácido. É preferível que a taxa de dissolução após 2 horas seja de 20% ou menos. Um número maior entre parênteses representa menos uniformidade entre os produtos. TABELA 6 Taxa de dissolução ao longo do tempo (desvio) 0 30 minutos 60 minutos 120 minutos Exemplo1 - 1,9% (0,1) 5,2% (0,5) 12,4% (1,2) Exemplo 2 - 1,1% (0,4) 3,0% (0,3) 6,3% (0,6) Exemplo 3 - 1,2% (0,4) 2,6% (0,3) 5,8% (0,6)

40 / 56 Exemplo Comparativo 1 - 3,5% (0,3) 8,3% (0,5) 21,4% (1,2) Exemplo Comparativo 2 - 1,3% (0,2) 3,2% (0,3) 6,8% (0,6)

[0171] Com referência à Tabela 6 e FIG. 1, os comprimidos dos Exemplos 1 a 3 mostraram uma taxa de dissolução de 20% ou menos após 2 horas, indicando boa resistência aos ácidos.

[0172] Em contraste, a tabela do Exemplo de Comparação 1 exibiu uma alta taxa de dissolução inicial de 3,5% em 30 minutos. O comprimido do Exemplo Comparativo 1 tem um teor de plastificante inferior ao dos Exemplos 1 a 3 e do Exemplo Comparativo 2. Além disso, a taxa de dissolução após 120 minutos foi de 21,4%, indicando baixa resistência aos ácidos.

[0173] No caso do Exemplo Comparativo 2, a taxa de dissolução foi tão baixa quanto 6,8% devido ao teor relativamente alto do plastificante, mas foi maior do que a do Exemplo 3 no qual menos plastificante foi usado. A partir desses resultados, confirma-se que o plastificante tem efeito sobre a resistência ao ácido do comprimido, e quanto maior o conteúdo, maior a resistência ao ácido. No entanto, quando o conteúdo está além de uma certa porcentagem, há um limite para a melhoria da resistência ao ácido. Teste de Impureza e Resultado

[0174] A fim de avaliar a estabilidade da tansulosina de acordo com uma mudança no teor de um plastificante, 10 comprimidos preparados em cada um dos exemplos e exemplos comparativos foram coletados e, em seguida, expostos a condições de estresse (por exemplo, 60 ° C) para 1 semana ou 2 semanas e, então, colocados em um frasco de 50 mL. Em seguida, foram adicionados 20 mL de metanol e a extração ultrassônica foi realizada por 10 minutos. Após resfriamento, as marcas dos frascos foram alinhadas com uma fase móvel, e as soluções dos frascos foram filtradas com filtros de membrana com malhas de 0,45 µm ou menores. Os filtrados foram tomados como amostras e as amostras foram submetidas a cromatografia líquida de

41 / 56 alta eficiência (HPLC) nas condições descritas abaixo. Os resultados obtidos são apresentados nas FIGS. 2 e 3. Condições de análise  Colunas: 4,6 x 150 mm, 5 μm, ODS ou colunas semelhantes  Fase móvel: solução aquosa perclorada (ajustada para pH 2,0 com hidróxido de sódio): acetonitrila = 7: 3  Detector: espectrofotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda: 225 nm)  Temperatura: Aproximadamente 40ºC  Taxa de fluxo: 1,0 mL / min  Volume de enchimento: 50 μL

[0175] FIG. 2 é um gráfico que mostra as mudanças no conteúdo total de impurezas em cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1, medidos em um estágio inicial, após passar por condições de estresse de uma semana e após passar por condições de estresse de duas semanas.

[0176] Com referência à FIG. 2, foi confirmado que os comprimidos dos Exemplos 1 a 3 geraram quantidades insignificantes de impurezas, mesmo sob condições de estresse de 2 semanas. Isso significa que a decomposição significativa do cloridrato de tansulosina presente nos grânulos do núcleo não ocorre em condições de estresse de 2 semanas. Em contraste, foi confirmado que no caso do comprimido do Exemplo Comparativo 2, a quantidade total de impurezas aumentou significativamente sob condições de estresse.

[0177] Em relação às impurezas, observou-se uma alteração no conteúdo de uma impureza A.

[0178] FIG. 3 é um gráfico que mostra as mudanças no conteúdo de uma impureza A para cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1, medidos em um estágio inicial, após passar por condições de estresse de uma semana, e após passar por

42 / 56 condições de estresse de duas semanas. Uma substância cujo tempo de retenção relativo (RRT) em relação a um tempo de retenção de um ingrediente principal é 0,354, é referida como a impureza A. Neste caso, a impureza A significa produtos de decomposição do cloridrato de tansulosina, e quanto maior o valor, mais severamente ocorre a decomposição do cloridrato de tansulosina.

[0179] Com referência à FIG. 3, no caso do comprimido do Exemplo Comparativo 2, o teor de impureza A aumenta significativamente sob condições de estresse. Isto é, no caso do comprimido do Exemplo Comparativo 2 em que o plastificante foi excessivamente usado, é confirmado a partir dos resultados da FIG. 3 que ocorre a decomposição do cloridrato de tansulosina de forma que a estabilidade do cloridrato de tansulosina é deteriorada.

[0180] Esses resultados mostram que o uso de um plastificante melhora a resistência ao ácido, mas quando usado além de uma certa faixa, a estabilidade do cloridrato de tansulosina é afetada adversamente. Portanto, é desejável limitar a concentração do plastificante em um comprimido.

[0181] Exemplo Experimental 2: Comparação de Propriedades Físicas entre Comprimidos no Conteúdo de Tampão na Pós-mistura

[0182] A pós-mistura do comprimido é misturada com os grânulos com revestimento entérico de modo que a porção pós-mistura seja formada através do processo de prensagem. Durante o processo de formação de comprimidos, ocorre dano à camada de revestimento entérico, resultando em uma diminuição na resistência aos ácidos e danos ao comprimido. Ou seja, a degradação da qualidade ocorre durante o processo de prensagem. Consequentemente, a densidade da porção pós-mistura é ajustada de modo que o conteúdo do tampão na porção pós-mistura fique dentro de uma faixa predeterminada. Neste caso, é possível melhorar a qualidade dos comprimidos e aumentar a resistência aos ácidos dos comprimidos. Neste exemplo experimental, cada comprimido foi fabricado variando o conteúdo

43 / 56 do plastificante na porção pós-mistura, e foram comparadas as propriedades físicas dos comprimidos preparados. Como tampão, foi utilizada sílica coloidal (AEROSIL®). (1) Preparação do comprimido

[0183] Os comprimidos foram preparados de acordo com as composições mostradas na Tabela 7. Como grânulos centrais foram usados os grânulos centrais de liberação sustentada preparados de acordo com o Exemplo de Preparação 1.

[0184] Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D foram usados como um material de revestimento entérico e citrato de trietila foi usado como plastificante. Dissolveram-se Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D em água purificada num misturador, adicionou-se talco e citrato de trietila para preparar uma solução de revestimento entérico.

[0185] Os grânulos centrais de liberação sustentada preparadas no Exemplo de Preparação 1 foram coletadas e colocadas em um sistema de leito fluidizado, e o revestimento foi realizado pulverizando a partir do fundo a solução de revestimento preparada. Depois de terminada a pulverização da solução de revestimento, obtiveram-se microesferas (i.e., grânulos centrais de libertação sustentada com revestimento entérico) que são os grânulos centrais de libertação sustentada na superfície da qual é formada uma camada de revestimento entérico.

[0186] Os comprimidos foram preparados adicionando uma pós-mistura incluindo F-Melt Tipo C, AEROSIL® e um lubrificante às microesferas, e prensando o resultante. Nos Exemplos 4 a 6, o conteúdo de AEROSIL® usado como tampão foi de 0,5% em peso, 1,5% em peso e 2,5% em peso, respectivamente. Nos Exemplos Comparativos 4 a 6, os conteúdos foram ajustados para 0,25% em peso, 3,5% em peso e 4,5% em peso, respectivamente.

44 / 56 TABELA 7 Composição Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo Comparativo Comparativo Comparativo 4 5 6 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Grânulos de liberação 25,75 25,75 25,75 25,75 25,75 25,75 25,75 sustentada (mg) Eudragit 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 L3 Eudragit 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 3,40 Solução NE30D de revestim Citrato de 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 ento trietila entérico Talco 1,35 1,35 1,35 1,35 1,35 1,35 1,35 Água (22,64) (22,64) (22,64) (22,64) (22,64) (22,64) (22,64) purificada Total (mg) de grânulos de núcleo de 36,40 36,40 36,40 36,40 36,40 36,40 36,40 liberação sustentada revestidos F-Melt 160,6 158,6 156,6 161,6 161,1 154,6 152,6 Pós- Type C mistura Aerosil 1,00 3,00 5,00 - 0,50 7,00 9,00 Lubrican S-Mg 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 te Total Geral (mg) 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00 (2) Análise de propriedades físicas

[0187] A densidade, friabilidade, uniformidade de conteúdo e dissolução foram testados para os comprimidos preparados com as composições dos exemplos e os exemplos comparativos usando o mesmo método de teste usado no Exemplo Experimental 1, e os resultados são mostrados na Tabela 8.

[0188] Com referência à Tabela 8, a densidade da porção pós-mistura varia dentro de uma faixa de 0,32 a 0,55 mg/mL, que é devido à diferença no conteúdo do tampão (isto é, AEROSIL®) incluído na porção da pós- mistura.

45 / 56 Medição de densidade aparente e resultados TABELA 8 Densidade Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo Comparativo Comparativo Comparativo aparente 4 5 6 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 (mg/mL) Grânulos de liberação sustentada com 0,72 0,72 0,72 0,72 0,72 0,72 0,72 revestimento entérico A Pós-mistura B 0,51 0,46 0,42 0,55 0,53 0,37 0,32 Razão de 1:0,71 1:0,64 1:0,58 1:0,76 1:0,74 1:0,51 1:0,44 densidade (A:B)

[0189] Especificamente, o Exemplo Comparativo 3 foi um comprimido sem um tampão, e a densidade da porção pós-mistura foi de 0,55 mg/mL. Quando o tampão foi incluído como nos Exemplos 4 e 6 e Exemplos Comparativos 4 e 6, conforme o conteúdo do tampão foi aumentado, a densidade foi gradualmente diminuída.

[0190] Nos comprimidos dos Exemplos 4 a 6, as densidades das porções pós-mistura foram 0,51 mg/mL, 0,46 mg/mL e 0,42 mg/mL, respectivamente, satisfazendo a faixa de 0,40 a 0,52 mg/mL sugerida pela presente invenção. No entanto, nos comprimidos dos Exemplos Comparativos 5 e 6 incluíram 3,5% em peso ou mais do tampão, as densidades das porções pós-mistura foram 0,37 mg/mL e 0,32 mg/mL, respectivamente, mostrando valores inferiores a 0,4 mg/mL. A partir desses resultados, verifica-se que o conteúdo do tampão afeta diretamente a densidade da porção pós-mistura. Esta faixa de densidade está diretamente relacionada à friabilidade, uniformidade de conteúdo e resistência a ácidos apresentados a seguir, e melhora as propriedades físicas. Teste de friabilidade e resultado do teste

[0191] Para os Exemplos 4 a 6 e Exemplos Comparativos 3 a 6, o padrão de friabilidade do comprimido no Exemplo Experimental 1 foi de 0,5% ou menos. Com referência à Tabela 9, os comprimidos dos Exemplos 4 a 6 e

46 / 56 Exemplos Comparativos 3 e 4 satisfazem a faixa especificada, mas os comprimidos dos Exemplos Comparativos 5 e 6 não satisfazem a faixa. Assim, os comprimidos dos Exemplos Comparativos 5 e 6 foram significativamente danificados. TABELA 9 Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo Comparativo Comparativo Comparativo 4 5 6 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Friabilidade 0,06 0,21 0,39 0,01 0,03 0,93 1,49 (%) Padrão 0.5% or less

[0192] Esses resultados, conforme mostrado na Tabela 8, indicam que o conteúdo do buffer está diretamente relacionado à friabilidade. O comprimido do Exemplo de Comparação 3 mostrou a friabilidade mais baixa porque não continha o tampão. Além disso, à medida que o conteúdo do tampão é aumentado como no Exemplo 4, 5, 6 e Exemplo de Comparação 4, a friabilidade foi aumentada. No entanto, os comprimidos dos Exemplos Comparativos 5 e 6, nos quais o tampão foi usado excessivamente (isto é, o conteúdo é superior a 3,5% em peso), exibiram uma perda significativa. Por exemplo, a maior perda foi três vezes maior do que um nível padrão de 0,5%. A partir desses resultados, percebe-se que o conteúdo do tampão precisa ser controlado. Teste de uniformidade de conteúdo e resultado do teste TABELA 10 Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo Comparativo Comparativo Comparativo 4 5 6 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Valor de 4,5 6,7 9,2 4,1 3,9 15,4 21,2 determinação Padrão 15 ou menos

[0193] A uniformidade de conteúdo foi definida pela US Pharmacopoeia como 15 ou menos. Foi confirmado que os comprimidos dos Exemplos 4 a 6 e Exemplos Comparativos 3 e 4 estavam todos em um nível apropriado e

47 / 56 tinham uma uniformidade de conteúdo muito excelente entre as unidades de dosagem.

[0194] Em contraste, os comprimidos dos Exemplos Comparativos 5 e 6 exibiram os níveis de uniformidade desviados do nível padrão de modo que os comprimidos foram considerados inadequados. Esses resultados estão diretamente relacionados ao conteúdo do tampão. Como a uniformidade do conteúdo tende a diminuir à medida que o conteúdo do tampão aumenta, verifica-se que é necessário controlar o conteúdo do tampão. Teste de dissolução (teste de resistência a ácido) e resultados

[0195] Quando o conteúdo do tampão era excessivo, conforme mostrado nas Tabelas 8, 9 e 10, a densidade, a friabilidade e a uniformidade do conteúdo diminuíram. No caso dos Exemplos Comparativos 3 e 4, boas propriedades físicas foram exibidas quando o tampão não foi incluído ou continha pouco, mas a resistência aos ácidos dos comprimidos diminuiu. No presente exemplo experimental, as resistências aos ácidos dos comprimidos foram comparadas com o comprimido do Exemplo Comparativo 3, no qual nenhum tampão está contido, o comprimido do Exemplo Comparativo 4 que contém pouco tampão e os comprimidos dos Exemplos 4 a 6. A partir dos resultados, estimou-se o limite inferior de uma faixa ótima de concentração para o tampão.

[0196] FIG. 4 é um gráfico que mostra as mudanças na taxa de dissolução com o tempo para cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 4 a 6 e os Exemplos Comparativos 3 e 4.

[0197] Quanto mais baixa for a taxa de dissolução, melhor será a resistência ao ácido. É preferível que a taxa de dissolução após 2 horas seja de 20% ou menos. Um número maior entre parênteses representa menos uniformidade entre os produtos.

[0198] Com referência à Tabela 11 e FIG. 4, observa-se que os comprimidos dos Exemplos 4 a 6 mostram uma taxa de dissolução de 20% ou menos após 2 horas, indicando excelente resistência aos ácidos.

48 / 56 TABELA 11 Taxa de dissolução ao longo do tempo (desvio) 0 30 minutos 60 minutos 120 minutos Exemplo 4 - 2,4% (0,1) 5,1% (0,6) 9,6% (0,5) Exemplo 5 - 2,1% (0,3) 3,9% (0,4) 7,1% (0,2) Exemplo 6 - 1,8% (0,5) 3,2% (0,9) 6,2% (0,8) Exemplo Comparativo - 12,0% (0,8) 20,6% (1,0) 27,8% (2,1) Exemplo Comparativo - 8,8% (0,4) 15,4% (0,8) 22,1% (3,3)

[0199] Em contraste, no caso do comprimido do Exemplo Comparativo 3 sem tampão, a taxa de dissolução inicial era muito alta (12%) e, após 120 minutos, a taxa de dissolução também era muito alta (27,8%). Ou seja, a resistência ao ácido do comprimido era baixa e o desvio era de 2,1, o que indica uma uniformidade de dosagem unitária pobre entre os produtos. Além disso, como no Exemplo Comparativo 4, quando o tampão é incluído em uma pequena quantidade (ou seja, 0,25% em peso), a taxa de dissolução inicial e a taxa de dissolução após 120 minutos foram ligeiramente reduzidas, mas esses números não satisfazem o nível padrão.

[0200] A partir desses resultados, é confirmado que um tampão tem um efeito na resistência aos ácidos dos comprimidos. Quanto maior for o conteúdo, maior será a resistência ao ácido. No entanto, quando o conteúdo de um tampão está além de uma certa porcentagem, há um limite para a melhoria da resistência ao ácido.

[0201] Exemplo Experimental 3: Comparação de Propriedades Físicas entre Comprimidos no Tipo de Desintegrante na Pós-mistura

[0202] A porção pós-mistura de cada comprimido inclui uma quantidade predeterminada de tampão para melhorar a resistência ao ácido. A porção

49 / 56 pós-mistura inclui como equilíbrio um desintegrante, como no caso de um tampão. Neste caso, o tipo de desintegrante afeta a resistência ao ácido do comprimido, bem como a densidade, friabilidade e uniformidade de conteúdo da porção pós-mistura. Neste exemplo experimental, cada comprimido foi fabricado variando o tipo de desintegrante e as propriedades físicas dos comprimidos preparados foram comparadas. Como desintegrante, foram usados F-Melt Tipo C, Manitol, Amido pré-gelatinizado e lactose. (1) Preparação do comprimido

[0203] Os comprimidos foram preparados de acordo com as composições mostradas na Tabela 12. Como grânulos centrais foram usados os grânulos centrais de liberação sustentada preparados de acordo com o Exemplo de Preparação 1.

[0204] Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D foram usados como um material de revestimento entérico, e citrato de trietila foi usado como um plastificante. Dissolveram-se Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D em água purificada num misturador, adicionou-se talco e citrato de trietila para preparar uma solução de revestimento entérico.

[0205] Os grânulos centrais de liberação sustentada preparadas no Exemplo de Preparação 1 foram coletados e colocados em um sistema de leito fluidizado, e o revestimento foi realizado pulverizando a partir do fundo a solução de revestimento preparada. Após o término da pulverização da solução de revestimento, foram obtidas microesferas de liberação sustentada, que são grânulos de núcleo na superfície do qual é formada uma camada de revestimento entérico.

[0206] Os comprimidos foram preparados adicionando uma pós-mistura incluindo F-Melt Tipo C, AEROSIL® e um lubrificante às microesferas e comprimindo o resultante. (2) Análise de propriedades físicas

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[0207] A densidade, friabilidade, uniformidade de conteúdo e dissolução foram medidas usando os comprimidos de acordo com os exemplos, e os resultados são mostrados. Cada teste foi conduzido da mesma maneira descrita no Exemplo Experimental 1. TABELA 12 Medida da Densidade Aparente e Resultados TABELA 13 Densidade aparente Example Example Example Example (mg/mL) 7 8 9 10 Grãnulo central de liberação sustentada 0,72 0,72 0,72 0,72 com revestimento entérico (A) Pós-mistura (B) 0,44 0,41 0,50 0,51 Razão de densidade (A:B) 1:0,61 1:0,57 1:0,69 1:0,71

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[0208] Com referência à Tabela 13 acima, as densidades das porções pós-mistura dos comprimidos estavam em uma faixa de 0,40 a 0,52 mg/mL, satisfazendo assim uma faixa de densidade apropriada necessária para comprimidos. Teste de friabilidade e resultado do teste TABELA 14 Exemplo Example Example Example 7 8 9 10 Friabilidade (%) 0,29 0,31 0,30 0,30 Padrão 0.5% ou menos

[0209] O nível de referência de friabilidade dos comprimidos foi definido como 0,5% ou menos. Com referência à Tabela 14, de acordo com os Exemplos 7 a 10 comprimidos os satisfazem o nível de referência. Teste de uniformidade de conteúdo e resultado do teste TABELA 15 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 7 8 9 10 Valor de determinação 6,9 7,1 7,3 7,0 Padrão 15 ou menos

[0210] A uniformidade do conteúdo foi de 15 ou menos, satisfazendo assim o nível padrão prescrito na Farmacopeia dos EUA. É confirmado que todos os comprimidos dos Exemplos 7 a 10 têm uma uniformidade de conteúdo muito excelente entre as unidades de dosagem. Teste de dissolução (teste de resistência a ácido) e resultados

[0211] O desintegrante pertence à porção pós-mistura. Assim, foi realizado um teste para determinar se o tipo de desintegrante afeta a resistência aos ácidos. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 16 e FIG. 5

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[0212] FIG. 5 é um gráfico que mostra as mudanças na taxa de dissolução com o tempo para cada um dos comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 7 a 10.

[0213] Quanto menor a taxa de dissolução, melhor será a resistência ao ácido. É preferível que a taxa de dissolução após 2 horas seja de 20% ou menos. Um número mais alto entre parênteses representa menos uniformidade entre as unidades de dosagem. TABELA 16 Taxa de dissolução ao longo do tempo (desvio) 0 30 minutos 60 minutos 120 minutos Exemplo 7 - 1,9% (0,1) 3,5% (0,5) 6,8% (0,8) Exemplo 8 - 2,1% (0,7) 3,8% (1,2) 6,5% (0,9) Exemplo 9 - 4,2% (0,3) 7,7% (0,6) 13,6% (1,8) Exemplo 10 - 4,8% (0,5) 8,5% (1,1) 15,5% (2,4)

[0214] Com referência à Tabela 16 e FIG. 5, quando F-Melt Tipo C e manitol foram usados como um desintegrante, as taxas de dissolução de 10% ou menos após 120 minutos, indica boa resistência aos ácidos. Além disso, o desvio foi de 1,0 ou menos, indicando boa uniformidade entre as unidades de dosagem. Além disso, no caso do uso de amido pré- gelatinizado e lactose, a taxa de dissolução foi de 20% ou menos, o que exibe excelente resistência aos ácidos. Portanto, amido pré-gelatinizado e lactose podem ser adequadamente usados como desintegrantes.

[0215] A partir desses resultados, vê-se que é possível controlar facilmente a resistência ao ácido selecionando adequadamente o tipo de desintegrante.

[0216] Exemplo Experimental 4: Comparação de Propriedades Físicas entre Comprimidos no Conteúdo de Lubrificante (1) Preparação do comprimido

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[0217] Os comprimidos foram preparados de acordo com a composição mostrada na Tabela 17. Como grânulos centrais foram usados os grânulos centrais de liberação sustentada preparados de acordo com o Exemplo de Preparação 1.

[0218] Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D foram usados como um material de revestimento entérico e citrato de trietila foi usado como plastificante. Dissolveram-se Eudragit L30-D55 e Eudragit NE30D em água purificada num misturador, adicionou-se talco e citrato de trietila para preparar uma solução de revestimento entérico.

[0219] Os grânulos centrais de liberação sustentada preparadas no Exemplo de Preparação 1 foram coletados e colocados em um sistema de leito fluidizado, e o revestimento foi realizado pulverizando a solução de revestimento preparada a partir do fundo. Depois de terminada a pulverização da solução de revestimento, foram obtidas microesferas de liberação sustentada que são grânulos de núcleo na superfície do qual é formada uma camada de revestimento entérico.

[0220] Os comprimidos foram preparados adicionando uma pós-mistura incluindo desintegrante, AEROSIL® e lubrificante às microesferas e comprimindo o resultante. Os comprimidos foram fabricados variando o tipo de desintegrante e o conteúdo de lubrificante, conforme mostrado na Tabela

17. TABELA 17 Exemplo Composição Exemplo Exemplo Comparativo 7 11 7 Grânulos centrais de liberação sustentada (mg) 25,75 25,75 25,75 Eudragit L3 3,40 3,40 3,40 Eudragit NE30D 3,40 3,40 3,40 Solução de revestimento Acetato de trietila 2,50 2,50 2,50 entérico Talco 1,35 1,35 1,35 Água purificada (22,64) (22,64) (22,64)

54 / 56 Total (mg) de grânulos de liberação sustentada 36,40 36,40 36,40 com revestimento F-Melt Type C 157,6 155,6 159,6 Pós-mistura Aerosil 4,00 4,00 4,00 Lubricante S-Mg 2,00 4,00 - Total Geral (mg) 200,00 200,00 200,00 (2) Análise de propriedades físicas

[0221] Usando os comprimidos dos exemplos e exemplos de comparação, foi realizado um teste para determinar uma taxa de dissolução e determinar se ocorreu ou não aderência. Os resultados foram fornecidos. Verificação de resultados de aderência

[0222] Foram preparados 100 comprimidos de acordo com cada um dos exemplos e exemplo comparativo. O número de comprimidos que exibiram aderência foi contado e mostrado na Tabela 18. TABELA 18 Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo 7 11 7 Aderência 0 0 13

[0223] Com referência à Tabela 18, os comprimidos nos Exemplos 7 e 11 em que S-Mg foi usado como um lubrificante não sofreram aderência durante a formação de comprimidos, e 13 de 100 comprimidos sem S-Mg exibiram aderência. Estes resultados mostram que é preferível usar um lubrificante como o S-Mg durante a formação de comprimidos para diminuir a taxa de defeito do produto. Teste de dissolução (pH 6,8) e resultados

[0224] Os testes de dissolução foram realizados nas condições descritas abaixo. Condições de teste de dissolução

55 / 56 1) Método de dissolução: Método de teste de dissolução 2 da Farmacopeia dos EUA (USP) (método de remo) 2) Solução de dissolução: Fluido gástrico artificial 500 mL (pH 6,8) 3) Volume de solução de dissolução: 500 mL 4) Temperatura do instrumento de dissolução: 37ºC ± 0,5ºC 5) Velocidade do remo: 75 rpm 6) Número de grupos de teste: 6 7) Método de coleta e análise de amostra

[0225] Em 30 minutos e 60 minutos após o início do teste, 10 mL de cada solução de teste de dissolução foram coletados, filtrados e submetidos a cromatografia líquida de alta eficiência (método HPLC) sob as condições de análise descritas abaixo. Condições de análise  Colunas: 4,6 x 150 mm, 5 μm, ODS ou colunas semelhantes  Fase móvel: solução aquosa perclorada (ajustada para pH 2,0 com hidróxido de sódio): acetonitrila = 5: 2  Detector: espectrofotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda: 225 nm)  Temperatura: Aproximadamente 40ºC  Taxa de fluxo: 1,0 mL / min  Volume de enchimento: 400 μL

[0226] Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 19, onde os números entre parênteses representam os desvios. TABELA 19 Taxa de dissolução ao longo do tempo (desvio) 0 30 minutos 60 minutos Padrão - 20% to 50% 35% to 65% Exemplo 7 - 32,9% (2,8) 47,2% (3,2) Exemplo 11 - 25,2% (2,2) 42,3% (2,6) Exemplo Comparativo 7 - 39,1% (2,7) 52,2% (3,1)

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[0227] Com referência à Tabela 19, é confirmado que os comprimidos dos Exemplos 7, 11 e 7 nos quais o teor de S-Mg está em uma faixa de 0,0% a 2,0% em peso satisfaz as taxas de dissolução padrão em 30 minutos e 60 minutos sob pH 6,7.

[0228] A partir dos resultados, é desejável que o teor de S-Mg como lubrificante seja inferior a 3% em peso para satisfazer a taxa de dissolução padrão. Com referência às Tabelas 18 a 19, é confirmado que a faixa de conteúdo adequada de S-Mg, que não interfere com a formação de comprimidos e exibe boa taxa de dissolução em pH 6,8 - é inferior a 3% em peso, de preferência 0,5% a 2,5 % em peso e mais preferencialmente 1,0% a 2,0% em peso.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uma composição farmacêutica contendo cloridrato de tansulosina caracterizada por compreender: cloridrato de tansulosina como ingrediente ativo; um polímero entérico; e um plastificante, em que o plastificante está incluído em um teor de 0,10% a 3,5% em peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o plastificante ser pelo menos uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em polietilenoglicol, polipropilenoglicol, ácido poliglicólico, poli (adipato de butileno), glicerina, sebacato de tributila, triacetina e citrato de trietila.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero entérico ser pelo menos um ou mais polímeros acrílicos resistentes a ácido selecionados do grupo que consiste em um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metila e um copolímero de ácido metacrílico- acrilato de etila.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica ter uma taxa de dissolução de 20% ou inferior após 2 horas, quando a taxa de dissolução é medida com 500 mL de uma solução tampão de pH 1,2 a uma velocidade de rotação de 75 rpm de acordo com o método de teste de dissolução USP 2 (método de remo).

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda: um agente de liberação sustentada.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o agente de liberação sustentada ser pelo menos um ou mais selecionados do grupo que consiste em acetato de polivinila, uma mistura incluindo acetato de polivinila, etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda: um desintegrante, um tampão ou ambos.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o tampão ser dióxido de silício coloidal e compreender um teor de 0,50% a 3,0% em peso com base na quantidade total da composição farmacêutica.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda: um lubrificante.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o lubrificante ser estearato de magnésio e ter um teor de menos de 3% em peso com base na quantidade total da composição farmacêutica.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição ser formulada em comprimidos, revestindo grânulos centrais de liberação sustentada, incluindo cloridrato de tansulosina e um agente de liberação sustentada, com uma solução de revestimento entérico incluindo um polímero entérico e um plastificante, após a mistura do revestimento esferas de grânulos centrais com uma pós- mistura incluindo um desintegrante e um tampão, e formação de comprimidos da mistura obtida.

12. Um método de preparação de uma composição farmacêutica contendo cloridrato de tansulosina caracterizado por compreender as seguintes etapas:  preparar grânulos centrais compreendendo cloridrato de tansulosina;  preparar grânulos de liberação sustentada revestindo o grânulo de núcleo com uma solução de revestimento de liberação sustentada incluindo um agente de liberação sustentada;  preparar grânulos centrais de liberação sustentada com revestimento entérico tendo uma camada de revestimento entérico revestindo os grânulos centrais de liberação sustentada com uma solução de revestimento entérico incluindo um polímero entérico e um plastificante;  preparar uma pós-mistura incluindo um desintegrante e um tampão;  depois de misturar os grânulos de núcleo de liberação sustentada com revestimento entérico, a pós-mistura e um lubrificante, formar comprimidos da mistura obtida.

13. Um método de preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a preparação dos grânulos de liberação sustentada compreender a preparação de grânulos de núcleo incluindo cloridrato de tansulosina, um aglutinante e um diluente e, em seguida, revestir os grânulos de núcleo com uma solução de revestimento de liberação sustentada incluindo um agente de liberação sustentada.

14. Um método de preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o plastificante ser pelo menos uma ou mais substâncias selecionadas do grupo que consiste em polietilenoglicol, polipropilenoglicol, ácido poliglicólico, poli (adipato de butileno), glicerina, sebacato de tributila, triacetina e citrato de trietila.

15. Um método de preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a pós-mistura tem uma densidade aparente de 0,40 mg/mL a 0,52 mg/mL.

16. Um método de preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a composição farmacêutica ser formulada em comprimidos.