KR20180042853A - 액체 복용 형태로의 다층 약제학적 활성 화합물-방출 미세입자 - Google Patents

액체 복용 형태로의 다층 약제학적 활성 화합물-방출 미세입자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 화합물을 포함하는 조절-방출 다층 미세입자에 관한 것이고, 상기 미세입자는 액체 약제학적 조성물의 형태로 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 것으로 의도된다. 본 발명은 또한 이를 포함하는 액체 약제학적 조성물, 상기 액체 약제학적 조성물의 제조를 위한 키트, 상기 액체 조성물의 형태로 재구성되는 것으로 의도되는 약제학적 고형 조성물 및 상기 액체 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

액체 복용 형태로의 다층 약제학적 활성 화합물-방출 미세입자
본 발명은 약제학적 활성 화합물 조절-방출 조성물(controlled-release composition)의 기술 분야에 관한 것이다. 특히, 이는 액체 약제학적 조성물로의 다층 약제학적 활성 화합물-방출 미세입자에 관한 것이다.
약제학적 활성 화합물의 경구 투여는 투여의 용이성을 개선하고, 환자 순응성 및 비용-효율성 모두를 증가시키는 것을 포함하여 환자의 삶의 질을 개선한다. 광범위한 상이한 약제학적 조성물을 설계하는 것의 유연성은 경구 투여를 광범위한 활성 성분을 제형화하는데 더욱 매력적이게 한다.
수많은 약제학적 활성 화합물은, 장 (장의 근위 영역 또는 원위 영역)에서 약제학적 조성물로부터 방출되는 경우에 최대 약리적 효과를 달성하거나 또는 원치 않는 부작용을 제한할 수 있다.
특히, 수많은 약제학적 활성 '불안정(fragile)' 화합물은 위의 산성 환경에서 안정성이 결핍된다. 이들은 산-분해성 화합물로 지칭된다. 산-분해성 화합물의 예는 항생제 (예컨대 에리트로마이신) 또는 양성자 펌프 억제제 (PPI) 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸, 텐나토프라졸, 에소메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등이다. (경구 투여에 의해 또는 위에서의 직접 주입 또는 주사에 의해) 위의 산성 환경에서 전달되는 산-분해성 화합물은 이들이 체순환에서 흡수될 수 있는 장 영역에 도달되기 이전에 분해에 민감성이다.
다른 경구-전달된 약제학적 활성 화합물은 위 점막의 자극을 유발할 수 있고, 따라서, 바람직하게는 이들이 체순환으로 흡수될 수 있는 장에서의 방출 (예를 들면, 장 및 결장 방출)까지 위 환경으로부터 보호되어야 한다. 이는 약제학적 활성 화합물 예컨대 비-스테로이드 염증성 약제학적 활성 화합물 (예를 들면, 디클로페낙, 아세클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 셀레콕십, 에토리콕십, 나부메톤, 나프록센 또는 아스피린)에 관한 경우이다.
다른 경구로-전달된 약제학적 활성 화합물은 특이적으로 위 이외의 다른 위장관의 부분 예컨대 결장 또는 장을 표적화할 것이 요구된다. 이것은 (결장) 암 치료를 위한 화학 치료제 (예를 들면, 불소화된 피리미딘 예컨대 헥시카바모일-5-플루오로우라실 (카모푸르), 우라실/테가푸르, 우라실/테가푸르/류코보린, 카페시타빈 등) 또는 장 질환 예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병의 치료를 위한 화학 치료제 예컨대 항-염증성 약물 (예를 들면, 메살라진, 설파살라진) 또는 경구 코르티코스테로이드 (예를 들면, 부데소니드, 베클로메타손디프로피오네이트)에 관한 경우이다.
마지막으로 다른 경구로-전달된 약제학적 활성 화합물은 지속-방출 약제학적 조성물, 예컨대 항생제 (예를 들면, 아목시실린, 세파드록실, 세파졸린, 세푸록심, 세포탁심, 메로페넴, 아즈트레오남, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 독시사이클린, 미노사이클린, 클린다마이신, 린코마이신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 설파메타졸 & 트리메트로프림, 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨, 겐타마이신), 혈압강하제 (예를 들면, 니페디핀, 암로디핀, 바르니디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 디솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 딜티아젬), 항부정맥제 (예를 들면, 플레카이니드, 아미오다론, 시벤졸린, 디소피라마이드, 소탈롤), 베타-차단제 (예를 들면, 메토프롤롤, 아테놀롤, 바이소프롤롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 레비볼롤, 프로프라놀롤), 이뇨제(예를 들면, 푸로세마이드, 토라세마이드, 스피로노락톤), 항-염증성 약물 (예를 들면, 이부프로펜, 디클로페낙), 진통제 (예를 들면, 트라마돌, 옥시코돈, 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀) 또는 알파-1 차단제 (예를 들면, 알푸조니, 탐설로신, 실로도신, 테라조신)을 사용함으로써 개선되거나 또는 연장된 치료 효능을 가진다.
따라서, 위 환경으로부터 약제학적 활성 화합물을 보호하기 위한, 특이-부위 방출을 표적화하기 위한, 또는 이의 작용을 연장하기 위한 필요성과 조합되는 경우 투여를 사용하는 장점은 현재 경구용 약제학적 조성물이 조절-방출 특성 (예를 들면, 지연 방출, 연장된 방출, 지속 방출 등)을 가지는 것을 설명한다.
그러나, 약제학적 활성 화합물에 대한 경우에서와 같이, 경구로 투여된 약제학적 조성물은 또한 위-장관을 통한 이의 전이 과정 동안 광범위한 고도로 가변적인 조건에 노출된다. 음식 소화 및 식사의 유형 - 칼로리 함량, 용적, 점도, 물리적 상태-는 위 생리학 및 이에 따른 약제학적 조성물로부터의 약제학적 활성 화합물의 방출에 영향을 미친다. 사실상, 위 pH는 단식 상태에서 대략 pH 1-3 및 섭식 상태에서 pH 3-7의 범위의 내에서 변동되고, 반면 장 pH는 6 내지 8의 범위이다.
경구용 약제학적 조성물은 액형 약제학적 조성물 (액체, 용액, 페이스트, 겔 중의 고형물의 현탁액, 에멀젼, 분산물) 또는 고형 약제학적 조성물 (예를 들면, 정제, 미세입자 (또한 소위 펠렛), 캡슐, 분말)일 수 있다.
고형 경구용 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 약제학적 조성물에 비해 바람직하고, 이는 이들이 저장 과정에서 혼입된 약제학적 활성 화합물의 증가된 안정성에 도달될 수 있기 때문이다. 사실상, 액체 약제학적 조성물 중의 물 또는 다른 용매의 존재, 및 심지어 고형 복용 형태로의 상당한 양의 잔류 수분의 존재는 약제학적 활성 화합물의 생물학적 오염 및 물리-화학적 분해 모두를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 고형 경구용 약제학적 조성물은 단일 단위 약제학적 조성물 예컨대 정제, 캡슐 또는 분말 및 다중-단위 약제학적 조성물 예컨대 미세입자 (펠렛)을 포함한다. 단일 단위 및 다중-단위 약제학적 조성물 모두는 위장관에서 겪는 생리적 문제점, 예컨대 pH 또는 효소 및 미생물학적 활성의 변형을 우회하도록 코팅될 수 있다. 이의 투여 이전에 개방되거나 또는 분산될 수 있는 캡슐 또는 정제에 포함된 다중-유닛 조절-방출 약제학적 조성물 (즉 지연- 또는 연장- 또는 지속-방출)(예를 들면, MUPS®)은 조절-방출 약제학적 조성물의 개발을 위해 특히 편리하고, 이는 이들이 약제학적 활성 화합물의 흡수선량의 개인간의 변동성, 저용량 투여 가능성을 감소시키고, 더 많이 재현가능한 위 체류 시간을 가지게 하고, 위장관을 통해 더 나은 분산을 나타낼 수 있기 때문이다.
다중-단위 약제학적 조성물은 산-분해성 약제학적 활성 화합물 예컨대, 예를 들면, PPI의 제어된-전달 시스템의 제조를 위해 특히 편리하다. 산-분해성 약제학적 활성 화합물의 보호 및 장 영역에서의 그것의 방출의 조절 모두를 야기하는 미세입자의 장용성 코팅물의 특성을 개선하기 위한 다수의 방법이 존재한다.
반면에, 고형 경구용 약제학적 조성물의 용도는 수많은 장점을 가지고, 정제 또는 캡슐과 같은 큰 크기의 고형 경구용 약제학적 조성물은 어린 환자 (소아 환자) 및 삼키기 어려움을 갖거나 또는 전혀 삼킬 수 없는 다른 환자 (예컨대 중병 환자)에게 경구로 투여하기 어려울 수 있다. 이들은 고형 약제학적 조성물을 삼키거나 또는 씹는데 어려움을 갖는 소아 및 노인 환자; 숨 막힘에 대한 두려움으로 인해 고형 약제학적 조성물을 취하는 것을 꺼리는 환자; 약제학적 활성 화합물의 1일 용량을 삼킬 수 없는 매우 고령의 환자 또는 그것의 1일 용량 치료제를 회피하기 위해 그의 혀 아래에 종래의 정제를 숨기려 시도할 수 있는 기관 제도 하의 정신분열증 환자를 포함한다. 유아, 고령 환자 또는 아픈 환자는 대개 투약 계획을 간소화하기 위한 조절-방출 약제학적 조성물을 필요로 한다.
삼키는데 곤란함 또는 손상을 갖는 환자를 위해, 캡슐 또는 정제 (예를 들면, MUPS®)에 포함된 다중-유닛 조절-방출 약제학적 조성물 (즉 지연- 또는 지속-방출)의 경구 투여는 또한 문제점을 일으킨다. 이러한 경우, 그것의 투여 이전에, 캡슐 또는 정제 내에 포함된 미세입자는 적절한 액체-비히클 예컨대 물, 요거트, 과일 쥬스 또는 사과 소스 내에 분산될 수 있다. 그러나, 미세입자가 삼켜지기 이전에 씹혀지는 경우에, 소화시 산성 위 환경에서 약제학적 활성 화합물 (예컨대 산- 불안정성 약제학적 활성 화합물)의 잠재적 분해, 이에 따라 투여된 용량의 조절의 결여를 야기하는 위험이 존재한다. 섭취 이전에 액체 비히클 내에 미세입자를 분산시키는 다른 단점은 복용 형태의 반복된 조작으로 인한 취급 실수 (예를 들면, 부적절한 분산, 미세입자의 분획의 손실), (미세입자를 씹는 경우에서의) 불쾌한 맛, 및, 즉, 미세입자의 크기로 인한 불쾌한 기호성 (이는 환자, 특히 어린 환자에게 부적절한 복용 또는 거부를 일으킴)이다.
일부 다른 경우에서, 캡슐 또는 정제 (예를 들면, MUPS®)에 포함된 다중-단위 조절-방출 약제학적 조성물 (즉 지연- 또는 지속-방출)은 수용액 (예컨대 주사용 멸균수)과 혼합되고, 비위관 또는 위루관을 사용하여 위로 직접적으로 투여된다. 그러나, 이 경우, 미세입자의 응집 및 폐색의 문제점이 존재한다.
조절-방출 미세입자와 액체 비히클과의 혼합물 (재구성된 혼합물)로부터 취해진 용량은 일반적으로 환자에게 신속하게 투여되고, 이는 대개 코팅물 (예를 들면, 장용성 코팅물)이 약제학적 활성 화합물의 분해를 야기하는 (예컨대 장 영역에서 볼 수 있는 것과 같이) 6보다 큰 pH에서 용해되기 때문이다.
편리함의 결여 및 이에 따른 좋지 않은 순응도, 재생가능한 투여된 용량의 결여, 심지어 섭취 이전에 약제학적 활성 화합물의 분해를 야기하는 미세입자를 씹는 위험과 같은 다른 문제점이 이러한 제조법과 관련된다.
따라서, 4℃, 유리하게는 실온에서 (즉 20-25℃)에서 장기간 동안, 예를 들면, 수일 (예컨대 7 일), 특히 수주 (예컨대 2주), 더 상세하게는 28 일 동안 약제학적 활성 화합물이 변함 없이 (분해되지 않음, 약리적 활성) 유지되고, 섭취되는 다수의 균일한 용량 (예를 들면, 28일 동안 1일당 1-2회 용량)(각각의 용량은 실질적으로 동일한 농도의 약제학적 활성 화합물을 함유함)을 보장하는 조절-방출 다층 미세입자를 포함하는 액체 약제학적 조성물을 개발할 필요성이 존재한다.
이는 삼키는데 곤란성을 갖는 환자, 예컨대 소아 환자, 고령 환자, 중병 환자 및 불구 사람에게 약제학적 활성 화합물을 함유하는 다층 조절-방출 미세입자를 투여하는 요건을 충족할 것이 고도로 요망된다.
특허 출원 EP 0 247 983은 오메프라졸을 함유하는 코어 주변에 2개의 층을 포함하는, 경구 투여를 위해 의도되는 오메프라졸을 함유하는 마이크로과립을 기재하고 있다. 그러나, 최외부 층은 장용층이고, 이에 따라 수성 매질에서 안정적이지 않다. 반면, 이 특허 출원에서, 장기간 저장 동안 복용 형태의 양호한 안정성을 유지할 수 있도록 이 장용층은 매우 낮은 수분 함량을 가져야 하는 것으로 권장된다 (페이지 4 라인 25 - 페이지 5 라인 2). 이 장용성 코팅층은 산 매질 중에서 복용 형태가 불용성이게 할 것이나, 중성 또는 알칼리성 매질 중에서 빠르게 용해되거나 붕해될 것이다 (페이지 8 라인 14 내지 18). 따라서, 이들 마이크로-과립은 수성 액체 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 없다.
DE 10 2010 052　847은 양성자 펌프 억제제를 함유하는 과립의 제조 공정을 기재하고 있다. 이들 과립은 고형 형태 예컨대 정제, 캡슐 또는 타원형 당의정 등에서 경구 투여를 위한 것으로 의도된다. 또한, 이는 안정적이지 않을 것이기 때문에 약제학적 수성 액체 조성물의 형태로 사용될 수 없다. 사실상, 양성자 펌프 억제제가 포함된 상기 과립에 포함된 펠렛은 장용성으로 코팅되고, 이에 따라 5 초과의 pH를 갖는 수성 매질에서 안정적이지 않을 것이다.
WO 00/44353은 위장관에서 활성 성분의 서방성을 위한 고형 약제학적 조성물을 기재하고 있다. 액체 약제학적 조성물은 기재된 바 없다.
WO　2004/04718은 6.0보다 낮은 pH를 갖는 산성 수성상에 장용성 코팅된 마이크로-과립 (크기 100-900μm)를 분산시키고, 이에 따라 마이크로-과립이 용해되는 것을 방지하는 것으로 구성된 산-분해성 활성 성분의 액체 제형을 기재하고 있다. 발명자들은 요구되는 더 나은 안정성, 낮은 액체 용적 및 비위관 또는 위루관을 통한 ad-hoc 복용에 대한 안정성을 청구한다. 임의의 잘 알려진 장용성 코팅물 물질은 이 발명에 사용하기에 적합하다. 다른 성분 예컨대 풍미제, 계면활성제, 감미제 및 다른 공지된 부형제가 첨가될 수 있다. WO　2004/04718은 또한 액체를 위한 하나, 마이크로-과립을 위한 나머지 하나인 2개의 컨테이너를 포함하는 키트를 개시하고 있고, 이는 사용하기 이전에 액체 제형이 제조될 수 있게 한다.
그러나, WO　2004/04718은 주로 특히 비위관을 사용한 그것의 주사를 위한 마이크로과립의 즉석 수성 현탁액을 제조하기 위한 것으로 의도된다. 이 제조법은 따라서 마이크로과립과 액체 비히클과의 혼합 이후 짧은 기간 (최대 60분) 내에 사용된다. 이 문헌은 따라서 그것의 투여 이전에 주위 온도에서 저장되는 경우에 수시간 이상으로 안정성인 액체 약제학적 조성물을 개시하고 있지 않다.
WO　2004/04719는 pH가 6.5보다 크고, 이의 점도가 적어도 50 cP (브룩필드)인 액체 비히클 및 PPI (란소프라졸)을 함유하는 조성물을 개시하고 있다. PPI, 금속 염 완충액 및 증점제를 포함하고, 적어도 50cP의 점도를 갖는 제형이 15분 동안 제형에 걸쳐 PPI의 적절한 및 균질한 농도를 유지하는 것으로 청구된다. 제형은 삼키는데 어려움을 갖는 환자에게 용이하게 투여되는 것으로 청구된다. 따라서, WO　2004/04718과 유사하게, 이 문헌은 매우 짧은 기간 동안만 안정적인 액체 약제학적 조성물을 제조하는 것으로 의도된다. 따라서, WO　2004/04719는 15분 초과로 안정적인 액체 약제학적 조성물을 제조하는 문제점에 대한 해결책을 제공하지 못한다.
EP　1830816은 다수의 장용성 코팅된 펠렛에 분포된 활성 성분 및 현탁액 개질 과립으로서으로서 PPI 화합물을 포함하는 고형의 신속 겔화 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다. EP1830816은 건조 현탁액 개질 과립의 용도를 기재하고 있고, PPI-함유 장용성 코팅된 입자는 수성 비히클에 용해되고/현탁되며 이는 경구 투여를 위한 점성의 액체 제형을 제공한다. 물에 현탁되는 경우에 현탁액 개질 과립은 신속하고, 재현가능하게 바람직한 pH, 안정적인 점도 및 점탄성을 갖는 수성 비히클을 생성한다. 따라서, EP　1830816의 목적은 액체 약제학적 조성물이 그것의 투여 이전에 단지 짧은 기간 동안에만 (즉, 예를 들면, 비위관을 통해) 안정인 것을 보장하는 것이다. EP　1830816에 의해 제안된 용액은 이에 기개된 현탁액 개질 과립을 사용하기 위한 것이고, 점성 액상 제조 이후 즉시 적절한 용량의 약제학적 활성 화합물의 전달을 보장하는 미세입자를 위한 점성 액체 환경을 신속하고 재현가능하게 생성하는 것을 가능하게 하는 것에 대해 적절하도록 청구하고 있다. 이와 같이, 미세입자는 개질되지 않는다. 특히, 미세입자의 외층은 장용 커팅이고, 이는 문헌의 문단 [0045]에 언급된 바와 같은 임의의 추가적인 오버코트로 둘러싸이지 않는다. EP　1830816은 액체 약제학적 조성물이 제조되는 경우에 장용성 코팅물이 시간에 따라 안정적일 것이라는 임의의 언급이 제공되어 있지 않다. 또한, 약리적으로 활성 화합물의 농도가 시간에 따라 본질적으로 변함없이 유지될 것이라는 언급이 없다.
EP　1051174는 장용성 코팅된, 오메프라졸-함유 마이크로과립의 제형을 개시하고 있고, 상기 제형은 주위 수분 (25℃에서의 40-75% 수분)으로부터 이를 보호함으로써 오메프라졸의 안정성을 증가시키도록 그리고 약제학적 활성 화합물 용해 프로파일에 도달되도록 선택된 적어도 1종의 소수성 물질을 함유한다. 소수성 물질 (Gelucire, 실리콘)은 외부 장용성 코팅 내에 포함된 다층 어셈블리의 상이한 층 내에 위치될 수 있다. 후자의 경우, EP　1051174는 소수성 제제 예컨대 장용성 코팅의 제조를 위해 종래에 사용되는 성분과 회합되는 글리세라이드의 사용을 개시하고 있다. 따라서, 여전히 장용성 코팅인 이와 같은 코팅은 6 초과의 pH를 갖는 액체의 수성 환경에서 안정적이지 않을 것이다. 또한, 이와 같은 EP　1051174는 EP　1051174의 미세입자가 액상에 분산되는 경우에 액상에 포함된 물의 가수분해의 작용을 견딜 수 있다는 임의의 언급을 제공하지 않는다.
EP　1728512는 약제학적 조성물에 포함된 활성 성분의 조절-방출을 개선하기 위한 왁스의 사용을 개시하고 있다. 이러한 문헌은 하기를 포함하는 조절-방출 약제학적 조성물을 개시하고 있다: 1) 산-분해성 생리적 활성 물질 및 붕해제를 포함하는 코어; 및 2) 수-불용성 폴리머, 장용성 폴리머 및 소수성 왁스를 포함하고, 코어를 피복하는 방출 조절 코팅. EP　1051174와 마찬가지로, 이 발명의 목적은 적절한 약제학적 활성 화합물 용해 프로파일에 도달되는 것이고, 이는 액체 약제학적 조성물 내에서의 개질된-방출 다층 미세입자의 안정성을 증가시키는 것을 의미하지 않는다. 또한, 그와 같은 코팅은 장용성 코팅층의 기능을 가질 것이고, 따라서 6 초과의 pH를 갖는 액상 제제에서 시간에 따라 안정적이지 않을 것이다.
따라서, 선행기술보다 더 장기간 동안 특히 주위 온도에서 수시간 이상 동안 안정적이어야 하는 경구 투여를 위한 것으로 의도된 액체 약제학적 조성물의 형태로 조절-방출 미세입자를 제형화할 필요성이 여전히 존재한다.
이것은 특히 위에서 방출되지 않아야 하고, 이에 따라 섭취 이후 위 환경으로부터의 보호를 필요로 하는 약제학적 활성 화합물, 예컨대 산-분해성 또는 위 점막 공격성 약제학적 활성 화합물의 경우에 필요로 된다. 이는 또한 위 이외의 위장관의 부분을 특이적으로 표적화하는 것이 필요로 되는 경구로-전달된 약제학적 활성 화합물의 경우에 또는 지속-방출 약제학적 조성물을 사용하는 것에 의한 개선되거나 또는 연장된 치료 효능을 갖는 경구-전달된 약제학적 활성 화합물의 경우에 필요로 된다.
본 발명자들은 액체 매질의 유해한 효과로부터 입자를 보호할 것인 최외부 코팅층으로 미세입자를 코팅함으로써 그와 같은 조성물을 제형화하고, 이에 따라 상기 약제학적 활성 화합물의 효능을 유지하면서도 그것의 섭취 이전에 액체 약제학적 조성물에서의 약제학적 활성 화합물의 방출을 방지하는 것이 가능하다는 것을 놀랍게도 발견하였고, 최외부 코팅층은 입자가 위에서의 투여 이후에 이러한 층에 의해 보호되는 그의 조절-방출 특징을 회복하도록 위액에서 가용성이다.
따라서, 이와 같이 수득되는 입자는 동시에 하기와 같을 것이다:
- 4℃에서 저장되는 경우에 적어도 수시간, 바람직하게는 수일, 더 바람직하게는 수주 동안 액체 약제학적 조성물에서 안정적임, 및
- 특히 그 안에 포함된 약제학적 활성 화합물의 방출을 회피하도록 또는 유일하게 위에서 방출을 시작하도록 섭취 이후에 조절-방출 특징을 가지며, 방출은 위 외부에서 종료됨 (연장된 방출).
이러한 기능을 갖도록 하기 위해, 본 발명자들은 최외부 코팅층이 하기의 것의 혼합물을 함유하여야 한다는 것을 발견하였다:
a) 6.5 내지 7.5의 pH, 유리하게는 pH>5에서 수성 매질에서 불용성인 친수성인 위-가용성 성분, 및
b) 소수성 및/또는 불용성 성분.
따라서, 본 발명은 약제학적 활성 화합물을 함유하는 조절-방출 다층 미세입자에 관한 것이고, 상기 미세 입자는 경구 투여 또는 액체 약제학적 조성물의 형태로의 위에서 직접 투여를 위한 것으로 의도되고, 상기 미세 입자는 하기를 포함한다:
- 약제학적 활성 화합물을 함유하는 코어;
- 조절-방출 중간 코팅층;
- 상기 조절-방출 중간 코팅층을 둘러싸고, 하기의 것의 혼합물을 함유하는 최외부 보호 코팅층:
a) 6.5 내지 7.5의 pH, 유리하게는 pH >6.5, 보다 유리하게는 pH > 6, 특히 pH > 5.0에서 수성 매질 중에서 불용성인 친수성인 위-가용성 성분, 및
b) 소수성 및/또는 불용성 성분.
본 발명의 의미에서, 용어 "조절-방출 미세입자(controlled-release microparticle)"는 미세입자에 포함된 약제학적 활성 화합물의 방출이 조절되고, 특히 그 안에 포함된 전체의 양의 약제학적 활성 화합물의 방출이 위에서 일어나지 않아야 하는 것 (예를 들면, 장용성 방출, 결장 표적화 또는 지속-방출 복용 형태)을 의미하도록 의도된다. 따라서, 이는 즉시 방출 미세입자가 아니다. 일부 경우에서, 약제학적 활성 화합물의 방출은 위에서 시작될 수 있고 (예를 들면, 연장된 방출 복용 형태), 이후 위장관의 다른 부위에서 지속되고, 그러나 바람직하게는 방출은 위에서 전혀 일어나지 않을 것이다.
따라서, "조절-방출 미세입자"는 지연된 또는 연장된 방출 미세입자일 수 있다. 지연 방출의 경우, 약제학적 활성 화합물의 방출은 장 또는 심지어 결장에서 일어날 수 있다.
용어 "약제학적 활성 화합물"은 동물의 유기체, 특히 인간의 유기체에서 약제학적 활성을 갖는 임의의 화합물을 의미하도록 의도된다.
특히, 약제학적 활성 화합물은 하기와 같다:
- 산 분해성 약제학적 활성 화합물 또는 산성 조건에서의 불안정한 약제학적 활성 화합물 예컨대 양성자 펌프 억제제, 이는 특히 오메프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸, 에소메프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸, 또는 항생제 예컨대 에리트로마이신 또는 안티레트로바이러스제 (예컨대 디다노신) 또는 펩타이드 및 단백질 (예컨대 인슐린, 판크레아틴)로 이루어진 군으로부터 선택됨;
- 위 점막에 대해 공격성인 약제학적 활성 화합물 예컨대 비-스테로이드 항-염증성 약제학적 활성 화합물 (예를 들면, 디클로페낙, 아세클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 셀레콕십, 에토리콕십, 나부메톤, 나프록센 또는 아스피린);
- 치료적 효능이 지속-방출층으로 개선되거나 또는 연장될 것을 필요로 하는 약제학적 활성 화합물, 예컨대 항생제 (예를 들면, 아목시실린, 세파드록실, 세파졸린, 세푸록심, 세포탁심, 메로페넴, 아즈트레오남, 에루트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 독시사이클린, 미노사이클린, 클린다마이신, 린코마이신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 설파메타졸 & 트리메트로프림, 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨, 겐타마이신), 혈압강하 (예를 들면, 니페디핀, 암로디핀, 바르니디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 디솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 딜티아젬), 항부정맥 (예를 들면, 플레카이니드, 아미오다론, 시벤졸린, 디소피라마이드, 소탈롤), 베타-차단제 (예를 들면, 메토프롤롤,아테놀롤, 바이소프롤롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 레비볼롤, 프로프라놀롤), 이뇨제(예를 들면, 푸로세마이드, 토라세마이드,스피로노락톤), 심혈관 약물 (예를 들면, 독사조신), 항-염증성 약물 (예를 들면, 이부프로펜, 디클로페낙)or 진통제(예를 들면, 트라마돌, 옥시코돈, 모르핀);
- 위 이외의 위장관의 부위를 표적화할 것이 필요로 되는 약제학적 활성 화합물 예컨대 (결장) 암 치료를 위한 화학치료제 (예를 들면, 불소화된 피리미딘 예컨대 헥시카바모일-5-플루오로우라실 (카모푸르), 우라실/테가푸르, 우라실/테가푸르/류코보린, 카페시타빈 등) 또는 장 질환의 치료를 위한 화학치료제 예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병 예컨대 항-염증성 약물 (예를 들면, 메살라진, 설파살라진) 또는 경구 코르티코스테로이드 (예를 들면, 부데소니드, 베클로메타손디프로피오네이트), 특히 부데소마이드,베클로메타손디프로피오네이트 및 메살라진, 더 특별하게는 부데소마이드.
유리하게는, 약제학적 활성 화합물은 산 분해성 약제학적 활성 화합물 또는 산성 조건에서의 불안정한 약제학적 활성 화합물 예컨대 양성자 펌프 억제제, 이는 특히 오메프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸, 에소메프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸, 또는 항생제 예컨대 에리트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 유리하게는, 이는 특히 오메프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸, 에소메프라졸 (예컨대 에소메프라졸 마그네슘), 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제이다. 더욱더 유리하게는, 이는 오메프라졸 또는 에소메프라졸, 특히 오메프라졸이다.
또 다른 특정 구현예에서, 약제학적 활성 화합물은 디클로페낙, 테녹시캄, 푸로세마이드 및 트라마돌로 이루어진 군, 더 상세하게는 디클로페낙 및 테녹시캄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 의미에서, 용어 "다층 미세입자"는 이의 코어를 둘러싼 적어도 2개의 층, 특히 2개 초과의 층을 함유하는 입자를 의미하는 것으로 의도된다.
사실상, 본 발명에 따른 미세입자는 하기를 포함할 것이다:
- 약제학적 활성 화합물을 포함하는 코어;
- 조절-방출 중간 코팅층;
- 조절-방출 중간 코팅층을 둘러싸고, 하기의 것의 혼합물을 함유하는 최외부 보호 코팅층:
a) 6.5 내지 7.5의 pH, 유리하게는 pH >5.0에서 수성 매질 중에서 불용성인 친수성인 위-가용성 성분, 및
b) 소수성 및/또는 불용성 성분.
따라서, 다층 미세입자는 "양파-유사(onion-like)" 구조를 가지고, 특히 당해 분야의 숙련가에게 공지된 하나 또는 다수의 코팅 기술, 예컨대 압출-구형화, 적층 기술 예컨대 분말 적층, 용액 적층, 현탁액 적층, 볼링, 응고 기술 또는 스프레이 응고 기술을 사용하는 단계적인 또는 연속적인 코팅 단계에 따라 제조된다. 적합한 설비 예컨대 코팅 팬, 코팅, 과립기 또는 유동층 코팅 장치 (물 및/또는 유기 용매 사용)가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 미세입자의 코어는 약제학적 활성 화합물을 포함한다.
따라서, 약제학적 활성 화합물은 예를 들면, 미세입자의 코어 (내부 일부)인 중성 펠렛 내에 및/또는 예를 들면, 펠렛 상에 분무된 다층 미세입자의 하나 또는 다수의 층 (활성층) 내에 혼입될 수 있다. 이러한 후자의 경우에, 코어는 다층 코어로 구성될 것이다.
층상인 미세입자의 코어는 연속적인 코팅에 대한 지지체로서 사용되는 펠렛일 수 있다. 당뇨 환자에 대한 안정적인 액체 약제학적 조성물의 투여가 가능하도록 락토오스 및 당류는 바람직하게는 회피된다.
펠렛은 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 만니톨 (예컨대 M-CELL®), 전분, 실리카 또는 상이한 산화물, 유기 폴리머, 단독 또는 혼합물로의 무기염, 논파레일(non-pareil), 지질 또는 카르나우바 왁스 (예를 들면, C-Wax Pellets®) 또는 칼슘 하이드로게노포스페이트일 수 있고, 유리하게는 이는 특히 상표명 Cellets®, 예컨대 Cellets® 1000, 700, 500, 350, 200, 100 하에 시판되는 미세결정성 셀룰로오스이다.
이는 당해 분야에 공지된 공정 예컨대 압출-구형화, 적층 기술, 핫-멜트 압출 또는 스프레이 응고 기술에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 코어는 (예를 들면, 압출/구형화 공정에 의해 제조되는 경우) 미리 약제학적 활성 화합물을 함유할 수 있다. 코어는 응집물, 압축물 등의 형태로 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
유리하게는, 미세입자의 코어는 약제학적 활성 화합물을 함유하는 층 (활성층 = 제1 층)이 당해 기술분야에 잘 알려진 기술, 예컨대 분무에 의해 그 위에 도포된 중성 펠렛으로 이루어진 층상 코어이다. 보다 유리하게는 분무 기술에서 사용되는 용매는 알코올 예컨대 특히 물과 혼합되는 에탄올 예컨대 예를 들면, 3/1 비의 물/알코올 혼합물, 보다 유리하게는 3/1의 물/에탄올 혼합물일 수 있다. 약제학적 활성 화합물을 함유하는 층은 또한 결합제 및 다른 적합한 부형제를 함유할 것이다. 결합제는 예를 들면, 셀룰로오스 유도체 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 카복시메틸-셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 당류 (바람직하게는 락토오스가 아님), 전분 등, 특히 PVP이다. 이는 또한 윤활제 또는 항-점착제 예컨대 탈크 또는 산화방지제 예컨대 팔미테이트 아스코르빌을 포함할 수 있다.
약제학적 활성 화합물이 오메프라졸, 에소메프라졸, 디클로페낙 또는 테녹시캄인 경우에, 코어를 둘러싼 이러한 약제학적 활성 화합물을 함유하는 층은 또한 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 팔미테이트 아스코르빌 또는 탈크를 함유할 수 있다.
약제학적 활성 화합물이 부데소니드, 베클로메타손디프로피오네이트, 메살라진, 푸로세마이드 또는 탐설로신인 경우에, 코어를 둘러싼 이러한 약제학적 활성 화합물을 함유하는 층은 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 탈크를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 코어는 다른 물질 예컨대 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리성 첨가제를 단독으로 또는 혼합물로 포함할 수 있다.
계면활성제는 예를 들면, 비-이온성 계면활성제 예컨대 예를 들면, 폴리소르베이트 80 또는 이온성 계면활성제 예컨대 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트의 군으로부터 선택된다.
충전제는 미세입자의 코어에 사용될 수 있다. 충전제의 예는 예를 들면, 만니톨 및 이인산칼슘을 포함한다.
붕해제는 미세입자의 코어에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 붕해제의 예는 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈 (즉, 크로스포비돈), 사전젤라틴화된 전분, 미세결정성 셀룰로오스 및 가교-결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 (즉 크로스카르멜로오스 나트륨)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 약제학적 활성 화합물은 또한 알칼리성 약제학적으로 허용가능한 물질 (또는 물질)과 혼합될 수 있다. 그와 같은 물질은 바이카보네이트 염 또는 카보네이트 염을 배제한 이후 비제한적으로 인산, 시트르산 또는 다른 적합한 약한 무기산 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염과 같은 물질 예컨대 디나트륨 하이드로게노포스페이트 이수화물; 제산제 제조시 일반적으로 사용되는 물질 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 수산화마그네슘; 산화마그네슘; 유기 pH-완충 물질 예컨대 트리하이드록시메틸아미노 메탄, 염기성 아민 또는 아미노산 또는 그것의 염 또는 다른 유사한 약제학적으로 허용가능한 pH-완충 물질 중에서 선택될 수 있다.
특히, 활성층은 약제학적 활성 화합물, 보다 유리하게는 산 분해성 약제학적 활성 화합물 예컨대 오메프라졸의 분해를 회피하기 위해 디나트륨 하이드로게노포스페이트 이수화물을 함유한다.
보다 유리하게는, 이 경우에, 펠렛 상에 분무될 것인 활성층의 제조 과정에서 사용되는 용매는 알코올 예컨대 특히 물과의 혼합물로의 에탄올 예컨대 예를 들면, 3/1 비의 물/알코올 혼합물, 보다 유리하게는 3/1의 물/에탄올 혼합물일 수 있다.
유리한 구현예에서, 특히 약제학적 활성 화합물이 산 분해성 약제학적 활성 화합물 예컨대 오메프라졸인 경우, 특히 알칼리성 첨가제가 디나트륨 하이드로게노포스페이트 이수화물인 경우에 알칼리성 첨가제/약제학적 활성 화합물의 중량비는 30-90 범위이다.
또 다른 특정 구현예에서, 또 다른 층이 코어와 약제학적 활성 화합물을 함유하는 층 사이에 포함될 수 있다. 그와 같은 층은 막형성제 예컨대 에틸셀룰로오스 (특히 에토셀 EP), 충전제 예컨대 탈크 및/또는 이산화티탄, 가소제 예컨대 트리에틸 시트레이트 (TEC) 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC) 상기에 기재된 바와 같은 결합제 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.
그와 같은 층은 삼투 효과로부터 코어를 보호하기 위한 것으로 의도된다.
약제학적 활성 화합물이 오메프라졸인 경우에, 그와 같은 층은 에틸셀룰로오스 (예컨대 에토셀 EP), 트리에틸 시트레이트 (TEC), 탈크 및 이산화티탄을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 미세입자는 조절-방출 중간 코팅층을 포함한다. 이러한 층은 전달되는 약제학적 화합물에 따라 조절-방출 프로파일 (장용성, 결장용 또는 불용성 층을 사용하는 지연-, 연장 또는 지속 방출)을 제공할 것이다. 이는 조절-방출 특성을 달성하기 위한 막-형성 폴리머 - 예컨대 장용성 (예를 들면, PPI 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸 (특히 에소메프라졸 마그네슘), 판토프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 또는 디클로페낙, 테녹시캄의 경우), 결장 (예를 들면, 메살라진, 부데소니드, 베클로메타손디프로피오네이트의 경우), 불용성 (예를 들면, 진통제 약물 예컨대 트라마돌, 이뇨제 약물 예컨대 푸로세마이드 또는 알파-1 차단제 예컨대 탐설로신의 경우) 폴리머를 포함할 것이다.
장용성 필름-형성 폴리머는 약제학적으로 허용가능한 폴리머 예컨대 스테아르산, 팔미트산 또는 베헨산의 폴리머, 폴리머 예컨대 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머 (예를 들면, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1 예컨대 Eudragit®L100-55 및 L30D-55, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 및 1:2 예컨대 Eudragit®L-100 및 S-100), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카복시메틸셀룰로오스, 셸락 또는 다른 적합한 장용성 폴리머이다.
결장용 필름-포름산 폴리머는 약제학적으로 허용가능한 폴리머 예컨대 아크릴산 유도체 코폴리머(예를 들면, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 및 1:2, Eudragit® L-100 및 S-100, 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, Eudragit® FS30D) 또는 근위 장 마이크로플로라의 효소 활성에 의해 분해될 수 있는 폴리머 (예를 들면, 아조폴리머 또는 다당류 예컨대 구아르 검, 펙틴, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란, 키토산)이다.
불용성 필름-포름산 폴리머는 약제학적으로 허용가능한 폴리머 예컨대 불용성 중성 (폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 2:1, Eudragit® NE30D) 또는 약간 양이온성 (폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 염화물), 1:2:0.1 및 1:2:0.2, Eudragit® RS 및 RL 및 Eudragit® RS30D 및 RL30D) 폴리메타크릴레이트 에스테르 유도체 또는 불용성 셀룰로오스 유도체 예컨대 에틸셀룰로오스이다.
따라서, 유리하게는 조절-방출 중간 코팅층은 지연 방출 코팅층 예컨대 장용성 코팅층, 결장용 코팅층 또는 불용성 코팅층 또는 지속-방출 코팅층이고, 특히 이는 장용성 코팅층이다.
또한, 그와 같은 조절-방출층은 윤활제 예컨대 탈크, 충전제 예컨대 이산화티탄, 예를 들면, 비-이온성 계면활성제 예컨대 예를 들면, 폴리소르베이트 80의 군으로부터 선택된 계면활성제 및/또는 거품방지제 예컨대 실리콘 오일을 포함할 수 있다.
또한, 이는 바람직한 기계적 특성, 예컨대 장용성 코팅층의 가요성 및 경도를 얻기 위해 약제학적으로 허용가능한 가소제를 함유할 수 있다. 그와 같은 가소제는 예를 들면, 비제한적으로, 트리아세틴, 시트르산 에스테르 예컨대 트리에틸 시트레이트 (TEC) 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 다른 가소제이다.
조절-방출 중간 코팅층은 적합한 설비 예컨대 코팅 팬, 코팅, 과립기 또는 유동층 코팅 장치 (코팅 공정을 위해 물 및/또는 유기 용매를 사용함)에서 코팅 또는 적층 공정에 의해 코어 물질에 대해 도포될 수 있다. 대안적으로 조절-방출 중간 코팅층은 분말 코팅 기술을 사용하여 코어 물질에 대해 도포될 수 있다.
약제학적 활성 화합물이 오메프라졸 에소메프라졸, 디클로페낙 또는 테녹시캄인 경우에, 장용성 코팅층은 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트 (Eudragit® L30D55 예를 들면), 탈크, 폴리소르베이트 80, 실리콘 오일 및 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC)에 기초한 음이온성 코폴리머, 특히 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트 (Eudragit® L30D55 예를 들면), 탈크 및 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC)에 기초한 음이온성 코폴리머를 포함할 수 있다.
약제학적 활성 화합물이 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 메살라진인 경우에, 결장용 코팅층은 아크릴산 유도체 코폴리머(예를 들면, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1 및 1:2, (Eudragit® S-100 예를 들면), 탈크, 및 트리에틸 시트레이트 (TEC)를 포함할 수 있다.
약제학적 활성 화합물이 부데소니드, 푸로세마이드 또는 탐설로신인 경우, 지속-방출 코팅층은 불용성 중성 (폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 2:1, Eudragit® NE30D) 또는 약간 양이온성 (폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 염화물), 1:2:0.1 및 1:2:0.2, Eudragit® RS 및 RL 및 Eudragit® RS30D 및 RL30D) 폴리메타크릴레이트 에스테르 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불용성 셀룰로오스 에테르 폴리머 예컨대 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트는 또한 지속 방출 코팅을 얻기 위해 수용성 폴리머 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)와 회합하여 사용될 수 있다.
유리하게는, 코어가 알칼리성 첨가제를 함유하는 활성층을 포함하는 경우에, 예를 들면, 약제학적 활성 화합물이 산 분해성 약제학적 활성 화합물 예컨대 오메프라졸 또는 에소메프라졸, 특히 오메프라졸인 경우에, 본 발명에 따른 최외층이 없는 본 발명의 미세입자 중의 장용성 코팅층의 백분율은 최외층이 없는 미세입자의 총 중량 기준으로 적어도 10 중량%이다. 이러한 백분율은 미세입자의 크기 및 약제학적 활성 화합물의 유형에 의존적이고, 크기가 증가하는 경우에 증가할 것이다. 또한 백분율은 약제학적 활성 화합물이 매우 감수성인 경우에 더 높고, 산 환경에서 보호되어야 한다. 예를 들면, 오메프라졸의 경우, 장용성 코팅층의 백분율은 최외층이 없는 미세입자의 총 중량 기준으로 적어도 25-30 중량%일 것이다.
조절-방출층은 예를 들면, 조절 방출층이 결장 방출층이고, 약제학적 활성 화합물이 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 메살라진인 경우뿐만 아니라 조절 방출층이 지속-방출층이고, 약제학적 활성 화합물이 부데소니드, 푸로세마이드 또는 탐설로신인 경우에 코어 (이는 앞서 기재된 바와 같은 층상형 코어일 수 있음) 상에 직접적으로 코팅될 수 있거나 또는 예를 들면, 조절 방출층이 장용성 방출층이고, 약제학적 활성 화합물이 오메프라졸, 에소메프라졸, 디클로페낙 또는 테녹시캄인 경우에 다른 중간층이 코어와 조절-방출 중간 코팅층 사이에 포함될 수 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 미세입자는 코어와 조절-방출 중간 코팅층 특히 중간 보호성 코팅층 사이에 적어도 또 다른 중간층을 포함한다.
따라서, 이러한 후자의 경우, 임의로 하나 또는 다수의 보호층 (유리하게는 하나)이 부가될 수 있고, 이는 다른 층 (예를 들면, 인접층)에 포함된 성분으로 인한 잠재적인 조기 분해로부터 코어 (또는 층상형 코어의 경우에 코어를 둘러싼 층)에 혼입된 약물을 보호할 수 있는 하나 또는 다수의 중성 친수성 폴리머(들)로 구성될 수 있다. 예시된 바와 같이, 이는 산-분해성 약물 예컨대 예를 들면, 오메프라졸 또는 에소메프라졸에 대한 경우이고, 이는 그것의 화학 구조 내의 산성기를 함유하는 후속층을 구성하는 장용성 폴리머와 접촉하고, 약물을 불활성하기에 충분하다. 하나 또는 다수의 분리층은 또한 폴리머 (예컨대 막-형성 폴리머)와 인접층의 성분 사이의 원치않는 잠재적인 상호작용/불혼화성을 회피하기 위해 사용될 수 있다. 예시한 바와 같이 이는 제1 층의 산성기를 함유하는 장용성 폴리머의 경우이고, 이는 후속층의 알칼리성 기-함유 위가용성 폴리머와 상호작용할 수 있다.
보호층 또는 분리층(들)의 물질은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 예를 들면, 단독으로 또는 혼합물로의 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸-셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 등이다.
첨가제 예컨대 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 부착방지제 및 대전방지제, 예컨대 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 발연 실리카, 탈크 및 다른 첨가제가 분리층 또는 보호층(들)에 포함될 수 있다.
분리층(들)은 확산 배리어로서 작용할 수 있고, pH-완충액으로서 작용할 수 있다. 분리층(들)의 pH-완충 특성은 바이카보네이트 염 또는 카보네이트 염을 제외한 이후에 제산제 제형에 일반적으로 사용되는 화합물 예컨대, 예를 들면, 산화마그네슘, 수산화물, 알루미늄 또는 수산화칼슘 또는 실리케이트; 복합체 알루미늄/마그네슘 화합물 예컨대, 예를 들면, MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 pH-완충 화합물 예컨대, 예를 들면, 인산, 시트르산 또는 다른 적합한, 약한 무기산 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염; 또는 염기성 아미노산 또는 아민 및 그것의 염을 포함하는 적합한 유기 염기의 군으로부터 선택되는 pH 변형 물질 또는 완충 물질을 층(들)에 혼입시킴으로써 추가로 강화될 수 있다. 탈크 또는 다른 화합물은 층(들)의 두께를 증가시키고 이에 의해 확산 배리어를 강화하기 위해 첨가될 수 있다.
분리층 또는 보호층(들)은 적합한 설비 예컨대 코팅 팬, 코팅, 과립기 또는 유동층 코팅 장치 (코팅 공정을 위해 물 및/또는 유기 용매를 사용함)에서 코팅 또는 적층 공정에 의해 코어 물질에 대해 도포될 수 있다. 대안적으로 분리층 또는 보호층(들)은 분말 코팅 기술을 사용하여 코어 물질에 대해 도포될 수 있다.
약제학적 활성 화합물이 오메프라졸 에소메프라졸, 디클로페낙 또는 테녹시캄인 경우에, 본 발명에 따른 미세입자는 적어도 하나, 유리하게는 단 하나의 중간 분리층을 포함할 수 있다. 상기 보호층은 이산화티탄, 탈크 및 PVP를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 미세입자는 또한 조절-방출 중간 코팅층을 둘러싸는 최외부 보호 코팅층을 포함한다.
최외부 보호 코팅층은 조절-방출 중간 코팅층과 최외부 보호층 사이의 중간층이 없이 조절-방출 중간 코팅층의 최상부 바로 위에 배치될 수 있다.
유리한 방식으로, 특히 약제학적 활성 화합물이 양성자 펌프 억제제인 경우에, 최외부 보호 코팅층와 조절-방출 중간 코팅층 사이의 적어도 1개의 중간층이 존재한다. 중간 코팅층은 상기에 기재된 바와 같은 중간 보호층일 것이다. 약제학적 활성 화합물이 오메프라졸, 에소메프라졸, 디클로페낙, 테녹시캄, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 메살라진, 푸로세마이드 또는 탐설로신인 경우에, 본 발명에 따른 미세입자는 적어도 하나, 유리하게는 단 하나의 중간 보호층을 포함할 수 있다. 상기 보호층은 탈크 및 PVP를 포함할 수 있다.
임의의 경우에서, 이러한 최외부 보호 코팅층은 미세입자가 액체 약제학적 조성물을 형성하기 위해 액체 매질 안에 분산되는 경우에 pH>6를 갖는 액체 매질와 직접 접촉되는 미세입자의 유일한 층일 것이다.
상기 최외부 보호층은 배리어 특성을 가지고, 즉, 이는 혼입된 약제학적 활성 화합물을 미세입자가 분산된 액체 약제학적 조성물의 pH>6인 액체 매질로부터의 물-, 용매- 또는 다른 액상 성분-매개 분해로부터 보호하고, 그것의 저장 과정에서, 따라서 그것의 투여 이전에 액체 매질로의 미세입자로부터의 약제학적 활성 화합물의 조기 확산/방출을 회피한다.
이러한 최외부 보호층은 또한 미세입자가 분산된 액체 약제학적 조성물의 pH>6인 액체 매질로부터 조절-방출층을 보호할 것이다. 이는 따라서 상기 액체에서의 상기 층의 용해 및/또는 분해를 방지할 것이다.
이러한 최외부 보호층은 또한 위-장용성 영역의 산성 환경에서의 분해에 민감성이고, 따라서 위에서 빠르게, 유리하게는 위 환경에 그것의 접촉 이후에 3시간 미만으로, 보다 유리하게는 2시간 안에, 더욱더 유리하게는 즉시 (즉 <45분) 위에서 사라질 것이다 (분해되거나 또는 용해될 것이다). 따라서 위 환경에 도달된 직후에 미세입자는 최외부 보호층이 존재할 수 없는 것처럼 될 것이고, 그것의 조절-방출 특성이 회복될 것이다. 본 발명에 따른 미세입자는 따라서 최외부 보호 코팅층이 없는 다층 미세입자가 고형 경구용 약제학적 조성물의 형태로 경구로 투여된 경우 (미세입자-함유 정제 또는 캡슐, 예컨대 MUP의 섭취)에 수득된 것과 동일한 특징 (예를 들면, 약제학적 활성 화합물 방출 프로파일 포함)이 회복될 것이다.
마지막으로, 최외부 보호층은 또한 입자가 분산된 pH>6인 액체 매질 중의 현탁액에 입자가 유지되도록 보조할 것이다. 이는 따라서 그것의 응집 및 침강이 회피될 것이다.
이들 특징을 얻기 위해, 최외부 보호층은 하기 2개의 성분의 혼합물을 함유할 것이 필요로 된다:
a) 6.5 내지 7.5의 pH, 유리하게는 pH >5.0에서 수성 매질에 불용성인 친수성인 위-가용성 성분, 및
b) 소수성 및/또는 불용성 성분.
화합물 a)는 위에서 미세입자의 분해 및 미세입자가 이들이 분산된 pH>6인 액체 매질 중의 현탁액에 입자가 유지되는 것을 보조하는 것과 관련된다.
화합물 b)는 액체 매질로부터 입자의 코어까지의 액체 배리어 효과와 관련된다.
본 발명의 의미에서, 용어 "친수성 성분"은 물에 의하여 용해를 야기하고 이러한 경향을 갖는 임의의 성분을 의미하도록 의도된다.
본 발명의 의미에서, 용어 "불용성"은 용매 10000 초과의 (부피)부가 성분의 1 (중량)부를 용해시키기 위해 필요한 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 의미에서, 용어 "소수성 성분"은 물과의 친화도가 없는 성분을 의미하는 것으로 의도된다.
분자의 친수성 및 소수성 거동 모두는 그것의 친수성-친유성 밸런스 (HLB) 값을 특징으로 할 수 있다. 그리핀(Griffin)의 방법에 의해 현재 측정되는 0의 HLB 값은 완전한 친유성/소수성 분자에 해당하고, 20의 값은 완전하게 친수성/소유성 (hydrophilic/lipophobic) 분자에 해당한다.
친수성인 위-가용성 성분 (a)은 따라서 6.5 내지 7.5의 pH, 유리하게는 pH>6, 특히 pH >5에서 수성 매질 중에서 불용성이다. 다른 한편으로 이는 위-가용성 성분이고, 이는 위 환경, 즉 pH<6, 보다 유리하게는 pH < 5.5, 특히 pH ≤5에서 적어도 가용성일 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 의미에서, 용어 "위 환경에서의 가용성"은 위액의 10-30 (부피)부가 성분의 1 (중량)부를 용해시킬 것을 의미하는 것으로 의도된다.
유리한 구현예에서, 친수성인 위-가용성 성분은 특히 양이온성 폴리머, 예컨대 디메틸아미노메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 폴리머, 키토산 및 키틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 합성 또는 천연 폴리머이다. 특히, 이는 디메틸아미노메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 양이온성 폴리머, 더 상세하게는 2/1/1의 비의 디메틸아미노메틸 메타크릴레이트/부틸 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 예컨대 예를 들면, Eudragit E® (예를 들면, Eudragit® E100, Eudragit® E12,5 및 Eudragit® E PO)이다. 이와 같은 폴리머는 하기 화학식 및 SEC 방법에 기초한 대략 47000g/mol의 중량 평균 분자량 (Mw)을 갖는다:
Figure pct00001
Eudragit E®는 최대 pH 5.0의 수성 유체에서 가용성이다. 그러나, 이는 또한 실시예 1에 예시된 바와 같이 최외부 코팅층에서 단독으로 사용될 때까지 연장된 기간 동안 액체에서 배리어로서 작용하기에 부적합하게 만드는 pH 5.0 초과에서 팽윤성 및 침투성이다.
유리한 구현예에서, 소수성 및/또는 불용성 성분 (b)은 글리세라이드 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디베헤네이트 (예를 들면, Compritol® 888 ATO), 왁스, 스테아르산마그네슘, 지방 알코올, 에틸 셀룰로오스, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 코폴리머, 특히 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 저함량의 4차 암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르 (에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트의 몰비는 예를 들면, 대략 1:2:0.1이고, 보다 유리하게는 SEC 방법에 기초하여 32 000 g/mol의 중량 평균 몰 질량 Mw을 가짐)의 코폴리머, 예컨대 Eudragit® RS 100, 실리콘, 특히 글리세라이드, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군, 보다 유리하게는 스테아르산마그네슘 및 글리세릴 모노스테아레이트로 이루어진 군에서의 에서의 스테아르산으로 이루어진 군에서 선택되고, 더욱더 유리하게는 이는 글리세릴 모노스테아레이트이다.
유리한 구현예에서, 최외부 보호 코팅층에서의 친수성인 위-가용성 성분/소수성 및/또는 불용성 성분의 중량비는 200/1 내지 1/1, 특히 50/1 내지 5/1, 보다 유리하게는 10/1 내지 30/1, 더욱더 유리하게는 대략 20/1의 것이다.
또 다른 유리한 구현예에서, 최외부 보호 코팅층은 미세입자의 총 중량의 8 내지 40%, 특히 15-35%, 더 상세하게는 25-33 중량%를 나타낸다. 40%보다 높은 백분율의 코팅층이 구상될 수 있으나, 이는 가공성의 이유로 적합하지 않다 (즉, 너무 긴 제조 단계).
또 다른 유리한 구현예에서, 위-가용성 성분 + 소수성 및/또는 불용성 성분의 혼합물의 총 중량 기준으로 소수성 및/또는 불용성 성분의 중량 백분율은 1 내지 20%이다.
추가의 유리한 구현예에서, 본 발명에 따른 미세입자의 최외부 보호 코팅층은 또 다른 부형제, 특히 윤활제 예컨대 탈크를 포함한다.
유리하게는 본 발명에 따른 미세입자는, 80 μm 내지 2000 μm, 유리하게는 100 μm 내지1000 μm, 보다 유리하게는 200 μm 내지 500 μm의 건조 분산 유닛 Aero S (Malvern Instruments, UK)와 함께 레이저 과립계 Malvern Mastersizer 3000에 의해 측정되는 용적 중의 평균 직경 D50을 가진다. 후자의 치수는 삼키기 이전에 최외부 보호 코팅 또는 미세입자를 무의식 중에 씹는 위험 및 기호성 불편을 회피하게 한다.
본 발명에 따른 미세입자는 액체 약제학적 조성물의 형태로, 특히 pH>6를 갖는, 유리하게는 pH>6.5를 갖는, 특히 6.5 내지 7.5 pH를 갖는 액체 약제학적 조성물의 형태, 더 특별하게는 수성 액체 약제학적 조성물의 형태로의 경구 투여 또는 위에서 직접 투여를 위한 것으로 의도된다.
따라서, 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여 이전에, 이들 미세입자는 액체 매질, 특히 pH>6를 갖는, 유리하게는 pH>6.5를 갖는, 특히 6.5 내지 7.5의 pH를 갖는 액체 매질에 첨가될 것이다. 액체 매질은 유기 또는 수성 액체 매질일 수 있다. 유리하게는 이는 수성 액체 매질이다.
또한, 본 발명은 pH>6를 갖는, 유리하게는 pH>6.5를 갖는, 특히 6.5 내지 7.5의 pH를 갖는 액체 매질에 균질하게 분산된 본 발명에 따른 미세입자를 포함하는 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 것으로 의도된 약제학적 액체 조성물에 관한 것이다. 액체 매질은 유기 또는 수성 액체 매질일 수 있다. 유리하게는 이는 수성 액체 매질이다.
본 발명의 의미에서, 용어 "균질하게 분포된" (또는 고른 분배)는 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물로부터 취해진 제1 용량과, 마지막 용량이 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물로부터 샘플링될 때까지의 후속 용량의 분포가 유사한 것 (즉, 공칭 용량의 85% 내지 115%, 유리하게는 공칭 용량의 90 내지 110%를 포함함)을 의미한다.
액체 매질은 액체로서 물을 포함한다. 이는 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 미세입자 및 액체 이외에 다른 성분, 예컨대 점성화제, 삼투 물질 및/또는 완충제를 포함할 수 있고, 특히 이는 점성화제, 삼투 물질 및 완충제를 포함한다. 또한, 이는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 부형제, 예컨대 감미제, 검, 셀룰로오스 또는 아크릴 유도체, 요변제 또는 유사소성제, 안정제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
유리하게는, 점성화제는 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 하이알루론산, 펙틴, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 유리하게는, 이는 바람직하게는 실온 및 온화한 분산 하에 특히 분무 건조된 블렌드의 형태로 수성 매질 중에 용이하게 분산될 수 있는 PVP 또는 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스의 혼합물, 예컨대 예를 들면, Avicel® RC-951 또는 Avicel® CL-611이다. 더욱더 유리하게는 이는 특히 조성물의 총 중량 기준으로 16% w/w의 양으로의 PVP이다.
유리하게는, 삼투 물질(osmotic agent)은 폴리올, 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 자일리톨이고, 보다 유리하게는 이는 혼합물의 총 중량 기준으로 30 중량%의 양으로의 소르비톨이다.
유리하게는, 완충제는 글리신 또는 보레이트 완충액, 특히 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유리하게는, 보레이트 완충액의 농도는 0.01M이다. 유리하게는, 글리신 완충액의 농도는 0.1M 내지 0.2M이고, 보다 유리하게는 이는 0.1M이다.
액체 조성물은 예를 들면, 현탁액, 에멀젼, 예컨대 마이크로-에멀젼, 분산물, 겔 또는 페이스트일 수 있고, 더욱더 유리하게는 이는 현탁액, 예를 들면, 수성 매질 예컨대 완충 용액, 시럽 또는 유성 매질 중의 현탁액이다. 특히, 액체 조성물은 요변성 또는 유사소성 거동을 가질 것이다.
유리한 구현예에서, 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물의 미세입자에 포함된 약제학적 활성 화합물은 4℃에서, 유리하게는 실온에서 (대략 20-25℃)에서 적어도 1일, 유리하게는 적어도 1주, 보다 유리하게는 적어도 1개월 동안 화학적으로 안정적이다.
본 발명의 의미에서, 용어 "화학적으로 안정적인 약제학적 활성 화합물"은 그것의 저장 과정에서 약제학적 활성 화합물의 물리화학 안정성 (예를 들면, 화학 구조, 용해 프로파일, 결정도/비정질 구조, 약리적 활성)이 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물에서 변경되지 않고 유지되는 것을 의미하도록 의도된다. 그 결과, 미세입자에 혼입된 비-분해된 약제학적 활성 화합물의 수준은 액체 매질과의 그것의 혼합 이전에 대응하는 미세입자에 포함된 약제학적 활성 화합물의 수준과 비교하여 70 중량% 미만으로 감소되지 않고, 바람직하게는 80% 미만으로 감소되지 않고, 심지어 더 바람직하게는, 85% 미만으로 감소되지 않는다.
또 다른 유리한 구현예에서, 조성물이 4℃에서, 유리하게는 실온에서, 적어도 1일, 유리하게는 적어도 1주, 보다 유리하게는 적어도 1개월 동안 저장되는 경우에, 20 중량% 미만, 유리하게는 10% 미만, 보다 유리하게는 5% 미만의 미세입자에 포함된 약제학적 활성 화합물이 본 발명에 따른 액체 조성물의 액체 매질에서 방출된다.
유리한 구현예에서, 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물의 미세입자에 포함된 약제학적 활성 화합물은 환자에 의해 섭취되기 이전에 온화한 혼합에 의해 균질화된 이후 적어도 10 초, 바람직하게는 20 초, 심지어 더 바람직하게는 30 초 동안에 물리적으로 안정적이다. 본 발명의 의미에서, 용어 "물리적으로 안정적인"은 미세입자가 온화한 혼합에 의한 균질화되고 적어도 10 초, 바람직하게는 20 초, 심지어 더 바람직하게는 30 초 이후에 액체 매질의 전체 용적에 걸쳐 고르게 또는 균질하게 분포된 채로 유지되고, 침강, 상 분리, 응집, 응집된 미세입자의 층상 구조의 형성 등이 회피되는 것을 의미하도록 의도된다.
또한, 본 발명은,
- 본 발명에 따른 미세입자, 및
- 특히 상기에 기재된 바와 같이 pH>6, 유리하게는 pH > 6.5, 유리하게는 6.5 내지 7.5 을 갖는 액체 매질
을 포함하는, 본 발명에 따른 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 약제학적 액체 조성물 제조용 키트에 관한 것이다.
미세입자 및 액체 매질은 별개의 용기에 함유될 수 있고, 사용하기 이전에 함께 혼합되어야 한다. 따라서, 본 발명의 키트는 입자와 액체 매질의 혼합에 대한 적절한 지침이 수반될 수 있다.
또 다른 유리한 구현예에서, 당해 분야의 숙련가에 공지된 다른 부형제, 예컨대 감미제, 검, 셀룰로오스 또는 아크릴 유도체, 요변제, 유사소성제, 안정제, 보존제 등 및 특히 유리하게는 상기에 기재된 바와 같은 완충제, 삼투 물질 및/또는 점성화제가 미세입자와 함께 첨가될 수 있고, 이에 따라 키트는 미세입자와 이러한 부형제 및/또는 점성화제 및/또는 완충제 및/또는 삼투 물질 및 액체 매질과의 혼합물을 포함하고, 이는 환자 또는 숙련가 (예를 들면, 의사, 간호사 ....)에 의해 투여 이전 또는 약제학적 활성 화합물로의 치료의 시작 이전에 혼합되어야 한다.
또한, 본 발명은 경구 투여를 위한 또는 위에서의 직접 투여를 위한 액체 약제학적 조성물의 형태로 재구성되는 것으로 의도된 약제학적 고형 조성물에 관한 것이고, 상기 고형 조성물은 임의로 점성화제 및/또는 완충제 및/또는 삼투 물질과 혼합되는 본 발명에 따른 미세입자를 포함한다. 유리하게는 점성화제는 상기 기재된 바와 같다. 보다 유리하게는, 완충제는 상기 기재된 바와 같다. 더욱더 유리하게는 삼투 물질은 상기 기재된 바와 같다.
본 발명에 따른 약제학적 고형 조성물은 건조 시럽, 분말 또는 과립 또는 심지어 빠른 분산 정제의 형태를 가질 수 있다.
그 경우, 이는 분말 또는 과립의 형태를 가지고, 이는 샤세트로 포장될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, pH>6, 유리하게는 pH>6.5, 특히 6.5 내지 7.5의 pH를 갖는 액체 매질을 본 발명에 따른 고형 약제학적 조성물에 첨가하고, 특히 온화한 교반으로 함께 혼합할 것이 간단히 요구된다. 액체 매질은 상기 기재된 바와 같을 수 있거나 또는 이는 간단하게 정제수, 미네랄 워터, 또는 수돗물일 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 고형 조성물에의 pH>6를 갖는, 유리하게는 pH>6.5를 갖는, 특히 6.5 내지 7.5 pH를 갖는 액체의 첨가를 포함하는 본 발명에 따른 경구 투여를 위한 또는 위에서의 직접 투여를 위한 액체 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이후, 수득된 조성물은 환자 또는 숙련가 (예를 들면, 의사, 간호사 ....)에 의해 투여 이전 또는 약제학적 활성 화합물로의 치료의 시작 이전 유리하게는 온화한 교반으로 혼합된다.
이와 같이 수득된 재구성된 액체 약제학적 조성물은 단일 용량 (단일 투여) 또는 다수의 용량 (만성 투여)로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물은 임의의 적절한 주입 장치 예컨대 비위관 또는 위루관 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의의 다른 적합한 장치에 의해 그것이 필요한 환자에게 경구로 또는 위에서 직접적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물은 고형 약제학적 조성물을 삼키거나 또는 씹는데 어려움을 갖는 소아 및 노인 환자; 숨 막힘에 대한 두려움으로 인해 고형 약제학적 조성물을 취하는 것을 꺼리는 환자; 약제학적 활성 화합물의 1일 용량을 삼킬 수 없는 고령 환자 또는 그것의 1일 용량 치료제를 회피하기 위해 그의 혀 아래에 종래의 정제를 숨기려 시도할 수 있는 기관 제도 하의 정신분열증 환자에 대해 특히 적절하다.
약제학적 활성 화합물이 오메프라졸인 경우, 본 발명에 따른 약제학적 액체 조성물은 특히 포유동물 및 인간에서의 위산 분비를 억제하기 위해 위장 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있는 것으로 의도된다. 보다 일반적인 의미에서, 이는 예를 들면, 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함하는 포유동물 및 인간에서의 위산 관련 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 이는 위산 억제 효과가 예를 들면, NSAID 요법시의 환자, 체증을 가진 환자, 증후성 위식도 역류성 질환을 갖는 환자, 및 가스트리노마를 갖는 환자에게 바람직한 다른 위장 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 수술전 및 이후에 집중 치료 상황에서의 환자, 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자에게 사용되어 위산의 산 흡인을 방지하고, 스트레스 궤양화를 방지하고 치료할 수 있다. 또한, 이는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 후두염, 바렛 증후군, 수면 무호흡, 수면 방해, 건선의 예방 및 치료를 위해 유용할 뿐만 아니라 헬리코박터 감염 및 상기와 같은 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 비제한적인 방식으로 주어진 도면 및 실시예의 설명의 관점에서 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 pH 조건에 따른, 실시예 1에 기재된 바와 같은 미세입자 (제형 1) 및 참조용 시판되는 오메프라졸-함유 미세입자(Losec 40mg, AstraZeneca 사제)로부터의 수성 매질 중의 용해 시험 (1 L, 37℃, 패들 방법, 100 rpm) 과정에서 방출된 오메프라졸의 양 (단위 중량%)의 변화를 나타낸다. 인산염 완충액 (pH 7.0)에서 2시간 동안, 이후 산성 매질 (pH 1.2)에서 2시간, 마지막으로 인산염 완충액 pH 6.8에 미세입자를 위치시켰다 (실시예 1).
도 2는 산성 매질에서 2시간, 그 다음 인산염 완충액 pH 6.8에서의 45분 (1 L, 37℃, 패들 방법, 100 rpm)으로의 장용성 복용 형태에 대한 유럽 약전 VIII 개정판 권장사항을 사용하는 본 발명 (실시예 1)에 따른 미세입자 (제형 2)의 용해 프로파일을 나타낸다 (실시예 1).
도 3은 냉장고 (4-8℃)에서 7일의 저장 이후 잔류된 오메프라졸 (미세입자: 펠렛 내) 및 방출된 오메프라졸 (수성 매질: 상청액 중)의 수중에서의 현탁액에서의 3개의 오메프라졸-함유 미세입자들 (본 발명에 따른 2개의 미세 입자: 제형 3 및 제형 4 및 시판되는 장용성 코팅된 미세입자: 오메프라졸 Sandoz 40 mg) 간의 비교를 나타낸다 (실시예 3).
도 4는 3개의 단계 용해 시험, 즉 단계 1 (0 내지 4 h; pH 7.0 - 시럽-유사 저장 조건), 단계 2 (산성 매질 pH 1.2 (위 조건) 중의 4 시간 내지 6 시간) 및 단계 3 (인산염 완충액 pH 6.8 (장 조건) 중의 45분) 이후의 본 발명에 따른 미세입자 (제형 3)를 둘러싸는 수성 매질 중에 방출된 오메프라졸 (단위 중량%) 및 참조용의 시판되는 오메프라졸-함유 미세입자 (오메프라졸 Sandoz)의 양의 변화를 나타낸다 (실시예 4).
도 5는 주위 온도, pH 7.4에서, 1-2-2.5-5-10-30-40-50-75-100 rpm (브룩필드, USA)으로의 PVP 16% w/w + 소르비톨 30% w/w + 보레이트 완충액 0.01M을 포함하는 수용액의 레올로지 프로파일 (점도 (cp) 대 전단 응력 (rpm))을 나타낸다.
도 6은 산성 매질에서 2시간, 그 다음 인산염 완충액 pH 6.8에서의 45분 (1 L, 37℃, 패들 방법, 100 rpm)으로의 장용성 복용 형태에 대한 유럽 약전 VIII 개정판 권장사항을 사용하는 본 발명에 따른 최외층이 없는 미세입자 (제형 9)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 7은 산성 매질에서 2시간, 그 다음 인산염 완충액 pH 6.8에서의 45분 (1 L, 37℃, 패들 방법, 100 rpm)으로의 장용성 복용 형태에 대한 유럽 약전 VIII 개정판 권장사항을 사용하는 본 발명에 따른 최외층이 없는 미세입자 (제형 9) 및 시판되는 재구성된 액체 시럽제품 Syrspend® SF Alka 키트 오메프라졸 (Fagron 사제)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 8은 산성 매질에서 2시간, 그 다음 인산염 완충액 pH 6.8에서의 45분 (1 L, 37℃, 패들 방법, 100 rpm)으로의 장용성 복용 형태에 대한 유럽 약전 VIII 개정판 권장사항을 사용하는 본 발명에 따른 배치 5층 코팅된 미세입자(제형 10)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 9는 750 mL의 산성 매질 pH 1.2 중의 2시간 및 1000 mL 인산염 완충액 pH 7.5 중의 4시간 (37℃, 패들 방법, 100 rpm)으로의 Eudragit®S100에 기초한 결장용 코팅을 갖는 부데소니드-함유 미세입자의 제형 14 (24% w/w의 결장용 코팅) 및 제형 15 (33% w/w의 결장용 코팅) 모두의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 10은 산성 매질에서 2시간, 그 다음 인산염 완충액 pH 6.8에서의 45분 (1 L, 37℃, 패들 방법, 100 rpm)으로의 장용성 복용 형태에 대한 유럽 약전 VIII 개정판 권장사항을 사용하는 본 발명에 따른 최외층이 없는 에소메프라졸을 함유하는 미세입자 (제형 11)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 11은 건조 샘플에 대한 Mastersizer 3000 (Malvern® 기기, UK) 크기 특성화 방법 (압력: 2 bars, 진동 : 50%)을 사용한 제형 10의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 12는 1000 mL 인산염 완충액 pH 7.5 중의 24시간 동안 (1 L, 37℃, 패들 방법, 100 rpm) Eudragit® RS 및 Eudragit® RL 유형에 기초한 지속-방출 코팅을 갖는 부데소니드-함유 미세입자의 제형 18 (12% w/w의 지속-방출 코팅) 및 제형 19 (10% w/w의 지속-방출 코팅) 모두의 용해 프로파일을 나타낸다.
물질 및 방법
하기 실시예에 따라 개발된 코팅된 제형에 대해 불활성 코어로서 사용된 미세입자는 상이한 입자 크기 분포 (레이저 회절로 측정된 d(0.5))를 특징으로 하는 Cellets®로 지칭되는 미세결정성 셀룰로오스 마이크로구형체로 제조되었다:
Cellets® 1000: 1000-1400 μm
Cellets® 700: 700-1000 μm
Cellets® 500: 500-710 μm
Cellets®　350: 350-500 μm
Cellets® 200　: 200-355 μm
Cellets® 100　: 100-200 μm
많은 양의 약물 (예를 들면, 메살라진)을 혼입하기 위한 코팅 이전에 핫 멜트 압출이 적용되는 경우에, 호퍼를 통한 압출기의 공급, 혼합, 혼련, 다이를 통한 유동 및 다이로부터의 압출 및 추가의 다운스트림 처리를 포함하는 종래의 과정을 수행하였다. 압출물을 파단시키고, 건조 이전에 구형화 과정을 통해 둥글게 하여 최종 생성물을 얻었다.
미가공 오메프라졸을 Aurobindo Pharma(인도)로부터 구입하고, 미가공 에소메프라졸 Mg를 Minakem (프랑스)로부터 구입하고, 미가공 부데소니드를 Sterling S.P.A. (이탈리아)로부터 구입하고, 미가공 나트륨 디클로페낙을 China Meheco Corporation (중국)으로부터 구입하고, 미가공 테녹시캄을 Sifavitor (이탈리아)로부터 구입하고, 미가공 베클로메타손 디프로피오네이트 및 메셀라진 모두를 Sigma-Aldrich (UK)로부터 구입하고, 미가공 푸로세마이드를 Acef s.p.a. (이탈리아)로부터 구입하고, 미가공 탐설로신 HCl을 Therapeutics (인도)로부터 구입하고, 막-형성 아크릴산 유도체 폴리머 Eudragit®(예를 들면, L, E, RS, RL, NE, FS, S 유형)을 Evonik (UK)로부터 구입하고, 모든 다른 부형제는 약품 등급의 것이었다.
참조용으로 사용되는 시판되는 제품은 Astrazeneca로부터의 Losec MUPS 40 mg 위-저항성 정제, 오메프라졸 Sandoz 40 mg 위-저항성 캡슐 및 Syrspend® SF Alka (건조) (Fagron 사제)이었고, 산-분해성 약물을 현탁액으로 제조하기 위해 사전 계량된 분말을 pH > 7로 완충시켰다.
코팅 파라미터
코팅을 실험실 규모 유동층 건조기에서 수행하였다: 유동층 코팅기 Aeromatic, GEA (스위스) 및 유동층 장치 SLFLL-5, LLeal (스페인).
간단하게는, 사용되는 물질의 특징에 따라, 용액/현탁액을 용매 중에 용해시키거나 또는 분산시켰다. 용액/현탁액을 고-전단 균질기 Ultra-Turrax®로 제조하였다. 용액/분산물을 과정 동안 불용성 입자의 침강을 방지하기 위해 연속하여 자성 교반시켰다. 500-1500 g의 Cellets® (실시예에서 특정된 유형)를 유동층 장치 내부로 도입시켰다. 건조 공기 온도를 유기 및 수성 용액/분산물을 위해 각각 0-45℃ 및 50-65℃로 설정하였다. 공기 압력은 0.5 내지 3.0 bars이었다. 미세입자의 최적의 유동을 얻기 위해 건조 기류는 고정시켰고, 유량은 5 내지 50 g/min의 범위이었다.
코팅 이후의 정량화 과정
대략 1 g의 미세입자를 분쇄하고, 대략 55 mg의 정확한 양을 200 mL의 인산염 완충액 0.2 M, pH 6.8가 있는 플라스크에 도입하였다. 20분의 초음파처리 이후, 용적은 200 mL이 되게 하였다. 10 mL의 각각의 샘플을 취출하여 2 mL의 NaOH 0.25N이 포함된 팔콘 튜브에 도입하였다. 혼합 이후, 최종 현탁액을 밀리포어 필터 0.45μm를 사용하여 여과시켰다. 작은 용적의 각각의 여과된 용액을 바이알에 도입하고, HPLC 시스템에 장입시켰다. 시험을 5회 실시하였다.
오메프라졸 이외에 다른 약물을 사용하는 경우, NaOH 0.25N의 사용은 적절하지 않다.
시럽에서의 오메프라졸의 방출
일반적으로 고정된 양의 오메프라졸의 코팅된 미세입자를 정제수를 포함하는 100 ml 플라스크에 분산시켰고, 5℃에서 저장하였다. 그러나, 실시예 2에서, 단지 100 mg이 정제수를 포함하는 100 ml 플라스크에 분산시켰다. 실시예에서 지정된 요구된 양의 시간 이후, 시럽 내에서 UltraTurrax®으로 코팅된 현탁된 마이크로구형체를 분쇄시킴으로써 오메프라졸의 양을 용액 내에서 (상청액 중의 그것의 방출의 평가) 그리고 미세입자 (복용 형태로 유지되는 그것의 능력의 평가) 내에서 모두 HPLC로 정량화시켰다.
용해 시험
언급된 용적의 용해 매질 (± 1L)을 장치 2, 100 rpm, n=3 (Distek 용해 시스템 2100C, Malvern 기기, UK)의 각각의 용기 중에 배치시켰다. 용해 매질을 37℃로 평형화시켰고, 적절한 양의 미세입자를 각각의 용기에 도입하였다. 오메프라졸 및 잠재적인 다른 광감성 약물의 경우, 용기는 전체 시험 과정에서 광으로부터 보호된다. 지정된 시간에, 10 mL의 각각의 샘플 (오메프라졸, 에소메프라졸)을 취출하고, 2mL의 NaOH 0,25N로 희석시켰다. 최종 용액을 밀리포어 필터 0.45μm를 사용하여 여과시켰다. 소용적의 각각의 여과된 용액을 바이알에 도입하고, 약물의 방출을 평가하기 위하여 HPLC 시스템에 장입시켰다. 샘플을 샘플링시에 필터 0.45μm로 즉시 여과시켰다. 용해 시험을 위해 사용된 매질은 하기의 것으로 제조된 완충액이었다:
- 아세트산: 3.0g
- K2HPO4: 8.7g
- 폴리소르베이트 20: 1.0g
- 물: 1.0L
산성 단계에 경우, 상기 기재된 완충액을 HCl 1N의 첨가로 인해 pH 1.2가 되게 하였다. 미세입자의 샘플은 이 매질에서 2시간 동안 유지시켰다. 완충액 단계의 경우, 동일한 완충액을 NaOH 8N의 첨가에 의해 pH 6.8 (장용성 방출) 또는 pH 7.5 (결장 및 지속 방출 모두)가 되게 하였다. 미세입자의 샘플은 장용성 방출을 위해 45분 동안, 결장 방출에 대해 4시간, 및 지속 방출에 대해 24시간 동안 이 매질에서 유지시켰다. 용해 시험의 종료시, 미방출된 약제학적 활성 화합물의 양을 정량화시켰다. 필요한 경우, 미세입자를 산성 매질에 도입하기 이전에 2시간 동안 인산염 완충액 pH 7.0에 앞서 분산시켰다.
열중량측정 분석
미세입자의 최종 배치에서 잔류 용매를 평가하기 위해 TGA 분석을 수행하였다. TGA. Q500 Hig. Res. 설비 (TA Instruments, USA)를 이러한 목적을 위해 사용하였다. 시험물 (~10 mg의 샘플)을 고해상도로 10℃/min의 가열 속도로 25℃ 내지 200℃의 백금 팬에 고정시켰다. 수분 수준을 25℃ 내지 160℃에서 얻은 중량 감소에 의해 결정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)
HPLC 시스템은 단일 펌프, 자동시료주입기 및 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피 시스템 (Agilent technologies)로 구성하였다.
오메프라졸 및 에소메프라졸 Mg 모두의 정량화를 위해, 칼럼은 Nucleosil C8 125 mm x 4.6 mm (5 μm) Lot n°: 21007023 (Macherey-Nagel)이었다. 이동상은 암모늄 아세테이트 완충액 0.05M pH 7.6이었고, 희석 상은 인산염 완충액 0.2M pH 6.8이었다. 파장을 305 nm; 1 mL/min로의 유량; 25℃의 온도; 20μL로의 주사된 용적으로 설정하였고, 실시 시간은 20분이었다. 두 약물의 표분 용액을 사용하여 상기 방법을 입증하였다.
부데소니드 에피머 A&B의 정량화를 위해, 칼럼은 Purospher RP18e 55x4mm (3 μm) (Merck)이었고; 이동상은 인산염 완충액 pH 5.2/아세토니트릴 68:32의 혼합물이었고; 파장을 225 nm로, 1.5 mL/min로의 유량; 30℃의 온도; 50μL로의 주사된 용적으로 설정하였고, 실시 시간은 10분이었다.
불특정된 경우, 기재된 약물의 정량화를 유럽 약전 VIII 개정판으로부터의 입증 방법을 사용하여 수행하였다.
실시예 1: 본 발명에 따른 5층 코팅된 미세입자의 개발
500 g의 Cellets® 1000을 유동층 장치에 부었다.
제1 층은 모델 약물 (본 발명에 따른 약제학적 활성 화합물)로서 오메프라졸, 항산화제로서 팔미테이트 아스코르빌, 결합제로서 PVP, 벌크제로서 탈크를 포함한다. 상기 물질을 에탄올 중에 분산시켰다. 따라서, 제1 층이 코팅된 Cellets®은 본 발명에 따른 약제학적 활성 화합물을 포함하는 코어에 해당한다.
제2 층은 필름-폴리머 Eudragit®유형 L로부터 약물을 분리하는 것을 목적으로 하였다. 이는 폴리머를 분리하고 한편 결합시키는 것으로서 PVP, 불투명화제로서 이산화티탄 및 벌크제로서 탈크를 포함하였다. 이러한 제2층은 본 발명에 따른 보호성 중간 코팅층에 해당한다.
제3 층은 생성물의 최종 방출 특성을 제공하는 효과적인 층이다: 이는 본 발명에 따른 조절-방출 중간 코팅층이다. 수성 분산물은 장용 필름-형성 폴리머로서 Eudragit® L30D55, 가소제로서 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 계면활성제로서 폴리소르베이트 80, 거품방지제로서 실리콘 및 벌크제로서 탈크를 포함하였다. 제4 층은 두 아크릴산 유도체, Eudragit® 유형 L 및 유형 E를 서로 분리하는 것을 목적으로 하였다. 에탄올성 용액은 분리제로서 PVP 및 벌크제로서 탈크를 포함하였다. 제4 층은 본 발명에 따른 또 다른 보호성 중간 코팅층에 해당한다. 최외부 층은 위가용성 막-형성 폴리머로서 Eudragit® E100, 거품방지제로서 실리콘 및 벌크제로서 탈크를 포함하였다.
미세입자 (제형 1)의 층의 조성은 하기 표 1.1에 나타나 있다.
[표 1.1] 제형 1의 조성물
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제조의 과정 (코어 및 후속 층의 코팅)은 물질 및 방법의 코팅 파라미터 부분에서 상기에 기재되어 있다.
물질 및 방법에서 상기 나타난 용해 시험 방법을 사용하는 용해 시험은 최외부 코팅이 인산염 완충액 pH 7.0에서 2시간 동안 저항성인 것을 나타내었다 (도 1). 사실상, 신규 개발된 5층 코팅된 시스템은 인산염 완충액 pH 7.0에서 2시간 동안 오메프라졸의 초기 방출이 회피될 수 있는 것을 나타내었다. 이것은 최외부 층이 배리어로서 작용한 것을 의미한다. 이후, 오메프라졸은 산성 매질에서 2시간 동안 방출되지 않았다. 장용성 코팅은 6.0 미만의 pH에서 저항적이었다. 마지막으로, 약물은 용해된 장용성 코팅으로서 완충액 pH 6.8에서 효과적으로 방출되었다. 그에 반해서, 시판되는 제품 오메프라졸 (Losec 40 mg)은 산성 조건에서 부분적으로 이미 분해된 오메프라졸을 방출하였다.
그러나, 미세입자는 4℃에서 저장시 안정적이지 않았다. 사실상 5 g의 제형 1을 1일 동안 100 mL의 물에 분산시켰다. 오메프라졸의 방출을 물질 및 방법에서 상기 나타난 방법에 따라 HPLC로 정량화하였다. 코팅된 미세입자는 냉장고 (4℃) 및 주위 온도 모두에 배치한 경우에 안정적이지 않은 것으로 관찰되었다. 최외부 층은 다공성 미세입자로 제조된 급격하게 팽윤된 Eudragit® E로 구성되었다. 따라서, 60% 초과의 오메프라졸은 외부 매질에서 방출되었다.
따라서, 최외부 층에서의 친수성 위-가용성 성분만을 사용하는 것은 요구된 특징을 얻기에 충분하지 않다: 사실상, 심지어 용해 프로파일이 충족되는 것으로 보여지더라도, 미세입자는 수성 매질에서 4℃에서의 저장 과정 동안 안정적이지 않다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 스테아르산마그네슘은 최외부 코팅층 제형 2에 첨가되었다 (표 1.2).
[표 1.2] 제형 2의 조성
Figure pct00003
놀랍게도, 5 g의 제형 2가 물질 및 방법의 수중에서의 오메프라졸의 방출 부분에서 상기 나타낸 방법에 따라 3일 동안 100 mL의 물에 분산되는 경우에, 코팅된 마이크로구형체가 냉장고 (4℃) 및 주위 온도 모두에 배치되는 경우에 안정적인 것으로 보이는 것으로 관측되었다. 사실상, Eudragit® E의 팽윤은 회피되는 것으로 보였다. 더 놀랍게도, 스테아르산마그네슘의 첨가는 물질 및 방법에서 상기 기재된 용해 시험을 사용하는 경우에 미세입자의 용해 프로파일을 변경시키지 않았다 (도 2). 사실상, 이 도면에서 나타난 바와 같이 5층 코팅된 미세입자는 산성 매질에서 오메프라졸의 방출이 회피될 수 있었다. 전체 양의 약물은 이후 인산염 완충액 pH 6.8에서 45분 이내에 방출되었다.
따라서, 저장 과정에서 코팅 마이크로구형체의 안정성을 증가시키기 위해 위가용성 막-형성 폴리머 Eudragit® E를 소수성화제 예컨대 스테아르산마그네슘과 조합시킴으로써 제5 코팅을 최적화하는 것으로 결정하였다.
실시예 2: 본 발명에 따른 최외부 층의 제조에 적합한 조성물
최외부 층 조성물의 배리어 특성을 시험하기 위해, 이의 최상부 상에 위가용성 폴리머 및 소수성화제를 포함하는 상이한 조성물이 침작된 오메프라졸-함유 미세입자를 제조하였다.
미세입자는 하기와 같이 제조하였다: 제1 단계에서 500 g Cellets®1000 (미세결정성 셀룰로오스 펠렛)을 유동층 코팅기 (Aeromatic, STREA-1TM; 실험실 규모) 내에 부었고, 에탄올 중의 오메프라졸, PVP, 팔미테이트 아스코르빌을 포함하는 용액/현탁액을 8g/min의 유량으로 연동 펌프로 분무시켰다. 이후, 최외부 층은 본 발명에 따른 소수성 및/또는 불용성 성분 (b)으로서 에틸셀룰로오스, Eudragit® RS, 스테아르산, Compritol® 888 ATO, 스테아르산마그네슘 또는 GMS (글리세릴 모노스테아레이트)를 갖는 Eudragit® E (본 발명에 따른 폴리양이온성 위-가용성 폴리머(a))의 조성물을 포함하는 용액을 분무시킴으로써 침착되었다.
표 2.1은 최외부 층으로 코팅하기 이전의 오메프라졸-함유 미세입자의 조성을 기재하고 있다.
[표 2.1]
Figure pct00004
표 2.2는 오메프라졸-함유 미세입자의 상면에 침착된 최외부 층의 조성을 기재하고 있다.
[표 2.2]
Figure pct00005
미세입자는 하기와 같이 특성화되었다:
√ 5℃에서의 저장 3일 이후의 방출된 및 미방출된 오메프라졸
미방출된/방출된 오메프라졸의 양을 각각의 10개의 배치(batch) 각각에 대해 측정하였다:
수용액 내의 다층 미세입자로부터 방출된 오메프라졸의 양을 측정하기 위해, 100 mg의 배치 1-10을 100 mL의 정제수에 분산시키고, 5℃에서 저장하였다. 24시간 간격으로, 10 mL의 여과된 샘플을 취출하고, 2 ml NaOH 0.25N을 포함하는 팔콘 튜브에 도입시켰다. 혼합 이후, 용액을 여과시켰고 (밀리포어 필터 0.45μm), 오메프라졸 HPLC 정량화를 수행하였다. 저장후 3일차에 방출된 오메프라졸의 양은 표 2.3에 기재되어 있다.
5℃에서의 저장후 3일차에, 오메프라졸의 미방출된 양은 표 2.3에 기재되어 있다.
√ 저장시 주변 수성 배지의 pH의 변화
pH의 변화로 인한 최외부 층의 가능한 가용화를 평가하기 위한 용이한 방식으로 5℃에서의 저장에 따라 pH를 규칙적으로 측정하였다. 5℃에서의 저장후 3일차에 10개 배치의 미세입자를 둘러싼 수성 배지의 pH 값은 표 2.3에 기재되어 있다.
[표 2.3] 표 2.2의 최외부 층 (배치 1 내지 10)으로 표 2.1의 미세입자를 코팅함으로써 수득된 본 발명에 따른 미세입자의 저장후 3일차에 방출된 및 미방출된 오메프라졸의 수준 및 5℃에서의 저장후 3일차의 수용액의 pH 값
Figure pct00006
결론:
Eudragit® E (양이온성 폴리머)의 소수성 화합물 (예컨대 에틸셀룰로오스, 스테아르산, 콤프리톨®888 ATO, Mg 스테아레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트)와의 모든 시험된 혼합물은 본 발명에 따른 미세입자에 물 배리어 특성을 부여한다. 최상의 결과는 스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트 및 Mg 스테아레이트 (수성 매질 중의 최소 양의 약물 및 Cellets® 내의 최고 양의 약물)로 수득되었다. 스테아르산이 취급하기 용이하지 않기 때문에, 글리세릴 모노스테아레이트 및 Mg 스테아레이트는 최외부 보호층의 소수성 성분 (b)으로서 최상의 선택이다. 특히, 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS)는 바람직한 선택되고, 이는 본 결과가 0.5중량% 미만의 수중에서의 오메프라졸의 방출을 나타내기 때문이다.
실시예 3: GMS 및 Eudragit ® E를 포함하는 최외부 층을 갖는 오메프라졸-함유 다층 미세입자 (제형 3 및 제형 4)
본 발명에 따라 Eudragit® E 및 GMS 둘 모도를 포함하는 최외부 층으로 코팅된 오메프라졸-함유 다층 미세입자의 2개의 배치를 제조하였다 (제형 3 및 제형 4). 샘플은 샘플 제형 4에서 둘러싸는 수성 매질로부터 미세입자의 코어까지의 물 확산을 제한하는데 추가로 기여하는 미세결정성 셀룰로오스 펠렛 (Cellets®)의 표면 상에 직접적으로 침착된 에틸셀룰로오스의 추가의 층의 존재로 차별화된다.
제조:
제형 3의 코어 및 층 n°1의 제조는 물질 및 방법의 코팅 파라미터에 기재된 바와 같이 실시예 2에 따른 코어 및 제1 층의 제조와 동일하였다. 사실상, 500 g의 Cellets® 1000을 유동층 장치 (Aeromatic, 스위스)에 도입하였다. 코팅 파라미터는 물질 & 방법 부문에 기재되어 있다.
제형 3의 조성은 표 3.1에 나타나 있다
[표 3.1]
Figure pct00007
제형 4의 조성은 표 3.2에 나타나 있다.
[표 3.2]
Figure pct00008
5℃에서 정제수 중의 저장후 8일차의 제형 3 및 제형 4의 본 발명에 따른 미세입자 내의 미-분해된 오메프라졸의 보유력을 동일한 조건에서 오메프라졸의 시판되는 장용성 코팅 단위 (즉, 시판되는 오메프라졸 마이크로구형체 오메프라졸-Sandoz 40 mg의 미세입자) 내의 오메프라졸의 보유력과 비교하였다. 이러한 후자의 미세입자는 소장의 높은 pH에서 용해되어 흡수를 위해 오메프라졸이 방출되고, 위의 산성 pH 환경에서 변형되어 유지되도록 설계된다. 이러한 시판되는 미세입자의 장용성 외층은 따라서 시판되는 미세입자가 심지어 짧은 기간 동안 물에 저장되는 경우에 물 배리어 능력을 부여할 수 없다.
수중에서의 오메프라졸의 방출은 물질 및 방법의 수중에서의 오메프라졸의 방출 부분에서 상기 기재된 방법을 사용하는 HPLC에 의해 정량화되었다.
따라서, 5 g의 각각의 3 샘플을 100 mL의 정제수의 용적에 분산시키고, 5℃에서 저장하였다. 저장 후 8일차에, 오메프라졸을 (i) 수성 매질 중에 그리고 (ii) 미세입자 내에서 HPLC에 의해 측정하였다.
그 결과는 도 3에 나타나 있다.
시판되는 미세입자(Eudragit® E 및 GMS를 포함하는 본 발명의 최외부 층 없음)와 비교하여, 물 (5℃)에서의 저장 기간의 8일 이후 본 발명에 따른 제형 3 및 제형 4의 두 샘플에서 미방출된 오메프라졸의 수준은 각각 대략 35% (시판되는 샘플) 내지 73% 및 85%로 증가되었다. 따라서, 수성 매질에서 이미 방출된 오메프라졸의 최고 양은 저장 과정에서 약물의 초기 방출이 회피될 수 없는 오메프라졸 Sandoz®로 얻어졌다. 그에 반해서, 두 제형 3 및 제형 4 모두는 저장 과정에서 오메프라졸의 방출이 감소될 수 있었다. 그 결과, 복용 형태 내에서 유지되는 오메프라졸의 양은 시판되는 오메프라졸 함유-미세입자에서의 것보다 본 발명에 따른 미세입자에서 더 높았다.
73% (제형 3) 내지 85% (제형 4)의 증가는 미세입자 내의 미분해된 오메프라졸의 수준을 증가시키기 위한 최외부 층의 역할을 강화하는 Cellets®의 최상부 상에 침착된 에틸셀룰로오스의 선택적인 추가의 층의 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 제형 3 및 시판되는 오메프라졸-함유 미세입자(오메프라졸-Sandoz40 mg)의 용해 시험을 수행하여 3개의 연속 단계 이후의 방출된 오메프라졸의 양을 비교하였다:
- 단계 1 - 정제수 중의 37℃에서의 4 시간 저장 (50 rpm; 650 mg 미세입자를 포함하는 750 ml). 단계 1은 중성 pH 시럽-유사 조건에서 미세입자의 저장 조건을 모방한다. 실시예 3과 비교하여, 가속화된 저장 수명 조건을 시뮬레이션화하기 위해 저장을 단기간 (4시간) 동안, 그러나 고압 (37℃)에서 수행하였다.
- 단계 2 - 산성 수용액 중의 37℃에서의 2 시간 저장 (pH 1.2, HCl 0.1N; 100 rpm; 단계 1의 650 mg 미세입자를 포함하는 1000 ml. 단계 2는 위 환경을 모사한다;
- 단계 3 - 중성 수용액 중의 37℃에서의 45분의 저장 (pH 6.8; 인산염 완충액 0.05M; 100 rpm; 단계 2의 동일한 650 mg 미세입자를 포함하는 1000 ml). 단계 3은 장 약물 방출 단계의 조건을 모사한다 (종래의 권장사항은 이러한 조건에서 75% 이상의 오메프라졸이 방출될 것임을 언급한다).
각각의 단계 1, 2 및 3의 종료시, 10 ml 용적의 수용액을 취출하고, 2 ml NaOH 0.25N으로 희석시켰다. 오메프라졸의 양을 HPLC에 의해 측정하였다. 각각의 복용을 3회 수행하였다.
도 4는 오메프라졸이 용해된 오메프라졸 Sandoz®의 장용성 코팅으로서 완충액 pH 7.0에서 4시간 이후에 이미 부분적으로 방출된 것을 나타낸다. 위 조건에서, 약물이 분해된다. 따라서, 장 조건 (인산염 완충액 6.8)에서, 수성 매질에서 유지되는 오메프라졸의 양은 단지 31%에 도달된다. 그에 반해서, 오메프라졸은 본 발명에 따른 제형 3 미세입자를 사용하는 두 단계 1 및 2 과정에서 방출되지 않았다. 따라서, 장 조건에서, 전체 양의 약물이 적절하게 방출된다.
따라서, 시판되는 오메프라졸-함유 미세입자와 비교하는 경우에 본 발명 (제형 3)에 따른 Eudragit E 및 GMS를 포함하는 최외부 층으로 코팅된 다층 미세입자는 4 시간 동안 37℃에서의 그것의 저장 과정에서 미세입자의 내부 일부로부터 수성 매질로 오메프라졸의 방출을 억제할 수 있다. 이들 조건은 실온에서 또는 4-5℃에서 저장되는 시럽-유사 조건에서 상기 미세입자의 더 긴 저장 기간을 모사한다. 2 시간 동안 산성 조건 (위 환경)에 놓여진 경우에 동일한 미세입자의 거동 (37℃에서 수중에서의 그것의 4시간 저장 이후)은 오메프라졸-함유 시판되는 미세입자와 동일하고, 이는 최신 기술의 위-저항성 펠렛의 위-저항성을 복원시킴으로써 본 발명의 미세입자가 산성 조건에 견딘다는 것을 의미한다. 동일한 미세입자가 중성 pH 장 조건을 겪게 되는 경우, 기대된 양의 오메프라졸 (75% 이상)이 45분 내에 방출된다.
실시예 4: 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물에서 점성화제로서의 AVICEL ® RC-591 및 소르비톨의 혼합물의 사용
본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물은 경구용의 상이한 FDA 승인된 점성화제를 사용하여 수중에 현탁된 실시예 3에서 용해된 것과 같은 본 발명에 따른 미세입자 (제형 3)을 사용함으로써 제조되었다. 이는 삼투 물질로서 10 내지 60%의 범위로 소르비톨과 조합되어 사용되는 1 내지 20% w/w의 PVP; 1 내지 4% w/w의 Avicel® RC-951를 포함하였다. 그 목적은 적합한 점도를 갖는 최종 수성계를 수득하기 위해 분산시키기 용이하고 삼투 물질과 조합되는 최상의 점성화제를 선택하는 것이다.
1 g의 중성 Cellets® 350을 소르비톨과 조합되는 점성화제를 포함하는 점성 수용액으로 채워진 100 mL 실린더에 배치하였다. 수동 진탕에 의한 분산 이후, 침강 시간을 평가하였다. 2개의 하기 혼합물은 30초 초과 동안 안정성이 보존되었다:
- PVP 16% w/w + 소르비톨 30% w/w
- Avicel® RC-951 2% w/w+ 소르비톨 30% w/w
유사한 데이터를 심지어 60초 초과의 보존된 안정성을 갖는 Cellets® 350 대신에 Cellets® 200을 사용하여 발견하였다.
이후, 5 g의 미세입자 (제형 3)를 사전-선택된 점성의 수성 시스템을 포함하는 100 mL 플라스크에 분산시켰고, 4℃에서 배치시켰다. 1주 이후, 2개의 수성계는 PVP 16% w/w + 소르비톨 30% w/w 및 Avicel® RC-951 + 30% w/w 소르비톨 (코팅된 미세입자를 안정화시킴)를 포함하였다. 사실상, 오메프라졸의 분해에 해당하는 강한 자주색은 나타나지 않았다.
실시예 5: 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물에서의 완충제의 사용
실시예 3에 개시된 바와 같은 본 발명에 따른 5g의 오메프라졸의 미세입자 (제형 3)는 완충액을 포함하는 100 ml 플라스크에 분산시켰고, 4℃에서 저장하였다. 선택된 완충액은 포스페이트염으로 제조하지 않았고, 이는 Eudragit® E와의 그것의 상호작용 때문이다.
선택된 완충액은 6.5 내지 7.5에 포함되는 pH의 범위를 가진다.
1주 이후, 오메프라졸의 양을 용액 (그것의 방출의 평가) 내에서 그리고 코팅된 미세입자 (복용 형태에서 유지되는 그것의 능력의 평가) 내부에서 모두 정량화시켰다.
시험된 완충액은 하기의 것이다:
- 보레이트 (0.1M, 0.05M, 0.01M)
- 글리신 (0.2M, 0.1M).
또한, 수중의 샘플을 참조로서 분석한다.
하기 표 5.1은 플라스크에서 방출되고, 완충액 또는 수돗물에서의 4℃에서의 7일 이후에서 미세입자 (제형 3) 내부에서 유지되는 중량의 양으로의 오메프라졸의 중량 백분율과 관련하여 얻은 결과를 나타낸다.
[표 5.1]
Figure pct00009
실험 과정에서, pH 값을 결정하였다. 사실상, 상이한 제형 내에 존재하는 화합물은 플라스크 내의 매질의 pH를 변경할 수 있고, 이는 배리어로서 Eudragit® E의 저항성, 그 결과에 따라 오메프라졸의 방출에 영향을 줄 수 있다.
하기 표 5.2는 5℃에서의 저장후 7일 차에 그리고 저장 이전에 상이한 완충액 또는 물 단독을 포함하는 본 발명에 따른 상이한 액체 약제학적 조성물의 pH 값을 나타낸다.
[표 5.2]
Figure pct00010
본 시험은 완충액은 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물의 안정적인 pH를 유지시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
4℃에서의 1주 이후 미세입자 내부에 잔류되는 오메프라졸의 양에 따른 가장 적합한 완충액은 보레이트 완충액 0.01M인 것으로 보여졌다.
이후, 코팅된 미세입자 내부에 여전히 유지되는 오메프라졸의 양을 평가하기 위해 PVP 16% w/w 또는 Avicel® RC-951 + 소르비톨 30% w/w + 보레이트 완충액 0.01M pH 7.4를 포함하는 수용액을 포함하는 100 mL 플라스크에 5 g의 미세입자 (제형 3)를 분산시켰다.
1 주 이후, PVP 및 점성화제로서 Avicel® RC-951을 포함하는 수성 매질에 분산되는 경우에 86% w/w 및 72% w/w의 오메프라졸이 각각 미세입자 (제형 3)에서 유지되었다. 2 주 이후, PVP 및 점성화제로서 Avicel® RC-951을 포함하는 수성 매질에 분산되는 경우에 80% w/w 및 단지 34% w/w의 오메프라졸이 각각 미세입자 (제형 3)에서 유지되었다.
따라서, PVP 16% w/w + 소르비톨 30% w/w + 보레이트 완충액 0.01M pH 7.4를 포함하는 수용액의 레올로지 평가 (도 5)는 브룩필드 유량계를 사용하여 주위 온도에서 수행하였다. 시스템은 유사가소성 거동을 특징으로 하는 것이 관찰되었다. 사실상, 점도는 최저 값의 전단 응력 (1-2.5 rpm)에서 급속하게 감소되었다. 이는 저전단 응력 (예를 들면, 투여 이전의 수동 진탕) 이후 적절하게 유동하는 것으로 보여짐에 따라 시럽은 투여하기에 적절한 레올로지 특성을 제공하는 것을 의미한다.
실시예 6: 미세입자의 평균 직경을 감소시키면서도 산 분해성 약제학적 활성 화합물의 안정성을 증가시키기 위한 약제학적 활성 화합물을 포함하는 제1 코팅 (활성층)에서의 알칼리성 제제의 사용
미세입자의 용적 중의 평균 직경 D50 (레이저 과립계 Malvern Mastersizer® 3000에 의해 측정됨)이 1000 내지 500 μm로 감소되는 경우에, 처리 시간은 코어 (예를 들면, Cellets® 마이크로구형체)의 표면/용적 비의 증가로 인해 오메프라졸의 유사한 양에 도달되도록 증가시켰다.
따라서, 예컨대 광 및 산소와 같은 환경 불안정성에 가해지는 오메프라졸 (산 분해성 약제학적 활성 화합물)은 코팅 과정에서 보다 용이하게 분해될 수 있다. 이러한 문제는 미세입자의 코어의 제조 과정에서 펠렛 상의 제1 코팅층(1) (즉, 활성층)을 얻기 위해 사용되는 산 분해성 약제학적 활성 화합물을 포함하는 분산물의 백색 내지 갈색의 착색의 변형이 시각적으로 관찰될 수 있다. 따라서, 코팅된 미세입자는 또한 갈색으로 착색되고, 이의 색상 강도는 밝은 내지 짙은 갈색으로 약물의 분해의 속도에 의존적이다.
제1 코팅 과정에서의 오메프라졸의 안정성 상의 활성층 중의 알칼리성 첨가제(예를 들면, 디나트륨 수소 포스페이트 이수화물)의 영향은 Cellets® 500으로 평가되었다 (표 6.1).
[표 6.1] 제형 5 및 제형 6의 조성
Figure pct00011
공정의 유사한 시간을 보존하기 위해, 코팅의 양을 대략 15% (w/w)으로 일정하게 유지시켰다. 알칼리성 첨가제(디나트륨 하이드로게노포스페이트 이수화물 : 2Na HPO4.2H2O)이 활성층의 제형에 첨가되지 않는 경우, 공정 수율은 단지 73%에 도달된 것으로 관찰되었다. 디나트륨 하이드로게노포스페이트 (알칼리성 첨가제)의 첨가는 공정 과정에서 오메프라졸을 안정화시켰다. 약제학적 활성 화합물/알칼리성 첨가제의 8.7의 비에서, 공정 수율은 82%로 증가되었다.
이후, 활성층의 유사한 제형을 용적 중의 263 μmD50의 평균 직경 (레이저 과립계 Malvern Mastersizer® 3000에 의해 측정됨)을 특징으로 하는 미세입자 (Cellets® 200)에 적용하였다 (표 6.2).
[표 6.2] 제형 7의 조성
Figure pct00012
활성층 이후의 정량화는 미분해된 오메프라졸의 백분율이 85%에 도달된 경우에 Cellets® 500 (제형 6)으로 얻은 것과 유사한 수율을 나타내었다.
또한, 활성층의 제조 공정 과정에서 에탄올과 함께 물의 첨가는 알칼리성 첨가제의 가용화로 인해 공정 과정에서의 오메프라졸의 안정성을 증가시켰음을 입증하고 있다. 사실상, 제형 7 (제형 8)에서의 것과 유사한 3/1 비의 물/에탄올을 사용하는 경우, 활성층 코팅 이후의 미분해된 약제학적 활성 화합물의 양은 93%에 도달되었다.
실시예 7: 최외부 보호 코팅층이 없는 본 발명에 따른 적절한 위저항성을 얻기 위해 적합한 조성물
본 발명에 따른 미세입자의 지연 방출, 더 특별하게는 장용성 방출층의 근거는 위 점막의 보호, 산성 위 매질의 영향에 대한 약제학적 활성 화합물의 보호 또는 국부 치료를 위한 위-장관의 사전규정된 세그먼트 내의 약제학적 활성 화합물의 의도된 방출일 수 있다.
이런 식으로, 장용성 제품에 대한 유럽 약전 8차 개정판 지침은 적어도 2개의 관점이 본 명에서 내에 위저항성 제품의 시험관내 용해에 관하여 포함되어야 함을 권장한다: 산성 배지에서의 방출을 배제하기 위한 초기 시점 (2시간 이후 10% 미만으로 용해됨) 및 대다수의 활성 물질 (80%)이 (거의) 중성 매질에서 방출되는 것을 보장하는 것.
알칼리성 첨가제/오메프라졸 및 용매 : 물/에탄올의 두 비는 산성 매질에서 코팅 공정 및 용해 시험 과정 모두에서 약제학적 활성 화합물의 더 나은 안정성을 얻기 위해 활성 코팅층에서 각각 30.5 및 3.0으로 고정하였다. 제1 (활성층) 및 제2 코팅(중간 보호층)의 양을 각각 35.0% 및 4.85%로 설정하였다. 또한, 공정의 수율은 90%보다 더 높게 유지되었다.
[표 7.1] 제형 9의 조성
Figure pct00013
본 발명에 따르면, 적어도 30% 및 더 상세하게는 대략 35% (w/w)의 제3 층의 백분율은 장용성 제품에 대한 유럽 및 US 약전 모두의 권장사항을 충족시키는 것으로 보여진다 (도 6). 사실상, 인산염 완충액 pH 6.8에서 방출되는 오메프라졸의 백분율은 80%보다 더 높았고, 93% (w/w)에 도달되었다. 이러한 결과는 제3 층의 용해는 45분 이후에 완료되고, 이는 장용성 코팅의 이러한 백분율과 함께 특히 놀라운 것임을 의미한다.
알칼리성 제제의 사용은 오메프라졸 대신에 에소메프라졸 마그네슘을 사용하는 경우에 회피될 수 있다. 따라서, 알칼리성 제제를 용해시키기 위해 첨가되는 코팅 분산물의 조성물 중에서의 물의 사용은 회피될 수 있다.
[표 7.2] 제형 11의 조성
Figure pct00014
오메프라졸을 사용하여 관찰되는 경우, 공정의 수율은 알칼리성 제제의 부재에도 불구하고 90% w/w보다 더 높았다. 산성 매질 pH 1.2에서 2시간 이후에, 에소메프라졸 Mg의 방출은 2% w/w에 도달되었고, 이는 장용 제품에 대한 유럽 약전 (8th Ed.) 권장 지침보다 낮았다. 인산염 완충액 pH 6.8에서의 45분 이후, 장용층의 용해 이후, 약물은 용해 매질에서 방출되었다 (도 10).
실시예 8: Fargon에 의해 판매된 시판 제품과 비교되는 본 발명에 따른 최외부 층이 없는 3층 코팅된 미세입자의 위저항성의 평가
시판되는 생성물 Syrspend® SF Alka (Fagron 사제)는 산성 pH에서 불안정한 약물에 적합한 중성 현탁액을 얻기 위해 재구성되는 분말의 사용 준비된 혼합물로서 기재되어 있다. 이는 Syrspend® SF Alka는 고형 약제학적 조성물을 삼키거나 또는 씹는데 어려움을 가지는 소아 및 노인 환자를 위해 설계되었음을 피력한다. 따라서, 이러한 제제는 오메프라졸을 포함하는 종래의 고형 형태 생성물에 대안으로서 기재되어 있다.
본 발명에 따른 3-층 코팅된 미세입자 (제형 9) 및 시판되는 제품 Syrspend® SF Alka 모두를 장용성 제품에 대한 시험관내 용해 시험을 위한 유럽 약전 8th 개정핀 지침에 따라 평가하였다. 두 생성물을 2시간 동안 산성 매질 pH 1.2에, 그 다음 인산염 완충액 pH 6.8에 45분 동안 배치하였다 (도 7).
Syrspend® SF Alka에서, 오메프라졸은 유일하게 임의의 종류의 물리적 보호가 없는 알칼리성 분산물에 분산된다. 따라서, 약물은 2시간 이내에 산성 매질 pH 1.2에서 분해되었고, 미분해된 오메프라졸은 인산염 완충액 pH 6.8에서 발견되지 않았다. 그에 반해서, 제형 9는 산성 매질 pH 1.2에서 2시간 동안 오메프라졸의 안정성을 보존하였고, 약물의 90%는 장용성 제품에 대한 시험관내 용해 시험을 위한 유럽 약전 8th 개정핀 지침에서 권장된 바와 같이 45분 이후에 인산염 완충액 pH 6.8에서 방출되었다.
실시예 9: 본 발명에 따른 5층 코팅된 미세입자 (Cellets ® 200)의 효과의 평가
5층 코팅된 미세입자의 두 정성적 및 정량적 조성물뿐만 아니라 Cellets® 200를 사용하는 장용성 제품에 대한 유럽 및 US 약전 모두의 권장사항을 충족시키도록 최적화된 제3 층의 백분율, 효능을 이후 본 발명에 따라 평가되었다.
제3 및 제5 층의 백분율은 각각 34% (w/w) 및 30% (w/w)에 도달되었다 (표 9.1). 산화알루미늄은 코팅 과정 동안 들러붙는 문제점을 회피하기 위해 첨가되었다.
[표 9.1] 제형 10의 조성
Figure pct00015
공정의 종료시 (제5 층 이후) 정량화는 전체 코팅 공정 과정에서 약물의 안정성을 입증하는 92%의 미분해된 오메프라졸의 백분율을 나타내었다.
또한, 입자 크기 분포는 응집 없는 균질하고, 모노모달로 유지되었고, 평균 직경은 코팅 공정 과정에서 급격하게 증가하지 않았다 (도 11).
용해 연구를 수행하여 인산염 완충액 매질 pH 6.8에서만 오메프라졸만을 방출하는 개발된 제형의 능력을 평가하였다 (도 8). 오메프라졸은 2시간 동안 산성 매질 pH 1.2에서 방출되지 않았다. 이후, 90.5% w/w의 약물은 인산염 완충액 pH 6.8에서 45분 이내에 방출되었다. 따라서, 제5 층은 그것의 높은 비율 (30% w/w)에도 불구하고 2시간 이내에 pH 1.2에서 효과적으로 용해되었고, 이는 제3 층 (장용성 코팅)은 산성 환경에서의 오메프라졸의 분해 및 초기 방출이 회피된 것으로 평가될 수 있다. 또한, 장용성 코팅은 pH 6.8에서 적절하게 용해되었고, 이는 장 pH를 모사하는 포스페이트 완충 용액에서만 오메프라졸의 방출을 가능하게 한다.
시간의 함수로서 이의 안정성을 평가하기 위해 제형 10으로부터의 5층 코팅된 미세입자의 고정된 양을 또한 본 발명에 따른 100 mL의 시럽 (예를 들면, Avicel® RC-951 2% w/w 및 소르비톨 30% w/w)에 분산시켰다. 냉장고 (4℃)에서의 7일 이후, 오메프라졸은 시럽의 외부상에서 방출되지 않았고 (즉 상청액, < 2%), 전체의 시럼에서의 오메프라졸의 함량 (즉, 펠렛 + 상청액 내부)은 일정하게 유지하였고, 이는 복용 형태 내에 약물을 보유하고, 냉장고에서의 저장 과정에서 이를 보호하는 제5 코팅의 능력을 입증한다. 안정성 또는 시럽에서의 약물 방출의 부재와 관련된 허용가능한 결과가 또한 냉장고에서의 1개월 저장 이후에 수득되었다.
또한, 재구성 이후 침강 시간은 5분 초과이었고, 이는 오메프라졸의 표적화된 양 (20 또는 40 mg)과 무관하게 취해진 용량 (1% 미만의 표준 편차)의 재현성을 가능하게 한다.
모든 이들 실시예에서, 양성자 펌프 억제제 오메프라졸은 주로 온도, pH 및 광산화에 대한 이의 높은 민감성으로 인한 최악의 경우의 모델로서 사용되었다. 이러한 분해성 약물로 실현된 개념의 입증은 보다 안정한 화합물 예컨대, 예를 들면, 디클로페낙, 푸로세마이드 또는 트라마돌에 대한 유사한 개발을 가능하게 한다.
실시예 10 및 11: 모델 약물로서 디클로페낙 (제형 12) 및 테녹시캄 (제형 13)을 사용한 본 발명에 따른 5층 코팅된 미세입자 (Cellets ® 200)의 효과의 평가
장용성 코팅 및 외부 보호층을 포함하는 본 발명에 따른 유사한 생성물을 다른 약물 예컨대 디클로페낙 및 테녹시캄을 사용하여 수득할 수 있다. 사실상, 5층 코팅 이후 코팅 공정의 수율은 90% (w/w) 초과로 유지되었다. 또한, 본 발명에 따르면, 5층 코팅된 미세입자는 혼입된 약물과 무관하게 Cellets® 200을 사용하는 장용성 제품에 대한 두 유럽 및 US 약전 모두의 권장사항을 충족시킨다.
[표 10.1.] 디클로페낙을 포함하는 5층 코팅된 미세입자의 조성 (제형 12)
Figure pct00016
[표 11.1] 테녹시캄을 포함하는 5층 코팅된 미세입자의 조성 (제형 13)
Figure pct00017
실시예 12: 결장 전달을 위한 본 발명에 따른 코팅된 부데소니드-함유 미세입자 (Cellets ® 200)의 효과의 평가
저장 과정에서의 시럽에서의 오메프라졸 (최악 모델)의 분해 및 방출 모두를 회피하는 능력뿐만 아니라 5층 코팅된 마이크로구형체를 사용하여 평가되는 장용성 제품에 대한 유럽 및 US 약전 모두의 권장사항을 충족시키는 그것의 능력, 본 발명에 따른 코팅된 마이크로구형체로부터 부데소니드의 결장 방출을 2개의 층에서만 평가하였다: 약물을 함유하는 제1 층 및 결장 폴리머 Eudragit® S100를 포함하는 제2 층.
활성층과 결장층 사이의 분리층은 회피될 수 있고, 이는 부데소니드가 결장 폴리머 Eudragit® S100와 양립불가능하기 않기 때문이다. 따라서, 결장 복용 형태는 4개의 층을 포함하였다: 약물을 함유하는 제1층, 결장 폴리머로서 Eudragit® S100을 포함하는 제2 층, 결장용 코팅과 최외부 보호 코팅층 사이의 분리층 및 본 발명에 따른 Eudragit® E 유도체 및 GSM에 기초한 마지막 층. 제3 및 제4 층의 조성은 제4 및 제5 층 각각에 대해 표 9.1에 기재된 것과 유사하였다.
제2 층의 2개의 백분율을 평가하였다: 각각 제형 14 및 제형 15에 대해 24% (w/w) 및 33% (w/w). 제3 층 및 제4 층의 백분율은 제4 층 및 제5 층에 대해 표 9.1.에 기재된 것과 유사하였고, 각각 대략 6 및 30 % (w/w)에 도달되었다.
[표 12.1] 제형 14 및 제형 15의 조성 (g)
Figure pct00018
공정의 종료시 정량화는 대략 90%의 수율을 나타내었고, 이는 코팅 공정 과정에서 약물의 안정성을 입증하였다.
용해 연구를 수행하여 인산염 완충액 매질 pH 7.5에서만 부데소니드를 방출하는 개발된 제형의 능력을 평가하였다 (도 9). 부데소니드는 2시간 동안 산성 매질 pH 1.2에서 방출되지 않았다. 이후, 90% w/w 초과의 약물은 인산염 완충액 pH 7.5에서 1시간 이내에 방출되었다. 따라서, 이는 제2 층 (결장용 코팅)이 산성 환경에서의 부데소니드의 초기 방출이 회피된 것으로 평가될 수 있다. 결장 폴리머로서 Eudragit® S100의 선택은 7.0 초과의 pH에서의 방출을 가능하게 하였고, 이는 장의 더 하부 (예를 들면, 결장)에서 표적 방출을 가능하게 한다. 또한, 이는 pH 7.5에서 적절하게 용해되었고, 이는 결장 pH를 모사한 포스페이트 완충 용액에서만 약물의 방출이 허용되었다.
실시예 13 & 14 : 베클로메타손 디프로피오네이트(제형 16) 및 메살라진 (제형 17)의 결장 전달을 위한 본 발명에 따른 코팅된 부데소니드-함유 미세입자 (Cellets ® 200)의 효과의 평가
다른 약물 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 메살라진을 사용하여 유사한 데이터를 수득할 수 있다. 사실상, 연속 코팅 이후의 수율은 90% (w/w) 초과로 유지되었다. 또한, 본 발명에 따르면, 혼입된 약물은 2시간 동안 산성 매질 pH 1.2에서 방출되지 않았다. 이후, 90% w/w 초과의 약물이 인산염 완충액 pH 7.5에서 1시간 이내에 방출 (결장 방출)되었다.
[표 13.1] 결장 방출 (제형 16)을 위한 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 4층 코팅된 미세입자의 2개의 제1 층의 조성 (% w/w). 제3 및 제4 층의 백분율은 제4 및 제5 층에 대해 표 9.1에 기재된 것과 유사하였고, 각각 6-8% 및 20-25% (w/w)에 도달되었다.
Figure pct00019
치료 활성 (250-500 mg)에 도달되도록 사용되어야 하는 메살라진의 고용량으로 인해, 마이크로구형체의 코어를 핫 멜트 압출에 의해 수득하였다 (제형 17). 제2 층 내지 제5 층의 다른 층의 조성은 베클로메타손 디프로피오네이트를 사용한 것과 유사하였다.
실시예 15: 지속-전달을 위한 본 발명에 따른 코팅된 부데소니드-함유 미세입자 (Cellets ® 200)의 효과의 평가
본 발명에 따라 평가되는 장 및 결장 방출 모두를 제공하는 능력, 본 발명에 따른 코팅된 마이크로구형체로부터의 부데소니드의 지속-방출을 또한 2개의 층에서만 평가하였다: 약물을 포함하는 제1 층 및 지속-방출 폴리머 Eudragit® RS, RL 유형 또는 그의 혼합물을 포함하는 제2 층. 또한, 지속-방출을 제공하는 능력을 지속-방출 폴리머의 유기 용액 및 수성 분산물 모두를 사용하여 평가하였다.
활성층과 지속-방출층 사이의 분리층은 회피될 수 있었고, 이는 부데소니드가 지속-방출 폴리머뿐만 아니라 지속-방출 폴리머와 최외부 보호 코팅층 사이의 분리층과 상용성이지 않고, 지속-방출 폴리머가 보호성 폴리머와 상용성이지 않기 때문이다.
따라서, 연장-방출 복용 형태는 3개의 층을 포함하였다: 약물을 포함하는 제1 층, 지속-방출 폴리머로서 Eudragit® RS PO 또는 Eudragit® RS 30D 및 Eudragit® RL 30D의 혼합물을 포함하는 제2 층 (유사한 결과를 Eudragit RS PO 및 RL PO의 혼합물에 의해 수득할 수 있었음) 및 본 발명에 따른 Eudragit® E 유도체 및 GSM에 기초한 최외부 보호 코팅층. 최외부 보호 코팅층의 조성은 5개의 층에 대해 표 9.1에 기재된 것과 유사하였다.
제2 층의 2개의 백분율을 평가하였다: 제형 18 및 제형 19 각각에 대해 12% (w/w) 및 10% (w/w) (표 15.1). 최외부 보호 코팅층의 백분율은 5개의 층에 대해 표 9.1에 기재된 것과 유사하였고, 대략 15-30% (w/w)에 도달될 것이다.
[표 15.1] 제형 18 및 제형 19의 조성 (g)
Figure pct00020
공정의 종료시의 정량화는 제형 및 코팅 파라미터와 무관하게 90% 초과의 수율을 나타내었고, 이는 코팅 공정 과정에서 약물의 안정성을 입증하였다.
용해 연구를 24시간 동안 인산염 완충액 pH 7.5에서 수행하여 투여 직후의 부데소니드 방출을 지속하는 개발된 제형의 잠재적인 능력을 평가하였다 (도 12).
부데소니드는 물에서 약간 가용성이고, 락토오스를 제1 층의 조성물에 첨가하여 용해된 매질에서 그것의 방출을 가능하게 하였다. 제형 18에서, Eudragit® RS 30D 및 Eudragit® RL 30D의 혼합물의 수성 분산물을 사용하여 부데소니드의 방출을 조절하였다 (유사한 지속 방출 효과를 Eudragit RS PO 및 RL PO의 혼합물을 사용하여 얻을 수 있다). Eudragit® RL 유형은 Eudragit® RS 유형의 것보다 보다 침투성이고, 제형 18로 관찰되는 것보다 더 빠른 방출을 얻을 수 있었다.
도 12에서 관측되는 바와 같이, 부데소니드의 방출은 본 발명에 따른 제형 18을 사용하여 24시간 초과로, 제형 19에 대해 8시간 초과로 연장되었다. 따라서, 제2 층의 조성에 따라 약물의 지속-방출을 조절하는 것이 가능할 수 있다.
실시예 9와 유사하게, 제형 19로부터의 고정된 양의 3층 지속 방출 코팅된 미세입자를 본 발명에 따른 100 mL의 시럽 (예를 들면, Avicel® RC-951 2% w/w 및 소르비톨 30% w/w)에 분산시켜 시간의 함수에 따라 그것의 안정성을 평가할 수 있다. 냉장고 (4℃)에서 7일 이후, 부데소니드는 시럽의 외부상으로 방출되지 않았고 (즉 상청액, < 2%), 전체의 시럽 중의 부데소니드의 함량 (즉 펠렛 + 상청액 내부)은 일정하게 유지되었고, 이는 복용 형태 내에 약물을 유지하고, 냉장고에서의 저장 과정 동안 이를 보호하는 제3 보호성 코팅의 능력을 입증한다. 안정성 또는 시럽에서의 약물 방출의 부재와 관련된 허용가능한 결과가 또한 냉장고에서의 1개월 저장 이후에 얻어졌다.
또한, 재구성 이후의 침강 시간은 실시에 9에서 얻은 것과 유사하였고 (즉, 5분 더 높음), 이는 취해진 용량의 재현성을 가능하게 한다 (5% 미만의 표준 편차).
실시예 16 & 17: 푸로세마이드 (제형 20) 및 탐설로신 HCl (제형 21)의 지속 전달을 위한 본 발명에 따른 코팅된 함유 미세입자 (Cellets ® 200)의 효과의 평가
다른 약물 예컨대 푸로세마이드 또는 탐설로신을 사용하여 유사한 데이터를 수득할 수 있다. 사실상, 연속 코팅 이후의 수율은 90% (w/w) 초과로 유지되었다. 또한, 본 발명에 따르면, 혼입된 약물의 방출은 인산염 완충액 pH 7.5에서 8시간 내지 24시간 초과로 지속되었다.
[표 16.1] 지속-방출 (제형 20)을 위한 푸로세마이드를 포함하는 3층 코팅된 미세입자의 2개의 제1 층의 조성 (% w/w). 제3 층의 백분율은 제5 층에 대해 표 9.1에 기재된 것과 유사하였고, 20-30% (w/w)이었다.
Figure pct00021
[표 17.1] 지속-방출 (제형 21)을 위한 탐설로신을 포함하는 3층 코팅된 미세입자의 2개의 제1 층의 조성 (% w/w). 제3 층의 백분율은 제5 층에 대해 표 9.1에 기재된 것과 유사하였다.
Figure pct00022

Claims (18)

  1. 약제학적 활성 화합물을 포함하는 조절-방출(controlled-release) 다층 미세입자로서, 상기 미세입자는 액체 약제학적 조성물의 형태로 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 것으로 의도되고, 상기 미세입자는,
    - 약제학적 활성 화합물을 포함하는 코어;
    - 조절-방출 중간 코팅층;
    - 상기 조절-방출 중간 코팅층을 둘러싸고,
    a) 6.5 내지 7.5의 pH, 유리하게는 pH > 5.0에서 수성 매질 중에서 불용성인 친수성인 위-가용성 성분, 및
    b) 소수성 및/또는 불용성 성분
    의 혼합물을 포함하는 최외부 보호 코팅층
    을 포함하는, 미세입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 활성 화합물은 산 분해성 약제학적 활성 화합물 또는 산성 조건에서 불안정한 약제학적 활성 화합물, 예컨대 양성자 펌프 억제제, 안티레트로바이러스제, 펩타이드, 단백질 또는 항생제, 위 점막에 대해 공격성인 약제학적 활성 화합물, 예컨대 비-스테로이드 항-염증성 약제학적 활성 화합물, 이의 치료적 효능이 지속 방출층(sustained-release layer)으로 개선되거나 또는 연장될 것이 필요로 되는 약제학적 활성 화합물, 예컨대 항생제, 혈압강하제, 항부정맥제, 베타-차단제, 이뇨제, 심혈관 약물, 항염증성 약물 또는 진통제 또는 위 이외의 위장관의 부분을 표적할 것이 필요로 되는 약제학적 활성 화합물 예컨대 결장 암 치료 또는 장 질환의 치료를 위한 화학치료제, 예컨대 항-염증성 약물 또는 경구 코르티코스테로이드이고, 유리하게는 상기 약제학적 활성 화합물은 오메프라졸인, 미세입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조절-방출 중간 코팅층은 지연 방출 코팅층 예컨대 장용성 코팅층, 결장용 코팅층 또는 불용성 코팅층 또는 지속-방출 코팅층이고, 특히 이는 장용성 코팅층인, 미세입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 위-가용성 성분은 특히 디메틸아미노메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 양이온성 폴리머, 키토산 및 키틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온성 합성 또는 천연 폴리머인, 미세입자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 및/또는 불용성 성분은 글리세라이드, 왁스, 스테아르산마그네슘, 지방 알코올, 에틸 셀룰로오스, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 코폴리머, 실리콘, 스테아르산으로 이루어진 군, 특히 스테아르산마그네슘 및 글리세릴 모노스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 유리하게는 이는 글리세릴 모노스테아레이트인, 미세입자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 위-가용성 성분 / 소수성 및/또는 불용성 성분의 중량비는 200/1 내지 1/1, 특히 50/1 내지 5/1인, 미세입자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어층과 조절-방출 중간 코팅층 사이에 및/또는 조절-방출 중간 코팅층과 최외부 보호층 사이에 적어도 다른 중간층, 특히 중간 보호 코팅층을 포함하는, 미세입자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 또는 연장 방출 미세입자인 것인, 미세입자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 레이저 과립계 Malvern Mastersizer에 의해 측정되는 용적 중의 그것의 평균 직경은 80 μm 내지 2000μm, 유리하게는 100 μm 내지 1000 μm, 보다 유리하게는 200 μm 내지 500 μm인, 미세입자.
  10. pH>6를 갖는 액체 매질, 유리하게는 수성 액체 매질 중에 균일하게 분산된 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 미세입자를 포함하는, 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 것으로 의도되는 약제학적 액체 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 현탁액, 에멀젼, 분산물, 겔 또는 페이스트, 유리하게는 현탁액인, 액체 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 미세입자에 포함된 약제학적 활성 화합물이 4℃, 유리하게는 실온에서 적어도 1일, 유리하게는 적어도 1 주, 보다 유리하게는 적어도 1 개월 동안 화학적으로 안정적인, 액체 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 4℃, 유리하게는 실온에서 적어도 1일, 유리하게는 적어도 1 주, 보다 유리하게는 적어도 1 개월 동안 저장되는 경우에, 상기 미세입자에 포함된 약제학적 활성 화합물의 20중량% 미만, 유리하게는 10% 미만, 보다 유리하게는 5% 미만이 상기 액체 매질에 방출되는, 액체 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 매질은 점성화제, 완충제, 및/또는 삼투 물질(osmotic agent)을 포함하고, 유리하게는 상기 점성화제는 폴리비닐피롤리돈, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 삼투 물질은 소르비톨이고, 상기 완충제는 글리신 또는 보레이트 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 액체 조성물.
  15. 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 약제학적 액체 조성물의 제조를 위한 키트로서,
    - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 미세입자, 및
    - 특히 제14항에 기재된 바와 같은 pH>6인 액체 매질
    를 포함하는 키트.
  16. 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 액체 조성물의 형태로 재구성되는 것으로 의도되는 약제학적 고형 조성물로서, 임의로 점성화제, 삼투 물질 및/또는 완충제와의 혼합물로 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 미세입자를 포함하며, 유리하게는 점성화제, 삼투 물질 및 완충제는 제14항에 기재된 것인 약제학적 고형 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 건조 시럽, 분말 또는 과립인, 약제학적 고형 조성물.
  18. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 또는 위에서의 직접 투여를 위한 액체 조성물의 제조 방법으로서, 제16항 또는 제17항에 따른 약제학적 고형 조성물에의 pH>6인 액체의 첨가, 및 유리하게는 온화한 교반 하의 혼합 단계를 포함하는 제조 방법.
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