BR112021003788A2 - formas de dosagem pediátrica, métodos de fabricação e uso de vitamina d - Google Patents

Abstract

“formas de dosagem pediátrica, métodos de fabricação e uso de vitamina d”. são divulgadas formas de dosagem pediátrica e de liberação modificada de compostos de vitamina d e métodos para fazer e usar as mesmas.

Description

“FORMAS DE DOSAGEM PEDIÁTRICA, MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DE VITAMINA D” ANTECEDENTES REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O benefício disposto no título 35 do U.S.C §119(e) do Pedido de Patente Provisório no U.S. 62/725,940, depositado em 31 de agosto de 2018, é reivindicado no presente documento, e a divulgação do mesmo é incorporada ao presente documento a título de referência.

CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[0002] A divulgação se refere, em geral, a formas de dosagem de compostos de vitamina D, por exemplo, calcifediol, incluindo formas adequadas para uso pediátrico e métodos de fabricação e uso dos mesmos.

BREVE DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA

[0003] Os compostos de vitamina D têm sido tradicionalmente administrados em formulações de liberação imediata. Mais recentemente, foram descritas algumas formas de dosagem de liberação modificada de compostos de vitamina D, por exemplo, na forma de matriz de cera. A presente divulgação se refere a preparações de vitamina D, incluindo preparações de liberação prolongada e aquelas adequadas para uso em populações de pacientes pediátricos. Formulações para distribuição de vitamina D ativa, seus análogos e seus pró-hormônios foram divulgados, incluindo algumas formas de dosagem de liberação prolongada. Uma dessas formulações é comercializada nos Estados Unidos sob a marca RAYALDEE® (calcifediol), um produto aprovado para tratar o hiperparatireoidismo secundário em pacientes nos estágios 3 e 4 de doença renal crônica (DRC). As informações de prescrição deste medicamento estabelecem que a formulação de liberação sustentada de RAYALDEE® é uma formulação de liberação prolongada à base de cera de 25- hidroxivitamina D3.

SUMÁRIO

[0004] Um aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de vitamina D, que compreende um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, disperso em uma composição de polímero. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0005] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de vitamina D, compreendendo um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, incorporado em uma rede de polímero. O polímero pode ser insolúvel em água e, opcionalmente, dilatável. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0006] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de pélete esferonizado compreendendo um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0007] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de vitamina D que compreende um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, disperso em uma mistura de glicerídeo de ácido graxo. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0008] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de nano/micropartículas que compreende um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, a formulação de nano/micropartículas pode fornecer liberação prolongada do composto de vitamina D, por exemplo, usando um polímero de liberação prolongada como um excipiente.

[0009] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de micropartículas lipídicas compreendendo um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol e um lipídeo farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0010] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de semente de non-pareil compreendendo um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral. Em modalidades, o excipiente pode incluir um revestimento de polímero de liberação prolongada.

[0011] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma composição farmacêutica que compreende um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, e um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de um ou mais excipientes no grupo de um intensificador de absorção, um auxiliar de esferonização, um polímero insolúvel em água e um aglutinante. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0012] Outro aspecto da divulgação do presente documento é uma formulação de vitamina D de lipídio congelada por pulverização compreendendo um composto de vitamina D, opcionalmente 25- hidroxivitamina D ou calcifediol, um agente de liberação prolongada e um tensoativo. Em modalidades, a formulação pode ser uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0013] Outro aspecto da divulgação do presente documento é um lote farmacêutico de formas de dosagem que compreendem uma formulação de acordo com a divulgação do presente documento, e ainda caracterizado por uma forma de dosagem baixa para variação de forma de dosagem na liberação de dissolução in vitro. Em modalidades, as formas de dosagem podem ser formas de dosagem de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0014] Outro aspecto da divulgação neste documento são os lotes farmacêuticos de formas de dosagem compreendendo uma formulação de acordo com a divulgação neste documento, e ainda caracterizada pela baixa variação de lote a lote na liberação de dissolução in vitro. Em modalidades, as formas de dosagem podem ser formas de dosagem de liberação prolongada, por exemplo, para uso oral.

[0015] Outro aspecto da divulgação do presente documento são os métodos de preparação das formulações farmacêuticas e formas de dosagem. Em modalidades, o método pode ser um método para preparar uma formulação farmacêutica de liberação prolongada, compreendendo a composição de um composto de vitamina D com um polímero insolúvel em água e, opcionalmente, ainda com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de um ou mais de um diluente, um intensificador de absorção e um aglutinante.

[0016] Outro aspecto da divulgação do presente documento é um método para melhorar a consistência de lote para lote em um perfil de liberação in vitro de uma formulação de composto de vitamina D de liberação prolongada, sendo que o método compreende a combinação do composto de vitamina D com um material de polímero insolúvel em água e, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais.

[0017] Outro aspecto da divulgação do presente documento é um método de tratamento de uma doença ou condição responsiva à vitamina D, compreendendo a administração de uma formulação ou forma de dosagem de acordo com a divulgação neste documento a um paciente em necessidade da mesma.

[0018] Para as composições e métodos descritos no presente documento, os recursos opcionais, incluindo, mas sem limitação, componentes, faixas composicionais dos mesmos, substituintes, condições e etapas, são contemplados ao serem selecionados a partir dos vários aspectos, modalidades e exemplos fornecidos no presente documento.

[0019] Outros aspectos e vantagens serão evidentes para aqueles de habilidade comum na técnica a partir de uma revisão da descrição detalhada a seguir, tomada em conjunto com os desenhos. Embora os métodos divulgados no presente documento sejam suscetíveis a modalidades em várias formas, a descrição a seguir inclui modalidades específicas com o entendimento de que a divulgação é ilustrativa e não deve limitar a invenção às modalidades específicas descritas no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0020] Para facilitar ainda mais a compreensão da presente invenção, quatro figuras dos desenhos são anexadas ao presente documento.

[0021] A FIGURA 1 mostra perfis de liberação de dissolução de péletes à base de Eudragit carregados com calcifediol, de acordo com a divulgação do presente documento, em comparação com perfis de liberação de dissolução de uma formulação de cápsula mole à base de matriz de cera.

[0022] A FIGURA 2 mostra perfis de liberação de dissolução de grânulos à base de etilcelulose (EC) carregados com calcifediol, de acordo com a divulgação do presente documento, em comparação com perfis de liberação de dissolução de uma formulação de cápsula mole à base de matriz de cera.

[0023] A FIGURA 3 mostra o perfil de liberação de dissolução de uma formulação de nano/micropartículas secas por pulverização compreendendo calcifediol, de acordo com a divulgação do presente documento, em comparação com perfis de liberação de dissolução de uma formulação de cápsula mole à base de matriz de cera.

[0024] A FIGURA 4 mostra perfis de liberação de dissolução de formulações à base de lipídios congeladas por pulverização compreendendo calcifediol, de acordo com a divulgação do presente documento, em comparação com perfis de liberação de dissolução de uma formulação de cápsula mole à base de matriz de cera.

[0025] A FIGURA 5 mostra perfis de liberação de dissolução de formulações de calcifediol à base de cera de cápsula mole e formulações de nano/micropartículas como descrito no Exemplo 3.

[0026] As FIGURAS 6 a 8, cada, mostram perfis de liberação de dissolução de lotes comparáveis de formulações de péletes à base de Eudragit, de acordo com a divulgação neste documento, demonstrando consistência lote a lote.

[0027] A FIGURA 9 mostra perfis de concentração- tempo de calcifediol sérico médio corrigido de linha de base e dose para formulações de liberação prolongada testadas em miniporcos de acordo com os Exemplos 1, 2 e 7.

[0028] A FIGURA 10 mostra perfis de concentração- tempo de cacifediol sérico corrigidos por linha de base para formulações de liberação prolongada testadas em humanos de acordo com o Exemplo 9.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0029] Há uma necessidade de uma formulação melhorada para a entrega mais segura de compostos de vitamina D, incluindo calcifediol, incluindo formulações de liberação prolongada e formulações igualmente melhoradas adequadas para entrega a pacientes pediátricos. As modalidades da presente invenção podem atender essas necessidades e fornecer uma variedade de formas de dosagem de liberação prolongada, bem como processos melhorados para preparar tais formulações e formas de dosagem. Estas formulações podem ser preparadas de forma bioequivalente a um sistema à base de cera aprovado comercialmente, mas também são passíveis de fornecer perfis de dissolução de liberação prolongada in vitro e biodisponibilidade in vivo distintos. As formulações podem ser adequadas para populações de pacientes pediátricos, bem como populações de pacientes adultos, e podem ser usadas, por exemplo, para aumentar o nível de 25- hidroxivitamina D sérica e, assim, tratar a insuficiência de vitamina D e outros distúrbios, incluindo doenças e condições renais.

[0030] A necessidade de desenvolver uma formulação pediátrica de 25-hidroxivitamina D levou a um esforço de desenvolvimento que examinou várias estratégias diferentes para obter uma forma de dosagem oral de liberação prolongada, biodisponível e palatável que seja facilmente engolida. Essas estratégias incluíram péletes preparados com o uso de tecnologia de extrusão-esferonização com e sem revestimento, sementes de revestimento inertes, como sementes non-pareil usando tecnologia de leito fluidizado (Wurster), tecnologia de nano/microparticulados e micropartículas lipídicas por tecnologia de congelamento por pulverização/refrigeração por pulverização/tecnologia de resfriamento por pulverização.

[0031] Esforços para preparar formulações orais de liberação prolongada adequadas à idade levaram a alguns resultados surpreendentes e inesperados. Por exemplo, enquanto várias tentativas de congelamento por pulverização de uma mistura à base de cera levaram a perfis de liberação de dissolução de liberação prolongada, nenhuma correspondeu suficientemente ao perfil de liberação de dissolução alvo da formulação de matriz à base de cera anterior; em vez disso, as formulações de péletes de polímero de base aquosa usando tecnologia de extrusão e esferonização levaram a formulações de liberação prolongada de 25-hidroxivitamina D aprimoradas. Essas formulações atenderam a todos os critérios necessários para uso pediátrico e, além disso, eram adequadas, com base em dados de dissolução in vitro, também para uso adulto. Em modalidades, as formulações de péletes de polímero de base aquosa podem eliminar qualquer necessidade de revestimentos para obter um produto bioequivalente e fornecer propriedades consistentes e reproduzíveis e perfis de liberação in vitro consistentes e reprodutíveis em uma base de dose unitária para dose unitária e lote a lote.

[0032] São divulgadas e descritas no presente documento formulações de vitamina D de liberação prolongada, incluindo formulações adequadas para entrega a pacientes pediátricos em necessidade de tratamento das mesmas. Essas formulações também podem ser úteis no tratamento de adultos com necessidade de tratamento, por exemplo, para insuficiência de vitamina D e para hiperparatiroidismo secundário em DRC e outras doenças e condições relacionadas com vitamina D. As formulações e estratégias de formulação descritas no presente documento podem ser usadas para fornecer formulações bioequivalentes a uma formulação de liberação prolongada de calcifediol aprovada comercialmente, mas em uma forma que pode ser entregue a pacientes pediátricos. Essas formas incluem cápsulas convencionais, cápsulas "fáceis de abrir" ou sachês que podem ser administrados esvaziando-se todo o conteúdo em uma pequena quantidade de líquido ou em uma pequena quantidade de alimento macio. Além de desenvolver múltiplas formulações adequadas para pacientes pediátricos, a presente invenção também gerou um processo para melhorar a dose unitária para dose unitária e a variabilidade do perfil de dissolução de lote a lote, e tais formulações melhoradas com perfis de liberação de dissolução in vitro e in vivo mais consistente.

[0033] Em um aspecto, as formulações de liberação prolongada compreendem um composto de vitamina D e um componente de liberação prolongada. Em outro aspecto, tais formulações de liberação prolongada estão na forma de péletes esferonizados ou multiparticulados. Em um aspecto, as formulações compreendem péletes esferonizados compreendendo um componente de liberação prolongada selecionado de um polímero e/ou um componente lipídico. O polímero é selecionado a partir de um polímero insolúvel em água e pode opcionalmente incluir um polímero solúvel em água. O ativo, como calcifediol, pode ser incorporado em uma rede de polímero para liberação prolongada in vivo. Em outro aspecto, a formulação pode ser uma formulação de nano/micropartículas, por exemplo, preparada por emulsão seguida por secagem por pulverização/liofilização, tal como uma técnica de secagem por pulverização de difusão em emulsão/liofilização descrita no presente documento. Em outro aspecto, as formulações podem ser uma formulação em pó, por exemplo, preparada por congelamento por pulverização. Em outro aspecto, a formulação pode ser uma semente revestida de liberação prolongada. Em outro aspecto, a formulação pode ser um grânulo contendo ativo.

[0034] Uma formulação e/ou forma de dosagem de acordo com a divulgação do presente documento pode ser isenta de ceras. Em modalidades, a formulação e/ou forma de dosagem pode ser isenta de ceras de hidrocarboneto. Em modalidades, a formulação e/ou forma de dosagem pode ser isenta de parafina. Uma formulação e/ou forma de dosagem de acordo com a divulgação do presente documento pode ser isenta de óleos de hidrocarbonetos. Nas modalidades, a formulação e/ou forma de dosagem pode ser isenta de óleo mineral. Em outro aspecto, a forma de dosagem pode ser isenta de um invólucro de cápsula. Em modalidades, a forma de dosagem pode ser isenta de um invólucro de cápsula mole. Por exemplo, uma formulação e/ou forma de dosagem de acordo com a divulgação do presente documento pode ser isenta de ceras de hidrocarbonetos e óleos de hidrocarbonetos.

[0035] As patentes US nº 8,207,149 e 8,361,488 descrevem que as formulações anteriores à base de cera forneciam uma formulação farmacêutica cerosa sólida ou semissólida que se liga de forma liberável e libera de forma controlada calcifediol no trato gastrointestinal (GI). A formulação inclui um agente carreador ceroso de liberação controlada, um agente lipoídico, um veículo oleoso e um composto calcifediol que fornece uma formulação que é sólida ou semissólida à temperatura ambiente e semissólida ou líquida à temperatura corporal. A Patente US nº 9,861,644 descreve uma formulação à base de cera que é adequada como terapêutica e possui uma longa vida útil. As patentes descrevem que o agente lipoídico libera calcifediol no trato GI do sujeito e, sem a intenção de ser limitado por qualquer teoria de operação particular, que o agente lipoídico pode servir uma ou mais funções preferidas, como a criação de uma microemulsão do veículo oleoso no fluido GI; proporcionar retenção gástrica prolongada, por exemplo, por propriedades bioadesivas de modo que a formulação interaja com a camada mucosa do estômago e/ou intestino; e no aumento da absorção do composto calcifediol.

[0036] A cera de parafina dura atua como um agente de liberação de controle, produzindo um sistema lipídico sólido a semissólido à temperatura corporal e produzindo uma formulação que libera gradualmente o ingrediente ativo através do processo de erosão. Esta cera atua como um agente controlador de taxa e é, sobretudo, responsável pelo mecanismo de erosão mecânica. O meio GI penetra na cera e então facilita a liberação lenta de calcifediol. O óleo mineral é uma mistura de hidrocarbonetos alifáticos saturados líquidos refinados e cíclicos obtidos do petróleo. O óleo mineral é usado como um veículo em formulações anteriores e também pode influenciar a absorção do calcifediol. A hipromelose em formulações anteriores atua como um estabilizador de liberação que ajuda a estabilizar a liberação de calcifediol em repouso/estabilidade. A hipromelose estabiliza as propriedades de liberação da formulação de cera anterior durante o prazo de validade pretendido do produto. O monoestearato de glicerol 40•55 (Tipo I) é um tensoativo anfifílico que forma micelas mistas com macrogol-32glicerídeos de lauroíla (Gelucire 44/14). Os gelucires são formados pela reação de esterificação entre um polietilenoglicol polar (PEG) e óleos vegetais apolares ou ácidos graxos. Os principais ácidos graxos dos Gelucires são os ácidos esteárico, palmítico e láurico, dependendo de suas qualidades. Estes são tensoativos puros não iônicos, solúveis em água ou dispersíveis em água que solubilizam e aumentam a biodisponibilidade oral de APIs hidrofóbicos, como compostos de vitamina D (por exemplo, calcifediol). Gelucires possuem características de tensoativo únicas que aumentam a solubilidade e molhabilidade do API (por exemplo, calcifediol) tanto in vitro como in vivo. A melhor solubilidade do fármaco in vivo facilita a absorção e, portanto, a biodisponibilidade. Os gelucires atuam como agentes emulsionantes/solubilizantes que facilitam a dissolução do calcifediol insolúvel por mecanismos de emulsificação e solubilização e, portanto, aumentam a biodisponibilidade do calcifediol. Estes agentes lipoídicos também desempenham uma ou mais funções, tais como criar uma microemulsão do veículo oleoso no fluido GI; proporcionar retenção gástrica prolongada, por exemplo, por propriedades bioadesivas, de modo que a formulação interaja com a camada mucosa do estômago e/ou intestino; e no aumento da absorção do composto calcifediol. A formulação de cera é liberada gradualmente por meio da erosão mecânica e/ou desintegração gradual da composição cerosa. A cera, assim como os emulsificantes, pode ajudar na absorção e também pode fornecer propriedade bioadesiva ao calcifediol. Isso pode aumentar a retenção de calcifediol no trato GI e ser absorvido de uma maneira mais prolongada e sistemática, melhorando os parâmetros biofarmacêuticos.

[0037] As formulações à base de polímero insolúvel aqui descritas no presente documento (incluindo versões de pélete das mesmas) liberam o ativo via mecanismos de difusão e/ou erosão. O agente ativo (ou agentes ativos), como calcifediol, podem ser incorporados na rede de polímero. A superfície da formulação (por exemplo, péletes) forma capilares nos quais o meio GI penetra, facilitando a liberação lenta do ativo via difusão através de uma rede de polímero no pélete (ou péletes) ou outro tipo de dosagem. Nessas formulações, os triglicerídeos de cadeia média (por exemplo, Miglyol) atuam como um solubilizante que aumenta a solubilidade, por exemplo, do calcifediol. Na ausência de ingredientes adicionais especificamente selecionados, não há microemulsão e nenhum mecanismo bioadesivo, como no caso das formulações anteriores à base de cera. O grau e a dinâmica da desintegração da cera vs. polímero também podem mudar nessas duas formulações diferentes.

[0038] As formulações e formas de dosagem, e seus métodos relacionados de preparação são contemplados de modo a incluir modalidades que incluem qualquer combinação de um ou mais dentre os elementos, recursos e etapas opcionais adicionais descritos a seguir (incluindo os mostrados nas figuras), salvo quando indicado o contrário.

[0039] Nas jurisdições que proíbem o patenteamento de métodos que são praticados no corpo humano, o significado de "administração" de uma composição a um ser humano deve se restringir à prescrição de uma substância controlada que um sujeito humano autoadministrará por qualquer técnica (por exemplo, por via oral, inalação, aplicação tópica, injeção, inserção etc.). Deve ser feita a interpretação sensata mais ampla que seja consistente com as leis ou regulamentos que definem a matéria patenteável. Em jurisdições que não proíbem o patenteamento de métodos praticados no corpo humano, a “administração” de composições inclui tanto métodos praticados no corpo humano quanto também as atividades anteriores.

[0040] Conforme usado no presente documento, o termo “que compreende" indica a inclusão potencial de outros agentes, elementos, etapas ou recursos, além daqueles especificados.

[0041] Tal como aqui utilizado, o termo % em peso refere-se a partes em peso com base no peso total daquilo que é descrito, por exemplo, com base no peso total da região contendo vitamina D, por padrão, ou com base no peso total da formulação, quando aplicável pelo contexto ou explicitamente descrito.

[0042] Conforme usado neste documento, os termos "liberação controlada" e "liberação modificada" são usados indistintamente e se referem à liberação do composto de vitamina D de uma forma divergente da liberação imediata. Conforme usado neste documento, os termos "liberação prolongada", "liberação sustentada" e "liberação prolongada" são usados de forma intercambiável e referem-se à liberação do composto de vitamina D por um período de tempo mais longo do que uma formulação de liberação imediata comparável.

[0043] Tal como aqui utilizado, o termo "25- hidroxivitamina D" refere-se a um ou mais dentre 25-hidroxivitamina D2, 25-

hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D4, 25-hidroxivitamina D5, 25- hidroxivitamina D7 e combinações dos mesmos. É especificamente contemplado que em qualquer modalidade descrita no presente documento, a 25- hidroxivitamina D pode consistir em ou incluir 25-hidroxivitamina D3, 25- hidroxivitamina D2 ou uma combinação de 25-hidroxivitamina D3 e 25- hidroxivitamina D2. Por exemplo, é contemplado especificamente que, em qualquer modalidade descrita no presente documento, a 25-hidroxivitamina D pode consistir em ou incluir 25-hidroxivitamina D3. A 25-hidroxivitamina D total no soro refere-se ao total de todas as formas de 25-hidroxivitamina D medidas por ensaio, a menos que uma forma particular de 25-hidroxivitamina D seja mencionada.

[0044] Tal como aqui utilizado, o termo “1,25-di- hidroxivitamina D" refere-se a um ou mais de 1,25-di-hidroxivitamina D2, 1,25-di- hidroxivitamina D3, 1,25-di-hidroxivitamina D4, 1,25-di-hidroxivitamina D5, 1, 25- di-hidroxivitamina D7 e combinações dos mesmos. Por exemplo, 1,25-di- hidroxivitamina D pode incluir 1,25-di-hidroxivitamina D2, 1,25-di-hidroxivitamina D3, ou uma combinação de 1,25-di-hidroxivitamina D2 e 1,25-di-hidroxivitamina D3. É especificamente contemplado que em qualquer modalidade descrita no presente documento, 1,25-di-hidroxivitamina D pode consistir em ou incluir 1,25- di-hidroxivitamina D3, 1,25-di-hidroxivitamina D2, ou uma combinação de 1,25- di-hidroxivitamina D3 e 1,25 -di-hidroxivitamina D2. Por exemplo, contempla-se especificamente que, em qualquer modalidade descrita no presente documento, 1,25-di-hidroxivitamina D pode consistir em ou incluir 1,25-hidroxivitamina D2. A 1,25-di-hidroxivitamina D total no soro será entendida como referindo-se ao total de todas essas formas de 1,25-di-hidroxivitamina D por ensaio, a menos que seja feita referência a uma forma particular de 1,25-di-hidroxivitamina D.

[0045] O composto de vitamina D pode incluir um ou mais de qualquer composto de vitamina D desejado, seja natural ou sintético. Em um tipo de modalidade, o composto de vitamina D incluirá um composto de 25-hidroxivitamina D, por exemplo, um ou mais de 25-hidroxivitamina D3, 25-

hidroxvitamina D3 ou 25-hidroxivitamina D4. Em outras modalidades, o composto de vitamina D pode incluir um composto ativo de vitamina D ou análogo, por exemplo, 1,25-di-hidroxivitamina D2, 1,25-di-hidroxivitamina D3, 1α-hidroxivitamina D2 (doxercalciferol), paricalcitol, 22-oxacalcitriol, di- hidrotacisterol, ou 26,26,26,27,27,27-hexafluorocoalcitriol (falecalcitriol).

[0046] O composto de vitamina D é composto (por exemplo, por meio de dissolução, mistura, emulsão ou qualquer combinação dos mesmos) com um ou mais excipientes para formar uma formulação de vitamina D, conforme descrito abaixo.

[0047] A concentração do composto de vitamina D em uma formulação de acordo com a divulgação pode ser qualquer quantidade adequada. Por exemplo, em uma modalidade de uma formulação de acordo com a divulgação (por exemplo, uma incluindo um polímero insolúvel em água como o reservatório de liberação prolongada), a concentração de calcifediol está em uma faixa de cerca de 0,01% em peso a cerca de 1% em peso, ou cerca de 0,01% em peso a cerca de 0,6% em peso, ou cerca de 0,01% em peso a cerca de 0,3% em peso, ou cerca de 0,03% em peso a cerca de 0,09% em peso, por exemplo, 0,03% em peso ou 0,06% em peso, ou cerca de 0,09% em peso.

[0048] Em um aspecto, polímeros de poli(met)acrilato, incluindo polímeros de Eudragit, são contemplados para o componente de polímero intumescente e insolúvel em água. Esses polímeros funcionam como excipientes de liberação prolongada que criam o perfil de liberação prolongada. Dois mecanismos principais são possíveis para a liberação do fármaco por meio de um polímero Eudragit: é possível que a liberação do fármaco ocorra por erosão ou por difusão. Os polímeros Eudragit são copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, cujas propriedades físico-químicas são opcionalmente influenciadas por grupos funcionais. Eles estão frequentemente disponíveis em diferentes formas físicas, como dispersões aquosas, soluções orgânicas, grânulos e pós. Eudragit RL e Eudragit RS (Número CAS 33434-24- 1) são copolímeros catiônicos de acrilato de etila, metacrilato de metila e um baixo teor de éster de ácido metacrílico com grupos de amônio quaternário. Os copolímeros são insolúveis em água, mas incluem grupos de amônio presentes como sais para tornar os polímeros permeáveis à água. Eudragit RS tem relativamente menos grupos de amônio e tem menor permeabilidade (poli (acrilato de etila, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) 1:2:0,1), enquanto Eudragit RL tem relativamente mais grupos de amônio e uma maior permeabilidade (poli (acrilato de etila, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) 1:2:0,2). Eudragit RS e RL exibem inchaço independente do pH em água. A proporção de Eudragit RS e RL na formulação pode ser ajustada para atingir um perfil de liberação desejado. As formas em pó do Eudragit RS e RL podem ser usadas, e nas formas granulares alternativas, dispersões aquosas e soluções orgânicas (por exemplo, em acetona e/ou álcoois) estão disponíveis. Outros polímeros de poli(met)acrilato adequados incluem Eudragit NE e Eudragit NM (número CAS 9010-88-2), que são copolímeros de éster neutros com base em acrilato de etila e metacrilato de metila (poli(acrilato de etila, metacrilato de metila) 2:1). Eudragit NE e Eudragit NM também são permeáveis à água e exibem inchaço independente do pH na água. Em uma modalidade de formulação do tipo extrusão-esferonização de acordo com a divulgação, a quantidade de Eudragit RL PO está em uma faixa de cerca de 20% em peso a cerca de 80% em peso, ou pelo menos 70% em peso, por exemplo. Em uma modalidade, a porcentagem em peso está na faixa de 40% em peso a 60% em peso de Eudragit RL PO na formulação. Esses componentes são preferencialmente usados numa massa extrudível úmida aquosa que forma uma granulação que é subsequentemente esferonizada para formar péletes.

[0049] Em outro aspecto, os polímeros EC são contemplados como um material polimérico não intumescente, insolúvel em água. Esses polímeros também funcionam como componentes de liberação prolongada que retardam a liberação ou facilitam a duplicação de um perfil de liberação prolongada de destino ou a criação de um perfil de liberação prolongada exclusivo.

Dois mecanismos principais são possíveis para a liberação do fármaco através de um polímero EC: difusão (dependente da concentração) e erosão.

EC é um derivado de celulose em que alguns dos grupos hidroxila nas unidades de anidroglucose repetidas são modificados em grupos éter etílico.

As propriedades físicas e de liberação de fármacos de EC podem ser influenciadas por seu peso molecular (por exemplo, conforme especificado indiretamente por sua viscosidade), seu grau de substituição (conteúdo de etoxila) e tamanho de partícula.

Por exemplo, os ECs estão disponíveis comercialmente em três classes de teor de etoxila, denominadas tipo K, N e T, que contêm 44% a 47,9%, 48% a 49,5% e 49,6% a 51,0% de teor de etoxila, respectivamente.

Alternativamente, eles estão disponíveis no chamado grau "médio" com teor de etioxila de 45,0% a 47,0%. Em um tipo de modalidade, o EC terá um teor de etoxila em uma faixa de cerca de 48% a cerca de 49,5%. A viscosidade EC é medida como uma solução de 5% a 25 ºC em um solvente consistindo em 80% de tolueno e 20% de etanol.

A viscosidade de um EC para uso na composição descrita no presente documento pode estar em uma faixa de cerca de 3 cP a cerca de 50 cP, ou cerca de 3 cP a cerca de 22 cP, ou cerca de 3 cP a cerca de 15,4 cP, ou cerca de 6 cP a cerca de 15,4 cP, ou cerca de 6 cP a cerca de 11 cP, ou cerca de 9 cP a cerca de 15,4 cP, ou cerca de 9 cP a cerca de 11 cP, por exemplo.

Em outras modalidades, a viscosidade de um EC para uso na composição descrita no presente documento pode estar em uma faixa de cerca de 18 cP a cerca de 110 cP, ou 18 cP a 22 cP, ou 41 cP a 49 cP, ou 90 cP a 110 cP, ou 18 cP a 49 cP, ou 41 cP a 110 cP, por exemplo.

Geralmente, um tamanho de partícula menor pode consolidar de forma mais eficiente e resultar em uma taxa de liberação mais lenta, enquanto um modificador de porosidade pode compensar esse efeito.

Embora o tamanho de partícula não seja particularmente limitado, em um tipo de modalidade é contemplado o uso de um tamanho de partícula médio superior a 40 mícrons, ou em uma faixa de cerca de 40 mícrons a cerca de 500 mícrons, ou cerca de 250 a 500 mícrons, ou cerca de 100 mícrons a cerca de 400 mícrons, ou cerca de 200 mícrons a cerca de 300 mícrons. Opcionalmente, o tamanho de partícula pode incluir partículas maiores que 100 mícrons, ou maiores que 140 mícrons ou maiores que 150 mícrons. Por exemplo, o EC pode ser caracterizado por uma viscosidade na faixa de 9 a 11 cP, teor de etoxila de cerca de 48% a 49,5% e um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 250 a cerca de 500 mícrons. Um EC adequado está disponível comercialmente com o nome comercial Ethocel Standard 10 Premium. Em outras modalidades, a etilcelulose pode ter um tamanho de partícula caracterizado por um máximo de 150 mícrons, ou 140 mícrons ou 100 mícrons; opcionalmente, o tamanho mínimo de partícula pode ser de 3 mícrons, ou 5 mícrons ou 30 mícrons. Em modalidades adicionais, a etilcelulose pode ser caracterizada por um tamanho médio de partícula em uma faixa de 5 a 15 mícrons, ou 3 a 5 mícrons ou 30 a 60 mícrons. Os produtos de etilcelulose estão disponíveis na Dow Chemical sob o nome comercial de Ethocel e graus designados 4 Premium, 7 Premium, 7 FP Premium, 10 Premium, 10 FP Premium, 20 Premium, 45 Premium, 100 Premium e 100 FP premium, por exemplo. Em uma modalidade de acordo com a divulgação, a quantidade de EC está em uma faixa de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso, por exemplo. Em uma modalidade de formulação do tipo extrusão-esferonização de acordo com a divulgação, a quantidade de EC está em uma faixa de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso, por exemplo. Outras faixas contempladas incluem cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, ou cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso. Estas ou outras formulações baseadas em EC podem incluir lactose mono-hidratada em uma porcentagem em peso de cerca de 20% em peso a 50% em peso. Esses componentes podem ser usados numa massa extrudível úmida aquosa que forma uma granulação que é subsequentemente esferonizada para formar péletes.

[0050] Em outro aspecto, polímeros de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC) são contemplados para o material de polímero insolúvel em água. L-HPC é um éter hidroxipropílico de baixa substituição de celulose com uma pequena parte dos grupos hidroxipropila substituídos por grupos hidroxila na unidade de glicose. Enquanto a hidroxipropilcelulose (que tem um grau molar de substituição de cerca de 3) é solúvel em água e álcool, L-HPC (que tem uma substituição molar de cerca de 0,2 a 0,4) apenas expande em água e é insolúvel. O grau de substituição pode alternativamente ser caracterizado pelo teor de hidroxipropila no polímero. Por exemplo, o teor de hidroxipropila pode estar em uma faixa de cerca de 5% a cerca de 15%, ou cerca de 8% a cerca de 14%, ou cerca de 10% a 12%, ou 11%. Semelhante ao EC, o tamanho de partícula não é particularmente limitante, enquanto tamanhos médios de partícula de 10 mícrons a 60 mícrons, ou 10 mícrons a 45 mícrons, ou 10 mícrons a 30 mícrons, ou 15 mícrons a 25 mícrons, ou 20 mícrons, são contemplados, por exemplo. Em outro aspecto, o valor de tamanho de partícula D90 pode estar em uma faixa de cerca de 50 mícrons a cerca de 200 mícrons, ou cerca de 50 mícrons a cerca de 135 mícrons, ou cerca de 50 mícrons a cerca de 125 mícrons, ou cerca de 50 mícrons a cerca de 100 mícrons, ou cerca de 60 mícrons a cerca de 80 mícrons, ou cerca de 70 mícrons, ou menos de 100 mícrons. Por exemplo, um L-HPC pode possuir um teor de hidroxipropila de cerca de 11%, um tamanho médio de partícula de cerca de 20 mícrons e um tamanho de partícula D90 de cerca de 70 mícrons. Um L-HPC adequado está disponível comercialmente com o nome comercial L-HPC LH-31.

[0051] Em outro aspecto, um polímero de acetato de polivinila (PVA, número CAS 9003-20-7) é contemplado para o material de polímero insolúvel em água. Este polímero também é usado como um componente de liberação prolongada na massa extrudível úmida aquosa que forma uma granulação e pode ser usado para formar péletes esferonizados. Em um tipo de modalidade, o acetato de polivinila insolúvel é misturado com polivinilpirrolidona (PVP, número CAS 9003-39-8), por exemplo, essa mistura está disponível comercialmente sob o nome comercial Kollidon SR. Por exemplo, com um PVP solúvel em água, o PVP é lixiviado da composição, deixando o componente PVA com poros. Por exemplo, o PVP pode ser caracterizado por uma viscosidade de solução de 1% a 25 ºC em uma faixa de cerca de 20 cP a cerca de 40 cP, ou cerca de 25 cP a cerca de 35 cP. Alternativamente, o PVP pode ter um peso molecular médio ponderal (por exemplo, por medição de espalhamento de luz) em uma faixa de cerca de 7.000 a cerca de 100.000, ou cerca de 25.000 a cerca de 60.000, ou cerca de 40.000 a cerca de 55.000. A proporção de PVA para PVP pode ser ajustada para afetar as propriedades de liberação. Por exemplo, a razão de PVA para PVP pode estar em uma faixa de cerca de 10:1 a cerca de 1:10, ou cerca de 10:1 a cerca de 1:1, ou cerca de 10:1 a cerca de 2:1, ou cerca de 8:1 a cerca de 2:1, ou cerca de 6:1 a cerca de 2:1, ou cerca de 5:1 a cerca de 3:1, por exemplo, cerca de 4:1. Embora o tamanho de partícula não seja particularmente limitante, um tamanho médio de partícula em uma faixa de cerca de 50 mícrons a cerca de 250 mícrons é contemplado para um tipo de modalidade. Opcionalmente, uma mistura de PVA/PVP pode incluir pequenas quantidades de lauril sulfato de sódio (SLS, por exemplo, 0,8% em peso) e sílica coloidal (por exemplo, 0,2% em peso) como estabilizadores, por exemplo, na forma de KOLLIDON SR.

[0052] A liberação do fármaco a partir de formulações à base de polímero insolúvel é controlada por mecanismos de difusão dependentes de erosão e concentração (Fickiano ou não Fickiano) através de canais ou capilares na formulação de polímero no meio de dissolução - (por exemplo, um formador de canal/poro (por exemplo, lactose com EC e HPMC hidrofílica com polímero Eudragit). Existem diferentes processos que entram em ação como parte do mecanismo de liberação: umedecimento da formulação do polímero com o meio; penetração do meio na formulação de polímero; transições de fase dos excipientes; dissolução de fármaco e excipiente; e difusão do fármaco e/ou excipientes para fora da forma de dosagem. Em alguns casos, as formulações desses polímeros insolúveis idealmente permanecem intactas durante o processo de liberação do fármaco. No entanto, o meio penetra nos péletes, de modo que as moléculas do ingrediente farmacêutico ativo (API) podem se difundir através da rede polimérica. As dimensões da formulação de polímero também aumentam com o tempo de dissolução no caso de polímeros expansíveis, embora geralmente permaneçam iguais para polímeros não expansíveis. As dimensões da forma da formulação do polímero, a distribuição do fármaco na formulação do polímero e o conteúdo e as propriedades (como molhabilidade e solubilidade) da formulação do polímero são parâmetros chave que afetam os processos que regem a liberação do fármaco. Ingredientes ativos levemente e moderadamente solúveis (por exemplo, calcifediol) causam liberação retardada devido às suas baixas taxas de dissolução.

[0053] Em ainda outro aspecto, aditivos como o behenato de glicerila podem ser usados como um agente de liberação prolongada. Tais compostos são usados como agentes espessantes ou gelificantes e são adequados como agentes de liberação prolongada e incluem, por exemplo, behenato de glicerila (por exemplo, Compritol 888 ATO). Pode ser adicionado em percentagens em peso entre 5% em peso a 25% em peso em uma mistura aquosa de granulação úmida ou 5% em peso a 40% em peso. Por exemplo, concentrações mais elevadas são particularmente contempladas quando o behenato de glicerila é o principal ou o único agente de liberação prolongada.

[0054] As formulações de péletes à base de polímero usando tecnologia de extrusão e esferonização foram mostradas pelos presentes inventores para fornecer formulações de liberação prolongada de 25- hidroxivitamina D aprimoradas. Tais formulações atenderam a todos os critérios necessários para uso pediátrico, mas, além disso, são adequadas, com base em dados de dissolução in vitro, também para uso adulto. As modalidades do processo de extrusão-esferonização podem fornecer uma ou mais vantagens sobre outros processos, incluindo (1) ser mais econômico em relação à fabricação de microesferas revestidas ou péletes; (2) pode fornecer uma formulação bioequivalente a cápsulas de calcifediol de liberação prolongada aprovadas sem a necessidade de uma etapa de revestimento; (3) fornecer uma formulação que tem propriedades consistentes e reproduzíveis de dose unitária para dose unitária; e (4) fornecer uma formulação que tenha perfis de liberação in vitro consistentes e reproduzíveis em uma base de dose unitária para dose unitária e/ou lote a lote (por exemplo, RSD entre formas de dosagem, conforme medido a partir de uma análise de seis tamanhos de amostra em pontos no tempo de dissolução de 2, 4, 6, 10 e 12 horas, de menos do que cerca de 16, ou cerca de 10 ou menos, ou cerca de 8 ou menos, ou cerca de 7 ou menos, ou cerca de 6 ou menos, ou cerca de 5 ou menos).

[0055] Por exemplo, a formulação pode ser bioequivalente ao calcifediol de liberação prolongada aprovado (por exemplo, Rayaldee®), fornecendo uma AUC0-inf média após a dosagem oral para seres humanos em jejum que é de 80% a 125% da AUC0-inf média após dosagem oral em jejum do produto de calcifediol de liberação prolongada aprovado. Em outra modalidade, a formulação pode ser bioequivalente ao calcifediol de liberação prolongada aprovado, fornecendo uma AUC0-inf média após a dosagem oral para seres humanos em jejum que é de 80% a 120% da AUC0-inf média após a dosagem oral no estado de jejum do produto de calcifediol de liberação prolongada aprovado. Em outro aspecto, a formulação pode ser bioequivalente ao calcifediol de liberação prolongada aprovado, fornecendo uma Cmax média após a dosagem oral para seres humanos em jejum que é de 80% a 125% da Cmax após a dosagem oral no estado de jejum do produto de calcifediol da liberação prolongada aprovada. Em outra modalidade, a formulação pode ser bioequivalente ao calcifediol de liberação prolongada aprovado, proporcionando uma Cmax média após a dosagem oral para seres humanos em jejum que é de 80% a 120% da Cmax após a dosagem oral no estado de jejum do produto de calcifediol da liberação prolongada aprovada. Em um aspecto, o estado de jejum pode ser definido por jejum de pelo menos 10 horas.

[0056] Por exemplo, uma formulação de acordo com a divulgação neste documento pode ser formulada para fornecer um valor médio ajustado à linha de base dentro de 80% a 125%, ou 80% a 120%, de um ou mais dos valores descritos na Tabela 1 abaixo, quando administrado em uma dose única de 900 µg a um adulto humano saudável no estado de jejum e medido ao longo de um período de 650 horas. TABELA 1 Parâmetro Valor 25-hidroxivitamina D3 sérica AUC0-inf (h*ng/ml) 8.879,83 25-hidroxivitamina D3 sérica AUC0-650hr (h*ng/ml) 6.395,80 25-hidroxivitamina D3 sérica Cmax (ng/ml) 22,79 T1/2 el (h) 325,74 Tmax (h) 24,78

[0057] Em outro aspecto, uma formulação de acordo com a divulgação neste documento pode ser formulada para fornecer um valor médio ajustado à linha de base dentro de 80% a 125%, ou 80% a 120%, de um ou mais dos valores descritos na Tabela 2 abaixo, quando administrado em uma dose de 30 µg a um adulto humano saudável no estado de jejum e medido ao longo de um período de 650 horas. TABELA 2 Parâmetro Valor 25-hidroxivitamina D3 sérica AUC0-inf (h*ng/ml) 295,99 25-hidroxivitamina D3 sérica AUC0-650hr (h*ng/ml) 213,19 25-hidroxivitamina D3 sérica Cmax (ng/ml) 0,76 T1/2 el (h) 325,74 Tmax (h) 24,78

[0058] Em outro aspecto, uma formulação de acordo com a divulgação neste documento pode ser formulada para fornecer um valor médio ajustado à linha de base dentro de 80% a 125%, ou 80% a 120%, de um ou mais dos valores descritos na Tabela 3 abaixo, quando administrado a um paciente de Fase 3 ou Fase 4 com DRC em estado de jejum de acordo com a dosagem descrita na tabela e medida após um período de seis semanas após o início da dosagem.

TABELA 3 Parâmetro Valor com Valor com Valor com dose diária dose diária dose diária de 30 µg de 60 µg de 90 µg 25-hidroxivitamina D3 sérica 689,15 1.447,80 2.060,95 AUC0-t (h*ng/ml) 25-hidroxivitamina D3 sérica 27,75 60,33 85,69 Cmax (ng/ml) 25-hidroxivitamina D3 sérica tmax 37,75 41,13 42,50 (dias) 25-hidroxivitamina D3 sérica t1/2 25,32 32,67 49,62 (dias)

[0059] Esses péletes esferonizados produzidos a partir dos processos de granulação úmida de base aquosa descritos neste documento também podem ter outros componentes na mistura de granulação, incluindo intensificadores de absorção, diluentes e auxiliares de esferonização, formadores de poros, aglutinantes, agentes de liberação prolongada adicionais, auxiliares de ligação, cargas e água.

[0060] Em outro tipo de modalidade, um ou mais glicerídeos de ácido graxo, por exemplo, behenato de glicerila são contemplados para o material insolúvel em água. Behenato de glicerila é uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos, principalmente ácido beênico (por exemplo, pelo menos 50% ou pelo menos 80% de ácido beênico). Em um tipo de modalidade, o teor de 1-monoglicerídeos pode ser limitado à faixa de 12,0 a 18,0%. Em outro tipo de modalidade, o glicerídeo pode ser caracterizado como uma mistura hidrofóbica de mono- (12 a 18% p/p), di- (45 a 54% p/p) e tri- (28 a 32% p/p) behenato de glicerol com ponto de fusão na faixa de 69 a 74 ºC e com balanço lipofílico hidrofílico (HLB) de cerca de 2. Em outra modalidade, o glicerídeo pode ser caracterizado como uma mistura de diacilgliceróis (40 a 60% p/p),

monoacilgliceróis (13 a 21% p/p) e triacilgliceróis (21 a 35% p/p). Um behenato de glicerila adequado está disponível comercialmente com o nome comercial Compritol 888 ATO.

[0061] Em outro aspecto, a formulação insolúvel em água pode ser baseada em um ou mais dos materiais poliméricos insolúveis em água e, opcionalmente, incluir uma quantidade menor de um glicerídeo de ácido graxo. Em outro aspecto, a formulação insolúvel em água pode ser baseada em um glicerídeo de ácido graxo e incluir uma quantidade menor de um ou mais dos materiais poliméricos insolúveis em água.

[0062] Em um tipo de modalidade, o material de polímero insolúvel em água é o material predominante na formulação, por exemplo, presente em uma quantidade de pelo menos 40% em peso, ou pelo menos 50% em peso, ou em uma faixa de 40% em peso a 90% em peso, ou cerca de 40% em peso a cerca de 80% em peso ou cerca de 40% em peso a cerca de 70% em peso, ou cerca de 40% em peso a cerca de 60% em peso, ou cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso. Por exemplo, um tipo de formulação de polímero pode incluir cerca de 50% em peso a cerca de 60% em peso, ou cerca de 55% em peso, de poli(acrilato de etila, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) 1:2:0,2 (por exemplo, Eudragit RL). Como outro exemplo, a formulação pode incluir uma mistura incluindo cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso de polímero Eudragit RL em combinação com uma pequena quantidade (por exemplo, 1% em peso a cerca de 10% em peso) de um ou mais materiais poliméricos insolúveis em água, por exemplo, um L-HPC como aqui descrito, ou um EC como aqui descrito, ou uma combinação dos mesmos.

[0063] Em outro tipo de modalidade, o material polimérico insolúvel em água não é o material predominante na composição, por exemplo, quando o polímero insolúvel em água é relativamente menos permeável. Por exemplo, o material de polímero insolúvel em água pode ser incluído em uma quantidade de 1% em peso a cerca de 40% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso, ou 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, ou cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso, ou cerca de 3% em peso a cerca de 8% em peso, ou cerca de 5% em peso. A composição pode ainda incluir um modificador de liberação, por exemplo, um formador de poro.

[0064] A formulação pode incluir opcionalmente um ou mais aditivos funcionais adicionais, incluindo, porém sem limitação, modificadores de liberação (incluindo formadores de poros), intensificadores de absorção, cargas (também referidos como diluentes), aglutinantes (incluindo aglutinantes secos), auxiliares de esferonização, aromatizantes e lubrificantes.

[0065] Por exemplo, excipientes úteis em péletes esferonizados como aqui descritos incluem intensificadores de absorção, como Miglyol 812N; diluentes e auxiliares de esferonização, tais como MCC (Avicel PH 101); diluentes e formadores de poros, tais como mono-hidrato de lactose ou HPMC; agentes de compactação/gelificação/liberação prolongada, tais como behenato de glicerila (Compritol 888 ATO, com faixa de fusão de 65 ºC a 77 ºC e um HLB de 2); formadores de matriz de liberação prolongada / auxiliares de extrusão e esferonização, tais como hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC LH-31); auxiliares de ligação, como Methocel K3 Premium LV; lubrificantes, tais como pó de talco ou behenato de glicerila; agentes aromatizantes, tais como caramelo; e água purificada como diluente do processo (por exemplo, para dissolver o aglutinante). Diluentes e/ou auxiliares de esferonização podem estar presentes em uma concentração de cerca de 30% em peso a cerca de 90% em peso. O intensificador de absorção pode estar presente em uma concentração de cerca de 3% em peso a cerca de 10% em peso. Os auxiliares de ligação, como Methocel K3, podem estar presentes em uma concentração de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso. Lubrificantes como o talco podem estar presentes em uma concentração em peso de cerca de 1% em peso a cerca de 2% em peso. A concentração de formadores de matriz de liberação prolongada/auxiliares de extrusão e esferonização, tais como L-HPC LH-31, pode variar de cerca de 5% em peso a 25% em peso.

[0066] Os modificadores de liberação podem incluir hidrocoloides, formadores de poros e desintegrantes. Os formadores de poros incluem açúcares (por exemplo, lactose, sacarose), álcoois de açúcar (por exemplo, manitol), sais solúveis em água (cloreto de sódio) e polímeros solúveis em água (polietilenoglicol, PVP, hipromelose, metil celulose), por exemplo. Em um tipo de modalidade, EC pode ser usado como o polímero insolúvel em água (por exemplo, 1 a 10% em peso ou 5% em peso) e um formador de poro pode ser usado em uma quantidade relativamente maior (por exemplo, 20% em peso a 40% em peso), por exemplo, mono-hidrato de lactose. Outros exemplos incluem cerca de 25% em peso, cerca de 30% em peso e cerca de 35% em peso.

[0067] A composição pode incluir opcionalmente um intensificador de absorção. Exemplos de intensificadores de absorção adequados incluem, porém sem limitação, macrogolglicerídeos de caprilocaproíla, tais como glicerídeos glicosilados de polietileno, também conhecidos como glicerídeos poliglicolisados ou glicerídeos PEGuilados. Os glicerídeos PEGuilados que podem ser empregados na composição incluem, porém sem limitação, misturas de monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos e monoésteres e diésteres de polietilenoglicol, glicerídeos de amêndoa polietileno glicosilados, glicerídeos de milho glicosilados de polietileno e triglicerídeos caprílico/caprílico glicosilado de polietileno. O intensificador de absorção pode ter um valor de HLB de 11 a 18, ou 13 a 18, ou de 13 a 16, ou de 13 a 15, ou 11 a 12.

[0068] Um intensificador de absorção preferido é conhecido pelo nome comercial GELUCIRE (Gattefossé Corporation, Paramus, Nova Jersey, EUA). GELUCIRE é um excipiente bem conhecido que pertence a uma família de ésteres de ácidos graxos de glicerol e ésteres de PEG, também conhecidos como glicerídeos poliglicolisados. GELUCIRE é usado em várias aplicações, incluindo a preparação de composições farmacêuticas de liberação prolongada.

Os compostos GELUCIRE são materiais cerosos semissólidos inertes que são anfifílicos e estão disponíveis com características físicas variáveis, como ponto de fusão, HLB e solubilidades em vários solventes.

Eles são de superfície ativa por natureza e se dispersam ou solubilizam em meio aquoso formando micelas, glóbulos microscópicos ou vesículas.

Eles são identificados por seu ponto de fusão/valor HLB.

O ponto de fusão é expresso em graus Celsius.

Um ou uma mistura de diferentes graus de excipiente GELUCIRE pode ser escolhido para atingir as características desejadas de ponto de fusão e/ou valor de HLB.

Uma composição de GELUCIRE é GELUCIRE 44/14, uma mistura de macrogolglicerídeos de lauroíla e polioxilglicerídeos de lauroíla que possui um ponto de fusão de 44 °C e um HLB de 11. Outra composição de GELUCIRE é GELUCIRE 48/16, também conhecido como PEG-32-estearato, também conhecido como PEG 32 mono e diésteres de ácido esteárico e palmítico, com um ponto de fusão nominal de 48 °C (faixa de 46 °C a 50 °C) e um HLB de 12. Outro intensificador de absorção de glicerídeo poliglicolisado é o macrogol-8-glicerídeo de caprilocaproíla (CAS Nº. 85536-07-8 e 84963-88-2). Esta é uma mistura de mono-, di- e triésteres de glicerol e de PEG 400 com ácidos graxos de cadeia média (C8-C10) que é comercializada, por exemplo, pela Gattefossé Corporation, Paramus, New Jersey, EUA sob o nome comercial LABRASOL.

O LABRASOL tem um valor de HLB de 14 e possui a seguinte composição em peso: aproximadamente 4% de C8-C10 monoglicerídeos; aproximadamente 17% de C8-C10 Diglicerídeos; aproximadamente 6% de C8- C10 triglicerídeos; aproximadamente 14% de monoésteres C8-C10 de PEG 400; aproximadamente 36% de diésteres C8-C10 de PEG 400; aproximadamente 20% de PEG 400 livre; aproximadamente 3% de glicerol livre.

Outro tipo de intensificador de absorção são os triglicerídeos, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média.

Por exemplo, uma mistura de C8-C10 triglicerídeos pode ser usada.

Em um tipo de modalidade, os C8-C10 triglicerídeos podem incluir cerca de 50 a 65% em peso de triglicerídeo de ácido caprílico e cerca de 30 a 45% em peso de triglicerídeo de ácido cáprico.

Um triglicerídeo adequado está disponível comercialmente sob o nome comercial Miglyol 812N. O intensificador de absorção pode estar presente em qualquer quantidade adequada, por exemplo, cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 15% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, ou cerca de 3 % em peso a cerca de 10% em peso, ou cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso, ou cerca de 3% em peso a cerca de 5% em peso. Outros exemplos incluem cerca de 3% em peso, cerca de 5% em peso e cerca de 10% em peso. Opcionalmente, quando a formulação inclui um excipiente hidrofílico, por exemplo, um auxiliar de liberação, tendo um HLB maior do que 10, por exemplo, em uma faixa de 11 a 18, ou 13 a 18, então também inclui um excipiente lipofílico, por exemplo, um tendo um HLB menos de 10, por exemplo, 1 a 6, ou 1 a 3 ou 3 a 6.

[0069] A formulação também pode incluir um ou mais cargas, também referidos como diluentes. As cargas incluem, porém sem limitação, lactose, sacarose, glicose, amido, celulose microcristalina (MCC), celulose microfina, manitol, sorbitol, hidrogenofosfato de cálcio, silicato de alumínio, sílica amorfa, cloreto de sódio, amido e fosfato de cálcio dibásico di- hidratado, por exemplo. Em um tipo de modalidade, a carga não é solúvel em água, embora possa absorver água. Conforme descrito acima, quando misturado com os outros componentes (por exemplo, um polímero insolúvel em água), uma carga pode funcionar como um formador de poro. Em um tipo de modalidade, a carga é um auxiliar de esferonização. Os auxiliares de esferonização podem incluir um ou mais dentre crospovidona, carragenina, quitosana, ácido pectínico, glicerídeos, β-CD, derivados de celulose, MCC, celulose em pó, poliplasdona crospovidona e óxido de polietileno, por exemplo. Em uma modalidade, a carga ou auxiliar de esferonização inclui MCC. Um MCC pode ter qualquer tamanho de partícula adequado, por exemplo, um tamanho médio de partícula em uma faixa de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons, ou cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, ou cerca de 20 mícrons, ou cerca de 50 mícrons, ou cerca de 100 mícrons, por exemplo. Um MCC pode ser caracterizado por uma cristalinidade em uma faixa de cerca de 60% a cerca de 80%, por exemplo. MCCs disponíveis comercialmente adequados estão disponíveis sob o nome comercial AVICEL, sob os graus PH 101, 102, 104, 105, 112, 113, 200, 200 LM, 301 e 302, por exemplo. Em uma modalidade, o MCC é AVICEL PH 101; em outra modalidade, o MCC é AVICEL PH 201.

[0070] A quantidade de carga não é particularmente limitada e, por exemplo, pode estar em uma quantidade de pelo menos cerca de 1% em peso, ou 5% em peso, ou 10% em peso, ou 20% em peso, ou 30% em peso, ou 40% em peso, ou 50% em peso, ou 60% em peso, ou 70% em peso, ou 80% em peso, e até cerca de 95% em peso, ou cerca de 90% em peso, ou cerca de 80 % em peso, ou cerca de 70% em peso, ou cerca de 60% em peso, ou cerca de 50% em peso, ou cerca de 40% em peso, ou cerca de 30% em peso, ou faixas formadas a partir de qualquer um dos valores anteriores. Por exemplo, a carga pode estar em uma faixa de cerca de 1% em peso a cerca de 95% em peso, ou cerca de 30% em peso a cerca de 85% em peso, ou cerca de 70% em peso a cerca de 90% em peso, por exemplo. Um auxiliar de esferonização pode ser incluído em tais faixas, ou em uma quantidade de cerca de 35% em peso a cerca de 60% em peso, ou cerca de 35% em peso a cerca de 40% em peso, ou cerca de 40% em peso a cerca de 60% em peso, por exemplo.

[0071] A formulação pode incluir um ou mais aglutinantes, incluindo aglutinantes secos. Os aglutinantes incluem éteres de celulose hidrofílicos de viscosidade relativamente baixa e PVP, por exemplo. Em outras modalidades, os aglutinantes podem incluir carboximetilcelulose, amido, amido pré-gelatinizado, acácia, tragacanto, gelatina, alginato de sódio, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e menor grau de viscosidade de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Por exemplo, o aglutinante pode ser selecionado de hipromelose de baixa viscosidade, por exemplo, um tendo uma viscosidade aquosa de 2% a 20 ºC em uma faixa de cerca de 2 a cerca de 6 cP, ou cerca de 2 a cerca de 4 cP, ou cerca de 2,4 a cerca de 3,6 cP. Uma hidroxipropilmetilcelulose de baixa viscosidade adequada está disponível comercialmente sob o nome comercial Methocel K3 Premium LV. Por exemplo, a hipromelose pode ter uma % de metoxila em uma faixa de cerca de 19 a cerca de 30, ou cerca de 19 a cerca de 24, ou cerca de 25 a cerca de 35, ou cerca de 28 a 30. Por exemplo, a hipromelose pode ter uma % de hidroxipropila de cerca de 5 a cerca de 15, ou cerca de 7 a cerca de 12.

[0072] Lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica e podem incluir, porém sem limitação, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de alumínio, talco e talco siliconizado. Em um tipo de modalidade, o lubrificante é talco. Uma pequena quantidade de lubrificantes pode geralmente ser usada, por exemplo, em uma faixa de cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso, ou cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso, por exemplo 0,5% em peso, 0,7 em peso %, 1% em peso, 1,5% em peso ou 2% em peso.

[0073] A formulação pode incluir opcionalmente um revestimento superior ou revestimento total, para ajustar o perfil de liberação. Por exemplo, um revestimento superior pode ser usado para atrasar ou desacelerar a liberação nas horas iniciais após a administração, por exemplo, para neutralizar uma liberação inicial de explosão, ou de outra forma retardar uma liberação inicial que é mais rápida do que o desejado. Os materiais de revestimento superior adequados incluem polímeros formadores de filme, por exemplo. Um material de revestimento superior pode ser solúvel em água, por exemplo, um polímero solúvel em água aqui descrito (por exemplo, hipromelose, PVP) ou um polímero intumescente em água que inclui ainda um formador de poro (por exemplo, um EC como aqui descrito juntamente com um formador de poro, por exemplo, hipromelose). O revestimento superior pode incluir opcionalmente um lubrificante, por exemplo, talco. Um material de revestimento superior EC adequado está disponível comercialmente sob o nome comercial SURELEASE, vendido como uma dispersão aquosa emulsionada de EC plastificado. Um formador de poro de hipromelose adequado pode ter uma viscosidade de solução de 2% a 20 ºC de cerca de 3 cP, uma % de metoxila em uma faixa de cerca de 19 a cerca de 30, ou cerca de 19 a cerca de 24, ou cerca de 25 a cerca de 35, ou cerca de 28 a 30, e uma % de hidroxipropila de cerca de 5 a cerca de 15, ou cerca de 7 a cerca de 12. Por exemplo, a hipromelose pode estar comercialmente disponível como PHARMACOAT 603. A proporção do material do revestimento superior, por exemplo, EC, para formador de poros, por exemplo, hipromelose, pode ser ajustada para fornecer um perfil de liberação desejado e, por exemplo, pode estar em uma faixa de 80:20 a 20:80, por exemplo, ou 70:30 a 30:70, ou 60:40 a 40:60, por exemplo, 65:45 ou 60:40, ou 55:45 ou 50:50. Da mesma forma, a quantidade de revestimento superior pode ser ajustada para fornecer um perfil de liberação desejado. A quantidade de material do revestimento superior aplicado pode ser medida como ganho de peso das partículas da formulação, por exemplo, quando o revestimento superior é pulverizado sobre as partículas. Por exemplo, a quantidade de revestimento superior nas partículas da formulação pode estar em uma faixa de cerca de 1% em peso a cerca de 40% em peso, ou 1% em peso a cerca de 30% em peso, ou cerca de 5% em peso a cerca de 25% em peso, por exemplo 10% em peso ou 15% em peso, 20% em peso ou 25% em peso. Materiais de revestimento alternativos para efetuar uma liberação retardada incluem materiais de revestimento entérico, por exemplo, para efetuar a liberação com base no pH do meio GI. Exemplos de tais materiais incluem goma-laca (ésteres de ácido aleurítico), acetato ftalato de celulose, poli(ácido metacrílico-co-metil metacrilato), trimelitato de acetato de celulose (CAT), poli(vinil acetato ftalato) (PVAP) e ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP).

[0074] Um processo alternativo para fazer formulações pediátricas de acordo com a invenção inclui a preparação e utilização de nano/micropartículas. As nano/micropartículas são carreadores coloidais que apresentam grande potencial na administração de fármacos por via oral. Neste tipo de modalidade, um composto de vitamina D (por exemplo, calcifediol) pode ser encapsulado em um núcleo oleoso líquido cercado por um material de revestimento sólido de polímero de liberação prolongada.

[0075] As nano/micropartículas de liberação prolongada podem ser preparadas usando uma técnica de secagem por pulverização de difusão por emulsão/liofilização. Com um API pouco solúvel em água (por exemplo, calcifediol), uma técnica de emulsão única é mais desejável.

[0076] Uma técnica de liofilização ou secagem por pulverização pode ser usada para converter uma emulsão em uma formulação em pó. As misturas de solventes para a homogeneização para criar uma emulsão podem incluir solventes de fase não contínua, como acetato de etila e solventes contínuos, como água. A formulação final das partículas de liberação prolongada pode ser como uma suspensão aquosa, uma suspensão não aquosa (por exemplo, com triglicerídeos, como triglicerídeos de ácidos graxos), ou pode ser apresentada como uma forma de polvilhar em um sachê.

[0077] Eudragit RL PO pode ser usado como um polímero de liberação prolongada e poli(álcool vinílico) como um estabilizador de emulsão, por exemplo. Por exemplo, a quantidade de Eudragit para estabilizador pode estar em uma faixa de razão em peso de cerca de 80:1 a cerca de 5:1, ou cerca de 50:1 a cerca de 5:1, ou cerca de 40:1 a 10:1, ou cerca de 30:1 a 20:1 ou 25:1, por exemplo. A porcentagem em peso do polímero de liberação prolongada pode variar amplamente de 0,5% em peso a 98% em peso e, em algumas modalidades, pode variar de 75% em peso a cerca de 98% em peso, por exemplo. A quantidade de polímeros (por exemplo, Eudragit e poli(álcool vinílico) para API pode estar em uma faixa de razão em peso de cerca de 80:1 a cerca de 5:1, ou cerca de 50:1 a cerca de 5:1, ou cerca de 40:1 a 10:1, ou cerca de 30:1 a 20:1, ou 25:1, por exemplo. Em alternativa, EC ou outros polímeros de liberação prolongada descritos no presente documento podem ser usados como o material de invólucro sólido. O perfil de liberação pode ser modificado variando o tipo de polímero de liberação prolongada e a proporção de polímero para, por exemplo, criar um perfil de liberação lenta comparável a um perfil alvo, por exemplo, o sistema de calcifediol à base de cera anterior. Vários exemplos de abordagens de formulação são mostrados na Tabela 4 abaixo.

TABELA 4

[0078] É descrito um método sequencial de abordagem na Tabela 5 abaixo. Será entendido pelo especialista na técnica que esta sequência é representativa e não limitante. TABELA 5

[0079] Os parâmetros de processamento e produto podem ser variados e incluem temperatura de entrada, aspiração percentual, fluxo de ar da coluna, tamanhos de ciclone, velocidades e condições de homogeneização, concentração de solvente polimérico, razões de fase não contínua a contínua para fornecer um rendimento de produto aceitável.

[0080] Além da granulação úmida/formação de péletes e emulsões secas por pulverização, o congelamento por pulverização é uma abordagem de processamento alternativa para produzir formulações de acordo com a divulgação do presente documento, incluindo formulações de liberação prolongada de compostos de vitamina D, como calcifediol. O processo pode ser sem solvente, se desejado. O processamento de fusão a quente pode incluir resfriamento/congelamento por pulverização, por exemplo, para produzir pequenos tamanhos de partícula. O resfriamento por pulverização, também conhecido como congelamento por pulverização ou “spray chilling”, é um processo que transforma um fundido em partículas bem definidas, por exemplo, esféricas. Este processo usa tecnologia de secagem por pulverização com um processo de resfriamento rápido. É capaz de produzir micropartículas lipídicas de fluxo livre em uma faixa de tamanho de cerca de 10 mícrons a 1.000 mícrons, por exemplo. Por exemplo, o gás nitrogênio frio pode ser circulado através de uma coluna ou outro recipiente enquanto uma mistura de fusão a quente de lipídios, API (por exemplo, calcifediol) e tensoativo opcional é pulverizada na coluna para criar uma névoa fina de partículas. As partículas podem ser opcionalmente revestidas com um revestimento superior de polímero de liberação prolongada e formador de poro.

[0081] Um lipídio que é sólido ou semissólido à temperatura ambiente pode ser usado como um auxiliar de liberação prolongada e um tensoativo pode ser usado para auxiliar a solubilidade e a liberação completa do API. Tais lipídios incluem, porém sem limitação, um ou mais dentre parafina, monoestearato de glicerol (Geleol 40-55), Gelucire (por exemplo, graus 44/14, 43/01 (CAS No. 157710-38-8)), diestearato/ palmitostearato de glicerila (por exemplo, Precirol ATO 5, com uma faixa de fusão de 50 ˚C a 60 ˚C e HLB de 2) e dibehenato de glicerila (por exemplo, Compritol 888 ATO). Gelucire 43/01 é um lipídio hidrofóbico com um valor de HLB de 1 e ponto de fusão de 43 ˚C. É uma mistura de triglicerídeos saturados de diferentes ácidos graxos: C8 - 3%, C10 - 2%, C12 - 29%, C14 - 2%, C16 - 17% e C18 - 36%. O Gelucire 43/01 também pode ser usado em combinação com outros graus de Gelucire para modificar a liberação do fármaco para administração oral. Outros lipídeos podem ser selecionados a partir de misturas de mono-, di- e triacilgliceróis de ácidos graxos selecionados a partir de ácido palmítico, ácido de sebo, ácido esteárico,

ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido erúcico, e suas combinações, por exemplo, ácido palmítico e esteárico. Os tensoativos incluem, porém sem limitação um ou mais dos PEGs (por exemplo, PEG 6000) e Tweens (por exemplo, Tween 80).

[0082] Congelamentos por pulverização podem ser fabricados usando uma unidade de congelamento por pulverização adequada em uma configuração de circuito fechado (por exemplo, conforme fornecido por Büchi, Flawil, Suíça, GEA Group, Düsseldorf, Alemanha, ou ProCepT NV, Zelzate, Bélgica). Um resfriador pode ser usado para resfriar o gás na coluna. O gás nitrogênio pode ser usado através do sistema para obter temperaturas no sistema abaixo de 0 °C. A temperatura do fundido pode ser mantida o mais baixa possível. O fundido pode ser pulverizado usando um bico bifluido aquecido. O produto pode ser dosado por um vaso de pressão. Parâmetros de processo exemplares são descritos na Tabela 6 abaixo. TABELA 6 Bocal do banho de aquecimento (°C) 70 a 90 Temperatura do produto (°C) 60 a 90 Temperatura do resfriador (°C) -30 Temperatura no interior (°C) -20 Temperatura no exterior da câmara (°C) 0 a -2,5 Temperatura antes do ciclone (°C) 0 a -2,5 Ciclone de queda de pressão (mbar) 10 a 13 Fluxo de ar em (m³/min) 0,7 Bocal bifluido (mm) 1 Bocal de ar (l/ min) 4 Pressão no barril (bar) 0,4 a 1 Velocidade de dosagem (g/min) 20 a 70 Tamanho do ciclone usado Grande

[0083] A formulação contendo o ativo pode ser preparada em qualquer forma adequada.

A formulação que contém o fármaco pode constituir toda a forma de dosagem ou pode ser uma região da forma de dosagem, por exemplo, como um núcleo ou como um revestimento (por exemplo, em um núcleo de semente inerte, como um non-pareil). Em um tipo de modalidade, a formulação está em forma de partículas e, opcionalmente, com revestimento superior.

As partículas podem assumir qualquer tamanho ou forma, por exemplo, péletes ou minicomprimidos.

Em outro tipo de modalidade, as partículas contendo ativo são feitas e então comprimidas, por exemplo, na forma de uma pílula, comprimido ou drageia.

Em outro tipo de modalidade, as partículas contendo ativo (opcionalmente revestidas), são colocadas em um invólucro de cápsula, bolsa ou sachê, produzindo uma forma de dosagem multiparticulada.

Multipartículas (formas de dosagem feitas de unidades de partículas múltiplas, por exemplo, péletes ou minicomprimidos) fornecem área de superfície aumentada em oposição aos comprimidos de matriz monolítica, permitindo melhores perfis de liberação e biodisponibilidade.

Ao contrário dos comprimidos de matriz monolítica, as multipartículas se espalham uniformemente por todo o trato GI.

As multipartículas são menos suscetíveis ao risco de serem liberadas em uma velocidade acima do esperado (“dose dumping”) e seu efeito terapêutico é mais previsível e reprodutível do que as formulações monolíticas do tipo reservatório (matriz). Os péletes reduzem a probabilidade de um efeito de explosão em comparação com comprimidos de matriz e minimizam a variabilidade inter e intraindividual no trato GI.

As multipartículas também fornecem um risco menor de irritação local devido à pequena quantidade de fármaco que carregam, em comparação com os comprimidos de matriz de unidade única.

No caso de comprimidos de matriz monolítica, a taxa de trânsito GI é fortemente dependente das taxas de esvaziamento do estômago e movimento GI, mas multiparticulados (por exemplo, péletes) devido ao seu tamanho relativamente menor produzem taxas de trânsito GI altamente reprodutíveis e, portanto, a variabilidade inter e intrassujeito é mínimo em comparação com as formulações de unidade única. Outras vantagens dos multiparticulados, como péletes sobre comprimidos de matriz monolítica incluem: fornecer excelentes propriedades de fluxo, altas taxas de empacotamento, baixa friabilidade, flexibilidade para fornecer diferentes substâncias de fármacos que requerem diferentes padrões de liberação podem ser combinadas em uma única unidade de dosagem e flexibilidade na modulação das doses usando uma quantidade maior ou menor de péletes, ao contrário dos comprimidos de matriz monolítica.

[0084] A cápsula pode ser opcionalmente um invólucro de HMPC ou um invólucro de gelatina dura. Em outro tipo de modalidade, os grânulos preparados a partir de uma granulação úmida de base aquosa podem ser diretamente comprimidos em um comprimido ou micro ou minicomprimidos que podem ser revestidos ou não revestidos.

[0085] Em um tipo de forma de partícula, os tamanhos de partícula (diâmetros) estão em uma faixa de cerca de 0,2 mm a cerca de 2,8 mm, ou cerca de 0,2 mm a cerca de 2,5 mm, ou cerca de 0,2 mm a cerca de 2,0 mm, ou cerca de 0,7 mm a cerca de 2,5 mm, ou cerca de 0,7 mm a cerca de 2,8 mm, ou cerca de 0,5 mm a cerca de 2,8 mm, ou cerca de 0,8 mm a cerca de 1,7 mm, ou cerca de 0,5 mm a cerca de 1,2 mm, ou cerca de 0,5 mm a cerca de 1,0 mm. Por exemplo, o tamanho de partícula alvo pode ser de até 2,5 mm com não mais do que 10 por cento de variação sobre esse tamanho, até um tamanho máximo de 2,8 mm. As partículas podem ser classificadas para as faixas de tamanho desejadas por peneiramento de acordo com métodos conhecidos. A formulação também pode ser caracterizada por um tamanho médio de partícula em qualquer uma das faixas ou quantidades anteriores. À medida que o tamanho da partícula se torna muito grande, as partículas ficam muito grandes para uso em medicamentos que são rotulados para serem administrados por polvilhamento em um substrato (por exemplo, em purê de maçã ou outros alimentos macios, como geleias) e engolidas sem mastigar ou administradas através de um tubo de alimentação enteral. Em outro tipo de forma de dosagem e método de administração relacionado, multiparticulados de acordo com a divulgação do presente documento podem ser dispersos em uma base de suspensão e administrados como um pó para suspensão oral. A base de suspensão pode incluir água purificada, por exemplo, e opcionalmente com um ou mais excipientes. A base de suspensão pode incluir pelo menos 50% em peso de água, mais de cerca de 50% em peso de água, pelo menos cerca de 80% em peso de água, pelo menos cerca de 90% em peso de água, pelo menos cerca de 95% em peso de água, pelo menos cerca de 99% em peso de água ou 100% em peso de água, por exemplo. A base de suspensão pode ser um xarope à base de açúcar, por exemplo. A base de suspensão pode incluir opcionalmente um agente de suspensão ou espessante. Os agentes de suspensão e espessamento adequados incluem, por exemplo, metilcelulose, amido, goma xantana e glicerina. Em outra modalidade, a base de suspensão é não aquosa, por exemplo, contendo ou consistindo em triglicerídeos.

[0086] No caso de formas de dosagem do tipo para polvilhar, uma distribuição estreita de tamanhos de partícula com tamanho menor que 1,0 mm, opcionalmente menor que 0,5 mm, é desejável para evitar textura áspera e sensação desagradável na boca em bebês. As esferas de açúcar são preferíveis às microesferas de MCC, pois o sabor doce do açúcar também pode atuar como um auxiliar de mascaramento do sabor.

[0087] Como outra alternativa, uma formulação em camadas é contemplada. Este tipo de formulação inclui uma semente inicial (por exemplo, semente non-pareil) com uma camada de composto de vitamina D, que ainda tem um revestimento de vedação (por exemplo, hipromelose de baixa viscosidade) para tornar a superfície das sementes lisa após a estratificação/revestimento de API e também para obter revestimento uniforme (ou revestimentos uniformes) nas fases subsequentes. Sobre o revestimento de vedação está um revestimento de polímero de liberação prolongada (por exemplo, um polímero insolúvel em água, como um aqui descrito, com um formador de poro). Esta modalidade pode ainda incluir um revestimento de mascaramento de sabor opcional e um revestimento de vedação adicional sobre o revestimento de polímero de liberação prolongada e sob o revestimento de mascaramento de sabor, se desejado.

[0088] Em um tipo de abordagem, por exemplo, sementes (também conhecidas como péletes ou esferoides) podem ser preparadas com um ou mais processos, incluindo extrusão com esferonização, processamento de leito fluidizado rotativo e congelamento por pulverização. As sementes podem opcionalmente ter API dentro das próprias sementes, na faixa de 0,01% a 10% em peso da semente, por exemplo. Essas sementes são revestidas com uma ou mais camadas de revestimento, por exemplo, usando processamento de leito fluidizado com tecnologia de revestimento Wurster. Por exemplo, as sementes podem ter um primeiro revestimento de vedação em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso, com base no peso das sementes, e um revestimento de liberação funcional em uma faixa de 3% em peso a 50% em peso %, com base no peso das sementes. Pode haver um segundo revestimento de vedação opcional, por exemplo, em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso com base no peso das sementes e segundo revestimento de liberação funcional, por exemplo, em uma faixa de 3% em peso a 50 % em peso com base no peso das sementes. Após o segundo revestimento de liberação funcional opcional, pode haver um terceiro revestimento de vedação opcional, por exemplo, em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso com base no peso das sementes. A formulação também pode incluir um revestimento estético (não funcional), por exemplo, em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso, com base no peso das sementes.

[0089] Em outro tipo de abordagem, sementes inertes non-pareil podem ser usadas e revestidas com diferentes camadas para alcançar um perfil de liberação desejado, por exemplo, usando processamento de leito fluidizado usando tecnologia de revestimento Wurster. Nesta abordagem, sementes inertes non-pareil podem ser selecionadas com um tamanho médio ou faixa particular, por exemplo, em uma faixa de 150 µm a 1000 µm. Uma camada de carga de fármaco é feita sobre as sementes, por exemplo, com uma carga de 0,01% a 10% em peso das sementes. Essas sementes são revestidas com uma ou mais camadas de revestimento, por exemplo, usando processamento de leito fluidizado com tecnologia de revestimento Wurster. Por exemplo, as sementes revestidas com fármaco podem ter um primeiro revestimento de vedação em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso, com base no peso das sementes, e um revestimento de liberação funcional em uma faixa de 3% em peso a 50% em peso, com base no peso das sementes. Pode haver um segundo revestimento de vedação opcional, por exemplo, em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso com base no peso das sementes e segundo revestimento de liberação funcional, por exemplo, em uma faixa de 3% em peso a 50 % em peso com base no peso das sementes. Após o segundo revestimento de liberação funcional opcional, pode haver um terceiro revestimento de vedação opcional, por exemplo, em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso com base no peso das sementes. A formulação também pode incluir um revestimento estético (não funcional), por exemplo, em uma faixa de 1% em peso a 5% em peso, com base no peso das sementes.

[0090] Os excipientes para as sementes e materiais de revestimento podem ser selecionados a partir daqueles conhecidos na técnica, incluindo aqueles descritos neste documento. Por exemplo, os materiais de semente non-pareil podem ser selecionados de celulose microcristalina, dióxido de silício, manitol, outros açúcares e suas combinações. Os excipientes de revestimento funcional podem ser selecionados a partir de celulósicos, HPMC, etilcelulose, ceras, monoestearato de glicerila, polímeros acrílicos (incluindo Eudragits) e suas combinações. Excipientes de revestimento de vedação podem ser selecionados de celulósicos, por exemplo, HMPC. Os formadores de poros podem ser selecionados de celulósicos, HMPC e lactose. Plastificantes podem ser usados nos revestimentos de vedação, funcionais e estéticos e podem ser selecionados a partir de sebacato de dibutila, citrato de trietila e PEGs, por exemplo. Os materiais de revestimento estético podem ser selecionados de hipromelose, álcool polivinílico e produtos de revestimento comerciais, como o revestimento Opadry®. Os revestimentos podem ser aplicados como soluções aquosas ou não aquosas.

[0091] A forma de dosagem final pode ter qualquer quantidade desejada de composto de vitamina D em uma dose unitária. Por exemplo, um invólucro da cápsula pode ser preenchido com material de formulação suficiente, tal como grânulo, partícula ou pélete, para produzir uma forma de dosagem com uma quantidade de calcifediol em uma faixa de cerca de 1 µg a cerca de 1g, ou cerca de 10 µg a cerca de 600 µg, ou cerca de 10 µg a cerca de 300 µg, ou cerca de 10 µg a cerca de 100 µg, ou cerca de 30 µg a cerca de 90 µg, por exemplo 30 µg ou cerca de 60 µg ou cerca de 90 µg. As formas de dosagem diferentes de cápsulas, por exemplo, sachês, pílulas ou comprimidos, podem ter a mesma dosagem ou similar. As formas de dosagem, incluindo grânulos, péletes, sachês, cápsulas, etc. podem ser armazenadas com um dessecante.

[0092] Conforme descrito abaixo em conexão com os Exemplos, várias formas de dosagem exemplares (por exemplo, formulações baseadas em EC) exibiram características de exposição in vivo que diferem do produto de cápsulas de calcifediol de liberação prolongada Rayaldee® atualmente aprovado. Está contemplado que a dosagem de tais produtos pode ser dimensionada com base em suas características de exposição in vivo (por exemplo, com base em AUC (0-inf) em comparação com cápsulas de liberação prolongada Rayaldee®, ou com base em AUC (0-t) em comparação com cápsulas de liberação prolongada Rayaldee®). Por exemplo, os péletes do Exemplo 9 podem ter uma dose de 60 mcg de calcifediol em vez de cápsulas de liberação prolongada de 30 mcg de Rayaldee®.

[0093] Em princípio, as formulações descritas no presente documento podem ser caracterizadas por qualquer perfil de liberação prolongada.

[0094] Em um tipo de modalidade, o perfil de dissolução alvo de uma formulação de acordo com a presente divulgação pode estar dentro dos limites de especificação do perfil de dissolução in vitro de uma cápsula de 25-hidroxivitamina D de liberação prolongada (30 mg) em uma formulação de matriz de cera lipofílica (Tabela 7), por exemplo, Rayaldee®. Os limites de especificação podem ser aplicados com base na dissolução de cada unidade individual. Por exemplo, ≤ 30% da reivindicação do rótulo é dissolvida em 2 horas; 53 a 78% da reivindicação do rótulo é dissolvida em 6 horas e ≥ 80% da reivindicação do rótulo é dissolvida em 12 horas. A dissolução pode ser medida usando o seguinte método de dissolução, por exemplo. Aparato da II (Pá com Âncora)

USP RPM 75 0,5% de SDS em 5 mM de di-hidrogenofosfato de sódio mono- Médio hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C Volume 500 (ml)

[0095] A FIGURA 1 mostra perfis de liberação de dissolução in vitro comparativos de tais formas de dosagem de 30 ug, representativas de 52 lotes comerciais. Os resultados são agrupados em perfis de liberação relativamente “lentos”, “médios” e “rápidos”. O Desvio Padrão Relativo foi avaliado em todos os perfis de liberação de dissolução.

TABELA 7 Ponto no Tempo A RSD B RSD C RSD (%) de Dissolução (“baixo") (%) (“médio”) (%) (“rápido”) (horas) 2 14,58 17,31 18,00 17,92 17,90 24,56 4 36,53 7,00 44,44 13,21 47,61 18,69 6 56,90 5,69 68,67 11,34 72,26 11,99 8 74,48 3,61 87,17 9,30 87,90 7,52 10 89,26 2,13 99,84 5,51 96,79 3,56 12 97,34 1,33 107,14 2,60 99,91 2,39

[0096] O delta (Δ) entre A e C nos pontos no tempo dados foi de aproximadamente 3% no ponto de 2 horas; 11% no ponto no tempo de 4 horas; 15% no ponto no tempo de 6 horas; 13% no ponto no tempo de 8 horas; 8% no ponto no tempo de 10 horas e 3% no ponto no tempo de 12 horas. As formulações da invenção podem ser concebidas para corresponder essencialmente a qualquer uma das formulações A, B ou C, ou combinações das mesmas (por exemplo, média de quaisquer dois, ou média de todos os três A, B e C). Por exemplo, a formulação pode ser caracterizada por valores de liberação de dissolução in vitro de: cerca de 14% a cerca de 18% em 2 horas; ou cerca de 36% a cerca de 48% em 4 horas; ou cerca de 56% a cerca de 73% em 6 horas; ou cerca de 74% a cerca de 88% em 8 horas; ou cerca de 89% a cerca de 100% em 10 horas; ou cerca de 97% a pelo menos 100% em 12 horas, ou qualquer combinação dos mesmos, por exemplo, um perfil de liberação de dissolução caracterizado pela combinação de todos esses pontos no tempo. Em outra modalidade, a formulação é caracterizada por um perfil de liberação de dissolução in vitro de liberação de menos de 20% do ativo em 2 horas; 35% a 45% em quatro horas; 55% a 80% em seis horas; 65% a 85% em oito horas; 85% a pelo menos 100% em dez horas e 90% ou mais (por exemplo, 90% a 110%) em 12 horas. Em outra modalidade, a formulação é caracterizada por um perfil de liberação de dissolução in vitro de liberação de 14 a 18% em duas horas; 36% a 45% em quatro horas; 55% a 69% em seis horas; 74% a 88% em oito horas; 89% a pelo menos 100% em 10 horas; e 97% ou mais (por exemplo, 97% a 110%) em 12 horas.

[0097] Em alternativa, uma formulação de acordo com a divulgação neste documento pode ser feita para criar um perfil de dissolução de liberação prolongada único ou personalizado. Uma formulação de acordo com a divulgação do presente documento também pode ser feita para ter perfis de dissolução in vitro consistentes de dose unitária para dose unitária com variabilidade intralote limitada ou variabilidade lote a lote. Por exemplo, o perfil de dissolução pode ser medido usando Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 ml. Em uma modalidade, a variabilidade pode ser expressa como RSD (%) em qualquer ponto de tempo de dissolução de 2 horas ou mais, conforme medido a partir de seis formas de dosagem. Por exemplo, o RSD pode estar em pontos de dissolução de 2, 4, 6, 8, 10 e 12 horas. Em outra modalidade, o RSD pode estar em pontos de dissolução de 4, 6, 8, 10 e 12 horas. Em outra modalidade, RSD pode estar em pontos de dissolução de 2, 6 e 12 horas. Por exemplo, conforme demonstrado nos Exemplos abaixo, tais valores de RSD podem ser inferiores a 16%, ou 10% ou menos, ou 8% ou menos, ou 6% ou menos, ou 5% ou menos.

[0098] Também são contemplados métodos para a preparação de uma formulação e uma forma de dosagem final de acordo com a divulgação do presente documento. A formulação incluindo o composto de vitamina D pode ser feita por qualquer processo adequado, incluindo, porém sem limitação, compressão direta, granulação, extrusão, revestimento de leito fluidizado ou qualquer combinação dos mesmos.

[0099] Esses processos incluem extrusão/esferonização de base aquosa para produzir grânulos/péletes adequados para formulações de liberação prolongada contendo um composto de vitamina D (por exemplo, 25-

hidroxivitamina D ou calcifediol), processos de revestimento para revestir sementes ou grânulos contendo ativos, e processos para fazer formulações de liberação prolongada de vitamina D a partir de nano ou micropartículas.

Uma modalidade de um processo para fazer formulações pediátricas de vitamina D adequadas em que o ativo é 25-hidroxivitamina D ou calcifediol inclui extrusão/esferonização de base aquosa para formar grânulos/péletes multiparticulados que podem ser não revestidos ou revestidos.

Os polímeros de liberação controlada adequados para utilização na preparação de tais grânulos podem ser selecionados de, por exemplo, Eudragit RL PO, Eudragit RS PO, EC, L-HPC, LH-31, Compritol 888 ATO e Kollidon SR.

Em uma modalidade, outros excipientes, incluindo aglutinantes e/ou intensificadores de absorção, agentes lipídicos, diluentes, auxiliares de esferonização, agentes aromatizantes e formadores de poros podem ser utilizados na formulação de grânulos extrudados de base aquosa.

Em um tipo de modalidade, os péletes são prontamente feitos a partir da formulação de base aquosa extrudível, sem a necessidade de revestimento adicional (ou revestimentos adicionais) para atingir um perfil alvo de liberação prolongada in vitro e in vivo.

Tal processo pode incluir (1) formação de uma massa extrudível de base aquosa incluindo excipientes ativos e inativos; (2) extrusão de tal massa para formar grânulos contendo ativos; (3) esferonizar os grânulos para formar péletes e (4) secar os péletes.

Os péletes secos podem ser opcionalmente revestidos com um lubrificante e/ou aromatizante, por exemplo, talco e aromatizante.

Mais especificamente, o processo pode incluir umedecer uma mistura de pó de API e excipientes, formar extrudados por meio de extrusão, quebrar e arredondar os extrudados em grânulos redondos por meio de esferonização e secar os grânulos acabados.

Os péletes podem ter tamanhos na faixa de 200 um a 2 mm de diâmetro, por exemplo.

A formulação de base aquosa usada para formar a massa extrudível úmida pode incluir uma porcentagem considerável de água (peso/peso). A porcentagem de água pode estar na faixa de 10% em peso a 90% em peso, ou pelo menos 50% em peso.

Os grânulos produzidos por este processo (aquosos versus não aquosos) têm a resistência e integridade necessárias para fornecer péletes esferonizados funcionais, extrudáveis e funcionais. Os péletes também podem ser referidos como grânulos ou esferoides. Propriedades aprimoradas podem incluir uma ou mais propriedades, incluindo características de fluxo ideais; fornecimento reproduzível em cápsulas ou outros veículos de entrega de fármacos; propriedades ideais de densidade/dureza para manuseio e, se desejado, revestimento; dureza e friabilidade melhoradas (por exemplo, não mais de 1,0 por cento); e perfis de liberação e entrega de fármacos lote a lote in vitro e in vivo mais consistentes. Os péletes podem fornecer um ou mais benefícios, incluindo: dispersar-se livremente no trato GI, melhorando assim a absorção do fármaco, minimizando o despejo de dose, reduzindo as flutuações plasmáticas de pico e minimizando os efeitos colaterais; evitar altas concentrações locais de API no trato GI; reduzir as etapas de processamento, por exemplo, por evitar o uso de um revestimento; melhorar as propriedades de fluxo, por exemplo, para carga de cápsulas ou sachês; fornecer uma distribuição de tamanho de partícula estreita; e fornecer características de embalagem uniformes.

[0100] Em uma modalidade, a formulação é formada por granulação de uma mistura do composto de vitamina D com um material (por exemplo, polímero insolúvel em água) e um ou mais outros excipientes opcionais e, opcionalmente, adaptando o processo de formulação a uma faixa de tamanho de partícula desejada, por exemplo, via parâmetros de extrusão e/ou opcionalmente em combinação com uma ou mais etapas, incluindo peneiração, peneiração fracionada e moagem. Em outra modalidade, a formulação pode ser formada por extrusão e esferonização de uma mistura do composto de vitamina D com um material como aqui descrito (por exemplo, polímero insolúvel em água) e um ou mais excipientes opcionais. Por exemplo, a extrusora pode ser equipada com uma tela de extrusão de um tamanho desejado, por exemplo, 0,1 mm a 5 mm ou 0,5 mm a 2 mm. Além disso, ou em alternativa, o esferonizador pode ser equipado com uma placa com as dimensões e configuração desejadas, por exemplo, uma placa hachurada de 0,1 a 5 mm ou uma placa hachurada de

0,5 a 2 mm. Os processos de granulação podem incluir granulação em leito fluidizado, granulação úmida, granulação por hot melt e congelamento por pulverização, por exemplo. Outros processos incluem slugging e compactação com rolo. Como é geralmente conhecido na técnica, as misturas que vão ser granuladas podem primeiro ser misturadas a seco. Os ingredientes secos misturados a seco podem ser misturados com água, antes da extrusão.

[0101] Por exemplo, em uma modalidade de um método para produzir péletes esferonizados, os ingredientes secos são combinados, mesclados e misturados com cerca de 50% em peso a 80% em peso de água e granulados úmidos para formar uma massa extrudível úmida. A massa extrudível dos ingredientes combinados em proporções de peso selecionadas dependendo do polímero (ou polímeros) de liberação prolongada e excipientes é misturada, extrudada, esferonizada e seca para formar os péletes desejados usados na formulação (ou nas formuações) pediátrica ou adulta. Por exemplo, uma mistura de calcifediol e triglicerídeos pode ser adicionada a uma mistura pré-misturada de excipientes secos e, em seguida, uma solução de aglutinante pode ser adicionada para preparar uma massa úmida para extrusão. A secagem pode ser feita por secagem em bandeja, secagem a vácuo ou secagem em leito fluidizado, por exemplo.

[0102] Um método sequencial de fazer a abordagem é descrito na Tabela 8 abaixo. Será entendido pelo especialista na técnica que esta sequência é representativa e não limitante.

TABELA 8

[0103] Verificou-se que a extrusão e a esferonização de uma mistura do composto de vitamina D com um componente de liberação prolongada como descrito no presente documento (por exemplo, polímero insolúvel em água) pode fornecer partículas de polímero contendo vitamina D desejáveis (por exemplo, contendo calcifediol) com propriedades de liberação de dissolução semelhantes a ou equivalentes a uma formulação de matriz de cera de liberação prolongada comercialmente disponível de calcifediol, por exemplo, Rayaldee®. É contemplado o uso de calcifediol como um composto de vitamina D em uma formulação do tipo extrusão-esferonização. A formulação do tipo Rayaldee® pode ter a seguinte composição preenchida em invólucros de polissacarídeo vegetal OptiShell® macios: calcifediol 0,02% da carga da cápsula em peso, parafina 20,0% da carga da cápsula em peso, óleo mineral 35,34% da carga da cápsula em peso, Hipromelose 10,0% da carga da cápsula em peso, mono e diglicerídeos 22,56% da carga de cápsula em peso, polioxilglicerídeos de lauroíla 9,75% da carga de cápsula em peso, álcool desidratado 2,32% da carga da cápsula em peso e BHT 0,02% da carga de cápsula em peso.

[0104] A formulação descrita no presente documento pode ser processada diretamente como uma forma de dosagem acabada ou pode ser posteriormente processada para fazer uma forma de dosagem acabada. Por exemplo, a formulação pode ser de revestimento superior. O revestimento pode ser feito por revestimento de leito fluidizado, por exemplo, com uma configuração de pulverização superior, tangencial ou inferior. Como outro exemplo, a formulação pode ser comprimida, por exemplo, na forma de uma pílula ou comprimido. Em outro tipo de modalidade, as partículas da formulação descrita no presente documento (opcionalmente revestidas), são preenchidas em um invólucro de cápsula ou podem ser apresentadas em uma forma de sachê ou podem ser fornecidas juntamente com uma suspensão como um veículo para suspender esses péletes antes de serem administrados.

[0105] Os lotes de péletes de calcifediol extrudados/esferonizados descritos nos exemplos abaixo e empregando Compritol 888 ATO mostraram um declínio nos perfis de dissolução com testes de estabilidade de armazenamento acelerados. Uma formulação contendo lipídios descrita no presente documento (por exemplo, uma contendo um componente Gelucire ou Compritol) pode ser curada a quente para estabilizar a formulação contra mudança estrutural após armazenamento de longo prazo. Na ausência de cura a quente, um componente lipídico pode migrar ao longo do tempo durante o armazenamento, bloqueando sítios hidrofílicos ou poros e, assim, alterando as características de liberação de dissolução em comparação com formulações no tempo zero. Ainda opcionalmente, uma formulação descrita no presente documento com um lipídeo de ponto de fusão superior pode ser combinada com um lipídeo de ponto de fusão inferior, de modo que a formulação possa ser curada a quente a uma temperatura mais baixa. Por exemplo, uma formulação contendo behenato de glicerila (por exemplo, Compritol 888 ATO) com uma faixa de fusão de 65 ˚C a 77 ˚C e HLB de 2) pode ser combinada ou parcialmente substituída por diestearato/palmitostearato de glicerila (por exemplo, Precirol ATO 5) tendo faixa de fusão de 50 ˚C a 60 ˚C, por exemplo, 54 ˚C e HLB 2, de modo que a cura por calor pode ser feita em torno de 60 ˚C e abaixo de 65 ˚C (em relação ao behenato de glicerila), evitando assim a degradação do calcifediol. Opcionalmente, a cura a quente pode ser feita ao longo de um período de tempo que varia de minutos a semanas, por exemplo, 1 hora a uma semana, ou 1 a 24 horas, por exemplo, 2 horas, 3, horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas ou 24 horas, ou 48 horas, ou 72 horas, ou 96 horas, ou uma semana, por exemplo.

[0106] A administração de uma forma de dosagem de acordo com a divulgação pode ser baseada no peso do ingrediente ativo na formulação. Por exemplo, a administração de uma formulação contendo calcifediol pode ser em uma quantidade de 1 µg de calcifediol a cerca de 1 g de calcifediol. A forma de dosagem pode ser administrada por via oral a um paciente que sofre de uma condição para a qual um composto de vitamina D é indicado, incluindo, porém sem limitação, deficiência de vitamina D, insuficiência de vitamina D, hiperparatireoidismo secundário associado com DRC (por exemplo, qualquer um do Estágio 1 a 5 da DRC, incluindo os Estágio 3, Estágio 4, Estágio

5 ou Estágios 3 a 5 ou Estágios 3 a 3). Em qualquer método ou uso descrito no presente documento, o tratamento de seres humanos é contemplado. Em qualquer método ou uso descrito no presente documento, o tratamento de mamíferos é contemplado. Em qualquer formulação, forma de dosagem, uso e método aqui descritos, as formulações orais e a administração oral são contempladas. As composições da divulgação podem ser usadas em combinação com outras terapias úteis para as doenças e distúrbios indicados.

[0107] Além disso, ou em alternativa, uma formulação descrita no presente documento pode ser usada na preparação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição ou doença responsiva à vitamina D.

[0108] As composições e métodos aqui descritos são úteis para o tratamento profilático ou terapêutico de doenças responsivas à vitamina D, ou seja, doenças em que a 25-hidroxivitamina D ou vitamina D ativa (por exemplo, 1,25-di-hidroxivitamina D) previne o início ou progressão da doença, ou reduz os sinais ou sintomas da doença. Essas doenças responsivas à vitamina D incluem hiperparatireoidismo, hiperparatireoidismo secundário à DRC (por exemplo, individualmente ou em uma faixa de qualquer um dos Estágios 1, 2, 3, 4 ou 5), hiperparatireoidismo secundário à DRC em pacientes submetidos a hemodiálise ou hiperparatireoidismo terciário. Essas doenças responsivas à vitamina D incluem câncer (por exemplo, câncer de mama, pulmão, pele, melanoma, cólon, colorretal, retal, próstata e osso). Observou-se que a vitamina D ativa (por exemplo, calcitriol) induz a diferenciação celular e/ou inibe a proliferação celular in vitro para várias células. As doenças responsivas à vitamina D também incluem doenças autoimunes, por exemplo, diabetes tipo I, esclerose múltipla, artrite reumatoide, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, fibrose, doença de Grave, doença de Hashimoto, rejeição aguda ou crônica do transplante, doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, eczema e psoríase, dermatite, incluindo dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e/ou dermatite crônica. As doenças responsivas à vitamina D também incluem outras doenças inflamatórias, por exemplo, asma, autismo (ou distúrbio do espectro do autismo), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de Parkinson, doença renal policística (PKD), síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite e/ou infecção. Também foi relatado que doenças responsivas à vitamina D incluem hipertensão e doenças cardiovasculares. Assim, os métodos contemplam o tratamento profilático ou terapêutico de sujeitos em risco ou sofrendo de doenças cardiovasculares, por exemplo, sujeitos com aterosclerose, arteriosclerose, doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, doença vascular periférica, enfarte do miocárdio, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, obesidade ou outros distúrbios de peso, distúrbios lipídicos (por exemplo, hiperlipidemia, dislipidemia, incluindo dislipidemia diabética associada e dislipidemia mista, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e HDL baixo (lipoproteína de alta densidade)), distúrbios metabólicos (por exemplo, síndrome metabólica, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose diminuída, resistência à insulina, complicações diabéticas incluindo neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético e catarata) e/ou trombose. É contemplado o uso de qualquer formulação descrita no presente documento, incluindo cápsulas de liberação prolongada de Rayaldee®, para tratamento ou prevenção de tais doenças, por exemplo, prevenção do início ou progressão de uma doença ou redução de sinais ou sintomas de uma doença.

[0109] Pacientes com necessidade de suplementação de vitamina D incluem sujeitos saudáveis e sujeitos em risco de insuficiência ou deficiência de vitamina D, por exemplo, sujeitos com DRC em estágio 1, 2, 3, 4 ou 5; bebês, crianças e adultos que não bebem leite fortificado com vitamina D (por exemplo, sujeitos com intolerância à lactose, sujeitos com alergia ao leite, vegetarianos que não consomem leite e bebês amamentados); sujeitos com raquitismo; sujeitos com pele escura (por exemplo, nos Estados Unidos, 42% das mulheres afro-americanas entre 15 e 49 anos de idade tinham deficiência em vitamina D em comparação com 4% das mulheres brancas); os idosos (que têm uma capacidade reduzida de sintetizar vitamina D na pele durante a exposição ao sol e também são mais propensos a ficar em casa); adultos institucionalizados (que provavelmente ficarão em casa, incluindo sujeitos com doença de Alzheimer ou doentes mentais); sujeitos que cobrem toda a pele exposta (como membros de certas religiões ou culturas); sujeitos que sempre usam protetor solar (por exemplo, a aplicação de protetor solar com Fator de Proteção Solar (FPS) de 8 reduz a produção de vitamina D em 95%, e FPS mais altos podem reduzir ainda mais a produção cutânea de vitamina D); sujeitos com síndromes de má absorção de gordura (incluindo, porém sem limitação, fibrose cística, doença hepática colestática, outra doença hepática, doença da vesícula biliar, deficiência de enzima pancreática, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, espru ou doença celíaca, ou remoção cirúrgica e/ou desvio de parte ou todo o estômago e/ou intestinos); sujeitos com doença inflamatória intestinal; sujeitos com doença de Crohn; sujeitos que tiveram ressecções do intestino delgado; sujeitos com doença gengival; sujeitos que tomam medicamentos que aumentam o catabolismo da vitamina D, incluindo fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina e rifampicina; sujeitos que tomam medicamentos que reduzem a absorção de vitamina D, incluindo colestiramina, colestipol, orlistat, óleo mineral e substitutos de gordura; sujeitos que tomam medicamentos que inibem a ativação da vitamina D, incluindo cetoconazol; sujeitos tomando medicamentos que diminuem a absorção de cálcio, incluindo corticosteroides; sujeitos com obesidade (a vitamina D depositada nas reservas de gordura corporal é menos biodisponível); sujeitos com osteoporose e/ou mulheres pós- menopáusicas.

De acordo com o relatório do Instituto de Medicina dos Estados Unidos sobre Ingestão Dietética de Referência para vitamina D, os dados de consumo de alimentos sugerem que a ingestão média de vitamina D por mulheres mais jovens e mais velhas está abaixo das recomendações atuais; os dados sugerem que mais de 50% das mulheres mais jovens e mais velhas não consomem as quantidades recomendadas de vitamina D. Opcionalmente, são excluídos dos métodos o tratamento terapêutico de sujeitos que sofrem de osteodistrofia renal (incluindo osteomalácia e osteíte fibrosa cística). É contemplado administrar qualquer formulação descrita no presente documento, incluindo cápsulas de liberação prolongada de Rayaldee®, a tais sujeitos.

[0110] Uma formulação descrita no presente documento com um limite de tamanho de partícula de 2,8 mm ou menos, ou 2,5 mm ou menos, ou 2,0 mm ou menos, pode ser administrada por polvilhamento (por exemplo, em purê de maçã ou outros alimentos moles, como geleias), de modo que eles podem ser engolidos sem mastigar. Em alternativa, tais formulações podem ser administradas por meio de um tubo de alimentação enteral. Nessas modalidades, o polvilhamento pode ser precedido pela abertura de uma cápsula contendo as partículas ou pela abertura de um pacote ou sachê contendo as partículas. Por exemplo, uma cápsula de gelatina dura de abertura fácil está disponível com o nome comercial CONISNAP da Capsugel.

[0111] A formulação pode ser administrada a um paciente adulto ou a um paciente pediátrico. Em modalidades, o paciente pediátrico pode ter de 8 a 17 anos de idade, 12 a 17 anos de idade, 8 a 11 anos de idade, 1 mês a 7 anos de idade, 6 meses a 8 anos de idade ou 6 anos de idade ou menos, ou 4 anos de idade ou menos, ou 2 anos de idade ou menos, por exemplo.

[0112] Uma formulação com um limite de tamanho de partícula de 2,8 mm ou menos pode ser embalada com instruções para polvilhar as partículas em alimentos moles (por exemplo, purê de maçã) e, opcionalmente, também engolir as partículas e alimentos sem mastigar.

[0113] Uma formulação com um limite de tamanho de partícula de 2,8 mm ou menos pode ser embalada com instruções para administração por tubo de alimentação enteral.

[0114] A formulação pode ser usada com um regime de dosagem que inclui um aspecto de redução de dose. Por exemplo, a dosagem pode ser reduzida em uma dose unitária (por exemplo, uma dose unitária de 30 mcg) por semana, conforme necessário, e não mais frequentemente do que em intervalos quinzenais, no caso de qualquer um dos quatro critérios a seguir serem atendidos: iPTH plasmático é confirmado como <35 pg/mL (para sujeitos com DRC estágio 3) ou <70 pg/ml (para sujeitos com DRC estágio 4), cálcio sérico (corrigido) é confirmado como >10,3 mg/dl, 25-hidroxivitamina D total sérico é confirmado como >100 ng/ml, ou fósforo sérico é confirmado como >5,5 mg/dl (idades de 12 a <18 anos) ou >6,0 mg/dl (idades de 8 a <12 anos), desde que o fósforo sérico elevado esteja relacionado à administração de calcifediol e ações apropriadas e persistentes tenham sido tomadas para controlar o fósforo sérico iniciando ou ajustando qualquer terapia de aglutinante de fosfato.

[0115] As reduções de dose podem ser realizadas omitindo consistentemente as doses em um dia específico da semana, por exemplo, da seguinte forma:  Redução da primeira dose: a dosagem é omitida em um dia da semana, por exemplo, todas as segundas-feiras (M);  Redução da segunda dose: a dosagem é omitida em dois dias não consecutivos da semana, por exemplo, em todas as manhãs e quartas-feiras (W);  Redução da Terceira da dose: a dosagem é omitida em três dias não consecutivos da semana, por exemplo, todas as manhãs, dias noturnos e sextas-feiras (F);  Redução da quarta dose: a dosagem é omitida em quatro dias da semana, pelo menos dois ou 3 dos quais são não consecutivos, por exemplo, todos os dias M, W, F e domingos (S);  Qualquer sujeito que necessite de uma redução adicional da dose encerra a dosagem.

[0116] Conforme descrito acima, os dias não consecutivos da semana podem consistir em ou incluir dias alternados da semana, por exemplo, M, W, F.

EXEMPLOS

[0117] Os exemplos a seguir são fornecidos a título de ilustração e não devem limitar o escopo da invenção. Exemplo 1 - Formulação de Polímero Eudragit

[0118] Os Exemplos 1.1 a 1.4 compreendendo péletes de polímero à base de Eudragit foram feitos por extrusão-esferonização usando os excipientes identificados na Tabela 9 abaixo. O calcifediol foi dissolvido em etanol. Uma massa extrudível úmida foi preparada, extrudada e esferonizada. O processo de extrusão/esferonização seguiu a sequência geral descrita na Tabela 8 acima. A extrusora era uma Extrusora de tela de bancada Caleva 20 com um tamanho de tela de 1 mm e operada a uma velocidade de cerca de 30 a 35 RPM. O esferonizador era um Caleva MultiBowl Spheronizer/mbs 250, operando a cerca de 1.000 a 2.500 RPM. As peneiras utilizadas para o fracionamento foram 1,4 mm, 1,0 mm, 850 µm, 500 µm e 250 µm. Os péletes selecionados finais em diferentes lotes são: 500 µm, 850 µm e 1,0 mm). Os péletes da formulação 1.2 tinham um diâmetro médio de cerca de 500 µm, e os péletes das formulações

1.1, 1.3 e 1.4 tinham um diâmetro médio de cerca de 1,0 mm. Todos os péletes foram testados para pelo menos 94% do API esperado e mostraram propriedades de fluxo, friabilidade e níveis aceitáveis de impurezas de substâncias relacionadas satisfatórios. Os péletes continham cerca de 4 a 6% em peso ou menos de água por titulação Karl Fischer.

TABELA 9 Composição Função 1.1 1.2 1.3 1.4 Calcifediol API 0,03 0,03 0,03 0,03 Intensificador Miglyol 812N 3,00 3,00 3,00 3,00 de absorção Diluente e MCC (Avicel Auxiliar de 35,47 40,47 40,47 40,47 PH 101) Esferonização Eudragit RL Polímero ER 55,00 45,00 45,00 45,00

PO Ethocel Standard 10 Polímero ER × 5,00 5,00 × Premium Aglutinante L-HPC LH-31 Seco/Formador × × × 5,00 de Matriz Methocel K3 Auxiliar de 5,00 5,00 5,00 5,00 Premium LV Ligação Sabor Agente 0,50 0,50 0,50 0,50 caramelo aromatizante Talco Lubrificante 1,00 1,00 1,00 1,00 Água Diluente para Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. purificada Aglutinante

[0119] As propriedades de liberação de dissolução dos péletes foram medidas e comparadas com a liberação de dissolução de um lote representativo de cápsulas moles de liberação prolongada de matriz de cera de liberação prolongada de calcifediol. 50 mg de péletes foram colocados em invólucros de cápsulas duras e testados para liberação de dissolução usando Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de Di-hidrogenofosfato de Sódio Mono-hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 ml. Os resultados da dissolução são mostrados na FIGURA 1 e estão tabulados na Tabela 10 abaixo para os Exemplos 1.1 a 1.4. Os tempos médios de dissolução e os valores de Desvio Padrão Relativo (RSD) foram derivados do teste de dissolução em seis cápsulas. TABELA 10 Tempo 1,1 1,2 1,3 1,4 (h) % de RSD % de RSD % de RSD % de RSD média (%) média (%) média (%) média (%) liberada liberada liberada liberada 1 10,33 6,85 8,62 9,7 7,35 9,56 11,45 9,35 2 19,97 4,45 18,22 6,23 15,22 6,03 24,02 8,43 3 29,70 5,85 29,17 5,66 24,46 4,35 34,66 8,05 4 40,42 3,92 38,20 4,94 32,12 2,92 44,49 7,48 5 49,39 4,22 47,00 6,99 39,51 2,69 54,50 8,51 6 59,61 3,6 55,76 7,47 46,67 3,51 64,73 7,38 8 75,72 4,18 73,01 6,48 61,64 3,23 82,58 7,33 10 92,09 4,53 84,41 5,74 75,74 2,18 91,98 7,01 12 99,72 2,4 88,20 5,46 84,63 2,07 96,06 6,74 EXEMPLO 2 - FORMULAÇÃO DE POLÍMERO DE EC

[0120] Exemplos 2.1 a 2.4 compreendendo péletes de polímero à base de EC foram feitos por extrusão-esferonização usando os excipientes identificados na Tabela 11 abaixo. Uma massa extrudível úmida foi preparada, extrudada e esferonizada. O processo de extrusão/esferonização seguiu a sequência geral descrita na Tabela 8 acima. A extrusora era uma Extrusora de tela de bancada Caleva 20 com um tamanho de tela de 1 mm e operada a uma velocidade de cerca de 30 a 35 RPM.

O esferonizador era um Caleva MultiBowl Spheronizer/mbs 250, operando a cerca de 1.000 a 2.500 RPM.

Os péletes das formulações 2.1 e 2.2 tinham um diâmetro médio de cerca de 500 µm.

Os péletes da formulação 2.3 tinham um diâmetro médio de cerca de 850 µm.

Os péletes da formulação 2.4 tinham um diâmetro médio de cerca de 850 µm antes do revestimento.

O Exemplo 2.4 incluiu um revestimento superior compreendendo uma mistura de proporção em peso de 60:40 de polímero de liberação prolongada de Surelease e formador de poro Pharmacoat 603, aplicado em uma quantidade de ganho de peso de 25% usando água purificada como um veículo de dispersão que foi subsequentemente seco.

Todos os péletes foram testados para pelo menos 93% do API esperado e mostraram propriedades de fluxo satisfatórias, friabilidade e níveis aceitáveis de impurezas de substâncias relacionadas. Os péletes continham cerca de 5,5% em peso ou menos de água por titulação Karl Fischer.

[0121] TABELA 11 Composição Função 2.1 2.2 2.3 2.4 Calcifediol API 0,03 0,03 0,03 0,03 Intensificador Miglyol 812N 3,00 10,00 5,00 5,00 de absorção Diluente e MCC (Avicel Auxiliar de 59,68 52,68 43,47 43,47 PH 101) Esferonização Diluente e Lactose, Formador de 25,79 25,79 35,00 35,00 Mono-hidrato Poros Ethocel Standard 10 Polímero ER 5,00 5,00 5,00 5,00 Premium Methocel K3 Aglutinante × × 5,00 5,00 Premium LV seco Methocel K3 Auxiliar de 5,00 5,00 5,00 5,00 Premium LV Ligação Sabor Agente 0,50 0,50 0,50 0,50 caramelo aromatizante Talco Lubrificante 1,00 1,00 1,00 1,00 Água Diluente para Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. purificada Aglutinante

[0122] As propriedades de liberação de dissolução dos péletes foram medidas e comparadas com a liberação de dissolução de um lote representativo de cápsulas moles de liberação prolongada de matriz de cera de liberação prolongada de calcifediol. 50 mg de péletes foram colocados em invólucros de cápsulas duras e testados para liberação de dissolução usando Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de Di-hidrogenofosfato de Sódio Mono-hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 ml. Os resultados da dissolução são mostrados na FIGURA 2 e estão tabulados na Tabela 12 abaixo para os Exemplos 2.1 a 2.4. Os tempos médios de dissolução e os valores de Desvio Padrão Relativo (RSD) foram derivados do teste de dissolução em seis cápsulas. TABELA 12 Tempo 2.1 2.2 2.3 2.4 (h) % de RSD % de RSD % de % de RSD média (%) média (%) média média (%) liberada liberada liberada liberada 1 24,54 4,4 24,05 4,85 21,49 12,39 9,69 22,99 2 34,89 2,35 36,38 7,6 36,35 8,56 24,25 15,75 3 43,52 3,36 43,67 8,08 44,98 7,49 34,62 13,26 4 48,81 1,79 49,24 8,01 50,68 7,81 42,97 9,97 5 52,59 2,46 53,31 7,74 55,72 7,30 49,96 9,19 6 55,96 1,93 57,62 7,36 60,28 6,27 56,21 8,5 8 60,81 1,64 63,24 7,75 65,40 6,27 65,68 7,47 10 64,75 1,53 68,27 7,33 69,85 5,82 71,57 6,79 12 68,19 1,42 72,87 7,73 73,78 5,55 76,82 5,81 EXEMPLO 3 - NANO/MICROPARTÍCULAS

[0123] Uma formulação de nano/micropartículas com 1 parte em peso de calcifediol, 25 partes em peso de Eudragit RL PO e 1 parte em peso de poli(álcool vinílico) foi preparada por uma técnica de emulsão-difusão- secagem por pulverização. Uma emulsão foi formada com o API e excipientes usando acetato de etila como o solvente de fase não contínua e água como o solvente de fase contínua. A emulsão foi homogeneizada e seca por pulverização via ciclone usando um Buchi Mini Spray Dryer B-191 e o procedimento geral e parâmetros descritos na Tabela 5 acima. O produto em pó foi produzido com rendimento satisfatório e tinha tamanhos de partícula na faixa de cerca de 900 nm a cerca de 10 mícrons, incluindo partículas esféricas a partículas em forma de donut.

[0124] A Tabela 13 abaixo descreve uma formulação que foi analisada quanto à dissolução. TABELA 13 Composição Razão (API w.r.t.) Calcifediol 1,00 Eudragit RL PO 25,00 Álcool polivinílico 1,00

[0125] O lote produzido a partir da composição acima produziu um pó finamente seco por pulverização com um rendimento de produto de 53%. A FIGURA 3 fornece uma comparação inicial da formulação seca por pulverização na Tabela 13 em comparação com vários lotes lentos, médios e rápidos de cápsulas de 25-hidroxivitamina D3 de liberação prolongada à base de cera.

[0126] Lotes adicionais de formulações de nano/micropartículas são feitos pelo mesmo processo, com as diferenças de formulação de acordo com a Tabela 14 abaixo, para atingir o perfil de liberação médio e lento de formulações à base de cera de cápsula mole, conforme descrito acima. Os perfis de liberação serão como mostrados na FIGURA 5.

TABELA 14 Composição Razão (API w.r.t.) Nano/micropartículas Nano/micropartículas para corresponder ao para corresponder ao Lento Médio Calcifediol 1,00 1,00 Etilcelulose 25,00 15,00 Álcool polivinílico 1,00 1,00 EXEMPLO 4 - CONGELAMENTO POR PULVERIZAÇÃO

[0127] Os lotes 4.1 a 4.13 de partículas de lipídios que compreendem calcifediol com um ou mais lipídios e tensoativos opcionais, conforme mostrado nas Tabelas 15 e 16 abaixo, foram feitos por congelamento por pulverização. Os congelamentos por pulverização foram fabricados usando uma unidade de congelamento por pulverização ProCepT em uma configuração de circuito fechado. Um resfriador foi usado para resfriar o gás na coluna. O gás nitrogênio foi utilizado através do sistema para obter temperaturas no sistema abaixo de 0 °C. A temperatura do fundido foi mantida o mais baixa possível. O fundido foi pulverizado usando um bico bifluido aquecido. O produto foi dosado por um vaso de pressão. Os parâmetros de processo usados são descritos na Tabela 6 acima.

[0128] O produto obtido era de escoamento livre e variava de tamanho (d50) de 100 a 700 μm. Os exemplos 4.1 a 4.9 foram analisados quanto ao teor de calcifediol e substâncias relacionadas, resultando em pelo menos 86% da quantidade esperada de calcifediol. Os exemplos 4.1 a

4.9 também foram analisados quanto ao teor de água por titulação Karl Fischer e mostraram cerca de 0,3% em peso ou menos de água.

TABELA 15 TABELA 16

[0129] A FIGURA 4 mostra os perfis de liberação de várias formulações de teste em relação a lotes lentos, médios e rápidos de 25- hidroxivitamina D3 de cápsula mole. Estas modalidades forneceram uma gama de características de liberação com diferentes perfis de dissolução in vitro, como mostrado na FIGURA 4, ilustrando que as formulações particulares usadas no processo podem ser variadas para fornecer um perfil de liberação de dissolução desejado. EXEMPLO 5 - REPRODUTIBILIDADE LOTE A LOTE

[0130] Foram preparados os dois lotes relativos às formulações dos Exemplos 1.1, 1.2 e 1.4 acima. Os lotes eram idênticos, exceto que cada lote comparativo omitia o aromatizante (0,5% em peso) e o compensava incluindo um aumento equivalente no conteúdo de MCC. As propriedades de dissolução foram medidas usando Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 ml. Os perfis de liberação de dissolução comparativos são mostrados nas FIGURAS 6 a 8, em que os lotes sem aromatizante são designados por 1.1a, 1.2a e 1.4a. Os resultados mostram que as formulações demonstraram boa consistência lote a lote. EXEMPLO 6 - TESTE DE FRIABILIDADE

[0131] 10 gramas de péletes livres de pó de cada um dos Exemplos 1.1 e 2.1 foram pesados e registrados como o Peso Anterior ao Teste (Bwt). Esses péletes juntamente com 200 microesferas de vidro sólido de 3 mm foram colocados em um friabilizador. Os péletes e as microesferas foram rotacionados durante 10 min a 25 RPM. Os péletes foram coletados do friabilizador e espanados peneirando-se suavemente através de peneira de 250 µm. O peso das frações de péletes retidas na peneira de 250 µm foi registrado como o Peso Posterior ao Teste (Awt). A % de friabilidade foi calculada pela fórmula ((Bwt-Awt)/Bwt)*100. Os resultados são mostrados na Tabela 17 abaixo (três repetições), demonstrando boa friabilidade para formulações de acordo com a divulgação do presente documento.

TABELA 17 Lote de Péletes (Número Execução Friabilidade (%) do Exemplo)

1.1 1 0,451 2 0,400 3 0,212 Média = 0,354

2.1 1 0,384 2 0,365 3 0,527 Média = 0,426 EXEMPLO 7 - FARMACOCINÉTICA IN VIVO EM

MINIPORCOS

[0132] As formulações dos Exemplos 1.1 a 1.4 e 2.1 a 2.4 foram usadas em um estudo farmacocinético de dose oral única que foi realizado em miniporcos Yucatan machos virgens pesando aproximadamente entre 8 a 12 kg no Dia 1. Dois braços de controle de cápsulas moles baseadas em matriz de cera (formulação do tipo Rayaldee®) e um produto oral de liberação imediata foram administrados como braços de controle. Os animais foram aclimatados por pelo menos 21 dias com um ciclo de 12 horas de luz/12 horas de escuridão para estabilizar seus níveis basais de calcifediol no sangue. Todos os animais foram mantidos com dieta padronizada desde o início da aclimatação até o término do estudo. Um tamanho de amostra de 5 animais por formulação foi considerado adequado para atingir os objetivos do estudo. Os animais jejuaram durante a noite por pelo menos 10 horas e não foram alimentados antes da dosagem e por pelo menos 4 horas após a dosagem. Os animais também estavam em jejum de água por uma hora após a dose. Várias amostras de sangue na linha de base e pós-administração foram coletadas até 120 horas após a administração dos artigos de teste. As concentrações de 25-hidroxivitamina D3 (calcifediol) no soro são avaliadas usando um método qualificado. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos do calcifediol são calculados por métodos não compartimentados padrão: AUC0-t: área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até a última concentração diferente de zero medida; Cmax: concentração máxima observada; Tmax: tempo de Cmax observado.

[0133] O estudo foi conduzido para avaliar a fase de absorção dos perfis farmacocinéticos (PK) das várias formulações de cápsulas multiparticuladas de calcifediol de liberação modificada após uma dose oral única de 270 μg em comparação com cápsulas moles de liberação modificada à base de matriz de cera e produtos de calcifediol de liberação imediata administrados na dose oral de 270 μg e 266 μg, respectivamente.

[0134] O estudo farmacocinético demonstrou a promessa do conceito de formulação de péletes em prolongar a liberação de calcifediol in vivo. A extensão de absorção (AUC0-t) observada para formulações contendo etilcelulose (EC), especialmente 2.1, 2.2 e 2.3, foi maior em comparação com as formulações contendo Eudragit (1.1 a 1.4). O tempo médio para atingir a concentração máxima (Tmax) variou entre 8 e 16 horas após a dose para todas as formulações multiparticuladas, enquanto a média do Tmax observada foi de cerca de 24 horas e 4 horas para as cápsulas moles de liberação modificada à base de matriz de cera de 270 μg e calcifediol de liberação imediata 266 μg, respectivamente.

Veja a FIGURA 9 e a Tabela 18.

[0135] As formulações contendo Eudragit prolongaram a liberação de calcifediol in vivo (Tmax), embora essas formulações particulares exibissem taxa e extensão de absorção relativamente mais baixas em comparação com a formulação não Eudragit. As Formulações 2.2 e 2.3 exibiram perfis de absorção gerais mais elevados, dos quais 2.2 tinham Tmax mais longo do que 2.3. Sem a intenção de se limitar a qualquer teoria particular, acredita-se que os perfis de absorção melhorados das formulações de etilcelulose 2.1 a 2.4 em comparação com as formulações contendo Eudragit 1.1 a 1.4 podem ser atribuídos a excipientes que aumentam a absorção como Miglyol e excipientes solúveis como lactose e HPMC.

[0136] Estas formulações demonstraram uma forma de dosagem de péletes/multiparticulados para prolongar a liberação de calcifediol in vivo. EXEMPLO 8 - FORMULAÇÕES DE POLÍMERO EC

ADICIONAIS

[0137] Após os estudos do Exemplo 7, outra fase de trabalho de desenvolvimento de formulação foi conduzida para explorar a dissolução e as características farmacocinéticas humanas de péletes à base de polímero produzidos por extrusão-esferonização. Neste esforço, a formulação

2.2 foi selecionada como uma formulação principal e os ensaios de desenvolvimento foram baseados em torno desta composição.

[0138] Aprendendo com os dados farmacocinéticos de porco no Exemplo 7, as formulações de Eudragit exibiram uma taxa e extensão de absorção relativamente mais baixas. Sem a intenção de se limitar a qualquer teoria em particular, acreditava-se que isso era provavelmente devido à concentração mais baixa de Miglyol, bem como a uma concentração mais alta de polímero Eudragit hidrofóbico. Como resultado da matriz de Eudragit formada ser hidrofóbica, isso pode ter impedido a liberação de calcifediol hidrofóbico. No entanto, a matriz hidrofóbica estava auxiliando a prolongar a liberação de calcifediol e, portanto, Tmax in vivo.

[0139] Pelo contrário, as formulações de EC exibiram maior taxa e extensão de absorção. Sem a intenção de se limitar a qualquer teoria particular, acredita-se que maior taxa e extensão de absorção nas formulações baseadas em EC são atribuíveis à presença de uma concentração mais elevada de excipientes solubilizantes como Miglyol, lactose e HPMC, a presença de tais excipientes ajudando a matriz a ser mais hidrofílica e devido a isso calcifediol pode ser mais bem absorvido nas proximidades desta matriz.

[0140] Considerando esses resultados, o desenvolvimento foi focado na incorporação de excipientes do tipo solúvel na matriz, para facilitar a solubilidade/absorção/biodisponibilidade do calcifediol e, ao mesmo tempo, evitar que este calcifediol solubilizado seja liberado muito rapidamente pelo uso de agentes formadores de matriz de liberação prolongada. Além disso, também foi considerado que, uma vez que o calcifediol é um composto BCS Classe-IV e, portanto, este sistema de formulação pode beneficiar um equilíbrio hidrófilo-lipófilo apropriado (HLB) e, portanto, um esforço foi feito para incorporar agentes lipídicos adequados que satisfaçam esta hipótese.

[0141] Para equilibrar o HLB e evitar que a matriz seja hidrofóbica, Gelucire foi usado como um agente hidrofílico com HLB 11 a 12 e behenato de glicerila (Compritol 888 ATO) foi usado como um agente lipofílico com HLB 2. Outros agentes hidrofílicos de liberação prolongada, como Methocel E50 Premium LV e Methocel K4M Premium CR, também foram avaliados com vistas à obtenção de matriz hidrofílica de liberação prolongada contendo calcifediol. Gelucire também foi usado como um intensificador da biodisponibilidade. Gelucire grau 48/16 (PEG-32-estearato, também conhecido como PEG 32 mono e diésteres de ácido esteárico e palmítico, com um HLB de 12 e CMC de 153 ± 31 mg/l, o que ajuda a aumentar a solubilidade de moléculas hidrofóbicas e lipofóbicas, sendo sólido à temperatura ambiente com ponto de fusão de 48 °C) foi adotado com base em suas propriedades físicas e adequação ao processo de extrusão e esferonização. Compritol 888 ATO foi usado como agente de matriz lipídica de liberação prolongada com uma dupla finalidade, uma era equilibrar a parte da lipofilicidade do HLB, ou seja, tem HLB 2, e outra era fornecer liberação prolongada com uma matriz não hidrofóbica, como o próprio Compritol é um agente de liberação prolongada.

[0142] Os Exemplos 8.1 a 8.28 foram feitos por extrusão- esferonização usando os excipientes identificados na Tabela 19 abaixo. Uma massa extrudível úmida foi preparada, extrudada e esferonizada. O processo de extrusão/esferonização seguiu a sequência geral descrita na Tabela 8 acima, por modificação adequada para incorporar Comprtol 888 ATO no dr mix e o Gelucire na solução aglutinante. A extrusora era uma Extrusora de tela de bancada Caleva 20 com um tamanho de tela de 1 mm e operada a uma velocidade de cerca de 30 a 35 RPM. O esferonizador era um Caleva MultiBowl Spheronizer/mbs 250, operando a cerca de 1.000 a 2.500 RPM. Os péletes tinham um diâmetro médio de cerca de 500 µm. Todos os péletes mostraram propriedades de fluxo, friabilidade satisfatórios e níveis aceitáveis de impurezas de substâncias relacionadas. Os péletes continham cerca de 5,5% em peso ou menos de água por titulação Karl Fischer. A Tabela 19 abaixo também inclui os resultados do ensaio inicial para o conteúdo de calcifediol, quando obtidos.

TABELA 19

TABELA 19 (CONTINUAÇÃO)

TABELA 19 (CONTINUAÇÃO)

*após armazenamento em temperatura ambiente por cinco meses.

Geralmente, 100 mg de péletes foram colocados em invólucros de cápsulas duras e testados para liberação de dissolução usando

Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 ml.

O Exemplo 8.16 tinha uma concentração mais elevada de calcifediol e um peso de carga de 50 mg.

Os resultados da dissolução são tabulados na Tabela 20 abaixo, quando disponível.

Os valores do tempo médio de dissolução foram derivados do teste de dissolução em seis cápsulas; é fornecida uma comparação com cápsulas moles Rayaldee®. TABELA 20

TABELA 20 (CONTINUAÇÃO) TABELA 20 (CONTINUAÇÃO) *após armazenamento em temperatura ambiente por cinco meses

[0143] Inicialmente, em comparação com as formulações dos Exemplos 1 e 2, o Gelucire 48/16 foi adicionado à solução de aglutinante, e

Methocel K3 Premium LV da solução de aglutinante foi substituído e adicionado à mistura seca como um aglutinante seco (Exemplos 8.1 a 8.12). O desenvolvimento relacionado a este processo resultou em mais um efeito de estouro, liberando 53% a 86% de calcifediol em 2 horas. Esses ensaios com Gelucire 48/16 mostraram alta solubilidade e rápida liberação de calcifediol, apesar de falhar em controlar completamente o perfil de liberação conforme desejado. Esses resultados favoreceram o uso de Gelucire como potenciador da biodisponibilidade. Foi observado que esses péletes eram péletes relativamente macios e, sem a intenção de se limitar a qualquer teoria em particular, acreditava-se que a maciez dos péletes poderia ser uma razão para a liberação de estouro.

[0144] Tendo em vista os resultados anteriores, em ensaios subsequentes (Exemplos 8.13 a 8.28), Methocel K3 Premium LV foi adicionado à solução aglutinante, removendo-o da mistura seca. O desenvolvimento posterior com Gelucire 48/16 e Methocel K3 juntos em solução de aglutinante foi bem adequado para o processo e também foi eficaz em trazer de volta a liberação de estouro para <40% em 2 horas. Também foi observado que os péletes eram mais duros do que os péletes em que o HMPC foi adicionado à mistura seca.

[0145] Para compensar a solubilidade aprimorada fornecida pelo Gelucire, outros ensaios foram conduzidos com o uso de Compritol e EC como um agente de liberação prolongada para controlar efetivamente o perfil de liberação e fornecer propriedade de liberação prolongada ao calcifediol. Alguns dos ensaios também variaram com um nível mais baixo de lactose e sem lactose, que proporcionou uma liberação mais lenta. Como tendência geral para essas formulações de matriz testadas, observou-se que diminuir a liberação inicial também diminuía a liberação geral. Portanto, uma formulação foi otimizada principalmente com 20% de CE e 20% de Compritol como um agente de liberação prolongada e Gelucire 48/16 em concentrações de 5% como um intensificador de biodisponibilidade.

[0146] Paralelamente a este desenvolvimento para as características de liberação, também foi adicionado o antioxidante BHT às formulações, para fornecer estabilidade API à formulação, resultando em um declínio significativo nas substâncias relacionadas, conforme mostrado na Tabela 21).

[0147] Para concluir o trabalho de desenvolvimento da 2ª fase, a formulação 8.21 foi selecionada como uma segunda formulação de protótipo para um estudo clínico humano (Exemplo 9, abaixo). O estudo farmacocinético envolveu um total de dois protótipos de formulação, uma formulação baseada em abordagem conservadora - ou seja, dados de porco (Formulação igual ao Exemplo 2.2; novo Exemplo 8.27) e outro era uma formulação modificada do Exemplo 2.2, os lotes que são os Exemplos 8.21 e

8.28. TABELA 21: EFEITO DE BHT NAS FORMULAÇÕES DE

ETILCELULOSE RRT (tempo de retenção BHT? Não Sim Sim Não relativa) ou impureza Exemplo nº:

2.2 8.2 8.4 8.27* denominada trans-CAL 0,354 0,160 0,120 x 0,35 × <RT × x 0,40 × 0,070 0,050 x 0,42 0,080 × × x 0,47 0,233 × <RT x 0,48 0,096 × × 0,10 1,14 0,100 <RT <RT x Maior Impureza Desconhecida 0,233 0,070 0,050 - Única Σ Impureza 0,863 0,230 0,170 0,32

*Os exemplos 2.2, 8.2 e 8.4 foram feitos e analisados em condições semelhantes e na mesma escala e, portanto, os resultados são comparáveis. O Exemplo 8.27 foi feito e analisado sob diferentes condições e, portanto, os resultados das substâncias relacionadas não são considerados comparáveis aos exemplos 2.2, 8.2 e 8.4. EXEMPLO 9: ESTUDO FARMACOCINÉTICO ORAL DE

DOSE ÚNICA DE DUAS FORMULAÇÕES DE PÉLETES DE CALCIFEDIOL DE 30 MCG EM SUJEITOS HUMANOS ADULTOS SAUDÁVEIS EM CONDIÇÕES

DE JEJUM

[0148] O objetivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética de duas formulações de péletes de calcifediol de 30 mcg após administração de uma única dose oral a humanos em jejum. Este estudo de dose única foi desenhado de acordo com as diretrizes regulatórias da EMA e FDA, com o objetivo de caracterizar a biodisponibilidade e farmacocinética do calcifediol em duas novas formulações em sujeitos saudáveis. Os desfechos primários do estudo avaliaram os parâmetros farmacocinéticos ajustados à linha de base Cmax e AUC0-T do calcifediol. O objetivo deste estudo foi quantificar a taxa e a extensão da absorção das formulações.

[0149] Após uma administração de dose oral única em condições de jejum, a concentração média de pico de calcifediol ajustada na linha de base e a extensão da exposição foram ligeiramente maiores para a formulação do Exemplo 8.27 em comparação com o Exemplo 8.28. Para as formulações do Exemplo 8.27 e Exemplo 8.28, a Cmax média foi de 25,65 ng/ml e 22,01 ng/ml, respectivamente, e a extensão de absorção (AUC0-T) foi de

2.390,05 ng·h/ml e 2.059,61 ng·h/ml, respectivamente. O tempo para atingir as concentrações de pico (Tmax) foi semelhante entre ambas as formulações, com um Tmax médio de 6,00 e 6,05 horas para as formulações do Exemplo 8.27 e Exemplo 8.28, respectivamente. Para calcifediol não ajustado, as mesmas tendências foram observadas para a concentração média de pico e extensão da exposição, no entanto, a magnitude da diferença é menor em comparação com os resultados do calcifediol ajustado na linha de base. No geral, as formulações testadas eram geralmente seguras e bem toleradas pelos sujeitos incluídos neste estudo (consulte a FIGURA 10 e a Tabela 22) TABELA 22: RESUMO DOS PARÂMETROS

FARMACOCINÉTICOS AJUSTADOS À LINHA DE BASE aMediana (intervalo) bn = 8 para AUC0-∞_FDA, AUC0-T/∞, AUC0-∞_EMA e área residual cn = 14 para AUC0-T dn = 7 para AUC 0-∞_FDA, AUC0-T/∞, AUC0-∞_EMA e área residual EXEMPLO 10: FORMULAÇÕES CURADAS A QUENTE

PARA ESTABILIDADE DE ARMAZENAMENTO

[0150] Lotes anteriores do Exemplo 8 com Compritol como um agente de matriz mostraram um declínio nos perfis de dissolução após teste de estabilidade acelerado a 40 ºC e 75% de UR por um período de 3 meses. Sem a intenção de se limitar a qualquer teoria particular, a variação da liberação (diminuição) do fármaco observada após o armazenamento em condições aceleradas pode ser o resultado de uma distribuição alterada do componente lipídico dentro da estrutura da matriz; o lipídeo pode migrar dentro da estrutura da matriz e aumentar a hidrofobicidade da matriz do pélete na ausência de sua estabilização adequada. A hidrofobicidade da matriz, por sua vez, reduz a taxa de difusão da água na matriz e a difusão do fármaco para fora da matriz. Isso pode levar a uma cinética de liberação mais lenta na estabilidade. Para reduzir o declínio da dissolução sob essas condições, uma etapa de cura/sinterização pode ser utilizada. Esta etapa adicional irá estabilizar o lipídio na matriz no estágio inicial de fabricação da formulação.

[0151] No entanto, lipídios de alto ponto de fusão (por exemplo, behenato de glicerila, Compritol 888 ATO, com uma faixa de fusão de 65 a 77 °C) requerem cura em temperaturas mais altas e, portanto, a cura acima desta temperatura pode degradar API (por exemplo, calcifediol). Portanto, componentes de fusão relativamente mais baixos com funcionalidades semelhantes podem ser usados em adição ou parcial ou completamente no lugar dos componentes de fusão relativamente mais altos. Por exemplo, diestearato/palmitostearato de glicerila (por exemplo, Precirol ATO 5) é um lipídio funcionalmente semelhante ao behenato de glicerila, embora tenha um ponto de fusão inferior de 54 °C. Realizar a cura a 60 °C pode derreter o Precirol na matriz e pode fornecer uma rede semelhante a cimento que ajudará a fortalecer e estabilizar a rede Compritol contra mudanças adicionais durante o armazenamento, por exemplo, durante testes de estabilidade acelerados.

[0152] A formulação do Exemplo 8.28 descrita acima foi variada pela adição de diestearato/palmitostearato de glicerila e alterações compensatórias em outros ingredientes da formulação, para preparar os Exemplos de formulação 10.1 a 10.5, conforme descrito na Tabela 23 abaixo. Os péletes foram preparados como geralmente descrito acima no Exemplo 8. O componente Precirol foi adicionado à mistura seca para processamento.

TABELA 23 Composição Função 8.28 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 Calcifediol API 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 Intensificador Miglyol 812N 10,00 de absorção 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 BHT Antioxidante 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 Diluente e MCC (Avicel Auxiliar de 38,44 PH 101) Esferonização 38,44 38,44 38,44 33,44 38,44 Ethocel Standard 10 Polímero ER 20,00 10,00 12,50 17,50 20,00 Premium × Ethocel Standard 100 Polímero ER x × × 12,50 × × Premium Compritol Agente ER 20,00 888 ATO 20,00 22,50 22,50 22,50 15,00 Auxiliar de Precirol ATO ER/Reforçador X 5 de Matriz 10,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Intensificador Gelucire de BA/Agente 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 48/16

ER Methocel K3 Auxiliar de 5,00 Premium LV Ligação 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Sabor Agente 0,50 caramelo aromatizante 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Talco Lubrificante 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Água Diluente para Q.S. purificada Aglutinante Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.

[0153] Os péletes resultantes dos Exemplos 10.1 e 10.2 foram testados quanto aos perfis de dissolução conforme descrito no Exemplo 8 acima, seja em seu estado não curado ou após a cura a 60 °C por tempos definidos, conforme tabulado na Tabela 24 abaixo com os resultados de dissolução iniciais.

TABELA 24

8.28 10.1 10.1 10.2 10.2 10.2 10.2 (não (não (curado (não (curado (curado (curado curado) curado) em 1h) curado) em 1h) em 2h) em 3 horas) Tempo % de % de % de % de % de % de % de (h) média média média média média média média liberada liberada liberada liberada liberada liberada liberada 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 1 26,70 50,20 49,10 34,80 34,30 28,80 23,80 2 36,20 64,20 63,20 46,80 47,90 48,20 45,30 3 43,00 73,10 72,10 55,30 56,90 57,10 54,30 4 48,00 79,40 78,00 61,70 63,30 63,40 60,30 5 52,40 83,50 82,30 66,70 68,30 68,30 65,00 6 56,00 86,90 85,40 70,70 72,30 72,30 68,80 8 62,20 90,70 89,20 76,70 78,40 78,10 74,40 10 67,40 93,30 91,80 81,70 83,10 82,80 79,00 12 71,8 95,00 93,50 85,50 86,80 86,20 82,60

[0154] Conforme mostrado na Tabela 24, embora a cura tenha mostrado alguma diminuição na liberação, a cura não alterou substancialmente os perfis de liberação inicial das formulações.

[0155] Após o armazenamento em condições de estabilidade acelerada, ou seja, 40 ºC e 75% de UR, as formulações curadas mostrarão perfis de liberação que são mais semelhantes aos perfis de liberação inicial, enquanto as formulações não curadas tenderão a mostrar perfis de liberação diminuídos devido a lipídios não estabilizados presentes nas formulações. EXEMPLO 11: ESTUDO PEDIÁTRICO

[0156] Um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, é conduzido principalmente ou inteiramente nos Estados Unidos (EUA). O estudo envolve cerca de 108 sujeitos elegíveis, balanceados por gênero e estágio de DRC, com idades de 8 a <18 anos, hiperparatireoidismo secundário (SHPT), DRC em estágio 3 ou 4 e insuficiência de vitamina D (VDI). Aproximadamente 72 sujeitos com idades de 12 a <18 anos são inscritos inicialmente (Coorte 1) e outros aproximadamente 36 sujeitos com idades de 8 a <12 anos são inscritos (Coorte 2). Os sujeitos em ambas as coortes são randomizados em uma proporção de 2:1 em dois grupos de tratamento para receber uma dosagem diária na hora de dormir de (a) uma formulação de liberação prolongada de calcifediol descrita no presente documento, ou (b) placebo correspondente por 26 semanas. Os sujeitos da Coorte 1 que são atribuídos ao tratamento com a formulação de calcifediol começam a dosagem de 30 mcg/dia e, ao final das 12 semanas de tratamento, são submetidos a titulação de dose ascendente para 60 mcg por dia desde que (a) o iPTH plasmático não tenha diminuído em pelo menos 30% da linha de base do pré- tratamento, (b) o cálcio sérico (corrigido para albumina) é <9,8 mg/dl, (c) o fósforo sérico é ≤5,5 mg/dL e (d) total de 25-hidroxivitamina D sérica é ≤65 ng/ml. A dosagem inicial na Coorte 2 é determinada com base em uma análise intermediária dos dados obtidos na Coorte 1, conforme descrito abaixo. A eficácia da formulação de calcifediol no tratamento de SHPT é avaliada a partir de múltiplos níveis iPTH plasmáticos e 25-hidroxivitamina D sérica obtidos no período de avaliação de eficácia (EAP), definido como as últimas 6 semanas do período de tratamento de 26 semanas.

[0157] Um Sistema de Resposta Interativa (IRS) fornece atribuições de grupo de tratamento de estudo (usando um código de randomização gerado por computador fornecido pelo fornecedor de IRS) e ajustes de dosagem. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) independente e não cego é estabelecido para supervisionar o IRS e verificar a adequação de todos os ajustes de dosagem e para monitorar a segurança do paciente e a eficácia da formulação de calcifediol em intervalos regulares.

[0158] Os membros do DSMB também conduzem revisões periódicas da conduta do estudo para verificar se todos os dados necessários são capturados em um grau suficientemente alto (>95%) e dentro de prazos especificados (geralmente dentro de 5 dias), e para recomendar prontamente ações corretivas apropriadas para resolver quaisquer deficiências observadas, em um esforço para minimizar a perda de dados. As responsabilidades e atividades específicas do DSMB são definidas no regulamento ratificado na reunião organizacional pré-estudo. Essas responsabilidades incluem a conclusão de uma análise provisória dos dados obtidos na Coorte 1 para justificar uma dose inicial para a Coorte 2 e uma análise provisória dos dados obtidos na Coorte 2 para justificar uma dose inicial para um estudo de fase 2 separado em sujeitos com idades de 1 mês a <8 anos.

[0159] Os sujeitos que receberam tratamento antes da inscrição no estudo com calcitriol ou outro análogo da vitamina D 1α-hidroxilada, ou calcimiméticos antes da inscrição no estudo, renunciaram a dosagem adicional com esses agentes durante o estudo e completaram um período de washout de 8 semanas antes das avaliações iniciais.

[0160] Os sujeitos que receberam suplementação de vitamina D a uma taxa acima de 1.700 IU/dia ou 50.000 IU (1.250 mcg) por mês antes da inscrição no estudo reduzem a dose para ≤1.700 IU/dia durante o estudo e passam por um período de washout de 8 semanas antes das avaliações iniciais se a 25-hidroxivitamina D total sérica for ≥30 ng/mL. O período de washout é desnecessário se a 25-hidroxivitamina D sérica total for <30 ng/ml. Os sujeitos completam um período de acompanhamento de 6 semanas (FU) após completar o período de tratamento de 26 semanas ou após o término antecipado (ET).

[0161] As amostras de sangue são coletadas em intervalos semanais, quinzenais ou mensais durante a triagem pré-tratamento de 10 semanas/período de linha de base, o período de tratamento de 26 semanas e o período FU pós-tratamento de 6 semanas. Amostras de farmacocinética esparsas são coletadas de todos os sujeitos no Dia 83 em 0 (pré-dose), 6, 12, 24 horas (Dia 84 pré-dose) e 48 horas (Dia 85 pré-dose). Amostras de sangue de farmacocinética adicionais são coletadas na Coorte 1 e na Coorte 2 em subconjuntos de 10 sujeitos tratados com a formulação de calcifediol e 5 sujeitos tratados com placebo durante os últimos 3 dias da 12ª semana de tratamento (antes da titulação da dose). As amostras de farmacocinética adicionais são coletadas da seguinte forma: Dia 83: -2, 2, 4 e 8 horas. No final do estudo, as amostras de sangue de farmacocinética são coletadas em outros subconjuntos de aproximadamente 20 sujeitos (20 sujeitos de cada coorte) durante o período FU pós-tratamento. Em cada coorte, é feita uma tentativa de coletar amostras de farmacocinética de 10 sujeitos em cada nível de dose diária final (30 ou 60 mcg) da formulação de calcifediol, a fim de estabelecer as meias-vidas de eliminação terminal (t 1/2) de 25-hidroxivitamina D3 em cada um desses níveis de dose.

[0162] Todos os sujeitos, o pessoal do estudo e o promotor são cegos para os tratamentos administrados e ao iPTH plasmático, 25-hidroxivitamina D sérica total e dados de 25-hidroxivitamina D3 sérica até o último sujeito completar 26 semanas de tratamento. Dados não cegos são fornecidos a todos os centros de estudo no relatório final do estudo clínico.

[0163] Uma análise provisória dos dados obtidos dos 15 sujeitos na Coorte 1 que fornecem amostras de farmacocinética intensiva durante os últimos três dias da semana 12 de tratamento é realizada pelo DSMB para determinar a dose inicial apropriada para a Coorte 2. Uma segunda análise provisória de dados obtidos de 15 sujeitos na Coorte 2 que fornecem amostras de farmacocinética intensiva durante os últimos três dias de tratamento na semana 12 é realizada pelo DSMB para determinar a dose inicial apropriada para um estudo de fase 2 separado em sujeitos com idades de 1 mês a <8 anos.

[0164] Cada sujeito participa do estudo por até aproximadamente 42 semanas (triagem/linha de base de 2 semanas, período de washout de 8 semanas, se necessário, 26 semanas de tratamento com a formulação de calcifediol ou placebo correspondente e 6 semanas de avaliação FU).

[0165] Os principais parâmetros monitorados em intervalos regulares durante o estudo incluem: iPTH plasmático, cálcio sérico (corrigido para albumina sérica), fósforo sérico, produto CaxP sérico, 25-

hidroxivitamina D sérica total, 25-hidroxivitamina D3 sérica e relação cálcio:creatinina na urina. Os sinais vitais (VS) e os eventos adversos (AEs) são monitorados em cada visita do estudo. Outros parâmetros monitorados com menos frequência incluem exames físicos breves (PEs), testes de laboratório clínico (hematologia e química clínica e de urina) e palatabilidade relatada pelo paciente e aceitabilidade. Eletrocardiogramas de doze derivações (ECGs) são obtidos no início e no final do tratamento ou ET. Parâmetros exploratórios adicionais, incluindo 1,25-di-hidroxivitamina D3 sérica, 24,25-di-hidroxivitamina D3 sérica, plasma FGF23 e marcadores ósseos séricos ( Fosfatase alcalina óssea específica (BAP), telopeptídeo C-terminal de colágeno tipo 1 (CTx), pró- peptídeo N-terminal Procolágeno tipo 1 (P1NP) e fosfatase ácida resistente ao tartarato 5b (TRAP 5b)), são monitorados em intervalos especificados.

[0166] Os participantes da Coorte 1 recebem duas doses unitárias (por exemplo, cápsulas) e/ou doses unitárias de placebo correspondentes todos os dias na hora de dormir para atingir a dose diária inicial alvo de 30 mcg de calcifediol (uma formulação de calcifediol mais uma formulação de placebo) ou 0 mcg de calcifediol (duas doses unitárias de placebo). Qualquer ingestão de alimentos dentro de 60 minutos da administração do medicamento é registrada. No final de 12 semanas de tratamento, os sujeitos atribuídos ao tratamento ativo são submetidos a titulação de dose ascendente para 60 mcg por dia (duas doses unitárias de calcifediol), desde que (a) iPTH plasmático não tenha diminuído em pelo menos 30% da linha de base de pré- tratamento, (b) o cálcio sérico corrigido é <9,8 mg/dl, (c) o fósforo sérico é ≤5,5 mg/dl e (d) 25-hidroxivitamina D total sérica é ≤65 ng/ml. Os participantes da Coorte 2 recebem uma dose diária inicial na hora de dormir determinada com base na análise provisória dos dados obtidos na Coorte 1 e são submetidos a titulação de dose para uma nova dose diária que é duas vezes maior do que a dose inicial no final das 12 semanas de tratamento, desde que (a) plasma iPTH não diminuiu em pelo menos 30% da linha de base do pré-tratamento, (b) o cálcio sérico corrigido é <9,8 mg/dl, (c) o fósforo sérico é >6,0 mg/dl e (d) 25- hidroxivitamina D sérica total é ≤65 ng/ml.

[0167] Os participantes de ambas as coortes reduzem a dose em uma cápsula por semana, conforme necessário, e não mais frequentemente do que em faixas quinzenais, no caso de qualquer um dos quatro critérios a seguir ser atendido: iPTH plasmático é confirmado como <35 pg/ml (para sujeitos com DRC de estágio 3) ou <70 pg/ml (para sujeitos com DRC de estágio 4), o cálcio sérico (corrigido) é confirmado como >10,3 mg/dl, 25- hidroxivitamina D total sérica é confirmada como >100 ng/ml, ou fósforo sérico é confirmado como >5,5 mg/dl (idades de 12 a <18 anos) ou >6,0 mg/dl (idades entre 8 e <12 anos), desde que o investigador tenha considerado o fósforo sérico elevado como estar relacionado à administração do fármaco do estudo e ter tomado ações apropriadas e persistentes para controlar o fósforo sérico, iniciando ou ajustando qualquer terapia com aglutinante de fosfato.

[0168] As reduções de dose são realizadas omitindo consistentemente as doses em um dia específico da semana, da seguinte forma: Primeira redução da dose: a dosagem é omitida em todas as segundas-feiras (M).  Segunda redução da dose: a dosagem é omitida em todas as M e quartas-feiras (W)  Terceira redução da dose: a dosagem é omitida em todas as M, W e sextas-feiras (F) Quarta redução da dose: a dosagem é omitida em todos os dias M, W, F e domingos (S)

[0169] Qualquer sujeito que necessita de uma redução adicional da dose termina a dosagem dos fármacos do estudo e começa imediatamente o período de FU de 6 semanas.

[0170] Os participantes em redução de dose têm permissão para uma visita de segurança não programada, se considerado apropriado pelo investigador, para obter uma amostra de sangue FU dentro de 48 horas de qualquer redução de dose.

[0171] Um resumo dos níveis de dose semanal inicial e reduzido, em unidades de mcg, após cada uma das quatro reduções de dose possíveis, aparece na Tabela 23 abaixo: TABELA 23 Dose Semanal (mcg) Diário Semanalmente 1ª 2ª 3ª 4ª (mcg) (mcg) Redução Redução Redução Redução 60 420 360 300 240 180 30 210 180 150 120 90 0 0 0 00 0 0

[0172] Os sujeitos suspendem a dosagem se o iPTH plasmático for persistentemente <30 pg/ml (três visitas consecutivas) ou o cálcio sérico (corrigido) for confirmado como >11,0 mg/dl e retomar quando o iPTH for ≥35 pg/ml e o cálcio sérico for <9,8 mg/dl no próximo nível de dose inferior.

[0173] A estimativa primária é a redução da iPTH plasmática média em pelo menos 30% da linha de base do pré-tratamento. O desfecho de eficácia primário é a proporção de sujeitos na população com intenção de tratar (ITT) (idade de 8 a <18 anos) atingindo uma diminuição média no iPTH plasmático de pelo menos 30% da linha de base de pré-tratamento em comparação com placebo durante o EAP.

[0174] A segurança e a tolerabilidade são avaliadas na população de segurança por AEs, PEs, VS, hematologia e química clínica e ECGs.

[0175] Para a análise provisória, as determinações de farmacocinética de dose repetida (estado estacionário) são realizadas em subconjuntos de sujeitos tanto na Coorte 1 quanto na Coorte 2 por meio de análise das concentrações versus tempo de 25-hidroxivitamina D3 sérica registradas durante a dosagem com a formulação de calcifediol (n=10) ou placebo (n=5) nos últimos três dias da 12ª semana de tratamento.

[0176] Para a análise final, as determinações farmacocinéticas de dose repetida (estado estacionário) são realizadas na Coorte 1 e na Coorte 2 por meio da análise de concentrações versus tempo da 25-hidroxivitamina D3 sérica registradas (a) durante a dosagem com calcifediol ou placebo nos últimos três dias da 12ª semana de tratamento e (b) após a última dose administrada em cada grupo de tratamento ativo.

[0177] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são calculados usando concentrações de 25-hidroxivitamina D3 observadas e ajustadas à linha de base: (a) área sob a curva de concentração (AUC), concentração máxima, (Cmax), tempo para concentração máxima (tmax), e concentração de estado estacionário (Css); e (b) t½, depuração (CL/F) e volume de distribuição (Vd/F), conforme viável. A exposição relativa e a proporcionalidade da dose são examinadas.

[0178] Os desfechos de eficácia secundários incluem a proporção de sujeitos na população por protocolo (PP) atingindo uma diminuição média no iPTH plasmático de pelo menos 30% da linha de base de pré- tratamento durante o EAP e as proporções de sujeitos nas populações ITT e PP atingindo uma média sérica total de 25-hidroxivitamina D de pelo menos 30 ng/ml, no agregado e por dose média semanal de estudo no EAP. Os desfechos secundários adicionais incluem os cursos de tempo das alterações de médias absolutas da linha de base de pré-tratamento na 25-hidroxivitamina D total sérica e iPTH plasmática; Efeitos da DP no cálcio sérico médio (corrigido), fósforo sérico, produto CaxP sérico e proporção cálcio:creatinina urinária; a proporção de sujeitos em cada grupo de tratamento com hipercalciúria (>200 mg de cálcio/g creatinina), hipercalcemia (2 visitas consecutivas com cálcio sérico >10,3 mg/dl) ou hiperfosfatemia (2 visitas consecutivas com fósforo sérico >5,5 mg/dl (idades 12 a <18 anos) ou >6,0 mg/dl (idades de 8 a <12 anos), considerado relacionado ao fármaco do estudo); e a proporção de sujeitos que atingem 2 valores de iPTH plasmáticos consecutivos ≤70 pg/ml.

[0179] Os desfechos exploratórios incluem alterações relacionadas ao tratamento no FGF23 sérico, BAP sérico, CTx sérico, P1NP sérico, 1,25-di-hidroxivitamina D3 sérica, 24,25-di-hidroxivitamina D sérica e soro de TRAP 5b.

[0180] A descrição observada é fornecida apenas a título de clareza de entendimento, e nenhuma limitação desnecessária deve ser entendida a partir da mesma, uma vez que as modificações dentro do escopo da invenção podem ficar evidentes para as pessoas de habilidade comum na técnica.

[0181] Ao longo desse relatório descritivo e das reivindicações a seguir, a menos que o contexto exija de outra forma, a palavra “compreender” e variações como “compreende” e “que compreende” serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

[0182] Ao longo do relatório descritivo, quando as composições são descritas como incluindo componentes ou materiais, é contemplado que as composições também podem consistir essencialmente ou consistir em qualquer combinação dos componentes ou materiais citados, a menos que descrito de outro modo. Do mesmo modo, quando os métodos são descritos como incluindo etapas particulares, é contemplado que os métodos também podem consistir essencialmente ou consistir em qualquer combinação das etapas citadas, a menos que descrito de outro modo. A invenção ilustrativamente ilustrada no presente documento pode ser adequadamente praticada na ausência de acordo com qualquer elemento ou etapa que não seja especificamente revelada no presente documento.

[0183] A prática de um método divulgado no presente documento e suas etapas individuais podem ser realizadas manualmente e/ou com a ajuda de automação fornecida por equipamento eletrônico. Embora os processos tenham sido descritos com referência a modalidades particulares, um sujeito com habilidade comum na técnica apreciará prontamente que podem ser usadas outras formas de realizar os atos associados aos métodos. Por exemplo, a ordem de várias etapas pode ser alterada sem se afastar do escopo ou do espírito do método, a menos que seja descrito de outra forma. Além disso, algumas das etapas individuais podem ser combinadas, omitidas ou subdivididas em etapas adicionais.

[0184] Todas as patentes, publicações e referências citadas no presente documento estão incorporadas ao presente documento a título de referência. Em caso de conflito entre a presente revelação e patentes incorporadas, publicações e referências, a presente revelação deve controlar.

Claims (100)

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação de vitamina D de liberação prolongada caracterizada pelo fato de que compreende um composto de vitamina D, opcionalmente 25-hidroxivitamina D ou calcifediol, disperso em uma composição de polímero.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de polímero compreende um polímero que é insolúvel em água e permeável à água.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero compreende um polímero de ácido metacrílico.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero compreende poli(acrilato de etila, metacrilato de metila).

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero compreende uma etilcelulose.

6. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero compreende um polímero de hidroxipropilcelulose de baixa substituição.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero compreende um polímero de acetato de polivinila.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição contendo composto de vitamina D é disposta com uma membrana de controle de liberação.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a membrana de controle de liberação compreende um polímero solúvel em água.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a membrana de controle de liberação compreende uma mistura de um polímero insolúvel em água e um formador de poro.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água está presente em uma quantidade que excede a quantidade do formador de poro.

12. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de um pélete esferonizado.

13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o composto de vitamina D é 25-hidroxivitamina D e/ou 25-hidroxivitamina D3.

14. Formulação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o composto de vitamina D é 25-hidroxivitamina D3.

15. Formulação de pélete esferonizado caracterizada pelo fato de que compreende 25-hidroxivitamina D e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um polímero de liberação prolongada.

17. Formulação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o polímero de liberação prolongada é um ou mais selecionados do grupo de Eudragit RL PO, Eudragit RS PO, etilcelulose e Kollidon SR.

18. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de um ou mais no grupo de um diluente, um intensificador de absorção e um aglutinante.

19. Formulação, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o diluente é selecionado a partir de um ou mais no grupo de lactose, sacarose, glicose, amido, celulose microcristalina, celulose microfina, manitol, sorbitol, hidrogenofosfato de cálcio, silicato de alumínio, sílica amorfa e cloreto de sódio, amido e fosfato de cálcio dibásico desidratado.

20. Formulação, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o diluente é um formador de poro.

21. Formulação, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizada pelo fato de que o intensificador de absorção é selecionado a partir de um ou mais no grupo de triglicerídeos, triglicerídeos de cadeia média, macrogolglicerídeos de caprilocaproíla e glicerídeos poliglicolisados.

22. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado de um ou mais no grupo de éteres de celulose hidrofílicos de baixa viscosidade, PVP, carboximetilcelulose, amido, amido pré-gelatinizado, acácia, tragacanto, gelatina, alginato de sódio e hidroxipropilcelulose de baixa substituição.

23. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22,caracterizada pelo fato de que o diluente é um auxiliar de esferonização, opcionalmente MCC.

24. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é um auxiliar de esferonização, opcionalmente hidroxipropilcelulose de baixa substituição.

25. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que uma partícula, grânulo ou pélete esferonizado possui como característica uma friabilidade que não é superior a 1,0% ou inferior a 1,0%.

26. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a 25-hidroxivitamina D é 25-hidroxivitamina D3.

27. Formulação de vitamina D de liberação prolongada caracterizada pelo fato de que compreende um composto de vitamina D disperso em uma mistura de glicerídeo de ácido graxo.

28. Formulação, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a mistura de glicerídeo de ácido graxo compreende behenato de glicerila.

29. Formulação de nano/micropartículas caracterizada pelo fato de que compreende 25-hidroxivitamina D e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

30. Formulação de nano/micropartículas, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um polímero de liberação prolongada.

31. Formulação de nano/micropartículas, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende um polímero insolúvel e um estabilizador.

32. Formulação de nano/micropartículas, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel é selecionado de um polímero de metacrilato.

33. Formulação de nano/micropartículas, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que o estabilizador compreende álcool polivinílico.

34. Formulação de nano/micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizada pelo fato de que tem um tamanho médio de partícula na faixa de 100 nm a 10 mícrons ou 900 nm a 10 mícrons.

35. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o composto de vitamina D é 25-hidroxivitamina D e/ou 25-hidroxivitamina D3.

36. Formulação, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o composto de vitamina D é 25-hidroxivitamina D3.

37. Formulação de micropartículas de lipídeo caracterizada pelo fato de que compreende 25-hidroxivitamina D, opcionalmente calcifediol e um lipídeo farmaceuticamente aceitável.

38. Formulação de micropartículas de lipídeo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é lipídeo que é sólido ou semissólido à temperatura ambiente.

39. Formulação de semente de non-pareil caracterizada pelo fato de que compreende 25-hidroxivitamina D e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

40. Formulação, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um revestimento de polímero de liberação prolongada.

41. Forma de dosagem de liberação prolongada caracterizada pelo fato de que compreende um grânulo, partícula ou pélete não revestido, sendo que o dito grânulo, partícula ou pélete não revestido compreende um composto de vitamina D e um agente de liberação prolongada.

42. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o composto de vitamina D é selecionado de 25-hidroxivitamina D.

43. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação prolongada é selecionado a partir do grupo que consiste em um componente polimérico insolúvel em água.

44. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que o componente polimérico insolúvel em água compreende uma propriedade de intumescimento independente do pH e é permeável e/ou dispersível.

45. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que o componente polimérico é selecionado a partir de um copolímero de metacrilato de amonioalquila.

46. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 45, caracterizada pelo fato de que o componente polimérico compreende etilcelulose.

47. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 46, caracterizada pelo fato de que o componente polimérico compreende uma mistura de PVA e PVP.

48. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 47, caracterizada pelo fato de que inclui ainda um composto lipofílico.

49. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 48, caracterizada pelo fato de que é na forma de um pélete esferonizado.

50. Forma de dosagem de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 49, caracterizada pelo fato de que a 25-hidroxivitamina D é de 25-hidroxivitamina D3.

51. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende 25-hidroxivitamina D, opcionalmente calcifediol, e um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de um ou mais excipientes no grupo de um intensificador de absorção, um auxiliar de esferonização, um polímero insolúvel em água e um aglutinante.

52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o intensificador de absorção é selecionado a partir de um ou mais no grupo de triglicerídeos, triglicerídeos de cadeia média, macrogolglicerídeos de caprilocaproíla e glicerídeos poliglicolisados.

53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizada pelo fato de que o auxiliar de esferonização é selecionado a partir de um ou mais no grupo de crospovidona, carragenina, quitosana, ácido pectínico, glicerídeos, β-CD, derivados de celulose, celulose microcristalina, celulose em pó, poliplasdona crospovidona e óxido de polietileno.

54. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizada pelo fato de que o polímero insolúvel em água é selecionado a partir de um ou mais no grupo de polímeros de metacrilato, poli(acrilato de etila, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila), poli(acrilato de etila, metacrilato de metila), polímeros celulósicos, etilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, acetato de polivinila, pirrolidona de polivinila e acetato de polivinila misturado com pirrolidona de polivinila.

55. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 54, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um modificador de liberação de lipídeos, opcionalmente um ou mais mono- , di- e triacilgliceróis de ácidos graxos selecionados de um ou mais de ácido palmítico, ácido de sebo, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquídico, ácido beênico e combinações dos mesmos.

56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que o modificador de liberação de lipídios é selecionado de um ou mais mono-, di- e triacilgliceróis de ácidos graxos selecionados a partir de um ou mais de ácido palmítico, ácido esteárico e ácido beênico.

57. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizada pelo fato de que o modificador de liberação de lipídios tem um HLB em uma faixa de 2 a 6.

58. Formulação de vitamina D de lipídeo congelada por pulverização caracterizada pelo fato de que compreende 25-hidroxivitamina D, um agente de liberação prolongada e um tensoativo.

59. Formulação, de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação prolongada é selecionado a partir de um ou mais no grupo de parafina, monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graxo de glicerol, ésteres de ácido graxo de PEG, misturas de ésteres de ácido graxo de glicerol e ésteres de ácido graxo de PEG, macrogolglicerídeos de lauroíla, polioxilglicerídeos de lauroíla, misturas de macrogolglicerídeos de lauroíla e polioxilglicerídeos de lauroíla, Gelucire, macrogol-8-glicerídeo de caprilocaproíla, diestearato de glicerila, Precirol, dibehenato de glicerila e Compritol 888.

60. Formulação, de acordo com a reivindicação 58 ou 59, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado de um ou mais no grupo de PEG, PEG 4000, Tween e Tween 80.

61. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 60, caracterizada pelo fato de que tem um teor de água (KF) inferior a 0,30% em peso.

62. Formulação de vitamina D de liberação prolongada esferonizada extrudada caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de cerca de 0,01 a cerca de 0,1% em peso de calcifediol, cerca de 40% em peso a cerca de 60% em peso de poli(acrilato de etila, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) 1:2:0,2 de polímero de liberação prolongada, cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de triglicerídeos, cerca de 30% em peso a cerca de 50% em peso de auxiliar de esferonização de celulose microcristalina, opcionalmente compreendendo ainda cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso de etilcelulose, e ainda opcionalmente compreendendo cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de aglutinante adicional, opcionalmente metilcelulose ou hidroxipropilcelulose de baixa substituição, em que a formulação é livre de ceras de hidrocarbonetos e óleos de hidrocarbonetos.

63. Formulação de vitamina D de liberação prolongada esferonizada extrudada caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de cerca de 0,01 a cerca de 0,1% em peso de calcifediol, cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de polímero de liberação prolongada de etilcelulose, cerca de 20% em peso a cerca de 40% em peso de carga, opcionalmente lactose, cerca de 40% em peso a cerca de 60% em peso de auxiliar de esferonização de celulose microcristalina, cerca de 1% em peso a cerca de 15% em peso de triglicerídeos, opcionalmente compreendendo ainda cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de etilcelulose, e ainda compreendendo opcionalmente cerca de 1% em peso a cerca de 15% em peso de aglutinante adicional, opcionalmente metilcelulose ou hidroxipropilcelulose de baixa substituição, em que a formulação é livre de ceras de hidrocarbonetos e óleos de hidrocarbonetos.

64. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que possui um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 500 nm a cerca de 2,8 mm.

65. Formulação, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que tem um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 250 mícrons a cerca de 2,8 mm.

66. Formulação, de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que possui um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 250 mícrons a cerca de 2 mm.

67. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que possui um perfil de liberação de dissolução in vitro (Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de di-hidrogenofosfato de sódio mono- hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 mL) de: menos de 20% em 2 horas;

35% a 45% em 4 horas; 55% a 80% em 6 horas; 65% a 85% em 8 horas; 85% a pelo menos 100% em 10 horas; e 90% a pelo menos 100% em 12 horas.

68. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que possui um perfil de liberação de dissolução in vitro (Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de di-hidrogenofosfato de sódio mono- hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 mL ) de: 14% a 18% em 2 horas; 36% a 45% em 4 horas; 55% a 69% em 6 horas; 74% a 88% em 8 horas; 89% a pelo menos 100% em 10 horas; e 97% a pelo menos 100% em 12 horas.

69. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou uma forma de dosagem que compreende uma formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação ou forma de dosagem é caracterizada pelo fato de que é isenta de ceras de hidrocarbonetos, incluindo parafina.

70. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou uma forma de dosagem que compreende uma formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação ou forma de dosagem é caracterizada pelo fato de que é isenta de óleos de hidrocarbonetos, incluindo óleo mineral.

71. Lote farmacêutico de formas de dosagem caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que tem como característica a variação de forma de dosagem para forma de dosagem na liberação de dissolução in vitro (Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 mL) nos pontos no tempo de 2, 4, 6, 8, 10 e 12 horas menor que 15% de RSD, ou menor que 10% de RSD, conforme determinado por medição de seis formas de dosagem.

72. Lotes farmacêuticos de formas de dosagem caracterizados pelo fato de que compreendem uma formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que tem como característica a variação lote a lote na liberação de dissolução in vitro (Aparato II da USP (Pá com Âncora) a 75 RPM, com um meio de 0,5% de SDS em 5 mM de di- hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado, pH 6,8, 37 ± 0,5 °C, com um volume de 500 mL) em pontos no tempo de 2, 4, 6, 8, 10 e 12 horas menor que 15% de RSD, ou menor que 10% de RSD, conforme determinado pela medição de formas de dosagem representativas de seis lotes.

73. Forma de dosagem oral caracterizada pelo fato de que compreende uma formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.

74. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que compreende uma formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, disposta em um invólucro de cápsula, opcionalmente, um invólucro de HPMC ou invólucro gelatinoso duro.

75. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que compreende uma formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, disposta em um sachê.

76. Uso de uma formulação ou forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição responsiva à vitamina D.

77. Uso, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de um paciente pediátrico.

78. Uso, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de um paciente geriátrico.

79. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 78, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração por um método incluindo polvilhar a formulação sobre um substrato antes de ingerir oralmente a formulação e o substrato.

80. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 78, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração por um método incluindo a dispersão da formulação em uma base de suspensão antes da ingestão oral da formulação e da base de suspensão.

81. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 80, caracterizado pelo fato de que o medicamento é o tratamento de um paciente com hiperparatireoidismo secundário à doença renal crônica.

82. Método para melhorar a consistência de lote a lote em um perfil de liberação in vitro de uma formulação de composto de vitamina D de liberação prolongada, caracterizado pelo fato de que compreende combinar o composto de vitamina D com um material de polímero insolúvel em água e, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais.

83. Método, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que a composição compreende granulação úmida.

84. Método, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que a composição compreende extrusão e esferonização.

85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82 a 84, caracterizado pelo fato de que o polímero insolúvel em água compreende um ou mais polímeros selecionados do grupo de um polímero de ácido metacrílico e etilcelulose.

86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82 a 85, caracterizado pelo fato de que um ou mais excipientes adicionais compreendem um ou mais selecionados do grupo de um diluente, um intensificador de absorção e um aglutinante.

87. Método para a preparação de uma formulação farmacêutica de liberação prolongada, opcionalmente de acordo com qualquer uma das reivindicações de formulação anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação de um composto de vitamina D com um polímero insolúvel em água e, ainda opcionalmente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de um ou mais de um diluente, um intensificador de absorção e um aglutinante.

88. Método, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que o material do polímero insolúvel em água compreende um ou mais polímeros selecionados do grupo de um polímero de ácido metacrílico e etilcelulose.

89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 88, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação do composto de vitamina D e polímero insolúvel em água com um diluente que é selecionado a partir de um ou mais no grupo de lactose, sacarose, glicose, amido, celulose microcristalina, celulose microfina, manitol, sorbitol, hidrogenofosfato de cálcio, silicato de alumínio, sílica amorfa e cloreto de sódio, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado.

90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 89, caracterizado pelo fato de que compreende combinar o composto de vitamina D e o polímero insolúvel em água com um diluente que é um formador de poro.

91. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 90, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação do composto de vitamina D e do polímero insolúvel em água com um intensificador de absorção que é selecionado de um ou mais no grupo de triglicerídeos, triglicerídeos de cadeia média, macrogolglicerídeos de caprilocaproíla e glicerídeos poliglicolisados.

92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 91, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação do composto de vitamina D e polímero insolúvel em água com um aglutinante que é selecionado a partir de um ou mais no grupo de éteres de celulose hidrofílicos de baixa viscosidade, PVP, carboximetilcelulose, amido, amido pré-gelatinizado, acácia, tragacanto, gelatina, alginato de sódio, celulose microcristalina e hidroxipropilcelulose de baixa substituição.

93. Método, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o aglutinante é um auxiliar de esferonização, opcionalmente MCC.

94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 93, caracterizado pelo fato de que a combinação compreende granulação úmida.

95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 94, caracterizado pelo fato de que a combinação compreende extrusão e esferonização.

96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82 a 95, caracterizado pelo fato de que compreende ainda evitar ceras de hidrocarbonetos na formulação, opcionalmente parafina.

97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82 a 96, caracterizado pelo fato de que compreende ainda evitar óleos de hidrocarbonetos na formulação, opcionalmente óleo mineral.

98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 97, caracterizado pelo fato de que o pélete esferonizado é um pélete de matriz esferonizada.

99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 83 a 98, caracterizado pelo fato de que compreende a criação de uma mistura líquida do composto de vitamina D, um aglutinante solubilizado e um intensificador de absorção e a aplicação da mistura líquida a uma composição seca que compreende o material de polímero insolúvel em água, com mistura.

100. Formulação, forma de dosagem ou método caracterizado pelo fato que é como descrito substancialmente no presente documento.