CN108420797B - 维生素d类似物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了维生素D类似物制剂及其制备方法。本发明为了解决现有维生素D类似物药物的制备方法中的难以满足含量均匀度要求，以及制粒过程中药物容易降解和转化等缺陷，首次采用双螺杆挤出技术来制备维生素D类似物的固体制剂。在广泛地以各种维生素D类似物为模型药物，深入研究其固体制剂制备工艺的基础上，优选阿法骨化醇、艾地骨化醇或骨化三醇，经由双螺杆挤出机来制备固体制剂，其含量均匀度符合药典规定，药物的稳定性显著提高，药品质量大幅改善。

Description

维生素D类似物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的制备方法，尤其涉及维生素D类似物制剂及其制备方法， 属于药物制备技术领域。

背景技术

骨化醇是维生素D的衍生物，维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前，世界范围内已上市的维生素D类似物主要用于骨质 疏松、肾透析患者继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)和银屑病的治疗。另有抗癌适应 症在国外临床研究中。其中，维生素D结构类似物药物，例如：骨化二醇，骨化三醇， 阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇， 卡泊三醇，其作为低剂量药物在制备过程中通常采用高速搅拌湿法制粒。而对于规格不 大于1mg的低剂量固体制剂来说，含量均匀度是其重要的质量属性之一，含量均匀度的 变化会直接影响药物安全性和有效性；处方和工艺变量均会对含量均匀度产生影响，因 此，在产品和工艺开发中，都需要对含量均匀度进行测评。而上述高速搅拌湿法制粒并 不能满足其含量均匀度要求，尤其是放大生产过程中的参数变化对低剂量药物理化性质 的影响更为显著，实验发现当试制量放大至2万片时，片子含量均匀度不符合规定。

现有技术中为了解决含量均匀度的问题通常采用微粉化工艺，例如流化床造粒、喷 雾干燥法、超临界制备和重结晶法等。还有新工艺技术的报告，如高剪切制粒法、顺序混合制粒法。但由于维生素D类似物本身的不稳定性因素，制粒过程中药物容易降解和 转化，采用上述方法制备由于反应时间长，物料长时间摩擦接触生热极易出现降解，产 生特有的杂质——骨化醇前体物，这将显著影响骨化醇药物制剂的有效剂量。

热熔挤出技术(HME)又称熔融挤出技术，是指应用单/双螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高 度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品多种 单元操作，具有工序少，能耗低，成本低，产率高，连续化，可封闭式生产等特点。该 技术在提高难溶性药物溶出度，制备缓释制剂以及局部给药制剂方面具有突破性优势， 已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点。尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化 放大生产。

此外，应用双螺杆技术设备不仅可以实现热熔挤出技术的制备模式，还能够很好地 实现双螺杆技术制粒的工序；尤其对于主分含量低的，对热、空气、水分等环境因素较敏感的药物制剂，可更好地提高含量均匀度，提高药物稳定性等质量指标。现有技术中 尚未报道双螺杆挤出技术在制备维生素D类似物的组合物及其制剂的应用。

发明内容

现有技术中制备固体制剂颗粒中间体的方式，通常是湿法制粒和干法制粒，其中以 湿法制粒尤为常见。但是湿法制粒具有一些难以克服的如下缺点：

1)不可避免的接触水，可能导致稳定性较差的药物遇水降解，可能导致晶型变化，制粒过程中干粉遇水放热导致药物预热破坏等。即使选择不含水的有机试剂进行制粒， 为了保证含量的均匀性，需要长时间维持搅拌和剪切分散，这样会导致物料颗粒过度摩 擦生热而出现降解。

2)湿法制粒在制备骨化醇药物的固体制剂时，由于常规搅拌方式难以使得骨化醇的药物高度均匀的分散，所以药物的含量均匀度不高，通常不能满足中国药典2015年 版四部通则0941号即含量均匀度检查法的规定。

3)工艺的重现性很差，批次间的含量数据忽高忽低，变现为制备工艺和产品质量的不稳定性。

针对现有技术的不足，对现有骨化醇药物的制备方法不能满足其含量均匀度要求， 以及维生素D类似物本身的不稳定性因素，制粒过程中药物容易降解和转化。本发明的目的在于提供一种稳定的维生素D类似物制剂及其制备方法。

实现本发明的技术方案是：

一种维生素D类似物的组合物，所述组合物采用双螺杆挤出技术进行制备，包含但不限于如下步骤：

a)将维生素D类似物溶解或高度分散在溶剂中，制成溶液；

b)将其他固体形式的辅料混合均匀成干粉；

c)将上述步骤b)所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤a)所得溶液通过低脉冲 蠕动泵与挤出机相连，同时调节合适的干粉喂料速度、蠕动泵转速、双螺杆的转速及挤出温度，进行双螺杆挤出制粒，获得药物含量均一的湿颗粒；

d)将湿颗粒干燥，整粒，得到高度分散的维生素D类似物的组合物。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中，所述维生素D类似物选自维生素D2，维生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化 醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇，卡泊三醇，Pefcalcitol中的一种 或几种。进一步优选：骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇中的一种或几种。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中，维生素D类似物的活性组分在所述单位剂型中的含量约为0.01-1mg。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中，所述固体形式的辅料包括药学可接受的赋形剂，粘合剂，抗氧剂，润滑剂中的一种或几种。

所述粘合剂选自聚维酮K30，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一 种或几种；

抗氧剂选自棓丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏 血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、 抗坏血酸中的一种或几种；

润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的 一种或几种；

稳定剂选自吐温，山嵛酸甘油酯中的一种或几种；

赋形剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种。

进一步优选辅料中各组分的质量百分含量如下：赋形剂90～98％，粘合剂1～5％，抗氧剂0.5～1.2％，润滑剂0.5～1.2％。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中，步骤a中，将维生素 D类似物溶解或高度分散在溶剂中，还加入稳定剂，制成溶液；其中，溶解优选无水乙 醇。稳定剂选自吐温，山嵛酸甘油酯中的一种或几种。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中，步骤b中，固体形式的辅料载体在混合制粒机中进行混合均匀，混合时间大于等于5分钟，制成干粉。

本发明配方中，由于抗氧剂的占比比较低，只有1～1.2％，因此需对其混合均匀性进行考察，实验中考察了固体形式的辅料载体在湿法混合制粒机中，在搅拌转速5r/s、 剪切速度5r/s时，混合时间3min、5min和8min条件下，物料能否混合均匀。当混合3 分钟时，物料未完全混匀；混合时长达到5分钟后，混粉中各取样点抗氧剂含量均匀。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中，步骤c中，干粉的喂料速度、蠕动泵转速和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干 粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制 在10:1～8:1之间。

在实际挤出工艺研究过程中发现干粉的喂料速度、蠕动泵转速和双螺杆的转速三者 之间的设定需要相互配合，才能制得合适的湿颗粒。本明经过大量实验得出最佳工艺条件为：干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，上述转速的相互配合也是为了满足干粉和溶液在挤出机中的停留时间保持在 1～3min，以达到最佳的制粒效果。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中，步骤c中，双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间。

实验过程中还考察了挤出温度的影响，由于维生素D类似物本身的不稳定性因素，实验中发现挤出温度对最终制剂的含量和稳定性有着直接的影响。本明经过大量实验证实双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，实施例1中阿法骨化醇片中前的含量 相比于市售阿法骨化醇片有显著降低，有效防止了制粒过程中药物的降解和转化，具有 突出效果。

作为本发明维生素D类似物的组合物的一种优选方案，其中步骤d中，将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干，干燥后的颗粒过16～24目筛整粒。

由于维生素D类似物自身对热不稳定，因此，本发明双螺杆挤出湿法制粒制得的湿颗粒选择在30～40℃条件下进行恒温鼓风干燥。

将干燥完成的颗粒进行不同目数的整粒，制得的颗粒流动性及可压性好，片子的片 重差异均较小。采用16目、20目及24目进行整粒对产品质量属性不会产生明显影响。

本发明经过整粒后所得高度分散的维生素D类似物制剂，采用药学上可接受的辅料 和制剂技术，进一步加工成固体制剂形式，选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、 干混悬剂中的一种。

需要注意的是，采用本发明双螺杆挤出技术制备维生素D的组合物，它是多颗粒的形式，本领域技术人员可以在本发明的基础上进一步制备成多种固体制剂，例如散剂、 片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，所采用的方法也是本领域技术人员知晓的传 统制剂技术手段，其都应纳入本发明的保护范围。

优选方案如下：

一种维生素D类似物的组合物，所述维生素D类似物选自骨化二醇，骨化三醇， 阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇， 卡泊三醇，Pefcalcitol中的一种，固体制剂形式是片剂；该片剂中药物含量是0.2～1μg； 赋形剂是无水乳糖，其重量百分数是92.82～95.88％；粘合剂是聚维酮K30，其重量百 分数是1.76～5％；抗氧剂是棓丙酯，其重量百分数是0.59～1.2％；润滑剂是硬脂酸镁， 其重量百分数是0.59～1.18％；稳定剂是吐温80，其溶解在溶剂中的重量百分数是0～ 1.0％

并且，该组合物是由如下步骤制备而得：

1)将维生素D类似物和稳定剂，溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量无水乳糖、聚维酮K30、棓丙酯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等 于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤1)所得溶液通过低脉冲 蠕动泵与挤出机相连，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，同时调节合适的干粉喂料速度、蠕动泵转速及双螺杆的转速，进行双螺杆挤出制粒，在弃去挤出前一 段时间的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；其中，干粉的喂料速度、蠕动 泵转速和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕 动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位 时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之 间；

4)将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过16～24目筛整粒；

6)称取处方量硬脂酸镁，总混，压片即得。

本发明还公开了一种维生素D类似物的组合物的制备方法，包含如下步骤：

1)将维生素D类似物和稳定剂，溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量赋形剂，粘合剂，抗氧剂于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min， 制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤1)所得溶液通过低脉冲 蠕动泵与挤出机相连，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，同时调节合适的干粉喂料速度、蠕动泵转速及双螺杆的转速，进行双螺杆挤出制粒，在弃去挤出前一 段时间的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；其中，干粉的喂料速度、蠕动 泵转速和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕 动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位 时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之 间；

4)将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过16～24目筛整粒得到维生素D类似物的组合物。

本发明方法得到的维生素D类似物的组合物可为块状、片状固体、带状固体、条状固体、大颗粒状固体、粉末状固体、微丸等，视具体需要，可进一步粉碎成合适大小的 碎粒，再进行研磨和/或过筛，得到粉末或颗粒，也可以由挤出物直接切割成微丸或片。

本发明方法得到的维生素D类似物的组合物可直接作为散剂、颗粒剂等使用，也可根据常规方法，再经过制剂加工工序(例如混合工序、制粒工序、压片工序、胶囊填充 工序、包衣工序等)，可制成片剂、胶囊剂等。

本发明与现有技术相比，其显著优点是：

1)本发明首次采用双螺杆挤出技术来制备维生素D类似物，深入研究了维生素D结构类似物药，优选阿法骨化醇、艾地骨化醇或骨化三醇，经由双螺杆挤出机来制备固 体制剂，其含量均匀度符合药典规定，而传统湿法制粒在制备低剂量药物的固体制剂时， 由于常规搅拌方式难以使得低剂量的药物高度均匀的分散，所以药物的含量均匀度不 高。

2)本发明的制备方法工艺简单易行，能耗小，整个过程不会引入其他杂质，且在中试实验中尝试10万片批次，其杂质、溶出度均优于标准，工艺重现性高，易于实现 连续化大生产。

3)此外，配方中除了传统固体形式的辅料外，还加入了稳定剂吐温80，在将原料药溶解在溶剂中时，加入吐温80能够起到稳定原料在溶液中溶解状态的作用，同时防 止前阿法骨化醇的生成。

4)实验过程中还考察了固体形式的辅料混合方式及混合时间，进一步确保后续喂料速度与加液速度的匹配及最终物料的均匀性。

5)实验过程中还考察了挤出温度的影响，由于维生素D类似物本身的不稳定性因素，实验中发现挤出温度对最终制剂的含量和稳定性有着直接的影响，而现有技术中双 螺杆挤出技术药物领域的应用中，并不需要考虑这一因素。本明经过大量实验证实双螺 杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，实施例1阿法骨化醇片中前的含量相比于市 售阿法骨化醇片有显著降低，有效防止了制粒过程中药物的降解和转化，具有突出效果。 而普通的湿法制粒无法做到这一点，在搅拌过程中、溶剂加热挥发过程中体系的温度偏 高，导致药物性质变化显著，因此温度在制备过程中，尤其对前阿法骨化醇的产生具有 重要影响，是本发明的核心之一。

6)双螺杆挤出制粒过程控制也是本发明的核心之一，当调节干粉喂料速度为 1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm时，观察制得 的颗粒较为均匀、测定挤出物含量均匀，且干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出 机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间。

7)本发明采用双螺杆技术，使用的热熔挤出机型号是赛默飞PHARMA16，具有工 序少，能耗低，安全无污染，混合无死角，分散效果好，均匀度高，药物损失少，集多 种单元操作于一体，节省空间和降低成本等特点，该技术现已成为制剂技术药物传递系 统中的一个新热点。尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。现有技术中尚未 报道双螺杆挤出技术在制备维生素D类似物的组合物及其制剂的应用。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本 发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采 用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的 情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1阿法骨化醇片的制备，小试工艺

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药阿法骨化醇溶解在无水乙醇中，再加入处方量的吐温搅拌溶解，制成溶液；

2)称取处方量无水乳糖、聚维酮、棓丙酯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min， 制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并 且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的 范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的 湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例2阿法骨化醇片的制备,中试工艺

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药阿法骨化醇溶解在无水乙醇中，再加入处方量的吐温搅拌溶解，制成溶液； 2)称取处方量无水乳糖、聚维酮、棓丙酯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min， 制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为2.0～3.0kg/hr、蠕动泵转速为4rpm～8rpm、双螺杆转速为300rpm～400rpm，并 且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的 范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前3min的物料后开始接料，获得药物含量均一的 湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒35～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例3阿法骨化醇片的制备，小试工艺

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药阿法骨化醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量无水乳糖、聚维酮、棓丙酯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min， 制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并 且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的 范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的 湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例4阿法骨化醇胶囊的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药阿法骨化醇溶解在无水乙醇中，再加入处方量的吐温搅拌溶解，制成溶液； 2)称取处方量微晶纤维素、羟丙甲纤维素、生育酚于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并 且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的 范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的 湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，灌装胶囊即得。

实施例5阿法骨化醇颗粒的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药阿法骨化醇溶解在无水乙醇中，再加入处方量的山嵛酸甘油酯搅拌溶解， 制成溶液；

2)称取处方量木糖醇、羟丙纤维素、BHT于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min， 制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并 且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的 范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的 湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称滑石粉，总混，灌装成颗粒剂即得。

实施例6艾地骨化醇片的制备

1、批处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药艾地骨化醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量甘露醇、羟丙甲基纤维素、2，6-二叔丁基化羟基甲苯于湿法混合制粒机 中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且 上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范 围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿 颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例7骨化三醇片的制备

1、批处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药骨化三醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、亚硫酸钠于湿法混合制粒机中，混合时 间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且 上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范 围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿 颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过20目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，压片即得。

实施例8骨化三醇胶囊的制备

1、处方

2、所述制备方法具体包含如下步骤：

1)将原料药骨化三醇溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2)称取处方量淀粉、乳糖、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、亚硫酸钠于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3)将上述步骤2)所得干粉加入至固体喂料器中，上述步骤1)所得溶液通过低脉冲蠕 动泵与挤出机相连后，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，调节干粉喂料速度为1.0～2.0kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～4rpm、双螺杆转速为100rpm～200rpm，并 且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的 范围控制在10:1～8:1之间，弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的 湿颗粒；

4)将制得的湿颗粒30～40℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5)干燥后的颗粒过24目筛整粒；

6)称硬脂酸镁，总混，灌装胶囊即得。

实施例9对比实施例1CN104739793A公开了一种阿法骨化醇片及其制备方法， 采用传统湿法制粒，按照文中实施例1的制备方法，运用本发明相同处方，得到对比实 施例1的阿法片。工艺描述如下：称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；配置粘 合剂溶液；将过筛后的主药、辅料等按照等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制 成软材；用40目筛制粒后，50℃下干燥30min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后 压片即得。

实施例10对比实施例2CN1196677A公开了一种很低剂量药物固体剂型的制备 方法，采用高速剪切混合造粒技术，按照文中的制备方法，运用本发明相同处方，得到 对比实施例2的阿法片。工艺大致描述如下：采用适量溶剂配置成药物溶液，缓慢加入 到在高速剪切混合-造粒机中的赋形剂和其他辅料中，以1500rpm的搅拌桨(chopper) 湿粉剧烈的混合，总混合时间在10-20分钟，再讲所得浓缩物筛入滚筒掺混机中进一步 和剩余物料混合均匀，最后压片即得。

实施例11实施例1、3制备过程中的阿法骨化醇溶液稳定性对比

按照实施例1和3的处方，分别配制含吐温和不含吐温的阿法骨化醇溶液，至于40℃条件下，每隔1小时取样检测其前体物。

由以上实验结果可知，加入一定量吐温的溶液稳定性优于不含吐温80的溶液，由此可见，一定量吐温80能够起到稳定原料在溶液中溶解状态的作用，同时防止前阿法 骨化醇的生成。

实施例12实施例1～3及对比实施例1～2制备的阿法骨化醇片稳定性(室温；避光)对比

检测方法采用HPLC法进行含量测定，采用外标法计算含量，含量(％)测定结果 见下表：

由以上实验结果可知，中试放大10倍后制备得到的阿法骨化醇片稳定性良好，此外，加入一定量吐温80的阿法骨化醇片的稳定性更好，而对比实施例制备的阿法骨化 醇稳定性较差。

实施例1～3及对比实施例1～2制备的阿法骨化醇片含量均匀度对比

由以上实验结果可知，中试放大10倍后制备得到的阿法骨化醇片含量均匀度好良好符合药典规定，而对比实施例的方法制备得到的阿法骨化醇片含量均匀性较差。

实施例13混合时间的考察

避免影响最终产品的均匀度，还需对辅料混合均匀性进行考察。将处方量的赋形剂， 粘合剂，抗氧剂等加入至混合制粒机进行混合，另外加入标记物。考察在搅拌转速5r/s、 剪切速度5r/s时，混合时间3min、5min和8min条件下，物料能否混合均匀。考察物料 能否混合均匀是通过在湿法混合制粒机锅体中5个不同取样点的样品中标记物含量来判 断，最终测得混合时长达到5分钟后，混粉中各取样点标记物量均匀。

实施例14挤出温度的影响

由于骨化醇类药物本身的不稳定性因素，已上市产品中前体物含量较高，本发明实 验中也发现挤出温度对最终制剂的含量和稳定性有着直接的影响。本发明经过大量实验 证实双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，实施例1阿法骨化醇片中前的含量相比于市售阿法骨化醇片有显著降低，具有突出效果。同时，还对样品进行了稳定性放 样测试，0～6个月内，其前的含量仍然低于3％。

实施例15双螺杆挤出制粒过程控制

在双螺杆挤出制粒中，干粉的喂料速度、润湿剂的加液速度(即蠕动泵转速)和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，才能制得合适的湿颗粒，本发明考察了不同 的螺杆转速及不同的润湿剂加液速度下，对产品质量的影响。

当调节干粉喂料速度为1.0～3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm时，调节固液比确定为10:1-8:1时观察制得的颗粒较为均匀、测定挤 出物含量均匀。上述转速的相互配合也是为了满足干粉和溶液在挤出机中的停留时间保 持在1～3min，以达到最佳的制粒效果。

此外，还考察了接料时间，将混合后的物料加入至喂料器中，同时，润湿剂通过蠕动泵与挤出机相连后，按照1.5kg/hr的喂料速度，4.0rpm的加液速度及150rpm的双螺 杆挤出速度进行挤出物的制备，挤出开始后2～5分钟接到的物料含量偏高，不符合内 控要求，造成这种现象的原因主要是前期挤出机中固液比例未调整至平衡态。挤出5分 钟后的物料含量正常，符合内控要求。因而在实际操作过程中，应在挤出5分钟后再开 始接收物料。

Claims (8)

1.一种维生素D类似物的组合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

1）将维生素D类似物溶解或高度分散在溶剂中，制成溶液；

2）将其他固体形式的辅料混合均匀成干粉；所述固体形式的辅料包括药学可接受的赋形剂，粘合剂，抗氧剂，润滑剂中的一种或几种；

3）将上述步骤2）所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤1）所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，同时调节合适的干粉喂料速度、蠕动泵转速及双螺杆的转速，进行双螺杆挤出制粒，在弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；其中，干粉的喂料速度、蠕动泵转速和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，干粉喂料速度为1.0~3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间；

4）将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5）干燥后的颗粒过16～24目筛整粒得到维生素D类似物的组合物；

所述维生素D类似物选自维生素D2，维生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇，卡泊三醇，Pefcalcitol中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述赋形剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮K30，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述抗氧剂选自棓丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将维生素D类似物溶解或高度分散在溶剂中，还加入稳定剂，制成溶液；所述稳定剂选自吐温，山嵛酸甘油酯中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，经过整粒后所得高度分散的维生素D类似物的制剂，采用药学上可接受的辅料和制剂技术，进一步加工成固体制剂形式，选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂中的一种。

8.根据权利要求7所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述固体制剂形式是片剂；该片剂中药物含量是0.2～1μg；赋形剂是无水乳糖，其重量百分数是92.82～95.88%；粘合剂是聚维酮K30，其重量百分数是1.76～5%；抗氧剂是棓丙酯，其重量百分数是0.59～1.2%；润滑剂是硬脂酸镁，其重量百分数是0.59～1.18%；稳定剂是吐温80，其溶解在溶剂中的重量百分数是0～1.0%；

并且，该制剂是由如下步骤制备而得：

1）将维生素D类似物和稳定剂，溶解在无水乙醇中，制成溶液；

2）称取处方量无水乳糖、聚维酮K30、棓丙酯于湿法混合制粒机中，混合时间大于等于5min，制成干粉；

3）将上述步骤2）所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤1）所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连，将双螺杆挤出机的制粒温度控制在20-25℃之间，同时调节合适的干粉喂料速度、蠕动泵转速及双螺杆的转速，进行双螺杆挤出制粒，在弃去挤出前5min的物料后开始接料，获得药物含量均一的湿颗粒；其中，干粉的喂料速度、蠕动泵转速和双螺杆的转速三者之间的设定需要相互配合，干粉喂料速度为1.0~3kg/hr、蠕动泵转速为2rpm～8rpm、双螺杆转速为100rpm～400rpm，并且上述干粉与溶液在单位时间内进入到双螺杆挤出机中的物料重量的比例，即固液比的范围控制在10:1～8:1之间；

4）将制得的湿颗粒30～45℃恒温鼓风干燥箱烘干；

5）干燥后的颗粒过16～24目筛整粒；

6）称取处方量硬脂酸镁，总混，压片即得。