JP7062246B2 - ビタミンdアナログ製剤およびその調製方法 - Google Patents
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- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Description
a)ビタミンDアナログを溶媒に溶解させて溶液を得、溶媒が無水エタノールであることが好ましく、該溶液に安定剤を選択的に添加し溶解させていてもよいか、或いは安定剤を添加しなくてもよいステップと、
b)他の固体形態の補助材料を均一に混合して乾燥粉末を形成するステップと、
c)上記ステップbで得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップaで得た溶液を蠕動ポンプによって押出機へ導入し、同時に調節される機器パラメータには、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、2軸スクリューの回転速度、および押出温度が含まれ、2軸押出機を作動させて造粒を行うことにより、ウェット粒子を得るステップと、
d)ウェット粒子を乾燥させ、整粒を行うことにより、ドライ粒子であって含有量が極めて均一のビタミンDアナログの組成物を得るステップと、を含む2軸押出造粒法により調製され、
前記固体形態の補助材料は、充填剤、バインダー、酸化防止剤のうちの1種または複数種を含み、前記安定剤は、ビタミンDアナログに対して安定作用を有すると共に、該ビタミンDアナログの対応する1β型不純物への分解を抑制可能なものである。
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し、溶解させて溶液を得る。
2)処方に基づいて無水ラクトース、没食子酸プロピル、ポビドンK30を量り、ウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得る。
3)上記ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップ1で得た溶液を低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、2軸スクリューの回転速度を同時に調節し、2軸押出機を作動させて造粒を行い、押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始することにより、ウェット粒子を得る。そのうち、前記乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、2軸スクリューの回転速度の三者同士の設定は、互いに連携する必要があり、乾燥粉末の供給速度が1.0~3.0kg/hrであり、蠕動ポンプの回転速度が2rpm~8rpmであり、2軸スクリューの回転速度が100rpm~400rpmであり、且つ、単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が7:1~11:1であり、8.5:1~9:1であることが好ましい。
4)ステップ3で得たウェット粒子を乾燥させてドライ粒子を得る。前記乾燥温度が35~50℃であり、乾燥時間が0.5~4hであり、好ましくは、乾燥温度が40~45℃であり、乾燥時間が0.5~2hであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
5)ドライ粒子を16~24メッシュの篩、好ましくは20メッシュの篩にかけて整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得る。
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得る。好ましくは、該溶液に、安定剤を選択的に添加し溶解させていてもよいが、安定剤を添加しなくてもよい。
2)処方に基づいて無水ラクトース、ポビドンK30を量り、ウェットプロセス造粒機に投入した後、酸化防止剤を投入し、均一に混合し、ウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得る。酸化防止剤は、没食子酸プロピル、DL-α-トコフェロール、BHT、またはBHTとBHAの組合せである。
3)上記ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップ1で得た溶液を低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、および2軸スクリューの回転速度を同時に調節し、2軸押出機を作動させて造粒を行い、押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始することにより、ウェット粒子を得る。前記乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、2軸スクリューの回転速度の三者同士の設定は、互いに連携する必要があり、乾燥粉末の供給速度が1.0~3.0kg/hrであり、蠕動ポンプの回転速度が2rpm~8rpmであり、2軸スクリューの回転速度が100rpm~400rpmであり、且つ、単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が7:1~11:1であり、8.5:1~9:1であることが好ましい。
4)得たウェット粒子を乾燥させて、ドライ粒子を得る。前記乾燥温度が35~50℃であり、乾燥時間が0.5~5hであり、好ましくは、乾燥温度が40~45℃であり、乾燥時間が0.5~2hであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である。
5)ドライ粒子を16~24メッシュの篩、好ましくは20メッシュの篩にかけて整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得る。
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、安定剤を添加して溶解させて溶液を得るステップと、
2)処方に基づいて充填剤、酸化防止剤、バインダーを量り、ウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得るステップと、
3)上記ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入し、2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、および2軸スクリューの回転速度を同時に調節し、2軸押出機を作動させて造粒を行い、押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始することにより、ウェット粒子を得、前記乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、2軸スクリューの回転速度の三者同士の設定は、互いに連携する必要があり、乾燥粉末の供給速度が1.0~3.0kg/hrであり、蠕動ポンプの回転速度が2rpm~8rpmであり、2軸スクリューの回転速度が100rpm~400rpmであり、且つ、単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」が7:1~11:1であり、8.5:1~9:1であることが好ましいステップと、
4)得たウェット粒子を乾燥させて、ドライ粒子を得、前記乾燥温度が35~50℃であり、乾燥時間が0.5~5hであり、好ましくは、乾燥温度が40~45℃であり、乾燥時間が0.5~2hであり、且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥であるステップと、
5)ドライ粒子を16~24メッシュの篩、好ましくは20メッシュの篩にかけて整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得るステップと、を含み、
前記充填剤は、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、ショ糖から選ばれる1種または複数種であり、好ましくは、無水ラクトースであり、バインダーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる1種または複数種であり、好ましくは、ポビドンK30であり、潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる1種または複数種であり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであり、酸化防止剤は、没食子酸プロピル、DL-α-トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)から選ばれる1種または複数種であり、安定剤は、トゥイーン、スパン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー188、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(20)オクタデシルヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアレートから選ばれる1種または複数種であり、好ましくは、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油から選ばれる1種または複数種であり、より好ましくは、トゥイーンである、ことを特徴とする方法を提供する。
単回投与処方:
アルファカルシドール 0.5μg
無水ラクトース 81.5mg
ポビドンK30 2mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.1mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させ、トゥイーン80を添加し溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を1.0~2.0kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を2rpm~4rpm、2軸スクリューの回転速度を100rpm~200rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を8.5:1~9:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
アルファカルシドール 0.5μg
無水ラクトース 82.6mg
ポビドンK30 2mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~3.0kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~8rpm、2軸スクリューの回転速度を300rpm~400rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~9:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
アルファカルシドール 1μg
無水ラクトース 81.5mg
ポビドンK30 2mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.2mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を1.5~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を3rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~300rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~9:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
アルファカルシドール 0.5μg
無水ラクトース 81.5mg
ポビドンK30 2mg
BHT 1mg
ステアリルフマル酸ナトリウム 0.4mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.1mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート添加し溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、BHTをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を1.5~2.0kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を3rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を250rpm~300rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~9:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を24メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
アルファカルシドール 0.5μg
無水ラクトース 81.55mg
ポビドンK30 2mg
DL-α-トコフェロール 2mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油 0.1mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油を添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、DL-α-トコフェロールをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~6rpm、2軸スクリューの回転速度を100rpm~150rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~9:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を16メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.5μg
無水ラクトース 83.6mg
ポビドンK30 0.5mg
没食子酸プロピル 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~3.0kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~6rpm、2軸スクリューの回転速度を100rpm~200rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~9:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.75μg
無水ラクトース 82.6mg
ポビドンK30 1mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を1.5~2.0kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を5rpm~7rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~300rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を9:1~8.5:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.5μg
無水ラクトース 83.1mg
ポビドンK30 0.5mg
BHT 1mg
ステアリルフマル酸ナトリウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、BHTをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を6rpm~7rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpm、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を9:1~10:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.75μg
無水ラクトース 82.6mg
ポビドンK30 1mg
DL-α-トコフェロール 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、DL-α-トコフェロールをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を6rpm~7rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpm、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を9:1~10:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を24メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.75μg
無水ラクトース 83.0mg
ポビドンK30 0.5mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.1mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、没食子酸プロピルをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を3rpm~4rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.5μg
無水ラクトース 82.4mg
ポビドンK30 1mg
BHT 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.2mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、BHTをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を1.5~2.0kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を5rpm~6rpm、2軸スクリューの回転速度を250rpm~300rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.75μg
無水ラクトース 82.4mg
ポビドンK30 0.5mg
BHT 0.5mg
BHA 0.5mg
ステアリルフマル酸ナトリウム 0.4mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.1mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、BHT、BHAをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpm、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 0.5μg
ラクトース一水和物 70mg
マンニトール 12.6mg
BHT 0.5mg
BHA 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.2mg
ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油 0.2mg
ポビドンK30 1mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油を添加し、溶解させて溶液を得た。
2)ラクトース一水和物、マンニトール、BHT、BHA、ポビドンK30をウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 1μg
無水ラクトース 70mg
ソルビトール 13.1mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.4mg
ヒドロキシプロピルセルロース 0.5mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ソルビトール、没食子酸プロピル、ヒドロキシプロピルセルロースをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 3μg
無水ラクトース 70mg
マンニトール 13.4mg
DL-α-トコフェロール 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.4mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.6mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を溶解し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、マンニトール、DL-α-トコフェロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 0.5μg
ラクトース一水和物 70mg
マンニトール 13.1mg
BHT 0.5mg
BHA 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させて溶液を得た。
2)ラクトース一水和物、マンニトール、BHT、BHA、カルボキシメチルセルロースナトリウムをウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 0.5μg
ラクトース一水和物 70mg
ショ糖 12.6mg
BHT 0.5mg
BHA 0.5mg、
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.4mg
ポビドンK30 0.5mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し、溶解させて溶液を得た。
2)ラクトース一水和物、ショ糖、BHT、BHA、ポビドンK30をウェットプロセス混合造粒機に投入し、5分間以上混合して乾燥粉末を得た。
3)ステップ2で得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、ステップ1で得た溶液を、低パルス蠕動ポンプによって押出機へ導入した。2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御し、乾燥粉末の供給速度を2.0~2.5kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を4rpm~5rpm、2軸スクリューの回転速度を200rpm~250rpmに調節し、且つ単位時間内に2軸押出機に投入された上記乾燥粉末と溶液の重量比、即ち「固液比」を10:1~11:1に制御した。押出の最初5分間内の材料を捨てた後に材料の受け取りを開始し、ウェット粒子を得た。
4)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
5)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
アルファカルシドール 0.5μg
無水ラクトース 81.5mg
ポビドンK30 2mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.1mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトース、ポビドンK30、没食子酸プロピルを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトース、ポビドンK30および没食子酸プロピルの混合物に噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子をオーブンに置き、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
アルファカルシドール 0.5μg
無水ラクトース 81.5mg
ポビドンK30 2mg
BHT 1mg
ステアリルフマル酸ナトリウム 0.4mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.1mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させ、そしてポビドンK30、BHTを添加して溶液を得た。
2)無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、35~40℃で3h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を24メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
アルファカルシドール 0.5μg
無水ラクトース 81.55mg
ポビドンK30 2mg
DL-α-トコフェロール 2mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油 0.1mg
無水エタノール 適量
1)アルファカルシドールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油を添加し、溶解させ、そしてポビドンK30、DL-α-トコフェロールを添加して溶液を得た。
2)無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、30~35℃で3h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を24メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.75μg
無水ラクトース 82.6mg
ポビドンK30 1mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、ポビドンK30、没食子酸プロピルを添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子をオーブンにおいて乾燥させ、40~45℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.5μg
無水ラクトース 83.1mg
ポビドンK30 0.5mg
BHT 1mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.1mg
ステアリルフマル酸ナトリウム 0.4mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート、ポビドンK30、BHTを添加し、溶解させて溶液を得た。
2)無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子をオーブンにおいて乾燥させ、35~40℃で3h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
エルデカルシトール 0.5μg
無水ラクトース 82.4mg
ポビドンK30 1mg
BHT 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.2mg
無水エタノール 適量
1)エルデカルシトールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し、溶解させ、そしてポビドンK30、BHTを添加して溶液を得た。
2)無水ラクトースを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、35~40℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 0.5μg
ラクトース一水和物 70mg
マンニトール 12.6mg
BHT 0.5mg
BHA 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.2mg
ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油 0.2mg
ポビドンK30 1mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油を添加し、溶解させ、そしてポビドンK30、BHT、BHAを添加して溶液を得た。
2)ラクトース一水和物、マンニトールを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、35~40℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 1μg
無水ラクトース 70mg
ソルビトール 13.1mg
没食子酸プロピル 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
ポリオキシエチレンステアレート 0.4mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、ポリオキシエチレンステアレートを添加し、溶解させ、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、没食子酸プロピルを添加して溶液を得た。
2)無水ラクトース、ソルビトールを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合してウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、35~40℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
単回投与処方:
カルシトリオール 3μg
無水ラクトース 70mg
マンニトール 13.4mg
DL-α-トコフェロール 1mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
トゥイーン80 0.4mg
ポビドンK30 0.6mg
無水エタノール 適量
1)カルシトリオールを無水エタノールに溶解させた後、トゥイーン80を添加し、溶解させ、そしてポビドンK30、DL-α-トコフェロールを添加して溶液を得た。
2)無水ラクトース、マンニトールを流動床内に添加し、流動床造粒によってステップ1で得た溶液を無水ラクトースに噴霧し、噴霧が完了した後、流動床内に均一に混合して、ウェット粒子を得た。
3)ウェット粒子を流動床中で直接乾燥させ、35~40℃で2h乾燥させてドライ粒子を得た。
4)ドライ粒子を20メッシュの篩にかけて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一に混合し、打錠を行うことによって得た。
トゥイーンを含有するアルファカルシドール溶液、およびトゥイーンを含有しないアルファカルシドール溶液をそれぞれ調製し、40℃の条件下で置き、1hごとにサンプリングしてその前駆体物を検出した。
実施例1~5で得たアルファカルシトール錠剤の裸錠を、温度40℃、相対湿度75%RH条件下で、開放したままで置き、異なる日数の時間点でサンプリングし、その分解生成物の含有量を検出した。そのうち、実施例1において0.1mgのトゥイーンを含有し、実施例2においてトゥイーンを添加せず、実施例3において0.2mgトゥイーンを含有し、実施例4において0.1mgのポリオキシエチレンステアレートを含有し、実施例5において0.1mgのポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油を含有した。「N.D.」とは、「検出していない」ことを指す。本試験例において、分解生成物とは、アルファカルシドールの1β型不純物(化学名称(5Z,7E)-9,10-セココレスタ-5,7,10(19)-トリエン-1β,3β-ジオール)を指す。
実施例13~17で得たカルシトリオール錠剤の裸錠を、温度40℃、相対湿度75%RH条件下で、開放したままで置き、異なる日数の時間点でサンプリングし、分解生成物の含有量を検出した。そのうち、実施例13において、合計0.4mgのポリオキシエチレンステアレートとポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油の組合せを含有し、実施例14において0.4mgのポリオキシエチレンステアレートを含有し、実施例15および実施例17において0.4mgのトゥイーンを含有し、実施例16において界面活性剤を添加しなかった。「N.D.」とは、「検出していない」ことを指す。本試験例において、分解生成物とは、カルシトリオールの1β型不純物(化学名称(5Z,7E)-9,10-セココレスタ-5,7,10(19)-トリエン-1β,3β,25-トリオール)を指す。
本試験例は、アルファカルシトール錠剤の調製プロセスを注目点として、異なる調製プロセスがアルファカルシトール錠剤における主薬の含有量均一性への影響をキーポイントとして考査した。
最終製品の均一性への影響を回避するために、補助材料の混合均一性も考査する必要がある。処方量の充填剤、バインダー、酸化防止剤などを混合造粒機に投入して混合し、別途でマーカーを投入した。撹拌回転速度5r/s、せん断速度5r/s、混合時間3分間、5分間および8分間の条件下で、材料を均一に混合することができるか否かを考査した。材料を均一に混合することができるか否かについての考査は、ウェットプロセス混合造粒機の鍋体の5つの異なるサンプリング点のサンプルにおけるマーカーの含有量により判断され、最終、5分間混合した後、混合粉末における各サンプリング点におけるマーカーの含有量が均一であることを測定した。
ビタミンDアナログ医薬自体の不安定な要素により、市販された製品における前駆体の含有量が高い。本発明の実験において、押出温度が最終製剤の含有量および安定性を直接的に影響することも見出した。本発明において、大量の実験により、2軸押出機の造粒温度を20~25℃に制御するので、実施例1におけるアルファカルシトール錠剤における前駆体の含有量は、市販されたアルファカルシトール錠剤よりも著しく低下され、突出した効果を有することが検証されている。それと同時に、サンプルに対して安定性のロフトテストが行われることにより、0~6ヶ月以内では、その前駆体の含有量は、依然として3%以下であることを見出した。
2軸押出造粒過程において、乾燥粉末の供給速度、湿潤剤の添加速度(即ち、蠕動ポンプの回転速度)および2軸スクリューの回転速度の三者同士の設定が互いに連携してこそ、適切なウェット粒子を調製ことができる。本発明において、異なるスクリューの回転速度および異なる湿潤剤の添加速度下で製品品質への影響を考査した。乾燥粉末の供給速度を1.0~3kg/hr、蠕動ポンプの回転速度を2rpm~8rpm、2軸スクリューの回転速度を100rpm~400rpmに調節し、固液比を7:1~11:1に調節し、8.5:1~9:1であることが好ましい。この場合、得た粒子が均一であり、押出物の含有量が均一であることを測定した。上記回転速度が互いに連携することは、乾燥粉末及び溶液の押出機における滞在時間を1~3分間に維持して最適な造粒効果を達成することができるためである。
試験方法は以下のとおりである。本発明の実施例6~8における処方を例として、調製プロセスを基に変化することにより、本試験に用いられる試験例の錠剤を得た。そのうち、無水ラクトース、ポビドンK30、ステアリン酸マグネシウムの投与量を一致に保持し、酸化防止剤を含まず、異なる投与量の没食子酸プロピルを含有し、異なる投与量のDL-α-トコフェロールを含有する各々のエルデカルシトール錠剤を順に得た。温度40℃、相対湿度75%RH条件下で、各裸錠を開放したままで置き、20日目の時間点でサンプリングし、分解生成物の含有量を検出した。
上述した2軸押出造粒法により調製された錠剤を、上記遮蔽、室温下で12ヶ月保存する安定性試験条件は、市販された製品の包装、例えばアルミプラスチックブリスターパック下で、25℃±2℃および60%RH±5%RHの環境下で12ヶ月保存し、サンプリングし、関連データを検出するように選択されてもよい。
上述した流動床噴霧造粒法により調製された錠剤を、遮蔽、室温下で12ヶ月保存する安定性試験条件は、市販された製品の包装、例えばアルミプラスチックブリスターパック下で、25℃±2℃および60%RH±5%RHの環境下で12ヶ月保存して、サンプリングし、関連データを検出するように選択されてもよい。
Claims (10)
- 固体錠剤である、ビタミンDアナログを含む組成物であって、ビタミンDアナログ、充填剤、バインダー、潤滑剤、酸化防止剤および安定剤を含み、
前記ビタミンDアナログは、カルシトリオール、アルファカルシドール、エルデカルシトールから選ばれる1種であり、
前記ビタミンDアナログは、対応する無水物、水和物または溶媒和物から選ばれていてもよく、
前記充填剤は、無水ラクトースであり、1錠当たり50~200mgであり、
前記バインダーは、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれる1種または複数種であり、1錠当たり0.2~3mgであり、
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、1錠当たり0.1~1mgであり、
前記酸化防止剤は、没食子酸プロピル、DL-α-トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)から選ばれる1種または複数種であり、1錠当たり0.05~2mgであり、
前記安定剤は、トゥイーン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油から選ばれる1種または複数種であり、1錠当たり0.02~2mgであり、
遮蔽、室温下で該固体錠剤を12ヶ月保存して生成した、対応するビタミンDアナログの前駆体の量が7%以下である、組成物。 - 遮蔽、室温下で前記固体錠剤を12ヶ月保存して生成した、対応するビタミンDアナログの前駆体の量が5%以下である、ことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の組成物の調製方法であって、
流動床噴霧造粒法にて調製されてなる、調製方法。 - 前記流動床噴霧造粒法は、流動床下部噴霧造粒法、流動床サイド噴霧造粒法または流動床上部噴霧造粒法から選ばれる、請求項3に記載の調製方法。
- 得た粒子の乾燥温度が35~50℃であり、乾燥時間が0.5~4hであり、
且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である、ことを特徴とする請求項3に記載の調製方法。 - 前記ビタミンDアナログは、アルファカルシドールであり、流動床噴霧造粒法により調製される、ことを特徴とする請求項5に記載の調製方法。
- 前記ビタミンDアナログは、エルデカルシトールであり、流動床噴霧造粒法により調製される、ことを特徴とする請求項5に記載の調製方法。
- 前記ビタミンDアナログは、カルシトリオールであり、流動床噴霧造粒法により調製される、請求項5に記載の調製方法。
- 請求項1または2に記載の組成物の調製方法であって、
a)ビタミンDアナログを溶媒に溶解させて溶液を得、溶媒が無水エタノールであり、該溶液に安定剤を選択的に添加し溶解させていてもよいか、或いは安定剤を添加しなくてもよいステップと、
b)他の固体形態の補助材料を均一に混合して乾燥粉末を形成するステップと、
c)上記ステップbで得た乾燥粉末を固体フィーダーに投入し、上記ステップaで得た溶液を蠕動ポンプによって押出機へ導入し、同時に調節される機器パラメータには、乾燥粉末の供給速度、蠕動ポンプの回転速度、2軸スクリューの回転速度、および押出温度が含まれ、2軸押出機を作動させて造粒を行うことにより、ウェット粒子を得るステップと、
d)ウェット粒子を乾燥させ、整粒を行うことにより、ドライ粒子であって含有量が極めて均一のビタミンDアナログの組成物を得るステップと、を含む2軸押出造粒法により調製され、
前記固体形態の補助材料は、充填剤、バインダー、酸化防止剤のうちの1種または複数種を含み、前記安定剤は、ビタミンDアナログに対して安定作用を有すると共に、該ビタミンDアナログの対応する1β型不純物への分解を抑制可能なものである、ことを特徴とする調製方法。 - 粒子の乾燥温度が35~50℃であり、乾燥時間が0.5~4hであり、
且つ粒子の乾燥態様が流動床乾燥、またはオーブン乾燥である、ことを特徴とする請求項9に記載の調製方法。
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