CN102860991A - 一种含非布司他的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含非布司他的药物组合物，包括水溶性固体分散载体、稀释剂和润滑剂，按重量份数比，非布司他与水溶性载体的比例为1:0.5～3；其中所述水溶性载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆中的一种或多种。本发明还公开了该组合物的制备方法，包括将非布司他与水溶性固体分散载体均匀混合后加入乙醇，水浴溶解，再加热使乙醇挥发，加入稀释剂，搅拌均匀，过筛，干燥，整粒，压片或者填充胶囊。本发明公开的非布司他组合物采用固体分散技术，解决了非布司他溶解度差、生物利用度低的缺陷，更意外的发现获得了更加良好的稳定性。本发明提供的生产工艺简单，可用于工业化大生产。

Description

一种含非布司他的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种非布司他的药物组合物及其制备方法。

背景技术

非布司他（Febuxostat）是日本帝人公司开发的一种新型非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制黄嘌呤转化为尿酸，减少血中尿酸浓度，从而达到治疗痛风的目的。临床用于治疗高尿酸血症的非布司他，2008年首次在欧盟注册，规格为80mg和120mg，2009年在美国上市，规格为40mg和80mg。

非布司他的化学结构式为：

化学名称为：2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸。

非布司他为白色至类白色结晶或结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于乙醇、甲醇和乙腈，溶于二甲基亚砜，易溶于二甲基酰胺。

非布司他为多晶型化合物，目前关于非布司他晶型的公开技术文献很多，如专利WO9965885（中国专利CN1275126A），记载了日本帝人公司发明的非布司他的A、B、C、D、G晶型以及非晶型；专利WO03082279（中国专利CN1642546）涉及B、D、E单一晶型的药用组合物制备方法；专利200610030935.X涉及Ⅰ、Ⅱ晶型；专利200610095263.0申请保护H、I、J三种新晶型；专利200710043178.4保护终产品的微晶形态；专利200810201652.6保护终产品的新晶型K；专利200910068558.2保护终产品的P(2)形态。

关于非布司他普通制剂制备的技术文献也不少，专利CN101474175A公开了含有非布司他C、H、I或J晶型的片剂制备方法，其要求平均粒径在3.5～10μm，优选3.5～7μm，可以制备出生物利用度高且稳定的制剂；专利CN101152142A公开了含有聚乙二醇作为增溶剂的非布司他片剂，在其制备工艺中，需将非布司他原料与聚乙二醇一起溶于50%乙醇中，通过喷雾干燥的方式制得含有聚乙二醇的非布司他粉末，再与其它药物赋形剂混合制粒，压片成形；专利CN101862326A公开了含有非布司他一种晶型作为活性成分，且要求非布司他粒径小于150μm，并与吐温80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚中的一种或几种表面活性剂作为增溶剂的片剂制备方法；专利CN102018705A公开了一种粒径范围在75～100μm的非布司他与填充剂、崩解剂一起在流化床制粒后再与崩解剂、润滑剂混匀压片的制备方法。

由于非布司他为一难溶性药物，药物的吸收主要取决与药物的溶出度，因此提高非布斯他的溶出度是提高药物生物利用的关键因素。

专利CN101474175A采用微粉化技术将非布司他原料粉碎到10μm以下，在实际生产中，通过气流粉碎技术能达到粉末粒度在10μm以下，但原料损失较大，且能耗较高，生产成本较高，不适宜工业化生产。

专利CN101152142A采用非布司他与聚乙二醇喷雾干燥技术，整个制备过程需要二次制粒，整个制备工艺过程复杂，不利于终产品质量的控制。

专利CN101862326A中，以吐温80为代表的表面活性剂普遍具有毒副反应，其亲脂成分中包括的不饱和脂肪酸容易氧化降解产生更多的有毒成分。因此表面活性剂在药物制剂中均有明确的含量限制，长期服用含表面活性剂的药物会给患者带来不必要的风险。

专利CN102018705A采用的流化床制粒对物料的要求比较高，工艺复杂，制备过程中的影响因素比较多，在工业化生产中不是最佳制粒工艺选择。

专利CN101966163提到将粉碎后的非布司他加适量辅料制成分散片，从而达到提高药物溶出的目的，但是该专利所述制备工艺对非布司他的粒径要求还是非常严格，非布司他的粒径需控制在30μm以下。

为解决非布司他的溶出度问题，现有的非布司他制剂存在质量不稳定、制备工艺复杂、对粒径有要求、含有有机溶剂等缺陷。

发明内容

本发明将提供了一种溶出度得到显著提高、质量稳定的非布司他的药物组合物及其制备方法，根据需要，该药物组合物可以制备成片剂或胶囊剂。

本发明提供了一种用于治疗痛风的药物组合物，含有非布司他和药用辅料，包括水溶性固体分散载体、稀释剂和润滑剂；非布司他均匀的分散在水溶性载体中，且非布司他与该水溶性载体的比例为1:0.5～3。

本发明的药物组合物中每单位剂量非布司他含量为10-120mg。

本发明的药物组合物，所述药用辅料包括水溶性固体分散载体、稀释剂和润滑剂。

本发明所述的水溶性固体分散载体为聚维酮、聚乙二醇、有机酸、糖与醇、泊洛沙姆中的一种或者多种。其中有机酸、糖与醇溶解时间较长，从生产成本考虑，优选聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆中的一种或多种，最优选聚维酮。

本发明所述的稀释剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。选用交联聚维酮时溶出效果最好，故优选交联聚维酮。

本发明所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇或它们的任意混合物。选用硬脂酸镁时流动性最好，优选硬脂酸镁。

本发明还提供了一种制备含非布司他药物组合物的方法，其包括以下步骤：

（1）将非布司他与水溶性固体分散载体混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入相当于非布司他处方量10～15倍的无水乙醇，置60～80℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至80～90℃，使无水乙醇挥发；

（4）待无水乙醇挥发至剩1/4～1/3体积时，加入稀释剂，搅拌均匀，过筛，干燥，整粒，压片或者填充胶囊。

本发明使用了固体分散技术解决了非布司他溶出度差、生物利用度低的缺陷，更意外的发现本发明所述的组合物在稳定性方面也取得了意想不到的技术效果，经与市售产品6个月加速稳定性试验比较，其含量、溶出度均较市售品好。

本发明所述的含非布司他的药物组合物及其制备方法，其技术效果主要体现在：（1）药物体外溶出度高，在能有效区分不同质量非布司他口服固体制剂的溶出介质中（0.5%十二烷基硫酸钠水溶液），其溶出度在30分钟内均为90%以上；（2）质量稳定，在6个月的加速稳定性试验中（40℃，RH75%），含量、有关物质变化很小，溶出度未明显降低；与市售品相比较，优于市售品；（3）对非布司他的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低； (4) 不含表面活性剂，不会给患者带来不必要的风险；（5）工艺简单、适合工业化生产。

具体实施例

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但不是对本发明的限定。

实施例1

处方：

制备方法：

（1）将处方量非布司他与聚维酮混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入处方量的无水乙醇，置60℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至80℃，使无水乙醇挥发；

（4）待无水乙醇溶剂挥发至剩约1/4体积时，加入交联聚维酮，搅拌均匀，过24目筛，约60℃干燥，24目筛整粒；

（5）取处方量的硬脂酸镁与步骤（4）所得干颗粒混合均匀，压片。

（6）配置浓度为14%的欧巴代包衣预混合粉水溶液，将制得的非布司他素片包衣，增重2%~3%，即得。

实施例2

处方：

制备方法：

（1）将处方量非布司他与聚乙二醇4000混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入处方量的无水乙醇，置60℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至80℃，使无水乙醇溶剂挥发；

（4）待无水乙醇溶剂挥发至剩约1/4体积时，加入交联羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，过24目筛，约60℃干燥，24目筛整粒；

（5）取处方量的硬脂酸镁与步骤（4）所得干颗粒混合均匀，压片。

（6）配置浓度为14%的欧巴代包衣预混合粉水溶液，将制得的非布司他素片包衣，增重2%~3%，即得。

实施例3

处方：

制备方法：

（1）将处方量非布司他与聚维酮、泊洛沙姆混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入处方量的无水乙醇，置60℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至80℃，使无水乙醇溶剂挥发；

（4）待无水乙醇溶剂挥发至剩约1/4体积时，加入交联聚维酮，搅拌均匀，过24目筛，约60℃干燥，24目筛整粒；

（5）取处方量的硬脂酸镁与步骤（4）所得干颗粒混合均匀，压片。

（6）配置浓度为14%的欧巴代包衣预混合粉水溶液，将制得的非布司他素片包衣，增重2%~3%，即得。

实施例4

处方：

制备方法：

（1）将处方量非布司他与聚维酮混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入处方量的无水乙醇，置60℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至80℃，使无水乙醇溶剂挥发；

（4）待无水乙醇溶剂挥发至剩约1/4体积时，加入交联聚维酮，搅拌均匀，过24目筛，约60℃干燥，24目筛整粒；

（5）取处方量的硬脂酸镁与步骤（4）所得干颗粒混合均匀，压片。

（6）配置浓度为14%的欧巴代包衣预混合粉水溶液，将制得的非布司他素片包衣，增重2%~3%，即得。

实施例5

处方：

制备方法：

（1）将处方量非布司他与聚维酮混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入处方量的无水乙醇，置70℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至90℃，使无水乙醇溶剂挥发；

（4）待无水乙醇溶剂挥发至剩约1/3体积时，加入交联聚维酮，搅拌均匀，过24目筛，约60℃干燥，24目筛整粒；

（5）取处方量的硬脂酸镁与步骤（4）所得干颗粒混合均匀，压片。

（6）配置浓度为14%的欧巴代包衣预混合粉水溶液，将制得的非布司他素片包衣，增重2%~3%，即得。

实施例6

处方：

制备方法：

（1）将处方量非布司他与泊洛沙姆混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入处方量的无水乙醇，置70℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至90℃，使无水乙醇溶剂挥发；

（4）待无水乙醇溶剂挥发至剩约1/3体积时，加入交联聚维酮，搅拌均匀，过24目筛，约60℃干燥，24目筛整粒；

（5）取处方量的硬脂酸镁与步骤（4）所得干颗粒混合均匀，压片。

（6）配置浓度为14%的欧巴代包衣预混合粉水溶液，将制得的非布司他素片包衣，增重2%~3%，即得。

实施例7

处方：

制备方法：

（1）将处方量非布司他与聚维酮混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入处方量的无水乙醇，置80℃的水浴加热，搅拌溶解完全；

（3）将水浴温度提升至90℃，使无水乙醇溶剂挥发；

（4）待无水乙醇溶剂挥发至剩约1/3体积时，加入交联聚维酮，搅拌均匀，过24目筛，约60℃干燥，24目筛整粒；

（5）取处方量的硬脂酸镁与步骤（4）所得干颗粒混合均匀，灌胶囊，既得。

实施例8

6个月加速稳定性考察条件：40℃±2℃、RH75％±5％。

试验样品：本发明实施例样品及非布司他原研片（批号:67035AF26）。

体外溶出度测定方法采用中国药典2010版二部附录XC溶出度测定法中的第二法，溶出介质为0.5%十二烷基硫酸钠溶液、溶出介质体积为900ml、转速为50rpm、温度为37±0.5℃，取样时间为30分钟；含量测定照中国药典2010版二部附录VD，采用非布司他外标法测定；有关物质照含量测定方法，采用1%自身对照法测定。结果如下：

由上述结果可知，采用本发明所提供的技术方案所制备的非布司他药物组合物，即使非布司他不经过超微粉碎处理，其体外溶出度仍然很高，且由于原料未经过超微粉碎处理，所制得的制剂成品稳定性更加良好。

Claims (6)

1.一种含非布司他的药物组合物，包括水溶性固体分散载体、稀释剂和润滑剂，其特征在于：按重量份数比，非布司他与水溶性固体分散载体的比例为1:0.5～3；其中所述水溶性载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于每单位制剂含非布司他为10～120mg。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于水溶性固体分散载体为聚维酮。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于稀释剂为交联聚维酮。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁。

6.一种制备权利要求1所述组合物的方法，包括以下步骤：

（1）将非布司他与水溶性固体分散载体混合均匀；

（2）向步骤（1）的混合物中加入相当于非布司他处方量10～15倍的无水乙醇，置60～80℃的水浴加热，搅拌至完全溶解；

（3）将水浴温度提升至80～90℃，使无水乙醇挥发；

（4）待无水乙醇挥发至1/4～1/3体积时，加入稀释剂，搅拌均匀，过筛，干燥，整粒，压片或者填充胶囊。