CN102552920B

CN102552920B - 一种含恩替卡韦的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102552920B
Application number: CN201210040363.9A
Authority: CN
Inventors: 姚方耀; 刘宁宁; 刘舒畅; 荣蓉; 张猛
Original assignee: BEIJING UNION PHARMACEUTICAL FACTORY
Current assignee: Beijing Xiehe Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-02-20
Filing date: 2012-02-20
Publication date: 2014-01-29
Anticipated expiration: 2032-02-20
Also published as: CN102552920A

Abstract

本发明涉及一种含恩替卡韦的药物组合物，含有恩替卡韦以及药学上可接受的内加基质和外加基质，还含有共聚维酮，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.01-2.5％，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的1.0-6.0％。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法。本发明提供的含恩替卡韦的药物组合物，其稳定性更好，并且制备工艺简单，易于工业化生产。

Description

一种含恩替卡韦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含恩替卡韦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(化合物1，CAS No：209216-23-9)，化学名为：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，常以水合物的形式存在。化合物1恩替卡韦的结构式如下：

恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，用于治疗乙型肝炎疾病，最初由百时美施贵宝公司研制，2006年2月恩替卡韦片剂在中国上市，商品名称为博路定，规格有0.5mg/片和1.0mg/片。中国专利申请“低剂量艾替开韦制剂及其应用”(申请号00126403.6，申请日为2000年8月29日，公开号为CN1310999A，公开日为2001年9月5日)中公开了制备这种恩替卡韦口服药物制剂的配方和工艺，美国食品和药品监督管理局(FDA)网站上该药的批准信息显示，其处方用到的辅料有乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮(化合物2，CAS No：9003-39-8)、硬脂酸镁、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇400等，其中乳糖和微晶纤维素为常用填充剂，交联聚维酮为崩解剂，聚维酮为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，其余辅料为包衣材料，另外1.0mg规格的博路定除了含有上述辅料外，还含有氧化铁红。临床应用发现，上述含有乳糖的恩替卡韦片剂在包装完好的情况下放置一段时间后，杂质增长幅度高，稳定性差。

中国专利申请“无结晶形态的抗乙肝病毒药物分散组合物及其药物制剂”(申请号为200510033793.8，申请日为2005年3月20日，公开号为CN1698623A，公开日为2005年11月23日)公开了由恩替卡韦与共聚维酮(化合物3，CAS No：25086-89-9)制备固体分散体的方法，该方法先将恩替卡韦与共聚维酮共溶解，然后采用真空干燥或者喷雾干燥制备固体分散体。该专利申请中制备固体分散体的主要目的是解决溶出度问题，固体分散体中无结晶形态的恩替卡韦占到90％以上，从而使用制备的口服剂型具有较快的溶出速率和较高的生物利用度。虽然该专利报道了该固体分散体中恩替卡韦的化学稳定性也有适当提高，但其稳定性的数据仅仅是对比恩替卡韦原料与恩替卡韦固体分散体(恩替卡韦+共聚维酮)而得出的结果。显然，该专利申请中关于恩替卡韦的稳定性研究中并未涉及到恩替卡韦与其他辅料的相容性情况的研究。除此之外，现有文献中没有相关报道。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种稳定性更好的含恩替卡韦的药物组合物。

本发明的另外的目的是提供上述含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，该方法工艺简单，易于工业化生产。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种含恩替卡韦的药物组合物，含有恩替卡韦以及药学上可接受的内加基质和外加基质，还含有共聚维酮，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.01-2.5％，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的1.0-6.0％。

进一步，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.1-0.5％，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的2.0-4.0％。

再进一步，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.125-0.25％。

进一步，所述内加基质包含填充剂和崩解剂，所述外加基质包含润滑剂。或者，所述内加基质包含填充剂，所述外加基质包含崩解剂和润滑剂。

再进一步，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和蔗糖中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬质酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述填充剂的含量为药物组合物总重量的80-95％，所述崩解剂的含量为药物组合物总重量的2.0-5.0％，所述润滑剂的含量为药物组合物总重量的0.2-1.0％。

本发明提供的上述含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)在90-100℃条件下，将所述用量的恩替卡韦和共聚维酮溶于水中，得到含药共溶液；

(b)将步骤(a)得到的含药共溶液与所需用量的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50-60℃干燥至颗粒含水量为2.0-5.0％；

(c)向步骤(b)得到的干燥颗粒中加入所需用量的外加基质后，制备成所需制剂。

或者，本发明提供的上述含恩替卡韦的药物组合物的制备方法也可以采用以下步骤实施：

(1)在90-100℃条件下，将所述用量的恩替卡韦溶于水中，得到含药溶液；

(2)将共聚维酮直接以固态形式与所需用量的内加基质进行混合；

(3)将步骤(1)得到的含药溶液和步骤(2)得到的与共聚维酮混合后的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50-60℃干燥至颗粒含水量为2.0-5.0％；

(4)向步骤(3)得到的干燥颗粒中加入所需用量的外加基质后，制备成所需制剂。

或者，本发明提供的上述含恩替卡韦的药物组合物的制备方法还可以采用以下步骤实施：

(i)在90-100℃℃条件下，将所述用量的恩替卡韦溶于水中，得到含药溶液；

(ii)将步骤(i)得到的含药溶液与所需用量的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50-60℃℃干燥至颗粒含水量为2.0-5.0％；

(iii)将共聚维酮直接以固态形式与所需用量的外加基质进行混合；

(iv)向步骤(ii)得到的干燥颗粒中加入步骤(iii)得到与共聚维酮混合后的外加基质，然后制备成所需制剂。

进一步，所述制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。所述片剂包括普通片剂、口腔崩解片和分散片。

更进一步，对所述片剂或颗粒剂进一步包衣，制成薄膜衣制剂、糖衣制剂或缓释包衣制剂。

本发明使用一种低吸水性的辅料共聚维酮(Plasdone S-630)来制备含恩替卡韦的药物组合物，相对于专利申请CN00126403.6中用到的聚维酮(Plasdone K-29/32)而言，本发明使用的共聚维酮更能够抑制恩替卡韦发生美拉德降解反应，从而使处方更稳定。共聚维酮为N-乙烯-2-吡咯烷酮与乙烯醋酸酯的共聚物，也称聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA64)，其结构式如下所示：

由于恩替卡韦中含有胺基，所以其会与羰基化合物(如含有醛基，半缩醛羟基，代表性物质为乳糖)等发生美拉德反应(指含有胺基的化合物和含有羰基的化合物之间经缩合、聚合而生成类黑精的反应)，导致自身降解，而且这类降解的发生与水分含量有很大关系，水分含量高则降解反应会加速。本发明的优势在于，所用辅料共聚维酮的结构式中含有胺基，一方面能够对恩替卡韦与羰基化合物发生的美拉德反应起到竞争性抑制的作用，另一方面，共聚维酮中醋酸乙烯酯的存在使得共聚维酮具有更低的吸湿性(见图1)，因此本发明使用共聚维酮更能够减少组合物中吸附水分的含量，根据美拉德反应机理，水分含量越少，恩替卡韦发生美拉德降解反应的可能性越小，从而减少恩替卡韦的降解，提高其稳定性。

此外，本发明提供的含恩替卡韦的药物组合物，其制备工艺简单，易于工业化生产。

附图说明

图1是共聚维酮(Plasdone S-630)与聚维酮(Plasdone K-29/32)的吸湿性对比图，其中曲线a表示共聚维酮的吸湿性，曲线b表示聚维酮的吸湿性。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。

本发明的发明人通过下述实验研究发现，共聚维酮能够明显抑制美拉德反应的发生。

本文中，“％”均为重量百分比。

实验例、实施例及稳定性试验中所用试剂均可自市场购得。

实验例

分别按表1中的比例称取所需重量的乳糖、恩替卡韦和共聚维酮，溶于纯化水中，配制溶液1、2和3。

表1

将表1中所配制的溶液1、2和3分别置于100℃(沸水浴)条件下加热2小时，取样测定0小时和2小时时样品溶液的有关物质变化情况，结果如表2所示。

表2

上述实验结果说明，乳糖可以与恩替卡韦发生反应导致有关物质增加，但是加入共聚维酮后能够显著地抑制该降解反应的发生。因此，本发明主要采用在处方中添加共聚维酮来达到竞争性抑制恩替卡韦与乳糖等辅料发生美拉德反应的可能性，从而提高了整个处方的稳定性。

本发明中，恩替卡韦在该组合物中可以以恩替卡韦或者恩替卡韦的水合物的形式存在，以恩替卡韦计，其含量为0.01-10.0mg/片，优选含量为0.1-2.0mg/片，最优选含量为0.5-1.0mg/片。

实施例1

处方组成如表3所示：

表3

原、辅料名称	用量(g)	重量比(％)
			恩替卡韦	1.0	0.252
乳糖	241	60.705
			微晶纤维素	130	32.746
交联聚维酮	16	4.030
			共聚维酮	8	2.015
硬脂酸镁	1	0.252

制备工艺：

称取处方量的恩替卡韦原料，100℃水浴加热溶解于160ml水中，然后加入处方量的共聚维酮，搅拌溶解，得含药共溶液。称取除硬脂酸镁以外的辅料，置湿法混合制粒机中，混合适宜时间，加入含药溶液，搅拌3min，20目筛制粒，将颗粒采用烘箱60℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片2000片，规格0.5mg/片(即每片含活性成分恩替卡韦0.5mg)。

实施例2

处方组成如表4所示：

表4

制备工艺：同实施例1。压片1000片，规格1.0mg/片。

实施例3

处方组成如表5所示：

表5

原、辅料名称	用量(g)	重量比(％)
			恩替卡韦	1.0g	0.252
乳糖	241g	60.705
			微晶纤维素	130g	32.746
交联聚维酮	16g	4.030
			共聚维酮	8g	2.015
硬脂酸镁	1g	0.252

制备工艺：称取处方量的恩替卡韦原料，100℃水浴加热溶解于160ml水中，得到含药溶液。称取除硬脂酸镁以外的辅料，置湿法混合制粒机中，混合3min，加入含药溶液，搅拌适宜时间，20目筛制粒，将物料采用烘箱60℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片1000片，规格1.0mg/片。

实施例4

处方组成如表6所示：

表6

制备工艺：

称取处方量的恩替卡韦原料，100℃水浴加热溶解于160ml水中，得到含药溶液。称取除硬脂酸镁、共聚维酮以外的辅料，置湿法混合制粒机中，混合3min，加入含药溶液，搅拌适宜时间，20目筛制粒，将物料采用烘箱60℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁、共聚维酮混合均匀，压片1000片，规格1.0mg/片。

实施例5

处方组成如表7所示：

表7

制备工艺：

称取处方量的恩替卡韦原料，100℃水浴加热溶解于160ml水中，然后加入共聚维酮，搅拌溶解，得含药共溶液。称取除硬脂酸镁以外的辅料，置湿法混合制粒机中，混合3min，加入含药共溶液，搅拌适宜时间，20目筛制粒，将物料采用流化床50℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片1000片，规格1.0mg/片。

实施例6

处方组成如表8所示：

表8

原、辅料名称	用量(g)	重量比(％)
			恩替卡韦	0.04	0.010
乳糖	241	61.473
			微晶纤维素	130	33.160
交联聚维酮	16	4.081
			共聚维酮	4	1.020
硬脂酸镁	1	0.255

制备工艺：

同实施例1，压片2000片，规格0.02mg/片。

实施例7

处方组成如表9所示：

表9

原、辅料名称	用量(g)	重量比(％)
			恩替卡韦	10.0	2.370
乳糖	241	57.109
			微晶纤维素	130	30.806
交联聚维酮	16	3.791
			共聚维酮	24	5.687
硬脂酸镁	1	0.237

制备工艺：

同实施例1，压片2000片，规格5mg/片。

实施例8

处方组成如表10所示：

表10

原、辅料名称	用量(g)	重量比(％)
			恩替卡韦	1.0	0.248
乳糖	130	32.178
			淀粉	241	59.653
羧甲基淀粉钠	20	4.950
			共聚维酮	8	1.980
硬脂酸镁	4	0.990

制备工艺：

实施例9

对实施例1制备的片剂进行包衣，制得薄膜衣片剂。采用的包衣材料为欧巴代型包衣预混料，溶于水(包衣溶剂)中得到包衣液(固含量为15％)，包衣增重2-5％。

稳定性试验

将实施例1、实施例5和实施例9所制得的片剂样品和博路定片剂样品分别于60℃条件下放置5天、10天，分别取样检测杂质含量，结果见表11。

表11

从表11的结果可以看出，采用本发明提供的含恩替卡韦的药物组合物制成的片剂，其杂质增长幅度低于同类上市药物博路定(现有恩替卡韦片剂的商品名)，这说明本发明处方中恩替卡韦更稳定。

上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims

1.一种含恩替卡韦的药物组合物，含有恩替卡韦以及药学上可接受的内加基质和外加基质，所述内加基质包含填充剂，所述填充剂为乳糖或乳糖与微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和蔗糖中的一种或多种所组成的复配物，其特征在于，所述药物组合物中还含有共聚维酮，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.01-2.5%，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的1.0-6.0%。

2.根据权利要求1所述的一种含恩替卡韦的药物组合物，其特征在于，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.1-0.5%，所述共聚维酮的含量为药物组合物总重量的2.0-4.0%。

3.根据权利要求2所述的一种含恩替卡韦的药物组合物，其特征在于，所述恩替卡韦的含量为药物组合物总重量的0.125-0.25%。

4.根据权利要求1-3任一所述的一种含恩替卡韦的药物组合物，其特征在于，所述内加基质包含崩解剂，所述外加基质包含润滑剂。

5.根据权利要求4所述的一种含恩替卡韦的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬质酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述填充剂的含量为药物组合物总重量的80-95%，所述崩解剂的含量为药物组合物总重量的2.0-5.0%，所述润滑剂的含量为药物组合物总重量的0.2-1.0%。

6.权利要求1-5任一所述的一种含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（a）在90-100℃条件下，将所述用量的恩替卡韦和共聚维酮溶于水中，得到含药共溶液；

（b）将步骤（a）得到的含药共溶液与所需用量的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50-60℃干燥至颗粒含水量为2.0-5.0%；

（c）向步骤（b）得到的干燥颗粒中加入所需用量的外加基质后，制备成所需制剂。

7.权利要求1-5任一所述的一种含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）在90-100℃条件下，将所述用量的恩替卡韦溶于水中，得到含药溶液；

（2）将共聚维酮直接以固态形式与所需用量的内加基质进行混合；

（3）将步骤（1）得到的含药溶液和步骤（2）得到与共聚维酮混合后的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50-60℃干燥至颗粒含水量为2.0-5.0%；

（4）向步骤（3）得到的干燥颗粒中加入所需用量的外加基质后，制备成所需制剂。

8.权利要求1-5任一所述的一种含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（ⅰ）在90-100℃条件下，将所述用量的恩替卡韦溶于水中，得到含药溶液；

（ⅱ）将步骤（ⅰ）得到的含药溶液与所需用量的内加基质混合，通过湿法混合制粒机制备成颗粒，并于50-60℃干燥至颗粒含水量为2.0-5.0%；

（ⅲ）将共聚维酮直接以固态形式与所需用量的外加基质进行混合；

（ⅳ）向步骤（ⅱ）得到的干燥颗粒中加入步骤（ⅲ）得到与共聚维酮混合后的外加基质，然后制备成所需制剂。

9.根据权利要求6、7或8所述的一种含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。

10.根据权利要求9所述的一种含恩替卡韦的药物组合物的制备方法，其特征在于，对所述片剂或颗粒剂进行包衣，制成薄膜衣制剂、糖衣制剂或缓释包衣制剂。