CN1781485A - 一种改进的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗乙型肝炎的恩替卡韦软胶囊及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；肠道残留少，副作用少；避免肝肠的首过效应的新制剂——恩替卡韦口腔崩解片。以恩替卡韦为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成恩替卡韦口腔崩解片。

Description

一种改进的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别涉及的是用于治疗各种肝炎的恩替卡韦口腔崩解片的制备方法及其应用。

背景技术

慢性乙肝是一种由乙肝病毒HBV引起的严重疾病，也是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一。该病毒能导致终身感染、肝纤维化或硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。据美国疾病控制和预防中心估计，美国约有125万人被感染HBV病毒，每年有5000人以上死于乙肝和与HBV感染相关的疾病，另外每年还新增10万病例；欧洲每年约有100万～200万人感染HBV，其中约有9万人是被持续性感染，约有2.2万人最终死于肝硬化或原发性肝癌；全世界约有3.5亿乙肝病毒携带者，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区，每年约有100万～200万人死于乙肝或由慢性乙肝引起的原发性肝癌，居疾病死亡原因的第9位；10％～30％的慢性乙肝患者经10～30年可发展为肝硬化，约1％～5％的患者经20～40年会发展为肝癌；HBsAg阳性的母亲可以通过垂直传播，使婴儿感染HBV，其中90％以上成为慢性HBsAg阳性携带者，从而严重影响下一代的健康。因此，有效治疗慢性乙肝、降低HBV感染率是全球医药界的当务之急。

抗HBV是治疗慢性乙肝的主要手段，即阻断或持久抑制乙肝病毒HBV在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。常用的治疗慢性乙肝的有效药物有α-干扰素注射液、口服抗病毒药物拉米夫定和阿地福韦以及其它抗病毒药物如苦参素等。

恩替卡韦(entecavir)为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，一水合物.分子式为C12H15N5O3.H2O，分子量295.3.结构式如下：

恩替卡韦作为抑制HBV复制的核苷类似物，其适应证为HBV DNA阳性及HBeAg阳性或阴性的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效的患者。推荐剂量为：首次治疗的乙肝患者(未接受过核苷类似物治疗的患者)每日1片，每片0.5mg；拉米夫定治疗耐药的患者(拉米夫定治疗失效患者)为每日1片，每片1.0mg。患者对恩替卡韦两种治疗剂量的耐受性均良好。应用恩替卡韦治疗引起的病毒突变只发生在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低(5.8％)。

药动学评价实验表明，该药口服吸收良好，血浆浓度峰值和AUC值均呈剂量依赖性增加。血药浓度呈双指数下降，平均t1/2为55h，所服药物50％以上以原型药物形式从尿液消除。肾小管分泌是消除的主要途径，肾清除率在300～600ml/min的范围内。恩替卡韦在健康成人与中、重度肝损害患者之间的药动学指标相似。中、重度肝脏损害患者应用恩替卡韦时无需调整剂量。

口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orally disintegrating tables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。

口腔崩解片定义：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求：①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。

口腔崩解片的特点：①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。

虽然已有专利(CN1317309)报道将恩替卡韦制备成口腔速熔片，但是该专利中仅通过大量崩解剂的加入和制粒压片的方法进行口腔速熔片的制备，方法单一。本发明通过处方中同时加入适量的泡腾剂和崩解剂，相对较少量的崩解剂就能得到满意效果；加入适量的掩味剂或矫味剂，能掩盖或调整口味；本发明还提供了关于恩替卡韦口腔崩解片的制备方法，如冷冻干燥法、粉木直接压片等方法，都是原专利所未涉及的。

发明内容

本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高恩替卡韦的生物利用度和血药浓度，同时改善恩替卡味特殊臭味、服用方便、副作用少的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法。

本发明恩替卡韦口腔崩解片除了主药外，还含有辅料，以重量百分比计，为0.001-20％恩替卡韦，80-99.999％的辅料。辅料为适合制成口腔崩解片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂或掩味剂、粘合剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有恩替卡韦0.001-25mg，优选剂量为0.01-10mg，更优选的剂量为0.05-5mg。

由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。

本发明经过选择，找到了适合恩替卡韦口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选的选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。

崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一或其中几种的混合物。

在口腔崩解片中可以加入适量泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本发明选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四已酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，或碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。

当主药在制剂中的重量百分比较高时，由于可能出现苦味，因此可以选择加入适量的掩味剂以便于患者接受和服用，本发明的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。

本发明使用的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。

粘合剂和润滑剂的加入是为了便于制剂的制备和成型。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。

本发明的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。

采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，可以将恩替卡韦与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。

采用粉术直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，将恩替卡韦与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。

采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)将恩替卡韦与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。

采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，主要方法步骤是：可将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。

本发明的口腔崩解片，其基本处方组成如下，可以根据实际需要进行调节和删减。

组成	重量百分比
		恩替卡韦填充剂崩解剂泡腾剂矫味剂掩味剂粘合剂润滑剂	0.001-20％10-60％5-30％2-20％1-15％3-20％1-5％0.5-5％

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的恩替卡韦口腔崩解片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1

处方：

        恩替卡韦                0.5g

        交联聚维酮              60g

        微晶纤维素              40g

        乳糖                    15g

        蔗糖                            15g

        糖精钠                          0.5g

        Eudrgit L30D                    7.5g

        桔子香精                        0.5g

        共制成                          1000片

制备方法：

将恩替卡韦加入Eudrgit L30D混悬液中，加入适量水，搅拌均匀后，加入交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜的模具中，冷冻干燥，压封，包装。

实施例2

处方：

    恩替卡韦                  0.1g

    甘露醇                    20g

    预胶化淀粉                20g

    瓜耳胶                    8g

    阿拉伯胶                  12g

    木糖醇                    30g

    微晶纤维素                15g

    柠檬香精                  1g

    共制成                    1000片

制备方法：

将恩替卡韦加入瓜耳胶与阿拉伯胶混合液中，搅拌均匀后，加入甘露醇、预胶化淀粉、木糖醇、微晶纤维素、柠檬香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜的模具中，冷冻干燥，压封，包装。

实施例3

处方：

    恩替卡韦                          0.25g

    明胶                              25g

    木糖醇                            20g

    微晶纤维素                        40g

    阿斯巴甜                      2.5g

    交联羧甲基淀粉钠              8.0g

    水蜜桃香精                    0.5g

    共制成                        1000片

制备方法：

将恩替卡韦加入明胶液中，搅拌均匀后，加入木糖醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联羧甲基淀粉钠、水蜜桃香精，边加边搅拌，成混悬液后，灌注与适宜的模具中，冷冻干燥，压封，包装。

实施例5

处方：

    恩替卡韦                        0.25g

    硅酸铝镁                        12g

    L-HPC                           36g

    乳糖                            13.5g

    甘露醇                          48g

    蛋白糖                          1.5g

    菠萝香精                        1.5g

    硬脂酸镁                        2.5g

    共制成                          1000片

制备方法：

将均过80目筛的恩替卡韦、L-HPC、甘露醇、硅酸铝镁混合均匀，另取蛋白糖、菠萝香精与以上混合物采用等量递加法进行混合，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片，即可。

实施例6

处方：

    恩替卡韦                      1g

    甘露醇                        70g

    微晶纤维素                    60g

    乳糖                          22.5g

    交联聚乙烯吡咯烷酮            16g

    碳酸氢钠                      12g

    枸橼酸                        15g

    滑石粉                    2g

    阿司帕坦                  3g

    共制成                    1000片

制备方法：

将均过80目筛的恩替卡韦、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸混合均匀，另取交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦与以上混合物采用等量递加法进行混合，加入滑石粉混合均匀，粉末直接压片，即可。

实施例7

处方：

    恩替卡韦                  0.1g

    CMS-Ca                    9g

    L-HPC                     8g

    甘露醇                    66g

    微晶纤维素                45g

    阿斯巴甜                  3.5g

    柠檬香精                  1.5g

    滑石粉                    2.5g

    淀粉浆                    适量(约7.5g)

制备方法：

将均过80目筛的恩替卡韦、甘露醇、阿斯巴甜、柠檬香精、PC、部分微晶纤维素，用淀粉浆制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纤维素、CMS-Na、滑石粉，混合均匀，压片，即可。

实施例8

处方：

    恩替卡韦                  1g

    微晶纤维素                50g

    木糖醇                    90g

    蔗糖                      50g

    淀粉                      70.5g

    甜菊苷                    4.5g

    交联羧甲基淀粉钠          10.5g

    桔子香精                  3.0g

    交联聚维酮(50％乙醇溶液)  6.0g

    硬脂酸镁                  4.5g

    共制成                    1000片

制备方法：

将均过80目筛的恩替卡韦、木糖醇、蔗糖、淀粉、阿斯巴甜、桔子香精、部分微晶纤维素混合均匀，用交联聚维酮醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即可。

实施例9

处方：

    恩替卡韦                      1.0

    木糖醇                        80g

    微晶纤维素                    40g

    蔗糖                          42g

    柠檬酸                        8g

    碳酸氢钠                      10g

    薄荷香精                      3g

    PVP-K30(无水乙醇)             8g

    CMS-Na                      4g

    滑石粉                        2.5g

    共制成                        1000片

制备方法：

将均过80目筛的恩替卡韦、蔗糖、微晶纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠混合均匀，用PVP-K30无水乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入CMS-Na、滑石粉，混合均匀，压片，即可。

实施例10

处方：

    恩替卡韦                      0.5g

    甘露醇                        50g

    微晶纤维素                    62g

    低-取代羟丙基纤维素           4.5g

    碳酸钠                6.0g

    碳酸氢钠              1g

    酒石酸                8.5g

    阿司帕坦              3g

    硬脂酸镁              2.5g

    微粉硅胶              2.0g

    共制成                1000片

制备方法：

将均过80目筛的恩替卡韦、微晶纤维素、碳酸氢钠、碳酸钠混合均匀，用L-HPC50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒；另取甘露醇，加入酒石酸，混合均匀，用L-HPC50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，两种颗粒混合均匀后，外加入阿司帕坦、硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀后压片，即可。

Claims (13)

1一种恩替卡韦口腔崩解片，含有恩替卡韦活性成分和适合制成口腔崩解片的药物辅料，含有可药用载体和约0.001mg-约25mg恩替卡韦。

2权利要求1的组合物，其中所述恩替卡韦的含量为约0.01mg-约10mg。

3权利要求1的组合物，其中所述恩替卡韦的含量为约0.01mg-约5mg。

4权利要求1的组合物，按重量百分比计，含有恩替卡韦0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。

5权利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物辅料选自填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、掩味剂、粘合剂或润滑剂。

6权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于，基本配方组成如下，可以根据实际需要进行调节和删减。   恩替卡韦填充剂崩解剂泡腾剂矫味剂掩味剂粘合剂润滑剂   0.001-20％10-60％5-30％2-20％1-15％3-20％1-5％0.5-5％

7权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物；所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一种或其中几种的混合物；所述的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物；所述的掩味剂选自丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物；所述的粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物。

8权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)：

    恩替卡韦                     0.5g

    交联聚维酮                   60g

    微晶纤维素                   40g

    乳糖                         15g

    蔗糖                         15g

    糖精钠                       0.5g

    Eudrgit L30D                 7.5g

    桔子香精                     0.5g

9权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)：

    恩替卡韦                     0.25g

    明胶                         25g

    木糖醇                       20g

    微晶纤维素                   40g

    阿斯巴甜                     2.5g

    交联羧甲基淀粉钠             8.0g

    水蜜桃香精                   0.5g

10权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)：

    恩替卡韦                     0.25g

    硅酸铝镁                     12g

    L-HPC                        36g

    乳糖                         13.5g

    甘露醇                       48g

    蛋白糖                       1.5g

    菠萝香精                     1.5g

    硬脂酸镁                     2.5g

11权利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方组成如下(1000片)：

    恩替卡韦                     1g

    甘露醇                       70g

    微晶纤维素                   60g

    乳糖                         22.5g

    交联聚乙烯吡咯烷酮            16g

    碳酸氢钠                      12g

    枸橼酸                        15g

    滑石粉                        2g

    阿司帕坦                      3g

12权利要求1的口腔崩解片的制备方法，其特征是，采用冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备，其中冷冻干燥法的制备步骤是：将恩替卡韦与填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形；其中粉末直接压片法制备步骤是：将恩替卡韦与填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂混合均匀后，粉末直接压片；其中制粒压片法制备步骤是：将恩替卡韦与部分填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。

13权利要求9所述的制备方法，其特征是，其中加入泡腾剂的步骤是，将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用含无水乙醇粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。